SK162498A3 - Substituted amidinobenzene derivatives and medicinal compositions thereof - Google Patents

Description

(57) Anotácia:

Opisuje sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená skupinu, ktorá je in vivo premeniteľná na amidinoskupinu, R² a R³, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú karboxylovú skupinu alebo skupinu, ktorá je in vivo premeniteľná na karboxylovú skupinu, X¹ a X² znamenajú rovnaký alebo rôzny alkylén, m znamená 0, 1 alebo 2, n znamená 0 alebo 1 za podmienky, že n znamená 1, keď m znamená 0 a jeho soli antagonizujú GPIIb/IIIa receptor a sú užitočnými účinnými látkami zmierňujúcimi ischemické poruchy srdca, adminikula » pri chirurgických operáciách srdca alebo vaskulámeho systému, mozgovocievnych porúch a porúch periférnych artérií. Ako prodrogy majú vynikajúcu absorbo, vateľnosť pri orálnom podaní a predĺžené pôsobenie.

TV 162^

Derivát substituovaného amidinobenzénu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Oblast techniky

Vynález sa týka derivátu substituovaného amidinobenzénu a jeho solí, ktoré sú užitočné ako liečivá najmä ako antagonisty GPIIb/IIIa a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto nové deriváty obsahujú.

Doterajší stav techniky

Dlhý čas po tom, ked v roku 1842 Donne (C. R. Acad. Sci., Paris), 14, str. 336 až 368, 1842) objavil krvné doštičky, boli krvné doštičky považované za zložku krvi, ktorá je dôležitá pre hemostázu. V súčasnosti sa objasnilo, že krvné doštičky majú nielen zásadnú úlohu v mechanizme hemostázy krvi, avšak tiež sú aktívne a majú vela funkcií vo vytváraní artériosklerózy, poruchách kardiovaskulárneho systému vrátane trombotických porúch, rakovinových metastáz, zápalov, odmietania transplantátov a tiež pri imunoreakciách, ktoré sú klinicky dôležité. Trombotické poruchy a ischemické poruchy sa ošetrujú terapeuticky obnovovaním cirkulácie krvi aplikáciou liečiv alebo fyzikálnymi prostriedkami. Najnovšie bol však zistený napríklad klinicky problematický jav, že po obnovení cirkulácie krvi sa propmotuje aktivácia, priinavost a agregácia krvných doštičiek v dôsledku poškodenia krvného cievneho tkaniva vrátane endoteliálnych buniek a nevyváženej systemickej fibrinolyzne-koagulačnej rovnováhy, spôsobenej samotnými liečivami. Napríklad sa vysvetlilo, že po obnovení cirkulácie krvi trombolitickou terapiou pri použití napríklad tkanivového plazminogénneho aktivátora (t-PA) sa fibrinolytická aktivita a koagulačná aktivita aktivujú a naruší sa systemická fibrinolyzne-koagulačná rovnováha. Klinicky tento jav pôsobí reoklúziu a je preto závažným problémom v terapii (J. Am. Coli. Cardiol., 12, str. 616 až 623, 1988). Na druhej strane perkutánna transluminálna koronárna angioplastická (PTCA) terapia sa rýchle popularizuje za dosahovania v určitej miere dobrých výsledkov pri liečbe porúch napríklad na báze koronárnej stenózy a aortostenózy, ako je stenokardia a myokardiálny infarkt. Táto terapia však zahŕňa závažné problémy, pretože sa poškodzuje tkanivo krvných ciev vrátane endoteliálnych buniek, čo spôsobuje akútnu koronárnu obštrukciu a dokonca restenózu, k tomu dochádza v približne 30 % terapeutických prípadov. Krvné doštičky majú zásadnú úlohu v rôznych trombolických poruchách (ako je napríklad reoklúzia) po takej terapii na obnovenie krvnej cirkulácie. Preto by sa účinnosť protidoštičkových činidiel očakávala pre také poruchy. Avšak bežné protidoštičkové činidlá neboli overené ako dostatočne účinné. GPIIb/IIIa je doštičkový membránový glykoproteín, ktorý patrí do rodiny integrínu (Blood 80, str. 1386 až 1404, 1992). Tento integrín sa viaže na adhezívne proteíny, ako je napríklad fibrinogén a von Willebrandov faktor a má dôležitú úlohu na konci agregácie krvných doštičiek. Monoklonálne protilátky proti GPIIb/ Hla, peptidy majúce RGD sekvenciu a podobné látky majú silný inhibičný účinok na agregáciu doštičiek a niektoré z nich už boli klinicky vyskúšané.

Nepeptidové, GPIIb/IIIa antagonisty s nízkou molekulovou hmotnosťou sú známe a opísané v japonskej zverejnenej prihláške vynálezu (Kokai) 4-288051 (sulfónamidové fibrinogenové receptorové antagonisty nasledujúceho vzorca

SO.C.H

I ^{2 4}

COOH a v japonskej zverejnenej prihláške vynálezu (Kokai) 6-25227 (cyklické iminoderiváty, z ktorých sa ako reprezentatívna uvádza zlúčenina vzorca

COOH a opísal ich Leo a kol. (Journal of Medicinal Chemistry 35, str. 4393 až 4407, 1992), pričom ako reprezentatívnu zlúčeninu uvádzajú

(Tyr: Tyrozín)

V zverejnenej PCT prihláške vynálezu W093/10091 sú opísané deriváty piperazínoctovej kyseliny nasledujúceho všeobecného vzorca

kde znamená

Ί Ί

X a Y ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu CH alebo atóm dusíka

X² skupinu CH alebo ked X¹ znamená CH môže znamenať tiež atóm dusíka

Y² atóm dusíka alebo ked Y¹ znamená atóm dusíka, môže znamenať tiež skupinu CH,

Z atóm dusíka alebo skupinu N⁺R⁵,

R¹ atóm vodíka alebo hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo 2,2,2-trifluóretylovú skupinu,

R² atóm vodíka alebo ked ako X¹, tak X² znamená skupinu

CH, znamená tiež atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R³ atóm vodíka alebo ked ako Y¹ tak Y² znamená atóm dusíka, znamená tiež alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxymetylovú skupinu,

R⁴ atóm vodíka alebo ked Z znamená atóm dusíka, znamená

R⁴ tiež alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁵ alkylovú skupinu s í až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele a

R⁶ atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami

Uhlíka.

Zlúčeniny podlá hore uvedenej zverejnenej prihlášky vynálezu sú však charakterizované ako inhibítory agregácie doštičiek. Antagonisty GPIIb/IIIa sú v širokej miere bezpečné a pôsobenie pri orálnom podaní je vysoko žiadúce.

Ďalej boli vyvinuté nové deriváty substituovaného amidino benzénu, ktoré majú vynikajúce antagonižujúce GPIIb/IIIa pôsobenie a sú opísané v japonskej zverejnenej prihláške vynálezu číslo Hei-8-333342 (Kokai) m

/Λ ,x! ,

N—/ N COOR (X-COOR² )n

kde znamená

R¹ a R² ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo esterovú skupinu,

X¹ nižšiu alkylénovú skupinu,

X² jednoduchú väzbu alebo nižšiu alkylénovú skupinu, m 0, 1 alebo 2 n 0 alebo 1 za podmienky, že n znamená 1, kečí m znamená

0.

Výsledkom ďalšieho intenzívneho výskumu je zistenie, že nové deriváty substituovaného amidinobenzénu, získané zámenou týchto amidinobenzénových derivátov ich prodrogou na amidinoskupine, majú mimoriadne vynikajúcu perorálnu absorbovatelnost a predĺžené pôsobenie. Na tomto poznatku je vynález založený.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát substituovaného amidinobenzénu všeobecného vzorca I

(X-R³)n (I) kde znamená

R¹ skupinu, ktorá je in vivo premeníteíná na amidinoskupinu,

R² a R³ ktoré sú rovnaké alebo rôzne, karboxylovú skupinu alebo skupinu, ktorá je in vivo premenitelná na karboxylovú skupinu,

X¹ a X² ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nižšiu alkylénovú skupinu, m 0/1 alebo 2 n 0 alebo 1 za podmienky, že n znamená 1, keď m znamená 0, a jeho soli.

Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú derivát substituovaného amidinobenzénu všeobecného vzorca I a jeho soli spolu s farmaceutický vhodnými nosičmi. ,

Zlúčeniny podlá vynálezu sú štrukturálne charakterizované tým, že skupina symbolu R¹ na benzénovom jadre je skupinou, ktorá je premenitelná na amidinoskupinu in vivo a preto sú zlúčeninami všeobecného vzorca I podlá vynálezu prodrogy. Ako bude ďalej uvedené, takou zmenou na prodrogy sa dosahuje mimoriadne vynikajúca perorálna absorbovatelnost a sprievodné predĺžené uvolňovanie. Ďalšou charakteristikou zlúčenín podlá vynálezu je, (1) že zlúčeniny majú dve karboxylové skupiny, alebo, skupiny, ktoré sú premenitelné in vivo na karboxylové skupiny na piperidínovom kruhu, a/alebo (2) že zlúčeniny majú jednu alebo dve oxoskupiny na piperazínovom kruhu. Zlúčeniny podlá vynálezu majú vynikajúce GPIIb/IIIa antagonizačné pôsobenie na základe tejto svojej štruktúry.

Z hore charakterizovaných zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú výhodné nasledujúce zlúčeniny:

deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde aspoň jeden zo symbolov R² a R³ znamená skupinu, ktorá je

Ί in vivo premenitelná na karboxylovú skupinu (teda zlúčeniny, ktoré sú premenené na prodrogy ako na amidínovej tak na karboxylovej skupine (takzvané podvojné prodrogové zlúčeniny);

deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde skupinou R¹, ktorá je in vivo premenitelná na amidinoskupinu, je skupina volená zo súboru zahŕňajúceho hydroxyamidinoskupinu, nižšiu alkoxykarbonylamidinoskupinu, nižšiu alkoxyamidinoskupinu a nižšiu alknaoylamidinoskupinu;

deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde skupina premeniteíná in vivo na karboxylovú skupinu symbolu R³ a R³ je skupina volená zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, halogén nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, di-nižšiu alkylamino nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, 2-oxotetrahydrofurán-5-yloxykarbonylovú skupinu, 2-oxo-5-alkyl-l,3-dioxolén-4-ylmetoxykarbonylovú skupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxymetoxykarbonylovú skupinu a 3-ftalidyloxykarbonylovú skupinu; a deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde znamená m 1.

Rovnako výhodnými zlúčeninami sú deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde znamená m 1 a n nulu.

Osobitne výhodnými sú nasledujúce zlúčeniny:

etyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1piperidinacetát, metyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1piperidínacetát, etyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]1-piperidínacetát, metyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl] 1-piperidínacetát, etyl-4-[4-(4-etoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]1-piperidínacetát a ich soli.

Z týchto zlúčenín je najvýhodnejšou zlúčeninou etyl-4[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát alebo jeho soli.

Ako ďalšie výhodné zlúčeniny sa uvádzajú deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde znamená m nulu ani, najmä deriváty substituovaného amidinobenzénu alebo ich soli, kde znamená ako R² tak R³ skupinu premenitelnú in vivo na karboxylovú skupinu.

Nasleduje podrobný opis zlúčenín všeobecného vzorca I.

Pokial to nie je výslovne uvedené inak, znamená výraz nižší lineárnu alebo rozvetvenú uhlovodíkovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.

Preto sa výrazom nižšia alkylénová skupina vo význame symbolu X¹ a X² vo všeobecnom vzorci I vhodne rozumie lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je príkladne skupina metylénová, etylénová, metylmetyIónová, trimetylénová, propylénová, 2-propylénová, dimetylmetylénová, tetrametylénová, 1-metyltrimetylénová, 2-metyltrimetylénová a 3-metyltrimetylénová, 1-etyletylénová, 2etyletylénová, 2,2-dimetyletylénová, 1,1-dimetyletylénová, etylmetylmetylénová, propylmetylénová, pentametylénová,

1- metyltetrametylénová, 2-metyltetrametylénová, 3-metyltetrametylénová, 4-metyl-tetrametylénová, 1,1-dimetyltrimetylénová, 2,2-dimetyltrimetylénová, 3,3-dimetyltrimetylénová, 1,3-dimetyltrimetylénová, 2,3-dimetyltrimetylénová,

1,2-dimetyltrimetylénová, 1-etyltrimetylénová, 1,1,2-trimetyletylénová, diétylmetylénová, 1-propyletylénová, 2-propyletylénová, butylmetylénová, hexametylénová, metylpentametylénová, 1,1-dimetyltetrametylénová, 2,2-dimetyltetrametylénová , 3,3-dimetyltetrametylénová, 4,4-dimetyltetrametylénová, 1,1,3-trimetyltrlmetylénová, 1,1,2-trimetyltrimetylénová, 1,1,2,2-tetrametyletylénová, 1,l-dimetyl-2-etylénová, 1,l-dietyl-2-etylénová, 1-propyltrimetylénová, 2propyltrimetylénová, 3-propyltrlmetylénová, 1-butyletylénová, 2-butyletylénová, 1-metyl-l-propyletylénová, 2-metyl2- propyletylénová, l-metyl-2-propyletylénová, 2-metyl-2-propyletylénová, pentylmetylénová, butylmetylmetylénová a etylpropylmetylénová skupina. Z týchto skupín sú výhodné alkylénóvé skupiny s priamym reťazcom s 1 až 3 atómami uhlíka, pričom najvýhodnejšie sú skupina metylénová a etylénová.

Skupinou, ktorá sa môže in vivo premieňať na amidinoskupinu symbolu R¹ a skupinou, ktorá sa môže in vivo premieňať na karboxylovú skupinu symbolu R² a/alebo R³ sú skupiny, ktoré vytvárajú zlúčeninu, ktorá môže byť aktívnou zložkou liečiv alebo skupina vytvárajúca amidínovú prodrogu, ktorá sa môže metabolizovať in vivo a stávať sa amidínovou zlúčeninou rovnako aktívnou ako je hore uvedené, alebo skupina vy10 tvárajúca karboxylovú kyselinu ako prodrogu, ktorá sa môže in vivo metabolizovať za vytvorenia karboxylovej kyseliny ako aktívna zložka liečiv.

Skupina, ktorá sa môže in vivo premieňat na amidinoskupinu a skupina, ktorá sa môže in vivo premieňat na karboxylovú skupinu sa môže lahko zistit podaním zlúčeniny podlá vynálezu lud’om alebo iným živočíchom a analýzou metabolizovaného produktu obvyklými analytickými spôsobmi. Prvá skupina sa zisťuje ako zlúčenina majúca amidinoskupinu po metabolizovaní in vivo a druhá skupina sa zisťuje ako zlúčenina majúca karboxylovú skupinu po metabolizácii in vivo.

Skupina R³·, ktorá je in vivo premeniteiná na amidinoskupinu, zahŕňa substituované amidinoskupiny, ktoré sa hydrolyzujú metabolizmom in vivo, to je skupiny, ktoré tvoria prodrogu na báze amidinoskupiny. Ako substituované amidinoskupiny sa príkladne uvádzajú hydroxyamidinoskupinä, nižšia alkoxykarbonylamidinoskupina, nižšia alkoxyamidinoskupina a nižšia alkanoylamidinoskupina. Hydroxyamidinoskupinä a nižšia alkoxykarbonylamidinoskupina sú výhodné, pričom najvýhodnejšia je hydroxyamidinoskupinä.

Skupina premeniteiná in vivo na karboxylovú skupinu symbolu R² a R³ je substituovaná karboxylová skupina, ktorá sa môže hydrolyzovať metabolizmom in vivo, to je skupina, vytvárajúca prodrogu na báze karboxylovej skupiny. Ako substituovaná karboxylová kyselina sa uvádzajú nesubstituovanú nižšia alkoxykarboxylová skupina a substituovaná nižšia alkoxykarboxylová skupina s priamym reťazcom ako je napríklad skupina volená zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, halogén nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, di-nižšiu alkylamino nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, 2-oxotetrahydrofurán-5yloxykarbonylovú skupinu, 2-oxo-5-alkyl-l,3-dioxolén-4-ylmetoxykarbonylovú skupinu, tetrahydrofuránylkarbonyloxymetoxykarbonylovú skupinu a 3-ftalidyloxykarbonylovú skupinu.

Výhodné sú skupiny nesubstituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina a substituovaná nižšia alkoxykarbonylová skupina s priamym reťazcom, napríklad nižšia alkoxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkoxy nižšia alkoxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, halogén nižšia alkoxykarbonylová skupina, halogén nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkenyloxykarbonylová skupina, nižšia alkanoyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkenoyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkanoyl nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkenoyl nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkoxy nižšia alkanoyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkoxykarbonyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, nižšia alkoxy nižšia alkoxykarbonyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, di-nižšia alkylamino nižšia alkoxykarbonylá skupina, cykloalkyloxykarbonyloxy nižšia alkoxykarbonylová skupina, 2-oxo-5-alkyl-l,3-dioxolén-4-ylmetoxykarbonylová skupina a 3-ftalidyloxykarbonylová skupina. Výhodnejšia je nižšia alkoxykarbonylová skupina a metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina sú osobitne výhodné skupiny.

Ako nižšia alkylová skupina sa príkladne uvádza skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, terc.-pentylová, 1-metylbutylová, 2-metylbuty12 lová, 1,2-dimetylpropylová, hexylová, izohexylová, 1-metylpentylová, 2-metylpentylová, 3-metylpentylová, 1,1-dimetylbutylová, 1,2-dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová, 1,3-dimetylbutylová , 2,3-dimetylbutylová, 3,3-dimetylbutylová, 1etylbutylová, 2-etylbutylová, 1,1,2-trimetylpropylová, 1,2,2trimetylpropylová, 1-etyl-l-metylpropylová a l-etyl-2-metylpropylová skupina.

Nižšou alkoxyskupinou sa rozumie hydroxylová skupina, v ktorej je atóm vodíka nahradený hore uvedenou nižšou a lkylovou skupinou, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.-butoxyskupina, terc.-butoxyskupina, pentyloxyskupina (amyloxyskupina), izopentyloxyskupina, terc.-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-metylbutoxyskupina, 1,2-dimetylpropoxyskupina, 1-etylpropoxyskupina a hexyloxyskupina. Výhodnými sú metoxyskupina, etoxyskupina a terc.-butoxyskupina.

Nižšou alkanoylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad acetylová, propionylová a pivaloylová skupina). Nižšou alkenoylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina s 3 až 6 atómami uhlíka (napríklad akryloylová, krotonoylová a maleoylová skupina). Cykloalkylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, najmä s 3 až 6 atómami uhlíka (napríklad cyklopropylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina).

i

Nižšou alkenylovou skupinou sa rozumie s výhodou skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad skupina vinylová, alylová a 1-propenylová skupina).

Halogénalkylovou skupinou sa rozumie hore uvedená nižšia alkylová skupina, v ktorej je jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradených aspoň jedným atómom halogénu. Príkladne sa uvádzajú skupina fluórmetylová, chlórmetylová, brómmetylová, jódmetylová, 1-chlóretylová, 2-chlóretylová, dichlórmetylová, trifluórmetylová a dichlórbrómmetylová skupina.

Na základnom skelete zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu znamená podiel vzorca

oxopiperazínový alebo dioxopiperazínový kruh.

Ako príklady oxopiperazínového kruhu zlúčenín podlá vynálezu sa uvádzajú skupiny vzorca

Z týchto skupín sú osobitne výhodné skupiny vzorca

a predovšetkým je výhodná skupina vzorca

-N bo

NZlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu majú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka v závislosti od skeletovej pi14 peridinylovej skupiny a jej substituentu (skupine -X-R).

V závislosti od iných substituentov môžu mat zlúčeniny všeobecného vzorca I aspoň jeden ďalší prídavný asymetrický atóm uhlíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byt preto v podobe optických izomérov v závislosti od týchto asymetrických atómov uhlíka. Okrem toho môžu byt v podobe tautomérnych izomérov v závislosti od karbonylových skupín alebo od amidinoskupín v substituentoch a tiež v podobe geometrických izomérov v závislosti od dvojných väzieb. Vynález zahŕňa všetky izolované izoméry týchto optických izomérov, tautomérne izoméry a geometrické izoméry ako tiež ich zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu premieňať na svoje soli. Ako príklady výhodných solí sa uvádzajú soli s alkalickými kovmi a soli s kovmi alkalických zemín, ako sú sodné, draselné a vápenaté soli; halogenovodíkové soli, ako sú hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy a hydrojodidy; soli s anorganickými kyselinami, ako sú uhličitany, dusičnany, chloristany, sírany a fosfáty; nižšie alkylsulfonáty ako sú napríklad metánsulfonáty, trifluórmetánsulfonáty a etánsulfonáty; arylsulfonáty ako benzénsulfonáty a p-toluénsulfonáty; soli s organickými kyselinami, ako sú napríklad fumaráty, sukcináty, citráty, tartráty, oxaláty a maleáty; soli s aminokyselinami, ako sú napríklad glutamáty a aspartáty.

Okrem toho zahŕňa vynález tiež hydráty a farmaceutický vhodné solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, rovnako ako polymorfné izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I podía vynálezu. Vynález však nie je obmedzený iba na zlúčeniny podía príkladov, ale zahŕňa všetky deriváty substituovaného amidinobenzénu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli.

Deriváty substituovaného amidinobenzénu všeobecného vzorca I sa pripravia spravidla niektorým z nasledujúcich spôsobov;

Prvý spôsob prípravy

(Π) (la)

O *3 Ί o

Vo všeobecných vzorcoch majú R , R , X , X m a n hore uvedený význam. R^la znamená hydroxyamidinoskupinu alebo nižšiu alkoxyamidinoskupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca la podlá vynálezu sa môže pripravovať; reakciou nitrilovej zlúčeniny všeobecného vzorca II s hydroxylamínhydrochloridom alebo s nižším alkoxyamínhydrochloridom vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Vhodným rozpúšťadlom je s výhodou inertné rozpúšťadlo za reakčných podmienok a ako príklady takých rozpúšťadiel sa uvádzajú metanol, etanol, dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid, tetrachlóretán, dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, tetrachlórmetán, tetrahydrofurán (THF), dioxán, dimetoxymetán, dietoxymetán, etylacetát, benzén, toluén, acetonitril, dimetylsulfoxid (DMSO) a zmesi týchto rozpúšťadiel. Rozpúšťadlo sa vhodne volí v závislosti od rôznych reakčných podmienok.

Ako príklady zásad sa uvádzajú sodík, hydrid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, uhličitan draselný, trietylamid a pyridín. Ako príklady zásad, s výhodou pri uvedenej reakcii používaných, sa uvádzajú trietylamín, metoxid sodný a etoxid sodný. Reakcia sa môže vykonávať spravidla pri teplote miest16 nosti, za zahrievania alebo za zahrievania pod spätným chladičom a s výhodou sa vykonáva za zahrievania pod spätným chladičom.

Druhý spôsob prípravy

Vo všeobecných vzorcoch majú R², R³, X¹, X² m a n hore uvedený význam, znamená nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo nižšiu alkanoylovú skupinu, R^lb znamená nižšiu alkoxykarbonylamidinoskupinu alebo nižšiu alkanoylamidinoskupinu,

Y znamená uvoľňovanú skupinu, napríklad atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, fenoxyskupinu, imidazolylovú skupinu, arylsulfonyloxyskupinu, a uvoľňovanú skupinu aktívneho derivátu karboxylovej kyseliny.

Zlúčenina všeobecného vzorca Ib podľa vynálezu sa môže pripravovať reakciou amidinozlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IV v prítomnosti vhodnej zásady. Ako príklady vhodných zásad sa uvádzajú zásady hore uvedené a najmä hydroxid sodný, uhličitan draselný a trietylamín. Pri reakcii sa môžu používať rozpúšťadlá, pričom sa ako príklady takých rozpúšťadiel uvádzajú hore menované rozpúšťadlá. Ako výhodné rozpúšťadlá sa uvádzajú príkladne voda-dichlórmetán, tetrahydrofurán a dimetylformamid.

Aktívne deriváty kyseliny karboxylovej zahŕňajú napríklad aktívne estery, pripravitelné reakciou s fenolovou zlúčeninou, napríklad s p-nitrofenolom alebo s N-hydroxyamínovou zlúčeninou, napríklad s N-hydroxysukcínimidom alebo s 1-hydroxybenzotriazolom; zmesové anhydridy kyselín, pripravítelné reakciou monoalkylkarbonátu alebo organickej kyseliny, a zmesové fosforylanhydridy, pripravitelné reakciou difenylfosforylchloridu a N-metylmorfolínu; azidy kyselín pripravitelné reakciou esteru s hydrazínom alebo s alkylnitrilom; halogenidy kyselín, napríklad chloridy kyselín alebo bromidy kyselín; a symetrické anhydridy kyselín.

Iné spôsoby prípravy

Zo zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu, sa môžu pripraviť zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu R^z a/alebo R³ rozpustením zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré majú skupinu premenítelnú na karboxylovú skupinu in vivo ako R² a/alebo R³, vo vhodnom rozpúšťadle a následnou bežnou hydrolýzou esteru za zásaditých podmienok, kyslých podmienok alebo neutrálnych podmienok.

Ako príklady zásady použitelnej za zásaditých podmienok sa uvádzajú hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lítny a hydroxid bárnatý. Ako príklady kyselín, použitelných za kyslých podmienok, sa uvádzajú Lewisove kyseliny (napríklad kyselina chlorovodíková, sírová, chlorid boritý), trifluóroctová kyselina a p-toluénsulfónová kyselina. Za neutrálnych podmienok sa môžu používať halogénové ióny (ako je napríklad jodid lítny a bromid lítny), soli alkalických kovov (ako je napríklad tiol a selenol), jódtrimetylsilán a enzýmy (ako je napríklad esteráza).

Ako príklady rozpúšťadiel, ktoré sa môžu používať pri tejto reakcii sa uvádzajú voda, alkohol (napríklad metanol a etanol), acetón, dioxán, acetonitril, tetrahydrofurán,

N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, kyselina mravčia, kyse18 lina octová, pyridín, lutidín a kolidín. Uvedené rozpúšťadlá sa môžu používať v zmesi s vodou.

Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri teplote miestnosti, niekedy sa však má vykonávať za chladenia ladom alebo za zahrievania a tak sa reakcia riadi vhodne volenou teplotou.

Vhodnou volbou podmienok sa hydrolyzuje v zlúčenine so substituovanou karboxylovou skupinou len jedna karboxylová skupina. Napríklad v esterovej zlúčenine, v ktorej sa esterový zvyšok lahko hydrolyzuje za kyslých podmienok (napríklad terc. butylová skupina) a iný esterový zvyšok sa lahko hydrolyzuje za zásaditých podmienok (napríklad metylesterová alebo etylesterová skupina) sa selektívne hydrolyzuje za zvolených podmienok (kyslých alebo zásaditých podmienok) iba jeden z dvoch esterových zvyškov.

Prípadne sa zlúčeniny karboxylovej kyseliny môžu ďalej estérifikovať za získania žiadaných esterov. Esterifikácia sa môže vykonávať akýmkolvek obvyklým spôsobom za vhodne volených podmienok.

Zlúčeniny podlá vynálezu, kde R² a/alebo R³ znamenajú skupinu, ktorá je premenítelná na karboxylovú skupinu in vivo sa tiež môžu pripraviť interesterifikáciou vhodnými alkoholmi. Napríklad velký nadbytok alkoholu sa používa pri interesterifikácii vykonávanej v prítomnosti kyseliny alebo zásady alebo akéhokolvek iného katalyzátoru (napríklad alkoxidu titaničitého) a alkoholy, vytvárané pri reakcii, sa odstraňujú z reakčného systému, čím sa posúva rovnováha reakcie k systému produkcie žiadanej esterovej zlúčeniny.

Spôsoby prípravy východiskových látok

Následne sa opisujú spôsoby prípravy východiskových látok

Spôsob prípravy A

(VI)

¹ 2 3 (X-R )n (VII) kde R³, R⁴, X¹ a X² majú hore uvedený význam.

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa môže pripravovať: rozpúšťaním zlúčeniny všeobecného vzorca VI vo vhodnom rozpúšťadle s následnou reakciou s vhodným sekundárnym amínom za získania enamínu, potom sa enamín necháva reagovať s alkylakrylátom (napríklad s metylakrylátom) alebo s halogénovaným alkylom (napríklad s etylbrómacetátom). Enamín sa môže pri tejto reakcii používat po izolácii alebo bez izolácie z reakčnej zmesi.

Ako príklady sekundárneho amínu sa uvádzajú pyrolidín, piperidín, morfolín, dietylamín a diizopropylamín.

Ako príklady použitelných rozpúšťadiel sa uvádzajú toluén, benzén a chlórbenzén. Okrem týchto bežne používaných rozpúšťadiel sa reakcia môže vykonávať v akomkolvek inom organickom rozpúšťadle, pokial také rozpúšťadlo nemá nepriaznivé pôsobenie na priebeh reakcie.

Reakcia sa vykonáva za odstraňovania vody z reakčného systému, ktorá vzniká pri vytváraní enamínu, pridávaním vodu absorbujúcich činidiel, ako sú napríklad hydroxid draselný a molekulárneho sita, alebo použitím Dean-Starkovho odlučovača (azeotropické dehydratačné zariadenie). Pre takú reakciu sa výhodne volí azeotropická teplota alebo teplota spätného toku.

Spôsob prípravy B

kde R³, R⁴, X¹ a X², n a n majú hore uvedený význam.

Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže pripravovať rozpúšťaním zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo vhodnom rozpúšťadle s následnou reakciou s amínom všeobecného vzorca IX, za získania Schiffovej zásady, ktorá sa redukuje po izolácii alebo bez izolácie.

Ako príklady použitelných rozpúšťadiel sa uvádzajú benzén, toluén, xylén, metanol, etanol, izopropanol, metylénchlorid, dichlóretán, chloroform a kyselina octová.

Reakcia sa vykonáva tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII necháva reagovať s množstvom, zodpovedajúcim reakcii, amínu všeobecného vzorca IX alebo pri použití amínu v miernom nadbytku, s výhodou v prítomnosti kyslého katalyzátoru, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfónová, adipová, štavelová, pyridínhydrochlorid alebo kyselina octová. V závislosti od reakčných podmienok sa reakcia s výhodou uskutočňuje za odstraňovania vody zo systému pridávaním činidiel absorbujúcich vodu, ako sú napríklad hydroxid draselný a molekulárne sitá, alebo použitím Dean-Starkovho odlučovača (azeotropické dehydratačné zariadenie). Reakčná teplota je spravidla nižšia ako teplota miestnosti, v závislosti od reakčných podmienok sa však reakcia môže vykonávať za azeotropickej teploty alebo za teploty spätného toku.

Redukcia Schiffovej zásady sa vykonáva pridaním redukčného činidla, ako je napríklad komplexný kovový hydrid (napríklad nátriumbórhydrid, lítiumbórhydrid, nátriumkyánobórhydrid a nátriumtriacetoxybórhydrid) a borán v reakčnom roztoku z predchádzajúceho stupňa.

Spôsob prípravy C

kde znamená A¹ až A⁴, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, karbonylovú skupinu alebo metylénovú skupinu, Y³· rovnakú uvoľňovanú skupinu ako Y a Y² rovnakú uvoľňovanú skupinu ako Y¹ alebo atóm vodíka.

Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca X za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XII.

(1) Prípad, ked zlúčeninou všeobecného vzorca XI je alkylderivát, kde znamená Y² uvolňovanú skupinu a A⁴ metylénovú skupinu.

Reakcia sa môže vykonávať obvyklým spôsobom N-alkylácie. Reakcia sa uskutočňuje tak, že sa mieša amín všeobecného vzorca

X a reakcii zodpovedajúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca

XI v inertnom rozpúšťadle za chladenia alebo za zahrievania. Na podporu reakcie je žiadúce pridávať do reakčného systému zásadu (napríklad anorganickú zásadu, ako je napríklad uhličitan dra22 selný, uhličitan sodný a hydrid sodný, alebo organickú zásadu, ako je napríklad trietylamín).

(2) Prípad, ked zlúčeninou všeobecného vzorca XI je derivát karboxylovej kyseliny, kde znamená Y² uvoľňovanú skupinu a A⁴ karbonylovú skupinu.

Amid všeobecného vzorca XII sa získa acyláciou amínu všeobecného vzorca X karboxylovou kyselinou alebo jej aktívnym derivátom všeobecného vzorca XI vo vhodnom rozpúšťadle.

Ako aktívny derivát karboxylovej kyseliny sa uvádzajú aktívne estery opísané v odseku Druhý spôsob prípravy a amid všeobecného vzorca XII sa tiež získa acyláciou v karboxylovej kyseline všeobecného vzorca XI a v kondenzačnom činidle vo vhodnom rozpúšťadle. Kondenzačným činidlom, ktoré sa môže pri reakcii použiť, je s výhodou napríklad N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), l-etyl-3-(3-N,N-dimetylamino)propyl)karbodiimid, karbonyldiimidazol, difenylfosforylazid (DPPA) a dietylfosforylazid.

Reakcia sa spravidla uskutočňuje v rozpúšťadle za chladenia alebo za teploty miestnosti. Používaným rozpúšťadlom je rozpúšťadlo, ktoré sa reakcie neúčastní, ako je napríklad dimetyl f ormamid, dimetylacetamid, dioxán, tetrahydrofurán, dietyléter, dichlóretán, chloroform, tetrachlórmetán, dimetoxymetán, dimetoxyetán, etylacetát, benzén, acetonitril a dimetylsulfoxid a ich zmesi. Tieto organické rozpúšťadlá sa môžu vhodne voliť v závislosti od použitého spôsobu. V závislosti od typu acylácie sa má reakcia niekedy vykonávať za dehydratačných podmienok. Okrem toho je v závislosti od použitého spôsobu výhodné pre hladký priebeh vykonávať reakciu v prítomnosti zásady, ako je napríklad N-metylmorfolín, trietylamid, trimetylamín a pyridín alebo pri použití zásady ako rozpúšťadla.

(3) Prípad, keď je zlúčeninou všeobecného vzorca XI aldehyd, kde znamená Y² atóm vodíka a A⁴ karbonylovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca XII sa získa rozpúšťaním derivátu aldehydu všeobecného vzorca XI vo vhodnom rozpúšťadle, reakciou s amínom všeobecného vzorca X a následne redukciou vytvoreného imíniového iónu. Ako reakčné rozpúšťadlo, redukčné činidlo a reakčné podmienky sa môžu používať činidlá a podmienky uvedené v hore uvedenom odseku Spôsob prípravy B

Spôsob prípravy D

N NH (IX)

NH-A—A-NH-A-A—Y (^xn) (n) kde A³· až A⁴, Y³· a m majú hore uvedený význam.

Na získanie (di)oxopiperazínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca IX cyklizáciou sa spracováva prekurzor všeobecného vzorca XII vo vhodnom rozpúšťadle v neprítomnosti alebo v prítomnosti vhodného katalyzátoru. Reakcia sa vykonáva za chladenia ladom, pri teplote miestnosti alebo za zahrievania .

Ako príklady používaných rozpúšťadiel sa uvádzajú dimetyl f ormamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, tetrachlóretán, dichlórmetán, dichlóretán, chloroform, tetrachlórmetán, tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxymetán, dimetoxyetán, benzén, chlórbenzén, toluén, voda, acetanhydrid a alkoholy, ktoré sa vhodne volia v závislosti od rôznych reakčných podmienok.

Ako príklady používaných katalyzátorov sa uvádzajú zásady (napríklad hydrid sodný, hydrid draselný, n-butyllítium, sek.24 butyllítium, káliumterc.-butoxid, kálium-bis(trimetylsilyl)amid, lítiumdiizopropylamid, nátriummetoxid, nátriumetoxid, hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, trietylamín, diizopropyletylamín, dimetylaminopyridín), soli (napríklad octan sodný a octan draselný) a kyseliny (napríklad sírová a chlorovodíková kyselina).

Spôsob prípravy E

NH-A—A-NH₂ • (X)

Y

* 2 3 (X-R )n

(ΧΠΙ) (XIV)

kde A¹ až A⁴, X¹, X², význam.

R~ m a n majú hore uvedený

Podobným spôsobom, aký je opísaný v odseku Spôsob prípravy B sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca X a zlúčenina všeobecného vzorca VII za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII.

Rozpúšťadlo, katalyzátor a reakčné podmienky sú rovnaké ako pri spôsobu pódia odseku Spôsob prípravy B.

Podobným spôsobom, aký je opísaný v odseku Spôsob prípravy C sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca XIV zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII. Rozpúšťadlo, katalyzátor a reakčné podmienky sú rovnaké ako pri spôsobu pódia odseku Spôsob prípravy C.

Cyklizácia na získanie (di)oxopiperazrnového kruhu sa môže uskutočňovať rovnako ako je opísané v odseku Spôsob prípravy D. Rozpúšťadlo, katalyzátor a reakčné podmienky sú rovnaké ako pri spôsobu pódia odseku Spôsob prípravy D.

Spôsob prípravy F

kde X¹, X², R², R³, m a n majú hore uvedený význam.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III majúce amidinoskupinu sa môžu pripravovať spôsobom pódia ktoréhokoivek z odsekov i), ii) a iii).

i) Spôsob premeny nitrilu na imidát nasledovaný kondenzáciou s amínom:

Nitril všeobecného vzorca II sa necháva reagovať s alkoholom, napríklad s metanolom alebo s etanolom y prítomnosti plynného chlorovodíka pri teplote -40 až 0°C, čím sa získa imidát, ktorý sa necháva reagovať s amoniakom alebo s amínom alebo s amínovou soľou, napríklad s uhličitanom amónnym, s chloridom amónnym alebo s octanom amónnym. Ako rozpúšťadlá pre túto reakciu sa používa napríklad metanol, etanol, acetón alebo tetrahydrofurán.

ii) Spôsob premeny nitrilu na tioamid a potom na tioimidát nasledovaný kondenzáciou s amínom:

Nitril všeobecného vzorca II sa necháva reagovať so sírovodíkom v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad metyl amín, trietylamín, pyridín alebo pikolín za získania tioamidu. Tioamid sa tiež získa reakciou nitrilu všeobecného vzorca II s 0,0-dietylditiofosfátom v prítomnosti chlorovodíka.

Takto získaný tioamid sa necháva reagovať s nižším alkylhalogenidom, napríklad s metyljodidom alebo s etyljodidom za získania tioamidátu, ktorý sa necháva reagovať s amoniakom alebo s amínom alebo s amínovou soľou, napríklad s uhličitanom amónnym, s chloridom amónnym alebo s octanom amónnym. Ako rozpúšťadlá pre túto reakciu sa používa napríklad metanol, etanol, acetón, tetrahydrofurán alebo etylacetát.

iii) Spôsob priameho pridávania amínu, amínovej soli, kovového amidu alebo Grignardovho činidla do nitrilu:

Reakčné činidlo ako napríklad amoniak, chlorid amónny s amoniakom, amóniumtiokyanát, alkylamóniumtiokyanát, MeAl(Cl)NH₂ NaNH₂, (CH₃)₂NMgBr, sa pridáva do nitrilu všeobecného vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlo sa používa chloroform, metanol, etanol, acetón, tetrahy27 drofurán, toluén alebo dimetylformamid. Ako katalyzátor sa používa zásada, ako je napríklad hydrid sodný alebo kyseliny, ako je chlorid hlinitý, kyselina p-toluénsulfónová do reakčného systému na výrazné urýchlenie reakcie v niektorých prípadoch. Reakcia sa môže vykonávať za chladenia alebo pri teplote miestnosti alebo za zahrievania.

Spôsob prípravy G

(Xllla)

kde X¹, X², R², R³ a n majú hore uvedený význam.

Cyklizácia na vytvorenie oxopiperazínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca Ha sa uskutočňuje reakciou prekurzoru všeobecného vzorca Xllla s glyoxalom vo vhodnom rozpúšťadle. Reakcia sa môže vykonávať za chladenia ladom, za teploty miestnosti alebo za zahrievania.

Ako príklady používaných rozpúšťadiel sa uvádzajú zmesové rozpúšťadlá tetrahydrofurán-voda, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, l-metyl-2-pyrolidón, dioxán, dimetoxymetán a alkoholy, pričom sa rozpúšťadlo vždy volí s ohíadom na reakčné podmienky.

Spôsob prípravy H

FV (XVI) (XIII) kde A¹, A², X¹, X², Y², R², R³ a n majú hore uvedený význam.

Tento reakčný proces sa vykonáva za účelom získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV a amínu všeobecného vzorca XVI.

1) Keď Y² a Y¹ a A² je metylénová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca XV, vykonáva sa reakcia podobným spôsobom ako je to opísané v odseku 1) Spôsob prípravy C.

2) Keď Y² a Y¹ a A² je karbonylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca XV, vykonáva sa reakcia podobným spôsobom ako je to opísané v odseku 2) Spôsobu prípravy C.

3) Keď Y² je atóm vodíka a A² je karbonylová skupina, v zlúčenine všeobecného vzorca XV, vykonáva sa reakcia podobným spôsobom ako je to opísané v odseku 3) Spôsobu prípravy C.

Zlúčeniny podlá vynálezu, pripravené hore opísanými spôsobmi, sa izolujú a čistia známymi chemickými spôsobmi, ako sú napríklad extrakcia, zrážanie, frakcionovaná chromatografia a prekryštalizovanie. Okrem toho sa môžu premieňať na soli obvyklými reakciami na prípravu solí.

Zlúčeniny podía vynálezu sú užitočné ako orálne podávané

GPIIb/IIIa receptorové antagonisty, najmä ako inhibítory agregácie krvných doštičiek, vrátane napríklad liečiv na zmierňovaní ischemických porúch srdca (úzkostná stenokardia, akútny infarkt myokardu) a tiež na prevenciu nasledujúcich sekundárnych komplikácií, postoperačných reobštrukcií a restenózy po koronárnom arteriálnom bypasse alebo PTCA, ako tiež na podporu napríklad koronárnej trombolýzy a na profylaxiu reobštrukcie po koronárnej trombolýze. Sú použiteľné ako adminikula pri srdcových chirurgických operáciách alebo pri cievnych chirurgických operáciách. Sú vhodné ako liečivá na zmierňovaní mozgo-cievnych porúch (napríklad transientná ischemická príhoda (TIA), infarktu mozgu, subarachnoidnej hemoragii (cievna spazma)). Sú tiež vhodné ako liečivá na zmierňovaní porúch periferálnych artérií (napríklad chronická arteriálna obštrukcia) .

Zlúčeniny podía vynálezu majú osobitný význam ako prodrogy zlúčenín pri skorších aplikáciách (bez prieskumu zverejnená japonská prihláška vynálezu číslo 8-333342) a sú preto užitočné ako liečivá na zmierňovanie hore uvedených porúch nielen pri parenterálnom podaní, ako napríklad pri intravaskulárnom vstrekovaní, avšak tiež pri perorálnom podaní. Okrem toho čas zotrvania zlúčeniny A v plazme je predĺžený po podaní zlúčeniny podía vynálezu ako prodrogy, a preto je farmaceutické pôsobenie zlúčenín podía vynálezu predĺžené a klinická využiteľnosť zlúčenín je vysoká. Navyše toxicita zlúčenín podía vynálezu je ovela nižšia ako obvyklých zlúčenín.

Inhibičné pôsobenie na agregáciu doštičiek zlúčenín podľa vynálezu a ich užitočnosť ako prodrôg potvrdzujú nasledujúce testy a pripojený obrázok:

na obr. 1 je profil závislosti koncentrácie plazmy od času zlúčeniny A po orálnom podaní zlúčeniny podía príkladu 2 a zlúčeniny A psom beagle pri dávke 10 mg/kg (stredná hodnota troch zvierat ± smerodajná odchýlka). Krivka s plným kolieskom platí pre zlúčeninu podlá príkladu 2, krivka s prázdnym kolieskom pre zlúčeninu A. Na ose x je čas v hodinách, na ose y koncentrácia v plazme v ng/ml.

—·— zlúčenina pódia príkladu 2, —O— zlúčenina A

Metabolický test aktívnej látky (zlúčeniny A) v plazme

Zlúčenina pódia vynálezu, objasnená v príklade 2, sa podáva orálne trom psom beagle v dávke 120 mg/kg v podobe vodného roztoku a krv sa odoberie 48 hodín po podaní. Po odstredení sa plazma oddelí a uloží sa pri teplote -20°C až do okamihu rozboru. Zlúčenina A (4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-lpiperazinyl]-l-piperidínoctová kyselina pódia bez prieskumu zverejnenej japonskej prihlášky vynálezu číslo 8-333342), ktorá je aktívnou látkou produkovanou ako metabolit zlúčeniny podía príkladu 2, sa stanovuje vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na získanie farmakokinetických parametrov. Zlúčenina A sa tiež podáva rovnakým psom beagle v dávke 10 mg/kg a merí sa koncentrácia zlúčeniny A v plazme. Farmakokinetické parametre zlúčeniny A po podaní zlúčeniny pódia príkladu 2 a zlúčeniny A sa navzájom porovnávajú. V tabuike I sú uvedené farmakokinetické parametre plazmovej zlúčeniny A po orálnom podaní a na obr. 1 je koncentrácia v plazmečasový profil zlúčeniny A po orálnom podaní.

Farmakokinetické parametre plazmovej zlúčeniny A po orálnom podaní zlúčeniny pódia príkladu 2 a zlúčeniny A psom beagle v dávke 10 mg/kg (stred skúšok troch psov ± smerodajná odchýlka sú v tabuike I a na obr. 1 je koncentrácia v plazme-časový profil zlúčeniny A

Tabulka I

Droga c

max ng/ml

T.

max h

^tl/2 h

Zlúčenina podlá príkladu 2 Zlúčenina A

532± 29

7481175

5,3±1,2 135351459

1,710,6 35501838

19,611,8

2,110,0 kde znamená C_max maximálnu koncentráciu v plazme, T_max čas na dosiahnutie C_max, AUC₀_₄₈ plochu pod krivkou čas-koncentrácia v plazme 48 hodín po podaní a t-jy₂ polčas vylučovania.

Plocha pod krivkou čas-koncentrácia v plazme zlúčeniny A po podaní zlúčeniny podlá príkladu 2 je trikrát vyššia ako po podaní zlúčeniny A. Hodnota t-jy₂ zlúčeniny A je značne predĺžená pri orálnom podaní zlúčeniny podlá príkladu 2. Tým sa potvrdzuje nie len biologická dostupnosť ale tiež zvýšenie času zotrvania zlúčeniny A v plazme, ak sa podáva zlúčenina podlá príkladu 2, ktorá sa označuje ako podvojná prodroga zlúčeniny A.

Ex vivo agregácia doštičiek - inhibičná aktivita v prípade opíc Cynomolgus

Opice Cynomolgus sa lahko anestetizujú intramuskulárnym podaním ketamínhydrochloridu, fixujú sa na pracovnú stolicu a podá sa nim do žalúdku žalúdočnou rúrou dávka 1 mg/kg vzorky zlúčeniny podlá vynálezu, rozpustenej alebo suspendovanej v metylcelulózovom roztoku. Pred podaním a po podaní vo vopred určenom čase sa zhromaždia 3 ml (obsahujúce 1/10 objemu citrátu sodného) krvi zo stehennej žily. Z krvi sa získa plazma bohatá doštičkami (PRP) spôsobom, ktorý opísal De Marco a kol. (J. Clin. Invest. 77, str. 1272 až 1277, 1986). Pred použitím sa PRP upraví na 3 x 10⁸/ml pri použití automatického počítača krvných buniek (MEK-5158 Model, spoločnosť Nihon Koden Co.). Potom sa pridá 20 μΜ ADP a 10 μg/ml kolagénu z hovädzej šlachy (produkt spoločnosti Niko Bioscience Co.) ako spúšťača agre32 gácie doštičiek. Stupeň agregácie doštičiek sa merí zariadením na meranie agregácie doštičiek (NBS Hematracer 801, výrobok spoločnosti Niko Bioscience Co.). Inhibičná aktivita agregácie doštičiek skúšanej zlúčeniny sa udáva percentuálnou inhibíciou s ohladom na maximálne percento agregácie v prípade každého zvieraťa pred podaním skúšanej zlúčeniny.

Výsledky testu sú uvedené v tabulke II spolu s výsledkami zlúčeniny A ako účinnej látky zlúčenín podlá vynálezu. (V prvom stĺpci je uvedená zlúčenina bud písmenom alebo číslom príkladu.

Tabulka II

Inhibícia agregácie doštičiek

n	po 3 hodinách	po 6 hodinách	po 9 hodinách	po 12 hodinách	po 24 hodinách
6	19,7± 9,4	16,3± 7,5	14,2± 5,9	ND*	ND*
3	24,7±23,7	66,3±15,4	88,0±ll,0	89,0±4,6	54,0±9,0
3	9,0± 5,7	42,0±14,7	60,0±15,6	64,3±8,7	26,0±2,9

* ND znamená, že údaj chýba

Z hore uvedených výsledkov je zrejmé, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú vynikajúce inhibičné pôsobenie na agregáciu doštičiek aj v porovnaní s účinnou zlúčeninou A. Okrem toho miera inhibičného pôsobenia na agregáciu doštičiek v prípade prodrogovej zlúčeniny podlá vynálezu vynikajúcim spôsobom zotrváva po 9, 12 a 24 hodinách po podaní, čo potvrdzuje, že zlúčenina vykazuje dostatočné zotrvanie pôsobenia.

Ako je uvedené v skoršej prihláške vynálezu, má účinná zlúčenina podlá vynálezu vynikajúce pôsobenie na inhibičnú väzbu GPIIb/IIIa na fibrinogén a tak ako taká má inhibičné pôsobenie na agregáciu doštičiek. Je teda jasné, že zlúčeniny podlá vynálezu po absorpcii in vivo sa metabolizujú na účinnú zlúčeninu v plazme a vykazujú inhibičné pôsobenie na agregáciu doštičiek na základe inhibície väzby fibrinogénu na GPIIb/IIIa.

Ako dokladajú výsledky hore opísaných farmakologických testov majú zlúčeniny podlá vynálezu vynikajúcu biologickú dostupnosť a predĺžené pôsobenie. To potvrdzuje, že zlúčeniny podía vynálezu sú priaznivými zlúčeninami ako prodrogy, najmä v podobe podvojných prodrôg.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu alebo jej soí podía vynálezu ako účinnú látku, ša môžu spracovávať spolu s nosičmi, s excipientmi a s ďalšími prísadami obyčajne používanými na také účely.

Nosičmi a excipentmi, používanými na výrobu farmaceutických prostriedkov môžu byť pevné alebo kvapalné netoxické farmaceutický vhodné látky. Ako príklady takých vhodných nosičov a excipientov sa uvádzajú laktóza, stearát horečnatý, škrob, mastenec, želatína, agar, pektín, arabská guma, olivový olej, sezamový olej, kakaové maslo, etylénglykol a ďalšie v odbore bežne používané látky.

Farmaceutické prostriedky podía vynálezu sa môžu podávať buď orálne v podobe napríklad tabliet, piluliek, kapsúl, granúl, práškov a kvapalín alebo parenterálne napríklad v podobe intravenóznych alebo intramuskulárnych injekcií, čapíkov, transdermáIných prostriedkov, inhalantov a intracystických injekcií. Dávka účinnej látky sa vhodne určuje podía ošetrovaného jedinca v závislosti napríklad od jeho stavu, veku a pohlavia. Všeobecne je však orálna dávka pre dospelých jedincov približne 0,01 mg/kg/deň až 100 mg/kg/deň, pričom sa táto dávka podáva naraz alebo v 2 až 4 podieloch. Pri intramuskulárnom podaní v závislosti od stavu ošetrovaného jedinca je dávka všeobecne približne 0,001 mg/kg až 10 mg/kg a podáva sa naraz alebo v niekoíkých denných podieloch.

Pevný prostriedok pre orálne podanie podía vynálezu sa používa vo forme napríklad tabliet, práškov a granúl. V takých pevných prostriedkoch je aspoň jedna účinná látka zmiešaná s aspoň jedným inertným riedidlom, ako sú laktóza, manitol, glukóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokryštalická celulóza, škrob, polyvinylpyrolidón, metakremičitá kyselina alebo hlinitan horečnatý. Bežne môže farmaceutický prostriedok obsahovať prísady iné ako inertné riedidlá, ako sú mazadlá (napríklad stearát horečnatý), rozptyíovacie činidlá (napríklad kalciumglykolát celulózy), stabilizačné činidlá (napríklad laktóza) a činidlá napomáhajúce solubilizácii (napríklad glutámová kyselina, asparágová kyselina). Prípadne sa tablety alebo pilulky môžu poťahovať filmom gastrickej alebo enterickej látky, ako je napríklad sacharóza, želatína, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza a ftalát.

Kvapalné prostriedky pre orálne podanie zahŕňajú napríklad farmaceutický vhodné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry a obsahujú spravidla bežne používané inertné riedidlo, ako je čistená voda alebo etylalkohol. Okrem inertného riedidla môžu tieto prostriedky obsahovať tiež pomocné činidlá, ako sú zvlhčovacie činidlá, suspenzačné a podobné činidlá, ako tiež sladidlá, chuťové prísady, aromatické látky a antiseptiká.

Injekcie pre parenterálne podanie zahŕňajú aseptické vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako príklady riedidiel, používaných vo vodných roztokoch a suspenziách, sa uvádzajú destilovaná voda na vstrekovanie a fyziologický soíný roztok. Ako príklady riedidiel pre nevodné roztoky a suspenzie sa uvádzajú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinný olej (napríklad olivový olej), alkohol (napríklad etylalkohol) a Polysorbate 80. Také kvapalné prostriedky môžu ďalej obsahovať prísady, ako sú napríklad činidlá antiseptické, zvlhčovacie, emulgačné, dispergačné, stabilizačné (napríklad laktóza) a činidlá napomáhajúce solubilizácii (napríklad glutámová kyselina, asparágová kyselina). Tieto prostriedky sa sterilizujú filtráciou cez filter zadržujúci baktérie, miešaním s germicídom alebo ožiarením. Alebo sa môžu používať spracovaním na sterilné pevné prostriedky a rozpúšťať v sterilnej vode alebo v sterilnom rozpúšťadle na vstrekovanie pred svojim použitím.

Vynález bližšie objasňujú, avšak neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Do rozsahu vynálezu teda patria zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich soli, hydráty, solváty, tautoméry, geometrické a optické izoméry a polymorfné izoméry.

Príklady rozpracovania vynálezu

Porovnávací príklad 1

Rozpustí sa 9,65 g metyl-4-oxo-3-piperidínkarboxyláthydrochloridu, 21,0 g etylbrómacetátu a 24,0 g uhličitanu draselného v 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Pridá sa 100 ml vody do reakčnej zmesi a zmes sa extrahuje 500 ml etylacetátui Získaný extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla chloroformu. Získa sa 9,0 g 3-etoxykarbonyImety1-3metoxykarbonyl-4-oxo-l-piperidínacetátu v podobe olejovitej látky.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 330 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDClg, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,23-1,31 (6H,m), 2,46-2,51 (lH,m), 2,71 (2H,dd), 2,912,96 (2H,m), 3,00-3,08 (2H,m), 3,35-3,45 (2H,m), 3,79 (3H,s), 4,10-4,19 (4H,m)

Porovnávací príklad 2

Rozpustí sa 1,0 g etyl-3-etoxykarbonyImety1-3-metoxykarbonyl-4-oxo-l-piperidínacetátu a 140 mg chloridu lítneho v 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a roztok sa varí pod spätným chladičom počas 48 hodín. Pridá sa 10 ml vody do reakčnej zmesi a zmes sa extrahuje 100 ml etylacetátu. Získaný extrakt sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla chloroformu. Získa sa 400 mg dietyl-4-oxo-l,3-piperidíndiacetátu v podobe olejovitej látky.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 272 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,23-1,30 (6H,m), 2,18 (lH,dd), 2,36-2,40 (lH,m), 2,50 (lH,t), 2,70-2,77 (3H,m), 3,13-3,26 (3H,m), 3,38 (2H,s), 4,09-4,22 (4H,m)

Porovnávací príklad 3

Rozpustí sa 28,0 g dietyl-4-oxo-l,3-piperidíndiacetátu, g 4-(l-piperazinyl)benzonitrilu a 6 g kyseliny octovej v 250 ml dichlórmetánu, pridá sa 42 g triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčný roztok sa neutralizuje vodným IN roztokom hydroxidu sodného a organická vrstva sa oddelí. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát 1:1. Získa sa 13 g dietyl-4[ 4-(4-kyanofenyl)-1-piperazinyl]-1,3-piperidíndiacetátu.

Porovnávací príklad 4

Rozpustí sa 8,2 g dietyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-l-piperazinyl]-l,3-piperidíndiacetátu v 100 ml etanolu a zavádza sa sírovodík až do nasýtenia pri teplote -10 až -20°C. Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc, rozpúšťadlo

J ^! sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml etanolu, pridá sa 9,0 g uhličitanu amónneho a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni odparením. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému chloroform:metanol 10:1. Získa sa 4,4 g dietyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-1-piperazinyl]1,3-piperidíndiacetáthydrochloridu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 460 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (DMSO-dg, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,18 (6Η,t), 1,69-1,83 (3H,m), 2,01-2,33 (5H,m), 2,66-2,87 (3H,m), 3,08-3,23 (4H,m), 4,03-4,33 (4H,m), 7,06 (2H,d), 7,73 (2H,d)

Porovnávací príklad 5

Rozpustí sa 14,83 g N-(terc.-butoxykarbonyl)glycínu v 50 ml tetrahydrofuránu a postupne sa pridá 13,73 g 1,1'-karbonylbis-lH-imidazolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas troch hodín. Pridá sa 10 g p-aminobenzonitrilu a zmes sa mieša počas troch dní. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku. Do zvyšku sa pridá voda. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa malým množstvom etanolu a vysušia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 20,5 g 2-(terc.butoxykarbonylamino)-N-(4-kyanofenyl)acetamidu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 276 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDClg, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,49 (9H,s), 3,92 (2H,d), 5,18 (lH,brs), 7,61 (2H,d),

7,65 (2H,d), 8,59 (lH,brs).

Porovnávací príklad 6

Pridá sa 45,5 ml etylacetátového roztoku 4N chlorovodíkového roztoku do 10 g 2-(terc.-butoxykarbonylamino)-N-(4kyanofenyl)acetamidu v uzatvorenej nádobe a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou, premyjú sa etylacetátom a sušia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 7,7 g 2-amino-N-(4-kyanofenyl)acetamidhydrochloridu. Pridá sa 58,8 ml vodného nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody do 3,7 g takto získaného hydrochloridu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou a vysušia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,5 g 2-amino-N-(4-kyanofenyl)acetamidu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 176 (M + H) ⁺

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,68 (2H,brs), 3,50 (2H,s), 7,61 (2H,d), 7,74 (2H,d),

9,75 (lH,brs).

Porovnávací príklad 7

Rozpustí sa 1,83 g 2-amino-N-(4-kyanofenyl)acetamidu v 90 ml metylénchloridu, pridá sa 3,10 g etyl-2-(4-oxo-l-piperidín)acetátu, 4,4 ml kyseliny octovej a 8,88 g triacetoxybórhydridu sodného v uvedenom poradí a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, pridá sa voda a uhličitan sodný na alkalizáciu reakčného systému. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou. Surové kryštály sa rozpustia v chloroformu a premyjú sa soíným roztokom. Výsledná organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným a sfiltruje sa a získaný filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Do získaného zvyšku sa pridá éter a vytvorená pevná látka sa odfiltruje, čím sa získa 2,82 g etyl-4-[N-(4kyanofenyl)karbamoylmetylamino]-l-piperidínacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): APCI + Q1MS: 345

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,27 (3H,t), 1,50-1,58 (2H,m), 1,67 (lH,brs), 1,88-1,90 (2H,m), 2,23-2,27 (2H,m), 2,49-2,54 (lH,m), 2,95 (2H,m),

3,22 (2H,s), 3,42 (2H, s), 4,18 (2H, q), 7,62 (2H,d),

7,72 (2H,d), 9,69 (lH,brs).

Porovnávací príklad 8

Pridá sa 0,48 g kyanobórhydridu sodného a 0,57 g kyseliny octovej v uvedenom poradí do zmesového roztoku 1,0 g etyl-4-[N (4-kyanofenyl)karbamoylmetylamino]-l-piperidínacetátu, 10 ml metanolu a 2,85 g chlóracetaldehydu (40% vodný roztok) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pridá sa chloroform a zmes sa premyje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vytvorená organická vrstva sa oddelí a skoncentruje sa. Zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému chloroform:metanol, objemovo 100:1. Získa sa 1,15 g etyl-4-[N-(2-chlóretyl)-N-[N-(4-kyanofenyl)karbamoylmetyl]amino]-1-piperidínacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 407 (M + H)⁺

Porovnávací príklad 9

Rozpustí sa 1,08 g etyl-4-[N-(2-chlóretyl)-N-[N-(4-kyanofenyl)karbamoylmetyl]amino]-1-piperidínacetátu v 30 ml N,N-dimetylformamidu, postupne sa pridá 0,18 g hydridu sodného (60% v oleji) a reakčná zmes sa mieša počas piatich hodín. Pridá sa vodný nasýtený roztok chloridu amónneho a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Pridá sa chloroform a vodný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa podrobí deleniu kvapalinakvapalina a získaná organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Do zvyšku sa pridá éter a vytvorená pevná látka sa oddelí filtráciou, čím sa získa 0,43 g etyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 371 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,28 (3H,t), 1,65-1,71 (2H,m), 1,83-1,85 (2H,m), 2,24-2,28 (2H,m), 2,35-2,39 (lH,m), 2,914-2,93 (2H,m), 3,01-3,04 (2H,m), 3,22 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,71-3,73 (2H,m), 4,19 (2H,q), 7,49 (2H,d), 7,68 (2H, d)

Rovnakým spôsobom ako podía porovnávacieho príkladu 4 sa pripraví zlúčenina podía nasledujúceho porovnávacieho príkladu

10.

Porovnávací príklad 10

Etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetáthydrochlorid

Ako východisková zlúčenina sa používa etyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 388 (M + H)⁺

NMR spektrum (DMSO-dg, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,19 (3H,t), 1,43-1,47 (2H,m), 1,77-1,80 (2H,m), 2,17-2,21 (2H,m), 2,29 (lH,m), 2,87-2,89 (4H,m), 3,19 (2H,s), 3,33 (2H,S), 3,70-3,72 (2H,d), 4,08 (2H,q), 7,65 (2H,d), 7,84 (2H,d), 9,01 (2H,brs), 9,32 (2H, brs).

Rovnakým spôsobom ako podľa porovnávacieho príkladu 9 sa pripraví zlúčenina podľa nasledujúceho porovnávacieho príkladu

11.

Porovnávací príklad 11

Metyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát

Ako východisková zlúčenina sa používa metyl-4-[N-(2-chlór etyl)-N-[N-(4-kyanofenyl)karbamoylmetyl]amino]-1-piperidínacetát. ¹

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 357 (M + 1)⁺

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,63-1,73 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,22-2,28 (2H,m),

2,33-2,41 (lH,m), 2,91-2,93 (2H,m), 3,00-3,03 (2H,m),

3,24 (2H,s), 3,46 (2H,s), 3,71-3,74 (5H,m), 7,49 (2H,d), 7,68 (2H,d).

Rovnakým spôsobom ako podľa porovnávacieho príkladu 4 sa pripraví zlúčenina podľa nasledujúceho porovnávacieho príkladu

12.

Porovnávací príklad 12

Metyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetáthydrochlorid

Ako východisková zlúčenina sa používa metyl-4-[4-(4-kyano fenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 374 (M + l)⁺

NMR spektrum (DMSO-dg, TMS vnútorný štandard):

: 1,47 (2Η,m), 1,79-1,81 (2H,m), 2,21-2,31 (3H,m), 2,89 (4H,m), 3,34 (4H,m), 3,62 (3H,s), 3,71-3,73 (2H,m), 7,65 (2H,d), 7,88 (2H,d), 9,28 (2H,brs), 9,43 (2H,brs).

Porovnávací príklad 13

Rozpustí sa 1,0 g etyl-4-[[2-(4-kyanoanilino)etyl]amino]1-piperidínacetátu v zmesi 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml vody, pridá sa 0,69 ml glyoxalu (40% vodný roztok) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje postupne nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soíným roztokom. Organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získané surové kryštály sa prekryštalizujú zo zmesi toluénu a hexánu, čím sa získa 0,86 g etyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]1-piperidínacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB 371 (M + H)⁺

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,28	(3H,t),	1,50-	-1,90 (4H,m),	2,10-2,40	(3H,m),	2,90-
3,10	(4H,m),	3,22	(2H,s), 3,46	(2H,s), 3,	70-3,80	(2H,m),
4,19	(2H,q),	7,48	(2H,d), 7,69	(2H,d).

Príklad 1

Rozpustí sa 700 mg hydroxylamínhydrochloridu v 100 ml etanolu a pri teplote miestnosti sa pridá 680 mg etoxidu sodného. Po piatich minútach sa pridá 2,2 g (±)-cis-dietyl-4-[4(4-kyanof enyl )-1-piperazinyl]-1,3-piperidíndiacetátu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc. Reakčný roztok sa skoncentruje, pridajú sa 200 ml vody a zmes sa extrahuje 300 ml chloroformu. Extrakt sa vysuší síranom sodným, skoncentruje sa a zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému chloroform:metanol 50:1 až 20:1. Získa sa 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-hydroxyamidinof enyl) -1-piperazinyl ] -1,3-piperidíndiacetátu.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos) 476 (M⁺ + 1)

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,24-1,28 (6H,m), 1,76-1,78 (lH,m), 2,06-2,11 (lH,m), 2,21-2,30 (2H,m) 2,55-2,75 (7H,m), 4,06-4,22 (4H,m) 4,80 (2H,S), 6,88 (2H,d), 7,51 (2H,d)

Príklad 2

Pridá sa 38 ml etanolu, 0,90 g hydroxylamínhydrochloridu a 1,64 g trietylamínu do 3,0 g etyl-4-[4-(4-kyanofenyl)-3-oxo 1-piperazinyl]-l-piperidínacetátu a zmes sa varí pod spätným chladičom počas troch hodín. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou pri teplote približne 30°C a kryštály sa prekryšta lizujú zo zmesi chloroformu a etanolu, čím sa získa 2,27 g etyl-4-[ 4- (4-hydroxyamidinof enyl) -3-oxo-l-piperazinyl ] -1piperidínacetátu.

Elementárna analýza pre ^c20^H29^N5°4

C (%) vyrátané: 59,54 nájdené: 59,31

H (%) N (%)

7,24 17,36

7,05 17,32

NMR spektrum (DMSO-d₆, TMS vnútorný štandard): δ : 1,19 (3H,t), 1,39-1,48 (2H,m), 1,77-1,80 (2H,m), 2,162,21 (2H,m), 2,24-2,27 (lH,m), 2,83-2,89 (4H,m), 3,19 (2H,s), 3,28 (2H,s), 3,62-3,65 (2H,m), 4,08 (2H,q), 5,81 (2H,s), 7,34 (2H,d), 7,67 (2H,d), 9,64 (lH,s)

Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 1 sa získa zlúčenina podía príkladu 3.

Príklad 3

Metyl-4- [ 4-(4-hydroxyamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1piperidínacetát

Ako východisková látka sa používa metyl-4-[4-(4-kyanof enyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát

Elementárna analýza pre ci9H27N5°4.0,25 H2O
C (%)	H (%)	N (%)
vyrátané: 56,63	7,13	17,38
nájdené: 56,81	6,79	17,26
NMR spektrum (CDClg	, TMS	vnútorný štandard):

δ : 1,73-1,86 (4H,m), 2,22-2,28 (2H,m), 2,34-2,41 (lH,m), 2,87-2,89 (2H,m), 3,02-3,05 (2H,m), 3,25 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,62-3,65 (2H,m) 3,73 (3H,s), 4,83 (2H,brs),

7,32 (2H,d), 7,62 (2H,d)

Príklad 4

Rozpustí sa 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-hydroxyamidino fenyl)-l-piperazinyl]-l,3-piperidíndiacetátu v 50 ml IN kyse liny chlorovodíkovej a roztok sa varí pod spätným chladičom cez noc. Reakčná kvapalina sa skoncentruje a koncentrát sa čistí ODS stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému voda:metanol 1:1. Získa sa 100 mg trihydrochloridu (±)-cis-4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-1-piperazinyl] l-etoxykarbonylmetylpiperidín-3-octovej kyseliny.

Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 448 (M⁺ +1)

NMR spektrum (DMSO-dg, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,18 (3H,t), 1,76 (lH,m), 1,98-2,01 (lH,m), 2,10-2,19 (2H,m), 4,06 (2H,q), 5,62 (2H,s), 6,89 (2H,d), 7,51 (2H,d), 9,33 (lH,s)

Príklad 5

Rozpustí sa 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-hydroxyamidino fenyl)-1-piperazinyl]-l,3-piperidíndiacetátu v 50 ml IN kyse liny chlorovodíkovej a roztok sa varí pod spätným chladičom cez noc. Reakčná kvapalina sa skoncentruje a koncentrát sa čistí ODS stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla vody. Získa sa 450 mg trihydrochloridu (±)-cis-4-[4(4-hydroxyamidinofenyl)]-l,3-piperidíndioctovej kyseliny. Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 420 (M⁺ +1)

NMR spektrum (DMSO-dg, TMS vnútorný štandard):

δ : 7,15 (2H,d), 7,71 (2H,d), 11,09 (lH,s).

Príklad 6

Rozpustí sa 1,5 g (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-amidinofenyl)l-piperazinyl]-l,3-piperidíndiacetáthydrochloridu v 150 ml metylénchloridu, pridá sa 300 mg metylchlórformátu a 30 ml 0,2N vodného roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa dvakrát vodou, vysuší sa síranom sodným a skoncentruje sa. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou pri použití ako elučného činidla systému chloroform: metanol 50:1. Získa sa 850 mg (±)-cis-dietyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-1-piperazinyl]-1,3-piperidíndiacetátu. Hmotové spektrum (m/z): FAB (Pos.) 518 (M⁺ +1)

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,24 -1,28 (6H,m), 1,47-1,59 (3H,m), 1,77 (lH,d), 2,062,11 (lH,m), 2,21-2,30 (2H,d), 2,54-2,60 (3H,m), 2,632,71 (4H,m), 2,88-2,95 (2H,m), 3,17 (2H,q), 3,28 (4H,t),

3,78 (3H,s), 4,06-4,19 (4H,m), 6,87 (2H,d), 7,81 (2H,d)

Rovnakým spôsobom ako podía príkladu 6 sa získa zlúčenina podía príkladu 7.

Príklad 7

Etyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]1-piperidíndiacetát

Ako východisková látka sa používa etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetát.

Elementárna	analýza	pre C	22H31N5°5
	C (%)	H (%)	N (%)
vyrátané:	59,31	7,01	15,72
nájdené:	59,02	7,03	15,63

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,28 (3H,t), 1,63-1,75 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,222,28 (2H,m), 2,33-2,41 (lH,m), 2,90-2,92 (2H,m), 3,0145

3,04 (2H,m), 3,23 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,69-3,72 (2H,m), 3,78 (3H,s), 4,19 (2H,q), 7,40 (2H,d), 7,90 (2H,d)

Príklad 8

I

Rozpustí sa 0,8 g etyl-4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-3oxo-l-piperazinyl]-l-piperidínacetátu v 8 ml vody a za chladenia ladom sa pridá 0,21 g monohydrátu hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút za chladenia ladom, pridá sa vodný nasýtený roztok chloridu amónneho a reakčná zmes sa skoncentruje. Vytvorené kryštály sa oddelia filtráciou. Získa sa 0,67 g 4-[4-(4-hydroxyamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-lpiperidínoctovej kyseliny.

Elementárna analýza pre ci8H25N5°4*H2°
	C (%)	H (%)	N (%)
vyrátané:	54,95	6,92	17,80
nájdené:	55,14	6,66	18,00

NMR spektrum (DMSO-dg + CFgCOOD, TMS vnútorný štandard): δ : 2,11-2,14 (2H,m), 2,38 (2H,m), 3,17 (2H,m), 3,64-3,77 (5H,m), 4,04-4,07 (2H,m), 4,18 (4H,m), 7,65 (2H,d),

7,83 (2H,d)

Rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 6 sa získa zlúčenina podlá príkladu 9 a 10.

Príklad 9

Metyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl ]-l-piperidíndiacetát

Ako východisková látka sa používa metyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetáthydrochlorid.

Elementárna	analýza	pre C	21H29N5°5* 0'25 H2°
	C (%)	H (%)	N (%)
vyrátané:	57,85	6,82	16,06
nájdené:	57,70	6,60	16,20

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard):

δ : 1,63-1,73 (2H,m), 1,83-1,86 (2H,m), 2,22-2,28 (2H,m),

2,34-2,40 (lH,m), 2,89-2,92 (2H,m) 3,00-3,03 (2H,m), 3,24 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,70-3,72 (2H,m), 3,73 (3H,s) 3,78 (3H,s), 7,40 (2H,d), 7,90 (2H,d)

Príklad 10

Etyl-4-[4-(4-etoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl] · 1-piperidíndiacetát

Ako východisková látka sa používa etyl-4-[4-(4-amidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1-piperidínacetáthydrochlorid.

analýza	pre C	23H33N5°
C (%)	H (%)	N (%)
59,53	7,28	15,09
59,61	7,13	15,08

vyrátané: nájdené:

NMR spektrum (CDC1₃, TMS vnútorný štandard): δ : 1,28 (3H,t), 1,35 (3H,t), 1,63-1,73 (2H,m) (2H,m), 2,23-2,28 (2H,m), 2,34-2,40 (lH,m) (2H,m), 3,01-3,04 (2H,m), 3,23 (2H,s), 3,45 (2H,s), 3,703,73 (2H,m), 4,17-4,25 (4H,m), 7,43 (2H,d), 7,91 (2H,d)

1,83-1,86

2,90-2,92

Chemická štruktúra zlúčenín, získaných spôsobom podlá opísaných príkladov je uvedená v tabulke III a v tabulke IV.

- 47 Tabuľka III

N^/ N'

X—R³

	R1	X1	R2 X2	R3	sal.
1	HO-N H2N	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOCaHs	-
4	HO-N H2N	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOH	3HCI
5	H°~N\ - h2n	CHa	-COOH	CHa	-COOH	3HCI
6	íTOT — CHj°s^.HN O	CHa	-COOCaHs	CHa	-COOCaHs	-

Tabulka IV

N R

	R1	X1	R2
2	HO-N h2n	CHa	-COOCaHs
3	HO-N^ h2n	CHa	-COOCHa
7	KN — CH,CX^HN O	CHa	-COOCaHs
8	ΗΟ-Νχ h2n	CHa	-COOH
9	RFT“ — CH/Χ^,ΗΝ 0	CHa	-COOCHs
10	KN> c,H,eyHN o	CHa	-COOCaHs

Okrem hore uvedených príkladných zlúčenín sú uvedené ďalšie zlúčeniny v nasledujúcich tabuíkách V až IX. Tieto zlúčeniny sa môžu pripravovať bez osobitných skúšok podlá ktoréhokoivek z hore opísaných spôsobov prípravy a prípadnými obmenami takých spôsobov, ako sú pracovníkom v odbore známe.

Tabulka V

R

	R1-	-A-	-X1-	-R2
1	HO-N h2n	.0 / \ —N N — \·	-CHz-	-COOCzHs
2	ΗΟ-Νχ	0 rP -N NV-V v .0	-CHz-	-COOCzHs
3	HO-N h2n^	O' -6 N — 'o	-CHz-	-COOCzHs
4	Η0-Νχ H2N^*	O >—\ -N N — \_· Q	-CHz-	-COOCzHs
5	HO-N H2N^	0 0 P~P -N N- \f	-CHz-	-COOCzHs
6	HN. (z— CjHjOs .HN íí 0	O ŕ t; ^N —	-CHz-	-COOCzHs
7	FTCE — C,H,Os HN' * ŕ σ	_0 -N 'n — 'o	-CHz-	-COOCzHs
8	H N. Ο,Η,ΟγΗΝ' 0	0 ?—\ -N N- o	-CHz-	-COOCzHs'
9	RNQ 6	0 >-Λ -N N — y-' 0	-CHz-	-COOCzHs
W	HN. _ C,H,O\, HN' 0	0 0 —_N —	-CHz-	-COOCzHs

-¹

Tabul’ka VI

	R1-	-x1-	-R2
11	Ηύ-Νχ	-CHz-	ΎθγΟγο^ o ch3 0
12	H0~Y h2n?	-CHz-	0 o
13	HO-N h2n'>	-CHz-	Ύ°Υ>° ” ä
14	HO-N_ H2N?	-CHz-	vi/ 0 Y 0
15	HN. — II 0	-CHz-	ΎΟγΟγ002Η5 o ch3 0
16	HN. — Ο,Η,Ο^ΗΝ íl 0	-CHz-	\χΟ^Ο C(CH3)3 “ n Y 0 0
17	ΗΝγ ο,η,ο^ηιΥ II • 0	-CHz-	Ύ°ϊ>° “ o
18	HN ο2η3ο^η,Ψ II 0	-CHz-	Y v 0 Y 0
19	HO-N h2n	-CHz-	-γΟ oc2h, 0 CH, .
20	ΗθΣΝχ H2N^	-CHz-	o ch3 ch3
21	ΗΌ·^ H2N?	-CHz-	yWF? 0
22	KO-N? H2N^	-CHz-	' '^Υγ'ΐγΥι ’ 0 CH, CH,

Tabul’ka VII ^R,^G^t^NX3^N'^x'

	R1-	-X1-	-R2
23	-frtn—— H2N?	-CHz-	Ύ°υΥ' 0 ch3 0
24	HO-N H2N?	-CHz-	ΥΥΎΥ o ch3 o ch3
25	HO-N H2N?	-CHz-	II T lí O ch3 O
26	Hô-nx h2n?	-CHz-	o ch3 0 ch3
27	HO-N_ h2n?	-CHz-	Ύ°Υ°ΊΤ°=λ o ch3 o
28	HO-N_ h/	-CHz-	o ch3 o ch3
29	HO-N_ h2n^	-CHz-	o ch3 ch.
30	HO-N _ h2n?	-CHz-	ΎΎΥΥΥ 0 ch3 o O
31	ΗΟ-Νχ Η2Ν^	-CHz-	Υϋ
32	H0’Ny__ h2n^	-CHz-	Y°YyflOi
33	HO-N^ h2n?	-CHz-	ΎθΥΥοοΗ, ° /Y

Tabuľka VIII

O

	R1-	-X1-	-R2 .
34	HO-N _ H2N	-CHz-	νχ0 0 ífl
35	HO-N_ h2n^	-CHz-	vjO 0
36	HO-N h2n	-CHz-	YY“
37	Η2Ν^~	-CHz-	0 o
38	ch3o-nx — h2n	-CHz-	-COOCzHs
39	CH3O-N — h2n	-CHz-	-COOCHa
40	ch3o-n 3 _ h2n	-CHz-	-COOH
41	riV- CH, HN T 0	-CHz-	-COOCzHs
' 42	FTO7 CH, HN^ II 0	-CHz-	-COOCHa
43	RTľľ CH, HN^ ií 0	-CHz-	-COOH
44	ητοΗΜζ h2n*>	-(CHz)z-	-COOCzHs
45	HO-N^ Η/Γ	-CH- ČH,	-COOCzHs

Tabulka IX

R

. .	R1-	-X1-	-R2	-X2-	-R3
46	HO-N >— H2N	-CHz-	-COOCzHs	-CHz-	-COOCHz
47	h2n?	-CHz-	-COOCzHs	-(CHz)z-	-COOCzHs
46	HO-N H2N	-CHz-	-COOCH3	-CHz-	-COOCH3
49	R7T7 — 0	-CHz-	-COOCzHs	-CHz-	-COOCzHs
50	M. — CHjCX^HN 0	-CHz-	-COOCzHs	-CHz-	-COOCHa

Priemyslová využiteľnosť

Derivát substituovaného amidinobenzénu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú GPIIb/IIIa receptorovými antagonistami a inhibítormi agregácie krvných doštičiek.

TV

Claims (10)

1. Derivát substituovaného amidinobenzénu všeobecného vzorca I kde znamená

R¹ skupinu, ktorá je in vivo premenítelná na amidinoskupinu,

R² a R³ ktoré sú rovnaké alebo rôzne, karboxylovú skupinu alebo skupinu, ktorá je in vivo premenitelná na karboxylovú skupinu,

X¹ a X² ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nižšiu alkylénovú skupinu, m 0/1 alebo 2 n 0 alebo 1 za podmienky, že n znamená 1, keď m znamená 0, a jeho soli.

2. Derivát substituovaného amidinobenzénu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov R² a R³ znamená skupinu premeniteinú na karboxylovú skupinu in vivo alebo jeho soli.

3. Derivát substituovaného amidinobenzénu podlá nároku 1 «1 všeobecného vzorca I, kde R znamená skupinu premeniteinú na amidinoskupinu in vivo, volenú zo súboru zahŕňajúceho hydroxyamidinoskupinu, nižšiu alkoxykarbonylamidinoskupinu, nižšiu alkoxyamidinoskupinu a nižšiu alkanoylamidinoskupinu alebo jeho soli.

4. Derivát substituovaného amidinobenzénu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov R² a R³ znamená skupinu premeniteínú na karboxylovú skupinu in vivo, volenú zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkoxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, halogén nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkanoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkenoyl nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxy nižšiu alkanoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxý nižšiu alkoxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, di-nižšiu ¹ alkylamino nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, nitrobenzyloxykarbonylovú skupinu, nižšiu alkoxybenzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzhydryloxykarbonylovú skupinu, benzoyloxy nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, 2-oxotetrahydrofurán-5-yloxykarbonylovú skupinu, 2-oxo5-alkyl-l,3-dioxolén-4-ylmetoxykarbonylovú skupinu, tetrahydrofuranylkarbonyloxymetoxykarbonylovú skupinu a 3-ftalidyloxykarbonylovú skupinu alebo jeho soli.

5. Derivát substituovaného amidinobenzénu podía nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde m znamená 1 alebo jeho soli.

6. Derivát substituovaného amidinobenzénu podía nároku 1, ktorým je etyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1piperidxnacetát, metyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-1piperidínacetát, etyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]1-piperidínacetát, metyl-4-[4-(4-metoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl] 1-piperidínacetát, etyl-4-[4-(4-etoxykarbonylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl ] 1-piperidínacetát alebo jeho soli.

7. Derivát substituovaného amidinobenzénu podía nároku 1, ktorým je etyl-4-[4-(4-hydroxylamidinofenyl)-3-oxo-l-piperazinyl]-l-piperidínacetát alebo jeho soli.

8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát substituovaného amidinobenzénu vše obecného vzorca I (I) kde znamená skupinu, ktorá je in vivo premeniteíná na amidinoskupinu,

R² a R³ ktoré sú rovnaké alebo rôzne, karboxylovú skupinu alebo skupinu, ktorá je in vivo premeniteíná na karboxylovú skupinu, η Ο

X a X ktoré sú rovnaké alebo rôzne, nižšiu alkylénovú skupinu, m 0, 1 alebo 2 n 0 alebo 1 za podmienky, že n znamená 1, keď m zna mená 0, a jeho soli a farmaceutický vhodný nosič.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, ktorý je GPIIb/IIIa receptorovým antagonistom.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, ktorý je inhibítorom agregácie krvných doštičiek.