SK168499A3 - 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same - Google Patents
3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK168499A3 SK168499A3 SK1684-99A SK168499A SK168499A3 SK 168499 A3 SK168499 A3 SK 168499A3 SK 168499 A SK168499 A SK 168499A SK 168499 A3 SK168499 A3 SK 168499A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- thieno
- pyrimidin
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003727 serotonin 1A antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 5
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBJQQHJMBEFNA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CN(CCCl)C(=O)C2=C1SC(C(=O)N(C)C)=C2C HJBJQQHJMBEFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLGSCQDEXRFBNS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CN(CCO)C(=O)C2=C1SC(C(=O)N(C)C)=C2C RLGSCQDEXRFBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalenyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VNICFCQJUVFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1C SHOLVQVIKRVCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylnaphthalen-1-yl)piperazine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N1CCNCC1 PGDXRLBWSZDHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C)=CC=C21 JMBLSGAXSMOKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYQIRAMIDIZKEG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-isoquinolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CN=CC2=C1 FYQIRAMIDIZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPLUSZQWQFRB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1CCC2 LMDPLUSZQWQFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBEZFKXMADBUSW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=C1C UBEZFKXMADBUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWIXPPGDNMKAL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1Cl QKWIXPPGDNMKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKOUZLYZPVRLAX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-cyanophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C#N PKOUZLYZPVRLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCKCHGALGHEBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxynaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1CCN(C1=O)C=NC2=C1C(C)=C(C(=O)N(C)C)S2 WOCKCHGALGHEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNZAISKASMODX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(C=3C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=3N=C2)=O)CC1 XWNZAISKASMODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXXPVXIFFQMME-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]ethyl]-n,n,5-trimethyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCN(CCN2C(C=3C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=3N=C2)=O)CC1 KCXXPVXIFFQMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 NIBZKHUIJGTBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- BJUURTXUPHVXBP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(N)=O)=CC=CC2=C1 BJUURTXUPHVXBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050738 HTR1B gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000001908 autoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VOFMVGKEJXTNCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC(C(=O)N(C)C)=C1C VOFMVGKEJXTNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZDSKAMKJVOMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)-5-methyl-2h-thiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)(C(=O)N(C)C)SC1N NQZDSKAMKJVOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKTVVLASRZQL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylcarbamoyl)-2-(ethoxymethylideneamino)-4-methylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC=NC=1SC(C(=O)N(C)C)=C(C)C=1C(=O)OCC WIQKTVVLASRZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KARCNPATVBCZMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(dimethylcarbamoyl)-2-(ethoxymethylideneamino)-5-methyl-2h-thiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC=NC1SC(C)(C(=O)N(C)C)C=C1C(=O)OCC KARCNPATVBCZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- UWEPBKQSRBGRKA-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 UWEPBKQSRBGRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASHPBRQNGGLFP-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperidin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=CC=CC2=C1 FASHPBRQNGGLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKKGWGXXOOTNH-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-3-[2-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1C NPKKGWGXXOOTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIQWXARZZCBWFP-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PIQWXARZZCBWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONVXSSZJXDPWNC-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 ONVXSSZJXDPWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIIJBVBIBLPBDU-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-(4-quinazolin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(C)C)=NC=NC2=C1 FIIJBVBIBLPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOKFGQGYWLWRP-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperazin-1-yl]ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N(CC1)CCN1CCN1C=NC(SC(=C2C)C(=O)N(C)C)=C2C1=O QWOKFGQGYWLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLSWKLWKNFLBFC-UHFFFAOYSA-N n,n,5-trimethyl-4-oxo-3-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(C)C)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 PLSWKLWKNFLBFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQYVGOYWUGPAJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-5-methyl-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(CC)CC)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC BFQYVGOYWUGPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLQWYHCNJGMH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methyl-3-[2-(4-naphthalen-1-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCN3C=NC=4SC(=C(C=4C3=O)C)C(=O)N(CC)CC)=CC=CC2=C1 SWBLQWYHCNJGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IURUXISVEIKINP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-5-methyl-4-oxo-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)ethyl]thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C)=C(C(=O)N(CC)CC)SC=2N=CN1CCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 IURUXISVEIKINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
3-Substituované 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty o, r oh použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových S^-dihydrotieno^.S-djpyrimidínových derivátov, ich prípravy a ich použitia na výrobu účinných zložiek pre liečivá.
