SK174399A3 - 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same - Google Patents
3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK174399A3 SK174399A3 SK1743-99A SK174399A SK174399A3 SK 174399 A3 SK174399 A3 SK 174399A3 SK 174399 A SK174399 A SK 174399A SK 174399 A3 SK174399 A3 SK 174399A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- ethyl
- thieno
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- BKIIZRGYTNRNQH-UHFFFAOYSA-N 1,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[2,3]thieno[2,4-b]pyrimidine Chemical class N1=CNCC2=C1SC1=C2CNCC1 BKIIZRGYTNRNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 abstract 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 abstract 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 abstract 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 abstract 1
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- UXBDIUBADZDARJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(ethoxymethylideneamino)-5-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CC2=C1SC(N=COCC)=C2C(=O)OCC UXBDIUBADZDARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVFGODMUVKPRMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC LVFGODMUVKPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxynaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 BHLILRVSUCXHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHGRWSDPVNGMH-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidin-3-one Chemical compound CC(=O)N1CCCC(=O)C1 RWHGRWSDPVNGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMMJJYIAHHNQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-3-one Chemical compound CCN1CCCC(=O)C1 UDMMJJYIAHHNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYZKZJLHXJMPA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=NC=C2NC(=O)N=CC2=C1 FJYZKZJLHXJMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAVELKIOCPPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ethyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=C1C FOAVELKIOCPPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFSHRADFTYVRU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-6-ethyl-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl OSFSHRADFTYVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCWEOGDVUEXHX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CNCCC=4SC=3N=C2)=O)CC1 NTCWEOGDVUEXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- NAIVPJFXLYYULC-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C=4CN(CCC=4SC=3N=C2)C(C)=O)=O)CC1 NAIVPJFXLYYULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCKZVRIUHERPN-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1OC RPCKZVRIUHERPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCCYUDQCOGWQN-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC=5CCN(CC=5C=4C3=O)CC)=C(C)C=CC2=C1 JQCCYUDQCOGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGWQFQRGCOIPJO-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PGWQFQRGCOIPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGOKMGMKRQHQNO-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]-7,8-dihydro-5h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C=2C=3CN(CC)CCC=3SC=2N=CN1CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 YGOKMGMKRQHQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004000 serotonin 1B antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-Substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty co Z&b použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových 3-substituovaných pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]1 * ' .
pyrimidínových derivátov, ich prípravy a použitia na výrobu účinných zložiek pre lieky. Doterajší stav techniky
Klasické antidepresíva a novšie selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (SSRIs) vyvíjajú svoj antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou aktívnej reabsorpcie transmitera do presynaptických nervových zakončení. Nanešťastie, ich antidepresívny účinok nastupuje až po liečbe počas najmenej 3 mesiacov a navyše asi 30 % pacientov je voči terapii rezistentných.
Blokovanie presynaptických autoreceptorov serotonínu zvyšuje, pomocou odstránenia negatívneho spojenia, uvoľňovanie serotonínu a tým jestvujúcu koncentráciu transmitera prítomnú v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa pokladá za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus účinku sa odlišuje od predtým známych antidepresív, ktoré aktivujú jednak presynaptické ako aj somatodendritické autoreceptory a tým vedú k oneskoreniu nástupu účinku, až po desenzibilizácii týchto autoreceptorov. Priame blokovanie autoreceptora obchádza tento účinok.
Podľa súčasných poznatkov, presynaptický autoreceptor serotonínu je podtypu 5-HT1B (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívne blokovanie pomocou 5-HT1B/D antagonistov zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioural Brain Research 73 (1996), 79-82; P. H. Hutson a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 383-392.
Avšak selektívny antagonista 5-HT1B GR 127 935 prekvapujúco znižuje uvoľňovanie serotonínu v kôre po systémovom podávaní. Jedným vysvetlením môže byť stimulácia somatodendritických 5-HT1A receptorov v oblasti švu uvoľňovaním serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť spaľovania serotonergných neurónov a tým uvoľňovania serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology Vol. 34, No. 4 (1995), 377-382, 393-402).
