RU2433121C2

RU2433121C2 - Производное аминокарбоновой кислоты и применение указанного вещества в медицинских целях

Info

Publication number: RU2433121C2
Application number: RU2007126654/04A
Authority: RU
Inventors: Хирому ХАБАСИТА (JP); Хирому ХАБАСИТА; Харуто КУРАТА (JP); Харуто КУРАТА; Синдзи НАКАДЕ (JP); Синдзи НАКАДЕ
Original assignee: Оно Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2004-12-13
Filing date: 2005-12-12
Publication date: 2011-11-10
Also published as: RU2007126654A

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (IC-2), их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или сольватам. В формуле (IC-2)

Z означает карбамоильную группу, которая может быть замещена С1-4алкилом или гидрокси; R¹ означает С1-8алкил или С1-8алкокси; R⁴ и R^4-1 каждый независимо означает атом водорода или С1-8алкил; m означает целое число от 1 до 5, когда m равно 2 или большему числу, все R¹ могут иметь одинаковые или разные значения. Изобретение также относится к соединениям, представляющим собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты, 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты и другим, представленным в формуле настоящего изобретения, к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, содержащей в качестве активного компонента соединение изобретения, к способу профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8 соединениями изобретения, к способу профилактики и/или лечения рассеянного склероза и способу подавления иммунной реакции и/или индукции лимфопении, к применению соединений изобретения для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, к применению соединений для получения средства для профилактики и/или лечения рассеянного склероза, к применению соединений для получения иммунодепрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению, и к кристаллческим формам некоторых индивидуальных соединений. 13 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл.,10 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединению, способному связываться с рецептором сфингозин-1-фосфата (далее обозначен аббревиатурой “S1P”), которое может быть использовано в качестве лекарственного средства и лекарственного препарата, содержащего указанное соединение в качестве активного ингредиента.

В частности, объектом настоящего изобретения является:

(1) соединение, представленное формулой (I):

где все символы имеют указанные ниже значения; его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

(2) лекарственный препарат, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), его соль, N-оксид, сольват или пролекарство.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (S1P), выраженный формулой (А), является липидом, синтезируемым в результате внутриклеточного метаболического обмена сфинголипидов или межклеточного действия секреторной сфингозинкиназы. Установлено, что S1P действует в качестве межклеточного и внутриклеточного мессенджера (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).

Известными рецепторами S1P являются EDG-1, который представляет собой рецептор, связанный с G-белком, и аналогичные молекулы, EDG-3, EDG-5, EDG-6 и EDG-8 (именуемые также соответственно S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ и S1P₅). Указанные рецепторы относятся к семейству EDG вместе с рецепторами EDG-2, EDG-4 и EDG-7, которые являются рецепторами лизофосфатидной кислоты (LPA). Рецепторы S1P связываются с S1P и передают сигналы в клетки через G-белок, связанный с указанными рецепторами. Gs, Gi, Gq и G_12/13 и т.д. известны как G-белки, с которыми может связываться рецептор S1P, при этом считается, что указанный рецептор участвует в таких реакциях как усиление пролиферации клеток, подавление пролиферации клеток, индукция хемотаксиса клеток и ингибирование хемотаксиса клеток.

При выполнении экспериментов in vitro было обнаружено, что биологическое воздействие S1P выражается в ингибировании миграции клеток гладких мышц или раковых клеток, агрегации тромбоцитов, индукции хемотаксиса клеток, ингибировании хемотаксиса клеток и подобных процессах, и на основании результатов экспериментов in vitro было установлено, что S1P способен контролировать кровяное давление, стимулировать развитие кровеносных сосудов, уменьшать кровоток в почках, ингибировать фиброз легких, стимулировать хоминг лимфоцитов в лимфатических органах и так далее. Считается, что вышеуказанные физиологические действия опосредуются рецепторами S1P, присутствующими в клеточной мембране. Однако за исключением отдельных случаев практически не известно, какие подтипы рецепторов S1P в действительности опосредуют указанные воздействия.

В результате выполнения исследования, в котором были использованы мыши с отсутствием EDG-1, недавно было установлено с высокой степенью достоверности, что S1P индуцирует развитие кровеносных сосудов через рецептор EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Поэтому можно предположить, что агонист EDG-1 может быть использован для лечения заболеваний, вызываемых развитием кровеносных сосудов. Например, такой агонист может быть использован в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний периферических артерий, таких как облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, болезнь Бюргера или диабетическая нейропатия; варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода; расслаивающая аневризма аорты, сепсис, воспалительные заболевания, такие как васкулит, нефрит или пневмония, разные отечные заболевания, возникающие при ишемии разных органов и увеличении проникающей способности крови, например инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, стенокардия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), плеврит, застойная сердечная недостаточность, множественная недостаточность органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови и тому подобные. Кроме того, агонист EDG-1 можно также использовать в качестве средства для ускорения заживления ран на роговице, коже, в органах пищеварения или тому подобных либо, например, в качестве средства для профилактики и/или лечения пролежней, ожогов, неспецифического язвенного колита, болезни Крона или тому подобных. Агонист EDG-1 можно также использовать в качестве предоперационного, послеоперационного и/или прогностического активатора сосудов при трансплантации разных органов, например, в качестве активатора адгезии трансплантированных органов, в частности, при трансплантации сердца, трансплантации почки, трансплантации кожи или трансплантации печени.

С другой стороны, EDG-6 локализован и высоко экспрессирован в клетках лимфатической и гематопоэтической систем, включающих селезенку, лейкоциты, лимфатические узлы, тимус, костный мозг, легкие и тому подобные, из чего следует, что EDG-6 тесно связан с воздействием, оказываемым S1P в процессе воспаления или в иммунной системе (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).

Кроме того, известно, что полипептид EDG-6 или его гомолог опосредует иммуномодуляцию, противовоспалительные реакции и подобные процессы аналогично EDG-1, что предполагает потенциальную возможность использования указанных веществ при лечении аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, миастения, мышечная дистрофия и тому подобные), аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные), астмы, воспалительных заболеваний, инфекций, язвы, лимфомы, злокачественной опухоли (такой как рак и тому подобные), лейкоза, артериосклероза, заболеваний, обусловленных инфильтрацией лимфоцитов в ткани, таких как множественная недостаточность органов и нарушение реперфузии после ишемии, шока из-за несовместимости крови во время переливания крови и тому подобных.

Известно, что EDG-8 экспрессирован главным образом в нервных клетках, поэтому EDG-8 можно использовать для лечения разных нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз).

Таким образом, считается, что лекарственное средство, воздействующее на EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, может быть использовано в качестве профилактического и/или лечебного средства в случае отторжения трансплантата, уничтожения трансплантированного органа, реакции “трансплантат против хозяина” (например, острой реакции “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобной), аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, миастения и мышечная дистрофия), аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные), астмы, воспалительных заболеваний, инфекций, язвы, лимфомы, злокачественной опухоли (например, рака), лейкоза, артериосклероза, заболеваний, обусловленных инфильтрацией лимфоцитов в ткани, таких как множественная недостаточность органов и нарушение реперфузии после ишемии, шока из-за несовместимости крови во время переливания крови, нейродегенеративных заболеваний (таких как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз) и тому подобных.

В последние годы в научной литературе отмечалось, что агонист EDG-1 может быть использован в качестве иммунодепрессанта. Однако нет информации о том, что в качестве иммунодепрессанта может быть использован агонист или антагонист EDG-6 (см. патентный документ 1: WO 03/061567).

С другой стороны, установлено, что соединение, представленное формулой (S):

где Ar^S означает фенил или нафтил; A^S означает карбокси или подобную группу; n^S означает 2, 3 или 4; R^1S и R^2S каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, С1-6 алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена, или фенил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена; R^3S означает атом водорода или С1-4 алкил, который может быть замещен 1-3 гидроксильными группами или атомами галогена; все R^4S каждый независимо означает гидрокси, атом галогена, карбокси или подобную группу; C^S означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, фенил или подобную группу, или C^S не имеет никакого значения; и B^S означает фенил, С5-16 алкил или подобную группу (указаны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и гидрат, а также

соединение, представленное формулой (Т):

где Ar^T означает фенил или нафтил; А^Т означает карбокси или подобную группу; m^T означает 0 или 1; n^T означает 0 или 1; R^1Т и R^2T каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидрокси, карбокси, С1-4 алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена или тому подобным; R^3T означает атом водорода или С1-4 алкил, который может быть замещен гидроксильной группой или атомом галогена или тому подобным; все R^4T независимо означают атом галогена, С1-4 алкил, С1-3 алкокси или тому подобные; С^Т означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, фенил или подобную группу, или С^Т не имеет никакого значения; и В^Т означает фенил, С5-16 алкил или подобную группу (указаны только необходимые части определений символов);

его фармацевтически приемлемая соль и гидрат могут быть использованы в качестве агонистов EDG-1 (см. патентный документ 2: WO 03/062248 и патентный документ 3: WO 03/062252).

С другой стороны, установлено, что производное карбоновой кислоты, представленное формулой (Z):

где R^1Z означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; кольцо A^Z означает С5-7 моноциклическое карбоциклическое кольцо или 5- или 7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы; E^Z означает -СН₂-, -О-, -S- или -NR^6Z, где R^6Z означает атом водорода или С1-8 алкил; R^2Z означает С1-8 алкил, С1-8 алкокси, атом галогена, нитро или трифторметил; R^3Z означает атом водорода или С1-8 алкил; R^4Z означает атом водорода или С1-8 алкил, либо R^2Z и R^4Z вместе взятые могут образовывать -СН₂СН₂- или -СН=СН-; G^Z означает -CONR^7Z-, -NR^7ZCO-, -SO₂NR^7Z-, -NR^7ZSO₂-, -CH₂NR^7Z- или -NR^7ZCH₂-, где R^7Z означает атом водорода, С1-8 алкил или подобную группу; Q^Z означает С1-4 алкилен или подобную группу: p^Z означает 0 или целое число от 1 до 5; q^Z означает целое число от 4 до 6; r^Z означает 0 или целое число от 1 до 4; и

означает простую или двойную связь; его пролекарство или нетоксичная соль являются агонистами EDG-1 (см. патентный документ 4: WO 02/092068).

Кроме того, установлено, что соединение, представленное формулой (Y):

где кольцо A^Y означает циклическую группу; кольцо B^Y означает циклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; X^Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце B^Y может образовывать кольцевую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Y^Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце B^Y может образовывать кольцевую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Z^Y означает кислотную группу, которая может быть защищена; nY означает 0 или 1, причем, когда nY равно 0, mY означает 1, и R^1Y означает атом водорода или заместитель, и когда nY равно 1, mY означает 0 или целое число от 1 до 7, и R^1Y означает заместитель, в котором, когда mY равно 2 или большему числу, все R^1Y имеют одинаковые или разные значения; его соль, сольват или пролекарство обладают способностью связываться с рецептором S1P (см. патентный документ 5: WO 2005/020882).

Патентный документ 1: WO 03/061567

Патентный документ 2: WO 2003/062248

Патентный документ 3: WO 2003/062252

Патентный документ 4: WO 2002/092068

Патентный документ 5: WO 2005/020882

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Иммунодепрессанты используют для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний и/или отторжения трансплантата. Однако иммунодепрессанты и лекарственные средства для лечения аутоиммунных заболеваний, используемые в настоящее время, довольно часто вызывают серьезные побочные эффекты. Кроме того, многие существующие иммунодепрессанты характеризуются недостаточной продолжительностью действия. Таким образом, желательно получить новое лекарственное средство в качестве иммунодепрессанта и лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, которое является безопасным, не оказывает воздействия на метаболический фермент, обладает достаточно продолжительным действием и меньшими побочными эффектами.

Средства для решения указанных задач

Авторы настоящего изобретения всесторонне исследовали соединения, способные связываться с рецептором сфингозин-1-фосфата (S1P), с целью их использования в качестве лекарственного средства. В результате выполнения указанных исследований было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным агонистическим действием в отношении рецептора S1P, в частности EDG-1 и/или EDG-6. Кроме того, было также установлено, что часть соединений по настоящему изобретению обладает агонистическим действием в отношении рецептора EDG-8; указанные соединения по настоящему изобретению уменьшали число лимфоцитов в периферической крови и оказывали иммунодепрессивное действие; причем иммунодепрессивное действие соединений по настоящему изобретению сохранялось даже через 24 часа, чего нельзя ожидать, исходя из активности in vitro. Весьма удивительным было то, что соединения по настоящему изобретению не имели побочных эффектов и были безопасными для многих видов животных.

Объектами настоящего изобретения являются:

[1] соединение, представленное формулой (I)

где кольцо А означает циклическую группу;

кольцо В означает циклическую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

Х означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;

Y означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов, при этом один атом спейсера вместе с заместителем в кольце В может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей;

Z означает кислотную группу, которая может быть защищена; и

n означает 0 или 1 при условии, что, когда n равно 0, m означает 1, и R¹ означает атом водорода или заместитель, и когда n равно 1, m означает 0 или целое число от 1 до 7, и R¹ означает заместитель, когда m равно 2 или большему числу, все R¹ могут иметь одинаковые или разные значения;

его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

[2] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает (1) карбоксильную группу, которая может быть защищена; (2) гидроксильную группу, которая может быть защищена, (3) группу гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена, (4) группу сульфоновой кислоты, которая может быть защищена, (5) группу бороновой кислоты, которая может быть защищена, (6) карбамоильную группу, которая может быть защищена, (7) сульфамоильную группу, которая может быть защищена, (8) группу -Р(=О)(OR²)(OR³), в которой R² и R³ каждый независимо означает атом водорода и С1-8 алкильную группу, или R² и R³ вместе взятые означают С2-4 алкиленовую группу, или (9) тетразолильную группу;

[3] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Y означает

в которых атом углерода или атом азота может быть замещен произвольным числом заместителей в произвольных положениях, в которых возможны заместители, и обращенная вправо стрелка означает связь с Z;

[4] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо В является бензольным кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей, или дигидронафталиновым кольцом, которое может иметь один или несколько заместителей;

[5] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

в которых R⁴, R^4-1, R⁵, R^5-1 и R^5-2 каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, трифторметил, трифторметокси, С1-8 алкокси или С1-8 алкил; р означает 0 или целое число от 1 до 4, причем, когда р равно 2 или большему числу, все R⁴ могут иметь одинаковые или разные значения; и обращенная вправо стрелка означает связь с Z;

[6] соединение по приведенным выше пунктам [1] и [5], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

где все символы имеют значения, указанные в приведенных выше пунктах [1] и [5];

[7] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых R⁶ и R⁷ каждый независимо означает атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, С1-8 алкил или С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, которая может быть защищена; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, с котором они связаны, могут образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей; символ

означает α-конфигурацию; символ

означает β-конфигурацию; и обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В;

[8] соединение по приведенному выше пункту [7], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых все символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[9] соединение по приведенному выше пункту [8], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которой все символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[10] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[11] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R¹ означает атом галогена, С1-8 алкил или С1-8 алкокси;

[12] соединение по приведенному выше пункту [5], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где

[13] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Z означает карбоксил, который может быть защищен;

[14] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где Х означает

в которых обращенная вправо стрелка означает связь с кольцом В, и все другие символы имеют значения, указанные в приведенном выше пункте [7];

[15] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где кольцо А является бензольным кольцом или пиридиновым кольцом;

[16] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, где R¹ означает атом галогена, С1-8 алкил, который может иметь один или несколько заместителей, или С1-8 алкокси, который может иметь один или несколько заместителей;

[17] соединение по приведенному выше пункту [12], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, представленное формулой (IC-2):

[18] соединение по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту, 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту;

[19] соединение по приведенному выше пункту [17], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту или 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновую кислоту;

[20] фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство;

[21] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является агонистом EDG-1, агонистом EDG-6 и/или агонистом EDG-8;

[22] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [21], которая является агонистом EDG-1;

[23] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является средством для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8;

[24] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [23], где заболевание, обусловленное EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, представляет собой отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток, аутоиммунное заболевание, аллергическое заболевание, астму, множественную недостаточность органов, нарушение реперфузии после ишемии, злокачественную опухоль и/или нейродегенеративное заболевание;

[25] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [24], где отторжение при трансплантации органа, тканей и/или клеток является отторжением при трансплантации почки, печени, сердца, легкого, кожного трансплантата, роговицы, сосудов, сухожилий, костного трансплантата, клеток костного мозга, нервных клеток и/или клеток панкреатического островка; аутоиммунное заболевание является коллагенозом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, рассеянным склерозом, псориазом, воспалительным заболеванием кишечника, аутоиммунным диабетом, фиброзом легкого и/или фиброзом печени, и аллергическое заболевание является атопическим дерматитом, поллинозом и/или пищевой аллергией;

[26] фармацевтическая композиция по приведенному выше пункту [20], которая является иммунодепрессантом и/или средством, вызывающим лимфопению;

[27] средство, содержащее соединение, представленное формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соль, N-оксид, сольват или пролекарство в комбинации с одним или по крайней мере двумя средствами, выбранными из группы, включающей антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор активации Т-клеток, ингибитор кальциневрина, ингибитор сигналов пролиферации, стероид, иммунодепрессант, антитело, используемое для подавления иммунной реакции, средство для лечения отторжения, антибиотик, антивирусное средство и противогрибковое средство;

[28] способ профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8 у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства;

[29] способ подавления иммунной реакции и/или индукции лимфопении у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства;

[30] применение соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8;

[31] применение соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства для получения иммунодепрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению;

[32] способ получения соединения, выраженного формулой (I), по приведенному выше пункту [1], его соли, N-оксида, сольвата или пролекарства.

В настоящем описании изобретения S1P означает сфингозин-1-фосфат ((2S,3R,4E)-2-амино-3-гидроксиоктадец-4-енил-1-фосфат). EDG означает ген дифференцировки эндотелия, который является общим термином для EDG-1 - EDG-8. Среди генов дифференцировки эндотелия EDG-1, EDG-3, EDG-5, EDG-6 и EDG-8 (именуемые соответственно S1P₁, S1P₃, S1P₂, S1P₄ и S1P₅) считаются рецепторами S1P.

В настоящем описания изобретения соединение, обладающее способностью связываться с рецептором, является агонистом, антагонистом и инверсным агонистом. Агонист может быть полным агонистом и частичным агонистом.

В настоящем изобретении предпочтительное соединение, способное связываться с рецептором S1P, является агонистом EDG-1, который может обладать агонистической активностью против EDG-6 и/или агониста EDG-6, который может обладать агонистической активностью против EDG-1.

В настоящем описании изобретения примеры заболеваний, обусловленных EDG-1 и/ или EDG-6, включают отторжение трансплантата, уничтожение трансплантированного органа, реакцию “трансплантат против хозяина” (например, острую реакцию “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобную), аутоиммунные заболевания (такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, миастения и мышечная дистрофия), аллергические заболевания (такие как атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия и аллергия на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин), астму, воспалительные заболевания, инфекции, язву, лимфому, злокачественную опухоль (например, рак), лейкоз, артериосклероз, заболевания, обусловленные инфильтрацией лимфоцитов в ткани, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, острую сердечную недостаточность, стенокардию, апоплексию головного мозга, травматические поражения, генетические заболевания, заболевания периферических артерий, такие как облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, болезнь Бюргера, диабетическую нейропатию, сепсис, васкулит, нефрит, пневмонию, инфаркт головного мозга, инфаркт миокарда, отечную болезнь, варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода, расслаивающую аневризму аорты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), плеврит, застойную сердечную недостаточность, множественную недостаточность органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, пролежни, ожоги, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, остеопороз, фиброз (например, фиброз легкого и фиброз печени), интерстициальную пневмонию, хронический гепатит, цирроз, хроническую почечную недостаточность и гломерулярный склероз почки. Кроме того, EDG-1 является также предоперационным, послеоперационным и/или прогностическим активатором сосудов при трансплантации разных органов, тканей и/или клеток, например, активатором адгезии трансплантированных органов, тканей и/или клеток при трансплантации сердца, трансплантации почки, трансплантации кожи или трансплантации печени и тому подобного.

В настоящем описании изобретения примеры заболеваний, обусловленных EDG-8, включают нейродегенеративные заболевания. Нейродегенеративными заболеваниями являются все заболевания, обусловленные денатурацией нерва, без ограничения причин таких заболеваний. Нейродегенеративные заболевания по настоящему изобретению включают также нарушение нервной системы. Предпочтительными примерами нейродегенеративных заболеваний являются заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, боковой амиотрофический склероз, семейный боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Гентингтона, спинномозговая и мозжечковая атаксия, дентатерубрально-паллидолуизианская атрофия, оливопонтоцеребеллярная атрофия, кортикобазальная дегенерация, семейное слабоумие, лобно-височное слабоумие, старческое слабоумие, диффузное соматическое заболевание Леви, дегенерация полосатого тела, хореоатетоз, дистония, синдром Мейгса, поздняя атрофия коры головного мозга, семейная спастическая нижняя параплегия, заболевание двигательных нейронов, болезнь Мачадо-Жозефа, синдром Пика, неврологическая дисфункция после церебральной эмболии (например, внутримозговое кровоизлияние, такое как гипертоническое внутримозговое кровоизлияние, инфаркт головного мозга, такой как церебральный тромбоз и церебральная эмболия, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения и субарахноидальное кровоизлияние), неврологическая дисфункция после спинномозговой травмы, демиелинизирующее заболевание (например, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый диссеминированный энцефаломиелит, острый церебеллит и поперечный миелит), опухоль головного мозга (например, астроцитома), заболевания головного и спинного мозга, обусловленные инфекцией (например, менингит, абсцесс головного мозга, CJD и слабоумие, вызванное СПИДом) и психическое расстройство (например, синдром общего расстройства, биполярное расстройство, заболевание нервной системы, психосоматическое нарушение и эпилепсия). Более предпочтительными нейродегенеративными заболеваниями являются, например, болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и тому подобные. Кроме того, нарушения нервной системы включают все заболевания с дисфункцией нервных клеток. То есть указанные нарушения обычно включают нарушения, диагностируемые в виде симптомов заболеваний. Примерами нарушений в случае болезни Паркинсона или паркинсоновского синдрома являются тремор, напряжение мышц, медленное движение, нарушение рефлекса положения, вегетативаные нарушения, стремительные движения, нарушение походки и неврологические расстройства. Болезнь Альцгеймера включает слабоумие. Боковой амиотрофический склероз и семейный боковой амиотрофический склероз включает мышечную атрофию, мышечную слабость, нарушение функции верхних конечностей, нарушение походки, дизартрию, дисфагию и нарушение дыхания.

В настоящем описании изобретения отторжение включает острое отторжение, возникающее в течение 3 месяцев, хроническое отторжение, возникающее позднее, и реакцию “трансплантат против хозяина” (например, острую реакцию “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобные).

В настоящем описании изобретения трансплантат означает трансплантированный орган (например, почку, печень, сердце, легкое и тонкую кишку), трансплантированную ткань (например, кожу, такую как полнослойный кожный трансплантат, эпидермальный трансплантат, кожный трансплантат и трансплантат Дэвиса; роговицу; сосуды; спинной мозг; костный трансплантат; эмбриональную ткань и тому подобные) или трансплантированные клетки (например, клетки костного мозга, гематопоэтические стволовые клетки, стволовые клетки периферической крови, стволовые клетки пуповинной крови, клетки панкреатического островка, частью которых являются клетки островка Лангерганса, гепатоциты, нейроны и эпителиальные клетки кишечника). Предпочтительными органами являются почка, печень, сердце и легкое. Предпочтительными тканями являются кожа, роговица, сосуды, спинной мозг и кости. Предпочтительными клетками являются клетки костного мозга, нейроны и клетки панкреатического островка.

В настоящем описании изобретения термин “опосредованный Т-клетками” означает, что Т-клетка участвует в одном из процессов возникновения, обострения и развития заболевания.

В настоящем описании изобретения аутоиммунное заболевание включает коллагеноз, системную красную волчанку, болезнь Бехчета, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, нефротический синдром, люпус-нефрит, синдром Шегрена, склеродермия, дерматомиозит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона и тому подобные), комплексное заболевание соединительной ткани, первичную микседему, болезнь Аддисона, гиполитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную тромбопению, аутоиммунный диабет (например, диабет типа I), увеит, антирецепторное заболевание, миастению, мышечный дистрофитиротоксикоз, тиреоидит, болезнь Хашимото и тому подобные.

В настоящем описании изобретения аллергическое заболевание включает атопический дерматит, ринит, конъюнктивит, поллиноз, пищевую аллергию и аллергию на химические средства (например, анестетик, такой как лидокаин) и тому подобные. Предпочтительными аллергическими заболеваниями являются атопический дерматит, поллиноз и пищевая аллергия.

В настоящем описании изобретения иммунодепрессант означает лекарственное средство, которое используют главным образом для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата. В качестве такого лекарственного средства можно использовать, например, антиметаболит, алкилирующий агент, ингибитор активации Т-клеток (то есть супрессор функции Т-клеток), ингибитор кальциневрина, ингибитор сигналов пролиферации, стероид, антитело, используемое для подавления иммунной реакции, другие средства против отторжения и тому подобные. Указанные лекарственные средства используют в клинических условиях для лечения аутоиммунных заболеваний.

В настоящем описании изобретения средство, вызывающее лимфопению, означает лекарственное средство, уменьшающее число лимфоцитов в периферической крови, уменьшающее число лимфоцитов в кровотоке, уменьшающее число проникающих лимфоцитов, стимулирующее хоминг лимфоцитов во вторичную лимфатическую ткань, подавляющее рециркуляцию лимфоцитов из лимфатических узлов в кровь и тому подобные.

В настоящем описании изобретения вторичная лимфатическая ткань включает лимфатические узлы, пейеровы бляшки (например, лимфатическую ткань кишечника), селезенку и тому подобные.

В настоящем описании изобретения стимуляция хоминга лимфоцитов во вторичную лимфатическую ткань означает стимуляцию миграции лимфоцитов во вторичную лимфатическую ткань, усиление разделения лимфоцитов во вторичной лимфатической ткани, пролонгирование сохранения лимфоцитов во вторичной лимфатической ткани и тому подобное. Благодаря вышеуказанным действиям можно уменьшить число лимфоцитов в месте воспаления или отторжения. Кроме того, подобным образом можно защитить лимфоциты в периферической крови во время лечения рака. Защита лимфоцитов в периферической крови во время лечения рака означает предварительный хоминг лимфоцитов, присутствующих в периферической крови, во вторичную лимфатическую ткань до начала лечения рака (в частности, химиотерапии, лучевой терапии и т.д.). Указанный эффект включает защиту лимфоцитов на предшествующей трансплантации стадии введения большого количества противоракового средства. Известно, что лечение рака химиотерапией или подобным методом с использованием противоракового средства сопровождается серьезными побочными эффектами, такими как гипофункция гематопоэтических клеток, в результате чего субъект становится подверженным воздействию инфекций. Такие побочные эффекты можно ослабить вышеописанным способом.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве средства против отторжения, обладающего антибактериальным действием, так как соединение, оказывающее лимфопеническое действие, не может максимально уменьшить содержание лимфоцитов в живом организме.

В настоящем описании изобретения побочный эффект, возникающий при использовании иммунодепрессанта, означает нарушение функции почки, нарушение функции печени, инфекцию, лимфому, расстройство кровообращения, такое как брадикардия или гипертензия, диарею, рвоту, алопецию, гирсутизм, гиперлипидемию, нарушение дыхания, расстройство центральной нервной системы и изменение массы органа.

В настоящем описании изобретения ”циклическая группа” означает “карбоциклическое кольцо” или “гетероциклическое кольцо”.

В настоящем описании изобретения “карбоциклическое кольцо” означает, например, “С3-15 карбоциклическое кольцо”. “C3-15 карбоциклическое кольцо” представляет собой С3-15 моноциклическое кольцо или полициклическое карбоциклическое арильное кольцо, частично или полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, полициклическое карбоциклическое кольцо, соединяемое спиро-связью, и полициклическое карбоциклическое кольцо, соединяемое поперечной связью. Примерами таких колец являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, 6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен, 5Н-бензо[7]аннулен, гептален, пергидрогептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло-[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан и норадамантан.

В настоящем описании изобретения “С5-12 моноциклическое кольцо или бициклическое карбоциклическое кольцо” означает С5-12 моноциклическое кольцо или бициклическое карбоциклическое арильное кольцо или кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца. Примерами таких колец являются циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, 6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен, 5Н-бензо[7]аннулен, гептален и пергидрогептален.

В настоящем описании изобретения “С3-7 моноциклическое карбоциклическое кольцо” означает С3-7 моноциклическое карбоциклическое арильное кольцо или кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца. Примерами таких колец являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен и бензол.

В настоящем описании изобретения примерами “С3-7 моноциклического насыщенного карбоциклического кольца” являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и циклогептан.

В настоящем описании изобретения “гетероциклическое кольцо” означает “3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы”. “3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы” представляет собой 3-15-членное моноциклическое кольцо или полициклическое гетероциклическое арильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца, полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое спиро-связью, и полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое поперечной связью. Примерами таких колец являются пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, дибензофуран, ксантен, дибензотиофен, фенотиазин, феноксазин, феноксатиин, тиантрен, фенантридин, фенантролин, перимидин, азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, оксиран, оксетан, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, тииран, тиетан, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадизол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксаитин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, дигидродибензофуран, дигидродибензотиофен, тетрагидродибензофуран, тетрагидродибензотиофен, пергидродибензофуран, пергидродибензотиофен, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хромен, хроман, бензодитиолан, бензодитиан, азаспиро[4.4]нонан, оксазаспиро[4.4]нонан, диоксаспиро[4.4]нонан, азаспиро[4.5]декан, тиаспиро[4.5]декан, дитиаспиро[4.5]декан, диоксаспиро[4.5]декан, оксазаспиро[4.5]декан, азаспиро[5.5]ундекан, оксаспиро[5.5]ундекан, диоксаспиро[5.5]ундекан, азабицикло[2.2.1]гептан, оксабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.2]октан, диазабицикло[2.2.2]октан, оксазаспиро[2.5]октан, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан, 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан и азабицикло[2.1.1]гексан.

