[go: up one dir, main page]

SK16842002A3 - Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín - Google Patents

Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín Download PDF

Info

Publication number
SK16842002A3
SK16842002A3 SK1684-2002A SK16842002A SK16842002A3 SK 16842002 A3 SK16842002 A3 SK 16842002A3 SK 16842002 A SK16842002 A SK 16842002A SK 16842002 A3 SK16842002 A3 SK 16842002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
difluorophenyl
trans
preparation
Prior art date
Application number
SK1684-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287215B6 (sk
Inventor
Adrian Clark
Elfyn Jones
Ulf Larsson
Anna Minidis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0013487A external-priority patent/GB0013487D0/en
Priority claimed from SE0002101A external-priority patent/SE0002101D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK16842002A3 publication Critical patent/SK16842002A3/sk
Publication of SK287215B6 publication Critical patent/SK287215B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/22—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with the acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms, to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/66—Acyl halides with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C67/347—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu prípravy niektorých esterov cyklopropylkarboxylových kyselín a ďalších derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín; nového spôsobu prípravy dimetylsulfoxóniummetylidu a dimetylsulfóniummetylidu; použitia niektorých esterov cyklopropylkarboxylových kyselín pri spôsobe prípravy medziproduktov, ktoré sa môžu použiť pri syntéze farmaceutický účinných látok; a niektorých medziproduktov pripravených s použitím týchto spôsobov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca
II
C—Y kde znamená fenyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;
predstavuje OR1, kde R1 znamená alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, alkylovú skupinu s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú skupinu alebo substituovanú bicykloheptylovú skupinu (napríklad bornyl), ktorý zahrňuje uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca II o
R —CH-CH-C—Y (Π)
-2kde R a Y majú vyššie definované významy, s dimetylsulfoxóniummetylidom, v prítomnosti rozpúšťadla.
Vhodným rozpúšťadlom je polárne rozpúšťadlo, výhodne dimetylsulfoxid. Reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote -10 °C až 90 °C, výhodne pri teplote 25 °C.
Dimetylsulfoxóniummetylid sa môže pripraviť reakciou trimetylsulfoxóniovej soli s pevnou silnou zásadou, výhodne v pevnej forme, v dimetylsulfoxide pri teplote prostredia alebo pri zvýšenej teplote. Zásadou je vhodne hydroxid kovu, napríklad NaOH, LiOH alebo hydrid alkalického kovu, napríklad NaH. Výhodnou zásadou je hydroxid sodný.
Trimetylsulfoxóniumjodid sa výhodne mieša s práškovým hydroxidom sodným v dimetylsulfoxide (bez prítomnosti katalyzátora fázového prenosu), prípadne pod dusíkom, pri teplote 20 až 25 °C počas 90 minút. Alternatívne sa dimetylsulfoxónium-metylid môže pripraviť z trimetylsulfoxóniovej soli (výhodne jodidu alebo chloridu) s použitím hydroxidu sodného v dimetylsulfoxide s katalyzátorom fázového prenosu, ako je napríklad tetrabutyl-n-amóniumbromid, alebo s inými silnými zásadami, ako sú hydridy alkalických kovov, v dimetylsulfoxide.
Zlúčenina vzorca II sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca III
O
II
R- CH=CH -C— OH (ΠΤ) kde R má vyššie definovaný význam, s vhodným chloračným činidlom v prítomnosti inertného rozpúšťadla a prípadne katalyzátora, pri teplote 0 až 200 °C. Výhodne Y znamená OR1, chloračným činidlom je tionylchlorid, inertným rozpúšťadlom je toluén a katalyzátorom je pyridín. Vhodnou reakčnou teplotou je 70 °C. Výsledný chlorid kyseliny sa potom nechá reagovať s YH alebo Y', (kde Y' je aniónom Y), kde Y je definovaný vyššie, prípadne pri zvýšenej teplote, ako pri 100 °C.
- 3 Zlúčenina vzorca III sa môže pripraviť s použitím štandardných chemických postupov, napríklad uvedením do kontaktu zlúčeniny vzorca IV
O
I!
R— C —R (IV) kde R má vyššie definovaný význam, s kyselinou malónovou, v prítomnosti pyridínu a piperidínu pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 50 až 90 °C.
Zlúčenina vzorca I sa môže hydrolyzovať s použitím zásaditej hydrolýzy, pričom sa získa zlúčenina vzorca V o
A 11
R—-C —OH (V) kde R má vyššie definovaný význam. Napríklad, esterové skupiny sa výhodne odstránia pomocou zásaditej hydrolýzy, s použitím hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid lítny, alebo hydroxidu kvatérneho amónia v rozpúšťadle, ako je voda, vodný alkohol alebo vodný tetra hyd rofu rán, pri teplote od 10 °C do 100 °C. Najvýhodnejšou zásadou je hydroxid sodný, najvýhodnejším rozpúšťadlom je etanol a najvýhodnejšou reakčnou teplotou je 50 °C.
Zlúčenina vzorca V sa môže použiť na prípravu zlúčeniny vzorca VI o
Λ !l
R—-C —Cl (VJ) kde R má vyššie definovaný význam, reakciou s tionylchloridom alebo iným vhodným chloračným činidlom, v prítomnosti toluénu alebo iného vhodného rozpúšťadla, a prípadne katalyzátora, výhodne pyridínu, pri teplote 0 až 200 °C. Výhodnou teplotou je teplota 65 až 70 °C.
-4Zlúčenina vzorca VI sa môže použiť pri syntéze zlúčeniny vzorca VII
O
(VH) kde R má vyššie definovaný význam, reakciou s azidom alkalického kovu (výhodne s azidom sodným) v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu (výhodne s tetra-nbutylamóniumbromidom), vodného uhličitanu draselného a inertného rozpúšťadla (výhodne toluénu). Výhodnou reakčnou je teplota 0 až 10 °C.
Zlúčenina vzorca VII sa môže použiť pri syntéze zlúčeniny vzorca VIII
R—L-NHj+C·(vm) kde R má vyššie definovaný význam, prešmykom v toluéne pri teplotách medzi 0 °C a 200 °C, výhodne pri reakčnej teplote 90 až 100 °C, pričom následne sa izokyanátový medziprodukt nechá reagovať s kyselinou chlorovodíkovou pri zvýšených teplotách, výhodne pri teplote 85 až 90 °C.
Neprotónovaný východiskový amín (voľná zásada) vzorca IX
R—5— NH2 (K) kde R má vyššie definovaný význam, sa môže uvoľniť nastavením pH vodného roztoku soli zlúčeniny vzorca VIII na hodnotu 10 alebo viac. Tento sa potom môže konvertovať na inú soľ organických kyselín alebo anorganických kyselín, výhodne kyseliny mandľovej. Soľ kyseliny R-(-)-mandľovej zlúčeniny vzorca IX sa môže pripraviť pridaním kyseliny R-(-)-mandľovej pri teplote prostredia alebo pri zvýšenej
- 5 teplote k roztoku zlúčeniny vzorca IX v rozpúšťadle, výhodne v etylacetáte. Výhodnou teplotou je teplota 20 °C.
Vhodným substituentom R je fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Výhodne R znamená fenyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru. Predovšetkým výhodne R znamená 4fluórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl.
Výhodne Y znamená D-mentoxyskupinu alebo predovšetkým výhodne Lmentoxyskupinu.
Zlúčeniny vzorcov I až IX môžu jestvovať v rozličných izomérnych formách (ako cis/trans, enantioméry alebo diastereoizoméry). Spôsob podľa tohto vynálezu zahrňuje všetky izomérne formy a ich zmesi vo všetkých pomeroch.
Ak je Y chirálny, zlúčenina vzorca I bude zmesou diastereoizomérov a môže sa rozložiť, pričom sa získa diastereoizomérne obohatená zlúčenina vzorca la (la) Y kde R a Y' majú vyššie definované významy, pomocou kryštalizácie alebo s použitím chromatografických metód. Kryštalizácia sa výhodne uskutočňuje in situ po syntéze zlúčeniny vzorca I, ako je opísané vyššie, zahrievaním surovej reakčnej zmesi až pokým sa nedosiahne takmer úplné rozpustenie, potom ochladením vhodnou rýchlosťou, až pokým sa nevytvorí dostatok kryštálov požadovanej kvality. Kryštály sa potom zachytia filtráciou. Alternatívne sa rozdelenie môže uskutočniť v akomkoľvek inom vhodnom rozpúšťadle, ako je uhľovodík, napríklad heptán, extrakciou zlúčeniny vzorca I do vhodného množstva rozpúšťadla, zahrievaním extraktov, až pokým sa nedosiahne úplné rozpustenie, potom ochladením vhodnou rýchlosťou, až pokým sa nevytvorí dostatok kryštálov požadovanej kvality. Organické extrakty sa prípadne môžu premyť vodou, vysušiť nad síranom horečnatým a prefiltrovať pred vyššie uvedenou kryštalizáciou.
-6Zlúčenina vzorca la sa môže hydrolyzovať za získania zlúčeniny vzorca Va
O
OM OH kde R má vyššie definovaný význam, s použitím postupov, ktoré sú opísané vyššie pre hydrolýzu zlúčeniny vzorca I, pričom sa získa zlúčenina vzorca V.
Zlúčenina vzorca Va sa môže použiť na prípravu zlúčeniny vzorca Via
(Via) Cl kde R má vyššie definovaný význam, s použitím postupu, ktorý je opísaný vyššie pre konverziu zlúčeniny vzorca V, pričom sa získa zlúčenina vzorca VI.
Zlúčenina vzorca Via sa môže použiť pri syntéze zlúčeniny vzorca Vila
(Vila) kde R má vyššie definovaný význam, s použitím postupu, ktorý je opísaný vyššie pre konverziu zlúčeniny vzorca VI, pričom sa získa zlúčenina vzorca VII.
Zlúčenina vzorca Vila sa môže použiť pri syntéze zlúčeniny vzorca VIIla
NH+CI(Vffla)
-7kde R má vyššie definovaný význam, s použitím postupu, ktorý je opísaný vyššie pre konverziu zlúčeniny vzorca VII, pričom sa získa zlúčenina vzorca VIII.
