SK1432004A3 - Liečivo na znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kritickými ochoreniami - Google Patents
Liečivo na znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kritickými ochoreniami Download PDFInfo
- Publication number
- SK1432004A3 SK1432004A3 SK143-2004A SK1432004A SK1432004A3 SK 1432004 A3 SK1432004 A3 SK 1432004A3 SK 1432004 A SK1432004 A SK 1432004A SK 1432004 A3 SK1432004 A3 SK 1432004A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- glp
- val
- glu
- patients
- compound
- Prior art date
Links
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 48
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 34
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 28
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 28
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 28
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 25
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 16
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 12
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 11
- -1 GLP-1 compound Chemical class 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 7
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 5
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 5
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 10
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 claims 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 claims 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 abstract description 123
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 83
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 7
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 7
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 7
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 5
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 4
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 235000021238 nutrient digestion Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003241 Fat Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 206010053768 Gastroduodenal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006079 Near drowning Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N Val-Tyr-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N LMVWCLDJNSBOEA-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N Valyl-Serine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004859 alveolar capillary barrier Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000004665 defense response Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940118179 lovenox Drugs 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000004188 regulation of glucose levels Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka použitia zlúčenín typu glukagónu podobného peptidu (glucagon-like peptide - GLP-1) na znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kritickými ochoreniami v prípade, keď pacient je predisponovaný alebo trpí dychovým zlyhaním.
Doterajší stav techniky
Pacienti sú prijímaní na jednotky intenzívnej starostlivosti (intensive čare unit - ICU) v nemocniciach z radu dôvodov. Avšak veľká časť pacientov prijatých na jednotku intenzívnej starostlivosti buď už má niektorý typ dychového zlyhania alebo sa u nich neskôr vyvinie. Niektorí z týchto pacientov sa stanú závislými na ventilátore v niektorom okamihu ich pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti. U týchto pacientov je extrémne vysoké riziko vývinu komplikácii, ktoré vedú k smrti.
I keď mnoho špecialistov verí, že niektorý typ nutričnej podpory má priaznivý vplyv na kriticky chorých pacientov a napomáha znovuvytvoreniu metabolickej stability, výhody a špecifiká takejto podpory zostávajú sporné v dôsledku nedostatku dobre kontrolovaných náhodných klinických pokusov.
Vzhľadom na to, že hyperglykémia a inzulínová rezistencia sú bežné u kriticky chorých pacientov, ktorým je podávaná nutričná podpora, niektoré jednotky intenzívnej starostlivosti podávajú inzulín na liečenie prílišnej hyperglykémie u vyživovaných kriticky chorých pacientov (hladina glukózy v krvi vyššia než 12 mmol/l). Žiadny priamy priaznivý účinok na respiračné funkcie,
264/B mortalitu alebo morbiditu však u takéhoto podávania nebol opísaný. Používanie inzulínu bolo v nedávnej dobe študované v klinickej štúdii, ktorá sa snažila normalizovať hladinu glukózy v krvi na 4,5-6,1 mmol/l u dospelých pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti, ktorí boli mechanicky ventilovaní. Nie je jasné, či výsledky pozorované v tejto štúdii je možné pripísať účinku glukózy alebo niektorému inému účinku inzulínovej terapie. Bez ohľadu na mechanizmus však riziko hypoglykémie a nutnosť intenzívneho monitorovania hladiny glukózy v krvi, ktoré musí byť uskutočňované, činí tento typ terapie riskantným a prakticky neupotrebiteľným. Existuje preto potreba liečby, ktorá je bezpečná a účinná pri znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kriticky chorými pacientmi.
GLP-1 je inkretínový hormón, ktorý je vylučovaný z intestinálnych Lbuniek v odozve na trávenie živín. Biologicky účinné formy prírodného GLP-1 sú dva skrátené peptidy známe ako GLP-1 (7-37)OH a GLP-1 (7-36)OH amid. GLP-1 sa prisudzuje rad zaujímavých fyziologických účinkov, vrátane od glukózy závislej indukcie vylučovania inzulínu, stimulácie expresie génu proinzulínu, potlačenia vylučovania glukagónu a vyprázdňovania žalúdka. Okrem toho bolo ukázané, že GLP-1 znižuje telesnú hmotnosť. Uskutočnili sa klinické pokusy zahrňujúce rôzne analógy a deriváty GLP-1 na liečenie diabetu typu 2 a obezity.
Bolo preukázané, že GLP-1 zlúčeniny znižujú mortalitu a morbiditu u pacientov trpiacich akútnym infarktom myokardu a mŕtvicou. Pozri WO 98/08531 a WO 00/16797. Okrem tohto boli preukázané, že GLP-1 zlúčeniny zmierňujú katabolické zmeny, ku ktorým dochádza po chirurgickom zákroku. Pozri WO 98/08873. Tieto prihlášky však neopisujú účinky GLP-1 zlúčenín na mortalitu alebo morbiditu u pacientov trpiacich dychovým zlyhaním.
Predložený vynález opisuje fundamentálnejšiu úlohu GLP-1 ako iba nepriamu reguláciu hladiny glukózy v odozve na trávenie živín. Predložený vynález zahŕňa objav, že GLP-1 ovplyvňuje celkový metabolický stav a môže pôsobiť proti negatívnym vedľajším účinkom, ku ktorým môže dôjsť počas stresovej odozvy tela na isté ochorenia a stavy, ktoré zahrňujú alebo
254/B predisponujú pacienta k dychovému zlyhaniu.
Predmet vynálezu
Predložený vynález teda zahŕňa použitie GLP-1 zlúčenín na znižovanie mortality a morbidity, ku ktorým dochádza u kriticky chorých pacientov, u ktorých došlo k dychovému zlyhaniu alebo majú ochorenia alebo stav, u ktorého je pravdepodobné, že povedie k dychovému zlyhaniu.
Predložený vynález sa týka spôsobu znižovania mortality a morbidity súvisiacich s dychovým zlyhaním u kriticky chorých pacientov, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva GLP-1 zlúčeniny kriticky chorým pacientom. Predložený vynález sa tiež týka spôsobu znižovania mortality a morbidity u kriticky chorých pacientov, ktorí trpia stavom, u ktorého je pravdepodobné, že povedie k dychovému zlyhaniu, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva GLP-1 zlúčeniny kriticky chorým pacientom. Príklady stavov, ktoré vedú k dychovému zlyhaniu, zahrňujú akútne poranenia pľúc, syndróm dychového zlyhania, cor pulmonale, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie a sepsu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1: Graf reprezentujúci stredné hodnoty (+/- stredná odchýlka) plazmových koncentrácii Val8-GLP-1(7-37)OH po podávaní raz denne placeba (základná úroveň), 2,5 mg (Skupina 1), a 3,5 mg (Skupina 2) Vaŕ-GLP-1(737)OH.
Obr. 2: Graf reprezentujúci stredné hodnoty (+/- stredná odchýlka) plazmových koncentrácii Val8-GLP-1(7-37)OH po podávaní raz denne placeba (základná úroveň), a 4,5 mg (Skupiny 3 a 4) Val8-GLP-1(7-37)OH pacientom.
Spôsoby a kompozície, obzvlášť lieky (farmaceutické kompozície alebo prípravky) používajúce GLP-1 zlúčeniny sú účinné pri znižovaní mortality a morbidity u kriticky chorých pacientov, u ktorých došlo k dychovému zlyhaniu.
264/B
Okrem toho sú takéto kompozície účinné pri znižovaní mortality a morbidity súvisiacich so stresovou odozvou, ku ktorej dochádza v dôsledku rôznych tráum alebo stavov, ktoré často vedú k rôznym stupňom dychového zlyhania. Pre potreby výkladu predloženého vynálezu je subjekt” alebo pacient” výhodne človek, ale môže ním byť i zviera, napríklad domáce zviera (napríklad psy, mačky a podobne), úžitkové zviera (napríklad kravy, ovce, ošípané, kone a podobne) a laboratórne zvieratá (napríklad krysy, myši, morčatá a podobne).
Prax akútnej medicíny je založená na hospitalizácii a je zameraná a definovaná potrebami kriticky chorých pacientov. Pod kriticky chorými pacientmi sa rozumejú tí pacienti, ktorí sú fyziologicky nestabilní a vyžadujú nepretržitú a koordinovanú starostlivosť lekársku, ošetrovateľskú a respiračnú. Tento typ starostlivosti si vyžaduje zvláštnu pozornosť pre detaily pre poskytnutie konštantnej a nepretržitej liečby a jej upravovania. Kriticky chorí pacienti zahrňujú takých pacientov, ktorí sú pod rizikom fyziologickej dekompenzácie a preto vyžadujú nepretržité monitorovanie, aby tým oddelenia intenzívnej starostlivosti mohol uskutočniť okamžitú intervenciu a tým zabrániť vzniku nežiadúcich stavov pacienta.
Kriticky chorí pacienti majú špeciálnu potrebu monitorovania a podpory životných funkcii, ktoré musia byť poskytnuté týmom, ktorý môže poskytnúť nepretržitú a neustále upravovanú starostlivosť.