Jednu stratégiu na obídenie autoinhibičných účinkov v pôvodných serotonergných oblastiach teda poskytuje blokovanie presynaptických 5-HT1B receptorov. Túto teóriu podporujú pozorovania, že vplyv paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu vdorsal raphe nucleus potkana je potenciované antagonistom 5-HT1B receptora GR 127 935 (Davidson a Stamford, Neuroscience Letts., 188. (1995), 41).
Druhá stratégia zahrňuje blokovanie obidvoch typov autoreceptorov, konkrétne 5-HT1A receptorov, aby sa takto zvýšilo neuronálne spaľovanie, a 5-HT1B receptorov, aby sa takto zvýšilo terminálne uvoľňovanie serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33 (3-4) (1994), 393).
5-ΗΤ1ΒΛ3 antagonisty samotné alebo viazané s antagonistickou zložkou 5-HT1A receptora majú teda spôsobiť väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a môžu byť takto výhodné pri liečbe depresií a príbuzných psychologických porúch.
» t
I ' t
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, C-C4 alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-ÍC,C4)-alkylový zvyšok, pričom aromatický systém je nesubstituovaný alebo je substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, C,-C4 alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, C,-C4 alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo znamená fenylalkanónový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu,
R2 znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-04 alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, 0,-04 alkoxyskupinu, aminoskupinu, monometylamino-skupinu, dimetylaminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ktorá môže byť pripojená k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-04 alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, 0,-04 alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a môže obsahovať jeden atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,
A, predstavuje NH alebo atóm kyslíka,
Y znamená CH2, CH2-CH2i CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami majú hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená metylovú skupinu, etyiovú skupinu, benzylovú skupinu,
R2 predstavuje O-metoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-metoxy-1naftylovú skupinu, 2-metyl-1-naftylovú skupinu,
A znamená atóm kyslíka,
Y znamená CH2-CH2,
Z znamená atóm dusíka a n znamená 2 a 3.
Zlúčeniny vzorca i podľa vynálezu sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II
kde R1 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyanoskupinu alebo CrC3 alkoxykarbonylovú skupinu a R4 znamená C,-C3 alkylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca III ^(CH2)n 7. R m,
H2N y f
‘ I · v ktorom R2 má vyššie uvedený význam, a prípadne konverziou takto získanej zlúčeniny na adičnú soľ s fýziologicky prijateľnou kyselinou.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, predovšetkým v nižšom alkohole, napríklad metanole alebo etanole, alebo v cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 °C do 110 ’C, predovšetkým od 60 °C do 90 °C, a je vo všeobecnosti ukončená v rozpätí 1 až 10 hodín.
Alebo sa zlúčenina vzorca II
R1
II, kde R1 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyano skupinu alebo CrC3 alkoxykarbonylovú skupinu a R4 znamená C^Cg alkylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV (CH2)n-OH h2n
IV· v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, čím sa získa cyklizačný produkt V (X=OH)
A
ktorý sa následne konvertuje s halogenačným činidlom, napríklad s tionylchloridom alebo kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako je halogénovaný uhľovodík alebo bez použitia rozpúšťadla, pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C na zodpovedajúci halogénový derivát V (X=CI, Br). Napokon sa halogénový ' · k derivát vzorca V (X=CI, Br) nechá reagovať s aminom vzorca VI
HN Z - R2 vi.
\ /
Y v ktorom Y, Z a R2 majú vyššie uvedené významy, za vzniku nového konečného produktu vzorca I. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, za prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný alebo hydroxid draselný, pri teplote od 60 °C do 150 °C.
Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu buď rekryštalizovať rekryštalizáciou z bežných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo sa môžu čistiť pomocou stĺpcovej chromatografie.
