SK1492001A3 - Aminomethylcarboxylic acid derivatives - Google Patents
Aminomethylcarboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK1492001A3 SK1492001A3 SK149-2001A SK1492001A SK1492001A3 SK 1492001 A3 SK1492001 A3 SK 1492001A3 SK 1492001 A SK1492001 A SK 1492001A SK 1492001 A3 SK1492001 A3 SK 1492001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- ylmethyl
- cis
- tetrahydronaphthalen
- Prior art date
Links
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100477978 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 99
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 101710083171 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100023145 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 4
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710083167 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100028886 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- SFUDEIQDDYJRKV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC(F)=C1 SFUDEIQDDYJRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPBPVLHKLNMULL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 FPBPVLHKLNMULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLOCFRVNXFSLBM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylethylamino)methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(O)(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C1CNCCC1=CC=CC=C1 KLOCFRVNXFSLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZHPMZMVALJALH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)CCC(O)=O)=C1 NZHPMZMVALJALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VZKOFOATOGGDGB-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylbut-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=CC(=O)O)=CC=CC2=C1 VZKOFOATOGGDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZVCOUNJXYIOQA-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CC=CC2=C1 LZVCOUNJXYIOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIRCSCPXROFHTO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-6-[(2-phenylethylamino)methyl]-7,8-dihydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1CNCCC1=CC=CC=C1 LIRCSCPXROFHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POBJBWINAQGAEP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=C(O)C(O)=C2 POBJBWINAQGAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYJXWZSTTOYBSC-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenoxyethoxy)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)CCCC2=CC=1OCCOC1=CC=CC=C1 FYJXWZSTTOYBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTZLWARVWMHHEN-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-6h-benzo[f][1,3]benzodioxol-5-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCCC2=CC2=C1OCO2 NTZLWARVWMHHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000631937 Homo sapiens Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTGGOUKWUPHTH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-fluorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 JBTGGOUKWUPHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJZVLQJOZGOEMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(methylaminomethyl)-5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CNCC1CCC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DJZVLQJOZGOEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- KVAWAIJUZWSFEM-UHFFFAOYSA-N n-[(6-cyclohexyloxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-2-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=C(OC3CCCCC3)C=C2CCC=1CNCCC1=CC=CC=C1 KVAWAIJUZWSFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioic s-acid Chemical compound CC(C)(C)C(S)=O JHSXHKMJBWOMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- AMKXNUILMRPSHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylethylamino)methyl]-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=O)C1CNCCC1=CC=CC=C1 AMKXNUILMRPSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJIBDDOLBKNCO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(benzylamino)ethyl]-1-phenyl-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)(C(N)=O)C1C(C)NCC1=CC=CC=C1 SDJIBDDOLBKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHZPSYLZHJCJR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 FOHZPSYLZHJCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJAWVBBYSYJGCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-phenyl-3,4-dihydro-2h-thiochromen-3-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(N)CC1CSC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 QJAWVBBYSYJGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBARGPSSEIXDQU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-phenanthren-1-one Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)CCC2 KBARGPSSEIXDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKBZKJMXRSHNG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-methyl-1-phenyl-N-(2-phenylethyl)-3,4-dihydronaphthalen-2-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC1=C(C2=CC=C(C=C2CC1C)Br)C1=CC=CC=C1 YRKBZKJMXRSHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSAMMVPHBKSGI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)CNC1(C(C2=CC=C(C=C2CC1)F)(O)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)CNC1(C(C2=CC=C(C=C2CC1)F)(O)C1=CC=CC=C1)C NJSAMMVPHBKSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWXVFZRKHAFCB-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1C(CCC2=CC(=CC=C12)C(=O)OC)C(NCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1C(CCC2=CC(=CC=C12)C(=O)OC)C(NCC1=CC=CC=C1)C REWXVFZRKHAFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMULLCARAIFSOD-UHFFFAOYSA-N CC(C1=C(C2=C(CC1)C=C(C=C2)C(=O)O)C3=CC=CC=C3)NCC4=CC=CC=C4 Chemical compound CC(C1=C(C2=C(CC1)C=C(C=C2)C(=O)O)C3=CC=CC=C3)NCC4=CC=CC=C4 FMULLCARAIFSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPZJRPESFTIKS-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)CNC1(C(C2=CC=C(C=C2CC1)F)=O)C Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)CNC1(C(C2=CC=C(C=C2CC1)F)=O)C LYPZJRPESFTIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YIDAONIIDXWYSC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC1=CC=C[C-]=C1 YIDAONIIDXWYSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AYBLPIUCTRHTAN-PKAPETAZSA-N methyl 2-[[(1R,2S)-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]methyl-methylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)N(C)C[C@H]1CCc2cc(OC)ccc2[C@H]1c1ccccc1 AYBLPIUCTRHTAN-PKAPETAZSA-N 0.000 description 1
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQKKNVDWEVDBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[1-(benzylamino)ethyl]-5-phenyl-7,8-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(C)NCC1=CC=CC=C1 AQKKNVDWEVDBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009005 motor signaling Effects 0.000 description 1
- RYPOGNPZIBRPQU-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)methyl]-2-phenylethanamine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1CNCCC1=CC=CC=C1 RYPOGNPZIBRPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov aminometylkarboxylovej kyseliny, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, ako aj použitia týchto derivátov kyseliny aminometylkarboxylovej na liečenie.
Doterajší stav techniky
Najjednoduchšia α-aminokyselina glycín alebo aminometylkarboxylová kyselina, hrá množstvo dôležitých úloh v centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov. Spolu s kyselinou γ-aminomaslovou (GABA), je hlavným post-synaptickým inhibičným transmiterom v mieche a mozgovom kmeni, pôsobiaci cez iónové kanály uzavreté ligandami. Interakcia glycínu s týmito receptormi môže byť antagonizovaná pomocou alkaloidného strychnínu. Tieto receptory sa preto označujú ako glycínové receptory citlivé na strychnín. Glycínová neurotransmisia je dôležitá pri vyvolaní a riadení vizuálnej, sluchovej a motorickej signalizácie. Glycín je tiež obligátnym koantagonistom spolu s glutamátom a receptorom N-metyl-D-asparátu (NMDA). Glycín preto pôsobí v prenášaní vzruchov pomocou modulovania účinkov glutamátu, hlavného vzruchového neurotransmitera v CNS. Okrem toho, aminokyselina hrá dôležitú úlohu v metabolizme peptidov a proteínov, ktorý zahrnuje zámenu jednouhlíkových jednotiek.
Regulovanie dostupnosti glycínov pre ktorýkoľvek z vyššie spomenutých procesov potenciálne ovplyvní ich funkciu a poskytne spôsob liečenia množstva ochorení a stavov. Okrem metabolizmu, jeden z hlavných spôsobov regulovania koncentrácií voľného glycínu v blízkosti glycínových receptorov citlivých a necitlivých na strychnín je funkcionalizovanie selektívnych glycínových transportérov s vysokou afinitou. Tieto proteíny môžu aktívne obmedziť šírenie glycínu za bezprostredné okolie receptorov, čím udržujú priestorovú aj časovú presnosť • · ·· ·· · • · · · · • · · · · · ··· · · · ···· • · · · • ·· ·· · ·· ·
-2aktivácie receptorov. Rýchle izolovanie transmitera do nervových alebo gliových buniek prostredníctvom transportéra takisto uchová glycín na budúce uvoľňovanie.
Glycínové transportéry sa klonovali, aby sa získali dve hlavné triedy, GlyT-1 a GlyT-2. GlyT-1 sa exprimuje cez mozog s vysokými mRNA hladinami, ktoré sa zistili v kaudálnych častiach a bunkovej lokalizácii, ktoré sú prevažne gliové. Tri izoformy GlyT-1, 1a, 1b a 1c, vychádzajúce z rôzneho viazania sa a exónového použitia sa identifikovali prostredníctvom Kim a ďalší (Molecular Pharm. 1994, 45, 608 až 617).
GlyT-2 distribúcia, ako sa opisuje v imunochemických štúdiách, zodpovedá úzko distribúcii inhibičných glycínových receptorov citlivých na strychnín, obzvlášť v mieche.
Pri regulovaní synaptických hladín glycínu sa očakáva, že glycínové transportéry GlyT-1 a GlyT-2 selektívne ovplyvňujú aktivitu NMDA receptorov, prípadne glycínových receptorov citlivých na strychnín.
Zlúčeniny, ktoré upravujú funkčnú aktivitu glycínových transportérov môžu mať za následok zmeny v hladinách glycínov v tkanivách, čo môže byť užitočné pri liečbe mnohých chorobných stavov. Takéto chorobné stavy zahrnujú tie, ktoré sú spojené so zníženou alebo zvýšenou funkciou NMDA receptorov, menovite psychózu, depresiu, demenciu alebo iné formy narušeného poznávania, ako sú poruchy s nedostatkom pozornosti. NMDA receptory majú okrem toho na svedomí stavy pochádzajúce z odumretia nervových buniek a neurodegenerácie ako sú napríklad porážka (mozgová príhoda), Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntigtonova choroba. Zvýšená inhibičná glycerínová transmisia, ktorá je následkom inhibície GlyT-2 alebo GlyT-1 aktivity, môže byť užitočná pri liečbe svalovej hyperaktivity spojenej so zvýšených svalovým napätím, myoklóniou, epilepsiou. Zlúčeniny zvyšujúce miechové glycíny môžu mať tiež analgetické vlastnosti.
Deriváty aminometylkarboxylovej kyseliny, kde aminoskupina nesie etylovú alebo propylovú skupinu, ktorá je substituovaná dvomi alebo tromi arylskupinami a/alebo aryloxyskupinami, sa opisujú v WO 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.) ako zlúčeniny užitočné pri liečbe neurologických neuropsychiatrických ochorení spomínaných vyššie. Štruktúrne príbuzné deriváty aminometylkarboxylovej kyseliny, kde aminoskupina je časť cyklického amínu, ktorý je substituovaný na jednej pozícii ··
-3t «· ·· · ·· · · · · · • · · · · · · • ··· · · · ···· Ο · · · · ··· ·· ·· · dvomi arylskupinami alebo cykloarylskupinami (obsahujúcimi substituent), sa opisujú v WO 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.), ako zlúčeniny, ktoré majú podobnú aktivitu.
Existuje potreba ďalších zlúčenín vhodných na liečbu psychiatrických a neurologických porúch, špeciálne zlúčenín, ktoré malú selektívny farmakologický profil.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I
d) kde
Z znamená (CH2)n, O, S, SO, SO2 alebo N-R5, n je 0,1 alebo 2,
X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, (Ci-6)alkoxy, (C3-6)cykloalkyloxy, (C6-i2)aryloxy, (C6-i2)aryl, tienyl, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2i NHCOR6, NHSO2R6, CN, COOR6 a (CM)alkyl, voliteľne substituované halogénom, (C6-i2)arylom, (Ci-6)alkyloxyskupinou alebo (C6-i2)aryloxyskupinou; alebo dva substituenty spolu na susedných atómoch znamenajú kondenzovanú (Cs-6)arylovú skupinu, kondenzovaný (Cs-ejcykloalkylový kruh alebo O-(CH2)m-O, kde m je 1 alebo 2,
Y znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, (Ci^)alkyloxy, SR6, NR6R6 a (Ci-4)alkyl, voliteľne substituovaný halogénom,
R1 znamená COOR7 alebo CONR8R9,
-4• ·· ·· · · • · · • ··· • · ··· ··
R2 a R6 sú (CM)alkyl,
R3, R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl,
R7, R8 a R9 sú nezávisle vodík, (C^alkyl, (C6-i2)aryl alebo arylalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Termín (Ci^)alkyl, ako je použitý v definícii všeobecného vzorca I, znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je butyl, izobutyl, ŕerc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
V termíne (Ci-6)alkyloxy, (Ci-6)alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad hexyl, pentyl, neopentyl (2,2-dimetylpropyl) a významy uvedené vyššie pre (Ci.4)alkyl. (Ci-6)alkyloxyskupina môže byť substituovaná halogénom, (C3-6)cykloalkylom alebo (Cu)alkyloxyskupinou. Príkladmi takýchto substituovaných (Ci-6)alkyloxyskupín sú trifluórmetyloxy a cyklopropylmetyloxy.
