SK184899A3 - Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol - Google Patents
Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol Download PDFInfo
- Publication number
- SK184899A3 SK184899A3 SK1848-99A SK184899A SK184899A3 SK 184899 A3 SK184899 A3 SK 184899A3 SK 184899 A SK184899 A SK 184899A SK 184899 A3 SK184899 A3 SK 184899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- powder
- powder according
- tocopherol
- dmpc
- active component
- Prior art date
Links
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 85
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 title claims abstract description 29
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 title claims abstract description 17
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 title claims abstract description 17
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 26
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 8
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 8
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 6
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 6
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 5
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 5
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims 3
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000005258 dental pulp stem cell Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 18
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 13
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- -1 sphingomyelin (SM) Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 3
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 2
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 101150004094 PRO2 gene Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000003523 bronchorelaxing effect Effects 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Prolipozómové prášky stabilizované tokoferolom na inhaláciu
Oblasť techniky
Vynález sa týka prolipozómových práškov, najmä na inhaláciu, spôsobu výroby prolipozómových práškov, prostriedkov obsahujúcich prolipozómové prášky a spôsobu ich použitia.
Doterajší stav techniky
Lipozómy sú membránovíté mechúriky, pozostávajúce z radu koncentrických lipidových dvojvrstiev, alternujúcich s hydrofilnými oddielmi. Môžu sa vytvoriť z rôznych prírodných a syntetických lipidov, ako sú prírodné alebo syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Jedným z hlavných použití pre lipozómy je použitie ako nosiča pre rôzne druhy.farmaceutický účinných komponentov, aby sa zlepšilo podávanie liekov a minimalizovali sa vedľajšie účinky niektorých liečebných postupov. Farmaceutický účinné komponenty sa môžu inkorporovať do lipozómov buď enkapsuláciou do hydrof ilných oddielov lipozómu (keď je účinný komponent rozpustný vo vode) alebo enkapsuláciou do lipidových dvojvrstiev, keď je účinný komponent lipofilný.
Jedným z hlavných problémov, spojených s farmaceutickými lipozomálnymi prostriedkami, je dlhodobá stabilita. Vodné lipozómové disperzie majú obmedzenú stabilitu v dôsledku agregácie, straty enkapsulovaného účinného komponentu do vonkajšej fázy, chemickej degradácie účinného komponentu alebo lipidového materiálu, atď..
Tieto problémy sa môžu do značnej miery prekonať, ak sa použije pevný prostriedok. Takýto pevný prostriedok môže obsahovať lipozómový prášok, to znamená vysušenú lipozómovú disperziu alebo prolipozómový prášok.
WO 96/19199 rozoberá rôznu literatúru o lipozómoch a pro2 lipozómoch a opisuje prolipozómový prášok. Tento prášok obsahuje v jedinej fáze diskrétne častice, ktoré obsahujú biologicky účinný komponent a lipid alebo zmes lipidov, ktoré majú teplotu fázového prechodu (Tc) nižšiu ako 37eC.
Zistilo sa, že stabilita prolipozómového prášku podľa WO 96/19199 sa môže do značnej miery zvýšiť.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je prolipozómový prášok, ktorý obsahuje diskrétne častice, z ktorých každá je tvorená v jedinej fáze (1) biologicky účinným komponentom, (2) stabilizujúcim podielom tokoferolu a (3) lipidom alebo zmesou lipidov s teplotou prechodovej fázy nižšou ako 37°C.
Tokoferol je výhodne α-tokoferol a výhodnejšie racemický α-tokoferol.
t a
I
Prášok je vhodný najmä na aplikáciu inhaláciou.
Prášok s jedinou fázou môže byť alternatívne opísaný tak, že obsahuje homogénnu molekulárnu zmes biologicky účinného komponentu, lipidu alebo zmesi lipidov, ktoré majú teplotu prechodovej fázy nižšiu ako 37°C, a tokoferolu.
Z výrazov jediná fáza a homogénna molekulárna zmes je zrejmé, že v prášku podľa vynálezu nie je žiadna samostatná kryštalická fáza účinného komponentu, lipidu alebo tokoferolu.
