SK1702004A3 - Farmaceutický prostriedok na liečenie diabetu, jeho použitie a súprava obsahujúca tento prostriedok - Google Patents
Farmaceutický prostriedok na liečenie diabetu, jeho použitie a súprava obsahujúca tento prostriedok Download PDFInfo
- Publication number
- SK1702004A3 SK1702004A3 SK170-2004A SK1702004A SK1702004A3 SK 1702004 A3 SK1702004 A3 SK 1702004A3 SK 1702004 A SK1702004 A SK 1702004A SK 1702004 A3 SK1702004 A3 SK 1702004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ser
- leu
- gly
- met
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 16
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 6
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 6
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 claims description 6
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 claims description 6
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N Trp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 2
- PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N Ala-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PGNNQOJOEGFAOR-KWQFWETISA-N 0.000 claims description 2
- LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LEFKSBYHUGUWLP-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims description 2
- GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GMUOCGCDOYYWPD-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 2
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N RWGDABDXVXRLLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims description 2
- NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N Cys-Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NLDWTJBJFVWBDQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N Glu-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N UGSVSNXPJJDJKL-SDDRHHMPSA-N 0.000 claims description 2
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 claims description 2
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N Lys-Trp-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 RYOLKFYZBHMYFW-WDSOQIARSA-N 0.000 claims description 2
- XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N Met-His-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 claims description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 claims description 2
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims description 2
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims description 2
- PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PZHJLTWGMYERRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 2
- NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NWECYMJLJGCBOD-UNQGMJICSA-N 0.000 claims description 2
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 claims description 2
- PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N Trp-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKUJMYZNJMRHEZ-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 claims description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims description 2
- XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N XXWBHOWRARMUOC-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims description 2
- FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N acetic acid;(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FKNHDDTXBWMZIR-GEMLJDPKSA-N 0.000 claims description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 claims description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 claims description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 claims description 2
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 3
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 claims 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N Met-Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WUYLWZRHRLLEGB-AVGNSLFASA-N 0.000 claims 1
- OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N Met-Phe-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N Ser-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 HAUVENOGHPECML-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 108010035620 INGAP peptide Proteins 0.000 abstract description 72
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 18
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 18
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 12
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 11
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 9
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710144033 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAUFUYBOCZLVDV-UHFFFAOYSA-N 18,18,18-trifluorooctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(F)(F)F HAUFUYBOCZLVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052340 Decreased insulin requirement Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N Trp-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LNGFWVPNKLWATF-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001511 glucagon-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/474—Pancreatic thread protein; Reg protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4733—Acute pancreatitis-associated protein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka farmaceutického prostriedku, jeho použitia a súpravy, ktorá ho obsahuje.
Doterajší stav techniky
Hmotnosť buniek pankreatických ostrovčekov pri diabetes mellitus typu I, ochorení, pri ktorom progresívna autoimunitná reakcia vedie k selektívnej deštrukcii βbuniek produkujúcich inzulín, sa stráca. Pri diabetes mellitus typu II, tzv. ochorenie s nástupom u dospelých, ale aj čoraz častejšie sa vyskytujúce u mladých ľudí s nadváhou, môže byť hmotnosť β-buniek znížená až na 60 % normálnej hladiny. Počet fungujúcich β-buniek v pankrease má rozhodujúci význam pre vývoj, priebeh a nástup diabetu. U diabetu typu I dochádza k zníženiu hmotnosti β-buniek na menej ako 2 % normálu. Aj pri intenzívnej rezistencii na inzulín, ako je to pri diabete typu II, dochádza k vývoju diabetu len vtedy, ak existuje neprimerané kompenzačné zvýšenie hmotnosti β-buniek. Vývoj akejkolvek z hlavných foriem diabetu môže byť teda považovaný za zlyhanie adaptívneho rastu β-buniek a následnej nedostatočnosti sekrécie inzulínu. Schopnosť stimulovať rast ostrovčekov a β-buniek z prekurzorových buniek, známa ako neogenéza osrovčekov, by bola novým a atraktívnym prístupom k zlešeniu diabetu.
Sériou pokusov bol pripravený pankreatický extrakt nazvaný ilotropín. Bolo zistené, že stimuluje neogenézu βbuniek z už existujúcich buniek súvisiacich so systémom pankreatického vývodu. Na základe hypotézy, že transformácia buniek pankreatického vývodu vedúca k neogenéze ostrovčekov je závislá od endogénnych rastových faktorov, génov a proteínových produktov, bol uskutočnený výskum identifikácie aktívnej zložky v ilotropíne. Táto línia výskumu viedla k objavu nového génu a s ním súvisiaceho proteínu, proteínu súvisiaceho s neogenézou ostrovčekov (INGAP).
Bolo zistené, že INGAP peptid (INGAP104^118) , sekvencia 15 aminokyselín obsiahnutá v INGAP so 175 aminokyselinami, stimuluje proliferáciu buniek vývodu u škrečkov. INGAP peptid sú aminokyseliny 103 až 117 sekvencie íd. č. 2 z USA patentu č. 5 834 590, ktorý je tu zahrnutý ako odkaz.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka režimov dávkovania a prostriedkov s INGAP peptidom. Je ukázané, že tu opísaný prostriedok má prijateľnú stabilitu ako farmaceutické činidlo a primeranú bezpečnosť pri klinických pokusoch s ľuďmi. Ďalej je ukázané, že takto pripravený INGAP peptid regeneruje funkčné bunky ostrovčekov, ktoré si uchovávajú normálnu reguláciu spätnej väzby.
Predmetom vynálezu je farmaceuticky prijateľný a stabilný prostriedok INGAP peptidu, ktorý je zahrnutý v neogenéze Langerhansenových ostrovčekov.
Iným predmetom tohto vynálezu sú spôsoby liečby diabetu u cicavcom.
Ďalším predmetom vynálezu sú spôsoby liečby regulácie abnormálnej fyziologickej glukózy u cicavcov.
Ešte iným predmetom vynálezu sú spôsoby zvýšenia počtu pankreatických beta buniek alebo Langerhansenových ostrovčekov u cicavcov.
Ešte iným predmetom vynálezu je spôsob liečby cicavcov tým, že sú im transplantované bunky ostrovčekov.
Ešte iným predmetom vynálezu je spôsob liečby indukovaním diferenciácie predkov pankreatických buniek.
Všetky tu uvedené dokumenty sú tu zahrnuté odpovedajúcou časťou ako odkaz. Citáciu akéhokoľvek dokumentu nie je možné vysvetliť ako prijatie, že tu ide o predchádzajúcu oblasť techniky, vzhladom na predložený vynález.
