SK13732000A3 - Spôsob výroby (3s)-tetrahydro-3-furyl-n-[(1s,2r)-3-(4-amino-n- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt - Google Patents
Spôsob výroby (3s)-tetrahydro-3-furyl-n-[(1s,2r)-3-(4-amino-n- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- SK13732000A3 SK13732000A3 SK1373-2000A SK13732000A SK13732000A3 SK 13732000 A3 SK13732000 A3 SK 13732000A3 SK 13732000 A SK13732000 A SK 13732000A SK 13732000 A3 SK13732000 A3 SK 13732000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- amino
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 p-nitrophenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N n-[(2r,3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl]-n-(2-methylpropyl)-4-nitrobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 AUYHZFAGBOOPMD-CMXBXVFLSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- BPRSPRGTVGSTKD-VQTJNVASSA-N rl02820 Chemical compound C([C@H](N)[C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 BPRSPRGTVGSTKD-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical group OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- GDHPHPNSFSAFPD-ZETCQYMHSA-N [(3s)-oxolan-3-yl] imidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)O[C@H]1CCOC1 GDHPHPNSFSAFPD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N tert-butyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(2-methylpropylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)CNC[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NVEPLQDORJSXRO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAHBIMWHYUOIOH-UHFFFAOYSA-N vanadium hydrochloride Chemical compound Cl.[V] IAHBIMWHYUOIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu syntézy (3S)-tetrahydro-3-furyl-A/[(1S,2/?)-3-(4-amino-/V-izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-karbamátu, ktorý bude ďalej označovaný ako zlúčenina vzorca I, a medziproduktov na výrobu tejto zlúčeniny.
Zlúčenina vzorca I
K1M
bola po prvý raz opísaná vo zverejnenej PCT prihláške č. WO 94/05639 v príklade 168. V súčasnej dobe je o zlúčeninu vzorca I veľký záujem ako o novú chemoterapeutickú látku pri liečení infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) a súvisiacich stavov ako je syndróm získanej imunodeficience (AIDS) a demencia AIDS.
V súčasnosti je treba vyrábať veľké množstvo zlúčeniny vzorca I na klinické výskumy týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti zlúčeniny ako chemoterapeutickej látky na liečenie infekcií HIV.
Ideálny spôsob syntézy tejto zlúčeniny by mal poskytovať zlúčeninu vzorca I s vysokými výťažkami pri rozumnej rýchlosti a nízkych nákladoch s minimálnym množstvom odpadových materiálov, a ktorý by mal minimálny dopad na životné prostredie z hľadiska nakladania s odpadmi a spotrebou energie.
Autori vynálezu našli nový spôsob syntézy zlúčeniny vzorca I, ktorý má oproti doteraz známym spôsobom syntézy mnoho výhod. Medzi tieto výhody patria nízke
-2·· ·· • · · « • · náklady, menej odpadu a efektívnejšie využitie materiálu. Nový spôsob umožňuje výhodnú prípravu zlúčeniny vzorce I v prevádzkovom merítku.
Spôsob syntézy zlúčeniny vzorce I opísaný v dokumente WO 94/05639 sa konkrétne opisuje v tomto opise v príkladoch 39A, 51 A, 51 B, 51 C, 51 D, 167 a 168. Celkový výťažok uvedený v týchto príkladoch je 33,2 % teoretického výťažku.
Spôsob opísaný vo WO 94/05639 zahrnuje všeobecne chránenie aminoalkoholu všeobecného vzorca A (príklad 39)
kde P znamená ochrannú skupinu, za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorce B
kde P a P' znamenajú vždy nezávisle ochrannú skupinu;
odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca B za získania zlúčeniny všeobecného vzorca C (príklad 51 A)
(C) kde P' je ochranná skupina;
• ·
-3vytvorenie hydrochloridovej soli zlúčeniny C (príklad 51 B) a potom reakciu s Nimidazolyl-(S)-tetrahydrofurylkarbamátom všeobecného vzorca D (príklad 51 C)
odstránenie ochrannej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca D (príklad 51 D), kde P' je ochranná skupina, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca D, kde P' je H (príklad 51 E); a naviazanie získaného sekundárneho amínu na zlúčeninu všeobecného vzorca D na p-nitrofenylsulfonylovú skupinu za získania zlúčeniny vzorca E (príklad 167)
ktorá sa potom redukuje za získania zlúčeniny vzorca I (príklad 168).