Prášok s jedinou fázou môže byť priamo inhalovaný a vytvorí in situ, napríklad v horných alebo dolných dýchacích cestách, lipozómy, v ktorých je účinný komponent celkom inkorporovaný.
Všeobecne je možné podľa vynálezu použiť ľubovoľný amfipatický lipid alebo zmes lipidov, o ktorých je známe, že sa hodia na prípravu lipozómov známymi metódami. Lipid alebo zmes lipidov musia mať teplotu fázového prechodu nižšiu ako je telesná teplota (37°C), aby produkt, ktorým je prolipozómový prášok, bol schopný hydratácie za fyziologických podmienok (to znamená aby bol schopný vytvoriť lipozómy v dýchacom ústrojenstve) . Teploty fázového prechodu pre rôzne zmesi lipidov sa ľahko zistia použitím dobre známych metód, napríklad metód diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC) - pozri napríklad J. Suurkuusk a kol., Biochemistry, zväzok 15, č. 7, strana 1393 (1976) . Všeobecne je každý prírodný alebo syntetický lipid alebo zmes lipidov s teplotou fázového prechodu nižší ako 37°C použiteľný podľa vynálezu.
Ako príklady potenciálne použiteľných lipidov je možné uviesť prírodné a syntetické fosfoglycerolipidy, sfingolipidy a digalaktozylglycerolipidy. Medzi prírodnými lipidmi je možné uviesť sfingolipidy (SL) ako sfingomyelín (SM), ceramid a cerebrozid, galaktozylglycerolipidy ako digalaktozyldiacylglycerol (DGalDG), fosfoglycerolipidy ako fosfatidylcholín vaječného žĺtka (e-PC) a fosfatidylcholín sójových bôbov (s-PC), a lecitíny ako lecitín vaječného žĺtka (e-lecitín) a lecitín sójových bôbov (s-lecitín). Zo syntetických lipidov je možné uviesť dimyristoylfosfatidylcholín (DMPC), dipalmitoylfosfatidylcholín (DPPC), distearoylfosfatidylcholín (DSPC), dilaurylfosfatidylcholín (DLPC), l-myristoyl-2-palmitoylfosfatidylcholín (MPPC), l-palmitoyl-2-myristoylfosfatidylcholín (PMPC) a dioleoylfosfatidylcholín (DOPC). Zo zmesí lipidov je možné uviesť nasledujúce: SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitín/cholesterol a s-lecitín/cholesterol. Naviac ku každému už skôr uvedenému sa môže pridať lipid iónového charakteru, ako napríklad dimyristoylfosfatidylglycerol (DMPG), difospamitoylfosfatidylglycerol (DPPG), dimyristoylfosfatídová kyselina (DMPA), dipalmitoylfosfatídová kyselina (DPPA) alebo stearylamín (SA).
Zvlášť zaujímavé lipidy podľa vynálezu sú DPPC alebo/a
DMPC. Prednosť sa dáva zmesi DPPC a DMPC obsahujúcej najmenej 10 % hmotnostných DMPC, napríklad 10 až 50 % DMPC. Výhodná je najmä zmes DPPC a DMPC obsahujúca naviac najmenej jeden lipid iónového charakteru, ako je DMPG, DPPG, DMPA alebo SA, napríklad v množstve do 5 % hmotnostných. K iným výhodným zmesiam patria DPSM a DMSM, obsahujúce prípadne najmenej ·jeden lipid iónového charakteru, a zmesi cholesterolu buď s e-lecitínom alebo s s-lecitínom, ktoré prípadne obsahujú najmenej jeden lipid iónového charakteru a ktoré majú Tc menšiu ako 37°C. Iné zmesi sa môžu ľahko vybrať odborníkom v odbore s odkazom napríklad na publikáciu Gregor Cevc, Phospholipids Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), str. 427 až 435.
Tokoferol je výhodne prítomný v množstve 0,05 až 1,0 %, výhodnejšie 0,1 až 0,6 % hmotnostných celkovej jedinej fázy obsahujúcej lipid (lipidy) a biologicky účinný kompotent.