Voľné 3-substituované pyridoľS’^M.Sjtieno^.S-djpyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať bežným spôsobom na kyslé adičné soli s použitím roztoku so stechiometrickým množstvom vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina sulfamová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Vynález sa ďalej týka terapeutickej kompozície, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmakologicky prijateľnú kyslú adičnú soľ spolu s bežnými nosičmi a riedidlami a použitia týchto nových zlúčenín ria potláčanie' 1 I , f chorôb.
Nové zlúčeniny sa môžu podávať konvenčným spôsobom, orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od spôsobu podávania. Denná dávka účinnej zložky predstavuje zvyčajne približne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť v bežných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad ako nepoťahované alebo poťahované tablety, • t kapsuly, prášky, granuly, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto možno pripraviť bežnými spôsobmi. Na tento účel sa môžu účinné zložky spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými činidlami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory toku, zmäkčovadlá, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgátory, rozpúšťadlá, činidlá s pomalým uvoľňovaním, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Takto získané formy podávania bežne obsahujú 1 až 99 % hmotnostných účinnej zložky.
Látky vzorca II až VI, ktoré sú východiskovými materiálmi pre syntetizovanie nových zlúčenín, sú známe, alebo sa môžu syntetizovať z podobných východiskových materiálov s použitím preparatívnych metód opísanými v literatúre (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106 (5), (1975), 1111-1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99. (1966), 94-100, nemecká prihláška vynálezu 19 636 769.7).
Nové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre 5-HTw, 5-HT1D a 5-HT1A serotonínové receptory. Afinita pre tieto receptory je okrem toho približne rovnaká, aspoň rádovo rovnakej veľkosti. Navyše, niektoré z týchto nových zlúčenín vykazujú dobrú inhibíciu reabsorpcie serotonínu, princíp, ktorý je zahrnutý vo väčšine antidepresív.
Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa, ako súčasť liečby, vyžaduje špecifické blokovanie aktivity presynaptických 5-HT1B, 5-HT1Ä a 5-HT10 receptorov bez toho, aby sa významne vplývalo aj na iné receptory. Príkladom patologického stavu takéhoto typu je depresia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť využiteľné tiež na liečenie porúch nálad s centrálnou nervovou príčinou, ako sú sezónne afektívne poruchy a dystýmia. Tieto tiež zahrňujú stavy úzkosti, ako je celková úzkosť, panické záchvaty, sociofóbia, obscesívno-kompulzívne neurózy a symptómy post-traumatického stresu, poruchy pamäte, vrátane demencie, amnézií a vekom podmienenej straty pamäte a psychogénne poruchy stravovania, ako je anorexia nervosa a bulímia nervosa.
Nové zlúčeniny môžu byť okrem toho využiteľné na liečenie endokrinných porúch, ako .je hyperprolaktinémia a na liečenie angiospazmu (predovšetkým ’’ I mozgových ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility a sekrécie. Ďalšia oblasť použitia zahrňuje sexuálne poruchy.
Niektoré zlúčeniny majú afinitu aj pre 5-HT7 receptor a mohli by byť preto vhodné na liečenie psychotických porúch, ako sú schizofrénia a mániodepresívne psychózy alebo poruchy spánku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na ilustrovanie vynálezu.
A Príprava východiskových materiálov
a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridín
62,9 ml (588 mmol) etylkyanoacetátu a 18,8 g (588 mmol) práškovej síry sa pridali do 96,1 g (588 mol) 1-etyl-3-piperidónu x HCl v 350 ml etanolu a potom sa počas rýchleho miešania pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridalo 150 ml (1080 mmol) trietylamínu. Po 0,5 hodine sa zmes refluxovala počas 6 hodín a potom sa cez noc nechala miešať pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do 3 I ľadovej vody, upravila sa na pH=9 a extrahovala sa dvakrát s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent metylénchlorid/metanol 93/7). Izolovalo sa 29,2 g (20 %) produktu vo forme mierne olejovitej tuhej látky.