Termín (C3-6)cykloalkyl znamená cyklickú alkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Termín halogén znamená F, Cl, Br alebo I. Ak je halogén substituentom na alkylovej skupine, výhodne je to F. Výhodnou alkylovou skupinou substituovanou halogénom je trifluórmetyl.
V termíne (C6-i2)aryloxy, ako je použitý v definícii pre všeobecný vzorec I, (C6-i2)aryl znamená aromatickú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, ako je napríklad fenyl, naftyl alebo bifenyl. Tieto aromatické skupiny môžu byť substituované halogénom alebo (Ci^)alkylom alebo (Ci^)alkyoxyskupinou, kde (C^alkyl má vyššie uvedený význam a môže byť substituovaný halogénom alebo (Ci^)alkyloxyskupinou.
Termín arylalkyl ako je použitý v definícii všeobecného vzorca I znamená (Ci-4)alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná (C6-i2)arylovou skupinou, ako je napríklad benzylová skupina.
Vo všeobecnom vzorci I, X môže znamenať kondenzovanú (C5.6)arylovú skupinu, čo znamená, že X je 5 alebo 6 členný aromatický kruh nakondenzovaný na benzénový kruh, na ktorý je X pripojené za vytvorenia (Cn.i2)aromatického kruhového systému, ako je napríklad naftalénový alebo indénový kruh. X môže tiež znamenať kondenzovaný (C5-6)cykloalkylový kruh, čo znamená, že X je 5- alebo 6·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · · · • · · · · ·· · ·· · • · • ·· · ···· ··· · · * · · ···· · · • ··· · · ····· · · * • · · · · · · ····· ·· · · ·
-5členný nasýtený kruh nakondenzovaný na benzénový kruh, na ktorý je X pripojené za vytvorenia tetrahydronaftalénového alebo indánového kruhového systému. X môže ďalej znamenať skupinu O-(CH2)m-O, kde m je 1 alebo 2, ktorá je nakondenzovaná na benzénový kruh, na ktorý je X pripojené za vzniku 1,3benzodioxolového (m = 1) alebo 1,4-benzodioxánového (m = 2) systému.
Významom R1 vo vzorci I sú napríklad skupiny COOR7 a CONR8R9. Ďalej R1 môže byť akákoľvek iná skupina, z ktorej sa môže in vivo vytvoriť voľná kyselina (R1 = COOH). Esterové alebo amidové deriváty ako kyselinové prekurzory alebo lieky patria tiež do rámca vynálezu.
Ako špecifické príklady derivátov kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I vynález zahrnuje tieto deriváty: deriváty (4-fenyl-3,4-dihydro2H-1-benzotiopyrán-3-ylmetyl)aminometylkarboxylovej kyseliny, kde Z = Sa deriváty (4-fenyl-3,4-dihydro-2/7-1-benzopyrán-3-ylmetyl)aminometylkarboxylovej kyseliny, kde Z = O.
Výhodnými derivátmi aminometylkarboxylovej kyseliny podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z znamená (CH2)n a n je 1 a kde R1 až R4, X a Y majú vyššie uvedené významy. Tieto zlúčeniny sú deriváty (1-fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylovej kyseliny, z ktorých sú výhodné tie deriváty, kde R2 je metyl a R3 a R4 sú vodík. Zvlášť výhodné sú deriváty, kde R1 znamená COOR7. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z znamená (CH2)n· n je 1, R1 je COOH, R2 je metyl, R3 a R4 sú vodík a ich farmaceutický prijateľné soli. Ak je prítomný jeden alebo viac substituentov X na kruhu, môže byť v ktorejkoľvek jednej alebo až troch prístupných pozíciách. Špecifické príklady jednoduchých substituentov X na kruhu zahrnujú 6-metoxy, 6etoxy, 6-izopropoxy, 6-fenoxy, 6-cyklohexyloxy, 6-kyano, 6-karboxylát, 6-trifluórmetyl, 6-trifluórmetoxy, 5-fluór, 7-fluór a 6-metyl. Substituent Y na fenylovom kruhu, ak je prítomný, môže byť v ktorejkoľvek jednej alebo až troch prístupných pozíciách. Špecifické príklady jednoduchých fenylových substituentov Y zahrnujú 3-fluór a 4fluór. Príkladom viacnásobných substituentov je 3,4-difluór.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú aspoň dve centrá chirality, t.j. na dvoch susedných pozíciách nasýteného kruhu obsahujúceho Z, kde je pripojená fenylová skupina a CHR4-NR2-CHR3R1 skupina, a preto existujú ako stereoizoméry.
• ·
-6·· ·· · • · · · · • · · · · · ··· · « · ····
Vynález zahrnuje aj vyššie uvedené stereoizoméry a každé jednotlivé cis a trans izoméry, enantioméry a diastereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, v podstate bez, napríklad s obsahom menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 %, najvýhodnejšie menej ako 1 % druhého enantioméru, a zmesi takýchto stereoizomérov v rôznych pomeroch, zahrnujúce racemické zmesi obsahujúce v podstate rovnaké množstvá dvoch enantiomérov.
Výhodné sú deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I, kde fenylová skupina a CHR4-NR2-CHR3R1 skupina sú v c/s-konfigurácii.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem narušeného poznávania, na liečenie alebo prevenciu neurodegenerácie, ako sú napríklad porážka alebo mozgová príhoda, na liečenie neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntigtonova choroba, na liečenie svalovej hyperaktivity spojenej so zvýšených svalovým napätím, myoklóniou, epilepsiou, na liečenie alebo prevenciu bolestí, porúch duševných stavov a porúch učenia.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde X, Y, Z, R2 a R4 sú definované vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca
L-CHR1R3 ·· · • · · • · · · • · ···· • · · · · ·· ·
-7kde R1 je COOR7 alebo CONR8R9, R7 až R9 a R3 sú určené vyššie a L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako napríklad halogén, výhodne bróm.
Reakcia sa uskutočňuje typicky v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je /V,A/-dimetylformamid a akceptora radikálov kyseliny ako je uhličitan draselný alebo cézny pri zvýšenej teplote, napríklad pri 80 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je karboxylát COOR7, kde R7 je vodík, sa môžu pripraviť hydrolýzou zodpovedajúcich esterov COOR7, kde R7 je (Ci^)alkyl, (C6-i2)aryl alebo arylalkyl, za použitia štandardných podmienok pre hydrolýzu esterov, napríklad zahrievaním vyššie uvedených esterov v zmesi s vodným hydroxidom draselným v etanole pri teplote refluxu, alebo pomocou katalytickej hydrogenácie napríklad benzylesterov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je karboxamid CONR8R9, kde R8 a R9 sú (Ci-4)alkyl sa môžu pripraviť reakciou vyššie uvedených karboxylových kyselín s amínmi HNR8R9 za použitia štandardných podmienok pre tvorbu amínov, napríklad reakciou karboxylovej kyseliny s hydrochloridom 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) v prítomnosti terciárneho amínu v Λ/,/V-dimetylformamide. Alternatívne môžu byť vyrobené napríklad reakciou vyššie uvedených karboxylových kyselín s tionylchloridom alebo oxalylchloridom v metylénchloride obsahujúcom katalytické množstvo Λ/,/V-dimetylformamidu a ďalej reakciou výsledného chloridu kyseliny s amínmi HNR8R9 v prítomnosti akceptora radikálov terciárnej aminokyseliny v metylénchloride pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde fenylová skupina a skupina CHR4NHR2 sú v trans konfigurácii sa môžu pripraviť z vhodne substituovaných 1-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoových kyselín, spôsobmi dobre známymi odborníkom v danej oblasti techniky. Vyššie uvedené 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoové kyseliny, pripravené spôsobom opísaným v J. Chem. Soc., 1936, 596 až 599, môžu napríklad reagovať za vzniku zodpovedajúcich acylhalogenidov alebo anhydridov za použitia štandardných metód. Tieto hneď po reakcii s amínmi R2NH2 a redukcii výsledných amidov poskytujú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca II. Na redukciu amidov sa môže použiť bórhydrid sodný v prítomnosti vhodných katalyzátorov, boran alebo hydrid hlinitolítny v aprotickom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán.
• ·· ·· · ·· · · · · · · ··· · · · · · • ··· · e · ···· · · • · · · · · ··· ·· ·· ·
-8Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde fenylová skupina a CHR4-NHR2 skupina sa vyskytujú v cis konfigurácii sa získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III
(III) s vodíkom v prítomnosti katalyzátora paládium na aktívnom uhlí v etanole obsahujúcom vodnú kyselinu chlorovodíkovú. Reakcia sa typicky uskutočňuje v teplotnom rozsahu 0 až 50 °C a pri tlaku v rozsahu 0,101 MPa až 0,404 MPa (1 až 4 atmosféry). Debenzylácia sa môže uskutočniť aj pôsobením (l-chlóretyl)chlórformiátu na zlúčeninu všeobecného vzorca III v dichlórmetáne pri teplote refluxu a ďalej zahrievaním v prítomnosti metylalkoholu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu bežne pripraviť dehydratáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
za použitia štandardných podmienok, napríklad za použitia kyseliny trifluóroctovej pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou vhodného arylového organokovového činidla, napríklad Grignardoveho alebo lítiového činidla odvodeného z Aryl-L, kde Aryl znamená fenylovú skupinu substituovanú Y, ktorá má • · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
-9význam určený vyššie, a kde L znamená halogénový atóm, napríklad atóm chlóru alebo brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
(V)
Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti nepolárneho, aprotického rozpúšťadla, ako je napríklad dietyléter pri teplote v rozsahu -10 až +20 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa dajú získať reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VI
s vhodným aldehydom HCO-R4 a zlúčeninou všeobecného vzorca NHR2CH2C6H5 v etanole obsahujúcom vodnú kyselinu chlorovodíkovú pri teplote refluxu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú obchodne dostupné alebo sa dajú pripraviť spôsobmi opísanými v literatúre. Takéto metódy sú opísané napríklad v Comprehensive Organic Transformations (Richard C. Larock, 1989, VCH). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde X je 6-fluór a Zje metylén sa môže pripraviť cyklizáciou kyseliny 4-(3-fluórfenyl)maslovej za použitia kyslého katalyzátora ako je napríklad polyfosforečná kyselina. Posledne menovaná zlúčenina sa môže bežne pripraviť reakciou 3-fluórbenzaldehydu s metylakrylátom v prítomnosti kyanidu draselného v A/./V-dimetylformamide pri 45 °C a redukciou výsledného oxobutanoátu za použitia hydrátu hydrazínu a hydroxidu draselného vetylénglykole pri teplote refluxu. Podobne zlúčenina, kde X je 6-tiometyl a Zje metylén sa môže pripraviť zbežne dostupného 6-metoxyanalógu pomocou spôsobu opísaného v Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 130.
-10Zlúčeniny, kde X je (Ci-6)alkyloxy, kde (Ci-6)alkyloxy má význam určený vyššie, sa môžu pripraviť zo 6-metoxyanalógov pôsobením bromovodíka v kyseline octovej a ďalej reakciou výsledného fenolu s vhodným alkylhalogenidom, zvyčajne alkylbromidom alebo alkyljodidom v dimetylformamide v prítomnosti vhodného akceptora radikálov kyseliny ako je uhličitan draselný alebo cézny pri zvýšenej teplote. Podobne požadované étery sa môže pripraviť reakciou fenolu s alkoholom podľa Mitsunobovych podmienok, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeniny, kde X je (C6-i2)aryloxy, kde (C6-i2)aryloxy je určený vyššie, sa môžu pripraviť z vyššie uvedeného fenolu za použitia metód opísaných v Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, 2475 až 2482. Vyššie uvedené fenylové deriváty sa môžu tiež konvertovať s anhydridom triflátovej kyseliny na zodpovedajúce triflátové deriváty, v ktorých triflátová skupina sa môže konvertovať za použitia spôsobov známych odborníkom v danej oblasti techniky na aminoskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde Zje kyslík sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v J. Chem. Soc., 1954, 4299 až 4303; tie, kde Z je S sa môžu pripraviť ako je opísané v J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 5065 až 5069.
Odborníkom v danej oblasti techniky je známych mnoho všeobecných metód, ktoré poskytujú konverziu určitej skupiny X v zlúčenine všeobecných vzorcov I až VI na inú skupinu X podľa definície X. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca III, kde X je 6-brómskupina, sa môže následne konvertovať na metoxykarbonylovú skupinu (X = COOR6, kde R6 je metyl) a kyanoskupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú najmenej dva chirálne uhlíkové atómy a môžu preto existovať ako čisté stereoizoméry, alebo ako zmesi stereoizomérov. Spôsoby asymetrickej syntézy, pomocou ktorých sa získajú čisté stereoizoméry sú známe odborníkom v danej oblasti techniky, ako je napríklad syntéza s chirálnou indukciou, enantioselektívna enzymatická hydrolýza esterov, kryštalizácia solí, ktoré sú získané z opticky účinných kyselín a racemických zmesí, oddelenie stereoizomérov alebo enantiomérov za použitia chromatografie na chirálnom médiu, alebo chromatografie média na priamej alebo obrátenej fáze. Takéto metódy sú opísané napríklad v Chirality in Industry (vydanej A. N. Collins, G. N. Sheldrahe a J. Crosby, 1992; John Wiley).
·· · • · · « · · · • · ···· • · · ·· ·
-11 • ·· • · · • · · • ··· · • · >·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu získať z voľnej bázy zlúčeniny všeobecného vzorca I pôsobením anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, fosforečná, sírová, výhodne chlorovodíková, alebo pôsobením organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina askorbová, citrónová, vinná, mliečna, maleínová, malónová, fumárová, glykolová, jantárová, propiónová, octová, metánsulfónová a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R je COOR7 a R7 je vodík, sa môžu pripraviť z kyseliny alebo zwitterionových foriem týchto zlúčenín pôsobením organickej bázy alebo anorganickej bázy, napríklad hydroxidu sodného, draselného alebo lítneho.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané človeku v dávke 0,001 až 50 mg na kilogram hmotnosti, výhodne v dávke 0,01 až 20 mg na kilogram hmotnosti.
Farmaceutické prostriedky na použitie podľa vynálezu obsahujú derivát aminometylkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a voliteľne inými terapeutickými prostriedkami. Pojem prijateľný znamená byť zlúčiteľný s inými zložkami farmaceutického prostriedku a neškodiť prijímateľovi. Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené v súlade s obvyklými spôsobmi, ako sú napríklad opísané v štandardnom odkaze, Gennaro a ďalší, Remington's Pharmaceutical Sciences, (18. vydanie, Mack Publishing Company, 1990, pozri najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufcture). Farmaceutické prostriedky zahrnujú napríklad tie farmaceutické prostriedky, ktoré sú vhodné na orálne, sublinguálne, intranazálne, subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, miestne alebo rektálne podanie a podobne, všetky jednotkové dávkové formy na podanie.
Na orálne podanie, môže byť účinná zložka prítomná ako samostatné jednotky, ako sú tablety, kapsuly, prášky, granuly, roztoky a suspenzie. Na parenterálne podanie môže byť farmaceutický prostriedok podľa vynálezu prítomný v jedno alebo viac dávkových nádobách, ako sú injekčné roztoky vo vopred určených množstvách, napríklad v uzavretých nádobách a ampulách a môže byť tiež skladovaný v suchu a chlade (za lyofilizačných podmienok), ktoré vyžadujú iba prídavok sterilného tekutého nosiča pred použitím, napríklad vody.
• · • · · • · • · · • · ·· · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
-12• ·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ··
Vynález ďalej zahrnuje farmaceutický prostriedok, ako bolo vyššie opísané, v kombinácii s príbalovým materiálom vhodným pre uvedenú zlúčeninu, spomínaný príbalový materiál zahrnuje návod na použitie zlúčeniny na použitie ako bolo vyššie opísané.
Vynález je znázornený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecne
Všetky hmotnostné spektrá sa uskutočnili na PE SCiEžX API150EX alebo PE SCI EX API 365 prístroji. Teploty topenia sú nekorigované a určili sa použitím Leica Galen III prístroja. Optické rotácie sa určili na Shimadzu Graphicord UV-visible zaznamenávajúcom spektrofotometri.
Príklad 1 (pozri schému pre spôsob 1)
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(6-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Krok A: Metyl-4-(3-fluórfenyl)-4-oxobutanoát
K miešanej suspenzii kyanidu draselného (3,25 g) v /V,/V-dimetylformamide (30 ml), za udržovania teploty na 45 °C sa pridal 3-fluórbenzaldehyd (25,0 g). Potom sa pridal etylakrylát (18,46 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 40 °C 2 hodiny. Potom sa pridala voda (200 ml) a vodná zmes sa extrahovala s dietyléterom (2 x 125 ml). Organické extrakty sa premyli vodou (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml) a sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (25,27 g) ako žltého oleja.
-13·· • · • · ··· • ·· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · ···· · · · • · · · ·
Krok B: Kyselina 4-(3-fluórfenyl)butánová
Metyl-4-(3-fluórfenyl)-4-oxobutanoát (25,27 g), hydrát hydrazínu (24,29 ml) a guľôčky hydroxidu draselného (20,50 g) sa rozpustili v etylénglykole (150 ml) a zmes sa zahrievala do refluxu 1,25 hodín. Prebytok hydrátu hydrazínu sa oddestiloval až kým teplota v destilačnej hlave nedosiahla 160 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila, zriedila vodou (400 ml) a výsledná vodná hmota sa premyla dietyléterom (2 x 150 ml), potom sa zmes okyslila kyselinou chlorovodíkovou (5M, 150 ml). Kyslá zmes sa potom extrahovala s dietyléterom (2 x 150 ml), spojené extrakty sa sušili (NažSC^) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (15,51 g) ako tmavého oleja.
·· • · · « · • · • · ·» ·
-14• ·· ·· · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Krok C: 6-Fluór-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ón
Zmes kyseliny 4-(3-fluórfenyl)butánovej (10 g) a kyseliny polyfosforečnej (100 g) sa zahrievala na 70 °C za miešania 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladila a opatrne sa pridala voda (400 ml). Vodná zmes sa extrahovala dietyléterom (3 x 75 ml) a spojené extrakty sa následne premyli vodným roztokom hydroxidu draselného (1M, 75 ml), vodou (75 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (75 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku. Surový produkt (6,58 g) sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, eluovanie zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (20:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (6,36 g).
Krok D: Hydrochlorid 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-fluór-3,4-dihydro-2/-/-naftalén1-ónu
K ľadovo studenému roztoku /V-benzylmetylamínu (5,67 ml) v etylalkohole (60 ml) sa pridala kyselina chlorovodíková (5M, 10 ml). Potom sa pridal 6-fluór-3,4dihydro-2H-naftalén-1-ón (6,00 g) a paraformaldehyd (1,32 g) a výsledná zmes sa miešala a zahrievala do refluxu 4 hodiny. Po ochladení sa odstránil alkohol za zníženého tlaku a pridala sa voda (100 ml). Zvyšný tetralón sa extrahoval v dietyléteri (100 ml) a vodná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali za zníženého tlaku. Triturácia s dietyléterom a filtrácia poskytli v nadpise uvedenú zlúčeninu (3,18 g) ako bielu tuhú látku.
Krok E: 2-(A/-Benzylmetylamino)metyl-6-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1-ol K roztoku dietyléteru (20 ml) sa za miešania a pod dusíkom pridal fenylmagnéziumbromid (3M roztok v dietyléteri, 9 ml). Zmes sa ochladila pod 0 °C (kúpeľ soľ-ľad) a po malých častiach sa pridával hydrochlorid 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ónu takou rýchlosťou aby sa teplota udržovala pod 0 °C (približne 15 minút). Reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1 hodinu pri 0 °C a potom sa zmes naliala na ľad. Potom sa pridala voda (100 ml) a dietyléter (100 ml) a vodná vrstva sa oddelila a extrahovala s ďalším dietyléterom (100 ml). Spojené éterové vrstvy sa extrahovali kyselinou chlorovodíkovou (5M, 3 x 50 ml).
-15• ·* ·· · ·· ···· ··· ··· ·»· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· ·
Kyslé extrakty sa alkalizovali (K2CO3) a znova extrahovali s dichlórmetánom (3 x 75 ml). Spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,55 g) ako hnedého oleja, ktorý státím tuhol.
Krok F: 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-fluór-1 -fenyl-3,4-dihydronaftalén
K 2-/V-benzylmetylamino)metyl-6-fluór-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 olu (1,5 g) sa pridala kyselina trifluóroctová (10 ml) a výsledný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 2 hodiny. Prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odstránil za zníženého tlaku a výsledný hnedý olej sa vniesol do petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) a zmes sa nechala prejsť cez krátky stĺpec (zásaditý oxid hlinitý, eluovanie zmesou petroléter(teplota varu 40 až 60 °C/etylacetát (20:1)). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,97 g).
Krok G: Hydrochlorid c/'s-6-fluór-2-metylaminometyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu
K zmesi 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-fluór-1-fenyl-3,4-dihydronaftalénu (0,95 g) v etylalkohole (50 ml) a kyseline chlorovodíkovej (5M, 1 ml) sa pridal paládium na uhlí (5%, 0,25 g). Výsledná zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri tlaku 0,202 MPa (2 atm) pri teplote miestnosti 60 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu DicaliteR a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,75 g) ako bielej tuhej látky.
Krok H: Etyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
K zmesi hydrochloridu c/s-6-fluór-2-metylaminometyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,74 g), uhličitanu cézneho (2,36 g) a A/,ň/-dimetylformamidu (15 ml) sa pridal etylbrómacetát (0,29 ml) a výsledná zmes sa miešala a zahrievala pri 80 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti, potom sa pridala voda (100 ml) a zmes sa extrahovala s dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou (100 ml), sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa
-16• ·· ·· · ·· ···· ··· · · ··· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt (0,95 g) sa čistil chromatgrafiou na stĺpci (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (5:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,73 g). Pozitívny ión ESI (M+Hf 356,2.
Krok I: Lítium-c/s-/V-metyl-A/-(6-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
K roztoku etyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-fluór-1 -fényI-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylátu (0,1 g) v etylalkohole (0,5 ml) sa pridal roztok vodného hydroxidu lítneho (2M, 0,15 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na 80 °C za miešania 3 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti, sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (90 mg) ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 133 až 136 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 328,4.
Nasledujúce zlúčeniny (príklady 2 až 22) za pripravili podobným spôsobom (za použitia krokov spôsobu podľa schémy 1) z vhodných a-tetralónov.
Príklad 2
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-[6-fluór-1-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 141 až 145 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 346,2.
Príklad 3
Lítium-c/s-A/-metyl-/\/-[1-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]-aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 177 až 183 °C; negatívny ión ESI (M-H)' 326,4.
Príklad 4
Lítium-c/'s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M-H)+ 304,3.
• · • · · • · • · · ·· ·
-17• ·· · · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Príklad 5
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-[1-(4-fluórfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylát
Teplota topenia: 129 až 132 °C; pozitívny ión ESI (M-H)+ 358,2.
Príklad 6
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(7.metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 340,3.
Príklad 7
Lítium-c/s-N-metyl-/V-(1-fenyl-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 131 až 137 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 378,2.
Príklad 8
Lítium-c/s-/V-metyl-/\/-[1-(4-fliiórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,2.
Príklad 9
Lítium-c/'s-/V-metyl-/V-[1-(2,4-difluórfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 376,4.
Príklad 10
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-[1-(3,4-difluórfenyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljamínometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 376,4.
• · • · · • ···· • ·
-18• · ···
Príklad 11
Lítium-c/š-A/-metyl-/V-[6-etoxy-1-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 372,2.
Príklad 12
Lítium-c/s-A/-metyl-/V-(5-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)-aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 159 až 161 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 328,4.
Príklad 13
Lítium-c/'s-A/-metyl-/\/-[7-fluór-1-(4-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 346,2.
Príklad 14
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(7-fluór-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)-aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 137 až 158 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 328,2.
Príklad 15
Lítium-c/s-A/-metyl-/\/-(1-fenyl-6-trifluórmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 127 až 129 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 394,2.
Príklad 16
Lítium-c/s-/\/-metyl-/\/-(6-etoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)-aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 238 až 249 °C.
-19• ·
·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · ···· · · · • · · · · ·· · ·· ·
Príklad 17
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(6-fenoxy-1-fenyl-1)2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)-aminometylkarboxylát
Teplota topenia: 191 až 200 °C.
Príklad 18
Lítium-c/s-A/-metyl-/\/-(6-izopropoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 374,4.
Príklad 19
Lítium-c/s-A/-metyl-N-[6-metoxy-1-(4-metoxyfenyl)-1,2,3>4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylát
Teplota topenia: 148 až 150 °C; pozitívny ión ESI (M+Hf 370,4.
Príklad 20
Trifluóroctová soľ kyseliny lítium-c/s-/\/-metyl-/V-[6-metoxy-1-(3-metylfenyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometyl karboxylovej Teplota topenia: 96 až 106 °C; pozitívny ión ESI (M+Hf 354,4.
Príklad 21
Lítium-c/s-/\/-metyl-/\/-(4-fenyl-3,4-dihydro-2/-/-1-benzotiopyrán-3-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Pripravil sa ako hnedá pena podľa všeobecne dostupného postupu z komerčne dostupného tiochromán-4-ónu.
Pozitívny ión ESI (M+Hf 328,0.
Príklad 22
Lítium-c/s-/\/-metyl-/\/-(4-fenyl-3,4-dihydro-2/-/-1-benzopyrán-3-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Pripravil sa zo 4-chromanónu.
-20• ·· ·· · ·· • · · ··· ·· ··· ···· ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· · ··
Teplota topenia: 207 až 210 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 312,4.
Príklad 23
Lítium-c/s-/\/-metyl-A/-(6-metyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Krok A: Kyselina 4-(3-metylfenyl)-4-oxobutánová
Kyselina Λ/,/V-dimetylamidojantárová (14,5 g) sa rozpustila v bezvodom tetrahydrofuráne (400 mi) a roztok sa miešal pri 0 °C. K roztoku sa pridal počas približne
2,5 hodiny roztok m-tolylmagnéziumchloridu v tetrahydrofúráne (1M, 200 ml). Len čo sa pridávanie ukončilo reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Pridal sa nasýtený vodný chlorid amónny (200 ml) a väčšina tetrahydrofuránu sa oddestilovala za zníženého tlaku, potom sa k zvyšku pridal éter (100 ml). Po okyslení s kyselinou chlorovodíkovou (5M) vodné zložky sa extrahovali v etylacetáte (2 x 100 ml), sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (8,8 g).
Krok B:
Za použitia východiskovej kyseliny 4-(3-metylfenyl)-4-oxobutánovej a postupu zo schémy pre spôsob 1 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Teplota topenia: 135 až 138 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 324,2.
Príklad 24
Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(1-fenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenantrénmetyl)aminometylkarboxylát
Krok A: Kyselina 4-(1-naftyl)buténová
K zmesi chloridu kyseliny 3-trifenylfosforylpropiónovej (12,40 g) a 1-naftaldehydu v suchom tetrahydrofúráne (30 ml) pri 0 °C sa pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny pridal roztok ferc-butoxidu draselného (7,54 g) v tetrahydrofúráne (30 ml). Reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa ďalších 12 hodín, potom sa reakcia zastavila vodou (40 ml) a zmes sa extrahovala ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· ···· ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
-21 s dietyléterom (2 x 40 ml). Vodné podiely sa okyslili kyselinou chlorovodíkovou (5M) a extrahovali v dichlórmetáne (3 x 40 ml). Organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku hnedého oleja, ktorý státím kryštalizoval. Produkt sa rekryštalizoval z vodného etylalkoholu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,96 g).
Krok B: Kyselina 4-(1-naftyl)butánová
K roztoku kyseliny 4-(1-naftyl)buténovej (3,96 g) v etylalkohole (45 ml) sa pridalo paládium na aktívnom uhlí (10%, 400 ml). Zmes sa miešala pod vodíkom (približne 0,202 MPa (2 atm)) počas 3 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez vrstvu DicaliteR a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,59 g).
Krok C: 3,4-Dihydro-2H-fenantrén-1-ón
Ku kyseline 4-(1-naftyl)butánovej (3,52 g) sa pridala kyselina fosforečná (35,0 g) a zmes sa miešala pri 40 °C 20 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou (200 ml) a extrahovala v dichlórmetáne (3 x 100 ml). Organické extrakty sa premyli vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (0,5M) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Potom sa reakčná zmes sušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oleja, ktorí státím tuhol (3,09 g).
Krok D: Hydrochlorid 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-3,4-dihydro-2/7-fenantrén-1-ónu
Zmes 3,4-dihydro-2H-fenantrén-1-ónu (3,09 g), benzylmetylamínu (2,51 g), paraformaldehydu (0,8 g), kyseliny chlorovodíkovej (5M, 4,76 ml) a etylalkoholu (60 ml) sa zahriala do refluxu počas 48 hodín. Potom sa zmes nechala chladiť na teplotu miestnosti a alkohol sa odstránil za zníženého tlaku. Pridala sa voda (100 ml) a zvyšný fenantrén-1-ón sa extrahoval v dietyléteri (2 x 100 ml). Vodné vrstvy sa ďalej extrahovali v dichlórmetáne (2 x 100 ml) a spojené dichlórmetánové extrakty sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako ružovej tuhej látky (3,5 g).
-22• ·· ·· · · ···· · · · · · · ··· · · · · ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ····· ·· ·· ·
Krok E: Lítium-c/s-/V-metyl-A/-(1-fenyl-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahydrofenantrénmetyl)aminometylkarboxylát
V nadpise uvedená zlúčenina (0,20 g) sa pripravila z hydrochloridu 2-(Nbenzylmetylamino)metyl-3,4-dihydro-2H-fenantrén-1-ónu podľa obdobného postupu zobrazeného v schéme pre spôsob 1. Rozdiel bol v tom, že sa počas hydrogenačného kroku jeden z aromatických kruhov stal nasýteným.
Teplota topenia: 164 až 166 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 364,4.
Príklad 25
Hydrochlorid kyseliny c/s-A/-metyl-/\/-(1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylovej
K roztoku etyl-c/s-/V-metyl-/V-(1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylátu (0,1 g, pripravený podľa spôsobu 1 z príkladu 1) vetylakohole (2 ml) sa pridal hydroxid draselný (10M, 0,1 ml). Reakčná zmes sa zahriala za miešania na 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení sa za zníženého tlaku odstránil alkohol a potom sa pridala voda (10 ml). Vodná zmes sa premyla etylacetátom (2 x 10 ml), okyslila vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5M) a koncentrovala sa zníženého tlaku. Kryštalizácia zo zmesi metylalkohol/dietyléter poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku (0,012 g).
Teplota topenia: 205 až 211 °C (rozklad); pozitívny ión ESI (M+H)+ 310,2.
Podobným spôsobom za získala nasledujúca zlúčenina.
Príklad 26
Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-/V-[(1-(3-fluórfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2ylmetyl)aminometylkarboxylovej
Teplota topenia: 212 až 218 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 328.2.
Príklad 27
Hydrochlorid kyseliny c/s-A/-metyl-A/-[1-(4-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylovej ·· • · · • · • · · • · ·· ·
-23• ·· ·· · · • · · • ··· · • · ··· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
Krok A: 2-(A/-Benzylmetylamino)metyl-1 -(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2Hnaftalén-1-ol
K studenej (-78 °C) miešanej zmesi n-butyllítia v hexane (1,6M, 34,7 ml) a dietyléteru (25 ml) sa pridal 4-brómbenzotrifluorid (7,8 g). Po ďalších 15 minútach sa po častiach pridal hydrochlorid 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-3,4-dihydro-2Hnaftalén-1-ónu (pripravený spôsobom opísaným v spôsobe 1). Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa ponechala ohriať na teplotu miestnosti a nakoniec sa pridala voda (50 ml). Organické vrstvy sa oddelili a premyli vodou (50 ml). Potom sa extrahovali s kyselinou chlorovodíkovou (2M, 50 ml) a kyslé vodné podiely sa alkalizovali tuhým uhličitanom sodným a extrahovali s dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebného oleja.
Krok B:
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-1(4-trifluórmetylfenyl)-3,4-dihydro-2/-/-naftalén-1-olu spôsobom opísaným v príklade 1 a 25. Produkt sa izoloval ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 163 až 166 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 378,0.