Predložený vynález sa týka spôsobu znižovania mortality a morbidity u istej časti týchto kriticky chorých pacientov, ktorý pozostáva z podávania GLP-1 zlúčeniny.
Skupina kriticky chorých pacientov, ktorých sa týka predložený vynález, všeobecne vykazuje nestabilný hypermetabolický stav. K tomuto nestabilnému metabolickému stavu dochádza v dôsledku zmien v metabolizme substrátov, ktorý môže viesť k relatívnemu nedostatku niektorých živín. Všeobecne dochádza k zvýšenej oxidácii v tukovom i svalovom tkanive.
264/B
Kriticky chorí pacienti, u ktorých podávanie GLP-1 môže znížiť riziko mortality a morbidity sú výhodne pacienti, u ktorých dochádza k dychovému zlyhaniu alebo u nich potenciálne môže dôjsť k dychovému zlyhaniu. Napríklad u kriticky chorých pacientov môže dôjsť k dychovému zlyhaniu pokiaľ sa nachádzajú v stave alebo majú ochorenie, ktoré môže spôsobiť mnohonásobné zlyhanie orgánov alebo ktoré môže spôsobiť poškodenie orgánu, ako je napríklad sepsa. Zníženie morbidity znamená zníženie pravdepodobnosti, že sa u kriticky chorého pacienta vyvinú ďalšie ochorenia, stavy alebo symptómy alebo znamená zníženie závažnosti ďalších ochorení, stavov alebo symptómov. Zníženie morbidity napríklad môže zodpovedať zníženiu výskytu bakterémie alebo sepsy alebo zmierneniu komplikácii súvisiacich s mnohonásobným zlyhaním orgánov.
Výraz dychové zlyhanie”, ako je tu používané, znamená stav, pri ktorom pacienti majú problémy s dýchaním v dôsledku nejakého typu pulmonálnej dysfunkcie. Títo pacienti často vykazujú rôzny stupeň hypoxémie, ktorý môže alebo nemusí vzdorovať liečbe s pridaním kyslíka.
K dychovému zlyhaniu môže dôjsť u pacientov s narušenou funkciou pľúc v dôsledku priameho poškodenia pľúc alebo k nemu môže dôjsť v dôsledku nepriameho poškodenia pľúc, napríklad ako dôsledok systémových procesov. Okrem toho prítomnosť mnohonásobných porúch, ktoré znamenajú predispozíciu k dychovému zlyhaniu, podstatne zvyšuje riziko, k čomu dochádza i za prítomnosti sekundárnych faktorov ako je chronické používanie alkoholu, chronické pľúcne ochorenia a nízke pH séra.
Niektoré typy priameho poškodenia pľúc zahrňujú pneumóniu, vdýchnutie obsahu žalúdka, pohmoždenie pľúc, tukovú embóliu, stav blízky utopeniu, poranenia spôsobené inhaláciou, vysokou nadmorskou výškou a reperfúzny pľúcny edém po transplantácii pľúc alebo pľúcnej embolektómii. Niektoré príčiny nepriameho poškodenia pľúc zahrňujú sepsu, závažné traumy so šokom a viacnásobnými transfúziami, kardiopulmonálny bypass, predávkovanie návykovými látkami, akútnu pankreatitídu a transfúziu krvných produktov.
264/B
Jedna trieda pľúcnych porúch, ktoré spôsobujú dychové zlyhanie, sú poruchy súvisiace so syndrómom, ktorý je známy ako Cor Pulmonale. Tieto poruchy súvisiace s chronickou hypoxémiou, ktorá vedie k zvýšenému tlaku v pľúcnom obehu, ktorý je nazývaný pulmonálna hypertenzia. Ako dôsledok pulmonálnej hypertenzie vzrastá pracovná záťaž pravej srdcovej komory, čo vedie k jej zväčšeniu alebo hypertrofii. Cor Pulmonale sa obvykle manifestuje ako zlyhanie pravej časti srdca, definované ako trvalý vzrast tlaku v pravej srdcovej komore a klinický dôkaz zníženého návratu krvi do pravej komory.
Chronické obštrukčné pulmonálne ochorenia (chronic obstructive pulmonary disease - COPD), ktoré zahŕňajú emfyzém a chronickú bronchitídu tiež spôsobujú dychové zlyhania a sú charakterizované obštrukciou dýchacích ciest. COPD sú štvrtou hlavnou príčinou smrti a spôsobujú ročne viac ako 100 000 úmrtí.
Syndróm akútneho dychového zlyhania (acute respirátory distress syndróm - ARDS) je všeobecne progresívny a je charakterizovaný odlišnými etapami ochorenia. Syndróm sa všeobecne manifestuje rýchlym nástupom respiračného zlyhania u pacienta, ktorý vykazuje rizikové faktory pre tento stav. Arteriálna hypoxémia, ktorá vzdoruje liečbe dodatočným kyslíkom je charakteristickým znakom. Môže dôjsť k naplneniu alveol, konsolidácii a atelektáze v závislých oblastiach pľúc; v ostatných oblastiach pľúc však môže dôjsť k závažným zápalom. Syndróm môže postupovať vo fibrotizujúcu alveolitídu s pretrvávajúcou hypoxémiou, zvýšeným alveolárnym mŕtvym priestorom a s ďalším poklesom pľúcnej poddajnosti. Môže sa tiež vyvinúť pľúcna hypertenzia, ku ktorej dochádza v dôsledku poškodenia pľúcneho kapilárneho riečiska.
Závažnosť klinických poškodení pľúc je rôzna. Ako pacienti s menej závažnou hypoxémiou, ako je definované na základe pomeru parciálneho tlaku arteriálneho kyslíka k vdýchnutému kyslíku s veľkosťou 300 alebo menej a pacienti so závažnejšou hypoxémiou, ktorá je definovaná ako uvedený pomer veľkosti 200 alebo menej, spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu. Všeobecne sú pacienti s pomerom 300 alebo menej klasifikovaní ako
264/B pacienti s akútnym poškodením pľúc a pacienti s pomerom 200 alebo menej sú klasifikovaní ako pacienti s akútnym syndrómom dychového zlyhania.
Akútna fáza akútneho poškodenia pľúc je charakterizovaná ako príliv na proteíny bohatých tekutín do vzduchových priestorov pľúc ako dôsledok zvýšenej vaskulárnej permeability alveolárne kapilárnej bariéry. Strata integrity epitelu, ktorého permeabilita je zmenená, môže spôsobiť zatopenie alveol, narušiť normálny transport tekutín, čo ovplyvňuje odstraňovanie tekutín súvisiacich s opuchom z alveolárneho priestoru, znižuje tvorbu a návrat povrchovo aktívnych činidiel, vedie k septickému šoku u pacientov s bakteriálnou pneumóniou a spôsobuje fibrózu. Sepsa súvisí s najvyšším rizikom prechodu k akútnemu poškodeniu pľúc.
Septický šok a multiorgánová dysfunkcia sú hlavnými príčinami morbidity a mortality na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Sepsa je definovaná ako systémová zápalová odozva na predpokladanú alebo dokumentovanú infekciu, ktorá súvisí a je sprostredkovaná aktiváciou radu obranných mechanizmov hostiteľa, medzi ktoré patrí cytokínová sieť, leukocyty a doplnková kaskáda a systémy koagulácie a fibrinolýzy, zahrňujúce endotélium. Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (disseminated intravascular coagulation - DIC) a ďalšie stupne konzumpčnej koagulopatie súvisiacej s usadzovaním fibrínu v mikrovaskulatúre rôznych orgánov sú manifestácie sepsy a septického šoku. Následné účinky hostiteľovej obrannej odozvy na cieľové orgány sú dôležitým mediátorom pri vzniku syndrómu mnohonásobného zlyhania orgánov a prispievajú k zlej prognóze u pacientov so sepsou, závažnou sepsou a sepsou komplikovanou šokom.
Pri stavoch ako je sepsa, keď dochádza k hypermetabolizmu, dochádza k zrýchlenému rozpadu proteínov pre udržanie glukoneogenézy i pre uvoľnenie aminokyselín požadovaných pre zvýšenú syntézu proteínov. Môže dôjsť k hyperglykémii a k vysokým koncentráciám triglyceridov a ďalších lipidov v sére.
U pacientov s narušenými respiračnými funkciami môže hypermetabolizmus ovplyvniť pomer vytvárania oxidu uhličitého k spotrebe kyslíka. Tento pomer je známy ako respiračný kvocient (R/Q) a u normálnych
264/B jedincov je medzi približne 0,85 a približne 0,90. Nadmerný metabolizmus tukov má tendenciu znižovať R/Q, zatiaľ čo nadmerný metabolizmus glukózy zvyšuje R/Q. Pacienti s dychovým zlyhaním majú často problémy s elimináciou oxidu uhličitého a preto majú abnormálne vysoké respiračné kvocienty.