В настоящем описании изобретения “5-12-членное моноциклическое или полициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца” означает “5-12-членное моноциклическое кольцо или полициклическое гетероциклическое арильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца, полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое спиро-связью, и полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое поперечной связью”. Примерами таких колец являются пиррол, имидазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, дитианафталин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, хромен, бензоксепин, дигидробензоксепин, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, бензодиоксепан, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, диоксолан, диоксан, дитиолан, дитиан, диоксаиндан, бензодиоксан, хроман, бензодитиолан, бензодитиан, азаспиро[4.4]нонан, оксазаспиро[4.4]нонан, диоксаспиро[4.4]нонан, азаспиро[4.5]декан, тиаспиро[4.5]декан, диазаспиро[4.5]декан, диоксаспиро[4.5]декан, оксазаспиро[4.5]декан, азаспиро[5.5]ундекан, оксаспиро[5.5]ундекан, диоксаспиро[5.5]ундекан, азабицикло[2.2.1]гептан, оксабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.2]октан, диазабицикло[2.2.2]октан, оксазаспиро[2.5]октан, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан, 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан и азабицикло[2.1.1]гексан.

В настоящем описании изобретения “5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы”, представляет собой кольцо, полученное в результате насыщения 5-7-членного моноциклического гетероциклического арильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы, или кольцо, полученное в результате частичного или полного насыщения кольца. Примерами такого кольца являются пиррол, имидазол, пиразол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол, дигидротиодиазол, тетрагидротиодиазол, тетрагидрооксадиазин, тетрагидротиадиазин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксазепин, пергидрооксадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин и тиоморфолин.

В настоящем описании изобретения “5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы, которое вместе с атомом азота, к которому оно присоединено, образует 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы” представляет собой кольцо, аналогичное вышеуказанному “5-7-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу, содержащему 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы”.

В настоящем описании изобретения “циклическая группа” в определениях “циклическая группа, которая может иметь один или несколько заместителей”, “циклическая группа, которая может быть замещена” и “замещенный циклической группой” представляет собой группу, аналогичную вышеуказанной “циклической группе”.

В настоящем описании изобретения “заместитель” в определении “циклическая группа, которая может иметь один или несколько заместителей” не имеет каких-либо ограничений, если указанная группа является заместителем. Примерами такого заместителя являются (1) С1-20 алкил, который может быть замещен, (2) С2-20 алкенил, который может быть замещен, (3) С2-20 алкинил, который может быть замещен, (4) С1-20 алкилиден, который может быть замещен, (5) циклическая группа, которая может быть замещена, (6) оксо, (7) гидрокси, (8) С1-20 алкилокси, который может быть замещен, (9) С2-20 алкенилокси, который может быть замещен, (10) С2-20 алкинилокси, который может быть замещен, (11) гидрокси, защищенный циклической группой, которая может быть замещена, (12) С1-20 ацилокси, который может быть замещен, (13) тиоксо, (14) меркапто, (15) С1-20 алкилтио, который может быть замещен, (16) С2-20 алкенилтио, который может быть замещен, (17) С2-20 алкинилтио, который может быть замещен, (18) меркапто, замещенный циклической группой, которая может быть замещена, (19) С1-20 алкилсульфинил, который может быть замещен, (20) С2-20 алкенилсульфинил, который может быть замещен, (21) С2-20 алкинилсульфинил, который может быть замещен, (22) сульфинил, замещенный циклической группой, которая может быть замещена, (23) С1-20 алкилсульфонил, который может быть замещен, (24) С2-20 алкенилсульфонил, который может быть замещен, (25) С2-20 алкинилсульфонил, который может быть замещен, (26) сульфонил, замещенный циклической группой, которая может быть замещена, (27) сульфино, который может быть замещен, (28) сульфо, который может быть замещен, (29) сульфамоил, который может быть замещен (при наличии двух заместителей указанные заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы (указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено С1-8 алкилом, гидрокси или амино)), (30) карбонил, который может быть замещен, (31) карбокси, который может быть замещен, (32) С1-20 ацил, который может быть замещен, (33) карбамоил, который может быть замещен (при наличии двух заместителей указанные заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы (указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено С1-8 алкилом, гидрокси или амино)), (34) циано, (35) амидино, который может быть замещен (при наличии двух заместителей указанные заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы (указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено С1-8 алкилом, гидрокси или амино)), (36) нитро, (37) нитрозо, (38) имино, который может быть замещен, (39) амино, который может быть замещен (при наличии двух заместителей указанные заместители вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы (указанное гетероциклическое кольцо может быть замещено С1-8 алкилом, гидрокси или амино)), (40) трифторметил, (41) трифторметокси, (42) атом галогена и тому подобные.

В настоящем описании изобретения “заместитель” в вышеуказанном “С1-20 алкиле, который может быть замещен” или подобной группе представляет собой, например, (1) С1-20 алкил, (2) С2-20 алкенил, (3) С2-20 алкинил, (4) С1-20 алкилиден, (5) циклическую группу, (6) С1-20 алкил, замещенный циклической группой, (7) оксо, (8) гидрокси, (9) С1-20 алкилокси, (10) С2-20 алкенилокси, (11) С2-20 алкинилокси, (12) гидрокси, защищенный циклической группой, (13) С1-20 ацилтио, (14) тиоксо, (15) меркапто, (16) С1-20 алкилтио, (17) С2-20 алкенилтио, (18) С2-20 алкинилтио, (19) меркапто, замещенный циклической группой, (20) С1-20 алкилсульфинил, (21) С2-20 алкенилсульфинил, (22) С2-20 алкинилсульфинил, (23) сульфинил, замещенный циклической группой, (24) С1-20 алкилсульфонил, (25) С2-20 алкенилсульфонил, (26) С2-20 алкинилсульфонил, (27) сульфонил, замещенный циклической группой, (28) С1-20 алкилсульфонил, замещенный циклической группой, (29) сульфино, (30) сульфо, (31) сульфамоил, (32) карбокси, (33) С1-20 ацил, (34) С1-20 ацил, замещенный циклической группой, (35) карбонил, замещенный циклической группой, (36) карбамоил, (37) циано, (38) амидино, (39) нитро, (40) нитрозо, (41) имино, (42) амино, (43) моно(С1-8 алкил)амино, (44) ди(С1-8 алкил)амино, (45) трифторметил, (46) трифторметокси, (47) атом галогена или тому подобные. Указанные заместители могут находиться в любых положениях замещения при использовании любого возможного числа заместителей.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкил” означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, икозил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-8 алкил” означает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкенил” означает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил, гексадеценил, гептадеценил, октадеценил, нонадеценил, икозенил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкинил” означает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил, гексадецинил, гептадецинил, октадецинил, нонадецинил, икозинил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкилиден” означает метилиден, этилиден, пропилиден, бутилиден, пентилиден, гексилиден, гептилиден, октилиден, нонилиден, децилиден, ундецилиден, додецилиден, тридецилиден, тетрадецилиден, пентадецилиден, гексадецилиден, гептадецилиден, октадецилиден, нонадецилиден, икозилиден и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкилокси” означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси, ундецилокси, додецилокси, тридецилокси, тетрадецилокси, пентадецилокси, гексадецилокси, гептадецилокси, октадецилокси, нонадецилокси, икозилокси и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-8 алкокси” означает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкенилокси” означает этенилокси, пропенилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, гептенилокси, октенилокси, ноненилокси, деценилокси, ундеценилокси, додеценилокси, тридеценилокси, тетрадеценилокси, пентадеценилокси, гексадеценилокси, гептадеценилокси, октадеценилокси, нонадеценилокси, икозенилокси и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкинилокси” означает этинилокси, пропинилокси, бутинилокси, пентинилокси, гексинилокси, гептинилокси, октинилокси, нонинилокси, децинилокси, ундецинилокси, додецинилокси, тридецинилокси, тетрадецинилокси, пентадецинилокси, гексадецинилокси, гептадецинилокси, октадецинилокси, нонадецинилокси, икозинилокси и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкилтио” означает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио, децилтио, ундецилтио, додецилтио, тридецилтио, тетрадецилтио, пентадецилтио, гексадецилтио, гептадецилтио, октадецилтио, нонадецилтио, икозилтио и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкенилтио” означает этенилтио, пропенилтио, бутенилтио, пентенилтио, гексенилтио, гептенилтио, октенилтио, ноненилтио, деценилтио, ундеценилтио, додеценилтио, тридеценилтио, тетрадеценилтио, пентадеценилтио, гексадеценилтио, гептадеценилтио, октадеценилтио, нонадеценилтио, икозенилтио и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкинилтио” означает этинилтио, пропинилтио, бутинилтио, пентинилтио, гексинилтио, гептинилтио, октинилтио, нонинилтио, децинилтио, ундецинилтио, додецинилтио, тридецинилтио, тетрадецинилтио, пентадецинилтио, гексадецинилтио, гептадецинилтио, октадецинилтио, нонадецинилтио, икозинилтио и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкилсульфинил” означает метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил, гептилсульфинил, октилсульфинил, нонилсульфинил, децилсульфинил, ундецилсульфинил, додецилсульфинил, тридецилсульфинил, тетрадецилсульфинил, пентадецилсульфинил, гексадецилсульфинил, гептадецилсульфинил, октадецилсульфинил, нонадецилсульфинил, икозилсульфинил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкенилсульфинил” означает этенилсульфинил, пропенилсульфинил, бутенилсульфинил, пентенилсульфинил, гексенилсульфинил, гептенилсульфинил, октенилсульфинил, ноненилсульфинил, деценилсульфинил, ундеценилсульфинил, додеценилсульфинил, тридеценилсульфинил, тетрадеценилсульфинил, пентадеценилсульфинил, гексадеценилсульфинил, гептадеценилсульфинил, октадеценилсульфинил, нонадеценилсульфинил, икозенилсульфинил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкинилсульфинил” означает этинилсульфинил, пропинилсульфинил, бутинилсульфинил, пентинилсульфинил, гексинилсульфинил, гептинилсульфинил, октинилсульфинил, нонинилсульфинил, децинилсульфинил, ундецинилсульфинил, додецинилсульфинил, тридецинилсульфинил, тетрадецинилсульфинил, пентадецинилсульфинил, гексадецинилсульфинил, гептадецинилсульфинил, октадецинилсульфинил, нонадецинилсульфинил, икозинилсульфинил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 алкилсульфонил” означает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил, октилсульфонил, нонилсульфонил, децилсульфонил, ундецилсульфонил, додецилсульфонил, тридецилсульфонил, тетрадецилсульфонил, пентадецилсульфонил, гексадецилсульфонил, гептадецилсульфонил, октадецилсульфонил, нонадецилсульфонил, икозилсульфонил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкенилсульфонил” означает этенилсульфонил, пропенилсульфонил, бутенилсульфонил, пентенилсульфонил, гексенилсульфонил, гептенилсульфонил, октенилсульфонил, ноненилсульфонил, деценилсульфонил, ундеценилсульфонил, додеценилсульфонил, тридеценилсульфонил, тетрадеценилсульфонил, пентадеценилсульфонил, гексадеценилсульфонил, гептадеценилсульфонил, октадеценилсульфонил, нонадеценилсульфонил, икозенилсульфонил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-20 алкинилсульфонил” означает этинилсульфонил, пропинилсульфонил, бутинилсульфонил, пентинилсульфонил, гексинилсульфонил, гептинилсульфонил, октинилсульфонил, нонинилсульфонил, децинилсульфонил, ундецинилсульфонил, додецинилсульфонил, тридецинилсульфонил, тетрадецинилсульфонил, пентадецинилсульфонил, гексадецинилсульфонил, гептадецинилсульфонил, октадецинилсульфонил, нонадецинилсульфонил, икозинилсульфонил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 ацил” означает метаноил, этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, гептадеканоил, октадеканоил, нонадеканоил, икозаноил и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С1-20 ацилокси” означает метаноилокси, этаноилокси, пропаноилокси, бутаноилокси, пентаноилокси, гексаноилокси, гептаноилокси, октаноилокси, нонаноилокси, деканоилокси, ундеканоилокси, додеканоилокси, тридеканоилокси, тетрадеканоилокси, пентадеканоилокси, гексадеканоилокси, гептадеканоилокси, октадеканоилокси, нонадеканоилокси, икозаноилокси и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “моно(С1-8 алкил)амино” означает метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино, октиламино и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “ди(С1-8 алкил)амино” означает диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, метилэтиламино, метилпропиламино, этилпропиламино и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “защитная группа” в определениях “кислотная группа, которая может быть защищена”, “карбоксильная группа, которая может быть защищена”, “гидроксильная группа, которая может быть защищена”, “группа гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена”, “группа сульфоновой кислоты, которая может быть защищена”, “группа бороновой кислоты, которая может быть защищена”, “карбамоильная группа, которая может быть защищена”, “сульфамоильная группа, которая может быть защищена” и “аминогруппа, которая может быть защищена” представляет собой группу, аналогичную “заместителю” в приведенном выше определении, “которая может быть замещена (заместителем)”.

В настоящем описании изобретения “атом галогена” означает фтор, хлор, бром и иод.

В настоящем описании изобретения “связь” означает прямое связывание атомов без какого-либо другого промежуточного атома.

В настоящем описании изобретения “спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов”, означает промежуток, занимаемый 1-10 атомами, последовательно связанными в основной цепи. В данном случае “число атомов, образующих основную цепь”, следует рассматривать как минимальное число атомов в основной цепи. Например, число атомов в 1,2-циклопентилене считается равным 2, и число атомов в 1,3-циклопентилене считается равным 3. “Спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-10 атомов”, представляет собой двухвалентную группу с 1-10 атомами в основной цепи, которая состоит из 1-4 комбинаций, выбранных из группы, включающей С1-10 алкилен, который может быть замещен, С2-10 алкенилен, который может быть замещен, С2-10 алкинилен, который может быть замещен, атом азота (-NH-), который может быть замещен, -СО-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -(карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, -(гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, и тому подобные.

В настоящем описании изобретения “С1-10 алкилен” означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-4 алкилен” означает этилен, триметилен, тетраметилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-10 алкенилен” означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-10 алкинилен” означает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-9 атомов”, означает промежуток, занимаемый 1-9 атомами, последовательно связанными в основной цепи. В данном случае “число атомов, образующих основную цепь”, следует рассматривать как минимальное число атомов в основной цепи. Например, число атомов в 1,2-циклопентилене считается равным 2, и число атомов в 1,3-циклопентилене считается равным 3. “Спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-9 атомов”, представляет собой двухвалентную группу с 1-9 атомами в основной цепи, которая состоит из 1-4 комбинаций, выбранных из группы, включающей С1-9 алкилен, который может быть замещен, С2-9 алкенилен, который может быть замещен, С2-9 алкинилен, который может быть замещен, атом азота (-NH-), который может быть замещен, -СО-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -(карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, -(гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, и тому подобные.

В настоящем описании изобретения “С1-9 алкилен” означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-9 алкенилен” означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-9 алкинилен” означает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов”, означает промежуток, занимаемый 1-8 атомами, последовательно связанными в основной цепи. В данном случае “число атомов, образующих основную цепь”, следует рассматривать как минимальное число атомов в основной цепи. Например, число атомов в 1,2-циклопентилене считается равным 2, и число атомов в 1,3-циклопентилене считается равным 3. “Спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов”, представляет собой двухвалентную группу с 1-8 атомами в основной цепи, которая состоит из 1-4 комбинаций, выбранных из группы, включающей С1-8 алкилен, который может быть замещен, С2-8 алкенилен, который может быть замещен, С2-8 алкинилен, который может быть замещен, атом азота (-NH-), который может быть замещен, -СО-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -(карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, -(гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, 1,2,4-оксадиазол, который может быть замещен, и тому подобные.

В настоящем описании изобретения “С1-8 алкилен” означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-8 алкенилен” означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-8 алкинилен” означает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-7 атомов”, означает промежуток, занимаемый 1-7 атомами, последовательно связанными в основной цепи. В данном случае “число атомов, образующих основную цепь”, следует рассматривать как минимальное число атомов в основной цепи. Например, число атомов в 1,2-циклопентилене считается равным 2, и число атомов в 1,3-циклопентилене считается равным 3. “Спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-7 атомов”, представляет собой двухвалентную группу с 1-7 атомами в основной цепи, которая состоит из 1-4 комбинаций, выбранных из группы, включающей С1-7 алкилен, который может быть замещен, С2-7 алкенилен, который может быть замещен, С2-7 алкинилен, который может быть замещен, атом азота (-NH-), который может быть замещен, -СО-, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -(карбоциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, -(гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено)-, 1,2,4-оксадиазол, который может быть замещен, и тому подобные.

В настоящем описании изобретения “С1-7 алкилен” означает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-7 алкенилен” означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения “С2-7 алкинилен” означает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен и их изомеры.

В настоящем описании изобретения примерами кислотной группы являются нижеследующие группы, которые могут быть защищены: (1) карбоксильная группа, (2) гидроксильная группа, образующая кислоту (например, фенольная гидроксильная группа), (3) группа гидроксамовой кислоты, (4) группа сульфоновой кислоты, (5) группа бороновой кислоты, (6) карбамоильная группа, (7) сульфамоильная группа, (8) группа -Р(=О)(ОН)₂, (9) группа -Р(=О)(OR²)(OR³) (в данной группе R² и R³ имеют указанные выше значения) и (10) тетразолильная группа.

В настоящем описании изобретения “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, содержащее один атом спейсера, обозначенный символом Х, и заместитель в кольце В, представляет собой “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, образованное одним атомом спейсера, обозначенным символом Х, вместе с одним заместителем в кольце В. “Кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, является кольцом, аналогичным вышеуказанной “циклической группе, которая может иметь один или несколько заместителей”.

В настоящем описании изобретения “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, содержащее один атом спейсера, обозначенный символом Y, и заместитель в кольце В, представляет собой “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, образованное одним атомом спейсера, обозначенным символом Y, вместе с одним заместителем в кольце В. Примером “кольца, которое может иметь один или несколько заместителей”, является “азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”. Примером “азотсодержащего гетероциклического кольца” в определении “азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, является “3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы”. “3-15-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, азота азота и атома серы”, представляет собой 3-15-членное моноциклическое кольцо или полициклическое гетероциклическое арильное кольцо, содержащее один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и может быть частично или полностью насыщенным, полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое спиро-связью, и полициклическое гетероциклическое кольцо, соединяемое поперечной связью. Примерами таких колец являются пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, азепин, диазепин, индол, изоиндол, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, пурин, бензоксазол, бензотиазол, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролопиридин, бензимидазол, бензазепин, бензодиазепин, бензотриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин, фенантридин, фенантролин, перимидин, пиразолоизохинолин, пиразолонафтиридин, пиримидоиндол, индолизиноиндол, азиридин, азетидин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, пиперидин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, пиперазин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, тетрагидропирролопиридин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, тетрапиридонафтиридин, дигидро-β-карболин, тетрагидро-β-карболин, дигидродигидроазепиноиндол, гексагидроазепиноиндол, тетрагидропиразолоизохинолин, тетрагидропиразолонафтиридин, дигидроазепиноиндазол, гексагидроазепиноиндазол, дигидропиразолопиридоазепин, гексагидропиразолопиридоазепин, тетрагидропиримидоиндол, дигидротиазиноиндол, тетрагидротиазиноиндол, дигидрооксазиноиндол, тетрагидрооксазиноиндол, гексагидроиндолизиноиндол, дигидроиндолобензодиазепин, октагидроиндолохинолизин, гексагидроимидазопиридоиндол, гексагидропирролотиазепиноиндол, азаспиро[4.4]нонан, оксазаспиро[4.4]нонан, оксазаспиро[2.5]октан, азаспиро[4.5]декан, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декан, 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1,4,9-триазаспиро[5.5]ундекан, оксазаспиро[4.5]декан, азаспиро[5.5]ундекан, азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[2.1.1]гексан.

В настоящем описании изобретения “9-15-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы”, представляет собой “9-15-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, и может быть частично или полностью насыщенным”. Примерами такого кольца являются индол, изоиндол, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолизин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензоимидазол, бензоксазепин, бензоксадиазепин, бензотиазепин, бензотиадиазепин, бензоазепин, бензодиазепин, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин, фенантридин, фенантролин, перимидин, индолин, изоиндолин, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, дигидробензазепин, тетрагидробензазепин, дигидробензодиазепин, тетрагидробензодиазепин, дигидробензоксазепин, тетрагидробензоксазепин, дигидрокарбазол, тетрагидрокарбазол, пергидрокарбазол, дигидро-β-карболин, тетрагидро-β-карболин, дигидроакридин, тетрагидроакридин, пергидроакридин, азаспиро[4.4]нонан, оксазаспиро[4.4]нонан, азаспиро[4.5]декан, оксазаспиро[4.5]декан, азаспиро[5.5]ундекан.

В настоящем описании изобретения “заместитель”, обозначенный символом R¹, имеет такие же значения, что и “заместитель” в приведенном выше определении “который может иметь один или несколько заместителей”.

В настоящем описании изобретения R⁴ и R^4-1 имеют такие же значения, что и “заместитель” в “циклической группе, которая может иметь один или несколько заместителей”, кольца В.

В настоящем описании изобретения R⁵, R^5-1 и R^5-2 имеют такие же значения, что и “заместитель” в “спейсере, имеющем основную цепь, содержащую 1-10 атомов, один атом которого может образовывать кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей, вместе с заместителем в кольце В”, обозначенным символом Y.

В настоящем описании изобретения “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, обозначенных символами R⁶ и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, имеют такие же значения, что и вышеуказанная “циклическая группа, которая может далее иметь один или несколько заместителей”.

В настоящем изобретении предпочтительным является любое кольцо, группа и атом, представленные соответственно кольцом А, кольцом В, Х, Y, Z, R¹, R², R³,

R⁴, R^4-1, R⁵, R^5-1, R^5-2, R⁶ и R⁷. Далее указаны предпочтительные группы, кольца и атомы. Следует отметить, что все символы, используемые в настоящем описании изобретения, имеют такие же значения, что и вышеуказанные символы.

В настоящем изобретении кольцо А предпочтительно является “C3-15 карбоциклическим кольцом” или “3-15-членным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-5 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы”, более предпочтительно “С3-7 моноциклическим карбоциклическим кольцом” или “5-7-членным моноциклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2 атома азота, один атом кислорода и/или один атом серы”, или особенно предпочтительно бензольным кольцом или пиридиновым кольцом.

В настоящем изобретении “циклическая группа” в определении “циклическая группа, которая может дополнительно иметь один или несколько заместителей”, в кольце В предпочтительно является “C3-15 карбоциклическим кольцом” или “3-15-членным гетероциклическим кольцом”, более предпочтительно “С5-12 моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом” и “5-12-членным моноциклическим или полициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы, которое может быть частично или полностью насыщенным”, или особенно предпочтительно бензольным кольцом, дигидронафталиновым кольцом, пиразольным кольцом, пиридиновым кольцом и бензотиофеновым кольцом.

В настоящем изобретении “кольцо” в определении “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, образованное одним атомом спейсера, обозначенным символом Y, вместе с заместителем в кольце В, предпочтительно является “3-15-членным гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота, которое может дополнительно включать 1-4 гетероатома, каждый из которых выбран из атома кислорода, атома азота и атома серы”, более предпочтительно “9-15-членным полициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим один атом азота, которое далее может включать 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, азота азота и атома серы”, или особенно предпочтительно тетрагидроизохинолиновым кольцом и тетрагидро-β-карболиновым кольцом.

В настоящем изобретении Х предпочтительно означает двухвалентную группу, которая имеет основную цепь, содержащую 1-8 атомов, и состоит из комбинации 1-4 групп, выбранных из С1-8 алкиленовой группы, которая может быть замещена, С2-8 алкениленовой группы, которая может быть замещена, -СО-, -S-, -О- и 1,2,4-оксадиазольной группы, которая может быть замещена, более предпочтительно

где все символы имеют указанные выше значения; еще предпочтительнее

где все символы имеют указанные выше значения; или особенно предпочтительно

где все символы имеют указанные выше значения.

В настоящем изобретении Y предпочтительно означает двухвалентную группу, имеющую основную цепь, содержащую 1-10 атомов, которая состоит из комбинации 1-4 групп, выбранных из групп, включающих С1-10 алкиленовую группу, которая может быть замещена, С2-10 алкениленовую группу, которая может быть замещена, атом азота (-NH-), который может быть замещен, -СО-, -О-, -S-, -(азиридин, который может быть замещен)-, -(азетидин, который может быть замещен)-, -(пирролидин, который может быть замещен)-, -(пиперидин, который может быть замещен)-, -(пиперазин, который может быть замещен)- и -(тетрагидропиридин, который может быть замещен)-, более предпочтительно -СН₂-NH-(CH₂)₂-, -СН₂-(азетидин)-, -СН₂-(пиперидин)-(СН₂)₂-, -(тетрагидропиридин)-(СН₂)₂-, -СН=СН-СН₂-NH-(СН₂)₂- и CR^5-1=CR^5-2-СН₂-(азетидин)-(в группах R^5-1 и R^5-2 имеют указанные выше значения), наиболее предпочтительно -СН₂-(азетидин)-.

В настоящем изобретении Z предпочтительно означает кислотную группу, которая может быть защищена, более предпочтительно карбоксильную группу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена (например, -ОР(=О)(OR²)(OR³) (в группах R² и R³ имеют указанные выше значения), группу гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена, группу сульфоновой кислоты, которая может быть защищена, группу бороновой кислоты, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть защищена, сульфамоильную группу, которая может быть защищена, -ОР(=О)(OR²)(OR³) (в группах R² и R³ имеют указанные выше значения) или тетразолильную группу, особенно предпочтительно карбоксильную группу, которая может быть защищена.

В настоящем изобретении “защитная группа” в определении “кислотная группа, которая может быть защищена (защитной группой)”, обозначенная символом Z, предпочтительно является С1-20 алкильной группой, которая может быть замещена. Кроме того, случай, когда Z означает незащищенную группу, также является предпочтительным.

В настоящем изобретении R¹ предпочтительно означает атом галогена, С1-8 алкил, который может быть замещен, С1-8 алкокси, который может быть замещен, и тому подобные, и более предпочтительно атом хлора, атом фтора, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трифторметильную группу, метоксильную группу, дифторметоксильную группу, изопропоксигруппу или втор-бутоксигруппу и тому подобные.

В настоящем изобретении R² предпочтительно означает атом водорода или С1-8 алкил, который может быть замещен, и тому подобные, и более предпочтительно атом водорода или метильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении R³ предпочтительно означает атом водорода или С1-8 алкил, который может быть замещен, и тому подобные, и более предпочтительно атом водорода или метильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении R⁴ и R^4-1 предпочтительно означают атом водорода, атом галогена, С1-8 алкил, С1-8 алкокси, трифторметильную группу, трифторметоксильную группу и тому подобные, и более предпочтительно атом водорода, атом хлора, метильную группу, метоксильную группу, трифторметильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении R⁵, R^5-1 и R^5-2 предпочтительно означают атом водорода, атом галогена, С1-8 алкил, трифторметильную группу, трифторметоксильную группу и тому подобные, и более предпочтительно атом водорода, атом хлора, метильную группу, трифторметильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении R⁶ предпочтительно означает атом водорода, атом галогена, С1-8 алкил, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, которая может быть защищена, и более предпочтительно атом водорода, метильную группу, метоксильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении R⁷ предпочтительно означает атом водорода, атом галогена, С1-8 алкил, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, С1-8 алкил, замещенный гидроксильной группой, которая может быть защищена, и более предпочтительно атом водорода, метильную группу, метоксильную группу и тому подобные.

В настоящем изобретении “кольцо, которое может иметь один или несколько заместителей”, обозначенных R⁶ и R⁷, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно является “С3-7 моноциклическим карбоциклическим кольцом”, более предпочтительно “С3-7 моноциклическим насыщенным карбоциклическим кольцом” или особенно предпочтительно циклопропановым кольцом и циклобутановым кольцом.

В настоящем изобретении m предпочтительно означает 0, 1 или 2, и более предпочтительно 2.

В настоящем изобретении n предпочтительно означает 0 или 1, и более предпочтительно 1.

В настоящем изобретении р предпочтительно означает 0, 1 или 2.

В настоящем изобретении предпочтительным является соединение, представленное формулой (I), которое содержит вышеуказанные комбинации в качестве предпочтительных групп, предпочтительных колец и предпочтительных атомов. Более предпочтительным является соединение, выраженное любой из нижеследующих формул, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство:

формула (IA-1):

где все символы имеют указанные выше значения;

формула (IA-2):

формула (IA-3):

формула (IA-4):

формула (IA-5):

и формула (IA-6):

Особенно предпочтительным является соединение, выраженное любой из нижеследующих формул, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство:

формула (IB-1):

формула (IB-2):

формула (IB-3):

формула (IB-4):

формула (IB-5):

и формула (IB-6):

Еще более предпочтительным является соединение, выраженное любой из нижеследующих формул, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство:

формула (IC-1):

формула (IC-2):

формула (ID-1):

формула (ID-2):

Наиболее предпочтительным является соединение, выраженное любой из нижеследующих формул, его соль, N-оксид, сольват или пролекарство:

формула (IC-1-1):

формула (IC-2-1):

и формула (ID-2-1):

В вышеуказанных формулах (IC-1), (IC-2), (IC-1-1) и (IC-2-1) m предпочтительно равно 2, и все R¹ имеют одинаковые или разные значения. Кроме того, положения замещения предпочтительно являются положениями 2 и 4, положениями 3 и 4, положениями 3 и 5, особенно предпочтительно положениями 2 и 4.

В настоящем изобретении все соединения, описанные в примерах, их соли, N-оксиды, сольваты и пролекарства являются предпочтительными соединениями. Особенно предпочтительными примерами указанных соединений являются 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({6-[(2-дифторметокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота и 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, их соли, N-оксиды, сольваты и пролекарства. Еще более предпочтительными примерами указанных соединений являются 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота и 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота, их соли, N-оксиды, сольваты и пролекарства. Наиболее предпочтительными примерами указанных соединений являются 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота и 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота, их соли, N-оксиды, сольваты и пролекарства.

Изомеры

За исключением особо оговоренных случаев в объем настоящего изобретения входят все изомеры. Например, алкил, алкенил, алкинил, алкилокси, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилен, алкенилен, алкинилен, ацил и ацилокси включают группы с прямой и разветвленной цепью. Кроме того, в объем настоящего изобретения входят все изомеры по наличию двойной связи, кольца и конденсированного кольца (Е-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры по наличию асимметричного атома углерода или тому подобные (R-, S-, α- и β-конфигурации, энантиомеры и диастереомеры), оптически активные вещества с вращением плоскости поляризации света (D-, L-, d- и l-формы), полярные соединения, полученные путем хроматографического разделения (более полярные соединения и менее полярные соединения), равновесные соединения, ротамеры, смеси указанных соединений в любых пропорциях и рацемические смеси. В объем настоящего изобретения входят также все таутомеры.