Príklad 28
Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-A/-(1,6-difenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylovej
Krok A: c/s-2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-trifluórmetánsulfonyl-1-fenyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalén
Roztok c/s-2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-hydroxy-1 -fenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (pripravený spôsobom podľa príkladu 1 a príkladu 32A, 3,23 g) vpyridíne (15 ml) sa ochladil v ľadovom kúpeli. Potom sa k roztoku po kvapkách pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (1,68 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 0 °C 5 minút, potom sa ponechala zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa potom miešala pri tejto teplote 18 hodín a potom sa naliala do vody (90 ml). Výsledná zmes sa extrahovala s dietyléterom (2 x 100 ml) a spojené extrakty sa
-24• ·· ·· · ·· ···· · · · ··· ··· ···· · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· · sušili (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku gumy (4,83 g), ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou toluén/etylacetát (19:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako gumy (4,10 g).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 490,4.
Krok B: c/s-2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-1,6-difenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
K roztoku c/s-2-(A/-benzylmetylamino)metyl-6-trifluórmetánsulfonyl-1 -fényI1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,1 g) v 1,2-dimetoxyetáne (60 ml) pod atmosférou dusíka sa pridala kyselina benzénboritá (301 mg), tetrakis(trifenylfosfín)-paládium(0) (65 mg), chlorid lítny (238 mg) a vodný roztok uhličitanu sodného (2M, 2,25 ml). Zmes sa zahrievala za miešania na 90 °C 46 hodín a potom sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti. Potom sa pridala voda (100 ml) a etylacetát (100 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (3 x 100 ml), sušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt (908 mg) sa čistil stĺpcovou chromatofrafiou (silikagél, elúcia zmesou toluén/etylacetát (19:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako gumy (452 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)* 417,9.
Krok C:
V nadpise uvedená zlúčenina (príklad 28) sa pripravila z c/s-2-(/V-benzylmetylamino)metyl-1,6-difeny 1-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu spôsobom opísaným v príklade 1 a 25. Ale v tomto prípade sa po skončení hydrolýzy pridala kyselina chlorovodíková (2M, 5 ml) a zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (50 ml) a potom zmesou dichlórmetán/etylalkohol (1:1, 75 ml). Tieto druhé extrakty sa sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku tuhej látky. Kryštalizácia zo zmesi etylalkohol/dietyléter poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako bielu tuhú látku.
Teplota topenia: 210 až 221 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 386,2.
Príklad 29
Hydrochlorid c/s-/V-metyl-/V-(1 -fényl-6-(tien-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylátu ·· ···· · · · ··· ··· e · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
-25Krok A: c/s-2-(/V-Benzyl-/V-metylamino)metyl-1-fenyl-6-(tien-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
Zmes c/s-5-(A/-benzyl-/V-metylamino)-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydronaftalénu, trifluórmetánsulfonátu (pripraveného spôsobom z príkladu 28A, 960 mg), tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (59 mg), chloridu lítneho (213 mg), vodného roztoku uhličitanu sodného (2M, 2,0 ml) a kyseliny tiofén-2-boritej (276 mg) v 1,2 dimetoxyetáne (57 ml) sa zahrievala do refluxu pod dusíkom 24 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť, zriedila sa vodou (150 ml) a extrahovala sa etylacetátom (4 x 50 ml), potom sa premyla vodou (2 x 50 ml), sušila (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou heptán/etylacetát (gradient 4:1 až 1:1) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako svetložltých kryštálov (762 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 424,2.
Krok B: Hydrochlorid c/s-2-(/V-metylamino)metyl-1-fenyl-6-(tien-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu
K roztoku c/s-2-(/V-benzyl-A/-metylamino)metyl-1 -fenyl-6-(tien-2-yI)-1,2,3,4tetrahydronaftalénu (727 mg) v dichlórmetáne (75 ml), ktorý sa udržoval na teplote 0 °C pod dusíkom sa pridal po kvapkách 1-chlóretylchlórformiát (0,208 ml). Zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zahriala do refluxu. Po približne 2 hodinách analýza reakčnej zmesi ukázala úplne spotrebovanie východiskového materiálu. Dichlórmetán sa odparil a zvyšok sa preložil do metylalkoholu a zohrieval do refluxu 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá sa použila v nasledujúcej reakcii bez čistenia. Pozitívny ión ESI (M+H)+ 334,2.
Krok C:
K roztoku etyl-c/s-/V-metyl-/V-[6-(tien-2-yl)-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén2-yl-metyl]aminometylkarboxylátu (pripravenému zo zlúčeniny z kroku B spôsobom opísanom v spôsobe 1) v etylalkohole sa pridal vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 0,55 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách bola reakcia neúplná a tak sa pridalo ďalšie množstvo vodného roztoku hydroxidu
-26• ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· · sodného (ako vyššie) a zmes sa zahriala do refluxu cez noc. Po ochladení, sa zmes rozdelila medzi kyselinu chlorovodíkovú (5M) a zmes dichlórmetánu a chloroformu (4:1). Nerozpustný materiál, ktorý zostal sa oddelil filtráciou za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ((príklad 29, 346 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 392,0.
Príklad 30
Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-/V-(6-kyano-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2yl-metyl)aminometylkarboxylovej
Krok A: Metylester kyseliny 1-fenyl-2-[metyl(fenylmetyl)aminometyl]-3,4-dihydronaftalén-6-karboxylovej
Zmes 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-bróm-1-fenyl-3,4-dihydronaftalénu (11,44 g, pripravený podľa spôsobu 1), 1,3-bis(difenylfosfino)propánu (229 mg), octanu paladnatého (185 mg), trietylamínu (5,55 g), metylakoholu (45 ml) a dimetylsulfoxidu (100 ml) sa energicky miešala až do úplného rozpustenia tuhých častíc. Roztokom sa nechal počas 2 až 3 minút prejsť plynný oxid uhoľnatý (Pozor! Vysoko toxický!). Zmes sa potom umiestnila pod pretlak oxidu uhoľnatého a zahrievala sa na 100 °C v uzavretej tlakovej reakčnej nádobe. Po miešaní 4 hodiny sa zmes ochladila a pridala sa voda (400 ml). Vodné podiely sa extrahovali s dietyléterom (3 x 150 ml) a spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a nakoniec prefiltrovali. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny a východiskovej brómovej zlúčeniny. Zmes sa rozdelila pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát) (9:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (4,20 g) a východiskovej brómovej zlúčeniny (3,0 g).
Krok B: Metyl-1-fenyl-2-(metylaminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-6-karboxylát K zmesi metylesteru kyseliny 1-fenyl-2-[metyl(fenylrnetyl)aminometyl]-3,4dihydro-naftalén-6-karboxylovej (4,20 g), metylalkoholu (120 ml) a kyseliny chlorovodíkovej (5M, 2,4 ml) sa pridalo paládium na aktívnom uhlí (5%, 500 mg). Výsledná suspenzia sa miešala pri 50 °C pod atmosférou vodíka (0,505 MPa (5 • ·· ·· · ·· ···· · · · · · · • I · · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
-27atm)) 18 hodín. Po ochladení sa zmes prefiltrovala cez vrstvu DicaliteR a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,49 g, 95 %) ako bieleho prášku.
Krok C: Metyl-1-fenyl-2-(metyl(fenylmetyl)aminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-6karboxylát
K zmesi uhličitanu cézneho (7,04 g), metyl-1-fenyl-2-(metylaminometyl)1,2,3,4-tetrahydronaftalén-6-karboxylátu (3,41 g) a Λ/,/V-dimetylfornnamidu (30 ml) sa pridal benzylbromid (1,28 ml). Zmes sa zahriala na 80 °C a miešala 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridala voda (200 ml) a vodné podiely sa extrahovali dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (75 ml), sušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za vzniku hnedého oleja. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou dichlórmetán/metylakohol (19:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,46 g) ako žltého oleja, ktorý státím tuhol.
Krok D: 1 -Fenyl-2-(metyl(fenylmetyl)aminometyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-karboxamid
K miešanej zmesi metyl-1-fenyl-2-(metyl(fenylmetyl)aminometyl)-1,2,3,4tetrahydronaftalén-6-karboxylátu (1,53 mg), formamidu (577 mg) a Λ/,/V-dimetylformamidu (5 ml), za udržiavania teploty na 100 °C pod dusíkom sa po kvapkách striekačkou počas 20 minút pridal roztok metoxidu sodného v metylalkohole (0,5M, ml). Po 2,5 hodinách reakcia nebola ešte kompletná, tak sa pridalo ešte ďalšie množstvo formamidu (577 mg) a metoxidu sodného v metylalkohole (0,5M, 5 ml) a zmes sa miešala pri 100 °C a v dusíkovej atmosfére ďalšie 2 hodiny. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a pridala sa voda (50 ml). Zmes sa potom extrahovala v dietyléteri (3 x 50 ml) a spojené extrakty sa sušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou dichlórmetán/metylalkohol (24:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (927 mg) ako bielej peny.
Krok E: 2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-kyano-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
-28• ·· ·· · · • · · • ··· · • · «·· ·· ·· · • · ·
9 9 9 • · ···· • · · ·· ·
9 9
9
9 9
9
9
K roztoku 1-fenyl-2-(metyl(fenylmetyl)aminometyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalénkarboxamidu (588 mg, 1,53 mmol) v bezvodom Λ/,/V-dimetylformamidu (5 ml) pod atmosférou argónu sa pridal oxychlorid fosforečný (0,429 ml, 4,6 mmol). Zmes sa zahriala na 80 °C a miešala sa 3 hodiny. PO ochladení sa pridala voda (20 ml) a zmes sa zalkalizovala nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (20 ml). Vodné podiely sa extrahovali v dietyléteri (3 x 50 ml) a spojené extrakty sa sušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (2:1)), ktorá poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu (450 mg) ako bielu tuhú látku.
Krok F: Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-/V-(6-kyano-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)aminometylkarboxylovej
Pripravil sa z 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-kyano-1-fenyl-3,4-dihydronaftalénu použitím krokov znázornených v schéme 1.
Teplota topenia: 197 °C (rozklad); pozitívny ión ESO (M+H)+ 335,2.
Príklad 31
Hydrochloridová soľ kyseliny c/s^-metyl-/V-[6-(metoxykarbonyl)-1-fenyl-1,2,3,4tetrahydronaftalén-2-yl-metyl]aminometylkarboxylovej
Krok A: Benzyl-c/s-/V-metyl-/V-[6-(metoxykarbonyl)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylát
K zmesi hydrochloridu c/s-6-(metoxykarbonyl)-2-metylaminometyl-1-fenyl1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (0,23 g, pripravený spôsobom opísaným v príklade 30), uhličitanu céznemu (0,48 g) a /V-/V-dimetylformamidu (3 ml) sa pridal benzylbrómacetát (0,11 ml) a výsledná zmes sa potom miešala za zahrievania na 85 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa pridala voda (20 ml). Výsledná vodná zmes sa extrahovala v dietyléteri (2 x 20 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (2 x 20 ml), sušili (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Surový produkt (0,29 g) sa čistil
-29» 9 ··· • · ··· stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (9:1) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,20 g).
