SK13082000A3

SK13082000A3 - Inhibítory prenosu glycínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK13082000A3
Application number: SK1308-2000A
Authority: SK
Inventors: Walter Herman Maria Louis Luyten; Frans Eduard Janssens; Ludo Edmond Josephine Kennis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2001-03-12
Also published as: KR20010032968A; IL138228A0; HRP20000523A2; BG104685A; PL343435A1; AU3408999A; NO20004431L; CA2322164A1; NO20004431D0; WO1999044596A2; EP1059922A2; TR200002567T2; CN1292698A; EE200000482A; BR9907951A; HUP0101048A2; WO1999044596A3; JP2002505277A

Description

Oblast techniky

Predkladaný vynález sa týka použitia inhibítorov prenosu glycínu, [4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-l-(piperaziny 1 a piperidinyl) derivátov na prípravu liekov pre liečbu porúch centrálneho a periférneho nervového systému, predovšetkým psychóz, bolestivých stavov, epilepsie, neurodegeneratívnych chorôb (Alzheimerova choroba), mŕtvice, úrazov hlavy, roztrúsenej sklerózy a iných. Vynález zahŕňa nové zlúčeniny, ich prípravu a farmaceutické formy.

[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-l-(piperazinyl a piperidinyl) deriváty sú známe antihistaminiká a antiserotoniká. Tieto zlúčeniny, ich účinky a príprava sú opísané v patentoch EP-A-0,151,826 a GB-1,055,100.

Predkladaný vynález uvádza inhibítory prenosu glycínu využitelné na príprave liekov pre liečbu porúch centrálneho a periférneho nervového systému. Tieto zlúčeniny majú vzorec

(I)

Ide o W-oxid, stereochemicky izomérnu formu alebo na farmaceutické účely vhodnú adičnú soi, kde X predstavuje CH alebo N;

kde n je 0 alebo 1;

m je 0 alebo 1;

Alk predstavuje C_1-6alkándiyl;

A predstavuje N alebo CH;

B¹ predstavuje CH₂ alebo NH;

-a¹=a²-a³=a⁴ - predstavuje dvojväzný substituent vzorca

-CH=CH-CH=CH- (a - 1) alebo -N=CH-CH=CH- (a - 2);

R¹ predstavuje C₁_₄4alkyl lubovoine substituovaný Ci_4^alkoxylom, pyridinylom, arylom, arylkarbonylom, tienylom, furanylom, imidazo[l,2-a]pyridinylom, tiazolylom;

R² predstavuje vodík alebo aryl;

R³ predstavuje vodík, C₁_₆alkyl alebo C₃_₇cykloalkyl; R⁴ predstavuje tienyl, furanyl, arylaminoskupinu alebo substituent vzorca

kde R⁵ predstavuje vodík alebo aryl;

aryl predstavuje fenyl ľubovoľne substituovaný jedným alebo dvoma substituenty vybranými z

C₁_₄alkyl, halogénu, hydroxyskupiny, C₁_₄alkyloxyskupiny.

Predkladaný vynález tiež súvisí s metódou liečby teplokrvných zvierat trpiacich poruchami centrálneho a periférneho nervového systému, predovšetkým psychózy, bolestivých stavov, epilepsie, neurodegeneratívnych chorôb (Alzheimerova choroba), mozgovej príhody, úrazov hlavy, roztrúsenej sklerózy apod. Uvedená metóda obsahuje rozpis terapeuticky efektívneho množstva zlúčeniny (I) alebo ΛΓ-oxidovej formy a farmaceutický vhodnej kyslej alebo zásaditej adičnej soli alebo jej stereoizoméru v kombinácii s farmaceutickým nosičom.

V už uvedených aj nasledujúcich vzorcoch je halogén všeobecné označenie pre fluór, chlór, bróm a jód; C₃_₇cykloalkyl je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C₁_₄4alkyl definuje priame a rozvetvené reťazce nasýtených uhľovodíkových zvyškov s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a iné; označenie C₁_₆alkyl zahŕňa C₁_₄alkyly a vyššie homológy s piatimi alebo šiestimi uhlíko4 vými atómami, napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a iné; C₁_₆alkándienyl definuje dvojväzné priame a rozvetvené reťazce nasýtených uhľovodíkových zvyškov, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad 1,1-metándiyl,

1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 1,4-butándiyl, l,5-pentándiyl,

1,6-hexándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-butándiyl a iné.

Adičné soli vhodné na farmaceutické účely predstavujú terapeuticky aktívne netoxické formy zásaditých a kyslých adičných solí, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) tvoriť. Zlúčeniny (I) vyskytujúce sa vo voľnej forme ako bázy, sa menia na kyslú adičnú soľ reakciou príslušnej bázy s vhodnou anorganickou kyselinou, napríklad halogenovodíkovou (chlorovodíkovou alebo bromovodíkovou), sírovou, dusičnou, prípadne fosforečnou, alebo organickou, ako napríklad octovou, hydroxyoctovou, propánovou, mliečnou, pyrohroznovou, šťaveľovou, maIónovou, jantárovou, maleínovou, fumarovou, jablčnou, vínnou, citrónovou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, benzénsulfónovou, p-toluénsulfónovou, N-cyklohexylsulfámovou, salycilovou, p-aminosalycílovou a inými.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslé protóny sa menia na terapeuticky aktívne netoxické bázy, tzn. kov alebo amín, reakciou so zodpovedajúcou organickou a anorganickou bázou. Medzi vhodné bázické soli patria napríklad amónne soli soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, čiže lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne. Zo solí obsahujúcich organickú bázu sa uvádza napríklad benzatín, ZT-metylD-glukozamín, hydráty aminosolí a soli s aminokyselinami, napríklad arginínom, lyzínom a podobne.

Obrátene, tieto soli sa premenia do voľnej formy reakciou so zodpovedajúcou bázou alebo kyselinou.

Výraz adičná sol, ktorý sa v texte používa, zahŕňa tiež solváty zlúčenín (I) a ich solí, napríklad hydráty, alkoholáty a iné.

Označenie ΛΓ-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) zahŕňa tie zlúčeniny (I), v ktorých sa jeden alebo niekolko atómov dusíka oxiduje na takzvaný N-oxid.

Výraz stereochemické izoméry definuje všetky možné stereoizomerické formy, v ktorých sa môže zlúčenina (I) vyskytoval. Pokial to nie je uvedené inak, chemický názov zlúčeniny označuje zmesi, predovšetkým racemické zmesi vo všetkých možných stereochemických formách, inak povedané, zmesi obsahujúce všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Je teda zrejmé, že vzorec (I) zahŕňa všetky stereoizoméry zlúčeniny (I) a ich zmesi.

Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré ich medziprodukty majú v svojej štruktúre aspoň jedno stereogénne centrum. Toto centrum sa označuje ako R alebo S konfigurácia, v súlade s pravidlami opísanými v Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) môžu existovať v tautomérnych formách. Hoci tieto formy nezodpovedajú presne vzorcu (I), zahŕňajú sa do oblasti predkladaného vynálezu.

Ako už bolo povedané, termínom zlúčenina vzorca (I) sú označené tiež JV-oxidy, farmaceutický vyhovujúce adičné soli a všetky stereoizomérne formy. 0 novom zložení zlúčenín (I) sa uvažuje v nasledujúcich prípadoch:

-kedf X je CH, L je substituent vzorca (a), kde B¹ je -CH₂- a R¹ je pyridin-2-ylmetyl, tien-2-ylmetyl, furan-2ylmetyl, benzyl alebo 4-fluórbenzyl, potom -a¹=a²-a³=a⁴je iný ako -N=CH-CH=CH-; a

-keď X je CH, L je substituent vzorca (a), kde B¹ je -CH₂- a R¹ je 4-metoxyfenylmetyl alebo tiazol-4-ylmetyl, 'potom -a¹⁼a²-a³=a⁴- je iný ako -CH-CH-CH=CH-; a

-keď X je N, L je substituent vzorca (d), kde Alk je 1,3-propándiyl, potom R⁴ je iný substituent ako fenylaminoskupina.

Vynález sa zaoberá tiež využitím hore definovaných zlúčenín vzorca (I) na prípravu liekov.

Zaujímavú skupinu predstavujú tie zlúčeniny (I), kde vo vzorci n je 0, m je 1, R¹ je C₁_₄alkyl lubovolne substituovaný C₁_₄alkoxylom, arylkarbonylom alebo imidazo[l,2-a]pyridinylom a R⁴ je tienyl, furanyl alebo substituent vzorca (d-1).

Preferovanými zlúčeninami vzorca (I) sú tie, kde L je substituent vzorca (a) alebo (b).

Doterajší stav techniky

Všeobecne sa zlúčeniny vzorca (I) pripravujú reakčnými procesmi opísanými v patentoch EP-A-0,151,826 a GB-1,055,100, osobitne reakciou medziproduktu vzorca (II), kde W¹ je zodpovedajúca reakčná skupina, ktorá sa odtrhne (napríklad halogén), s medziproduktom vzorca (III).

/~Λ <l>

(II) (III)

Uvedená reakcia môže prebiehať v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad metylizobutylketón, N,jy-dimetylacetamid alebo N,N-dimetylformamid, v prítomnosti vhodnej bázy, na'príklad uhličitanu sodného, hydrogénuhličitanu sodného, trimetylamínu alebo aj v prítomnosti jodidu draselného.

V tejto aj nasledujúcich prípravách sa reakčné produkty izolujú z reakčného prostredia a v prípade potreby sa dfalej čistia bežnými metódami, napríklad extrakciou, kryštalizáciou, destiláciou, rozmelnením a chromatograficky.

Alternatívnou metódou prípravy zlúčenín vzorca (I) je redukčná alkylácia. Medziprodukt vzorca (IV) reaguje s medziproduktom (III) v inertnom rozpúštadle, napríklad metanole, v prítomnosti redukčného činidla, napríklad vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátoru, akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí. Ľubovoíne sa do reakčnej zmesi môže pridať tiofén.

(IV) (D

Zlúčeniny vzorca (I), kde X je N, znázorňuje vzorec (I-a) a môžu sa pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (V) s medziproduktom vzorca (VI), kde W¹ je vhodná reakčná skupina, ktorá sa reakciou odtrhne, napríklad halogén.

Uvedená reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle, napríklad metylizobutylketóne, N, N-dimetylacetamide alebo N,N-áimetylformamide, v prítomnosti vhodnej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydrogénuhličitanu sodného alebo trietylamínu. Éubovolne sa môže pridať tiež jodid draselný.

Zlúčeniny vzorca (I), kde L je substituent vzorca (b), znázorňuje vzorec (I-b) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (VII) s derivátom izokyanátu všeobecného vzorca (vili).

O—C=N—R³ (VIII)

(l-b)

Táto reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle, napríklad diizopropylétere.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu vzájomne prechádzať jedna v druhú jednoduchou transformáciou funkčných skupín.

Zlúčeniny (I) sa môžu premeniť na zodpovedajúce N-oxidové formy bežným procesom prechodu trojmocného atómu dusíka na N-oxid; všeobecne dochádza k oxidácii reakciou východiskovej látky vzorca (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridínom, prípadne vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodným anorganickým peroxidom je napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín a iné; vhodnými organickými peroxidmi sú predovšetkým peroxokyseliny, napríklad benzénkarboperoxidová kyselina alebo jej halogénderiváty, ako 3-chlórbenzénkarboperoxidová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, ako napríklad peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, napríklad t-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, ako etanol, uhiovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénderiváty uhiovodíkov, ako napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Niektoré zlúčeniny (I) a medziprodukty uvádzané v tomto vynáleze môžu obsahovať asymetrický uhlík, čisté stereoizoméry uvedených zlúčenín a medziproduktov sa získavajú bežnými metódami; napríklad diastereoizoméry sa izolujú fyzikálnymi metódami, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromátografické metódy, a to protiprúdové delenie, kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry sa získavajú z racemických zmesí najskôr ich premenou vhodnými rozpúšťadlami, ako sú chirálne kyseliny, na zmesi diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín, potom nasleduje rozdelenie týchto zmesí alebo zlúčenín napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatograficky (kvapa10 linovou chromatografiou a inými metódami), a nakoniec sa premenia jednotlivé diastereoizomérne soli alebo iné zlúčeniny na zodpovedajúce enantioméry. Čisté stereochemické izoméry sa môžu získat tiež priamo z čistých stereoizomérnych foriem vhodných medziproduktov a východiskových látok tak, že príslušné reakcie prebiehajú stereošpecificky.

K alternatívnym spôsobom rozdelenia enantiomérnych foriem zlúčenín (I) a medziproduktov patrí kvapalinová chromatografia, predovšetkým metóda využívajúca chirálne stacionárne fázy.

Niektoré medziprodukty a východiskové látky sú známe, často komerčne dostupné alebo íahko pripraviteíné látky.

Glycín je aminokyselina spôsobujúca ako inhibičný, tak excitačný prenos na nervových zakončeniach centrálneho a periférneho nervového systému. Táto jeho rozdielna funkcia je daná dvoma typmi receptorov, ktoré fungujú ako prenášače glycínu. Inhibičné účinky glycínu sú spôsobené receptormi citlivými na strychnín (alkaloid vyvolávajúci kŕče), preto sa nazývajú strychnín-senzitívne. Strychnín-senzitívne glycínové receptory sa nachádzajú predovšetkým v mieche a mozgovom kmeni.

Pri excitačnom prenose funguje glycín ako regulátor pôsobenia glutamátu, hlavného neurotransmiteru v nervovom systému [John a Ascher: Náture, 325 (1987), 521 - 531; Fletcher et al; Glycine Transmission, Otterson and Storm-Matisen nakl. (1990), str. 193 - 219]. Glycín sa svojim charakterom radí medzi tak zvané NMDA glycínové receptory (N-metyl-D-aspartát), ktoré sa nachádzajú vo velkej miere v mozgu, predovšetkým v mozgovej kôre a hippocampu.

Prenášače glycínu regulujú koncentráciu a čas pôsobenia neurotransmiteru v nervových zakončeniach (synapsiách), čiže regulujú intenzitu synaptického prenosu. Okrem toho tiež udr11 žujú presnosť synaptického prenosu tak, aby nedošlo k rozšíreniu neurotransxnitérov do susedných synapsií. Nakoniec, po prenose vzruchu sa synapsiami uvolnené transmitery ukladajú v presynaptickom zakončení a sú pripravené na čŕalšie použitie. Prenos neurotransmiterov závisí od množstva mimobunkového sodíka a gradientu napätia na membráne. Za špecifických podmienok, napríklad pri záchvate, môžu prenášače fungovať obrátene tak, že uvolňujú neurotransmitery v kalciumindependentných kanáloch [Attwell et al: Neurón, 11 (1993), 401 - 407]. Zmena prenášačov neurotransmiterov teda umožňuje upravovať synaptickú aktivitu, čo sa úspešne využíva pri liečbe porúch centrálneho a periférneho nervového systému.

Molekulové klonovanie odhalilo existenciu dvoch skupín glycínových prenášačov, nazývaných GlyT-1 a GlyT-2. GlyT-1 sa nachádza predovšetkým v prednom mozgu a jeho rozloženie korešponduje s dráhami glutamátu a NMDA receptorov [Smith et al: Neurón, 8 (1992), 927 - 935]. Dnes sú známe tri velmi previazané varianty GlyT-1 označované ako GlyT-la, GlyT-lb a GlyT-lc [Kim et al: Molecular Pharmacology, 45 (1994), 608 - 617]. Každá z nich vykazuje ojedinelé rozmiestnenie v mozgu a periférnych tkanivách. Na rozdiel od týchto látok, GlyT-2 sa nachádza predovšetkým v mozgovom kmeni a mieche, a jeho rozmiesť nenie je spojené so strychnín-senzitívnymi receptormi [Liu et al: J. Biological Chemistry, 268 (1993), 22802 - 22808; Jurský a Nelson: Neurochemistry, 64 (1995), 1026 - 1033]. Je možné preto očakávať, že pri regulácii synaptické hladiny glycínu GlyT-1 a GlyT-2 selektívne menia aktivitu NMDA receptorov, respektíve strychnín-senzitívnych receptorov.

Predpokladá sa, že zlúčeniny inhibujúce alebo naopak aktivujúce prenášače glycínu upravujú funkciu receptoru, a tým sú užitočné pri liečbe rôznych ochorení. Napríklad potlačenie funkcie GlyT-2 znížením synaptickej hladiny glycínu vedie k poklesu aktivity neurónov so strychnín-senzitívnymi rece12 ptormi. Tým sa stlmí v mieche prenos bolestivej informácie, ktorú, ako sa ukázalo, práve tieto receptory sprostredkovávajú [Yaksh: Pain, 37 (1989), 111 - 123].

Navyše, zvýšením inhibičného prenosu strychnín-senzitívnymi receptormi v mieche sa využíva na zníženie svalovej hyperaktivity pri liečbe chorôb a stavov, ked sa zvyšuje svalová kontrakcia, napríklad pri kŕčoch, myoklónii a epilepsii [ Truong et al: Movement Disorders, 3 (1988), 77 - 87; Becker: FASEB J., 4 (1990), 2767 - 2774]. Kŕčovité stavy, ktoré sa liečia zmenou glycínových receptorov, súvisia s epilepsiou, mozgovou mŕtvicou, úrazmi hlavy, roztrúsenou sklerózou, úrazmi miechy, dystóniou, prípadne inými ochoreniami a úrazmi nervového systému.

NMDA receptory sú dôležité pre funkciu pamäti a schopnosť učiť sa [Rison a Stanton: Neurosci. Biobehav. Rev., 19 (1995), 533 - 552; Danysz et al: Behavioral. Pharmacol., 6 (1995),

455 - 474]. Znížená funkcia týchto receptorov vedie k symptómom schizofrénie [Olney a Parber: Archives General Psychiatry, 52 (1996), 998 - 1007]. Preto sa látky, ktoré inhibujú GlyT-1, a tým zvyšujú aktivitu NMDA receptorov, používajú ako moderné psychofarmaká na ovplyvnenie psychóz a demencie pri liečbe chorôb, pri ktorých dochádza k poruchám pozornosti a organickému ochoreniu mozgu. Naopak, zvýšená aktivity NMDA receptorov sa využíva pri liečbe radu chorôb, ktoré súvisia s odumieraním nervov, ku ktorým sa radí napríklad mŕtvica, úrazy hlavy, prípadne neurogeneratívne choroby, ako Alzheimerova choroba, demencia následkom infarktu alebo AIDS, Huntingtonova choroba, Parkinsonova choroba, amiotrofná laterálna skleróza a iné ochorenia, pri ktorých dochádza k odumieraniu nervových buniek [Coyle a Puttfarcken: Science, 262 (1993),

689 - 695; Lipton a Rosenberg: New Eng. J. of Medicíne, 330 (1993), 613 - 622; Choi: Neurón, 1 (1988), 623 - 634]. Je tedy možné povedať, že farmaká, ktoré zvyšujú aktivitu GlyT-1, a tým znižujú aktivitu NMDA receptorov, sa využívajú na liečbu uvedených chorôb. Zjednodušene povedané, ide o lieky bezprostredne blokujúce väzbu glycínu na NMDA receptoroch.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, sa vyskytujú popri vhodnom nosiči ako aktívna zložka radu farmaceutických kompozícií. Tie sa pripravujú dokonalým zmiešaním efektívneho množstva príslušnej zlúčeniny (I) vo forme kyslej alebo zásaditej adičnej soli (aktívna zložka) s vhodným nosičom zvoleným podlá spôsobu aplikácie lieku (orálny, perkutánny, parenterálne injekcie). Na výrobu liekov pre orálnu aplikáciu slúžia bežné kvapalné farmaceutické médiá ako sú voda, glykoly, oleje, alkoholy - výslednými produktmi sú v tomto prípade suspenzie, sirupy, elixíry a kvapky, alebo pevné nosiče, napríklad škrob, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, rozmelnené látky, z ktorých sa potom pripravujú prášky, pilulky, kapsuly a tablety. Na orálnu aplikáciu sa najčastejšie používajú tablety a kapsuly. Parenterálne zmesi obsahujú prevážne vodu, ktorá sa prípadne doplní inou zložkou, napríklad podporujúcou rozpustnost. Injekčné roztoky sa spravidla pripravujú ako soľné roztoky, glukózové roztoky alebo ako ich zmes. V prípade, že tieto roztoky obsahujú zlúčeniny (I), pripravujú sa z dôvodu zvýšenia účinnosti aj v olejovitej forme. Na tento účel sa hodí napríklad píniový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, obilný olej, sójový olej, syntetické estery glycerolu a vyšších mastných kyselín, prípadne zmesi týchto látok. Injekčné roztoky môžu mat tiež charakter suspenzie. Pri prípravkoch vhodných na perkutánnu aplikáciu nosič spravidla obsahuje namáčadlo, prípadne aj látku uľahčujúcu vstrebávanie, zvyčajne v zmesi s malým množstvom prírodnej látky, ktorá nemá škodlivý vplyv na kožu. Uvedené prísady napomáhajú dosiahnuť optimálne zloženie zmesi, a prípadne tiež uľahčujú podkožnú aplikáciu prípravku. Perkutánne (podkožné) zmesi sa aplikujú rôzne - formou náplastí, bodovo s velmi presnou lokalizáciou alebo ako masti. Na prípravu vodných roztokov sa zlúčeniny (I) používajú prevažne vo forme adičných solí, ktoré sú vo vode lepšie rozpustné ako zodpovedajúce volné bázy alebo kyseliny.

Pre jednoduchosť a jednotnosť opisu je výhodné uvádzať množstvá farmaceutických zmesí v dávkovacích jednotkách, pričom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo aktívnej zložky vyrátané na dosiahnutie požadovaného terapeutického efektu v spojení s vhodným farmaceutickým nosičom. Príklady takých jednotiek sú napríklad tablety (ako základné, tak poťahované), kapsuly, pilulky, vrecká prášku, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajová lyžica, polievková lyžica a iné, prípadne ich pomerné množstvo.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad Al

Zmes l-chloro-4,4-bis(4-fluórfenyl)butánu (5,6 g), 4-(l,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-3-chinazolinyl)piperidínu (3,5 g), uhličitanu sodného (6,36 g) a niekolko kryštálov KI v metylizobutylketóne (160 ml) sa za stáleho miešania zahrieva pod spätným chladičom 2 dni. Po vychladnutí sa pridá voda (250 ml). Oddelí sa organická vrstva, ktorá sa vysuší, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa nechá rekryštalizovať z metylizobutylketónu (80 ml) za vzniku 3 g 3—[1—[4,4-bis(4-fluórmetyl)butyl]-4-piperidinyl]-3,4-dihydro-2(lÄj chinazolinónu; bod topenia 199 - 200,5“C (zlúčenina 1).

Analogicky sa pripravujú:

4-[2-[1-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl]acetyl]-3,4dihydro-3-fenyl-2(l/T)-chinoxalinón etándioát (1:1); bod topenia 190,8°C (zlúčenina 2).

N-[1-[4,4-bis(4-fluofenyl)butyl]-4-piperidinyl]-1-(imidazo[1,2-a ]pyridin-2-ylmetyl )-lff-benzimidazol-2-amín; bod topenia 160,l’C (zlúčenina 3).

2- [[4-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-l-piperazinyl]metyl]-3-(2etoxyetyl)-3/í-imidazo[4,5-b]pyridín etándioát (1:2); bod topenia 173,2’C (zlúčenina 4).

3- [1-[4,4-bis(4-fluórmetyl)butyl]-4-piperidinyl] -3,4-dihydropyrido[2,3-d]-2(lH)-pyrimidinón dihydrochlorid; bod topenia 220 - 222’C (zlúčenina 5).

Príklad A.2

Zmes 4-fluoro-T-(4-fluórfenylJbenzénbutanalu (2,6 g), monohydrátu 1-(4-fluórfenyl)-3-[2-(4-piperidinylmetyl)-1Hbenzimidazol-l-yl]-l-propanón dihydrobromidu (5,5 g), roztoku tiofénu v 3% etanole (1 g), octanu draselného (3 g) a metanolu (200 ml) sa hydrogenuje za normálneho tlaku a teploty 50’C, ako katalyzátor sa používa 10% paládium na aktívnom uhlí (2 g). Po pridaní vyrátaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Do olejovitého odparku sa pridá voda a vzniknutá zmes sa alkalizuje hydroxidom amónnym. Vzniknutý produkt sa extrahuje 4-metyl-2-pentanónom. Extrakt sa suší, filtruje a odparuje. Olejovitý odparok sa čistí na chromatografickej kolóne cez silikagél, ako elučné činidlo sa používa zmes trichlórmetánu a metanolu (95:5 objemovým jednotkám). Olejovitý zvyšok sa premení na soí etándioátu v acetonitrile a 4-metyl-2-pentanóne, pretože vo forme soli môže kryštalizoval. Produkt kryštalizácie sa filtruje a suší za vzniku 5 g (63,3%) 3-[2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]4-piperidiny1]metyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-1-(4-fluórfenyl)1-propanón etándioátu (1:2); bod topenia 156,4’C (zlúčenina č. 6).

Príklad A.3

Zmes l-[[4,4-bis(4-fluórfenyl]butyl]piperazínu (6,9 g), 4-chloro-l-(2-tienyl)butanónu (4,1 g), uhličitanu sodného (3,18 g) a niekolko kryštálov jodidu draselného v 4-metyl2-pentanóne (200 ml) sa varí pod spätným chladičom 24 hodín. Potom sa pridá druhý podiel 4-chloro-l-(2-tienyl)butanónu (4,1 g) a celá zmes sa mieša a varí pod spätným chladičom ďalších 36 hodín. Po ochladení sa pridá voda (100 ml). Organická vrstva sa oddelí, suší sa cez uhličitan draselný, potom sa sfiltruje a odparí. Olejovitý odparok sa rozpustí v bezvodom étere (480 ml). Roztok sa filtruje a do filtrátu sa zavádza plynný chlorovodík. Vyzráža sa sol, ktorá sa sfiltruje a nechá sa kryštalizovať z 2-propanolu (320 ml) za vzniku 4-[[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-1-piperazinyl]-1(2-tienyl)butanónu; bod topenia 227,5 - 230°C (zlúčenina č. 7).

Príklad A.4

Do roztoku l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-N-(4-metoxyfenyl )-4-piperidínamínu (6,75 g) v 2,2'-oxybis(propánu) (105 ml) a tetrahydrofuránu (45 ml) sa za stáleho miešania pridá po kvapkách roztok 2-izokyanátpropánu (1,36 g) v 2,2’oxybis(propánu) (35 ml). Po pridaní celej dávky miešanie pokračuje najskôr 1 deň pri laboratórnej teplote a potom hodinu pri 50°C. Reakčná zmes sa potom odparí a odparok sa nechá kryštalizovať zo zmesi 2,2'-oxybis(propánu) a 2-propanolu za vzniku N-[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-l-piperidinyl]N-(4-metoxyfenyl) -N'-(1-metyletyl)močoviny (4,8 g, 59%); bod topenia 170,9’C (zlúčenina 8).

Obdobne sa pripravujú:

N- [ 1- [ 4,4-bis (4-f luórf enyl)butyl ] -4-piperidinyl ] -N' -butylN-(4-metoxyfenyl)močovina; bod topenia 101,9’C (zlúčenina č. 9),

N- [ 1- [ 4,4-bis (4-f luórf enyl) butyl ] -4-piperidinyl ] -N- (4-metoxyfenyl )-#'-propylmočovina; bod topenia 124,l’C (zlúčenina č. 10),

JV— [ 1— [ 4,4-bis (4-f luórf enyl) butyl ] -4-piperidinyl ] -N' -cyklohexyl-N-(4-metoxyfenyl)močovina; bod topenia 128,2’C (zlúčenina č. 11),

N- [ 1- [ 4,4-bis (4-f luórf enyl) butyl ] -4-piperidinyl ] -N' -etylJV-(4-metylfenyl) močovina; bod topenia 129,l’C (zlúčenina č. 12),

N- [ 1- [ 4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl]-N'-(1metyletyl)-JV-(4-metylfenyl)močovina; bod topenia 167,2’C (zlúčenina č. 13) a

JV- [ l- [ 4,4-bis (4-f luórf enyl) butyl ] -4-piperidinyl ] -JV' - (4chlórfenyl)-JV'-(1-metyletyl)močovina; bod topenia 157,4’C (zlúčenina č. 14).

Farmakologické príklady

Príklad B.l Analýza transportu GlyT-1 prenášačmi

Subkonfluentné HEK 293-GlyTl bunky (rad buniek, ktoré sú stabilnými prenášačmi ludského glycínu 1) sa naočkujú na Cytostar-T platne v koncentrácii 50 000 buniek na jednu jamku v 100 μΐ DMEM média (Dulbecco Modified Eagle Médium sýtené 10% fetálnym hovädzím sérom, lmM pyruvát sodný, 100 jednotiek U penicilínu/ml a 0,1 mg/ml streptomycínu). Bunky zreli 48 hodín pri 37’C, 5 % CO₂ a 95% vlhkosti.

Tretí deň sa bunky premyli v práčke Tecan PW96 riadenej mikroprocesorom, ktorá je schopná preprat všetkých 96 jamiek jednej platne súčasne absorpčným tlmivým roztokom (25 mM

Hepes, 5,4 mM glukonát draselný, 1,8 mM glukonát vápenatý,

0,8 mM MgSO4, 140 mM NaCl, 5mM glukóza a 5 mM alanín, pH roztoku sa upravilo 2M Tris na 7,5). Tecan PW96 sa naprogramovala tak, aby prepierala bunky päťkrát, pričom do každej jamky dávkovala 75 μΐ roztoku. Testované látky sa rozpustili v mikromoloch DMSO s rôznou koncentráciou. Do každej jamky sa pridal 1 μΐ testovacieho roztoku a bunky sa nechali zrieť 5 až 10 minút pri laboratórnej teplote. Potom sa pridalo 25 μΐ 30 M [U¹⁴C] glycínu rozpusteného v absorpčnom tlmivom roztoku a bunky sa nechali zrieť pri laboratórnej teplote ešte hodinu Nakoniec sa platne uzatvorili a absorpcia [U¹⁴C] glycínu sa merala scintilačnou rúrou TopCount (Packard microplate scintillation counter). Z výsledkov získaných pre rôzne koncentrácie testovaných látok sa vyrátala práve taká koncentrácia, pri ktorej sa absorpcia glycínu inhibuje z 50 % (IC₅₀). Vyrátané hodnoty koncentrácií pre zlúčeniny opisované v predkladanom vynáleze uvádza tabulka 1 (údaj PIC₅₀ vyjadruje záporný dekadický logaritmus IC₅₀).

Ďalej sa testovali:

Zlúčenina č. 15, ktorou je 2-[[1—[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl]metyl]-3-(2-pyridinylmetyl)-3Himidazo[4,5-b]pyridín etándioát (1:2);

zlúčenina č. 16, ktorou je 2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl ] -4-piperidinyl ] metyl ] - 3- [ (4-f luór f enyl) metyl ] — 3/f— imidazo[4,5-b]pyridín etándioát (1:2);

zlúčenina č. 17, ktorou je 2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)~ butyl ] -4-piperidinyl ] metyl ] -3- (f enylmetyl) -3/í-imidazo[4,5-b]pyridín etándioát (1:2);

zlúčenina č. 18, ktorou je 2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl ] -4-piperidinyl ]metyl ] -3- (2-tienylmetyl ) -3/ŕ-imidazo[4,5-b]pyridín etándioát (1:1);

zlúčenina č. 19, ktorou je 2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl ] -4-piperidinyl ] metyl ] -3- (2-f urány Imety 1) -3ír-imidazo[4,5-b]pyridín etándioát .(1:2);

zlúčenina č. 20, ktorou je 2-[[l-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl)metyl]-3-[(4-metoxyfenyl)raetyl]-1Hbenzimidazol etándioát (1:2);

zlúčenina č. 21, ktorou je 2-[[1—[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl]metyl]-3-(4-tiazolylmetyl)-lff-benzimidazol etándioát (1:2), ako opisuje patent EP -A-0,151,826 ' a zlúčenina č. 22, ktorou je l-[4,4-di(4-fluórfenyl)butyl]4-[3-(anilínkarbonyl)-propyl]-piperazí dihydrochorid, ako opisuje patent GB -1,055,100.

Tabuľka 1

Zlúč. č.	^PIC50	Zlúč. č.	^PIC50	Zlúč. Č.	PIC₅₀
1	6,61	9	6,15	17	6,42
2	6,34	10	6,12	18	6,26
3	6,14	11	6,28	19	6,15
4	6,81	12	6,02	20	6,09
5	6,26	13	6,18	21	6,07
6	6,44	14	6,18	22	6,33
7	6,29	15	6,65
8	6,51	16	6,55
Príklady	zloženia

Nasledujúci príklad charakterizuje typické zloženie farmaceutickej látky vhodnej na pravidelné podávanie zvieratám a ľuďom. Účinná zložka” (A.I.) predstavuje zlúčeninu (I) alebo na farmaceutické účely vhodnejšiu adičnú soľ príslušnej zlúčeniny.

Príklad Cl Potahované tablety

Príprava základnej tablety

Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premiesi a zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 ml vody. Zmes vlhkého prášku sa prešeje, vysuší a opäť prešeje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Celá zmes sa dobre premieša a zlisuje do tabliet; z uvedeného množstva sa pripraví 10 000 tabliet, každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.

Poťahovanie

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá ešte 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Popri tom sa 10 g polyetylénglykolu roztopí a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Prvý a druhý roztok sa zmieša, pridá sa 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie. Všetko sa zhomogenizuje. Základné tablety sa potiahnu takto získanou zmesou v zodpovedajúcej aparatúre.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina inhibujúca prenos glycínu využiteíná na .prípravu liekov na liečbu porúch centrálneho a periférneho nervového systému, vyznačujúca sa tým, že má vzorec

Ide o N-oxid, stereochemicky izomérnu formu alebo na farmaceutické účely vhodnú adičnú sol, kde X predstavuje CH alebo N;

L predstavuje substituent vzorca kde n je O alebo 1;

m je 0 alebo 1;

Alk predstavuje C-]__galkándiyl;

A predstavuje N alebo CH;

B¹ predstavuje CH₂ alebo NH;

-a¹⁼a²-a³=a⁴ - predstavuje dvojväzný substituent vzorca —CH=CH-CH=CH- (a - 1) alebo -N=CH-CH=CH- (a - 2);

R¹ predstavuje C₁_₄4alkyl lubovolne substituovaný C₁_₄alkoxylom, pyridinylom, arylom, arylkarbonylom, tienylom, furanylom, imidazo[l,2-a]pyridinylom, tiazolylom?

R² predstavuje vodík alebo aryl?

R³ predstavuje vodík, C-j^galkyl alebo C₃_₇cykloalkyl; R⁴ predstavuje tienyl, furány1, arylaminoskupinu alebo substituent vzorca (d -1) kde R⁵ predstavuje vodík alebo aryl;

aryl predstavuje fenyl lubovolne substituovaný jedným alebo dvoma substituenty vybranými z

C₁_₄alkyl, halogénu, hydroxyskupiny, C₁_₄alkyloxyskupiny.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačuj úca sa t ý m, že L je substituent vzorca (a) alebo (b).

I
3. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že poruchou je psychóza, bolestivý stav, epilepsia, neurodegeneratívne choroby, mŕtvica, úraz hlavy alebo roztrúsená skleróza.
4. Zlúčenina vzorca (I) podlá nároku 1 alebo 2, v y značujúca sa tým, že ked X je CH, L je substituent vzorca (a), kde B¹ je -CH2- a R¹ je pyridin-2-ylmetyl, tien-2-metyl, furán-2-metyl, benzyl alebo 4-flurorobenzyl, potom -a¹⁼a²-a³=a⁴ - je odlišný od -N=CH-CH=CH-, a dalej vyznačujúca sa tým, že ked X je CH, L je substituent vzorca (a), kde B¹ je -CH2- a R¹ je 4-metoxyfenylmetyl alebo tiazol-4-ylmetyl, potom -a¹=a²-a³=a⁴ - je odlišný od -CH=CH-CH=CH-, a ďalej sa ešte vyznačujúca t ý m, že keď X je N a L je substituent vzorca (d), kde Alk je 1,3-propándiyl, potom R⁴ je iný substituent ako fenylaminoskupina.
5. Zlúčenina podlá nároku 4,vyznačujúca sa tým, že n je 0, m je 1, R^ je C-^_₄alkyl lubovolne substituovaný C₁_₄alkoxylom, arylkarbonylom alebo imidazo[1,2-a]pyridinylom a R⁴ je tienyl, furanyl alebo substituent vzorca (d-1).
6. Zlúčenina podlá nároku 4,vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou je

3- [1-[4,4-bis(4-fluórmety1)butyl]-4-piperidinyl]-3,4dihydro-2(ltf) -chinazolinón;

4- [2-[1-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl]acetyl ] - 3,4-dihydro-3-f enyl-2 (177) -chinoxalinón;

N-[1-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-4-piperidinyl](imidazo [ 1,2-a ]pyridin-2-yl-metyl) -l/f-benzimidazol-2-amín;

2-[[4-[4,4-bis(4-fluórfenyl)butyl]-1-piperazinyl]metyl]3-(2-etoxyetyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridín;

3-[1-[4,4-bis(4-fluórmetyl)butyl]-4-piperidinyl)-3,4dihydro-pyrido [ 2,3-d ] -2 (1H) -pyrimidinón;

3— [2— C[1— C 4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl]metyl ] -1/ŕ-benzimidazol-l-yl )-1-( 4-f luorfenyl) -1-propanón ?

4- [4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-1-piperazinyl]-1-(2tienyl)butanón;

N-[1-4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl]-N- (4metoxyfenyl)-N' -(1-metyletyl)močovina;

N- [1-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]-4-piperidinyl]-N' butyl-N-(4-metoxyfenyl)močovina;

N- [ 1- [ 4,4-bis (4-f luorfenyl) butyl ] -4-piperidinyl ] -AT- (4metoxyfenyl)-N'-propylmočovina;
7. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje vhodný farmaceutický nosič a ako účinnú látku terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podlá jedného z nárokov 4 až 6.
8. Spôsob prípravy farmaceutickej zmesi podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky efektívne množstvo zlúčeniny podlá jedného z nárokov 4 až 6 sa dokonale zmieša s farmaceutickým nosičom.
9. Zlúčenina podlá jedného z nárokov 4 až 6,vyznačujúca satým, že sa využíva ako liek.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 4, v y z n a čujúci sa tým, že

a) zlúčenina vzniká reakciou medziproduktu vzorca (II), kde W¹ je zodpovedajúca reakčná skupina, ktorá sa reakciou odtrhne, s medziproduktom vzorca (III) v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti vhodnej bázy a lubovolne aj v prítomnosti jodidu draselného;

(H) (III)

b) zlúčenina vzniká redukčnou alkyláciou medziproduktu vzorca (III) medziproduktom vzorca (IV) v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti redukčného činidla a lubovolne tiež vhodného katalyzátoru;

(IV) (III)

c) zlúčenina vzorca (I-a) vzniká reakciou medziproduktu vzorca (V) s medziproduktom vzorca (VI), kde W·*· je vhodná reakčná skupina; v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti vhodnej bázy a lubovoine aj v prítomnosti jodidu draselného;

l

d) zlúčenina vzorca (I-b) vzniká reakciou medziproduktu vzorca (VII) s derivátom izokyanátu vzorca (VIII) v inertnom rozpúšťadle

O=“C=N—R’ (VIII) a dalej sa vyznačujúci tým, že ked je to potrebné, premenia sa zlúčeniny vzorca (I) na kyslé adičné soli reakciou s kyselinou alebo na bázické adičné soli reakciou s bázou;

alebo obrátene, kyslé adičné soli sa premenia na volnú bázu reakciou s alkáliou, a bázické adičné soli sa premenia na volné kyseliny reakciou s kyselinou;

a ďalej, keď je to potrebné, sa zlúčenina pripraví vo forme

ΛΓ-oxidu a/alebo vo forme stereochemických izomérov