Kriticky chorí pacienti, ktorí spadajú do rozsahu predmetu predloženého vynálezu, tiež často všeobecne trpia zvláštnou stresovou odozvou, charakterizovanou prechodným znížením tvorby väčšiny bunkových produktov a zvýšenou produkciou proteínov tepelného šoku. Okrem toho táto stresová odozva zahŕňa aktiváciu hormónov ako je glukagón, rastový hormón, kortizol a pre- a protizápalové cytokíny. I keď sa zdá, že táto stresová odozva má ochrannú funkciu, odozva vyvoláva dodatočnú metabolickú nestabilitu u týchto kriticky chorých pacientov. Napríklad aktivácia týchto špecifických hormónov spôsobuje zvýšenie hladiny glukózy v sére, čo vedie k hyperglykémii. Okrem toho poškodenie srdca a ďalších orgánov môže byť exacerbované adrenergnými stimulmi. Ďalej môže dôjsť k zmenám funkcie štítnej žľazy, čo môže viesť k významnému ovplyvneniu metabolickej aktivity.
GLP-1 zlúčeniny sú jedinečné látky, vhodné pre opätovné obnovenie metabolickej stability u tejto skupiny metabolický nestabilných kriticky chorých pacientov. GLP-1 zlúčeniny sú jedinečné v tom, že môžu regulovať hladinu glukózy v krvi zvýšením vylučovania inzulínu a posilnením citlivosti na inzulín, bez toho, aby dochádzalo k hypoglykémii. GLP-1 zlúčeniny tiež inhibujú glukagón, ktorého hladina môže byť zvýšená u tejto populácie pacientov.
Liečba tejto skupiny metabolický nestabilných kriticky chorých pacientov zahŕňa podávanie GLP-1 zlúčenín, výhodne kontinuálnou intravenóznou infúziou, na dosiahnutie hladiny glukózy v krvi nižšej ako 200 mg/dl, výhodne v rozmedzí od 80 do 150 mg/dl, výhodnejšie v rozmedzí od 80 do 110 mg/dl. Takáto liečba vykazuje významné zníženie 28-dennej mortality zo všetkých dôvodov u tejto skupiny pacientov, ktorá zahŕňa mechanicky ventilovaných pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti so zlyhaním jedného alebo viacerých orgánov. Ďalej takýto spôsob liečby vykazuje významný vzrast počtu dní, kedy pacienti z tejto populácie môžu byť mimo jednotky intenzívnej
264/B starostlivosti a/alebo počtu dní, kedy pacienti z tejto populácie môžu byť bez ventilácie.
Okrem toho majú GLP-1 zlúčeniny rozsiahle biologické úlohy u človeka a ovplyvňujú orgány cez mechanizmy, ktoré nemusia nutne súvisieť s glykémiou. Predložený vynález napríklad zahŕňa poznatok, že GLP-1 zlúčeniny vykazujú priaznivý účinok na pľúcne funkcie u kriticky chorých pacientov, ktorí sú náchylní k dychovému zlyhaniu alebo u ktorých akútne dochádza k dychovému zlyhaniu. Receptory GLP-1 sú prítomné na tkanivách pľúc rovnako tak ako na hladkom svalstve, ktoré súvisí s pľúcnymi artériami. GLP-1 má tiež vazodilatačný účinok a spôsobuje znižovanie krvného tlaku v pľúcach a celkovo zlepšuje funkciu pľúc. GLP-1 okrem toho obnovuje metabolickú stabilitu tým, že reguluje hladinu glukózy a znižuje hladinu lipidov v sére. GLP-1 je preto ideálne vhodný na liečbu týchto konkrétnych populácii kriticky chorých pacientov.
GLP-1 zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie podľa predloženého vynálezu:
GLP-1 zlúčeniny, ktoré sú vhodné na použitie v spôsoboch podľa predloženého vynálezu, zahrňujú analógy GLP-1, deriváty GLP-1 a ďalšie agonisty receptorov GLP-1. Analógy GLP-1 majú dostatočnú homológiu k GLP1(-37)OH alebo fragmentu GLP-1 (-37)OH, takže zlúčenina má schopnosť viazať sa k receptoru GLP-1 a iniciovať dráhu prenosu signálu, ktorá vedie k inzulínotropnému účinku alebo k ďalším tu opísaným fyziologickým účinkom. Napríklad GLP-1 zlúčeniny môžu byť testované na inzulínotropnú aktivitu s použitím testovacích spôsobov založených na použití buniek, ako je opísané napríklad v EP 619 322, čo je modifikácia spôsobu, ktorý opísal Lacy a kol., (1967) Diabetes 16: 35-39. Produkt natrávenia tkaniva pankreasu kolagénom sa separuje Ficollovým gradientom (27 %, 23 %, 20,5 % a 11 % v Hankovom vyváženom soľnom roztoku, pH 7,4). Ostrovčeky sa izolujú z rozhrania medzi 20,5 % a 11 %, premývajú a prenesú sa ručne bez exokrínu a ďalších tkanív pod stereomikroskop. Ostrovčeky sa inkubujú cez noc v RPMI 1640 médiu doplnenom 10 % fetálnou hovädziou plazmou a obsahujúcom 11 mM glukózy a to pri teplote 37 °C a v atmosfére 95 % vzduchu a 5 % CO2. Študovaná GLP-1
264/B zlúčenina sa pripraví v širokom rozmedzí koncentrácii, výhodne od 3 nanomolárneho do 30 nanomolárneho v RPMI médiu doplnenom 10 % fetálnou hovädziou plazmou a obsahujúcom 16,7 mM glukózy. Približne 8 až 10 izolovaných ostrovčekov sa potom prenesie pipetou do celkového objemu 250 μΙ GLP-1 zlúčeniny obsahujúcej médium v 96 jamkových mikrotitračných doštičkách. Ostrovčeky sa inkubujú v prítomnosti GLP-1 zlúčeniny pri teplote 37 °C a v atmosfére 95 % vzduchu a 5 % CO2 počas 90 minút.
Potom sa alikvóty média bez ostrovčekov zhromaždia a 100 μΙ sa testuje na množstvo prítomného inzulínu rádioimunologickým testom s použitím súpravy Equate Insulin RIA Kit (Binax, Inc., Portland, ME, USA).
Pokiaľ má GLP-1 zlúčenina merateľnú inzulínotropnú aktivitu, ktorá je dôsledkom väzby zlúčeniny na receptory beta buniek pankreasu, predpokladá sa, že zlúčenina je schopná viazať receptory a iniciovať signál v ľubovoľnom type buniek, ktoré majú funkčné povrchové receptory.
Na určenie, či je GLP-1 zlúčenina vhodná pre spôsoby podľa predloženého vynálezu, môže byť použitý in vitro signálny test. Príklad 3 prináša tabuľku, ktorá uvádza rad analógov GLP-1, ktoré majú in vitro aktivitu, ktorá bola zameraná pomocou testu, ktorý detekuje signály receptorov GLP-1. Konkrétne pokiaľ sa GLP-1 zlúčenina produktívne viaže k receptoru GLP-1, aktivuje sa druhý posol cAMP. Rozsah indukcie hladiny cAMP potom môže byť meraný s použitím prvkov cAMP odozvy, ktoré spôsobujú expresiu reportérovho génu ako je luciferáza alebo beta laktamáza.
Tento test môže byť použitý pre merania EC50 účinnosti, čo je účinná koncentrácia GLP-1 zlúčenín, ktorá vedie k vyvolaniu 50 % aktivity v experimente s odozvou na jednoduchú dávku. Test sa uskutočňuje s použitím buniek HEK-293 Aurora CRE-BLAM, ktoré stabilne exprimujú ľudský receptor GLP-1. Tieto bunky HEK-293 majú stabilne integrovaný DNA vektor, ktorý má prvok cAMP odozvy (cAMP response element - CRE), ktorý vyvoláva expresiu génu β-laktamázy (BLAM). Interakcia GLP-1 agonistu s receptorom iniciuje signál, ktorý vedie k aktivácii prvku cAMP odozvy a následne k expresii β32 2S4/B laktamázy. β-laktamázový substrát CCF2/AM, ktorý vyžaruje fluorescenciu, pokiaľ je štiepaný β-laktamázou (Aurora Biosciences Corp.) potom môže byť pridaný k bunkám, ktoré boli vystavené špecifickému množstvu GLP-1 agonistu pre uskutočnenie merania väzbovej schopnosti GLP-1 agonistu. Tento test je podrobnejšie opísaný v Zlokarnik a kol., (1998) Science 279: 84-88 (pozri tiež Príklad 3).
Je výhodné, aby GLP-1 zlúčeniny podľa predloženého vynálezu mali in vitro aktivitu nie viac ako desaťkrát nižšiu, výhodne nie viac než päťkrát nižšiu a výhodnejšie nie viac ako trikrát nižšiu, ako je in vitro aktivita Vals-GLP-1(737)OH. Najvýhodnejšie majú GLP-1 zlúčeniny in vitro aktivitu, ktorá nie je nižšia ako je in vitro aktivita Val8-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 zlúčeniny tiež zahrňujú Exendín-3 a Exendín-4 a ich analógy a deriváty.
Dva prirodzene sa vyskytujúce skrátené GLP-1 peptidy sú reprezentované všeobecným vzorcom I, SEQ ID NO: 1.
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-GIn-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe
30 31 32 33 34 35 36 37
Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Xaa
Všeobecný vzorec I, SEQ ID NO: 1 kde Xaa v polohe 37 je Gly alebo -NH2
Výhodne má GLP-1 zlúčenina sekvenciu aminokyselín SEQ ID NO: 1 alebo je modifikovaná tak, že sa od SEQ ID NO: 1 líši v jednej, dvoch, troch, štyroch alebo piatich aminokyselinách.
V nomenklatúre, ktorá sa tu používa na opis GLP-1 zlúčenín, je substituovaná aminokyselina a jej poloha je uvedená pred základnou štruktúrou. Napríklad Vals-GLP-1(7-37)OH označuje GLP-1 zlúčeninu, v ktorej je alanín, ktorý sa normálne nachádza v polohe 8 v GLP-1 (7-37)OH (všeobecný
264/B vzorec I, SEQ ID NO: 1) nahradený valínom.
Niektoré GLP-1 zlúčeniny, ktoré sú v odbore známe, zahrňujú napríklad, GLP-1 (7-34) a GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Gln9-GLP-1(737), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) a Lys18-GLP-1(7-37). GLP-1 zlúčeniny ako sú GLP-1 (7-34) a GLP-1(7-35) sú opísané v U.S. patente č. 5,118,666.
Ďalšie známe biologicky aktívne analógy GLP-1 sú opísané v U.S. patente č. 5,977,071; U.S. patente č. 5,545,618; U.S. patente č. 5,705,483; U.S. patente 4. 6.133.235; Adelhorst a kol., J. Biol. Chem. 269 : 6275 (1994); a Xiao, Q., a kol., (2001), Biochemistry 40:2860-2869.
GLP-1 zlúčeniny tiež zahrňujú polypeptidy, v ktorých jedna alebo viac aminokyselín sa pridalo k N-terminálnemu a/alebo C-terminálnemu koncu GLP1(7-37)OH a/alebo ich fragmenty alebo analógy. Výhodne sa pridáva od jednej do šiestich aminokyselín k N-terminálnemu koncu a/alebo sa pridáva od jednej do ôsmych aminokyselín k C-terminálnemu peptidu GLP-1 (7-37)OH. Je výhodné, aby GLP-1 zlúčeniny tohto typu mali až do približne 39 aminokyselín. Aminokyseliny v rozšírených” GLP-1 zlúčeninách sa označujú rovnakým číslom ako zodpovedajúce aminokyseliny v GLP-1 (7-37)OH. Napríklad N-terminálna aminokyselina GLP-1 zlúčeniny získaná pridaním dvoch aminokyselín k Nterminálnemu koncu GLP-1 (7-37)OH je v polohe 5; a C-terminálna aminokyselina GLP-1 zlúčeniny získaná pridaním jednej aminokyseliny k Cterminálnemu koncu GLP-1 (7-37)OH je v polohe 39. Aminokyseliny 1-6 rozšírenej GLP-1 zlúčeniny sú výhodne rovnaké alebo sú konzervatívnou substitúciou aminokyselín v zodpovedajúcej polohe GLP-1 (7-37)OH. Aminokyseliny 38-45 rozšírenej GLP-1 zlúčeniny sú výhodne rovnaké alebo sú konzervatívnou substitúciou aminokyselín v zodpovedajúcej polohe Exendín-3 alebo Exendín-4. Sekvencie aminokyselín Exendín-3 a Exendín-4 sú uvedené vo všeobecnom vzorci II, SEQ ID NO: 2.
264/B
SEQ ID NO: 2
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
His-Xaa-Xaa-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser
19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Lys-GIn-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe
30 31 32 33 34 35 36 37 38 39
Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser
41 42 43 44 45
Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser kde
Xaa v polohe 8 je Ser alebo Gly; a
Xaa v polohe 9 je Asp alebo Glu.
Najvýhodnejšie GLP-1 zlúčeniny zahrňujú analógy GLP-1, v ktorých kostra takýchto analógov alebo fragmentov obsahuje aminokyseliny iné ako alanin v polohe 8 (analógy polohy 8). Výhodné aminokyseliny v polohe 8 sú glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie sú valín alebo glycín.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny sú analógy GLP-1, ktoré majú sekvenciu GLP-1 (7-37)OH, s výnimkou aminokyseliny v polohe 8, ktorou je výhodne glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie valín alebo glycín a polohy 22, ktorou je kyselina glutámová, lyzín, kyselina asparágová alebo arginín a výhodnejšie kyselina glutámová alebo lyzín.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny sú analógy GLP-1, ktoré majú sekvenciu GLP-1 (7-37)OH s tou výnimkou, že aminokyselina v polohe 8 je výhodne glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie valín alebo glycín a aminokyselina v polohe 30 je kyselina glutámová, kyselina asparágová, serín alebo histidín a výhodnejšie kyselina glutámová.
264/B
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny sú analógy GLP-1, ktoré majú sekvenciu GLP-1 (7-37)OH s tou výnimkou, že aminokyselina v polohe 8 je výhodne glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie valín alebo glycín a aminokyselina v polohe 37 je histidín, lyzín, arginín, treonín, serín, kyselina glutámová, kyselina asparágová, tryptofán, tyrozín, fenylalanín a výhodnejšie histidín.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny sú analógy GLP-1, ktoré majú sekvenciu GLP-1 (7-37)OH s tou výnimkou, že aminokyselina v polohe 8 je výhodne glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie valín alebo glycín a aminokyselina v polohe 22 je kyselina glutámová, lyzín, kyselina asparágová alebo arginín a výhodnejšie kyselina glutámová alebo lyzín a aminokyselina v polohe 27 je alanín, lyzín, arginín, tryptofán, tyrozín, fenylalanín alebo histidín a výhodnejšie alanín.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny sú analógy GLP-1, ktoré majú sekvenciu GLP-1 (7-37)OH s tou výnimkou, že aminokyselina v polohe 8 je výhodne glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín alebo metionín a výhodnejšie valín alebo glycín a aminokyselina v polohe 22 je kyselina glutámová, lyzín, kyselina asparágová alebo arginín a výhodnejšie kyselina glutámová alebo lyzín a aminokyselina v polohe 33 je izoleucín.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny zahrňujú: Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8GLP-1(7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Asp22-GLP-1(7-37)OH, Arg22-GLP-1 (737)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Cys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(737)OH, Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Lys22GLP-1(7-37)OH, Val8-Cys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8Asp22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Arg22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Cys22-GLP-1 (7-37)OH, Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Asp22-GLP-1 (7-36)NH2, Arg22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Cys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Asp22-GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Arg22-GLP-1 (736)NH2, Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Cys22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Glu22GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Asp22-GLP-1 (7-36) N H2, Gly8-Arg22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Cys22-GLP-1 (7-36)NH2, Lys23-GLP-1 (732 264,'B
37)OH, Val8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, His24-GLP-1(737)OH, Val8-His24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His24-GLP-1(7-37)OH, Lys24-GLP-1(737)OH, Val8-Lys24-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys23-GLP-1(7-37)OH, Glu30-GLP-1(737)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Asp30-GLP-1(737)OH, Val8-Asp30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Asp30-GLP-1 (7-37)OH, Gln30-GLP1(7-37)OH, Val8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gln30-GLP-1(7-37)OH, Tyr30-GLP1(7-37)01-1, Val8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Tyr30-GLP-1(7-37)OH, Ser30-GLP1(7-37)OH, Val8-Seŕ°-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ser30-GLP-1(7-37)OH, His30-GLP1(7-37)OH, Val8-His30-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His30-GLP-1(7-37)OH, Glu34-GLP1(7-37)OH, Val8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu34-GLP-1(7-37)OH, Ala34-GLP1(7-37)01-1, Val8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala34-GLP-1(7-37)OH, Gly34-GLP1(7-37)OH, Val8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Gly34-GLP-1(7-37)OH, Ala35-GLP1(7-37)01-1, Val8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Ala35-GLP-1(7-37)OH, Lys35-GLP1(7-37)OH, Val8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, Giy8-Lys35-GLP-1(7-37)OH, His35-GLP1(7-37)OH, Val8-His35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-His35-GLP-1(7-37)OH, Pro35-GLP1(7-37)OH, Val8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Pro35-GLP-1(7-37)OH, Glu35-GLP1(7-37)OH, Val8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu35-GLP-1(7-37)OH, Val8-Ala27GLP-1 (7-37)OH, Val8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Lys23-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Glu23-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Gly34Lys35-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1(7-37)OH a Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH.
Výhodnejšie GLP-1 zlúčeniny sú Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(737)OH, Glu22-GLP-1(7-37)OH, Lys22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-GLP-1(737)OH, Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Lys22GLP-1 (7-37)OH, Glu22-GLP-1(7-36)NH2, Lys22-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Glu22GLP-1 (7-36)NH2, Val8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Glu22-GLP-1 (7-36)NH2, Gly8-Lys22-GLP-1 (7-36)NH2l Val8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Gly8-His37-GLP-1 (737)OH, Arg34-GLP-1(7-36)NH2 a Arg34-GLP-1(7-37)OH.
Ďalšie výhodné GLP-1 zlúčeniny zahrňujú: Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2, Val8-Trp12-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu16-GLP-1(737)OH, Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH, Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Leu25GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH, Val8-His37-GLP-1 (7-37)OH, Val832 264/B
Tyr12-Tyr16-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Trp12-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Tyr12-Glu22GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr15-Phe19-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1(737)OH, Val8-Trp16-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Leu16-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-lle15-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Trp18Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr18-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Phe18-Glu22-GLP1 (7-37)0 H, Val8-lle18-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Lys18-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Phe19-Glu22-GLP-1(7~37)OH, Val8-Phe20Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-Leu25-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-lle25-GLP1(7-37)OH, Val8-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-lle27-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Ala27-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22-lle33-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Glu22His37-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Asp9-lle11-Tyr16-Glu22-GLP-1(7-37)OH, Val8-Tyr16Trp19-Glu22-GLP-1 (7-37)OH, Val8-Trp16-Glu22-Val25-lle33-GLP-1 (7-37)OH, Val8Trp16-Glu22-lle33-GLP-1(7-37)OH, Val8-Glu22-Vai25-lle33-GLP-1(7-37)OH a Val8Trp16-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 zlúčeniny tiež zahrňujú derivát GLP-1”, ktorý je definovaný ako molekula, ktorá ma sekvenciu aminokyselín GLP-1 alebo analógu GLP-1, ale okrem toho má chemickú modifikáciu jednej alebo viacerých vedľajších skupín aminokyselín, α-atómov uhlíka, terminálnej amínovej skupiny alebo terminálnej skupiny karboxylovej skupiny. Chemická modifikácia zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom pridanie chemickej skupiny, vytvorenie novej väzby a odstránenie chemickej skupiny.
Modifikácie vedľajšej skupiny aminokyseliny zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom acyláciu ε-amínovej skupiny lyzínu, N-alkyláciu arginínu, histidínu alebo lyzínu, alkyláciu skupín karboxylovej kyseliny u kyseliny glutámovej alebo kyseliny asparágovej a deamidáciu glutamínu alebo asparagínu. Modifikácie terminálnej amínovej skupiny zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom modifikácie des-amino, N-nižší alkyl, N-di-nižší alkyl a N-acyl.
Modifikácie terminálnej karboxylovej skupiny zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom modifikácie, ktoré predstavuje amid, nižší alkylamid, dialkylamid a nižší alkylester. Okrem toho môže byť jedna alebo viacej vedľajších skupín alebo terminálnych skupín chránená ochrannou skupinou, známou bežnému
264/B odborníkovi v odbore proteínovej chémie, α-uhiik aminokyseliny môže byť mono- alebo dimetylovaný.
Výhodne sa deriváty GLP-1 získajú acyláciou. Použitím princípu derivatizácie mastných kyselín, sa pôsobenie GLP-1 predĺži uľahčením väzby k plazmovému albumínu pripojením zvyšku mastnej kyseliny k väzbovému miestu albumínu pre mastné kyseliny v krvi a periférnych tkanivách. Výhodný derivát GLP-1 je Arg34-Lys26-(N-e-(y-Glu(N-a-hexadekanoyl)))-GLP-1(7-37). Deriváty GLP-1 a spôsoby výroby takýchto derivátov sú opísané v Knudsen a kol. (2000) J. Med. Chem. 43: 1664-1669. Okrem toho rad publikovaných prihlášok opisuje deriváty GLP-1, analógy GLP-1, Exendín-4 a analógy Exendínu-4. Pozri U.S. patent č. 5,512,540, U.S. patent č. 6,268,343, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43341, WO99/43708, WO99/43707, WO99/43706 a WO99/43705.
GLP-1 zlúčeniny môžu byť vyrobené radom spôsobov, známych v odbore, ako je syntetická chémia v pevnej fáze, purifikácia GLP-1 molekúl z prírodných zdrojov, rekombinantné DNA technológie alebo kombinácie týchto spôsobov. Napríklad spôsoby prípravy GLP-1 zlúčenín sú opísané v U.S. patentoch č. 5,118,666, 5,120,712, 5,512,549, 5,977,071 a 6,191,102. Ako je obvyklé v odbore, N-terminálny zvyšok GLP-1 zlúčeniny je reprezentovaný ako poloha 7.
Kompozície
GLP-1 zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť všeobecne pripravené vo forme farmaceutický prijateľných kompozícii. Farmaceutický prijateľný produkt môže obsahovať GLP-1 zlúčeninu kombinovanú s farmaceutický prijateľným pufrom, ktorého pH je vhodné pre parenterálne podávanie a úpravou pre dosiahnutie prijateľnej stability a rozpustnosti. Môžu tiež byť pridané farmaceutický prijateľné antimikrobiálne činidlá. Meta-krezol a fenol sú výhodné farmaceutický prijateľné antimikrobiálne činidlá.
264/B
Môže tiež byť pridaná jedna alebo viacej farmaceutický prijateľných solí na úpravu iónovej sily alebo tonicity. Jeden alebo viac excipientov môže byť pridaných pre ďalšiu úpravu izotonicity prípravku. Glycerín je príklad excipientu upravujúceho izotonicitu.
Farmaceutický prijateľný znamená výhodný na podávanie človeku. Farmaceutický prijateľný prípravok neobsahuje toxické súčasti, nežiadúce kontaminanty a podobne a neinterferuje s aktivitou účinnej zložky prípravku.
Farmaceutický prijateľné kompozície obsahujúce GLP-1 zlúčeninu môžu byť podávané radom spôsobov, ako sú orálne, nazálne podávanie, inhaláciou alebo parenterálne.
Parenterálne podávanie môže zahrňovať napríklad systémové podávanie, ako je intramuskulárne, intravenózne, subkutánne alebo intraperitoneálne injekcie.
Keďže predložený vynález je primárne aplikovateľný na spôsob liečby kriticky chorých pacientov, ktorí boli prijatí na jednotku intenzívnej starostlivosti v nemocnici, intravenózne podávanie je výhodné. Intravenózne podávanie môže byť kontinuálna infúzia alebo jednorázová injekcia. Kontinuálna infúzia znamená kontinuálne a v zásade neprerušené privádzanie roztoku do cievy po špecifikované časové obdobie. Jednorázová injekcia je injekcia lieku v definovanom množstve (nazývanom bolus) po isté časové obdobie.
Intravenózne podávanie je tiež výhodné v dôsledku krátkeho in vivo polčasu života mnohých GLP-1 zlúčenín.
Ak je použité subkutánne podávanie alebo alternatívny typ podávania, GLP-1 zlúčeniny by mali byť derivatizované alebo všeobecne pripravené tak, aby mali predĺžený profil pôsobenia. Napríklad analógy GLP-1 ako sú analógy s obmenenou polohou 8 sú rezistentné proti DPP-IV štiepeniu a majú predĺžený profil pôsobenia. Okrem toho acylované deriváty GLP-1 majú predĺžený profil pôsobenia v dôsledku ich vlastnosti väzby albumínu.
264/B
Analógy GLP-1 môžu byť komplexované so zinkom a/alebo protamínom a všeobecne pripravené ako suspenzie na dosiahnutie predĺženého profilu pôsobenia. Pozri napríklad WO99/30731, kde sú opísané podmienky kryštalizácie GLP-1 zlúčeniny.
Účinné množstvo” GLP-1 zlúčeniny je také množstvo zlúčeniny, ktoré spôsobuje požadovaný účinok bez toho, aby spôsobovalo neprijateľné vedľajšie účinky, pokiaľ je podávané subjektu. Požadovaný účinok môže zahrňovať zlepšenie symptómov súvisiacich s ochorením alebo stavom, oneskorenie nástupu symptómov súvisiacich s ochorením alebo stavom a predĺžený čas života v porovnaní s neprítomnosťou daného liečenia. Požadovaným účinkom je obzvlášť zníženie mortality a morbidity, ktoré súvisia s dychovým zlyhaním.
Na dosiahnutie účinnosti za súčasnej minimalizácie vedľajších účinkov by hladiny GLP-1 zlúčeniny v plazme nemali významne fluktuovať, akonáhle sú v priebehu liečby dosiahnuté stále hodnoty. Hladiny významne nefluktuujú, pokiaľ sú udržiavané v rozmedziach tu opísaných, akonáhle sú v priebehu liečby dosiahnuté stále hodnoty. Najvýhodnejšie by mali byť plazmové hladiny GLP-1 zlúčeniny, ktorá má účinnosť podobnú a alebo do dvojnásobku účinnosti Vals-GLP-1(7-37)OH, udržiavané medzi približne 30 pikomolárnou a približne 200 pikomolárnou úrovňou, výhodne medzi približne 60 pikomolárnou a približne 150 pikomolárnou úrovňou v priebehu liečby, akonáhle sú v priebehu liečby dosiahnuté stále hodnoty.
Optimálne rozmedzie hladín v plazme, zodpovedajúce pre Val8-GLP-1(737)OH a GLP-1 zlúčeniny podobnej účinnosti môže byť tiež aplikované na ďalšie GLP-1 zlúčeniny, vrátane zlúčenín Exendín-3 a Exendín-4, ktoré majú odlišnú účinnosť.
GLP-1 zlúčeniny podobnej účinnosti zahrňujú zlúčeniny, ktorých účinnosť je do dvojnásobku účinnosti Val8-GLP-1(7-37)OH, ako sa zmeria v in vitro teste účinnosti zlúčenín, ktorý je opísaný v Príklade 3.
264/B
Exendín-4 má účinnosť, ktorá je približne päťkrát väčšia ako účinnosť Val8-GLP-1(7~37)OH; optimálna hladina Exendínu-4 v plazme preto bude približne päťkrát nižšia než sú hladiny vhodné pre Val8-GLP-1(7-37)OH a zlúčeniny podobnej účinnosti. To môže zodpovedať hladinám v plazme v rozmedzí medzi približne 6 pikomolárnou a približne 40 pikomolárnou, výhodne medzi približne 12 pikomolárnou a približne 30 pikomolárnou úrovňou. Ďalší príklad GLP-1 zlúčeniny so zvýšenou účinnosťou je Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, ktorého účinnosť je približne trikrát väčšia než u Vals-GLP-1(7-37)OH. Optimálne hladiny v plazme pre túto zlúčeninu preto budú približne trikrát nižšie, než hladiny určené pre Val8-GLP-1(7-37)OH.
GLP-1 zlúčeniny, ktoré majú účinnosť, ktorá nieje viac ako trikrát vyššia než účinnosť Vai8-GLP-1(7-37)OH, ako je Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH, sa podávajú kontinuálnou infúziou, a to rýchlosťou v rozmedzí medzi približne 0,5 a 2,5 pmoi/kg/min, výhodne medzi približne 0,7 a 2,4 pmol/kg/min a výhodne medzi približne 1,0 a 2,0 pmol/kg/min. Výhodne je celková denná dávka takejto GLP-1 zlúčeniny v rozmedzí medzi približne 0,5 mg a 1,0 mg denne, výhodne medzi približne 0,5 mg a 0,6 mg denne.
GLP-1 zlúčeniny môžu byť použité v kombinácii s radom ďalších liekov, ktoré sú rutinne podávané kriticky chorým pacientom prijatým na nemocničnú jednotku intenzívnej starostlivosti. Napríklad môže byť týmto kriticky chorým pacientom podávaná profylaxia pre hlbokú cievnu trombózu alebo pulmonálnu embóliu, ktoré spočívajú v dávke heparínu (obvykle 5000 jednotiek za 12 hodín), lovenoxu alebo ich ekvivalentu. Nízke dávky koumadinu môžu byť použité ako antikogulant. Pacienti jednotky intenzívnej starostlivosti často dostávajú H2 blokátor, antacid, omeprazol, sukraflát alebo ďalšie lieky, ktoré pôsobia proti potenciálnym gastroduodenálnym vredom a krvácaniu. Pacientom jednotky intenzívnej starostlivosti sú bežne podávané antibiotiká. Pacienti so sepsou alebo mnohonásobným zlyhaním orgánov môžu dostávať Nystatín alebo Fluconazol na profylaxiu voči kvasinkovým infekciám.
264/B
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hladiny GLP-1 zlúčeniny v plazme u človeka
Štyrom skupinám ľudských pacientov bol podávaný prípravok Val8-GLP1(7-37)OH s dlhým pôsobením. Prvé tri skupiny dostávala 2,5 alebo 3,5 alebo 4,5 mg raz denne počas 6 dní. Štvrtá skupina dostával 4,5 mg raz denne počas 21 dní. V deň pred štúdiou dostal každý pacient injekciu soľného roztoku ako placebo. Od podania injekcie v Deň 1 boli pacientom odoberané vzorky krvi na určenie hladiny Val8-GLP-1(7-37)OH v plazme v priebehu 4 hodín. Pacientom boli dávky podávané každé ráno. V šiesty deň podávania dávok (a tiež v Deň 21 pre Skupinu 4) boli vzorky odoberané až do 26 hodín po dávke Val8-GLP1(7-37)OH na určovanie hladiny v plazme. Hladiny Vala-GLP-1(7-37)OH v plazme sú reprezentované na Obr. 1 a 2.
Príklad 2
Určovanie hladiny GLP-1 zlúčeniny v plazme:
V dôsledku prítomnosti endogénnych koncentrácii prirodzených GLP-1 peptidov a degradačných produktov ako je GLP-1 (9-37)OH štiepený DPP-IV boli koncentrácie neporušeného Val8-GLP-1(7-37)OH merané použitím testu ELISA, v ktorom je špecificky rozpoznávaný nedegradovaný Val8-GLP-1 (737)OH s plnou dĺžkou. Imunoreaktívny Val8-GLP-1(7-37)OH je zachytávaný z plazmy pomocou N-terminálneho anti-Val8-GLP-1(7-37)OH špecifického antiséra imobilizovaného na mikrotitračnej doštičke. Toto antisérum je vysoko špecifické na N-terminus Val8-GLP-1(7-37)OH. Protilátka konjugovaná s alkalickou fosfatázou, špecifická pre C-terminus GLP-1 sa pridá na vytvorenie úplného sendviča”. Detekcia sa uskutoční použitím pNPP, čo je kolorimetrický substrát pre alkalickú fosfatázu. Množstvo vytvorenej farby je priamo úmerné
264/B koncentrácii imunoreaktívneho Val8-GLP-1(7-37)OH, prítomného vo vzorke. Kvantitatívne určenie Vals-GLP-1(7-37)OH v ľudskej plazme môže byť interpolované zo štandardnej krivky, používajúcej Vals-GLP-1(7-37)OH ako referenčný štandard. Dáta boli analyzované počítačovým programom, používajúcim vážený 4-parametrový logistický algoritmus. Koncentrácie imunoreaktívneho Val8-GLP-1(7-37)OH v testovaných vzorkách bola určená použitím štandardnej krivky.
Príklad 3
Test účinnosti in vitro
Bunky HEK-293 Aurora CRE-BLAM, exprimujúce ľudský GLP-1 receptor, sa naočkujú v množstve 20000 až 40000 buniek na jamku na 100 μΙ do 96 jamkových doštičiek s priesvitným čiernym dnom. Deň po naočkovaní sa médium nahradí médiom bez plazmy. Tretí deň po naočkovaní sa do každej jamky pridá 20 μΙ bez plazmy, ktoré obsahuje rôzne koncentrácie GLP-1 agonistu na získanie krivky odozvy v závislosti od dávky. Všeobecne sa použije štrnásť riedení, obsahujúcich od 3 nM do 30 nM GLP-1 zlúčeniny na získanie krivky odozvy v závislosti od dávky, z ktorej môžu byť určené hodnoty ΕΟ50. Po 5 hodinách inkubácie s GLP-1 zlúčeninou sa pridá 20 μΙ β-laktamázového substrátu (CCF2-AM-Aurora Biosciences-producr code 100012) a inkubácia pokračuje 1 hodinu a potom sa určí veľkosť fluorescencie na prístroji cytoflour.