Spôsob opísaný v dokumente WO 94/05639 na výrobu zlúčeniny vzorca I zo zlúčeniny všeobecného vzorca A teda zahŕňa celkom šesť jednotlivých stupňov:
1) naviazanie ochrannej skupiny,
2) odstránenie ochrannej skupiny,
3) reakcia získanej zlúčeniny s aktivovanou tetrahydrofuranolovou skupinou,
4) odstránenie ochrannej skupiny,
5) reakcia s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou, a • 4
-46) redukcia získanej zlúčeniny za vytvorenia zlúčeniny vzorca I.
Teraz sa našiel nový spôsob, ktorým je možné vyrobiť zlúčeninu vzorca I vo výrobnom meradle z rovnakého východiskového medziproduktu, zlúčeniny všeobecného vzorca A, len v štyroch jednotlivých stupňoch namiesto šiestich. Naviac k výhodám spojených s menším počtom výrobných krokov, ako je úspora času a nákladov, znižuje zlepšený spôsob počet vytvorených odpadových produktov. Naviac sa môže získať produkt s vyšším výťažkom, približne 50 % teoretického výťažku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby zlúčeniny vzorca I, t.j. (3S)-tetrahydro3-furyl-/V-[(1S,2/?)-3-(4-amino-/V-izobutylbenzén-sulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyljkarbamátu, ktorý zahrnuje nasledujúce kroky konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca A:
1) reakciu zlúčeniny vzorca A s p-nitrofenylsulfonylovou skupinou,
2) odstránenie ochrannej skupiny zo získanej zlúčeniny,
3) reakciu získanej zlúčeniny s derivátom tetrahydrofuranolu,
4) redukciu získanej zlúčeniny za vytvorenia zlúčeniny vzorca I.
Za ideálnych podmienok sa uskutoční príprava a reakcia tetrahydrofuranolového derivátu so zlúčeninou získanou v kroku 2) v jedinom stupni.
Jedným z uskutočnení predkladaného vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorce I
ktorý zahrnuje nasledujúce kroky:
• · ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · • · • · · • · · ·· ····
-5i) uskutoční sa reakcia p-nitrofenylsulfonylovej skupiny so zlúčeninou všeobecného vzorca A
kde skupina P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny;
ii) odstráni sa ochranná skupina zo zlúčeniny získanej v kroku (i);
iii) uskutoční sa reakcia zlúčeniny získanej v kroku (ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; alebo reakcia zlúčeniny získanej v kroku (ii) s fosgénom alebo ekvivalentnou zlúčeninou, a uskutoční sa reakcia získaného medziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolom; a iv) redukuje sa zlúčenina získaná v kroku (iii) za vytvorenia zlúčeniny vzorce I.
Ochranná skupina P v zlúčenine všeobecného vzorca A je výhodne ochranná skupina aminoskupiny, zvolená z alkyl-, aryl-, benzyl- nebo heterylkarbamátov, alkyl- alebo arylamidov alebo silylových skupín. Najvýhodnejšia skupina P je tercbutylkarbamát.
Krok i) sa výhodne uskutočňuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca A s p-nitrofenylsulfonylhalogenidem, výhodne p-nitrobenzénsulfonylchloridom, vo vhodnom rozpúšťadle zvolenom z ketónu ako je acetón, esteru ako je etylacetát, éteru ako je dietyléter, amínu ako je trietylamín, amidu ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, chlórovaného rozpúšťadla ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od približne 30 °C do teploty varu pod spätným chladičom, výhodne v rozmedzí teplôt 70 až 90 °C, s dimetylacetamidem alebo toluénom ako rozpúšťadlom.