Doterajší stav techniky
Klasické antidepresíva a novšie selektívne serotonínové inhibítory reabsorpcie (SSRI) vyvíjajú antidepresívny účinok okrem iného inhibíciou účinnej reabsorpcie transmitera do presynaptických nervových zakončení. Žiaľ, ich antidepresívny účinok sa nezačne, pokiaľ liečba netrvala aspoň 3 týždne a navyše, asi 30 % pacientov je voči liečbe odolných.
Blokáda presynaptických serotonínových autoreceptorov zvyšuje, vplyvom zrušenia negatívneho spojenia, uvoľňovanie serotonínu a teda okamžitú koncentráciu transmitera v synaptickej štrbine. Toto zvýšenie koncentrácie transmitera sa považuje za princíp antidepresívneho účinku. Tento mechanizmus pôsobenia sa líši od skôr uvedených antidepresív, ktoré aktivujú ako presynaptické tak aj somatodendritické autoreceptory a preto majú za následok oneskorený začiatok pôsobenia, až po znecitlivení týchto autoreceptorov. Priama blokáda autoreceptorov obchádza tento účinok.
Podľa súčasných poznatkov je presynaptický serotonínový receptor podtypu 5HTib (Fink a kol., Árch. Pharmacol. 352 (1995), 451). Jeho selektívna blokáda antagonistami 5-HT1B/d zvyšuje uvoľňovanie serotonínu v mozgu: G. W. Price a kol., Behavioral Brain Research 73 (1996), 79 až 82; P.H. Hutson a kol., Neuropharmacology, Vol. 34, No. 4 (1995), 383 až 392.
Avšak, selektívny antagonista 5-HT1B GR 127 935 po systémovom podávaní prekvapivo znižuje uvoľňovanie serotonínu v mozgovej kôre. Jedným z vysvetlení môže byť stimulácia somatodendritických receptorov 5-HTiA v oblasti švu vplyvom uvoľňovaného serotonínu, ktorý inhibuje rýchlosť horenia serotonergických neurónov a teda uvoľňovanie serotonínu (M. Skingle a kol., Neuropharmacology, Vo. 34, No. 4 (1995), 377 až 382, 393 až 402).
Jedna zo stratégií ako obísť autoinhibičné účinky v serotonergických oblastiach pôvodu sa teda zameriava na blokádu presynaptických receptorov 5-HTib. Táto hypotéza je podložená pozorovaním, že účinok paroxetínu na uvoľňovanie serotonínu v dorzálnom jadre raphe potkana sa zosilňuje receptorovým antagonistom 5-HTwGR 127 935 (Davidson and Stamford, Neuroscience Letts., 188 (1995),41).
Druhá stratégia zahrňuje blokádu obidvoch typov autoreceptorov, konkrétne receptorov 5-HTia na zintenzívnenie neurónového horenia, a receptorov 5-HTiB, na zvýšenie konečného uvoľnenia serotonínu (Starkey a Skingle, Neuropharmacology 33(3 až 4) (1994), 393).
Antagonisty 5-HT1B/d samostatne alebo spojené s antagonistickou zložkou receptora 5-HTiA by preto mali spôsobiť väčšie zvýšenie uvoľňovania serotonínu v mozgu a mohli by byť preto výhodné pri liečbe depresií a príbuzných psychologických porúch.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že 3-substituované 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo Ci-C4 alkylovú skupinu,
R3 znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná atómami halogénu, CrC4-alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, monometylaminoskupinou, dimetylaminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, a ktorá môže byť kondenzovaná na benzénové jadro, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované atómami halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, triflurometylovou skupinou, C1-C4alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo na 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,
A znamená skupinu vzorca NH alebo atóm kyslíka,
Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,
Z znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu vzorca CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť aj dvojitou väzbou, a n predstavuje 2, 3 alebo 4 a ich soli s fýziologicky prijateľnými kyselinami majú významné farmakologické vlastnosti.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 znamenajú metylovú skupinu,
R3 znamená o-metoxyfenylovú, 1-naftylovú, 2-metoxy-1-naftylovú, 2-metyl1-naftylovú skupinu,
A znamená atóm kyslíka,
Y znamená CH2-CH2l
Z znamená atóm dusíka, a n predstavuje 2 a 3.
