[go: up one dir, main page]

SK137597A3 - 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same - Google Patents

1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK137597A3
SK137597A3 SK1375-97A SK137597A SK137597A3 SK 137597 A3 SK137597 A3 SK 137597A3 SK 137597 A SK137597 A SK 137597A SK 137597 A3 SK137597 A3 SK 137597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
naphthalenyl
dihydro
group
alkyl
formula
Prior art date
Application number
SK1375-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoki Kai
Aki Kanehira
Toshiya Morie
Katsuhiko Hino
Katsuyoshi Kawashima
Isao Shimizu
Kazuhisa Akiyama
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of SK137597A3 publication Critical patent/SK137597A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklického amínu, spôsobu jeho výroby, farmaceutického prostriedku obsahujúceho tento amín a činidla pre liečenie častého močenia a močovej inkontinencie.
Doterajší stav techniky
Doteraz je známych veľa prác o 1-[ω-(3, 4-dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklických amínových derivátoch.
Pokiaľ je autorom predloženého vynálezu známe, práca o 1-[ω- (3,4-dihýdro-2-naftalenyl) alkyljcykli'ckom amínovom deriváte, v ktorom alkylová skupina znamená etyl, je iba jedna - Pharmazie 42, 369 (1987) - a tá popisuje, že hydrochlorid 1—[2— (3, 4-dihydro-2-naftalenyl) etyl]piperidínu vykazuje nízku afinitu k dopamínovému receptoru in vivo.
Pokiaľ sa jedná o 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amín, v ktorom alkylová skupina znamená metyl, sú známe nasledujúce zlúčeniny.
USA patent 4 022 791 popisuje, že zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca
Y v ktorom X a Y nezávisle na sebe znamenajú H, F, Cl, Br, alkylovú skupinu s 1 až 4 arómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómmi uhlíka a Z znamená sekundárnu alebo terciálnu amínovú skupinu s tým, že X a Y súčasne neznamenajú atóm vodíka, je užitočná ako analgetické a ukludňujúce činidlo. Publikácia takmer rovnakého obsahu je uvedená v J. Med. Chem. 21, 257 (1978) .
Okrem toho Chem. Pharm. Bull. 31, 2006 (1983) popisuje, že boli testované vazodilatačné a hypotenzné účinky 1—[ (3, 4-dihydro- 6-mor f o 1 ino-2-naf tal enyl) metyl]piperazínu a 4-benzyl-l-[(3, 4-dihydro-6-morfolino-2-naftalenyl)metyljpiperidínu na psoch a na spontánne hypertenzívnych potkanoch.
So vzrastajúcim starnutím spoločnosti má počet pacientov, trpiacich častým močením a močovou inkontinenciou, tendenciu sa každý rok zvyšovať. V súčasnosti sú pre liečenie týchto stavov klinicky používané tri liečivá, t.zn. flavoxát, oxybutinín a propiverín, skôr ako liečivá pre liečenie častého močenia a močovej inkontinenčie sprevádzanej hypertrofiou prostaty. Všetky tieto liečivá vykazujú farmakologické aktivity (zvýšenie kapacity objemu mechúra) založenej na uvoľnení hladkých svalov mechúra. Nie sú vždy uspokojivé, vzhľadom na menšiu účinnosť, ťažkosti pri použití v prípade častého močenia a močovej inkontinencie, ktoré sú sprevádzané prekážkou v močových cestách (ťažkosti pri močení), a tiež aj vzhľadom na vedľajšie účinky.
Z toho dôvodu existuje snaha vyvinúť liečivá pre liečenie častého močenia a močovej inkontinenčie centrálnym mechanizmom, ktorý je odlišný od mechanizmov existujúcich liečiv. Napríklad bolo popísané, že hydrochlorid l-(4-etylfenyl)-2-metyl-3-(1-pyrolidinyl)-1-propanonu (generický názov: hydrochlorid inaperizonu), ktorý je centrálnym svalovým relaxantom, je účinný u takých príznakov, ako je neurogénnv mechúr, nestabilný mechúr a nervózna polakisuria [viď Nishinihon J. Urol. 54, 1472 a 1820 (1992)]. Zlepšenie účinnosti a vedľajších účinkov však nemusí byť uspokojivé.
Autori predloženého vynálezu intenzívne študovali a zistili, že deriváty 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyljcyklického amínu všeobecného vzorca I vykazujú silný inhibičný účinok sprostredkovaný hlavne centrálnym mechanizmom na reflex močenia a že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú silný inhibičný účinok na reflex močenia bez vedľajších účinkov, ako je depresia centrálnych nervov a inhibícia miechového reflexu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka 1-[ω-(3,4-dihydro-2!
naf talenyl) alkyl]cy.klického amínu· všeobecného vzorca I
v ktorom R1 a R znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxy(s 1 až 3 atómmi uhlíka)karbonylovú skupinu alebo keď R1 a R2 sa viaže s atómmi uhlíka, ktoré sú navzájom priľahlé, potom R1 a R2 môžu spolu vytvoriť metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu (-CK2CH2O-), trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu,
RJ znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo alkoxy(s 1 až 2 atómmi uhlíka)metylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo alkoxy(s 1 až 2 atómmi uhlí ka) metylovú skupinu, alebo keď R'; a R sa viažu s iným atómom uhlíka ako je ten, ktorý je vedia atómu dusíka, potom R4 spolu s R5 môžu tvoriť oxoskupinu, p znamená číslo od 2 do 6 a q znamená číslo od 3 do Ί, za podmienky, že keď p znamená, číslo 2 á q· znamená číslo 5, potom R1, R2, R3, R4 a R5 neznamenajú súčasne atómy vodíka, jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou a jeho N-oxidového derivátu, spôsobu jeho výroby a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Medzi farmaceutický prijateľnú adičnú soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou patrí soľ s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran alebo fosforečnan, alebo soli s organickou kyselinou, ako 'je šťavelan, malonát, jantaran, maleinát, fumarát, mliečňan, jablčňan, citrát, víňan, benzoát, metánsulforiát alebo p-toluénsulfonát. Zlúčenina všeobecného vzorca I, jeho soľ a jeho N-oxidový derivát môžu byť vo forme hydrátu alebo solvátu. Preložený vynález obsahuje tiež tieto hydráty a solváty.
Zlúčenina všeobecného vzorca í môže mať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a/alebo môže vykazovať geometrickú izomériu. Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť vo forme rôznych stereoizomérov. Predložený vynález obsahuje tieto stereoizoméry, ich zmes a ich racemickú zmes.
Pojmy, ktoré sa používajú v predloženom vynáleze a v nárokoch, sú nižšie vysvetlené.
Alkylová skupina a alkylová časť znamená tieto skupiny buď s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom. Atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, výhodný je atóm fluóru a chlóru, najvýhodnejší je atóm fluóru. R1 a R2 výhodne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu (hlavne fluóru), hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu a etóxykarbonylovú skupinu. Výhodnejšími príkladmi sú metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a hydroxymetylová skupina. Zvlášť výhodné je, keď sa RL a R2 viažu s atómmi uhlíka, ktoré sú v polohe 6 a 7. Tiež je výhodné, keď R1 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu (hlavne atóm fluóru) a R2 znamená atóm halogénu (hlavne atóm fluóru) . Z nich najvýhodnejší je 6,7-dihalogén alebo 5-halogén.
Skupina RJ výhodne znamená atóm vodíka a skupina R'1 výhodne znamená atóm vodíka, atóm halogénu (hlavne fluóru), hydroxylovú skupinu a metylovú skupinu, výhodnejší je atóm vodíka a metylová skupina.
Výhodnými skupinami R5 je atóm vodíka a metylová skupina. Tiež je výhodné, keď R4 a R5 tvoria spoločne oxoskupinu.
Výhodným p je číslo od 2 do 5, zvlášť výhodné je 2, 3 alebo 4, najvýhodnejšie 2. Zvlášť výhodným q je 4 alebo 5, najvýhodnejšie 4.
Výhodnými zlúčeninami podlá predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu, RJ výhodne znamená atóm vodíka a R4, R5, p a q znamenajú ako už bolo vyššie uvedené, ich farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou a ich Noxidový derivát.
Výhodnejšími zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R1 a R2 naviazané v polohe 7 respektíve 6 znamenajú nezávisle na sebe, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, R' znamená atóm vodíka, skupiny R4 a R5 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
Inými vhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená atóm halogénu v polohe 5, alebo R1 a JRí-znamenajú atóm halogénu v polohe 7, respektíve v polohe 6, R3 znamená atóm vodíka, R4 a R5 nezávisle na sebe znamenajú metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylovú skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, a ich farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
Najvýhodnejšími zlúčeninami, sú zlúčeniny všeobecné7 ho vzorca I, v ktorom R1 a R“ v polohe 7 respektíve v polohe 6 znamenajú nezávisle na sebe metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, R'', R?‘ a R“ znamená atóm vodíka, p znamená číslo 2, 3 alebo 4 a q znamená číslo 4 alebo 5, a ich farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
Ďalšími najvýhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, R znamená atóm fluóru v polohe 5, alebo R1 a R~ znamenajú atóm fluóru v polohe 7 a v polohe 6, RJ, R‘1 a R5 znamená atóm vodíka, p znamená číslo 2, 3 alebo 4 a q znamená číslo 4 alebo 5, a ich farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
v ktorom Rla a R2a znamenajú nezávisle na sebe metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
'Vhodnými príkladmi najvýhodnejších zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, z ktorých prvé štyri zlúčeniny sú veľmi výhodné a zvlášť prvé dve zlúčeniny sú najvýhodnejšie:
l-[2- (3, 4-dihydro-6, 7-dimetyl-2-naftalenyl) etyljpyrolidín,
1—[2- (5-f luór-3, 4-dihydro-2-naftalenyl) etyl]pyrolidín, l-[2- (3, 4-dihydro-6, 7-dimetoxy-2-naftalenyl) etyl]pyrolidín, l-[2-(3,4-dihydro-7-metoxy-6-metyl-2-naftalenyl)etyljpyrolidín, l-[2-(3,4-dihydro-6-hydroxymetyl-7-metyl-2-naftalenyl)etyl]pyrolidín, l-[2-(6, 7-diéty1-3, 4-dihydro-2-naftalenyl)etyl] pyrolidín, 1—[2—(6,7-difluór-3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyl] pyrolidín a l-[2- (3, 4-dihydro-6, 7-dimetyl-2-naftalenyl) etyl]piperidín.
Reprezentatívnymi zlúčeninami podlá predloženého vynálezu sú vedľa zlúčenín uvedených v ďalších príkladoch, zlúčeniny z nasledujúcich tabuliek 1 a 2 a ich farmaceutický .prijateľná adičná soľ ’s kyselinou a ich N-oxidový derivát. V týchto tabuľkách Me znamená metyl a Et znamená etyl.
R1 R2 RJ R R^ P
7-Me 6-Me H 2-Me H 2
7-Me 6-Me H =0(poloha 3) 2
7-Me 6-Me H H H 3
7-Me 6-Me H H H 4
6-Me 5-Me H H H 2
8-Me 5-Me H H H 2
8-Me 6-Me H H H 2
Tabuľka 1 (pokračovanie)
R1 R RJ R'1 RJ P
6-Et 5-Et H H H 4
7-Et 5-Et H H H 9
7-Me 6-Me 8-Me H H 2
7-Me 6-OMe H H H 2
H 6-Me H H H 2
8-Me H H H H 2
H H 7-CFj H H 2
H 5-F H 2-Me H 2
H 5-F H H H 3
H 5-F H H H 4
H 5-F H 2-Me 5-Me 2
H 5-F H 3-F 3-F 2
-Tabuľka 2
R1 R- R-
8-F H H
6-C1 H . H
H ' 5-Br H
8-F 7-F H
7-OMe 6-F H
7-OMe 6-Me 5-F
7-Me 6-OMe 5-F
7-Me 6-Me 5-F
7-OMe 6-OMe 5-F
Tabuľka 2 (pokračovanie)
R1 R2 R3
8-OMe 5-OMe H
7-OMe 5-OMe H
6-OMe 5-OMe H
6-OCH2O-5 H
8-OCH2O-7 H
6-CH2OH H H
7-CH2OH 6-Me H
6-COOH H H
7-COOH 6-Me H
6-COOMe H H
7-COOMe 6-Me H
7-Me 6-COOMe H
7-CH2OH 6-CH2OH H
7-COOH - . 6-COOH H
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyrábať napríklad nasledujúcimi postupmi.
Postup a): Zlúčenina všeobecného vzorca I sa vyrába tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom R1, R2, R3, R11 R5, p a q znamenajú, ako už bolo vyššie uvedené, sa podrobí dehydratácii.
Dehydratácia sa uskutoční za podmienok, ktoré sú vhodné pre dehydratačnú reakciu alkoholu na olefin. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca II sa nechá zreagovať s dehydratačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Medzi dehydratačné činidlá patrí napríklad anorganická kyselina (napríklad chlorovodík, bromovodík, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina boritá), organická kyselina (napríklad kyselina šťavelová, kyselina mravenčia alebo kyselina trifluóroctová), aromatická sulfónová kyselina (napríklad p-toluénsulfónová kyselina), anhydrid organickej kyseliny (napríklad anhydrid kyseliny octovej), anhydrid kyseliny o-sulfónbenzoovej, bezvodá anorganická sol (napríklad hydrosíran draselný), chlorid anorganickej kyseliny (napríklad tionylchlorid alebo oxychlorid fosforečný), chlorid organickej kyseliny (napríklad acetylchlorid), chlorid sulfónovej kyseliny (napríklad p-toluénsulfonylchlorid alebo metánsulfonylchlorid) , ' Lewisová kysel-ina '(napríklad komplex . fluoridu boritého s dietyléterom alebo chlorid zinočnatý), jód, oxid hlinitý a silikagél. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané podľa napríklad typov použitého dehydratačného činidla a obsahuje napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén a xylén), étery (napríklad dietyléter, terahydrofurán alebo dioxán), ketóny (napríklad acetón alebo etylmetylketón), acetonitril, alkoholy (napríklad metanol, etanol alebo izopropylalkohol), etylénglykol, organické kyseliny (napríklad kyselinu mravčiu, kyselinu octovú alebo kyselinu propionovú), pyridín, dimetylsulfoxid a vodu. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať zvlášť alebo v zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakčná teplota sa môže meniť podľa napríklad typov dehydratačného činidla, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí od -20 do 200 °C. Okrem toho zlúčenina všeobecného vzorca II použitá v dehydratačnéj reakcii môže byť vo forme komplexu s redukčným činidlom obsahujúcim atóm boru, ako sú bórany, alebo jeho rozloženým produktom, ktorý môže byť prevedený na zlúčeninu všeobecného vzorca I kyslým dehydratačným činidlom, ako je anorganická kyselina alebo organická kyselina.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže vyrábať spôsobom podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
stupeň 1 (VI)
R
(II) v ktorej R3, R4 R5, p a q znamenajú ako už bolo vyššie uvedené, R1Z a R2/ znamenajú rovnaké skupiny ako R1 a R'; len s tým rozdielom, že formylová a karboxylová skupina sú chránené .
Vo vyššie uvedenej reakčnej schéme ochranná formylová skupina R1Z a R2Z obsahuje napríklad acetály (napríklad dimetoxymetyl, dietoxymetyl alebo etyléndioxymetyl), oximy (napríklad hydroxyiminometylén) a ochranná karboxylová skupina obsahuje napríklad nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu (napríklad metoxykarbonylovú alebo etoxykarbonylovú) a aralkyloxykarbonylovú skupinu (napríklad benzyloxykarbonylovú skupinu).
Každý stupeň vyššie uvedenej reakčnej schémy je vysvetlený nasledovne.
Stupeň 1: Tento stupeň sa uskutočňuje zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV za rovnakých podmienok konvenčnými amidačnými reakciami.
Medzi reaktívny derivát zlúčeniny podľa všeobecného vzorca V patrí napríklad nižší alkylester (hlavne metylester) , aktivovaný ester, anhydrid kyseliny a halogenid kyseliny (hlavne chlorid kyseliny). Medzi aktivované estery patrí napríklad p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlórfenylester a N-hydroxy-sukcinimidový ester. Medzi anhydrid kyseliny patrí symetrický anhydrid kyseliny a zmesný anhydrid kyselín,· napríklad zmesný anhydrid kyselín s alkylchlóruhličitanom, ako je etylchlóruhličitan alebo izobutylchlóruhličitan, zmesný anhydrid s aralkylchlóruhličitanom, ako je benzylchlóruhličitan, zmesný anhydrid s arylchlóruhličitanom, ako je fenylchlóruhličitan a zmesný anhydrid s alkánovou kyselinou, ako je kyselina izovalérová alebo kyselina pivalová.
Keď sa v tomto stupni používa zlúčenina všeobecného vzorca V, reakcia sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla, ako je N, N/-dicyklohexylkarbodiimid, hydrochlorid l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karodiimidu, N, N'-karbonvldiimidazol, N, N/-karbonyldisukcinimid, 1-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín, difenylfosforylazid, anhydrid kyseliny propánfosfonovej alebo benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej reaktívneho derivátu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje v rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla. Toto rozpúšťadlo by malo byť vybrané podlá napríklad typu použitej východiskovej zlúčeniny a patria sem napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad benzén, toluén a xylén), étery (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán a dioxan), halogénované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán a chloroform), alkoholy (napríklad etanol a izopropylalkohol)-, etylacetát, acetóny acetonitril, dimetylformamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, dimetylsulfoxid, etyléngkykol a voda. Tieto rozpúšťadla sa môžu používať zvlášť alebo ako zmes dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakcia sa môže uskutočňovať aj v prítomnosti bázy, keď to je potrebné. Medzi bázy patrí napríklad hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný), hydrouhličitan alkalického kovu (napríklad hydrouhličitan sodný alebo hydrouhličitan draselný) alebo organická báza (napríklad trietylamín, tributylamín, diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín). Nadbytočné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV však tiež môže pôsobiť ako báza. Teplota reakcie môže byť rôzna, závisí napríklad na type východiskovej zlú15 ceniny. Zvyčajne je od -30 °C do 200 °C, výhodne od -10 do 150 lJC.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca V tomto stupni sa môže vyrobiť z 3,4-dihydro-l(2H)-natalenonov známym spôsobom, napríklad spôsobom popísaným v J. Med. Chem. 17, 273 (1974), japonskom patentovom prvom spise č. 54-24
361 (Chem. Abstr. 91, 56 702b (1979), Pharmazie 41, 835 (1986), Yakugaku Zasshi 110, 561 a 922 (1990), Heterocycles 34, 1303 (1992) , Tetrahedron 48, 4027 (1992) alebo spôsobom popísaným v referenčných príkladoch 1 až 3 alebo ich modifikovaným spôsobom.
Východiskové 3,4-dihydro-l(2H)-naftalénony pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca V sú komerčne dostupné, lebo sa môžu vyrábať známymi spôsobmi, napríklad spôsobom popísaným v J. Chem. Soc. 1961, 4425, J. Org. Chem. 2 6, 1109 (1961), J. Heterocycl. Chem, 10, 31 (1973), USA patente 4 022 791, Chem. Pharm. Bull. 25, 632 (1977), a tiež tapi 31., 2006 (1983), J. Med. Chem. 17, 273 (1974), tiež tam 50, 4933 (1985), japonskom patentovom prvom spise č. 6-87 746,
Synth. Commun. 21, 981 (1991) alebo Tetrahedron Lett. 33,
5499 (1992) alebo ich upravenými spôsobmi.
Iná východisková zlúčenina všeobecného vzorca IV tohoto stupňa je komerčne dostupná, alebo sa môže vyrobiť známym spôsobom, napríklad spôsobom popísaným v Synlett. 1995, 55 alebo modifikovaným spôsobom.
• Zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde p znamená číslo 2, sa vyrába podía ďalej tu popísaných spôsobov odstavcov 1 až 3 referenčného príkladu 9 alebo 12 alebo modifikovaným spôsobom.
Stupeň 2: Tento stupeň sa uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá zreagovať s redukujúcim činidlom, ktoré je schopné zredukovať karbonylovú skupinu ketónu na alkoholovú hydroxylovú skupinu a zredukovať karbonylovú skupinu amidu na metylovú skupinu vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi redukujúce činidla patrí napríklad hydrid alebo komplexný hydrid hlinitý, ako je hydrohlinitan lítný, diizobutylalumíniumhydrid, bis(2-metoxyetoxy)hydridohlinitan sodný alebo hydrid hlinitý, hydridoboritan sodný alebo kombinácia hydridoboritanu sodného a Lewisovej kyseliny, ako je bezvodý chlorid hlinitý, chlorid kobaltnatý, komplex fluorid boritý-dietyléter, vodíkový komplex boru ako je acetohydridoboritan sodný alebo trifluóracetoxyhydridoboritan sodný, bórany, ako je dibóran a trietylsilan-chlorid zinočnatý. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané podlá napríklad typov používaných redukujúcich činidiel. Patria sem napríklad étery (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dimetoxyetan, dioxan a diglym) , aromatické' uhľovodíky (napríklad benzén a toluén) , halogénované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán a chloroform) , alkoholy (napríklad metanol a etanol), kyselina octová a pyridín. Tieto rozpúšťadla sa môžu používať zvlášť alebo v zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakčná teplota sa môže meniť napríklad podľa typov používaných redukujúcich činidiel, ale je zvyčajne v rozmedzí od -10 do 130 °C. Redukčná reakcia sa môže uskutočňovať v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka alebo argónu. Keď sa v tomto stupni používa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde R'1 a R“’ tvoria spoločne oxoskupinu, je výhodne chrániť túto skupinu pred reakciou konvenčnou ochrannou skupinou, ako je acetál (napríklad dimetylacetál, dietylacetál alebo etylénacetál) alebo ako oxim. Keď sa používa zlúčenina všeobecného vzorca
VI, kde R,z a/alebo R2'- znamená ochrannú formylovú skupinu a/alebo ochrannú karboxylovú skupinu, ochranné skupiny v produkte sa odstránia konvenčným spôsobom po redukcii. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca II. Zlúčenina všeobecného vzorca II získaná v tomto stupni sa môže použiť vo vyššie uvedenej následnej dehydratačnéj reakcii bez izolácie alebo čistenia. Keď sa ako redukčné činidlo používa činidlo obsahujúce atóm boru, ako sú bórany, zlúčenina všeobecného vzorca II sa získava vo forme komplexu s redukčným činidlom obsahujúcim atóm boru alebo jeho rozloženým produktom, ktorý sa môže tiež použiť vo vyššie uvedenej dehydratačnéj reakcii.
Postup b) : Zlúčenina všeobecného vzorca I tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III sa vyrába
(III) , kde R1, R2, R3 a p znamenajú ako je vyššie uvedené, X a Y znamenajú nezávisle na sebe reaktívny esterový zvyšok alkoholu a Z znamená atóm vodíka, alebo Y a Z môžu spoločne tvoriť väzbu so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
HN
Λ
0?H2)q (IV), kde R4, R5 a q znamenajú ako už bolo vyššie uvedené.
Reaktívny esterový zvyšok alkoholu X a Y všeobecného vzorca III obsahuje napríklad atóm halogénu (napríklad chlóru, brómu alebo jódu), nižšiu alkylsulfonyloxyskupinu (napríklad metánsulfonyloxy alebo etansulfonyloxy) a arylsulfonyloxyskupinu (napríklad benzénsulfonvloxy, p-toluénsulfonyloxy alebo m-nitrobenzénsulfonyloxy) .
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III a zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa obvykle vykonáva v prítomnosti bázy vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi tieto bázy patrí napríklad uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan sodný alebo draselný), organická báza (napríklad trietylamín, tributylamín, diizipropyletylamín alebo N-metylmorfolín) , alkoxid alkalického kovu (napríklad metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný alebo draselný), ale , ako báza môže tiež pôsobiť nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca iy. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané podľa napríklad typov použitých východiskových zlúčenín a báz a obsahuje napríklad aromatické uhľovodíky (napríklad benzén a toluén), étery (napríklad tetrahydrofurán, dioxan a diglym), halogénované uhľovodíky (napríklad dichlórmetán a chloroform) , ketóny (napríklad acetón alebo etylmetylketón), acetonitril, alkoholy (napríklad metanol, etanol a izopropylalkohol), dimetylformamid a 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Tieto rozpúšťadlá sa môžu používať zvlášť alebo v zmesi dvoch alebo viacerých rozpúšťadiel. Reakčná teplota sa môže meniť podľa napríklad typov použitých východiskových zlúčenín, ale zvyčajne sa pohybuje v rozmedzí od 30 do 150 °C, výhodne od 80 do 120 °C.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže vyrábať známym spôsobom, napríklad spôsobom podľa ďalej popísaných referenčných príkladov 10 a 11 alebo modifikovaným spôsobom.