Podrobný opis vynálezu
Zoznam definícií použitých pojmov:
Farmaceutický prijateľná sol znamená katiónovú sól vytvorenú na akejkoľvek kyslej (napr. karboxylovej) skupine alebo akúkoľvek aniónovú sol vytvorenú na akejkoľvek bázickej (napr. amínovéj, alkylamínovej, dialkylamínovej, morfolínovej a pod.) skupine zlúčenín podlá vynálezu. Pretože IGAP peptid je obojaký, je možná a prijateľná akákoľvek soľ. Mnohé tieto soli sú v oblasti známe. Medzi výhodné katiónové soli patria soli alkalických kovov (ako sú sodné a draselné), soli kovov alkalických zemín (ako sú horčík a vápnik) a organické soli, ako sú amónne soli. Medzi výhodné aniónové soli patria halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobne. Prednostne uvažovanými sólami sú adičné soli, ktoré môžu poskytnúť optické centrum tam, kde predtým nebolo. Napríklad zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže byť pripravená chĺrálna sol vínanu. Táto definícia zahŕňa také ehirálne soli. Uvažované soli sú v množstvách podávaných pacientovi - živočícovi, cicavcovi alebo človeku netoxické. Medzi príklady príslušných adičných solí s kyselinou patria bromid, jodid, síran, hydrogénsíran, acetát, dusičnan, sukcinát, maleinát, chlorid, trifluórstearát, acetát, mravčan, glutarát, laktát, citrát, fumarát, malonát, adipát, propionát, butyrát, vinan, metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát, p-toluénsulfonát, dodecylsulfát, cyklohexánsulfamát a podobne.
sú estery v podstate biologickou pivaloyloxymetyl (ako sú ftalidyl
Biologicky hydrolyzovatelné estery zlúčenín podľa vynálezu, u ktorých ester neinterferuje, výhodne neinterferuj e, s aktivitou zlúčeniny, alebo u ktorej sa ester ľahko prevádza v hostiteľovi tak, že poskytuje účinnú zlúčeninu. V oblasti techniky je známych mnoho takých esterov, napríklad ako je opísaný v US.á patente č. 4 783 443, Johnston a Mobashery, 8. novembra 1988. Medzi tieto estery patria nižšie alkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako je acetoxymetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyi, a pivaloyloxyetylestery) , laktonylestery a tioftalidylestery), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako sú metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetyl a izopropoxykarbonyloxyetylestery), alkoxyalkylestery, cholínové estery a alkylacylaminoalkylestery (ako sú acetamidometylestery).
Pojem liečba tu znamená aspoň podanie zlúčeniny podľa vynálezu na zmiernenie ochorenia súvisiaceho s reguláciou abnormálnej fyziologickej glukózy u subjektu, výhodne u cicavčieho subjektu, výhodnejšie u človeka. Pojem liečba teda zahŕňa: prevenciu porúch spôsobených abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy u subjektu, najmä vtedy, keď subjekt má dispozíciu získať toto ochorenie, ale toto ochorenie ešte nebolo diagnostikované, inhibovanie poruchy spôsobenej abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy a/alebo zmiernenie alebo zastavenie poruchy spôsobenej abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy. Pokial ide o spôsoby podľa predloženého vynálezu, ktoré sa týkajú predchádzania poruchy spôsobenej abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy, je treba tomu rozumieť tak, že pojem predchádzať nevyžaduje, aby stav ochorenia bol úplne zlikvidovaný (pozri Webster's ninth collegiate díctionary). Tu ako je používaný, pojem predchádzania skôr označuje schopnosť zručného odborníka identifikovať populáciu, ktorá je vnímavá na poruchy vyvolané abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy, takže k podaniu zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže dochádzať pred nástupom poruchy spôsobenej abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy. Tento pojem neznamená, že je možné úplne sa vyhnúť stavu ochorenia. Časť populácie, u ktorej existuje riziko poruchy vyvolanej abnormálnou reguláciou fyziologickej glukózy (napr. diabetes typu I a typu II) je taká populácia, ktorá má genetickú predispozíciu na diabetes, vzhľadom na históriu ochorenia v rodine. Medzi ďalšie rizikové faktory patria obezita a diéta.
Výroba a stabilita:
INGAP peptid je sekvencia 15 aminokyselín pozostávajúcich z aminokyselín číslo 104 až 118 obsiahnutých v prírodnom INGAP pozostávajúcom zo 175 aminokyselín. INGAP peptid môže byť syntetizovaný rôznymi spôsobmi známymi v oblasti techniky, aj keď výhodnými spôsobmi syntézy sú 9-fluórenyl-metoxykarbonylové (Fmoc) syntézy v tuhej fáze. Výhodnou formou INGAP peptidu je INGAP peptid vo forme farmaceutický prijateľnej soli, výhodne acetátu. Tvorba solí peptidu je v oblasti techniky známa. Fmoc syntéza bola opísaná v USA patente č. 4 108
846. Fmoc používa piperidíny na štiepenie metoxykarbonylovej skupiny (moc) a trifluoroctovej kyseliny (TFA) na odštiepenie peptidu zo živice. INGAP vyrobený týmto spôsobom môže byť ľahko vyčistený preparatívnou HPLC chromatografiou.
INGAP peptid má nasledovnú sekvenciu aminokyselín:
NH2-lle-Gly-Leu-His-Asp-PiO-Ser-His-Gly-Thr-Leu-Pro-Asn-Gly-Ser-COOH (sekv. id. č. 3)
INGAP peptid má chemický vzorec C64H100N23O22, molekulovú hmotnosť 1501,6 ± 1 a špecifickú rotáciu -103,2° v 1% kyseline octovej.
Štruktúra INGAP peptidu je potvrdená aminokyselinovou analýzou, pri ktorej sa molekula INGAP peptidu hydrolyzuje na aminokyseliny, z ktorých pozostáva. Množstvo aminokyselín sa kvantitatívne vyhodnotí. Ukazuje sa, že sú prítomné v presnom molárnom pomere, vo vzťahu k molekulovej štruktúre. Molekulová hmotnosť tohto peptidu môže byť stanovená hmotnostnou spektrometriou s použitím elektrospreja a mala by súhlasiť s vypočítanou, teoretickou hmotnosťou molekuly (1501,6 ± 1 hmotnostná jednotka).
Na potvrdenie toho, že syntetická molekula je biologicky aktívna, môže byť použitý biotest potvrdenia tejto aktivity. V tomto teste sú použité bunky ARIP, bunková línia krysieho pankreatického vývodu, získané z ATCC (Manassas, Va.). Bunky boli kultivované na 96jamkovej platničke, v množstve 10 000 buniek na jamku. Kultivácia sa uskutočňuje 24 hodín v médiu DMEM (Dulbeccove minimálne esenciálne médium), ktoré obsahuje 10 % hmotn. hovädzieho fetálneho séra. Po 24 hodinách bolo toto médium nahradené médiom DMEM bez séra. Duplikátne jamky boli ošetrené peptidu.
rôznymi dávkami (0, 10 3 a 10 5 g/ml) INGAP
Po hodinách bolo médium doplnené brómdeoxyuridínovým (BrdU) labelujúcim roztokom z ELISA súpravy na proliferáciu BrdU buniek (Roche Molecular Biochemicals) a ďalšie 3 hodiny kultivované. Po 24 hodinách boli bunky 60 minút sušené pri 60 °C, fixované a denaturované. Počas 90 minút boli vystavené pôsobeniu BrdU a vyvíjané 15 minút, všetko podľa pokynov v súprave. BrdU značenie bolo kvantitatívne vyhodnotené na zariadení Wallac Vietor 1420 Multilabel Counter. Výsledky boli porovnané so štandardnou krivkou rastu buniek na rovnakej kultivačnej platničke vysiatej s hustotami od 100 do 20 000 buniek na rôznych celkové nečistôt j ednotlivých vhodným kvantitatívnym jamku. Ako je znázornené na obrázku 1, pri použití tohto testu dochádza v porovnaní s kontrolami v kultúrach ošetrených 0,1 pig/ml INGAP peptidu približne k 1,6násobnému zvýšeniu počtu buniek.
Stabilita INGAP peptidu:
Stabilita bola stanovená porovnávaním parametrov, medzi ktoré patria stupeň čistoty, percentá nečistoty, percento (stanovené , HPLC alebo iným spôsobom), vzhľad a obsah vody vo vzorke. Na stanovenie akéhokoľvek zvýšenia hladín degradačných produktov vzhľadom na hladinu INGAP peptidu môže byť použitá HPLC. Vzorky INGAP peptidu (roztok aj lyofilizovaný prášok) sú skladované pri rôznych teplotách, v prítomnosti alebo neprítomnosti vlhkosti, v svetlých alebo tmavých ampulkách. Degradácia počas rôznych podmienok skladovania vedie k zvýšeniu nečistôt a k poklesu INGAP peptidu. Je žiaduce, aby pripravená vzorka bola čistejšia ako 80 %, výhodne čistejšia ako 90 %, výhodnejšie čistejšia ako 95 % a najvýhodnejšie čistejšia ako 97 %.
INGAP peptid ako lyofilizovaný prášok je stabilný pri rôznych podmienkach skladovania. Čistota INGAP peptidu je v týchto podmienkach zachovaná a degradačných produktov je menej než sú prijateľné hodnoty. Ďalšie skladovanie v trvaní až do šiestich mesiacov nespôsobuje žiadnu pozorovateľnú degradáciu INGAP peptidu.
Prostriedky:
Ďalším aspektom rohto vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú: a) bezpečné a účinné množstvo peptidu pódia predloženého vynálezu a b) farmaceutický prijateľný nosič.
Používajú sa štandardné farmaceutické prostriedky, ako sú napr. opísané v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company, Easton, Pa., ostatné vydanie.
Bezpečné a efektívne množstvo znamená také množstvo peptidu, ktoré je dostatočné pre významné indukovanie pozitívnej modifikácie stavu, ktorý má byť liečený, ale dostatočne nízke pre to, aby sa predišlo vážnym vedľajším účinkom (ako je toxicita, podráždenie alebo alergická odpoveď) u živočícha, výhodne u cicavca, výhodnejšie u človeka, ktorý to potrebuje, primerane s odôvodnitelným pomerom priaznivý účinok/riziko, ak je používaný spôsobom podlá vynálezu. Toto špecifické bezpečné a efektívne množstvo bude zrejme rozdielne podlá takých faktorov, ako sú príslušný stav, ktorý má byť liečený, fyzický stav subjektu, doba trvania liečby, povaha súčasnej terapie (pokial nejaká existuje), špecifická používaná dávková forma, použitý nosič, rozpustnosť peptidu v tomto nosiči a dávkový režim, ktorý si prostriedok vyžaduje. Skúsený odborník v oblasti techniky môže použiť nasledovné cicácie pre stanovenie bezpečného a efektívneho množstva v súlade s predloženým vynálezom: Spilker B.: Guide to Clinical Studies and Developing Protocols, Raven Press Books, Ltd., New York, 1984, str. 7 až 13 a 54 až 60, Spilker B.: Guide to Clinical trials, Raven Press, Ltd., New York, 1991, str. 93 až 101, Craig C a Stitzel R., red., Modem Pharmacology, druhé vydanie, Little, Brown and Co., Boston, 1986, str. 127 až 133, T. Speight, red., Ävery's Drug Treatment: Princíples and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, tretie vydanie, Williams and Wilkins, Baltimore, 1987, str. 50 až 56 a R. Talladria, R. Raffa a P. McGonigle: Principles in General Pharmacology, Springer-Verlag, New York, 1988, str. 18 až 20.
Peptid podľa vynálezu je rozpustený alebo suspendovaný vo farmaceutický prijateľnom pufri. Pufer môže ovplyvniť pH, rozpustnosť a teda biologickú dostupnosť peptidu. Výber pufra závisí od zloženia peptidu, od spôsobu podávania a od rozsahu rozpustnosti požadovanej pre peptid, od životnosti peptidu vo fyziologickom stave a od pH a pufrovacej schopnosti fyziologickej kvapaliny. Hodnota pH vhodného pufra môže byť okolo hodnoty pKa peptidu alebo môže závisieť od fyziologického stavu systému, kam má byť peptid dodávaný. Medzi vhodné pufre patrí fosfát, acetát, uhličitan, hydrogénuhličitan, glycín, citrát, imidazol a ďalšie. Mimoriadne výhodným pufrom je acetátový pufer.
Okrem predmetného peptidu prostriedky podlá predloženého vynálezu obsahujú farmaceutický prijateľný nosič. Tu používaný pojem farmaceutický prijateľný nosič znamená jedno alebo viac zlučiteľných tuhých alebo kvapalných plnidiel, riedidiel alebo látok uzavierajúcich prostriedok do tobolky, vhodných na podávanie živočíchovi, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku. Tu používaný pojem zlučiteľný znamená, že zložky prostriedku sú schopné zmiešať sa s predmetným peptidom a navzájom medzi sebou tak, že nedochádza k žiadnej interakcii, ktorá by podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prostriedku v podmienkach obvyklého užívania. Farmaceutický prijateľné nosiče však musia mať dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné na podávanie liečenému živočíchovi, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku. Výber farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý má byť použitý s predmetnou zlúčeninou, je v zásade daný spôsobom, ktorým má byť peptid podávaný. Ak je predmetný peptid podávaný injekčné, výhodný farmaceutický prijateľný nosič je pripravený sterilný, s koloidným suspenzačným činidlom, zlučiteľným s krvou.
Medzi farmaceutický prijateľné nosiče na systémové podávanie patria hlavne cukry, škroby, celulóza a jej deriváty, slad, želatína, mastenec, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselina algínová, roztoky fosforečnanového pufra, emulgačné činidlá, izotonický soľný roztok a apyrogénna voda. Medzi výhodné nosiče pre parenterálne podávanie patri propylénglykol, etyl-oleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Farmaceutický prijatelný nosič je v prostriedkoch pre parenterálne podávanie výhodne obsiahnutý v množstve aspoň 90 % hmotn. z celkovej hmotnosti prostriedku.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sú výhodne pripravované v jednotkovej dávkovej forme. Tu požívaný pojem jednotková dávková forma znamená prostriedok podľa tohto vynálezu, ktorý obsahuje také množstvo INGAP peptidu, ktoré je vhodné na podávanie živočíchovi, výhodne cicavcovi, výhodnej-šie človeku, v jedinej dávke, v súlade s dobrou lekárskou praxou. Tieto prostriedky výhodne obsahujú od 0,1 mg do 300 mg, výhodnejšie od 5 mg do 150 mg INGAP peptidu. Frekvencia liečby prostriedkom podľa vynálezu môže byť zmenená tak, aby bolo dosiahnuté žiadané jednorázové podanie dávky a taktiež, aby nedošlo k vedľajším účinkom. Medzi neobmedzujúce príklady časovej schémy podávania patrí denne, dvakrát denne, trikrát denne, raz za týždeň, raz za dva týždne, mesačne a ich kombinácie. Prostriedok podľa vynálezu môže byť podávaný aj ako kontinuálna infúzia.
Prostriedok podľa tohto vynálezu môže existovať v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad na orálne, miestne, nosné alebo parenterálne podávanie. Podľa príslušného spôsobu podávania môžu byť použité rôzne farmaceutický prijateľné nosiče, dobre známe v oblasti techniky. Patria sem kvapalné alebo tuhé plnidlá, riedidlá, hydrotropné činidlá, povrchovo aktívne činidlá a látky na zahrnutie prostriedku do toboliek. Medzi prípadné farmaceutický aktívne materiály patria tie, ktoré podstatne neinterferujú s aktivitou INGAP peptidu. Množstvo nosiča používaného u INGAP peptidu je dostatočné pre to, aby poskytlo praktické množstvo materiálu na podávanie jednotkovej dávky INGAP peptidu. Spôsoby a prostriedky na výrobu dávkových
| foriem užitočných v spôsoboch podľa tohto vynálezu sú | opísané | |||
| v nasledovných | odkazoch: | Modem | Pharmaceutics, kapitol | y 9 a 10 |
| (Banker & | Rhodies, | red., | 1979), Lieberman | a kol.: |
| Pharmaceutical | Dosage | Forms: | Tablets (1981), | a Anlse: |
| Introduction | to Pharmaceutical | Dosage Forms, druhé | vydanie | |
| (1976). | ||||
| Prostriedok s | INGAP peptidom: |
Výhodným prostriedkom s INGAP peptidom je injekčný roztok sterilnej vody a chloridu sodného, ten podľa potreby úpravy tonicity roztoku, v štyroch rôznych koncentráciách: 0, 1,5, 30 a 120 mg/0,5 ml/ampulku. Na úpravu vhodnej hodnoty pH môže byť pódia potreby použitá kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný. Ďalšie koncentrácie môžu byť pripravené zriedením vyšších koncentrácií zásobného roztoku s použitím izcnonického soľného roztoku. Zriedenie neovplyvňuje biologickú aktivitu INGAP peptidu.
Takte pripravený prostriedok s INGAP peptidom je stabilný v rozmedzí pH4 až 6, ak je skladovaný pri 5 °C a umiestnený v tmavej alebo svetlej nádobe. Niekedy je pozorovaná degradácia a to v prípade, že prostriedok je skladovaný pri 25 °C. Degradácia je zrejmejšia u prostriedku s pH 6, než u prostriedku s pH 4,5. Zdá sa, že INGAP peptid je szabilneší pri skladovaní pri teplote pod 8 °C a pH nižšom ako 6.
Prehlad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje ARIP bunky (bunková línia krysieho pankreatického vývodu) ošetrené INGAP peptidom; ukazuje zvýšenie počtu buniek závisiace od dávky.
Obrázok 2 znázorňuje zvýšenie hmotnosti buniek ostrovčekov po podaní INGAP peptidu normálnym sýrskym škrečkom.
11a (250 mg/kg) dvakrát denne dní diabetickým. myšiam
Normálne zlaté sýrske škrečky boli liečené soľným roztokom :kontrola) alebo INGAP peptidom buď 10 alebo 30 dní. Počet ostrovčekov/'mm bol stanovený morŕonetnckým systémom pomocou počítača používajúceho Software image-prc Plus.
Obrázok 3 znázorňuje časový priebeh glukózy v krvi po podávaní injekcie INGAP peptidu alebo so Iného roztoku 3 9
C57BL/6J, ktorým bol diabetes indukovaný režimom viacerých injekcií streptozctocínu v nízkych dávkach. Hladina glukózy v krvi bola meraná každé tri dni. Zvieratá boli ponechané ďalších deväť dní po prerušení injekcií INGAP peptidu a bolo demonštrované pretrvávanie účinku liečby.
znázorňuje normálnu distribúciu inzulínu v slinivke brušnej diabetických myší
Obrázok a glukagónu
C57BL/6J, kcorým bol diabetes indukovaný streptozotocínom a ktoré boli liečené INGAP peptidom. Herný ľavý panel zobrazuje ostrovček ešte asociovaný so segmentom epitelu vývodu, označený anti-inzulínovou protilátkou, čo ukazuje normálnu prítomnosť a distribúciu inzulínového proteínu. Dolný ľavý panel zobrazuje rovnaký ostrovček označený zmesou antiglukagónovej a anti-somatostatínovej protilátky, čo tiež svedčí o normálnej distribúcii proteínov buniek oserovčekov v oblasti plášťa ostrovčekov. Horný pravý panel zobrazuje novo vytvorené vypúčaním ostrovčekov z vývodu, zafarbené farbivom H & E. Dolný pravý panel zobrazuje bunku pozitívnu na inzulín v stene vývodu.
Obrázok 5 znázorňuje, že INGAP peptid stimuluje expresiu PDX-1 v bunkách steny pankreatického vývodu myší C57BL/60.Panel vpravo je druhá oblasť PDX-1 imunoreaktivity súvisiacej s neogenézou buniek ostrovčekov. Tmavo zafarbený materiál je PDX-1 buniek v stene vývodu.
Obrázok 6 znázorňuje histologické porovnanie slinivky brušnej odobranej myšiam C57BL/6Ó ošetrených strepto-zotccínon a streptozotocínom s následnou liečbou INGAP. Dolný pravý panel (STZ-INGAP) zobrazuje slinivku brušnú INGAP peptidon liečeného zvieraťa s oblasťou neogenézy buniek ostrovčekov, pozorovanýoh ako pučanie buniek z priľahlých intralobulárnych chodbičiek. Dolný iavý panel (STZ-INGAP) je normálny vzhľad ostrovčekov v slinivke brušnej zvieraťa liečeného INGAP peptidom. Horný pravý panel (STZ) znázorňuje slinivku brušnú zvieraťa liečeného sclným roztokom, ktorý ukazuje nekrotický ostrovček so zápalovou bunkovou infiltračnou charakteristi-kou insulitídy, zápalu Langerhansenových oscrovčekov. Horný ľavý panel (Ctrl) znázorňuje slinivku brušnú kontrolnej myši normálneho veku a na porovnanie ukazuje histologický vzhiad normálneho ostrovčeka. INGAP rešoauruje histológiu ostrovčeka smerom k normálu.
Obrázok 7 znázorňuje zvýšenie plochy tkaniva imunoreaktívneho na inzulín u normálnych myši liečených INGAP peptidom počas 31 dní. Údaje sú vyjadrené ako stred + stredná odchýlka. Percentá oblasti prierezu zafarbeného inzulínom boli stanovené mikroskopom Olympus ;150x a softwarovou analýzou zobrazenia (Image Pro Plus Version 4.3, Média Cyberneticsj .
Obrázok 3 znázorňuje zvýšenie plochy tkaniva imunoreaktívneho na inzulín u normálnych psov liečených INGAP peptidom počas 34 dni. Údaje znamenajú stred ± stredná odchýlka. Percentá prierezu oblasti zafarbenej inzulínom boli stanovené mikroskopom Olympus (150x) a softwarovou analýzou zobrazenia (Image Pro Plus Version 4.0, Média Cybernetics).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok INGAP peptidu pre injekcie
Pripravený bol roztok 120 mg INGAP peptidu s nasledovnými hodnotami uvedenými v tabuľke 1:
Tabuľka 1
| parameter | špecifikácia |
| vzhľad | číry bezfarebný roztok |
| test | každá ampulka obsahuje 90,0 % až 110,0 % INGAP peptidu |
| nečistoty | každá nečistota: 1,0 % celkom nečistoty: 3,0 % |
| pH | 4,0 až 5,0 |
| bakteriálne endotoxíny | NMT 2,92 EU/mg |
| sterilita | vyhovuje norme USP |
Príklad 2
Podávanie INGAP peptidu normálnym škrečkom
Boli študované účinky INGAP peptidu na tvorbu ostrovčekov u normálnych škrečkov. INGAP peptid (5 mg/kg; 25 mg/m2) bol podávaný intraperitoneálne denne, počas 4 týždňov. Hmotnosť β-buniek bola hodnotená po 10 dňoch a po 30 dňoch. Liečba INGAP peptidom viedla k významnému zvýšeniu počtu ostrovčekov, v porovnaní so živočíchmi, ktorým bolo podávané placebo (obrázok 2). Účinok neogenézy ostrovčekov bol ukázaný na produkcii väčšieho množstva inzulínu a na zvýšení počtu ostrovčekov v slinivke brušnej. Novo vytvorené β-bunky sa obajavili v stene a vychádzali z vývodu pankreasu. Tieto na inzulín pozitívne bunky pochádzali z diferenciácie epitelových buniek vývodu a z rastu buniek ostrovčekov. Ich objavenie sa bolo úmerné dávke a dobe trvania liečby INGAP peptidom. Po dlhšej liečbe tieto bunky migrovali z vývodu a vytvorili ostrovčeky v parenchýme slinivky brušnej. Po 10 po sebe nasledujúcich dňoch podávania INGAP peptidu došlo k 30¾ zvýšeniu počtu ostrovčekov a po 30 dňoch k zdvojnásobeniu pčtu ostrovčekov v tkanivách, čo je v súlade s predchádza14 júcimi pozorovaniami u zvieracích modelov užívajúcich ilotropín, rINGAP a zabalenie do celofánu.
Príklad 3
Štúdia účinnosti in vivo normálne sa objavujúcich tvorby nových ostrovčekov
Myši C57BL/6J boli prevedené na diabetické pôsobením STZ (35 mg/kg/deň x 5 dní) . Boli rozdelené do skupiny liečenej INGAP peptidom (dvakrát denne 250 μς) a kontrolnej skupiny, ktorej bol podávaný solný roztok. V oboch skupinách boli 4 myši. Všetky štyri zvieratá liečené INGAP peptidom mali koncentráciu glukózy v krvi reštaurovanú na normálnu hodnotu, zatiaľ čo všetky myši liečené soľným roztokom zostali hyperglykemické (obrázok 3) . Po 39 dňoch bolo dávkovanie zastavené. Ďalšie pozorovania ukázali 48 dňovú trvanlivosť účinku, kedy štúdia skončila. Histopatologické vyhodnotenie živočíchov liečených INGAP peptidom ukázalo prítomnosť ostrovčekov, ako aj oblastí zahŕňajúcich doplnenie a distribúciu buniek sekrétujúcich inzulín a glukagón (obrázok 4 a 6). Objavenie sa buniek produkujúcich glukagón je cenné, pretože glukagón hraje hlavnú úlohu v obrane proti hypoglykémii. Táto vlastnosť INGAP peptidu indukovať neogenézu ostrovčekov by mohla pomôcť obrátiť porušenú protiregulačnú kontrolu hyperglykémie, súvisiacu s nadmernou liečbou diabetu. Hyperglykémia nebola pozorovaná u žiadneho zvieraťa liečeného INGAP peptidom. U kontrolných živočíchov liečených soľným roztokom nebol pozorovaný vznik žiadnych nových ostrovčekov. Podávanie INGAP peptidu indukovalo transdiferenciáciu buniek vývodu, ako je zrejmé z buniek exprimujúcich transkripčný faktor PDX-1 (obrázok 5) . Ostrovčeky u STZ-diabetických zvierat liečených dolným roztokom vykazovali ťažký protizápalový infiltrát a boli nekrotické. I zvierat liečených INGAP peptidom bol zápal znateľne znížený a ostrovčeky vyzerali zdravé (obrázok 6).
Obrázok 4 znázorňuje imunocytochemické vlastnosti slinivky brušnej u myší C57BL/6J ošetrených streptozotocínom a ďalej liečených INGAP peptidom. Horný ľavý panel zobrazuje ostrovček stále ešte asociovaný so segmentom epitelu vývodu, zafarbeným protiinzulínovou protilátkou, čo ukazuje normálnu prítomnosť a distribúciu inzulínového proteínu. Dolný ľavý panel zobrazuje rovnaký ostrovček zafarbený zmesou anti-glukagónových a antisomatostatínových protilátok, čo tiež svedčí o normálnej distribúcii týchto proteínov buniek ostrovčekov v oblasti plášťa ostrovčekov. Horný pravý panel zobrazuje novo vytvorené pupene ostrovčekov vývodu zafarbené farbivom H &
E. Dolný pravý panel zobrazuje bunky pozitívne na inzulín v stene vývodu.
Príklad 4
Štúdia myší počas 31 dni (opakované dávkovanie)
Toxikologická štúdia v závislosti od opakovanej dávky bola uskutočnená 31 dní na myšiach, pri dennom podávaní injekcie INGAP peptidu v dávke 0, 2, 20 a 100 mg/kg/deň.
V tejto štúdii boli použité štyri liečené skupiny, v ktorých bolo 10 samcov a-10 samíc, a dve kontrolné skupiny s 5 samcami a 5 samicami. Na konci pokusu bola odobraná krv. Pre celkové a mikroskopické pozorovanie boli uskutočnené pitvy. Klinické patológie a hladiny v sére boli vyhodnotené približne u polovice zvierat z každej skupiny. Vybrané orgány (mozog, nadobličky, srdce, obličky, pečeň, pľúca, slinivka brušná a slezina) boli odvážené a boli vypočítané relatívne hmotnosti týchto orgánov. Časť slinivky brušnej bola odstránená a zamrazená v kvapalnom dusíku pre vyhodnotenie obsahu inzulínu. Časť tkaniva slinivky brušnej bola podrobená nezávislému mikroskopickému vyšetreniu. Kontrolné zvieratá boli usmrtené po 28 dňoch od ukončenia podávania dávok. Pre ďalšie štúdie boli hodnotené rôzne parametre, rovnako ako abnormálne nálezy potenciálne súvisiace s liečivom. Bola stanovená reprodukovateľnosť a potenciálna klinická významnosť.
Podávanie INGAP peptidu intramuskulárnou injekciou počas 31 po sebe nasledujúcich dní neposkytlo žiadne nepriaznivé účinky súvisiace s dávkovaním, ak boli vyhodnotené po zastavení dávkovania a počas 28 dní po liečbe. U samcov aj samíc bolo pozorované podráždenie miesta vpichu injekcie v zvýšenej frekvencii pri najvyššej dávke, ale nebolo pozorované u kontrolných zvierat pri reverzibilitu pri vysokej hematopoéza.
tohto dávke
Žiadne rovnakej dávke, čo ukazovalo na podráždenia. U jedného samca bola pozorovaná v slezine extramedulárna mikroskopické preukázanie infiltrácie zápalových buniek, edému, nekrózy alebo atrofie nebolo pozorované. Kiúčovým zistením bolo zvýšenie počtu malých ostrovčekov súvisiacich s vývodom, ako aj medzi acinárnymi bunkami. Hladina INGAP peptidu v sére dve hodiny po podaní dávky pre 31 po nasledujúcich dní bola pod medzami kvantitatívneho vyhodnotenia. U týchto zvierat bola pozorovaná farmakologická aktivita, ktorá bola zmeraná zvýšením oblasti tkaniva pozitívneho na inzulín (obrázok 7). Výsledky dokazujú, že neexistujú žiadne nepriaznivé účinky pri účinnej hladine (NOAEL) väčšej ako 100 mg/kg u CD-I myší počas 31 dní dávkovania.
Príklad 5
Štúdie na psoch počas 34 dní (opakované dávkovanie)
Toxikologická štúdia na opakovanú dávku bola uskutočňovaná na psoch beagle počas 34 dní, s denným podávaním intramuskuláme j injekcie INGAP peptidu v dávke
Ο, 0,5, 1,5 a 10 mg/kg/deň. Pre kvantitatívne vyhodnotenie hmotnosti β-buniek bolo získané pankreatické tkanivo zo zvierat usmrtených 3i. deň, na konci liečby a z vyliečených zvierat usmrtených 25 dní po skončení liečby. Hmotnosť pankreatických β-buniek bola zvýšená po podaní INGAP peptidu (pozri obrázok 8). Tieto výsledky ukazujú, že intramuskulárne injekcie INGAP peptidu v rozmedzí študovaných dávok poskytli biologicky dôležitú odpoveď u normálnych psov beagle. Ďalej, pri hĺbkovom preskúmaní pankreatického tkaniva nevykázali sekcie žiadne zmeny, ako je edém, infiltrácia zápalových buniek, nekróza alebo atrofia.
Príklad 6
Ľudské klinické štúdie
Dávkovanie je často založené na výsledkoch a štúdiách účinnosti a bezpečnosti u zvierat. Dve dávka INGAP peptidu, 7,5 mg (0,125 mg/kg alebo 4,625 mg/m2 u pacienta s hmotnosťou 60 kg) a 120 mg (1,6 mg/kg alebo 74 mg/m2 u pacienta s hmotnosťou 60 kg) sú príkladmi liečby diabetes mellitus typu I alebo II. Pri stanovení účinnosti liečby INGAP peptidom boli hodnotené nasledovné parametre:
1. Zníženie hladiny glukózy nalačno na 35 mg/dl, pričom bola udržiavaná celková dávka inzulínu.
2. Zníženie dávky inzulínu 25 % s tým, že hladiny glukózy nalačno boli udržiavané v normálnom rozmedzí, ako je dané kritériami Americkej diabetickej spoločnosti (ADA).
3. Získanie zvýšenia C-peptidu nalačno na > 1 ng/ml.
Získanie zvýšenia C-peptidu na > 2 ng/ml ako odpoveď na Sustacal® (Boost®).
Každý pacient bol náhodne vybraný tak, aby dostal len jednu intramuskulárnu injekciu INGAP peptidu. Po vyhodnotení údajov účinnosti a bezpečnosti by mohli byť pacientom podané ďalšie injekcie INGAP peptidu, podía úsudku lekára o vhodnosti.
Nasledujúca tabulka obsahuje čiastočný zoznam hodnotení získaných u pacientov, ktorí boli liečení INGAP peptidom alebo placebom.
Tabulka 2
| postup | predmet | pôvodný stav | trvanie liečby deň 1 až 34 | čas po liečbe deň 35 až 63±2 | ||||||||
| deň návštevy | 1 | 7 | 14 | 21ί | 28 | 34 | 42 | 49 | 56 | 63 | ||
| vyšetrenie lekárom | x | x | x | x | ||||||||
| životné znaky | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| klinické laboratórne testy | x | x | x | x | x | x | x | x | ||||
| plazma PK pre INGAP peptid | x | x | x | x | x | x | x | x |
Stimulovaný C-peptid
Testy stimulovaného C-peptidu boli uskutočnené ráno po nočnom, aspoň 10 hodinovom hladovaní. Tieto testy boli uskutočnené len vtedy, keď glukóza nalačno bola medzi 80 a 250 mg/dl. Pacienti mohli užiť svoje lieky večer pred testom, ale nesmeli ich užiť ráno v deň testu, až do ukončenia pokusu. Vzorky krvi na stanovenie C-peptidu boli odobrané bezprostredne pred prehltnutím prípravku Boost® a 0,5, 2 a 4 hodiny po prehltnutí. Boost bol podaný prehltnutím. Pacienti boli deficitní na inzulín, ak hodnota ich C-peptidu nalačno bola < 1,0 ng/ml a ich maximálna stimulovaná hodnota C-peptidu bola 2,0 ng/ml.
Výsledkom tejto liečby bolo, že pacienti, ktorým bol podaný INGAP peptid, vykazovali zlepšenú toleranciu cukru, zníženú hladinu glukózy nalačno, zníženú požadovanú dávku inzulínu, zvýšenú hladinu C-peptidu nalačno a zvýšenú hladinu C-peptidu, ako odpoveď na Boost®. Pacienti liečení placebom nevykazovali žiadne takéto zlepšenia.
Pokiaľ nie uvedené inak, všetky množstvá, vrátane kvantitatívnych množstiev, percent, podielov a pomerov, sú myslené tak, že ich možno upraviť slovom asi a neznamenajú významné čísla. Pokiaľ nie je uvedené inak, znamenajú jeden alebo viac.
Aj keď sú tu ilustrované a opísané príslušné uskutočnenia podľa predloženého vynálezu, odborníkovi z oblasti techniky by malo byť zrejmé, že je možné uskutočniť rôzne iné zmeny a modifikácie bez toho, aby sa tieto odklonili od myšlienky a rozsahu vynálezu. Opis je teda myslený tak, že v priložených nárokoch sú zahrnuté všetky tieto zmeny a modifikácie, ktoré sú v rozsahu tohto vynálezu.
Zoznam sekvencii:
Sekvencia identifikačné číslo 1:
Met Met Leu Pro Met Thr Leu Cys Arg Met Ser Trp Met Leu Leu Ser Cys Leu Met 15 10 15
Phe Leu Ser Trp Val Glu Gly Glu Glu Ser Gin Lys Lys Leu Pro Ser Ser Arg íle Thr 20 25 30 35
Cys Pro Gin Gly Sr Val Ala Tyr Gly Ser Tyr Cys Tyr Ser Leu íle Leu íle Pro Gin 40 45 50 55
Thr Trp Ser Asn Ala Glu Leu Ser Cys Gin Met His Phe Ser Gly His Leu Ala Phe Leu 60 65 70 75
Leu Ser Thr Gly Glu íle Thr Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Asn Ser Leu Thr Ala Tyr 80 85 90 95
Gin Tyr íle Trp íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly 100 105 110 115
Trp Lys Trp Ser Ser Ser Asn Val Leu Thr Phe Tyr Asn Trp Glu Arg Asn Pro Ser íle 120 125 130 135
Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Cys Ala Val Leu Ser Gin Lys Ser Gly Phe Gin Lys Trp Arg 140 145 150 155
Asp Phe Asn Cys Glu Asn Glu Leu Pro Tyr íle Cys Lys Phe Lys Val
160 165 170 175
Sekvencia identifikačné číslo 2:
Μ íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly Trp Lys Trp Ser 15 10 15 20
Sekvencia identifikačné číslo 3:
íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser 15 10 15
ΤΡ 17i/-7.cd/
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje polypeptid, ktorý má aspoň pätnásť po sebe nasledujúcich aminokyselín z prirodzene sa vyskytujúceho proteínu súvisiaceho s neogenézou cicavčích ostrovčekov, pričom aminokyselinová sekvencia znamená sekvenciu identifikačné číslo 1Met Met Leu Pro Met Thr Leu Cys Arg Met Ser Trp Met Leu Leu Ser Cys Leu Met 15 10 15Phe Leu Ser Trp Val Glu Gly Glu Glu Ser Gin Lys Lys Leu Pro Ser Ser Arg íle Thr 20 25 30 35Cys Pro Gin Gly Sr Val Ala Tyr Gly Ser Tyr Cys Tyr Ser Leu íle Leu íle Pro Gin 40 45 50 55Thr Trp Ser Asn Ala Glu Leu Ser Cys Gin Met His Phe Ser Gly His Leu Ala Phe Leu 60 65 70 75Leu Ser Thr Gly Glu íle Thr Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Asn Ser Leu Thr Ala Tyr 80 85 90 95Gin Tyr íle Trp íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly 100 105 110 115Trp Lys Trp Ser Ser Ser Asn Val Leu Thr Phe Tyr Asn Trp Glu Arg Asn Pro Ser íle 120 125 130 135140145150155Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Cys Ala Val Leu Ser Gin Lys Ser Gly Phe Gin Lys Trp ArgAsp Phe Asn Cys Glu Asn Glu Leu Pro Tyr íle Cys Lys Phe Lys Val160 165 170 175 (sekv. id. č. 1), sekvenciu identifikačné číslo 2 íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser Gly Trp Lys Trp Ser 15 10 15 20 (sekv. id. č. 2) alebo sekvenciu identifikačné číslo 3 íle Gly Leu His Asp Pro Ser His Gly Thr Leu Pro Asn Gly Ser15 10 15 (sekv. id. č. 3) a ich fragmenty, s pH od 4 do 6.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že znamena lyofolizovaný prášok alebo roztok.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že má pH od 4 do 6.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že polypeptid je vo forme vybranej zo skupiny zahŕňajúcej farmaceutický prijateľné estery, soli a ich zmesi.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,1 mg do 300 mg polypeptidu.
- 6. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov i až 5 na výrobu liečiva pre liečbu diabetu u človeka alebo iného živočícha.
- 7. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva pre regenerovanie Langerhansenových ostrovčekov, pankreatických beta buniek alebo na zaistenie regulácie normálnej fyziologickej glukózy u cicavca.
- 8. Použitie farmaceutického prostriedku podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, pri ktorom podávanie sa uskutočňuje v takej frekvencii, ktorá je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej podávanie denne, dvakrát denne, trikrát denne, raz za týždeň, dvakrát za týždeň, mesačne, podávanie kontinuálnou infúziou a ich kombinácie.
- 9. Súprava na použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:a) farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 ab) návod na použitie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32933001P | 2001-10-16 | 2001-10-16 | |
| PCT/US2002/032904 WO2003033808A2 (en) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | Composition and method for treating diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1702004A3 true SK1702004A3 (sk) | 2005-03-04 |
Family
ID=23284879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK170-2004A SK1702004A3 (sk) | 2001-10-16 | 2002-10-15 | Farmaceutický prostriedok na liečenie diabetu, jeho použitie a súprava obsahujúca tento prostriedok |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040132644A1 (sk) |
| EP (1) | EP1435995A2 (sk) |
| JP (1) | JP2005506362A (sk) |
| KR (1) | KR20050036865A (sk) |
| CN (1) | CN1723034A (sk) |
| BR (1) | BR0213291A (sk) |
| CA (1) | CA2463769A1 (sk) |
| CO (2) | CO5570658A2 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004479A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0401612A3 (sk) |
| IL (1) | IL161073A0 (sk) |
| MA (1) | MA27503A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA04003526A (sk) |
| NO (1) | NO20042012L (sk) |
| PE (1) | PE20030608A1 (sk) |
| PL (1) | PL370069A1 (sk) |
| RU (1) | RU2004114865A (sk) |
| SK (1) | SK1702004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003033808A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200402261B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060009516A1 (en) * | 2002-10-24 | 2006-01-12 | Mcgill University | Use of ingap for reversing diabetes |
| US20090142338A1 (en) * | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
| WO2006096565A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Curedm Inc. | Methods and pharmaceutical compositions for treating type 1 diabetes mellitus and other conditions |
| EP2295066B1 (en) * | 2005-05-25 | 2016-04-27 | CureDM Group Holdings, LLC | Peptides, derivatives and analogs thereof, and methods of using same |
| EP1840573A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-10-03 | Institut Pasteur | Secreted proteins as early markers and drug targets for autoimmunity, tumorigenesis and infections |
| WO2008064306A2 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Curedm, Inc. | Methods and compositions relating to islet cell neogenesis |
| PT2193142E (pt) * | 2007-08-30 | 2015-04-22 | Curedm Group Holdings Llc | Composições e procedimentos de utilização de peptídeos pro-ilhota e seus análogos |
| JP2015533821A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-11-26 | クラレッサ レヴェタンＣｌａｒｅｓａ ＬＥＶＥＴＡＮ | 新たな膵臓ベータ細胞の生成 |
| CN104045699A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| WO2014139182A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Compositions and methods of using islet neogenesis peptides and analogs thereof |
| CN104045698B (zh) * | 2013-03-15 | 2019-04-16 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| CN104045702A (zh) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
| CN103305457B (zh) * | 2013-06-06 | 2015-07-08 | 浙江省医学科学院 | 一种体外扩增胰岛β细胞的方法 |
| US20160039876A1 (en) * | 2014-03-28 | 2016-02-11 | Claresa Levetan | Insulin independence among patients with diabetes utilizing an optimized hamster reg3 gamma peptide |
| CN109195983B (zh) * | 2016-03-10 | 2022-05-17 | 深圳君圣泰生物技术有限公司 | 胰岛新生多肽和类似物的缀合物及其方法 |
| WO2020036918A1 (en) * | 2018-08-15 | 2020-02-20 | Wake Forest University Health Sciences | Improved formulations for pancreatic islet encapsulation |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US127624A (en) * | 1872-06-04 | Improvement in apparatus for elevating water | ||
| US4658957A (en) * | 1985-01-28 | 1987-04-21 | Abbott Laboratories | Utility tray |
| US6106840A (en) * | 1988-06-23 | 2000-08-22 | Anergen, Inc. | MHC conjugates useful in ameliorating autoimmunity |
| JP4111539B2 (ja) * | 1995-02-22 | 2008-07-02 | イースタン・ヴァージニア・メディカル・スクール・オブ・ザ・メディカル・カレッジ・オブ・ハンプトン・ローズ | 膵島新生に関与するｉｎｇａｐタンパク質 |
| US5834590A (en) * | 1995-02-22 | 1998-11-10 | Eastern Virginia Medical School Of The Medical College Of Hampton Roads | Ingap protein involved in pancreatic islet neogenesis |
| JP4426650B2 (ja) * | 1996-05-03 | 2010-03-03 | アボット・ラボラトリーズ | 新規な抗血管形成ペプチド、それをコードするポリヌクレオチド、および血管形成を阻害する方法 |
| US6090577A (en) * | 1997-05-22 | 2000-07-18 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Disease associated acidic protein |
| US6986994B2 (en) * | 2001-01-09 | 2006-01-17 | Gmp Endotherapeutics, Inc. | INGAP displacement assays |
-
2002
- 2002-09-24 US US10/253,733 patent/US20040132644A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 MX MXPA04003526A patent/MXPA04003526A/es unknown
- 2002-10-15 JP JP2003536523A patent/JP2005506362A/ja active Pending
- 2002-10-15 CA CA002463769A patent/CA2463769A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 EP EP02780465A patent/EP1435995A2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 RU RU2004114865/15A patent/RU2004114865A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 HU HU0401612A patent/HUP0401612A3/hu unknown
- 2002-10-15 KR KR1020047005586A patent/KR20050036865A/ko not_active Ceased
- 2002-10-15 PE PE2002001014A patent/PE20030608A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 CN CNA028201922A patent/CN1723034A/zh active Pending
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032904 patent/WO2003033808A2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 CZ CZ2004479A patent/CZ2004479A3/cs unknown
- 2002-10-15 SK SK170-2004A patent/SK1702004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 IL IL16107302A patent/IL161073A0/xx unknown
- 2002-10-15 PL PL02370069A patent/PL370069A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BR0213291-5A patent/BR0213291A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-23 ZA ZA200402261A patent/ZA200402261B/en unknown
- 2004-04-02 CO CO04031543A patent/CO5570658A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-09 MA MA27627A patent/MA27503A1/fr unknown
- 2004-05-14 NO NO20042012A patent/NO20042012L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-06-25 CO CO04060289A patent/CO5590933A2/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-04 US US11/999,208 patent/US20080171704A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003033808A2 (en) | 2003-04-24 |
| MXPA04003526A (es) | 2004-07-22 |
| PE20030608A1 (es) | 2003-08-26 |
| ZA200402261B (en) | 2004-09-28 |
| CA2463769A1 (en) | 2003-04-24 |
| NO20042012L (no) | 2004-07-16 |
| MA27503A1 (fr) | 2005-09-01 |
| CO5590933A2 (es) | 2005-12-30 |
| JP2005506362A (ja) | 2005-03-03 |
| RU2004114865A (ru) | 2005-05-27 |
| US20040132644A1 (en) | 2004-07-08 |
| WO2003033808A3 (en) | 2003-09-18 |
| HUP0401612A3 (en) | 2006-04-28 |
| CZ2004479A3 (cs) | 2005-01-12 |
| CO5570658A2 (es) | 2005-10-31 |
| HUP0401612A2 (hu) | 2004-12-28 |
| BR0213291A (pt) | 2004-10-26 |
| EP1435995A2 (en) | 2004-07-14 |
| IL161073A0 (en) | 2004-08-31 |
| KR20050036865A (ko) | 2005-04-20 |
| CN1723034A (zh) | 2006-01-18 |
| PL370069A1 (en) | 2005-05-16 |
| US20080171704A1 (en) | 2008-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080171704A1 (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| US7423014B2 (en) | Insulin conjugates for treating diabetes mellitus | |
| US5124314A (en) | Pharmaceutical compositions containing amylin | |
| US5939387A (en) | Method of treating insulin resistance | |
| ZA200406332B (en) | ACC inhibitors. | |
| EP3127914B1 (en) | Long-acting adrenomedullin derivatives | |
| CN107567459A (zh) | 胰淀素类似物 | |
| JP2002516318A (ja) | ジペプチジル・ペプチダーゼｉｖの新規エフェクター | |
| AU2002244020A1 (en) | Methods of treating diabetes mellitus | |
| JP2013545782A (ja) | 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン | |
| JPH02101022A (ja) | 糖尿病治療用医薬組成物 | |
| EP4591875A1 (en) | Dual glp-1 and gip receptor agonist pharmaceutical composition and use thereof | |
| NL8203315A (nl) | Farmaceutische preparaten, die menselijk insuline en menselijk c-peptide bevatten. | |
| US20240130994A1 (en) | Ionic liquid formulations for treating diabetes | |
| CN118955675A (zh) | Iapp肽、包含其的药物组合物及其应用 | |
| US20240366728A1 (en) | Treatment of Diabetes Mellitus | |
| JPS6094999A (ja) | インシユリン誘導体およびその製法 | |
| AU2002343519A1 (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| JP3817122B2 (ja) | 水チャンネルオープナー組成物及び眼科用医薬組成物 | |
| CN116199743A (zh) | 抗焦亡多肽及其应用 | |
| HK1087038A (en) | Composition and method for treating diabetes | |
| HK40007770B (en) | Peptides having anti-obesity and anti-diabetes effects and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |