SK162295A3

SK162295A3 - N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: SK162295A3
Application number: SK1622-95A
Authority: SK
Inventors: Per Olaf Sorensen; Jesper Lau; Knud E Andersen; Hans Petersen; Behrend F Lundt
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-09-04
Also published as: JPH08511782A; NO955262D0; FI956176A0; ZA944469B; CN1128988A; DK74593D0; FI956176A7; IL110077A0; US5635518A; BG100249A; EP0705247A1; NO955262L; HUT73243A; AU6996194A; FI956176L; CZ335095A3; HU9503752D0; WO1995000485A1; CA2165947A1

Description

N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny a ich estery

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselín a ich esterov, v ktorých tvorí substituovaný alkylový reťazec časť N-substituentov, ich solí, spôsobu ich prípravy a kompozitov, ktoré ich obsahujú a ich použitia pri klinickej liečbe nesprávnej funkcie neutransmizného systému γ-aminomaslovej kyseliny.

Doterajší stav techniky

V posledných rokoch bol uskutočnený široký farmakologický výskum týkajúci sa γ-aminomaslovej kyseliny (ďalej len GABA), inhibítorného nutransmitéru centrálneho nervového systému cicavcov.

prenosu GABA vedie k zvýšenej dostupnosti tohto neurtransmitéru v synaptickej štrbine a k aktivity GABA. Zvýšenie užitočné pri liečení napr.

Inhibícia inhib í t orného následnému zvýšeniu jednotkovej jednotkovej aktivity GABA môže byť úzkostí, bolesti a epilepsie rovnako ako svalových a pohybových porúch (pozri napr. P. Krogsgaard-Larsen a kol., Progress in Medicinal Chemistry, 1985, 2, 68-112).

Známy a účinný inhibítor presnou GABA zo synaptickej štrbiny GABA do presynaptických nervových zakončení a gliálnych buniek je napr. 3-piperidínkarboxylová kyselina. Ale pretože je táto látka relatívne polárna, a preto neschopná preniknúť bariéru krv-mozog, 3-piperidínkarboxylová kyselina, ako taká, nie je vhodná pre praktické použitie ako liek.

V US Patent No. 4,383,999 a No. 4,514,414 a v EP 236342 rovnako ako v EP 231996 sú uvedené niektoré deriváty N-(4,4-di2 substituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselín ako inhibítory prenosu GABA. V EP 342635 a EP 374801 sú uvedené ako inhibítory prenosu GABA N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, v ktorých tvorí časť N-substituentu oxím-éterová a vinyl-éterová skupina. Ďalej sú N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny uvedené ako inhibítory prenosu GABA v WO 9107389 a WO 9220658. EP 221572 uvádza ako inhibítory prenosu GABA l-aryloxyalkylpyridín-3-karboxylové kyseliny.

Ako uvádza L.M. Yunger a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 228,109, sú N-(4,4-difenyl-3-butén-l-yl)-3-piperidínkarboxylová kyselina (označená SK&F 89976A), N-(4,4-difenyl-3-butén-l-yl)guvacín (označený SK&F 100330A), N-(4,4-difenyl-3-butén-l-yl)-homo- -prolín (označený SK&F 100561) a N-(4-fenyl-4-(2-tienyl)-3-butén-l-yl)-3-piperidínkarboxylová kyselina (označená SK&F 100604J) aktívne orálne inhibítory prenosu GABA. Tieto údaje sú zhrnuté v práci P. Korgsgaard-Larsen a kol., Epilepsy Res. 1987, 1, 77-93.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka nových azaheterocyklických karboxylových kyselín a všeobecným vzorcom I:

substituovaných ich esterov s

COX

R

X (I) kde A je nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh so substituentmi: fenyl, benzylidén, -alkyl substituovaný fenylom alebo C^^-alkenyl substituovaný fenylom. Fenyl alebo benzylidén sú substituované halogénmi, C^^-alkylmi,

-alkoxy1mi alebo trifluórmetylom. Nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh môže byť spojený s benzénovým kruhom.

R¹ a R² reprezentujú atómy vodíka alebo spolu predstavujú väzbu.