Krok B:
K zmesi benzyl-c/s-/V-metyl-A/-[6-(metoxykarbonyl)-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl]aminometylkarboxylátu (0,2 g), metylalkoholu (5 ml) a kyseline chlorovodíkovej (5M, 0,1 ml) sa pridalo paládium na aktívnom uhlí (10%, 0,02 g). Reakčná zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou (približne 0,101 MPa (1,0 atm)) pri teplote okolia 6 hodín. Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou cez vrstvu DicaliteR a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Produkt sa kryštalizoval zo zmesi metylakohol/dietyléter za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,12 g) ako bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 166 až 171 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 368,0.
Príklad 32
Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-A/-(6-cyklohexyloxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)aminometylkarboxylovej
Krok A: 2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-hydroxy-1-fenyl-3,4-dihydronaftalén
K roztoku 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6-metoxy-1 -fenyl-3,4-dihydronaftalénu (0,375 g, pripravenému spôsobom 1) v dichlórmetáne (15 ml) sa za miešania pri teplote 0 ’C a pod dusíkovou atmosférou pridal roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (1M, 2,2 ml). Výsledný roztok sa miešal pri 0 °C 30 minút a potom pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Pridal sa metylalkohol (5 ml) a rozpúšťadlá sa odstránili za zníženého tlaku. Na zvyšok sa pôsobilo kyselinou chlorovodíkovou (6M, 2 ml) a dichlórmetánom (4 ml) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút. Zmes sa alkalizovala uhličitanom draselným, zriedila sa vodou (50 ml) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa premyli soľankou (25 ml), sušili (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou • · · • · · • · · · • · · · · · • · · • · · • ·
-30e ·· · · · • · · • ··· • · ··· ·· ·· · etylacetát/heptán (1:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,202 g) ako hnedého oleja.
Krok B: 2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-cyklohexyloxy-1 -fenyl-3,4-dihydronaftalén K zmesi 2-(/\/-benzylmetylamino)metyl-6-hydroxy-1 -fenyl-3,4-dihydronaftalénu (0,53 g), cyklohexanolu (0,26 ml), trifenylfosfínu (0,579 g) a tetrahydrofuránu (20 ml) sa pridal pri teplote miestnosti dietylazodikarboxylát (0,35 ml). Po miešaní 5 hodín sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou etylacetát/heptán (1:4)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,442 g) ako žltého oleja.
Krok C:
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6cyklohexyloxy-1-fenyl-3,4-dihydronaftalénu podľa spôsobu 1. teplota topenia >210 °C (rozklad); pozitívny ión ESI (M+H)+ 408,2.
Príklad 33
Hydrochlorid kyseliny c/s-/V-metyl-/V-(6-benzyloxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl]aminometylkarboxylovej
Krok A: c/s-2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén
K zmesi c/s-6-metoxy-2-metylamino-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (3,55 g, pripravený podľa spôsobu 1), trietylamínu (3,12 ml) a W,A/-dimetylformamidu (40 ml) sa pridal benzylbromid (1,60 ml). Zmes sa zahrievala na 80 °C za miešania 2 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo za zníženého tlaku za vniku hnedého oleja. Tento sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (4:1)) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,52 g) ako svetlohnedého oleja, ktorý státím tuhol.
Krok B: c/'s-2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6-hydroxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén ·· · • · · • · · · • · ···· • · ·
-31 • ·· · · · • · · • ··· • · ··· ·· • · • · · • · • · · • · ·· ·
Táto zlúčenina sa pripravila spôsobom naznačenom v príklade 32A, za použitia c/s-2-(A/-benzylmetylamino)metyl-6-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalénu ako východiskového materiálu.
Krok C: c/s-2-(A/-Benzylmetylamino)metyl-6-benzyloxy-1 -fényI -1,2,3,4-tetrahydronaftalén
K zmesi uhličitanu cézneho (1,09 g), c/s-2-(/V-benzylmetylamino)metyl-6hydroxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (600 mg) a Λ/,/V-dimetylformamidu (10 ml) sa pridal benzylbromid (0,236 ml). Výsledná zmes sa zahrievala za miešania na 80 °C 2 hodiny. Po ochladení sa pridala voda (50 ml) a vodná zmes sa extrahovala s éterom (2 x 50 ml). Spojené éterové extrakty sa premyli vodou (30 ml), sušili (Na2SO4), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku za poskytnutia žltého oleja. Tento sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota varu 40 až 60 °C)/etylacetát (15:1)) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (538 mg, 72 %) ako svetložltého oleja.
Krok D: Hydrochlorid c/s-6-benzyloxy-2-metylamino-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu
K miešanému studenému (0 °C) roztoku c/s-2-(/V-Benzylmetylamino)metyl-6benzyloxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (264 mg) v dichlórmetáne (15 ml) sa pridal 1-chlóretylchlórformiát (0,085 ml). Po miešaní pri tejto teplote 30 minút sa zmes ponechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa ďalšiu 1,5 hodinu. Dichlórmetán sa odparil za zníženého tlaku a pridal sa metylalkohol (20 ml). Zmes sa zahriala do refluxu počas 1,5 hodiny, potom sa ponechala ochladiť na teplotu miestnosti a nakoniec sa vysušila odparením. Výsledná guma sa triturovala s éterom za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (210 mg).
Krok E: Etyl-c/s-/V-metyl-A/-(6-benzyloxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylkarboxylát
Pripravil sa z hydrochlorid c/s-6-benzyloxy-2-metylamino-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu za použitia postupu opísaného v Spôsobe 1.
• · · • ···· • ·
-32·· ·· ·
Krok F:
Zlúčenina z príkladu 33 sa pripravila z etyl-c/'s-/V-metyl-/\/-(6-benzyloxy-1fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)aminometylkarboxylátu za použitia postupu z príkladu 25.
Teplota topenia: 200 až 210 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 416,2.
Podobnými spôsobmi, ako sú opísané v príklade 33 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 34
Hydrochlorid kyseliny c/s-A/-metyl-A/-[6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl]aminometylkarboxylovej
Teplota topenia: 151 až 155 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,4.
a
Príklad 35
Hydrochlorid kyseliny c/'s-/V-metyl-/V-(6-cyklopropylmetoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)aminometylkarboxylovej
Teplota topenia: 173 až 177 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 380,4.
Príklad 36
Hydrochlorid kyseliny c/s-A/-metyl-/V-{5-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronafto[2,3-d][1,3]dioxolmetyljaminometylkarboxylovej
Krok A: 6,7-Dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ón
Zmes 6,7-dimetoxy-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ónu (15,0 g) a 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej (60 ml) sa zahrievala pri refluxe 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridala voda (100 ml) a výsledná vodná zmes sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušili (^SC^), filtrovali a odparili do sucha za vzniku hnedého prášku, tento sa rekryštalizoval z acetonitrilu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (9,4 g) ako červeného prášku.
-33Krok B: 7,8-Dihydro-6H-nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ón
Zmes 6,7-dihydroxytetralónu (1 g), uhličitanu cézneho (2,75 g), brómchlórmetánu (0,549 ml) a acetonitrilu (20 ml) sa za nepretržitého miešania zahrievala do refluxu 4 hodiny. Po ochladení sa výsledná suspenzia filtrovala cez vrstvu DicaliteR, ktorá sa potom premyla etylacetátom (50 ml). Surový produkt sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia dichlórmetánom) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Krok C:
Zlúčenina z príkladu 36 sa pripravila zo 7,8.dihydro-6H-nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-ónu za použitia spôsobu z príkladu 1 a 25.
Teplota topenia: 210 °C (rozklad); pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,5.
Príklad 37
Nátrium-c/s-/V-metyl-/\/-[6-(2-fenoxyetoxy)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyljaminometylkarboxylát
Krok A: 6-(2-Fenoxyetoxy)-3,4-dihydro-2/7-naftalén-1-ón
Zmes 6-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ónu (2,5 g), 2-fenoxyetylbromidu (3,4 g) a uhličitanu cézneho (5,5 g) sa miešala v N,A/-dimetylformamide (15 ml) a zahrievala pri 100 °C 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa zriedila vodou (150 ml). Vodná zmes sa potom extrahovala s etylacetátom (2 x 50 ml) a organické extrakty sa premyli vodným hydroxidom sodným (1M, 50 ml), vodou (50 ml) a nakoniec kyselinou chlorovodíkovou (2M, 50 ml). Organické extrakty sa sušili (NaaSOú a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu, ktorý sa dispergoval v dietyléteri a potom filtroval za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (3,2 g).
Krok B:
V nadpise uvedená zlúčenina z príkladu 37 sa pripravila zo 6-(2-fenoxyetoxy)-3,4-dihydro-2H-naftalén-1-ónu postupom opísaným v spôsobe 1.
·· · · ·· · ·· ·· · · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · ···· · · · • · · · · · • · · · ·· ·
-34Teplota topenia 109 až 113 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 446,4.
Podobným spôsobom sa získala nasledujúca zlúčenina.
Príklad 38
Hydrochlorid kyseliny c/s-A/-metyl-N-[6-(2-metoxyetoxy)-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl]aminometylkarboxylovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384,4.
Príklad 39
Hydrochlorid kyseliny [2-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)amino]propiónovej
Krok A: Metyl-2-[c/s-A/-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl Jamino] propionát
K zmesi hydrochloridu c/s-6-metoxy-2-metylaminometyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (1,00 g, pripravený postupom opísaným v spôsobe 1), uhličitanu céznemu (5,13 g) a Λ/,ΑΖ-dimetylformamidu (20 ml) sa pridal metyl-2-brómpropionát (0,35 ml) a výsledná zmes sa miešala pri 75 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa potom nechala ochladiť na teplotu miestnosti a nakoniec sa pridala voda (100 ml). Výsledná zmes sa extrahovala s dietyléterom (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (100 ml), sušili sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surový produkt (1,11 g) sa čistil stĺpcovou chromatografiou (zásaditý oxid hlinitý, elúcia zmesou toluén/hexán) za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako gumy (284 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 368,4.
Krok B:
Zlúčenina z príkladu 39 sa pripravila z metyl-2-[c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)amino]propionát použitím spôsobu opísaného v príklade 25. Produkt sa opätovne vyzrážal zo zmesi dichlórmetán/dietyléter.
·· e « · · · · · • · ···· • · · ·· · ·· ·
-35• ··
Teplota topenia: 124 až 129 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 354,4.
Príklad 40
Hydrochlorid c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)aminoacetátu
Lítium-c/s-/V-metyl-/\/-[(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)metyl]aminoacetát (pripravený postupom v spôsobe 1, 249,8 mg), PyBrOPR (374,2 mg), 4-dimetylaminopyridín (67,5 mg), diizopropyletylamín (0,151 ml) a benzylalkohol (0,079 ml) sa rozpustili v suchom /V,/V-dimetylformamide (10 ml) a miešali cez noc pod dusíkom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa vložil do vody (25 ml) a extrahoval v dichlórmetáne (3 x 25 ml). Potom sa sušil (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél, elúcia zmesou petroléter (teplota topenia 40 až 60 °C)/dietyléter (1:1) za poskytnutia požadovanej zlúčeniny ako voľnej bázy. Táto sa potom vložila do dichlórmetánu a premenila na hydrochloridovú soľ.
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 430,3.
Príklad 41
Hydrochlorid kyseliny c/s-W-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)aminokarboxylovej
Krok A: Hydrochlorid benzyl-c/s-/V-(6-metoxy-1 -fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylmetyl)aminokarboxylátu
Benzyl-c/s-A/-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl-metyl)aminokarboxylát (pripravený v spôsobe 15, 96,9 mg) sa rozpustil v dichlórmetáne (25 ml) pod atmosférou dusíka, pridal sa 1 -chlóretylchlórformiát (0,254 ml) a zmes sa zahrievala do refluxu 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a potom sa pridala ďalšia časť 1-chlóretylchlórformiátu (0,254 ml) a zmes sa zahrievala na 100 °C 7 dní. Po ochladení sa pridal metylakohol (25 ml) a zmes sa zahrievala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil vysokokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (za použitia Supelco ABZ+ stĺpca; elučný gradient voda/acetonitril (95:5) až čistý acetonitril ·· • ·
-36·· ·· · • · · · · • t · · · · ··· · · · ···· · • · · · ·· ·· · ·· · všetko ošetrené 0,05% vodnou kyselinou mravčou). Na frakcie obsahujúce produkt sa pôsobilo kyselinou chlorovodíkovou (5M) a prchavé látky sa odstránili vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (37,4 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 416,2.
Krok B:
K roztoku hydrochloridu benzyl-c/'s-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl-metyl)aminokarboxylátu (37,8 mg) v etylalkohole (10 ml) a kyseline chlorovodíkovej (5M, 1 ml) sa pridalo paládium na uhlí (10%, 17,3 mg) a zmes sa miešala pod plynným vodíkom (0,15 MPa (1,5 bar)) cez noc. Zmes sa potom prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (podmienky uvedené vyššie) a na získané frakcie sa pôsobilo kyselinou chlorovodíkovou (5M) za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny (10 mg).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 326,0.
Príklad 42
Rozštiepenie racemického etyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylátu
Racemát z príkladu 4 etyl-c/s-/V-nnetyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát sa pripravil spôsobom opísaným v príklade 1. Tento (2,87 g) sa potom rozdelil chirálnou HPLC za použitia stĺpca Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (J T Baker), premývaním zmesou hexán/(2-propanol) (97:3) pri rýchlosti prietoku 8 ml/minútu. Frakcie obsahujúce dva enantioméry (4,86 a 5,83 minút) sa spojili a prchavé zložky sa odstránili za poskytnutia požadovaných produktov:
Príklad (-)-4 (-)-Lítium-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát ·· ··· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ··
-37(-)-Etyl-c/s-/V-metyl-/\/-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-yl-metyl)aminometylakarboxylát (0,58 g) sa hydrolyzoval postupom zo spôsobu 1 za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,51 g) ako šedobielej tuhej látky.
Teplota topenia: 173 až 184 °C (pena); pozitívny ión ESI (M+H)+ 346,2;
[a]D (MeOH, c = 9,26) = -241,2° a
Príklad (+)-4 (+)-Lítium-c/s-/\/-metyl-/\/-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát (-)-Etyl-c/s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-yl-metyl)aminometylakarboxylát (0,58 g) sa hydrolyzoval postupom zo spôsobu 1 za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (0,54 g) ako šedobielej tuhej látky.
Teplota topenia: 146 až 154 °C (pena); pozitívny ión ESI (M+H)+ 346,2;
[a]D (MeOH, c = 8,53) = +220,4°.
Poznámka:
Pokiaľ nie je stanovené inak všetky ďalšie racemické estery sa oddelili chirálnym HPLC postupom ako je opísané v príklade 42. Následná hydrolýza výsledných ľavotočivých a pravotočivých esterov sa uskutočnila za použitia spôsobu opísaného v kroku 9 príkladu 1. Získali sa nasledujúce enantioméry.
Príklad (-)-23 (-)-Nátrium-c/s-/V-metyl-/V-(6-metyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Pripravil sa z enantiomérne čistého esteru (retenčný čas = 4,27 minút);
[<x]D (MeOH, c = 1,51) = -228°.
Príklad (+)-23 (+)-Nátrium-c/s-/\/-metyl-A/-(6-metyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Pripravil sa z enantiomérne čistého esteru (retenčný čas = 5,23 minút);
[a]D (MeOH, c = 1,59) = +226°.
-38·· · · ·· • · · · · · · · e ι ···· · · ··· ·· ······· · • · · · · ·
Príklad (-)-17 (-)-Nátrium-c/s-A/-metyl-A/-(6-fenoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Pripravil sa z enantiomérne čistého esteru (retenčný čas = 14,4 minút);
[<x]D (MeOH, c = 1,29) = -188°.
Príklad (+)-17 (+)-Nátrium-c/'s-/V-metyl-N-(6-fenoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Pripravil sa z enantiomérne čistého esteru (retenčný čas = 18,7 minút);
[a]D (MeOH, c =1,67) = +192°.
Príklad 43
Rozštiepenie etyl-/V-metyl-/V-[ 1 -(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyI-1,2,3,4-tetrahydro-naftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylátu
Racemický ester sa rozdelil chirálnou HPLC za použitia stĺpca Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (J T Baker), premývaním zmesou hexán/etylalkohol/diizopropyletylamín (98:2:0,1); [(-)-enantiomér mal retenčný čas 9,02 minúty; (+)-enantiomér mal retenčný čas 10,75 minút]; hydrolýza týchto esterov poskytla:
Príklad (-)-8 (-)-Lítium-/V-metyl-A/-[1-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetirahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Teplota topenia: 161 až 164 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,2;
[<x]D (MeOH, c = 4,17) = -208,2°.
a
Príklad (+)-8 (+)-c/s-Lítium-/V-metyl-/V-[1-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2yl-metyl)aminometylakarboxylát • ·
-39• ·· ·· · · • · · • ··· · • * ·· · · · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · • · • · • · ·· ·
Teplota topenia: 167 až 169 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,2;
[a]D (MeOH, c = 4,33) = +222,4°.
Príklad 44
Rozštiepenie lítium-c/s-A/-metyl-/V-[1 -fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylátu
Racemický ester sa rozdelil chirálnou HPLC za použitia stĺpca Daicel Chemical Industries Chiralpak AD (25 x 2 cm), elúciou 2-propanolom; (-)-enantiomér mal retenčný čas 7,0 minút; (+)-enantiomér mal retenčný čas 8,0 minút]; hydrolýza týchto esterov poskytla:
Príklad (-)-34 (-)-Lítium-c/s-/V-metyl-/\/-[1-fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Teplota topenia: 168 až 170 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,2;
[<x]D (MeOH, c = 1,50) = -176,0° a
Príklad (+)-34 (+)-Lítium-c/s-/V-metyl-/\/-[1-fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát
Teplota topenia: 169 až 171 °C; pozitívny ión ESI (M+H)+ 396,1;
[a]D (MeOH, c = 1,49) = +176,5°
Príklad 45
Spôsob určenia absorpcie glycínu v CHO bunkách, ktoré heterológne exprimujú ľudský GlyT-1 b transportér
A) Klonovanie
-40• ·· ·· · ·· ···· · · · · · ··· ···· ·· • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· cDNA sa generovala pomocou PCR spôsobom opísaným v Kim, K. M. a ďalší Mol. Pharmacol. 1994, 45, 608 až 617. Sekvencia sa overila pomocou dideoxy sekvenovania použitím ALF DNA sekvenceru™ (Pharmacia) a klonovala do expresného konštruktu pcDNA3 (Invitrogen).
B) Transfekcia
Transfekcia hGlyT-1b do CHO buniek sa uskutočnila použitím obvyklého kalciumfosfátového spôsobu ako je opísané Sambrook, J. a ďalšími v Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY.
C) Selekcia
Stabilne transfekované bunky sa selektovali počas 1 týždňa v rastovom médiu, ktoré obsahuje 1 mg/ml Genecitínu. Jednotlivé klony sa zozbierali na ďalšiu analýzu a pozitíva sa pasážovali ako obvykle, ako je opísané vyššie.
D) Kultivačné podmienky
Bunky stabilne exprimujúce hGlyT-1b gén sa kultivovali pri 37 °C v 5% CO2 atmosfére v DMEM - NUT.MIX-F12 s Glutamax-1 (Gibco), ktorý obsahuje Geneticín (0,5 mg/ml, Gibco) a doplnili sa 10% Fetalclone II (Hyclone). Kultúry sa uchovávali v bežných 80 cm2 vetraných bankách (2 m'6 filter, Nunc) a bunky sa po zliatí subkultivovali trypsináciou (Sigma).
E) Postup testu
Bunky na štúdium absorpcie sa vložili do platní s 96 jamkami (17 000 buniek na jamku) bez prítomnosti Genecitínu a kultivovali sa pred použitím 48 hodín. Na stanovenie glycínového prechodu, sa bunky dvakrát premyli Hankovym rovnovážnym fyziologickým roztokom (HBSS) predohriatym na 37 °C a pred pridaním testovaných zlúčenín rozpustených v 0,200 ml HBSS sa prebytočná kvapalina odstránila. Platne sa inkubovali pri 37 °C počas 5 minút pred pridaním [3H]glycínu (0,050 ml, 150 M‘6, 248 Bq. nmoľ1, NEN) a inkubácia pokračovala ďalších 10 minút. Absorpcia sa ukončila premytím buniek ľadovo chladných HBSS
-41 • ·· ·· · ·· ···· ··· · · · ··· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· · pred odstránením prebytočnej kvapaliny a pridaním 0,200 ml scintilačnej zmesi do každej platne. Platne sa uzavreli adhezívnym filmom, pretrepali, aby sa zaistilo, že vzorky budú homogénne pred scintilačným sčítaním v platňovej sčítačke.
F) Analýza údajov
Údaje sa analyzovali použitím obvyklých aproximačných spôsobov za získania plC5o hodnôt pre účinné zlúčeniny (kde plC5o je záporný logaritmus koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobuje 50% inhibíciu absorpcie).
G) Výsledky
Zlúčeniny podl'a vynálezu selektívne inhibujú transport glycínu pomocou ľudského GlyT-1b transportéra v porovnaní k ľudskému GlyT-2 transportéru (molekulové klonovanie a funkčná expresia ľudského GlyT-2 transportéra je opísaná v Morrow, J. A. a ďalší FEBS listy 1998, 439, 334 až 340.
Hodnoty pICso racemických materiálov a ľavotočivých enantiomérov zlúčenín opísaných v príkladoch 4, 8, 17, 23, 34 (chirálna separácia ktorých je opísaná v príkladoch 42 až 44) sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka 1
Inhibícia glycínového transportu pomocou hGlyT-1
| Príklad | Zlúčenina | pICso |
| (+/-)-4 | (+/-)-Lítium-c/'s-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 6,3 |
| (-)-4 | (-)-Lítium-c/s-/\/-metyl-/\/-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 6,8 |
| (+/-)-8 | (+/-)-Lítium-/V-metyl-A/-[1-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4- tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)-aminometylakarboxylát | 6,9 |
| (-)-8 | (-)-Lítium-/V-metyl-/V-[1-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4- tetrahydronaftalén-2-yl-metyl)-aminometylakarboxylät | 7,3 |
-42• ·· ·· · ·· ···· ··· ··· ··· · · · · · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
| (+/-)-17 | (+/-)-Nátrium-c/s-/V-metyl-/V-(6-fenoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 6,8 |
| (-)-17 | (-)-Nátrium-c/s-/V-metyl-/V-(6-fenoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 7,0 |
| (+/-)-23 | (+/-)-Nátrium-c/s-N-metyl-A/-(6-metyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 6,6 |
| (-)-23 | (-)-Nátrium-c/s-/V-metyl-/V-(6-metyl-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro- naftalén-2-ylmetyl)-aminometylakarboxylát | 6,9 |
| (+/-)-34 | (+/-)-Lítium-c/s-/V-metyl-W-[1-fenyl-6-(2,2-dimetylpr<:>pyloxy)- 1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát | 6,6 |
| (-)-34 | (-)-Lítium-c/'s-N-metyl-/V-[1-fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1,2,3,4- tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát | 6,6 |
·· ·
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I kdeZ znamená (CH2)n. O, S, SO, SO2 alebo N-R5, n je 0,1 alebo 2,X znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, (Ci.6)alkoxy, (C3-6)cykloalkyloxy, (C6-i2)aryloxy, (C6-i2)aryl, tienyl, SR6, SOR6, SO2R6, NR6R6, NHR6, NH2i NHCOR6, NHSO2R6, CN, COOR6 a (Ci^)alkyl. voliteľne substituované halogénom, (C6-i2)arylom, (Ci-6)alkyloxyskupinou alebo (C6-i2)aryloxyskupinou; alebo dva substituenty spolu na susedných atómoch znamenajú kondenzovanú (C5-6)arylovú skupinu, kondenzovaný (Cs-6)cykloalkylový kruh alebo 0-(CH2)mO, kde m je 1 alebo 2,Y znamená 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, (C^Jalkyloxy, SR6, NR6R6 a (Ci_4)alkyl, voliteľne substituovaný » halogénom,R1 znamená COOR7 alebo CONR8R9,R2 a R6 sú (Ci-4)alkyl,R3, R4 a R5 sú nezávisle vodík alebo (Ci^)alkyl,R7, R8 a R9 sú nezávisle vodík, (Ci_4)alkyl, (C6-i2)aryl alebo arylalkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa nároku 1, kde Z znamená (CH2)nanje 1.·· • · • · • · · • ···· • · · ·· ·-44··· · · ··· ··
- 3. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa nároku 2, kde R2 znamená metyl a R3 a R4 sú každý vodík.
- 4. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa nároku 3, kde R1 je COOR7.
- 5. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktoré sú v c/s-konfigurácii.
- 6. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa nároku 1, ktoré sú vybrané z nasledujúcich ľavotočivých enantiomérov:(-)-Lítium-cis-/V-metyl-/V-(6-metoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát, (-)-Nátrium-c/'s-/V-metyl-/V-(6-metyl-1-fenyl-1,2l3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát, (-)-Nátrium-c/s-/V-metyl-/\/-(6-fenoxy-1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát, (-)-Lítium-A/-metyl-N-[1-(4-fluórfenyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2ylmetyl)-aminometylakarboxylát, (-)-Lítium-c/s-/V-metyl-/V-[1-fenyl-6-(2,2-dimetylpropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-2-ylmetyl)aminometylakarboxylát.
- 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
- 8. Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie na liečenie.-45• ·· ·· · ·· ···· · · ··· • t · ···· · · • ··· · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
- 9. Použitie derivátov kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca 1 alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu lieku s účinkom na CNS.
- 10. Použitie derivátov kyseliny aminometylkarboxylovej všeobecného vzorca 1 alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem poškodeného poznávania, neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntigtonova choroba, svalovej hyperaktivity spojenej so zvýšených svalovým napätím, myokloním, epilepsiou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98306149 | 1998-07-31 | ||
| PCT/EP1999/005477 WO2000007978A1 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-26 | Aminomethylcarboxylic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1492001A3 true SK1492001A3 (en) | 2001-08-06 |
| SK286474B6 SK286474B6 (sk) | 2008-11-06 |
Family
ID=8234975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK149-2001A SK286474B6 (sk) | 1998-07-31 | 1999-07-26 | Deriváty kyseliny aminometylkarboxylovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410592B1 (sk) |
| EP (1) | EP1100769B1 (sk) |
| JP (1) | JP4290340B2 (sk) |
| KR (1) | KR100640031B1 (sk) |
| CN (1) | CN1191232C (sk) |
| AR (1) | AR049670A1 (sk) |
| AT (1) | ATE228995T1 (sk) |
| AU (1) | AU762759B2 (sk) |
| BR (1) | BR9912621A (sk) |
| CA (1) | CA2337041C (sk) |
| CO (1) | CO5080746A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301620B6 (sk) |
| DE (1) | DE69904335T2 (sk) |
| DK (1) | DK1100769T3 (sk) |
| ES (1) | ES2189462T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0102766A3 (sk) |
| ID (1) | ID26978A (sk) |
| IL (1) | IL140358A0 (sk) |
| NO (1) | NO327756B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ509568A (sk) |
| PL (1) | PL198041B1 (sk) |
| PT (1) | PT1100769E (sk) |
| RU (1) | RU2225389C2 (sk) |
| SK (1) | SK286474B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100270T2 (sk) |
| TW (1) | TW555757B (sk) |
| WO (1) | WO2000007978A1 (sk) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI243173B (en) | 1999-11-17 | 2005-11-11 | Akzo Nobel Nv | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives |
| RU2390519C2 (ru) * | 2003-08-29 | 2010-05-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение |
| DE102004030099A1 (de) * | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte 3-Pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amine als Serotonin- und/oder Noradrenalin-Reuptake-Hemmer und/oder µ-Opioidrezeptor-Modulatoren |
| RU2433121C2 (ru) * | 2004-12-13 | 2011-11-10 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях |
| MX2007008460A (es) * | 2005-01-14 | 2007-07-25 | Organon Nv | Inhibidores de la reabsorcion de glicina para el tratamiento de dependencia a farmacos. |
| CN101426372A (zh) * | 2006-01-06 | 2009-05-06 | 塞普拉柯公司 | 基于四氢萘酮的单胺再摄取抑制剂 |
| US20110118353A1 (en) * | 2007-11-06 | 2011-05-19 | N. V. Organon | Method of hormone suppression in humans |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) * | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) * | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| MX2014001457A (es) * | 2011-08-05 | 2014-08-21 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
| JP6239522B2 (ja) | 2011-11-01 | 2017-11-29 | メルク パテント ゲーエムベーハー | 有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| KR20210124523A (ko) | 2011-11-17 | 2021-10-14 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 스피로디히드로아크리딘 유도체 및 이의 유기 전계발광 소자용 재료로서의 용도 |
| CN104011028A (zh) | 2011-11-18 | 2014-08-27 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| EP2828266B1 (de) | 2012-03-23 | 2017-10-18 | Merck Patent GmbH | 9,9'-spirobixanthenderivate für elektrolumineszenzvorrichtungen |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AU2014336154A1 (en) * | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| AU2014336153A1 (en) | 2013-10-17 | 2016-04-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CN104844471B (zh) * | 2015-04-21 | 2017-05-03 | 苏州远智医药科技有限公司 | 一种作为dor受体拮抗剂的化合物 |
| US10226442B2 (en) * | 2017-07-10 | 2019-03-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof |
| HUE067314T2 (hu) | 2017-09-22 | 2024-10-28 | Jubilant Epipad LLC | Heterociklusos vegyületek mint PAD gátlók |
| US11426412B2 (en) | 2017-10-18 | 2022-08-30 | Jubilant Epipad LLC | Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors |
| EP3707135A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Jubilant Prodel LLC | Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation |
| IL274762B2 (en) | 2017-11-24 | 2023-10-01 | Jubilant Episcribe Llc | Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
| EP3765453A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Jubilant Prodel LLC | Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation |
| CN110003160B (zh) * | 2019-05-14 | 2022-10-11 | 贵州中医药大学 | 一种蛇床子素腙类/酰腙类/磺酰腙类衍生物及其制备方法以及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8904361D0 (sv) * | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Astra Ab | New chroman and thiochroman derivatives |
| US5657157A (en) * | 1995-06-23 | 1997-08-12 | Sdl, Inc. | Semiconductor optical amplifying media with reduced self-focusing |
| EP0854867B1 (en) * | 1995-09-29 | 2002-07-31 | GLAXO WELLCOME S.p.A. | Tetrahydroquinolines as nmda antagonists |
| CA2254833C (en) | 1996-05-31 | 2008-04-29 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| AU737095B2 (en) | 1996-05-31 | 2001-08-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders |
-
1999
- 1999-07-23 TW TW088112566A patent/TW555757B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 SK SK149-2001A patent/SK286474B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 HU HU0102766A patent/HUP0102766A3/hu unknown
- 1999-07-26 WO PCT/EP1999/005477 patent/WO2000007978A1/en not_active Ceased
- 1999-07-26 ES ES99939419T patent/ES2189462T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 KR KR1020017001327A patent/KR100640031B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 AU AU53724/99A patent/AU762759B2/en not_active Expired
- 1999-07-26 NZ NZ509568A patent/NZ509568A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 BR BR9912621-4A patent/BR9912621A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 IL IL14035899A patent/IL140358A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 TR TR2001/00270T patent/TR200100270T2/xx unknown
- 1999-07-26 JP JP2000563613A patent/JP4290340B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 DK DK99939419T patent/DK1100769T3/da active
- 1999-07-26 ID IDW20010234A patent/ID26978A/id unknown
- 1999-07-26 CA CA002337041A patent/CA2337041C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 PT PT99939419T patent/PT1100769E/pt unknown
- 1999-07-26 CZ CZ20010398A patent/CZ301620B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 EP EP99939419A patent/EP1100769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 AT AT99939419T patent/ATE228995T1/de active
- 1999-07-26 RU RU2001105536/04A patent/RU2225389C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 CN CNB998086649A patent/CN1191232C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 DE DE69904335T patent/DE69904335T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 PL PL345794A patent/PL198041B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 US US09/744,520 patent/US6410592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 AR ARP990103756A patent/AR049670A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-30 CO CO99048379A patent/CO5080746A1/es unknown
-
2001
- 2001-01-30 NO NO20010514A patent/NO327756B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1492001A3 (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives | |
| KR100372981B1 (ko) | 비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물 | |
| US6645973B1 (en) | Spiro(2h-1-benzopyran-2,4-piperidine)derivatives as glycine transport inhibitors | |
| AU639301B2 (en) | New centrally acting 6,7,8,9-tetrahydro-3h-benz(e)indole heterocyclics | |
| KR101369126B1 (ko) | 탄소환 ｇｌｙｔ1 수용체 길항제 | |
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| IE913005A1 (en) | Indolonaphthyridines | |
| US5641785A (en) | Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase | |
| Bös et al. | Syntheses of O‐Methylasparvenone‐Derived Serotonin‐Receptor Antagonists | |
| JP5635073B2 (ja) | アミノシクロブタンまたはアミノシクロブテンの誘導体、これらの製造方法、および医薬品としてのこれらの使用 | |
| Nudelman et al. | The synthesis of the vitamers of biotin | |
| HK1035525B (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives | |
| MXPA01001174A (en) | Aminomethylcarboxylic acid derivatives | |
| US6028112A (en) | Spirocyclopropyl fluorenes as melatonergic agents | |
| FI73197B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, vaenstervridande, terapeutiskt verkande basiskt derivat av 9,10-etanoantracen. | |
| WO2024035757A2 (en) | Tryptamines and methods of treating mood disorders | |
| CA2193398C (en) | Benzocycloalkene compounds, their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120726 |