b) , 2-Etoxymetylénamino-3-karbóetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotiéno[3,2-c]pyridín
0,5 ml acetanhydridu sa pridalo do 3,8 g (14,9 mmol) 2-amino-3-karboetoxy-5etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 40 ml trietylortomravčanu a refluxovalo pod dusíkom počas 1 hodiny. Roztok sa oddekantoval od nerozpustnej čiernej vrstvy na stenách banky a potom sa úplne odparil na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 3,5 g (94%) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý je dostatočne čistý pre ďalšiu reakciu.
5-Acetylové deriváty sa pripravili z 1-acetyl-3-piperidónu (P. KrogsgaardLarsen, H. Hjeds: Acta Chem. Scand B 30 (1976) 884) podobným spôsobom ako v a) a b). . .
c) 3-(2-Hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3,,4,:4I5]tieno[213-d]pyrimidin-4-ón
5,0 ml (81 mmol) etanolamínu sa pridalo do 17,0 g (55 mmol) 2etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 130 ml etanolu a potom sa refluxovalo počas 2 hodín. Zmes sa potom zahustila na objem približne 50 ml a miešala na ľadovom kúpeli. Vyzrážaná jemná tuhá látka sa odfiltrovala odsatím a premyla sa chladným etylacetátom. Izolovalo sa 10,5 g (63 %) bledého hnedého produktu.
d) S-íž-ChlóretyO-e-etyl-SAS.ej.e-hexahydropyridolB’^’^.Sjtienotž.S-d]pyrimidin-4-ón
10,5 g (37,6 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-6-etyl-3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3’,4,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 100 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrialo na reflux (pomalé rozpúšťanie) a potom sa po kvapkách pridalo 3,5 ml (48 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po refluxovaní počas 1 hodiny sa nechala reakčná zmes ochladiť a tuhá látka sa odfiltrovala odsatím a premyla 1,2dichlóretánom. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9. Organická fáza sa vysušila a zahustila, čím sa izolovalo 9,3 g (83%) produktu vo forme tmavého oleja, ktorý pomaly vykryštalizoval a ktorý je dostatočne čistý pre ďalšie reakcie, teplota topenia 94 až 96 °C.
e) N-(1-Naftyl)piperazín.
83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc.butoxidu draselného a 50,0 g (2,41 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo do zmesi 5,4 g (24,2 mmol) acetátu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za rýchleho miešania pod dusíkovou atmosférou počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent, THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42%) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.
f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín • 14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa ' pridalo , do 13,0 g »
(82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a refluxovalo sa pod dusíkom počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9 a organická fáza sa vysušila a zahustila. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent/THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62 %) produktu.
g) 4-Piperazin-1-yl-izochinolín
4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl piperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol) tris(dibenzylidénacetón)dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol) 2,2'-bis(difenylfosfíno)-1,1 '-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc.butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a miešalo pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala do zmesi ľad/chlorid sodný a extrahovala sa etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto substancie sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóretánovej. Zmes sa nechala miešať pri 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do radovej vody a extrahovala sa s dichlórmetánom. Vodná fáza sa prefiltrovala, zalkalizovala a extrahovala s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a dôkladnom odstránení rozpúšťadla nasledovalo zriedenie dietyléterom a vyzrážanie hydrochloridu ‘ I, « s éterickou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %)’ produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.
Ďalšie piperazínové deriváty (pozri Príklady), ktoré nie sú opísané v literatúre (porovnaj tiež nemeckú prihlášku vynálezu 19 636 769.7) sa pripravili ako v e), f) a g).