Krok ii) sa výhodne uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle zvolenom z alkoholu ako je etanol, esteru ako je etylacetát, éteru ako je dietyléter, chlórovaného rozpúšťadla ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje zmiešaním roztoku,
-6napríklad etanolového alebo toluénového roztoku získanej zlúčeniny z kroku i) s kyselinou alebo bázou, napríklad s minerálnou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková nebo plynný chlorovodík. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí približne 50 °C až teplote varu pod spätným chladičom s kyselinou chlorovodíkovou. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.
Produkt z kroku ii) sa výhodne kryštalizuje ako solvát, výhodne etanolát, pričom rozpúšťadlo sa potom odstráni sušením. Tak je možno dosiahnuť výhodné výťažky.
Produkt zo stupňa ii), hydrochlorid (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu a jeho solváty sú nové zlúčeniny a sú predkladané ako medziprodukty podľa vynálezu.
Krok iii) sa výhodne uskutoční reakciou zlúčeniny získanej v kroku ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou (vyrobenou napríklad reakciou (S)-tetrahydro3-furanolu s 1,ľ-karbonyldiimidazolom, chlórformiátem alebo fosgénom), alebo reakciou zlúčeniny získanej v kroku ii) s fosgénom, alebo ekvivalentnou reakciou za získania izokyanátového medziproduktu, ktorý potom môže reagovať s (S)tetrahydro-3-furanolom alebo jeho prekurzorom. Vhodné rozpúšťadlo sa môže zvoliť z esteru ako je etylacetát, amidu ako je dimetylformamid, chlórovaného rozpúšťadla ako je dichlórmetán a iných rozpúšťadiel ako je acetonitril alebo toluén alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje v jedinom kroku reakciou (S)tetrahydro-3-furanolu s 1,ľ-karbonyldiimidazolom a zlúčeniny z kroku ii) v etylacetáte pri teplote v rozmedzí od približne 50 °C do teploty varu pod spätným chladičom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri atmosférickom tlaku.
Krok iv) sa výhodne uskutočňuje zmiešaním zlúčeniny získanej v kroku iii) s redukčným činidlom, napríklad katalyzátorom na báze ušľachtilého kovu ako je paládium, v atmosfére vodíka, vo vhodnom rozpúšťadle zvolenom z alkoholu ako je etanol alebo izopropanol, ketónu ako je acetón, esteru ako je etylacetát, amidu ako je dimetylformamid a iných rozpúšťadiel ako je tetrahydrofurán alebo ich zmesi. V ideálnom prípade sa reakcia uskutočňuje v alkohole, ako je izopropanol, s katalytickým množstvom 5 alebo 10% paládia na uhlíkovom nosiči pri 0 °C až 60 °C v atmosfére vodíka.
·· · ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • « · · · ··· ··· ·· ··· ·· ···
-7Nasledujúca schéma znázorňuje spôsob podľa vynálezu a je uvedená len na ilustráciu a nemá obmedzovať rozsah vynálezu.
(D
| ·· | • • · • | ·· • • | • · • · · | ·· | |||
| • • | • • | • • | • · • | ||||
| • | • | ||||||
| • | • | • | • | • | • | • | • |
| ·· | « · · | ·· | ···· | • · | • |
Zlúčeniny všeobecného vzorca A sa môžu vyrobiť otvorením kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca F
prídavkom izobutylamínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca F sú v danej oblasti techniky známe a môžu sa vyrobiť spôsobmi opísanými v Tetrahedron Letters (1995), 36 (19), 3317 až 3320 a Tetrahedron Letters (1995), 36 (31), 5453 až 5456.
Aby bolo možné lepšie porozumieť vynálezu, sú len na ilustráciu uvedené nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V medziproduktoch a príkladoch sa používajú nasledujúce termíny, pokiaľ nie je uvedené inak:
Všetky teploty sú v °C. Spektrá protónovej magnetickej rezonancie (1H-NMR) boli zaznamenávané pri 400, 500 MHz, chemické posuny sa uvádzajú v ppm vzhľadom k Me4Si, použitom ako vnútorný štandard, a sú uvádzané ako singlety (s) dublety (d), dublety dubletov (dd), triplety (t), kvartety (q) alebo multiplety (m). V textoch sa používajú nasledujúce skratky: THF = tetrahydrofurán, EtOH = etanol, DMA = dimetylacetamid, TEA.HCI = hydrochlorid trietylamínu.