X je hydroxy alebo C ₄-alkoxyskupina alebo farmaceutický vhodná soľ, n = 1 až 5.

Látky s všeobecným vzorcom I existujú ako geometrické a optické izoméry a všetky izoméry a ich zmesi sú tu zahrnuté. Izoméry boli separované pomocou štandardných postupov ako sú chromatografické techniky a frakčné kryštalizácie vhodných solí.

Látky, ktorých sa vynález týka, môžu existovať ako farmaceutický vhodné kyslé adičné soli, alebo, ak nie je karboxylová funkcia esterifikovaná, ako farmaceutický vhodné soli kovov alebo amóniové soli v prípade alkylácie.

Prípady, kedy soli obsahujú anorganické a organické kyslé adičné soli ako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, acetáty, ftaláty, fumaráty, maleináty, citráty, laktáty, vínany, oxaláty alebo podobné farmaceutický vhodné anorganické alebo organické kyslé adičné soli a obsahujú farmaceutický vhodné soli, sú uvedené v Journal of Pharmaceutical Science, 66. 2 (1977) a v prílohe zahrnujúcej odkazy.

V predkladanom znení vynálezu je C_i4-alkyl metyl alebo etyl, C₂₄-alkenyl je etenyl, C ₄-alkoxy je metoxy alebo etoxy, X je metoxy, etoxy, izopropoxy alebo n-propoxy a n =2,3 alebo 4.

Látky s všeobecným vzorcom I majú vyššiu lipofilitu a tak aj vyššiu priechodnosť do mozgového tkaniva, ako predchádzajúce zlúčeniny bez N-substituentov (tj. 3-piperidínkarboxylová kyselina a guvacin).

Bolo dokázané, že nové látky s všeobecným vzorcom I, ktoré inhibujú prenos GABA zo synaptickej štrbiny majú vhodné farmakologické účinky na nervový systém tak, že spôsobujú zvýšenie fyziologickej aktivity GABA. Látky s všeobecným vzorcom

I sú použiteľné v liečbe napr. bolesti, úzkosti, extrapyrymidálnej dyskinézie, epilepsie a niektorých svalových a pohybových porúch. Takisto sú účinné ako sedatíva, hypnotiká a antidepresíva.

Látky s všeobecným vzorcom I sa pripravujú týmto spôsobom:

Spôsob A:

A-0-(CH ) -Y + n

III

II

Látka vyššie a s všeobecným vzorcom II, kde A a n boli definované Y je vhodná odstupujúca skupina ako halogén, p-toluénsulfonát alebo mezylát, sa nechá reagovať s azaheterocyklickou látkou s všeobecným vzorcom III, kde R¹, R² a X boli definované vyššie. Táto alkylačná reakcia bola uskutočnená v rozpúšťadle ako je acetón, dibutyléter, 2-butanón, tetrahydrofurán, metylizobutylketón alebo toluén v prítomnosti bázy (napr. uhličitan draselný) a katalyzátora (napr. jodid alkalického kovu) pri teplote až do varu rozpúšťadla počas 1-120 h. Ak boli pripravené estery, kde X je alkoxyskupina, látky s všeobecným vzorcom I, kde X je OH, boli pripravené hydrolýzou esterovej funkcie najlepšie pri laboratórnej teplote zmesou roztoku alkalického hydroxidu a alkoholu (metanol, etanol) počas 0,5-6 h.

Spôsob B:

A-OH +

IV /—COX Z- (CH ) -N )— R ³ νΎ ¹

Látka s všeobecným vzorcom IV, kde A bolo definované vyššie, reagovala s látkou s všeobecným vzorcom V, kde R¹, R², n a X boli definované vyššie a Z je vhodná odstupujúca skupina ako halogén, p-toluénsulfonát alebo mezylát. Táto alkylačná reakcia bola uskutočnená v rozpúšťadle ako je dibutyléter, 2-butanón, tetrahydrofurán, metylizobutylketón alebo toluén v prítomnosti bázy (napr. uhličitan draselný alebo hydrid sodný) pri teplote až do varu rozpúšťadla počas 1-120 h. Ak boli pripravené estery, kde X je alkoxyskupina, látky s všeobecným vzorcom I, kde X je OH, boli pripravené hydrolýzou esterovej funkcie najlepšie pri laboratórnej teplote zmesou roztoku alkalického hydroxidu a alkoholu (metanol, etanol) počas 0,5-6 h.

Látky . s všeobecným vzorcom II, III a IV boli ľahko pripravené spôsobmi bežnými v odbornej syntetickej praxi. Látky s všeobecným vzorcom V boli pripravené podľa postupu popísaného v EP 374801.

Za istých okolností môže byt nevyhnutné chrániť intermediáty vyššie' uvedených spôsobov, napr alebo V, vhodnými chrániacimi môžu byť napr. esterifikované. skupín je popísané v práci, Synthešis T.W. Green a P.G.M.

látku s všeobecným vzorcom III skupinami. Karboxylové kyseliny

Zavedenie a odstránenie týchto Protective Groups in Organick Wuts, 2. vydanie (John Wiley,

Farmakologické metódy

Hodnoty pre in vitro inhibiciu prenosu [³H]-GABA pre látky, ktorých sa vynález týka, boli stanovené hlavne Fjallandovou metódou (Acta Pharmacol. Toxicol. 1978, 42, 73-76).

Kortikálne tkanivo potkaních samcov bolo ručne jemne homogenizované pomocou sklopolytrifluóretylénového homogenizátora v 10 častiach 0,32 M sacharózy. Inkubácia bola uskutočnená v 40 mM tris HCI pufre (pH 7,5 pri 30 °C) obsahujúcom 120 nM NaCI, 9,2 hM KCI, 4 mM MgSO₄, 2,3 nM CaCl₂ a 10 mM glukózy 60 minút pri 30 °C.

Hodnoty inhibície GABA prenosu pre niektorých zástupcov sú uvedené v Tabuľke I.

Tabuľka I

Inhibícia prenosu [³H]-GABA

\| Číslo príkladu	1 IC ( M) in vitro \| 1
\| 1	1 64 \|
1 ²	²⁴ 1
\| 3	6/7 \|
1 ⁴	5,6 \|
\| 5	5,6 \| 1

Pre vyššie uvedené údaje sa bude dávka meniť, v závislosti od použitej látky I, spôsobu podávania lieku a požadovanej terapie. Jednako len, všeobecne uspokojivé výsledky boli dosiahnuté podávaním 0,5-1000 mg, najčastejšie však 1-500 mg, látky I, obyčajne raz až päťkrát denne, voliteľne v potrave v ľubovoľnej forme. Obvykle dávkovanie vhodné pri orálnom užívaní predstavuje

0,5-1000 mg, najčastejšie však 1-500 mg, látky I zmiešanej s liekovým nosičom alebo riedidlom.

Látky s všeobecným vzorcom I boli podávané ako farmaceutický vhodné kyslé adičné soli alebo ako soli kovov alebo nižšie alkylamóniové soli.

Tento vynález sa takisto týka farmaceutických preparátov obsahujúcich látku I alebo jej farmaceutický vhodné soli a liekový nosič alebo riedidlo. Preparáty obsahujúce látky, ktorých sa vynález týka, boli pripravené pomocou konvenčných techník a vyskytujú sa v konvenčných formách, napr. käpsulky, tablety, roztoky a suspenzie.

Ako liekový nosič boli použité pevné alebo kvapalné nosiče. Príkladom pevných nosičov je laktóza, terra alba, sukróza, mastenec, želatína, agar, pektín, agát, stearan horečnatý a stearová kyselina. Príkladom kvapalných nosičov je sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.

Podobne ako nosič alebo riedidlo môže kompozit obsahovať akúkoľvek oneskorovaciu látku známu v tejto oblasti ako je glycerylmonostearát alebo gylceryldistearát sám alebo zmiešaný s voskom.

Ak sa používa pevný nosič pri orálnom podávaní, môže byť preparát tabletovaný, umiestený ako prášok v tuhej želatínovej kapsulke alebo môže byť vo forme gulôčky, pastilky alebo karamely. Množstvo pevného nosiča sa značne mení, ale obvykle je 25mg až l g. Ak sa používa kvapalný nosič, môže byť preparát vo forme sirupu, emulzie, mäkkej želatínovej käpsulky alebo sterilnej injekčnej tekutiny ako je vodná alebo nevodná kvapalná suspenzia alebo roztok.

Všeobecne sú látky, ktorých sa vynález týka, zakotvené v jednotke dávky skladajúcej sa z 50-200 mg aktívnej zložky a z farmaceutický vhodného nosiča pripadajúceho na jednu dávku.

Dávkovanie látok, ktorých sa vynález týka je 1-500 mg denne pri 100 ma na dávku pri podaní pacientom, napr. ľuďom, ako liek.

Typická tableta, ktorá môže byť pripravená pomocnou bežnej tabletovacej techniky obsahuje:

Jadro:

Aktívna látka (voľná alebo jej soľ) 100 mg

Koloidný oxid kremičitý (Aerosil^R) 1,5 mg

Celulóza (Av.icel^R) 70 mg

Môdifikovaná celulózová živica (Ac-Di-Sol^R) 7,5 mg

Stearan horečnatý

Poťah:

HPMC 9 mg (cca.) *Mywacett^R 9-40 T 0,9 mg (cca.) * Acylovaný monogylcerd/ používaný ako plasticizér pri filmovom potahovaní

Spôsob podávania bol akýkoľvek, ktorý efektívne dopraví aktívnu látku na príslušné alebo požadované miesto pôsobenia, ako je podávanie orálne alebo aj mimo tráviacu trubicu, napr. rektálne, transdermálne, podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové alebo vnútronosné, ale orálna cesta je preferovaná.

Príklady realizácie vynálezu

Postup prípravy látok s všeobecným vzorcom 1 ja ďalej ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktoré sa ale nedajú pokladať za obmedzenie rámca vynálezu.

Príklad l

Hydrochlorid (R)-1-(2-fenoxyetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 2-fenoxyetylbromidu (20 g, 100 mmol), etylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (34 g, 112 mmol), uhličitanu draselného (41 g, 298 mmol) a metylizobútylketónu (200 ml) bola cez noc zahrievaná do refluxu. Reakčná zmes sa nechala schladiť a potom bola prefiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo z filtrátu vákuovo odparené a odparok bol vyčistený kolónovou chromatografiou na silikagéli (800 g, heptán/etylacetát = 4/1), čím sa získalo 17,1 g olejovitého etylesteru (R)-1-(2-fenoxyetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (3,5 g, 13 mmol) bol rozpustený v etanole (35 ml) a bol pridaný 4 N hydroxid sodný (3,2 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes bola zriedená vodou a bola pridaná 4 M chlorovodíková kyselina (6,3 ml). Zmes bola vo vákuu zahustená a k zvyšku bol pridaný dichlórmetán (50 ml) a acetón. Zmes bola vo vákuu zahustená a pevný zvyšok bol zahrievaný s acetónom (500 ml) do refluxu. Zmes bola za horúca prefiltrovaná a filtrát bol cez noc ponechaný kryštalizácii. Vzniknutá pevná látka bola odfiltrovaná a vysušená pri získaní 1,0 g látky z nadpisu.

B. t. 169-170 °C. Vypočítané pre C H NO .HCI:

^{Λ c c} 14 19 3

C, 58,8 %, H, 7,1 %, N, 4,9 %, Zistené:

C, 58,8 %, H, 7,2 %, N, 4,8 %.

Príklad 2

Hydrochlorid (R)-1-(4-fenoxy-l-butyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 4-fenoxybutylbromidu (10 g, 44 mmol) etylesteru (R)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (15 g, 44 mmol), uhličitanu draselného (18 g, 131 mmol) a metylizobutylketónu (100 ml) bola cez noc zahrievaná do refluxu. Reakčná zmes sa nechala schladiť: a potom bola prefiltrovaná. Rozpúšťadlo bolo z filtrátu vákuovo odparené a odparok bol vyčistený kolónovou chromatografiou na silikagéli (300 g, heptán/etylacetát = 4/1), čím sa získalo 12,1 g olejovitého etylesteru (R)-1-(4-fenoxy-l-butyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (3,5 g, 11,5 mmol) bol rozpustený v etanole (35 ml) a bol pridaný 4 N hydroxid sodný (5,7 ml) . Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes bola zriedená vodou a bola pridaná 4 M chlorovodíková kyselina (11,5 ml) . Zmes bola vo vákuu zahustená a k zvyšku bol pridaný dichlórmetán (50 ml) a acetón. Zmes bola vo vákuu zahustená a pevný zvyšok bol zahrievaný s acetónom (700 ml) do refluxu. Zmes bola za horúca prefiltrovaná a filtrát bol cez noc ponechaný kryštalizácii. Vzniknutá pevná látka bola odfiltrovaná a vysušená pri získaní 1,9 g látky z nadpisu.

B. t. 176-177 °C. Vypočítané pre C_ieH₂₃NO₃.HCI:

C, 61,2 %, H, 7,7 %, N, 4,5 %> Zistené:

C, 61,4 %, H, 7,9 %, N, 4,5 %.

Príklad 3

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-benzylfenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Hydrid sodný (0,8 g, 20 mmol, 60 % olejová disperzia) bol po častiach pri miešaní pridaný k roztoku 2-benzylfenolu (1,8 g, 10 mmol) v toluéne (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes bola 30 minút miešaná a po častiach bol pridaný hydrobromid etylesteru (R)-1-(2-brómetyl)-3-piperidínkaroxylovej kyseliny (3,5 g, 10 mmol, EP 374801) . Reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny pri laboratórnej teplote a bola pridaná voda (50 ml). Organická vrstva bola oddelená a extrahovaná 10 % roztokom (200 ml) citrónovej kyseliny. Tento kyslý roztok bol extrahovaný malými podielmi toluénu, ktoré potom boli vyradené. Ku kyslej vodnej fáze bol pridaný 4 N hydroxid sodný do pH 7-8 a zmes bola extrahovaná etylacetátom (150 ml). Organický extrakt bol vysušený (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené pri získaní 1,7 g olejovitého etylesteru (R)-1-(2-(2-benzylfenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (1,7 g, 4,6 mmol) bol rozpustený v etanole (10 ml) a bol pridaný 4 N hydroxid sodný (3,5 ml) . Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 5 h. Bol pridaný prebytok koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a dichlórmetán (300 ml). Organická fáza bola oddelená a vysušená (Na₂S0₄). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a penivý zvyšok bol rozpustený v acetóne (15 Im) . Vzniknutá pevná látka bola odfiltrovaná a vysušená pri získaní 1,3 g látky z nadpisu.

B. t. 165.167 °C. Vypočítané pre C_2iH_2sN0₃.HCI

C, 67,1 %, H, 7,0 %, N, 3,7 %, Zistené:

C, 66,9 %, H, 7,0 %, N, 3,4 %.

Príklad 4

Hydrochlorid (R)-1-(2-(3-fenylfenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Hydrid sodný (0,46 g, 11,6 mmol, 60 % olejová disperzia) bol po častiach pri miešaní pridaný k roztoku 3-hydroxybifenylu (0,99 g, 5,8 mmol) v toluéne (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Zmes bola 30 miliút miešaná a po častiach bol pridaný hydrobromid etylesteru (R)-l-(2-brómetyl)-3-piperidínkaroxylovej kyseliny (2,0 g, 5,8 mmol, EP 374801) . Reakčná zi^es bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote a bola pridaná voda (50 ml). vodná fáza bola oddelená a extrahovaná toluénom (20 ml) a spojené organické fázy boli vákuovo odparené a zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (100 ml). Bola pridaná voda (50 ml) a pH bolo 34% kyselinou vínnou upravené na 4. Organická fáza bola oddelená a extrahovaná 34% kyselinou vínnou (2 x 5 ml). K spojeným vodným podielom bol pridaný etylacetát (30 ml) a pH bolo upravené 2 N hydroxidom sodným na 7,5. Organická fáza bola premytá nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml) a vysušená (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené pri získaní 1,5 g olejovitého etylesteru (R)-1-(2-(3-fenylfenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (1,4 g, 4 mmol) bol rozpustený v etanole (30 ml) a bol pridaný 4 N hydroxid sodný (4,5 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes bola vo vákuu zahustená a k zvyšku bol pridaný dichlórmetán (175 ml). Zmes bola ochladená v ľadovom kúpeli a bola pridaná koncentrovaná chlorovodíková kyselina (2,1 ml). Organická fáza bola oddelená a vysušená (Na^SO^). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zvyšok bol rozpustený v zmesi dichlórmetánu (175 ml) a malého podielu vody. Organická fáza bola oddelená a vysušená (Na^SO^). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené pri získaní 0,4 g olejovitej látky z nadpisu.

^H NMR (DMSO-dJ 4,55 (brs, 2H).

Príklad 5

Hydrochlorid (R)-1-(2-(2-fenylfenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny

Zmes 2-hydroxybifenylu (3,0 g, 17,6 mmol), hydrobromidu etylesteru (R)-1-(2-brómetyl)-3-piperidínkarboxylovej kyseliny (3,1 g, 17,6 mmol, EP 374801), uhličitanu draselného (9,7 g, 71 mmol) a metylizobutylketónu (50 ml) bola zahrievaná 22 h do refluxu Reakčná zmes sa nechala schladiť, bola zriedená metylizobutylketónom a potom bola prefiltrovaná. Rozpúšťadlo bol vákuovo odparené a odparok bol vyčistený kolónovou chromatografiou (heptán/etylacetát = 2/3), čím bolo získaných 2,7 g olejovitého etylesteru (R)-l-(2-(2-fenylfenoxy)etyl)-3-piperi13 dínkarboxylovej kyseliny.

Vyššie uvedený ester (2,0 g, 5,7 mmol) bol rozpustený v etanole (25 ml) a bol pridaný 4 N hydroxid sodný (6,4 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote 3 h. Bol pridaný prebytok koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a malý podiel vody. Zmes bola v zahustená a bol pridaný dichlórmetán (100 ml) a voda (25 ml).. Organická a vysušená (Ňa₂SO₄). Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a pevný odparok bol prekryštalizovaný z acetónu pri získaní 1,2 g pevnej látky z nadpisu.

B. t. 171-172 °C. Vypočítané pre C_2qH₂₃N0₃.HC1:

C, 66,4 %, H, 6,7 %, N, 3,9 %, Zistené:

C, 66,4 %, H, 6,8 %, N, 3,7 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Zlúčenina všeobecného vzorca I

A-O-íCHz )n /

cox (I) v ktorej A je nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh so substituentmi fenyl, benzylidén, Ci-4-alkyl substituovaný íenylom alebo C₂-4-alkenyl substituovaný fenylom, pričom íenyl alebo benzylidén môžu byť substituované halogénmi, Ci_4-alky1mi, Ci-4-alkoxy1mi alebo triíluórmetylom a nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný kruh môže byť spojený s benzénovým kruhom,

R¹ a R^z predstavujú atómy vodíka alebo spolu predstavujú väzbu X je hydroxy alebo Ci- 4-alkoxyskupina, n = 1 až 5, alebo jej farmaceutický vhodná soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že je ňou (R)-1-(2-íenoxyetyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R)-l-(4-íenoxy-1-buty1)-3-piperidínkarboxylová kyselina, (R)-l-(2-(2-benzy1 íenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina (R)-l-(2-(3-íenylíenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina (R)-l-(2-(2-íeny1 íenoxy)etyl)-3-piperidínkarboxylová kyselina a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II,

A-O-(CH₂ )_n-Y (II) kde A a n sú definované vyššie a Y je odstupujúcou skupinou, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III, (III)

b) zlúčenina všeobecného vzorca IV,

A-OH (IV) kde A je definované vyššie, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca V,

COX

Ri (V) kde Ri , R², X a n sú definované vyššie a Z je odstupujúcou skupinou, alebo

c) zlúčenina všeobecného vzorca I

A-0-(CH₂ )_n-N (I) je hydrolyzovaná za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ , R² , A a n sú definované vyššie a X je hydroxy.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spolu s farmaceutický vhodným nosičom alebo riedidlom. ⁵
5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4,v yznačujúci sa tým, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg zlúčeniny podľa nároku 1 na jednotku dávky.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie porúch centrálnej sústavy týkajúcich sa prenosu GABA.