Nové zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca II
= CH-OR4 v ktorom R1 a R2 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovej kyseliny a R4 znamená CrC3-alkylovú skupinu, s primárnym amínom vzorca III h2n r~\ (CH2)„ -N Z
R2
III, v ktorom R2 má vyššie uvedený význam, a prípadne konvertovaním zlúčeniny získanej týmto spôsobom, na adičnú soľ fyziologicky prijateľnej kyseliny.
Reakcia sa vhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, najmä v nižšom alkohole, napríklad metanole alebo etanole alebo cyklickom nasýtenom étere, predovšetkým tetrahydrofuráne alebo dioxáne.
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od 20 do 110 °C, najmä od 60 do 90 °C a vo všeobecnosti sa ukonči v priebehu 1 až 10 hodín.
Alternatívne sa zlúčenina vzorca II
v ktorom R1 a R2 má vyššie uvedený význam, R3 znamená kyanoskupinu alebo skupinu esteru Ci-C3-alkylkarboxylovej kyseliny a R4 znamená Ci-C3-alkylovú skupinu, nechá reagovať s primárnym aminoalkoholom vzorca IV (CH2)n-OH
H2N v inertnom rozpúšťadle, výhodne v alkoholoch, ako je etanol, pri teplote od 60 do 120 °C, čím sa získa cyklizačný produkt V (X=OH)
o ktorý sa následne konvertuje halogenačným činidlom, napríklad tionylchloridom alebo kyselinou bromovodíkovou, v organickom rozpúšťadle, ako je halogénuhľovodík, alebo bez rozpúšťadla pri teplote od laboratórnej teploty do 100 °C na zodpovedajúci halogénderivát V (X=CI, Br).
Nakoniec sa halogénderivát vzorca V (X=CI, Br) nechá reagovať samínom vzorca VI
HN Z - R2 VI,
Y kde Y, Z, a R2 majú vyššie uvedené významy, čím sa získa nový finálny produkt vzorca I. Táto reakcia sa najvhodnejšie uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v toluéne alebo xyléne, v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného alebo hydroxidu draselného, pri teplote od 60 °C do 150 °C.
Nové zlúčeniny vzorca I možno buď rekryštalizovať rekryštalizáciou z konvenčných organických rozpúšťadiel, výhodne z nižšieho alkoholu, ako je etanol, alebo čistiť stĺpcovou chromatografiou.
Voľné 3-substituované pyrido[3',4':4,5]tieno[2,3-d]pyrimidínové deriváty vzorca I sa môžu konvertovať konvenčným spôsobom na kyslé adičné soli roztoku so stechiometrickým množstvom vhodnej kyseliny. Príkladmi farmaceutický prijateľných kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina metansulfónová, kyselina amidosulfónová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina šťavelová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Vynález sa taktiež týka terapeutickej kompozície, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú kyslú adičnú soľ, okrem konvenčných nosičov a riedidiel, a použitia nových zlúčenín na potlačenie chorôb.
Nové zlúčeniny možno podávať orálne alebo parenterálne, intravenózne alebo intramuskulárne, konvenčným spôsobom.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a od režimu podávania. Zvyčajne denná dávka účinnej zložky predstavuje približne od 1 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny možno použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách, napríklad vo forme nepoťahovaných alebo tenkou vrstvou potiahnutých tabliet, toboliek, práškov, granúl, čípkov, roztokov, mastí, krémov alebo sprejov. Tieto sa vyrábajú konvenčným spôsobom. Účinné zložky sa môžu na tento účel spracovať s konvenčnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú tabletové spájadlá, napučiavacie činidlá, konzervačné prostriedky, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastikátory, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Formy podávania získané týmto spôsobom bežne obsahujú od 1 do 99 % hmotn. účinnej zložky.
Látky vzorca II až VI, ktoré sa vyžadujú ako východiskové materiály na syntetizovanie nových zlúčenín, sú známe alebo sa môžu syntetizovať z podobných východiskových materiálov spôsobmi prípravy opísanými literatúre (F. Sauter a P. Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5), (1975), 1111 až 1116; K. Gewald a kol., Chem. Ber. 99, (1966) 94 až 100, nemecká prihláška vynálezu 196 36769.7).
Nové zlúčeniny majú vysokú afinitu pre serotonínové receptory 5-HT1B, 5-HTid a 5-HTia. Afinita pre tieto receptory je navyše približne rovnaká, aspoň rovnakého poriadku veličiny. Okrem toho, niektoré nové zlúčeniny vykazujú dobrú serotonínovú inhibíciu reabsorpcie - princíp, ktorý sa uplatňuje pri väčšine antidepresív.
Tieto zlúčeniny sú vhodné ako liečivá na liečenie patologických stavov, pri ktorých sa znižuje koncentrácia serotonínu a pri ktorých sa požaduje, ako súčasť liečby, blokovať špeciálne aktivitu presynaptických receptorov 5-HT1B, 5-HT1A, 5-HTiD bez významného ovplyvnenia aj iných receptorov. Príkladom patologického stavu tohto typu je depresia.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť využiteľné aj na liečenie porúch nálady s centrálnou nervovou príčinou, ako sú sezónne emočné poruchy a dystýmia. Tieto poruchy zahrňujú aj stavy úzkosti ako sú celková úzkosť, panické záchvaty, sociofóbia, obsesívno-kompulzívne neurózy, symptómy po traumatickom strese, poruchy pamäti vrátane demencie, amnézií a stratu pamäti súvisiacej s vekom, psychogenické poruchy stravovania, ako sú anorexia nervosa a bulímia nervosa.
Nové zlúčeniny sa môžu ďalej využiť na liečenie endokrinných porúch, ako sú hyperprolaktinémia, a na liečenie angiospazmov (predovšetkým cerebrálnych ciev), hypertenzie a gastrointestinálnych porúch spojených s poruchami motility ä sekrécie.
t
Ďalšou oblasťou použitia sú sexuálne poruchy.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu tohto vynálezu:
Príklady uskutočnenia vynálezu
A Príprava východiskových materiálov
a) 2-Amino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén
82,8 ml (775 mmol) etylkyanoacetátu a 24,8 g (755 mmol) práškovej síry sa pridalo do 100 g (775 mmol) Ν,Ν-dimetylacetoacetamidu v 400 ml etanolu a potom sa za intenzívneho miešania a pod dusíkovou atmosférou po, kvapkách pridalo 90 ml (647 mmol) trietylamínu. Po 1 hodine sa zmes refluxovala počas 8 hodín a potom sa nechala miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepal do 21 vody, pH sa upravilo na 9 a uskutočnili sa dve extrakcie s metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila a zahustila a potom sa surový produkt (70 g) prečistil rozpustením v 200 ml vriaceho etylacetátu. Pevná látka, ktorá sa vyzrážala pri miešaní cez noc, sa po ochladení na ľadovom kúpeli odfiltrovala odsatím a premyla niekoľkokrát chladným etylacetátom. Izolovalo sa 39,0 g (20 %) produktu vo forme šedej pevnej látky s teplotou topenia 122 až 124 °C.
b) 2-Etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofén
2,0 ml acetanhydridu sa pridalo do 30,6 g (119 mmol) 2-amino-3-karboetoxy4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 150 ml trietylortomravčanu a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 2 hodín. Zmes sa potom úplne odparila na rotačnej odparke pri teplote 80 °C. Izolovalo sa 35,6 g (96 %) surového produktu vo forme tmavého oleja, ktorý je dostatočne čistý pre nasledujúcu reakciu.
c) 3-(2-Hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
8,0 ml (133 mmol) etanolamínu sa pridalo do 35,6 g (114mmol) 2I etoxymetylénamino-3-karboetoxy-5-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 200 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Izolovalo sa 29,9 g (93 %) tmavého hustého viskózneho oleja.
d) 3-(2-Chlóretyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
29,9 g (106 mmol) 3-(2-hydroxyetyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3d]pyrimidin-4-ónu v 200 ml 1,2-dichlóretánu sa zahrievalo na reflux (pomalé rozpúšťanie) a potom sa po kvapkách pridalo 12,7 ml (175 mmol) tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu. Po refluxovaní počas 1 hodiny sa reakčná zmes ochladila a zahustila. Surový produkt sa rozdelil medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9. Vysušením a zahustením organickej fázy sa
I ' izolovalo 44,1 g (83 %) produktu vo forme tmavého oleja, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent etylacetát). Izolovalo sa 23,8 g (76 %) produktu s teplotou topenia 120 až 122 °C.