Как должно быть ясно специалисту в данной области, в настоящем изобретении за исключением особо оговоренных случаев символ

означает α-конфигурацию, символ

означает β-конфигурацию, и символ

означает смесь α-конфигурации и β-конфигурации в произвольном соотношении. Следует отметить, что в настоящем изобретении соединение, имеющее все вышеуказанные конфигурации, не ограничивается лишь той конфигурацией, которая является по существу чистой и однородной, если такая конфигурация преобладает в данном соединении.

Соль, N-оксид и сольват

Соли соединения по настоящему изобретению, выраженного формулой (I), включают все фармацевтически приемлемые соли. Указанные соли предпочтительно являются нетоксичными и водорастворимыми. Соли соединения по настоящему изобретению, выраженного формулой (I), предпочтительно включают соли щелочного металла (такого как калий, натрий и литий), соли щелочноземельного металла (такого как кальций и магний), соли аммония (такие как соль тетраметиламмония и соль тетрабутиламмония), соли органического амина (такие как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин), и кислотно-аддитивные соли (такие как соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат и нитрат), и соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат) или тому подобные. Среди вышеуказанных солей предпочтительными являются соль натрия, соль калия, соль кальция или гидрохлорид.

Указанные соли далее включают соль четвертичного аммония. Соль четвертичного аммония представляет собой соединение, представленное формулой (I), в котором атом азота кватернизован группой R⁰. Группа R⁰ является С1-8 алкилом, который может быть замещен фенилом.

N-оксид соединения, выраженного формулой (I), представляет собой форму, в которой атом азота соединения формулы (I) окислен. Кроме того, N-оксид по настоящему изобретению может быть солью щелочного (щелочноземельного) металла, солью аммония, солью органического амина и кислотно-аддитивной солью.

Примеры соответствующего сольвата соединения, выраженного формулой (I), включают такие сольваты, как гидрат и алкоголят (такой как метанолят и этанолят). Сольваты каждый предпочтительно являются нетоксичными и водорастворимыми соединениями и, например, предпочтительно представляют собой моногидрат. Кроме того, сольваты соединения по настоящему изобретению включают сольваты солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, солей аммония, солей органических аминов, кислотно-аддитивных солей и N-оксидов вышеуказанного соединения по настоящему изобретению.

Соединение, представленное формулой (I), может быть превращено в любые вышеуказанные соли и сольваты стандартными методами.

Пролекарства

Пролекарство соединения, выраженного формулой (I), его соли, N-оксида или сольвата является соединением, которое превращается в соединение формулы (I) в результате взаимодействия с ферментом, кислотой желудочного сока или подобным веществом в организме субъекта. Например, при получении пролекарства соединения, выраженного формулой (I), соединение формулы (I), содержащее аминогруппу, ацилируют, алкилируют или фосфорилируют (например, в положение аминогруппы соединения формулы (I) вводят эйкозаноильную, аланильную, пентиламинокарбонильную, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонильную, тетрагидрофуранильную, пирролидилметильную, пивалоилоксиметильную, ацетоксиметильную или трет-бутильную группу); соединение формулы (I), содержащее гидроксильную группу, ацилируют, алкилируют, фосфорилируют или борируют (например, в положение гидроксильной группы соединения формулы (I) вводят ацетильную, пальмитоильную, пропаноильную, пивалоильную, сукцинильную, фумарильную, аланильную или диметиламинометилкарбонильную группу); соединение формулы (I), содержащее карбоксильную группу, этерифицируют или амидируют (например, карбоксильную группу соединения формулы (I) превращают в сложный этиловый эфир, сложный фениловый эфир, сложный карбоксиметиловый эфир, сложный диметиламинометиловый эфир, сложный пивалоилоксиметиловый эфир, сложный этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, сложный фталидиловый эфир, сложный (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, сложный циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир или метиламид). Указанные соединения могут быть получены стандартными методами. Пролекарство соединения, выраженного формулой (I), может быть гидратом или негидратом. Пролекарство соединения, выраженного формулой (I), может быть также соединением, которое превращается в соединение формулы (I) в физиологических условиях, как описано в “Iykuhin no kaihatsu”, vol.7 “Binshi-dekkei”, pp. 163-198 (Hirokawa-Shoten), 1990. Кроме того, соединение, представленное формулой (I), может быть также помечено радиоактивным изотопом (таким как ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I и т.д.).

Соединения по настоящему изобретению, выраженные формулой (I), их соли, N-оксиды, сольваты или пролекарства (далее кратко определяемые как “соединения по настоящему изобретению”) великолепно растворяются и поглощаются при пероральном введении, характеризуются пролонгированным фармакологическим действием (например, стимулирующей активностью в отношении хоминга лимфоцитов и иммуносупрессивным воздействием на лимфоциты), практически не подвергаются воздействию ферментов, опосредующих метаболизм лекарственного средства, и обладают низкой токсичностью. Указанные характеристики являются наиболее важными физическими, химическими и фармацевтическими свойствами, требуемыми при создании лекарственных средств. Удовлетворяя вышеуказанным требованиям, соединения по настоящему изобретению, по-видимому, являются весьма ценными лекарственными средствами (см. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17^th Ed., Merck & Co.).

То, что соединение по настоящему изобретению, которое хорошо растворяется и поглощается при пероральном введении, характеризуется пролонгированным фармакологическим действием, является безопасным и имеет высокий индекс безопасности (SI), пригодно для использования в качестве лекарственного средства, можно исследовать методами, описанными в нижеследующих экспериментальных системах или биологических примерах, или модифицированными методами. Кроме того, наличие у соединения по настоящему изобретению таких превосходных характеристик, как длительный период полувыведения из сыворотки, устойчивость в желудочно-кишечном тракте, поглощение при пероральном введении, биологическая доступность и тому подобные, можно легко определить известными методами, например при помощи метода, описанного в “Yakubutsu bioavailability (Hyouka to kaizen no kagaku)”, July 6, 1998, Gendaiiryou-sha, или подобных методов.

(I) Эксперименты, выполняемые для оценки свойств соединения

Оценка растворимости соединения по настоящему изобретению

[Экспериментальный метод]

Примерно 3-5 мг испытуемого соединения, нагретого до 37°С (температура измерена термометром), помещают в пробирку. Затем добавляют растворитель (официальный раствор I, включенный в японскую фармакопею, официальный раствор II, включенный в японскую фармакопею, и официальный раствор II с добавлением бычьей желчной кислоты в искусственной желчи (0,5% (мас./мас.), SIGMA), буферный раствор с рН 7,4 (полученный в результате 4-кратного разведения буфера Мак-Илвайна), буферный раствор с рН 4,0 (полученный в результате 4-кратного разведения буфера Мак-Илвайна), очищенную воду и физиологический раствор, нагретый до 37°С на водяной бане, до достижения концентраций, равных 1,5 мг/мл. Смесь перемешивают при постоянной температуре, равной 37°С, в течение 30 минут, фильтруют через фильтр (как правило, DISMIC-13cp, ацетат целлюлозы, гидрофильный, 0,20 мкм, Advantec). Сразу же после фильтрования фильтрат разводят в 2 раза в органическом растворителе, в котором испытуемое соединение хорошо растворяется (ацетонитрил или метанол), и перемешивают. Растворимость испытуемого соединения можно определить, высчитывая его концентрацию наружным стандартным методом с использованием ВЭЖХ.

Исследование поглощения соединения по настоящему изобретению при пероральном введении собаке

[Экспериментальный метод]

Голодным взрослым коротконогим гончим внутримышечно (i.m.) инъецируют пентагастрин (10 мкг/кг). Через пятнадцать минут перорально вводят испытуемое соединение (100 мг/животное) с водой (20 мл). Еще через пятнадцать минут внутримышечно (i.m.) инъецируют пентагастрин (10 мкг/кг). Затем через 15 и 30 минут и через 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 10 часов после введения испытуемого соединения у животного берут пробы крови и экстрагируют ацетонитрилом. Концентрацию соединения в плазме измеряют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (внутренний стандартный метод). Измеряя концентрации в плазме, полученной таким образом, можно определить площадь под кривой концентрации в плазме (AUC), мкг/мл/мин) и максимальную концентрацию в плазме (С_макс, нг/мл).

(II) Экспериментальная система для определения действенности соединения по настоящему изобретению

(патологическая модель)

То, что соединение по настоящему изобретению обладает иммуносупрессивным действием, можно подтвердить при помощи нижеследующей системы. Например, способность указанного соединения оказывать терапевтическое воздействие на отторжение трансплантата можно подтвердить, используя модель трансплантации сердца, почки, печени, поджелудочной железы, легкого, костного мозга, кожи или тому подобного. Ниже в качестве примера приведено описание модели трансплантации сердца.

Модель трансплантации эктопического сердца крысам

[Экспериментальный метод]

Сердце удаляют у крысы-донора и трансплантируют в брюшную полость крысе-реципиенту. Крысам перорально вводят испытуемое соединение в профилактических целях, определяют число дней, в течение которых сердце остается жизнеспособным после трансплантации, и таким образом определяют терапевтический эффект лекарственного средства.

То, что соединение по настоящему изобретению оказывает профилактическое и/или лечебное воздействие на аутоиммунное заболевание, можно подтвердить следующими экспериментами. Например, способность указанного соединения оказывать профилактическое и/или лечебное действие на заболевание нервной системы (такое как рассеянный склероз) можно подтвердить следующим экспериментом.

Модель экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ)

[Экспериментальный метод]

У крыс Леви вызывают экспериментальный аллергический энцефаломиелит, используя разные антигены, в частности спинной мозг или MOG (глюкопротеин олигодендроцитов миелина). Сравнивая группу, которой перорально вводили испытуемое соединение, с контрольной группой, можно определить терапевтическое или профилактическое действие.

(III) Эксперименты по оценке токсичности соединения по настоящему изобретению

Определение активности соединения по настоящему изобретению в отношении тока I _Kr hERG

[Экспериментальный метод]

В соответствии с описанием, приведенным в Zou, et al., Biophys. J., 74, 230-241 (1998), используя клетки HEK293, сверхэкспрессирующие ether-a-go-go-родственный ген человека (hERG), при помощи пэтч-клампа можно измерить и зарегистрировать максимальный ток I_Kr hERG в хвосте, индуцированный импульсом деполяризации и последующим импульсом реполяризации. Скорость изменения (отношение ингибирования) высчитывают, сравнивая максимальный ток в хвосте до введения испытуемого соединения и через 10 минут после введения. Воздействие испытуемого соединения на ток I_Kr hERG можно определить на основании отношения ингибирования.

Название соединения по настоящему изобретению было определено при помощи компьютерной программы ACD/NAME™, созданной компанией Advanced Chemistry Development для механического присвоения названия по номенклатуре IUPAC. Например, приведенное ниже соединение получило название 1-{[1-хлор-6-(3-циклогексилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}ацетидин-2-карбоновой кислоты.

Способы получения соединения по настоящему изобретению

Соединение по настоящему изобретению может быть получено в результате соответствующей модификации известного способа, такого как способ, описанный в WO 02/092068, Synth. Commun., vol. 33(19), 3347 (2003) или Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2^nd Ed. (by Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)), нижеследующим способом и/или способом, соответствующим нижеследующему способу, и способом, описанным в примере. Следует отметить, что в каждом из рассмотренных ниже способов исходное соединение можно использовать в виде соли. В качестве такой соли используют соль вышеописанного соединения формулы (I).

Соединение по настоящему изобретению можно получить способами, рассмотренными ниже в пунктах (А)-(Н).

(А) Соединение по настоящему изобретению, в котором Х связан с кольцом В при помощи атома кислорода, то есть соединение, представленное формулой (I-1-A):

где X^q означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-7 атомов, и другие символы имеют приведенные выше значения, можно получить способами, рассмотренными в пунктах (А-1) или (А-2).

(А-1) Соединение, представленное формулой (2):

и соединение, представленное формулой (3):

подвергают реакции Мицунобу и затем при необходимости удаляют защитные группы, в результате чего образуется соединение, представленное формулой (I-1-A).

Реакцию Мицунобу, известную в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как дихлорметан, диметиловый эфир, тетрагидрофуран, ацетонитрил, бензол или толуол) в присутствии азосоединения (такого как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин или 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид)) и соединения фосфина (такого как трифенилфосфин, трибутилфосфин, триметилфосфин или трифенилфосфин на полимерном носителе) при температуре от около 0 до 60°С. Реакция удаления защитных групп карбоксильной группы, гидроксильной группы, гидроксамовой кислоты, сульфоновой кислоты, бороновой кислоты, карбамоильной группы, сульфамоильной группы, фосфоновой кислоты, фосфорной кислоты и тетразолильной группы может быть выполнена известным способом, например способом, описанным в WO 02/092068, соответствующим ему способом и/или способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc. (1999)). Защитная группа не имеет каких-либо ограничений, если такая группа может быть легко и избирательно удалена.

(А-2) Соединение, представленное формулой (2), и соединение, представленное формулой (4):

где L означает удаляемую группу, такую как атом галогена, метансульфонилоксигруппа (группа OMs), толуолсульфонилоксигруппа (группа OTs), трифторметансульфонилоксигруппа (группа OTf), алкилтиогруппа, алкилсульфинильная группа, алкилсульфонильная группа и гидроксисульфонильная группа, и другие символы имеют указанные выше значения;

или соединение, представленное формулой (5):

и соединение, представленное формулой (3), подвергают реакции этерификации и затем при необходимости удаляют защитные группы, в результате чего образуется соединение, представленное формулой (I-1-A).

Этерификацию, известную в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир) в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария или гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), их водных растворов или смесей при температуре от около 0 до 100°С. Защитные группы могут быть удалены вышеописанным способом.

(В) Соединение по настоящему изобретению, в котором Y означает

где Y² и Y³ каждый независимо означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-8 атомов (при условии, что общее число атомов основной цепи в Y² и Y³ не превышает 8), и R¹⁰² означает атом водорода или заместитель или гетероциклическое кольцо, содержащее по крайней мере один атом азота, который может иметь один или несколько заместителей, образуемых атомом спейсера, обозначенным Y², вместе с R¹⁰²,

то есть соединение, представленное формулой (I-1-B)

где все символы имеют указанные выше значения, может быть получено следующим образом.

Соединение, представленное формулой (6):

где все символы имеют указанные выше значения,

и соединение, представленное формулой (7):

где все символы имеют указанные выше значения, подвергают восстановительному аминированию и затем при необходимости удаляют защитные группы.

Восстановительное аминирование, известное в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как N,N-диметилформамид, дихлорметан, метанол или смешанный растворитель, содержащий указанные растворители в любых частях) в присутствии или отсутствие осушителя (такого как триметоксиметан или триэтоксиметан), в присутствии или отсутствие органической кислоты (такой как уксусная кислота), в присутствии или отсутствие основания (такого как триэтиламин, гидрокарбонат натрия или гидроксид натрия) с использованием восстановителя (такого как триацетоксинатрийборгидрид, цианонатрийборгидрид, боргидрид тетрабутиламмония или боргидрид натрия) при температуре от около 0 до 100°С. Защитные группы могут быть удалены вышеописанным способом.

(С) Соединение по настоящему изобретению, в котором Y означает

где Y¹ и Y⁶ каждый независимо означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-9 атомов (при условии, что общее число атомов основной цепи в Y¹ и Y⁶ не превышает 9), и все символы имеют указанные выше значения, то есть соединение, представленное формулой (I-1-C):

Соединение, представленное формулой (8):

и соединение, представленное формулой (9):

или соединение, представленное формулой (10):

и соединение, представленное формулой (11):

где все символы имеют указанные выше значения, подвергают алкилированию и затем при необходимости удаляют защитные группы.

Алкилирование, известное в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир) в присутствии гидроксида щелочного металла (такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития), гидроксида щелочноземельного металла (такого как гидроксид бария или гидроксид кальция), карбоната (такого как карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия), их водных растворов или смесей при температуре от около 0 до 100°С. Защитные группы могут быть удалены вышеописанным способом.

(D) Соединение по настоящему изобретению, в котором Y означает:

где Y⁴ означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-7 атомов, R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо означают атом водорода или заместитель, и другие символы имеют указанные выше значения,

то есть соединение, представленное формулой I-1-D):

Соединение, представленное формулой (12):

где все символы имеют указанные выше значения, и

соединение, представленное формулой (13):

где все символы имеют указанные выше значения, подвергают реакции присоединения амина и затем при необходимости удаляют защитные группы.

Реакцию присоединения амина, известную в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как метанол, этанол, пропанол, бензол, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диметоксиэтан) или без растворителя в присутствии или отсутствие основания (такого как диизопропилэтиламин) при температуре от около -78°С до температуры кипения с обратным холодильником. Защитные группы могут быть удалены вышеописанным способом.

(Е) Соединение по настоящему изобретению, в котором Z означает гидроксильную группу, которая может быть защищена, и Y означает:

где Y⁵ означает связь или спейсер, имеющий основную цепь, содержащую 1-9 атомов, то есть соединение, представленное формулой (I-2-E):

получают, подвергая соединение, которое может быть получено вышеуказанным способом, где Z означает карбоксильную группу, которая может быть защищена, то есть соединение, представленное формулой (I-1):

где R¹⁰¹ означает атом водорода или защитную группу, аналогичную “защитной группе” в определении “карбоксильная группа, которая может быть защищена”, представленной группой Z, и другие символы имеют указанные выше значения, реакции восстановления с последующим введением защитной группы в случае необходимости.

Реакцию восстановления, известную в данной области, выполняют в органическом растворителе (таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир) в присутствии восстановительного агента (такого как алюмогидрид лития, боргидрид лития, боргидрид натрия, комплекс борана с пиридином или комплекс борана с тетрагидрофураном) при температуре от около -10°С до температуры кипения с обратным холодильником. Реакция введения защитной группы в гидроксильную группу может быть выполнена способом, описанным в Protecrive Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc, (1999)).

(F) Соединение по настоящему изобретению, в котором Z означает группу гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена, то есть соединение, представленное формулой (I-3-F):

где R¹²¹ и R¹²² каждый независимо означает атом водорода или защитную группу, аналогичную “защитной группе” в определении “группа гидроксамовой кислоты, которая может быть защищена”, представленной группой Z, и другие символы имеют указанные выше значения, получают, подвергая соединение, которое может быть получено вышеуказанным способом, где Z означает карбоксильную группу, то есть соединение, представленное формулой (I-1-1):

где все символы имеют указанные выше значения, и соединение, представленное формулой (14):

где все символы имеют указанные выше значения, реакции амидирования с последующим удалением защитной группы в случае необходимости.

Реакция амидирования известна в данной области, и примеры способа выполнения указанной реакции включают (1) способ с использованием галогенангидрида, (2) способ с использованием смешанного ангидрида и (3) способ с использованием конденсирующего агента. Ниже дано описание указанных способов. Например, (1) способ с использованием хлорангидрида выполняют следующим образом: карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенирующим кислоту агентом (таким как оксалилхлорид или тионилхлорид) в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или без растворителя при температуре от около -20°С до температуры кипения с обратным холодильником; полученный галогенангидрид подвергают взаимодействию с амином в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин) в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от около 0 до 40°С. Альтернативно при выполнении данного способа полученный галогенангидрид подвергают взаимодействию с амином в органическом растворителе (таком как диоксан или тетрагидрофуран), используя водный раствор щелочного металла (такой как раствор гидрокарбоната натрия или раствор гидроксида натрия) при температуре от около 0 до 40°С. Например, (2) способ с использованием смешанного ангидрида выполняют следующим образом: карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с галогенангидридом (таким как пивалоилхлорид, тозилхлорид или мезилхлорид) или с производным кислоты (таким как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат) в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или без растворителя в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин, диметиламинопиридин или диизопропилэтиламин) при температуре от около 0 до 40°С; и полученный смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с амином в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) при температуре от около 0 до 40°С. Например, (3) способ с использованием конденсирующего агента выполняют следующим образом: карбоновую кислоту и амин подвергают взаимодействию друг с другом при температуре от около 0 до 40°С в органическом растворителе (таком как хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран) или без растворителя в присутствии или отсутствие основания (такого как пиридин, триэтиламин, диметиланилин или диметиламинопиридин) с использованием конденсирующего агента (такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид (EDC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), 2-хлор-1-метилпиридинийиод или циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (РРА)) и с использованием 1-гидроксибензотриазола (HOBt) или без него. Все указанные реакции (1), (2) и (3) предпочтительно выполняют в атмосфере инертного газа (такого как аргон или азот) в безводных условиях. Защитные группы могут быть удалены вышеописанным способом.

(G) Соединение по настоящему изобретению, в котором Z означает тетразолильную группу, то есть соединение, представленное формулой (I-4-G):

где все символы имеют указанные выше значения, можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (15):

где все символы имеют указанные выше значения, реакции образования тетразольного кольца.

Реакцию образования тетразольного кольца, известную в данной области, выполняют, например, в органическом растворителе (таком как диметилформамид, диоксан или тетрагидрофуран) в присутствии соединения азида (такого как азид натрия, триметилсилилазид или азид трибутилолова) при температуре от около -10 до 150°С.

(Н) Соединение по настоящему изобретению, в котором Z означает -ОР(=О)(OR²)(OR³), где R² и R³ имеют указанные выше значения, то есть соединение, представленное формулой (I-5-H):

где все символы имеют указанные выше значения, может быть получено любым из нижеследующих способов [H-1] и [H-2].

(Н-1) Соединение, представленное формулой (I-5-H), в котором элементы R² и R³ каждый означает атом водорода, то есть соединение, представленное формулой (I-5-H-1):

где все символы имеют указанные выше значения, получают, подвергая взаимодействию соединение, которое может быть получено вышеуказанным способом, где Z означает гидроксильную группу, то есть соединение, представленное формулой (I-1-2):

и соединение диалкилфосфорамидита, после чего полученное соединение подвергают реакции окисления и затем реакции восстановления.

В данной области известна реакция между соединением спирта и соединением диалкилфосфорамидита и реакция окисления. Соединение спирта подвергают взаимодействию с соединением диалкилфосфорамидита (таким как дибензилфосфорамидит или N,N-диэтил-1,5-дигидро-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-амин) в органическом растворителе (таком как метиленхлорид, толуол или тетрагидрофуран) в присутствии тетразола. Затем выполняют реакцию окисления с использованием оксиданта (такого как м-хлорпербензойная кислота, иод или пероксид водорода). Реакцию восстановления, также известную в данной области, выполняют в растворителе [таком как простой эфир (такой как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиловый эфир), спирт (такой как метанол или этанол), бензол (такой как бензол или толуол), кетон (такой как ацетон или метилэтилкетон), нитрил (такой как ацетонитрил), амид (такой как диметилформамид), вода, этилацетат, уксусная кислота или смешанный растворитель, содержащий указанные вещества двух или более типов] в присутствии катализатора гидрирования (такого как палладированный уголь, палладиевая чернь, палладий, гидроксид палладия, диоксид платины, платинированный уголь, никель, никель Ранея, хлорид рутения или катализатор ASCA-2 (компании N.E. CHEMCAT CORPORATION, катализатор из 4,5% палладия и 0,5% платины на активированном угле, см. Fine Chemical, Oct. 1, 2002, pp. 5 to 14)) в присутствии или отсутствие кислоты (такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, хлорноватистая кислота, борная кислота, тетрафторборная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота или муравьиная кислота) в атмосфере водорода при нормальном или повышенном давлении в присутствии формиата аммония или гидразина при температуре от около 0 до 200°С. Помимо вышеуказанного способа все реакции между соединением спирта и соединением диалкилфосфорамидита, в частности реакция окисления и реакция восстановления, могут быть также выполнены способом, описанным в “Guide to Organic Chemistry Experiment 3-Synthesis Reaction [I]” (edited by Toshio Goto, Tetsuo Shiba, and Teruo Matsuura, Kagaku-dojin Publishing Company, INC, 1990).

(Н-2) Соединение, представленное формулой (I-5-H), в котором R² и R³ каждый не является атомом водорода, то есть соединение, представленное формулой (I-5-H-2):

где R^2H-2 и R^3H-2 имеют такие же значения, что и R² и R³, при условии, что ни один из указанных элементов не является атомом водорода, можно получить, подвергая взаимодействию соединение, представленное формулой (I-1-2), и соединение, представленное формулой (16):

Указанную реакцию, известную в данной области, выполняют в органическом растворителе (например, тетрагидрофуран или метиленхлорид) в присутствии основания (такого как пиридин, триэтиламин или бутиллитий) при температуре от около -78°С до 40°С.

В настоящем изобретении соединения, используемые в качестве исходных веществ и выраженные формулами (1)-(16), являются известными соединениями или могут быть получены любым известным способом.

При выполнении каждой реакции, рассмотренной в настоящем описании изобретения, может быть использован твердофазный реагент на полимерном носителе (таком как полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль).

При выполнении каждой реакции, рассмотренной в настоящем описании изобретения, полученные продукты могут быть очищены стандартными методами очистки. Например, очистка может быть произведена путем перегонки при атмосферном или пониженном давлении, при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойной хроматографии, ионообменной смолы, акцепторной смолы, колоночной хроматографии путем промывки или перекристаллизации. Очистка может быть произведена после каждой реакции или после нескольких реакций.

Как хорошо известно специалистам в данной области, реакция с нагреванием, рассмотренная в настоящем описании изобретения, может быть выполнена на водяной бане, масляной бане, песочной бане или при нагревании микроволновым излучением.

Токсичность

Соединения по настоящему изобретению обладают достаточно низкой токсичностью, и поэтому они считаются достаточно безопасными для использования в качестве лекарственных средств.

Применение фармацевтических препаратов

Соединение по настоящему изобретению обладает способностью связываться с рецептором S1P (в частности, EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, предпочтительно EDG-1 и/или EDG-6). Поэтому указанное соединение пригодно для использования в качестве профилактического и/или лечебного средства при лечении млекопитающих (например, человека и животных, отличных от человека, таких как обезьяны, овцы, коровы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы и мыши) в таких случаях, как отторжение трансплантата, уничтожение трансплантированного органа, реакция “трансплантат против хозяина” (например, острая реакция “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобные), аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, склеродермия, нефротический синдром, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения, мышечная дистрофия и рассеянный склероз), аллергические заболевания (например, атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия, псориаз и аллергия на лекарственные средства (например, анестетик, такой как лидокаин), воспалительные заболевания (например, варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода, расслаивающая аневризма аорты или сепсис, васкулит, нефрит, пневмония и хронический активный гепатит), заболевания дыхательных путей (например, фиброз легкого, астма и интерстициальная пневмония), болезни обмена веществ и эндокринное заболевание (например, диабет типа I), болезни системы кровообращения (например, нарушение реперфузии после ишемии, артериосклероз, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, диабетическая нейропатия, острая сердечная недостаточность и стенокардия), разные отечные нарушения, вызванные повышенной проникающей способностью крови (например, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, DIC, плеврит, застойная сердечная недостаточность и множественная недостаточность органов), травматические поражения (например, пролежни и ожоги), остеопороз, хронический гепатит, фиброз, такой как фиброз печени, хроническая почечная недостаточность, гломерулосклероз почки, инфекции, язва, лимфома, злокачественная опухоль (например, рак), лейкоз, церебральная эмболия, ишемическая патология разных органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, генетические заболевания, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз) и тому подобные. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть использовано не только in vivo, но также in vitro в качестве регулирующего агента, такого как активатор дифференцировки клеток и тому подобный.

Соединение по настоящему изобретению или комбинированный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, используемые для достижения вышеуказанной задачи, обычно вводят системно или местно, перорально или парентерально. Вводимые дозы определяют в зависимости от возраста, массы тела, симптомов заболевания, желаемого терапевтического эффекта, способа введения и продолжительности лечения. Дозы, предназначенные для введения взрослому человеку, обычно составляют от 1 нг до 100 мг при пероральном введении от одного до нескольких раз в сутки, от 0,1 нг до 10 нг при парентеральном введения от одного до нескольких раз в сутки или непрерывном вливании в вену в течение 1-24 часов в сутки. Как было описано выше, вводимые дозы зависят от разных условий. Поэтому могут иметь место случаи, когда доза будет меньше или больше вышеуказанного диапазона.

Соединение по настоящему изобретению или комбинированный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, используют в твердой форме для перорального введения, в жидкой форме для перорального введения, инъекций, жидких мазей, суппозиториев, глазных капель, лекарственной формы для ингаляции или тому подобной для парентерального введения.

Твердые формы для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, порошок и гранулы. Капсулы включают твердые и мягкие капсулы. Таблетки включают сублингвальные таблетки, таблетки для медленного рассасывания, быстро распадающиеся таблетки для перорального введения и тому подобные. Кроме того, такие твердые формы для перорального введения могут содержать одно или несколько активных веществ в чистом виде или в смеси с носителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал), связывающим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюминат метасиликата магния), дезинтегрантом (таким как гликолят кальция целлюлозы), смазывающими веществами (такими как стеарат магния), стабилизирующим агентом и солюбилизирующим агентом (таким как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота) и могут быть получены методами, хорошо известными в данной области. На твердые формы при необходимости может быть нанесен покрывающий агент (такой как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюзы) или покрытие из двух или более слоев. Кроме того, покрытие может быть нанесено на капсулы, изготовленные из абсорбируемых веществ, таких как желатин.

Сублингвальные таблетки получают известным методом. Например, одно или несколько активных веществ в виде фармацевтического препарата, полученного методами, хорошо известными в данной области, смешивают с носителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный кремнезем или крахмал), связывающим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния), дезинтегрантом (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюллоза, карбоксиметилцеллюллоза, натрий-кроскармеллоза или гликолят кальция целлюлозы), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), агентом, вызывающим набухание (таким как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюллоза, карбопол, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, ксантановая камедь или гуаровая камедь), вспомогательным веществом, вызывающим набухание (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, эритрит, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизирующим агентом, солюбилизирующим агентом (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль) и тому подобными. Кроме того, при необходимости на указанные таблетки может быть нанесен покрывающий агент (такой как сахароза, желатин, гидрокспропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или покрытие из двух или более слоев. Кроме того, при необходимости в указанные таблетки могут быть добавлены обычно используемые дополнительные вещества, такие как антисептик, антиоксидант, краситель и подсластитель. Таблетки для медленного рассасывания изготавливают или получают известным методом. Например, одно или несколько активных веществ в виде фармацевтического препарата, полученного методами, хорошо известными в данной области, смешивают с носителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный кремнезем или крахмал), связывающим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния), дезинтегрантом (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскармеллоза или гликолят кальция целлюлозы), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), адгезивным агентом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбопол, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, ксантановая камедь или гуаровая камедь), вспомогательным адгезивным веществом (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, эритрит, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизирующим агентом, солюбилизирующим агентом (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль) и тому подобными. Кроме того, при необходимости на указанные таблетки может быть нанесен покрывающий агент (такой как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или покрытие из двух или более слоев. Кроме того, при необходимости в указанные таблетки могут быть добавлены обычно используемые дополнительные вещества, такие как антисептик, антиоксидант, краситель и подсластитель. Быстро распадающиеся таблетки для перорального введения получают известным методом. Например, одно или несколько активных веществ в чистом виде или в виде фармацевтического препарата, полученного методами, хорошо известными в данной области, путем нанесения на частицы порошкообразного или гранулированного вещества соответствующего покрывающего агента (такого как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сополимер акрилата и метакрилата) и пластификатора (такого как полиэтиленгликоль или триэтилцитрат), смешивают с носителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный кремнезем или крахмал), связывающим веществом (таким как гидроксипропилцеллюллоза, поливинилпирролидон или алюмометасиликат магния), дезинтегрантом (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскармеллоза или гликолят кальция целлюлозы), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), вспомогательным диспергирующим веществом (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, этиртрит, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизирующим агентом, солюбилизирующим агентом (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль) и тому подобными. Кроме того, при необходимости на указанные таблетки может быть нанесен покрывающий агент (такой как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или покрытие из двух или более слоев. Кроме того, при необходимости в указанные таблетки могут быть добавлены обычно используемые дополнительные вещества, такие как консервант, антиоксидант, краситель и подсластитель.

Жидкие формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры. В жидких формах одно или несколько активных веществ могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы в разбавителе, обычно используемом в данной области (таком как очищенная вода, этанол или их смесь). Кроме того, жидкие формы могут также содержать смачивающие вещества, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, душистое вещество, консервант или буферный агент.

Средство для парентерального введения может быть в форме мази, геля, крема, влажного компресса, пасты, жидкой мази, аэрозоля, лекарственной формы для ингаляции, распыляемого раствора, глазных капель, раствора для орошения полости носа или тому подобных. Указанные средства, содержащие одно или несколько активных вещества, получают известными методами или в соответствии с обычно применяемой технологией приготовления лекарственных средств.

Мазь получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такой мази в основе растирают или растворяют одно или несколько активных веществ. Основу для мази выбирают из известных или обычно используемых веществ. Например, отдельно или в виде комбинации двух или более веществ можно использовать такие вещества, как высшие алифатические кислоты или сложные эфиры высших алифатических кислот (таких как миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты и сложный эфир олеиновой кислоты), воск (например, пчелиный воск, китовый воск и церезин), поверхностно-активное вещество (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилалкоксифосфорной кислоты), высшие спирты (например, цетанол, стеариловый спирт и сетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводороды (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин и жидкий парафин), гликоли (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и макрогол), растительные масла (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло и терпентинное масло), животные масла (например, норковый жир, желточное масло, сквалановое масло и скваленовое масло), вода, ускоритель абсорбции или противоаллергическое средство. Основа может дополнительно включать увлажнитель, консервант, стабилизатор, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Гель получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такого геля в основе растворяют одно или несколько активных веществ. Основу для геля выбирают из известных или обычно используемых веществ. Например, отдельно или в виде комбинации двух или более веществ можно использовать такие вещества, как низшие спирты (например, этанол, изопропиловый спирт), желатинирующий агент (например, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и этилцеллюллоза), нейтрализующий агент (например, триэтаноламин и диизопропаноламин), поверхностно-активное вещество (например, моностеарат полиэтиленгликоля), камедь, вода, ускоритель абсорбции или противоаллергическое средство. Основа для геля может дополнительно включать консервант, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Крем получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такого крема в основе растворяют или эмульгируют одно или несколько активных вещества. Основу для крема выбирают из известных или обычно используемых веществ. Например, отдельно или в виде комбинации двух или более веществ можно использовать такие вещества, как сложный эфир высшей алифатической кислоты, низший спирт, углеводороды, многоатомные спирты (например, пропиленгликоль и 1,3-бутиленгликоль), высшие спирты (например, 2-гексилдеканол и цетанол), эмульгаторы (например, простой полиоксиэтиленалкиловый эфир и сложный эфир алифатической кислоты), вода, ускоритель абсорбции или противоаллергическое средство. Основа для крема может дополнительно включать консервант, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Влажный компресс получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такого влажного компресса одно или несколько активных веществ растворяют в основе, после чего перемешанную смесь наносят на подложку. Основу для влажного компресса выбирают из известных или обычно используемых веществ. Например, отдельно или в виде комбинации двух или более веществ можно использовать такие вещества, как загуститель (например, полиакриловая кислота, поливинилпирролидон, аравийская камедь, крахмал, желатин и метилцеллюлоза), смачивающее вещество (например, мочевина, глицерин и пропиленгликоль), наполнитель (например, каолин, оксид цинка, тальк, кальций и магний), вода, солюбилизирующий агент, вещество для повышения клейкости и противоаллергическое средство. Основа для влажного компресса может дополнительно включать консервант, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Пастирующее средство получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такого пастирующего средства одно или несколько активных веществ растворяют в основе и затем наносят на подложку. Основу для пастирующего средства выбирают из известных или обычно используемых веществ. Например, отдельно или в виде комбинации двух или более веществ можно использовать такие вещества, как полимерная основа, жир и масло, высшая алифатическая кислота, вещество для повышения клейкости или противоаллергическое средство. Основа для пастирующего средства может дополнительно включать консервант, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Жидкую мазь получают известными или обычно применяемыми методами. Например, для получения такой жидкой мази одно или несколько активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в одном веществе или в комбинации двух или более веществ, выбранных из воды, спирта (например, этанол и полиэтиленгликоль), высшей алифатической кислоты, глицерина, мыла, эмульгатора, суспендирующего агента и тому подобного. Жидкая мазь может дополнительно включать консервант, антиоксидант, парфюмирующее вещество или тому подобное.

Аэрозоль, лекарственная форма для ингаляции и распыляемый раствор могут содержать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, делающий раствор изотоническим, такой как изотонический агент (например, хлорид натрия, цитрат натрия и лимонная кислота).

Инъекционный препарат для парентерального введения может быть в форме раствора, суспензии, эмульсии или твердого инъекционного препарата, подлежащего растворению или суспендированию в растворителе непосредственно перед использованием. Инъекционный препарат получают, растворяя, суспендируя или эмульгируя одно или несколько активных веществ в растворителе. В качестве такого растворителя можно использовать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирты, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол или тому подобные и их комбинации. Инъекционный препарат может дополнительно включать стабилизатор, солюбилизирующий агент (например, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, полисольват 80 (торговое название)), суспендирующий агент, эмульгатор, смягчающий агент, буфер, антисептик или тому подобное. Инъекционный препарат стерилизуют на конечной стадии или получают в асептических условиях. Альтернативно, можно использовать асептический твердый агент, такой как лиофилизованный продукт, который делают асептическим или растворяют в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.

Глазные капли для парентерального введения могут представлять собой жидкость, суспензию, эмульсию или масло, либо могут быть растворены в растворителе непосредственно перед использованием. Указанные глазные капли получают известными методами. Например, одно или несколько активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе. В качестве растворителя для глазных капель можно использовать стерилизованную очищенную воду, физиологический раствор и другие водные или неводные растворители для инъекционного препарата (например, растительное масло) и их комбинации. Глазные капли могут включать изотонический агент (например, хлорид натрия и концентрированный глицерин), буферный агент (например, фосфат натрия и ацетат натрия), поверхностно-активное вещество (например, полисольват 80 (торговое название), полиоксилстеарат 40, касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом), стабилизатор (например, цитрат натрия и эдетат натрия), антисептик (например, хлорид бензалкония и парабен) или тому подобные, которые при необходимости должны быть выбраны соответствующим образом. Глазные капли стерилизуют или получают в асептических условиях на конечной стадии. Альтернативно, можно использовать асептический твердый агент, такой как лиофилизованный продукт, который делают асептическим или растворяют в асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.

Лекарственная форма для ингаляции, предназначенная для парентерального введения, может представлять собой аэрозоль, порошок для ингаляции или жидкость для ингаляции. Жидкость для ингаляции может быть растворена или суспендирована в воде и другой приемлемой среде непосредственно перед использованием. Указанные лекарственные формы для ингаляции получают известным методом. Например, жидкость для ингаляции получают из веществ, которые при необходимости соответствующим образом выбирают из антисептиков (например, хлорид бензалкония и парабен), красителей, буферных агентов (например, фосфат натрия и ацетат натрия), изотонических агентов (например, хлорид натрия и концентрированный глицерин), загустителей (например, карбоксивинильный полимер), ускорителей абсорбции и тому подобных.

Порошок для ингаляции получают из веществ, которые при необходимости соответствующим образом выбирают из смазывающих веществ (например, стеариновая кислота и ее соли), связывающих веществ (например, крахмал и декстрин), носителей (например, лактоза и целлюлоза), красителей, антисептиков (например, хлорид бензалкония и парабен), ускорителей абсорбции или тому подобных.

Для введения жидкости для ингаляции обычно используют распыляющее устройство (например, аэрозольный ингалятор и распылитель). Для введения порошка для ингаляции обычно используют ингалятор.

Другие примеры композиций включают суппозитории для ректального введения и вагинальные суппозитории для введения во влагалище, полученные обычным методом и содержащие один или несколько активных веществ.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить в виде комбинированного препарата в сочетании с другими лекарственными средствами для достижения указанных ниже задач:

1) дополнение и/или усиление профилактического и/или лечебного действия данного соединения;

2) улучшение фармакокинетики и абсорбции и уменьшения доз вводимого соединения; и/или

3) уменьшение побочных эффектов данного соединения.

Комбинированный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, можно вводить вместе с другими фармацевтическими средствами в виде средства сложного состава, в котором оба компонента смешаны в одном препарате, или в виде отдельных препаратов. Введение в виде отдельных препаратов предполагает одновременное введение и введение через определенные интервалы времени. При введении через определенные интервалы времени сначала вводят соединение по настоящему изобретению и затем другое фармацевтическое средство, либо сначала вводят другое фармацевтическое средство и затем соединение по настоящему изобретению. Такие препараты можно вводить одинаковыми или разными способами.

Комбинированные препараты, содержащие другие фармацевтические средства, которые дополняют и/или усиливают профилактическое и/или лечебное действие соединения по настоящему изобретению, не ограничиваются препаратами, приведенными в качестве примеров в настоящем описании изобретения. Кроме того, комбинированные препараты, содержащие другие фармацевтические средства, которые дополняют и/или усиливают профилактическое и/или лечебное действие соединения по настоящему изобретению, включают не только соединения, обнаруженные до настоящего времени, но также соединения, которые будут обнаружены в будущем на основании механизмов, описанных в настоящем описании изобретения.

Заболевания, в отношении которых вышеуказанные комбинированные лекарственные средства оказывают профилактическое и/или лечебное действие, не имеют каких-либо ограничений. В частности, к таким заболеваниям относятся заболевания, при лечении которых может быть дополнено и/или усилено профилактическое и/или лечебное действие соединений по настоящему изобретению. Например, для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия в случае отторжения трансплантата, обусловленного EDG-1 и/или EDG-6, могут быть использованы другие иммунодепрессанты, антибиотики или подобные средства. Для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного действия при лечении аутоиммунных заболеваний могут быть использованы стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), противоревматические средства, изменяющие течение болезни (DMARD, медленнодействующие противоревматические средства), другие иммунодепрессанты, ингибиторы Т-клеток, противовоспалительные ферментные препараты, защищающие хрящ средства, простагландины, ингибиторы простагландин-синтазы, ингибиторы IL-1, ингибиторы IL-6 (включая белковые препараты, такие как антитело против рецептора IL-6), ингибиторы TNF-α (включая белковые препараты, такие как антитело против TNF-α), агонисты γ-интерферона, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы металлопротеиназы и тому подобные. Примеры лекарственных средств, используемых для дополнения и/или усиления профилактического и/или лечебного воздействия при лечении аллергических заболеваний, например атопического дерматита, включают иммунодепрессанты, стероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, простагландины, противоаллергические средства, ингибиторы высвобождения медиаторов, антигистаминные лекарственные средства, препараты форсколина, ингибиторы фосфодиэстеразы и стимуляторы рецепторов каннабиноида-2.

Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн (торговое название: ИМУЛАН и АЗАНИН), мизорибин (торговое название: БРЕДИНИН), метотрексат (торговое название: МЕТОТРЕКСАТ, РЕВМАТРЕКС), микофенолят мофетила (торговое название: СЕЛЛЦЕПТ), циклофосфамид (торговое название: ЭНДОКСАН Р), циклоспорин А (торговое название: НЕОРАЛ, САНДИММУН), такролимус (FK506, торговое название: ПРОГРАФ), сиролимус (РАПАМИЦИН), эверолимус (торговое название: ЦЕРТИКАН), преднизолон (торговое название: ПРЕДОНИН), метилпреднизолон (торговое название: МЕДРОЛ), ортоклон ОКТ3 (торговое название: МУРОМОНАБ CD3), глобулин против лимфоцитов человека (ALG, торговое название: АЛБУЛИН), дезоксиспергуалин (DSG, гидрохлорид гусперимуса и торговое название: СПАНИДИН).

Примеры антибиотиков включают цефуроксим-натрий, тригидрат меропенема, сульфат нетилмицина, сульфат сисомицина, цефтибутен, РА-1806, IB-367, тобрамицин, РА-1420, доксорубицин, сульфат астромицина или гидрохлорид цефетаметпивоксила. Примеры антибиотиков, используемых в качестве лекарственных форм для ингаляции, включают РА-1806, IB-367, тобрамицин, РА-1420, доксорубицин, сульфат астромицина или гидрохлорид цефетаметпивоксила.

Примеры стероидов, используемых в препаратах для наружного применения, включают пропионат клобетазола, диацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуранкарбоксилат мометазона, дипропионат бетаметазона, бутират-пропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, бутират-пропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валерат-ацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, пропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, пивалат флуметазона, дипропионат алклометазона, бутират клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона и флудроксикортид. Примеры лекарственных средств для внутреннего применения и инъекций включают ацетат кортизона, гидрокортизон, фосфат натрия гидрокортизона, сукцинат натрия гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, сукцинат натрия преднизолона, бутилацетат преднизолона, фосфат натрия преднизолона, ацетат галогенпредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, фосфат натрия дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона и бетаметазон. Примеры лекарственных форм для ингаляции включают пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, пальмитат дексаметазона, фуранкарбонат мометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, сулептанат метилпреднизолона и сукцинат натрия метилпреднизолона.

Примеры нестероидных противовоспалительных средств (NSAID) включают сасапирин, салицилат натрия, аспирин, состав диалюмината аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин-натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацинфарнезил, ацеметацин, малеат проглуметацина, амфенак-натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофенпиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофенаксетил, кетопрофен, фенопрофен-кальций, тиапрофенен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен-натрий, алюмопрофен, залтопрофен, мефенаминовую кислоту, мефенамат алюминия, толфенаминовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, анпироксикам, крем на основе напагелна, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, мигренин, саридон, седес G, амипило N, сорбон, антипиретики системы пиринов, ацетаминофен, фенацетин, мезилат диметотиазина, состав симетрида и антипиретики системы антипиринов.

Примеры противоревматических лекарственных средств, изменяющих течение болезни (DMARD, медленнодействующие противоревматические лекарственные средства), включают ауротиоглюкозу, ауротиомалат натрия, ауранофин, актарит, препараты D-пеницилламина, динатрий-лобензарит, буцилламин, гидроксихлорохин, салазосульфапиридин, метотрексат и лефлуномид.

Примеры противовоспалительных ферментных препаратов включают хлорид лизоцима, бромелаин, проназ, серрапептазу или состав стрептокиназы-стрептодорназы.

Примеры защищающих хрящ средств включают гиалуронат натрия, глюкозамин, сульфат хондроитина и полисульфат глюкозаминогликана.

Примеры простагландинов (далее обозначаемых аббревиатурой “PG”) включают агонист рецепторов PG и антагонист рецепторов PG. Примеры рецепторов PG включают рецептор PGE (EP1, EP2, EP3, EP4), рецептор PGD (DP, CRTH2), рецептор PGF (FP), рецептор PGI (IP) или рецептор ТХ (ТР).

Примеры ингибиторов простагландин-синтазы включают салазосульфапиридин, мезалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикамбетадекс, циннамат пироксикама, индометацинат тропина, залтопрофен и пранопрофен.

Примеры ингибиторов IL-1 (включая белковые препараты, такие как антагонист рецепторов человеческого IL-1) включают анакинра.

Примеры ингибиторов IL-6 (включая белковые препараты, такие как антитело рецепторов анти-IL-6) включают MRA.

Примеры ингибиторов TNF-α (включая белковые препараты, такие как антитело анти-TNF-α) включают инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт.

Примеры ингибитора фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт (торговое название: арифло), Bay 19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BGL-61063), атизолам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 или ONO-6126 в виде ингибитора PDE-4.

Примеры ингибиторов высвобождения медиаторов включают траниласт, кромогликат натрия, анлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемилоласт-калий.

Примеры антигистаминных лекарственных средств включают фумарат кетотифена, мехитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лолатадина, деслолатадин, гидрохлорид олопатадина, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, ВР-294, андоласт, ауранофин и акривастин.

Эффект изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает способностью связываться с рецептором S1P (в частности, EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8). Поэтому указанное соединение пригодно для использования в качестве профилактического и/или лечебного средства при лечении млекопитающих (например, человека и животных, отличных от человека, таких как обезьяны, овцы, коровы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы и мыши) в таких случаях, как отторжение трансплантата, уничтожение трансплантированного органа, реакция “трансплантат против хозяина” (например, острая реакция “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобные), аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, склеродермия, нефротический синдром, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения, мышечная дистрофия и рассеянный склероз), аллергические заболевания (например, атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия, псориаз и аллергия на лекарственные средства (например, анестетик, такой как лидокаин), воспалительные заболевания (например, варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода, расслаивающая аневризма аорты или сепсис, васкулит, нефрит, пневмония и хронический активный гепатит), заболевания дыхательных путей (например, фиброз легкого, астма и интерстициальная пневмония), болезни обмена веществ и эндокринные заболевания (например, диабет типа I), болезни системы кровообращения (например, нарушение реперфузии после ишемии, артериосклероз, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, диабетическая нейропатия, острая сердечная недостаточностью и стенокардия), разные отечные нарушения, вызванные повышенной проникающей способностью крови (например, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC), плеврит, застойная сердечная недостаточность, множественная недостаточность органов), травматические поражения (например, пролежни и ожоги), остеопороз, хронический гепатит, фиброз, такой как фиброз печени, хроническая почечная недостаточность, гломерулосклероз почки, инфекции, язва, лимфома, злокачественная опухоль (например, рак), лейкоз, церебральная эмболия, ишемическая патология разных органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, генетические заболевания, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз) и тому подобные.

Лучший вариант осуществления изобретения

Настоящее изобретение будет более подробно описано в приведенных ниже примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.

Что касается хроматографического разделения или ТСХ, то растворитель в скобках соответствует используемому элюирующему или проявляющему растворителю, при этом соотношение выражено в виде объема. Используемый водный раствор аммиака является коммерчески доступным 28% водным раствором аммиака.

Для измерения был использован растворитель, указанный в скобках данных ЯМР.

Дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей была получена в следующих условиях: устройство: BRUKER D8 DISCOVER с GADDS компании BRUKER axs; мишень: Cu; фильтр: отсутствует; напряжение: 40 кВ; электрический ток: 40 мА; время воздействия: 5 мин.

Относительная интенсивность, указанная в таблицах, выражена в процентных значениях относительно наибольшего пика (заданного равным 100%).

Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) выполняли в следующих условиях: устройство: DSC 822e компании METTLER TOLEDO; ячейка для образца: алюминиевая открытая ячейка; скорость потока газообразного аргона: 40 мл/мин; скорость нагрева: указана в каждом примере.

Пример 1: 6-(бензилокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он

К раствору 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она (24,3 г) в ацетоне (160 мл) добавляли бензилбромид (29,4 мл) и карбонат калия (31,1 г) при комнатной температуре и перемешивали при 40°С в течение 3,5 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали, и продукт реакции промывали смешанным растворителем, состоящим из трет-бутилметилового эфира и гексана (1:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (34,5 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,38 (гексан:этилацетат = 3:1).

Пример 2: 7-(бензилокси)-4-метил-1,2-дигидронафталин

К раствору соединения (34,5 г), полученного в примере 1, в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли метилмагнийбромид (3 моль/л раствора в диэтиловом эфире, 55 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и выливали в насыщенный льдом водный раствор хлорида аммония. Затем добавляли 2 моль/л хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Продукт реакции экстрагировали этилацетатом, органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (24,8 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 15:1).

Пример 3: 6-(бензилокси)-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид

К оксихлориду фосфора (26,7 г) при 0°С по каплям добавляли N,N-диметилформамид (60 мл) и перемешивали в течение 20 минут. Затем по каплям медленно добавляли раствор соединения (24,8 г), полученного в примере 2, в метиленхлориде (60 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, выливали на лед и оставляли выстаиваться в течение некоторого времени. Затем продукт реакции экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из гексана и этилацетата (1:2). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшееся твердое вещество промывали трет-бутилметиловым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (19,9 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 3:1).

Пример 4: 6-гидрокси-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид

К тиоанизолу (35 мл) при 0°С добавляли трифторуксусную кислоту (140 мл). Затем порциями добавляли соединение (9,17 г), полученное в примере 3, и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали на лед и добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия. Смесь промывали трет-бутилметиловым эфиром, к водному слою добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 5:1 до 2:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (6,03 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,26 (гексан:этилацетат = 3:1).

Пример 5: 6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид

Выполняли способ по примеру 1, используя соединение, полученное в примере 4, вместо 6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она и 1-бром-3-(4-фторфенил)пропан вместо бензилбромида, в результате чего было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,32 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,50, 5,50 Гц, 2H), 6,97 (т, J=8,50 Гц, 2H), 6,78 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,50 Гц, 1H), 3,99 (т, J=6,00 Гц, 2H), 2,79 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,69-2,75 (м, 2H), 2,47-2,56 (м, 5H), 2,04-2,14 (м, 2H).

Пример 6: метил-1-({6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат

К раствору соединения (5,04 г), полученного в примере 5, в тетрагидрофуране (50 мл) последовательно добавляли триэтиламин (4,33 мл), гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата (4,71 г, который был получен в приведенном ниже примере 38) и триацетоксинатрийборгидрид (9,88 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду при охлаждении льдом. Образовавшуюся смесь концентрировали, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Продукт реакции сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 2:1 до 1:1 и до 1:6), получая при этом указанное в заголовке соединение (6,12 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,52 (гексан:этилацетат = 1:3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,11-7,21 (м, 3H), 6,92-7,01 (м, 2H), 6,66-6,74 (м, 2H), 3,94 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,23-3,40 (м, 5H), 2,78 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,62-2,72 (м, 2H), 2,22-2,31 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,00-2,13 (м, 2H).

Примеры 6-1 - 6-10

Выполняли способ по примеру 6, используя соответствующий альдегид вместо соединения, полученного в примере 5. Таким образом были получены соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 6-1: метил-1-({6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,34 (гексан:этилацетат = 1:3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,09-7,28 (м, 5H), 6,62-6,75 (м, 2H), 3,94 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,50-3,60 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 5H), 2,78 (т, J=7,55 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,00-2,12 (м, 2H).

Пример 6-2: метил-1-({6-[2-(4-изопропилфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,89 (хлороформ:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,12-7,24 (м, 5H), 6,63-6,76 (м, 2H), 4,04-4,12 (м, 1H), 3,91 (т, J=9,00 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,48-3,61 (м, 2H), 3,09-3,43 (м, 6H), 2,82-2,94 (м, 1H), 2,66 (т, J=9,00 Гц, 2H), 2,17-2,30 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,40 (д, J=6,95 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,95 Гц, 6H).

Пример 6-3: метил-1-[(6-{[(2R)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,06-7,23 (м, 3H), 6,89-7,02 (м, 2H), 6,63-6,75 (м, 2H), 3,76 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,51-3,59 (м, 2H), 3,22-3,41 (м, 6H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,4 Гц, 1H), 2,67 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,52 (дд, J=13,5, 7,9 Гц, 1H), 2,12-2,31 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 6-4: метил-1-[(6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,36 (гексан:этилацетат = 1:1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 2H), 6,91-7,01 (м, 2H), 6,64-6,74 (м, 2H), 3,76 (д, J=5,85 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,43-3,61 (м, 2H), 3,23-3,41 (м, 5H), 2,84 (дд, J=13,45, 6,50 Гц, 1H), 2,61-2,75 (м, 2H), 2,52 (дд, J=13,45, 7,68 Гц, 1H), 2,12-2,33 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Пример 6-5: метил-1-({1-хлор-6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,83 (хлороформ:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,51 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 2H), 6,91-7,02 (м, 2H), 6,73 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,56 Гц, 1H), 3,95 (т, J=6,22 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,57 (т, J=7,14 Гц, 2H), 3,28-3,47 (м, 5H), 2,78 (т, J=7,20 Гц, 2H), 2,75 (т, J=7,20 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,50 Гц, 2H), 1,99-2,13 (м, 2H).

Пример 6-6: метил-1-[(6-{[1-(4-фторбензил)циклопропил]метокси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ:метанол = 9:1).

Пример 6-7: метил-1-{[6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-3-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]метил}-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,70-7,80 (м, 1H), 7,11-7,29 (м, 3H), 6,92-7,09 (м, 3H), 3,95-4,07 (м, 4H), 3,66-3,77 (м, 5H), 3,34-3,51 (м, 3H), 2,81 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,04-2,19 (м, 2H).

Пример 6-8: метил-1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 1:2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,08-7,16 (м, 1H), 6,74-6,82 (м, 2H), 6,66-6,72 (м, 2H), 3,78 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 5H), 2,85 (дд, J=14,00, 6,50 Гц, 1H), 2,64-2,71 (м, 2H), 2,57 (дд, J=14,00, 7,50 Гц, 1H), 2,17-2,31 (м, 3H), 2,08 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,50 Гц, 3H).

Пример 6-9: метил-1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,20 (гексан:этилацетат = 1:2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,01-7,14 (м, 3H), 6,65-6,72 (м, 2H), 3,78 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,51-3,58 (м, 2H), 3,24-3,40 (м, 5H), 2,85 (дд, J=14,00, 6,50 Гц, 1H), 2,64-2,71 (м, 2H), 2,58 (дд, J=14,00, 8,00 Гц, 1H), 2,19-2,31 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,50 Гц, 3H).

Пример 6-10: метил-1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,64-6,72 (м, 2H), 3,75 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,23-3,41 (м, 6H), 2,85 (дд, J=13,5, 6,5 Гц, 1H), 2,67 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,52 (дд, J=13,5, 7,8 Гц, 1H), 2,13-2,32 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 7: 1-({6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

К раствору соединения (6,02 г), полученного в примере 6, в метаноле (120 мл) по каплям добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (40 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при охлаждении льдом. К полученной смеси добавляли 1 моль/л хлористоводородной кислоты (40 мл). Образовавшееся нерастворимое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из воды-тетрагидрофурана, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,55 г), обладающее следующими физическими свойствами.

Температура плавления: 154,0-155,3°С.

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,15-7,25 (м, 2H), 6,92-7,02 (м, 2H), 6,75 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,10-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,95 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,66-2,82 (м, 4H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,98-2,10 (м, 2H).

Примеры 7-1 - 7-10

Выполняли способ по примеру 7, используя соединения, полученные в примерах 6-1 - 6-10, вместо соединения, полученного в примере 6. При необходимости продукт реакции превращали в соответствующую соль, получая при этом указанные в заголовках соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 7-1: 1-({6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Температура плавления: 165,4-166,9°С.

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 4H), 6,75 (дд, J=8,60, 2,74 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,74 Гц, 1H), 4,09-4,24 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,22 Гц, 2H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,67-2,82 (м, 4H), 2,17-2,28 (м, 5H), 1,99-2,11 (м, 2H).

Пример 7-2: гидрохлорид 1-({6-[2-(4-изопропилфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,11 (1-бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,12-7,23 (м, 4H), 6,75 (дд, J=8,60, 2,65 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,65 Гц, 1H), 4,20-4,41 (м, 4H), 4,15 (с, 2H), 4,07 (дд, J=9,30, 6,30 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=9,30, 7,50 Гц, 1H), 3,60-3,76 (м, 1H), 3,10-3,20 (м, 1H), 2,79-2,92 (м, 1H), 2,67-2,76 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17-2,27 (м, 2H), 1,36 (д, J=6,95 Гц, 3H), 1,23 (д, J=6,95 Гц, 6H).

Пример 7-3: 1-[(6-{[(2R)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,09-7,23 (м, 2H), 6,87-7,03 (м, 2H), 6,74 (дд, J=8,42, 2,56 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,78 (д, J=6,04 Гц, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,83 (дд, J=13,45, 6,50 Гц, 1H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,54 (дд, J=13,45, 7,78 Гц, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,09-2,29 (м, 3H), 0,99 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 7-4: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

Температура плавления: 142,5-143,6°С.

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 5:1:0,1).

Пример 7-5: 1-({1-хлор-6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,12 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 5:1:0,1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,10-7,26 (м, 2H), 6,92-7,05 (м, 2H), 6,80 (дд, J=8,60, 2,38 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,38 Гц, 1H), 4,22 (д, J=8,40 Гц, 4H), 4,17 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,36-3,49 (м, 1H), 2,70-2,89 (м, 4H), 2,41-2,49 (м, 2H), 1,97-2,11 (м, 2H).

Пример 7-6: 1-[(6-{[1-(4-фторбензил)циклопропил]метокси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 5:1:0,1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,29 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,13-7,22 (м, 2H), 6,88-6,98 (м, 2H), 6,65-6,73 (м, 2H), 4,10-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,61 (с, 2H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,66-2,75 (м, 2H), 2,14-2,28 (м, 5H), 0,52-0,68 (м, 4H).

Пример 7-7: 1-{[6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-3-(трифторметил)-1-бензотиен-2-ил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,71 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 2H), 7,05 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,98 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,09 (д, J=2,0 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,72 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,50 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,23-3,35 (м, 1H), 2,81 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,01-2,15 (м, 2H).

Пример 7-8: 1-[(6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

[α]_D ²⁵: +30,6° (с 0,10; хлороформ-этанол, 1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD): δ 7,26 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,09-7,18 (м, 1H), 6,75-6,83 (м, 2H), 6,73 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=10,00, 5,00 Гц, 2H), 4,00 (т, J=10,00 Гц, 2H), 3,94 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,20-3,32 (м, 1H), 2,85 (дд, J=14,00, 6,50 Гц, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,58 (дд, J=14,00, 7,50 Гц, 1H), 2,20-2,35 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,02 (д, J=6,50 Гц, 3H).

Пример 7-9: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

[α]_D ²⁵: +64,1° (с 0,10; хлороформ-этанол, 1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD): δ 7,26 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,03-7,15 (м, 3H), 6,72 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,25-4,35 (м, 2H), 3,99 (т, J=10,00 Гц, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,22-3,32 (м, 1H), 2,86 (дд, J=14,00, 6,50 Гц, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,59 (дд, J=14,00, 7,50 Гц, 1H), 2,21-2,36 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,50 Гц, 3H).

Пример 7-10: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

Температура плавления: 148,6-148,9°С.

[α]_D ²⁵: +43,2° (с 0,50, этанол).

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,66-6,78 (м, 2H), 4,12-4,28 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,78 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,5 Гц, 1H), 2,65-2,77 (м, 2H), 2,55 (дд, J=13,5, 7,8 Гц, 1H), 2,12-2,31 (м, 6H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 8: 1-({6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Азетидин-3-карбоновую кислоту (46 мг) и гидроксид натрия (18 мг) растворяли в метаноле (4 мл). К полученному раствору последовательно добавляли триметоксиметан (0,050 мл) и смешанный раствор 6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3,4-дигидронафталин-2-карбоальдегида (100 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при охлаждении льдом. К реакционной смеси добавляли боргидрид натрия (17 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 20 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 4 моль/л раствора гидрохлорида/этилацетата до достижения нейтрального значения и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 80:10:1 до 80:20:4), получая при этом указанное в заголовке соединение (79 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,25 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,02 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,68-6,72 (м, 2H), 6,60 (с, 1H), 4,11-4,25 (м, 4H), 3,94 (т, J=6,00 Гц, 2H), 3,89 (с, 2H), 3,35-3,48 (м, 1H), 2,73-2,86 (м, 4H), 2,22-2,30 (м, 2H), 1,98-2,10 (м, 2H).

Примеры 8-1 - 8-5

Выполняли способ по примеру 8, используя соответствующий альдегид вместо 6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбоальдегида. При необходимости продукт реакции превращали в соответствующую соль, получая при этом указанные в заголовках соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 8-1: 1-({6-[4-(4-хлорфенил)бутокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

(свободная форма)

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,74 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,09-4,22 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,95-4,02 (м, 2H), 3,34-3,45 (м, 1H), 2,63-2,76 (м, 4H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,74-1,81 (м, 4H).

(гидрохлорид)

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,19-4,45 (м, 4H), 4,16 (с, 2H), 3,95-4,02 (м, 2H), 3,64-3,78 (м, 1H), 2,62-2,76 (м, 4H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,74-1,81 (м, 4H).

Пример 8-2: гидрохлорид 1-({6-[3-(4-хлорфенил)-2,2-диметилпропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,16 (1-бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,35 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,07-7,11 (м, 2H), 6,74-6,82 (м, 2H), 4,19-4,49 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 3,63-3,79 (м, 1H), 3,53 (с, 2H), 2,71 (с, 2H), 2,68-2,79 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,18-2,31 (м, 2H), 1,01 (с, 6H).

Пример 8-3: гидрохлорид 1-[(6-{[1-(4-хлорбензил)циклопропил]метокси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,14 (1-бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,14-7,24 (м, 4H), 6,71 (дд, J=8,60, 2,40 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,40 Гц, 1H), 4,18-4,43 (м, 4H), 4,16 (с, 2H), 3,66-3,78 (м, 1H), 3,61 (с, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,67-2,76 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,17-2,30 (м, 2H), 0,54-0,69 (м, 4H).

Пример 8.4: гидрохлорид 1-[(6-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропенил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,41 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,84 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,50 Гц, 1H), 6,72 (дт, J=16,00, 1,50 Гц, 1H), 6,46 (дт, J=16,00, 5,50 Гц, 1H), 4,71 (дд, J=5,50, 1,50 Гц, 2H), 4,18-4,47 (м, 4H), 4,16 (с, 2H), 3,65-3,78 (м, 1H), 2,72-2,78 (м, 2H), 2,21-2,29 (м, 5H).

Пример 8-5: гидрохлорид 1-({6-[4-(4-фторфенил)бутокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,50, 5,50 Гц, 2H), 6,96 (т, J=8,50 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,20-4,45 (м, 4H), 4,15 (с, 2H), 3,95-4,02 (м, 2H), 3,63-3,78 (м, 1H), 2,62-2,77 (м, 4H), 2,18-2,30 (м, 5H), 1,72-1,82 (м, 4H).

Пример 9: трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат

Используя трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат, 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборан, выполняли способ, аналогичный описанному в Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705-3708, в результате чего было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,63 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 6,25-6,70 (м, 1H), 3,86-4,02 (м, 2H), 3,44 (т, J=5,58 Гц, 2H), 2,12-2,34 (м, 2H), 1,42-1,49 (м, 9H), 1,26 (с, 12H).

Пример 10: трет-бутил-4-[2-метил-4-(3-фенилпропокси)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат

К раствору 1-бром-2-метил-4-(3-фенилпропокси)бензола (641 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) последовательно добавляли соединение (620 мг), полученное в примере 9, карбонат калия (829 мг) и дихлор[(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) (88 мг). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и трет-бутилметиловый эфир (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (гексан:этилацетат = от 20:1 до 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (180 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 5:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,24-7,38 (м, 2H), 7,15-7,25 (м, 3H), 6,98 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,56 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,23, 2,56 Гц, 1H), 5,41-5,60 (м, 1H), 3,98-4,06 (м, 2H), 3,95 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,67 Гц, 2H), 2,74-2,87 (м, 2H), 2,27-2,39 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,02-2,17 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

Пример 11: 4-[2-метил-4-(3-фенилпропокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридингидрохлорид

К раствору соединения (180 мг), полученного в примере 10, в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли 4 моль/мл раствора гидрохлорида/1,4-диоксана (2,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали. К образовавшемуся остатку добавляли диизопропиловый эфир и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (140 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:1:0,1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,08-7,32 (м, 5H), 7,00 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=8,23, 2,20 Гц, 1H), 5,54-5,62 (м, 1H), 3,93 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,72-3,84 (м, 2H), 3,34-3,49 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 2H), 2,46-2,64 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,96-2,13 (м, 2H).

Пример 12: трет-бутил-3-[4-[2-метил-4-(3-фенилпропокси)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]пропаноат

К раствору соединения (100 мг), полученного в примере 11, в метаноле (2 мл) последовательно добавляли трет-бутилакрилат (0,13 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (0,105 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь концентрировали. Образовавшийся остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (гексан:этилацетат:триэтиламин = от 20:1:0 до 67:33:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (116 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,78 (гексан:этилацетат:триэтиламин = 1:1:0,5).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,24-7,34 (м, 2H), 7,13-7,24 (м, 3H), 7,00 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,69-6,73 (м, 1H), 6,63-6,69 (м, 1H), 5,44-5,54 (м, 1H), 3,94 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,08-3,17 (м, 2H), 2,74-2,85 (м, 4H), 2,69 (т, J=5,58 Гц, 2H), 2,50 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,29-2,41 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,04-2,15 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).

Пример 13: трифторацетат 3-[4-[2-метил-4-(3-фенилпропокси)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]пропановой кислоты

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к раствору соединения (116 мг), полученного в примере 12, в метиленхлориде (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали. Образовавшийся остаток растворяли в растворе из смеси воды и ацетонитрила. Раствор сушили вымораживанием, получая при этом указанное в заголовке соединение (100 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 7,11-7,36 (м, 5H), 7,01 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,75-6,78 (м, 1H), 6,70-6,75 (м, 1H), 5,48-5,56 (м, 1H), 3,98 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,81-3,90 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 4H), 2,82 (т, J=7,32 Гц, 2H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,95-2,11 (м, 2H).

Примеры 13-1 - 13-4

Выполняли способ по примерам 12-13, используя соответствующее соединение амина вместо соединения, полученного в примере 11. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

Пример 13-1: трифторацетат 3-[4-[3-(3-фенилпропокси)фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]пропановой кислоты

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 7,11-7,35 (м, 6H), 7,00-7,08 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 6,83-6,93 (м, 1H), 6,07-6,17 (м, 1H), 4,03 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,84-3,95 (м, 2H), 3,36-3,53 (м, 4H), 2,69-2,87 (м, 6H), 1,98-2,13 (м, 2H).

Пример 13-2: бистрифторацетат 3-[6-(3-фенилпропокси)-3',6'-дигидро-3',4'-бипиридин-1'(2'H)-ил]пропановой кислоты

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 8,24 (д, J=2,56 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=8,69, 2,56 Гц, 1H), 7,11-7,34 (м, 5H), 6,80 (д, J=8,69 Гц, 1H), 6,04-6,15 (м, 1H), 4,31 (т, J=6,59 Гц, 2H), 3,87-3,98 (м, 2H), 3,47-3,54 (м, 2H), 3,44 (т, J=7,32 Гц, 2H), 2,61-2,88 (м, 6H), 1,98-2,13 (м, 2H).

Пример 13-3: бистрифторацетат 3-[4-[1-(4-фенилбутил)-1Н-пиразол-4-ил]-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]пропановой кислоты

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 7,79 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,20-7,32 (м, 2H), 7,08-7,20 (м, 3H), 5,83-5,94 (м, 1H), 4,10 (т, J=6,86 Гц, 2H), 3,78-3,89 (м, 2H), 3,36-3,54 (м, 4H), 2,79 (т, J=7,32 Гц, 2H), 2,54-2,70 (м, 4H), 1,72-1,89 (м, 2H), 1,50-1,66 (м, 2H).

Пример 13-4: трифторацетат 3-[6-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинил]пропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,12 (д, J=8,23 Гц, 2H), 8,00-8,10 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 3H), 4,58 (с, 2H), 3,65-3,77 (м, 2H), 3,60 (т, J=6,86 Гц, 2H), 3,29-3,39 (м, 2H), 2,94 (т, J=6,86 Гц, 2H), 2,61 (д, J=6,95 Гц, 2H), 1,84-2,06 (м, 1H), 0,95 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 14: 7-(бензилокси)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин

37% Водный раствор формалина (0,18 мл) добавляли к смешанному раствору {2-[6-(бензилокси-1Н-индол-3-ил]этил}амина (520 мг) в метаноле-тетрагидрофуране (1:1, 10 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли фосфатный буфер (рН 6,8) (1,0 мл). Затем реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, промывали раствором из смеси воды и метанола, получая при этом указанное в заголовке соединение (300 мг), обладающее следующими свойствами.

ТСХ: Rf 0,64 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (d₆-ДМСО): δ 10,48 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,26-7,34 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,38 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=8,42, 2,38 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 3,66 (с, 2H), 3,33-3,40 (м, 1H), 2,79-2,93 (м, 2H), 2,57-2,70 (м, 2H).

Пример 15: трет-бутил-7-(бензилокси)-2-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-β-карболин-9-карбоксилат

Выполняли способ по примеру 12, используя соединение, полученное в примере 14, вместо соединения, полученного в примере 11. Полученное соединение защищали, используя ди-трет-бутилдикарбонат, получая при этом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,80-7,86 (м, 1H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,30-7,42 (м, 3H), 7,27 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=8,42, 2,38 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 2,93 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,79-2,87 (м, 2H), 2,64-2,74 (м, 2H), 2,54 (т, J=7,50 Гц, 2H), 1,65 (с, 9H), 1,45 (с, 9H).

Пример 16: трет-бутил-2-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-β-карболин-9-карбоксилат

Катализатор ASCA-II (4,5% палладия-0,5% платины на угле) (140 мг) добавляли к смешанному раствору соединения (290 мг), полученного в примере 15, в метаноле-этилацетате (4:1, 5 мл) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 3 часов. Вышеуказанную атмосферу заменяли атмосферой газообразного аргона. Смесь фильтровали через целит (торговое название) и фильтрат концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (203 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,24 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,54-7,68 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,42, 2,29 Гц, 1H), 4,54-5,36 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 2,87-3,03 (м, 2H), 2,77-2,88 (м, 2H), 2,60-2,77 (м, 2H), 2,45-2,58 (м, 2H), 1,66 (с, 9H), 1,45 (с, 9H).

Пример 17: трет-бутил-2-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)-7-(3-фенилпропоксми)-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-β-карболин-9-карбоксилат

К раствору соединения (112 мг), полученного в примере 16, в безводном тетрагидрофуране (2,0 мл) последовательно добавляли 3-фенилпропан-1-ол (0,074 мл), 1,1'-азобис(N,N'-диметилформамид) (93 мг) и трифенилфосфин (141 мг) в атмосфере газообразного аргона. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. К реакционному раствору добавляли трет-бутилметиловый эфир (3 мл), образовавшееся нерастворимое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (84 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,71 (гексан:этилацетат = 1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,66-7,76 (м, 1H), 7,15-7,35 (м, 6H), 6,86 (дд, J=8,42, 2,20 Гц, 1H), 4,02 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,91 (с, 2H), 2,93 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,78-2,89 (м, 4H), 2,64-2,75 (м, 2H), 2,54 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,05-2,20 (м, 2H), 1,65 (с, 9H), 1,45 (с, 9H).

Пример 18: трифторацетат 3-[7-(3-фенилпропокси)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-β-карболин-2-ил]пропановой кислоты

Выполняли способ по примеру 13, используя соединение, полученное в примере 17, вместо соединения, полученного в примере 12. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,12 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,07-7,29 (м, 5H), 6,86 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,60, 2,20 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,22 Гц, 2H), 3,67-3,78 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,95 Гц, 2H), 3,03-3,19 (м, 2H), 2,94 (т, J=6,95 Гц, 2H), 2,75-2,87 (м, 2H), 2,00-2,16 (м, 2H).

Пример 18-1: 3-{7-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-β-карболин-2-ил}пропановая кислота

Выполняли способ по примерам 17 и 18, используя 3-(4-хлорфенил)пропан-1-ол вместо 3-фенилпропан-1-ола. При необходимости продукты реакции превращали в гидрохлорид, получая таким образом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

(трифторацетат)

ТАХ: Rf 0,11 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,35 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,79 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,79 Гц, 2H), 6,85 (д, J=2,01 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,60, 2,01 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,67-3,80 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,95 Гц, 2H), 3,02-3,16 (м, 2H), 2,94 (т, J=6,95 Гц, 2H), 2,74-2,86 (м, 2H), 1,98-2,19 (м, 2H).

(гидрохлорид)

ТСХ: Rf 0,11 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,34 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,78 Гц, 2H), 6,85 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=8,78, 2,20 Гц, 1H), 4,40-4,65 (м, 2H), 3,96 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,57-3,78 (м, 4H), 3,05-3,16 (м, 2H), 2,94 (т, J=7,04 Гц, 2H), 2,75-2,86 (м, 2H), 1,97-2,17 (м, 2H).

Пример 19: 3-[6-(3-фенилпропокси)-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-β-карболин-2-ил]пропановая кислота

Выполняли способ по примерам 14, 12 и 13, используя {2-[5-(3-фенилпропокси)-1Н-индол-3-ил]этил}амин вместо {2-[6-(бензилокси)-1Н-индол-3-ил]этил}амина. Продукт реакции очищали хроматографией на силикагеле, получая при этом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,16 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:2:0,4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 6,99-7,28 (м, 6H), 6,83 (д, J=2,29 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,69, 2,29 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,88 (т, J=6,04 Гц, 2H), 3,51 (т, J=6,04 Гц, 2H), 3,36 (т, J=6,77 Гц, 2H), 2,95 (т, J=6,04 Гц, 2H), 2,67-2,77 (м, 2H), 2,57 (т, J=6,77 Гц, 2H), 1,90-2,06 (м, 2H).

Пример 20: N'-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензолкарбоксиимидамид

Раствор гидрохлорида гидроксиламина (5,2 г), 4-(гидроксиметил)бензонитрила (5,0 г) и гидрокарбоната натрия (12,6 г) в метаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждали при комнатной температуре и фильтровали через целит (торговое название). Фильтрат концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами. Полученное соединение использовали при выполнении следующей реакции без дальнейшей очистки.

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:1:0,1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,61 (д, J=8,10 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,10 Гц, 2H), 4,61 (с, 2H).

Пример 21: {4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}-метанол

Соединение, полученное в примере 20, растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл). К полученному раствору добавляли 4-изобутилбензойную кислоту (6,7 г), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (7,28 г) и моногидрат 1-гидроксибензотриазола (5,1 г) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали при 140°С в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и экстрагировали раствором из смеси этилацетата и гексана (10:1). Экстракт последовательно промывали 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Продукт реакции сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан - гексан: этилацетат = 1:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (4,14 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат = 1:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,13 (д, J=8,60 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,42 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,42 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 2,61 (д, J=7,14 Гц, 2H), 1,86-2,04 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 22: 4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензальдегид

Диметилсульфоксид (2,13 мл) добавляли к раствору оксалилхлорида (1,74 мл) в метиленхлориде (40 мл) при -78°С в атмосфере газообразного аргона. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 минут и добавляли соединение (2,14 г), полученное в примере 21, и N,N-диизопропилэтиламин (14,6 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом. Полученный раствор последовательно промывали 0,5 моль/л раствора гидросульфата калия, 1 моль/л хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Продукт реакции сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 5:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,4 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,61 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,11 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,23 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,42 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,42 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,23 Гц, 2H), 2,59 (д, J=7,32 Гц, 2H), 1,82-2,07 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 23: 2-({4-[5-(4-изобутилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}амино)этанол

К раствору (1,0 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 22, в 1,2-дихлорэтане, содержащем 5% уксусную кислоту, добавляли 2-аминоэтанол (0,030 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (138 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Смесь концентрировали. Образовавшийся остаток разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Продукт реакции сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 160:10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (75 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,48 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:1:0,1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,12-8,16 (м, 4H), 7,58 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,23 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,73 (т, J=5,50 Гц, 2H), 2,88 (т, J=5,50 Гц, 2H), 2,60 (д, J=7,32 Гц, 2H), 1,91-2,04 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 24: трет-бутил-3-(3-оксо-1-пиперидинил)пропаноат

Выполняли способ по примерам 12-22, используя пиперидин-3-ол вместо соединения, полученного в примере 11. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,71 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 8:1:0,1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 3,02 (с, 2H), 2,73 (т, J=7,14 Гц, 2H), 2,64-2,70 (м, 2H), 2,40 (т, J=7,14 Гц, 2H), 2,35 (т, J=6,77 Гц, 2H), 1,87-2,01 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

Пример 25: трет-бутил-3-{3-[4-(3-фенилпропокси)бензилиден]-1-пиперидинил}пропионат (смесь Е- и Z-изомеров)

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 800 мг) добавляли при комнатной температуре к диметилсульфоксиду (20 мл) в атмосфере газообразного аргона. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре. Из всего полученного раствора 1,3 мл добавляли при комнатной температуре к раствору соли бромида трифенил[4-(4-фенилбутил)бензил]фосфония (830 мг) в диметилсульфоксиде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, и добавляли раствор соединения (830 мг), полученного в примере 24, в диметилсульфоксиде (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов. К полученной смеси добавляли воду (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (112 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,44 (гексан:этилацетат = 1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,16-7,35 (м, 5H), 7,04-7,16 (м, 2H), 6,84 (д, J=7,87 Гц, 2H), 6,24-6,34 (м, 1H), 3,89-4,03 (м, 2H), 2,98-3,21 (м, 2H), 2,76-2,89 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 2H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,44-2,52 (м, 1H), 2,31-2,44 (м, 2H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,03-2,16 (м, 2H), 1,66-1,82 (м, 1H), 1,51-1,67 (м, 1H), 1,36-1,49 (м, 9H).

Примеры 26-1 - 26-16

Выполняли способ по примеру 6, используя соответствующий альдегид вместо соединения, полученного в примере 5. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

Пример 26-1: метил-1-[(6-{[(2E)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-енил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат = 1:3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,17-7,30 (м, 3H), 6,98-7,07 (м, 2H), 6,74-6,82 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 4,55 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,50-3,61 (м, 2H), 3,25-3,41 (м, 5H), 2,64-2,74 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,94 (д, J=1,46 Гц, 3H).

Пример 26-2: метил-1-[(6-{[(2S)-2-(4-фторбензил)бутил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,20 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,06-7,16 (м, 2H), 6,86-7,01 (м, 2H), 6,51-6,77 (м, 2H), 3,88-4,05 (м, 2H), 3,78 (д, J=4,94 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,52-3,62 (м, 5H), 2,64 - 2,80 (м, 4H), 2,26-2,36 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,89-2,01 (м, 1H), 1,39-1,56 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,20 Гц, 3H).

Пример 26-3: метил-1-[(6-{[(2R)-2-(4-фторбензил)-3-метилбутил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,34 (хлороформ:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,07-7,21 (м, 3H), 6,80-7,02 (м, 2H), 6,49-6,72 (м, 2H), 3,80 (д, J=5,12 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,22-3,49 (м, 5H), 2,57-2,83 (м, 4H), 2,18-2,34 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,79-1,99 (м, 2H), 0,97-1,03 (м, 6H).

Пример 26-4: 1-хлор-6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид

ТСХ: Rf 0,60 (гексан:этилацетат = 10:1)

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,33 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,78 Гц, 1H), 7,06-7,17 (м, 2H), 6,89-7,04 (м, 2H), 6,80 (дд, J=8,78, 2,56 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,56 Гц, 1H), 3,81 (д, J=5,85 Гц, 2H), 2,75-2,89 (м, 3H), 2,47-2,68 (м, 3H), 2,10-2,32 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 26-5: метил-1-[(6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,08-7,18 (м, 2H), 6,89-7,02 (м, 3H), 6,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 3,76 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,56 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,23-3,43 (м, 3H), 3,13 (с, 2H), 2,86 (дд, J=13,4, 6,0 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=13,4, 7,7 Гц, 1H), 2,07-2,26 (м, 4H), 1,22 (с, 6H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 26-6: метил-1-({6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-бензотиен-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,6, 5,5 Гц, 2H), 6,88-7,06 (м, 4H), 3,99 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,67 (м, 2H), 3,29-3,45 (м, 3H), 2,80 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H).

Пример 26-7: метил-1-{[1-хлор-6-(3-циклогексилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,40 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,95 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,57 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,27-3,49 (м, 5H), 2,76 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,60-1,88 (м, 7H), 1,09-1,39 (м, 6H), 0,82-1,01 (м, 2H).

Пример 26-8: метил-1-({1-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,73 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,94 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,56 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,28-3,47 (м, 5H), 2,70-2,83 (м, 4H), 2,43 (т, J=8,4 Гц, 2H), 2,00-2,13 (м, 2H).

Пример 26-9: метил-1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метил-пропил]окси}-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,51 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,72 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,7 Гц, 1H), 3,76 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (с, 2H), 3,57 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,28-3,49 (м, 6H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,3 Гц, 1H), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,52 (дд, J=13,5, 7,7 Гц, 1H), 2,43 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,13-2,28 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 26-10: метил-1-({6-[2-(4-фторфенокси)этокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,15 (гексан:этилацетат = 1:5).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,84-7,01 (м, 4H), 6,70-6,79 (м, 2H), 4,23-4,34 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,25-3,40 (м, 5H), 2,62-2,73 (м, 2H), 2,22-2,31 (м, 2H), 2,09 (с, 3H).

Пример 26-11: метил-1-({6-[2-(4-фторфенокси)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,45 (гексан:этилацетат = 1:6).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,87-7,01 (м, 4H), 6,67-6,75 (м, 2H), 4,56-4,69 (м, 1H), 4,14 (дд, J=9,79, 5,67 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=9,79, 5,03 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,49-3,59 (м, 2H), 3,24-3,40 (м, 5H), 2,62-2,72 (м, 2H), 2,21-2,31 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,40 Гц, 3H).

Пример 26-12: метил-1-({6-[(4-изобутил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,12 (гексан:этилацетат = 1:2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,39 (т, J=1,00 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,51-3,57 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 5H), 2,64 -2,71 (м, 2H), 2,39 (дд, J=7,00, 1,00 Гц, 2H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 1,91-2,03 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 26-13: метил-1-({6-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,42 (хлороформ:метанол = 20:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,66-6,74 (м, 2H), 3,94 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,22-3,40 (м, 6H), 2,75 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,67 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,26 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,99-2,13 (м, 5H).

Пример 26-14: метил-1-({6-[3-(4-фторфенокси)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 1:5).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,91-7,00 (м, 2H), 6,80-6,87 (м, 2H), 6,73 (дд, J=8,42, 2,74 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,74 Гц, 1H), 4,07-4,19 (м, 4H), 3,70 (с, 3H), 3,50-3,59 (м, 2H), 3,24-3,41 (м, 5H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,18-2,31 (м, 4H), 2,08 (с, 3H).

Пример 26-15: метил-1-({6-[3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(4-фторбензил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)-азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ:метанол = 9:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,08-7,19 (м, 3H), 6,89-6,98 (м, 2H), 6,61-6,71 (м, 2H), 3,87 (дд, J=5,67, 2,20 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,59-3,68 (м, 2H), 3,50-3,58 (м, 2H), 3,27 (с, 5H), 2,73 (д, J=7,68 Гц, 2H), 2,62-2,70 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 3H), 2,08 (с, 3H), 0,89 (с, 9H), 0,01 (с, 6H).

Пример 26-16: метил-1-[(2Е)-3-(4-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}фенил)бут-2-енил]азетидин-3-карбоксилат

ТСХ: Rf 0,18 (гексан:этилацетат = 1:3).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30 (д, J=9,00 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,82 (д, J=9,00 Гц, 2H), 5,63 (ткв, J=7,00, 1,00 Гц, 1H), 3,75 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,54 -3,60 (м, 2H), 3,30 -3,37 (м, 3H), 3,26 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,84 (дд, J=13,50, 6,50 Гц, 1H), 2,52 (дд, J=13,50, 7,50 Гц, 1H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,04 (д, J=1,00 Гц, 3H), 1,00 (д, J=7,00 Гц, 3H).

Примеры 27-1 - 27-16

Выполняли способ по примеру 7, используя соединения, полученные в примерах 26-1 - 26-16, вместо соединения, полученного в примере 6. Таким образом были получены соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 27-1: 1-[(6-{[(2E)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропан-2-енил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,13-7,24 (м, 3H), 6,88-6,98 (м, 2H), 6,74 (дд, J=8,40, 2,54 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,54 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,10-4,21 (м, 2 H), 3,95-4,07 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,16-3,30 (м, 1H), 2,62-2,71 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 2,12 (с, 3H), 1,86 (д, J=1,10 Гц, 3H).

Пример 27-2: 1-[(6-{[(2S)-2-(4-фторбензил)бутил]оксил}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (1-бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,29 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 6,90-7,01 (м, 2H), 6,72 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,09-4,25 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,80 (д, J=5,12 Гц, 2H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,64-2,78 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,15-2,32 (м, 2H), 1,83-2,03 (м, 1H), 1,37-1,58 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 27-3: 1-[(6-{[(2R)-2-(4-фторбензил)-3-метилбутил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,28 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,11-7,22 (м, 2H), 6,88-7,03 (м, 2H), 6,68 (дд, J=8,42, 2,56 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,08-4,23 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,78-3,89 (м, 2H), 3,30-3,48 (м, 1H), 2,61-2,83 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,16-2,27 (м, 2H), 1,80-1,97 (м, 2H), 1,03 (д, J=6,30 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,60 Гц, 3H).

Пример 27-4: 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,10-7,25 (м, 2H), 6,90-7,03 (м, 2H), 6,80 (дд, J=8,60, 2,38 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,38 Гц, 1H), 4,19-4,27 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 3,75-3,86 (м, 2H), 3,36-3,49 (м, 1H), 2,77- 2,90(м, 3H), 2,55 (дд, J=13,36, 7,68 Гц, 1H), 2,40-2,50 (м, 2H), 2,09-2,27 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 27-5: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,17 (дд, J=8,4, 5,5 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,97 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 4,08-4,27 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 3,79 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,5, 7,8 Гц, 1H), 2,08-2,27 (м, 3H), 1,23 (с, 6H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 27-6: 1-({6-[3-(4-фторфенил)пропокси]-1-бензотиен-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,37 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,8, 5,5 Гц, 2H), 6,92-7,06 (м, 3H), 4,51 (с, 2H), 4,10-4,18 (м, 4H), 4,01 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,32-3,47 (м, 1H), 2,80 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,01-2,15 (м, 2H).

Пример 27-7: 1-{[1-хлор-6-(3-циклогексилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,73-6,84 (м, 2H), 4,24 (д, J=8,1 Гц, 4H), 4,18 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,34-3,53 (м, 1H), 2,84 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,60-1,84 (м, 7H), 1,13-1,41 (м, 6H), 0,83-1,02 (м, 2H).

Пример 27-8: 1-({1-хлор-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,23 (д, J=8,2 Гц, 4H), 4,17 (с, 2H), 3,97 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,35-3,51 (м, 1H), 2,72-2,88 (м, 4H), 2,40-2,51 (м, 2H), 1,96-2,17 (м, 2H).

Пример 27-9: 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,17-4,23 (м, 4H), 4,14 (с, 2H), 3,81 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,77-2,89 (м, 3H), 2,55 (дд, J=13,4, 7,9 Гц, 1H), 2,40-2,50 (м, 2H), 2,12-2,28 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 27-10: 1-({6-[2-(4-фторфенокси)этокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,90-7,05 (м, 4H), 6,83 (дд, J=8,60, 2,74 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,74 Гц, 1H), 4,13-4,37 (м, 8H), 4,10 (с, 2H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,68-2,80 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,19-2,30 (м, 2H).

Пример 27-11: 1-({6-[2-(4-фторфенокси)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,91-7,03 (м, 4H), 6,78 (д, J=8,60, 2,74 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,74 Гц, 1H), 4,61-4,75 (м, 1H), 4,00-4,30 (м, 8H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,65-2,78 (м, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,20 (с,3H), 1,37 (д, J=6,40 Гц, 3H).

Пример 27-12: 1-({6-[(4-изобутил-1,3-оксазол-2-ил)метокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,65 (т, J=1,00 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,09-4,23 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,39 (дд, J=7,00, 1,00 Гц, 2H), 2,18-2,29 (м, 5H), 1,89-2,02 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 27-13: 1-({6-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,74 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,04-4,21 (м, 4H), 4,02 (с, 2 H), 3,94 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,32-3,47 (м, 1H), 2,65-2,78 (м, 4H), 2,20-2,28 (м, 2H), 2,19 (с, 3 H), 1,95-2,08 (м, 2H).

Пример 27-14: 1-({6-[3-(4-фторфенокси)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,85-7,02 (м, 4H), 6,79 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,74 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,06-4,27 (м, 10H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,65-2,76 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,14-2,29 (м, 4H).

Пример 27-15: 1-({6-[2-(4-фторбензил)-3-гидроксипропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил}метил)азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (1-бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,15-7,24 (м, 2H), 6,91-7,04 (м, 2H), 6,74 (дд, J=8,60, 2,38 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,38 Гц, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,91 (д, J=5,31 Гц, 2H), 3,63 (д, J=5,85 Гц, 2H), 3,34-3,52 (м, 1H), 2,65-2,79 (м, 4H), 2,20 (с, 3H), 2,13-2,28 (м, 3H).

Пример 27-16: 1-[(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}фенил)бут-2-енил]азетидин-3-карбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,38 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,50 Гц, 2H), 5,64 (ткв, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 4,10-4,26 (м, 4H), 3,98 (д, J=7,50 Гц, 2H), 3,79 (д, J=6,00 Гц, 2H), 3,35-3,43 (м, 1H), 2,85 (дд, J=13,50, 6,50 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,50, 7,50 Гц, 1H), 2,13-2,25 (м, 4H), 1,01 (д, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 28: 1-((2Е)-3-{4-[3-(4-хлорфенил)пропокси]фенил}бут-2-енил)азетидин-3-карбоновая кислота

Выполняли способ по примеру 8, используя соответствующий альдегид вместо 6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбоальдегида. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CDCl₃+CD₃OD): δ 7,34 (д, J=9,00 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,87 (д, J=9,00 Гц, 2H), 5,60-5,67 (м, 1H), 4,23 (дд, J=10,00, 6,00 Гц, 2H), 4,05 (т, J=10,00 Гц, 2H), 3,96 (т, J=6,00 Гц, 2H), 3,85-3,91 (м, 2H), 3,24-3,33 (м, 1H), 2,79 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,15 (д, J=1,00 Гц, 3H), 2,04-2,14 (м, 2H).

Примеры 29-1 - 29-5

Выполняли способ по примерам 12 и 13, используя соответствующее соединение амина вместо соединения, полученного в примере 11. Таким образом были получены соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 29-1: трифторацетат 3-[4-{4-[3-(4-хлорфенил)пропокси]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,40 (д, J=8,97 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,60 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,97 Гц, 2H), 5,97-6,08 (м, 1H), 3,90-4,01 (м, 4H), 3,55-3,63 (м, 2H), 3,51 (т, J=6,59 Гц, 2H), 2,82-2,93 (м, 4H), 2,74-2,83 (м, 2H), 1,95-2,15 (м, 2H).

Пример 29-2: трифторацетат 3-[4-(4-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропановой кислоты

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,40 (д, J=8,97 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,41 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,97 Гц, 2H), 5,94-6,11 (м, 1H), 3,86-4,00 (м, 2H), 3,79 (д, J=5,85 Гц, 2H), 3,45-3,64 (м, 4H), 2,79-2,93 (м, 5H), 2,44-2,66 (м, 1H), 2,10-2,33 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 29-3: трифторацетат 3-{7-[(5-фенилпентил)окси]-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензоазепин-2-ил}пропановой кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,23 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,07-7,19 (м, 3H), 6,83 (д, J=2,56 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,23, 2,56 Гц, 1H), 4,42-4,52 (м, 2H), 3,97 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,41-3,69 (м, 2H), 3,14-3,39 (м, 2H), 2,93-3,06 (м, 2H), 2,82 (т, J=6,95 Гц, 2H), 2,55-2,70 (м, 2H), 1,86-2,19 (м, 2H), 1,74-1,85 (м, 2H), 1,61-1,73 (м, 2H), 1,42-1,57 (м, 2H).

Пример 29-4: трифторацетат 3-{7-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-9-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-β-карболин-2-ил}пропановой кислоты

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,37 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,78 Гц, 2H), 6,87 (д, J=2,01 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,42, 2,01 Гц, 1H), 4,55-4,69 (м, 2H), 4,01 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,57-3,76 (м, 4H), 3,06-3,17 (м, 2H), 2,98 (т, J=7,14 Гц, 2H), 2,77-2,89 (м, 2H), 2,00-2,17 (м, 2H).

Пример 29-5: трифторацетат 3-{5-[(5-фенилпентил)окси]-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил}пропановой кислоты

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,19-7,31 (м, 3H), 7,07-7,19 (м, 3H), 6,86-6,98 (м, 2H), 4,51-4,79 (м, 4H), 3,97 (т, J=6,31 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,86 Гц, 2H), 2,88 (т, J=6,86 Гц, 2H), 2,56-2,69 (м, 2H), 1,74-1,88 (м, 2H), 1,60-1,74 (м, 2H), 1,42-1,57 (м, 2H).

Пример 30: метил-N-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-β-аланинат

Выполняли способ по примеру 6, используя 6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-карбальдегид вместо соединения, полученного в примере 5, и метил-β-аланинат вместо гидрохлорида метилазетидин-3-карбоксилата. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,62 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:10:1).

Пример 31: N-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-β-аланин

Выполняли способ по примеру 7, используя соединение, полученное в примере 30, вместо соединения, полученного в примере 6. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,28 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,73 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,8 Гц, 1H), 3,88 (с, 2H), 3,78 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,18 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,84 (дд, J=13,4, 6,4 Гц, 1H), 2,75 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,47-2,60 (м, 3H), 2,33 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,11-2,25 (м, 4H), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 32: 2-(метоксиметокси)-3-пропилбензол

Метоксиметилхлорид (8,4 мл) и карбонат калия (30 г) добавляли к раствору 3-пропилфенола (10 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 50°С в течение одного дня. Реакционный раствор выливали в смесь воды со льдом. Нерастворимое вещество отфильтровывали и экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из гексана и этилацетата (1:1). Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. Продукт реакции сушили над сульфатом магния и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (от одного гексана до гексана:этилацетата = 10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (8,0 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,64 (гексан:этилацетат = 10:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,18 (дд, J=8,50, 7,50 Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 3H), 5,16 (с, 2H), 3,48 (с, 3H), 2,56 (т, J=7,50 Гц, 2H), 1,56-1,71 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 33: 2-(метоксиметокси)-4-пропилбензальдегид

Трет-бутиллитий (1,56 моль/мл раствора в пентане, 33,9 мл) добавляли к раствору соединения (7,95 г), полученного в примере 32, в гексане (100 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли N,N-диметилформамид (5,12 мл). К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 14:1 до 10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (4,94 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат = 10:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,44 (с, 1H), 7,76 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,91 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,30 (с, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,62 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,58-1,75 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 34: 2-гидрокси-4-пропилбензальдегид

4 моль/л раствора гидрохлорида/1,4-диоксана (50 мл) добавляли к раствору соединения (4,50 г), полученного в примере 33, в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,48 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,57 (гексан:этилацетат = 10:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 11,04 (с, 1H), 9,83 (с, 1H), 7,45 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 2,61 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,58-1,74 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 35: 2-метокси-4-пропилбензальдегид

Карбонат калия (3,79 г) и метилиодид (1,71 мл) добавляли к раствору соединения (3,00 г), полученного в примере 34, в N,N-диметилформамиде (40 мл) при комнатной температуре и перемешивали при 40°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из гексана и этилацетата (3:1). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,0 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,40 (гексан:этилацетат = 10:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,41 (с, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,63 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,59-1,77 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 36: 1-(гидроксиметил)-2-метокси-4-пропилбензол

Боргидрид натрия (958 мг) добавляли к раствору соединения (3,02 г), полученного в примере 35, в метаноле (40 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили нал сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = от 6:1 до 3:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (2,87 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 3:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,57-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 37: 1-({6-{[2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Выполняли способ по примерам 5, 6 и 7, используя 1-(бромметил)-2-метокси-4-пропилбензол (который получали, добавляя трибромид фосфора к соединению, полученному в примере 36, в диэтиловом эфире при 0°С, и осуществляя взаимодействие смеси при комнатной температуре в течение 1 часа) вместо 1-бром-3-(4-фторфенил)пропана, получая при этом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,73-6,86 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,15-2,31 (м, 5H), 1,57-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H);

аморфное вещество.

Примеры 37-1 - 37-16

Выполняли способ по примеру 37, используя соответствующее соединение фенола вместо соединения, полученного в примере 4, и соответствующее соединение спирта вместо соединения, полученного в примере 36, в результате чего было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

Пример 37-1: 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,68 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,60, 2,74 Гц, 1H), 6,77-6,80 (м, 2H), 6,71-6,75 (м, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,11-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,67-2,77 (м, 2H), 2,48 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,18-2,28 (м, 2H), 1,81-1,95 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,77 Гц, 6H).

Пример 37-2: 1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,12-4,26 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,46 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,19-2,29 (м, 5H), 1,81-1,95 (м, 1H), 0,86 (д, J=7,00 Гц, 6H).

Пример 37-3: 1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,68-6,88 (м, 4H), 5,06 (с, 2H), 4,12-4,30 (м, 4H), 4,03-4,14 (м, 4H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,46 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,78-1,96 (м, 1H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 37-4: 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,50 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,62-4,73 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,70-2,77 (м, 2H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,33 (д, J=6,00 Гц, 6H).

Пример 37-5: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,96-8,03 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,37-3,49 (м, 1H), 2,70-2,79 (м, 2H), 2,19-2,30 (м, 5H);

аморфное вещество.

Пример 37-6: 1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 6,76 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,23 (д, J=8,2 Гц, 4H), 4,18 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,35-3,51 (м, 1H), 2,83 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,56-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H);

кристаллическое вещество.

Температура плавления 157,9-158,0°С.

Пример 37-7: 1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,79 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,24 (д, J=8,2 Гц, 4H), 4,19 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,37-3,50 (м, 1H), 2,84 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,41-2,52 (м, 4H), 1,80-1,97 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H);

аморфное вещество.

Пример 37-8: 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,15-7,31 (м, 1H), 6,81-6,94 (м, 2H), 6,71-6,81 (м, 2H), 3,97-4,18 (м, 6H), 3,83 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,31-3,46 (м, 1H), 2,76-2,92 (м, 3H), 2,59 (дд, J=14,1, 7,9 Гц, 1H), 2,44 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,15-2,31 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H).

Пример 37-9: 1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,59 (д, J=8,80 Гц, 1H) 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H) 7,21 (д, J=2,60 Гц, 1H) 7,15 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1H) 6,74-6,87 (м, 2H) 5,14 (с, 2H) 4,11-4,31 (м, 4H) 4,02-4,15 (м, 4H) 3,34-3,50 (м, 1H) 2,73 (т, J=6,80 Гц, 2H) 2,14-2,32 (м, 5H) 1,40 (т, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 37-10: 1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,74-6,85 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,08-4,24 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,60-2,76 (м, 4H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,24 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 37-11: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,27 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 2H), 6,76 (дд, J=7,50, 1,00 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,70-2,77 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 2H), 2,17-2,27 (м, 8H), 1,59-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 37-12: 1-({6-[(2-дифторметокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:20:4).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,42 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,01-7,11 (м, 2H), 6,82 (т, J=74,00 Гц, 1H), 6,79-6,86 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,35-3,49 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,61 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,58-1,72 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 37-13: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,92-8,08 (м, 3H), 7,61 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,86-6,96 (м, 2H), 5,37 (с, 2H), 4,07-4,25 (м, 6H), 3,36-3,49 (м, 1H), 2,79-2,92 (м, 2H), 2,40-2,52 (м, 2H);

кристаллическое вещество.

Пример 37-14: 1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,43 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,08 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82 (т, J=74,00 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,70-2,77 (м, 2H), 2,58-2,66 (м, 2H), 2,17-2,28 (м, 8H), 1,59-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H);

кристаллическое вещество.

Пример 37-15: 1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58-7,64 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,00 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 6H), 4,08 (с, 2H), 3,35-3,48 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,18-2,27 (м, 5H), 1,41 (т, J=7,00 Гц, 3H);

кристаллическое вещество.

Пример 37-16: 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,62 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,78 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,78 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,32 Гц, 1H), 5,00 (с, 2H), 4,08-4,24 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,61-2,69 (м, 2H), 2,14-2,29 (м, 8H), 1,64-1,85 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,41 Гц, 3H);

кристаллическое вещество.

Пример 38: гидрохлорид метилазетидин-3-карбоксилата

Метанол (70 мл) по каплям добавляли к тионилхлориду (23,4 мл), перемешивая при 0°С, затем добавляли азетидин-3-карбоновую кислоту (№ CAS 36476-78-5, 25 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (36 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,68 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 4,18-4,33 (м, 4H), 3,72-3,81 (м, 4H).

Пример 38-1: гидрохлорид этилазетидин-3-карбоксилата

Выполняли способ по примеру 38, используя этанол вместо метанола. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9,19-9,59 (м, 1H), 9,01-9,26 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,95-4,15 (м, 4H), 3,60-3,76 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 39: этил-1-бензилазетидин-3-карбоксилат

Тетрагидрат ацетата тетраэтиламмония (9,42 г) добавляли к раствору диэтил-1-бензилазетидин-3,3-дикарбоксилата (7,00 г, который был получен способом, описанным в Synthetic Communications, том 33, No. 19, стр. 3347, 2003) в 1,3 диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноне (DMPU, 40 мл) и перемешивали при 130°С в течение 12 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали смешанным растворителем, состоящим из ацетата и гексана (1:1). Органический слой промывали водой, добавляли гексан и экстрагировали 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты. Водный слой промывали трет-бутилметиловым эфиром, показатель рН доводили до 8, используя 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,21 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,54 (гексан:этилацетат = 1:2).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,11-7,41 (м, 5H), 4,15 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,46-3,58 (м, 2H), 3,23-3,41 (м, 3H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 40: гидрохлорид этилазетидин-3-карбоксилата

4 н раствор гидрохлорида/диоксана (4,6 мл) добавляли к раствору соединения (2,00 г), полученного в примере 39, в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь перемешивали в течение некоторого времени и концентрировали. К продукту реакции добавляли этанол (30 мл) и 20% гидроксид палладия на угле (примерно 50% влажность, 200 мг) и перемешивали при 70°С в течение 7 часов в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,60 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:10:1).

Пример 41: 1-метокси-4-пропилфенол

Палладий на угле (5 мас.%, 54 мг) добавляли к раствору эвгенола (№ CAS 97-53-0, 500 мг) в 2-пропаноле (2,5 мл) в атмосфере аргона. Полученную смесь интенсивно перемешивали при внешней температуре, равной 50°С, в потоке водорода в течение примерно 4,5 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (447 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,55 (гексан:этилацетат = 6:1).

Пример 42: 2-метокси-4-пропилфенилтрифторметансульфонат

Пиридин (63,3 мл) добавляли к раствору соединения (100,0 г), полученного в примере 41, в ацетонитриле (450 мл). Реакционный раствор охлаждали до внутренней температуры, равной -4°С, по каплям медленно добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (108,6 мл) и перемешивали при внутренней температуре от около 0 до 10°С в течение примерно 30 минут. К реакционному раствору добавляли 0,5 моль/л хлористоводородной кислоты (400 мл) и экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (178,7 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,63 (гексан:этилацетат = 6:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,00 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=8,40, 2,00 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 2,59 (т, J=7,60 Гц, 2H), 1,59-1,73 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,20 Гц, 3H).

Пример 43: метил-2-метокси-4-пропилбензоат

К смешанному раствору соединения (5,00 г), полученного в примере 42, в диметилсульфоксиде (20 мл) и метаноле (15 мл) добавляли триэтиламин (4,70 мл), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (DPPP, 346 мг) и ацетат палладия (94 мг) и интенсивно перемешивали при внутренней температуре около 70°С в атмосфере монооксида углерода в течение примерно 2,5 часов. Реакционный раствор охлаждали, разбавляли простым трет-бутилметиловым эфиром (20 мл), добавляли 3,5% водный раствор бикарбоната натрия (67,5 мл), тиоциануровую кислоту (201 мг) и активированный уголь (500 мг) и интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Осадок фильтровали. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,10 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,50 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,73 (д, J=8,00 Гц, 1H), 6,77-6,82 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,61 (т, J=7,50 Гц, 2H), 1,59-1,73 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 44: (2-метокси-4-пропилфенил)метанол

Раствор алюминиевого красного в толуоле (содержание 66,5%, 2,05 г), медленно добавляли к раствору соединения (1,00 г), полученного в примере 43, в тетрагидрофуране (3 мл), при внутренней температуре, равной 5°С, и перемешивали при внутренней температуре около 35°С в течение примерно 2,5 часов. К реакционному раствору добавляли метанол (0,5 мл) при внутренней температуре, равной 9°С, для прекращения реакции. Реакционный раствор выливали в 50% водный раствор тетрагидрата тартрата калия и натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,91 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,43 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,16 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,50 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,20 (с, 1H), 1,58-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 45: 1-(хлорметил)-2-метокси-4-пропилбензол

Пиридин (79 мл) добавляли к раствору соединения (160 г), полученного в примере 44, в диметоксиэтане (640 мл). Затем при перемешивании по каплям медленно добавляли тионилхлорид (71,3 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали, добавляли смесь воды со льдом и экстрагировали простым трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (169 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,65 (гексан:этилацетат = 10:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,24 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,50 Гц, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,53-2,64 (м, 2H), 1,57-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 46: 6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинкарбоальдегид

Фосфат калия (189 г) добавляли к раствору соединения (146 г), полученного в примере 4, и соединения (162 г), полученного в примере 45, в N,N-диметилацетамиде (584 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали и добавляли воду. Осадок фильтровали и сушили. Образовавшееся неочищенное вещество (263 г) перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этилацетата (520 мл) и гептана (2600 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение (213 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,25 (гексан:этилацетат = 6:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,30 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,50 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 6,73 (д, J=1,50 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 2,68-2,76 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 5H), 1,58-1,73 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 46-1: 6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинкарбоальдегид

Выполняли способ по примеру 46, используя 2,4-бис(трифторметил)бензилхлорид (№ CAS 195136-46-0) вместо соединения, полученного в примере 45. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,27 (гексан:этилацетат = 5:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 10,33 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,92 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82-6,88 (м, 2H), 5,36 (с, 2H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,48-2,55 (м, 5H).

Пример 47: этил-1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат

Триэтиламин (95,5 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (145 г) добавляли при 0°С к раствору соединения (200 г), полученного в примере 46, в тетрагидрофуране (800 мл) и перемешивали в течение 10 минут. К полученной смеси по каплям добавляли раствор соединения (113 г), полученного в примере 38-1, в ацетонитриле (400 мл) и перемешивали при температуре от 30 до 40°С в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором карбоната натрия, сушили и концентрировали, получая при этом указанное в заголовке соединение (281 г), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,31 (гексан:этилацетат = 1:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,33 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,76-6,84 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,16 (кв, J=7,00 Гц, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,52-3,60 (м, 2H), 3,25-3,38 (м, 5H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,58-1,72 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,00 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 47-1: этил-1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат

Выполняли способ по примеру 47, используя соединение, полученное в примере 46-1, вместо соединения, полученного в примере 46. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,13 (гексан:этилацетат = 2:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,91-7,97 (м, 2H), 7,83 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,73-6,79 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,16 (кв, J=7,00 Гц, 2H), 3,51-3,61 (м, 2H), 3,23-3,37 (м, 5H), 2,65-2,73 (м, 2H), 2,22-2,33 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,26 (т, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 48: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Водный (135 мл) раствор гидроксида натрия (28 г) добавляли к раствору соединения (262 г), полученного в примере 47, в метаноле (1320 мл) и перемешивали при 40°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли 5 моль/л хлористоводородной кислоты (135 мл) и воды (1050 мл), и осадок фильтровали. Образовавшийся осадок промывали смешанным растворителем (470 мл), состоящим из метанола и воды, и сушили. Полученный порошок суспендировали в ацетоне (2,0 л) и пермешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали. Осадок фильтровали и промывали ацетоном (390 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение (191 г), обладающее следующими физическими свойствами.

Температура плавления 158-163°С.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,77 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,18 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,41 (м, 1H), 2,72 (т, J=8,06 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,65 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,50 Гц, 3H);

ИК (KBr): 3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993, 489 см^-1

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей: результаты измерения приведены в таблице 1 и диаграмма показана на фиг.1.

Таблица 1
Значение d (Å)	Угол дифракции (2θ, °)	Относительная интенсивность (%)
d=10,48375	8,427	67,8
d=9,48985	9,312	24,9
d=8,47631	10,428	19,9
d=7,47227	11,834	48,0
d=6,99142	12,651	76,4
d=5,85132	15,129	10,1
d=5,27542	16,792	65,6
d=4,98672	17,772	49,7
d=4,84775	18,286	100,0
d=4,72367	18,771	34,0
d=4,60305	19,267	19,1
d=4,45544	19,912	37,8
d=4,19597	21,157	74,6
d=4,12497	21,525	34,5
d=3,99689	22,224	34,2
d=3,91138	22,716	27,2
d=3,79347	23,432	65,7
d=3,71787	23,915	42,7
d=3,50995	25,355	28,2
d=3,37123	26,417	16,4
d=3,29393	27,048	22,0

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC, скорость нагрева: 5°С/мин): было подтверждено наличие эндотермического пика при температуре около 170°С. Диаграмма показана на фиг.2.

Пример 48-1: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

Выполняли способ по примеру 48, используя соединение, полученное в примере 47-1, вместо соединения, полученного в примере 47. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

Температура плавления: 155-165°С.

ТСХ: Rf 0,18 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,89-8,02 (м, 3H), 7,33 (д, J=8,43 Гц, 1H), 6,77-6,86 (м, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,13-4,29 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,68-2,79 (м, 2H), 2,17-2,33 (м, 5H);

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей: результаты измерения приведены в таблице 2 и диаграмма показана на фиг.3.

Таблица 2
Значение d (Å)	Угол дифракции (2θ, °)	Относительная интенсивность (%)
10,47991	8,430	13,7
8,42050	10,497	11,1
7,36612	12,005	22,3
6,68490	13,233	17,2
5,68958	15,562	13,7
5,41787	16,347	64,1
5,25255	16,866	13,6
5,02870	17,622	31,6
4,83075	18,350	100,0
4,75633	18,640	43,4
4,56545	19,427	44,9
4,49335	19,742	29,9
4,37825	20,266	27,6
4,21626	21,053	29,1
4,16364	21,322	20,9
4,01449	22,124	44,6
3,93543	22,575	17,4
3,83216	23,191	34,6
3,77205	23,566	46,3
3,69712	24,051	31,4
3,58866	24,789	35,6

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC, скорость нагрева: 10°С/мин): было подтверждено наличие эндотермического пика при температуре около 172°С. Диаграмма показана на фиг.4.

Пример 49: моногидрат 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

Смешанный растворитель, состоящий из метанола (150 мл) и воды (15 мл), добавляли к соединению (3,10 г), полученному в примере 48. Полученную смесь нагревали до 60°С до полного растворения. К полученному раствору добавляли воду (210 мл) и оставляли выстаиваться при 0°С в течение 1 часа. Осадок фильтровали. Образовавшийся осадок промывали смешанным растворителем, состоящим из метанола и воды (2:3), и сушили, получая при этом указанное в заголовке соединение (кристаллическое вещество типа А) (2,89 г), обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,70-6,87 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,12-4,28 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,57-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей: результаты измерения приведены в таблице 3 и диаграмма показана на фиг.5.

Таблица 3
Значение d (Å)	Угол дифракции (2θ, °)	Относительная интенсивность (%)
d=9,97990	8,854	100,0
d=7,93331	11,144	18,9
d=7,68139	11,511	24,0
d=7,28869	12,133	13,4
d=6,66106	13,281	64,6
d=6,32713	13,986	28,7
d=6,10808	14,490	12,0
d=5,80013	15,264	6,1
d=5,08879	17,413	61,6
d=4,77069	18,584	22,7
d=4,73380	18,730	19,6
d=4,59884	19,285	14,2
d=4,46361	19,875	21,8
d=4,23432	20,963	19,2
d=3,99706	22,223	52,3
d=3,95885	22,440	42,5
d=3,72944	23,840	22,2
d=3,70683	23,988	24,2
d=3,57303	24,900	24,0
d=3,54316	25,113	29,1

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC, скорость нагрева: 5°С/мин): было подтверждено наличие эндотермических пиков при температуре около 123°С и около 168°С. Диаграмма показана на фиг.6.

К указанному в заголовке соединению (кристаллическое вещество типа А) (500 мг), полученному в данном примере, добавляли смешанный раствор (3,75 мл), состоящий из метилэтилкетона и воды (10:1). После полного растворения смеси образовавшийся раствор сначала оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем при низкой температуре (около 5°С) в течение 2 дней. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием, сушили при 40°С при пониженном давлении (около 6 мм Hg) в течение 4 часов, получая при этом указанное в заголовке соединение (кристаллическое вещество типа В) (305 мг) в виде белого твердого вещества, обладающее следующими физическими свойствами.

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей: результаты измерения приведены в таблице 4 и диаграмма показана на фиг.7.

Таблица 4
Значение d (Å)	Угол дифракции (2θ, °)	Относительная интенсивность (%)
d=9,73547	9,076	77,1
d=7,87100	11,233	31,7
d=7,58344	11,660	29,3
d=6,83790	12,936	71,2
d=6,49668	13,619	59,4
d=6,18156	14,317	13,9
d=5,60660	15,794	20,6
d=5,24141	16,902	71,3
d=5,10255	17,366	86,8
d=4,90216	18,081	49,1
d=4,71929	18,788	27,4
d=4,43114	20,022	87,8
d=4,14036	21,444	30,5
d=4,10430	21,635	30,2
d=3,96738	22,391	100,0
d=3,90770	22,738	61,3
d=3,79457	23,425	32,7
d=3,71500	23,934	41,6
d=3,62279	24,553	31,4
d=3,50981	25,356	28,3
d=3,05410	29,218	28,8

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC, скорость нагрева: 5°С/мин): было подтверждено наличие эндотермических пиков при температуре около 115°С и около 167°С. Диаграмма показана на фиг.8.

Пример 49-1: моногидрат 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты

Выполняли способ по примеру 49, используя соединение, полученное в примере 48-1, вместо соединения, полученного в примере 48. Таким образом было получено указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,91-8,03 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,79-6,88 (м, 2H), 5,34 (с, 2H), 4,13-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,68-2,78 (м, 2H), 2,17-2,33 (м, 5H);

Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей: результаты измерения приведены в таблице 5 и диаграмма показана на фиг.9.

Таблица 5
Значение d (Å)	Угол дифракции (2θ, °)	Относительная интенсивность (%)
11,56944	7,635	76,2
7,75051	11,407	38,0
7,43156	11,899	59,1
6,95904	12,710	49,7
6,69471	13,214	20,1
6,49820	13,615	38,1
6,04854	14,633	14,3
5,80619	15,247	25,5
5,28185	16,771	36,8
5,13914	17,241	50,6
4,89009	18,126	20,7
4,66002	19,029	100,0
4,44685	19,950	75,8
4,37032	20,303	36,3
4,26592	20,805	96,7
4,17962	21,240	18,8
4,05539	21,899	13,6
3,87521	22,930	64,0
3,78047	23,513	85,5
3,64590	24,394	23,1

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC, скорость нагрева: 10°С/мин). Диаграмма показана на фиг.2.

Пример 50: гидрохлорид 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

0,1 моль/л хлористоводородной кислоты (5,54 мл) постепенно добавляли на бане со льдом к смешанному раствору соединения (201 мг), полученного в примере 48, в метаноле (8 мл) и воде (2 мл). Раствор сушили вымораживанием, получая при этом указанное в заголовке соединение (218 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,17-7,48 (м, 2H), 6,63-6,92 (м, 4H), 5,05 (с, 2H), 3,23-4,71 (м, 12H), 2,65-2,82 (м, 2H), 2,57 (т, J=7,41 Гц, 2H), 2,31-2,45 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,50-1,79 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 50-1: гидрохлорид 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты

Выполняли способ по примеру 50, используя соединение, полученное в примере 48-1, вместо соединения, полученного в примере 48. Таким образом было получено соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,87-8,09 (м, 3H), 7,37 (д, J=8,05 Гц, 1H), 6,76-6,95 (м, 2H), 5,35 (с, 2H), 4,21-4,50 (м, 4H), 4,16 (с, 2H), 3,57-3,82 (м, 1H), 2,58-2,83 (м, 2H), 2,15-2,38 (м, 5H).

Пример 51: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат натрия

К соединению (200 мг), полученному в примере 48, добавляли 0,1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (4,56 мл) и полученный раствор сушили вымораживанием. Образовавшийся остаток растворяли в воде и снова сушили вымораживанием, получая при этом указанное в заголовке соединение (209 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,21-7,30 (м, 2H), 6,99-7,15 (м, 1H), 6,59-6,78 (м, 3H), 4,95 (с, 2H), 3,74 (с, 3H), 3,33-3,49 (м, 2H), 3,07-3,30 (м, 5H), 2,45-2,70 (м, 4H), 2,06-2,20 (м, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,51-1,68 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,23 Гц, 3H).

Примеры 51-2 - 51-5

Выполняли способ по примеру 51, используя водный раствор гидроксида калия или водный раствор гидроксида кальция вместо водного раствора гидроксида натрия и соединение, полученное в примере 48-1, вместо соединения, полученного в примере 48, в результате чего были получены соответствующие соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 51-2: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат калия

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,21-7,37 (м, 2H), 7,06 (д, J=9,15 Гц, 1H), 6,50-6,87 (м, 3H), 4,94 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,30-3,47 (м, 2H), 3,03-3,26 (м, 4H), 2,82-2,99 (м, 1H), 2,41-2,68 (м, 4H), 2,06-2,20 (м, 2H), 1,95 (с, 3H), 1,46-1,71 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 51-3: гемикальциевая соль 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,17-7,40 (м, 2H), 6,67-6,90 (м, 4H), 5,05 (с, 2H), 3,94-4,42 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,27-3,56 (м, 1H), 2,69 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,52-2,62 (м, 2H), 2,28-2,41 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 1,54-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 51-4: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат натрия

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,89-8,10 (м, 3H), 7,18-7,36 (м, 1H), 6,73-6,85 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 3,51-3,73 (м, 2H), 3,35-3,48 (м, 4H), 3,17-3,26 (м, 1H), 2,56-2,78 (м, 2H), 2,17-2,34 (м, 2H), 2,10 (с, 3H).

Пример 51-5: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоксилат калия

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,84-8,12 (м, 3H), 7,16-7,38 (м, 1H), 6,65-6,87 (м, 2H), 5,33 (с, 2H), 3,55-3,70 (м, 2H), 3,35-3,50 (м, 4H), 3,13-3,27 (м, 1H), 2,62-2,77 (м, 2H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,10 (с, 3H).

Пример 52: 1-оксид этил-1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилата

М-хлорпербензойную кислоту (57,3 мг) добавляли на бане со льдом к раствору соединения (100 мг), полученного в примере 47, в дихлорметане (2 мл) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и дихлорметан. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали. Образовавшееся аморфное вещество (128 мг) очищали хроматографией на колонке с силикагелем (от смеси этилацетат:метанол = 4:1 до смеси дихлорметан:метанол = 10:1), отдельно выделяя указанные в заголовке соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Менее полярное соединение

ТСХ: Rf 0,26 (этилацетат:метанол = 4:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,24-7,38 (м, 2H), 6,65-6,92 (м, 4H), 5,08 (с, 2H), 4,42-4,69 (м, 2H), 4,27-4,40 (м, 2H), 4,22 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 3,18-3,34 (м, 1H), 2,51-2,85 (м, 6H), 2,20 (с, 3H), 1,58-1,74 (м, 2H), 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Более полярное соединение

ТСХ: Rf 0,13 (этилацетат:метанол = 4:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,19-7,39 (м, 2H), 6,60-6,98 (м, 4H), 5,08 (с, 2H), 4,49-4,67 (м, 2H), 4,03-4,26 (м, 6H), 3,81-3,98 (м, 4H), 2,47-2,95 (м, 6H), 2,18 (с, 3H), 1,55-1,74 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 53: 1-оксид 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты

5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (700 мкл) добавляли на бане со льдом к смешанному раствору (2,8 мл) соединения (менее полярное соединение, 43 мг), полученного в примере 52, в тетрагидрофуране и метаноле (1:1) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (27 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

Менее полярное соединение

ТСХ: Rf 0,32 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,20-7,37 (м, 2H), 6,65-6,92 (м, 4H), 5,05 (с, 2H), 4,82-5,00 (м, 2H), 4,40-4,59 (м, 2H), 4,27 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,27-3,42 (м, 1H), 2,63-2,78 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,36-2,53 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 1,53-1,75 (м, 2H), 0,90-0,99 (м, 3H).

Соединение (более полярное соединение), полученное в примере 52, подвергали вышеописанному взаимодействию, получая при этом указанное в заголовке соединение, обладающее следующими физическими свойствами.

Более полярное соединение

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,21-7,35 (м, 2H), 6,66-6,90 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,49-4,77 (м, 6H), 3,82 (с, 3H), 3,52-3,69 (м, 1H), 2,37-2,77 (м, 6H), 2,22 (с, 3H), 1,52-1,75 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 54: рел-1-({(1R,2R)-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота (цис-изомер, RS-конфигурация еще не определена)

10% палладий на угле (влажный, 10 мг) добавляли к раствору (8,0 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 48, в метаноле, этилацетате и тетрагидрофуране (2:1:1) и перемешивали при комнатной температуре в потоке водорода в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит (торговое название) и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = от 80:10:1 до 20:5:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (45 мг), обладающее следующими физическими свойствами.

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,24 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,69-6,78 (м, 2H), 6,63-6,69 (м, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,12-4,30 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 3,33-3,50 (м, 1H), 3,23-3,29 (м, 1H), 3,16 (дд, J=12,81, 8,23 Гц, 1H), 2,75-2,96 (м, 3H), 2,51-2,63 (м, 2H), 1,95-2,18 (м, 1H), 1,55-1,81 (м, 4H), 1,09 (д, J=7,14 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 55: 1-{[6-гидрокси-7-(2-метокси-4-пропилбензил)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота (соединение 55(а)) и 1-{[6-гидрокси-5-(2-метокси-4-пропилбензил)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота (соединение 55(b))

К соединению (200 мг), полученному в примере 48, добавляли первую жидкость (200 мл), указанную в описании испытания на распадаемость, приведенном в 14-м издании Японской фармакопеи, и перемешивали при 37°С в течение одного дня. Реакционный раствор охлаждали до 0°С, и доводили показатель рН до 4-5, используя водный раствор гидроксида натрия. Осадок фильтровали. Образовавшийся осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол:водный раствор аммиака = от 80:10:1 до 20:5:1), получая при этом указанное в заголовке соединение 55(а) (60 мг) и указанное в заголовке соединение 55(b) (9 мг), обладающие следующими физическими свойствами.

Соединение 55(а)

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 6,98 (с, 1H), 6,90 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,75 (д, J=1,46 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=7,50, 1,46 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,08-4,24 (м, 4H), 4,02 (с, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,32-3,45 (м, 1H), 2,59-2,69 (м, 2H), 2,49-2,59 (м, 2H), 2,15-2,24 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 1,55-1,69 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Соединение 55(b)

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,20 (д, J=8,45 Гц, 1H), 6,72-6,75 (м, 1H), 6,73 (д, J=8,45 Гц, 1H), 6,48-6,56 (м, 2H), 4,04-4,24 (м, 4H), 4,03 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,30-3,45 (м, 1H), 2,42-2,57 (м, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,00-2,13 (м, 2H), 1,52-1,68 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Примеры 56-1 - 56-9

Выполняли способы по примерам 5 и 6, и при необходимости, способ по примеру 7, используя соответствующее соединение бензилбромида вместо 1-бром-3-(4-фторфенил)пропана и соответствующее соединение азетидина вместо гидрохлорида метилазетидин-3-карбоксилата, в результате чего были получены указанные в заголовке соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 56-1: 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксамид

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 280:30:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,25 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,68-6,81 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,48-3,58 (м, 2H), 3,31-3,41 (м, 5H), 2,58-2,72 (м, 2H), 2,48 (д, J=7,14 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,78-1,98 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 56-2: 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-N-метил-3-азетидинкарбоксамид

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 280:30:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,26 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,68-6,82 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,46-3,60 (м, 2H), 3,19-3,41 (м, 5H), 2,72 (с, 3H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,48 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,15-2,30 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,81-1,96 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 56-3: N-гидрокси-1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксамид

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 80:10:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,26 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,66-6,83 (м, 4H), 5,02 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,46-3,57 (м, 2H), 3,34-3,44 (м, 4H), 3,10-3,26 (м, 1H), 2,59-2,71 (м, 2H), 2,47 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,14-2,30 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,80-1,96 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 56-4: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-2-нафтил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD:CDCl₃=3,6:1): δ 8,03 (д, J=10,06 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,24-7,39 (м, 4H), 6,73-6,82 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,31-3,46 (м, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,70 Гц, 2H), 1,58-1,72 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 56-5: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-2-нафтил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,14 (д, J=9,15 Гц, 1H), 7,96-8,10 (м, 3H), 7,72 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,14-4,25 (м, 4H), 3,33-3,48 (м, 1H), 2,75 (с, 3H).

Пример 56-6: 1-[(6-{[4-(2-гидроксипропил)-2-метоксибензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,87 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,77-6,85 (м, 3H), 5,05 (с, 2H), 4,13-4,25 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,91-4,01 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,63-2,82 (м, 4H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,15 (д, J=6,00 Гц, 3H).

Пример 56-7: 1-[(6-{[4-(1гидроксипропил)-2-метоксибензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,14 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,26-7,35 (м, 2H), 7,00 (д, J=1,28 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=7,78, 1,28 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,41, 2,74 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,74 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,52 (т, J=6,50 Гц, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,65-2,76 (м, 2H), 2,16-2,29 (м, 5H), 1,64-1,83 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Пример 56-8: 1-({6-[(5-гидрокси-2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

Пример 56-9: 1-({6-[(3-гидрокси-2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Примеры 57-1 - 57-87

Выполняли способы по примерам 5, 6 и 7, используя соответствующий галогенид вместо 1-бром-3-(4-фторфенил)пропана, в результате чего были получены указанные в заголовке соединения, обладающие следующими физическими свойствами.

Пример 57-1: 1-{[6-(2-гидрокси-3-фенилпропокси)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,08-7,28 (м, 5H), 6,76 (дд, J=8,42, 2,70 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,70 Гц, 1H), 4,08-4,24 (м, 5H), 4,07 (с, 2H), 3,93 (дд, J=9,60, 3,90 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=9,60, 5,70 Гц, 1H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,96 (дд, J=13,50, 6,30 Гц, 1H), 2,85 (дд, J=13,50, 7,20 Гц, 1H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,17-2,28 (м, 2H).

Пример 57-2: 1-({6-[3-(4-фторфенил)-2-метоксипропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,19-7,29 (м, 2H), 6,92-7,05 (м, 2H), 6,76 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,56 Гц, 1H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,99 (дд, J=9,90, 3,90 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=9,90, 5,10 Гц, 1H), 3,67-3,79 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,37-3,48 (м, 1H), 2,83-3,00 (м, 2H), 2,65-2,76 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,14-2,28 (м, 2H).

Пример 57-3: 1-({1-хлор-6-[(4-изобутилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,23 (д, J=8,1 Гц, 4H), 4,18 (с, 2H), 3,36-3,51 (м, 1H), 2,84 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41-2,51 (м, 4H), 1,77-1,94 (м, 1H), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 57-4: 1-[(2Z)-3-хлор-3-(4-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}фенил)-2-пропенил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,54 (д, J=9,00 Гц, 2H), 7,04-7,15 (м, 2H), 6,95 (т, J=8,69 Гц, 2H), 6,85 (д, J=9,00 Гц, 2H), 6,15 (т, J=6,86 Гц, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 3,89-4,05 (м, 4H), 3,78 (д, J=5,85 Гц, 2H), 3,18-3,35 (м, 1H), 2,82 (дд, J=13,50, 6,60 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,50, 7,80 Гц, 1H), 2,08-2,30 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 57-5: 1-({6-[2-(4-фторбензил)-3-метоксипропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,26 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,14-7,22 (м, 2H), 6,91-7,04 (м, 2H), 6,72 (дд, J=8,42, 2,56 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,56 Гц, 1H), 3,75-4,02 (м, 7H), 3,41 (д, J=5,85 Гц, 2H), 3,25-3,38 (м, 5H), 2,76 (д, J=7,68 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 2H), 2,18-2,31 (м, 3H), 2,16 (с, 3H).

Пример 57-6: 1-({6-[(3-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,18-7,30 (м, 3H), 7,06-7,11 (м, 1H), 6,84 (дд, J=8,60, 2,74 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,74 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 2H), 2,47 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,77-1,92 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 57-7: 1-[(2E)-3-(4-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-2-метилфенил)-2-бутенил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,25 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,00 Гц, 1H), 6,65-6,72 (м, 2H), 5,23 (т, J=7,00 Гц, 1H), 4,15-4,26 (м, 4H), 3,97 (д, J=7,00 Гц, 2H), 3,75 (д, J=5,50 Гц, 2H), 3,37-3,44 (м, 1H), 2,82 (дд, J=13,50, 6,50 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,50, 7,50 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,06 (с, 3H), 1,00 (д, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 57-8: 1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,51 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,21 (т, J=8,20 Гц, 1H), 7,06-7,17 (м, 2H), 6,76 (дд, J=8,60, 2,70 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,70 Гц, 1H), 3,87-3,97 (м, 2H), 3,75-3,87 (м, 6H), 3,24-3,41 (м, 1H), 2,87 (дд, J=12,40, 5,30 Гц, 1H), 2,79 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=12,40, 8,00 Гц, 1H), 2,43 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 1H), 1,01 (д, J=6,80 Гц, 3H).

Пример 57-9: 1-({6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,26-7,39 (м, 5H), 6,75 (дд, J=8,50, 2,70 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,70 Гц, 1H), 4,83-4,92 (м, 1H), 4,07-4,25 (м, 5H), 4,04 (с, 2H), 3,89-4,01 (м, 1H), 3,33-3,47 (м, 1H), 2,71 (т, J=7,00 Гц, 2H), 2,00-2,29 (м, 7H).

Пример 57-10: 1-[(2Z)-3-хлор-3-(4-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-2-метилфенил)-2-пропенил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (бутанол:уксусная кислота:вода = 20:4:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,12-7,21 (м, 3H), 6,89-7,03 (м, 2H), 6,67-6,78 (м, 2H), 5,79 (т, J=6,90 Гц, 1H), 4,16-4,32 (м, 4H), 4,09 (д, J=6,90 Гц, 2H), 3,70-3,85 (м, 2H), 3,34-3,51 (м, 1H), 2,82 (дд, J=13,54, 6,40 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,54, 7,68 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 2,10-2,25 (м, 1H), 1,00 (д, J=6,77 Гц, 3H).

Пример 57-11: 1-({6-[3-(4-хлорфенил)-3-метоксипропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,24-7,41 (м, 5H), 6,74 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=7,9, 5,3 Гц, 1H), 4,06-4,23 (м, 5H), 4,03 (с, 2H), 3,85-3,96 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 2,71 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,10-2,29 (м, 5H), 1,92-2,07 (м, 2H).

Пример 57-12: 1-({1-хлор-6-[(3-изобутилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18-7,31 (м, 3H), 7,07-7,13 (м, 1H), 6,83-6,92 (м, 2H), 5,08 (с, 2H), 4,21 (д, J=7,7 Гц, 4H), 4,16 (с, 2H), 3,35-3,50 (м, 1H), 2,83 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,41-2,52 (м, 4H), 1,78-1,93 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 6H).

Пример 57-13: 1-({6-[3-(4,4-дифторциклогексил)пропокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=8,4, 2,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,03-4,22 (м, 4H), 4,00 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,32-3,46 (м, 1H), 2,71 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,23 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,91-2,09 (м, 2H), 1,58-1,88 (м, 7H), 1,33-1,49 (м, 2H), 1,14-1,31 (м, 2H).

Пример 57-14: 1-({6-[(6-изобутил-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоксилат натрия

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,49 (д, J=1,46 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,05, 1,46 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,05 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,23 Гц, 1H), 6,72-6,86 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 3,54 (т, J=7,59 Гц, 2H), 3,14-3,39 (м, 3H), 2,55-2,73 (м, 5H), 2,17-2,29 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 1,96-2,15 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 57-15: 1-({6-[(2-фтор-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31-7,42 (м, 2H), 6,90-7,01 (м, 2H), 6,86 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,11-4,24 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,49 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,79-1,94 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-16: 1-({6-[(5-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,50, 2,00 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,11-4,23 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,36-3,45 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 2H), 2,39 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,70-1,84 (м, 1H), 0,85 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-17: 1-({6-[(2,4-диметоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,56 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,10-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,17-2,30 (м, 5H).

Пример 57-18: 1-[(6-{[4-(бензилокси)-2-метоксибензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,23-7,48 (м, 7H), 6,82 (дд, J=8,4, 2,9 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 5,00 (с, 2H), 4,10-4,29 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,17-2,29 (м, 5H).

Пример 57-19: 1-({6-[(3-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,50, 2,00 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=7,50, 2,00 Гц, 1H), 7,04 (т, J=7,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,10-4,24 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,76 (с, 3H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,68-2,76 (м, 2H), 2,54 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,87-2,02 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-20: 1-({6-[(4-изобутил-2-метилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,95 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,01-4,18 (м, 4H), 3,99 (с, 2H), 3,34-3,45 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,44 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,18-2,29 (м, 5H), 1,77-1,93 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-21: 1-({6-[(4-бутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,72-6,86 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,61 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,15-2,31 (м, 5H), 1,54-1,67 (м, 2H), 1,30-1,44 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3H).

Пример 57-22: 1-[(6-{[4-(2,2-диметилпропил)-2-метоксибензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,68-6,88 (м, 4H), 5,05 (с, 2H), 4,12-4,28 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,33-3,51 (м, 1H), 2,68-2,78 (м, 2H), 2,51 (с, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 0,92 (с, 9H).

Пример 57-23: 1-({6-[(4-изопропокси-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,53-4,66 (м, 1H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 57-24: 1-({6-[(4-циклогексил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,73-6,88 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,12-4,30 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,36-3,51 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,40-2,62 (м, 1H), 2,15-2,30 (м, 5H), 1,69-1,93 (м, 5H), 1,22-1,56 (м, 5H).

Пример 57-25: 1-({6-[(4-изобутил-2-изопропоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,67-6,88 (м, 4H), 5,03 (с, 2H), 4,57-4,70 (м, 1H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,35-3,50 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,45 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,77-1,95 (м, 1H), 1,31 (д, J=5,9 Гц, 6H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 57-26: 1-[(6-{[4-изобутил-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,62 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,78-6,85 (м, 2H), 5,21 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,35-3,49 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,57 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,19-2,27 (м, 5H), 1,84-1,97 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-27: 1-({6-[(2-хлор-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,43 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,23 (д, J=1,50 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,10-4,24 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,70-2,78 (м, 2H), 2,48 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,81-1,92 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-28: 1-({6-[(2-метокси-4-{[(1S)-1-метилпропил]окси}бензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 4,29-4,45 (м, 1H), 4,11-4,28 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,33-3,51 (м, 1H), 2,72 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,16-2,29 (м, 5H), 1,54-1,79 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 57-29: 1-({6-[(2-метокси-4-{[(1R)-1-метилпропил]окси}бензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

Пример 57-30: 1-({6-[(3-изобутил-5-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,78-6,86 (м, 4H), 6,62-6,66 (м, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,10-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,68-2,76 (м, 2H), 2,44 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,18-2,27 (м, 5H), 1,79-1,91 (м, 1H), 0,88 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-31: 1-({6-[(3-изобутил-4-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,00, 2,00 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,00 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,00 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,50 Гц, 1H), 4,98 (с, 2H), 4,07-4,22 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 2H), 2,46 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,18-2,27 (м, 5H), 1,81-1,96 (м, 1H), 0,86 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-32: 1-[(1-метил-6-{[4-пропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,33 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,60 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,60 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1H), 6,74-6,87 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,99 (т, J=6,50 Гц, 2H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,00 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,74-1,89 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,40 Гц, 3H).

Пример 57-33: 1-[(6-{[4-бутокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,59 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,60 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1H), 6,75-6,86 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,40 Гц, 2H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,00 Гц, 2H), 2,16-2,31 (м, 5H), 1,70-1,85 (м, 2H), 1,44-1,60 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,40 Гц, 3H).

Пример 57-34: 1-[(6-{[4-(циклобутилокси)-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,70 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,40, 2,70 Гц, 1H), 6,74-6,86 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,68-4,81 (м, 1H), 4,11-4,31 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 3,33-3,51 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,39-2,57 (м, 2H), 2,04-2,32 (м, 7H), 1,65-1,97 (м, 2H).

Пример 57-35: 1-[(6-{[4-(циклопентилокси)-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,70 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,60, 2,70 Гц, 1H), 6,74-6,87 (м, 2H), 5,14 (с, 2H) 4,80-4,94 (м, 1H), 4,12-4,30 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 3,35-3,50 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,30 Гц, 2H), 2,16-2,32 (м, 5H), 1,56-2,07 (м, 8H).

Пример 57-36: 1-[(6-{[4-изобутокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,60 (д, J=9,00 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,60 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,40, 2,60 Гц, 1H), 6,73-6,88 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,10-4,30 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,80 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,30 Гц, 2H), 2,16-2,32 (м, 5H), 1,99-2,16 (м, 1H), 1,04 (д, J=6,60 Гц, 6H).

Пример 57-37: 1-({6-[(2-хлор-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,43 (д, J=8,00 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,50 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,00, 1,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,11-4,26 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,59 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,18-2,28 (м, 5H), 1,56-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 57-38: 1-[(1-метил-6-{[4-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,66 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82-6,89 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 5H).

Пример 57-39: 1-({6-[(2,4-диметилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,33 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,98 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,12-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,70-2,78 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,19-2,28 (м, 5H).

Пример 57-40: 1-[(6-{[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,74 (дд, J=7,50, 7,50 Гц, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,50, 2,50 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,50 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,36-3,48 (м, 1H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,19-2,30 (м, 5H).

Пример 57-41: 1-({6-[(2-изобутил-6-метокси-4-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,78-6,85 (м, 3H), 6,63 (с, 1H), 5,07 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,35-3,48 (м, 1H), 2,67-2,77 (м, 2H), 2,53 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,18-2,28 (м, 5H), 2,03-2,15 (м, 1H), 0,90 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-42: 1-({6-[(5-хлор-6-изобутил-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,46 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,90 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,82-6,91 (м, 2H), 5,13 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,37-3,46 (м, 1H), 2,83 (д, J=7,50 Гц, 2H), 2,71-2,78 (м, 2H), 2,11-2,29 (м, 6H), 0,95 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-43: 1-({6-[(2-фтор-4-изопропоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,28-7,42 (м, 2H), 6,85 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,64-6,76 (м, 2H), 5,02 (с, 2H), 4,53-4,67 (м, 1H), 4,11-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,16-2,30 (м, 5H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 57-44: 1-({6-[(4-изопропил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,23-7,33 (м, 2H), 6,74-6,88 (м, 4H), 5,03 (с, 2H), 4,10-4,24 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,82-2,96 (м, 1H), 2,65-2,77 (м, 2H), 2,13-2,32 (м, 5H), 1,25 (д, J=6,95 Гц, 6H).

Пример 57-45: 1-({6-[(2-циано-4-изопропоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,58-4,74 (м, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,33-3,48 (м, 1H), 2,74 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17-2,31 (м, 5H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 57-46: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,18-7,26 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,50 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,50 Гц, 1H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,79 (д, J=5,50 Гц, 2H), 3,35-3,45 (м, 1H), 2,88 (дд, J=13,00, 6,50 Гц, 1H), 2,70-2,77 (м, 2H), 2,60 (дд, J=13,00, 7,50 Гц, 1H), 2,18-2,28 (м, 9H), 1,05 (д, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 57-47: 1-[(6-{[4-изобутил-2-(метилсульфонил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,87 (д, J=1,80 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,90 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,90, 1,80 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,40 Гц, 1H), 6,81-6,94 (м, 2H), 5,48 (с, 2H), 4,11-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,75 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,61 (д, J=7,10 Гц, 2H), 2,17-2,31 (м, 5H), 1,84-1,99 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,60 Гц, 6H).

Пример 57-48: 1-[(6-{[4-изопропокси-2-(метилсульфонил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,62 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,60 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,40 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,40, 2,60 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,40, 2,40 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,40 Гц, 1H), 5,41 (с, 2H), 4,64-4,78 (м, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,33-3,49 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 2,74 (т, J=8,20 Гц, 2H), 2,17-2,30 (м, 5H), 1,35 (д, J=6,00 Гц, 6H).

Пример 57-49: 1-[(6-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,60 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,70 Гц, 1H), 7,30-7,43 (м, 2H), 6,80-6,93 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 4,10-4,26 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,74 (т, J=8,10 Гц, 2H), 2,14-2,31 (м, 5H).

Пример 57-50: 1-[(6-{[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,71-7,83 (м, 1H), 7,52 (дд, J=9,20, 2,70 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 2H), 6,76-6,88 (м, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,33-3,48 (м, 1H), 2,74 (т, J=6,60 Гц, 2H), 2,15-2,30 (м, 5H).

Пример 57-51: 1-({6-[(3-фтор-4-изопропоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2H), 7,05 (т, J=8,32 Гц, 1H), 6,76-6,87 (м, 2H), 5,00 (с, 2H), 4,50-4,64 (м, 1H), 4,09-4,27 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,19-2,28 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,04 Гц, 6H).

Пример 57-52: 1-[(6-{[4-изопропокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,53-7,66 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,78-6,88 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,66-4,80 (м, 1H), 4,08-4,27 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,34-3,51 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,18-2,29 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,04 Гц, 6H).

Пример 57-53: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,7-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,28 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,82 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,75-6,79 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,66-2,73 (м, 2H), 2,59 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,18-2,26 (м, 8H), 1,59-1,72 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 57-54: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1,7-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,25 (д, J=8,00 Гц, 2H), 7,14-7,18 (м, 3H), 6,60 (с, 1H), 4,10-4,24 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,86 (дд, J=13,50, 6,50 Гц, 1H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,59 (дд, J=13,50, 7,50 Гц, 1H), 2,18-2,26 (м, 9H), 1,05 (д, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 57-55: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-5-метокси-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 3,70-3,89 (м, 5H), 3,34-3,51 (м, 1H), 2,90 (дд, J=14,3, 6,6 Гц, 1H), 2,72-2,84 (м, 2H), 2,58 (дд, J=14,3, 7,5 Гц, 1H), 2,12-2,30 (м, 6H), 1,05 (д, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 57-56: 1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-7-метокси-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,24 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,60 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,12-4,28 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,81 (д, J=5,90 Гц, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,87 (дд, J=13,40, 6,80 Гц, 1H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,55 (дд, J=13,40, 7,70 Гц, 1H), 2,14-2,29 (м, 6H), 1,01 (д, J=6,80 Гц, 3H).

Пример 57-57: 1-({5-метокси-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=7,70 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,83 (д, J=1,30 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=7,70, 1,30 Гц, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,13-4,28 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,72-2,85 (м, 2H), 2,59 (т, J=7,30 Гц, 2H), 2,11-2,27 (м, 5H), 1,57-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,30 Гц, 3H).

Пример 57-58: 1-({7-метокси-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,27 (д, J=8,10 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,79-6,84 (м, 2H), 6,76 (дд, J=8,10, 1,60 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,06-4,23 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,33-3,45 (м, 1H), 2,53-2,70 (м, 4H), 2,15-2,26 (м, 5H), 1,59-1,71 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,40 Гц, 3H).

Пример 57-59: 1-({6-[(4-втор-бутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,22-7,35 (м, 2H), 6,72-6,87 (м, 4H), 5,04 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,35-3,47 (м, 1H), 2,66-2,78 (м, 2H), 2,54-2,64 (м, 1H), 2,14-2,31 (м, 5H), 1,53-1,69 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,95 Гц, 3H), 0,82 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 57-60: 1-({1-хлор-6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,55 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,70 Гц, 1H), 6,81-6,90 (м, 3H), 6,78 (дд, J=7,70, 1,60 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,23 (д, J=8,20 Гц, 4H), 4,17 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,83 (т, J=7,50 Гц, 2H), 2,64 (кв, J=7,50 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7,50 Гц, 2H), 1,23 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 57-61: 1-[(1-хлор-6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,59 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,60 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,60, 2,60 Гц, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,23 (д, J=8,10 Гц, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,10 (кв, J=7,00 Гц, 2H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,85 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,46 (т, J=7,10 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,00 Гц, 3H).

Пример 57-62: 1-[(1-хлор-6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,52-7,64 (м, 2H), 7,19 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,6, 2,6 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,2, 2,6 Гц, 1H), 6,82-6,85 (м, 1H), 5,16 (с, 2H), 4,61-4,75 (м, 1H), 4,23 (д, J=8,4 Гц, 4H), 4,18 (с, 2H), 3,36-3,51 (м, 1H), 2,85 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,46 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 57-63: 1-({6-[(2-метокси-4-метилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,69-6,88 (м, 4H), 5,03 (с, 2H), 4,10-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,64-2,79 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,15-2,29 (м, 5H).

Пример 57-64: 1-({6-[(4-хлор-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,28-7,38 (м, 2H), 7,03 (д, J=1,65 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,14, 1,65 Гц, 1H), 6,76-6,85 (м, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,09-4,24 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,35-3,49 (м, 1H), 2,64-2,78 (м, 2H), 2,14-2,31 (м, 5H).

Пример 57-65: 1-({6-[(2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,21-7,43 (м, 3H), 6,97-7,03 (м, 1H), 6,88-6,96 (м, 1H), 6,77-6,88 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,08-4,26 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,35-3,49 (м, 1H), 2,64-2,82 (м, 2H), 2,12-2,31 (м, 5H).

Пример 57-66: 1-{[6-(бензилокси)-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,22-7,46 (м, 6H), 6,85 (дд, J=8,72, 2,74 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,74 Гц, 1H), 5,08 (с, 2H), 4,12-4,30 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,33-3,51 (м, 1H), 2,66-2,80 (м, 2H), 2,17-2,31 (м, 5H).

Пример 57-67: 1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,61 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,73-6,87 (м, 3H), 5,01 (с, 2H), 4,10-4,29 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,34-3,49 (м, 1H), 2,57-2,81 (м, 4H), 2,15-2,31 (м, 5H), 1,67-1,82 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Пример 57-68: 1-[(6-{[6-изобутил-4-(трифторметил)-3-пиридинил]метокси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,80 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,81-6,91 (м, 2H), 5,26 (с, 2H), 4,14-4,29 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 3,34-3,51 (м, 1H), 2,77 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,71-2,80 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,19-2,30 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 1H), 0,94 (д, J=6,59 Гц, 6H).

Пример 57-69: 1-({6-[(4-хлор-6-изобутил-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,55 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, J=8,42 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,42, 2,56 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,56 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 4,12-4,28 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,70-2,79 (м, 2H), 2,66 (д, J=7,32 Гц, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,18-2,30 (м, 2H), 2,00-2,13 (м, 1H), 0,93 (д, J=6,77 Гц, 6H).

Пример 57-70: 1-[(6-{[2-метокси-4-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,11 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,23 Гц, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 6,76-6,90 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,35-3,50 (м, 1H), 2,67-2,79 (м, 2H), 2,16-2,31 (м, 5H).

Пример 57-71: 1-({6-[(5-хлор-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,13 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,29-7,38 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,78, 2,74 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,78 Гц, 1H), 6,78-6,86 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 4,13-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,36-3,52 (м, 1H), 2,66-2,81 (м, 2H), 2,16-2,31 (м, 5H).

Пример 57-72: 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,24 (д, J=7,70 Гц, 1H), 7,02 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,69-6,82 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,10-4,27 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,33-3,49 (м, 1H), 2,81 (т, J=8,10 Гц, 2H), 2,48 (д, J=7,10 Гц, 2H), 2,26 (т, J=8,10 Гц, 2H), 1,79-1,97 (м, 1H), 0,91 (д, J=6,80 Гц, 6H).

Пример 57-73: 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,24 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,01 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,71-6,85 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,10-4,27 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,33-3,50 (м, 1H), 2,81 (т, J=8,10 Гц, 2H), 2,59 (т, J=7,10 Гц, 2H), 2,26 (т, J=8,10 Гц, 2H), 1,56-1,74 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,30 Гц, 3H).

Пример 57-74: 1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,27 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,50 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=7,50, 1,50 Гц, 1H), 5,05 (с, 2H), 4,10-4,25 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,34-3,43 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 2,48 (д, J=7,00 Гц, 2H), 2,17-2,27 (м, 8H), 1,81-1,95 (м, 1H), 0,92 (д, J=6,50 Гц, 6H).

Пример 57-75: 1-[(6-{[4-изопропокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,58-7,65 (м, 2H), 7,24 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,18 (д, J=9,00 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,50 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,68-4,81 (м, 1H), 4,11-4,24 (м, 4H), 4,09 (с, 2H), 3,36-3,47 (м, 1H), 2,68-2,78 (м, 2H), 2,17-2,27 (м, 8H), 1,34 (д, J=6,00 Гц, 6H).

Пример 57-76: 1-[(1-метил-6-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,62-7,74 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,79-6,90 (м, 2H), 5,09 (с, 2H), 4,66 (кв, J=8,2 Гц, 2H), 4,13-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,35-3,51 (м, 1H), 2,74 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,15-2,30 (м, 5H).

Пример 57-77: 1-[(1-метил-6-{[4-{[(1S)-1-метилпропил]окси}-3-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,53-7,64 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,77-6,89 (м, 2H), 5,04 (с, 2H), 4,46-4,60 (м, 1H), 4,12-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,17-2,30 (м, 5H), 1,61-1,81 (м, 2H), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 57-78: 1-[(6-{[6-изопропокси-4-(трифторметил)-3-пиридинил]метокси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,39 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,85 (дд, J=8,60, 2,56 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,56 Гц, 1H), 5,28-5,42 (м, 1H), 5,13 (с, 2H), 4,13-4,29 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,20-2,30 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 1,35 (д, J=6,22 Гц, 6H).

Пример 57-79: 1-({6-[(4-хлор-6-изопропокси-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,20 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,84 (дд, J=8,42, 2,56 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,56 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,78-4,87 (м, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,18-2,30 (м, 2H), 1,37 (д, J=6,04 Гц, 6H).

Пример 57-80: 1-[(6-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-2-метоксибензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,31 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,77-6,85 (м, 3H), 5,06 (с, 2H), 4,11-4,25 (м, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,68-2,77 (м, 4H), 2,19-2,28 (м, 5H), 1,18 (с, 6H).

Пример 57-81: 1-({1-трет-бутил-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,35 (д, J=8,50 Гц, 1H), 7,26 (д, J=7,50 Гц, 1H), 6,82 (д, J=1,50 Гц, 1H), 6,73-6,79 (м, 3H), 5,03 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,03-4,23 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 1,89-1,96 (м, 2H), 1,58-1,73 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 0,94 (т, J=7,50 Гц, 3H).

Пример 57-82: 1-[(1-метил-6-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-(трифторметил)бензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,69 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,32-7,38 (м, 2H), 7,28 (дд, J=8,42, 2,74 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=8,60, 2,54 Гц, 1H), 6,79 (д, J=2,54 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,64 (кв, J=8,29 Гц, 2H), 4,10-4,27 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,34-3,50 (м, 1H), 2,68-2,79 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 2H), 2,21 (с, 3H).

Пример 57-83: 1-({6-[(4-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,28 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,77-6,88 (м, 2H), 5,06 (с, 2H), 4,09-4,28 (м, 4H), 4,07 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,34-3,48 (м, 1H), 2,67-2,78 (м, 4H), 2,15-2,32 (м, 5H), 1,65-1,83 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,32 Гц, 3H).

Пример 57-84: 1-({5-иод-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ:метанол:водный раствор аммиака = 20:5:1).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,44 (д, J=7,50 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,74-6,83 (м, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,12-4,27 (м, 4H), 4,10 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,36-3,49 (м, 1H), 2,87-2,99 (м, 2H), 2,53-2,65 (м, 2H), 2,13-2,33 (м, 5H), 1,55-1,73 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Пример 57-85: 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-5-иод-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,24-8,30 (м, 1H), 8,00-8,06 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,60 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,60 Гц, 1H), 5,44 (с, 2H), 4,15-4,32 (м, 4H), 4,14 (с, 2H), 3,36-3,50 (м, 1H), 2,90-3,01 (м, 2H), 2,23-2,33 (м, 2H), 2,22 (с, 3H).

Пример 57-86: 1-{[1-этил-6-(4-фенилбутокси)-3,4-дигидро-2-нафталинил]метил}-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,30 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,08-7,27 (м, 5H), 6,74 (дд, J=8,60, 2,70 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,70 Гц, 1H), 4,09-4,26 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 3,92-4,01 (м, 2H), 3,34-3,47 (м, 1H), 2,60-2,77 (м, 6H), 2,15-2,24 (м, 2H), 1,72-1,81 (м, 4H), 1,09 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Пример 57-87: 1-({6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-1-этил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,29 (д, J=8,60 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 2H), 6,73 (дд, J=8,60, 2,70 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,70 Гц, 1H), 4,07-4,24 (м, 4H), 4,02 (с, 2H), 3,93 (т, J=6,13 Гц, 2H), 3,33-3,46 (м, 1H), 2,63-2,79 (м, 6H), 2,15-2,26 (м, 2H), 1,95-2,08 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,41 Гц, 3H).

Биологические примеры

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению была подтверждена приведенными ниже биологическими примерами. Все операции были выполнены стандартными методами путем создания клеток, экспрессирующих гены на высоком уровне, при помощи фундаментальных методов генной инженерии. Кроме того, методы измерения, использованные в настоящем изобретении для оценки соединений по настоящему изобретению, были усовершенствованы в отношении точности и/или чувствительности измерения. Ниже приведено подробное описание выполненных исследований. Гистологические препараты были также получены стандартными методами при помощи фундаментальных методов генной инженерии, модифицированных соответствующим образом.

Биологический пример 1. Измерение ингибирующей активности соединения по настоящему изобретению в отношении связывания [ ³ H]-PhS1P с EDG-6

Экспериментальный метод

Взаимодействие осуществляли на 96-луночном аналитическом планшете, используя фракцию клеточной мембраны клетки яичника китайского хомячка (CHO), сверхэкспрессирующей EDG-6, и 1 мг белка/мл мембранной фракции. В каждую лунку вводили 80 мкл раствора носителя (ДМСО), разведенного двукратным объемом связывающего буфера (100 ммоль/л трис-буфера, рН 7,5, 200 мМ NaCl, 30 мМ NaF, 1% BSA), или раствор лиганда в двукратной концентрации и 40 мкл 10 нмоль/л [³H]-PhS1P (фитосфингозин-1-фосфат 5,5,6,6-тетратрития, полученный следующим оборазом). Соединение (анти-7: трет-бутил-(4S)-4-[(1S,2R)-1-(бензилокси)-2-гидроксигексадец-3-ин-1-ил]-2,2-диметил-1,3-оксазолизин-3-карбоксилат), полученное способом, описанным в Tetrahedron Lett., 38(34), 6027-6030 (1997), подвергали взаимодействию с бензилбромидом в тетрагидрофуране в присутствии гексаметилдисилиламида калия для защиты гидроксильной группы. Затем указанное соединение обрабатывали раствором хлороводорода/метанола для разблокирования ацетонидной группы. Полученное таким образом соединение подвергали взаимодействию с N,N-диэтил-1,5-дигидро-2,4,3-бензодиоксафосфепин-3-амином в метиленхлориде в присутствии тетразола и затем окисляли м-хлорпербензойной кислотой. Полученное соединение подвергали взаимодействию в присутствии катализатора ASCA-2 (компании N.E. CHEMCAT CORPORATION, катализатор, содержащий 4,5% палладия - 0,5% платины на активном угле, см. Fine Chemical, October 1, 2002, стр. 5-14) в метаноле в атмосфере трития. Полученное соединение обрабатывали 4 н. раствором хлороводорода/1,4-диоксана в метиленхлориде, получая при этом требуемое соединение. Затем добавляли 40 мкл раствора мембранной фракции и осуществляли взаимодействие при комнатной температуре в течение 60 минут. После окончания реакции реакционную смесь фильтровали путем аспирации через фильтр UNIFILTER для 96-луночного планшета, трижды промывали 50 мл промывочного буфера (50 ммоль/л трис-буфера, рН 7,5, 0,5% BSA) и сушили при 60°С в течение 45 минут. Затем добавляли 50 мкл/лунку MicroScint 20 и закрывали планшет TopSeal-P. Радиоактивность измеряли при помощи устройства TopCount (компании Perkin Elmer Inc.).

Результаты

Соединения по настоящему изобретению характеризовались наличием ингибирующей активности в отношении связывания [³H]-PhS1P с EDG-6.

Биологический пример 2. Подсчет числа лимфоцитов в крови

Экспериментальный метод

Испытуемые соединения перорально вводили самцам мышей BALB/c или самцам крыс Sprague-Dawley (Charles River Laboratories, Japan, Inc., в возрасте 6 недель во время исследования). Через 4-72 часа после введения у животных брали кровь из брюшной аорты при анестезии простым эфиром. Общее число лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эритроцитов и тромбоцитов в крови и гематокритное число измеряли при помощи многоцелевого автоматического счетчика элементов крови (SF-3000, компании Sysmex Corporation). При выполнении измерения среднее число элементов крови в группе животных, которым вводили носитель (контрольная группа), задавали равным 100% и высчитывали процентное значение среднего числа элементов крови в каждой группе животных, которым вводили испытуемое соединение, по сравнению с контрольной группой. На основании доз испытуемого соединения и процентных значений, полученных при введении носителя и испытуемых соединений, доза соединения, необходимая для уменьшения числа элементов крови на 50%, были высчитана в виде ED₅₀.

Результаты

Соединения по настоящему изобретению значительно уменьшали число лимфоцитов в крови при пероральном введении дозы, равной 10 мг/кг. Например, значения ED₅₀ через 24 часа после введения соединений, полученных в примере 27-7 и примере 37, составляли, соответственно, 1,6 мг/кг и 0,029 мг/кг.

Биологический пример 3. Оценка агонистический активности соединения по настоящему изобретению против EDG путем определения изменений внутриклеточной концентрации ионов кальция [Ca ²⁺ ]

Экспериментальный метод

Клетки СНО, сверхэкспрессирующие ген EDG-1, EDG-3, EDG-5 или EDG-8 человека, культивировали в среде Хэма F12 (компании GibcoBRL), содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки), пенициллин/стрептомицин и бластицидин (5 мкг/мл). Культивируемые клетки инкубировали в 5 мкМ раствора Fura2-AM (среда Хэма F12, содержащая 10% FBS, 20 мМ буфера HEPES (рН 7,4) и 2,5 мМ пробенецида) при 37°С в течение 60 минут. Клетки один раз промывали раствором Хэнкса, содержащим 20 мМ буфера HEPES (рН 7,4) и 2,5 мМ пробенецида, после чего планшет погружали в тот же раствор. Затем планшет помещали в систему для флуоресцентного скрининга лекарственных средств (FDSS 6000; Hamamatsu Photonics K.K.) и измеряли внутриклеточную концентрацию ионов кальция без стимуляции в течение 30 секунд. Добавляли испытуемое соединение (конечная концентрация: от 1 нМ до 10 мкМ, раствор в диметилсульфоксиде (ДМСО)) и через 5 минут добавляли S1P (конечная концентрация: 100 нМ). Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция измеряли до и после добавления S1P с интервалами в 3 секунды (длина волны возбуждения: 340 нм и 380 нм, длина волны флуоресценции: 500 нм).

Агонистическую активность соединения против каждого рецептора EDG определяли, используя максимальное значение, полученное в результате S1P-стимуляции в лунке, содержащей ДМСО вместо испытуемого соединения, в качестве контрольного значения (А), для чего значение, полученное до добавления испытуемого соединения, сравнивали с повышенным значением (В) в отношении интенсивности флуоресценции после добавления и высчитывали отношение увеличения (%) внутриклеточной концентрации ионов кальция [Са²⁺]_i как отношение увеличения (%) = (В/А) × 100. Определяли отношения увеличения, вызываемые соединением в разных концентрациях, и высчитывали значение ЕС₅₀.

Результаты

Было установлено, что соединения по настоящему изобретению обладают агонистической активностью против EDG-1. Например, значения ЕС₅₀ соединений, полученных в примерах 18, 13-4, 29-1, 27-7, 37 и 37-6, были соответственно равны 662 нмоль/л, 41 нмоль/л, 133 нмоль/л, 0,7 нмоль/л, 1,0 нмоль/л и 0,7 нмоль/л.

Биологический пример 4. Модель дерматита у мышей, вызванного постоянным воздействием гаптена

Экспериментальный метод

1% (мас./об.) раствор 4-этоксиметилен-2-фенил-2-оксазолин-5-она (далее сокращенно именуемый “оксалон”) (20 мкл) наносили на ушную раковину (правое ухо, обе поверхности) мышей (самцы BALB/c) для первичной сенсибилизации. Через семь дней после сенсибилизации 1% (мас./об.) раствор оксалона (20 мкл) наносили на ушную раковину для закрепления результата (0-й день). Процедуру, аналогичную выполненной в 0-й день, повторяли на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й и 16-й день. Испытуемое соединение растворяли в носителе и вводили перорально или наносили на обе поверхности правого уха (20 мкл) до нанесения оксалона. Контрольную группу подвергали воздействию только носителя. Сразу же после введения испытуемого соединения и через 24 часа после нанесения оксалона у мышей измеряли толщину ушной раковины при помощи толщиномера с круговой шкалой (OZAKI MFG. CO., LTD) и использовали полученный результат в качестве показателя эффективности лечения дерматита модели дерматита у мышей, вызванного постоянным воздействием гаптена.

Биологический пример 5. Модель артрита, индуцированного адъювантом

Экспериментальный метод

Исследование производили, используя самцов или самок крыс Lewis в возрасте 7 недель. У крыс измеряли объем левой задней лапы, после чего в подушечку правой задней лапы каждой крысы подкожно инъецировали 500 мкг суспензии сухих клеток микобактерий Mycobacterium butyricum (Difco), используемой в качестве адъюванта, в жидком парафине, создавая таким образом модель индуцированного адъювантом артрита у крыс. Сравнивая экспериментальную группу, которой перорально вводили испытуемое соединение, с контрольной группой, которой не вводили испытуемое соединение, определяли терапевтическое или профилактическое воздействие.

Биологический пример 6. Модель экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЕАЕ)

(Случай 1) Введение соединения по настоящему изобретению со дня сенсибилизации

Экспериментальный метод

Убитые микобактерии Mycobacterium tuberculosis (M.tuberculosis H37 Ra, Difco, № по каталогу 231141) суспендировали в дистиллированной воде для инъекций для растворения МВР (основной белок миелина, SIGMA, № по каталогу М-2295) (убитые микобактерии Mycobacterium tuberculosis: 1000 мкг/мл, МВР: 60 мкг/мл). Полученный раствор смешивали с эквивалентным количеством FCA (полный адъювант Фрейнда, CHEMICON, № по каталогу AR001) с образованием эмульсии. Самок крыс LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc., в возрасте 6 недель во время приобретения, в возрасте 7 недель во время сенсибилизации) активно сенсибилизировали путем одной подкожной инъекции (0,1 мл/крысу) эмульсии в подушечку правой лапы при легкой анестезии простым эфиром, индуцируя таким образом симптомы экспериментального аллергического энцефаломиелита. День сенсибилизации определяли как 0-й день.

Симптомы ЕАЕ у крыс контролировали каждый день с 8-го дня по 20-й день и оценивали на основании следующих критериев: релаксация хвоста: 1 балл, неполный паралич задних конечностей: 1 балл, полный паралич задних конечностей: еще 1 балл, и недержание: 1 балл. Максимальная оценка была равна 4 баллам. Гибель животного оценивали в 5 баллов.

В качестве носителя использовали 0,5% раствор МС (0,5 мас./об.% раствора метилцеллюлозы 400 сП, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по каталогу 133-14255), испытуемое соединение принудительно перорально вводили в количестве 5 мл/кг один раз в день, начиная со дня, предшествующего сенсибилизации, и до 19-го дня. Контрольной группе принудительно перорально вводили такое же количество 0,5% раствора МС один раз в день в течение такого же периода времени. Массу тела измеряли каждый день, начиная с 0-го дня, и дозу определяли на основании ежедневно измеряемой массы тела.

Результаты

Эффективность испытуемого соединения определяли, сравнивая результаты, полученные в экспериментальной группе, которой перорально вводили испытуемое соединение, с результатами, полученными в контрольной группе, которой перорально вводили только носитель. В течение указанного периода введения соединение, полученное в примере 37, почти полностью ингибировало появление симптомов при перорально вводимой дозе, равной 0,1 мг/кг, и полностью ингибировало появление симптомов при перорально вводимой дозе, равной 0,3 мг/кг. Соединение, полученное в примере 37-5, почти полностью ингибировало появление симптомов при перорально вводимой дозе, равной 0,3 мг/кг.

(Случай 2) Введение соединения по настоящему изобретению непосредственно перед появлением симптомов заболевания

Экспериментальный метод

Симптомы ЕАЕ у крыс контролировали каждый день с 7-го дня по 20-й день и оценивали на основании следующих критериев: релаксация хвоста: 1 балл, неполный паралич задних конечностей: 1 балл, полный паралич задних конечностей: еще 1 балл, и недержание: 1 балл. Максимальная оценка была равна 4 баллам. Гибель животного оценивали в 5 баллов.

В качестве носителя использовали 0,5% раствор МС (0,5 мас./об.% раствора метилцеллюлозы 400 сП, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по каталогу 133-14255), испытуемое соединение принудительно перорально вводили в количестве 5 мл/кг один раз в день, начиная с 9-го дня, предшествующего сенсибилизации, и до 19-го дня. Контрольной группе принудительно перорально вводили такое же количество 0,5% раствора МС один раз в день в течение такого же периода времени. Массу тела измеряли каждый день, начиная с 9-го дня, и дозу определяли на основании ежедневно измеряемой массы тела.

Результаты

Эффективность испытуемого соединения определяли, сравнивая результаты, полученные в экспериментальной группе, которой перорально вводили испытуемое соединение, с результатами, полученными в контрольной группе, которой перорально вводили только носитель. В течение указанного периода введения соединение, полученное в примере 37, почти полностью ингибировало появление симптомов при перорально вводимой дозе, равной 0,3 мг/кг. Было установлено, что соединение, полученное в примере 37-5, ингибировало появление симптомов при перорально вводимой дозе, равной 0,3 мг/кг.

(Случай 3) Введение соединения по настоящему изобретению после появления симптомов заболевания

Экспериментальный метод

Симптомы ЕАЕ у крыс контролировали каждый день с 10-го дня по 20-й день и оценивали на основании следующих критериев: релаксация хвоста: 1 балл, неполный паралич задних конечностей: 1 балл, полный паралич задних конечностей: еще 1 балл и недержание: 1 балл. Максимальная оценка была равна 4 баллам. Гибель животного оценивали в 5 баллов.

В качестве носителя использовали 0,5% раствор МС (0,5 мас./об.% раствора метилцеллюлозы 400 сП, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., № по каталогу 133-14255), испытуемое соединение принудительно перорально вводили в количестве 5 мл/кг один раз в день, начиная с 11-го дня или 12-го дня до 19-го дня после того, как у всех крыс появились симптомы ЕАЕ. Контрольной группе принудительно перорально вводили такое же количество 0,5% раствора МС один раз в день в течение такого же периода времени. Массу тела измеряли каждый день, начиная с 10-го дня, и дозу определяли на основании ежедневно измеряемой массы тела.

Результаты

Эффективность испытуемого соединения определяли, сравнивая результаты, полученные в экспериментальной группе, которой перорально вводили испытуемое соединение, с результатами, полученными в контрольной группе, которой перорально вводили только носитель.

Биологический пример 7. Определение кардиотоксичности (брадикардия)

Экспериментальный метод

В яремную вену и сонную артерию (или бедренную вену и бедренную артерию) млекопитающих (например, крыс SD и кроликов) вводили катетер. Конец артериальной канюли был присоединен к датчику давления (DX-100, компании NIHON KONDEN CORP.) для измерения кровяного давления при помощи тензиометра (АР-641G, компании NIHON KONDEN CORP.) и для измерения частоты сердечных сокращений при помощи устройства для моментального измерения частоты сердечных сокращений (АТ-601G, компании NIHON KONDEN CORP.), соответственно. Альтернативно частоту сердечных сокращений измеряли при помощи электрокардиограммы. Испытуемое соединение вводили внутривенно или перорально анестезированным животным или животным в психостимулированном состоянии после активации. Затем измеряли изменение кровяного давления и частоты сердечных сокращений.

Результаты

Соединение по настоящему изобретению оказывало незначительное влияние на кардиотоксичность. Например, при внутривенном введении кроликам соединения, полученного в примере 37, в дозе, равной 0,01 мг/кг, частота сердечных сокращений у кроликов уменьшалась на 20% или меньше.

Измеряя значения ED₅₀ через 24 часа после введения испытуемого соединения в дозе, установленной способом, описанным в биологическом примере 2, в виде С мг/кг, и определяя дозу, установленную способом, описанным в данном биологическом примере, при которой частота сердечных сокращений уменьшалась на 20%, в виде D_A мг/кг, отношение (D_A/C) можно представить в виде индекса безопасности (А) (SI_A: индекс безопасности А) соединения.

Биологический пример 8. Определение безопасности соединения по настоящему изобретению

Экспериментальный метод

Соединение по настоящему изобретению принудительно перорально вводили через зонд в желудок крысам SD (Crj:CD (SD) IGS, самцы, в возрасте 6 недель) один раз в день в течение периода времени от 4 дней до 14 дней. Крыс вскрывали на следующий день после прекращения введения соединения по настоящему изобретению и измеряли массу разных органов, выполняли гистопатологическое исследование, гематологическое исследование и биохимический анализ крови.

Результаты

Было установлено, что соединение по настоящему изобретению является достаточно безопасным.

Измеряя значения ED₅₀ через 24 часа после введения испытуемого соединения в дозе, установленной способом, описанным в биологическом примере 2, в виде С мг/кг, и определяя дозу, установленную способом, описанным в данном биологическом примере, при которой происходит значительное увеличение массы печени, в виде D_B мг/кг, отношение (D_B/C) можно представить в виде индекса безопасности (В) (SI_B: индекс безопасности В) соединения.

Примеры приготовления лекарственных средств

Ниже приведены примеры приготовления лекарственных средств по настоящему изобретению.

Пример приготовления лекарственного средства 1

1-{[1-Хлор-6-(3-циклогексилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоновую кислоту (100 г), кальций-карбоксиметилцеллюлозу (дезинтегрант, 20,0 г), стеарат магния (смазывающее вещество, 10,0 г) и микрокристаллическую целлюлозу (870 г) смешивали стандартным методом и штамповали таблетки, получая при этом 10000 таблеток, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример приготовления лекарственного средства 2

1-{[1-Хлор-6-(3-циклогексилпропокси)-3,4-дигидронафталин-2-ил]метил}азетидин-3-карбоновую кислоту (100 г), маннит (2 кг) и дистиллированную воду (50 л) смешивали стандартным методом. Затем раствор фильтровали через пыленепроницаемый фильтр, после чего 5 мл аликвоты вводили в ампулы, которые стерилизовали в автоклаве, получая при этом 10000 ампул, каждая из которых содержала 10 мг активного ингредиента.

Промышленная применимость

Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в следующих фармацеватических препаратах.

Соединение по настоящему изобретению обладает способностью связываться с рецептором S1P (в частности, EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8). Поэтому соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве профилактического и/или лечебного средства при лечении млекопитающих (например, человека или животных, отличных от человека, таких как обезьяны, овцы, коровы, лошади, собаки, кошки, кролики, крысы и мыши), в таких случаях как отторжение трансплантата, уничтожение трансплантированного органа, реакция “трансплантат против хозяина” (например, острая реакция “трансплантат против хозяина” во время трансплантации костного мозга и тому подобные), аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка, болезнь Бехчета, склеродермия, нефротический синдром, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения, мышечная дистрофия и рассеянный склероз), аллергические заболевания (например, атопический дерматит, поллиноз, пищевая аллергия, псориаз и аллергия на лекарственные средства (например, анестетик, такой как лидокаин)), воспалительные заболевания (например, варикозное расширение вен, такое как геморрой, трещина или фистула заднего прохода, расслаивающая аневризма аорты или сепсис, васкулит, нефрит, пневмония и хронический активный гепатит), заболевания дыхательных путей (например, фиброз легкого, астма и интерстициальная пневмония), болезни обмена веществ и эндокринные заболевания (например, диабет типа I), болезни системы кровообращения (например, нарушение реперфузии после ишемии, артериосклероз, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбоангиит, диабетическая нейропатия, острая сердечная недостаточность и стенокардия), разные отечные нарушения, вызванные повышенной проникающей способностью крови (например, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, DIC (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), плеврит, застойная сердечная недостаточность, множественная недостаточность органов), травматические поражения (например, пролежни и ожоги), остеопороз, хронический гепатит, фиброз, такой как фиброз печени, хроническая почечная недостаточность, гломерулосклероз почки, инфекции, язва, лимфома, злокачественная опухоль (например, рак), лейкоз, церебральная эмболия, ишемическая патология разных органов, шок из-за несовместимости крови во время переливания крови, генетические заболевания, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Паркинсона, паркинсоновский синдром, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз) и тому подобные.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей соединения, полученного в примере 48.

На фиг.2 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения, полученного в примере 48.

На фиг.3 показана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей соединения, полученного в примере 48(1).

На фиг.4 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения, полученного в примере 48(1).

На фиг.5 показана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей соединения (кристаллическое вещество типа А), полученного в примере 49.

На фиг.6 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения (кристаллическое вещество типа А), полученного в примере 49.

На фиг.7 показана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей соединения (кристаллическое вещество типа В), полученного в примере 49.

На фиг.8 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения (кристаллическое вещество типа В), полученного в примере 49.

На фиг.9 показана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей соединения, полученного в примере 49(1).

На фиг.10 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) соединения, полученного в примере 49(1).

Claims

1. Соединение, выраженное формулой (IC-2):

где Z означает карбамоильную группу, которая может быть замещена С1-4 алкилом или гидрокси;
R¹ означает С1-8 алкил или С1-8 алкокси;
R⁴ и R^4-1 каждый независимо означает атом водорода или С1-8 алкил;
m означает целое число от 1 до 5, когда m равно 2 или большему числу, все R¹ могут иметь одинаковые или разные значения;
его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или сольват.

2. Соединение, выбранное из
1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(4-изобутил-3-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(2-этокси-4-изобутилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[4-изопропокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({1-хлор-6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({1-хлор-6-[(4-изобутил-2-метоксибензил)окси]-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(1-хлор-6-{[(2S)-3-(2,4-дифторфенил)-2-метилпропил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[4-этокси-2-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(4-этил-2-метоксибензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-хлор-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[2-(дифторметокси)-4-пропилбензил] окси}-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[4-этокси-3-(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(2-метокси-6-пропил-3-пиридинил)метокси]-1,5-диметил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[(2S)-3-(4-фторфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
N-[(6-{[(2S)-3-(4-хлорфенил)-2-метилпропил]окси}-1-метил-3,4-дигидронафталин-2-ил)метил]-β-аланина,
1-[(6-{[2-дифторметокси-4-пропилбензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты, и
1-[(6-{[2-метокси~4-пропилбензил]окси}-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид или сольват.

3. Соединение по п.2, выбранное из
моногидрата 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
моногидрата 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
гидрохлорида 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
гидрохлорида 1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоната натрия,
1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоната калия,
гемикальциевой соли 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты,
1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоната натрия,
1-[(6-{[2,4-бис(трифторметил)бензил]окси}-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил)метил]-3-азетидинкарбоната калия.

4. Соединение, которое представляет собой 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновую кислоту.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, содержащая соединение по п.2, его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или сольват, в качестве активного компонента, и носитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является агонистом EDG-1.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является средством для профилактики и/или лечения рассеянного склероза.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, которая является иммунодепрессантом и/или средством, вызывающим лимфопению.

9. Способ профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата.

10. Способ профилактики и/или лечения рассеянного склероза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата.

11. Способ подавления иммунной реакции и/или индукции лимфопении у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата.

12. Применение соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, обусловленного EDG-1, EDG-6 и/или EDG-8.

13. Применение соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата для получения средства для профилактики и/или лечения рассеянного склероза.

14. Применение соединения по п.2, его фармацевтически приемлемой соли, N-оксида или сольвата для получения иммунодепрессанта и/или средства, вызывающего лимфопению.

15. Кристаллическая форма 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты, имеющая угол дифракции 2θ при 8,427, 9,312, 10,428, 11,834, 12,651, 15,129, 16,792, 17,772, 18,286, 18,771, 19,267, 19,912, 21,157, 21,525, 22,224, 22,716, 23,432, 23,915, 25,355, 26,417 и 27,048 в спектре порошковой дифракции рентгеновских лучей и/или инфракрасный спектр поглощения с характерными полосами поглощения при 3418, 2957, 2931, 2820, 1605, 1500, 1382, 1250, 993 и 489 см^-1.

16. Кристаллическая форма моногидрата 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты, имеющая угол дифракции 2θ при 8,854, 11,144, 11,511, 12,133, 13,281, 13,986, 14,490, 15,264, 17,413, 18,584, 18,730, 19,285, 19,875, 20,963, 22,223, 22,440, 23,840, 23,988, 24,900 и 25,113 в спектре порошковой дифракции рентгеновских лучей.

17. Кристаллическая форма моногидрата 1-({6-[(2-метокси-4-пропилбензил)окси]-1-метил-3,4-дигидро-2-нафталинил}метил)-3-азетидинкарбоновой кислоты, имеющая угол дифракции 2θ при 9,076, 11,233, 11,660, 12,936, 13,619, 14,317, 15,794, 16,902, 17,366, 18,081, 18,788, 20,022, 21,444, 21,635, 22,391, 22,738, 23,425, 23,934, 24,553, 25,356 и 29,218 в спектре порошковой дифракции рентгеновских лучей.