B Príprava finálnych produktov
Príklad 1
3,4,5, ej.S-Hexahydro-e-etyl-S-tž-^-íž-metoxyfenyO-l-piperazinyOetyljpyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 3 HCI x 2H2O
2.3 g (10,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazínu sa pridalo do 3,1 g (10,0 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu v 50 ml etanolu a refluxovalo sa počas 1 hodiny. Zmes sa potom zahustila na rotačnej odparke a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent metylénchlorid/metanol 93/7). Po konverzii na hydrochlorid vetylacetáte sa izolovalo 2,9 g (48%) produktu s teplotou topenia 172 až 174 °C.
Príklad 2
3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)-1piperazinyljetyljpyrido-lS'AASjtieno^.S-djpyrimidin-^-ón x 2 HCI x 2 H2O
1.3 g (4,5 mmol) N-(2-metoxy-1-naftyl)piperazínu a 0,65 g (4,5 mmol) jemne práškového uhličitanu draselného sa pridalo do 1,1 g (4,5 mmol) 3-(2-chlóretyl)-6etyl-SAS.ej.S-hexahydropyridolSA’Aôjtienop.S-djpyrimidin^-ónu v 40 ml xylénu a refluxovalo sa pod dusíkovou atmosférou celkom počas 70 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil pri pH=10 medzi metylénchlorid a vodu. Organické fázy sa vysušili a zahustili a surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent acetón). Izolovalo sa 1,1 g (50%) produktu s teplotou topenia 232 až 234 °C (rozklad).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené tak, ako je uvedené v príkladoch 1 a 2:
3. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido-[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 3 H2O, teplota topenia 238 až 240 °C (rozklad)
4. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimi-din-4-ón x 2HCI x 3 H2O, teplota topenia 298 až 300 °C (rozklad)
5. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
6. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
7. 3,4,5,6,7,8-Hexahýdro-6-etyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3,,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin—4—ón, teplota topenia 148 až 150 °C
8. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón
9. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón
10. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-quinolinyl)-1 -piperazinyl)etyljpyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin-4-ón
11. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
12. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dehydro-1piperidinyOetyljpyridotS’^’ASjtienop.S-djpyrimidin^-ón
13. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)propyl]pyrídofS’/’^.SJtieno^.S-dJpyrímidin-^-ón x 3HCI x 4H2O, teplota topenia 211 až 213 °C (rozklad)
14. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(5-tetralinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 287 °C' (hydrochlorid)
15. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-indanyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
16. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)1-piperazinyl)etyl]pyrido[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
17. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[S'^'.^.SJtienoP.S-dJpyrimidin-^-ón
18. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(4-izochinolinyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin_4-ón
19. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-hexahydro-1,4-diazepin-1yl)-etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin~4-ón, teplota topenia 276 až 280 °C (hydrochlorid)
20. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-3,4-dehydro-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, MS: m*= 507,1
21. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperidinyl)etyl]pyrido[3’,4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin--4-ón
22. 3,4,5,6,7l8-Hexahydro-6-etyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naftyl)-3,4-dehydro-1piperidinyl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
23. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)-etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
24. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metyl-1 -naftyl)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[3',4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin_4-ón
25. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-acetyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1-naf-tyl)1-piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4,:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
Acetylovú skupinu v polohe 6 možno odstrániť spôsobom opísaným v DE 19 636 769.7 s 10 percentnou kyselinou chlorovodíkovou pod refluxom, čím sa získajú zodpovedajúce sekundárne amíny. Alkylácie na N-6 na získanie 6-alkylderivátov možno uskutočniť podobným spôsobom, ako je opísané v DE 19 636 769.7.
26. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
27. 3,4,5I6,7I8-Hexahydro-6-benzyl-3-[2-(4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]pyridotS’^'^.Sjtieno^.S-djpyrimidin^-ón
28. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-[2-(4-chlórfenyl)etyl]-3-[2-(4-(1 -nafty I)-1 -piperazinyl)etyl]pyrido[3*.4*:4,5]tieno[2,3—djpyrimidin—4—ón
29. 3l4,5,6,7I8-Hexahydro-6-(4-metoxybe,nzyl)-3-[2-(4-(2“metyl-1-naftyl)-1piperazinyl)etyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
30. 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-6-etyl-3-[3-(4-fenyl-1-piperidinyl)-propyl]pyrido[3’,4’:4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 241 °C (hydrochlorid)
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I v ktoromR1 znamená atóm vodíka, 0,-04 alkylovú skupinu, acetylovú skupinu, fenyl-(C,C4)-alkylový zvyšok, pričom aromatický systém je nesubstituovaný alebo je substituovaný substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, 0,-04 alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, 0,-04 alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu, alebo znamená fenylalkanónový zvyšok, pričom fenylová skupina môže byť substituovaná atómom halogénu,R2 znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, 0,-04 alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, C,-C4 alkoxyskupinu, aminoskupinu, monometylamino-skupinu, dimetylamínoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a ktorá môže byť pripojená k benzénovému jadru, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované substituentom zvoleným zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu, C,-C4 alkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, C-C4 alkoxyskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu alebo nitroskupinu a môže obsahovať jeden atóm dusíka, alebo ku 5- alebo 6-člennému kruhu, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,A predstavuje NH alebo atóm kyslíka,Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,Z predstavuje atóm dusíka, atóm uhlíka alebo CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4, a ich fyziologicky prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorejR1 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, benzylovú skupinu,R2 predstavuje O-metoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-metoxy-1naftylovú skupinu, 2-metyl-1-naftylovú skupinu,A znamená atóm kyslíka, tY znamená CH2-CH2,Z znamená atóm dusíka a n znamená 2 a 3.
- 3. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 na výrobu liekov.
- 4. Použitie podľa nároku 3 na liečenie depresií a príbuzných porúch.
- 5. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 a 2 ako selektívnych antagonistov 5HT1B a 5HT1A.
- 6. Použitie podľa nároku 5, pričom selektívny serotonínový antagonizmus je doplnený o inhibíciu reabsorpcie serotonínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19724979A DE19724979A1 (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | 3-substituierte Pyrido [3,4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1998/003231 WO1998056793A1 (de) | 1997-06-13 | 1998-05-29 | 3-SUBSTITUIERTE PYRIDO [3',4':4,5] THIENO [2,3-d] PYRIMIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK174399A3 true SK174399A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=7832351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1743-99A SK174399A3 (en) | 1997-06-13 | 1998-05-29 | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159981A (sk) |
| EP (1) | EP1023296B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002504104A (sk) |
| KR (1) | KR20010013698A (sk) |
| CN (1) | CN1259954A (sk) |
| AR (1) | AR014354A1 (sk) |
| AT (1) | ATE256686T1 (sk) |
| AU (1) | AU748697B2 (sk) |
| BG (1) | BG103921A (sk) |
| BR (1) | BR9810008A (sk) |
| CA (1) | CA2293440A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940481A1 (sk) |
| DE (2) | DE19724979A1 (sk) |
| ES (1) | ES2215312T3 (sk) |
| HR (1) | HRP980318A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0002736A3 (sk) |
| ID (1) | ID24045A (sk) |
| IL (1) | IL132985A0 (sk) |
| MY (1) | MY132993A (sk) |
| NO (1) | NO996045L (sk) |
| NZ (1) | NZ502237A (sk) |
| PL (1) | PL337454A1 (sk) |
| SK (1) | SK174399A3 (sk) |