Ďalšie Ci-C4-mono- alebo dialkylkarbamoylové deriváty vzorca II a V sa môžu pripraviť podľa spôsobov a) až d).
e) N-(1-Naftyl)piperazín
83,2 g (966 mmol) piperazínu, 38,0 g (339 mmol) terc.butoxidu draselného a 50,0 g (241 mmol) 1-brómnaftalénu sa pridalo do zmesi 5,4 g (24,2 mmol) octanu paladnatého a 14,7 g (48,3 mmol) tri-o-tolylfosfínu v 500 ml xylénu a zmes sa refluxovala za intenzívneho miešania pod dusíkovou atmosférou počas 10 hodín. Zmes sa potom zriedila metylénchloridom, nerozpustné zvyšky sa odfiltrovali a filtrát sa zahustil. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 21,5 g (42 %) produktu s teplotou topenia 84 až 86 °C.
f) N-(2-Metyl-1-naftyl)piperazín
14,7 g (82,7 mmol) bis(2-chlóretyl)amínu x HCI sa pridalo do 13,0 g (82,7 mmol) 1-amino-2-metylnaftalénu v 100 ml chlórbenzénu a zmes sa refluxovala pod dusíkom počas 90 hodín. Zmes sa potom zahustila a rozdelila medzi metylénchlorid a vodu pri pH=9 a organická fáza sa vysušila a zahustila. Surový produkt sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluent THF/metanol/amoniak 85/13/2). Izolovalo sa 11,6 g (62%) produktu.
g) 4-Piperazin-1-ylizochinolín
4,51 g (21,7 mmol) 4-brómizochinolínu, 4,65 g (25,0 mmol) terc.butyl piperazín-N-karboxylátu, 0,1 g (0,11 mmol]) tris(dibenzylidénacetón)-dipaládia, 0,11 g (0,18 mmol]) 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftylu a 2,92 g (30,4 mmol) terc.butoxidu sodného sa zmiešalo v 50 ml toluénu a zmes sa miešala pri teplote 75 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa pridala do zmesi rad/chlorid sodný a extrahovala sa s etylacetátom, organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo na rotačnej odparke. Produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa pentánom. Získalo sa 5,5 g (81 %) Boc-chráneného piperazínu (teplota topenia: 111 °C). 5,2 g (16,6 mmol) tejto látky sa vytrepalo do 17 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa pomaly pridalo 17 ml (0,22 mmol) kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa nechala miešať pri 0 °C počas 4 hodín, vliala sa do ľadovej vody a extrahovala sa dichlórmetánom. Vodná zložka sa prefiltrovala, zalkalizovala a extrahovala sa s dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným a úplnom odstránení rozpúšťadla sa zriedila dietyléterom a vyzrážal sa hydrochlorid séterovou kyselinou chlorovodíkovou. Získalo sa 3,2 g (67 %) produktu s teplotou topenia 293 až 294 °C.
Ďalšie piperazínové deriváty (pozri príklady), ktoré nie sú opísané v literatúre (porovnaj tiež nemeckú prihlášku vynálezu 19 636 769.7) sa pripravili podľa spôsobov e), f) a g).
B Príprava finálnych produktov
Príklad 1
3.4- Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxy-fenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
1,9 g (8,0 mmol) 1-(2-aminoetyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazínu sa pridalo ku 2,4 g (7,8 mmol) 2-etoxymetylénamino-3-karboetoxy-4-metyl-5-dimetylkarbamoyltiofénu v 30 ml etanolu a zmes sa refluxovala počas 2 hodín. Státím cez noc produkt vykryštalizoval a odfiltroval sa odsatím a premyl sa malým množstvom etanolu. Izolovalo sa 2,2 g (62 %) produktu s teplotou topenia 188 až 190 °C.