Keď sa vo vyššie uvedených postupoch a) a b) získava zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a/alebo R2 znamená alkoxy(s 1 až 3 atómmi uhlíka)karbonylovú skupinu, táto zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a/alebo R2 znamenajú formylovú alebo hydroxymetylovú skupinu redukciou konvenčným spôsobom alebo na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a/alebo R znamenajú karboxylovú skupinu, hydrolýzou konvenčným spôsobom. Konverzia na hydroxymetylovú skupinu je ilustrovaná v ďalej popísanom príklade 71. Konverzia na karboxylovú skupinu je v príklade 73. Konverzia na formylovú skupinu sa uskutočňuje redukciou pri teplote od ,-7 8 °C do -50 °C hydridom alebo vodíkovým komplexom 'hliníka (napríklad hýdrohlinitanom lítnym, diizobutylalumíniumhydridom alebo bis(2-metoxyetoxy) hydrohlinitanom sodným) ako redukčným činidlom.
Zlúčenina všeobecného vzorca I získaná vyššie uvedeným postupom sa môže izolovať a vyčistiť konvenčným spôsobom, ako je chromatografia, rekryštalizácia alebo opakované vyzrážanie. Zlúčenina všeobecného vzorca I sa získava buď vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej adičnej soli s kyselinou, podľa typov východiskových zlúčenín, reakčných podmienok atď. Táto adičná sol s kyselinou sa premení na voľnú bázu konvenčným spôsobom, napríklad reakciou s bázou (napríklad s uhličitanom alkalického kovu alebo s hydroxidom alkalického kovu). A naopak, voľná báza sa môže premeniť na adičnú sol s kyselinou reakciou s rôznymi kyselinami konvenčným spôsobom.
Ďalej sa potom môže zlúčenina všeobecného vzorca I premeniť na N-oxidový derivát v cyklickej amínovej časti oxidáciou za konvenčných N-oxidačných podmienok. N-oxidačná reakcia sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi oxidačné činidlá patrí napríklad peroxid vodíka a organické perkyseliny, ako je kyselina peroctová, kyselina perbenzoová, m-chlórperbenzoová kyselina a monoperftalátová kyselina. Oxidačné činidlo sa používa zvyčajne v množstve od 0,9 do 2 ekvivalentov k množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca I. Rozpúšťadlo by malo byť vybrané podlá napríklad typov použitého oxidačného činidla a obsahuje vodu, kyselinu octovú, alkoholy (napríklad metanol a etanol), ketóny (napríklad acetón), étery (napríklad dietyléter a dioxan) a halogénované uhľovodíky (napríklad dichlórmetan a chloroform) . Reakčná teplota môže byť rôzna. Závisí napríklad od typu použitého oxidačného činidla a pohybuje sa zvyčajne v rozmedzí -30 až 100, výhodne -20 až 30 ÚC.
Farmakologické aktivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú ilustrované nasledujúcimi farmakologickými pokusmi na reprezentatívnych zlúčeninách predloženého vynálezu a hydrochloridu inaperizonu (tu sa jedná o zlúčeninu
A), ktorý je známym centrálne aktívnym činidlom pre liečenie častého močenia a močovej inkontinencie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pokus 1
Inhibičný účinok na rytmické kontrakcie mechúra (reflex močenia)
Tento pokus sa uskutočnil podľa spôsobu Maggiho C. A. a Meliho A. [J. Pharmacol. Methods 10, 79 (1983)]. Všeobecne ·sa prijíma, že rytmické kontrakcie mechúra vyvolané nakvapkaním soľného roztoku do mechúra sú sprostredkované cestou reflexu močenia podobne ako prirodzené močenie.
Boli použité samice potkanov Atd-Wistar s hmotnosťou 160 až 190 g v skupinách po 3 až 4 zvieratách. Pri uretánovej anestézii (1 g/kg, subkutánne) boli obe uretry zviazané a rozrezané na strane obličiek po otvorení brucha v strednej línii. Kanyla napojená na injekčnú striekačku a prevodník tlaku bola vložená do mechúra vonkajším ústim močovej trubice a naviazaná okolo vedľajšej uretry. Zvieratám 30 minút po operácii bol pomaly plnený mechúr teplým soľným roztokom (0,4 až 1 ml) injekčnou striekačkou, dovtedy, kým neboli indukované rytmické kontrakcie. Zmena intravezikálneho tlaku bola zaznamenávaná na zapisovači prevodníkom tlaku'. Keď sa rytmické kontrakcie' ustálili, bola vloženou kanylou intraduodenálne podaná testovaná zlúčenina rozpustená alebo suspendovaná v 0,5 % (hmotn.) vodnom tragantovom roztoku. Vplyv každej zlúčeniny na kontrakčnú frekvenciu bol sledovaný každých 15 minút až 2 hodiny po podaní .
Tabuľka 3 ukazuje inhibičný účinok kontrakčnej frekvencie (2 hodiny) na predpísanú dávku každej testovanej zlúčeniny, alebo dávku testovanej zlúčeniny potrebnú pre 50 % inhibíciu kontrakčnej frekvencie (hodnota ED50) · Stupeň inhibície kontrakčnej frekvencie (2 hodiny) bol vyjadrený ako stredná hodnota stupňa inhibície každých 15 minút počas 2 hodín po podaní, ktorý sa vzťahoval na kontrakčnú frekvenciu v čase 15 minút pred podaním. Hodnota ED50 bola stanovovaná spôsobom podlá Lichtfielda-Wilcoxona [J. Phar22 macol. Exp. Ther. 96, 99 (1949) .] na základe stupňa inhibície kontrakčnej frekvencie (2 hodiny) každej dávky.
Tabuľka 3
Inhibičný vplyv na rytmické kontrakcie mechúra
Testovaná inhibičný účinok na kontrakčnú frekvenciu zlúčenina EDso (mg/kg, i.d.) alebo dávka; inhibícia (%)
príklad 1 EDso =4,3 mg/kg
príklad 2 EDso = 4,4 mg/kg
príklad 3 10 mg/kg; 38 %
príklad 4 ED50 = 11,4 .mg/kg
príklad 6 10 mg/kg; 42 %
príklad 8 30 mg/kg; 62 %
príklad 9 10 mg/kg; 47 %
príklad 10 10 mg/kg; 33 %
príklad 11 3 0 mg/kg; 60 %
príklad 12 10 mg/kg; 35 %
príklad 13 30 mg/kg; 77 %
príklad 14 10 mg/kg; 49 %
príklad 15 10 mg/kg; 44 %
príklad 18 30 mg/kg; 51 %
príklad 20 . 30 mg/kg; 67 %
príklad 26 ED50 = 29, 1 mg/kg
príklad 32 10 mg/kg; 47 %
príklad 34 30 mg/kg; 65 %
príklad 36 ED5o = 12,9 mg/kg
príklad 41 10 mg/kg; 38 %
príklad 43 EDso = 11,1 mg/kg
príklad 44 10 mg/kg; 34 %
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Testovaná inhibičný účinok na kontrakčnú frekvenciu zlúčenina ED50 (mg/kg, i.d.) alebo dávka; inhibícia (%)
príklad 46 ed5 o - 12, 4 mg/kg
príklad 47 10 mg/kg; 37 %
príklad 49 10 mg/kg; 46 %
príklad 50 10 mg/kg; 50 %
príklad 52 10 mg/kg; 52 %
príklad 53 10 mg/kg; 35 %
príklad 54 10 mg/kg; 43 %
príklad 55 10 mg/kg; 43 %
príklad 56 10 mg/kg; 34 %
príklad 58 10 mg/kg; 34 %
príklad 60 . - 10 mg/kg; 33 %
príklad 62 ÉDso — 6,1 mg/kg '
príklad 66 10 mg/kg; 34 %
príklad 68 ED; :,o = 7,4 mg/kg
príklad 72 10 mg/kg; 4 9 %
príklad 74 10 mg/kg; 42 %
zlúčenina A ED50 = 34,8 mg/kg
Ako je zrejmé z tabuľky 3, všetky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu testované v tomto pokuse vykazovali významné inhibičné účinky na frekvenciu rytmických kontrakcii mechúra. Zvlášť účinky zlúčenín z príkladov 1 a 2 boli osemkrát silnejšie ako účinky hydrochloridu inaperizonu (zlúčenina A). Účinky zlúčenín príkladov 62, 68, 4, 36 a 43 boli približne 5, 7, 4, 7, 3, 3 a 3 krát silnejšie ako účinky hydrochloridu inaperizonu.
Vedia toho zlúčeniny z príkladov 2, 3, 4, 12, 20, 26, 36, 41, 43 až 47, 49, 50, 56, 62, 68 a 72 nevykazovali len inhibíciu kontrakčnej frekvencie, ale potláčali tiež amplitúdu kontrakcie.
Príklad 2
Vplyv na kontrakcie mechúra indukované stimuláciou pánvového nervu
Boli použití samci potkanov Std-Wistar s hmotnosťou 250 až 350 g. Pri uretánovej anestézii (1 g/kg, i.p.) boli obe uretry zviazané a rozrezané na strane obličiek po otvorení brucha v strednej línii. Keď bol periférny koniec pánvového nervu stimulovaný, bola jedna strana pánvového nervu odrezaná. Keď bol stimulovaný centrálny urezaný koniec nervu, bola jedna strana pánvového nervu odrezaná podobne ako .pri stimulácii periférneho konca po odrezaní oboch podbrušných nervov. Potom bol odkrytý mechúr,, kanylanapojená na injekčnú striekačku a prevodník tlaku boli vložené do mechúra. Malou incisiou na vrchole lebky a vedľajšieho uretra bola potom naviazaná. Zvieratám 15· minút po operácii bol infúziou injekčnou striekačkou podaný do mechúra teplý soľný roztok (0,1 až 0,2 ml) v takom množstve, aby nespôsobil žiadne rytmické kontrakcie. Zmena intravezikálneho tlaku bola zaznamenávaná na zapisovači prevodníkom tlaku. Pánvový nerv bol stimulovaný na periférnom odrezanom konci alebo na centrálnom konci párom platinových elektród s trvaním pulzu 1 milisekunda, napätím 3 V a frekvenciou 10 Hz (v periférnej časti) alebo napätím 5 V a frekvenciou 20 Hz (v centrálnej časti) každých 5 sekúnd počas dvoch minút. Testované zlúčeniny rozpustené v destilovanej vode boli podávané injekčné v dávke 5 mg/kg kanylou vloženou do jugulárnej žily.
Tabuľka 4 ukazuje stupeň inhibície testovanými zlúčeninami kontrakcií po 2, 4, 10 a 20 minútach od podania testovanej zlúčeniny, ktorý bol vypočítaný ako porovnanie s kontrolnou odpoveďou pred podaním testovanej zlúčeniny a bol porovnaný s účinkom skupiny neošetrenej riedidlom (destilovaná voda) (nepárový t-test). Každá hodnota v tabulke znamená strednú hodnotu ± štandardná chyba pre 3 až 4 zvieratá.
Tabuľka 4
Vplyv na kontrakcie mechúra indukované stimuláciou pánvového nervu
testovaná stupeň stimule inhibície (%) ného kontrakcie periférneho spôsobenej konca
íciou odre za;
zlúčenina ' 2 minúty 4 minúty 10 minút· 20 minút
kontrola -4,1 ± 7,4 ' -2,4 ± 7,5 3,0 ± 5,0 6,6 ± 8,1
príklad 1 4,2 ± 4,4 3,4 ± 4,4 3,2 ± 7,5 . 9, 6 ± 8,6
príklad 2 0,4 ± 5,2 16,3 + 7,0 13,7 ±4,5 19, 0 ± 7,5
príklad 43 2,4 ± 3,3 5,8 + 6, 3 6, 3 ± 8,1 17,2 ± 12,2
zlúčenina A 6,2 ± 5,1 14,7 + 4,0 25,1± 4,2* 31,6 ± 2,5*
testovaná zlúčenina stupeň inhibície (%) kontrakcie spôsobenej stimuláciou odrezaného centrálneho konca
2 minúty 4 minúty 10 minút 20 minút
kontrola -8,1 ± 5, 0 -1,4 ± 5,1 -1,5 ± 11,6 1,7 ± 9,2
príklad 1 26,3 ±10,0* 27, 6 ±5, 6** 36, 8 ± 10, 1 44,1 ±5,8**
príklad 2 13,5 ± 5,1* 17,7 ±2,8’ 25, 6 ± 3,7*’ 24,9 ±4,1
príklad 43 6,0 ± 10,8 22,8 ± 9,7 28,3 ± 4,0 37,3 ± 5, 0’
zlúčenina A 21,0 ± 10,7* 22, 5 ± 7,3* 29,3 ± 7,7 40, 6 ± 8, 8’
[poznámka]: *: p<0,05, 0,01 (pri porovnaní s kontrolnou skupinou, Študentov t-test)
Ako je zrejmé z tabuľky 4, účinky zlúčenín z príkladov 1, 2 a 43 boli silnejšie na kontrakcie mechúra indukované stimuláciou centrálneho odrezaného konca ako účinky na kontrakcie indukované stimuláciou periférneho odrezaného konca. Výsledok ukazuje, že výsledky zlúčenín podľa vynálezu môžu byť sprostredkované hlavne centrálnym nervovým systémom.
Pokus 3
Inhibičný účinok na pokusné chovanie
Boli použití samci potkanov Std-Wistar s hmotnosťou 150 až 200 g v. skupinách po- 5 zvierat. Jednu hodinu po o·^ rálrálnom podaní testovaných zlúčenín suspendovaných v'0,5 % (hmotn.) tragantovom roztoku boli zvieratá po jednom umiestnené do klietok na testy (25 x 35 x 30 cm) na zariadení Animex activity meter (Farad Co., Švédsko). Bezprostredne potom bolo zahájené pohybové počítanie, ktoré trvalo 3 minúty. Bola stanovená stredná hodnota pokusného chovania (počet/3 minúty) pre skupinu ošetrených testovanou zlúčeninou a potom bol vypočítaný inhibičný účinok každej testovanej zlúčeniny v porovnaní, s kontrolnou skupinou (ošetrená 0,5 % (hmotn.) vodným tragantovým roztokom). Výsledky sú uvedené v tabuľke 5 spolu s výsledkami pokusov 4 a 5.
Pokus 4
Inhibičný účinok na polysynaptický spinálny reflex
Tento pokus bol uskutočnený podľa Itoha a kol. Japan J. Pharmacol. 23, 1125 (1982). Boli použití samci potkanov Std-Wistar s hmotnosťou 250 až 350 g v skupinách po 4 až 6 zvierat. Po anestéze intraperitoneálnou injekciou kombinácie s uretánom (400 mg/kg) a «-chloralózy (50 mg/kg) boli potkany upevnené do stereotaxického zariadenia svorkou na chrbtici a na píšťale. Koncentrická ihlová elektróda bola vložená do ľavého lýtkového svalu. Centrálny koniec lýtkového nervu na rovnakej strane bol supramaxiálne stimulovaný elektrickým stimulátorom (pravouhlý pulz, 0,1 msek, 0,1 Hz) . Testovaná zlúčenina rozpustená v destilovanej vode bola podaná injekčné kanylou vloženou do pravej femorálnej žily. Vyvolaný elektromyogram bol zaznamenávaný periodicky (2, 5, 10, 20 a 30 minút po injekcii). Inhibičný účinok testovaných zlúčenín na amplitúdu evokovaného elektromyogramu bol.vyjadrený ako percento voči amplitúde pred podaním a po podaní. Hodnota ID50 (požadovaná dávka pre 50 % inhibíciu amplitúdy) bola vypočítaná spôsobom podľa Litchfield-Wilcoxona na základe maximálneho inhibičného účinku každej dávky. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5 spolu s výsledkami pokusov 3 a 5.
Pokus 5
Akútna toxicita
Samci myší ddY s hmotnosťou 18 až 25 g boli použití v skupinách po 5 až 15 zvieratách. Testované zlúčeniny suspendované v 0,5 % (hmotn.) vodnom tragantovom roztoku boli podané orálne. Sedem dní po podaní bola hodnotená úmrtnosť. Hodnota LD50 (50 % smrteľná dávka) bola vypočítaná spôsobom podľa Litchfield-Wilcoxona. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5 spolu s výsledkami pokusov 3 a 4.
Tabuľka 5
Inhibičný účinok na pokusné chovanie, inhibičný účinok na polysynaptický spinálny reflex a akútna toxicita
testo- inhibičný účinok na inhibičný účinok akútna
vaná pokusné chovanie na toxicita
zlúče- postsynaptický
nina spinálný reflex
dávka(p . o . ) inhibícia (Š) IDm (i.v.) LDS0(p.o. )
pr. 1 500 mg/kg 16, 2 >10 mg/kg 556 mg/kg
pr. 2 500 mg/kg 0 > 8 mg/kg 620 mg/kg
pr. 43 .500 mg/kg • 20,0 . 3,82 mg/kg ' 1.04 3 mg/kg
zlúč.A 500 mg/kg 28, 3 4,22 mg/kg 4 58 mg'/kg
Z tabuľky 5 je zrejmé, že inhibičné účinky zlúčenín z príkladov 1 a 2 na pokusné chovanie boli menej intenzívne ako účinky zlúčeniny A a že inhibičný účinok zlúčeniny z príkladu 43 na pokusné chovanie bol takmer zhodný s účinkom zlúčeniny A. V pokuse spinálneho reflexu bol inhibičný účinok zlúčeniny z príkladu 43 takmer zhodný s účinkom zlúčeniny A, ale účinky zlúčenín z príkladov 1 a 2 boli oveľa slabšie ako účinok zlúčeniny A. Akútna toxicita zlúčeniny z príkladu 43 bola asi dvakrát nižšia ako toxicita zlúčeniny A a akútne toxicity zlúčenín z príkladov 1 a 2 boli tiež nižšie ako akútna toxicita zlúčeniny A.
Pri celkovom posúdení týchto výsledkov a výsledkov pokusu 1, je možné konštatovať, že inhibičné účinky zlúčenín z príkladov 1, 2 a 43 na rytmické kontrakcie mechúra (reflex močenia) sú dobre oddelené od vedľajších účinkov, ako je centrálna depresia a inhibícia spinálneho reflexu, a od toxicity, v porovnaní so zlúčeninou A.
Z vyššie uvedených výsledkov vyplýva, že zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a jej N-oxidový derivát (tu označovaný ako zlúčenina podlá predloženého vynálezu) vykazujú silný inhibičný účinok na reflex močenia a vykazujú nízku toxicitu, teda tieto zlúčeniny sú užitočné ako činidlá pre liečenie častého močenia a močovej inkontinencie, zvlášť pri liečení rôznych ochorení spôsobených poklesom objemovej kapacity mechúra (napríklad nestabilný mechúr, neurogénny mechúr, chronická cystitída, chronická prostatitída a nervová polakisúria), ktorá je indikovaná rôznymi faktormi.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané buď orálne, parenterálne alebo rektálne, výhodné je však podávanie orálne. Dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže t byť rôzna, 'napríklad podlá druhov zlúčenín,, cesty podávania a podľa stavu a veku pacientov. Zvyčajne je však dávka v rozmedzí od 0,1 do 20 mg/kg/deň, výhodne v rozmedzí 0,4 až 10 mg/kg/deň, ktorá sa podáva raz denne alebo je rozdelená do niekoľkých jednotiek.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa podávajú zvyčajne vo forme farmaceutického prostriedku, ktorý sa pripravuje zmiešaním účinných zlúčenín s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Farmaceutický prijateľný nosič'alebo riedidlo môžu znamenať konvenčné riedidlá alebo nosiče, ktoré sa zvyčajne používajú v oblasti farmácie a nereagujú so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu. Vhodnými príkladmi farmaceutický prijateľného nosiča alebo riedidla sú napríklad laktóza, inozitol, glukóza, manitol, dextran, škrob, hlavne predželatínovaný škrob, sacharóza, hlinitokremičitan horečnatý, syntetický kremičitan hlinitý, kryštalická celulóza, sodná sol karboxymetylcelulózy, hvdroxypolyškrob, vápenatá sol karboxymetylcelulózy, ionexová živica, metylcelulóza, želatína, arabská guma, hydroxypropylcelulóza, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidon, polyvinylalkohol, kyselina alginová, alginát sodný, ľahká bezvodá kyselina kremičitá, stearan horečnatý, talok, karboxyvinylový polymér, oxid titanu, sorbitanové estery mastných kyselín, laurylsulfát sodný, glycerín, estery glycerínu s mastnými kyselinami, vyčistený lanolín, glyceroželatína, polysorbát, makrogél, rastlinné oleje, vosk, kvapalný parafín, biela vazelína, neiónové povrchovo aktívne činidlá, propylénglykol a voda.
Farmaceutickým prostriedkom sú napríklad tabletky, tobolky, granule, prášky, sirupy, suspenzie, čipky, náplaste a injekčné prípravky. Tieto ;prípravky sa môžu vyrábať konvenčným spôsobom. Pri príprave kvapalín sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu pri podávaní môže rozpustiť alebo suspendovať vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Tabletky a granule sa môžu potiahnuť konvenčným spôsobom.
Tieto farmaceutické prostriedky môžu obsahovať zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v množstve väčšom ako 0,1 % hmotn., výhodne 1 až 70 % hmotnostných. Tieto farmaceutické' prostriedky môžu obsahovať aj iné terapeuticky účinne zlúčeniny.
Predložený príklad je podrobnejšie ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi a referenčnými príkladmi, ktoré by nemali byť predstavovať jeho obmedzenie.
Identifikácia zlúčenín sa vykonáva elementárnou analýzou, hmotnostným spektrom, IČ spektrom, NMR spektrom atď.
V nasledujúcich príkladoch a referenčných príkladoch môžu byť pre zjednodušenie popisu používané nasledujúce skratky:
Me znamená metylová skupina,
Et znamená etylová skupina,
Ph znamená fenylová skupina
Fu znamená kyselina fumárová,
MA znamená kyselina maleínová,
OX znamená kyselina šťavelová,
A znamená etanol,
AC znamená acetón,
AN znamená acetonitril,
DE znamená dietyléter,
EM znamená etylmetylketón a
IP znamená izopropylalkohol.
Príklad 1
Príprava l-[2-(5-fluór-3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyljpyrolidínu
K roztoku 5-f luór-1,2,3, 4-tetrahydro-2-[2-(1-pyrolidinyl) -etyl]-l-naf talenolu (20,0 g) v toluéne (250 ml) sa pridá monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (16,2 g) a zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc. Po ochladení sa reakčný roztok premyje postupne 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a za zníženého tlaku sa zahustí. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu (elúciou zmesí toluénu s etylacetátom v pomere 5:1 (obj.)). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu sa spoja. Zahustením pri zníženom tlaku sa získa požadovaná zlúčenina (12,6 g) vo forme olejovitého produktu.
Vyššie uvedená voľná báza sa rozpustí v 30 % (hmotn.) roztoku chlorovodíka v etanole (100 ml). Zmes sa zahustí pri znížením tlaku, aby sa odstránil etanol. K zvyšku sa pridá dietyléter. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a prekryštalizujú z acetonitrilu. Získa sa tak hydrochlorid požadovanej zlúčeniny (4,5 g), teplota topenia 194 až 198 °C.
Príklad 2
Príprava l-[2-(3, 4-dihydro-6,7-dimetyl-2-naftalenyl)etyl]-pyrolidínu
1,2,3, 4-tetŕahydro-6, 7-dímetyl-2-[2- (1-pyrolidinyl ) -etyl]-l-naf talenol (24,0 g) sa rozpustí v 30 % (hmotn.) roztoku chlorovodíka v etanole (240 ml). Zmes sa varí pod spätným chladičom jednu hodinu. Reakčný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí vo vode. Zmes sa zalkalizuje uhličitanom draselným a extrahuje sa etyl-acetátom. Extrakt sa premyje vodou nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa zahustí odstránením rozpúšťadla. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesí chloroformu s metanolom v pomere 10:1 (obj.)). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu sa spoja. Zahustením pri zníženom tlaku sa získa požadovaná zlúčenina (14,5 g) vo forme olejovitého produktu.
Vyššie uvedená voľná báza sa nechá zreagovať s 30 % (hmotn.) roztokom chlorovodíka v etanole rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získa sa jej hydrochlorid, ktorý sa ďalej prekryštalizuje z etanolu. Získa sa tak hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 212 až 214 °C. ]H-NMR spektrum (200 MHz, (CD2)?SO, ó, ppm): 1,75 až 2,08 (m, 4H) ,
2,10 až 2,77 (m, 2H) , 2,14 (s, 6H) , 2,53 až 2,77 (m, 4H) , 2,83 až 3,15 (široký s, 2H) , 3,15 až 3,39 (m, 2H), 3,39 až 3,68 (široký s, 2H) , 6,24 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,88 (s,
1H), 10,85 (široký s, 1H).
Príklady 3 až 41
Vyššie uvedené 1,2,3, 4-tetrahydro-2-[ro-(1-cyklický amino)alkyl]-l-naf talenoly sa nechali reagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 1 alebo 2. Získali sa tým zlúčeniny uvedené v tabuľke 6. 1,2,3,4-tetŕahydro-2-[o-(1-cyklický' amino)alkyl]-l-naftalenoly sa pripravia reakciou zodpovedajúcich 1-[ω-(1,2,3, 4-terahydro-l-oxo-2-naftalenyl)alkanoyljcyklických amínov, ktoré sa získali v referenčných príkladoch 4 až 7 rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 8.
Tabuľka 6
pr. R1 R2 P q Q teplota rozpúšťadlo pre
č. topenia (“C) rekryštalizáciu
3 K H 3 5 MA 105-106 IP
4 H H 4 4 HCI 142-144 AN
5 T T H 4 4 FU 125-128 AN
6 K H 4 5 OX 151-153 A
7 H H 5 5 OX 144-145 A
8 K 5-F 2 5 MA.3/4 H,0 120-121 IP
9 H 5-F 2 6 HCI 201-205 AN
10 H 6-F 2 4 HCI 181-185 A-AC
11 H 6-F 9 5 MA.1/2 H?O 118-119 IP
12 H 7-F 2 4 HCI.3/20 H2O 207-209 IP
13 H 7-F 2 5 MA.1/2 H,0 106-107 IP
14 H 5-C1 Ω Z. 4 HCI 168-169 EM
15 H 7-C1 2 4 HCI 223-227 EM
16 H 7-Cľ 2 5 MA 127-129 AN ;
17 H 5-Me 2 4 HCI 182-184 EM
18 H 5-Me 2 5 MA 170-171 A
19 H 6-Me 2 5 MA 107-108 IP
20 H 7-Me 2 4 MA 92- 93 IP
21 H 7-Me 2 5 MA 134-136 IP
22 H 7-Et O z. 4 HCI 196-198 EM
23 H 7-Et 2 5 OX 175-177 A
24 H 5-OMe 2 4 MA 117-119 IP
25 H 5-OMe 4 4 FU 208-214 AN
26 H 5-OMe 2 5 MA 131-132 IP
27 H 5-OMe 2 4 HCI 182-186 AN
28 H 5-Oet 2 5 MA 158-160 A
29 H 5-OMe 2 6 OX 172-174 A
30 H 5-OMe 3 5 OX 132-134 A
31 H 5-OMe 4 5 MA 109-110 A
32 H 5-OMe 5 5 OX 135-140 A
Tabuľka 6 (pokračovanie)
pr. č. R1 R P q Q teplota topenia (°C) rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
33 H 6-OMe 2 5 MA 116-117 IP
34 H 7-OMe 2 5 OX 179-180 A
35 H 5-OH 2 5 MA 151-152 EM
36 7-F 6-F 2 4 HCI 198-201 EM
37 7-C1 6-C1 2 4 HCI 229-230 EM
38 7-Oet 6-F 2 5 HCI 205-210 AN
39 7-Me 5-Me 2 4 HCI. 1/10 Hľ0 178-182 AN
40 7 -Me 5-Me 2 5 HCI. 1/5 1 h2o 229-233 AN
41 7-Me 6-Me 2 3 MA 116-119 AN
42 7-Me 6-Me 2 5 MA 157-158 IP
43 7-Me 6-Me 2 5 HCI 244-246 AN
44 7-Me 6-Me 2 6 HCI 238-240 AN
45 7 -Me 6-Me 2 7 HCI. 1/10 h2o 208-213.' AN
46 7-Et 6-Et 2 4 FU 108-111 AN
47 7- (CH2) 3-5 2 4 FU 178-183 AN
48 7- (CH2) 3-5 2 5 MA 155-157 A
49 7-OCH2C '-6 2 4 HCI 207-212 EM
Príklad 50
Príprava l-[2- (3,4-dihydro-6,7-dimetyl-2-naftalenyl)etyl]-2,5-dimetylpyrolidínu l-[(1,2, 3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyl]-2,5-dimetylpyrolidín sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 8. Získa sa
1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimetyl-2-[2- (2,5-dimetyl-l-pyrolidinyl) etyl]-l-naf talenol vo forme olejovitého produktu, ktorý ďalej reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 2. Získal sa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 227 až 229 °C (rekryštalizovaný z acetonitrilu).
Príklad 51
Príprava 1—[2— (3,4-dihydro-6,7-dimetyl-2-naftalenyl)etylj-2- (metoxymetyl)pyrolidínu l-[ (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyl]-2-(metoxymetyl} pyrolidín sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 8. Získa sa
1,2,3,4-tetrahydro-6, 7-dimetyl-2-[2- (2 - (metoxymetyl) -1-pyrolidinyl ) etyl]-l-naf talenol vo forme olejovitého produktu, ktorý ďalej reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získal sa tak fumarát požadovanej zlúčeniny,· teplota· topenia 166 až 168 ,:'C (rekryštalizovaný z acetonitrilu) .
Príklad 52
Príprava l-[2-(5,7-dihydro-3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyljpyrolidínu
K bóranovému komplexu s 5,7-difluór-(1,2,3,4-tetrahydro-2-[2-(1-pyrolidinyl) etylj-l-naftalenolom, ktorý sa získa v nasledujúcom referenčnom príklade 9, sa pridá monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (4,1 g) a toluén (54 ml) . Zmes sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčný roztok premyje 10 % (hmotn.) vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu (elúcia zmesou chloroformu s metanolom v pomere 50:1). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa tak požadovaná zlúčenina (2,0 g) vo forme olejovitého produktu. Takto získaný produkt sa nechá zreagovať s kyselinou štavelovou v etanole konvenčným spôsobom. Získa sa tak jeho štavelan, ktorý sa ďalej prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa šťavelan požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 146 až 149 ÚC.
Bóranový komplex s 5-flúor-l,2,3,4-tetrahydro-2-[2- (1-pyrolidinyl) etyl]-l-naftalenolom, ktorý sa získa v nasledujúcom referenčnom príklade 12, sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom príklade. Získa sa tak zlúčenina z príkladu 1.
Príklady 53 až 57
Bóranové komplexy so zodpovedajúcim 1,2,3,4-tetrahydro-2[2-(1-pyrolidinyl) etyl]-l-naftalenolom, ktoré boli získané rovnakým spôsobom podlá nižšie popísaného referenčného príkladu 9, sa nechajú zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 52. Získajú sa zlúčeniny uvedené v tabulke 7.
Tabuľka 7
pr. č. R1 Rz R'j Q teplota topenia C'C) rozpúšťadlo pre kryštalizáciu
53 H 5-F F HCI 203-205 EM
54 6-F 5-F H HCI 202-204 EM
55 8-F 5-F H OX 161-165 AN
56 H 7-COOMe H HCI 191-192 EM
57 7-Me 6-Me F HCI 204-206 EM
Príklad 58
Príprava 1—[2—(3,4-dihydro-7-metoxy-2-naftalenyl)etyl]-pyrolidínu
K 3, 4-dihydro-7-metoxy-2-naftalenyl-metansulfonátu, ktorý sa získal spôsobom ďalej popísaným v referenčnom príklade 10, sä pridá acetonitril (7-0 ml) . a pyrolidín (3,5
g) . Zmes sa varí 6 hodín pod spätným chladičom, potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Odstráni sa tým rozpúšťadlo. Odparok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (elúcia zmesou chloroformu s metanolom v pomere 50:1). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaná zlúčenina (2,5 g) vo forme olejovitého produktu.
Vyššie uvedená voľná báza sa nechá zreagovať s 30 % (hmotn.) roztokom chlorovodíku v etanole rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získa sa.tak jej hydrochlorid, ktorý prekryštalizovaním z etylmetylketónu poskytne hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 161 až 163 °C.
Príklady 59 až 61
Zodpovedajúce 3,4-dihydro-2-naftalénetyl-metánsulfonáty, ktoré sa získali rovnakým spôsobom ako v ďalej po39 písanom referenčnom príklade 10, sa nechajú zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 58. Získajú sa tak nasledujúce zlúčeniny:
(príklad 59:) hydrochlorid l-[2-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyl]pyrolidínu, teplota topenia 205 až 207 °C (rekryštalizovaný zo zmesi etanolu s dietyléterom) , (príklad 60:) hydrochlorid l-[2-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyl]-3-hydroxypyrolidínu, teplota topenia 126 až 128 °C (rekryštalizovaný z etylmetylketónu) a (príklad 61:) hydrochlorid 3-fluór-l-[2-(3,4-dihydro-6,7dimetoxy-2-naftalenyl) etylj-pyrolidínu, teplota topenia 202 až 205 °C (rekryštalizovaný z etylmetylketónu).
Príklad 62
Príprava ' l-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoxy-2-naftalenyl)etyl]-pyrolidínu
K 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-metansulfonyloxyetyl)-6, 7dimetoxy-l-naftalenyl-metansulfonátu, ktorý sa získa podľa ďalej popísaného referenčného príkladu 11, sa pridá acetonitril (72 ml) a pyrolidín (4,5 g). Zmes sa varí 6 hodín pod spätným chladičom, potom sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu (elúcia zmesou chloroformu s metanolom v pomere 50:1). Frakcie, ktoré·obsahujú požadovanú zlúčeninu sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaná zlúčenina (3,5 g) vo forme olejovitého produktu.
Vyššie uvedená volná báza sa nechá zreagovať s 30 % (hmotn.) roztokom chlorovodíku v etanole rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získa sa tak jej hydrochlorid, ktorý prekryštalovaním z etylmetylketónu poskytne hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 204 až 206 °C.
Príklad 63 až 70
Zodpovedajúce 1,2,3,4-tetrahydro-2-(metansulfonyloxyetyl)-1-naftalenyl-metansulfonáty, ktoré sa získali rovnakým spôsobom ako v ďalej popísanom referenčnom príklade 11, sa nechajú zreagovať rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 62. Získajú sa tak zlúčeniny uvedené v tabuľke 8. Rozpúšťadlom pre rekryštalizáciu je dietyléter pre zlúčeninu z príkladu 63 a etylmetylketón pre zlúčeniny zo všetkých zostávajúcich príkladov.
Tabuľka 8
pr. č. R1 R·'·' R·’ R'1 R:' Q teplota topenia (°C)
63 H 5-F H OH H -' 74-78
64 6-OMe H H H H HCI 225-227
65 H H 7-Ph H H HCI 194-196
66 7-Me 6-Me H OH H HCI 191-194
67 7-Me 6-Me H F F HCI ' 207-209
68 7-OMe 6-Me H H H HCI 220-221
69 7-OCH2CH2-6 H H H HCI 206-209
70 8-OMe 7-OMe 6-OMe H H HCI 184-186
Príklad 71
Príprava l-[2-(3,4-dihydro-7-hydroxymetyl-2-naftalenyl)etyl]pyrolidínu l-[2-(3, 4-dihydro-7-metoxykarbonyl-2-naftalenyl)etyl]-pyrolidín (1,0 g) sa rozpustí v terahydrof uráne (20 ml). K tomuto roztoku sa pridá 1,5 M roztok diizobutylalumíniumhydridu v toluéne (7,0 ml) a za chladenia ladom sa zmes mieša 1 hodinu. K reakčnému roztoku sa prikvapká voda, aby sa rozložil nadbytok redukčného činidla a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia zmesou chloroformu s metanolom v. pomere ' ,30:1) ·. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja ä pri zníženom tlaku sa zahustia. Získa sa požadovaná zlúčenina (0,8 g) vo forme olejovitého produktu.
Vyššie uvedená voľná báza sa nechá zreagovať s 30 % (hmotn.) roztokom chlorovodíku v etanole rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Získa sa jej hydrochlorid, ktorý sa ďalej prekryštalizuje z etylmetylketónu. Získa sa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 193 až 194 °C.
^-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ó, ppm): 1,72 (m, 1H) , 1,95 až 2,20 (m, 4H) , 2,27 (t, 2H, J=8,5), 2,72 až 2,91 (m, 6H) , 3,15 až 3,29 (m, 2H) , 3,75 až 3,94 (m, 2H) , 4,55 (d, 2H, J=5) , 6,28 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 7,05 až 7,17 (m, 2H) , 12, 65 (m, 1H) .
Príklad 72
Príprava 1 —[2—(3,4-dihydro-6-hydroxymetyl-7-metyl-2-naftalenyl) etyljpyrolidínu
1—[2— (3,4-dihydro-6-metoxykarbonyl-7-metyl-2-naftalenyl) etyljpyrolidín sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 71. Získa sa požadovaná zlúčenina, teplota topenia 76 až 77 °C (rekryštalizovaná zo zmesi dietyléteru s hexánom).
Príklad 73
Príprava l-[2-(7-karboxy-3,4-dihydro-2-naftalenyl)etyl]pyrolidínu l-[2-(3,4-dihydro-7-metoxykarbonyl-2-naftalenyl)etyl]pyrolidín' (1,0 g) sa rozpustí v etanolé (5 ml). K tomuto roztoku sa pridá IN vodný roztok hydroxidu sodného (5ý2 ml) a zmes sa mieša 6 hodín pri 25 °C. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa okyselí 10 % (homtn.) kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, odsolia pomocou CHP-20P [vyrábané Mitsubishi Kasei Corporation, vysokoporézna polystyrénová živica, 75 až 150 //m] (elúcia vodou, potom aceto-nitrilom) . Eluenty sa zahustia pri zníženom tlaku. Odparok sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu s etylmetylketónom. Získa sa požadovaná zlúčenina, teplota topenia 202 až 203 °C.1H-
NMR spektrum (200 MHz, (CD3)2SO, ó, ppm): 1,80 až 2,10 (m,
4H) , 2,28 (t, 2H, J=7), 2,62 (t, 2H, J=8), 2,85 (t, 2H,
J=8) , 2,90 až 3,12 (m, 2H), 3,32 (t , 2H, J=7), 3,41 až 3, 65
(m, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 7,25 (d, 1H, J=8), 7,60 (d, 1H,
J=l), 7,70 (dd, 1H, J=8, J=l) , 10,56 (m, 1H) , 12,80 (m,
1H) .
Príklad 74
Príprava 1—[2—(6-karboxy-3,4-dihydro-7-metyl-2-naftalenyl) -etyl jpyrolidínu
1—[2—(3,4-dihydro-6-metoxykarbonyl-7-metyl-2-naftalenyl) etyljpyrolidín sa nechá zreagovať rovnakým spôsobom ako v príklade 73. Získa sa hydrochlorid požadovanej zlúčeniny, teplota topenia 258 až 259 °C (rekryštalizované zo zmesi etanolu s etylmetylketónom).
Východiskové zlúčeniny použité vo vyššie uvedených príkladoch sa pripravia nasledujúcimi postupmi.
Referenčný príklad 1
Príprava 1,2,-3, 4-terahydro-6, 7-dimetyl-l-oxo-2<-naftalénoc . · tovej kyseliny
1) Zmes 37 % (hmotn.) formalínu (18 g) a hydrochloridu dimetylamínu (18 g) sa mieša 30 minút pri 25 °C a 30 minút pri 70 °C. Reakčná teplota sa zvýši na 80 °C a k zmesi sa prikvapká anhydrid kyseliny octovej (80 ml) . Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 80 °C. Potom sa pridá 3,4-dihydro-6,7-dimetyl-l(2H)-naftalenon (26 g). Reakčná teplota sa zvýši na 90 °C a zmes sa mieša 6 hodín. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridá acetón. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú a premyjú acetónom. Získa sa tak hydrochlorid 2-dimetylaminometyl-3,4-dihydro-6,7-dimetyl-l(2H)-naftalenonu (39 g).
2) Vyššie uvedený hydrochlorid Mannichovej bázy (39 g) sa rozpustí v ľadovej vode. Zmes sa zalkalizuje vodným amoniakom a extrahuje sa dichlórmetanom. Dichlórmetanová vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad bezvodýra síranom horečnatým. Výsledný produkt sa zahustí pri zníženom tlaku a teplote pod 40 c'C, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustí v acetóne a za miešania a chladenia ľadom sa k nemu prikvapká metyljodid (10,8 ml). Zmes sa ďalej mieša 30 minút za chladenia ľadom a potom sa zohreje na 25 °C a mieša sa ešte 2 hodiny. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú acetónom. Získa sa 1,2,3, 4-tetrahydro-N,N,N,6,7-pentametyll-oxo-2-naftalénmetanamíniumjodid (46 g).
3) Vyššie uvedená kvartérna soľ (46 g) sa rozpustí v metanole (300 ml). Pridá sa k nej roztok kyanidu draselného (9,6 g) vo vode (80 mi). Zmes sa zahrieva 3 hodiny pri 25 °C. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku a odparok sa extrahuje etylacetátom..Etylacetátová vrstva sa premyje vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu' sodného a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Výsledný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa tým 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-naftalénacetonitril (22 g) vo forme kryštálov.
4) Vyššie uvedená acetonitrilová zlúčenina (22 g) sa rozpustí v zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a ľadovej kyseliny octovej (200 ml). Zmes sa varí 6 hodín pod spätným chladičom. K reakčnému roztoku sa pridá voda. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a prekryštalizujú z etylmetylketónu. Získa sa požadovaná zlúčenina (16,5 g), teplota topenia 193 až 194 °C. IČ spektrum (KBr, cm-1): 1707 a 1676. 1H-NMR spektrum (200 MHz,
CDC13, ô, ppm): 1,81 až 2,24 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H), 2,38 až 2,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), (m, 1H), 2,89 až 3,15
10,50 (široký s, 1H) .
m, 4H) , 7,02
Referenčný príklad 2
Príprava 1,2,3,4-terahydro-l-oxo-2-naftalénpropanovej kyseliny
1) K roztoku diizopropylamínu (16 ml) v tetrahydrofuráne (350 ml) sa prikvapká 1,6 M roztok butyllítia v hexáne (71 ml) za chladenia na -78 °C. Zmes sa mieša 30 minút. K reakčnej zmesi sa prikvapká roztok 3,4-dihydro1(2H)naftalenonu (16,5 g) v tetrahydrofuráne (60 ml) počas 20 minút za chladenia na -78 °C a zmes sa mieša 30 minút. K zmesi sa počas 20 minút prikvapká roztok etylesteru 3brómpropanovej kyseliny (20,5,g) v tetrahydrofuráne (60 ml) a potom ' sa ' zmes mieša ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri 20 °C, zriedi sa dietyléterom, premyje sa postupne vodou, 5 % (homtn.) vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a 5 % (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Výsledný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa tak etylester 1,2,3,4-terahydro-lοχο-2-naftalénpropanovej kyseliny (10,1 g) vo forme olejoví tého produktu.
K vyššie získanej etylesterovej zlúčenine (10,1 g) rozpustenej v etanole (200 ml) sa pridá 2 N vodný roztok hydroxidu sodného (170 ml) a zmes sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránil etanol. Vodná vrstva sa okyselí kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetanová vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa vyčistí chromatograficky na kolóne silikagélu, elúcia chloroformom. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja a pri zníženom tlaku sa zahustia. Získa sa požadovaná zlúčenina (6,3 g) vo forme olejovitého produktu.
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny, ktoré sa nechajú zreagovať rovnakým spôsobom ako v hore uvedenom referenčnom príklade, poskytujú 1,2,3,4-terahydro-5-metoxy-lοχο-2-naftalénpropanovú kyselinu vo forme oleja.
Referenčný príklad 3
Príprava 1,2,3,4-terahydro-l-oxo-2-naftalénbutanovej kyseliny .
1) K roztoku dietyluhličitanu (200 g) v toluéne (800 ml) sa pridá 60 % (hmotn.) hydrid sodný (27,4 g) a zmes sa mieša 30 minút pri 50 ,?C. K tomuto roztoku sa prikvapká roztok 3,4-dihydro-l(2H)naftalenonu (50 g) v toluéne (200 ml) . Zmes sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom, vleje sa do ľadu s vodou a zneutralizuje sa kyselinou octovou. Toluénová vrstva sa oddelí, premyje sa postupne vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou, vysuší sa nad bezvodým' síranom horečnatým. Zahustením pri zníženom tlaku sa získa odparok, ktorý sa vyčisti destiláciou pri zníženom tlaku. Získa sa tak etylester 1,2,3,4-terahydro-l-oxo-2naftalénkarboxylovej kyseliny (47 g) vo forme olejovitého produktu, t.v. 135 až 145 °C/2,67 kPa.
2) K vyššie získanej etylkarboxylátovej zlúčenine (32 g) rozpustenej v terciálnom butanole (120 ml) sa pridá ter47 ciálny butoxid draselný (25 g) a zmes sa varí 30 minút pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na 25 C a potom sa k nej pridá etylester 4-brómbutanovej kyseliny (34 g) . Zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom a zahustí sa pri zníženom tlaku. K odparku sa pridá voda a zmes sa extrahuje dietyléterom. Éterová vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, zahustí sa pri zníženom tlaku. Získa sa etylester 2-etoxykarbonyl1,2,3,4-teranydro-l-oxo-2-naftalénbutanovej kyseliny (50 g) vo forme oleja.
3) K vyššie uvedenej etylbutanoátovej zlúčenine rozpustenej v etanole (500 ml) sa pridá 30 % (hmotn.) vodný roztok hydroxidu draselného (300 ml) . Zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom, potom sa zahustí pri zníženom tlaku,, aby sa odstránil, etanol. Zvyšok sa, okyselí koncentrovanou kyselinou · chlorovodíkovou a extrahuje sa dichlórmetanom. Dichlórmetanová vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa požadovaná zlúčenina (23 g) vo forme olejovitého produktu.
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny zreagované rovnakým spôsobom ako v hore uvedenom referenčnom príklade poskytnú nasledujúce zlúčeniny vo forme olejovitých produktov;
H 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-2-naftalénbutanovú kyselinu
B i, 2, 3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalénpentanovú kyselinu a B 1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-2-naftalénpentanovú kyselinu .
4S
Referenčný príklad 4
Príprava l-[ (1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyljpiperidínu
1,2,3,4-tetrahydro-6-metyl-l-oxo~2-naftalénoctová kyselina (7,0 g) a tionylchlorid (7 ml) sa rozpustia v chloroforme (150 ml). Zmes sa varí 1 hodinu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes pri zníženom tlaku zahustí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridá toluén (100 ml) a k tomuto roztoku sa za chladenia ladom prikvapká piperidín (8,2 g). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 25 °C, premyje sa postupne zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu (éluent: toluén s etylacetátom v pomere 10:1). Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, boli spojené a zahustené pri zníženom tlaku. Získala sa požadovaná zlúčenina (4,4 g) vo forme oleja.
Zreagovaním zodpovedajúcich východiskových zlúčenín rovnakým spôsobom ako v hore uvedenom referenčnom príklade sa získa l-[ (1,2,3,4-tetrahydro-7-metyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyljpiperidín vo forme oleja.
Referenčný príklad 5
Príprava l-[ (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-naftalenyl) acetyljpyrolidínu
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-na49 ftalénoctovej kyseliny (8,0 g), pyrolidínu (3,8 g) a benzotriazol-l-ylox.y-tris (dimetylamino) fosfóniumhexaf luór fosfátu (BOP Reagent, 16,7 g) v dichlórmetane (80 ml) sa prikvapká trietylamín (3,3 g) pri 25 °C a zmes sa mieša 3 hodiny. Zmes sa potom pri zníženom tlaku zahustí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. K odparku sa pridá voda a toluén, nerozpustený materiál sa odstráni odfiltrovaním. Toluénová vrstva sa oddelí, premyje sa postupne 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Získaný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo a odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 10:1. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu sa spoja, pri zníženom tlaku sa zahustia. Získa sa požadovaná zlúčenina (9,5 g) vo· forme oleja. -.IČ spektrum (čistý, cm’1) : 1672 a 1638. ^-NMR spektrum (200 MHz, CDCI3, ô,' ppm): 1,76 až 2,09 (m, 5H) , 2,26 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) ,
2,17 až 2,40 (m, 2H) , 2,76 až 3,23 (m, 4H) , 3,36 až 3,66 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-naftalénoctové kyseliny, získané rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 1, a cyklické amínové zlúčeniny sa nechali zreagovať rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 5. Získajú sa tak zlúčeniny uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9
R1 R q
H 5-F 4
H 5-F 5
H 5-F 6
H 6-F 4
H 6-F 5
H 7-F 4
H 7-F 5
H 5-C1 4
H 7-C1 4
H 7-C1 5
H 5-Me 4
H 5-Me 5
H 7-Me 4
H 7-Et 4
H 7-Et · 5
H 5-OMe 4 '
H 5-OMe 5
H 5-Oet 4
H 5-Oet 5
H 5-OMe 6
H 6-OMe 5
H 7-OMe 5
H 5-OH 5
7-F 6-F 4
7-C1 ' 6-C1 4
7-Oet 6-F 5
7-Me 5-Me 4
7-Me 5-Me 5
7-Me 6-Me 3
7-Me 6-Me 5
Tabuľka 9 (pokračovanie)
R‘ q
7-Me 6-Me 6
7-Me 6-Me 7
7-Et 6-Et 4
7- (CH2) 3-6 4
7- (CH2) 3-6 5
7-OCH2O-6 4
Referenčný príklad 6
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny reagovali rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 5. Získali sa nasledujúce zlúčeniny vo forme oleja:
H l-[ (1,2,3, 4-tetrahydro-6, 7-dimetyl-l-oxo-2-naf talenyl ).-acetylJ-2,5-dimetylpyrolidín a
H 1—[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo-2-naftalenyl)-acetylJ-2- (metoxymetyl) pyrolidín.
Referenčný príklad 7
Príprava 1—[3—(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftale-nyl)propanoylj-piperidín
K roztoku 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalénpropanovej kyseliny (6,3 g), piperidínu (3,7 g) a BOP Reagent (15,4 g) v dichlórmetane (150 ml) sa prikvapká trietylamín (3,5 g) pri 25 °C. Zmes sa varí pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa premyje postupne vodou a 10 % (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, elúcia zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 10:1. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa požadovaná zlúčenina (7,1 g) vo forme olejovitého produktu.
Zodpovedajúce východiskové zlúčeniny reakciou rovnakým spôsobom ako vo vyššie uvedenom referenčnom príklade poskytujú nasledujúce zlúčeniny:
B 1—[3—(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-2-naftalenyl)propanoyljpiperidín,
S 1—[4— (1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)butanoyljpyrolidín,
Π 1—[4—(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)butanoyl]piperidíň, ,
H 1-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-2-naftalenyl)butanoyljpyrolidín,
E 1—[4—(1,2,3, 4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-2-naftalenyl)butanoyljpiperidín,
1—[5—(1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl)pentanoyljpiperidín a
H 1 -[5-(1,2,3, 4-tetrahydro-5-metoxy-l-oxo-naftalenyl)pentanoyljpiperidín.
Referenčný príklad 8
Príprava 1,2,3, 4-tetrahydro-6, 7-dimetyl-2-[2- (1-pyrolidinyl) etyl]-l-naftalenolu
K roztoku 1-[(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetyl-l-oxo53
-2-naftalenyl) acetyljpyrolidínu (9,5 g) . v toluéne (100 ml) sa za miešania prikvapká 70 % (hmotn.) roztok bis(2-metoxyetoxy)hydridohlinitanu sodného v toluéne (29,0 g) za chladenia ľadom a zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. Potom sa mieša 3 hodiny pri 25 OC. Reakčná zmes sa opäť ochladí ľadom a prikvapká sa k nej nasýtený vodný roztok víňanu sodného (30 ml) . Zmes sa mieša pri rovnakej teplote 30 minút, aby sa rozložil nadbytok redukčného činidla. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa postupne vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a pri zníženom tlaku sa odstráni rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 10:1. Frakcie, ktoré obsahujú požadovanú zlúčeninu, sa spoja a pri zníženom tlaku sa zahustia. Získa sa požadovaná zlúčenina (8,5 gj vo forme olej.a. IČ spektrum (čistý, cm'1): 3360 a 3120. TH-NMR spektrum (200 MHz,’ CDC13, ó, ppm): 1,46 až 1,95 (m, 9H), 2,20(s, 3H), 2,23 (s, 3H) , 2,44 až 2,94 (m, 9H) , 4,31 až 4,41 (m, IH) , 6,81 (s, IH) , 7,42 (s, IH) .
Referenčný príklad 9
Príprava 5, 7-difluór-l, 2,3, 4-tetrahydro-2-[2- (1-pyrolidinyl) etyl]-l-naf talenolu
1) Zmes 5,7-difluór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (3,2 g), monohydrátu kyseliny glyoxylovej (1,6 g) a 85 % (hmotn.) kyseliny fosforečnej (3 ml) sa zahrieva 4 hodiny pri 90 °C. Po ochladení sa k reakčnému roztoku pridá voda a vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a vysušia.
Získa sa (5, 7-difluór-3,4-dihydro-l-oxo-2(1H)-naftalenyliden)octová kyselina (4,2 g). 1H-NMR spektrum (200 MHz,
CDC13, ô, ppm): 3,00 (t, 2H, J=7), 3,40 až 3,60 (m, 2H) ,
6,91 (t, 1H, J=l), 7,00 až 7,13 (m, 1H) , 7,58 až 7,66 (m,
1H) .
2) K roztoku vyššie uvedeného derivátu kyseliny octovej (4,2 g), pyrolidínu (1,9 g) a BOP Reagent (8,6 g) v dichlórmetáne (40 ml) sa prikvapká trietylamín (2,0 g) pri 25 °C. Zmes sa mieša 3 hodiny, zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, k odparku sa pridá voda a toluén. Nerozpustný meteriál sa odfiltruje, toluénová vrstva sa oddelí, premyje sa postupne 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, ,aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chrómatografiou na'stĺpci silikagélu, elúcia zmesou toluénu s etylacetátom v pomere 2:1. Frakcie, ktoré obsahujú l-[5,7-difluór-1,2, 3, 4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyliden) acetyljpyrolidín, sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa uvedená amidová zlúčenina (2,6 g) vo forme olejovitého produktu. 1H-NMR spe-
ktrum (200 MH Z, CDCI3, ô, ppm) : 1,85 až 2, 06 (m, 4H) , 2,96
(t, 2H, J=7), 3,27 až 3, 38 (m, 2H) , 3,48 až 3,67 (m, 4H),
6,97 až 7,09 (m, 1H) , 7, 16 (t, 1H, J=l), 7,56 až 7, 64 (m,
1H) .
3) Vyššie uvedená amidová zlúčenina (2,6 g) sa rozpustí v etanole (130 ml). Do zmesi sa pri 25 °C za miešania zavádza vodík v prítomnosti 10 % (hmotn.) paládia na uhlí (0,3 g) ako katalyzátora. Po spotrebovaní teoretického množstva vodíka sa katalyzátor odstráni odfiltrovaním. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa l-[5,7-difluór-l,2,3,4-tetrahydro-lοχο-2-naftaleny) acetyljpyrolidín (2,3 g) vo forme oleja. ^H-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ó, ppm): 1,60 (s, 2H) , 1,80 až 2,08 (m, 4H) , 2,28 až 2,41 (m, 1H) , 2,74 až 3,26 (m, 4H) , 3,40 až 3,58 (m, 4H) , 6,90 až 7,04 (m, 1H) , 7,48 až 7,57 (m, 1H).
4) Vyššie uvedený produkt (2,3 g) sa rozpustí v tetrahydrof uráne (23 ml) . K tomuto roztoku sa prikvapká 1 M roztok bóran-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne (26 ml) za chladenia ladom a zmes sa mieša cez noc pri 20 °C. K reakčnému roztoku sa za chladenia ľadom prikvapká metanol (26 ml) a nadbytok redukčného činidla sa rozloží. Zmes sa zahustí· pri .zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme komplexu s bóranom.
Referenčný príklad 10
Príprava 3,4-dihydro-7-metoxy-2-naftal·énetyl-metansulfonátu
1) Zmes 3,4-dihydro-7-metoxy-2(1H)-naftalenonu (5,0 g), kyseliny benzoovej (0,69 g), etylestgru (trifenylfosforanylidén)acetátu (14,9 g) a toluénu (20 ml) sa varí cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa nerozpustné materiály odstránia odfiltrovaním a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, elúcia zmesou hexáne s etylacetátom v pomere 10:1. Frakcie, ktoré obsahujú etylester 3,4-dihydro56
-7-metoxy-2-naftalénoctovej kyseliny, sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa uvedená esterová zlúčenina (6,2 g) vo forme olejovitého produktu.
2) Vyššie uvedená esterová zlúčenina (4,9 g) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) . Prikvapká sa k nej 1 M roztok diizobutvlalumíniumhydridu v toluéne (48 ml) pri teplote -10 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C. K reakčnej zmesi sa prikvapká voda a nadbytok redukčného činidla sa rozloží. Nerozpustné materiály sa odstránia odfiltrovaním a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa
3,4-dihydro-7-metoxy-2-naftalénetanol (3,5 g) vo forme olejovitého produktu. ^-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ô, ppm): 1,65 (široký s, ,1H) , 2,25 (t, 2H, J=8,5)., 2,48 -.(t, 2H, J=7,5), 2,75 (t, 2H, J=8,5), 3,'78 (s, 3H) , 3,75 až 3,84' (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 6,59 (d, 1H, J=3), 6,66 (dd, 1H, J=8, J=3), 7,01 (d, 1H, J=8).
3) Vyššie uvedená etanolová zlúčenina (3,5 g) a trietylamín (2,8 g) sa rozpustia v dichlórmetane (70 ml). K tejto zmesi sa prikvapká metánsulfonylchlorid (2,2 g) pri O °C. Zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. Zahustením pri zníženom tlaku sa zo zmesi odstráni rozpúšťadlo a získa sa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Referenčný príklad 11
Príprava 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-metansulfonyloxyetyl)-6,7-dimetoxy-l-naftalenyl-metansulfonátu
1) 3, 4-dihydro-6,7-dimetoxy-l (2H) -naftalenon (10, 0 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml). K tomuto roztoku sa prikvapká 2 M roztok lítiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuráne (37 ml) pri -70 °C. Zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pri -70 °C prikvapká etylester brómoctovej kyseliny (10,5 g). Zmes sa mieša za rovnakej teploty 2 hodiny a pri 20 °C cez noc. Reakčná zmes sa vleje do ľadu s vodou a extrahuje sa dietyléterom. Éterová vrstva sa premyje postupne vodou, 10 % (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou a 10 % (hmotn.) vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Výsledný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa etylester 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoxy-l-oxo-2-naftalénoctovej kyseliny (12,0 g) vo forme oleja.
2) Vyššie uvedená esterová zlúčenina. (12 g) sa rozpustí v toluéne (100 ml) . K tomuto rozto'ku sa za chladenia ľadom pridá 70 % (hmotn.) roztok bis(2-metoxy)hydridohlinitanu sodného v toluéne (24 g) a zmes sa mieša 6 hodín pri 25 C. K reakčnému roztoku sa za chladenia ľadom pridá nasýtený vodný roztok víňanu sodnodraselného a zmes sa mieša 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom sodným, zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu, elúcia zmesou chloroformu s metanol'om v pomere 20:1. Frakcie, ktoré obsahujú 1,2,3,4-tetrahydro-2-(2-hydroxyetyl)-6,7-dimetoxy-l-naftalenol, sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa tak diolová zlúčenina (3,6 g) vo forme oleja. ^-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ô, ppm): 1,52 až 2,02 (m, 5H) , 2,45 až 2,90 (m, 4H) , 3,71 až 3,95 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 4,44 (d, 1H, J=7), 6,55 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
3) Vyššie uvedená diolová zlúčenina (3,6 g) a trietylamín (4,3 g) sa rozpustia v dichlórmetane (72 ml). K tomuto roztoku sa prikvapká za chladenia ľadom metansulfonylchlorid (3,8 g) . Táto zmes sa mieša 1 hodinu, zahustí sa pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, a získa sa požadovaná zlúčenina vo forme oleja.
Referenčný príklad 12
Príprava 5-fluór-l, 2,3, 4-tetrahydro-2-[2- (1-pyrolidinyl) etyl]-l-na f talenolu
1) Zmes 5-fluór-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu (10 g), monohydrátu kyseliny glyoxylovej (6,2 g) a 85 % (hmotn.) kyseliny fosforečnej (10 ml) sa mieša 3 hodiny pri 90 °C.. Po ochladení sa k reakčnému roztoku pridá voda. Vyzrážané kryštály sa odfiltrujú, premyjú vodou a vysušia. Získa sa (5-fluór-3,4-dihydro-l-oxo-2(1H)-naftalenvliden)octová kyselina (13 g).
2) K roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny kyseliny octovej (20 g) a BOP reakčného činidla (45 g) v dichlórmetane (200 ml) sa za miešania pridá pyrolidín (10 g). Potom sa za chladenia ľadom prikvapká trietylamín (10 g) a zmes sa mieša 3 hodiny. Potom sa zmes premyje postupne vodou, 10 % (hmotn.) kyselinou chlorovodíkovou, 10 % (hmotn.) vodným roztokom hydroxidu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad bezvodým síranom sodným. Výsledný roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 2:1. Získa sa [5-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-259
-naftalenyliden) acetyljpyrolidín 15 g) vo forme oleja.
3) Vyššie uvedená amidová zlúčenina (15,4 g) sa suspenduje v etanole (300 ml) . Do zmesi sa pri 25 °C za miešania zavádza vodík v prítomnosti 10 % (hmotn.) paládia na uhlí (1,5 g) ako katalyzátora. Po absorbovaní teoretického množstva vodíka sa katalyzátor odstráni odfiltrovaním. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Odparok sa prečistí chrómatografiou na stĺpci silikagélu, elúcia zmesou hexánu s etylacetátom v pomere 2:1. Získa sa tak [5-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalenyl) acetyljpyrolidín (9,5 g) vo forme oleja. ^-NMR spektrum (200 MHz, CDC13, ô, ppm): 1,80 až 2,10 (m, 5H) , 2,24 až 2,45 (m, 2H) , 2,80 až 3,03 (m, 2H) , 3,08 až 3,30 (m,
2H) , 3,38 až 3,54 (m, 4H) , 7,15 až 7,34 (m, 2H) , 7,78 až
7,85 (m, 1H). .
4) Vyššie uvedený produkt (9,5 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml). K tomuto roztoku sa prikvapká 1 M roztok bóran-tetrahydrofuránového komplexu v tetrahydrofuráne (138 ml) za chladenia ľadom a zmes sa mieša cez noc pri 20 °C. K reakčnému roztoku sa za chladenia ladom prikvapká metanol (100 ml) a nadbytok redukčného činidla sa rozloží. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa požadovaná zlúčenina vo forme komplexu s bóranom.
Príklad 75
Výroba tabletiek
Hydrochlorid l-[2-(5-fluór-3,4-dihydro-2-naftalenyl) etyljpyrolidínu 15 g
kukuričný škrob 30 g
laktóza 68 g
kryštalická celulóza 30 g
hydroxypropylcelulóza 5 g
ľahká bezvodá kyselina kremičitá 1 g
stearan horečnatý 1 g
Vyššie uvedené zložky sa miešajú a prehnietia konvenčným spôsobom. Zmes sa granuluje a vylisuje sa 1000 jadier tabletiek (po 150 mg) . Tieto jadrá tabletiek sa potiahnu konvenčným spôsobom hydroxypropylmetylcelulózou, makrogélom, oxidom titanu, talkom a ľahkou bezvodou kyselinou kremičitou za vzniku tabletiek potiahnutých filmom.
Príklad 76 t
Výroba prášku ' ·
Hydrochlorid 1—[2— (3,4-dihydro-6,7-dimetyl-2-naftalenyl) etyl]pyrolidínu 20 g D-manitol 935 g hydroxypropylcelulóza 30 g stearan horečnatý 10 g ľahká bezvodá kyselina kremičitá 5 g
Vyššie uvedené zložky· sa zmiešajú. Granulovaním sa získa 2 % (hmotn.) práškový prostriedok.
Priemyselné využitie
Ako už bolo vyššie vysvetlené 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklický amín všeobecného vzorca I, jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a jeho Noxidový derivát majú silný inhibičný účinok na reflex močenia, majú nízku toxicitu a teda sú tieto zlúčeniny užitočné ako činidlá pre liečenie častého močenia a močovej inkontinencie alebo ako liečivo pre rôzne ochorenia spôsobené znížením objemovej kapacity mechúra, ktoré sú indukované rôznymi faktormi.
/-V <3 7 j - <77

Claims (15)

1. 1-[ω-(3, 4-dihydro-2-naftalenyl) alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca I v ktorom R1 a Rz znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka, hydroxymetylovú skupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxy( s 1 až 3 atómmi -uhlí-, ka) karbonyl'ovú skupinu alebo keď R1 a' R2 sa viažu s atómmi uhlíka, ktoré sú navzájom priľahlé, potom R1 a R2 môžu spolu vytvoriť metyléndioxyskupinu, etylénoxyskupinu (vzorca -CH?CH;O-), trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómmi uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo fenylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo alkoxy(s 1 až 2 atómmi uhlíka)metylovú skupinu,
R5 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómmi uhlíka alebo alkoxy.(s 1 až 2 atómmi uhlíka)metylovú skupinu alebo keď R4 a R5 sa viažu s iným atómom uhlíka ako je ten, ktorý je v.edla atómu dusíka, potom R4 spolu s R5 môžu tvoriť oxoskupinu, p znamená číslo od 2 do 6 a q znamená číslo od 3 do 7, za podmienky, že keď p znamená číslo 2 a q znamená číslo 5, potom R1, R2, R3, R4 a R5 neznamenajú súčasne atómy vodíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou alebo jeho N-oxidový derivát.
2. 1-[ω- (3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklický amín, všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v ktorom R1 a R2 znamenajú nezávisle na sebe atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu' alebo etoxykarbonylovú, skupinu a R° znamená atóm vodíka, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou alebo jeho N-oxidový derivát.
3. 1-[ω- (3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklický amín, všeobecného vzorca I podľa nároku 2, v ktorom R4 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu alebo metylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu alebo R4 a R5 tvoria spoločne oxoskupinu, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
4. 1-[ω-(3, 4-dihydro-2-naftalenyl) alkyl]cyklický amín, všeobecného vzorca I podlá nároku 3, v ktorom R1 a R2 sú naviazané v polohe 7 alebo 6 a znamenajú nezávisle na sebe metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu, R4 a R5 ne64 závislé na sebe znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná sol s kyselinou.
5. 1-[ω-(3, 4-dihvdro-2-naftalenyl)alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca I podlá nároku 4, v ktorom R1 a R5 znamená atóm vodíka, p znamená číslo 2, 3 alebo 4 a q znamená číslo alebo 5, alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná soľ s kyselinou.
6. 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl) alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca I podľa nároku 3, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená atóm halogénu v polohe 5, lebo R1 a R znamená atóm halogénu v polohe 7, respektíve v polohe 6, R'1' a R5 a znamenajú 'nezávisle- na sebe atóm vodíka, alebo metylovú skupinu, p znamená číslo od 2 do 5 a q znamená číslo od 3 do 7, alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
7. 1-[ω- (3, 4-dihydro-2-naftalenyl) alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca I podľa nároku 6, v ktorom R4 a R5 a znamená atóm vodíka, p znamená číslo 2, 3 alebo 4 a q znamená číslo 4 alebo 5,.alebo jeho farmaceutický prijatelná adičná sol s ,kyselinou.
8. 1-[ω- (3, 4-dihydro-2-naftalenyl) alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca la
R v ktorom R1* a R2'5 znamenajú nezávisle na sebe metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo hydroxymetylovú skupinu alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.
9. 1-[ω- ( 3, 4-dihydro-2-naftalenyl) alkyljcyklický amín, všeobecného vzorca la podlá nároku 8, ktorý je vybraný zo skupiny skladajúcej sa z l-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoxy2-naftalenyl) etyljpyrolidínu, l-[2- (3, 4-dihyd-ro-7-metoxy-6-metyl) -2-naftalenyl) etyljpyrolidínu, l-[2- (3, 4-dihydro-6-hydroxymetylmetyl-7-metyl-2-naftale-nyl)etyl Jpyrolidínu a l-[2-(6,7-dietyl-3,4-dihvdro-2-naftalenyl)etyljpyrolidínu alebo ich farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
10 . l-[2- (3, 4-dihydro-6, 7-dimetyl-2-naftal.enyl) etyljpyrolidín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou.
11. l-[2- (5-fluór-3,4-dihydro-2-naftalenyl) etyljpyrolidín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou .
12. Spôsob výroby 1-[ω-(3,4-dihydro-2-naftalenyl)alkyljcykliekého amínu, všeobecného vzorca I podľa nároku I, v ktorom R1, R‘, R3, R'!, Rj, p a q znamenajú ako je uvedené vyššie v nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou alebo jeho N-oxidový derivát, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:.
a) podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, p a q znamenajú ako je uvedené vyššie v nároku 1, dehydratácii alebo b) zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom R1, v nároku 1, reaktívneho alebo Y a Z všeobecného
Rz, R3 a p znamenajú ako je vyššie uvedené X a Y znamenajú nezávisle na sebe·zvyšok esteru alkoholu a Z znamená atóm vodíka, môžu spoločne tvoriť väzbu, so zlúčeninou vzorca IV (IV), v ktorom R4, R5 a q nároku 1, podrobenie znamenajú ako je uvedené vyššie v prípadného produktu, v ktorom R1 a/alebo R2 znamená alkoxy(s 1 až 3 atómmi uhlíka) karbonylovú skupinu, redukcii alebo hydrolýze, takže sa tento produkt premení na zlúčeninu, v ktorej R‘ a/alebo R2 znamená formylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu a/alebo následná premena prípadného produktu na jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo jeho N-oxidový derivát .
«
13. Spôsob výroby podlá nároku 12, vyznačujúci sa t ý m, že konečným produktom je zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 2 až 11.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu uvedenú v ktoromkoľvek z nárokov .1 až 11 a farmaceutický prijateľný nosič' alebo riedidlo. ' , ' *
15. Činidlo pre liečenie častého močenia alebo močovej int kontinencie, vyznačujúc-e sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu uvedenú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11.
SK1375-97A 1995-04-15 1996-04-12 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same SK137597A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11361895 1995-04-15
PCT/JP1996/001009 WO1996033169A1 (en) 1995-04-15 1996-04-12 1-[φ-(3,4-DIHYDRO-2-NAPHTHALENYL)ALKYL] CYCLIC AMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK137597A3 true SK137597A3 (en) 1998-05-06

Family

ID=14616784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1375-97A SK137597A3 (en) 1995-04-15 1996-04-12 1-£'omega'-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5847159A (sk)
EP (1) EP0825180A4 (sk)
KR (1) KR19980703883A (sk)
AU (1) AU704728B2 (sk)
BR (1) BR9608332A (sk)
CA (1) CA2218330A1 (sk)
CZ (1) CZ324997A3 (sk)
HU (1) HUP9800633A3 (sk)
NO (1) NO974745L (sk)
NZ (1) NZ304988A (sk)
PL (1) PL322783A1 (sk)
RU (1) RU2142453C1 (sk)
SK (1) SK137597A3 (sk)
TR (1) TR199701174T1 (sk)
TW (1) TW358805B (sk)
WO (1) WO1996033169A1 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
IT1303737B1 (it) * 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
AU5319700A (en) 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
US8871799B2 (en) 2010-04-23 2014-10-28 Kineta, Inc. Iminochromene anti-viral compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
JPH05148224A (ja) * 1991-11-19 1993-06-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Ｎ含有５員複素環化合物およびその塩類
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
RU2142453C1 (ru) 1999-12-10
EP0825180A1 (en) 1998-02-25
NZ304988A (en) 2000-01-28
BR9608332A (pt) 1999-02-23
CZ324997A3 (cs) 1998-02-18
PL322783A1 (en) 1998-02-16
US5847159A (en) 1998-12-08
NO974745D0 (no) 1997-10-14
EP0825180A4 (en) 1998-07-29
CA2218330A1 (en) 1996-10-24
WO1996033169A1 (en) 1996-10-24
HUP9800633A3 (en) 1999-07-28
NO974745L (no) 1997-12-12
TR199701174T1 (xx) 1998-03-21
HUP9800633A2 (hu) 1999-06-28
MX9707911A (es) 1998-07-31
AU704728B2 (en) 1999-04-29
AU5288496A (en) 1996-11-07
TW358805B (en) 1999-05-21
KR19980703883A (ko) 1998-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
EP0385237B1 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
DE60217147T2 (de) Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
KR100602929B1 (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
NZ333322A (en) Di-N-substituted piperazines and 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
US7271168B2 (en) Piperazine derivatives having SST1 antagonistic activity
US6627644B2 (en) 4-piperidinyl alkyl amine derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP3044055B2 (ja) １，２―エタンジオール誘導体およびその塩
US20040034036A1 (en) N-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-yl-benzenesulfonamide
JP2003509494A (ja) ムスカリン拮抗薬
CZ281714B6 (cs) Piperidylmethylsubstituované deriváty chromanu
SK137597A3 (en) 1-£&#39;omega&#39;-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl)alkyl| cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
US20090221607A1 (en) Piperazine Derivatives
EP2081907B1 (en) Aryl piperazine derivatives useful for the treatment of neuropsychiatry disorders
SK175298A3 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
IL93814A (en) History of benzothiophyranilamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5837717A (en) Hydroxamic acid anesthetic compounds
MXPA97007911A (en) Derivatives of amine 1- [w- (3,4-dihydro-2-naftalenil) rent] - cyclic, process for its preparation and pharmaceutical compositions that contain the mis
HK1004629A (en) 1-omega-(3,4-dihydro-2-naphthalenyl) alkyl]cyclic amine derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same