| TR (1) | TR199903061T2 (sk) |
| TW (1) | TW479059B (sk) |
| WO (1) | WO1998056793A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA985120B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19900673A1 (de) | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Bindungspartnern für 5-HT5-Rezeptoren zur Behandlung neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Störungen |
| DE19900545A1 (de) | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10031389A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US8877316B2 (en) * | 2002-12-20 | 2014-11-04 | The Procter & Gamble Company | Cloth-like personal care articles |
| MX2009008507A (es) | 2007-02-07 | 2009-08-20 | Astellas Pharma Inc | Derivado de acilguanidina. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) * | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-06-13 DE DE19724979A patent/DE19724979A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-29 SK SK1743-99A patent/SK174399A3/sk unknown
- 1998-05-29 TR TR1999/03061T patent/TR199903061T2/xx unknown
- 1998-05-29 EP EP98936299A patent/EP1023296B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 IL IL13298598A patent/IL132985A0/xx unknown
- 1998-05-29 KR KR1019997011713A patent/KR20010013698A/ko not_active Withdrawn
- 1998-05-29 ES ES98936299T patent/ES2215312T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 AT AT98936299T patent/ATE256686T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CA CA002293440A patent/CA2293440A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-29 US US09/445,178 patent/US6159981A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 BR BR9810008-4A patent/BR9810008A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 AU AU85357/98A patent/AU748697B2/en not_active Ceased
- 1998-05-29 ID IDW991495A patent/ID24045A/id unknown
- 1998-05-29 PL PL98337454A patent/PL337454A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 WO PCT/EP1998/003231 patent/WO1998056793A1/de not_active Ceased
- 1998-05-29 JP JP50145999A patent/JP2002504104A/ja active Pending
- 1998-05-29 CN CN98806104A patent/CN1259954A/zh active Pending
- 1998-05-29 HU HU0002736A patent/HUP0002736A3/hu unknown
- 1998-05-29 DE DE59810485T patent/DE59810485D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 NZ NZ502237A patent/NZ502237A/en unknown
- 1998-06-03 TW TW087108721A patent/TW479059B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 CO CO98033543A patent/CO4940481A1/es unknown
- 1998-06-11 AR ARP980102768A patent/AR014354A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 HR HR19724979.5A patent/HRP980318A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-06-12 ZA ZA9805120A patent/ZA985120B/xx unknown
- 1998-06-13 MY MYPI98002644A patent/MY132993A/en unknown
-
1999
- 1999-11-24 BG BG103921A patent/BG103921A/xx unknown
- 1999-12-08 NO NO996045A patent/NO996045L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1023296A1 (de) | 2000-08-02 |
| CN1259954A (zh) | 2000-07-12 |
| AU8535798A (en) | 1998-12-30 |
| WO1998056793A1 (de) | 1998-12-17 |
| AR014354A1 (es) | 2001-02-28 |
| KR20010013698A (ko) | 2001-02-26 |
| NO996045D0 (no) | 1999-12-08 |
| AU748697B2 (en) | 2002-06-13 |
| HUP0002736A2 (hu) | 2001-02-28 |
| TR199903061T2 (xx) | 2000-07-21 |
| PL337454A1 (en) | 2000-08-14 |
| ID24045A (id) | 2000-07-06 |
| DE59810485D1 (de) | 2004-01-29 |
| DE19724979A1 (de) | 1998-12-17 |
| MY132993A (en) | 2007-10-31 |
| HUP0002736A3 (en) | 2001-04-28 |
| IL132985A0 (en) | 2001-03-19 |
| HRP980318A2 (en) | 1999-04-30 |
| ATE256686T1 (de) | 2004-01-15 |
| BR9810008A (pt) | 2000-09-19 |
| TW479059B (en) | 2002-03-11 |
| ZA985120B (en) | 1999-12-13 |
| ES2215312T3 (es) | 2004-10-01 |
| CO4940481A1 (es) | 2000-07-24 |
| JP2002504104A (ja) | 2002-02-05 |
| NO996045L (no) | 1999-12-08 |
| EP1023296B1 (de) | 2003-12-17 |
| BG103921A (en) | 2000-07-31 |
| CA2293440A1 (en) | 1998-12-17 |
| NZ502237A (en) | 2001-08-31 |
| US6159981A (en) | 2000-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| SK283039B6 (sk) | 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie | |
| US6414157B1 (en) | 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| SK174399A3 (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists |