SK133099A3 - Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates - Google Patents
Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK133099A3 SK133099A3 SK1330-99A SK133099A SK133099A3 SK 133099 A3 SK133099 A3 SK 133099A3 SK 133099 A SK133099 A SK 133099A SK 133099 A3 SK133099 A3 SK 133099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- amino
- piperazine
- Prior art date
Links
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- -1 amino, hydrazino Chemical group 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- UADGIERFFCGYBA-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[(aminohydrazinylidene)methyl]piperazine Chemical compound NNN=CN1CCN(C=NNN)CC1 UADGIERFFCGYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 5
- MFKKDOJOXBELPI-UHFFFAOYSA-N n-amino-n,n'-dimethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN=C(N(C)N)N1CCNCC1 MFKKDOJOXBELPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NOMIHYARNATOBH-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)ethanamine Chemical compound CCN(N)N=CN1CCNCC1 NOMIHYARNATOBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 4
- HOGSQCNFNURFMD-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)methanamine Chemical compound CN(N)N=CN1CCNCC1 HOGSQCNFNURFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 4
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- PGWIRNGXENTUQP-UHFFFAOYSA-N n-amino-1-(4-methoxyphenyl)-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(N)N=CN1CCNCC1 PGWIRNGXENTUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKPUAJVXRNZTGV-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-(piperazin-1-ylmethylideneamino)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(N)N=CN2CCNCC2)=C1 LKPUAJVXRNZTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- GEXJFIOPGAASTP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylethane Chemical compound CC[N] GEXJFIOPGAASTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N nitroformic acid Chemical compound OC(=O)[N+]([O-])=O LJDZFAPLPVPTBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZGJVUIXGDKFJEG-NMBUNYCBSA-N N=C(N1CCNCC1)N(\N=C/1\[C@@H]2N(C(=CC(S2)C)C(=O)O)C\1=O)C Chemical compound N=C(N1CCNCC1)N(\N=C/1\[C@@H]2N(C(=CC(S2)C)C(=O)O)C\1=O)C ZGJVUIXGDKFJEG-NMBUNYCBSA-N 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SDIBMJIDOCWTTN-UHFFFAOYSA-N n-amino-n'-ethyl-n-methylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CCN=C(N(C)N)N1CCNCC1 SDIBMJIDOCWTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 29
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 4
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHRVZOCAVVAVQS-UHFFFAOYSA-N 1-[(aminohydrazinylidene)methyl]piperazine Chemical compound NNN=CN1CCNCC1 PHRVZOCAVVAVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECPHRHLSOFISE-UHFFFAOYSA-N 4-[(aminohydrazinylidene)methyl]-n'-[3-(dimethylamino)propyl]-n-ethylpiperazine-1-carboximidamide Chemical compound CN(C)CCCNC(=NCC)N1CCN(C=NNN)CC1 SECPHRHLSOFISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- DGIVOGQPWSDDIC-UHFFFAOYSA-N dimethyl piperazine-1,4-dicarboximidothioate Chemical compound CSC(=N)N1CCN(C(=N)SC)CC1 DGIVOGQPWSDDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VXLHFWHJVCLKPT-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-[(4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]acetic acid Chemical compound COC(=O)C=C(C)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VXLHFWHJVCLKPT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl chloride Chemical compound NC1=NC(C(=N\OCF)\C(Cl)=O)=NS1 ZSGNKOMGAXONLJ-WTDSWWLTSA-N 0.000 description 1
- JVBICGYOGKKFLP-VUZIVYDKSA-N (6R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(fluoromethoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=O)C(=O)O)C1=O)=N/OCF JVBICGYOGKKFLP-VUZIVYDKSA-N 0.000 description 1
- ZWRPMZOHPVNYDL-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=O)CS[C@@H]2CC(=O)N12 ZWRPMZOHPVNYDL-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BVZPJXZOFMLRRH-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=O)C(N)S[C@@H]2CC(=O)N21 BVZPJXZOFMLRRH-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-formyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 TWAHQTDAFGRKLL-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLQZRWGIIIKKE-SNVBAGLBSA-N C1CN(CCN1)C(=NN=CC2=C(N3[C@@H](CC3=O)SC2)C(=O)O)N Chemical compound C1CN(CCN1)C(=NN=CC2=C(N3[C@@H](CC3=O)SC2)C(=O)O)N INLQZRWGIIIKKE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN Chemical compound Cl.C(=O)N1CCN(CC1)C(=NC)NN DPJFLQVUCWTSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHWSLPVVBKEEH-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN(N)C(N1CCNCC1)=NCC Chemical compound Cl.Cl.CN(N)C(N1CCNCC1)=NCC FPHWSLPVVBKEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 Chemical compound Cl.Cl.N(N)N=CN1CCNCC1 XZFSNTBHZHGTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRYNXQDXKMTEB-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N=C(N1CCN(CC1)C(SC)=N)SC Chemical compound Cl.Cl.N=C(N1CCN(CC1)C(SC)=N)SC YFRYNXQDXKMTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYNGZIQNNXHQLV-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CN1CCN(C#N)CC1 LYNGZIQNNXHQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGDGGPHBCWUFT-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-dicarbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCN(C(N)=S)CC1 KZGDGGPHBCWUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka antimikrobiálnych cefalosporínov.
Doterajší stav techniky
Cefalosporínové antibiotiká sa vo veľkej miere používajú na liečenie bakteriálnych ochorení a značná časť výskumu sa zameriavala a zameriava na výskum a vývoj rôznych typov antibiotík zo širokého spektra cefalosporínových antibiotík. Napríklad zverejená prihláška vynálezu WO 96/35692 všeobecne opisuje 7-acylaminocefalosporínové antibiotiká s iminometylovým reťazcom v polohe 3 cefalosporínového jadra.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
V—R1
-ϋ—CO-NH,
N—R·3 // :d h2n
12 Xl/ \j—F Ŕ V—/
COOR5 kde
R1 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkylovú skupinu,
R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, cykĺoalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenyiovú skupinu alebo alkinylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca _/ v
kde R6 znamená aminoskupinu, hydrazinoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, cykĺoalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, heterocyklickú skupinu, alkylovú skupinu, alkenyiovú skupinu, alkinylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo esterovú časť molekuly,
W znamená CH alebo N,
V znamená CH alebo N-0, a
Z znamená 0, S alebo NR7, kde R7 má význam ako R2, s tou podmienkou, že nie všetky R2, R3 a R4 znamenajú atóm vodíka, a ak R4 znamená atóm vodíka, R1 je iné ako H alebo CH3.
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca la
kde W a R3 majú skôr uvedený význam,
R1'znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napríklad vrátane nesubstituovanéj alkylovej skupiny, napríklad alkylovej skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka, ako je nižšia alkylová skupina, alebo alkylové skupiny substituované, napríklad halogénom, karboxyskupinu, napríklad atóm vodíka alebo CH2F,
R2' a R3 1 , ktoré môžu byú rovnaké alebo rôzne a sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylová skupina, napríklad alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo alkylová skupina, napríklad nesubstituovaná alebo atómom halogénu substituovaná arylová skupina, výhodne arylová skupina, vrátane nesubstituovanej arylovej skupiny alebo arylovej skupiny substituovanej napríklad alkoxyskupinou, ako je alkoxyskupina s 1 až 4 atóma3 mi uhlíka, alebo hydroxyskupinou, napríklad
R2'znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu, a
R3'znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a
R4 1 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca _z
V' kde
7
Z1 znamená 0 alebo NR ', kde R 1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napríklad nižšiu alkylovú skupinu, a
Rs 1 znamená aminoskupinu, vrátane napríklad (di)nižšiealkylaminoskupiny, aminoalkylaminoskupinu, vrátane napríklad ( (di) nižší alkyl) amino- (nižší alkyl) aminoskupiny,, hydrazinoskupinu, alkoxyskupinu, napríklad nižšiu alkoxyskupinu, nesubstituovanú arylovú skupinu alebo arylovú skupinu substituovanú napríklad (nižšíalkyl) kar bony 1 oxy skúp inou, nižšou alkoxyskupinou, cykloalkylovú skupinu, päťčlennú alebo šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy dusíka a/alebo atómy síry a/alebo atómy kyslíka, napríklad 1 až 3 atómy dusíka, ako je pyrolidinylová skupina, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, vrátane alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, ktoré sú prerušené atómami N, S a/alebo 0, napríklad nesubstituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú skupinu, pričom substituenty sú hydroxyskupina, arylová skupina, hydroxyarylová skupina, guanidinoskupina, nitroguanidinoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trialkylamóniová skupina, acylaminoskupina, ureidoskupina, alkoxyiminoskupina, oxyiminoskupina, iminoskupina, karboxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, derivát karboxylovej kyseliny, derivát sulfónovej kyseliny alebo heterocyklická skupina, ako je alkylová skupina, napríklad substituovaná alkylová skupina, napríklad substituovaná raz až sedemkrát, nesubstituovanou arylovou skupinou, alebo arylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenoxyskupinou, aryloxyskupinou, napríklad fenoxyskupinou, aminoskupinou, vrátane napríklad (di) nižšíalkylaminoskupiny, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, guanidinoskupinou alebo nitroguanidinoskupinou, alebo heterocyklylkarboximinoskupinou, s tou podmienkou, že nie všetky zo skupín R^, R^ a R4 znamenajú atóm vodíka.
Pokiaľ nie je uvedené inak, uvedená alifatická skupina zahŕňa alifatickú skupinu obsahujúcu až do 20, napríklad 12 atómov uhlíka, ako je skupina do 8 atómov uhlíka. Acylová skupina zahŕňa alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu. Nižšia alkylová skupina zahŕňa alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Arylová skupina zahŕňa arylovú skupinu obsahujúcu až do 18, napríklad 12 atómov uhlíka, vrátane fenylovej skupiny a naftylovej skupiny. Cykloalkylová skupina zahŕňa cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka. Heterocyklická skupina zahŕňa napríklad nasýtenú alebo (čiastočne) nenasýtenú heterocyklickú skupinu majúcu 5 alebo 6 kruhových členov a 1 až 5, napríklad 1 až 3 atómy dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo atómy kyslíka ako heteroatómy, vrátane napríklad kondenzovaných heterocyklických skupín, ako je benztiazolyl. Akákoľvek tu definovaná skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná, napríklad skupinami, ktoré sú bežnými skupinami v chémii β-laktámov. Substituované heterocyklické skupiny zahŕňajú výhodne heterocyklické skupiny substituované aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, acyloxyskupinou, karboxyskupinou alebo merkaptoskupinou. Esterová časť zahŕňa alkylovú skupinu, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu, napríklad benzyl, alkoxybenzylovú skupinu, ako je 4-metoxybenzyl, indanyl, ftalidyl, alkoxymetyl, napríklad metoxymetyl, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, glycyloxymetyl, fenylglycyloxymetyl, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, esterová časť tiež zahŕňa esterové časti, ktoré tvoria so skupinou COO- fyziologicky hydrolyzovateľný a prijateľný ester, napríklad z oblasti cefalosporínov známej hydrolyzovateľnéj esterovej skupiny. Zlúčenina všeobecného vzorca I tak môže byť vo forme fyziologicky hydrolyzovatelného a prijateľného esteru. Fyziologicky hydrolyzovatelnými a prijateľnými estermi sa tu myslia estery, v ktorých skupina COO- je esterifikovaná a ktoré sú hydrolyzovateľné za fyziologických podmienok, čím vznikne kyselina, ktorá je sama o sebe fyziologicky znášatelná v podávaných dávkach. Týmto výrazom sa tu myslia regulárne profarmakové formy. Esterovou časťou môže byť výhodne skupina, ktorá je lahko hydrolyzovateľná za fyziologických podmienok. Takéto estery je možné podávať výhodne orálne. Parenterálne podávanie môže byť indikované v prípade, že ester sám o sebe je účinnou zlúčeninou alebo ak k hydrolýze dochádza v krvi. Silylová skupina zahŕňa silylovú ochrannú skupinu, napríklad bežnú silylovú ochrannú skupinu, ako je trialkylsilylová skupina, napríklad trimetylsilylová skupina. Odstupujúca skupina zahŕňa napríklad odstupujúcu skupinu, ktorá je bežná v type tu opísaných reakcií, pri acylačnej reakcii amínovej skupiny, napríklad vhodným acylačným činidlom môže byť derivát karboxylovej kyseliny, ako je halogenid karboxylovej kyseliny, (aktívny) ester, (zmiešaný) anhydrid. Katión zahŕňa katión, ktorý tvorí farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad sol s kovom, ako je sodík alebo draslík, alebo sol s amínom (amóniová soľ), ako je trialkylamín, prokaín, dibenzylamín, benzylamín, amóniová sol.
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca Is
Nη2ν
N—OCH,F .f_co2.
(Is) kde
R5 má skôr uvedený význam,
R2s a R3s znamenajú nezávisle na sebe alkylovú skupinu, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je nižšia alkylová skupina, cykloalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, napríklad aralkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je aralkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alkenylovú skupinu, napríklad alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ako je alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo alkinylovú skupinu, a R3s okrem toho znamená atóm vodíka, napríklad R2s znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu, napríklad R3s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, napríklad zlúčenina všeobecného vzorca Ipl
H2N
N—OCH2F -LCO—NHi
NH // kde R3 má skôr uvedený význam.
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca Ip2
) kde R1, R5, w a V majú skôr uvedený význam,
R2P a R3P, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu substituovanú atómom halogénu alebo hydroxyskupinou,
R«P znamená aminoskupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, nesubstituovanú, päťčlennú alebo šesťčlennú, nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, substituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú, nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, pričom substituenty sú aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina alebo merkaptoskupina, cykloalkylová skupina alebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, pričom tieto skupiny môžu byť raz alebo viackrát prerušené atómami N, S a/alebo O, substituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, pričom tieto skupiny môžu byť prerušené atómami N, S a/alebo 0, pričom substituenty sú hydroxysku8 pina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trialkylamónium, acylaminoskupina, ureidoskupina, oximinoskupina, iminoskupina, karboxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, derivát karboxylovej kyseliny, derivát sulfónovej kyseliny, nesubstituovaná päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, ktorá môže byť kondenzovaná, alebo substituovaná päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina, ktorá môže byť kondenzovaná, obsahujúca 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, pričom substituenty sú aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina alebo merkaptoskupina,
ZP znamená atóm kyslíka alebo NR7P, kde R7P má význam uvedený skôr pri R2P.
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca Ip3
kde W a R5 majú skôr uvedený význam, r!P znamená atóm vodíka alebo CH2F, a R6p, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, raz alebo dvakrát substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom substituenty sú fenyl, fenoxyskupina, aminoskupina, hydroxyfenyl, hydroxyskupina, karboxyskupina, guanidinoskupina alebo nitroguanidinoskupina, nesubsti9 tuovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú acetoxyskupinou, pyrolidinylovou skupinou, alebo skupinu vzorca
NOH
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecných vzorcov la, Is, Ip-j., Ip2 a Ιρβ a môže byt vo voľnej forme a vo forme soli a/alebo vo forme solvátu.
Soľ zahŕňa akúkoľvek možnú soľ, napríklad adičnú soľ s kyselinou, ako je hydrochlorid, vnútornú soľ, soľ s kovom, kvartérnu soľ a soľ s amínom zlúčeniny všeobecného vzorca I. Soli s kovmi zahŕňajú napríklad sodné, draselné, vápenaté, bárnaté, zinočnaté a hlinité soli, výhodne sodné alebo draselné soli. Soli s amínmi zahŕňajú napríklad soli s trialkylamínom, prokaínom, dibenzylamínom a benzylamínom. Soľ môže byť výhodne farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Solvát zahŕňa solvát s organickým rozpúšťadlom a solvát s vodou, ako je hydrát.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť napríklad vo forme hydrochloridu, ako je monohydrochlorid, dihydrochlorid, trihydrochlorid, napríklad v kryštalickej forme a/alebo vo forme solvátu, napríklad hydrátu.
Voľná forma zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môže previesť na formu soli a naopak. Solvátová forma zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme soli, sa môže previesť na nesolvátovú formu a naopak.
Zlúčenina všeobecného vzorca I zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca I v akejkoľvek konfigurácii, napríklad v akejkoľvek možnej stereoizomérnej forme. Zmesi stereoizomérnych foriem je možné rozdeliť, napríklad bežným postupom, napríklad chromatografiou, frakčnou kryštalizáciou. Napríklad konfigurácia R1 v skupine -C=VR1 môže byť syn [(Z)] a anti[(E)] a výhodne, napríklad prevažne syn[(Z)], napríklad obsahuje [(E)]-formu v množstve 0 až 5 %, napríklad 0 až 2 %.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť vo forme zmesi 3-(E)-formy a 3-(Z)-formy alebo môže byť napríklad prevažne v 3-(Z)-forme, napríklad všeobecného vzorca I(Z)
NH2N'
V—R1 -ϋ-coN—RJ
(KZ) ) alebo môže byť napríklad prevažne v 3-(E)-forme, napríklad všeobecného vzorca I(E)
V—R1
N-C—CO-NH—
/N_RJ Xl/ R4 (I(E) ) kde R1 a R2 majú skôr uvedený význam a kde konfigurácia skupiny všeobecného vzorca ? N—R3
-U (/\l—I
V7 pripojenej na atóm dusíka skupiny -C=N v polohe 3 kruhového systému je napríklad 3-(E) a/alebo 3-(Z). Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť napríklad prevažne v 3-(E)-forme, keď napríklad obsahuje 3-(Z)-formu v množstve 0 až 5 %, napríklad
O až 2 %, alebo prevažne v 3-(Z)-forme, keď obsahuje napríklad 3-(E)-formu v množstve 0 až 5 %, napríklad 0 až 2 %. Zlúčenina všeobecných vzorcov Is a Ip2 môže byť napríklad prevažne v 3-(E)-forme, keď napríklad obsahuje 3-(Z)-formu v množstve 0 až 5 %, napríklad 0 až 2 %.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné pripraviť nasledovne :
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II
kde W, V a R1 majú skôr uvedený význam a kde
a) R^ znamená hydroxyskupinu a Rc a R^ spolu znamenajú väzbu, alebo
S) R^ znamená atóm vodíka, katión, esterovú časť alebo silylovú skupinu a R^ a Rc znamenajú oxoskupinu, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
NR // h2n-«- v l/ (III) kde R2, R3 a R4 majú skôr uvedený význam, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, napríklad vhodne bežným spôsobom,
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
(Ib) kde W, V, Z, r\ R2, R3, R3 a R® majú skôr uvedený význam, acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde Z, R2, R3, R3 a R8 majú skôr uvedený význam, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, napríklad vhodne bežným spôsobom, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
V—R1
(V) h2ík\s^ kde V, W a R1 majú skôr uvedený význam a X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, napríklad vhodne bežným spôsobom, alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca Ic
(Ic) kde R1, R2, R3, R5, V a W majú skôr uvedený význam, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s kyse· linou, napríklad vhodne bežným spôsobom, so zlúčeninou všeobecného vzorca Va
X—C // (Va) \r6 kde R6 a Z majú skôr uvedený význam a X znamená odstupujúcu skupinu.
Reaktívne skupiny v zlúčenine všeobecných vzorcov I, Ib, Ic, II, III, IV, V a Va je možné chrániť ochrannými skupinami, napríklad ochrannými skupinami, ktoré sú bežné napríklad v chémii cefalosporínov. Na ochranu reaktívnych skupín môže byť vhodné použitie techniky silylovej ochrannej skupiny v prítomnosti rozpúšťadla, ktoré môže byť inertné voči silylačným činidlám, napríklad chlórovaného uhľovodíka, ako je dichlórmetán, nitrilu, ako je acetonitril, éteru, ako je tetrahydrofurán, dipolárneho aprotického rozpúšťadla, napríklad N,N-dimetylformamidu, alebo rozpúšťadlového systému, napríklad zmesí jednotlivých rozpúšťadiel, ako je už skôr opísané. Ochranné skupiny je možné odštiepiť, napríklad bežným spôsobom v priebehu zodpovedajúcej reakcie alebo po skončení zodpovedajúcej reakcie. Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R5 znamená atóm vodíka je možné previesť na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 znamená esterovú časť alebo naopak. Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné izolovať z reakčnej zmesi napríklad bežným spôsobom. Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné získať vo voľnej forme alebo vo forme soli a/alebo hydrátu. Zlúčeninu všeobecného vzorca I vo voľnej forme je možné previesť na zlúčeninu vo forme soli a/alebo hydrátu a naopak.
Spôsob a) sa môže uskutočňovať nasledovne:
Zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III, napríklad v rozpúšťadle, napríklad v rozpúšťadle, ktoré je inertné za reakčných podmienok, ako je voda, zmes vody, napríklad s nižším alkoholom, napríklad s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo dioxánom alebo v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide, dimetylsulfoxide, dimetylacetamide, prípadne v zmesi s alkoholom a/alebo vodou, pri teplote od -20 do 50 °C. Hodnota pH môže byť optimálna, napríklad pridaním organickej alebo anorganickej zásady. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže izolovať a/alebo čistiť bežným spôsobom, napríklad pridaním antirozpúšťadla alebo chromatografiou.
Spôsob b) je možné uskutočňovať napríklad bežnou acylačnou reakciou. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca IV sa môže nechať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V, alebo zlúčenina všeobecného vzorca Ic sa môže neqhať reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Va, napríklad vo vhodnom rozpúšťadle, ako je zmes vody a acetónu alebo acetonitrilu pri vhodných teplotách, napríklad pri teplote miestnosti.
Východiskové zlúčeniny sú známe alebo je ich možné pripraviť známymi, napríklad analogickými spôsobmi alebo napríklad podľa ďalej uvedených príkladov. Časť východiskových zlúčenín podľa predloženého vynálezu je nová.
Ďalej sa predložený vynález týka zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej
1- [ (1-metylhydrazino) iminometyl]piperazín,
1- [ (1-etylhydrazino) iminometyl] piperazín,
1- [ (1-alylhydrazino) iminometyl] piperazín,
1- [ (1- (4-metoxybenzyl)hydrazino) iminometyl]piperazín,
1-[(1-(3,4,5-trimetoxybenzyl) hydrazino) iminometyl]piperazín,
1-[ (1-metylhydrazino) (metylimino)metyl]piperazín, glycín- (4-hydrazinoiminometyl)piperazid
1- (R) - (amino- (4-hydroxy f enyl) acetyl) -4- (hydrazinoiminometyl) -piperazín,
1,4-bis - (hydrazinoiminometyl)piperazín,
1- (hydrazinoiminometyl) -4- [ (etylimino) [3-dimetylaminopropyl) amino]metyl]piperazín, napríklad vo forme soli, ako je hydrochlorid, a/alebo vo forme solvátu, a ďalej sa vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca Ij_nt
intj kde R5 má význam uvedený v nároku 1 a Rint znamená skupinu —CH=N-
ktorá je vytvorená väzbou terminálnej aminoskupiny hydrazinoskupiny zlúčeniny vybranej z už skôr uvedených a kde -N-skupina je substituovaná podľa skôr uvedených zlúčenín, to je hydrazinozlúčenina skôr uvedená je viazaná na kruhový systém cez terminálnu aminoskupinu hydrazinoskupiny na metylovú skupinu v polohe 3 kruhového systému, pričom vzniká skupina —CH=N-N— kde -N-skupina je substituovaná podľa hydrazinozlúčeniny už skôr uvedenej.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, tu označované ako účinné zlúčeniny, vykazujú farmakologickú účinnosť a prekvapujúco nízku toxicitu a preto je ich možné použiť ako liečivá. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú najmä antimikrobiálnu, napríklad antibakteriálnu účinnosť proti aerobne a anaeróbne rastúcim baktériám, napríklad gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám, ako sú Enterobacter, napríklad Enterobacter cloacae, Enterococcus, napríklad Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Moraxella, napríklad Moraxella catarrhalis, Haemophilus, napríklad Haemophilus influenza, Klebsiella, napríklad Klebsiella edwardsii, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus, napríklad Streptococcus pyogenes, Staphylococcus, napríklad Staphylococcus aureus MS SA (kmene citlivé na meticilín) , Staphylococcus aureus MRSA (kmene rezistentné na meticilín) , Escherichia, napríklad Escherichia coli, Proteus, napríklad Proteus mirabilis, Salmonella, napríklad Salmonella typhimurium, Serratia, napríklad Serratia marcescens, Pseudomonas, napríklad Pseudomonas aeruginosa, Pneumococci, napríklad Pneumococcus pneumoniae (kmene citlivé na penicilín a rezistentné voči mnohým liečivám), in vitro v agarovom zriedovacom teste na baktérie podľa National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993,
- Document- M7-A3 zv. 13, č. 25 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard, a
- Document M11-A3 pre anaerobné baktérie v koncentrácii od asi 0,001 do asi 50 gg/ml (MIC), napríklad s použitím kmeňov vrátane Staphylococcus aureus (ATCC 29213 a ATCC 9144), Enterococcus faecalis (ATCC 29212) , Haemophilus influenza (NTCC 49247 a NCTC 11931) , Escherichia coli (ATCC 25922 a ATCC 35218) , Klebsiella pneumoniae (NCTC 11228) , Klebsiella edwardsii (NCTC 10896), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853 a ATCC 25668), a in vivo u septikemického myšacieho modelu podľa metódy opísanej v č. 159 A-5, schválenej Austrian Health Authorities (MA 58, č. 2968/95 z 12. októbra 1995), napríklad pri podávaní dávok od asi 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, ako je 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti (hodnoty ED50). Napríklad myši sú infikované s ED 95 % Staphylococcus aureus (ATCC 4995) , Streptococcus pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli (Δ 12 NFI zbierka kultúr) a sú ošetrené 1,5 a 24 hodín po infekcii. Hodnoty ED^q v rozsahu od asi 0,2 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti sa vypočítajú Probit analýzou podávaných dávok zlúčenín. Účinnosť sa stanoví počtom prežívajúcich zvierat na skupinu, 8 myší na dávku až do piateho dňa po infekcii.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú po všetkých stránkach prekvapujúce spektrum účinnosti. Stanovilo sa to napríklad tak, že MHK (gg/ml) zlúčeniny podľa príkladu 1 napríklad Enterococcus faecalis je asi 0,1 až 0,4, na Staphylococcus aureus (MSSA) je asi <0,125 až 0,8, na Staphylococcus aureus rezistentný na meticilín je 0,8 až 6,4, na Pneumococcus rezistentný voči viacerým liečivám je 0,4.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú preto použiteľné na ošetrovanie mikrobiálnych, napríklad bakteriálnych ochorení.
Na túto indikáciu vhodné dávky závisia napríklad na použitej zlúčenine všeobecného vzorca I, na hostiteľovi, spôsobe podávania a na povahe a vážnosti podmienok, ktoré sa majú ošetriť. Avšak všeobecne na dostatočné výsledky pri väčších cicavcoch, napríklad u ľudí, je indikovaná denná dávka v rozsahu od asi 0,05 do 5 g, napríklad 0,1 až asi 2,5 g účinnej zlúčeniny podľa vynálezu, bežne podávanej napríklad v rozdelených dávkach až štyrikrát denne.
Účinnú zlúčeninu podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek bežným spôsobom, napríklad orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne vo forme injikovateľných roztokov alebo suspenzií, napríklad analogicky ako cefotaxime.
Výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu na použitie ako antimikrobiálneho činidla je 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- (Z) - (fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3- ((imino-l-piperazinylmetyl) me t y 1 hydr a zono )metyl-3-cefém-4 - karboxylová ky s e 1 ina (zlúčenina podľa príkladu zlúčeniny podľa príkladu 1 napríklad na Haemophilus
1). Stanovilo sa, že MHK (gg/ml) (testovaná vo forme hydrochloridu) influenza je asi <0,125 až 0,4 a napríklad cefatoxime vykazuje MHK ^g/ml) asi <0,125 až 0,4. Tým je naznačené, že na ošetrovanie mikrobiálnych ochorení, napríklad bakteriálnych ochorení, je možné podávať výhodné zlúčeniny podľa vynálezu vyšším cicavcom, napríklad ľuďom, obdobnými spôsobmi podávania pri obdobných dávkach, ako sú bežne používané pre cefatoxime.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I je možné podávať vo forme farmaceutický prijateľnej soli, napríklad adičnej soli s kyselinou alebo so zásadou alebo v zodpovedajúcej voľnej forme, prípadne vo forme solvátu. Táto soľ alebo solvát vykazujú rovnakú účinnosť ako zlúčenina vo voľnej forme.
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo volnej forme spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
Tieto prostriedky je možné vyrábať bežným spôsobom. Jednotková dávková forma môže obsahovať napríklad 10 mg až asi l g, napríklad 10 mg až asi 700 mg, ako asi 500 mg.
Ako liečivá je možné účinné látky podľa vynálezu podávať samotné alebo vo vhodných liečivých formách spolu s anorganickými alebo organickými farmakologicky inertnými pomocnými lát19 kami. Napríklad sa používajú ako zložky kapsúl alebo injekčných alebo vkvapkávacích prípravkov, ktoré obsahujú účinné zlúčeniny v dostatočnom množstve na dosiahnutie optimálnej hladiny v krvi, to je asi 10 až 500 mg na kapsulu. Pri týchto aplikáciách podávaná dávka závisí na použitej zlúčenine a na type podávania, ako aj na type ošetrovania. Pri vyšších cicavcoch sa dostatočné výsledky dosiahnu podávaním dennej dávky asi 0,5 až 6 g. Prípadne je možné toto množstvo podávať v zodpovedajúcich menších dávkach dvakrát až štyrikrát denne, alebo vo forme trvalého uvoľňovania.
Ďalej sa predložený vynález týka zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo voľnej forme spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom na použitie ako liečiva a ďalej sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo použitia prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo voľnej forme spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom ako liečiva.
Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu ošetrovania mikrobiálnych ochorení, spôsobených napríklad baktériami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia alebo Pneumococci, ktorý spočíva v tom, že sa subjektu ktorý potrebuje toto ošetrenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad vo forme farmaceutického prostriedku podľa predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa tiež týka zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie na prípravu lieku na ošetrovanie mikrobiálnych ochorení, napríklad ochorení spôsobených baktériami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia alebo Pneumococci.
V nasledujúcich príkladoch, ktoré vynález viac objasňujú, bez toho aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali, sú všetky teploty uvádzané v stupňoch Celzia. 1H-NMR: 200 MHz, DMSO-dg.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl) amino)-3-(imino-l-piperazinylmetyl)metylhydrazono)metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina
a) Amid N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazin-6-yl)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- (Z)-2-(fluórmetoxyimino)octovej kyseliny (hydroxylakton 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny)
Suspenzia 10 g 7-amino-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v zmesi 220 ml metylénchloridu a 80 ml acetonitrilu sa mieša pri teplote 0 °C so 43 ml N, O-bis(trimetylsilyl)acetamidu. K získanému číremu roztoku sa pridá 15,7 g chloridu (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-2-fluórmetoxyimino-octovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša asi 1 hodinu pri teplote asi 0°C. Zmes sa zriedi 1250 ml acetonitrilu, ktorý obsahuje 70 ml vody. K získanej zmesi sa pridá 12 % vodný amoniak, čím sa pH upraví na 3,5. Zmes sa zriedi 2,5 litrami vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová fáza sa vysuší a zahustí. Koncentrát sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 20 °C so 100 ml acetonitrilu. Vyzráža sa amid N-(l,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazin-6-yl)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)octovej kyseliny v kryštalickej forme, odfiltruje sa a vysuší.
b) 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)21 acetyl) amino) -3 (E) - (imino-l-piperazxnylmetyl)metylhydrazono) metyl-3-cefém-4-karboxylová kyse1 ina
3,77 g amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H, 7H-aceto(2,1-b) furo(3,4-d) (1,3-tiazin-6-yl) -2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)- (Z)-2-fluórmetoxyimino)octovej kyseliny sa suspenduje v zmesi 75 ml acetonitrilu a 11 ml vody a nechá sa reagovať s roztokom 2 g 1- (1-metylhydrazino) iminometyDpiperazínu vo forme dihydrochloridu v 4,5 ml 2N HCl. Reakčná zmes sa mieša asi jeden deň pri teplote miestnosti a za miešania sa naleje do 600 ml acetonitrilu. Vyzráža sa 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)- (Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl)amino)-3 (E) - (imino-l-piperazinylmetyl)metylhydrazono)metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme trihydrochloridu, odfiltruje sa, premyje sa acetonitrilom a vysuší sa.
c) 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino)acetyl) amino) -3 (E) - (imino-l-piperazinylmetyl) metylhydrazono) metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina
0,65 g surovej 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)- (fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3 (E) - (imino-l-piperazinylmetyl)metylhydrazono)metyl) -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme trihydrochloridu získanej v stupni b) sa rozpustí v 2 ml vody a naplní sa do kolóny, ktorá je naplnená 50 g RP-18R (LiChroprep RP-18R, veľkosť zrniek 40 až 63 μπι, Merck) a eluuje sa vodou (prietoková rýchlosť 20 ml/min). Frakcie sa analyzujú pomocou HPLC a frakcie, ktoré obsahujú 7-(((5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - (Z) - (fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3 (E) - (imino-l-piperazinylmetyl)metyl) hydrazono) metyl-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu vo forme monohydrochloridu sa určia pomocou HPLC, spoja sa a lyofilizujú.
Spôsobom opísaným v príklade 1, ale s použitím zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, kde W, V, R1, R2, R2, R4 a R2 majú významy uvedené v tabulke 1 ďalej, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W = N, V = N-O, R4 = R2 = H a R1 = = CH2F a R2 a R2 majú významy uvedené ďalej v tabuľke 1, napríklad vo forme opísaných solí: Tabuľka 1
| pr. | R2 | r3 | sol í |
| 2 | C2Hj | H | HCl |
| 3 | CHj | C2Hs | HCl |
| 4 | -CH2CH=CH2 | H | 3HCI |
| ! 5 | CHj | CHj | HCl |
| i 6 | H | 3HC1 i | |
| j 7 | _ch2“4_/ ocHj OCHj | H | 3HC1 |
Príklad 8
6R, (6a, 7β(Z)) -7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ [ (imino-4-(etoxykarbonyl) piperazin-l-ylmetyl) hydrazono] metyl] -3-cefém-4-karboxylová kyselina
K suspenzii 1 g 6R-(6a,7b(Z))-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ [ (imino-l-piperazinylmetyl)hydrazono] metyl]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme trihydrochloridu v zmesi 50 ml absolútneho metylénchloridu a 50 ml absolútneho acetonitrilu sa za miešania po kvapkách pridáva
5,2 g Ν,Ο-bistrimetylsilylacetamidu. K získanému číremu roztoku sa za miešania pridá po kvapkách 0,28 g etylesteru kyseliny chlórmravčej. Zmes sa mieša počas asi 20 minút pri teplote miestnosti a spracuje sa 0,95 g vody.Vyzráža sa 6R-(6a,7b(Z))-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ [ (imino-4-etoxykarbonyl)piperazin-l-ylmetyl)hydrazono]metyl] -3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme dihydrochloridu, odfiltruje sa, premyje sa a vysuší.
Príklad 9
6R- (6a, 7β (Z)) -7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetylamino] -3- [ [ (imino-4- (aminoacetyl)piperazin-l-ylmetyl)hydrazono] metyl] -3-cefém-4-karboxylová kyselina
K roztoku 0,6 g amidu N-(1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-1,7-dioxo-3H,7H-aceto [2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]tiazin-6-yl)-2- (2-aminotiazol-4-yl)- (Z)-2- (hydroxyimino)octovej kyseliny v zmesi 10,7 ml acetonitrilu, 3,6 ml vody a 0,7 ml 8 N HCI sa v jednej dávke pridá 0,6 g glycín-(4-hydrazinoiminometyl)piperazid vo forme dihydrochloridu a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. V priebehu 2 hodín za miešania sa vyzráža 6R-(6a,7S(Z))-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl-amino] -3 - [ [ (imino-4- (aminoacetyl)piperazin-l-ylmetyl) hydrazono] metyl] -3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme trihydrochloridu, odfiltruje sa, premyje a vysuší sa.
Spôsobom opísaným v príkladoch 8 a 9, ale s použitím zodpovedajúcich zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, kde w, V, R1, R2, R3, R4 a R3 majú význam uvedený v tabuľke 2 ďalej, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde V = N-O, R2 = = R3 = R3 = H a W, R1 a R4 majú významy uvedené v tabuľke 2, napríklad vo forme opísaných solí:
Tabulka 2
| príkl. | W | Ri | R4 | sol |
| 10 | CH | H | -»-Q | 2HC1 |
| 11 | CH H -COCHj | 2HC1 | ||
| 12 | CH | H | -co-ch,^J> | 2HC1 |
| 13 | CH | H | NOH II —CO—C i, N | 3HC1 |
| 14 | CH | H | - CO-N(CH3), | 2HC1 |
| 15 | CH | H | -οο-οη,-ο^ | 2HC1 |
| príkl. | W | R. | R* s | iol | |
| 16 | CK | H | (S) M | 3HC1 | |
| 17 | CH | H | “O ococh3 | 2HC1 | |
| 18 | CH | H | NHj - | 3HC1 | |
| 19 | CH | H | —CO—CH—Λ—OH NHj J | 3KC1 | |
| 20 | CK | H | (S) χ NH —CQ—CH —(CHj}3—NH —C ' NHj \h-NO, | 3HC1 | |
| 21 | CH | H | -CO —CHjOH | 2HC1 | |
| 22 | CH | H | (S) χ NH —CO - CH - (CH,),— NH - C 1 \ NHj NHj | 4HC1 | |
| 23 | CH | H | (S) — CO — CH — (CH.),—COOH 1 NH. | 2HC1 | |
| 24 | CH | H | (S) (S)zCH3 -CO-CH-CH NH2 C2Hs | 3HC1 | |
| 25 | CH | H | — CO — (CHj)j—ch3 | 2HC1 | |
| 26 | CH | H | -CO-fCH^CH, | 2HC1 | |
| 27 | CH | H | -CO4CH»)m-CH3 | 2HC1 | |
| 28 | CH | H | -CO-fCH^-CHj | 2HC1 | |
| 29 | CH | H | OH 1 — CO —CH—CHjOH | 2HC1 | |
| 30 | N | CH2-F | -CO-CHj-O-^^ | 2HC1 |
| príkl. | W | Ri | R- í | sol | |
| 31 | N | CHrF | -«-O CCOCH, | 2HC1 | |
| i 32 1 | N | CHi-F | —CO-CH, | 2HC1 i 1 | |
| 33 | N | CH2-F | -C0-O (S) 5 | 3HC1 | i 1 |
| 34 | N | CHX-F | — CO —CH, —NH, | 3HC1 | |
| 35 | N | CHrF | (S) (S)zCH, -CO-CH-CH 1 x NH, | 3HC1 | |
| 36 | N | CHrF | IRI /=\ —CO—CH—á ύ—OH NH, '-' | 3HC1 | |
| 37 | N | CH:-F | NH // —C \ NH—NHZ | 3HC1 | |
| : 38 ! 1 1 | N | CHrF | — cx NH —(CH,),—N(CH,), | 3HC1 | |
| 39 | CH | H | /NH -C^ NH-NHj | 3HC1 | |
| 40 | CH | H | —CO—(CH,),—COOH | 2HC1 | |
| 41 | CH | H | -co<] | 2HC1 | |
| 42 | CH | H | _/°°Η, c° 0CH3 OCH, | 2HC1 | |
| 43 | N | CHrF | .rC OCH, | 2HC1 |
| príkl. | W | R. | R» | sol |
| 44 | CH | H | (S)XCH, —CO —CH ^NHj | 3HC1 1 t |
| 45 | CH | H | (RJ^CH, -CO—CH -NH, | 3HC1 | 1 |
Príklad 46
1- (izopropoxykarbonyloxy) etylester [6 (R) -6a, 7β(Ζ) ] -7- [ [ (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl) - (fluórmetoxyimino) acetyl] amino] -3- [ (imino-4-acetylpiperazin-l-ylmetyl) hydrazonometyl] -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
1,5 g 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru [6(R)-6a,7β(Z)]-7- [ [(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino] -3- [ (iminopiperazin-l-ylmetyl) hydrazonometyl] -3-cefém-4- karboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloridu sa mieša pri teplote 0 °C v zmesi 30 ml metylénchloridu, 10 ml acetonitrilu a 15 ml dimetyl f ormamidu s 2,2 ml N, O-bistrimetylsilylacetamidu. K získanému číremu roztoku sa pridá 160 ml acetylchloridu a v miešaní sa pokračuje asi 60 minút pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa zavedie do 100 ml vody. Hodnota pH získanej zmesi sa upraví na 7 pridaním 0,5 N roztoku hydrogénuhličitanu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje s éterom. Vyzráža sa 1-(izopropoxykarbonyloxy) etylester [6(R)-6a,7β(Ζ)]-7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-[(imino-4-acetylpiperazin-l-ylmetyl) hydrazonometyl] -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (zmes dvoch diastereoizomérov v pomere 1:1), odfiltruje sa a vysuší.
Príklad 47
1- (izopropoxykarbonyloxy) etylester [6 (R) -6a, 7S(Z) ] - [ [ (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl) - (fluórmetoxyimino) acetyl] amino] -3- [ (iminopiperazin-l-ylmetyl)hydrazonometyl] -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
3,1 g 1-(izopropoxykarbonyloxy) etylesteru [6(R)-6α,7β(Z)]-7- [ [(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(fluórmetoxyimino)acetyl]amino] -3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny v 30 ml acetonitrilu sa nechá reagovať s 1,11 g 1-(hydrazinoiminometyl) pi perazínu vo forme dihydrochloridu v 2,5 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej . Zmes sa mieša počas asi 1 hodiny a zavedie sa do 300 ml acetonitrilu. Vyzráža sa 1-(izopropoxykarbonyloxy) etylester [6(R)-6α,7β(Ζ)]-7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- (fluórmetoxyimino) acetyl] amino] - 3- [ (iminopiperazin-l-ylmetyl) hydrazonometyl] -3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny vo forme dihydrochloridu (zmes dvoch diastereoizomérov v pomere 1:1), odfiltruje sa, premyje a vysuší.
Podobným spôsobom ako v príklade 47, ale s použitím zodpovedajúcich východiskových zlúčenín všeobecných vzorcov II a III, kde W, V, R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v tabuľke 3 ďalej, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde W = N, V = N-0, R1 = CH2F, R2 = R3 = H a R4 a R5 sú uvedené v tabuľke 3 ďalej :
Tabuľka 3
| Príkl. | R* | Rs 1 |
| 48 | (R) /=\^ —CO-CH-4 ý-OH NH2 | -CH- OCOOCH(CH,)2 i CH, ! |
| 49 | <R) M „ —CO-CH-Ú Λ-ΟΗ nh2 | -CHrOCOQCHjb i |
| 50 | H | -CHrOCOQCHjb |
Zlúčeniny použiteľné ako východiskové látky pri spôsobe podľa vynálezu je možné pripraviť nasledovne:
Príklad A
1- (1-metylhydrazino) iminometyl) piperazín
a) S-metyl-2 -metyl i zot iosemikarbaz id
Roztok 239,8 g S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu vo forme hydrojodidu v 100 ml vody sa vnesie do kolóny naplnenej 1500 ml silno zásaditého ionomeniča v chloridovej forme (Amberlit IRA 420R) a eluuje sa vodou. Frakcie obsahujúce S-metyl-2-metylizotiosemikarbazid vo forme hydrochloridu (HPLC) sa lyofilizujú. Lyofilizát sa spracuje éterom, izoluje sa filtráciou a vysuší sa.
S-metyl-2-metylizotiosemikarbazid vo forme hydrochloridu sa získa vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 116 °C (izopropanol).
b) Benzylidénový derivát 4-formyl-1-((1-metylhydrazino) iminometyl )piperazínu
Roztok 40,9 g S-metyl-2-metylizotiosemikarbazidu vo forme hydrochloridu v 350 ml etanolu sa zmieša s 30 g čerstvo destilovaného formylpiperazínu a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom počas asi 39 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zmieša sa s 26,4 ml benzaldehydu a mieša sa počas asi 24 hodín. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom a vysuší sa. Získa sa benzylidénový derivát 4-formyl-1- ( (1-metylhydrazino) iminometyl) piperazínu vo forme hydrochloridu.
c) 1- ((1-metylhydrazino) iminometyl)piperazín
Z 10 g benzilidénového derivátu 4-formyl-l- ((1-metylhyd29 razino)iminometyUpiperazínu vo forme hydrochloridu sa odštiepi benzaldehyd destiláciou s vodnou parou s pridaním 48 ml 2 N HCl. Získaná vodná suspenzia sa zahustí a získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa spracuje vriacim etanolom. Etanolická fáza sa zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 1-((1-metylhydrazino)iminometyl)piperazín vo forme dihydrochloridu ako biela pevná látka.
Príklad B
1-[(1-etylhydrazino)iminometyl]piperazín
a) Benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu
Hodnota pH roztoku 10,7 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu vo forme dihydrochloridu v 100 ml vody sa upraví na 10 pridaním 8 N NaOH. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl) piperazínu sa získa vo forme amorfného prášku.
b) Benzylidénový derivát l-formyl-4-(hydrazinoiminometyl)piperazínu
12,7 ml acetanhydridu sa pridáva po kvapkách k 42 ml ľadom chladenej kyseliny mravčej, zmes sa mieša asi počas 1 hodiny a po kvapkách sa pridáva 16 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu v 42 ml kyseliny mravčej . Zmes sa nechá asi 2 hodiny pri teplote 0 °C a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje s vodou a pH získanej zmesi sa upraví na 11 pridaním 10 N KOH. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, dichlórmetánová fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa benzylidénový derivát l-formyl-4-(hydrazinoiminometyl) piperazínu vo forme bieleho prášku.
c) Benzylidénový derivát 1-[(1-etylhydrazino)iminometyl]-4-formylpiperazínu
Ľadom chladený roztok 2 g benzylidénového derivátu 1-formyl-4-(hydrazinoiminometyl)piperazínu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 9,3 ml bis-(trimetylsilyl)lítiumamidu (1 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa asi 1 hodinu pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 2,4 g etyljodidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou rýchlej chromatografie s kolónou bez rozpúšťadla (Dry-column-flash-chromatography) : elučné činidlo: 1) metanol, 2) zmes 90 % metanolu a 10 % kyseliny octovej. Frakcie obsahujúce benzylidénový derivát 1- [(1-etylhydrazino)iminometyl]-4-formylpiperazínu (analyticky stanovené pomocou HPLC) sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa benzylidénový derivát 1-[ (1-etylhydrazino)iminometyl]-4-formylpiperazínu vo forme bieleho prášku.
d) 1-[(1-etylhydrazino)iminometyl]piperazín
2,7 g benzylidénového derivátu 1-[(1-etylhydrazino)iminometyl] -4 -formylpiperazínu rozpusteného v 11,6 ml 2 N HCI sa destiluje s vodnou parou. Po odparení vody zo získanej zmesi a vysušení zvyšku sa získa 1-[(1-etylhydrazino)iminometyl]piperazín vo forme dihydrochloridu ako biela pevná látka.
Spôsobom opísaným v príklade B, ale s použitím zodpovedajúcich reakčných zložiek sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Príklad C
1-[(1-alylhydrazino)iminometyl]piperazín (vo forme dihydrochloridu)
Príklad D
1-[[1-(4-metoxybenzyl)hydrazino]iminometyl]piperazín (vo forme dihydrochloridu)
Príklad E
1- [ [1- (3,4,5-trimetoxybenzyl) hydrazino] iminometyl] piperazín (vo forme dihydrochloridu)
Príklad F
1- [ (1-metylhydrazino) (metylimino) metyl] piperazín
a) Benzylidénový derivát 1-formyl-4-[hydrazino (metylimino)metyl] piperazínu g l-formyl-4-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu vo forme hydrochloridu rozpusteného v zmesi 80 ml acetonitrilu a 185 ml vody sa nechá reagovať s 30 g benzaldehydu. Zmes sa mieša asi počas 3 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa éterom. Voda z vodnej fázy sa odparí. Zvyšok sa spracuje s vodou a pH zmesi sa upraví na 11 pridaním 2 N NaOH. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vysuší. Získa sa benzylidénový derivát l-formyl-4-[hydrazino(metylimino)metyl]piperazínu vo forme bieleho prášku.
b) Benzylidénový derivát l-formyl-4-[ (1-metylhydrazino) (metylimino) metyl]piperazínu
Roztok 1,62 g benzylidénového derivátu l-formyl-4-[hydrazino (metylimino) metyl] piperazínu v 30 ml acetonitrilu sa nechá reagovať so 4,56 g metyljodidu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa mieša s 20 ml vody a 10 ml Amberlite IRA-400 (C1)R (ionomeničová živica) počas asi 1 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje. Vodný roztok sa upraví na pH 11 pridaním 2 N NaOH a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší a zahustí sa odparením rozpúšťadla. S cieľom čistenia sa koncentrát spracuje postupom opísaným v príklade B,c). Získa sa benzylidénový derivát l-formyl-4-[(1-metylhydrazino)(metylimino)metyl]piperazínu vo forme bieleho prášku.
c) 1- [ (l-metylhydrazino) (metylimino) metyl] piperazín
1,14 g benzylidénového derivátu l-formyl-4-[(1-metylhydrazino) (metylimino)metyl]piperazínu rozpusteného v 6 ml 2 N HC1 sa spracuje postupom opísaným v príklade B,d). Získa sa 1-[ (1-metylhydrazino) (metylimino) metyl]piperazín vo forme dihydrochloridu ako biela pevná látka.
Príklad G
Postupom opísaným v príklade F, ale s použitím zodpovedajúcich reakčných zložiek sa získa 1-[(1-metylhydrazino)(etylimino) metyl] piperazín (vo forme dihydrochloridu).
Príklad H
Glycín- (4 -hydrazinoiminometyl) piperazid
a) Benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu g 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu vo forme dihydrochloridu v zmesi 50 ml metanolu a 50 ml vody sa nechá reagovať s 12 g benzaldehydu. Zmes sa mieša asi 1 hodinu pri teplote miestnosti a extrahuje sa éterom. Vodná fáza sa odparí a zvyšok sa spracuje absolútnym metanolom. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu vo forme dihydrochloridu ako bezfarebný prášok.
b) Benzylidénový derivát N-benzyloxykarbonylglycín-(4-hydrazinoiminometyl )piperazidu g benzyloxykarbonyl-glycín-N-sukcínimidylesteru v 50 ml absolútneho metyléchloridu sa nechá reagovať s 2 g trietylamínu a s 2 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu vo forme dihydrochloridu. Zmes sa mieša asi 20 minút pri teplote miestnosti. Vyzráža sa benzylidénový derivát N-benzyloxykarbonylglycín- (4-hydrazinoiminometyl)piperazidu, ten sa odfiltruje a vysuší.
c) Glycín- (4-hydrazinoiminometyl)piperazid
Zmes 2,3 g N-benzyloxykarbonylglycín-(4-hydrazinoiminometyl)piperazidu, 60 ml etanolu, 5,5 ml 2 N HC1 a 1,2 g 10 % paládia na uhlí sa nechá reagovať s vodíkom v autokláve za miešania pri teplote miestnosti. Asi po 12 hodinách sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí. Zvyšok sa spracuje s etanolom a etanol sa odparí. Získa sa glycín-(4-hydrazinoiminometyl) piperazid vo forme dihydrochloridu ako biely prášok.
Príklad I
1,4-bis- (hydrazinoiminometyl)piperazín
a) 1,4-bis-tiokarbamoylpiperazín
4.4 g l,4-dikyánpiperazínu v roztoku 3,5 g hydrogensulfidu a 1,5 g trietylamínu v 150 ml etanolu sa zohrieva v autokláve na teplotu 110 °C počas asi 3 hodín a potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti. Vyzráža sa 1,4-bistiokarbamoylpiperazin vo forme dihydrochloridu, odfiltruje sa a vysuší.
b) 1,4-bis- [imino(metyltio)metyl]piperazín
5.5 g 1,4-bistiokarbamoylpiperazínu v 150 ml metanolu sa nechá reagovať s 15 g metyljodídu. Získaná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas asi 5 hodín a potom sa mieša asi 43 hodín pri teplote miestnosti. Získa sa zrazenina 1,4-bis-[imino(metyltio)metyl]piperazínu vo forme dihydrojodidu, odfiltruje sa, premyje sa metanolom, vysuší sa a rozpustí sa vo vode a spracováva sa so silno zásaditou ionomeničovou živicou v chloridovej forme za miešania asi počas 24 hodín. Iónomeničová živica sa odfiltruje a filtrát sa lyofilizuje. Získa sa 1,4-bis-[imino (metyltio)metyl]piperazín vo forme dihydrochloridu .
c) 1,4-bis-(hydrazinoiminometyl)piperazín
4,2 g 1,4-bis-[imino(metyltio)metyl]piperazínu vo forme dihydrochloridu v 60 ml vody sa nechá reagovať s 1,45 g hydrazínhydrátu. Zmes sa mieša asi 15 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml horúcej vody. K získanému roztoku sa pridá 400 ml etanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti a pri teplote 0 °C. Vyzráža sa
1,4-bis-(hydrazinoiminometyl)piperazín vo forme dihydrochloridu, odfiltruje sa a vysuší.
Príklad J
1-(hydrazinoiminometyl)-4[(etylimino)[(3-dimetylaminopropyl)amino]metyl]piperazínu
a) Benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)piperazín
Hodnota pH zmesi 10,7 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl) piperazínu vo forme dihydrochloridu (získaného podľa príkladu H,a)) v 100 ml vody sa upraví na 10 pridaním 8 N NaOH. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová fáza sa vysuší nad Na2SO^ a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu vo forme prášku.
b) Benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl)-4-[(etylimino) [(3-dimetylaminopropyl)amino]metyl]piperazínu g 1-(hydrazinoiminometyl)piperazínu v 5 ml dimetylformamidu sa nechá reagovať s 828 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu vo forme hydrochloridu a mieša sa asi 1 týždeň pri teplote miestnosti. Zmes sa zavedie do 100 ml éteru. Vyzráža sa olej. Získaný olej sa rozpustí v acetonitrile a získaný roztok sa spracuje 8,6 ml IN éterickej kyseliny chlorovodíkovej. Vykryštalizuje benzylidénový derivát 1-(hydrazinoiminometyl) -4- [ (etylimino) [(3-dimetylaminopropyl)amino]metyl] piperazínu vo forme trihydrochloridu, ten sa odfiltruje a vysuší.
c) 1-(hydrazinoiminometyl)-4-[(etylimino)[(3-dimetylaminopropyl) amino] metyl]piperazín
1,4 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl)-4- [ (etylimino) [ (3-dimetylaminopropyl) amino] metyl] piperazínu vo forme trihydrochloridu sa zohrieva v 20 ml vody a destiluje sa za pridania vody, a viac sa neoddestilováva žiadny ďalší benzaldehyd. Voda v destilačnom zvyšku sa odparí a zvyšok sa spracuje izopropanolom a izopropanol sa oddestiluje (trikrát). Získa sa 1-(hydrazinoiminometyl)-4-[(etylimino)-[(3-dimetylaminopropyl) amino] metyl] piperazín vo forme trihydrochloridu ako biela pevná látka.
Príklad L
1- (izopopoxykarbonyloxy) etylester [6 (R) -6α, 7β(Ζ) ] -7- [ [ (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-(fluórmetoxyimino)acetyl] amino]-3- f ormyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
a) [ (R) -6α,7β(Z)]-7- [ [(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-(fluórmetoxyimino ) acetyl] amino] -3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina
0,4 ml Hunigovej zásady sa pridáva po kvapkách k 1 g amidu N- (1,4,5a,6-tetrahydro-3-hydroxy-l,7-dioxo-3H,7H-azeto[2,1-b]furo[3,4-d] [1,3]tiazin-6-yl)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - (Z)-2-(fluórmetoxyimino) octovej kyseliny v 76 ml acetonitrilu. Získaný roztok sa nechá reagovať s 0,38 g jodidu sodného, rozpusteného v 5 ml acetonitrilu. Vyzráža sa [6(R)-6a, -7β(Ζ) ] -7 - [ [ (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - (fluórmetoxyimino) acetyl] amino]-3-formyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme sodnej soli, táto sa odfiltruje a vysuší sa.
b) 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylester [6(R)-6α,7β(Ζ)]-7-[ [ (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-fluórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny g [6(R)-6α,7β(Ζ)]-7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)- (fluórmetoxyimino)acetyl] amino] -3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny vo forme sodnej soli v 10 ml dimetylacetamide sa nechá pri teplote 0 °C za miešania reagovať s roztokom 0,65 g 1-jódetylizopropylkarbonátu v 4 ml toluénu a získaná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas asi 90 minút. Získaná zmes sa zriedi 100 ml etylacetátu a extrahuje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáza sa extrahuje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí sa na objem 10 ml. Získaný koncentrát sa zavedie do 120 ml n-hexánu. Vyzráža sa zmes dvoch diastereoizomérov v pomere asi 1:1 1-(izopropoxykarbonyloxy)etylesteru [6(R)-6α,7β(Ζ)]-7-[[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)f luórmetoxyimino)acetyl]amino]-3-formyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny, odfiltruje sa, vysuší, a získa sa vo forme pevnej látky.
Príklad K
1- (R) - (amino- (4-hydroxyfenyl) acetyl) -4- (hydrazinoiminometyl) piperazín
a) Benzyl idénový derivát 1- (R) - (amino- (4-hydroxy f enyl) acetyl) -4-(hydrazinoiminometyl)piperazínu
4,85 g (R)-4-hydroxy-a-[(3-metoxy-l-metyl-3-oxo-l-propenyl)amino]fenyloctovej kyseliny vo forme draselnej soli v 30 ml metylénchloridu sa nechá reagovať za miešania s 1,28 g dimetylacetamidu a 1 kvapkou 3-pikolínu. Získaná zmes sa ochladí na asi -30 °C, nechá sa reagovať s 2 g pivaloylchloridu v 10 ml metylénchloridu a mieša sa asi 35 minút pri teplote asi -12 °C. Získaná zmes sa ochladí na -40 °C a nechá sa reagovať so zmesou 5 g benzylidénového derivátu 1-(hydrazinoiminometyl) piperazínu vo forme dihydrochloridu a 3,4 g trietylamínu v 30 ml metylénchloridu, pričom táto. zmes je ochladená na 0 °C. Získaná zmes sa mieša asi 20 minút pri teplote asi -30 °C a asi 20 minút pri teplote -10 °C, pri teplote 0 °C sa spracuje so zmesou 75 ml vody, 10 ml koncentrovanej HC1 a 6 ml metylénchloridu, mieša sa pri teplote 0 °C asi 20 minút a zohreje sa na teplotu miestnosti. Získa sa dvojfázová zmes. Fáza sa rozdelí a pH vodnej fázy sa upraví na 8,0 trietylamínom. Vyzráža sa benzylidénový derivát 1-(R)-(amino-(4-hydroxy37 fenyl) acetyl-4-(hydrazinoiminometyl) piperazínu, odfiltruje sa, vysuší a získa sa vo forme bielej pevnej látky.
b) 1- (R) - (amino- (4-hydroxyfenyl) acetyl) -4- (hydrazinoiminoetyl) piperazín
Zmes 0,3 g benzylidénového derivátu 1-(R) - (amino-(4-hydroxyfenyl) acetyl)-4-(hydrazinoiminometyl) piperazínu, 60 ml etanolu, 1 ml 2 N HCI a 0,1 g 10 % paládia na uhlí sa nechá reagovať s vodíkom v autokláve za miešania cez noc pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa prefiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. Získaný koncentrát sa spracuje s 50 ml etanolu a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1-(R) - (amino-(4-hydroxyfenyl) acetyl)-4-(hydrazinoiminoetyl) piperazín vo forme trihydrochloridu ako biela pevná látka.
±H-NMR spektrá
Príklad
1: 3,25 (široký, 4H, -CH2-N-CH2-) , 3,3 (s, 3E, N-CH,), 3,50 a 4,23 (ΑΞ kvartet, J=13 Hz, 2H, S CH J , 3,74 (široký, 4H, -CH2-NH”-CH2) , 5,2S (d, J=5 Hz, 1H, β-laktäm-H), 5,73 (d, J= = 5
Hz, 2H, CH;F) , 5,91 (dd, J=5 a S, 3 Hz, 1H, β-laktám-H) , 3,1 (s,
1H, CH=N) , 9,04 (široký sinclet, 1H, NH), 9,35 (široký sinclet, 1H, NH) , 9,81 (d, J=3,3 Hz, 1H, NH), 9,9 (široký sir.clet, 2H, NHZ) .
2: 1,17, c, J=5 Hz, 3H, Gíj, 3,23, b, 4H, N-CE,, 3,50 a 4,21,
A3-kvartet, J=1S Hz, 2H, S-CHZ, 3,57, b, 4H, N-CH,, 3,91, m, 2H, CH:, 5,22, d, J=5 Hz, 1H, β-laktäm-H, 5,82, d, J=35 Hz, 2H, CH,F, 5,85, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktám-H, 8,35, b, 3H, 1H CK=N a 2H, NH, 9,73, d, J=8 Hz, 1H, NH.
3: 1,13, t, J=5 Hz, 3H, CH,, 3,30, b, SH, 4K NCH2 a 2H CHZ a
3H CHj, 3,70, m, 5H, 4H NCH2 a 1H S-CH,, 4,10, časť A3-kvartetu, J-18 Hz, 1H, SCHZ, 5,32, d, J=5 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,82, d, J=55 Hz, CH,F, 5,95, dd, J=5 Hz a 8 Hz, 1H, β-laktám-H, 8,08, s, 1H, CH=N, 8,32, b, 1H, NH, 9,82, d J=3 Hz, 1H, NH.
4: 3,30, b, 4H, N-CH2, 3,58 a 4,25, A3-kvartet, J-18 Hz, 2H,
S-CH2, 3,73, b, 4H, N-CH2, 4,30, m, 2H, N-CH2, 5,26, m, 3H, 1H β-laktám-H a 2H CH2-C, 5,64, časť dubletu, IH, CH2F, 5,90, m, 4K, IH CHjF a IH CK=C a IH β-laktám-H, 8,11, s, IH, CH=N, 9,81, d, J-8 Hz, IH, NH.
5: 90 a 03, 2s,(2:l), 3H, N-3-CH,, 3,33, b, 7H, 4H CHj a H,,
3,64, b, 5H, 4H NH2 a IH S-CH2, 4,15, časť AB-kvartetu, J-18 Hz, IH, S-CÍJ, 5,21, d, J-5 Hz, IH, β-laktám-H, 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CHjF, 5,-83, dd, J-5 Hz a J=8 Hz, IH, β-laktám-H, 8,32, 3K, IH CH-N a 2H NE, 9,79, d, J=8 Hz, IH, NH.
6: 3,31, b, 4H, N-CH2, 3,52 a 4,18, A3-kvartet, J-18 Hz, 2H,
S-CHj, 3,72, b, 7H, 4H N-CH2 a 3H OCH2, 4,95, AB-kvartet, J-17 Hz, 2H, CHS, 5,14, d, J-5 Hz, IH, β-laktám-H, 5,78, d, J-53 Hz, CHjF, 5,77, dd, J-5 Hz a 5 Hz, IH, β-laktám-H, 6,86-6,91, m, 2H, CH-arom., 7,15-7,19, m, CH-arcm., 8,26, b 2H, CH=N a NH, 8,40, b, IH, NH, 9,74, d, J-8 Hz, IH, NH.
7: 3,34, b, 4H, N-CH2, 3,57 a 4,23, A3-kvartet, J-18 Hz, 2H,
S-CK2, 3,64, S, 3H, OCHj, 3,79, b, 10H, 4H N-CH2 a 6H OCH2, 5,03, A3-kvartet, J=17 Hz, 2H, CH,, 5,27, d, J=5 Hz, IH, β-laktám-H, 5,81, d, J-55 Hz, 2H, CH2F, 5,92, dd, J-5 Hz a 8 Hz, IH, β-laktám-K, 6,53, s, 2H, CH-arom., 8,14, s, IH, CH-N,
8,30, b, 2H, NH, 9,83, d, J=8 Hz, IH, NH.
8: 1,20, t, J-7,1 Hz, 3H, CH3, 3,5, b, 4H, N-CH2, 3,55 a
4,51, A3-kvartet, J-18,2 Hz, 2H, S-CH2, 3,5, b, 4H, N-CH2,
4,07, q, J-7,1 Hz, 2H, O-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktám-H, 5,88, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, IH, β-laktám-H,
6,84, s, IH, CH tiazol , 8,4, b, 2H, NH, 8,66, s, IH, CH-N,
| 9,72, d, | J=7,9 | Hz, 1Η, NH, 12,3, | b, IH, | OH, 12,4, b, IH, OH. | |
| 9: | 3,4 | -3,8, | m, b, 8H, N-CH2, | 3,56 a | 4,53, AB-kvartet, J=18 |
| Hz, | 2H, | s-ch2, | 3,8-4,0, m, 2H, | n-ch2, | 5,30, d, J=5,0 Hz, 1Η, |
β-laktám-H, 5,88, dd, J=5,0 Hz a J-7,9 Hz, IH, β-laktám-H,
6,84, s, IH, CH tiazol 8,2-8,5, b, 4H, NH, 8,69, s, IH, CH-N, 9,72, d, J-7,9 Hz, IH, NH, 10,1-10,3, b, IH, NH, 12,4, b, 2H, OH.
10: 3,56 a 4,52, AB-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2/ 3,7, b, 8H,
N-CHj, 5,30, d, J=5,0 Hz, IH, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a
J=7,8 Kz, ΙΗ, β-laktám-H, S,85, s, 1H, CH tiazol 7.4-7,5, m, 5H, CH arcm., 8,4, b, 2H, NH, 8,S7, s, 1K, CH-N, 9,74, d, J=7,8 Hz, 1K, NH, 12,3, b, 1H, OH) 12,4, b, 1H, OH.
11: 2,04, s, 3H, CH3, 3,55 a 4,53, A3-kvartet, J=18,0 Ez, 2H,
S-CHj, 3,S, b, 8E, N-CHj, 5,31, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,90, dd, J=5,0 Kz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,84, s, IE, CH tiazol 8'3' b' 2K' ®'62' s' 1H' CH=N' 9'79' d' J=7'9 Hz'
1H, NH, 12,1, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OE.
12: 3,55 a 4,53, A3-kvartet, J-18,0 Hz, 2E, S-CH2, 3,6, b, 8K,
N-CH-, 3,77, s, 2E, C-CH„ 5,30, d, J=5,0 Ez, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz,. IE, β-laktám-H, 6,84, s, 1H, CH tiazol 7,2-7,4, m, 5H, CH aróm., 8,3, b, 2H, NH, 8,64, s, 1H, CH-N, 9,78, d, J=7,9 Hz, 1H, NE, 12,2, b, ΙΗ, OK, 12,5, b, 1H, OH.
13: 3,3-3,5, m, 2E, N-CH„ 3,56 a 4,50, A3-kvartet, J-18,0 Hz,
2E, S-CH2, 3,6-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 5,30, d, J-5,0 Ez, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Ez a J=7,9 Ez, 1H, β-laktám-H,
6,84, s, 1H, CE tiazol 6,97, s, 1H, CE tiazol 3,4, b, 2E, NE, 8,64, s, IE, CH=N, 9,71, d, J=7,9 Ez, IE, NH, 12,2, b, 2H, OE, 12,3, b, ΙΕ, OE.
14: 2,77, s, 6E, N-CH,, 3,1-3,3, m, 4E, N-CE2, 3,55 a 4,S1,
AS-kvartet, J-18,0 Hz, 2H, S-CHj, 3,5-3,7, m, 4H, N-CH;, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Kz, 1H, β-laktám-H, 6,85, s, 1H, CH tiazol 8,3, b, 2H, NE, 8,65, s, IE, CH=N, 9,74, d, J=7,8 Hz, 1H, NE, 12,2, b, 1H, OE, 12,4, b, 1H, OH.
15: 3,5-3,8, m, b, 8E, N-CH2, 3,56 a 4,52, AB-kvartet, J=18
Hz, 2H, S-CH2/ 4,87, s, 2H, O-CH2, 5,31, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktám-H,
6,83, s, 1H, CH tiazol 6,9-7,0, m, 3H, CH aróm., 7,2-7,4, m, 2H, CH aróm., 8,3, b, 2H, NH, 8,65, s, 1H, CH=N, 9,70, d, J=7,8 Hz, 1H, NH, 12,2, b,· 1H, OH, 12,3, b, 1H, OH.
16: 1,7-2,0, m, 3H, C-CH2, 2,3-2,5, m. 1H, C-CH2, 3,1-3,3, m,
2H, N-CH2, 3,3-3,9, m, b, 8H, N-CH2, 3,56 a 4,50, AB-kvartet,
J-18,1 Hz, 2Η, S-CH2, 4,6-4,8, m, 1H, N-CH, 5,30, d, J-5,0 Hz, 1H, β-laktám-H. 5,90, dd, J=5,0 Hz a J-7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,79, s, 1H, CH tiazol 8,3, b, 2H, NH, 8,5, b, 2H, NH, 8,63, s, 1H, CK-N, 9,63, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 10,1-10,3, b, 1H, NH, 12,0, b, 1H, OH, 12,2, b, 1H. OH.
17: 2,25, S, 3H, CHa, 3,3, b, 2H, N-CH2, 3,56 a 4,52, A3-kvartet, J-18 Hz, 2H, S-CH2, 3,6, b, 2H, N-CH2, 3,7, b, 4H, N-CHj, 5,30, d, J-5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Kz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktám-K, 6,85, s, 1H, CH tiazol 7,2-7,4, m, 4H, CH aróm., 8,4, b, 2H, NH, 8,66, s, 1H, CS-N. 9,74, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
18: 3,2, b, 2H, N-CH2, 3,53 a 4,58, AB-kvartet, J-18,2 Hz, 2H,
S-CH2, 3,5, b, 4H, N-CH2, 3,8, b, 2H, N-CKa, 5,29, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,7, m, b, 1H, N-CH, 5,88, dd, J-5,0 Hz a J=3,0 Hz, 1H, β-laktam-H, 6,81, s, Íri, CH tiazol 7,4-7,6, m, 5H, CH aróm., 8,3, b, 2H, NH, 8,62, s, 1H, CH=N, 8,8, b, NH, 9,67, d, J=8,0 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 2H, OH.
19: 3,0-3,3, m, b, 2H, N-CH2, 3,5-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 3,53 a
4,47, A3-kvartet, J-18,3 Ez, 2E, S-CK2, 5,29, d, J=5,l Hz, 1H, β-laktám-H, 5,5, m, IE, N-CH, 5,88, dá, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,81, s, 1H, CH tiazol 6,8-6,9, m, 2H, CH aróm., 7,2-7,4, m, 2H, CH aróm., 8,3, b, 2H, NE, 8,5, b, 3H,
| NH, 8,60, | s, 1H, | CH-N, |
| OH. | ||
| 20: 1,5- | 1,9, m, | 4H, |
| m, b, 8H, | N-CHj, | 3,56 |
| 4,48, 1H, | N-CH, | 5,30, |
| J=5,0 Hz | a J-7,9 | HZ, |
8,1, b, 2H, NH, 8,4, b, NH, 8,65, S, 1H, CH-N, 9,69, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 2H, OH.
21: 3,4-3,7, m, b, 9H, CH2/S-CH2, 4,13, s, 2H, O-CH2, 4,50, J-18,1 Hz, 1H, S-CH2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J-7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,81, s, 1H, CH tiazol 8,3, b, 2K, NH, 8,62, s, 1K, CH=N, 9,67, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,1, b, 2H, OH.
22: 1,4-1,9, m, 4H, C-CH2, 3.1-3,3, tn, b, 2H, N-CE2, 3,5-4,0, m, b, 8H, N-CHj, 3,56 a 4,52, A3-kvartet, J=18,0 Hz, 2H, S-CH2,
4,49, b, 1H, N-CH, 5,30, d, J-5.1 Hz, 1H, β-Iaktám-H, 5,89, dd, J=5,l Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,81, s, 1K, CH tiazol 8,11, m, 1H, NH, 8,4, b, NH, 8,67, s, 1H, CH=N, 9,63, d, J=7,8 Hz, 1H, NE. 12,2, b, 1H, OH, 12,3, b, 1K, OH.
23: 1,8-2,1, m, b, 2H, C-CH2, 2,3-2,6, m, b, 2H, C-CH2,
3,4-3,9, m, b, 8H, N-CH„ 3,55 a 4,52, AB-kvarte t, J-18 Hz, 2H, S-CH2, 4,4, m, b, 1H, N-CH, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H,
| 5,88, dd, | J=5,0 Hz a | J=7,9 Hz | , 1H |
| tiazol | 8,4, b, NH, | 8,57, s, | 1H, |
| NH, 12,2, | b, 1H, OH, | 12,3, b, | H, C |
| 24: 0,87 | , t, J=7,3 | Hz, 3H, | CH,, |
1,0-1,3, m, 1H, C-CH2, C-CH, 1,4-1,6, m, 1K, C-CK2, C-CH, 1,7-1,9, tn, 1H, C-CH2, C-CH, 3,4-4,0, tn, b, 8H, N-CH2, 3,55 a
4,51, AB-kvartet, J-18,0 Hz, 2H, S-CH2, 4,31, m, 1H, N-CH,
5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,81, s, 1H, CH tiazol 8,3, b, NH, 8,67, s, 1H, CH-N, 9,68, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
25: 0,85, b, 3H, CH3, 1,2, b, 6H, C-CH2, 1,5, b, C-CH2, 2,33, t, b, 7 Hz, 2H, C-CH2, 3,3-3,8, m, b, 9H, N-CH2, S-CH2, 4,54, J-18,1 Hz, 1H, S-CH2, 5,30, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5 Hz a J-8 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,85, s, 1H, CH tiazol 8,4, b, NH, 8,66, s, 1H, CH-N, 9,79, d, J=7,8 Hz, 1H, NH,
12,3, b, 1H, OH, 12,5, b, 1H, OH.
:
| 0,84, | t, b, J=6,5 Hz, 3H, | ch3, | 1,2, b, 28H, C-CH2, | 1,47, |
| 2H, | C-CH2, 2,33, t, J=7 | Hz, | 2H, C-CH2, 3,4-3,8, | m, b z |
| I-CHa, | S-CH2, 4,53, J=18,0 | Hz, | 1H, S-CH2, 5,31, d, | J=4Z9 |
Iz, 1H, β-laktám-H, 5,90, dd, J=5 Hz a J=8 Hz, 1H, β-laktám-H, :,85, s, 1H, CH tiazol 8,4, b, 2H, NH, 8,65, s, 1H, CH=N, 1,78, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,2, i w nw i o
27: 0,85, t, J-6 Hz, 3H, CH3, 1,24/ 24H, C-CH2, 1,5, m, b, 2K,
C-CH,, 2,33, t, J-7 Hz, 2H, C-CH2, 3,4-3,7, m, b, 9H, N-CH2, S-CH2, 4,52, J-13,0 Hz, 1H, S-CHZ, 5,31, d, J=5,0 Hz, 1H,
| β-laktam-F | í, 5,9Ó, | dd, J-5 | Hz a J—8 Hz, | 1H, β-laktám-H, | 6, | 83, |
| S, 1H, CH | tiazol | 8,3, b, | 2H, NH, 8,61, | S, 1K, CH-N, 9, | 74, | d, |
| J-7,9 Hz, | 1H, NH, | 12,1, b, | 1H, OK, 12,3, | b, 1H, OH. |
28: 0,85, t, J=6,5 Hz, 3H, CH3, 1,25, SH, C-CK,, 1,49, m, b,
2H, C-CHj, 2,33, t, J-7 Hz, 2H, C-CH,, 3,4-3,8, m, b, SK, N-CHj, S-CHX, 4,52, J-18,1 Hz, 1H, S-CHZ, 5,30, d, J-5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,89, dd, J=5,0 Hz a J-7, 8 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,79, s, 1H, CH tiazol 8,3, b, 2H, NH, 8,62, s, 1H, CH-N,
9.69, d, J=7,8 Hz, 1K, NH, 12,1, b. 2K, OH.
29: 3,3-3,9, m, b, 11H, N-CHZ, S-CH2, O-CH2, 4,37, t, J-5,5
Hz, ΙΗ,’θ-CH, 4,50, J-18,9 Hz, 1H, S-CK2, 5,30, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H,
6,83, S, 1H, CH tiazol 8,3, b, 2H, NH, 8,62, s, 1H, CH-N,
9.70, d, J=7,9 Hz, 1H, NE, 12,1, b, 1H, OH, 12,3, b, 1H, OH.
30: 3,5-3,8, m, b, 8H, N-CH2, 3,51 a 4,54, AS-kvartec, J-18,1 Hz, 2H, S-CHj, 4,87, s, 2H, O-CH2, 5,25, d, J-5,1 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,79, d, J=55,6 Hz, 2H, F-CH:, 5,92, dd, J=5,0 Hz a J=3,l Hz, 1H, β-laktám-H, 6,9-7,0, m, 3H, CH aróm., 7,2-7,4, m, 2H, CH aróm., 8,3, b, NE, 8,64, s, 1H, CH-N, 9,81, d, J=8,2 Hz, 1H, NE, 12,2, b, 1H, OH.
31: 2,25, S, 3H, CH,, 3,2-3,9, m, b, 8H, N-CH2, 3,51 a 4,52,
A3-kvarte t, J-18,2 Hz, 2H, S-CH2, 5,29, d, J-5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,79, d, J=55,0 Hz, 2H, F-CHj, 5,92, dd, J=5 Hz a J-8 Hz, 1H, β-laktám-H, 7,2-7,6, m, 4H, CH aróm., 8,1-8,5, b, 4H, NH, 8,61, s, 1H, CH-N, 9,80, d, J-8,3 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 1H, OH.
32: 2,04, s, 3H, CH3, 3,3-3,8, m, b, 9H, N-CH2, S-CH2, 4,55,
J-18,2 Hz, 1H, S-CH2, 5,29, d, J-5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,79,
| d, J=56,0 Hz, 2H, | F-CH2, 5,93, dd, | J-5 | Hz a | J-8 Hz, | 1H |
| β-laktám-H, 8,3, b, | NH, 8,62, s, 1H, | CH-N, | 9,84, | d, J-8,2 | Hz |
| 1H, NH, 12,2, b, 1H, | OH. |
33: 1,7-2,0, m, 3H, C-CH2, 2,2-2,5, m, 1H, C-CH2, 3,1-3,4, m,
2H, N-CH2, 3,3-3,9, m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,54, A3-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CHj, 4,6-4,8, m, ln, N-CH, 5,28, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,78, d, J=57,8 Hz, 2H, F-CH2, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=8,2 Hz, 1H, β-laktám-H, 8,5, b, NH, 8,68, s, 1H, CH=N, 9,81, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 10,4, b, 1H, NH, 12,5, b, 1H, OH.
34: 3,4-3,8' m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,.55, AB-kvartet, J-18,2
Hz, 2K, S-CH2, 3,9, m, 2H, N-CH2, 5,28, d, J=5,0 Hz, 1K, β-laktám-H, 5,78, d, J=56,7 Hz, 2H, F-CH2, 5,91, dd, J=5,0 Hz a
| J=8,3 Hz, | 1H, β-laktám-H, | 8,3, b, | NH, 8, | 68, | s., 1H, CK-N, | 9,81, |
| d, J=8,3 | Hz, 1H, NH, 12,4 | , b, 1E, | ΟΗ. | |||
| 35: 0,85 | , t, J=7,2 Hz, | 3H, CHS, | 0,92, | d, | J=6,8 Hz, 3H, | CHj, |
| 1,0-1,3, | m, 1H, C-CK2, | C-CH, 1 | ,4-1,6, | m, | 1H, C-CH,, | C-CK, |
1,7-1,9, m, 1H, C-CH2, C-CH, 3,3-4,0, m, b, 8H, N-CH2, 3,50 a 4,54, AB-kvartet, J-18,2 Hz, 2E, S-CH2, 4,30, m, b, 1H, N-CH, 5,28, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,78, d, J-58,1 Hz, 2H, F-CH2, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=8,2 Hz, 1H, β-laktám-E, 8,4, b, NH, 8,68, s, 1H, CH=N, 9,81, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,4, b, 1H, OH.
36: 3,1-3,3, m, b, 2K, N-CH2, 3,5-3,8, m, b, 6H, N-CH2, 3,48 a
4,51, A3-kvartet, J=13,3 Hz, 2H, 3-CH:, 5,27, d, J=5,l Hz, 1K, β-laktám-H, 5,5, m, b, 1H, N-CH, 5,78, d, J=53,3 Hz, 2H, F-CK2, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=3,3 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,8-7,0, m, 2H, CH aróm., 7,2-7,4, m, 2H, CH aróm., 8,3, b, NH, 8,62, s, 1H, CH-N, 9,80, d, J=8,3 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH.
37: 3,48 a 4,55, AB-kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CH2, 3,6, b, 4H,
N-CH2, 3,7, b, 4H, N-CH2, 5,28, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,6, b, 1H, CH2F, 5,8-6,0, m, 2H, CH2F a β-laktám-H, 7,9, b, NH, 8,3, b, NH, 8,64, s, 1H, CH=N, 9,-5, b, NH, 9,83, d, J=8,3 Hz, 1H, NH.
38: 1,21, t, 3H, J=7 Hz, CH,, 2,0-2,2, m, 2H, NCH2-CH2-CH2N,
| 2,73, s, | 3H, N-CHj, | 2,76, | s, | 3H, N-CHj, | 3,0- | 3,4, m, 6H, | N-CH2, |
| 3,4-3,7, | m, 5H, 4 | N-CH2 | a | 1 S-CHa | ako | časť AB-kvartetu, | |
| 3,57-4,0, | m, 4H, N- | CH2, 4 | ,59 | , 1H ako | časť | AB-kvartetu | S-CH2, |
| 1H, | CH=N, | 9,74, d, |
| 9H, | N-CE2 | a S-CH2, |
| ch2, | 5,31, | d, J=5,0 |
| a | J=7,8 | Hz, 1H, |
J=18,2 Hz, 5,31, d, J=5,0 Hz, lHf· β-laktám-H, 5,81, d, ,J=55 Hz, 2H, CHXF, 5,95, dd, J»5 Hz a 8,2 Hz, β-laktám-H, 8,7, s, 1H, C:-:=N, 9,85, d, J=8,2 Hz, ln, NH.
39: 3,55 a 4,53, A3-kvartet, J=18,l Hz, 2H, S-CK2, 3,6, b, 4H,
N-CHj, 3,7, b, 4H, N-CHX, 5,30, d, J»S,1 Hz, 1H, β-laktám-H.
5,83, dd, J-5,1 Hz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,84, s, 1H, CH tiazol 7,9, b, NH, 8,4, b, NH, 8,70,
J=8,0 Hz, 1H, NH, 12,4, b, 2H, OH.
40: 2,3-2,7, m, 4K, C-CH2, 3,3-3,8, n
4,52, časť AS-kvartetu, J=18,l Hz, 1H,
Hz, 1H, β-laktám-H, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, β-laktám-H, 6,83, s, 1H, CH tiazol 8,3, b' NH, 8,61, s, 1H, CH=N, 9,75, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 12,1, b, 1H, OH, 12,3, b, 1H, OH.
41: 0,6-0,9, m, 4K, CH:cykl., 1,8-2,1, m, 1H, CHcykl.,
3,3-3,9, mb, 9H, N-CH2 a S-CH2, 4,52, časť AB-kvartetu, J=18,0 Hz, 1E, S-CH2/ 5,31, d, J=5,0 Hz, 1H, β-lakcám-K, 5,90, dd, J=5,0 Hz a J=7,8 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,84, s, 1H, CH tiazol
8,3, b, NH, 8,63, s, 1H, CH=N, 9,71, d, J=7,9 Hz, 1K, NE,
12,1, b, ΙΕ, OE, 12,3, ΙΕ, OE.
42: 3,55 a 4,53, A3-kvarte t, J=I8,2 Ez, 2H, S-CH2, 3,7, b, 11H, N-CH2 a O-CHj, 3,80, s, 6H, O-CE3, 5,31, d, J=5,0 Ez, 1H, β-laktám-H, 5,90, dd, J=5 Hz a J=7,7 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,75, s, CE aróm., 6,83, s, 1H, CH tiazol 8,4, b, NH, 8,65, s, 1H, CE=N, 9,76, d, J=7,8 Hz, 1H, NH, 12,3, b, 1H, OH, 12,4, b, 1H, OH.
43: 3,51 a 4,54, AB-kvartet, J=18,2 Hz, 2H, S-CH2, 3,5-3,8, b,
11H, N-CH2 a O-CHj, 3,80, s, 6H, O-CH3, 5,29, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,65, b, 1H, CH2F, 5,8-6,0, m, 2H, CH2F a β-laktám-H, 6,74, s, .2H, CH aróm., 8,3, b, NH, 8,63, s, 1H, CH=N, 9,84, d, J=8,2 Hz, 1H, NH, 12,2, b, 1H, OH/NH.
44: 1,26, d, J=7,2 Hz, 3H, C-CH3, 3,2-3,7, m, b, 9H, N-CH2 a
S-CHa, 3,9-4,1, m, 1H, N-CH, a 4,27, časť AB-kvartetu, J=17,5 Hz, 1H, S-CH2, 5,15, d, J=4,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,71, dd,
J=4,9 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,6, s, 1H, CH tiazol
7,1, b, NH, 8,59, S, 1H, CH=N, 9,48, d, J-7,9 Hz, 1H, NH,
11,3, b, 1H, OH.
45: 1,23, d, J=7,2 Hz, 3H, C-CH3, 3,2-3,7, m, b, 9H, N-CH2 a
S-CH2, 3,9-4,1, m, 1K, N-CH, a 4,23, časť AB-kvartetu, J=17,5 Hz, 1H, S-CHj, 5,16, d, J=5 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,70, dd, J=5 Hz a J=7,9 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,7, s, 1H, CH tiazol 7,1, b, NH, 8,53, s, 1H, CH=N, 9,43, d, J=7,9 Hz, 1H, NH, 11,3, b, 1H,· OH.
: DIASTEROIZOMÉR A: 1,26 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,58 (d, J=5,3
Hz, 3H, -O(CH,)CH-O-) , 2,06 {s, 3H, CH3CO) , 3,5-3,7 (m, 9H, 8
N-CHZ a 1 S-CH2 ako časť AB-kvartetu), 4,4-4,9 (m, 2H,
-O-CH(CHj)2 a 1 S-CH2 ako časť A3-kvartetu) , 5,3S (d, J=5,7
Hz, 1H, β-laktám-H), 5,81 (d, J=56 Hz, 2H, CK2F) , 6,0 (dd, J=5 a 8,2 Hz, 1H, β-laktám-H), 6,95 (q, 1H, O (CH3) CH-O-) , 8,7 (s,
1H, CK=N), (široký singlet, 2H, NEJ, 9,86 (d, J=8,2 Hz, 1H, NH) .
DIASTEREOIZOMÉR B: 1,26 (d, J=6 Kz, 6H) , 1,55 (d, J=5,3 Hz, 3H, -O(CHj)CH-O-) , 2,06 (s, 3H, CH3CO) , 3,5-3,7 (m, SH, 8 N-CH2 a 1 S-CH2 ako časť AB-kvartetu) , 4,4-4,9 (m, 2H,
-O-CH(CH3)2 a 1 S-CH2 ako čast* AB-kvartetu), 5,32 (d, J=5,7
Kz, 1K, β-laktám-H), 5,81 (d, J=56 Hz, 2H, CH-F), 6,0 (dd, J=5 a 8,2 Hz, 1H, β-laktám-H), 6,85 (q, 1H, O(CHj)CH-O-) , 8,6 (s, 1H, CH-N), 0,85 (d, J=S,2 Hz, 1H, NH).
47: DIASTEREOIZOMÉR A: 1,24 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,53 (d, J=5,4
Hz, 3H, -O(CH3)CH-O-) , 3,38 (široký singlet, 4H), 4,0 (široký singlet, 4H), 4,10 (AB-kvartet, J-18,4 Hz, S-CHJ, 4,78 (q, 1H, -O-CH(CHJJ, 5,3 (d, J-5,1 Hz, β-laktám-H), 5,78 (d, J-55 Hz, 2H, CH2F) , 5,96 (dd, J-5,1 Hz a 8,4 Hz, 1H, β-laktám-H), 6,81 (q, 1H, O (CHj, CH-O-) , 8,6 (s, 1H, CH=N) , (široký singlet, 2H, NHJ , 9,79 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) .
DIASTEREOIZOMÉR B: 1,25 J=6 Hz« 6H) · l-·56 Cd, J=5,4
Hz, 3H, -O(CHJ CH-O-) , 3,88 (široký singlet, 4H), 4,0 (široký singlet, 4H) , 4,11 (AB-kvartet, J=18,4 Hz, S-CHJ, 4,80 (q, 1H,
-O-CH(CH3) j) , 5,33 (ď, J=5,l Hz, 1H. β-laktám-H), 5,78 (d, J=55 Hz, 2K, CHjF) , 5,S9 (dd, 'J-5,1 a 8,4 Hz, 1H, β-laktám-H) , 6,92 (q, 1H, O(CH3)CH-O-) , 8,7 (s, 1H, CK-N) , 9,81 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) .
48: DIASTEREOIZOMÉR A: 1,25, d, J=6,2 Hz, 6H, 1,53, d, J=5,3 Hz, 3K, -O(CH3)CH-O-,’ 2,08, s, 3H, CHjCO, 3,1-3,3, m, 2H,
N-CH2, 3,5-3,7, m, 9H, 8 N-CH2 a 1 S-CK2 ako časť AB-kvartetu,
4,5-4,9, m, 2H, -O-CK(CH3)2 a 1 S-CKj ako časť AB-kvartetu,
5,31, d, J=5,5 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,80, d, J=S5 Hz, 2H, CH;F,
5,98, dd, J=5 a 8,2 Hz, 1H, β-lakúám-H, 6,7-7,0, m, 3H, O(CHa)CH-O- a 2 CH aróm., 7,32, d, J-8,5, 2H, CH aróm., 8,59, s, 1H, CK=N, 9,84, d, J=8,3 Hz, 1H, NH.
DIASTEREOIZOMÉR S: 1,25, d, J=6 Hz, 6H, 1,57, d, J=5,3
Hz, 3K, -O(CH3) CH-O-, 2,09, s, 3H, CH3CO, 3,1-3,3, m, 2H,
N-CK;, 3,5-3,7, m, 9H, 8 N-CH2 a 1 S-CH2 ako časť AB-kvartetu,
4,5-4,9, m, 2H, -O-CH(CH3)2 a 1 S-CH2 ako časť AB-kvartetu,
5,34, d, J=5,8 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,80, d, J=55 Hz, 2H, CH:F,
5,98, dd, J=5 a 8,2 Hz, 1H, β-laktám-H, 6,7-7,0, m, 3H,
| O (CHj) CH-O- | a 2 CH aróm., 7,32, | d, J=3,5 Hz, | 2H, | CH aróm., |
| 8,69, s, 1H, | CH=N, 9,85, d, J=3,2 | Hz, 1H, NH. | ||
| 49: DIASTEREOIZOMÉR A: 1,16, s | , SH, C-CHj, | 3,46 | a 3,92, | |
| AH-kvartet, | J =18,0 Hz, S-CH2, | 5,33, d, J | =5,3 | Hz, 1H, |
| β-laktám-H, | 5,78, d, J=55 Hz, | 2H, CH2F, | 8,90 | a 5,93, |
| AB-kvartet, | J=6,04 Hz, OCH2O-, 6, | 06, dd, J=5,3 | a 8, | 3 Hz, 1H, |
| β-laktám-H, | 8,2, široký singlet, | 2H, NHj, 9,65, | r s, | 1H, CH=O, |
9,88, d, J=8,3 Hz, 1H, NH.
DIASTEREOIZOMÉR B:· 1,18, S, 9H, C-CH3, 3,1-3,3, m, 2H,
N-CH2, 3,4-3,8, m, 6K, N-CH2, 3,5 a 4,65, AB .-kvarte t, J=18,5 Hz, S-CH2, 5,34, d, J=5,0 Hz, 1H, β-laktám-H, 5,66, m, 1H, N-CH, 5,79, d» J-55 Hz, 2H, CH2F, 5,7-6,0, m, 3H, OCH2O- a β-laktám-H, 6,88 a 7,32, d a d, J=8,4 Hz a J=8,5 Hz, 4H, CH aróm., 8,75, s, 1H, CH-N, 9,87, d, J=8,2 Hz, 1H, NH.
Aa: 2,55 (s, 3H, S-CH3) , 3,45 (s, 3H, N-CH3) .
Ab: 3,4 (s, 3H, N-CH3) , 3,51 (m, 2H) a 3,58 (m, 6H,
-CK2-N-CH2-) , 7,45-7,48 (m, 3H, CH aróm.), 7,81-7,85 (m, 2H, CH arcm.), 8,10 (s, 1H, N-CH=O), 8,14 (s, 1H, CH=N), 9,0 (široký singiet, 2H, N'H2) .
Ac: 3,16 (m, 7H, N-CH3 a -CH2-N-CH2-) , 3,61 (m, 4K,
-CH2-1T-CH2-) , 6,0 (široký singiet, 3H, 1ΓΗ3) , 8,3 (široký singiet, 1H, NH) , 10,0 (široký singiet, 2H, NH2) .
B: 1,22, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,16, b, 4H, N-CH2, 3,45, q, J=5
Hz, 2K, CH2, 3,65, b, 4H, N-CH2, 10,14, b, 2H, NH.
C: 3,14, b, 4H, N-CH2, 3,68, b, 4H, N-CH2, 3,98-4,18, m, 2H, CH2-C, 5,16-5,48, m, 2H, CH2=C, 5,80-6,10, m, 1H, CH=C, 10,30, b, 2H, NH.
| D: 3,19, b, 4H, N-CH„ 3,67, b, | 4H, N-CH2, 3,77, s, 3K, | |
| O-CH3, 4,59, s, 2H, N-CH2, 6,90-7,02 | a 7,25-7,38, m, | každé 2K, |
| CH-arom. , 10,02, b, 2H, NH. | ||
| E: 3,20, b, 4H, N-CH2, 3,67, b, | 7K, 4H N-CH2 a | 3H O-CKj, |
| 3,81, s, 6H, 0-CK3, 4,59, s, 2H, N-CH,, 6,69, S, 2H, | CH-arom., | |
| 9,96, b, 2H, NH. | ||
| F: 2,84, s, 3H, CK3, 3,18, b, 7H, | 4H N-CK2 a 3H CK3, | 3,63, b, |
| 4H, N-CH2, 10,13, b, 2H, NH. |
G: 1,20, t, J=5 Hz, 3H, CH3, 3,19, b, SH, 4H N-CH2 a 3H CH, a
H CH2, 3,64, b, 4H, N-CH2, 10,12, b, 2H, NH.
La: 3,32 a 3,70 (AB-kvartet, J-17 Kz, 2H, SCH2) , 5,22 (d, J=5
Hz, 1H, β-laktám-H), 5,82 (d, J=55 Kz, 2H, CH2F) , 5,86 (dd, J=5 a 8,4 Hz, 1H, β-laktám-H), 8,35 (široký singiet, 2H, NH2) , 9,5 (s, 1H, CH-0), 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) .
Lb: DIASTEREOIZOMÉR A: 1,21 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,53 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CHj)CH-O-) , 3,67 (AB-kvartet, J=18,2 Hz, S-CH2) ,
4,6-4,9 (m, 2H, -O-CH(CH3)2) , 5,32 (d, J=5,3 Hz, 1H, β-laktám-H), 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CH2F) , 6,04 (dd, J=5,3 a 8,4 Hz, 1H, β-laktám-H), 6,84 (q, 1H, O (CH3) CH-0-) , 8,2 (široký singiet, 2H, NH2) , 9,6 (s, 1H, CH=O) , (široký singiet, 2H,
NHj) , 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH) .
DIASTEREOIZOMÉR B; 1»23 (d, J=6 Hz, 6H) , 1,53 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O (CEj) CH-O-) , 3,68 (AS-kvartet, J=18,2 Hz, S-CHJ ,
4,6-4,9 (m, 1H, -O-CHÍCH,),) , 5,33 (d, J=5,3 Hz, 1H, β-laktám-H) , 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CHSF) , 6,08 (dd, J=5,3 a 8,4 Hz, 1H, β-laktám-H), 6,S3 (q, 1H, O (CH,) CH-O-), 9,6 (s, 1H,
CK-O), 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH).
Claims (15)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
-N—C
Á2 /N—R3 Xt/ \ϊ—R4 (I)
R1 znamená atóm vodíka, acylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkylovú skupinu,
R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca g
kde R znamená aminoskupinu, hydrazinoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, heterocyklickú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu,
Z znamená 0, S alebo NR7, kde R7 má význam ako R2,
R5 znamená atóm vodíka alebo esterovú časť,
W znamená CH alebo N,
V znamená CH alebo -N-0, s tou podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
2. Zlúčenina všeobecného vzorca la t/ R4'
W kde W a R2 majú význam uvedený v nároku 1,
R^·1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R 'a RJ ', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, alkenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, a
R4 1 znamená atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca kde
7 7
Z' znamená 0 alebo NR ', kde R ' znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a
R6' znamená aminoskupinu, aminoalkylaminoskupinu, hydrazinoskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovaná arylovú skupinu alebo substituovanú arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, päťčlennú až šesťčlennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy dusíka a/alebo síry a/alebo kyslíka, nesubstituovanú alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú slupinu, napríklad substituovanú raz až niekoľkokrát nesubstituovanou arylovou skupinou alebo arylovou skupinou substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, fenoxyskupinou, aryloxyskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, guanidinoskupinou alebo nitroguanidinoskupinou, alebo heterocyklylkarboximinoskupinu, s tou podmienkou, že sú vylúčené zlúčeniny všeobecného vzorca la, kde
3. Zlúčenina všeobecného vzorca Is kde r5 má význam uvedený v nároku 1,
R2s a R3s znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu, a R3s okrem toho znamená atóm vodíka, s tou podmienkou, že je vylúčená zlúčenina všeobecného vzorca Is, kde
R2s je H a R3s je H.
4 . Zlúčenina všeobecného vzorca I
Pl (I kde R5 má význam uvedený v nároku 1.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca Ip2 __C—R6p (IP2)
Zp kde R1, R5, W a V majú význam uvedený v nároku 1,
R2P a R3P, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu alebo alkylovú skupinu substituovanú atómom halogénu alebo hydroxyskupinou, r6P znamená aminoskupinu, nesubstituovaná alebo substituovanú alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, alkoxyskupinu, arylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, aryloxyskupinu, nesubstituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, substituovanú päťčlennú alebo šesťčlennú, nasýtenú, čiastočne nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, pričom substituenty sú aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina alebo merkaptoskupina, cykloalkylová skupina alebo nesubstituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, pričom tieto skupiny môžu byť prerušené atómami N, S a/alebo 0, raz alebo viackrát substituovaná alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 2 až 20 atómami uhlíka s priamymi alebo rozvetvenými reťazcami, pričom tieto skupiny môžu byť prerušené atómami N, S a/alebo 0, pričom substituenty sú hydroxyskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trialkylamónium, acylaminoskupina, ureidoskupina, oximinoskupina, iminoskupina, karboxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, derivát karboxylovej kyseliny, derivát sulfónovej kyseliny, nesubstituovaná päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina, ktorá môže byť kondenzovaná a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, alebo substituovaná päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená, čiastočne nasýtená alebo nenasýtená heterocyklická skupina, ktorá môže byť kondenzovaná, a obsahuje 1 až 5 atómov dusíka a/alebo 1 až 3 atómy síry a/alebo kyslíka, pričom substituenty sú aminoskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, acyloxyskupina, karboxyskupina alebo merkaptoskupina, zP znamená atóm kyslíka alebo NR7P, kde R7P má význam uvedený už skôr pri R^P.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca Ip3 dP3) kde W a R3 majú význam uvedený v nároku 1, r!P znamená atóm vodíka alebo CI^F, a R6p, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, raz alebo dvakrát substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom substituenty sú fenyl, fenoxyskupina, aminoskupina, hydroxyfenyl, hydroxyskupina, karboxyskupina, guanidinoskupina alebo nitroguanidinoskupina, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú acetoxyskupinou, pyrolidinylovou skupinou, alebo skupinu vzorca
NOH //
N—
-N s
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vo forme soli a/alebo vo forme solvátu.
8 . 7- ( ( (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - (Z) - (fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3 (E) - ((imino-l-piperazinylmetyl) metylhydrazono) metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme hydro55 chloridu.
9 . 7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-(Z)-(fluórmetoxyimino) acetyl) amino) -3 (E) - ((imino-l-piperazinylmetyl)metylhydrazono) metyl-3-cefém-4-karboxylová kyselina vo forme trihydrochloridu.
10. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúca
1- [ (1-metylhydrazino) iminometyl]piperazín,
1- [ (1-etylhydrazino) iminometyl]piperazín,
1- [ (1-alylhydrazino) iminometyl] piperazín,
1- [ (1- (4-metoxybenzyl) hydrazino) iminometyl] piperazín, l- [(l - (3,4,5-trimetoxybenzyl) hydrazino) iminometyl] piperazín,
1- [ (1-metylhydrazino) (metylimino)metyl] piperazín,
1- [(1-metylhydrazino) (etylimino)metyl]piperazín glycín- (4-hydrazinoiminometyl) piperazid
1- (R) - (amino- (4-hydroxyfenyl)acetyl) -4- (hydrazinoiminometyl) piperazín,
1,4-bis- (hydrazinoiminometyl)piperazín alebo
1- (hydrazinoiminometyl) -4- [ (etylimino) [3-dimetylaminopropyl) amino]metyl]piperazín.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca Ijnb ,s.
(I
Int kde R5 má význam uvedený v nároku 1 a R^nt znamená skupinu vzorca ktorá je tvorená väzbou terminálnej aminoskupiny hydrazinoskupiny zlúčeniny podľa nároku 10 a kde skupina -N- je substituovaná podľa zlúčeniny podľa nároku 10.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako je definovaná v nároku 1, vyznačujúci sa tým, v
ze
a) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
V—R1
H2N
-LCO- ^-_CH v
Í00Rd (II) kde W, V a R1 majú význam uvedený v nároku 1 s podmienkou podľa nároku 1, a kde
a) Rk znamená hydroxyskupinu a Rc a Rd spolu znamenajú väzbu, alebo
J
S) R znamená atóm vodíka, katión, esterovú časť alebo silylovú skupinu a R*3 a Rc znamenajú oxoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H_N—N—C
NR' //
Á2 /λ, \_y (III) kde R2, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 s podmienkou podľa nároku 1,
b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca Ib (Ib) kde W, 1, sa
V, Z, R-1·, R4, R,1 D2 n3 r5 a R6 majú význam uvedený v nároku acyluje zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde Z, R2, R3, R3 a R® majú význam uvedený v nároku zlúčeninou všeobecného vzorca V
1, h2n
V—R“ ϋ
cox (V) kde V, W a R1 majú skôr uvedený význam a X znamená odstupujúcu skupinu, alebo sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca Ic :oor5
N—N—C | N NH R2 w kde R1, R2, R3, R5, V a W majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca Va z
X—c (Va) \r6 kde R® a Z majú význam uvedený v nároku 1 a X znamená odstupujúcu skupinu.
13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 s podmienkou podľa nároku 1 vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo vo voľnej forme spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
14. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo prostriedok podľa nároku 13 na použitie ako liečivo.
15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie mikrobiálnych ochorení.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT54697 | 1997-04-01 | ||
| AT54797A AT405180B (de) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Neue derivate von substituierten 3-cephem-4-carbonsäurederivaten und verfahren zu deren herstellung |
| AT54897 | 1997-04-01 | ||
| PCT/EP1998/001890 WO1998043981A1 (en) | 1997-04-01 | 1998-04-01 | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl -cephalosporins and intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK133099A3 true SK133099A3 (en) | 2001-03-12 |
Family
ID=27146440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1330-99A SK133099A3 (en) | 1997-04-01 | 1998-04-01 | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1300408A1 (sk) |
| JP (2) | JP3363157B2 (sk) |
| KR (2) | KR100481143B1 (sk) |
| CN (1) | CN1117095C (sk) |
| AU (1) | AU734897B2 (sk) |
| BR (1) | BR9807913A (sk) |
| CA (1) | CA2284501C (sk) |
| DE (1) | DE69816057T2 (sk) |
| DK (1) | DK0973780T3 (sk) |
| ES (1) | ES2203955T3 (sk) |
| ID (1) | ID22441A (sk) |
| IL (1) | IL131849A (sk) |
| NO (1) | NO325687B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ337732A (sk) |
| PL (1) | PL200130B1 (sk) |
| PT (1) | PT973780E (sk) |
| RU (1) | RU2201933C2 (sk) |
| SK (1) | SK133099A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902387T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998043981A1 (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT406772B (de) | 1998-03-23 | 2000-08-25 | Biochemie Gmbh | Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung |
| US6504025B2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-01-07 | Basilea Pharmaceutica Ag | Process for the preparation of vinyl-pyrrolidinone cephalosporin derivatives |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| KR20220061163A (ko) | 2019-09-06 | 2022-05-12 | 나브리바 테라퓨틱스 게엠베하 | 사이드로포어 세팔로스포린 접합체 및 이의 용도 |
| CN111187281B (zh) * | 2020-02-11 | 2023-03-14 | 广西科技大学 | 含胍基的头孢菌素衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190639B (en) * | 1983-12-12 | 1986-09-29 | Gyogyszerkutato Intezet Kv,Hu | Process for production of new aminoguanidin derivatives |
| FI851934A7 (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporiinijohdannaisia. |
| RU2010796C1 (ru) * | 1986-10-13 | 1994-04-15 | Эйсай Ко., ЛТД | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей |
| NZ308518A (en) * | 1995-05-11 | 2000-01-28 | Biochemie Gmbh | Antibacterial cephalosporins |
-
1998
- 1998-04-01 NZ NZ337732A patent/NZ337732A/en unknown
- 1998-04-01 ID IDW991129A patent/ID22441A/id unknown
- 1998-04-01 JP JP54116298A patent/JP3363157B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 SK SK1330-99A patent/SK133099A3/sk unknown
- 1998-04-01 ES ES98922631T patent/ES2203955T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 DE DE69816057T patent/DE69816057T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 RU RU99122749/04A patent/RU2201933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 KR KR10-1999-7008385A patent/KR100481143B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 WO PCT/EP1998/001890 patent/WO1998043981A1/en not_active Ceased
- 1998-04-01 KR KR10-2003-7001223A patent/KR20040000380A/ko not_active Ceased
- 1998-04-01 IL IL13184998A patent/IL131849A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 EP EP03000220A patent/EP1300408A1/en not_active Ceased
- 1998-04-01 CA CA002284501A patent/CA2284501C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 CN CN98803820A patent/CN1117095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 DK DK98922631T patent/DK0973780T3/da active
- 1998-04-01 BR BR9807913-1A patent/BR9807913A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-01 PL PL336004A patent/PL200130B1/pl unknown
- 1998-04-01 EP EP98922631A patent/EP0973780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 AU AU75213/98A patent/AU734897B2/en not_active Ceased
- 1998-04-01 TR TR1999/02387T patent/TR199902387T2/xx unknown
- 1998-04-01 PT PT98922631T patent/PT973780E/pt unknown
-
1999
- 1999-09-28 NO NO19994719A patent/NO325687B1/no unknown
-
2002
- 2002-03-08 JP JP2002064270A patent/JP2002316992A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7521398A (en) | 1998-10-22 |
| EP0973780B1 (en) | 2003-07-02 |
| CN1117095C (zh) | 2003-08-06 |
| DE69816057T2 (de) | 2004-04-15 |
| IL131849A (en) | 2004-05-12 |
| ES2203955T3 (es) | 2004-04-16 |
| BR9807913A (pt) | 2000-02-22 |
| DE69816057D1 (de) | 2003-08-07 |
| DK0973780T3 (da) | 2003-10-27 |
| ID22441A (id) | 1999-10-14 |
| WO1998043981A1 (en) | 1998-10-08 |
| JP2002316992A (ja) | 2002-10-31 |
| TR199902387T2 (xx) | 2000-01-21 |
| KR20040000380A (ko) | 2004-01-03 |
| NO994719L (no) | 1999-09-28 |
| EP1300408A1 (en) | 2003-04-09 |
| IL131849A0 (en) | 2001-03-19 |
| NO994719D0 (no) | 1999-09-28 |
| KR100481143B1 (ko) | 2005-04-08 |
| EP0973780A1 (en) | 2000-01-26 |
| PL200130B1 (pl) | 2008-12-31 |
| KR20000076288A (ko) | 2000-12-26 |
| PT973780E (pt) | 2003-11-28 |
| NO325687B1 (no) | 2008-07-07 |
| RU2201933C2 (ru) | 2003-04-10 |
| CA2284501C (en) | 2007-07-17 |
| JP3363157B2 (ja) | 2003-01-08 |
| CN1251591A (zh) | 2000-04-26 |
| PL336004A1 (en) | 2000-06-05 |
| CA2284501A1 (en) | 1998-10-08 |
| JP2000514832A (ja) | 2000-11-07 |
| NZ337732A (en) | 2001-09-28 |
| AU734897B2 (en) | 2001-06-28 |
| HK1026692A1 (en) | 2000-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| SK133099A3 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4080451A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4183925A (en) | 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| CS205005B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US6693095B2 (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CZ345799A3 (cs) | Antibakteriální substituované 7-acylamino-3- (methylhydrazono)methylcefalosporiny a meziprodukty | |
| DD201142A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bistetrazolyl-methylsubstituierten cephalosporiantibiotika | |
| IE53116B1 (en) | Cephem derivatives and a process for their preparation | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections | |
| CA1117522A (en) | Cephalosporin esters | |
| AT403284B (de) | 3-methylimino-3-cephemderivate | |
| HK1026692B (en) | Antibacterial substituted 7-acylamino-3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates | |
| HUP0001685A2 (hu) | Antibakteriális hatású szubsztituált 7-(acil-amino)-3-[(metil-hidrazono)-metil]-cefalosporinok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermediereik és eljárás előállításukra |