Účinný komponent má výhodne molekulárnu štruktúru, ktorá môže byť inkorporovaná do lipidových dvojvrstiev, aby pomohla enkapsulácii do lipozómov v priebehu hydratácie. Ako príklad takej molekulárnej štruktúry je možné uviesť ester mastnej kyseliny, ktorý má dlhý uhľovodíkový reťazec postačujúci na to, aby mohol pôsobiť ako hydrofóbne zakotvenie.
Vhodné účinné komponenty môžu byť identifikované odborníkom v odbore a môžu zahŕňať napríklad protizápalové a bronchorelaxačné liečivá, antihistaminiká, inhibítory cyklooxygenázy, inhibítory syntézy leukotriénov, antagonisty leukotriénov, inhibítory fosfolipázy-A2 (PLA2), antagonisty faktora agregácie krvných doštičiek (PAF) a profylaktiká astmy. Antiarytmické liečivá, trankvilizéry, kardiálne glukozidy, hormóny, antihypertenzívne liečivá, antidiabetické, antiparazitárne a antikancerózne lieky, sedatíva, analgetiká, antibiotiká, antireumatické lieky, imunoterapeutiká, antifungálne lieky, antihypotenzívne lieky, vakcíny, protivírusové lieky, proteíny, peptidy a vitamíny môžu byť tiež zaujímavé.
Užitočné podľa vynálezu môžu byť najmä glukokortikostero idy ako budezonid, flutikazonpropionát, ciklezonid, rofleponid, napr. ako je palmitát, mometazón, napríklad ako jeho furoát, tipredán, RPR 106541, dexametazón, betametazón, fluocinolón, flumetazôn, triamcinolónacetonid, flunizolid, beklometazón a 16,17-acetaly pregnanových derivátov a zlúčeniny odvodené od ničh, a S-2 agonisti ako terbutalín, salmeterol, salbutamol, formoterol, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol a broxaterol. Účinný komponent môže byť tiež zmes farmaceutický účinných látok, napríklad zmes glukokortikosteroidu s bronchodilatátorom ako je formoterol, salmeterol, terbutalín alebo salbutamol a môže byť užitočný. Aby neboli žiadne pochybnosti o tom, na čo sa vzťahuje výraz účinný komponent, je potrebné uviesť, že tento pojem má zahŕňať tiež farmaceutický prijateľné estery, soli a hydráty uvedených zlúčenín.
Keď je účinný komponent steroid, je to výhodne ester steroidu.
• t
Účinný komponent je výhodne steroid, výhodne steroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 nasýtenou alebo nenasýtenou mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 8, napríklad najmenej 10 alebo najmenej 12 atómov uhlíka. Mastná kyselina môže obsahovať napríklad až 24 atómov uhlíka, napríklad až 20 atómov uhlíka alebo až 18 atómov uhlíka. Výhodnejšie je účinný komponent steroid-21-palmitát, myristát, laurát, kaprát, kaprylát alebo stearát. Najvýhodnejší účinný komponent podľa vynálezu je zlúčenina (22R)-16a,17a-butylidéndioxy-6a,9a-difluôr-llS-hydroxy-21-palmitoyloxypregn-4-én-3,20-dión, to znamená rofleponidpalmitát.
Keď je účinným komponentom ester, musí byť hydrolyzovateľný na účinnú základnú látku. Prolipozómový prášok s jedinou fázou podľa vynálezu umožňuje neočakávane potrebnú hydrolýzu in situ, zatiaľ čo estery v kryštalickom stave obvykle nebudú hydrolyzované.
Keď je žiaduca aplikácia inhaláciou, malo by čo najväčšie možné množstvo prolipozómového prášku pozostávať z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad 0,01 až 10 mikrometrov alebo 0,1 až 6 mikrometrov, napríklad 0,1 až 5 mikrometrov, alebo z aglomerátov týchto častíc. Výhodne najmenej 50 % prášku pozostáva z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti. Napríklad najmenej 60 %, výhodne menej ako 70 %, výhodnejšie najmenej 80 % a najvýhodnejšie najmenej 90 % prášku pozostáva buď z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti alebo z aglomerátov uvedených častíc.
