[go: up one dir, main page]

SK14762003A3 - Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol - Google Patents

Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol Download PDF

Info

Publication number
SK14762003A3
SK14762003A3 SK1476-2003A SK14762003A SK14762003A3 SK 14762003 A3 SK14762003 A3 SK 14762003A3 SK 14762003 A SK14762003 A SK 14762003A SK 14762003 A3 SK14762003 A3 SK 14762003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
skin
group
acid
skin permeation
Prior art date
Application number
SK1476-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Guang Wei Lu
Gary D. Ewing
Praveen Tyle
Brenda M. Stoller
Rajeev Gokhale
Ashwini Gadre
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of SK14762003A3 publication Critical patent/SK14762003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/465—Nicotine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich látku selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 (COX-2), predovšetkým prípravkov, ktoré sú vhodné na aplikáciu na kožu, s cieľom poskytnúť lokálny alebo systemický terapeutický účinok. Vynález sa rovnako týka spôsobov prípravy týchto prípravkov a spôsobov liečby zahŕňajúcich aplikáciu týchto prípravkov na kožu subjektu, ktorý túto liečbu potrebuje.
Doterajší stav techniky
Predpokladá sa, že inhibícia cyklooxygenázových (COX) enzýmov je aspoň primárnym mechanizmom, pomocou ktorého nesteroidné protizápalové účinné látky (NSAID) uplatňujú svoje charakteristické protizápalové, antipyretické a analgetické účinky prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandinu. Konvenčné NSAID, akými sú ketorolac, dicofenac, naproxén a ich soli, inhibujú pri terapeutických dávkach konštitučné exprimované COX-1 a so zápalom súvisiace alebo indukovatelné COX-2 izoformy cyklooxygenázy. Zdá sa, že inhibícia COX-1, ktorá produkuje prostaglandiny nezbytné pre normálnu bunkovú funkciu, je zodpovedná za určité nežiadúce vedľajšie účinky, ktoré súvisia s používaním konvenčných NSAID. Naopak selektívna inhibícia COX-2 bez významnejšej inhibície COX-1 vedie k protizápalovým, antipyretickým, analgetickým a ďalším využiteľným terapeutickým účinkom za súčasnej minimalizácie alebo eliminácie uvedených nežiadúcich vedľajších . účinkov.
Selektívne COX-2 inhibičné látky teda reprezentujú hlavný pokrok v doterajšom stave techniky.
Bolo zaznamenaných vela zlúčenín, ktoré majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny COX-2 inhibičný účinok a ktoré majú využiteľnosť pri liečbe alebo prevencii špecifických COX-2 mediovaných porúch alebo takých porúch všeobecne. Medzi týmito zlúčeninami je velký počet substituovaných pyrazolylbenzénsulfónamidov, ako uvádza patent US 5 466 823 (Talley a kol.), zahŕňajúcich napríklad zlúčeninu
4-[5-(4-metylfenyl)-3-(trifluórmetyl)-lH-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid, tu rovnako označovanú ako celecoxib všeobecného vzorca I, a zlúčeninu 4-[5-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(difluórmetyl)-ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzénsulfónamid, tu rovnako označovanú ako deracoxib všeobecného vzorca II
Ďalšími zlúčeninami, o ktorých bolo uvedené, že majú terapeuticky a/alebo profylaktický použiteľný selektívny COX-2 inhibičný účinok, sú substituované izoxazolylbenzénsulfónamidy, ako uvádza patent US 5 633 272 (Talley a kol.), ktoré zahŕňajú napríklad zlúčeninu 4-[5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl]benzénsulfónamid, tu rovnako označovanú ako valdecoxib všeobecného vzorca III
Ako ešte ďalšie zlúčeniny, ktoré majú terapeuticky a/alebo profylaktický použitelný selektívny COX-2 inhibičný účinok, boli zaznamenané substituované (metylsulfonyl)fenylfuranóny, ako uvádza patent US 5 474 995 (Ducharme a kol·.), ktoré zahŕňajú napríklad zlúčeninu 3-fenyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl)-5H-furan-2-on, tu rovnako označovanú ako rofecoxib všeobecného vzorca IV
Patent US 5 981 576 (Belley a kol.) opisuje ďalší rad (metylsulfonyl)fenylfuranónov, ktoré môžu byt použité ako selektívne liečivá inhibujúce COX-2, vrátane 3-(1-cyklopropylmetoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu a
3-(1-cyklopropyletoxy)-5,5-dimetyl-4-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5H-furan-2-onu.
Patent US 5 861 419 (Dube a kol.) opisuje substituované pyridíny použitelné ako selektívne liečivá inhibujúce COX-2, ktoré zahŕňajú napríklad 5-chlór-3-(4-metylsulfonyl)fenyl-2-(24
-metyl-5-pyridinyl)pyridín, tu rovnako označovaný ako etoricoxib všeobecného vzorca V
(V)
Európska patentová prihláška EP 0 863 134 opisuje 2-(3,5-difluórfenyl·)-3-[4-(metylsulfonyl) fenyl]-2-cyklopenten-l-on použitelný ako COX-2 selektívne inhibujúca účinná látka. Medzinárodná patentové publikácia WO 99/11605 opisuje kyseliny
5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, vrátane kyseliny
5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej a jej soli, ktoré sú selektívnymi inhibítormi COX-2.
Patent US 6 034 256 (Carter a kol.) opisuje rad benzopyránov použiteľných ako liečivá selektívne inhibujúce COX-2, vrátane kyseliny (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-3-karboxylovej všeobecného vzorca VI
Medzinárodná patentová substituované pyridazinóny publikácia WO použiteľné ako
00/24719 opisuje iečivá selektívne inhibujúce COX-2, vrátane 2-(3, 4-difluórfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)pyridazinónu.
Liečivá selektívne inhibujúce COX-2 formulované rôznymi spôsobmi sú v podstate určené na orálne podanie. Predsa len však vo všeobecnej rovine, napríklad v hore citovaných patentoch, bola navrhnutá topická aplikácia týchto účinných látok.
Hore citované patenty US 5 466 823 a US 5 633 272 opisujú, že zlúčeniny, ktoré predstavujú predmet týchto prihlášok a ktoré zahŕňajú celecoxib a valdecoxib, je možné dopravovať topicky. V týchto patentoch je rovnako opísané, že spomínané zlúčeniny je možné rozpúšťať vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, oleji zo semien bavlníka, podzemnicovom oleji, sezamovom oleji a benzylalkohole.
Hore citovaný patent US 5 474 995 uvádza, že zlúčeniny, ktoré predstavujú predmet citovaného vynálezu a ktoré zahŕňajú rofecoxib, je možné formulovať ako krémy, masti, gély, roztoky alebo suspenzie na topické použitie. Podobne hore citovaný patent US 5 861 419 uvádza, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom citovaného vynálezu a ktoré zahŕňajú etoricoxib, je možné formulovať ako krémy, masti, gély, roztoky alebo suspenzie na topické použitie, pričom z tohto patentu ďalej vyplýva, že topické prípravky môžu byť spravidla tvorené farmaceutickými nosičom, ko-rozpúšťadlom, emulgátorom, zosilňovačom penetrácie, konzervačným systémom a zmäkčujúcim činidlom.
Hore citovaný patent US 6 034 256 uvádza, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom citovaného patentu a ktoré zahŕňajú kyselinu (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovú a jej soli, je možné aplikovať ako topickú masť alebo krém na liečbu zápalov externých tkanív, napríklad kože.
Patent US 5 932 598 (Talley a kol.) opisuje triedu vo vode rozpustných proliečiv liečiv selektívne inhibujúcich COX-2, vrátane N-[[4-(5-metyl-3-fenylizoxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl]propánamidu, tu rovnako označovaného ako parecoxib všeobecného vzorca VII, a jeho solí, napríklad sodné soli, tu označované ako parecoxib sodný. Parecoxib sa po aplikácii na subjekt premení na v podstate vo vode nerozpustné selektívne COX-2 inhibujúce liečivo valdecoxib. Parecoxib samotný vykazuje in vitro slabú inhibičnú aktivitu ako proti COX-1, tak proti COX-2, zatiaľ čo valdecoxib všeobecného vzorca II má silnú inhibičnú aktivitu proti COX-2, ale je slabým inhibítorom COX-1.
(VB)
Proliečivo parecoxib bolo navrhnuté na parenterálne použitie vzhľadom na relatívne vysokú rozpustnosť parecoxibu vo vode v porovnaní s rozpustnosťou. liečiv, ktoré inhibujú COX-2 naj selektívnejšíe, napríklad celecoxibom a valdecoxibom, a to predovšetkým v prípade jeho solí, akou je napríklad parecoxib sodný. Pozri Talley a kol. (2000), J. Med. Chem. 43, str. 1661 až 1663.
Hore citované patenty US 5 932 598 a US 6 034 256 uvádzajú, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom týchto patentov, je možné aplikovať ako topickú masť alebo krém na liečbu zápalov externých tkanív, napríklad kože. Ďalej sa tu uvádza, že vodná fáza krémového základu na tento účel môže zahŕňať aspoň 30 % hmotn. viacmocného alkoholu, akým je napríklad propylénglykol, bután-1,3-diol, manitol, sorbitol, glycerol, polyetylénglykol a ich zmesi, a že topický prípravok môže zahŕňať zosilňovač dermálnej penetrácie, akým je napríklad dimetylsulfoxid. Rovnako sa tu uvádza, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom týchto patentov, je možné podávať pomocou transdermálneho zariadenia, napríklad pri použití náplasti buď typu zásobník a porézna membrána, alebo variantu pevnej matrice.
Patent US 5 607 690 (Akizawa) opisuje externú protizápalovú a analgetickú náplasť obsahujúcu NSAID diclofenac vo forme jeho hydroxyetylpyrolidínovej soli, ktorá vykazuje zvýšenú penetráciu kožou v porovnaní s inak podobným prípravkom obsahujúcim diclofenac sodný. Je tu uvedené, že nízka priestupnosť diclofenacu sodného kožou je dôsledkom nízkej rozpustnosti tejto soli vo vode.
Medzinárodná patentová publikácia WO 99/62557 opisuje prípravok na transdermálnu aplikáciu NSAID obsahujúci absorpčný promotor, ktorý je v podstate tvorený dietylénglykoléterom a esterom sorbitanu, a adhezívnu matricu.
Medzinárodná patentová publikácia WO 00/41538 opisuje prípravok na transdermálnu aplikáciu účinnej látky obsahujúci zmes dvoch alebo viacerých polymérov na báze akrylových zlúčenín, ktoré majú rôzne funkčné skupiny.
Medzinárodná patentová publikácia WO 00/51575 opisuje transdermálne zariadenie obsahujúce prípravok NSAID so zosilňovačom priestupnosti kožou zvoleným z mastných alkoholov, napríklad esterov oleylalkoholu a mastných kyselín, napríklad zvoleným z glyceryimonooleátu a izopropylmyristátu.
Medzinárodná patentová publikácia WO 97/29735 opisuje transdermálny systém na dopravu účinnej látky obsahujúci dermálny zosilňovač penetrácie, ktorým je esterová slnečná clona, výhodne alkylester s dlhým reťazcom v alkylovom zvyšku kyseliny p-aminobenzoovej, kyseliny dimetyl-p-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny metoxyškoricovej alebo kyseliny salicylovej, napríklad oktyldimetyl-p-aminobenzoát alebo oktylsalicylát.
Aplikácia NSAID, a najmä selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej látky, do kože s cieľom dosiahnuť lokálny alebo systemický terapeutický účinok, je teda v doterajšom stave techniky široko zvažovaná, študovaná a uplatňovaná. Predsa len však zostáva potreba vyvinúť prípravok na báze selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky, ktorý by vykazoval hodnotu, pokial ide o priestupnosť účinnej zložky kožou, dostatočnú na dosiahnutie požadovaného účinku.
Pokial je požadovaný systemický účinok, potom musí byť prípravok schopný dopravovať prienikom kože denne množstvo účinnej zložky, ktoré bude aspoň zodpovedať minimálnej terapeuticky účinnej dennej dávke používanej pri orálnom alebo parenterálnom podaní uvedenej účinnej látky. Navyše nie je na dosiahnutie tohto výsledku praktické ani pohodlné aplikovať účinnú zložku na príliš velkú plochu kože; spravidla je maximálnou plochou na aplikáciu približne 400 cm2, ale výhodne sa ošetruje oveľa menšia plocha kože.
Na ilustráciu, v prípade celecoxibu zodpovedá typická minimálna denná dávka podávaná orálne dospelej osobe približne 200 mg. Na poskytnutie minimálnej dennej dávky celecoxibu je teda potrebná minimálna prestupujúca dávka 500 pg/cm2 za deň pri ploche 400 cm2. Všeobecne je žiadúce použiť na aplikáciu plochu oveľa menšiu ako 400 cm2 a požadovaná minimálna prestupujúca dávka je teda dokonca vyššia ako 500 pg/cm2-deň. I v prípade, keď je požadovaná iba lokálna doprava, je stále dôležitá vysoká prestupujúca dávka, pretože plocha kože dostupná na lokálnu aplikáciu nie je všeobecne väčšia ako približne 140 cm2 a často je oveľa menšia. V praxe je vo veľkej väčšine situácií požadovaná prestupujúca dávka zodpovedajúca aspoň približne 10 pg/cm2-deň i pre terapeuticky najúčinnejšie selektívne liečivá inhibujúce COX-2.
Bez ohladu na to, či je požadovaný systemický alebo lokálny terapeutický formulácia prípravku účinok, zostala teda vážnou výzvou selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky, ktorý by mal terapeutickú účinnosť pri aplikácii na plochu kože nie väčšiu ako približne 400 cm2.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje dermálne dopraviteľný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo v terapeuticky solubilizačnom množstve ktorý obsahuje jednosýtny hmotnosťou, pričom (a) účinnom množstve rozpustené v farmaceutický prijateľného nosiča, alkohol s nízkou molekulovou terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a (b) testovacia vzorka prípravku poskytuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla aspoň zodpovedajúcej dávke, ktorú poskytuje referenčný roztok terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu.
Výraz referenčný roztok, ako je tu použitý, označuje roztok majúci rovnakú koncentráciu terapeutického činidla ako testovaná vzorka, a jeho horná medza je daná rozpustnosťou terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu. Samotný taký referenční roztok predstavuje jedno rozpracovanie podlá vynálezu.
Výhodne nie je kožou prestupujúca dávka poskytovaná testovanou vzorkou menšou ako približne 10 pg/cm-2*deň.
Ďalej je poskytnutý dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo rozpustené v solubilizačnom množstve farmaceutický prijatelného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, pričom terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a v prípravku je prítomné v koncentrácii približne 12,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
Ešte ďalej je poskytnutý dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo rozpustené v solubilizačnom množstve farmaceutický prijatelného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, pričom terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/alebo jeho proliečivo a v prípravku je prítomné v koncentrácii približne 0,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
Pri výhodných prípravkoch podlá vynálezu nosič ďalej obsahuje zosilňovač priestupnosti kožou.
Ďalej je poskytnutý spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky k miestu bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, pričom tento spôsob zahŕňa topické podanie tu poskytnutého farmaceutického prípravku na povrch kože subjektu, výhodne v mieste, ktoré prekrýva alebo susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
Ďalej je poskytnutý spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho COX-2 mediovanou poruchou, pričom tento spôsob zahŕňa transdermálne podanie tu poskytnutého farmaceutického prípravku, výhodne uvedením prípravku do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok podľa vynálezu obsahuje terapeutické činidlo rozpustené v solubilizačnom množstve farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou. Terapeutické činidlo môže byť prítomné v nenasýtenej, nasýtenej alebo presýtenej koncentrácii, pokiaľ zostane v rozpustenej formé v prijateľne dlhej časovej perióde medzi prípravou a použitím, zatiaľ čo je skladované v uzatvorenej nádobe za normálnej teploty okolia.
DÍžka prijateľnej časovej periódy je závislá od situácie, ale spravidla trvá aspoň približne 5 dní, výhodne aspoň približne 30 dní, výhodnejšie aspoň približne 6 mesiacov, ešte výhodnejšie aspoň približne 1 rok a najvýhodnejšie aspoň približne 2 roky.
Prípadne môže okrem tu požadovanej rozpustenej zložky terapeutického činidla prípravok obsahovať druhú zložku terapeutického činidla, ktorá je prítomná vo forme častíc dispergovaných v nosiči/ napríklad v stabilnej suspenzii. Táto druhá zložka môže pôsobiť ako zásobník terapeutického činidla na zachovanie takmer úplnej nasýtenosti rozpustenej zložky. Všeobecne je však výhodné, aby v podstate všetko terapeutické činidlo bolo prítomné v rozpustenej forme.
Výraz dermálne dopravitelný znamená, že prípravok je vhodný na priamu aplikáciu na kožu a umožňuje absorpciu do kože a/alebo prenikanie činidla kožou v množstve dostatočnom na poskytnutie lokálneho a/alebo systemického terapeutického účinku.
Terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo. Je možné použiť ľubovoľnú takú selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo proliečivo, ktoré je v danom odbore známe.
Výhodnou tu použiteľnou selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou je zlúčenina všeobecného vzorca VIII:
alebo jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde:
A znamená substituent zvolený z čiastočne nenasýteného alebo nenasýteného heterocyklylového a čiastočne nenasýteného alebo nenasýteného karbocyklického kruhu, výhodne znamená heterocyklylovú skupinu zvolenou z pyrazolylovej skupiny, furanonylovej skupiny, izoxazolylovej skupiny, pyridinylovej skupiny, cyklopentenonylovej skupiny a pyridazinonylovej skupiny;
X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo CH2;
n znamená 0 alebo 1;
R1 znamená aspoň jeden substituent zvolený z heterocyklylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny a arylovej skupiny a je prípadne substituovaný v substituovatelnej polohe jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými z alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminoskupiny, nitroskupiny, alkoxyalkylovej skupiny, alkylsulfinylovej skupiny, atómu halogénu, alkoxyskupiny a alkyltioskupiny;
R* znamená metylovú skupinu, aminoskupinu alebo aminokarbonylalkylovú skupinu;
R3 znamená jeden alebo viac radikálov zvolených z hydridoskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkynylovej skupiny, oxoskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, kyanoalkylovej skupiny, heterocyklyloxyskupiny, alkyloxyskupiny, alkyltioskupiny, alkylkarbonylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, arylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, heterocyklylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, acylovej skupiny, alkyltioalkylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alkoxy14 karbonylovej skupiny, arylkarbonylovej skupiny, arylalkylkarbonylovej skupiny, arylalkenylovej skupiny, alkoxyalkylovej skupiny, aryltioalkylovej skupiny, aryloxyalkylovej skupiny, arylalkyltioalkylovej skupiny, arylalkoxyalkylovej skupiny, alkoxyarylalkoxyalkylovej skupiny, alkoxykarbonylalkylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, aminokarbonylalkylovej skupiny, alkylaminokarbonylovej skupiny, N-arylaminokarbonylovej skupiny, N-alkyl-N-arylaminokarbonylovej skupiny, alkylaminokarbonylalkylovej skupiny, karboxyalkylovej skupiny, alkylaminoskupiny, N-arylaminoskupiny, N-arylalkylaminoskupiny, N-alkyl-N-arylalkylaminoskupiny, N-alkyl-N-aryl-aminoskupiny, aminoalkylovej skupiny, alkylaminoalkylovej skupiny, N-arylaminoalkylovej skupiny, N-arylalkylaminoalkylovej skupiny, N-alkyl-N-arylalkylaminoalkylovej skupiny, N-alkyl-N-arylaminoalkylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylalkoxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkyltioskupiny, alkylsulfinylovej skupiny, alkylsulfonylovej skupiny, aminosulfonylovej skupiny, alkylaminosulfonylovej skupiny, N-arylaminosulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny a N-alkyi-N-arylaminosulfonylovej skupiny, pričom R3 je prípadne substituovaný v substituovateľnej polohe jedným alebo viacerými radikálmi zvolenými z alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, hydroxyalkylovej skupiny, halogénalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, arylaminos.kupiny, nitroskupiny, alkoxyalkylove j skupiny, alkylsulfinylovej skupiny, atómu halogénu, alkoxyskupiny a alkyltioskupíny; a
R4 sa zvolí z hydridoskupiny a atómu halogénu.
Prípravky podľa vynálezu sú použiteľné predovšetkým na liečivá selektívne inhibujúce COX-2, ktoré majú všeobecný vzorec IX:
zY, •R (IX) kde R5 znamená metylovú skupinu alebo aminoskupinu, R5 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, X' znamená atóm dusíka alebo CR7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu a Y a Z znamenajú nezávisle atómy uhlíka alebo atómy dusíka definujúce susedné atómy päťčlenného až šesťčlenného kruhu, ktorý je prípadne substituovaný v jednej alebo viacerých polohách oxoskupinou, atómom halogénu, metylovou skupinou alebo halogénmetylovou skupinou, alebo ich izoméry, tautoméry, farmaceutický prijateľné soli alebo ich prolíečivá.
Takými výhodnými päťčlennými až šesťčlennými kruhmi sú cyklopentenónový kruh, furanónový kruh, metylpyrazolový kruh, izoxazolový kruh a pyridínový kruh, ktoré môžu byť substituované v maximálne jednej polohe.
Prípravky podľa vynálezu sú rovnako použitelné pre zlúčeniny majúce všeobecný vzorec X:
kde X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo N-nižšiu alkylovú skupinu; R3 znamená nižšiu halogénalkylovú skupinu; R9 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; R10 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo halogénalkoxyskupinu, nižšiu arylalkylkarbonylovú skupinu, nižšiu dialkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu alkylaminosulfonylovú skupinu, nižšiu arylalkylaminosulfonyiovú skupinu, nižšiu heteroarylalkylaminosulfonylovú skupinu aiebo päťčlennú alebo šesťčlennú dusík obsahujúcu heterocyklosulfonylovú skupinu; a R1' a R12 znamenajú nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo arylovú skupinu; a pre ich farmaceutický prijateľné soli.
Osobitne použiteľnou zlúčeninou všeobecného vzorca X je kyselina (S)-6,8-dichlór(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrän-3-karboxylová.
Prípravky podľa vynálezu sú rovnako použiteľné pre selektívne COX-2 inhibičné 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové kyseliny a ich deriváty. Osobitne použiteľnými zlúčeninami tejto triedy sú kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová a jej farmaceutický prijateľné soli.
Ilustratívnym príkladom zlúčenín použiteľných pri realizácii spôsobu podľa vynálezu a v prípravku podľa vynálezu sú celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxíb, 2-(3,5-difluórfenyl)-3-[4- (metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on, kyselina (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylová, 2-(3,4-difluórfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl] -3- (2H) -pyridazinón, kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová a ich soli, najmä celecoxib, valdecoxib, parecoxib a jeho soli, rofecoxib a etoricoxíb.
Pri osobitne výhodnej realizácii obsahuje terapeutické činidlo valdecoxib a/alebo jeho proliečivo, napríklad parecoxib a/alebo jeho sol, akou je napríklad parecoxib sodný.
Valdecoxib použitý v prípravkoch podlá vynálezu je možné pripraviť ľubovoľným známym spôsobom, napríklad spôsobom definovaným v citovanom patente US 5 633 272. Parecoxib použitý v prípravkoch podľa vynálezu je možné pripraviť ľubovoľným známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v hore citovanom patente US 5 932 598. Ďalšie liečivá selektívne inhibujúce
COX-2 je možné pripraviť ľubovoľným známym spôsobom, vrátane spôsobov opísaných v patentových publikáciách, ktoré opisujú tieto účinné zložky; napríklad v prípade celecoxibu je možné odkázať na hore citovaný patent US 5 466 823 alebo na patent US 5 892 053 (Zhi a kol.), ktorých obsahy sú tu začlenené formou odkazu.
Podľa prvého rozpracovania vynálezu prípravok vykazuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla, ktorá aspoň zodpovedá dávke poskytovanej referenčným roztokom terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu, výhodne dávku nie menšia ako približne 10 pg/cm2-deň. Pokial je tu uvedená kožou prestupujúca dávka alebo rozmedzie týchto dávok, potom ide o priemernú hodnotu, ktorá bola stanovená pomocou štandardného testu, napríklad pomocou štandardného testu používajúceho kožu ľudské mŕtvoly.
Ako príklad takého testu je možné použiť Franzov difuzér opatrený membránou z kože ľudskej mŕtvoly s vhodnou plochou, napríklad kotúčom s priemerom 20 mm, a vhodnou receptorovou tekutinou, ktorý bude podrobnejšie opísaný v ďalej uvedených príkladoch uskutočnenia vynálezu. Vhodné receptorové tekutiny môžu byť zvolené odborníkom v danom odbore, avšak v súčasnosti sú výhodnými receptorovými tekutinami 1% roztok polysorbátu 80 a 6% roztok polyetylénglykol(20)oleyléteru (oleth-20). Receptorová tekutina sa udržuje pri vhodnej teplote, výhodne pri teplote, ktorá zodpovedá približne teplote kože živého človeka. Zistilo sa, že vhodnou teplotou receptorovej tekutiny je 32°C. Membrána je orientovaná tak, že sa jej vnútorný povrch, tzn. povrch protiľahlý k povrchu epidermu, nachádza v kontakte s receptorovou tekutinou. Z receptorovej tekutiny sa odstránia vzduchové bubliny a tekutina sa potom nechá 30 minút uviesť do rovnováhy s membránou. Testovaná vzorka prípravku sa umiestni do kontaktu s epidermálnym povrchom membrány a ponechá sa na mieste požadovaný čas, napríklad 24 hodín. V intervaloch počas tejto periódy a/alebo na konci tejto periódy sa vhodnou analytickou metódou, napríklad vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), určí koncentrácia jedného alebo viacerých selektívne inhibujúcích COX-2 liečiv v receptorovej tekutine. Táto koncentrácia je mierou množstva účinnej zložky alebo účinných zložiek, ktoré prenikli membránou kože počas trvania testu, a je možné ju použiť na výpočet kožou prestupujúcej dávky účinnej zložky v jednotkách pg/cm2-deň alebo pg/cm2-h.
Bude zrejmé, že v závislosti od zdroja vykazujú membrány kože významné odchýlky priepustnosti. Absolútne dávky prestupujúce cez tieto membrány nemajú teda taký význam ako relatívne prestupujúce dávky, ktoré sú vztiahnuté k dávkam referenčného prípravku. Štandardným referenčným prípravkom prispôsobeným na účely vynálezu je roztok terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu. Zistilo sa, že tento referenčný prípravok, ktorý ako taký predstavuje jedno uskutočnenie podlá vynálezu, všeobecne poskytuje kožou prestupujúcu dávku približne 10 pg/cm2-deň alebo vyššiu, najmä pokial tvorí terapeutické činidlo v 70% vodnom roztoku etanolu v podstate nasýtený roztok. Je však potrebné zdôrazniť, že prípravok nie je vylúčený z rozsahu vynálezu, pokiaľ pri teste používajúcom určitú membránu kože poskytuje kožou prestupujúcu dávku nižšiu ako 10 pg/cm2-deň, pokial táto dávka zodpovedá aspoň dávke dosiahnutej pri porovnávacom teste referenčného prípravku, pri ktorom sa použije membrána kože z rovnakého zdroja.
Výhodné prestupujúce dávky závisia určitou mierou od terapeutickej účinnosti zvolenej účinnej zložky alebo proliečiva. V prípade celecoxibu, ktorý napríklad vyžaduje relatívne vysoké krvné hladiny na dosiahnutí terapeutickej účinnosti, nie je kožou prestupujúca dávka výhodne menšia ako približne 25 pg/cm2-deň, výhodnejšie nie je menšia ako približne 50 pg/cm2’deň, ešte výhodnejšie nie je menšia ako približne 75 pg/cm2,deň a najvýhodnejšie nie je menšia ako približne 100 pg/cm2-deň.
Podlá druhého rozpracovania podlá vynálezu obsahuje terapeutické činidlo v prípravku aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a je v prípravku prítomné v koncentrácii približne 12,5 mg/ml až približne 400 mg/ml. Pod týmto rozmedzím koncentrácií, napríklad pri koncentrácii 10 mg/ml (čiže približne 1 % hmotn.), je kožou prestupujúca dávka pre liečivá inhibujúce COX-2 najselektívnejšie, a to i v prítomnosti zosilňovača priestupnosti, pravdepodobne príliš nízka na to, aby bola terapeuticky účinná. Nad týmto rozmedzím koncentrácií, napríklad pri koncentrácii približne 40 % hmotn. (ktorá môže v závislosti od mernej hustoty prípravku zodpovedať koncentrácii približne 420 mg/ml až približne 500 mg/ml) , bude pravdepodobne veľmi ťažké rozpúšťať liečivá inhibujúce COX-2 naj selektívnejšie, ich proliečivš alebo soli.
Výhodne je pri tomto rozpracovaní koncentrácia terapeutického činidla približne 12,5 mg/ml až približne 375 mg/ml, výhodnejšie 12,5 mg/ml až približne 250 mg/ml a najvýhodnejšie približne 12,5 mg/ml až približne 125 mg/ml. Odborníkovi v danom odbore bude zrejmé, že v prípade účinnej zložky, ktorá je vyžadovaná vo vysokej dávke (napríklad celecoxib), bude optimálna koncentrácia pravdepodobne vyššia ako v prípade účinnej zložky, ktorá je vyžadovaná v nízkej dávke (napríklad valdecoxib).
Celecoxibové prípravky podía vynálezu, ktoré majú byť použiteľné na transdermálnu aplikáciu za účelom poskytnutia systemickej dopravy účinnej zložky, výhodne obsahujú celecoxib v koncentrácii dovolujúcej dennú dávku približne 100 mg až približne 400 mg, napríklad približne 250 mg až približne 350 mg, iiustratívne približne 275 mg až približne 325 mg. Výhodne je použitá taká koncentrácia, pri ktorej je možné túto dávku dodať aplikáciou prípravku raz až štyrikrát za deň na plochu kože až približne 400 cm2.
Valdecoxibové prípravky podľa vynálezu, ktoré majú byť použiteľné na transdermálnu aplikáciu za účelom systemickej dopravy účinnej zložky, výhodne obsahujú valdecoxib v koncentrácii dovoľujúcej dennú dávku približne 10 mg až približne 100 mg, výhodne približne 20 mg až približne 80 mg, napríklad približne 30 mg až približne 40 mg, ilustratívne približne 32 mg až približne 38 mg, výhodnejšie približne 34 mg až približne 36 mg. Výhodne je koncentrácia taká, že táto dávka môže byť dodaná aplikáciou prípravku raz až štyrikrát za deň, výhodne raz až dvakrát za deň, na plochu kože až približne 400 cm2, výhodne približne 1 cm2 až približne 100 cm2.
Parecoxibové prípravky podlá vynálezu, ktoré majú byť použitelné na transdermálnu aplikáciu za účelom poskytnutia systemickej dopravy valdecoxibu, obsahujú výhodne parecoxib alebo jeho sol v koncentrácii dovoľujúcej dennú dávku približne 10 mg až približne 100 mg, výhodne približne 30 mg až približne 80 mg, napríklad približne 45 mg až približne 75 mg, ilustratívne približne 50 mg až približne 70 mg. Výhodne je koncentrácia taká, že túto dávku je možné dodať aplikáciou prípravku raz až štyrikrát za deň, výhodne raz až dvakrát za deň, na plochu kože až približne 400 cm2, výhodne približne 1 cm2 až približne 100 cm2.
V prípade ďalších liečiv a proliečiv selektívne inhibujúcich COX-2 by mala koncentrácia poskytnúť dennú dávku v rozmedzí, o ktorom je známe, že je terapeuticky účinné pre tieto účinné zložky a proliečivá. Výhodne sa denná dávka pohybuje v rozmedzí, ktoré poskytuje terapeutickú ekvivalenciu s celecoxibom, valdecoxibom alebo parecoxibom v rozmedziach dennej dávky, ktoré sú naznačené v bezprostredne predchádzajúcich odsekoch.
Podlá tretieho rozpracovania podľa vynálezu obsahuje terapeutické činidlo v prípravku valdecoxib a/alebo jeho proliečivo a je v prípravku prítomné v koncentrácii približne
0,5 mg/ml až približne 400 mg/ml, výhodne približne 0,5 mg/ml až približne 125 mg/ml. Hmotnostná koncentrácia terapeutického činidla pri tomto rozpracovaní je výhodne približne 0,05 % hmotn. až približne 10 % hmotn., výhodnejšie približne 0,5 % hmotn. až približne 5 % hmotn., najmä pokial má byť prípravok použitý na sprostredkovanie cielenej dopravy terapeutického činidla k miestu bolesti a/alebo zápalu z povrchu kože, ktorý toto miesto prekrýva alebo s ním susedí.
Pri tomto treťom rozpracovaní je výhodným proliečivom parecoxib alebo jeho sol, napríklad parecoxib sodný.
Alternatívne môže byť podľa tretieho rozpracovania vynálezu terapeutickým činidlom valdecoxib samotný alebo valdecoxib v kombinácii s inou účinnou zložkou.
Prekvapivo sa zistilo, že pri prípravku obsahujúcom parecoxib alebo jeho sol a súčasne selektívnu COX-2 inhibujúcu účinnú zložku s nízkou rozpustnosťou vo vode, napríklad ceiecoxib alebo valdecoxib, je kožou prestupujúca dávka účinnej zložky s nízkou rozpustnosťou vo vode výrazne vyššia ako pri prípravku neobsahujúcom parecoxib. To platí predovšetkým pri rozpracovaní, keď, ako už bolo opísané hore, obsahuje terapeutické činidlo v prípravku parecoxib alebo jeho sol a selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku s nízkou rozpustnosťou vo vode. Podľa tohto rozpracovania je možné účinnú zložku s nízkou rozpustnosťou vo vode ilustratívne zvoliť z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxíbu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu a 2-(3,4-difluórfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-1-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinonu.
Podlá ktoréhokoľvek z hore opísaných realizácií je terapeutické činidlo výhodne úplne rozpustené v nosiči.
Nosič obsahuje farmaceutický prijatelné rozpúšťadlo pre terapeutické činidlo. V prípade, keď sa terapeutické činidlo skladá z jednej alebo viacerých vo vode rozpustných účinných zložiek alebo proliečiv, napríklad v prípade parecoxibu sodného, je výhodným rozpúšťadlom voda. V prípade účinných zložiek alebo proliečiv s nízkou rozpustnosťou vo vode bude žiadúce jedno alebo viac farmaceutický prijatelných organických rozpúšťadiel. Tieto rozpúšťadlá je možné napríklad zvoliť z jednosýtnych, dvojsýtnych a viacsýtnych alkoholov, pričom ako ilustratívne príklady je možné menovať etanol, izopropanol, n-butanol, 1,3-butándiol, propylénglykol, glycerol, glykofurol, myristylalkohol, oleylalkohol a polyetylénglykol (PEG), napríklad PEG majúci priemernú molekulovú hmotnosť približne 200 až približne 800. Vhodné PEG zahŕňajú PEG-200, PEG-350, PEG-400, PEG-540 a PEG-600, pričom PEG-400 je považovaný za výhodný. Niektoré z hore uvedených rozpúšťadiel môžu rovnako fungovať ako zosilňovače priestupnosti kožou.
Alternatívne alebo navyše je možné použiť farmaceuticky prijatelné glykoléterové rozpúšťadlo, akým je napríklad rozpúšťadlo zodpovedajúce všeobecnému vzorcu XI:
(CH2)raO)n-R2 (XI), kde R1 a R2 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, ale nie viac ako jeden z R1 a R2 znamená atóm vodíka; m znamená celé číslo 2 až približne 5; a n znamená celé číslo 1 až približne 20. Je výhodné, pokiaľ jeden z R1 a R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a druhý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; výhodnejšie aspoň jeden z R1 a R2 znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu. Je výhodné, pokiaľ m znamená 2. Je výhodné, pokiaľ n znamená celé číslo 1 až približne 4, výhodnejšie 2.
Glykolétery použiteľné v prípravkoch podľa vynálezu majú spravidla molekulovú hmotnosť približne 75 až približne 1000, výhodne približne 75 až približne 500 a výhodnejšie približne 100 až približne 300. Je dôležité, aby boli tieto glykolétery farmaceutický prijateľné a aby splňovali všetky ostatné tu opísané požiadavky.
Neobmedzujúce príklady glykolov a glykoléterov, ktoré je možné použiť v prípravkoch podľa vynálezu, zahŕňajú etylénglykol monometyléter, etylénglykol dimetyléter, etylénglykol monoetyléter, etylénglykol dietyléter, etylénglykol monobutyléter, etylénglykol dibutyléter, etylénglykol monofenyléter, etylénglykol monobenzyléter, etylénglykol butylfenyléter, etylénglykol terpinyléter, dietylénglykol monometyléter, dietylénglykol dimetyléter, dietylénglykol monoetyléter, dietylénglykol dietyléter, dietylénglykol divinyléter, etylénglykol monobutyléter, dietylénglykol dibutyléter, dietylénglykol monoizobutyléter, trietylénglykol dimetyléter, trietylénglykol monoetyléter, trietylénglykol monobutyléter, tetraetylénglykol dimetyleter a ich zmesi. Pozri napríklad Flick (1998): Industrial Solvents Handbook, 5. vydanie, Noyes Data Corporation, Westwood, NJ.
Osobitne výhodným glykoléterovým rozpúšťadlom je dietylénglykol· monoetyléter, v danej oblasti niekedy rovnako označovaný DGME alebo etoxydiglykol. Je dostupný napríklad pod
Gattefossé obchodným označením Transcutol spoločnosti Corporation.
Podľa vynálezu je aspoň jedným prítomným rozpúšťadlom alebo zosilňovačom priestupnosti kožou jednosýtny alkohol s .nízkou molekulovou hmotnosťou. Výrazom nízka molekulová hmotnosť sa v tomto kontexte rozumie, že má v podstate nižšiu molekulovú hmotnosť ako myristylalkohol. Výhodnými jednosýtnymi alkoholy s nízkou molekulovou hmotnosťou sú jednosýtne alkoholy s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad etanol, izopropanol, n-butanol alebo DGME.
Prekvapivo sa zistilo, že zmes etanolu a vody použitá ako rozpúšťadlo selektívne COX-2 inhibujúce účinnú zložku, akou je napríklad celecoxib alebo valdecoxib, spravidla poskytuje vyššiu kožou prestupujúcu dávku účinnej zložky ako samotný etanol. Vhodné hmotnostné pomery etanolu k vode sa pohybujú približne v rozmedzí od približne 50:50 do približne 90:10. Optimálny pomer leží v rozmedzí približne od 65:35 do približne 75:25, napríklad približne 70:30. Prípravok majúci nosič, ktorý je tvorený samotným etanolom, teda nebude spravidla splňovať tu dané kritérium, podľa ktorého by mal tento prípravok poskytovať kožou prestupujúcu dávku, ktorá aspoň zodpovedá dávke poskytovanej referenčným roztokom terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu.
Prípravky podľa vynálezu prípadne obsahujú jedno alebo viac farmaceutický prijateľných ko-rozpúšťadiel. Neobmedzujúce príklady ko-rozpúšťadiel, ktoré sú vhodné na použitie v prípravkoch podľa vynálezu, zahŕňajú ľubovoľné rozpúšťadlo z hore uvedeného zoznamu; N-metyl-2-pyrolidinón (NMP); triglyceridy kyseliny oleovej a linoleovej, napríklad olej zo sójových bobov; triglyceridy kyseliny kaprylovej a/alebo kaprovej, napríklad Miglyol 812 spoločnosti Huls; raono- a diglyceridy kyseliny kaprylovej a/alebo kaprovej, napríklad Capmul MCM spoločnosti Abitec; benzylfenylformiát; dietylftalát; triacetín; polyoxyetylénglyceridy kyseliny kaprylovej a/alebo kaprovej, akými sú napríklad polyoxyetylén(8) monoa diglyceridy kyseliny kaprylovej a/alebo kaprovej, napríklad Labrasol spoločnosti Gattefossé; triglyceridy so stredne dlhým reťazcom; estery propylénglykolu a mastných kyselín, napríklad propylénglykollaurát; oleje, napríklad kukuričný olej, minerálny olej, olej zo semien bavlníka, podzemnicový olej, sezamový olej a polyoxyetylén(35) ricínový olej, napríklad Cremophor EL spoločnosti BASF; polyoxyetylénglyceryltrioleát, napríklad Tagat TO spoločnosti Goldschmidt; estery polyoxyetylénu a sorbitanu, napríklad polysorbát 80; a nižšie alkylestery mastných kyselín, napríklad etylbutyrát, etylkapryiát a etyloleát.
Je výhodné, pokial prípravok zahŕňa ako zložku nosiča zosilňovač priestupnosti kožou.
Pri jednom rozpracovaní je súčasťou nosiča zosilňovač priestupnosti kožou zvolený z terpénov, terpenoidov, mastných alkoholov a ich derivátov. Príklady zahŕňajú oieylalkohol, tymol, mentol, karvon, dihydrokarvón, neomentol, pulegol, gáfor, geraniol, karveol, citrál, dihydrokarveol, izopulegol, 4-terpinenol, mentón, cx-terpineol, linalool, karvakrol, trans-anetol a ich izoméry a racemické zmesi. Prípadne môže byť prítomných viac takých zosilňovačov priestupnosti kožou, napríklad mastný alkohol a terpén alebo terpenoid. Pri ilustratívnom rozpracovaní teda prípravok podľa vynálezu obsahuje ako zosilňovače penetrácie oieylalkohol a tymol.
Ako zosilňovače priepustnosti je možné rovnako použiť mastné kyseliny akou je napríklad kyselina oleová, a ich alkylestery a glycerylestery, akým je napríklad izopropyllaurát, izopropylmyristát, metyloleát, glycerylmonolaurát, glycerylmonooleát, glyceryldilaurát, glyceryldioleát apod. Ako zosilňovače priepustnosti sú rovnako použitelné estery mastnej kyseliny a glykolové kyseliny a ich soli, ktoré sú napríklad opísané v medzinárodnej patentovej publikácii WO 98/18416, ktorej obsah je tu uvedený formou odkazu. Príklady týchto esterov zahŕňajú lauroylglykolát, kaproylglykolát, kokosylglykolát, izostearoylglykolát, lauroylglykolát sodný, trometamín lauroylglykolát apod. Ako zosilňovače priestupnosti sú rovnako použitelné estery laktátu a mastných alkoholov, napríklad lauryllaktát, myristyllaktát, oleyllaktát apod. Príkladom osobitne výhodného zosilňovače priestupnosti je glycerylmonolaurát.
Ďalšie zosilňovače priestupnosti zahŕňajú hexahydro-1-dodecyl-2H-azepin-2-on (laurokapram, Azone) a jeho deriváty, dimetylsulfoxid (DMSO), n-decylmetylsulfoxid, kyselinu salicylovú a jej alkylestery, napríklad metylsalicylát, N,N-dimetylacetamid, dimetylformamid, N,N-dimetyltoluamid, 2-pyrolidinón a jeho N-alkylové deriváty, napríklad NMP a N-oktylpyrolidinón, 2-nonyl-l,3-dioxolán, estery eukalyptolu a sorbitanu.
Ilustratívny nosič obsahuje DMSO a vodu v objemovom pomere 100:0 až približne 10:90.
Ďalší ilustratívny nosič obsahuje oleylalkohol a propylénglykol v objemovom pomere približne 20:80 až približne 5:95.
Ešte ďalší ilustratívny nosič obsahuje laurokapram a propylénglykol v objemovom pomere približne 20:80 až približne 5 : 95.
Pri konkrétnom rozpracovaní nosič zahŕňa ako zosilňovač priestupnosti slnečnú clonu. Touto clonou môže byť esterová slnečná clona opísaná napríklad v hore citovanej medzinárodnej patentovej publikácii WO 97/29735, ktorej, obsah je tu uvedený formou odkazu.
Výhodnými zosilňovačmi priestupnosti podľa tohoto rozpracovania sú zlúčeniny všeobecného vzorca XII:
kde R1 skupiny znamenajú nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo NR5R6 skupiny, v ktorých R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo nižšie alkylové skupiny alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 5 až 18 atómami uhlíka; R3 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu; n znamená 0 alebo 1; a q znamená 1 alebo 2. R2 v zlúčenine všeobecného vzorca XII výhodne znamená alkylovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka a najvýhodnejšie izoamylovú skupinu, oktylovú skupinu (tzn. 2-etylhexylovú skupinu), mentylovú skupinu alebo homomentylovú skupinu.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca XII sú alkylestery kyseliny p-aminobenzoovej (PABA), kyseliny p-dimetylaminobenzoovej, kyseliny 2-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny p-metoxyškoricovej, kyseliny salicylovej a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylovej, napríklad 2-etylhexyl p-dimetylaminobenzoát (Padimate 0), 2-etylhexyl p-metoxycinamnát, 2-etylhexylsalicylát, mentylsalicylát, homomentylsalicylát (homosalát), mentyl 2-aminobenzoát a 2-etylhexyl 2-kyano-3,3-difenylakrylát (oktokrylén).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú použiteľné v rámci vynálezu ako zosilňovače priestupnosti i v prípade, že nie sú účinné ako slnečná clona.
Alternatívne môže byť slnečnou clonou iná clona ako esterová slnečná clona, napríklad benzofenónová slnečná clona alebo jej modifikácie, akou je napríklad 2-hydroxy-4-metoxybenzofenón (oxybenzón), 2,2'-dihydroxy-4-metoxybenzofenón (dioxybenzón), kyselina sulfónová (sulizobenzón)
5-benzoyl-4-hydroxy-2-metoxybenzénalebo 1-(p-terc-butylfenyl)-3-(p-metoxyfenyl)-1,3-propándión (avobenzón).
Ďalšie zložky nosiča môžu zahŕňať jeden alebo viac excipientov zvolených zo zahusťovadiel, povrchovo aktívnych činidiel, emulgátorov, antioxidantov, konzervačných činidiel, stabilizátorov, farbív a vôní. Rovnako môže byť prítomné činidlo redukujúce dráždivosť kože, akým je napríklad vitamín E, kyselina glycyrretová alebo difenhydramín.
Prípravok podľa vynálezu môže mať ľubovoľnú kvapalnú alebo polopevnú dávkovú formu vhodnú na topickú aplikáciu na kožu a môže byť formulovaný podľa v danom odbore známych konvenčných metód. Dávková forma, ako je tu uvažovaná, je forma, ktorej súčasťou nie je pevný podkladový materiál, hoci nasledujúca aplikácia prípravku na kožu môže okrem materiálu samotného zahŕňať aj aplikáciu obväzu alebo inej bandáže na liečenú oblasť, pričom aj táto realizácia spadá do uskutočnenia vynálezu. Kvapalná alebo polopevná dávková forma podlá vynálezu môže zahŕňať roztok, suspenziu a/alebo emulziu.
Vhodnou dávkovou formou môže byť napríklad krém, pasta, gél, masť, lotión alebo aerosol. Koncentrácia terapeutického činidla v dávkovej forme závisí od konkrétnej selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej látky (látok) alebo proliečiva (proliečiv), od požadovanej dávky tejto účinnej látky (látok) alebo proliečiva (proliečiv), ktorá má byť podaná, od požadovanej frekvencie podania, od voľby zosilňovača priestupnosti, pokiaľ je použitý, a od povahy dávkovej formy a ďalších faktorov.
Neobmedzujúcim príkladom pasty, masti, gélu alebo krému je prípravok podľa vynálezu, ktorý obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú látku alebo proliečivo, aspoň jedno rozpúšťadlo, aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou a aspoň jedno zahusťovadlo. Vhodnými zahusťovadlami pre masti, gély a krémy sú napríklad hydroxypropylceluióza, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxyetylcelulóza, etylcelulóza, karboxymetylcelulóza, dextrán, guárová guma, polyvinylpyrolidón (PVP), pektín, škrob, želatína, kaseín, kyselina akrylová, estery kyseliny akrylovej, kopolyméry kyseliny akrylovej, vinylalkoholy, alkoxypolyméry, polyetylénoxidové polyméry, polyétery a podobne.
Taký prípravok môže napríklad obsahovať nasledujúce zložky v ďalej uvedených množstvách (všetky percentá označujú percentá hmotnosti):
selektívne COX-2 inhibujúca účinná zložka alebo proliečivo 1,25 % až 10 % rozpúšťadlo(á) (napr. 70 % etanolu, 30 % vody) % až 97 % ko-rozpúšťadlo (á) a/alebo povrchovo aktívne činidlo(á) % až 15 % zosilňovač(e) priestupnosti kožou 2 % až 20 % zahusťovadlo(á) 1 % až 5 %.
Pokiaľ zosilňovače priestupnosti kožou obsahujú mastný alkohol a terpén alebo terpenoid, napríklad oleylalkohol a tymol, potom sú ako vhodné množstvá týchto zlúčenín v bezprostredne opísanom ilustratívnom prípravku označované 2 % hmotn. až 10 % hmotn. mastného alkoholu a 1 % hmotn. až 6 % hmotn. terpénu alebo terpenoidu. Za určitej situácie je možné použiť tiež množstvá ležiace pomimo týchto rozmedzí.
Určité zlúčeniny, ktoré sú menované hore ako zosilňovače priestupnosti, môžu súčasne fungovať ako topické analgetiká. Napríklad metylsalicylát, mentol alebo ich kombinácie (ktoré je možné napríklad nájsť v produktoch Bengay spoločnosti Pfizer) môžu poskytovať doplnkovú analgéziu, pokiaľ sú súčasťou prípravku podľa vynálezu. Tieto zlúčeniny môžu konkrétne poskytovať krátkodobú analgéziu s nástupom v ranom štádiu, ktorá doplňuje dlhodobé a postupné analgetické a protizápalové účinky selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej látky alebo proliečiva. V prípravkoch podľa vynálezu obsahujúcich metylsalicylát a mentol, sú vhodným množstvom pre metylsalicylát 5 % hmotn. až 30 % hmotn. a pre mentol 2 % hmotn. až 20 % hmotn. Za určitých okolností je možné rovnako použiť hodnoty ležiace mimo uvedených rozmedzí.
Jedným rozpracovaním vynálezu je prípravok vhodný na aplikáciu na kožu pomocou aplikátora, akým je napríklad aerosol, sprej, pumpička, štetček alebo stierka. Výhodne taký aplikátor poskytuje fixnú alebo premenlivú odmeranú dávku, napríklad odmeranú dávku aerosólu, pričom aplikátorom môže byť pumpička uvoľňujúca odmeranú dávku pomocou uloženej energie alebo ručné čerpadlo odmerajúce stanovenú dávku. Podľa tohto rozpracovania sa aplikácia najvýhodnejšie uskutočňuje pomocou topickej odmeranej dávky aerosólu kombinovanej s regulačnou ochrannou clonou dýzy, ktoré spoločne presne riadia množstvo a/alebo rovnomernosť aplikovanej dávky. Ochranná clona môže pomáhať pri regulácii vzdialenosti dýzy od kože, čo je funkcia, ktorú je možné alternatívne dosiahnuť pomocou rozpierky alebo iného prostriedku. Ďalšou funkciou ochrannej clony je obklopiť ošetrenú plochu kože, a tým úplne zabrániť spätnému odrazu a/alebo strate prípravku alebo tieto nežiadúce vlastnosti aspoň obmedziť. Výhodne je plocha aplikácie definovaná ochrannou plochou v podstate kruhová. Prípravok môže byť hnaný pumpičkou alebo je možné použiť aerosólovú hnaciu látku, akou je napríklad uhľovodíková alebo fluórovaná uhľovodíková hnacia látka, dusík, oxid dusný, oxid uhličitý alebo éter, napríklad dimetyléter.
V konkrétnom rozpracovaní obsahuje prípravok podľa vynálezu vo forme krému, pasty, gélu, masti, lotiónu alebo aerosólu ako zosilňovač priestupnosti kožou slnečnú clonu, napríklad oktyl p-dimetylaminobenzoát (oktyldimetyl PABA alebo Padimate O) . Vhodné množstvo takej slnečnej clony v uvedenom prípravku predstavuje 1 % hmotn. až 10. % hmotn., výhodne 2 % hmotn. až 8 % hmotn.
V tomto rozpracovaní môže mať slnečná clona dve funkcie, a to ako slnečná clona (tzn. ochranná látka proti slnečnému spáleniu alebo inému poškodeniu kože spôsobeného ultrafialovým žiarením) a ako zosilňovač priestupnosti pre selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo proliečivo. Táto realizácia prípravku je osobitne vhodná v okamihu, keď má byť účinná zložka alebo proliečivo použité na zmiernenie bolesti a/alebo zápalu, ktoré vznikli v dôsledku takého zranenia. Pripadne je možné zahrnúť ďalšie typické prísady pridávané do opalovacích prípravkov, napríklad oxid titaničitý.
Osobitným znakom vynálezu je skutočnosť, že je možné navrhnúť dávkovú formu., ktorá umožní účinnej zložke prenikať kožou a dopraviť terapeuticky účinné množstvo účinnej zložky do cieľového miesta, akým je napríklad epidermálny, dermálny, subkutánny, muskulárny a artikulárny orgán a tkanivo, zatiaľ čo systemické hladiny účinnej zložky sú udržované na hodnote, ktorá výrazne nepresahuje minimálnu terapeuticky účinnú hladinu. Farmaceutické prípravky, ako boli opísané hore, je možné teda použiť na účinnú cielenú dopravu selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do externého alebo interného miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu. Podľa terapeutického spôsobu podľa vynálezu sa tu poskytnutý prípravok topicky aplikuje na povrch kože subjektu, a to výhodne na miesto prekrývajúce alebo susediace s miestom bolesti a/alebo zápalu.
Farmaceutické prípravky, ako sú opísané hore, je možné rovnako použiť na účinnú systemickú liečbu subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2. Podía terapeutického spôsobu podía vynálezu sa tu poskytnutý farmaceutický prípravok podáva transdermálne, výhodne uvedením prípravku do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
V obidvoch hore uvedených spôsoboch je prípravkom podľa prvého rozpracovania dermálne dopraviteľný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo rozpustené vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo proliečivo, a prípravok vykazuje kožou prestupujúcu dávka terapeutického činidla, ktorá zodpovedá aspoň dávke, ktorú vykazuje referenčný roztok terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu, výhodne dávku, ktorá nie je menšia ako približne 10 pg/cm2-deň, výhodnejšie, ktorá nie je menšia ako približne 50 pg/cm2-deň.
Pri obidvoch hore uvedených spôsoboch je prípravkom podľa druhého rozpracovania dermálne dopraviteľný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo rozpustené vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a je prítomné v nosiči v koncentrácii približne 12,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
Pri obidvoch hore uvedených spôsoboch je prípravkom podlá tretieho rozpracovania dermálne dopraviteľný farmaceutický prípravok obsahujúci terapeutické činidlo rozpustené vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/alebo jeho proliečivo a v nosiči je prítomné v koncentrácii približne 0,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
Terapeutické spôsoby a prípravky podľa vynálezu sú použiteľné pri liečbe a prevencii veľmi širokého rozmedzia porúch mediovaných COX-2, ktoré zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Také prípravky sú predovšetkým použiteľné ako protizápalové činidlá, napríklad pri liečbe artritídy, pričom ich ďalšou výhodou je menej škodlivých vedlajších účinkov ako v prípade prípravkov konvenčných nesteroidových protizápalových účinných látok (NSAID), ktoré postrádajú selektivitu pre COX-2 a nie pre COX-1. Prípravky podľa vynálezu majú obmedzený potenciál, predovšetkým pokiaľ ide o gastrointestinálnu toxickosť a gastrointestinálnu iritáciu, vrátane hornej gastrointestinálnej ulcerácie a krvácania, obmedzený potenciál pre renálne vedlajšie účinky, akými sú napríklad obmedzenie renálnej funkcie vedúcej k zadržovaniu tekutiny a zhoršenie hypertenzie, obmedzený vplyv na čas krvácania, vrátane inhibície funkcie krvných doštičiek, a prípadne zníženú schopnosť vyvolávať astmatické záchvaty pri astmatikoch precitlivených na aspirín, v porovnaní s konvenčnými prípravkami NSAID. Prípravky podía vynálezu sú teda predovšetkým použiteľné ako alternatíva ku konvenčným NSAID v prípadoch, keď sú tieto NSAID kontraindikované, napríklad pri pacientoch s peptickými vredmi, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo rekurentnou históriou gastrointestinálnych lézií; gastrointestinálnym krvácaním, poruchami zrážavosti krvi vrátane anémie, akou je napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo ďalšie problémy s krvácaním; ochorení obličiek; alebo pri pacientoch pred chirurgickým zákrokom alebo pri pacientoch užívajúcich antikoagulanty.
Uvažované prípravky sú použiteľné pri liečbe celého radu artritických porúch zahŕňajúcich neobmedzujúcim spôsobom kĺbový reumatizmus, spondyloartropatie, dnavé artritídy, osteo36 artritídy, systemický lupus erythematodes a juvenilné artritídy.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe astmy, bronchitídy, menštruačných kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitídy, burzitídy, alergickej neuritídy, nákazlivosti cytomegalovírusom, apoptózy, vrátane HlV-indukovanej apoptózy, bolesti v kríži (lumbágo), ochorenia pečene, vrátane heparitídy, kožných ochorení, akými sú napríklad psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitída a poškodenie kože spôsobené ultrafialovým žiarením, vrátane spálenín spôsobených slnkom, a pooperačného zápalu, vrátane zápalov, ku ktorým dochádza po očných operáciách, napríklad po operácii zákalu alebo operácii refrakcie.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe gastrointestinálnych stavov, akými sú napríklad zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivej časti hrubého čreva a ulceratívna kolitída.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe zápalu pri takých ochoreniach, akými sú migrenózne bolesti hlavy, periarteritída nodosa, tyroiditída, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, sklerodermia, reumatická horúčka, diabetes typu I, ochorenie neuromuskulárneho spojenia, vrátane myasténia gravis, ochorenie bielej hmoty mozgovej, vrátane roztrúsenej sklerózy, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyozitída, gingivitída, nefritída, hypersenzitivita, opuchy vyskytujúce sa po úraze, vrátane mozgového edému, ischémie myokardu apod.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe očných chorôb, akým sú napríklad retinitída, konjunktivitída, retinopatia, uveitída, fotofóbia, a pri akútnom poranení očného tkaniva,
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe zápalu plúc, akým je napríklad zápal plúc spojený s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou, a pri resorpcii kostí, napríklad súvisiacej s osteoporózou.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe určitých porúch centrálneho nervového systému, akými sú napríklad kortikálna demencia, vrátane Alzheimerovej choroby, neurodegenerácia a poškodenie centrálneho nervového systému v dôsledku mŕtvice, ischémie a úrazu. Výraz liečba v kontexte vynálezu označuje čiastočnú alebo úplnú inhibíciu demencií, vrátane Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, multiinfarktovej demencie, presenilnej demencie, alkoholovej demencie a senilnej demencie.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe alergickej rinitídy, syndrómu respiračnej tiesne, syndrómu endotoxínového šoku a ochorenia pečene.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe bolesti zahŕňajúcej neobmedzujúcim spôsobom pooperačnú bolesť, dentálnu bolesť, svalovú bolesť a bolesť spôsobenú rakovinou. Také prípravky sú napríklad použiteľné na zmiernenie bolesti, horúčky a zápalu pri celom rade stavov, vrátane reumatickej horúčky, chrípky a ďalších vírusových ochorení, vrátane všeobecného nachladnutia, bolesti spodnej časti chrbta a krku, dysmenorey, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutia a deformácie, myozitídy, neuralgie, synovitídy, artritídy, vrátane kĺbového reumatizmu, degeneratívnych ochorení kĺbov (osteoartritída), dny a ankylozujúcej spondylítídy, burzitídy, popálenín a poranení spôsobených chirurgickými a dentálnymi zákrokmi.
Tieto prípravky sú použitelné pri liečbe a prevencii kardiovaskulárnych porúch súvisiacich so zápalom, vrátane vaskulárnych chorôb, ochorení koronárnych artérií, aneuryzmu, vaskulárnej rejekcie, artériosklerózy, aterosklerózy, vrátane aterosklerózy srdcového transplantátu, infarktu myokardu, embólie, mŕtvice, trombózy, vrátane venóznej trombózy, angíny, vrátane nestabilnej angíny, zápalu koronárneho povlaku, bakteriálne indukovaného zápalu, vrátane chlamýdiou indukovaného zápalu, vírusovo indukovaného zápalu a zápalu súvisiaceho s chirurgickými zápalmi, akým sú napríklad zavedenie cievneho štepu, vrátane vykonania bypassu koronárnej artérie, revaskularizačné zákroky, vrátane angioplastiky, zavedenia stentu, endarterektómie, alebo ďalšími invazívnymi zákrokmi na artériách, žilách a kapilárach.
Tieto prípravky sú použitelné pri liečbe porúch v tele subjektu, ktoré súvisia s angiogenézou, napríklad pri inhibícii nádorovej angiogenézy. Tieto prípravky sú použitelné pri liečbe neoplázie, vrátane metastáz; oftalmologických stavov, akými sú napríklad rejekcia korneálneho štepu> okulárna neovaskularizácia, retinálna neovaskularizácia, vrátane neovaskularizácie vznikajúcej v dôsledku zranenia alebo infekcie, diabetickej retinopatie, makulárnej degenerácie, retrolentálnej fibroplázie a neovaskulárneho glaukómu; ulceratívnych ochorení, akým je napríklad žalúdočný vred; patologických, ale nemalígnych stavov, akými sú napríklad hemangiómy, vrátane infantilných hemangiómov, angiofibrómu nosohltanu a avaskulárnej nekrózy kostí; a porúch ženského reprodukčného systému, akou je napríklad endometrióza.
Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe ochorení predchádzajúcich rakovine, napríklad pri liečbe keratózy zo žiarenia.
Tieto prípravky sú použiteľné pri prevencii, liečbe a inhibícii benígnych a malígnych tumorov a neoplázie, vrátane neoplázie v metastázach, napríklad pri liečbe kolorektálnej rakoviny, rakoviny mozgu, rakoviny kostí, neoplázie spojenej s bunkami epitelu (epiteliálny nádor), akou je napríklad nádor bazálnych buniek, adenokarcinóm; gastrointestinálne rakoviny, akou je napríklad rakovina pery, rakovina úst, rakovina pažeráka, rakovina tenkého čreva, rakovina žalúdka, rakovina hrubého čreva, rakovina pečene, rakovina močového mechúra, rakovina podžalúdkovej žľazy, rakovina vaječníka, rakovina maternicového krčka, rakovina plúc, rakovina prsníka, rakovina kože, akou je napríklad spinobazocelulárny karcinóm a bazocelulárny karcinóm, rakovina prostaty, karcinóm renálnej bunky a ďalšie známe typy rakoviny, ktoré ovplyvňujú bunky epitelu v celom tele. Neoplázie, pre ktoré sú prípravky podlá vynálezu určené, majú byť použiteľné predovšetkým na liečbu gastrointestinálnej rakoviny, Barrettovho pažeráka, rakoviny pečene, rakoviny močového mechúra, rakoviny podžalúdkovej žľazy, rakoviny vaječníkov, rakoviny prostaty, rakoviny maternicového krčka, rakoviny plúc, rakoviny prsníka a rakoviny kože. Tieto prípravky je možné rovnako použiť na liečbu fibrózy, ku ktorej dochádza v súvislosti s rádioterapiou. Tieto prípravky sú použiteľné pri liečbe subjektov trpiacich adenomatóznymi polypmi, vrátane liečby subjektov s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP). Ďalej je možné tieto prípravky použiť pri prevencii tvorby polypov pri pacientoch, pri ktorých existuje riziko FAP.
keratózy, adenómu, cytómov,
Konkrétnejšie je možné tieto prípravky použiť pri liečbe, prevencii a inhibícii akrolentiginózneho melanómu, aktinickej adenokarcinómu, adenoidného cystického karcinómu, adenosarkómu, adenoskvamózneho karcinómu, astrokarcinómu bartolinskej žlazy, bazocelulárneho karcinómu, rakoviny prsníka, karcinómu bronchiálnych žliaz, kapilárneho hemangiómu, karcinoidov, karcinosarkómu, kavernózneho hemangiómu, cholangiokarcinómu, chondrosarkómu, papilómu alebo karcinómu pletene cievnatky, karcinómu jasných buniek, iymfómu kožných T-buniek (mykóza fungoides), cistadenómu, displastických nervov, endodermálneho sínusového tumoru, endometriálnej hyperplázie, endometriálneho sarkómu stromy, endometrioidného adenokarcinómu, ependymómu, epitelioidnej angiomatózy, Ewingovho sarkómu, fibrolamelárneho sarkómu, fokálnej nodulárnej hyperplázie, gastrinómu, tumorov zárodočných buniek, glioblastómu, glukagonómu, hemangioblastómu, hemangioendoteliómu, hemangiómu, hepatického adenómu, hepatickej adenomatózy, hepatocelulárneho karcinómu, inzulinómu, intraepiteliálnej neoplázie, interepiteliálne j spinocelulárnej neoplázie, invazívneho celulárneho karcinómu, Kaposiho sarkómu, buniek, leiomyosarkómu, melanómu lentigo maligna Dubreuilh), malígneho melanómu, malígnych mezoteliálnych tumorov, medulloblastómu, medulloepiteliómu, melanómu, meningiómu, mezoteliómu, mukoepidermoidného karcinómu, neuroblastómu, neuroepiteliálneho adenokarcinómu, nodulárneho melanómu, karcinómu malých buniek, oligodendrogliómu, osteosarkómu, papilárneho serózneho adenokarcinómu, epifyzárnych tumorov, hypofyzárnych tumorov, plazmacytómu, pseudosarkómu, pulmonárneho blastómu, karcinómu renálnych buniek, retinoblastómu, rabdomyosarkómu, sarkómu, serózneho karcinómu, karcinómu malých buniek, karcinómu mäkkých tkanív, tumoru sekretujúceho somatostatin, spinocelulárneho karcinómu, squamous spmokarcinómu veľkých (morbus submezoteliálneho karcinómu, superficiálne sa šíriaceho melanómu, nediferenciovaného karcinómu, uveálneho melanómu, verukózneho karcinómu, VlPomu, dobre diferencovaného karcinómu a Wilmovho tumoru.
Také prípravky inhibujú kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi tým, že inhibujú syntézu kontrakčných prostanoidov a môžu byť teda použité pri liečbe dysmenorrhey, predčasného pôrodu, astmy a porúch súvisiacich s eozinofilom. Rovnako môžu byť použité pri znižovaní straty kosťovej hmoty, predovšetkým u žien po menopauze (tzn. pri liečbe osteoporózy) a pri liečbe glaukómu.
Výhodnými indikáciami pre prípravky podlá vynálezu sú liečba kĺbového reumatizmu a osteoartritídy, zvládanie bolesti všeobecne (predovšetkým bolesti po chirurgickom zákroku v dutine ústnej, bolesti po všeobecnom chirurgickom zákroku, bolesti po ortopedickom chirurgickom zákroku a po akútnom vypuknutí osteoartritídy), prevencia a liečba bolesti hlavy a migrény, liečba Alzheimerovej choroby a chemoprevencia rakoviny čriev.
Topickú aplikáciu prípravku podlá vynálezu je možné použiť najmä pri liečbe akéhokolvek druhu dermálnej poruchy majúcej zápalovú zložku, a to ako malígnu, tak nemalígnu alebo premalígnu, vrátane tvorby jaziev a ketózy, a rovnako tak popálenín a poškodení spôsobených slnkom, napríklad spálenín, vrások apod. Tieto prípravky je možné použiť pri liečbe zápalu, ktorý je dôsledkom rôznych poškodení kože a ktorý zahŕňa neobmedzujúcim spôsobom vírusové ochorenia, vrátane infekcií herpes (napríklad opary pier, opary genitálií), pásových oparov a planých kiahní. Ďalšie lézie alebo poranenia kože, ktoré je možné liečiť pri použití týchto prípravkov, zahŕňajú preležaniny (dekubitálne vredy), hyperproliferačnú aktivitu v epiderme, potničky, psoriázu, ekzém, akné, dermatitídu, podráždenie pokožky, bradavice a ružovku. Tieto prípravky môžu rovnako uľahčovať proces hojenia po chirurgických procedúrach zahŕňajúcich kozmetické procedúry, napríklad chemické peelingy, ošetrenie laserom, obrus kože, face lifting, operáciu očných viečok apod.
Okrem použitia v humánnej medicíne je možné prípravky podľa vynálezu rovnako použiť na veterinárnu liečbu zvierat chovaných v skupinách, exotických zvierat, domáckych úžitkových zvierat apod., a predovšetkým pri liečbe cicavcov, vrátane hlodavcov. Konkrétnejšie je možné prípravky podľa vynálezu použiť na veterinárnu liečbu COX-2 mediovaných porúch pri koňoch, psoch a mačkách.
činidiel regulujúcich antagonistov látky P,
Prípravky podľa vynálezu je možné použiť pri kombinovaných terapiách s opioidmi a ďalšími analgetikami, vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptoru, antagonistov Kappa receptoru, nenarkotických (tzn. nenávykových) analgetík, inhibítorov absorpcie monoamínu, adenozín, derivátov kanabinoidu, antagonistov receptoru neurokinínu-1 a blokátorov sodíkového kanálika. Výhodné kombinačné terapie zahŕňajú použitie prípravku podľa vynálezu s jednou alebo viacerými zlúčeninami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej aceciofenac, acemetacín, kyselinu ε-acetamidokaprovú, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kyselinu acetylsalicylsalicylovú, S-adenozylmetionín, alclofenac, alfentanil, alylprodín, alminoprofen, aloxiprín, alfaprodín, alumínumbis(acetylsaiicylát), amfenac, aminochlórtenoxazín, kyselinu 3-amino-4-hydroxybutyrovú, 2-amino-4-pikolľn, aminopropylón, aminopyrín, amixetrín, salicylát amónny, ampiroxicam, amtolmetín guacil, anileridín, antipyrín, antipyrín salicylát, antrafenín, apazón, aspirín, balsalazid, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylón, benzydamín, benzylmorfin, berberín, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, brómfenac, p-brómacetanilid, acetát kyseliny 5-brómsalicyíovej, bromosaligenín, bucetín, kyselinu bukloxovú, bucolom, bufexamac, bumadizón, buprenorfín, butacetín, butibufen, butorfanol, acetylsalicylát vápenatý, karbamazepín, karbifen, karprofén, karsalam, chlórbutanol, chlórtenoxazín, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacín, ciramadol, clidanac, clometacín, clonitazén, clonixín, clopirac, klinček, kodeín, kodeín metylbromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, kropropamid, krotetamid, desomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocín, diampromid, diclofenac, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodeín, dihydrokodeinón enolacetát, dihydromorfín, dihydroxyalumínumacetylsalicylát, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetyltiambutén, dioxaphetylbutyrát, dipipanón, dipyrocetyl, dipyrón, ditazol, droxicam, emorfazon, kyselinu enfenamovú, epirizol, eptazocín, etanercept, etersalat, etoheptazín, etoxézen, etylmetyltiambutén, etodolac, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufén, kyselinu fenklozovú, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazón, floctafenín, kyselinu flufenamovú, flunoxaprofen, fluóreson, flupirtín, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, kyselinu gentizovú, glafenín, glukametacín, glykolsalicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenac, ibuprofén, ibuproxam, imidazolsalicylát, indometacín, indoprofen, infliximab, interleukin-10, izofezolac, izoladol, izometadón, izonixín, izoxepac, izoxicam, ketobemidón, ketoprofen, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lexipafant, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lyzín acetylsalicylát, acetylsalicylát horečnatý, kyselinu meklofenamovú, kyselinu mefenamovú, meperidín, meptazinol, mesalamín, metazocín, metadón, metotrimeprazín, etenzamid, etylmorfín, kyselinu metiazínovú, metofolín, metopón, mofebutazón, mofezolac, morazón, morfín, morfín hydrochlorid, morfín sulfát, morfolín salicylát, myrofín, nabumetón, nalbufin, 1-naftylsalicylát, naproxén, narceín, nefopam, nikomorfín, nifenazón, kyselinu niflumovú, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadón, normorfín, norpipanón, olsalazín, ópium, oxaceprol, oxametacín, oxaprozin, oxykodón, oxymorfón, oxyfenbutazón, papaveretum, paranylín, parsalmid, penazocín, perizoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocín, fenazopyridín hydrochlorid, fenocol, fenoperidín, fenopyrazón, fenylacetylfenylbutazón, fenylsalicylát, fenyramidol, piminodín, pipebuzón, piperylón, pirazolac, piritramid, piroxicam, pirprofen, pranoprofen, proglumetacín, proheptazín, promedol, propacetamol, propíram, propoxyfen, proquazón, kyselinu protizínovú, ramifenazón, rimazoliummetilsulfát, salacetamid, salicín, salicylát, piketoprofen, propyfenazón, remifentanil, salicylamid, salicylamid kyseliny o-octovej, kyselinu salicylsulfurovú, sufentanil, suprofen, terofenamát, salsalát, salverín, simetrid, salicylát sodný, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutázu, suxibuzón, talniflumát, tenidap, tetrandrín, tiazolinobutazón, tenoxicam, kyselinu kyselinu tiaprofénovú, tiaramid, tilidín, tinoridín, tolfenámovú, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucín, ximoprofen, zaltoprofen, ziconotid a zomepirac (pozri The Merck Index, 13. vydanie (2001)), Therapeutic Category and Biological Activity Index, zoznamy uvedené pod záhlavím Analgesic, Antiinflammatory a Antipyretic).
Osobitne výhodné kombinované terapie zahŕňajú použitie prípravku podlá vynálezu, napríklad prípravku podľa vynálezu obsahujúceho celecoxib alebo valdecoxib, s opioidom, výhodnejšie s kodeínom, meperidínom, morfinom alebo ich derivátom.
Zlúčenina, ktorá má byť podaná v kombinácii so selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou, môže byť formulovaná samostatne a podávaná ľubovoľným vhodným spôsobom zahŕňajúcim napríklad orálne, rektálne, parenterálne alebo topické podanie na kožu alebo kamkoľvek inam. Alternatívne môže byť zlúčenina, ktorá má byť podaná v kombinácii so selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou, formulovaná spoločne s účinnou zložkou vynálezu.
touto podľa v dermálne dopraviteľnom prípravku
Pri jednom rozpracovaní vynálezu sa, predovšetkým v prípade, keď je COX-2 mediovaným stavom bolesť hlavy alebo migréna, podáva prípravok selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky v kombinovanej terapii s vazomodulátorom, výhodne s derivátom xantínu, ktorý má vazomodulačný účinok, a výhodnejšie s alkylxantínovou zlúčeninou.
Kombinované terapie, v ktorých sa alkylxantínová zlúčenina podáva spoločne s prípravkom selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky, je za realizáciu vynálezu považovaná, bez ohľadu na to, či je alebo nie je alkylxantín vazomodulátorom a či je alebo nie je terapeutická účinnosť tejto kombinácie natoľko vysoká, aby prispievala k vazomodulačnému efektu. Výraz alkylxantín tu zahŕňa deriváty xantínu, ktoré majú jednu alebo viac alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíku, výhodne metylovú skupinu, a farmaceutický prijateľné soli týchto derivátov xantínu. Osobitne výhodné sú dimetylxantíny a trimetylxantíny, vrátane kofeínu, teobromínu a teofylínu. Najvýhodnejšie je alkylxantínovou zlúčeninou kofeín.
Celkové a relatívne dávky selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky a vazomodulátorov alebo alkylxantínu sa zvolia tak, aby boli terapeuticky a/alebo profylaktický účinné, v zmysle uvoľnenia bolesti súvisiacej s bolesťou hlavy alebo migrénou. Vhodné dávky budú závisieť od konkrénne zvolenej selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky a cd konkrétne zvoleného vazomodulátoru alebo alkylxantínu. Pri kombinovanej terapii s celecoxibom a kofeínom sa bude celecoxib spravidla podávať v dennej dávke približne 50 mg až približne 1000 mg, výhodne približne 100 mg až približne 600 mg, a kofeín sa bude podávať v dennej dávke približne 1 mg až približne 500 mg, výhodne približne 10 mg až približne 400 mg a výhodnejšie približne 20 mg až približne 300 mg.
Vazomodulátorová alebo alkylxantínová zložka kombinovanej terapie môže byť podávaná v ľubovoľnej vhodnej dávkovej forme ľubovoľnou vhodnou cestou, vrátane orálneho, rektálneho, parenterálneho alebo topického podania na kožu alebo kamkoľvek inam. Vazomodulátor alebo alkylxantín môžu byť prípadne formulované spoločne so selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou v jedinej transdermálnej dávkovej forme. Transdermálny prípravok podľa vynálezu teda prípadne obsahuje ako selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku, tak vazomodulátor alebo alkylxantín, akým je napríklad kofeín, v celkových a relatívnych množstvách, ktoré zodpovedajú hore naznačeným dávkam.
Výrazom v celkovom alebo relatívnom množstve účinnom na uvoľnenie bolesti, ktorý je použitý v súvislosti s množstvom selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky a vazomodulátorom alebo alkylxantínom v prípravku podľa vynálezu, sa rozumejú množstvá, v ktorých (a) by mali byť nieto zložky spoločne účinné pri uvoľňovaní bolesti a (b) každá zložka by mala byť schopná prispievať k uvolneniu bolesti, pokiaľ by druhá zložka nebola prítomná v množstve dostatočnom na uvoľňovanie bolesti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu majú iba ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nároky. Výraz parecoxib je v nasledujúcich príkladoch použitý striktne v zmysle parecoxib kyselina, keď to nie je konkrétne naznačené inak; napríklad parecoxib Na označuje sodnú sol parecoxibu.
Na meranie priestupnosti selektívne COX-2 inhibujúcich účinných zložiek alebo ich proliečiv v dermálne dopravitelných farmaceutických prípravkoch kožou sa použil Franzov difuzér opatrený membránou z kože ludskej mŕtvoly a 1% roztokom polysorbátu 80 (Tween 80) ako receptorovou tekutinou. Zmrazená koža sa nechala roztopiť pri teplote miestnosti a pomocou 20mm raznice sa z nej vyrazil kotúč tvoriaci membránu. Prijímacie oddelenie Franzovho difuzéru sa naplnilo receptorovou tekutinou a difuzér sa udržoval pri 32°C. Membrána sa fixovala k prijímaciemu oddeleniu pomocou svoriek. Z receptorovej tekutiny sa odstránili vzduchové bubliny a tekutina sa nechala 30 minút uviesť do rovnováhy.
Testovaný prípravok sa uviedol do kontaktu s membránou. Množstvo účinnej zložky, ktorá prešla cez membránu počas 24h periódy, sa stanovila HPLC analýzou receptorovej tekutiny. Každý test sa niekolkokrát opakoval.
Príklad 1
Nasýtené roztoky celecoxibu sa pripravili v nasledujúcich rozpúšťadlách: 70% vodnom roztoku etanolu (EtOH), etanolu, PEG400 a propylénglykolu (PG). Pri roztokoch sa testovala priestupnosť kožou hore naznačeným spôsobom, pričom na test sa použili 25μ1 kvapky každého testovaného roztoku. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 1.
Príklad 2
Nasýtené roztoky valdecoxibu sa pripravili a testovali rovnakým spôsobom ako roztoky celecoxibu v príklade 1. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 1.
Tabuľka 1: Priestupnosť kožou nasýtených roztokov celecoxibu a valdecoxibu
Účinná látka Celecoxib Valdecoxib
Rozpúšťadlo 70% EtOH EtOH PEG- 400 PG 70% EtOH EtOH PEG- 400 PG
Koncentrácia (mg/ml) 15,2 91,4 297 ' 33,3 12,7 7,48 210 23, 6
Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň) 15,7 ±3,83 5, 62 ±1,49 ud ud 12,8 ±4, 96 1,44 ±0,54 ud ud
ud = nedetekovatelné
Pokial sa ako rozpúšťadlo použil PEG-400 alebo propylénglykol, potom nebola pozorovaná počas 24h periódy žiadna priestupnosť kožou pri celecoxibe ani pri valdecoxibe. Prekvapivo sa zistilo, že 70% vodný roztok etanolu poskytuje väčšiu priestupnosť kožou ako pri celecoxibe, tak pri valdecoxibe ako etanol samotný. Pri použití tohto rozpúšťadla sú kožou prestupujúce dávky celecoxibu a valdecoxibu podobné (15,7 pg/cm2-deň, respektíve 12,8 pg/cm2-deň).
Príklad 3
Nasýtený roztok parecoxibu sodného v 70% vodnom roztoku etanolu sa pripravil a testoval rovnakým spôsobom ako roztoky celecoxibu a valdecoxibu v príkladoch 1 a 2. Pretože sa na stanovenie priestupnosti každej zlúčeniny kožou použili rôzne kusy kože, bolo potrebné vykonať behy na jednotlivých kusoch kože a získané údaje následne normalizovať. Získané výsledky sú súčasne so zodpovedajúcimi hore získanými výsledkami pre celecoxib a valdecoxib zhrnuté v tabulke 2.
Tabuľka 2: Priestupnosť kožou nasýtených roztokov v 70% vodnom roztoku etanolu
Účinná látka alebo proliečivo Koncentrácia (mg/ml) Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň) Normalizovaná priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň)
Celecoxib 15, 2 15,7+3,83 34,9
Valdecoxib 12,7 12,8 + 4,96 53,4
Parecoxib Na 386 2541164 120, 0
Príklad 4
Do nasýtených roztokov celecoxibu, valdecoxibu a parecoxibu sodného v 70% vodnom roztoku etanolu pripravených spôsobom opísaným v príklade 3 sa pridalo 5 % hmotn. oleylalkoholu a 3 % hmotn. tymolu ako zosilňovačov priestupnosti pre celecoxib, valdecoxib a parecoxib sodný. Pri roztokoch sa hore opísaným spôsobom pri použití 250μ1 kvapiek každého testovaného roztoku hodnotila priestupnosť kožou. Faktor zvýšenia sa vyrátal na základe porovnania s hodnotami priestupnosti kožou uvedenými v tabulke 2. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 3.
Tabulka 3: Priestupnosť kožou nasýtených roztokov v 70% vodnom roztoku etanolu obsahujúcich 5 % hmotn. oleylakoholu a 3 % hmotn. tymolu
Účinná látka alebo proliečivo Priestupnosť kožou (pg/cm2-deň) Faktor zosilnenia
Celecoxib 21,7±4,6 1,4
Valdecoxib 323121 25
Parecoxib Na 1210158,0 4,8
Kombinácia oleylalkoholu a tymolu poskytla osobitne výrazné zosilnenie priestupnosti kožou v prípade valdecoxibu.
Príklad 5
Nasýtené roztoky valdecoxibu (5-1, 5-2 a 5-3) sa pripravili pri použití rôznych rozpúšťadiel a zosilňovačov priestupnosti ako nosičov. Zloženie nosičov je znázornené v tabulke 4 a koncentrácia valdecoxibu a priestupnosť kožou v tabulke 5.
Tabulka 4: Zloženie nosičov (% hmotn.)
Zloženie 5-1 5-2 5-3
Voda 30 33 30
Etanol 62 62 30
Izopropanol — - 10
1,3-Butándiol — - 22
Oleylalkohol 5 5 5
Tymol 3 — 3
Tabulka 5: Koncentrácia a priestupnosť kožou valdecoxibu
Zloženie 5-1 5-2 5-3
Koncentrácia (mg/ml) 22,0 18,5 13,4
Priestupnosť kožou (pg/cnt·deň) 441+160 287123,9 302148,9
Príklad 6
Gélové prípravky celecoxibu a valdecoxibu (každý 1 % hmotn.) sa pripravili ako roztoky v 70% vodnom roztoku etanolu spoločne s 3 % hmotn. produktu Klucel (hydroxypropylcelulóza) ako zahusťovadlom. Pri týchto prípravkoch sa hore opísaným spôsobom a pri použití 50 mg každého gélu testovala priestupnosť kožou. Rovnako sa určovala distribúcia účinnej zložky v epiderme a v derme. Výsledky ukazujúce porovnanie s prípravkami vo forme roztokov, ktoré boli pripravené v príkladoch 1 a 2, sú zhrnuté v tabulke 6.
Tabulka 6: Priestupnosť kožou prípravkov na báze roztoku a gélu
Účinná látka Celecoxib Valdecoxib
Formulácia Roztok Gél Roztok Gél
Koncentrácia (mg/ml) 15,2 10 12,7 10
Aplikované množstvo 250 pl 50 mg 250 pl 5 0 mg
Okluzívny? áno nie áno nie
Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň) 15,7+3,83 3,82+3,36 12,8+4,96 11,3+6,48
Účinná látka v epiderme(pg) 3,92+0,79 2,36+1,06 9,27+3,84 1,81+1,87
Účinná látka v derme(pg) 2,50+1,53 1,22+0,51 0,543+0,525 ud
ud = nedetekovatelné
Príklad Ί
V 67% vodnom roztoku etanolu, ktorý obsahuje 5 % parecoxibu sodného a ktorý sa použije ako rozpúšťadlo, sa pripravili nasýtené roztoky celecoxibu a valdecoxibu. Priestupnosť kožou parecoxibu sodného a buď celecoxibu alebo valdecoxibu sa určila hore opísaným spôsobom. Na základe porovnania získaných hodnôt s hodnotami, ktoré uvádza tabuľka 2 a ktoré sa získali za absencie parecoxibu sodného, sa vyrátali faktory zosilnenia priestupnosti kožou pre celecoxib a valdecoxib. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 7.
Tabuľka 7: Priestupnosť kožou kombinovaných prípravkov obsahujúcich parecoxib a buď celecoxib alebo valdecoxib
Zloženie účinných látok Celecoxib + parecoxib Na Valdecoxib + parecoxib Na
Celecoxib Parecoxib Valdecoxib Parecoxib
Koncentrácia (mg/ml) 15, 9 49, 4 19,2 49,7
Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň) 183±153 74,7±14,7 108+16,7 64,1+11,3
Faktor zosilnenia 11,5 8,4
Prekvapivo sa zistilo, že prítomnosť parecoxibu sodného v roztoku výrazne zvyšuje priestupnosť kožou ako pri celecoxibu, tak pri valdecoxibu.
Príklad 8
Gélové prípravky (prípravky 8-1 až 8-3) obsahujúce 2,5 % alebo 5 % celecoxibu sa pripravili ako roztoky v 70% vodnom roztoku etanolu spoločne s 2 % hydroxypropylcelulózy (Klucel) a 1 % polysorbátu 80 (Tween 80). Prípravok 8-1 neobsahoval žiadnu HPMC a prípravky 8-2 a 8-3 obsahovali 3 % HPMC (Metocel E15LV). Pri géloch sa testovala priestupnosť kožou rovnakým spôsobom ako v príklade 6. Získané hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 8: Priestupnosť kožou gólových prípravkov obsahujúcich ceiecoxib
Prípravok Ceiecoxib (%) HPMC (%) Replikácie Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň)
8-1 2,5 0 7 5,64 + 3,38
8-2 2,5 3 6 9,34+4,70
8-3 5 3 8 8,90±5,57
Príklad 9
Rovnakým spôsobom ako v príklade 8 sa pripravili gólové formulácie obsahujúce 2,5 % celecoxibu, do ktorých sa ďalej pridalo 0,5 % karboméru a 0,4 % 2-amino-2-metyl-l-propanolu (AMP-95) a 3 % HPMC rôznej kvality. Gély sa testovali spôsobom opísaným v príklade 6 a porovnávali s nasýteným roztokom celecoxibu v 70% vodnom roztoku etanolu a s gólovým prípravkom obsahujúcim ceiecoxib (prípravok 8-1), ktoré sa pripravili hore opísaným spôsobom, bez prídavku HPMC. Priemerné množstvo celecoxibu, ktoré bolo zistené v receptorovej tekutine po 15 h uvádza tabulka 9.
Tabuľka 9: Priestupnosť kožou gólových prípravkov celecoxibu počas 15 h
Prípravok HPMC Priestupnosť celecoxibu (pg/cm2)
Nasýtený v 70% etanole 1,406+0,086
8-1 žiadny 1,46410,246
9-i 3 % Metocel F4M 1,82110,452
9-2 3 % Metocel E50LV 2,51110,959
9-3 3 % Metocel E15LV 1,90010,260
Príklad 10
Pripravili sa nasýtené vodné roztoky celecoxibu, valdecoxibu a parecoxibu a určovala sa ich priestupnosť kožou pri rôznych teplotách spôsobom, ktorý bol opísaný v predchádzajúcich príkladoch, a pri použití troch opakovaní. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 10.
Tabulka 10: Priestupnosť kožou pri rôznych teplotách
Zlúčenina Koncentrácia (pg/ml) Priestupnosť kožou (pg/cm2-deň)
32°C 50°C
Celecoxib 0,5 4,27±0,84 23,71±4,42
Valdecoxib 12,1 7,94±0,89 42,12±7,82
Parecoxib 50, 8 8,62±1,94 47,16±3,70
Príklad 11
Gélové prípravky (prípravky 11-1 a 11-2) obsahujúce 2 % parecoxibu sodného a prísady, ktoré uvádza tabulka 11, sa pripravili nasledujúcim spôsobom. V prvej nádobe sa zmiešal Tween 80 (polysorbát 80) s vodou. Do výslednej vodnej zmesi sa pozvoľna pridával HPMC 2910 až do úplnej dispergácie. V druhej nádobe sa zmiešal etanol, parecoxib sodný, propylénglykol, tymol a oleylalkohol. Výsledná zmes sa pridala do vodnej zmesí v prvej nádobe a všetko sa dobre premiešalo. Za ďalšieho miešania sa pozvoľna pridal Klucel (hydroxypropylcelulóza).
Je patrné, že prípravky 11-1 a 11-2 sa vzájomne líšia množstvom v nich obsiahnutého propylénglykolu.
Tabuľka 11: Zloženie (% hmotn.) gélových formulácii
Zloženie 11-1 11-2
Parecoxib Na 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3
HPMC 2910 3 3
Polysorbát 80 1 1
Propylénglykol 10 20
Tymol 2 2
Oleylalkohol 5 5
Etanol 50 40
Voda 24 24
Spôsobom opísaným v použití troch opakovaní prípravkov 11-1 a 11-2.
predchádzajúcich príkladoch a pri sa testovala priepustnosť kožou Obidva prípravky sa testovali v objemoch 100 μΐ; pričom prípravok 11-1 sa ďalej testoval v objemoch 50 μΐ a 20 μΐ. Zaznamenané hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabuľke 12.
Tabulka 12: Priestupnosť kožou gélových prípravkov obsahujúcich parecoxib sodný
Prípravky Objem (μΐ) Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň)
11-2 100 27,3+7,0
11-1 100 27,7±7,6
11-1 50 21,1 + 11,6
11-1 20 3,6±2,4
Príklad 12
Kvapalné formulácie (prípravky 12-1 a 12-2) sa pripravili ako jednoduché roztoky. Prípravok 12-1 obsahoval 1 % hmotn. celecoxibu, 30 % hmotn. vody a 69 % hmotn. etanolu. Prípravok 12-2 obsahoval 1 % hmotn. celecoxibu, 30 % hmotn. vody, 59 % hmotn. etanolu a 10 % hmotn. močoviny. Pri obidvoch prípravkoch sa priestupnosť kožou testovala v objeme 500 μΐ. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 13.
Tabulka 13: Priestupnosť kožou kvapalných formulácií celecoxibu
Prípravky Replikácie Priestupnosť kožou ^g/cm2-deň)
13-1 1 2,02
13-2 3 5,41±3,45
Príklad 13
Postupom opísaným v príklade 11 sa pripravili gélové prípravky (prípravky 13-1 až 13-4) obsahujúce 2 % parecoxibu sodného a prísady, ktoré uvádza tabulka 14.
Tabuľka 14: Zloženie (% hmotn.) gélových formulácií
Zloženie 14-1 14-2 14-3 14-4
Parecoxib Na 2 2 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3 3 3
HPMC 2910 0 3 0 3
Polysorbát 80 0 0 1 1
Oleylalkohol 5 5 5 5
Tymol 2 2 2 2
Propylénglykol 10 11 11 11
Etanol 50 43 44 42
Voda 28 31 32 31
Pri použití postupu opísaného v predchádzajúcich príkladoch a troch opakovaní sa testovala priestupnosť kožou prípravkov 13-1 až 13-4. Prípravky sa testovali v objeme 50 μΐ. Údaje získané pre priestupnosť kožou sú zhrnuté v tabuľke 15.
Tabulka 15: Priestupnosť kožou gélových prípravkov obsahujúcich parecoxib sodný
Prípravky Priestupnosť kožou (pg/cm2 · deň)
13-1 8,92±8,52
13-2 6,73+6,72
13-3 20,67±7,48
13-4 21,11+11,62
Príklad 14
Ako ukazuje tabuľka 16, pripravili sa nasýtené roztoky parecoxibu kyseliny (prípravky 14-1 až 14-4). Po pridaní parecoxibu sa roztoky 3 h miešali v rotačnej miešačke.
Tabuľka 16: Zloženie (% hmotn.) prípravkov obsahujúcičh parecoxib kyselinu
Zloženie 14-1 14-2 14-3 14-4
Etanol 7,0 6,5 6,5 6,5
Voda 3, 0 3,0 3, 0 3, 0
Parecoxib kyselina nasýtený nasýtený nasýtený nasýtený
Lauryllaktát 0,5
Myristyllaktát 0,5
Glyceryldilaurát nasýtený
Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch v objeme 300 μΐ a pri použití troch opakovaní sa testovala priestupnosť kožou prípravkov 14-1 až 14-4. Hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabulke 17.
Tabulka 17: Priestupnosť kožou roztokov obsahujúcich parecoxib kyselinu
Prípravky Priestupnosť kožou (pg/cmz-deň)
14-1 ' 33,9±19,68
14-2 104,4±15,36
14-3 167,0+44,4
14-4 86,2±15,6
Príklad 15
Postupom opísaným v príklade 11 sa pripravili gélové prípravky (prípravky 15-1 až 15-4) obsahujúce 2 % parecoxibu sodného a prísady, ktorých zoznam uvádza tabulka 18.
Tabulka 18: Zloženie (% hmotn.) gélových prípravkov
Zloženie 15-1 15-2 15-3 15-4
Parecoxib Na 2 2 2 2
Hydroxypropylcelulóza 3 3 3 3
HPMC 2910 3 3 3 3
Polysorbát 80 1 1 1 1
Oleylalkohol 5 5 5 5
Tymol 2 2 2 2
Lauryllaktát 2 2,5 3 0
Myristyllaktát 2 2,5 0 3
Glyceryldilaurát 1 0 2 2
Propylénglykol 10 10 10 10
Etanol 40 40 40 40
Voda 29 29 29 29
Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch sa pri použití troch opakovaní testovala priestupnosť kožou prípravkov 15-1 až 15-4. Prípravky sa testovali v objeme 50 μΐ. Hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabulke 19.
Tabulka 19; Priestupnosť kožou gélových prípravkov obsahujúcich parecoxib sodný
Prípravky Priestupnosť kožou (pg/cm2-deň)
15-1 67,7±47,4
15-2 31,6±4,0
15-3 55,3±34,2
15-4 39,0±3,1
Príklad 16
Spôsobom opísaným v príklade 11 sa pripravili gélové prípravky (prípravky 16-1 až 16-13) obsahujúce 2 % celecoxibu, 2 % parecoxibu alebo 2 % parecoxibu sodného, v každom prípade s prísadami, ktorých zoznam uvádzajú tabulky 20A a 20B.
Tabuľka 20A: Zloženie (% hmotn.) gélových prípravkov
Zloženie 16-1 16-2 16-3 16-4 16-5 16-6 16-7
Celecoxib 2 2 2
Parecoxib 2 2
Parecoxib Na 2 2
Karbomer 980 0,5 0,5 0,5 0, 5 0,5 0,5
Hydroxypropylcelulóza
HPMC 2910 3 3 6 3 3 3 3
Polysorbát 80 1 1 1 1 1 1 1
2-Amino-2-metyl-l-propanol 0,4 0,4 0,2 0,4 0,4 0,4
Tymol 3 3 3 3
Oleylalkohol 5 2,5 5 5
Glyceryloleát 5 2,5 5
Etanol 65 58 50 65 58 65 60
Voda 28,1 22,1 33 28, 1 22,1 28, 1 25,1
PH 7,50 8,45
Tabuľka 20B: Zloženie (% hmotn.) gólových prípravkov
Zloženie 16-8 16-9 16-10 16-11 16-12 16-13
Ceiecoxib
Parecoxib 2 2 2 2 2 2
Parecoxib Na
Karbomer 980 0, 5
Hydroxypropylcelulóza 3 3 3
HPMC 2910 3 6 6 2 2 2
Polysorbát 80 1 2 1 1 1 1
2-Amino-2-metyl-l-propanol 0,4
Tymol 3 3 2 2
Oleylalkohol 5 2,5 5 5
Glyceryloleát 2,5 5
Etanol 58 65 50 65 62 62
Voda 22,1 25 33 27 23 18
PH 4,40 4,44 4,71 4,31
Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch a pri použití troch opakovaní sa priestupnosť kožou testovala pri prípravkoch 16-1, 16-2, 16-9 a 16-11 až 16-13. Prípravky sa testovali v objeme 100 μΐ. Hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabulke 21.
Tabulka 21: Priestupnosť kožou gólových prípravkov
Prípravky Priestupnosť kožou (pg/cm2-deň)
16-1 5,51±2,28
16-2 2,56±0,69
16-9 14,0+6,5
16-11 10,1±1,4
16-12 80,4+15,1
16-13 74,7+17,1
Príklad 17
Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch sa pripravili nasýtené roztoky celecoxibu (prípravky 17-1 až 17-6) v rozpúšťadlových systémoch, ktorých zloženie uvádza tabulka 22.
Tabuľka 22: Zloženie (% hmotn.) rozpúšťadlových systémov pre roztoky obsahujúce celecoxib
Zloženie 17-1 17-2 17-3 17-4 17-5 17-6
Etanol 70 65 65 62 68 65
Voda 30 30 30 30 30 30
Glyceryloleát1 5
Kyselina salicylová 5
Oieylalkohol 5
Tymol 3
Laurylsulfát sodný 2
Acetón 5
^Arlacel 186
Postupom opísaným v predchádzajúcich príkladoch sa v objeme 300 pl a pri použití troch opakovaní testovala priestupnosť kožou prípravkov 17-1 až 17-6. Hodnoty priestupnosti kožou sú zhrnuté v tabulke 23.
Tabuľka 23: Priestupnosť kožu nasýtených roztokov obsahujúcich celecoxib
Prípravky Priestupnosť kožou (gg/cmz-deň)
17-1 2,60+2,02
17-2 18,21111,04
17-3 6,02±2,86
17-4 14,1610,48
17-5 4,0511,29
17-6 4,99+1,03
Príklad 18
Pripravil sa gélový prípravok obsahujúci 1 % celecoxibu, ktorý mal zloženie ktoré uvádza tabulka 24. V prvej nádobe sa zmiešala voda a polysorbát 80 a HPMC sa pridávala až do kompletnej dispergácie. V druhej nádobe sa zmiešal etanol, celecoxib, propylénglykol a eukalyptový olej. Výsledná zmes sa naliala do zmesi v prvej nádobe a všetko sa dokonale premiešalo. Na záver sa pozvoľna za miešania pridala hydroxypropylcelulóza, pričom toto pridanie viedlo k tvorbe gélu.
Tabulka 24: Zloženie (% hmotn.) gólového prípravku obsahujúceho celecoxib
Celecoxib 1,0
Hydroxypropylcelulóza 3,0
HPMC 2910 3,0
Polysorbát 80 1,0
Propylénglykol 10,0
Eukalyptový olej 0,2
Etanol 56,8
Voda 25,0
Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch sa testovala priestupnosť kožou uvedeného prípravku. Gélový prípravok sa testoval v objeme 100 μΐ. Pre gélový prípravok obsahujúci 1 % celecoxibu bola zistená priestupnosť kožou 7,58+1,19 pg/cm2<deň.
Príklad 19
Nasýtené roztoky celecoxibu a valdecoxibu sa pripravili v 70% vodnom roztoku etanolu. Spôsobom opísaným v predchádzajúcich príkladoch a pri použití kože od rôznych darcov 1-4 a 6 sa testovala priestupnosť kožou uvedených roztokov. Vplyv darcu kože na priestupnosť kožou celecoxibu a valdecoxibu v pripravených roztokoch ukazuje tabulka 25.
Tabulka 25: Vplyv darcu kože na priestupnosť kožou celecoxibu a valdecoxibu
Darca kože Priestupnosť kožou (pg/cm2-deň)
Celecoxib Valdecoxib
1 15,7+3,8
2 12,8+5,0
3 73,7111,8 91,9+15,0
4 31,9+9,6 58,3+11,0
5 50,4+12,7
Príklad 20
Hore opísanými metódami sa pripravil prototyp gólového prípravku obsahujúceho parecoxib sodný, ktorý mal zloženie, ktoré uvádza tabulka 26.
Tabulka 26: Prototyp gólového prípravku obsahujúceho parecoxib sodný
Zložka Prototyp gélu (% hmotn.)
Parecoxib Na 2
Hydroxypropylcelulóza 3
Tymol 1
Oleylalkohol 3
Myristyllaktát 2
Lauryllaktát 2,5
Glyceryldilaurát 0, 5
Butylénglykol 6
Propylénglykol 4
Etanol 46
Voda 30

Claims (96)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutické činidlo v terapeuticky účinnom množstve rozpustenom v solubilizačnom množstve farmaceutický prijatelného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, pričom (a) terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a (b) testovaná vzorka prípravku poskytuje dávku prestupujúcu kožou terapeutického činidla, ktorá zodpovedá aspoň dávke poskytovanej referenčným roztokom terapeutického činidla v 70% vodnom roztoku etanolu.
  2. 2. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je v podstate všetko terapeutické činidlo prítomné v rozpustenej forme.
  3. 3. Prípravok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že terapeutické Činidlo obsahuje aspoň jednu zlúčeninu majúcu všeobecný vzorec kde R3 znamená metylovú skupinu, aminoskupinu alebo imidovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, X znamená atóm dusíka alebo CR5, kde R5 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, a Y a Z znamenajú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka definujúce susedné atómy päťčlenného až šesťčlenného kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viacerých polohách oxoskupinou, atómom halogénu, metylovou skupinou alebo halogénmetylovou skupinou; alebo jej izomér, tautomér, farmaceutický prijateľnú soľ alebo proliečivo.
  4. 4. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna selektívne COX-2 inhibujúca účinná zložka alebo proliečivo zvolí zo súboru skladajúceho sa z celecoxibu, deracoxibu, vaidecoxibu, parecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-onu, kyseliny (S)-6,8-dichlór-2~(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej, 2-(3,4-difluórfenyl)-4-(3-hydroxy-3metyl-l-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinónu, kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej a ich solí.
  5. 5. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna selektívne COX-2 inhibujúca účinná zložka alebo proliečivo zvolí zo súboru skladajúceho sa z celecoxibu, vaidecoxibu, parecoxibu a jeho solí, rofecoxibu a etoricoxibu.
  6. 6. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je aspoň jednou selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou alebo proliečivom valdecoxib alebo jeho proliečivo.
  7. 7. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je aspoň jednou selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou alebo proliečivom parecoxib alebo jeho soľ.
  8. 8. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že jednosýtnym alkoholom je jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka.
  9. 9. Prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka zvolí zo súboru skladajúceho sa z etanolu, izopropanolu, n-butanolu a dietylénglykol monoetyléteru.
  10. 10. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že má kvapalnú alebo polopevnú dávkovú formu.
  11. 11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa dávková forma zvolí zo súboru skladajúceho sa z krémov, pást, gélov, mastí, lotiónov a aerosolov.
  12. 12. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vykazuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla nie menšiu ako približne 10 pg/cm2-deň.
  13. 13. Prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že vykazuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla nie menšiu ako približne 25 pg/cm2-deň.
  14. 14. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou.
  15. 15. Prípravok podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z terpénov, terpenoidov, mastných alkoholov a ich derivátov, mastných kyselín a ich alkylesterov a glycerylesterov, esterov mastných kyselín a kyseliny glykolovej alebo jej solí, esterov laktátu a mastných alkoholov, laurokapramu a jeho derivátov, dimetylsulfoxidu, n-decylmetylsulfoxidu, kyseliny salicylovej a jej alkylesterov, N,N-dimetylacetamidu, dimetylformamidu, N,N-dimetyltoluamidu, 2-pyrolidinónu a jeho N-alkylových derivátov, 2-nonyl-l,3-dioxolánu, eukalyptolu, esterov sorbitanu a slnečných clôn.
  16. 16. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z oleylalkoholu, metylsalicylátu, NMP, tymolu, mentolu, karvónu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvónu, neomentolu, izopulegolu, 4-terpinenolu, mentónu, pulegolu, gáfru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans-anetolu, ich izomérov a racemických zmesí.
  17. 17. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mastný alkohol a terpén alebo terpenoid ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  18. 18. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oleylalkohol a tymol ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  19. 19. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z kyseliny olejovej, izopropyllaurátu, izopropylmyristátu, metyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, izostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, trometamínu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  20. 20. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je glycerylmonolaurát .
  21. 21. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je zlúčenina všeobecného vzorca (CR3=CRjn-CO2Fŕ (R'l kde R1 substituenty znamenajú nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo NR5R5 skupinu, v ktorej R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo R5 a R5 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 5 až 18 atómami uhlíku; R3 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu; n znamená 0 alebo 1; a q znamená 1 alebo 2.
  22. 22. Prípravok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z alkylesterov s 5 až 18 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, kyseliny p-aminobenzoovej (PABA), kyseliny p-dimetylaminobenzoovej, kyseliny 2-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny p-metoxyškoricovej, kyseliny salicylovej a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylovej.
  23. 23. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že terapeutické činidlo je v prípravku prítomné v koncentrácii približne 12,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
  24. 24. Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutické činidlo rozpustené v solubilizačnom množstve farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, pričom terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo jej proliečivo a je prítomné v prípravku v koncentrácii približne 12,5 mg/ml až približne 400 mg/ml.
  25. 25. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že je v podstate všetko terapeutické činidlo prítomné v rozpustenej forme.
  26. 26. Prípravok podía nároku 24, vyznačujúci sa tým, že terapeutické činidlo obsahuje aspoň jednu zlúčeninu majúcu všeobecný vzorec kde R3 znamená metylovú skupinu, aminoskupinu alebo imidovú skupinu, R4 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, X znamená atóm dusíka alebo CR5, kde R5 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, a Y a Z znamenajú nezávisle atómy uhlíka alebo dusíka definujúce susedné atómy päťčlenného až šesťčlenného kruhu, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný v jednej alebo viacerých polohách oxoskupinou, atómom halogénu, metylovou skupinou alebo halogénmetylovou skupinou; alebo jej izomér, tautomér, farmaceutický prijateľnú soľ alebo proliečivo.
  27. 27. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna selektívne COX-2 inhibujúca účinná zložka alebo proliečivo zvolí zo súboru skladajúceho sa z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, parecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluórfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-1-onu, kyseliny (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-l-benzopyrán-3-karboxylovej, 2-(3,4-difluórfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metyl-l-butoxy)-5-(4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinónu, kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej a ich solí.
  28. 28. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna selektívne COX-2 inhibujúca účinná zložka alebo proliečivo zvolí zo súboru skladajúceho sa z celecoxibu, valdecoxibu, parecoxibu a jeho solí, rofecoxibu a etoricoxibu.
  29. 29. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že je aspoň jednou selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou alebo proliečivom valdecoxib alebo jeho proliečivo.
  30. 30. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že je aspoň jednou selektívne COX-2 inhibujúcou účinnou zložkou alebo proliečivom parecoxib alebo jeho soľ.
  31. 31. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že jednosýtnym alkoholom je jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka.
  32. 32. Prípravok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že sa jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka zvolí zo súboru skladajúceho sa z etanolu, izopropanolu, n-butanolu a dietylénglykol monoetyléteru.
  33. 33. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že má kvapalnú alebo polopevnú dávkovú formu.
  34. 34. Prípravok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že sa dávková forma zvolí zo súboru skladajúceho sa z krémov, pást, gélov, mastí, lotiónov a aerosolov.
  35. 35. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že vykazuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla nie menšiu ako približne 10 pg/cm2-deň.
  36. 36. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že vykazuje kožou prestupujúcu dávku terapeutického činidla nie menšiu ako približne 25 pg/cm2*deň.
  37. 37. Prípravok podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou.
  38. 38. Prípravok podía nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z terpénov, terpenoidov, mastných alkoholov a ich derivátov, mastných kyselín a ich alkylescerov a glycerylesterov, esterov mastných kyselín a kyseliny glykolovej alebo jej solí, esterov laktátu a mastných alkoholov, laurokapramu a jeho derivátov, dimetylsulfoxidu, n-decylmetylsulfoxidu, kyseliny salicylovej a jej alkylesterov, N,N-dimetylacetamidu, dimetylformamidu, N,N-dimetyltoluamidu, 2-pyrolidinónu a jeho N-alkylových derivátov, 2-nonyl-I,3-dioxolánu, eukalyptolu, esterov sorbitánu a slnečných clôn.
  39. 39. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z oleylalkoholu, metylsalicylátu, NMP, tymolu, mentolu, karvónu, karveolu, citrálu, díhydrokarveolu, dihydrokarvónu, neomentolu, izopulegolu, 4-terpinenolu, mentónu, pulegolu, gáfru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans-anetolu, ich izomérov a racemických zmesí.
  40. 40. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mastný alkohol a terpén alebo terpenoid ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  41. 41. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oleylalkohol a tymol ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  42. 42. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z kyseliny olejovej, izopropyllaurátu, izopropylmyristátu, metyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, izostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, trometamínu lauroylglykolátu, lauryliaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  43. 43. Prípravok podlá nároku 37, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je glycerylmonolaurát.
  44. 44. Prípravok podlá nároku 37, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je zlúčenina všeobecného vzorca .{CFŕnCRVCQíFŕ kde R1 substituenty znamenajú nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo NR5RS skupinu, v ktorej R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 5 až 18 atómami uhlíku; R3 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu; n znamená 0 alebo 1; a q znamená 1 alebo 2.
  45. 45. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožu zvolí zo súboru skladajúceho sa z alkylesterov s 5 až 18 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, kyseliny p-aminobenzoovej (PABA), kyseliny p-dimetylaminobenzoovej, kyseliny 2-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny p-metoxyškoricovej, kyseliny salicylovej a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylovej.
  46. 46. Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutické činidlo rozpustené v solubilizačnom množstve farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý obsahuje jednosýtny alkohol s nízkou molekulovou hmotnosťou, pričom terapeutické činidlo obsahuje valdecoxib a/alebo jeho proliečivo a v prípravku je prítomné v koncentrácii približne 0,5 mg/ml· až približne 400 mg/ml.
  47. 47. Prípravok podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že terapeutické činidlo obsahuje parecoxib alebo jeho sol.
  48. 48. Prípravok podľa nároku 46, vyznačujúci sa tým, že jednosýtnym alkoholom je jednosýtny alkohol sa 2 až 6 atómami uhlíka.
  49. 49. Prípravok podlá nároku 48, vyznačujúci sa tým, že sa jednosýtny alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka zvolí zo súboru skladajúceho sa z etanolu, izopropanolu, n-butanolu a dietylénglykol monoetyléteru.
  50. 50. Prípravok podlá nároku 46, vyznačujúci sa tým, že má kvapalnú alebo polopevnú dávkovú formu.
  51. 51. Prípravok podlá nároku 50, vyznačujúci sa tým, že sa dávková forma zvolí zo súboru skladajúceho sa z krémov, pást, gélov, mastí, lotiónov a aerosolov.
  52. 52. Prípravok podlá nároku 46, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou.
  53. 53. Prípravok podlá nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z terpénov, terpenoidov, mastných alkoholov a ich derivátov, mastných kyselín a ich alkylesterov a glycerylesterov, esterov mastných kyselín a kyseliny glykolovej alebo jej solí, esterov laktátu a mastných alkoholov, laurokapramu a jeho derivátov, dimetylsulfoxidu, n-decylmetylsulfoxidu, kyseliny salicylovej a jej alkylesterov, N,N-dimetylacetamidu, dimetylformamidu, N,N-dimetyltoluamidu, 2-pyrolidinónu a jeho N-alkylových derivátov, 2-nonyl-l,3-dioxolánu, eukalyptolu, esterov sorbitanu a slnečných clôn.
  54. 54. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožu zvolí zo súboru skladajúceho sa z oleylalkoholu, metylsalicylátu, NMP, tymolu, mentolu, karvónu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvónu, neomentolu, izopulegolu, 4-terpinenolu, mentónu, pulegolu, gáfru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, rrans-anetolu, ich izomérov a racemických zmesí.
  55. 55. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mastný alkohol a terpén alebo terpenoid ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  56. 56. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oleylalkohol a tymol ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  57. 57. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho s z kyseliny olejovej, izopropyllaurátu, izopropylmyristátu, metyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylglykolátu, kaproylglykolátu, kokosylglykolátu, izostearoylglykolátu, lauroylglykolátu sodného, trometamínu lauroylglykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  58. 58. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je glycerylmonolaurát.
  59. 59. Prípravok podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je zlúčenina všeobecného vzorca kde R1 substituenty znamenajú nezávisle atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo NR5R6 skupinu, v ktorej R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 5 až 18 atómami uhlíka; R3 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo kyanoskupinu; n znamená 0 alebo 1; a q znamená 1 alebo 2.
  60. 60. Prípravok podlá nároku 52, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z alkylesterov s 5 až 18 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, kyseliny p-aminobenzoovej (PABA) , kyseliny p-dimetylaminobenzoovej, kyseliny 2-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny p-metoxyškoricovej, kyseliny salicylovej a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylovej.
  61. 61. Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok vo forme pasty, masti, gélu alebo krému, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo proliečivo v celkovom množstve 1,25 % hmotn. až 10 % hmotn., aspoň jedno rozpúšťadlo v celkovom množstve 50 % hmotn. až 97 % hmotn., aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou v celkovom množstve 2 % hmotn. až 20 % hmotn. a aspoň jedno zahusťovadlo v celkovom množstve 1 % hmotn. až 5 % hmotn.
  62. 62. Prípravok podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z terpénov, terpenoidov, mastných alkoholov a ich derivátov, mastných kyselín a ich alkylesterov a glycerylesterov, esterov mastných kyselín a kyseliny glykolovej alebo jej solí, esterov laktátu a mastných alkoholov, laurokapramu a jeho derivátov, dimetylsulfoxidu, n-decylmetylsulfoxidu, kyseliny salicylovej a jej alkylesterov, N,N-dimetylacetamidu, dimetylformamidu, N, N-dimetyltoluamidu, 2-pyrolidinónu a jeho N-alkylových derivátov, 2-nonyl-l,3-dioxolánu, eukalyptolu, esterov sorbitanu a slnečných clôn.
  63. 63. Prípravok podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z oleylalkoholu, metylsalicylátu, NMP, tymolu, mentolu, karvónu, karveolu, citrálu, dihydrokarveolu, dihydrokarvónu, neomentolu, izopulegolu, 4-terpinenolu, mentónu, pulegolu, gáfru, geraniolu, α-terpineolu, linaloolu, karvakrolu, trans-anetolu, ich izomérov a racemických zmesí.
  64. 64. Prípravok podía nároku 61, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mastný alkohol a terpén alebo terpenoid ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  65. 65. Prípravok podía nároku 61, vyznačujúci sa tým, že obsahuje oleylalkohol a tymol ako zosilňovače priestupnosti kožou.
  66. 66. Prípravok podía nároku 61, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupnosti kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z kyseliny olejovej, izopropyllaurátu, izopropylmyristátu, metyloleátu, glycerylmonolaurátu, glycerylmonooleátu, glyceryldilaurátu, glyceryldioleátu, lauroylkaproylglykolátu, kokosylglykolátu, izostearoyllauroylglykolátu sodného, trometamínu lauroylglykolátu, glykolátu, glykolátu, lauryllaktátu, myristyllaktátu a oleyllaktátu.
  67. 67. Prípravok podľa nároku 61, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je glycerylmonolaurát.
  68. 68. Prípravok podlá nároku 61, vyznačujúci sa tým, že aspoň jedným zosilňovačom priestupnosti kožou je zlúčenina všeobecného vzorca .(ctf-cnňn-cOjR* kde R1 substituenty znamenajú nezávisle aróm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, mzsiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo NR5R6 skupinu, v ktorej R5 a R6 znamenajú nezávisle atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu alebo R5 a R6 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R2 znamená lineárnu, vetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 5 až 18 atómami uhlíka; R3 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu; R4 znamená atóm vodíka alebo kýanoskupinu; n znamená 0 alebo 1; a q znamená 1 alebo 2.
  69. 69. Prípravok podlá nároku 61, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jeden zosilňovač priestupností kožou zvolí zo súboru skladajúceho sa z alkylesterov s 5 až 18 atómami uhlíka v alkylovom reťazci, kyseliny p-aminobenzoovej (PABA), kyseliny p-dimetylaminobenzoovej, kyseliny 2-aminobenzoovej, kyseliny škoricovej, kyseliny p-metoxyškoricovej, kyseliny salicylovej a kyseliny 2-kyano-3,3-difenylakrylovej.
  70. 70. Dermálne dopravitelný farmaceutický prípravok vo forme krému, pasty, gélu, masti, lotiónu alebo aerosólu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu selektívne COX-2 inhibujúcu účinnú zložku alebo proliečivo a slnečnú clonu.
  71. 71. Prípravok podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že slnečnou clonou je oktyl p-dimetylaminobenzoát, ktorý je prítomný v množstve 1 % hmotn. až 10 % hmotn.
  72. 72. Spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa topické podanie prípravku podľa nároku 1 na kožu subjektu.
  73. 73. Spôsob podía nároku 72, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok podá na kožu v mieste, ktoré prekrýva alebo ktoré susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
  74. 74. Spôsob podlá nároku 72, vyznačujúci sa tým, že miestom bolesti a/alebo zápalu je epidermálne, dermálne, subkutánne, muskulárne alebo artikulárne tkanivo.
  75. 75. Spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa topické podanie prípravku podía nároku 24 na kožu subjektu.
  76. 76. Spôsob podía nároku 75, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok podáva na kožu v mieste, ktoré prekrýva alebo ktoré susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
  77. 77. Spôsob podía nároku 75, vyznačujúci sa tým, že miestom bolesti a/alebo zápalu je epidermálne, dermálne, subkutánne, muskulárne alebo artikulárne tkanivo.
  78. 78. Spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa topické podanie prípravku podlá nároku 46 na kožu subjektu.
  79. 79. Spôsob podlá nároku 78, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok podáva na kožu v mieste, ktoré prekrýva alebo ktoré susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
  80. 80. Spôsob podlá nároku 78, vyznačujúci sa tým, že miestom bolesti a/alebo zápalu je epidermálne, dermálne, subkutánne, muskulárne alebo artikulárne tkanivo.
  81. 81. Spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa topické podanie prípravku podía nároku 61 na kožu subjektu.
  82. 82. Spôsob podlá nároku 81, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok podáva na kožu v mieste, ktoré prekrýva alebo ktoré susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
  83. 83. Spôsob podía nároku 81, vyznačujúci sa tým, že miestom bolesti a/alebo zápalu je epidermálne, dermálne, subkutánne, muskulárne alebo artikulárne tkanivo.
  84. 84. Spôsob účinnej cielenej dopravy selektívne COX-2 inhibujúcej účinnej zložky do miesta bolesti a/alebo zápalu v tele subjektu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa topické podanie prípravku podľa nároku 70 na kožu subjektu.
  85. 85. Spôsob podľa nároku 84, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok podáva na kožu v mieste, ktoré prekrýva alebo ktoré susedí s miestom bolesti a/alebo zápalu.
  86. 86. Spôsob podľa nároku 84, vyznačujúci sa tým, že miestom bolesti a/alebo zápalu je epidermálne, dermálne, subkutánne, muskulárne alebo artikulárne tkanivo.
  87. 87. Spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transdermálne podanie prípravku podlá nároku 1.
  88. 88. Spôsob podľa nároku 87, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok uvedie do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
  89. 89. Spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transdermálne podanie prípravku podľa nároku 24.
  90. 90. Spôsob podlá nároku 89, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok uvedie do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
  91. 91. Spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transdermálne podanie prípravku podlá nároku 46.
  92. 92. Spôsob pódia nároku 91, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok uvedie do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
  93. 93. Spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transdermálne podanie prípravku podlá nároku 61.
  94. 94. Spôsob podlá nároku 93, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok uvedie do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
  95. 95. Spôsob účinnej systemickej liečby subjektu trpiaceho poruchou mediovanou COX-2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa transdermálne podanie prípravku podía nároku 70.
  96. 96. Spôsob podľa nároku 95, vyznačujúci sa tým, že sa prípravok uvedie do kontaktu s plochou kože subjektu, ktorá nie je väčšia ako približne 400 cm2.
SK1476-2003A 2001-05-31 2002-05-30 Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol SK14762003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29483801P 2001-05-31 2001-05-31
US35075601P 2001-11-13 2001-11-13
PCT/US2002/017067 WO2002096435A2 (en) 2001-05-31 2002-05-30 Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14762003A3 true SK14762003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=26968778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1476-2003A SK14762003A3 (sk) 2001-05-31 2002-05-30 Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20030161867A1 (sk)
EP (1) EP1404345A2 (sk)
JP (1) JP2004532871A (sk)
KR (1) KR20040033286A (sk)
CN (1) CN1547474A (sk)
AP (1) AP2003002922A0 (sk)
BR (1) BR0210104A (sk)
CA (1) CA2448627A1 (sk)
CO (1) CO5640125A2 (sk)
CR (1) CR7173A (sk)
CZ (1) CZ20033241A3 (sk)
EA (1) EA200301200A1 (sk)
EC (1) ECSP034869A (sk)
HU (1) HUP0600294A2 (sk)
IL (1) IL159100A0 (sk)
IS (1) IS7055A (sk)
MA (1) MA27030A1 (sk)
MX (1) MXPA03010991A (sk)
NO (1) NO20035325D0 (sk)
OA (1) OA12613A (sk)
PL (1) PL367337A1 (sk)
SK (1) SK14762003A3 (sk)
TN (1) TNSN03127A1 (sk)
WO (1) WO2002096435A2 (sk)
ZA (1) ZA200309298B (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4283507B2 (ja) * 2002-08-02 2009-06-24 久光製薬株式会社 経皮投与用貼付剤
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
OA13018A (en) * 2003-01-23 2006-11-10 Shire Holings Ag Formulation and methods for the treatment of thrombocythemia.
JP2007508263A (ja) * 2003-10-08 2007-04-05 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸を含む薬学的組成物
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US7666914B2 (en) * 2004-06-03 2010-02-23 Richlin David M Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents
BRPI0519445A2 (pt) * 2005-01-14 2009-01-20 Lipo Chemicals Inc composiÇço, formulaÇço de cuidado da pele, mÉtodos para tratar peles de humano e de memÍfero, para prevenir pele de mamÍfero hiperpigmentada, e para praparar uma composiÇço de clareamento da pele
US20060229347A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-12 Astion Development A/S Treatment of eczemas
RS50693B (sr) * 2005-06-14 2010-06-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Stabilni farmaceutski gel diklofenak natrijuma
US20120040809A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Formicola Thomas M Stretch-Out Roll Up Bar
US20070243275A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 Gilbard Jeffrey P Methods and compositions for the treatment of infection or infectious colonization of the eyelid, ocular surface, skin or ear
FR2905601A1 (fr) * 2006-09-11 2008-03-14 Innoderm Sarl Utilisation de derives oleiques comme methode et composition favorisant la penetration cutanee des actifs contenus dans les compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou dermatologiques.
ZA200903135B (en) 2006-10-17 2010-08-25 Nuvo Res Inc Diclofenac gel
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
DE102007034976A1 (de) 2007-07-26 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur transdermalen Anwendung bei Tieren
CA2730787A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 David M. Cohen Topical drug delivery system
JP5592891B2 (ja) 2008-10-20 2014-09-17 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 抗微生物組成物
US8618164B2 (en) 2009-03-31 2013-12-31 Nuvo Research Inc. Treatment of pain with topical diclofenac compounds
DK2424374T3 (en) 2009-05-01 2018-05-07 Advanced Vision Res Inc Detergent compositions and methods for using the same
WO2011036048A1 (en) 2009-09-24 2011-03-31 Unilever Nv Disinfecting agent comprising eugenol, terpineol and thymol
WO2011041609A2 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Nuvo Research Inc. Topical formulations
WO2011044540A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Nuvo Research Inc. Topical formulation comprising etoricoxib and a zwitterionic surfactant
WO2011149645A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation
CN102905683B (zh) * 2010-05-31 2015-09-23 荷兰联合利华有限公司 皮肤处理组合物
JP2012020991A (ja) * 2010-06-16 2012-02-02 Takasago Internatl Corp 経皮吸収促進剤、及びこれを含有する皮膚外用製剤
EP2648681B1 (en) 2010-12-07 2015-01-07 Unilever N.V. An oral care composition
PL2736491T3 (pl) * 2011-01-04 2017-09-29 Bausch & Lomb Incorporated Kompozycje bepotastyny
EP2691077B1 (en) * 2011-03-31 2018-05-09 Integumen Ireland Limited Salicylic acid topical formulation
EP2763668A4 (en) * 2011-10-05 2015-04-15 Douglas Pharmaceuticals Ltd PHARMACEUTICAL PROCESSES AND TOPICAL COMPOSITIONS WITH ACITRETIN
EP2773315B1 (en) 2011-11-03 2015-07-08 Unilever N.V. A personal cleaning composition
GB201205642D0 (en) 2012-03-29 2012-05-16 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations
GB201206486D0 (en) * 2012-04-12 2012-05-30 Sequessome Technology Holdings Ltd Vesicular formulations and uses thereof
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
JP6427843B2 (ja) * 2013-03-29 2018-11-28 株式会社ＡｓｋＡｔ 眼疾患治療剤
EP3086863B2 (en) * 2013-12-24 2023-01-11 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions and methods providing enhanced penetration of skin care actives
ES2758198T3 (es) * 2014-11-10 2020-05-04 Achelios Therapeutics Inc Composiciones analgésicas pulverizables
ES2895910T3 (es) 2015-06-30 2022-02-23 Sequessome Tech Holdings Limited Composiciones multifásicas
CN105663032A (zh) * 2016-02-23 2016-06-15 青岛科技大学 一种维他昔布软膏剂的制备方法
CN106267218A (zh) * 2016-10-18 2017-01-04 华北理工大学 4‑萜品醇脂肪酸酯衍生物及其应用和制备方法
KR102042456B1 (ko) * 2018-03-22 2019-11-08 크리스탈지노믹스(주) 경피흡수제제
KR20210028609A (ko) * 2018-05-31 2021-03-12 고쿠리쓰다이가쿠호진 규슈다이가쿠 경피 흡수성 제제
RU2685436C1 (ru) * 2018-06-22 2019-04-18 ЗАО "ФармФирма "Сотекс" Трансдермальный препарат для лечения и профилактики болезней суставов и мягких тканей
CN115916183A (zh) * 2020-01-10 2023-04-04 布里奥里生物技术公司 含有罗非昔布的局部用组合物及其制备和使用方法
KR20220001170A (ko) 2020-06-29 2022-01-05 김종림 앙카볼트
KR102619716B1 (ko) * 2020-10-20 2023-12-29 고려대학교 산학협력단 저온에서도 우수한 항균활성을 갖는 항진균용 조성물
US12250946B2 (en) 2020-10-20 2025-03-18 Korea University Research And Business Foundation Antifungal composition having excellent antifungal activity even at low temperature

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3526887B2 (ja) * 1993-04-23 2004-05-17 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛外用貼付剤
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
CZ292320B6 (cs) * 1995-05-25 2003-09-17 G. D. Searle & Co. Způsob přípravy pyrazolů
US5981576A (en) * 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
SK285353B6 (sk) * 1996-04-12 2006-11-03 G. D. Searle & Co. Substituované benzénsulfónamidy ako proliečivá COX-2 inhibítorov, farmaceutická kompozícia a spôsobich prípravy a použitia
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
GB2340751B (en) * 1998-08-12 2003-11-05 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
JP2002528498A (ja) * 1998-11-02 2002-09-03 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 片頭痛の治療方法及び医薬組成物
EP1061900B2 (en) * 1999-01-14 2008-07-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dermal compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2000072883A2 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Aviana Biopharm Pharmaceutical transdermal compositions
IN191512B (sk) * 2000-01-21 2003-12-06 Panacea Biotech
JP2004503588A (ja) * 2000-07-13 2004-02-05 ファルマシア・コーポレーション 全身性疼痛および頭痛に対する選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬および血管調節化合物
IN191090B (sk) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
CO5640125A2 (es) 2006-05-31
BR0210104A (pt) 2004-06-08
CA2448627A1 (en) 2002-12-05
US20030161867A1 (en) 2003-08-28
ECSP034869A (es) 2004-07-23
CN1547474A (zh) 2004-11-17
TNSN03127A1 (fr) 2005-12-23
CR7173A (es) 2004-04-22
JP2004532871A (ja) 2004-10-28
MA27030A1 (fr) 2004-12-20
WO2002096435A3 (en) 2003-05-01
IL159100A0 (en) 2004-05-12
OA12613A (en) 2006-06-09
PL367337A1 (pl) 2005-02-21
NO20035325D0 (no) 2003-11-28
AP2003002922A0 (en) 2003-12-31
WO2002096435A2 (en) 2002-12-05
MXPA03010991A (es) 2004-02-27
HUP0600294A2 (en) 2007-02-28
EP1404345A2 (en) 2004-04-07
CZ20033241A3 (cs) 2004-08-18
IS7055A (is) 2003-11-27
KR20040033286A (ko) 2004-04-21
EA200301200A1 (ru) 2004-06-24
ZA200309298B (en) 2004-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14762003A3 (sk) Kožou prestupujúci prípravok obsahujúci selektívne inhibujúcu cyklooxygenázu-2 a jednosýtny alkohol
HK1244690A1 (zh) 包含cox-2抑制剂的可稀释配制的胃肠外组合物
JP2004500427A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の即効性製剤
US20040127531A1 (en) Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
ES2297032T3 (es) Forma de dosificacion oral de parecoxib.
US20050020658A1 (en) Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
US20050096371A1 (en) Topical pharmaceutical compositions
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
JP2008520652A (ja) 非水性液状の非経口的アセクロフェナク製剤
EP3829623A1 (en) Methods for reducing abnormal scar formation
AU2002344227A1 (en) Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol
JPH01102024A (ja) 外用皮膚疾患治療剤