Príklad 1 (1S,2R)-terc-Butyl-/V-[1-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]karbamát (127,77 g, 379,7 mmol) sa zahrieval v toluéne (888 ml) na 80 °C a pridal sa trietylamín (42,6 g, 417,8 mmol). Zmes sa zahriala na 90 °C a v priebehu 30 minút sa pridal roztok p-nitrobenzénsulfonylchloridu (94,3 g, 425,4 mmol) v toluéne (250 ml) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Získaný roztok nosylovaného medziproduktu
{(1 S,2R)-ŕerc-butyl-/V-[1-benzyl-2-hydroxy-3-(/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyljkarbamátu} sa potom ochladil na 80 °C. Roztok sa udržiaval pri teplote približne 80 °C a v priebehu 20 minút sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (31,4 ml, 376,8 mmol). Zmes sa zahriala k varu pod spätným chladičom (približne 86 °C) a pri tejto teplote sa udržiavala 1 hodinu, a potom sa pridala ďalšia koncentrovaná kyselina chlorovodíková (26,4 ml, 316,8 mmol). Rozpúšťadlo (zmes vody a toluénu) sa z reakčnej zmesi odstránilo azeotropnou destiláciou (celkový objem odstráneného rozpúšťadla približne 600 ml) a získaná suspenzia sa ochladila na 70 až 75 °C. Pridal sa denaturovaný etanol (600 ml) a roztok sa ochladil na 20 °C. Zmes sa ďalej ochladila na približne 10 °C a vytvorená zrazenina sa izolovala filtráciou, premyla sa denaturovaným etanolom (50 ml) a sušila pri teplote približne 50 °C vo vákuu počas približne 12 hod, za získania hydrochloridu (2R,3S)-/V-(3amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (160 g; 73%-ný teoretický výťažok opravený pre uskutočnené stanovenie).
NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,37 (2H, d, J = 9 Hz), 8,16 (NH3 +, s), 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (5H, m), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz), 3,95 (1H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (5H, m), 1,90 (1 H, m), 0,77 (6H, dd, J = 21 Hz a 6 Hz).
1,ľ-Karbonyldiimidazol (27,66 kg, 170,58 mol) sa pridal k etylacetátu (314,3 kg) počas miešania, čím vznikol 3-(S)-tetrahydrofurylimidazol-1-karboxylát. V priebehu 30 minút sa pridal (S)-3-hydroxytetrahydrofurán (157 kg, 178,19 mol), premyl sa etylaeetátom (9,95 kg), a potom sa zmes miešala ďalšiu hodinu. Pridal sa hydrochlorid (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (65,08 kg, 142,10 mol) a zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom približne 22 hodín. Roztok sa mierne ochladil a pridal sa denaturovaný etanol (98 I). Roztok sa miešal pri 60 °C 10 minút, potom sa ochladil a produkt sa nechal kryštalizovať. Zmes sa ochladila na <10 °C a miešala 2 hodiny. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl denaturovaným etanolom (33 I) a sušil pri teplote približne 50 °C vo vákuu za získania (3S)-tetrahydro-3-furyl-/V-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy3-(/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamátu s 82 % teoretického výťažku.
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,38 (2H, d, J = 9 Hz), 8,06 (2H, d, J =
Hz), 7,20 (6H, m), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz), 4,94 (1 H, m), 4,35 (EtOH, široký s), 3,71 • t · ·· ·· • · ·· · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ····
-10(EtOH, q), 3,65 (1 H, m), 3,60 (1H, m), 3,51 (2H, široký m), 3,40 (2H, m), 3,15 (1 H. dd, J = 8 Hz a 14 Hz), 3,07 (1 H, dd, J = 8 Hz a 15 Hz), 2,94 (2H, m), 2,48 (1H, m), 2,06 (1 H, m), 1,97 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,05 (EtOH, t), 0,83 (6H, dd, J = 7 Hz a 16 Hz).
Produkt z vyššie opísaného kroku (80,0 g, 149,4 mmol) sa hydrogenoval v izopropanole (880 ml) s 5% paládiom na uhlí (16 g mokrej pasty) a pri tlaku vodíka (približne 0,05 až 15 MPa) pri 25 až 50 °C približne 5 hodín. Zmes sa ochladila a katalyzátor sa odstránil odfiltráciou. Roztok sa destiloval na objem približne 320 ml a potom sa pridala voda (80 ml). Tento roztok sa rozdelil kvôli kryštalizácii na dve časti.
K polovici roztoku získaného vyššie sa pridalo odfarbovacie aktívne uhlie (2 g), zmes sa miešala pri teplote približne 32 °C 4 hodiny, a potom sa prefiltrovala. Filtračný koláč sa premyl izopropanolom (20 ml), potom sa pridala ďalšia voda (40 ml). Roztok sa zaočkoval na indukciu kryštalizácie a miešal sa 4 hodiny. Získaná kaša sa ochladila na približne 20 °C a produkt sa izoloval filtráciou a premyl zmesou 1:4 izopropanol/voda (120 ml). Produkt sa sušil pri približne 50 °C vo vákuu približne 12 hodín za poskytnutia (3S)-tetrahydro-3-furyl-/V-[(1S,2R)-3-(4-amino-/V-izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu (30,3 g; 80 % teoretického výťažku).
NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 7,39 (2H, d, J = 9 Hz), 7,18 (6H, m), 6,60 (2H, d, J = 9 Hz), 6,00 (2H, s), 4,99 (1 H, d. J = 6 Hz), 4,93 (1H, ddt), 3,64 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,28 (1H, dd, J = 14 Hz a 3 Hz), 3,01 (1H, m, J = 14 Hz a 3 Hz), 2,91 (1H, m), 2,66 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,78 (1H, m), 0,81 (6H, dd, J = 16 Hz a 7 Hz), m/z: 506,2 (M + H+).
Príklad 2
Alternatívna výroba hydrochloridu (2/?,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/Vizobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (1S,2/?)-ŕerc-Butyl-/\/-[1-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]karbamát (212,1 kg, 630,36 mol) sa miešal v dimetylacetamide (259,1 kg) pri 40 °C a pridal sa trietylamín (70,9 kg, 700,66 mol). V priebehu 2 hodín a 35 minút sa pridal roztok p·· · ·· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· · · ···
-11 • · · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· nitrobenzénsulfonylchloridu (153,6 kg, 693,08 mol) v tetrahydrofuráne (205,3 kg) a zmes sa miešala ďalšiu hodinu za udržiavania reakčnej teploty na 40 °C. Zmes sa ochladila na 30 °C a k získanému roztoku sa pridala voda (1079 I). Roztok sa potom ochladil na 25 °C. Zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa produkt izoloval filtráciou, premyl vodou (332 I) a potom denaturovaným etanolom (664 I) za poskytnutia vlhkého (1 S,2R)-terc-buty\-N-[1 -benzyl-2-hydroxy-3-(/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamátu (618 kg).
NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,36 (2H, d, J = 9 Hz), 8,05 (2H, d, J =
Hz), 7,18 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 9 Hz), 5,02 (1H, široký s), 3,63 (3H, široký m), 3,63 (EtOH, široký s), 3,58 (THF, široký m), 3,44 (EtOH, q), 3,10 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,93 (DMA, s), 2,78 (DMA, s), 2,48 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,95 (DMA, s), 1,74 (THF, m), 1,23 (9H, s), 1,18 (TEA.HCI, t), 1,05 (EtOH, t), 0,82 (6H, dd, J = 6 Hz a 12 Hz).
Vlhký produkt z vyššie uvedeného stupňa (602,5 kg, 423,9 mol, upravené na obsah rozpúšťadla) sa miešal v denaturovanom etanole (1646 I) a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (104,6 kg). Zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom a udržiavala pri tejto teplote 3 hodiny. Roztok sa potom ochladil na približne 35 °C a zaočkoval sa, potom sa ďalej chladil na -5 °C na ukončenie kryštalizácie. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl denaturovaným etanolom (221,7
l) a sušil pri teplote približne 50 °C vo vákuu počas približne 6 hodín za získania hydrochloridu (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (153,8 kg; 80 % teoretického výťažku).