Prolipozómové prášky podľa vynálezu nemusia obsahovať žiadne iné ingrediencie. Avšak farmaceutické prostriedky obsahujúce prášky podľa vynálezu môžu obsahovať tiež iné farmaceutický prijateľné prísady ako farmaceutický prijateľné adjuvanty, riedidlá a nosiče. Tieto sa môžu pridať k prolipozómovému prostriedku po prípadnom mikromletí alebo pred prípadným mikromletín s podmienkou, že sa rozpúšťadlo dokonale odstránilo. Nosič je výhodne kryštalická, hydrofilná látka. Výhodným nosičom je kryštalický monohydrát laktózy. Ako iné vhodné nosiče je možné uviesť glukózu, fruktózu, galaktózu, trehalózu, sacharózu, maltózu, rafinózu, maltitol, melezitózu, stachyózu, laktitol, palatinit, škrob, xylitol, manitol, myoinozitol a podobne a ich hydráty, a aminokyseliny, napríklad alanín, glycín a betaín.
Množstvo prísad prítomných v prostriedku sa môže pohybovať vo veľmi širokých rozsahoch. V niektorých prípadoch môže byť potrebných málo prísad alebo žiadne prísady, zatiaľ čo je napríklad často výhodné zriediť prášok prísadou, aby sa zlepšili vlastnosti prášku na použitie v inhalátore. V tomto prípade môže prostriedok obsahovať napríklad najmenej 50 %, napríklad najmenej 70 % alebo najmenej 80 % prísad, pričom zvyšok je prolipozómový prášok. Percento prísad môže tiež závisieť na účinnosti biologicky účinnej zlúčeniny a na optimálnom množstve prášku na inhaláciu.
V prípade, že je prítomná prísada, napríklad nosič, môže celý prostriedok tvoriť častica s rozmerom v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Alebo môže nosič obsahovať hrubšie častice, napríklad so stredným priemerom hmoty väčším ako 20 mikrometrov alebo môže obsahovať aglomeráty menších častíc, pričom aglomeráty majú stredný priemer hmoty napríklad väčší ako 20 mikrometrov, takže v každom prípade sa, vytvorí usporiadaná zmes prolipozómu' a nosiča.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby prolipozómového prášku podľa vynálezu, to znamená spôsob poskytujúci prolipozómový prášok v jedinej fáze.
Predmetom vynálezu je teda tiež spôsob prípravy prolipozómového prášku na inhaláciu, ktorý spočíva v tom, že sa rozpustí lipid alebo zmes lipidov, tokoferol a lipofilný biologicky účinný komponent v rozpúšťadle, pričom uvedený lipid alebo zmes lipidov má teplotu fázového prechodu nižšiu ako 37°C, čím sa získa kryštalický rozpúšťadlový základ a jediná lipidová fáza vo svojom sklovitom stave zmrazením roztoku, pričom uvedené zmrazenie sa uskutoční pri teplote nižšej ako je teplota fázového prechodu lipidovej fázy, a zmrazené rozpúšťadlo sa odparí pri teplote nižšej ako je teplota fázového prechodu lipidovej fázy.
Zmrazenie roztoku a odparenie rozpúšťadla je možno uskutočniť obvyklými metódami, napríklad v obvyklom lyofilizátore. Je možné napríklad naliať roztok lipidov a biologicky účinného komponentu na poličky lyofilizátora a znížiť teplotu, aby roztok zmrzol. Odparenie rozpúšťadla sa môže potom uskutočniť napríklad znížením tlaku v lyofilizačnej komore. Výsledný prášok sa môže zoškrabať z poličiek v komore a prípadne preosiať.
Lyofilizovaný prášok sa môže prípadne podrobiť ďalšiemu spracovaniu, aby sa získali častice v rozsahu veľkosti respirovateľných častíc. Napríklad sa lyofilizovaný prášok môže mikropomlieť, napríklad s použitím tryskového mlyna, aby sa získali respirovateľné častice.