Zlúčenina vzorca VIIla sa môže použiť pri syntéze zlúčeniny vzorca IXa
R
(Ka) kde R má vyššie definovaný význam, s použitím postupu, ktorý je opísaný vyššie pre konverziu zlúčeniny vzorca VIII, pričom sa získa zlúčenina vzorca IX.
Soľ kyseliny R-(-)-mandľovej zlúčeniny vzorca IXa sa môže pripraviť s použitím postupu, ktorý je opísaný vyššie pre prípravu soli kyseliny mandľovej zlúčeniny vzorca IX.
Nové zlúčeniny predstavujú ďalší predmet predloženého vynálezu. Predložený vynález teda tiež poskytuje zlúčeniny vzorca I, la, II, III, V, Va, VI, Via, VII, Vila,. VIII, Vllla, IX a IXa, ktoré sú definované vyššie.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny zahrňujú:
(1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny ŕrans-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej;
(1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny /rans-(1R,2R)-2-(3,4difluórfenyljcyklopropánkarboxylovej;
(1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2propénovej;
kyselinu (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovú;
(E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propenoylchlorid;
kyselinu trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovú;
trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchlorid;
-8trans-( 1 R, 2R)-2-(3,4-d ifluórfenyl)cyklopropánkarbonylazid;
ŕrar)s-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín;
a ŕrans-(1 R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánmínium-(2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predložený vynález je v ďalšom opísaný pomocou nasledujúcich nelimitujúcich príkladov.
Príklad 1
Tento príklad demonštruje prípravu kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyí)-2propénovej.
Zmes pyridínu (15,5 kg) a piperidínu (0,72 kg) sa za miešania zahrievala pri teplote 90 °C. Pridala sa kyselina malónová (17,6 kg) a potom sa pomaly v priebehu 50 minút pridal 3,4-difluórbenzaldehyd (12,0 kg). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas ďalších 4 hodín a 36 minút. Pridala sa voda (58,5 kg) a potom sa z reaktora pri zníženom tlaku oddestilovalo 32 litrov zmesi pyridín/voda. Reakčná zmes sa okyslila na hodnotu pH 1 s použitím 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (6,4 kg) v priebehu doby 40 minút, následne sa ochladila na teplotu 25 °C za intenzívneho miešania. Pevné podiely sa zachytili filtráciou, premyli sa dvakrát s 1 % kyselinou chlorovodíkovou (34,8 litra na premytie), jedenkrát s vodou (61 litrov) a potom sa zbavili kvapaliny dôkladným odfiltrovaním. Produkt sa následne sušil vo vákuu pri teplote 40 °C počas 24 hodín a 40 minút, pričom sa získalo 13,7 kg kryštalického produktu.
Príklad 2
Tento príklad demonštruje prípravu (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2propenoylchloridu.
Zmes kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (8,2 kg), toluénu (7,4 kg) a pyridínu (0,18 kg) sa za miešania zahrievala pri teplote 65 °C a potom sa v priebehu 30 minút pridal tionylchlorid (7,4 kg). Reakčná zmes sa miešala počas
-9dalších 2 hodín a 15 minút po ukončení pridávania, potom sa zriedila s toluénom (8,7 kg). Nadbytok tionylchloridu, oxidu siričitého a chlorovodíka sa oddestíloval, spolu s toluénom (10 1), pri zníženom tlaku, pričom sa získal roztok (E)-3-(3,4difluórfenyl)-2-propenoylchloridu (približne 9 kg) v toluéne.
Príklad 3
Tento príklad demonštruje prípravu (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5metylcyklohexyl-esteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej.
Roztok L-mentolu (7,1 kg) v toluéne (8,5 kg) sa pridal v priebehu 20 minút k roztoku (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propenoylchloridu (pripraveného ako je opísané v príklade 2) a pyridínu (0,18 kg, 2,28 mol) za miešania pri teplote 65 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote 65 °C počas ďalších 4 hodín a 40 minút po ukončení pridávania, potom sa ochladila na 25 °C a miešala sa ďalších 14 hodín. Roztok sa zriedil s toluénom (16 kg), premyl sa s 5 %-ným vodným chloridom sodným (6,4 kg), potom so 6 % hydrogénuhiičitanom sodným (6,47 kg), napokon s vodou (6,1 kg). Roztok sa vysušil azeotropicky oddestilovaním rozpúšťadla (20 I) pri zníženom tlaku: Pridal sa dimetylsulfoxid (33,9 kg) a zostávajúci toluén sa oddestiloval pri zníženom tlaku, pričom sa získalo 47,3 kg roztoku (1R,2S,5R)-2izopropyl-5-metylcyklo-hexylesteru kyseliny (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénovej (približne 13,3 kg) v dimetyl-suifoxide.
Príklad 4
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy dimetylsulfoxóniummetylidu (dimetyl(metylén)oxo-X6-sulfánu).
Práškový hydroxid sodný (1,2 kg), pripravený zomletím granúl hydroxidu sodného na rotačnom mlyne s veľkosťou kovového sita 1 mm, a trimetylsulfoxónium-jodid (6,2 kg) sa miešali v dimetylsulfoxide (25,2 kg) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 25 °C počas 90 minút. Roztok sa použil priamo pri príprave (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej.
Príklad 5
- 10Tento príklad demonštruje spôsob prípravy dimetylsulfóniummetylidu (dimetyl(metylén)- -X4-sulfánu).
Práškový hydroxid sodný (970 mg), pripravený zomletím granúl hydroxidu sodného na rotačnom mlyne s veľkosťou kovového sita 1 mm, a trimetylsulfóniumjodid (4,66 g) sa miešali v dimetylsulfoxide (17 ml) pod dusíkovou atmosférou pri teplote 20 až 25 °C počas 10 minút. Roztok sa použil priamo pri príprave (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej.
Príklad 6
Tento príklad demonštruje prípravu (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5metylcyklohexyl-esteru kyseliny ŕrans-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.
Roztok (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4difluórfenyl)-2-propénovej (približne 8,6 kg) v dimetylsulfoxide (približne 27,9 kg) sa pridal za miešania v priebehu 20 minút k zmesi dimetylsulfoxóniummetylidu (približne 2,6 kg, pripravenému ako je opísané vyššie), jodidu sodného (približne 4,2 kg), vody (približne 500 g) a hydroxidu sodného (približne 56 g) v dimetylsulfoxide (27,7 kg) pri teplote 25 °C. Reakčná zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 50 minút pri teplote 25 °C, potom sa použila priamo pri príprave (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metyl-cyklohexylesteru kyseliny trans-(1 R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.
Príklad 7
Tento príklad demonštruje prípravu (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-(1 R,2R)-2-(3,4-dífluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej.
Surový roztok (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny trans2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej, pripravený ako je opísané v príklade 6, sa zahrieval za miešania pri teplote od 25 °C do 50 °C v priebehu jednej hodiny a teplota sa udržiavala počas ďalšej hodiny. Zmes sa potom v priebehu 4 hodín ochladila za miešania z teploty 50 °C na 35°C, udržiavala sa pri 35 °C počas jednej hodiny, potom sa v priebehu 4 hodín ochladila na teplotu 26 °C, udržiavala sa pri 26 °C počas jednej hodiny, potom sa v priebehu 3 hodín ochladila na teplotu 19 °C
-11 a udržiavala sa pri 19 °C počas 5 hodín a 10 minút. Produkt sa kryštalizoval a zachytil sa filtráciou, pričom sa získala kryštalická pevná látka (2,7 kg), pre ktorú sa zistilo, že obsahuje zmes (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-p\ R,2R)-2-(3,4-difluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej (1,99 kg) a (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklo-hexylesteru kyseliny trans-^ S, 2S)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej (85 g).
Príklad 8
Tento príklad demonštruje alternatívny spôsob prípravy (1R,2S,5R)-2izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny trans-p\ R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej.
n-Heptán (82,5 I) sa oddestiloval pri zníženom tlaku z roztoku (1R,2S,5R)-2izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (14,3 kg, 44,4 mol) v heptáne (128,6 I). Zmes sa potom ochladila z teploty 34 °C na 24 °C v priebehu 3 hodín a 20 minút. Potom sa pridali zárodočné kryštály (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5metylcyklohexylesteru kyseliny frans-( 1 R, 2 R)-2(3,4-difluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej a zmes sa ochladila na teplotu 0 °C v priebehu 5 hodín a 50 minút. Filtráciou sa získal produkt vo forme kryštalickej vlhkej pevnej látky (7,05 kg), o ktorom sa ukázalo, že obsahuje zmes (1 R,2S,5R)-2izopropyl-5-metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-(1 R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-karboxylovej (4,7 kg) a (1R,2S,5R)-2-izopropyl-5metylcyklohexylesteru kyseliny ŕrans-(1 S,2S)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (1,1 kg).
Príklad 9
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy kyseliny trans-( 1 R,2R)-2-(3,4difluór-fenyl)cyklopropánkarboxylovej.
(1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny trans-p] R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (9,6 kg, 91,8% diastereoizomérny nadbytok) sa rozpustil v etanole (13,8 kg) a za miešania sa zahrieval pri teplote 46 °C. V priebehu 20 minút sa pridal 45 %-ný vodný roztok hydroxidu sodného (3,1 kg) a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín a 27 minút. Rozpúšťadlo (28 I) sa
- 12oddestilovalo zo zmesi pri zníženom tlaku, zmes sa potom ochladila na teplotu 24 °C a zriedila sa s vodou (29,3 kg), následne sa uvoľnený mentol extrahoval do toluénu (3 premytia, vždy s 3,3 kg). Zostávajúci vodný materiál sa okyslil na hodnotu pH 2 s použitím 37 %-nej kyseliny chlorovodíkovej (3,3 I) a produkt sa extrahoval do toluénu (8,6 kg, potom dve ďalšie premytia so 4,2 kg a 4,3 kg). Spojené toluénové extrakty sa premyli s 1 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (4,9 I), potom sa zriedili s ďalším toluénom (4,2 kg) a azeotropicky sa vysušili oddestilovaním rozpúšťadla (25 I) pri zníženom tlaku. Po konečnom zriedení s toluénom (24,2 kg) sa rozpúšťadlo oddestiiovalo pri zníženom tlaku (10 I), pričom sa získal roztok, ktorý obsahoval kyselinu ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovú (približne 3,45 kg), ktorá bola vhodná na prípravu ŕrar)s-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu.
Príklad 10
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4 difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu .
Pyridín (70 ml) sa pridal k roztoku kyseliny ŕrarzs-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej (približne 3,45 kg) v toluéne (približne 12 až 15 kg), pripravenej ako je opísané vyššie, a zmes sa potom zahriala na teplotu 65 °C. V priebehu jednej hodiny sa pridal tionylchlorid (2,3 kg) a zmes sa miešala pri teplote 70 °C počas 3 hodín. Pridal sa tionylchlorid (0,5 kg) a zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín pri teplote 70 °C. Pridal sa konečný alikvotný podiel tionylchloridu (0,5 kg) a reakčná zmes sa miešala počas jednej hodiny pri teplote 70 °C, potom sa ochladila na 40 °C. Periodické pridávania toluénu (45 kg, 3 pridania, vždy 15 kg) sa uskutočnili v priebehu oddestilovania rozpúšťadla (približne 60 I) z reakčnej zmesi pri zníženom tlaku, potom sa roztok trans-(1 R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 I) ochladil na teplotu 20 °C.
Príklad 11
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy (rans-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu.
- 13Roztok ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (približne 3,8 kg) v toluéne (približne 6 až 9 I) sa pri teplote 1 °C pridal v priebehu 74 minút k zmesi azidu sodného (1,24 kg), tetrabutylamóniumbrómidu (56 g) a uhličitanu sodného (922 g) vo vode (6,2 kg), za miešania pri teplote 1,5 °C. Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a 55 minút, potom sa vodná vrstva zriedila s chladnou vodou (3,8 kg), krátko sa pomiešala a potom sa oddelila. Toluénová vrstva sa premyla ešte jedenkrát pri teplote 0 °C s vodou (3,8 kg), potom s 20 %-ným vodným chloridom sodným (3,8 I), a uskladnila sa pri teplote 3 °C na ďalšie použitie.
Príklad 12
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy ŕrans-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamínu.
Chladný roztok trans-(1 R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazidu, pripravený ako je opísané v príklade 11, sa pridal v priebehu 41 minút k toluénu (6,0 kg) za miešania pri teplote 100 °C. Zmes sa miešala počas ďalších 55 minút pri teplote 100 °C, potom sa ochladila na 20 °C a pridala sa v priebehu 2 hodín a 15 minút ku kyseline chlorovodíkovej (3 M, 18,2 kg), za miešania pri teplote 80 °C Po 65 minútach sa roztok zriedil s vodou (34 kg) a ochladil na teplotu 25 °C. Toluénová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa zalkalizovala na hodnotu pH 12 so 45 %-ným hydroxidom sodným (3,8 kg) a produkt sa potom extrahoval do etylacetátu (31 kg) a premyl sa dvakrát s vodou (13,7 kg na premytie), pričom sa získal roztok, ktorý obsahoval írans-(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8% enantiomérny nadbytok) v etylacetáte (29,5 I).
Príklad 13
Tento príklad demonštruje spôsob prípravy trans-(1 R;2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánamínium (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoátu.
Kyselina R-(-)-mandľová (2,26 kg) sa pridala k roztoku obsahujúcemu trans(1R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín (2,6 kg, 91,8% enantiomérny nadbytok), za miešania pri teplote 17 °C v etylacetáte (45,3 I). Zmes sa miešala pri teplote 25 °C počas 3 hodín a 8 minút, potom sa prefiltrovala a premyla sa dvakrát
- Με etylacetátom (celkom 13,8 kg). Kryštalický produkt sa sušil pri teplote 40 °C pri zníženom tlaku počas 23 hodín, pričom sa získal trans-(1 R,2S)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropán-amínium (2R)-2-hydroxy-2-fenyletanoát (4,45 kg).

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I o
    Λ 11
    R—-C —Y (I) kde
    R znamená fenyl substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;
    Y predstavuje OR1, kde R1 znamená alkylovú skupinu s lineárnym reťazcom, alkylovú skupinu s rozvetveným reťazcom, cykloalkylovú skupinu alebo substituovanú bicykloheptylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca II o
    H
    R-CH—CH-C— Y (Π) kde R a Y majú vyššie definované významy, s dimetylsulfoxóniummetyiidom, v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote -10 °C až 90 °C.
  2. 2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje nasledujúce kroky
    i) reakciu trimetylsulfoxóniovej soli s pevným hydroxidom kovu v dimetylsulfoxide pri teplote prostredia alebo pri zvýšenej teplote, za vzniku dimetylsulfoxónium-metylidu; a ii) uvedenie do kontaktu zlúčeniny vzorca II s dimetylsulfoxóniummetyiidom v prítomnosti rozpúšťadla pri teplote -10 °C až 90 °C.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že hydroxidom je hydroxid sodný.
    - 164. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II sa pripraví zo zlúčeniny vzorca III
    O (I
    R-CH=CH-C—OH (m) kde R má význam definovaný v nároku 1, reakciou s chloračným činidlom v prítomnosti inertného rozpúšťadla a katalyzátora pri teplote 0 až 200 °C, a potom reakciou výsledného roztoku s YH alebo Y', kde Y má význam definovaný v nároku 1, pri zvýšenej teplote.
  4. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca III sa nechá reagovať s tionylchloridom v prítomnosti inertného rozpúšťadla a pyridínu pri teplote 0 až 200 °C, a výsledný roztok sa potom nechá reagovať s YH alebo Y', kde Y má význam definovaný v nároku 1, pri zvýšenej teplote.
  5. 6. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že YH znamená L-mentol.
  6. 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 4 až 6, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca III sa pripraví uvedením do kontaktu zlúčeniny vzorca IV
    O
    II
    R— C —H (IV) kde R má význam definovaný v nároku 1, s kyselinou malónovou v prítomnosti pyridínu a piperidínu pri zvýšených teplotách.
  7. 8. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca V
    O /\ Íl
    C-OH (Y)
    - 17 kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zásaditú hydrolýzu zlúčeniny vzorca I.
  8. 9. Spôsob prípravy podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zásaditá hydrolýza sa dosiahne s použitím hydroxidu alkalického kovu a rozpúšťadla pri teplote 10 až 100 °C.
  9. 10. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca VI
    O
    II c—α (VI) kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca VI sa nechá reagovať s tionylchlorídom v prítomnosti rozpúšťadla a katalyzátora pri teplote 0 až 200 °C.
  10. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca Vil o
    R—Δ-c—N3 (vír;
    kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca VI sa nechá reagovať s azidom alkalického kovu v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, vodného uhličitanu draselného a inertného rozpúšťadla.
  11. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca Vili
    NB3+a(vin)
    - 18 kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca VII sa podrobí prešmyku v toluéne pri zvýšených teplotách, a následne sa podrobí reakcii s kyselinou chlorovodíkovou pri zvýšených teplotách.
  12. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca IX
    NH (K) kde R má význam definovaný v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že pH hodnota vodného roztoku soli zlúčeniny vzorca VIII sa nastaví na 10 alebo viac.
  13. 14. Spôsob prípravy soli kyseliny mandľovej zlúčeniny vzorca IX, vyznačujúci sa tým, že sa kyselina R-(-)-mandľová pridá k zlúčenine vzorca IX, podľa nároku 13, pri teplote prostredia alebo pri zvýšenej teplote.
  14. 15. Spôsob prípravy podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R znamená fenyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru.
  15. 16. Spôsob podľa nároku 15, kde R znamená 3,4-difluórfenyl.
  16. 17. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde Y je chirálny.
  17. 18. Spôsob podľa nároku 17, kde Y znamená L-mentoxyskupinu.
  18. 19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I sa rozdelí, pričom sa získa zlúčenina vzorca la
    R
    O (la) Y kde R a Y majú významy definované v nároku 1, pomocou kryštalizácie alebo s použitím chromatografických metód.
    - 1920. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že rozdelenie sa uskutočňuje extrakciou zlúčeniny vzorca I do heptánu a potom uskutočnením kryštalizácie z heptánových extraktov.
  19. 21. Medziproduktové zlúčeniny vzorca I, la, II, III, V, Va, VI, Via, VII, Vila, VIII, VIIla, IX a IXa, ktoré sú definované vyššie.
  20. 22. Medziproduktové zlúčeniny (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny ŕrans-2-(3,4difluórfenyl)-cyklopropánkarboxylovej;
    (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny trans-(/\R,2R)-2-(3,4difluórfenyl)cyklopropánkarboxylovej;
    (1 R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexylester kyseliny (E)-3-(3,4-difIuórfenyI)2-propénovej;
    kyselina (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propénová;
    (E)-3-(3,4-difluórfenyl)-2-propenoylchlorid;
    kyselina ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarboxylová;
    ŕrar?s-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylchlorid;
    ŕrans-(1R,2R)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánkarbonylazid;
    trans-(/\ R,2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropylamín; a trans-/] R, 2S)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropánmínium-(2R)-2-hydroxy-2fenyletanoát.
SK1684-2002A 2000-06-02 2001-05-31 Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín SK287215B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0013487A GB0013487D0 (en) 2000-06-02 2000-06-02 Novel process
SE0002101A SE0002101D0 (sv) 2000-06-06 2000-06-06 Novel Process
PCT/SE2001/001240 WO2001092200A1 (en) 2000-06-02 2001-05-31 Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16842002A3 true SK16842002A3 (sk) 2003-06-03
SK287215B6 SK287215B6 (sk) 2010-03-08

Family

ID=26244412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1684-2002A SK287215B6 (sk) 2000-06-02 2001-05-31 Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín

Country Status (31)

Country Link
US (4) US7122695B2 (sk)
EP (4) EP2292582A3 (sk)
JP (2) JP4944344B2 (sk)
KR (1) KR100755170B1 (sk)
CN (2) CN102295555B (sk)
AR (2) AR028110A1 (sk)
AT (1) ATE386011T1 (sk)
AU (2) AU6287501A (sk)
BG (4) BG65922B1 (sk)
BR (2) BR0111329A (sk)
CA (3) CA2408591C (sk)
CY (1) CY1108100T1 (sk)
CZ (2) CZ302384B6 (sk)
DE (1) DE60132771T2 (sk)
DK (1) DK1292561T3 (sk)
EE (1) EE05215B1 (sk)
ES (1) ES2300331T3 (sk)
HK (1) HK1052171B (sk)
HU (1) HU230303B1 (sk)
IL (4) IL152778A0 (sk)
IS (1) IS8828A (sk)
MX (1) MXPA02011794A (sk)
MY (2) MY157627A (sk)
NO (1) NO20025664L (sk)
NZ (2) NZ522639A (sk)
PL (1) PL205232B1 (sk)
PT (1) PT1292561E (sk)
SI (1) SI1292561T1 (sk)
SK (1) SK287215B6 (sk)
TW (1) TWI290549B (sk)
WO (1) WO2001092200A1 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
JP2006265171A (ja) * 2005-03-24 2006-10-05 Toyotama Koryo Kk 香料組成物及び芳香製品の芳香性を改良又は増強する新しい方法
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
US7566722B2 (en) 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
BRPI0918038B1 (pt) 2008-09-09 2021-07-13 Astrazeneca Ab Processo para preparar um composto
AU2011244023A1 (en) * 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
JP2013530209A (ja) * 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
ME03085B (me) * 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
CN102249929A (zh) * 2011-05-19 2011-11-23 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 反式-(1r,2s)-2-(3,4-二氟代苯基）环丙胺的合成方法
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN103588674B (zh) * 2012-08-14 2015-02-11 上海医药工业研究院 一种具有光学活性的环丙烷酰阱化合物、其制备和应用
CN102796007B (zh) * 2012-08-14 2014-03-26 济南瑞丰医药科技有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN102863341B (zh) * 2012-10-22 2014-05-07 南通大学 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103739483B (zh) * 2013-12-23 2015-05-20 王桂霞 一种反式-(1r,2r)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
WO2018020366A1 (en) * 2016-07-26 2018-02-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Crystalline (r)-mandelate salt of (1r,2s)-2-phenylcyclopropylamine
CN106496178A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛辰达生物科技有限公司 一种替卡格雷中间体及其制备方法
CN107141236B (zh) * 2017-04-24 2019-03-22 台州职业技术学院 替卡格雷中间体(1r,2r)-2-(3,4-二氟代苯基)环丙烷腈的新合成方法
CN108863791B (zh) * 2018-08-17 2023-12-01 淄博齐翔腾达化工股份有限公司 顺酐回收用溶剂再生装置及其工艺方法
CN110894184B (zh) * 2019-11-25 2022-02-18 安徽一帆香料有限公司 一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
GB873018A (en) * 1958-09-22 1961-07-19 Smith Kline French Lab Substituted phenylcyclopropylamines
US3106578A (en) * 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
US3079403A (en) * 1960-09-19 1963-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing amines
DE1251755B (de) * 1960-10-17 1967-10-12 Smith Kline &. French Laboratories, Philadelphia, Pa (V St A) Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl-cyclopropyl carbaminsaurederivaten
US3134676A (en) * 1961-06-21 1964-05-26 Smith Kline French Lab Animal feed compositions and methods for their administration
US3207785A (en) * 1963-01-17 1965-09-21 Smith Kline French Lab N-(2-phenylcyclopropyl) formamides
EP0040177B1 (de) * 1980-05-13 1983-07-20 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Alkenylbenzol- oder -naphthalincarbonsäurederivaten
JPS6025952A (ja) * 1983-07-20 1985-02-08 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸誘導体の製造法
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
JPH0296571A (ja) * 1988-09-30 1990-04-09 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（２−フェニルエチル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体
DE3834437A1 (de) * 1988-10-10 1990-04-12 Basf Ag Azolylmethylcyclopropane und ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPH02289534A (ja) * 1989-02-16 1990-11-29 Sagami Chem Res Center 含フッ素α，ω―ジカルボン酸及びその製造方法
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5286736A (en) * 1990-11-22 1994-02-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Pyridyl compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5283736A (en) * 1990-11-29 1994-02-01 Konica Corporation Radiographic image processing apparatus
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
JPH06179360A (ja) * 1992-12-14 1994-06-28 Toyota Motor Corp ブレーキブースタ装置
JPH07304710A (ja) * 1994-05-16 1995-11-21 Fuji Photo Film Co Ltd トリフエニレン誘導体の混合物
JP3542165B2 (ja) * 1994-05-19 2004-07-14 富山化学工業株式会社 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
JP3716460B2 (ja) * 1995-09-01 2005-11-16 日産化学工業株式会社 不斉シクロプロパン化反応
EP0785212A1 (en) * 1996-01-22 1997-07-23 Laboratoire Theramex New 19-nor-pregnene derivatives
ES2222859T3 (es) * 1996-04-09 2005-02-16 Givaudan Sa Derivados de ciclopentenbutanol.
CA2294346A1 (en) * 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
JPH1160543A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Ichikawa Gosei Kagaku Kk １−アミノテトラリン−２−オールの光学分割方法と分割の過程で生じるジアステレオマー塩
BR9907934A (pt) * 1998-02-17 2000-10-24 Astrazeneca Uk Ltd Composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação do composto
FR2784375B1 (fr) * 1998-10-12 2000-11-24 Adir Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU1345900A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Merck & Co., Inc. Oxazolidinones useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso

Also Published As

Publication number Publication date
JP4944344B2 (ja) 2012-05-30
BG110454A (bg) 2009-12-31
CZ302384B6 (cs) 2011-04-27
MY140938A (en) 2010-02-12
BG107314A (bg) 2003-07-31
EP1292561A1 (en) 2003-03-19
CA2641976C (en) 2012-03-20
EE05215B1 (et) 2009-10-15
IS8828A (is) 2009-06-05
ATE386011T1 (de) 2008-03-15
MXPA02011794A (es) 2003-04-10
CY1108100T1 (el) 2014-02-12
EP1760066A3 (en) 2008-09-10
AR070510A2 (es) 2010-04-14
JP2003535072A (ja) 2003-11-25
CA2641976A1 (en) 2001-12-06
EP1292561B1 (en) 2008-02-13
EP1760066A2 (en) 2007-03-07
CN1431992A (zh) 2003-07-23
KR20030007827A (ko) 2003-01-23
SK287215B6 (sk) 2010-03-08
CZ301747B6 (cs) 2010-06-09
AR028110A1 (es) 2003-04-23
DK1292561T3 (da) 2008-05-26
IL152778A (en) 2008-12-29
ES2300331T3 (es) 2008-06-16
MY157627A (en) 2016-06-30
US20060258879A1 (en) 2006-11-16
US8183412B2 (en) 2012-05-22
KR100755170B1 (ko) 2007-09-04
NZ522639A (en) 2004-10-29
BG110640A (bg) 2010-09-30
US7906662B2 (en) 2011-03-15
SI1292561T1 (sl) 2008-06-30
EP2292591A3 (en) 2011-11-02
BG110635A (bg) 2010-08-31
TWI290549B (en) 2007-12-01
WO2001092200A1 (en) 2001-12-06
IL152778A0 (en) 2003-06-24
NO20025664D0 (no) 2002-11-25
EP2292582A3 (en) 2011-11-02
US7122695B2 (en) 2006-10-17
NO20025664L (no) 2002-11-25
CN1211344C (zh) 2005-07-20
EE200200666A (et) 2004-06-15
HU230303B1 (hu) 2015-12-28
CA2408591A1 (en) 2001-12-06
CA2746622C (en) 2014-01-21
EP2292582A2 (en) 2011-03-09
DE60132771T2 (de) 2009-02-05
HUP0302287A2 (hu) 2003-10-28
US20120130097A1 (en) 2012-05-24
PL359268A1 (en) 2004-08-23
AU2001262875B2 (en) 2006-08-10
NZ535112A (en) 2006-04-28
HK1052171B (en) 2008-07-25
BG65922B1 (bg) 2010-05-31
BG66158B1 (bg) 2011-09-30
BR0111329A (pt) 2003-06-10
CN102295555A (zh) 2011-12-28
BRPI0111329B1 (pt) 2018-05-29
CN102295555B (zh) 2014-05-28
HK1052171A1 (en) 2003-09-05
AU6287501A (en) 2001-12-11
BG66150B1 (bg) 2011-08-31
CA2408591C (en) 2010-06-22
EP2292591A2 (en) 2011-03-09
IL193071A0 (en) 2009-02-11
HUP0302287A3 (en) 2008-02-28
US20110190520A1 (en) 2011-08-04
DE60132771D1 (de) 2008-03-27
PT1292561E (pt) 2008-04-21
BG66157B1 (bg) 2011-09-30
PL205232B1 (pl) 2010-03-31
IL214718A0 (en) 2011-09-27
IL193071A (en) 2011-12-29
JP2011236229A (ja) 2011-11-24
CZ20023916A3 (cs) 2003-05-14
CA2746622A1 (en) 2001-12-06
US20030120105A1 (en) 2003-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16842002A3 (sk) Spôsob prípravy esterov a derivátov cyklopropylkarboxylových kyselín
AU2001262875A1 (en) Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid esters and derivatives
RU2296116C2 (ru) Способ получения эфиров и производных циклопропилкарбоновой кислоты
HK1154566A (en) 2-substituted 1-(3,4-difluorophenyl)cyclopropane derivatives
HK1101390A (en) Processes for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid derivatives and intermediates provided by these processes
HK1154565A (en) Process for the preparation of cyclopropyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140531