NMR: 1N NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8,37 (2H, d, J = 9 Hz), 8,18 (NH3 +, s), 8,06 (2H, d, J = 9 Hz), 7,31 (5H, m), 5,63 (1H, d, J = 5 Hz), 3,93 (1H, m), 3,45 (1H,
m) , 3,39 (1H, dd, J = 4 Hz a 15 Hz), 3,06 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,87 (2H, m), 1,90 (1H, m), 0,77 (6H, dd, J = 21 Hz a 6 Hz).
Produkt z vyššie uvedeného stupňa môže byť použitý na vytvorenie zlúčeniny vzorca I podobným spôsobom ako bolo opísané v príklade 1 vyššie.
Príklad 3
Alternatívny spôsob výroby hydrochloridu (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izubutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu ·· · ·· ·· ·· • · ·· ···· · · • · · · · · ···· ··· · · · · · ·· ··· ·· ···· ·· ···
-12(1S,2/?)-terc-Butyl-A/-[1-benzyl-2-hydroxy-3-(A/-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamido)propyl]karbamát (18 kg, 34,5 mmol; vyrobený podobným spôsobom ako bolo opísané v príklade 2) sa sušil, potom sa miešal v etylacetáte (62,6 kg) pri 15 °C. Zmesou sa prebublával plynný chlorovodík (približne 9 kg) a reakčná zmes sa miešala pri teplote nižšej než 40 °C približne 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na približne 5 °C. Produkt sa izoloval filtráciou, premyl studeným etylacetátem (20 I), potom metyl-ŕerc-butyléterom (37,8 I), a sušil pri teplote približne 50 °C vo vákuu približne 12 hodín za poskytnutia hydrochloridu (2R,3S)-A/-(3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu (13,6 kg; 86 % teoretického výťažku).
Produkt z vyššie uvedeného kroku môže byť použitý na výrobu zlúčeniny vzorce I podobným spôsobom ako bolo opísané v príklade 1 vyššie.
Claims (11)
1. Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-/V-[(1S,2R)-3-(4-amino-/V-izobutyIbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu vzorca I NH,
A Po (i)
I
I vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:
i) uskutoční sa reakcia p-nitrofenylsulfonylové skupiny so zlúčeninou všeobecného vzorca A (A) kde skupina P znamená ochrannú skupinu aminoskupiny;
ii) odstráni sa ochranná skupina zo zlúčeniny získanej v kroku (i);
iii) uskutoční sa reakcia zlúčeniny získanej v kroku (ii) s tetrahydrofuryloxykarbonylovou skupinou; alebo reakcia zlúčeniny získanej v kroku (ii) s fosgénom alebo ekvivalentnou zlúčeninou, a uskutoční sa reakcia získaného medziproduktu s (S)-tetrahydro-3-furanolom; a iv) redukuje sa zlúčenina získaná v kroku (iii) za vytvorenia (3S)-tetrahydro-3-furylΛ/-[(1 S,2R)-3-(4-amino-/V-izobutylbenzén-sulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu vzorce I.
·· · ·· ·· ·· ···· · · · · ···
-14• · · · · · ···· · ··· ··· ··· ·· ··· ·· ···· ·· ···
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že ako ochranná skupina P v zlúčenine všeobecného vzorca A sa použije alkyl-, aryl-, benzyl- alebo heterokarbamát, alkyl- alebo arylamid alebo silylová skupina.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že ako ochranná skupina P v zlúčenine všeobecného vzorca A sa použije ŕerc-butylkarbamát.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že ako p-nitrofenylsulfonylová skupina v kroku i) sa použije pnitrofenylsulfonylhalogenid.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že krok i) sa uskutočňuje v dimetylacetamide alebo toluéne.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že krok ii) sa uskutočňuje v etanole alebo toluéne.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že produkt z kroku ii) sa kryštalizuje ako solvát.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že krok iii) sa uskutočňuje reakciou (S)-tetrahydro-3-furanolu s 1,ľkarbonyldiimidazolom a produktom z kroku ii) v jedinom stupni.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že krok iii) sa uskutočňuje v etylacetáte.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že krok iv) sa uskutočňuje pôsobením paládia v atmosfére vodíka na produkt z kroku iii).
·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · • · • · • · • · • · ··
-1511. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že krok iv) sa uskutočňuje v izopropanole.
12. Medziprodukt, ktorým je hydrochlorid (2R,3S)-/V-(3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu a jeho solváty na výrobu (2R.3S)A/-(3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl)-/V-izobutyl-4-nitrobenzénsulfónamidu vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9805898.5A GB9805898D0 (en) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Process for the sythesis of hiv protease inhibitors |
| PCT/GB1999/000852 WO1999048885A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13732000A3 true SK13732000A3 (sk) | 2001-08-06 |
| SK283939B6 SK283939B6 (sk) | 2004-05-04 |
Family
ID=10828884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1373-2000A SK283939B6 (sk) | 1998-03-20 | 1999-03-18 | Spôsob výroby (3S)-tetrahydro-3-furyl-N-[(1S,2R)-3-(4-amino-N- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6281367B1 (sk) |
| EP (1) | EP1066276B1 (sk) |
| JP (1) | JP3363439B2 (sk) |
| KR (1) | KR100555278B1 (sk) |
| CN (1) | CN1308319C (sk) |
| AP (1) | AP1226A (sk) |
| AT (1) | ATE242772T1 (sk) |
| AU (1) | AU751534B2 (sk) |
| BR (1) | BR9908970A (sk) |
| CA (1) | CA2324217C (sk) |
| CZ (1) | CZ299193B6 (sk) |
| DE (1) | DE69908761T2 (sk) |
| DK (1) | DK1066276T3 (sk) |
| EA (1) | EA003022B1 (sk) |
| EE (1) | EE04750B1 (sk) |
| ES (1) | ES2203090T3 (sk) |
| GB (1) | GB9805898D0 (sk) |
| HR (1) | HRP20000609B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0105439A3 (sk) |
| ID (1) | ID26587A (sk) |
| IL (1) | IL138127A (sk) |
| IS (1) | IS2273B (sk) |
| NO (1) | NO317648B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ506563A (sk) |
| PL (1) | PL201810B1 (sk) |
| PT (1) | PT1066276E (sk) |
| RS (1) | RS49954B (sk) |
| SK (1) | SK283939B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002698T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999048885A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200004482B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2177868T3 (es) | 1992-08-25 | 2002-12-16 | Searle & Co | Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| US6548706B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-04-15 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| EP2314563A3 (en) * | 1999-12-23 | 2012-04-04 | Ampac Fine Chemicals LLC | Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines |
| SI2314591T2 (sl) | 2002-05-16 | 2021-08-31 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Psevdopolimorfne oblike zaviralca HIV proteaze |
| RS51073B (sr) | 2003-12-23 | 2010-10-31 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro│2,3-b│ furan-3-il (1s,2r)-3-││(4-aminofenil) sulfonil│(izobutil) amino │-1-benzil-2-hidroksipropilkarbamata |
| KR101192859B1 (ko) * | 2003-12-23 | 2012-10-19 | 얀센 알 앤드 디 아일랜드 | （3ｒ,3ａｓ,6ａｒ）-헥사하이드로푸로〔2,3-ｂ〕푸란-3-일（1ｓ,2ｒ）-3-〔〔（4-아미노페닐）설포닐〕（이소부틸）아미노〕-1-벤질-2-하이드록시프로필카바메이트의 제조방법 |
| AR073248A1 (es) | 2008-09-01 | 2010-10-20 | Tibotec Pharm Ltd | Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso. |
| EA032868B1 (ru) | 2010-01-27 | 2019-07-31 | Вайв Хелткер Компани | Комбинация для лечения вич-инфекции |
| US8877947B2 (en) | 2010-09-10 | 2014-11-04 | Lupin Limited | Process for preparation of substantially pure fosamprenavir calcium and its intermediates |
| CN111233794A (zh) * | 2020-03-27 | 2020-06-05 | 江巨东 | 一种安普那韦的精制方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1071930A (zh) * | 1991-07-10 | 1993-05-12 | 伊莱利利公司 | 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂 |
| ES2177868T3 (es) * | 1992-08-25 | 2002-12-16 | Searle & Co | Hidroxietilaminosulfonamidas de alfa- y beta-aminoacidos utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| US5723490A (en) * | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
-
1998
- 1998-03-20 GB GBGB9805898.5A patent/GB9805898D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 EA EA200000859A patent/EA003022B1/ru unknown
- 1999-03-18 SK SK1373-2000A patent/SK283939B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 KR KR1020007010359A patent/KR100555278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 NZ NZ506563A patent/NZ506563A/en unknown
- 1999-03-18 CN CNB998042242A patent/CN1308319C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 US US09/646,277 patent/US6281367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 EE EEP200000568A patent/EE04750B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CZ CZ20003457A patent/CZ299193B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 AT AT99910543T patent/ATE242772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 DK DK99910543T patent/DK1066276T3/da active
- 1999-03-18 ID IDW20001857A patent/ID26587A/id unknown
- 1999-03-18 RS YUP-559/00A patent/RS49954B/sr unknown
- 1999-03-18 IL IL13812799A patent/IL138127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 WO PCT/GB1999/000852 patent/WO1999048885A1/en not_active Ceased
- 1999-03-18 AU AU29475/99A patent/AU751534B2/en not_active Ceased
- 1999-03-18 DE DE69908761T patent/DE69908761T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CA CA002324217A patent/CA2324217C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-18 TR TR2000/02698T patent/TR200002698T2/xx unknown
- 1999-03-18 BR BR9908970-0A patent/BR9908970A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-18 HU HU0105439A patent/HUP0105439A3/hu unknown
- 1999-03-18 ES ES99910543T patent/ES2203090T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 HR HR20000609A patent/HRP20000609B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 JP JP2000537868A patent/JP3363439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT99910543T patent/PT1066276E/pt unknown
- 1999-03-18 EP EP99910543A patent/EP1066276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PL PL342602A patent/PL201810B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 AP APAP/P/2000/001911A patent/AP1226A/en active
-
2000
- 2000-08-29 IS IS5605A patent/IS2273B/is unknown
- 2000-08-29 ZA ZA200004482A patent/ZA200004482B/en unknown
- 2000-09-19 NO NO20004664A patent/NO317648B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS55900B1 (sr) | Fermentisana mešavina na bazi soje koja obuhvata izoflavone-aglikone, equol i lunasil, postupak za pripremanje i njene upotrebe u prehrambenim, medicinskim i kozmetičkim oblastima | |
| CA2212326C (en) | O-carbamoyl-(d)-phenylalanilol compounds and process for preparing the same | |
| SU927110A3 (ru) | Способ получени производных 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их солей | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| US20050080268A1 (en) | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group | |
| EA038078B1 (ru) | Промежуточные соединения, используемые для синтеза селективного ингибитора протеинкиназы, и способы их получения | |
| SK13732000A3 (sk) | Spôsob výroby (3s)-tetrahydro-3-furyl-n-[(1s,2r)-3-(4-amino-n- izobutylbenzénsulfónamido)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]karbamátu a medziprodukt | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| US5925762A (en) | Practical synthesis of urea derivatives | |
| JP2007521277A (ja) | 化合物の製造 | |
| MXPA00008925A (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| RU2761167C1 (ru) | Способ получения картолина-2 | |
| HK1032047B (en) | Process for the synthesis of hiv protease inhibitors | |
| CN110483470B (zh) | 一种制备盐酸兰地洛尔的方法 | |
| US6063962A (en) | Process for the preparation of NMDA antagonists | |
| US20080242861A1 (en) | Synthesis of amino-protected cyclohexane-1,4-diyldimethanamine and its derivatives | |
| US20020151718A1 (en) | Synthesis of pyrrole amides | |
| JPS62142179A (ja) | マイトマイシン誘導体の製造法 | |
| JPH0625157A (ja) | ポリヒドロキシピロリジン誘導体類およびその製造方法 | |
| KR20050020083A (ko) | 피페리딘고리를 포함하는 5-아미노메틸옥사졸리딘-2-온화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 이들의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100318 |