Zmrazenie roztoku biologicky účinného komponentu, tokofe rolu a lipidov sa uskutočňuje spôsobom, ktorý poskytuje jedinú lipidovú fázu v zmrazenom rozpúšťadlovom základe. Príprava jedinej lipidovej fázy je regulovaná finálnou teplotou a rýchlosťou zmrznutia roztoku. Optimálna rýchlosť mrznutia ktoréhokoľvek partikulárneho roztoku bude niekde v rozsahu času potrebného na kryštalizáciu príslušného rozpúšťadla a časom potrebným na kryštalizáciu lipidu (lipidov), tokoferolu a účinného komponentu a môže sa stanoviť odborníkom v odbore jednoducho metódou pokusov a chýb. Optimálna finálna teplota by mala byť 10 až 20 °C pod teplotou sklovitého prechodu lipidovej fázy. Na monitorovanie kryštalinity sa môže použiť napríklad rôntgenová metóda a na monitorovanie stupňa inkorporácie biologicky účinného komponentu do lipozómov po hydratácii sa môže použiť diferenčný skanovací kalorimeter.
Rozpúšťadlo musí mať schopnosť úplne rozpustiť lipidy, tokoferol a biologicky účinný komponent, pretože je dôležité, aby sa všetky komponenty nachádzali v roztoku pred zmrazovaním, čím sa zabráni vyzrážaniu alebo oddeleniu fáz, čo spôsobuje vznik prášku s viac ako jednou fázou. Okrem toho by rozpúšťadlo malo byť toxikologický prijateľné, malo by mať zodpovedajúcu teplotu tuhnutia a výhodne vysokú tenziu pár. Rozpúšťadlom môže byť napríklad organické rozpúšťadlo, napríklad alkohol alebo zmes vodných a organických rozpúšťadiel. Výhodným rozpúšťadlom na použitie podľa vynálezu je terciárny butanol.
Prášok môže byť prípadne aglomerovaný do malých guľôčok, aby sa regulovala súdržnosť prášku. Guľôčky by výhodne nemali byť väčšie ako 1 mm v priemere. Guľôčky väčšie ako 1 mm v priemere by sa mali odstrániť preosiatím. Všetky aglomeráty by sa mali drobiť, aby sa ľahko deaglomerovali napríklad v práškovom inhalátore.
Prolipozómový prášok podľa vynálezu je užitočný na lokálne alebo systémové liečenie ochorení a môže sa aplikovať napríklad cestou horného a dolného respiračného traktu vrátane nazálnej cesty. Predmetom vynálezu je tiež uvedený prolipozómový prášok na použitie v terapii, použitie prolipozómového prášku na výrobu liečiva na liečbu ochorení cestou respiračného traktu a spôsob liečby pacienta, ktorý potrebuje liečenie, spočívajúci v tom, že sa tomuto pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množstvo prolipozómového prášku podľa vynálezu.
t >
Prolipozómový prášok podľa vynálezu sa môže napríklad použiť na liečbu zápalových ochorení respiračného traktu, napríklad astmy, nádchy, alveolitídy, bronchiolitídy a bronchitídy.
Aplikácia do respiračného traktu sa môže uskutočniť napríklad použitím inhalátora na suchý prášok alebo tlakového aerosólového inhalátora.
Vhodné práškové inhalátory sú dávkovacie inhalátory, napríklad inhalátory na jedinú dávku, známe pod ochrannou známkou MonohalerR a inhalátory na viac dávok, napríklad viacdávkový, dychom ovládaný inhalátor na suchý prášok, známy pod ochrannou známkou TurbuhalerR.
Aj keď je prolipozómový prášok podľa vynálezu určený najmä na aplikáciu inhaláciou, môže byť tiež obsiahnutý v prostriedkoch určených na iné formy aplikácie. Napríklad sa môžu pripraviť orálne, topické a injekčné prostriedky na použitie na liečbu zápalových ochorení kĺbov, napríklad artritídy, ochorení kože a ochorení čriev.