Príklad 2
3.4- Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
1,1 g (5,0 mmol) 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazín hydrochloridu a 1,54 ml (11 mmol) trietylamínu sa pridalo do 1,5 g (5,0 mmol) 3-(2-chlóretyl)-5-metyl-6-dimetylkarbamoyltieno[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v 15 ml dimetylformamidu a zahrievalo sa pri teplote 125 °C pod dusíkom celkom počas 3 hodín. Po vliatí do vody sa zmes extrahovala s etylacetátom, organická zložka sa extrahovala so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou pri pH=2 a vodná zložka, ktorá takto vznikla, sa zalkalizovala zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom a po vysušení nad síranom sodným sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku. Z malého množstva metanolu vykryštalizoval olejový zvyšok a odfiltroval sa odstatím. Týmto spôsobom bolo možné získať 0,7 g (31 %) produktu s teplotou topenia 160 až 161 °C.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobmi z príkladov 1 a 2:
3. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 190 až 191 °C
4. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metyl-1-naftyl)1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 178 až 180 °C
5. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxy-1 -nafty 1)-1 piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x H20, teplota topenia 153 až 155 °C (rozklad)
6. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metyl-fenyl)-1-piperazinyl) etýl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
7. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(3-trifliiórmetylfenyl)-1piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 146 °C
8. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-chlórfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón,
9. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón x 2 HCI x 4 H2O, teplota topenia 180 až 182 °C (rozklad)
10. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -yI)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
11. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinolin-2-ylpiperazin-1 -yl)etyl]tieno[2I3-d]pyrimidin-4-ón,
12. 3,4-Dihydro-1-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(3,5-dichlórfenyl)-1-piperazinyl)-etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
13. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4—tetralin-5-ylpiperazin-1 yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 174 °C
14. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-indan-4-ylpiperazin-1 -yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón1 teplota topenia 153 °C
15. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-kyanofenyl)-1 -piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón1 teplota topenia 210 °C (hydrochlorid)
16. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-izochinolin-4-ylpiperazin-1 yl)etyl]tieno[2,3—d]pyrimidin—4—ón
17. 3l4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[3-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 yl)propyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, x 2 HCI x 2 hfeO, teplota topenia 209 až 211 ’C (rozklad)
18. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1 -piperidinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
19. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-3,4-dihydro1-piperidinyl)etyl]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón
20. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -y I piperid in-1 -y l)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
21. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-nnetoxy-1-naftyl)-3l4dehydro-1-piperidinyl)etyl]tieno-[2l3-d]pyrimidin-4-ón
22. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -y 1—1,4-hexahydro1,4-diazepin-1-yl)etyl]tieno-[2l3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 225 až 230 ’C (hydrochlorid)
23. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
24. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-karbamoyl-3-[2-(4-(2-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
25. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(2-metoxyfenyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
26. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-(1-naftyl)-1-piperazinyl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
27. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dietylkarbamoyl-3-[2-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón
28. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-chinazolin-4-ylpiperazin-1yl)etyl]tieno[2,3-d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 295 až 300 ’C (hydrochlorid)
29. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,4-dimetoxyfenyl)-1 piperazinyl)etyl]tieno[2,3--d]pyrimidin-4-ón, teplota topenia 170 až 171 °C
30. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-(2,5-dimetylfenyl)-1-piperazin yOetylltienoIŽ.S-dlpyrimidin-^-ón, teplota topenia 90 až 91 °C
31. 3,4-Dihydro-5-metyl-6-dimetylkarbamoyl-3-[2-(4-naft-1 -yl-3,4-dehydro-1 -piperi dinyl)etyl]tieno[2,3-d]-pyrimidin-4-ón, MS: m+ = 509,1
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-Substituovaný 3,4-dihydrotieno[2,3-d]pyrimidínový derivát všeobecného vzorca I v ktoromR1 a R2 znamenajú atóm vodíka alebo C1-C4 alkylovú skupinu,R3 znamená fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú alebo pyrazinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo mono- alebo disubstituovaná atómmi halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, hydroxylovou skupinou, Ci-C4-alkoxyskupinou, aminoskupinou, monometylamino skupinou, dimetylamino skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a ktorá môže byť kondenzovaná na benzénové jadro, ktoré môže byť nesubstituované alebo mono- alebo disubstituované atómmi halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, C1-C4alkoxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou a môže obsahovať 1 atóm dusíka, alebo na 5- alebo 6-členný kruh, ktorý môže obsahovať 1 až 2 atómy kyslíka,A znamená skupinu vzorca NH alebo atóm kyslíka,Y znamená CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 alebo CH2-CH,Z znamená atóm dusíka, atóm uhlíka alebo skupinu vzorca CH, pričom väzba medzi Y a Z môže byť aj dvojitou väzbou, a n je 2, 3 alebo 4 a jeho fyziologicky prijateľné soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kdeR1 a R2 znamenajú metylovú skupinu,R3 znamená o-metoxyfenylovú, 1-naftylovú, 2-metoxy-1-naftylovú, 2-metyl1-naftylovú skupinu,A znamená atóm kyslíka,Y znamená CH2-CH2,Z znamená atóm dusíka a n je 2 a 3.
- 3. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 2, na výrobu liečiv.
- 4. Použitie podľa nároku 3, na liečenie depresií a príbuzných porúch.
- 5. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 2, ako selektívneho antagonistu 5HTib a 5HT1Ä.