264/B
Tabuľka 1
| Zlúčenina | Aktivácia receptora GLP-1 vzhľadom k Val8-GLP-1(7-37)OH |
| GLP-1 (7-37)OH | 2,1 |
| Vala-GLP-1(7-37)OH | 1,0 |
| Glya-GLP-1(7-37)OH | 1,7 |
| Vala-Tyr1z-GLP-1(7-37)OH | 1,7 |
| Vala-Tyr1z-GLP-1(7-36)NH2 | 1,1 |
| Vala-Trp1z-GLP-1(7-37)OH | 1,1 |
| Vala-Leu1b-GLP-1(7-37)OH | 1,1 |
| Vala-Tyr1b-GLP-1(7-37)OH | 2,5 |
| Glya-Gluzz-GLP-1(7-37)OH | 2,2 |
| Vala-LeuZb-GLP-1(7-37)OH | 0,5 |
| Vala-GlubU-GLP-1(7-37)OH | 0,7 |
| Vala-Hisb/-GLP-1(7-37)OH | 1,2 |
| Vala-Tyriz-Tyr1b-GLP-1 (7-37)OH | 1,5 |
| Vala-TrplZ-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 1,7 |
| Vala-TyrlZ-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 2,7 |
| Valb-Tyr1b-Phe1tí-GLP-1 (7-37)OH | 2,8 |
| Vala-Tyr1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 3,6, 3,8 |
| Vala-Trplb-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 4,9,4,6 |
| Vala-Leu1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 4,3 |
| Vala-lle1b-GluZz-GLP-1 (7-37)ÓH | 3,3 |
| Vala-Phe1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 2,3 |
| Vala-Trp1b-Gluzz-GLP-1(7-37)OH | 3,2, 6,6 |
| Vala-Tyr1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 5,1,5,9 |
| Vala-Phe1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 2,0 |
| Vala-llelb-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 4,0 |
| Vala-Lys1b-Gluzz-GLP-1 (7-37)OH | 2,5 |
264/B
| Vala-Trplí3-Glu22-GLP-1 (7-37)ΟΗ | 3,2 |
| Vala-Phelb-Glu22-GLP~1 (7-37)ΟΗ | 1.5 |
| Vala-Phe2U-Glu22-GLP-1 (7-37)ΟΗ | 2,7 |
| Vala-Glu22-Leu2S'GLP-1 (7-37)ΟΗ | 2,8 |
| Vala-Glu22-lle2b'GLP-1 (7-37)ΟΗ | 3,1 |
| Vala-Glu22-Val2b'GLP-1 (7-37)ΟΗ | 4,7,2,9 |
| Vala-G lu22-1 Ie2 Z'GLP-1 (7-37)OH | 2,0 |
| Val8-Glu22-Ala2/'GLP-1 (7-37)OH | 2,2 |
| Vala-Gli?<lleaaOLP-1 (7-37)OH | 4,7, 3,8, 3,4 |
| Vala-Glu22-Hisa/'GLP-1 (7-37)OH | 4,7 |
| ValB-Aspy-llen-Tyr1b-Glu22-GLP-1(7-37)OH | 4,3 |
| Vala-Tyr1b-Trpiy-Glu22-GLP-1(7-37)OH | 3,5 |
| ValB-Trp1b-Glu22-Val2b-llea<GLP-1(7-37)OH | 5,0 |
| Vala-Trp1b-Glu22-lleaa-GLP-1(7-37)OH | 4,1 |
| Valb-Glu2<Valľb-llea3-GLP-1(7-37)OH | 4,9, 5,8,6,7 |
| Valä-Trp1b-Glu22-Val2i,-GLP-1(7-37)OH | 4,4 |
| Glya-His11-GLP-1(7-37)OH | 0,6 |
| ValB-Tyr12-GLP-1(7-37)OH | 1.8 |
| VaIa-Glulb-GLP-1(7-37)OH | o,1 |
| Vala-Ala1b-GLP-1(7-37)OH | 0,25 |
| Vala-Tyria-GLP-1(7-37)OH | 2,6 |
| Vala-Lys22-GLP-1(7-37)OH | 0,7 |
| Gln22-GLP-1(7-37)OH | 0,9 |
| Vala-Ala22-GLP-1 (7-37)OH | 1,2 |
| Valä-Ser22-GLP-1(7-37)OH | 1,1 |
| Valb-Asp22-GLP-1(7-37)OH | 0,9 |
| Vala-Glu22-GI P-1(7-37)OH | 2,9 |
| Vala-Lys22-GLP-1(7-37)OH | 1,3 |
| Vala-His22-GLP-1(7-37)OH | 0,3 |
| Valb-Lys22-GLP-1(7-36)OH | 1,2 |
| Valä-Glu22-GLP-1(7-36)OH | 2,2 |
264/Β
| Glya-Gli?<GLP-1(7-37)OH | 2,4 |
| Vala-Lysľa-GLP-1(7-37)OH | 0,4 |
| Vala-HisZb-GLP-1(7-37)OH | 3,5 |
| Vala-Glu2b-GLP-1(7-37)OH | 3,3 |
| Vala-Hisľ/-GLP-1 (7-37)OH | 0,8 |
| Vala-Ala4Z-GLP-1(7-37)OH | 1 |
| Glya-GluJU-GLP-1(7-37)OH | 0,6 |
| Valb-GlubU-GLP-1(7-37)OH | 0,6 |
| Vala-Aspau-GLP-1 (7-37)OH | 0,3 |
| Valb-SerJU-GLP-1(7-37)OH | 0,4 |
| Valtí-HisbU-GLP-1(7-37)OH | 0,4 |
| Vala-Alaaj-GLP-1(7-37)OH | 0,2 |
| Val8-GlL?4-GLP-1(7-37)OH | 0,4 |
| Vala-Probb-GLP-1(7-37)OH | 0,2 |
| Vala-Hisbb-GLP-1(7-37)OH | 0,9 |
| Vala-Gli?b-GLP-1(7-37)OH | 0,3 |
| Vala-Gli?b-GLP-1(7-37)OH | 0,2 |
| Vala-HisJb-GLP-1(7-37)0 H | 0,5 |
| Vala-HisJZ-GLP-1(7-37)OH | 0,7 |
| Val8-Leu1tí-Glu2b-GLP-1 (7-37)OH | 0,5 |
| Vala-Lysľľ-Gli?u-GLP-1 (7-37)OH | 0,8 |
| Vaŕ-Lys^-Glu^-GLP-I (7-37)OH | 0,8 |
| Val8-Glu22-Ala2Z-GLP-1 (7-37)OH | 2,2 |
| Val8-Glu22-Lys-GLP-1 (7-37)OH | 3,1 |
| Val8-Lys88-Val84-GLP-1 (7-37)OH | 0,2 |
| Vala-Lys88-Asn84-GLP-1 (7-37)OH | 0,2 |
| Val8-Glyá4-Lysbb-GLP-1 (7-37)OH | 0,7 |
| Vala-Glyab-ProbZ-GLP-1 (7-36)NH2 | 1,2 |
264®
Príklad 4
Klinický pokus s ľudskými pacientmi s dychovým zlyhaním
Tento protokol je dvojnásobne slepý pokus s placebovou kontrolou u pacientov s dychovým zlyhaním. Pre účely tohto pokusu pacienti boli osoby s dychovým zlyhaním, ktorí vykazovali hypoxémiu a boli prijatí na nemocničnú jednotku intenzívnej starostlivosti. Vstupné kritérium zahrnulo pacientov s pomerom arteriálneho kyslíka k vdýchnutému kyslíku nižším než 300. Val8GLP-1(7-37)OH sa podáva kontinuálne infúziou tak, aby hladina GLP-1 zlúčeniny v plazme bola udržiavaná medzi 30 pM a 200 pM po celú dobu pacientovho pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti. Primárne konečný cieľ tejto štúdie je schopnosť GLP-1 zlúčeniny znížiť mortalitu a/alebo morbiditu na jednotke intenzívnej starostlivostí u tejto skupiny pacientov.
Claims (28)
1. Použitie účinného množstva GLP-1 zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie kriticky chorých pacientov, trpiacich dychovým zlyhaním.
2. Použitie účinného množstva GLP-1 zlúčeniny na výrobu liečiva na liečenie kriticky chorých pacientov, ktorý majú stav, ktorý vedie k dychovému zlyhaniu.
3. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pri ktorom liečba znižuje mortalitu a morbiditu.
4. Použitie podľa nárokov 1 alebo 2, pri ktorom liečba vedie k znižovaniu 28-dennej mortality pre všetky príčiny.
5. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, pri ktorom pacienti majú akútne poškodenie pľúc.
6. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, pri ktorom pacienti majú syndróm dychového zlyhania.
7. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, pri ktorom pacienti majú cor pulmonale.
8. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4 chronické obštrukčné pulmonálne ochorenie.
pri ktorom pacienti majú
32 264/B
9. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, pri ktorom pacienti majú sepsu.
10. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, pri ktorom pacienti majú pomer parciálneho tlaku arteriálneho kyslíka k podielu vdýchnutého kyslíka nižší ako približne 300.
11. Použitie podľa nároku 9, pri ktorom je pomer nižší ako približne 200.
12. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 11, pri ktorom pacienti sú závislí od ventilácie.
13. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 12, pri ktorom liečba vedie k hladine glukózy v krvi nižšej ako 200 mg/dl.
14. Požitie podľa nároku 13, pri ktorom hladina glukózy v krvi je v rozmedzí od 80 do 150 mg/dl.
15. Použitie podľa nároku 14, pri ktorom hladina glukózy v krvi je v rozmedzí od 80 do 110 mg/dl.
16. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 15, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je zvolená zo súboru zahrňujúceho GLP-1 (7-37)OH, GLP-1 (736)amid, analógy GLP-1, deriváty GLP-1 a agonisty receptorov GLP-1.
17. Použitie podľa nároku 16, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je analóg GLP1.
32 264/B
18. Použitie podlá nároku 17, pri ktorom analóg GLP-1 je analóg v polohe 8.
19. Použitie podľa nároku 18, pri ktorom analóg GLP-1 je zvolený zo súboru zahrňujúceho: Val8-GLP-1(7-37)OH, Gly8-GLP-1(7-37)OH, Val8-GLP1(7-36)amid, Gly8-GLP-1(7-3)amid.
20. Použitie podľa nároku 17, pri ktorom analóg GLP-1 má sekvenciu GLP-1 (7-37)OH alebo GLP-1 (7-36)amidu, kde aminokyselina v polohe 8 je zvolená zo súboru zahrňujúceho glycín, valín, leucín, izoleucín, serín, treonín a metionín a aminokyselina v polohe 22 je zvolená zo súboru zahrňujúceho kyselinu glutámovú, lyzín, kyselinu asparágovú a arginín.
21. Použitie podľa nároku 20, pri ktorom aminokyselina v polohe 8 je glycín alebo valín a aminokyselina v polohe 22 je kyselina glutámová.
22. Použitie podľa nároku 21, pri ktorom aminokyselina v polohe 8 je valín.
23. Použitie podlá nároku 16, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je derivát GLP-1.
24. Použitie podľa nároku 23, pri ktorom derivát GLP-1 je acylovaný analóg GLP-1.
32 264/B
25. Použitie podľa nároku 24, pri ktorom derivát GLP-1 je Arg34-Lys26-(Ne-(y-Glu(N-a-hexadekanoyl)))-GLP-1(7-37).
26. Použitie podľa nároku 16, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je zvolená zo súboru zahrňujúceho Exendín-3, Exendín-4 a ich analógy.
27. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 26, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je podávaná kontinuálnou infúziou.
28. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 26, pri ktorom GLP-1 zlúčenina je podávaná ako jednorázová injekcia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32633001P | 2001-10-01 | 2001-10-01 | |
| PCT/US2002/028123 WO2003028626A2 (en) | 2001-10-01 | 2002-09-19 | Glucagon-like peptides (glp-1) and treatment of respiratory distress |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1432004A3 true SK1432004A3 (sk) | 2005-03-04 |
Family
ID=23271764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK143-2004A SK1432004A3 (sk) | 2001-10-01 | 2002-09-19 | Liečivo na znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kritickými ochoreniami |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040235726A1 (sk) |
| EP (1) | EP1443952A4 (sk) |
| JP (1) | JP2005523877A (sk) |
| KR (1) | KR20040040482A (sk) |
| CN (1) | CN1561224A (sk) |
| BR (1) | BR0212620A (sk) |
| CA (1) | CA2462543A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2004441A3 (sk) |
| EA (1) | EA200400501A1 (sk) |
| EC (1) | ECSP045044A (sk) |
| HR (1) | HRP20040258A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0600437A2 (sk) |
| IL (1) | IL160631A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA04002996A (sk) |
| NO (1) | NO20041351L (sk) |
| PL (1) | PL373846A1 (sk) |
| SK (1) | SK1432004A3 (sk) |
| WO (1) | WO2003028626A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200402557B (sk) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001254621A1 (en) | 2000-05-05 | 2001-11-20 | K.U. Leuven R And D | Critical illness neuropathy |
| AU2003203146A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
| US20030199445A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
| US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
| US7635463B2 (en) | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
| ATE494010T1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-01-15 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| CA2551039C (en) | 2003-12-16 | 2013-01-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Analogues of glp-1 |
| EP1904525A4 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-21 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| JP2009520040A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | ファーマイン コーポレーション | 治療薬の送達のための疎水性コアの担体組成物、及び同担体組成物の作製法及び使用法 |
| AU2007240313B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-02-02 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| JP2010043001A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-02-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | Ｇｌｐ−１誘導体とその用途 |
| US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
| US8563527B2 (en) | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
| US20090176892A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
| US8637647B2 (en) | 2008-09-12 | 2014-01-28 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating a peptide or protein |
| WO2010054326A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | The General Hospital Corporation | C-terminal fragments of glucagon-like peptide-1 (glp-1) |
| EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
| DE102009024229B3 (de) * | 2009-06-08 | 2010-10-14 | Salzsieder, Eckhard, Dipl.-Phys., Dr. rer.nat. | Indikationseinrichtung zur automatisierten Bestimmung des individuellen Inkretin-Sensitivitäts-Indexes eines Probanden |
| MX2013000250A (es) | 2010-07-02 | 2013-10-28 | Angiochem Inc | Polipeptidos cortos y que contienen d-aminoacido para conjugados terapeuticos y usos de los mismos. |
| US9040481B2 (en) | 2010-11-02 | 2015-05-26 | The General Hospital Corporation | Methods for treating steatotic disease |
| EP2729157B1 (en) | 2011-07-06 | 2019-01-16 | The General Hospital Corporation | A pentapeptide derived from the c-terminus of glucagon-like peptide 1 (glp-1) for use in treatment |
| WO2013127779A1 (en) * | 2012-03-01 | 2013-09-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 prodrugs |
| CA3177338A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Marco A. Chacon | Method for treating respiratory viral infections comprising administration of fatty acid compositions |
| JP2024505943A (ja) * | 2021-01-29 | 2024-02-08 | ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | Ｇｉｐ誘導体、またはその持続型結合体を含む肺疾患の予防用または治療用の薬学的組成物 |
| CN118344462B (zh) * | 2024-06-18 | 2024-11-08 | 苏州易合医药有限公司 | 一种用于肺部给药的索马鲁肽突变体、融合蛋白及相关产品 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
| US6271241B1 (en) * | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
-
2002
- 2002-09-19 CZ CZ2004441A patent/CZ2004441A3/cs unknown
- 2002-09-19 BR BR0212620-6A patent/BR0212620A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-19 EP EP02761559A patent/EP1443952A4/en not_active Withdrawn
- 2002-09-19 HU HU0600437A patent/HUP0600437A2/hu unknown
- 2002-09-19 HR HRP20040258 patent/HRP20040258A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 PL PL02373846A patent/PL373846A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 CA CA002462543A patent/CA2462543A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-19 KR KR10-2004-7004767A patent/KR20040040482A/ko not_active Withdrawn
- 2002-09-19 MX MXPA04002996A patent/MXPA04002996A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 SK SK143-2004A patent/SK1432004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-09-19 JP JP2003531963A patent/JP2005523877A/ja active Pending
- 2002-09-19 US US10/488,670 patent/US20040235726A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-19 IL IL16063102A patent/IL160631A0/xx unknown
- 2002-09-19 EA EA200400501A patent/EA200400501A1/ru unknown
- 2002-09-19 CN CNA028194535A patent/CN1561224A/zh active Pending
- 2002-09-19 WO PCT/US2002/028123 patent/WO2003028626A2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-31 NO NO20041351A patent/NO20041351L/no unknown
- 2004-03-31 ZA ZA200402557A patent/ZA200402557B/xx unknown
- 2004-04-01 EC EC2004005044A patent/ECSP045044A/es unknown
-
2007
- 2007-08-22 US US11/842,967 patent/US20080032932A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20040258A2 (en) | 2004-12-31 |
| CA2462543A1 (en) | 2003-04-10 |
| US20080032932A1 (en) | 2008-02-07 |
| WO2003028626A2 (en) | 2003-04-10 |
| NO20041351L (no) | 2004-06-30 |
| PL373846A1 (en) | 2005-09-19 |
| WO2003028626A3 (en) | 2003-10-09 |
| HUP0600437A2 (en) | 2006-09-28 |
| BR0212620A (pt) | 2005-09-20 |
| JP2005523877A (ja) | 2005-08-11 |
| EP1443952A4 (en) | 2005-09-07 |
| US20040235726A1 (en) | 2004-11-25 |
| ECSP045044A (es) | 2004-04-28 |
| CZ2004441A3 (cs) | 2004-11-10 |
| CN1561224A (zh) | 2005-01-05 |
| EP1443952A2 (en) | 2004-08-11 |
| EA200400501A1 (ru) | 2005-06-30 |
| ZA200402557B (en) | 2005-05-09 |
| KR20040040482A (ko) | 2004-05-12 |
| NO20041351D0 (no) | 2004-03-31 |
| IL160631A0 (en) | 2004-07-25 |
| MXPA04002996A (es) | 2004-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1432004A3 (sk) | Liečivo na znižovanie mortality a morbidity súvisiacich s kritickými ochoreniami | |
| US7238663B2 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin | |
| EP1054594B1 (en) | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 | |
| US6703359B1 (en) | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 | |
| JP5685355B2 (ja) | Ｇｌｐ−１および糖尿病の処置方法 | |
| CA2356706C (en) | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof | |
| US8299024B2 (en) | Methods to restore glycemic control | |
| US20040266678A1 (en) | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome | |
| US20030087820A1 (en) | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof | |
| US20040254107A1 (en) | Biphasic mixtures of glp-1 and insulin | |
| BG64975B1 (bg) | Екзендин и екзендинови аналози за усъвършенстванена бета-клетъчния отговор спрямо глюкоза в субектс увреден глюкозен толеранс | |
| CN101454342A (zh) | 用于治疗充血性心力衰竭的组合物及方法 | |
| US8946149B2 (en) | Use of exendin and analogs thereof to delay or prevent cardiac remodeling | |
| WO2002085406A1 (en) | Methods and compositions for treating conditions associated with insulin resistance | |
| JP2006520747A (ja) | 多嚢胞性卵巣症候群を治療するための方法および組成物 | |
| AU2002326815A1 (en) | Glucagon-like Peptides (GLP-1) and Treatment of Respiratory Distress | |
| AU2002313662A1 (en) | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |