[go: up one dir, main page]

PL198483B1 - Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca - Google Patents

Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca

Info

Publication number
PL198483B1
PL198483B1 PL364049A PL36404900A PL198483B1 PL 198483 B1 PL198483 B1 PL 198483B1 PL 364049 A PL364049 A PL 364049A PL 36404900 A PL36404900 A PL 36404900A PL 198483 B1 PL198483 B1 PL 198483B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperidinyl
carbonyl
dihydro
dibromo
amino
Prior art date
Application number
PL364049A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364049A1 (pl
Inventor
Henri Doods
Klaus Rudolf
Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL364049A1 publication Critical patent/PL364049A1/pl
Publication of PL198483B1 publication Critical patent/PL198483B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie antagonisty CGRP, wybranego spo sród ni zej wymienionych pochodnych aminokwasowych: (A)1-[N 2 -[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozy- lo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydyny- lo]-karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (C)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]- -D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (D)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]- -D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (E)1-[N 2 -[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D- -tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (F)1-[N 2 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbo- nylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (G)1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D- -tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (H)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-pipery-dynylo]kar- bonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (I)1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]kar- bonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, ………………………………………………………………… PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie antagonistów CGRP do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej służącej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca, stosowanej zarówno przy zapobieganiu jak i ostrym leczeniu.
Przypływy gorąca są ogólnym objawem zespołu około/pomenopauzalnego, którego fizjologii ciągle nie poznano w pełni. Oprócz hormonalnej terapii zastępczej, która jest interwencją kompleksową i często nie może być stosowana przez długi czas ze względu na towarzyszące efekty uboczne, do tej pory nie pojawiła się prosta terapia tego ogólnie uciążliwego schorzenia zasadniczo wolna od efektów ubocznych.
Przypływy gorąca spowodowane są rozszerzeniem naczyń i zwiększonym przepływem krwi. W wielu publikacjach wzmiankowano o możliwości zaangaż owania CGRP (peptydu związanego z genem kalcytoniny - calcitonin gene-related peptide) w występowanie menopauzalnych przypływów gorąca u kobiet z niedoborem estrogenów ze względu na właściwości rozszerzania naczyń jakie posiada ten neuropeptyd ([1]: J. Endocrinol. (1995), 146(3), 431-437; [2]: Acta Physiol. Scand. (1998), 162(4), 517-522; [3]: Am. J. Obstet. Gynecol. (1996), 175(3, Pt. 1), 638-642). Z opisu patentowego WO98 11128 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca antagonistę CGRP. Ujawniona w tym opisie kompozycja jest stosowana do leczenia chorób sercowo - naczyniowych oraz chorób związanych z nadmiernym rozszerzeniem naczyń, skutkujących zahamowaniem krążenia, np. przy wstrząsie czy w chorobie posocznicy. Omawiana publikacja nie zawiera jednak żadnej wzmianki o leczeniu menopauzalnego przypływu gorąca. Zastosowanie terapeutyczne antagonistów CGRP i/lub inhibitorów uwalniania CGRP, do leczenia zespołu menopauzalnego do tej pory nie zostało w literaturze ujawnione.
Okazało się, że objawom menopauzalnych przypływów gorąca można skutecznie zapobiegać lub zasadniczo łagodzić zagrażające skutki przy pomocy substancji, które antagonizują skutki CGRP (antagoniści CGRP) lub hamują albo redukują uwalnianie CGRP z zakończeń nerwów czuciowych (inhibitory uwalniania CGRP), przy czym to podejście terapeutyczne ma przewagę nad hormonalną terapią zastępczą w szczególności ze względu na brak efektów ubocznych. Przykłady antagonistów CGRP obejmują pochodne aminokwasowe opisane w WO 98/11128 lub DE 199 11 039, oraz niepeptydowe substancje czynne opisane w WO 98/56779, WO 98/09630 i WO 97/09046. Przykłady inhibitorów uwalniania CGRP obejmują agonistów serotoniny 5-HT1D takich jak avitriptan, eletriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan lub zolmitriptan, oraz agonistów 5-HT1F lub agonistów NPY.
Istotą obecnego wynalazku jest zastosowanie antagonistów CGRP, wybranych z grupy następujących pochodnych aminokwasowych:
(A) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyny, (E) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (I) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny,
PL 198 483 B1 (L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-cyklopropylometylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (O) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3-etenylo-D,L-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(4-hydroksy-3,5-dimetylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminokarbonylo)-N-fenyloamino]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(5-metoksy-4-pirymidynylo)-piperazyny, (S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioksydo-3(4H)-okso1,2,4-benzotiadiazyn-2-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oksochinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[3-(dimetylamino)propylo]-piperazyny, (V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenylo-alanylo]-4-[(1-metylo-4-piperydynylo)karbonylo]-piperazyny, (X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenylo-alanylo]-4-[(1-metylo-4-piperazynylo)karbonylo]-piperazyny, (Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-[4-(dimetylamino)butylo]fenylo]-piperazyny, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo] -4-[4-(dimetylamino)-1-piperydynylo]-piperydyny, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N'-metylo-D-tryptylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-D-tryptylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksyfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,4-dibromofenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroksy-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-4-oksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3-benzotiadiazyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)oksoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)karbonylo]-piperydyny, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny,
PL 198 483 B1 (AN) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyny, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-4-metylo-1H-1,4-diazepin-1-ylo)-piperydyny, (AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(metylosulfonylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BC) 1-[N6-Acetylo-N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(hydroksykarbonylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylsulfonylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyny, (BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny,
PL 198 483 B1 (BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyny, (BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(cyklopropylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyny, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyny, (BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyny, (BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (BW) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyny, (BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyny, (CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(1-oksoetylo)fenylo]-piperazyny, (CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, (CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyny, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-pirolidinylo)-piperydyny, (CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyny, (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyny, oraz spośród ich tautomerów, diastereomerów, enancjomerów, ich mieszanin i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca.
Dla zastosowania według wynalazku korzystne jest, gdy jest ono stosowane jako uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej.
Kompozycja farmaceutyczna może zawierać jako substancję czynną jeden lub więcej antagonistów CGRP i/lub inhibitorów uwalniania CGRP, jednak najkorzystniej jest, gdy kompozycja zawiera tylko jedną substancję czynną.
Wymagana dawka do uzyskania pożądanego efektu wynosi odpowiednio 0,0001 do 3 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,01 do 1 mg/kg masy ciała do podawania dożylnie lub podskórnie i 0,01 do 10 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,1 do 10 mg/kg masy ciała do podawania drogą doustną lub donosową lub poprzez inhalację, w każdym wypadku 1 do 3 razy dziennie.
PL 198 483 B1
Jeżeli leczenie antagonistami CGRP i/lub inhibitorami uwalniania CGRP stosowane jest suplementarnie do konwencjonalnej terapii zastępczej, korzystne jest zredukowanie podanych wyżej dawek, i w takim wypadku dawka może zmieniać się od 1/5 dolnych granic wymienionych powyżej do 1/1 górnych granic wymienionych powyżej.
W tym celu antagonistów CGRP i/lub inhibitory uwalniania CGRP moż na łączyć w preparaty z jednym lub więcej konwencjonalnych obojętnych nośników i/lub rozcieńczalników, takich jak skrobia kukurydziana, laktoza, glukoza, mikrokrystaliczna celuloza, stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, kwas cytrynowy, kwas winowy, woda, woda/etanol, woda/glicerol, woda/sorbitol, woda/glikol polietylenowy, glikol propylenowy, alkohol cetylostearylowy, karboksymetyloceluloza lub substancje tłuszczowe takie jak twardy tłuszcz lub odpowiednie ich mieszaniny w konwencjonalnych preparatach galenowych takich jak płaskie lub powlekane tabletki, kapsułki, proszki, zawiesiny, roztwory, odmierzane aerozole lub czopki.
Preparatami szczególnie korzystnymi do leczenia menopauzalnych przypływów gorąca są te, które zawierają jedną z substancji czynnych w jednym z następujących preparatów farmaceutycznych:
kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), roztwór inhalacyjny do nebulizerów zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), odmierzany aerozol z gazowym propelentem zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), spray do nosa zawierający 1 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), tabletki zawierające 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (B), kapsułki zawierające 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (B), roztwór wodny do podawania do nosa zawierający 10 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), roztwór wodny do podawania do nosa zawierający 5 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B), lub zawiesina do podawania do nosa zawierająca 20 mg substancji czynnej, korzystnie substancji czynnej (A) lub (B).
CGRP jest uwalniany przez nerwy czuciowe, np. nerw trójdzielny, który unerwia fragment skóry na twarzy. Wykazano, że stymulacja zwoju nerwu trójdzielnego u ludzi prowadzi do wzrostu poziomu CGRP w osoczu i powoduje zaczerwienienie twarzy ([4]: P.J. Goadsby i wsp., Annals of Neurology, Tom 23, Nr. 2, 1988, 193-196).
W celu zademonstrowania, że przypływy gorąca można skutecznie leczyć stosując antagonistów CGRP i inhibitory uwalniania CGRP, zaindukowano zwiększone uwalnianie endogennego CGRP u marmosetów (ma ł ych szerokonosych mał p Ameryki tropikalnej) poprzez stymulację zwoju nerwu trójdzielnego, prowadząc do zwiększonego przepływu krwi poprzez naczynia krwionośne skóry. Skuteczność badanych substancji wymienionych poniżej scharakteryzowano określając podawaną dożylnie dawkę, która redukowała o 50% zwiększony przepływ krwi przez skórę twarzy wywołany przez endogeniczny CGRP:
(A) = 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B) = 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso-1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AC) = (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AM) = 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (DA) = sumatriptan oraz (DB) = zolmitriptan.
Opis metody:
Marmosety obydwu płci (300-400 g) uśpiono pentobarbitalem (początkowo 30 mg/kg, śródotrzewnowo, a następnie poprzez infuzję 6 mg/kg/h, domięśniowo). Temperaturę utrzymywano na poziomie 37°C stosując płytę grzejną. W celu rozluźnienia mięśni podawano pancurmium (początkowo 1 mg/kg, po czym co godzinę 0,5 mg). Głowę zwierzęcia chroniono w aparacie stereotaktycznym. Po
PL 198 483 B1 otwarciu skóry głowy stosując nacięcie wzdłużne, w czaszce wywiercono niewielki otwór i do zwoju nerwu trójdzielnego wprowadzono elektrodę bipolarną (Rhodes SNES 100).
Umiejscowienie zwoju ułatwia zastosowanie promieniowania rentgenowskiego, które pokazuje strukturę kości czaszki. Twarda kość służy jako prowadnica do umieszczenia elektrody (cyfrowy aparat rentgenowski CCX). Położenie elektrody w zwoju sprawdzano po zakończeniu każdego eksperymentu. Parametry stymulacji były następujące:
Hz, 2 mA, 2 msek, przez 30 sek.
Przepływ krwi w mikronaczyniach skóry twarzy określano przy pomocy laserowych pomiarów przepływu Dopplera stosując PeriFlux Laser Doppler System.
Zwierzęta poddawano 2 do 3 okresom stymulacji z przerwami 30 min w każdym wypadku. Pierwsza stymulacja służyła jako wartość odniesienia dla następnych stymulacji. Badane substancje podawano dożylnie 5 min przed 2 i 3 okresem stymulacji.
T a b e l a 1:
„50% dawka” = dożylna dawka, która redukuje o 50% zwiększony przepływ krwi poprzez skórę twarzy wywołany endogenicznym CGRP
Substancja 50% dawka
A 0,003 mg/kg
B 0,042 mg/kg
AC 0,018 mg/kg
AM 0,046 mg/kg
DA 0,280 mg/kg
DB 0,035 mg/kg
Następujące przykłady opisują preparaty farmaceutyczne, które zawierają jako substancję czynną antagonistę CGRP lub inhibitor uwalniania CGRP do zastosowania według wynalazku, korzystnie jedną z pochodnych aminokwasowych opisanych w WO 98/11128 lub DE 199 11 039, na przykład jedną z wymienionych powyżej substancji czynnych (A) lub (B):
P r z y k ł a d: I
Kapsułki do inhalacji proszkowej zawierające 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
kapsułka do inhalacji proszkowej zawiera: substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg laktoza 20,0 mg kapsułki z twardej żelatyny 50,0 mg
71,0 mg
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną ugruntowano do rozmiaru cząstki wymaganego do inhalacji. Ugruntowaną substancję czynną homogenicznie zmieszano z laktozą. Mieszaninę pakowano w kapsułki z twardej żelatyny.
P r z k ł a d II ®
Roztwór do inhalacji do Respimat® zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
spray zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg chlorek benzalkonium 0,002 mg edetanian disodowy 0,0075 mg oczyszczona woda do 15,0 μl
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną i chlorek benzalkonium rozpuszczono w wodzie i zapakowano w naboje Respimat®.
PL 198 483 B1
P r z y k ł a d III
Roztwór do inhalacji do nebulizerów zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
fiolka zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 0,1 g chlorek sodu 0,18 g chlorek benzalkonium 0,002 g oczyszczona woda do 20,0 ml
Sposób otrzymywania:
Substancję czynną, chlorek sodu i chlorek benzalkonium rozpuszczono w wodzie.
P r z y k ł a d IV
Odmierzany aerozol z gazowym propelentem zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
spray zawiera:
substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg lecytyna 0,1% gazowy propelent do 50,0 μΐ
Sposób otrzymywania:
Rozdrobnioną mikrocząsteczkowo substancję czynną homogenicznie zawieszono w mieszaninie lecytyny i gazowego propelenta. Zawiesinę przeniesiono do ciśnieniowego pojemnika z zaworem odmierzającym.
P r z y k ł a d V
Spray nosowy zawierający 1 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
rozpylenie sprayu zawiera substancja czynna (A) lub (B) 1,0 mg mannitol 5,0 mg edetanian disodowy 0,05 mg kwas askorbinowy 1,0 mg oczyszczona woda do 0,1 ml
Sposób otrzymywania:
Substancje czynną i rozcieńczalniki rozpuszczono w wodzie i przeniesiono do odpowiedniego pojemnika.
P r z y k ł a d VI
Roztwór do iniekcji zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 5 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w postaci podstawowej 5 mg środek tworzący kwas/sól w ilości wymaganej do utworzenia obojętnej soli q.s. glukoza 250 mg albumina ludzkiej surowicy 10 mg glikofurol 250 mg woda do iniekcji 5 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić glikofurol i glukozę w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać albuminę ludzkiej surowicy; dodać środek tworzący sól; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości wodą Wfl; przenieść do ampułek w atmosferze azotu.
P r z y k ł a d VII
Roztwór do iniekcji do podawania podskórnie zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 1 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) glukoza polisorbat 80 = Tween 80 woda do iniekcji do 1 ml mg 50 mg mg
PL 198 483 B1
Otrzymywanie:
Rozpuścić glukozę i polisorbat w wodzie do iniekcji; rozpuścić substancję czynną ogrzewając lub stosując ultradźwięki; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do ampułek w atmosferze obojętnego gazu.
P r z y k ł a d VIII
Roztwór do iniekcji zawierający 100 mg substancji czynnej (A) lub (B) w 10 ml
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 100 mg diwodorofosforan potasu = KH2PO4 12 mg wodorofosforan potasu = Na2HPO4-2H2O 2 mg chlorek sodu 180 mg albumina ludzkiej surowicy 50 mg polisorbat 80 20 mg woda do iniekcji do 10 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80, chlorek sodu, diwodorofosforan potasu i wodorofosforan potasu w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać albuminę ludzkiej surowicy; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d IX
Liofilizat zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w podstawowej postaci 10 mg środek tworzący kwas/sól w ilości wymaganej do utworzenia obojętnej soli q. s.
mannitol 300 mg woda do iniekcji do 2 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); dodać środek tworzący sól; ogrzewając rozpuścić substancję czynną; doprowadzić do określonej objętości Wfl; przenieść do fiolek; zliofilizować.
Rozpuszczalnik do liofilizatu:
polisorbat 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg woda do iniekcji do 10 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80 i mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d X
Liofilizat zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) w podstawowej postaci 5 mg rozpuszczalnik polarny lub niepolarny (który można usunąć w drodze liofilizacji) do 1 ml Otrzymywanie:
Rozpuścić substancję czynną w odpowiednim rozpuszczalniku; przenieść do fiolek; liofilizować.
Roztwór do liofilizacji polisorbat 80 = Tween 80 5 mg mannitol 100 mg woda do iniekcji do 2 ml
Otrzymywanie:
Rozpuścić polisorbat 80 i mannitol w wodzie do iniekcji (Wfl); przenieść do ampułek.
P r z y k ł a d XI
Tabletki zawierające 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20 mg laktoza 120 mg skrobia kukurydziana 40 mg
PL 198 483 B1 stearynian magnezu 2 mg
Povidone K 25 18 mg
Otrzymywanie:
Homogenicznie zmieszać substancję czynną, laktozę i skrobię kukurydzianą; zgranulować z wodnym roztworem Povidone; zmieszać ze stearynianem magnezu; sprasować w prasie do tabletek; waga tabletki 200 mg.
P r z y k ł a d XII
Kapsułki zawierające 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20 mg skrobia kukurydziana 80 mg wysoko rozdrobniona krzemionka 5 mg stearynian magnezu 2,5 mg
Otrzymywanie:
Homogenicznie zmieszać substancję czynną, skrobię kukurydzianą i krzemionkę; zmieszać ze stearynianem magnezu; mieszaninę przenieść do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 3 w urządzeniu do wypełniania kapsułek.
P r z y k ł a d XIII
Czopki zawierające 50 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 50 mg twardy tłuszcz (solidus tłuszczu zwierzęcego) q.s. do 1700 mg
Otrzymywanie:
Stopić twardy tłuszcz w temperaturze około 38°C; homogenicznie zawiesić rozdrobnioną substancję czynną w stopionym twardym tłuszczu; po schłodzeniu do około 35°C wylać do schłodzonych form.
P r z y k ł a d XIV
Roztwór wodny do podawania nosowego zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B).
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 10,0 mg kwas chlorowodorowy w ilości potrzebnej do utworzenia soli obojętnej parahydroksybenzoesan metylu (PHB) 0,01 mg parahydroksybenzoesan propylu (PHB) 0,005 mg oczyszczona woda do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancje czynną rozpuszczono w oczyszczonej wodzie; dodano kwas chlorowodorowy aż roztwór stał się klarowny; dodano PHB metylu i propylu; roztwór doprowadzono do określonej objętości oczyszczoną wodą; roztwór sterylnie filtrowano i przeniesiono do odpowiedniego pojemnika.
P r z y k ł a d XV
Roztwór wodny do podawania nosowego zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg hydroksyetyloceluloza 5 mg kwas sorbowy 1 mg oczyszczona woda do 1 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w 1,2-propanodiolu; przygotowano roztwór hydroksyetylocelulozy w oczyszczonej wodzie zawierający kwas sorbowy i dodano do roztworu substancji czynnej; roztwór sterylnie przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojemników.
P r z y k ł a d XVI
Roztwór wodny do podawania dożylnie zawierający 5 mg substancji czynnej (A) lub (B).
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5 mg
1,2-propanodiol 300 mg
PL 198 483 B1 mannitol 50 mg woda do iniekcji (Wfl) do 1 ml Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w 1,2-propanodiolu; roztwór doprowadzono do w przybliżeniu określonej objętości przy pomocy Wfl; dodano mannitol i doprowadzono do w przybliżeniu określonej objętości przy pomocy Wfl; roztwór sterylnie przesączono i przeniesiono do odpowiednich pojedynczych pojemników i autoklawowano.
P r z y k ł a d XVII
Preparat liposomowy do wstrzyknięć dożylnych zawierający 7,5 mg substancji czynnej (A) lub (B) Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 7,5 mg lecytyna jajka, np. Lipoid E 80 100,0 mg cholesterol 50,0 mg glicerol 50,0 mg woda do iniekcji do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w mieszaninie lecytyny i cholesterolu; roztwór dodano do mieszaniny glicerolu i Wfl i homogenizowano pod wysokim ciśnieniem lub techniką mikrofluidyzacji (Mikrofluidizer); otrzymany preparat liposomowy przeniesiono do odpowiedniego pojemnika w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d XVIII
Zawiesina podawania nosowego zawierająca 20 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 20,0 mg karboksymetyloceluloza (CMC) 20,0 mg bufor wodorofosforan sodu/diwodorofosforan sodu pH 6,8 q.s.
chlorek sodu 8,0 mg parahydroksybenzoesan metylu 0,01 mg parahydroksybenzoesan propylu 0,003 mg oczyszczona woda do 1,0 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną zawieszono w wodnym roztworze CMC; pozostałe składniki dodawano kolejno do zawiesiny i zawiesinę dopełniono do określonej objętości oczyszczoną wodą.
P r z y k ł a d XIX
Roztwór wodny do podawania podskórnie zawierający 10 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 10,0 mg bufor wodorofosforan sodu/diwodorofosforan sodu q.s. do pH 7,0 chlorek sodu 4,0 mg woda do iniekcji do 0,5 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną rozpuszczono w buforze fosforanowym, po dodaniu wspólnej soli roztwór doprowadzono do określonej objętości wodą. Roztwór przesączono sterylnie, przeniesiono do odpowiedniego pojemnika i autoklawowano.
P r z y k ł a d XX
Wodna zawiesina do podawania podskórnie zawierająca 5 mg substancji czynnej (A) lub (B)
Skład:
substancja czynna (A) lub (B) 5,0 mg polisorbat 80 0,5 mg woda do iniekcji 0,5 ml
Otrzymywanie:
Substancję czynną zawieszono w roztworze polisorbatu 80 i rozdrobniono do wielkości cząstki około 1 um stosując odpowiednią technikę dyspersyjną (np. rozcieranie na mokro, homogenizację
PL 198 483 B1 wysokociśnieniową, mikrofluidyzację, itd.). Zawiesinę przeniesiono do odpowiadającego pojemnika w warunkach aseptycznych.

Claims (3)

1. Zastosowanie antagonisty CGRP, wybranego spośród niżej wymienionych pochodnych aminokwasowych:
(A) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-okso-chinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (B) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1H)-okso1,3-benzodiazepin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (C) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (D) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (E) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (F) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (G) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,4-d]-pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (H) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (I) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (J) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihydro-5-fenylo-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (K) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksotieno[3,2-d]pirymidyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (L) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (M) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-heksylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (N) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-cyklopropylometylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (O) 1-[N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3-etenylo-D,L-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (P) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(4-hydroksy-3,5-dimetylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (Q) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(aminokarbonylo)-N-fenyloamino]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (R) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(5-metoksy-4-pirymidynylo)-piperazyna, (S) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,1-dioksydo-3(4H)-okso1,2,4-benzotiadiazyn-2-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (T) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(1H)-oksochinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (U) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[3-(dimetylamino)propylo]-piperazyna, (V) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo] -4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (W) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[(1-metylo-4-piperydynylo)karbonylo]-piperazyna, (X) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[(1-metylo-4-piperazynylo)karbonylo]-piperazyna,
PL 198 483 B1 (Y) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-[4-(dimetylamino)butylo]fenylo]-piperazyna, (Z) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(dimetylamino)-1-piperydynylo]-piperydyna, (AA) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N'-metylo-D-tryptylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AB) 1-[N2-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-N1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-D-tryptylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AC) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metylfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AD) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksyfenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AE) (R,S)-1-[4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]-2-[(3,4-dibromofenylo)metylo]-1,4-dioksobutylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AF) 1-[N2-[N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AG) 1-[4-amino-3,5-dibrorao-N-[[4-(1,3-dihydro-6-hydroksy-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AH) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-2(2H)-oksobenzimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AI) 1-[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AJ) (R,S)-1-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]-4-oksobutylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2,2-dioksydo-2,1,3-benzotiadiazyn-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AL) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-2(2H)oksoimidazo[4,5-c]chinolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)karbonylo]-piperydyna, (AM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AN) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-yl)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-N6,N6-dimetylo-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (AO) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-metylo-1-piperazynylo)-piperydyna, (AQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AR) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (AS) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (AT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (AU) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-4-metylo-1H-1,4-diazepin-1-ylo)piperydyna, (AV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(metylosulfonylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (AW) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (AX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (AY) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna,
PL 198 483 B1 (AZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BB) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BC) 1-[N6-Acetylo-N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (BD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BF) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BG) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(hydroksykarbonylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (BH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylsulfonylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BI) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyna, (BJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BK) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-hydroksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BL) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BM) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BN) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[4-(3-bromofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BO) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BP) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-etylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BQ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-metoksyfenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(egzo-8-metylo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylo)-piperazyna, (BR) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-[1-(cyklopropylometylo)-4-piperydynylo]-piperydyna, (BS) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (BT) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-piperydynylo)-piperydyna, (BU) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(4-pirydynylo)-piperydyna, (BV) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (BW) 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-L-lizylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (BX) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-piperydynylo)-piperydyna, (BY) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (BZ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CA) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-[3-(trifluorometylofenylo]-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna,
PL 198 483 B1 (CB) 1-[4-amino-N-[[4-[4-(3-chlorofenylo)-1,3-dihydro-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-3,5-dibromo-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CC) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(4-pirydynylo)-piperazyna, (CD) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ylo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (CE) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-[4-(1-oksoetylo)fenylo]-piperazyna, (CF) 1-[3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-tyrozylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, (CG) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[1,3-dihydro-4-(3-nitrofenylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperydyna, (CH) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihydro-2(1H)-oksochinazolin-3-ylo]-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-pirolidinylo)-piperydyna, (CI) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-fenylo-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(heksahydro-1H-1-azepinylo)-piperydyna, (CJ) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(1,3-dihydro-4-(3-tienylo)-2(2H)-oksoimidazol-1-ilo)-1-piperydynylo]karbonylo]-D-fenyloalanylo]-4-(1-metylo-4-piperydynylo)-piperazyna, oraz ich tautomerów, diastereomerów, enancjomerów, ich mieszanin i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jest ono stosowane jako uzupełnienie hormonalnej terapii zastępczej.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera tylko jedną substancję czynną.
PL364049A 1999-08-10 2000-08-05 Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca PL198483B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937304A DE19937304C2 (de) 1999-08-10 1999-08-10 Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
PCT/EP2000/007613 WO2001010425A2 (de) 1999-08-10 2000-08-05 Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364049A1 PL364049A1 (pl) 2004-12-13
PL198483B1 true PL198483B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=7917551

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364049A PL198483B1 (pl) 1999-08-10 2000-08-05 Zastosowanie antagonistów CGRP i inhibitorów uwalniania CGRP do zwalczania menopauzalnych przypływów gorąca

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1207884B1 (pl)
JP (1) JP2003506403A (pl)
KR (1) KR100713573B1 (pl)
CN (1) CN1166361C (pl)
AR (1) AR025078A1 (pl)
AT (1) ATE281168T1 (pl)
AU (1) AU777709B2 (pl)
BG (1) BG65366B1 (pl)
BR (1) BR0013009A (pl)
CA (1) CA2378428C (pl)
CZ (1) CZ300513B6 (pl)
DE (2) DE19937304C2 (pl)
EA (1) EA007531B1 (pl)
EE (1) EE04928B1 (pl)
ES (1) ES2231243T3 (pl)
HK (1) HK1046854B (pl)
HR (1) HRP20020117A2 (pl)
HU (1) HUP0202397A3 (pl)
IL (1) IL148057A (pl)
MX (1) MXPA02001373A (pl)
MY (1) MY129668A (pl)
NO (1) NO20020605L (pl)
NZ (1) NZ517367A (pl)
PL (1) PL198483B1 (pl)
PT (1) PT1207884E (pl)
SK (1) SK285587B6 (pl)
TR (1) TR200200359T2 (pl)
TW (1) TWI285550B (pl)
UA (1) UA73137C2 (pl)
WO (1) WO2001010425A2 (pl)
YU (1) YU8302A (pl)
ZA (1) ZA200200997B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
EP1456198A1 (en) * 2001-12-12 2004-09-15 Eli Lilly And Company Alanyl-piperidine heterocyclic derivatives useful against cardiovascular diseases
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10207026A1 (de) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2005004869A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CA2532064A1 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Hydroxypyridine cgrp receptor antagonists
DE10338399A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mikropartikel, enthaltend den CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-Iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Inhalaltionspulver
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2132855T3 (es) * 1995-09-07 1999-08-16 Oreal Extracto de iridaceas y composiciones que lo contienen.
US5910482A (en) * 1996-03-19 1999-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment or prevention of preeclampsia, eclampsia with calcitonin gene related peptide, CGRP analog, progestational agent, nitric oxide source, and cyclooxygenase inhibitor
US5710024A (en) * 1996-07-23 1998-01-20 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotides that encode the calcitonin gene-related peptide receptor coponent factor (HOUNDC44)
NZ334543A (en) * 1996-09-10 2000-06-23 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids for production of antibodies and labelled compounds suitable for RIA and ELISA assays
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
TR200200359T2 (tr) 2002-05-21
CZ2002497A3 (cs) 2002-06-12
WO2001010425A2 (de) 2001-02-15
AR025078A1 (es) 2002-11-06
DE19937304A1 (de) 2001-03-15
BG106391A (bg) 2002-09-30
NO20020605D0 (no) 2002-02-07
BR0013009A (pt) 2002-04-30
DE50008527D1 (de) 2004-12-09
UA73137C2 (en) 2005-06-15
HUP0202397A3 (en) 2006-07-28
HRP20020117A2 (en) 2003-10-31
HK1046854A1 (en) 2003-01-30
ES2231243T3 (es) 2005-05-16
EA007531B1 (ru) 2006-10-27
HUP0202397A2 (en) 2002-10-28
PT1207884E (pt) 2004-12-31
YU8302A (sh) 2004-12-31
CA2378428C (en) 2009-10-20
BG65366B1 (bg) 2008-04-30
IL148057A (en) 2008-04-13
AU6992800A (en) 2001-03-05
PL364049A1 (pl) 2004-12-13
EP1207884A2 (de) 2002-05-29
EE04928B1 (et) 2007-12-17
ATE281168T1 (de) 2004-11-15
KR20020016947A (ko) 2002-03-06
SK285587B6 (sk) 2007-04-05
CN1166361C (zh) 2004-09-15
DE19937304C2 (de) 2003-08-21
MXPA02001373A (es) 2002-07-30
KR100713573B1 (ko) 2007-05-02
WO2001010425A3 (de) 2002-02-07
SK1972002A3 (en) 2002-06-04
NO20020605L (no) 2002-02-07
EP1207884B1 (de) 2004-11-03
TWI285550B (en) 2007-08-21
IL148057A0 (en) 2002-09-12
JP2003506403A (ja) 2003-02-18
EE200200061A (et) 2003-04-15
MY129668A (en) 2007-04-30
AU777709B2 (en) 2004-10-28
CZ300513B6 (cs) 2009-06-03
EA200200207A1 (ru) 2002-08-29
NZ517367A (en) 2004-09-24
CA2378428A1 (en) 2001-02-15
HK1046854B (zh) 2005-02-25
CN1370069A (zh) 2002-09-18
ZA200200997B (en) 2002-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521609B1 (en) Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
CA2378428C (en) Use of cgrp antagonists and cgrp release inhibitors for combating menopausal hot flushes
US20070249592A1 (en) Use of selected CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
EP1420790B1 (en) Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
EP0686035B1 (en) Agent for prophylaxis or treatment of cataract
US20050032783A1 (en) Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20050233980A1 (en) CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
CA2563687A1 (en) Use of a cgrp-antagonist combined with a serotonin-reuptake inhibitor in order to treat migraines
KR0178762B1 (ko) 특정 인돌 유도체의 신규 의약적 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
US20080176836A1 (en) Use of selected CGRP antagonists for combating menopausal hot flushes
US20040248816A1 (en) Treatment of migraine
EP1648466A1 (en) Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
CA2520930A1 (en) Use of the hydrochloride of the active ingredient base 1-[n<sp>2</sp>-[3,5-dibromo-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-d-tyrosyl]-l-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine combined with sumatriptan for the treatment of migraines
JP2003516349A (ja) スマトリプタンまたはナラトリプタンとシクロオキシゲナーゼインヒビターの組み合わせ

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100805