- 6. Použitie podľa nároku 5, kde je selektívny serotonínový antagonizmus doplnený o inhibíciu reabsorpcie serotonínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19724980A DE19724980A1 (de) | 1997-06-13 | 1997-06-13 | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1998/003230 WO1998056792A1 (de) | 1997-06-13 | 1998-05-29 | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK168499A3 true SK168499A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=7832352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1684-99A SK168499A3 (en) | 1997-06-13 | 1998-05-29 | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6159962A (sk) |
| EP (1) | EP0988306B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002504103A (sk) |
| KR (1) | KR20010013696A (sk) |
| CN (1) | CN1260797A (sk) |
| AR (1) | AR015712A1 (sk) |
| AT (1) | ATE244720T1 (sk) |
| AU (1) | AU749320B2 (sk) |
| BG (1) | BG103900A (sk) |
| BR (1) | BR9810017A (sk) |
| CA (1) | CA2293816A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940507A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ290464B6 (sk) |
| DE (2) | DE19724980A1 (sk) |
| HR (1) | HRP980319A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0002902A3 (sk) |
| ID (1) | ID23421A (sk) |
| IL (1) | IL132967A0 (sk) |
| NO (1) | NO996043D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ502238A (sk) |
| PL (1) | PL337453A1 (sk) |
| SK (1) | SK168499A3 (sk) |
| TR (1) | TR199903062T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998056792A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA985121B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9813279B1 (pt) * | 1997-10-27 | 2010-11-16 | derivado de homopiperazina, composição farmacêutica, e, uso do derivado de homopiperazina. | |
| DE19900545A1 (de) | 1999-01-11 | 2000-07-13 | Basf Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| CN1173977C (zh) * | 2000-02-29 | 2004-11-03 | 武田药品工业株式会社 | 制备噻吩并嘧啶衍生物的方法 |
| DE10031389A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
| DE10259382A1 (de) * | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US20050222175A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Dhanoa Dale S | New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| JP4677518B2 (ja) * | 2003-03-31 | 2011-04-27 | エピックス デラウェア， インコーポレイテッド | 新規ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物 |
| US7612078B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-11-03 | Epix Delaware, Inc. | Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds |
| US7488736B2 (en) * | 2004-05-17 | 2009-02-10 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US7576211B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-08-18 | Epix Delaware, Inc. | Synthesis of thienopyridinone compounds and related intermediates |
| US7598265B2 (en) * | 2004-09-30 | 2009-10-06 | Epix Delaware, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
| US7407966B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-08-05 | Epix Delaware, Inc. | Thienopyridinone compounds and methods of treatment |
| US8349850B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-01-08 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| EP2896624B1 (en) * | 2007-03-28 | 2016-07-13 | Atir Holding S.A. | Heterotricyclic compounds as serotonergic and/or dopaminergic agents and uses thereof |
| CA2685753A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-11-20 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives as calcium channel blockers |
| WO2010065743A2 (en) * | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Nanotherapeutics, Inc. | Bicyclic compounds and methods of making and using same |
| US8927718B2 (en) | 2009-08-26 | 2015-01-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring derivative and use thereof |
| CA2832822A1 (en) | 2011-04-10 | 2012-10-18 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| US9671052B2 (en) | 2015-10-27 | 2017-06-06 | Whirlpool Corporation | Collet securing device for joining two fluid lines and providing lateral support at the connection of the two fluid lines |
| US10557469B2 (en) | 2016-03-22 | 2020-02-11 | Whirlpool Corporation | Multi-outlet fluid flow system for an appliance incorporating a bi-directional motor |
| US10655266B2 (en) | 2016-11-30 | 2020-05-19 | Whirlpool Corporation | Lint processing fluid pump for a laundry appliance |
| US10619289B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-04-14 | Whirlpool Corporation | Self cleaning diverter valve |
| US10480117B2 (en) | 2017-02-27 | 2019-11-19 | Whirlpool Corporation | Self cleaning sump cover |
| US10662574B2 (en) | 2017-02-27 | 2020-05-26 | Whirlpool Corporation | Self cleaning heater exchanger plate |
| US10634412B2 (en) | 2017-04-10 | 2020-04-28 | Whirlpool Corporation | Concealed upstream air tower guide vanes |
| WO2020183011A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Institut Curie | Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001130A (en) * | 1988-02-18 | 1991-03-19 | Bristol-Myers Company | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives |
| US4835157A (en) * | 1988-03-15 | 1989-05-30 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno- and furopyrimidine-2,4-dione piperidine derivatives as serotonin antagonists and alpha adrenergic blocking agents |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1997
- 1997-06-13 DE DE19724980A patent/DE19724980A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-28 ID IDW991496A patent/ID23421A/id unknown
- 1998-05-29 AU AU79176/98A patent/AU749320B2/en not_active Ceased
- 1998-05-29 US US09/445,222 patent/US6159962A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 BR BR9810017-3A patent/BR9810017A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CZ CZ19994431A patent/CZ290464B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 CA CA002293816A patent/CA2293816A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-29 NZ NZ502238A patent/NZ502238A/xx unknown
- 1998-05-29 EP EP98929405A patent/EP0988306B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-29 AT AT98929405T patent/ATE244720T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-29 HU HU0002902A patent/HUP0002902A3/hu unknown
- 1998-05-29 DE DE59808992T patent/DE59808992D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-29 CN CN98806146A patent/CN1260797A/zh active Pending
- 1998-05-29 TR TR1999/03062T patent/TR199903062T2/xx unknown
- 1998-05-29 WO PCT/EP1998/003230 patent/WO1998056792A1/de not_active Ceased
- 1998-05-29 KR KR1019997011711A patent/KR20010013696A/ko not_active Withdrawn
- 1998-05-29 PL PL98337453A patent/PL337453A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-05-29 SK SK1684-99A patent/SK168499A3/sk unknown
- 1998-05-29 IL IL13296798A patent/IL132967A0/xx unknown
- 1998-05-29 JP JP50145899A patent/JP2002504103A/ja active Pending
- 1998-06-11 AR ARP980102769A patent/AR015712A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-11 CO CO98033545A patent/CO4940507A1/es unknown
- 1998-06-12 ZA ZA9805121A patent/ZA985121B/xx unknown
- 1998-06-12 HR HR19724980.9A patent/HRP980319A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-17 BG BG103900A patent/BG103900A/xx unknown
- 1999-12-08 NO NO996043A patent/NO996043D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59808992D1 (de) | 2003-08-14 |
| PL337453A1 (en) | 2000-08-14 |
| IL132967A0 (en) | 2001-03-19 |
| HUP0002902A3 (en) | 2002-09-30 |
| AU749320B2 (en) | 2002-06-20 |
| TR199903062T2 (xx) | 2000-06-21 |
| CA2293816A1 (en) | 1998-12-17 |
| ZA985121B (en) | 1999-12-13 |
| EP0988306A1 (de) | 2000-03-29 |
| NZ502238A (en) | 2001-02-23 |
| JP2002504103A (ja) | 2002-02-05 |
| CZ290464B6 (cs) | 2002-07-17 |
| CO4940507A1 (es) | 2000-07-24 |
| US6159962A (en) | 2000-12-12 |
| CZ443199A3 (cs) | 2000-06-14 |
| WO1998056792A1 (de) | 1998-12-17 |
| NO996043L (no) | 1999-12-08 |
| DE19724980A1 (de) | 1998-12-17 |
| AU7917698A (en) | 1998-12-30 |
| ATE244720T1 (de) | 2003-07-15 |
| NO996043D0 (no) | 1999-12-08 |
| HRP980319A2 (en) | 1999-04-30 |
| CN1260797A (zh) | 2000-07-19 |
| HUP0002902A2 (hu) | 2001-02-28 |
| AR015712A1 (es) | 2001-05-16 |
| BR9810017A (pt) | 2000-09-19 |
| ID23421A (id) | 2000-04-20 |
| BG103900A (en) | 2000-06-30 |
| KR20010013696A (ko) | 2001-02-26 |
| EP0988306B1 (de) | 2003-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| SK283039B6 (sk) | 3-Substituované 3,4,5,6,7,8-hexahydropyrido [4',3':4,5] tieno [2,3-d]-pyrimidínové deriváty a ich použitie | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| NZ503486A (en) | Serotonin antagonists 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives for treating 5HT, depression and related disorders | |
| US6159981A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5] Thieno [2,3-d] pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA99010622A (en) | 3-substituted 3,4 dihydro-thieno[2, 3-d]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| MXPA99010621A (en) | 3-substituted pyrido [3',4':4,5]thieno [2,3-d]pyrimidine derivatives, and production and use of the same | |
| MXPA00001119A (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5ht antagonists | |
| CZ448399A3 (cs) | 3-substituované deriváty pyrido[3',4':4,5] thieno[2,3-d] pyrimidinu, jejich výroba a použití |