SK1482000A3 - Transdermal therapy system (tts) for releasing an active agent into an organism through the skin and method for applying said transdermal therapy system to the skin - Google Patents

Description

Transdermálny terapeutický systém na dávkovanie účinnej látky do organizmu pokožkou a spôsob jeho aplikácie na kožu

Oblasť techniky

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému (TTS) na dávkovanie účinnej látky do ľudského alebo zvieracieho organizmu pokožkou, zahrnujúceho matricu obsahujúcu účinnú látku, s ku koži privrátenou adhéznou lepivou aktívnou vrstvou, pokryteľnou ochrannou vrstvou pred aplikáciou odstrániteľnou, a kryciu vrstvu ohraničujúcu matricu navonok.

Doterajší stav techniky

Transdermálne terapeutické systémy predstavujú liekové formy, pri ktorých dochádza k systémovému využitiu liečiva v organizme cez bariérovú vrstvu kože.

S ohľadom na silu svojho dávkovania sú ako takzvané jednotky jednotlivé dávky charakterizované uvoľňovaním (g/cm²/t) alebo (pg/cm²/t), alebo všeobecne množstvo liečiva (g resp. pg) / plocha / jednotka času“. Na rozdiel od aplikačných foriem ako sú tablety alebo fólie, sú tieto TTS s ohľadom na delenie poskytovanej dávky rozdeliteľné len s veľkými ťažkosťami alebo vôbec nie. Oproti tomu v prípade tabliet a fólií sa rozdeľovanie s cieľom prispôsobenia dávkovania požiadavkám pacienta dosiahne bez problémov rozlámaním podľa vlisovaných rysiek alebo u fólií umiestnením zoslabených línií. Oproti tomu je delenie TTS napríklad rozrezávaním pozdĺž označených línií veľmi problematické, pretože také delenie vedie k nejednotným produktom resp. čiastočným systémom, ktoré sú pochybné zvlášť z hľadiska svojej schopnosti lepivého priľnutia a kontaktu s kožou. Je zrejmé, že napríklad polkruhovitý plochý útvar bude mať v rohoch polkruhu problémy s priľnavosťou, ktoré môžu viesť k nežiaducemu odlupovaniu. Toto predstavuje najväčší nedostatok, pretože predpokladaný podiel odovzdania účinnej látky pokožkou vyžaduje spoľahlivý, lepivo priliehajúci kontakt s pokožkou počas vopred určenej doby. TTS vo forme laminátu aplikovaného na pokožku je u pohybujúceho sa tela vzhľadom na vyvaľovanie sa odlúpnutia v dôsledku rozťahovania a ohýbania pokožky vysoko ohrozený. Takému ohrozeniu sa možno vyvarovať iba zrieknutím sa delenia TTS rozrezávaním.

Podstata vynálezu

Vychádzajúc z týchto skúseností je úlohou vynálezu ponúknuť TTS a spôsob jeho aplikácie, ktorý bez rozrezávania umožní prispôsobenie dávkovania k určitým požiadavkám pacientov a u jednotlivého produktu vedie k exaktne vopred stanoviteľnému systému delenia, ktorý je z hľadiska svojej schopnosti kontaktu s kožou bez problémov a je spoľahlivý.

Exaktné dávkovanie, prispôsobené od prípadu k prípadu požiadavkám terapie pacienta pri aplikácii TTS, a tým aj riešenie vyššie uvedenej úlohy sa podľa vynálezu docieľuje jednoduchým spôsobom a predovšetkým bez zhoršenia mechanických vlastností TTS tak, že aktívna vrstva matrice je v momente aplikácie v časti jej ku koži privrátenej plochy poskytujúcej účinnú látku prekrytá uzavieracou, pre účinnú látku nepriepustnou vrstvou.

Takto sa dosiahne, že je z časti plochy pokrytej uzavieracou vrstvou zamedzený tok účinnej látky do kože.

Uzavieracia vrstva môže byť tvorená fílmotvornými polymérmi ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón, kopolymér vinylpyrolidón-vinylacetát 60:40, etylcelulóza, kopolyméry esterov akrylovej a metakrylovej kyseliny s trimetylamónium metylakrylátom, kopolyméry kyseliny dimetylaminometakrylovej a neutrálnych esterov kyseliny metakrylovej, šelak, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyméry metakrylovej kyseliny a esterov metakrylovej kyseliny, kopolymér etylesteru akrylovej kyseliny a metylesteru metakrylovej kyseliny 70:30, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylesteru akrylovej kyseliny 50:50, želatína, polyvinylacetát, metakrylát, akrylátové disperzie, blokové kopolyméry polyéter-polyamid, blokové kopolyméry polyetylén-metylmetakrylát, polyuretány, blokové kopolyméry polyesterov, kopolymér polyizobutylén-styrén-styrén, kopolymér styrén-butadién-styrénizoprén, kopolymér etylén-vinylacetát, polyamid, nitrocelulóza, rovnako ako odborníkovi známe ďalšie náterotvorné alebo filmotvorné látky. Podľa požadovanej nevyhnutnej flexibility filmu vyplýva ako nutnosť prídavok zmäkčovadiel k týmto filmotvorným látkam.

Táto uzavieracia vrstva môže byť vo forme laminátu vytvorená ako adhézne lepivá vo vrstve priliehajúcej na pokožku, pričom lepivá vrstva môže prípadne obsahovať účinnú látku. V tomto zmysle sú vhodné ako zložky všetky odborníkovi známe, na trhu bežné lepidlá, ktoré sa používajú tiež na ošetrovanie rán vo forme obväzov a náplastí, ako napr. lepidlá na báze akrylátov, polyizobutylén, silikóny atď. Uzavieracia vrstva však tiež nemusí byť na strane ku koži vyhotovená ako samolepivá, pričom však samolepiace vyhotovenie dodatočne zvyšuje istotu pri nosení TTS.

Pretože do kože odovzdávané množstvo účinnej látky zo samolepivej matrice je riadené difúziou a je priamo úmerné ploche kontaktu, môže byť počas doby aplikácie zanedbaná postranná difúzia z toho úseku matrice, ktorý je voči koži uzavretý. Nasledujúci zjednodušený príklad výpočtu to môže objasniť:

Keď sa vychádza z osadenia TTS s 10 mg účinnej látky a keď sa predpokladá, že sa počas doby 24 h cez plochu 30 cm² uvoľní S mg, tak je výsledkom uvoľnenie 0,17 mg / cm²/ 24 h. Pri danej hrúbke vrstvy matrice 50 pm a 50 %nom stupni pokrytia vychádza plocha plášťa valca matrice (možná plocha bočnej difúzie) 0,069 cm², zodpovedajúca uvoľňovaniu 0,011 mg/24 h a to zodpovedá 0,23 %. Popri tomto zanedbateľnom efekte postrannej difúzie je treba brať ohľad na to, že pokrytie uzavieracou vrstvou vytvára podľa hrúbky vrstvy v oblasti okraja prázdny úsek, ktorý efektívne zmenšuje plochu kontaktu s kožou v miestach lepivej zvyškovej plochy matrice. Keď sa tu vychádza pri hrúbke uzavieracej vrstvy 20 pm zo zväčšenia polomeru o 100 pm, znamená to vo vyššie uvedenom príklade (pokrytie 50 %) efektívne 0,95 %-né zväčšenie plochy uzavieracej vrstvy. Aby sa dosiahlo vyrovnanie oboch týchto efektov je teda výhodné udržovať hrúbku uzavieracej vrstvy čo najmenšiu a veľkosť prázdnej plochy bez kontaktu, ktorej sa nemožno vyhnúť, obmedzovať dodatočne tým, že sa k pokožke priľahlá strana uzavieracej vrstvy vybaví lepivým povlakom.

Za účelom nastavenia definovanej dávky sa uzavieracou vrstvou pred aplikáciou čiastočne inaktivovaný systém vyznačuje oproti doterajším systémom tým, že pri výrobe sa zhotovuje len jedna sila dávky alebo 2-3 odstupňované sily dávok, ktoré následne, bezprostredne pred aplikáciou, môžu byť normovanými uzavieracími vrstvami, napríklad vo forme kruhovitých segmentov, ďalej odstupňované nastavované čo sa týka toku účinnej látky. TTS bez uzavieracej vrstvy by mohol byť napríklad použitý u dospelého na terapiu v určitom stave ochorenia, zatiaľ čo TTS na rovnaký účel je u dieťaťa s podstatne nižšou telesnou hmotnosťou, pred aplikáciou nastavený na zodpovedajúcim spôsobom zmenšený tok účinnej látky.

V radoch klinických pokusov možno pomocou týchto opatrení podľa vynálezu uskutočňovať dávkovacie pokusy exaktne a jednoducho.

Ďalšie jednotlivosti, znaky a výhody vynálezu vyplývajú z ďalej uvedeného objasnenia príkladu uskutočnenia schematicky znázorneného na obrázkoch.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 ukazuje TTS s nanesenou uzavieracou vrstvou v perspektívnom pohľade.

Obrázok 2 ukazuje TTS v reze pozdĺž roviny rezu II - II vo vrstve 1.

Obrázok 3 ukazuje TTS v reze pozdĺž roviny rezu II - II vo vrstve 1 a uzavieraciu vrstvu bezprostredne pred spojením.

Príklad uskutočnenia vynálezu

Na obrázku 1 znázornený transdermálny terapeutický systém na dávkovanie účinnej látky do ľudského alebo zvieracieho organizmu pokožkou zahrnuje matricu 5 obsahujúcu účinnú látku, s ku koži privrátenou adhéznou lepivou aktívnou vrstvou 2, pokryteľnou pred jej aplikáciou odstrániteľnou ochrannou vrstvou 11. a pre účinnú látku nepriepustnú kryciu vrstvu 1, ohraničujúcu matricu 5 navonok. Tá môže byť, rovnako ako pre účinnú látku nepriepustná uzavieracia vrstva 3., z toho materiálu, ktorý zodpovedá predchádzajúcemu výpočtu vhodných filmotvorných polymérov ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón atď. Pri tomto, bezprostredne pred aplikáciou určeného TTS na vybrané miesto ľudskej kože, je aktívna vrstva 2 matrice 5_, v momente aplikácie, v úseku 6 jej, ku koži privrátenej plochy prestupu účinnej látky prekrytá pre účinnú látku nepriepustnou uzavieracou vrstvou, takže sa zamedzí toku účinnej látky do pokožky z matrice v úseku 6. Ako možno ďalej z obrázku 1 vidieť, je uzavieracia vrstva 3 na strane ku koži vybavená lepivou vrstvou 4. Aj keď sa samolepiacim vybavením uzavieracej vrstvy 3. lepivou vrstvou 4 z hľadiska pohodlia pri nosení a spoľahlivého priľnutia k pokožke poskytuje optimálna náplasť, spadá do rozsahu ochrany vynálezu tiež tá forma podávania, pri ktorej nie je uzavieracia vrstva 3. na strane k pokožke samolepivo vybavená.

Obrázok 2 ukazuje náplasť podľa vynálezu v reze resp. TTS s usporiadaním, ktoré zodpovedá tomu na obr. 1. V ňom znamená číslica 1 kryciu, pre účinnú látku nepriepustnú kryciu vrstvu matrice 5_, ktorej aktívna vrstva 2 je v strednom úseku 6 pred aplikáciou pokrytá uzavieracou vrstvou 1 s lepivou vrstvou 4 ku strane kože, takže tok účinnej látky do kože je z tohto úseku zamedzený. Vzhľadom na predchádzajúci výklad vzťahujúci sa k postrannej difúzii 9, rovnako ako vznikajúci prázdny úsek 8 v okrajovej oblasti uzavieracej vrstvy 1 a so zodpovedajúcimi príkladmi výpočtu sa môže vyjsť z toho, že vplyv oboch týchto defektov je zanedbateľné malý, a preto odovzdané množstvo účinnej látky zo samolepivej matrice do kože zodpovedá pomeru kruhovej plochy matrice 5 ku kruhovej ploche uzavieracej vrstvy 3.. Efektívne potom predstavuje tok účinnej látky zo zostávajúcej plochy kruhového prstenca okrajového úseku 7 násobený stupňom uvoľňovania x mg/cm²/24 h. Pri tom môže uzavieracia vrstva 3 mať hrúbku vrstvy medzi 1 pm a 40 pm, vhodnejšie medzi 5 pm a 30 pm a najvýhodnejšie medzi 10 pm a 20 pm. Pri preferovanom usporiadaní TTS je, tak ako aktívna vrstva 2 matrice Á, taktiež uzavieracia vrstva 3. najlepšie vytvorená vo forme kruhovej plochy a priemer uzavieracej vrstvy 3 je menší než priemer aktívnej vrstvy 2.

Ako ukazuje ďalej obrázok 3, možno náplasť podľa vynálezu s jej súčasťami, totiž matricou 5 s jej krycou vrstvou 1 a odstrániteľnou ochrannou vrstvou 11 pre aktívnu vrstvu 2 na jednej strane, rovnako ako uzavieracou vrstvou 3. vo vyhotovení s lepivou vrstvou 4, ktorá je najskôr pokrytá odstrániteľnou ochrannou vrstvou 10. umiestniť napríklad voľne spoločne v jednom balení. Týmto spôsobom možno v jednom balení mať oddelene náplasť od uzavieracej vrstvy v predzásobe.

Pri jednom zo spôsobov aplikácie TTS na pokožku pre dávkovateľné poskytovanie účinnej látky do organizmu kožou, zahrnujúcom matricu Á obsahujúcu účinnú látku, s aktívnou vrstvou 2, pokrytou na kožu lepivo priľnavou, pred aplikáciou odstrániteľnou ochrannou vrstvou 11. a matricu 5. navonok pokrývajúcu pre účinnú látku nepriestupnú kryciu vrstvu 1, sa postupuje tak, že sa z matrice 5 najprv odstráni ochranná vrstva 11. takže sa uvoľní lepivá aktívna vrstva 2, na ktorú sa podľa čiarkovaných šípok položí uzavieracia vrstva 3. a jemným tlakom sa prilepením upevní, načo sa z jej lepivej vrstvy 4 podľa šípky 12 odtiahne ochranná vrstva 10. Teraz je podľa vynálezu vytvorený TTS pripravený na nalepenie na určené miesto na koži pacienta. Pri tom je potom aktívna vrstva 2 matrice 5., podľa miery vopred určiteľného obmedzenia jej dávky podávania účinnej látky (mg/cm /24 h), nastavovaného pre časovú jednotku a účinnú plochu, inaktivovaná v časti jej plochy pôsobenia pre účinnú látku nepriepustnou uzavieracou vrstvou 3.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Transdermálny terapeutický systém (TTS) na dávkovanie účinnej látky do ľudského alebo zvieracieho organizmu pokožkou, zahrnujúci matricu (5) obsahujúcu účinnú látku, s ku koži privrátenou adhéznou lepivou aktívnou vrstvou (2), pokryteľnou pred jej aplikáciou odstrániteľnou ochrannou vrstvou (11), a pre účinnú látku nepriepustnú kryciu vrstvu (1), ohraničujúcu matricu (5) navonok, vyznačujúci sa tým, že aktívna vrstva (2) matrice (5) je v momente aplikácie, v úseku (6) jej, ku koži privrátenej plochy podávania účinnej látky, prekrytá pre účinnú látku nepriepustnou uzavieracou vrstvou (3).

2. TTS podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) je na strane k pokožke vybavená lepivou vrstvou (4), ktorá z jej strany môže obsahovať účinnú látku.

3. TTS podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) nie je na strane k pokožke vybavená samolepivo.

4. TTS podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) má hrúbku vrstvy medzi 1 pm a 40 pm.

5. TTS podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) má hrúbku vrstvy medzi 5 pm a 30 pm.

··

6. TTS podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) má hrúbku vrstvy medzi 10 pm a 20 pm.

7. TTS podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že tak ako aktívna vrstva (2) matrice (5), tak aj uzavieracia vrstva (3) je najvhodnejšie vytvorená vo forme kruhovej plochy, a že priemer uzavieracej vrstvy (3) je menší než priemer aktívnej vrstvy.

8. TTS podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že uzavieracia vrstva (3) je útvar vo forme fólie, ktorý je upravený tak, že aktívnu vrstvu (2) matrice pokrýva takým spôsobom, že z aktívnej vrstvy (2) zostáva okrajová oblasť (7) vo forme kruhového prstenca.

9. TTS podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je upravený v jednom balení oddelene od uzavieracej vrstvy.

10. Spôsob aplikácie TTS na kožu na dávkovateľné poskytovanie účinnej látky do organizmu pokožkou, zahrnujúceho matricu (5) obsahujúcu účinnú lát/ ku, s na kožu adhéznou lepivou aktívnou vrstvou (2), pokrytou pred jej aplikáciou odstrániteľnou ochrannou vrstvou (11), a pre účinnú látku nepriepustnú kryciu vrstvu (1), pokrývajúcu matricu (5) navonok, vyznačujúci sa tým, že aktívna vrstva (2) matrice (5) je pred aplikáciou na kožu podľa miery vopred určiteľného obmedzenia jej dávky podávania účinnej látky (mg/cm²/24 h), nastavovaného pre časovú jednotku a účinnú plochu, inaktivovaná v časti jej plochy priložením pre účinnú látku nepriepustnej uzavieracej vrstvy (3).