Nasledujúce príklady majú za cieľ ilustrovať, ale nie obmedzovať rozsah vynálezu. Uvedené diely sú diely váhové.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Palmitát rofleponidu (10 dielov), (24 dielov), NaDPPG (3 diely) a (0,1 dielu) sa rozpustili pri 80°C
DPPC (63 dielov), DMPC racemický a-tokoferol v terciárnom butanole (1300 dielov). Roztok sa nalial na poličky lyofilizátora och ladeného na -35°C. Roztok dosiahol asi za 30 minút túto teplotu. V lyofilizátore sa znížil tlak, aby sa vyvolala sublimácia roztoku. Zatiaľ čo rýchlosť sublimácie sa mohla upraviť znížením tlaku a zvýšením teploty, nenechala sa teplota v priebehu procesu vystúpiť tak, aby presiahla -10°C. V lyofilizácii sa
F 1 , pokračovalo tak dlho, až sa rozpúšťadlo odstránilo. Výsledný prášok sa zoškrabal z poličiek lyofilizátora a preosial sa.
Tento prášok sa mikropomlel v tryskovom mlyne na častice prášku s veľkosťou menšou ako 5 gm. Mikropomletý prášok sa zmiešal s monohydrátom laktózy (20 dielov prášku : 80 dielom monohydrátu laktózy) preosievaním a zmes sa potom ďalej homogenizovala pri nízkom tlaku mikromletím v tryskovom mlyne.
Prášková zmes sa aglomerovala na guľôčky nie väčšie ako 1 mm s použitím štandardných metód. Väčšie guľôčky sa odstránili preosiatím. Aglomerovaný prášok sa naplnil do inhalátora na suchý prášok Turbuhaler^.
V jednotlivých pokusoch sa množstvo α-tokoferolu v už skôr uvedenom prostriedku zmenilo na 0,06 dielu a 0,6 dielu.
Zistilo sa, že prolipozómové prostriedky podľa príkladu 1 sú stabilnejšie ako ekvivalentné prostriedky obsahujúce iné antioxidanty.
Analýza prášku
Rôntgenový difraktogram práškovej zmesi z príkladu 1 ukázal, že v prášku nebol prítomný žiadny kryštalický stav.
Inkorporácia účinného komponentu do lipozómov
Prolipozómové prášky z príkladu 1 sa hydratovali a stupeň inkorporácie účinného komponentu sa odmeral použitím metód diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC). DSC ukázala, že účinný komponent je celkom inkorporovaný do lipozómov.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Prolipozómový prášok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje diskrétne častice, z ktorých každá obsahuje v jedinej fáze (1) biologicky účinný komponent, (2) stabilizujúci podiel tokoferolu a (3) lipid alebo zmes lipidov s teplotou fázového prechodu nižšou ako 37°C.
- 2. Prášok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tokoferol je a-tokoferol.
- 3. Prášok podľa nároku 2,vyznačujúci sa tým, že tokoferol je racemický a-tokoferol.
- 4. Prášok podľa nárokov laž 3,vyznačujúci sa tým, že tokoferol je prítomný v množstve 0,05 až 1,0 % hmotnostných jedinej fázy.
- 5. Prášok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že tokoferol je prítomný v množstve 0,1 až 0,6 % hmotnostných.
- 6. Prášok podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo viac lipidov zvolených zo skupiny pozostávajúcej z prírodných a syntetických fosfoglycerolipidov, sfingolipidov a digalaktozylglycerolipidov.
- 7. Prášok podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmes lipidov zvolených zo skupiny pozostávajúcej z SM/PC, SM/cholesterol, ePC/cholesterol, sPC/cholesterol, PC/PS/cholesterol, DMPC/DPPC, DMPC/DPPC/CH, DMPC/CH, DPPC/DOPC, DPPC/DOPC/CH, DLPC/DPPC, DLPC/DPPC/CH, DLPC/DMPC, DLPC/DMPC/CH, DOPC/DSPC, DPSM/DMSM, e-lecitín/cholesterol a s-lecitín/cholesterol.
- 8. Prášok podľa nárokov laž 7,vyznačujúci sa tým, že obsahuje DPPC, DMPC alebo zmes DPPC a DMPC.
- 9. Prolipozómový prášok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zmes obsahuje najmenej 10 % DMPC.
- 10. Prášok podľa nárokov laž 9,vyznačujúci sa tým, že obsahuje naviac lipid iónového charakteru.
- 11. Prášok podľa nároku 10,vyznačujúci sa tým, že lipid iónového charakteru je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z dimyristoylfosfátidylglycerolu (DMPG), difosfpalmitoylfosfatidylglycerolu (DPPG), dimyristoylfosfatídovej kyseliny (DPPA) a stearylamínu (SA).
- 12. Prášok podľa nárokov laž 11, vyznačujúci sa tým, že účinný komponent je glukokortikosteroid.
- 13. Prášok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že účinný komponent je glukosteroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 8 atómov uhlíka'. ‘
- 14. Prášok podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že účinný komponent je glukosteroid, ktorý je esterifikovaný v polohe 21 mastnou kyselinou obsahujúcou najmenej 10 atómov uhlíka.
15. Prášok podľa nároku 14, vyznačuj úc že účinný komponent je glukosteroid-21-palmitát. i sa tým, 16. Prášok podľa nároku 15, vyznač u j ú c i sa t ý m, že účinný komponent je roflenidpalmitát. 17. Prášok podľa nárokov 1 až 16, v y z n a č u j ú c i s a tým, že najmenej 50 % prášku pozostáva z častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov. - 18. Prášok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že najmenej 50 % prášku pozostáva z častíc, ktoré majú priemer 0,01 až 10 mikrometrov.
- 19. Prášok podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že najmenej 50 % prášku pozostáva z častíc, ktoré majú priemer 0,1 až 6 mikrometrov.
- 20. Prášok podľa nárokov 17 až 19, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aglomerované častice.
- 21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje prášok podľa nárokov 1 až 20 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 22. Farmaceutický čujúci sa prostriedok podľa nároku 21, vyzná tým, že nosič je kryštalický monohydrát laktózy.
- 23. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 21 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že nosič obsahuje častice so stredným priemerom hmoty menším ako 10 mikrometrov alebo aglomeráty týchto častíc.
- 24. Inhalačné zariadenie na suchý prášok, vyznačujúce sa tým, že obsahuje prolipozómový prášok podľa nárokov 1 až 23.
- 25. Inhalačné zariadenie na suchý prášok podľa nároku 24, vyznačujúce sa tým, že inhalátorom je inhalátor na jedinú dávku.
- 26. Spôsob liečby pacienta, ktorý sa potrebuje liečiť danou biologicky účinnou zlúčeninou, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému pacientovi aplikuje terapeuticky účinné množstvo prášku podľa nárokov 1 až 20 alebo prostriedok podľa nárokov 21 až 23.
- 27. Použitie prášku podľa nárokov 1 až 20 na prípravu prostriedku na použitie v terapii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88441997A | 1997-06-27 | 1997-06-27 | |
| PCT/SE1998/001090 WO1999000111A1 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-08 | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK184899A3 true SK184899A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=25384589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1848-99A SK184899A3 (en) | 1997-06-27 | 1998-06-08 | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1001749A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002510311A (sk) |
| KR (1) | KR20010014163A (sk) |
| CN (1) | CN1260713A (sk) |
| AU (1) | AU729100B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810280A (sk) |
| CA (1) | CA2295028A1 (sk) |
| EE (1) | EE9900601A (sk) |
| HU (1) | HUP0003207A3 (sk) |
| ID (1) | ID23192A (sk) |
| IL (1) | IL133478A0 (sk) |
| IS (1) | IS5304A (sk) |
| NO (1) | NO996439L (sk) |
| NZ (1) | NZ501672A (sk) |
| PL (1) | PL337723A1 (sk) |
| SK (1) | SK184899A3 (sk) |
| TR (1) | TR199903271T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999000111A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| EP1138313A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Pro-liposomen |
| EP1138311A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Pro-liposomen |
| EP1138310A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Primacare S.A. | Pro-liposomen |
| US20090220583A1 (en) * | 2005-06-09 | 2009-09-03 | Lena Pereswetoff-Morath | Method and composition for treating inflammatory disorders |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| PL2993995T3 (pl) * | 2013-05-06 | 2018-08-31 | Dsm Ip Assets B.V. | Proszkowy preparat z witaminą E |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| CN105078963B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-06-22 | 中山大学 | α-生育酚在制备治疗血吸虫病药物中的应用 |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| AU2019308326B2 (en) | 2018-07-20 | 2025-07-31 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7908791A (en) * | 1990-05-08 | 1991-11-27 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| SA95160463B1 (ar) * | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
-
1998
- 1998-06-08 TR TR1999/03271T patent/TR199903271T2/xx unknown
- 1998-06-08 KR KR1019997012234A patent/KR20010014163A/ko not_active Withdrawn
- 1998-06-08 BR BR9810280-0A patent/BR9810280A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-06-08 IL IL13347898A patent/IL133478A0/xx unknown
- 1998-06-08 EP EP98929963A patent/EP1001749A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-08 CA CA002295028A patent/CA2295028A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-08 CN CN98806377A patent/CN1260713A/zh active Pending
- 1998-06-08 PL PL98337723A patent/PL337723A1/xx unknown
- 1998-06-08 NZ NZ501672A patent/NZ501672A/en unknown
- 1998-06-08 JP JP50548099A patent/JP2002510311A/ja active Pending
- 1998-06-08 WO PCT/SE1998/001090 patent/WO1999000111A1/en not_active Ceased
- 1998-06-08 HU HU0003207A patent/HUP0003207A3/hu unknown
- 1998-06-08 EE EEP199900601A patent/EE9900601A/xx unknown
- 1998-06-08 AU AU79456/98A patent/AU729100B2/en not_active Ceased
- 1998-06-08 ID IDW991656A patent/ID23192A/id unknown
- 1998-06-08 SK SK1848-99A patent/SK184899A3/sk unknown
-
1999
- 1999-12-15 IS IS5304A patent/IS5304A/is unknown
- 1999-12-23 NO NO996439A patent/NO996439L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999000111A1 (en) | 1999-01-07 |
| HUP0003207A3 (en) | 2001-03-28 |
| HUP0003207A2 (hu) | 2001-02-28 |
| ID23192A (id) | 2000-03-23 |
| TR199903271T2 (en) | 2000-08-21 |
| AU7945698A (en) | 1999-01-19 |
| EE9900601A (et) | 2000-08-15 |
| CA2295028A1 (en) | 1999-01-07 |
| IL133478A0 (en) | 2001-04-30 |
| JP2002510311A (ja) | 2002-04-02 |
| CN1260713A (zh) | 2000-07-19 |
| AU729100B2 (en) | 2001-01-25 |
| EP1001749A1 (en) | 2000-05-24 |
| IS5304A (is) | 1999-12-15 |
| PL337723A1 (en) | 2000-08-28 |
| NZ501672A (en) | 2001-06-29 |
| NO996439D0 (no) | 1999-12-23 |
| NO996439L (no) | 2000-02-28 |
| BR9810280A (pt) | 2000-09-12 |
| KR20010014163A (ko) | 2001-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6045828A (en) | Powders for inhalation | |
| DE3686025T2 (de) | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. | |
| AU729100B2 (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| CA2024872C (en) | Medicaments | |
| US20100269825A1 (en) | Inhalation particles comprising a salt of 8-hydroxy-2-[[(1r)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethyl]-2(1h)-quinolinone and a corticosteroid | |
| WO1999000134A1 (en) | New combination of antiasthma medicaments | |
| CA2591767C (en) | Solid lipidic particles as pharmaceutically acceptable fillers or carriers for inhalation | |
| CZ466799A3 (cs) | Proliposomové prášky stabilizované tokoferolem pro inhalační účely | |
| MXPA99011675A (en) | Proliposome powders for inhalation stabilised by tocopherol | |
| MXPA97004406A (en) | Proliposomas powders for inhalac | |
| MXPA98004357A (en) | New combination | |
| CZ466899A3 (cs) | Nová kombinace antiastmatických léčiv |