SK135699A3 - Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents
Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK135699A3 SK135699A3 SK1356-99A SK135699A SK135699A3 SK 135699 A3 SK135699 A3 SK 135699A3 SK 135699 A SK135699 A SK 135699A SK 135699 A3 SK135699 A3 SK 135699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- pyrazolo
- dione
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidinedione compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- JQPPUDAFXKSBKZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCO)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 JQPPUDAFXKSBKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBKKPKLGJBZWKZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-propylsulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound N1=C2N(CC(C)C)C(=O)N(C)C(=O)C2=C(SCCC)N1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CBKKPKLGJBZWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 150000008512 pyrimidinediones Chemical class 0.000 claims description 3
- MRUJKRYZLRYJFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3CCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 MRUJKRYZLRYJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HOBJHRIVSVGHOI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3-pyridin-2-ylsulfanylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C=12C(=O)N(C)C(=O)N(CC(=C)C)C2=NN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1SC1=CC=CC=N1 HOBJHRIVSVGHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- LGVSBMFKYTYNTE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1C(SCCCO)=NN2 LGVSBMFKYTYNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYFRZKNYXCHJAA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 LYFRZKNYXCHJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=C(Cl)NC1=O SGLXGFAZAARYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTXRYWYSWRFJJO-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-3-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(NN)=CC(=O)N(C)C1=O PTXRYWYSWRFJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSBBQNOCGGHKJQ-UHFFFAOYSA-N hydroxy-(4-methylphenyl)-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CC1=CC=C(S(S)(=O)=O)C=C1 SSBBQNOCGGHKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQNQEEJOUDSKHH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 BQNQEEJOUDSKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSZSICWLXFCCRN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-methyl-1-(2-methylpropyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CN1C(Cl)=CC(=O)N(C)C1=O NSZSICWLXFCCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ALVPFGSHPUPROW-UHFFFAOYSA-N dipropyl disulfide Chemical compound CCCSSCCC ALVPFGSHPUPROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNKYJKCQBVGSL-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonylmethyl)-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SYNKYJKCQBVGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1 XMWGTKZEDLCVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGGMHIZEAHUJL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CN1C(=O)CC(=O)NC1=O DCGGMHIZEAHUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBOIAPOTBLBST-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)methyl]-3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound OCCCSC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=NN1CC(C(=C1)Cl)=CC2=C1OCO2 FLBOIAPOTBLBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGIFKKUHKMSIU-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(benzenesulfonylmethyl)phenyl]methyl]-3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylpropyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound OCCCSC1=C2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=NN1CC1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KRGIFKKUHKMSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOEBLQCFQHHSJD-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylsulfanyl)-5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCO)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 DOEBLQCFQHHSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNNSVLDBIPUMM-UHFFFAOYSA-N 4-[5-methyl-7-(2-methylpropyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4,6-dioxopyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]sulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3SCCCC(O)=O)=O)CC(C)C)=CC=CC2=C1 WRNNSVLDBIPUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFXFQPXKKYTJCA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(=C)C)C2=NNC=C21 CFXFQPXKKYTJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYZOSXVPRGEBHO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylprop-2-enyl)-2-(naphthalen-1-ylmethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(CN3N=C4N(C(N(C)C(=O)C4=C3)=O)CC(=C)C)=CC=CC2=C1 BYZOSXVPRGEBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYCQJQSPPXMIE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-(2-methylpropyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=NNC=C21 MCYCQJQSPPXMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLIVPRAGLYSQV-UHFFFAOYSA-N 6-hydrazinyl-3-methyl-1-(2-methylprop-2-enyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=C)CN1C(NN)=CC(=O)N(C)C1=O XFLIVPRAGLYSQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022195 farmer lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=CN=CC2=N1 DSBOPXOKGKIRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Use Of Switch Circuits For Exchanges And Methods Of Control Of Multiplex Exchanges (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutický využiteľných pyrazolo[3,4-d]pyrimidíndiónových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú a ich použitia na liečenie rozličných chorôb.
Doterajší stav techniky
T-Bunky hrajú dôležitú úlohu pri imunitnej odozve, avšak pri autoimunitných ochoreniach sa T-bunky aktivujú voči určitým tkanivám, napríklad spôsobujúcim zápal spojený s reumatoidnou artritídou, lnterleukín-2 (IL-2) je základným autokrinným rastovým faktorom pre T-bunky a týmto je inhibícia IL-2 transkripcie užitočnou pri modulácii autoimnunitných chorôb. Tvorba transkripčného komplexu proteínového jadrového faktora aktivovaných T-buniek-1 (NFAT-1) na IL-2promótor je základom pre IL-2 transkripciu. NFAT-1 sprostredkovaná transkripcia bola preto navrhnutá ako vhodný molekulový terč pre imunomoduláciu, Y. Baine a kol., J. Immunol., 1995, 154, 3667 - 3677 W. F. Michne a kol., v J. Med. Chem. (1995), 38, 2557-2569 opísali celý rad chinazolin-2,4-diónov a pyrolo[3,4-d]pyrimidin-2,4-diónov, ktoré inhibujú transkripciu riadenú pomocou DNA oblasti viazanej NFAT-1 proteínom.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-diónových zlúčenín všeobecného vzorca (I) v ktorom (I)
- 1a R1 znamená C^alkyl, C^alkenyl alebo C3-6cykloalkyl;
R2 predstavuje Ci^alkyl alebo C3-6alkenyl;
-2R3 znamená 1- alebo 2-indanyl, 1- alebo 2-(1l2l3,4-tetrahydronaftalenyl), 9fluorenyl, acenaftyl alebo CHR4(CH2)nAr, kde n znamená 0 alebo 1-., R4 . *· predstavuje vodík alebo C^alkyl aAr znamená chinalinýl, naftalenyl, benzodioxolinyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, C^alkyl, C-i-6alkoxy a fenylsulfonylmetyl;
W predstavuje H, CH2OH, CO2H, COzCvealkyl, CH2NR5R6, CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci.6alkyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 8-členný heterocyklický kruh, ktorý prípadne ďalej obsahuje atóm kyslíka alebo skupinu NR7, kde R7 znamená vodík alebo Ci.6alkyl, alebo W predstavuje pyridyl alebo fenyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyl, C-i-ealkyl a Ci.6alkoxy;
X znamená väzbu alebo Ci.5alkylén;
Y predstavuje S(O)P, C=C, CH=CH, CH2CH2 alebo CH2CH=CH; a p znamená 0,1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli, za predpokladu že
- X neznamená väzbu ak W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2C1.6alkyl, CH2NR5R6 alebo CONR5R6 a Y znamená síru.
Alkylové a alkenylové skupiny, buď samotné alebo ako časť inej skupiny, môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Ako je definované vyššie, alkenylovými skupinami sú také skupiny, ktorých väzba dvojitá väzba nesusedí s heteroatómom.
Vhodne R1 znamená Ci^alkyl, C3.6alkenyl alebo C3.6cykloalkyl. Výhodne R1 predstavuje Ci.4alkylovú alebo C3.4alkenylovú skupinu, ako je metyl, etyl, propyl, butyl, 2-metyl-1-propyl, propenyl, butenyl alebo 2-metyl-2-propenyl.
-3Vhodne R2 znamená Ci^alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo 2-metyl1-propyl) alebo Cv3alkenyl (napríklad propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl alebo 2metyl-2-propenyl). Výhodne R2 predstavuje Ci^alkyl, predovšetkým výhodne metyl.
Vhodne R3 znamená 1- alebo 2-indanyl, 1- alebo 2-(1,2,3,4tetrahydronaftalenyl), 9-fluorenyl, acenaftyl alebo CHR4(CH2)nAr, kde n znamená 0 alebo 1, R4 predstavuje vodík alebo Ci.6alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl) a Ar znamená chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo troma atómami halogénu (napríklad fluórom, chlórom alebo brómom), alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až štyrmi, výhodne jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén (napríklad fluór, chlór alebo bróm), Ci-ealkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl), Ci-6-alkoxy (napríklad metoxy, etoxy, propoxy alebo butoxy) a fenylsulfonylmetyl;
Výhodne R3 znamená CHR4(CH2)nAr, kde n znamená 0, R4 predstavuje vodík aAr znamená chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu a fenylsulfonylmetyl.
Vhodne W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2Ci_6alkyl, výhodne CO2Ci-4alkyl (napríklad CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7 alebo CO2C4H9), CH2NR5R6, CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl) alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 8-členný heterocyklický kruh, ktorý prípadne ďalej obsahuje atóm kyslíka alebo skupinu NR7, kde R7 znamená vodík alebo Ci_6alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl alebo hexyl) alebo W predstavuje pyridyl alebo fenyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným dvoma alebo troma substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén (napríklad fluór, chlór alebo bróm), hydroxyl, C^alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, alebo hexyl) a Ci-6alkoxy (napríklad metoxy, etoxy, propoxy alebo butoxy).
-4Príklady skupín, v ktorých R5 a R6 tvoria 3- až 8-členný heterocyklický kruh zahrňujú piperidínový, morfolínový a piperazínový kruh.
Vhodne X predstavuje väzbu alebo Cvsalkylén, výhodne C1.3alkylén.
Vhodne Y znamená S(O)P, kde p je 0, 1 alebo 2, C=C, CH=CH, CH2CH2 alebo CH2CH=CH. Výhodne Y znamená síru alebo CH2CH2.
Výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) je skupina, v ktorej R1 znamená C1-4alkyl alebo C3.4alkenyl; R2 predstavuje Ci^alkyl; R3 znamená CHR4(CH2)nAr, kde n je 0 alebo 1, R4 znamená vodík, C^alkyl aAr predstavuje chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, Cvealkyl, Ci.6alkoxy a fenylsulfonylmetyl; W znamená H, CH2OH, CO2H, CO2Ci.6alkyl alebo pyridyl; X znamená väzbu alebo Ci.3alkylén; a Y predstavuje síru alebo CH2=CH2, za predpokladu , že
- X neznamená väzbu ak W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2Ci-6alkyl a Y znamená síru.
Predovšetkým výhodnou skupinou zlúčenín vzorca (I) je skupina, v ktorej R1 znamená C4-alkyl alebo C4-alkenyl; R2 predstavuje metyl; R3 znamená CHR4(CH2)nAr, kde n je 0, R4 znamená vodík aAr predstavuje chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami chlóru, alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén a fenylsulfonylmetyl; W znamená H, CH2OH, CO2H, 002ΟΗ3 alebo pyridyl; X znamená väzbu alebo Ci_ 3alkylén; Y predstavuje síru alebo CH2CH2, za predpokladu , že
- X neznamená väzbu ak W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2CH3 a Y znamená síru.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú:
3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
-55-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenyImetyl)-3-[(2-pyridinyl)tio]-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
3-[(2-hydroxyetyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
3-(4-hydroxybutyi)-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-propyltio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, metylester kyseliny 4-[(4,5,6l7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{ 1 -naftalenylmetyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánovej, kyselina 4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{1-naftalenylmetyl}4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánová,
3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(2-{fenylsulfonylmetyl}fenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
2-({5-chlórbenzo[1,3]dioxo-6-yl}metyl)-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2metylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión,
2- (3-chlór-2-fluórfenylmetyl)-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)2H-pyrazolo[3I4-d]pyrimidin-4I6-[5H,7H]-dión a
3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(2-chinolinylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Zlúčeniny vzorca (I) môžu tvoriť kyslé adičné soli s kyselinami, ako sú bežné farmaceutický prijateľné kyseliny, napríklad kyselina maleínová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, fumárová, salicylová, citrónová, mliečna, šťavelová, mandľová, vínna a metánsulfónová.
Určité zlúčeniny vzorca (I) sú schopné jestvovať v stereoizomérnych formách vrátane enantiomérov a vynález zahrňuje každú z týchto stereoizomérnych foriem a ich zmesí, vrátane racemátov. Rozličné stereoizomérne formy sa môžu navzájom
-6od seba oddeliť použitím zvyčajných postupov, alebo ktorýkoľvek uvedený izomér sä môže získať pomocou stereošpecifických alebo asymetrických syntéz. Tento vynález zahrňuje tiež ktorúkoľvek z tautomérnych foriem a ich zmesí.
Vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý zahrňuje:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca (II)
v ktorom R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) so zlúčeninou vzorca (III):
L-Y-X-W (III) v ktorom L znamená odstupujúcu skupinu, Y predstavuje síru a X a W sú vo vzorci (I), alebo (b) ak Y znamená CH2CH2 alebo CH2CH=CH a R3 predstavuje CHR4(CH2)nAr, reakciu zlúčeniny vzorca (IV):
O
v ktorom R3' znamená prekurzor ku R3 skupine CHR4(CH2)nAr a R1 a R2 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (V):
OHC-Y-X-W (V) kde Y znamená CH2CH2 alebo CH2CH=CH a W a X sú definované vo vzorci (I) alebo (c) ak Y znamená OC, CH=CH alebo CH2CH=CH, reakciu zlúčeniny vzorca (VI):
(VI) v ktorom L1 predstavuje odstupujúcu skupinu a R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (VII) alebo (VIII):
H2C=CH-XaW HC=C-XW (VII) (VIII) pričom vo vzorci (VII) Xa znamená väzbu alebo Ci.6alkylén a W je definované vo vzorci (I), a kde vo vzorci (VIII) W a X sú definované vo vzorci (I), a potom prípadne
- konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo
- vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli.
Reakcia zlúčenín vzorca (II) a (III) sa typicky uskutočňuje spracovaním zlúčeniny vzorca (II) ''s vhodnou zásadou v inertnom rozpúšťadle pri zníženej teplote. Vhodné zásady zahrňujú diizopropylamid lítny (ĽDA) v tetrahydrofuráne (THF) pri teplote -40°C. Výhodnými odstupujúcimi skupinami L sú sulfinát, tozyl alebo tolylsulfinyl. Alternatívne, ak Y znamená síru, samotná odstupujúca skupina môže byť skupinou vzorca Y-X-W, tak že zlúčenina vzorca (III) je dimérom vzorca W-X-S-S-X-W.
Zlúčeniny vzorca (IV) a (V) sa vhodne nechajú reagovať v inertnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid (DMF), pri zníženej teplote, napríklad pri teplote refluxu. Skupina R3' je vhodným prekurzorom ku R3 v zlúčeninách vzorca (I), tak že R3' je alkylidínový prekurzor ku R3.
Zlúčeniny vzorca (I), kde Y predstavuje síru, sa môžu konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I), v ktorých Y predstavuje SO alebo SO2, oxidačnou reakciou s použitím napríklad kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej alebo peroxymonosíranu draselného (komerčne predávaného pod ochrannou značkou ΌΧΟΝΕ), ako oxidačného činidla.
-8Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IX)
kde R1 a R2 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (X)
L2-R3 (X) v ktorom L2 znamená odstupujúcu skupinu a R3 je definované vo vzorci (I).
Reakcia zlúčenín vzorca (IX) a (X) sa vhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetón. Vhodné odstupujúce skupiny L2 zahrňujú halogén.
Zlúčeniny vzorca (IX) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
v ktorom R1 a R2 sú definované vo vzorci (I), s dimetylformamid dimetylacetálom pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote približne 90°C alebo s oxychloridom fosforečným (POCI3) v dimetylformamide (DMF) pri teplote približne 0°C.
Zlúčeniny vzorca (XI) sa môžu pripraviť s použitím štandardných postupov známych z doterajšieho stavu techniky, napríklad reakciou zodpovedajúceho halogenidu s hydrazínhydrátom.
Zlúčeniny vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI) definovanej vyššie, so zlúčeninou vzorca (XII)
Ar(CH2)n-CR4=O kde Ar, n a R4 sú definované vo vzorci (I).
(XII)
-9Reakcia zlúčenín vzorca (VI) a (VII) sa môže uskutočniť v prítomnosti Pd(OAc)2/P(O-Tol)3 v prítomnosti zásady, ako je trietylamín vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Získa sa zmes zlúčenín vzorca (I), v ktorom X' znamená X, ako je definované vo vzorci (I) mínus jeden atóm uhlíka
Zlúčeniny vzorca (VI) a (VIII) sa môžu nechať reagovať v prítomnosti paládiového katalyzátora sjodidom meďným v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Výhodné katalyzátory zahrňujú Pd(Ph3P)2CI2.
Zlúčeniny vzorca (VI) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XIII)
v ktorom R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), so zásadou a potom s halogénom (napríklad jódom), čím sa získa skupina L1. Zlúčenina vzorca (XIII) sa môže nechať reagovať s organickou zásadou, ako je diizopropylamid lítny (LDA) v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán (THF) pri zníženej teplote, napríklad pri teplote približne -70°C. Potom sa pridá jód a reakčná zmes sa nechá zahriať na laboratórnu teplotu.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu konvertovať na ďalšie zlúčeniny vzorca (I) s použitím postupov známych z doterajšieho stavu techniky. Napríklad, reakčné produkty z postupu (c) sa môžu hydrogenovať, za získania zlúčenín vzorca (I), kde X/Y tvorí alkylénový reťazec. Alternatívne sa zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y
-10znamená C=C, môžu hydrogenovať s použitím lindlar katalyzátora na zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (I), v ktorom Y znamená C=C.
Skupina W sa taktiež môže interkonvertovať, napríklad ak W znamená CO2H, zlúčeniny vzorca (I) sa môžu konvertovať na zlúčeniny vzorca (I), kde W predstavuje CO2C1.6alkyl, CONR5R6 alebo CH2NR5R6. Ak W znamená CH2OH, zlúčeniny vzorca (I) sa môže konvertovať na zlúčeninu vzorca (I), v ktorej W znamená CH2NR5R6. Vhodné postupy takejto konverzie sú znázornené na nižšie uvedenej schéme:
EDCI / DMAP Z NaBH4 / AcOH /
NHR R / CH2CI2 dioxane / reflux s s
W = CO,H --- W = CONR R -W = CH2NR R or BH3.THF/reflux
EDCI / DMAP
W = C0,H -► W = CO2C. 6alkyl
Cb6alkylOH
CH2CI2
1. MsCI/Py
2. HNR5R6
W = ch2oh --- W = ch2nr5r6
Zlúčeniny vzorcov (III), (V), (VII), (VIII), (X) a (XII) sú buď komerčne dostupné, sú dobre známe z literatúry alebo sa môžu ľahko pripraviť s použitím známych metód.
Vynález sa ďalej týka nových medziproduktov.
Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že pri vyššie opísaných krokoch spôsobu sa požaduje chránenie funkčných skupín medziproduktov chrániacimi skupinami. Chránenie funkčných skupín sa môže uskutočňovať pred ktorýmkoľvek z vyššie opísaných krokov spôsobu. Chrániace skupiny sa môžu odstrániť po reakčnom kroku alebo na konci reakčného postupu s použitím metód, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe. Použitie chrániacich skupín je podrobne opísané v “Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.W.F. McOmie, Plénum
-11 Press (1973) a “Protective Groups in Organic Synthesis” 2nd Edition, T.W.Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991).
Soli zlúčenín vzorca (I) sa môžu tvoriť reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli alebo voľnej zásady alebo jej soli s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej zásady alebo kyseliny. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, napríklad etanol, tetrahydrofurán alebo dietyléter, ktoré sa môžu odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazením. Reakcia sa byť tiež metatetickým procesom alebo sa môže uskutočňovať na Iónomeničovej živici. Výhodné sú netoxické fýziologicky prijateľné soli, hoci sa môžu použiť tiež iné soli, napríklad pri izolácii alebo čistení produktu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú výhodné v tom, že vykazujú farmakologickú účinnosť. Sú preto určené ako liečivé prípravky na použitie pri (profylaktickom) liečení autoimunitných, zápalových, proliferačných a hyperproliferačných ochoreniach a imunologický sprostredkovaných ochoreniach vrátane odmietnutia transplantovaných orgánov a tkanív a syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Príkladmi takýchto stavov sú:
(1) (respiračný trakt) reverzibilné obštrukčné respiračné ochorenia, ktoré zahrňujú astmu, ako je bronchiálna, alergická, intrinzická, extrinzitná a záduch z prachu, predovšetkým chronická alebo nevyliečiteľná astma (napríklad neskorá astma a hypersenzibilita dýchacích ciest); bronchitída; akútna, alergická, atrofická rinitída a chronická rinitída, vrátane rinitídy caseosa, hypertrofickej rinitídy, purulentnej rinitídy, rinitídy sicca, medikamentóznej rinitídy; membranózna rinitída, vrátane krupóznej rinitídy, fibrinóznej rinitídy a pseudomembranóznej rinitídy a tuberkulóznej infekcie nosnej sliznice; sezónna rinitída, vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy; sarkoidózam, farmárske pľúca a príbuzné ochorenia, fibroidné pľúca a ideopatická intersticiálna pneumónia;
(2) (kosti a kĺby) reumatoidná artritída, seronegatívna spondyloartropatia (vrátane ankylóznej sponditídy, psoriatickej artritídy a Reiterovho syndrómu), Behcetov syndróm, Sjogrenov syndróm a systémová skleróza;
-12(3) (pokožka) psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída a ďalšie ekzematózne dermatitídy, seboroická dermatitída, lišaj, pemfigus, bulózny pemfigus, bulózna epidermolýza, žihľavka, angioderma, vaskulitída, erytém, kožná eozinofília, uveitída, Alopecia areata a vernálna konjuktivitída;
(4) (gastrointestinálny trakt) celiakia, proktitída, eozinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba, ulceratívna kolitída, alergie na potraviny, ktoré vykazujú prejavy vzdialené od intestinálneho traktu, napríklad migréna, rinitída a ekzém;
(5) (ďalšie ochorenia tkanív a systémové ochorenia) skleróza multiplex, ateroskleróza, syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), lupus erytematodes, Hashimotova tyroitída, myaténia gravis, diabetes melitus typ I, nefrotický syndróm, eozinofiná fascitída, hyper IgE syndróm, lepra s infiltrátmi, sezary syndróm a idiopatická trombocytopenická purpura;
(6) (odmietnutie aloimplantátov) akútne a chronické, nasledujúce napríklad po transplantácii obličiek, srdca, pečene, pľúc, kostnej drene, pokožky a rohovky; a chronické ochorenie štep versus hostiteľ.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež určené na použitie ako antimikrobiálne činidlá a môžu sa preto použiť na liečenie chorôb spôsobených patogénnymi mikroorganizmami.
Predložený vynález poskytuje teda zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, definované vyššie, na použitie v terapii.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, definovaných vyššie, na prípravu liečiv na použitie v terapii.
Vynález sa týka predovšetkým použitia zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, definovaných vyššie, na prípravu imunosupresívnych farmaceutických kompozícií. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podávať v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi činidlami, známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je FK506 a cyklosporin
-13Vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca (I) definovanej vyššie, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na prípravu liečiv na liečenie reverzibilných obštrukčných respiračných chorôb.
Pri vyššie uvedených terapeutických použitiach budú podávané dávky, prirodzene varírovať v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, požadovaného ošetrenia a stanoveného ochorenia.
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej výhodne od 0,05 do 99% (hmotnostných), napríklad menej ako 80% hmôt. a predovšetkým výhodne od 0,1 do 70% hmôt. napríklad menej ako 50% hmôt., zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, definovaných vyššie, v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, ktorá zahrňuje zmiešanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, definovaných vyššie, s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu sa môže podávať topicky (napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest alebo na pokožku) vo forme roztokov, suspenzií, heptafluóralkánových aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl; alebo parenterálnym podávaním vo forme roztokov alebo suspenzií; alebo subkutánnym podávaním alebo rektálnym podávaním vo forme čípkov alebo transdermálne.
Vynález sa ešte ďalej poskytuje spôsob vyvolania imunosupresie, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, definovaných vyššie.
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
- 143-[(3-Hydroxypropyl)tioJ-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
Acetanhydrid (17 ml) sa pri teplote 65°C pridal k roztoku kyseliny malónovej (10 g) a metylmočoviny (6,25 g) v kyseline octovej (23 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90 až 95°C počas 3 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Výsledný roztok sa zahustil pri zníženom tlaku a zvyšok sa znova rozpustil v etanole (50 ml). Pridal sa éter (5 ml) a zmes sa nechala stáť počas 16 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa ochladila počas 4 hodín pri teplote 4°C. vyzrážaná pevná látka sa odfiltrovala a premyla éterom. Pevný podiel sa znova rozpustil v teplej vode (50 ml) a roztok sa zahustil pri zníženom tlaku až do začiatku tuhnutia pevnej látky. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a vytvorená pevná látka sa zachytila a vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,34 g) vo forme pevnej látky.
Teplota topenia: 130 až 131°C
MS (El) 142 (M+) 1H NMR (DMSO-d6) δ 3,05 (3H, s), 3,58 (2H, s), 11,33 (1H, s br).
(b) 6-Chlór-3-metylpyrÍmidin-2,4-[1 H,3H]-dión
Kyselina 1-metylbarbiturová (10 g) sa suspendovala voxychloride fosforečnom (70 ml). Pridala sa voda (2 ml)a zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 40 minút. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa nalial na zmes ľadu a vody (200 ml). Keď sa ľad roztopil, vyzrážaná pevná látka sa zachytila, premyla vodou a vysušila vo vákuu pri teplote 50°C, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (6,86 g) vo forme žltej pevnej látky.
MS (El) 160/162 (M+)
-151H NMR (CDCI3/DMSO-d6) δ 3,24 (3H, s), 5,74 (1H, s), 12,18 (1H, s br).
(c) 6-Hydrazino-3-metyl-1-(2-metyl-2-propenyl)pyrimidin-2,441H,3H]-clión
3-Bróm-2-metylpropén (1,65 ml) a uhličitan draselný (4,00 g) sa pridali k roztoku
6-chlór-3-metylpyrimidín-2,4[1H,3H]-diónu (2,00 g) v acetóne (50 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 24 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Roztok sa prefiltroval a pevná látka sa premyla s acetónom (2 x 25 ml). Spojené filtráty sa zahustili pri zníženom tlaku, čím sa získala pevná žltá látka (1,25g). Táto sa znova rozpustila v etanole (15 ml) a pridal sa hydrazín hyd rát (5 ml). Zmes sa zahrievala na reflux počas 15 minút, nechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spoluodparil s etanolom (2 x 20 ml) pri zníženom tlaku a potom sa rekryštalizoval z etanolu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,75 g).
Teplota topenia: 186 až 188°C
MS (EI) 210 (M*) 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,70 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,36 (4H, s br), 4,44 (1H, s), 4,74 (1H, s), 5,12 (1H, s), 7,88 (1H, s br).
(d) 5-Metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2H-pyrazolo[314-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
Zmes 6-hydrazino-3-metyl-1-(2-metyl-2-propenyl)pyrimidin-2,4-[1H,3H]-diónu (0,575 g) a dimetylformamid dimetylacetálu (0,73 ml) sa zahrievala pri teplote 90°C počas 20 minút. Zmes sa nechala ochladiť a priamo sa prečistila pomocou stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát : hexán (2 : 1) a potom sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,063 g).
Teplota topenia: 232 až 233°C
MS (EI) 220 (M+) ’H NMR (CDCI3/DMSO-d6) δ 1,80 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,75 (1H, s), 4,89 (1H, s), 8,04 (1H, s), 13,04 (1H, s, br).
(e) 5-Metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]yrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
-161-(Chlórmetyl)naftalén (0,214 ml) a uhličitan draselný (0,60 g) sa pridali k suspenzii 5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-diónu (0,215 g) v acetóne (10 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa zahrievala na reflux počas 2 hodín. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou etylacetát: hexán (2:1) a potom rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,062 g).
Teplota topenia: 187 až 189°C
MS (El) 360 (M+) 1H NMR (CDCI3) Ô 1,85 (3H, s), 3,35 (3H, s), 4,62 (2H, s), 4,81 (1H, s), 4,95 (1H, s), 5,73 (2H, d), 7,55 - 7,43 (4H, m), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,94 - 7,92 (2H, m).
(f) 3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
Roztok diizopropylamidu lítneho (1,12 mmol) v tetrahydrofuráne (6 ml) sa za miešania po kvapkách pridal k roztoku 5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-djpyrimidin-4,6-[5H,7H]-diónu (0,20 g) a 3{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}propylester kyseliny 4-metylfenyltiosulfónovej (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) (0,262 g) vbezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -70°C. Roztok sa miešal počas ďalšej jednej hodiny pri teplote -70°C a potom sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Pridal sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšný olej sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón : hexán (1 : 5). Produkt sa rozpustil v acetonitrile (5 ml) a spracoval sa so 40% vodnou kyselinou fluorovodíkovou (1 ml). Po 5 minútach sa roztok neutralizoval s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa s etylacetátom. Organické extrakty sa premyli s nasýteným vodným roztokom uhličitanom sodným, vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou acetón : hexán
-17(1 : 5, potom 1 : 3) a potom rekryštalizáciou zo zmesi dietyléter/hexán, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,11 g).
Teplota topenia: 138 až 139°C
MS (FAB) 451 ((M+H)+) 1H NMR (CDCfa) δ 1,60 (3H, s), 1,75 - 1,85 (2H, m), 2,66 (1H, s, br), 3,29 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,72 - 3,78 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,83 (1H, s), 4,93 (1H, s), 5,98 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,52 - 7,60 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 8,24 (1H, d).
Príklad 2
5-Metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-[(2-pyridinyl)tio]-2Hpyrazolo-jO^-dJpyrimidin^e-fSHJHJ-dión
Roztok diizopropylamidu lítneho (2,24 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazo[o[3,4-d]pyrimidin-4l6-[5H,7H]-diónu (príklad 1(e), 0,20 g) a 212'-dipyridyldisulfidu (0,246 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 ml) pri teplote -78°C. Roztok sa miešal počas ďalších 0,5 hodín pri teplote -78°C a potom sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Organické extrakty sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dietyléter: hexán (1:1, potom 2 : 1) a potom rekryštalizáciou zo zmesi dietyléter/hexán, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,08 g).
Teplota topenia: 118 až 120°C
-18MS (FAB) 470 ((M+H)+).
1H NMR (CDCÍ3) δ 1,77 (3H, s), 3,34 (3H, s), 4,58 (2H, s), 4,82 (1 H, s), 4,90 (1H, s), 5,96 (2H, s), 7,00 - 7,04 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,31 (1H, t), 7,38 - 7,55 (3H, m), 7,75 (1H, d), 7,81 - 7,84 (1 H, m), 8,16 - 8,21 (1H, m), 8,28 - 8,32 (1H, m).
Príklad 3 ,OH
3-[(2-Hydroxyetyl)tio]-5-metyI-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidÍn-4,6-[5H,7H]-dión 5? s·
CH?-C=CH?
I
CH, (a) Bis-2-{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}etyl disulfid
Do roztoku 2-hydroxyetyldisulfidu (2 g) a imidazolu (5,3 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa za miešania pridal dimetyl(1,1-dimetyletyl)silylchlorid (5,86 g). Roztok sa miešal cez noc, potom sa zriedil s dietyléterom, postupne premyl so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval a odparil pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou hexán : dietyiéter (20 : 1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme číreho oleja (3,75 g).
MS (El) 382 (M-CH3)+ (b) 3-[(2-Hydroxyetyl)tío]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
Roztok diizopropylamidu lítneho (3,36 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25ml) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-diónu (príklad 1 (e), 0,30 g) a bis-{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}etyldisulfidu (0,642 g) v bezvodom
-19tetrahydrofuráne (30 ml) pri teplote -70°C. Roztok sa miešal počas ďalších 0,5 hodín pri teplote -78°C a potom sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu. Pridal sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Organické extrakty sa vysušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou dietyléter: hexán (2:1). Produkt sa rozpustil v acetonitrile (10 ml) a spracoval sa so 40% vodnou kyselinou fluorovodíkovou (1 ml). Roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa neutralizoval s vodným roztokom hydrogenuhličtanu sodného a extrahoval sa s etylacetátom. Organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,29 g) vo forme bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 135 až 137°C
MS (FAB) 437 ((M+H)+) 1H NMR (CDCb) δ 1,78 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,42 (3H, s), 3,50 - 3,59 (2H, m), 3,79 (1H, t), 4,58 (2H, s), 4,81 (1H, s), 4,92 (1H, s), 6,02 (2H, s), 7,07 (1H, d), 7,40 (1H, t), 7,52-7,60 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,24 (1H, d).
Príklad 4
3-(4-Hydroxybutyl)-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo-
(a) 6-Chlór-3-metyl-1 -(2-metylpropyl)pyrimidin-2,4-[1 H,3H]-dión
3-Jód-2-metyipropán (3,0 ml) a uhličitan draselný (3,5 g) sa pridali k roztoku 6chlór-3-metylpyrimidin-2,4-[1H,3H]-diónu (príklad 1(b), 4,20 g) v dimetylformamide (50 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote 90°C počas 24 hodín a potom sa ochladila
-20na laboratórnu teplotu. Roztok sa zriedil kyselinou chlorovodíkovou (2,5 M) a dvakrát sa extrahoval s dietyléterom. Spojené organické extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou izohexán : etylacetát (1 :1), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (2,75 g) vo forme pevnej látky.
MS (ESI) 217/219 ((M+H)+) 1H NMR (CDCI3) δ 0,96 (6H, d), 2,10 - 2,22 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,90 (2H, d), 5,90 (1H, s).
(b) 6-Hydrazino-3-metyl-1-(2-metylpropyl)pyrimidin-2,4-[1H,3H]-dión
Hydrazínhydrát (6,5 ml) sa pridal k roztoku 6-chlór-3-metyl-1-(2- metylpropyl)pyrimidin-2,4-[1H,3H]-diónu (10,0 g) v etanole (40 ml). Zmes sa zahrievala pri teplote refluxu počas 5 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a potom sa odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (8,8 g).
MS (APCI) 213 ((M+H)*) ’H NMR (DMSO-de) δ 0,80 (6H, d), 1,92 - 2,07 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,70 (2H, d), 4,37 (2H, s, br), 5,11 (1H, s), 8,04 (1H, s, br).
(c) 1-Naftaldehyd-3-metyl-1-(2-metylpropyl)-2,4-[1H,3H]-dioxopirimidi-6-hydrazón
6-Hydrazino-3-metyl-1-(2-metylpropyl)pyrimidin-2,4-[1H,3H]-dión (2,5 g) sa rozpustil v horúcom metanole (100 ml) a nechal sa reagovať s 1-naftaldehydom (1,7 ml). Po jednej hodine sa vyzrážaná pevná látka prefiltrovala a rekryštalizovala z toluénu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,34 g).
MS (APCI) 351 ((M+H)*) 1H NMR (DMSO-de) δ 0,90 (6H, d), 2,03 - 2,19 (1H, m), 3,17 (3H, s), 3,92 (2H, d), 5,78 (1H, s), 7,61 (2H, t), 7,70 (1H, t), 8,00 (1H, d), 8,04 (2H, d), 8,67 (1 H, d), 9,07 (1H, s), 10,44 (1H, br s).
(d) 3-(4-Hydroxybutyl)-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
-21 5-Hydroxypentanal (0,65 ml) sa pridal k roztoku 1 -naftaldehyd-3-mety 1-1-(2metylpropyl)-2,4-[1H,3H]-dioxopirimidi-6-hydrazónu (25 mg) v dimetylformamide (5ml). Roztok sa zahrieval pri teplote refluxu počas 14 hodín, ochladil sa na laboratórnu teplotu a odparil sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa dvakrát so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom so soľankou. Organická fáza sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou cez oxid kremičitý eluovaním so zmesou izohexán : etylacetát (1 : 1) a potom s etylacetátom, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (116 mg) vo forme peny.
MS (APCI) 435 ((M+H)+) 1H NMR (DMSO-de) δ 0,85 (6H, d), 1,32 - 1,48 (4H, m), 2,12 - 2,26 (1H, m), 2,93 (2H, t), 3,20 - 3,30 (5H, m), 3,73 (2H, d), 4,31 (1H, t), 5,91 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,58 - 7,62 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,97 - 8,00 (1H, m), 8,22 - 8,30 (1H, m).
Príkiad 5
5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-propyltio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
(a) 5-MetyI-7-(2-metylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
V súlade s postupom uvedeným v nemeckom patente č. 63 381 sa oxychlorid fosforečný (4 ml) po kvapkách pridal k ľadom chladenému roztoku 6-hydrazino-3metyl-1-(2-metylpropyl)pyrimidin-2,4-[1H,3H]-diónu (4,7 g) v dimetylformamide (15ml). Po jednej hodine sa reakčná zmes rýchle ochladila vliatím do vody. Vyzrážaná pevná látka sa zachytila filtráciou a vysušila sa vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,4 g).
-22Teplota topenia: 200°C
MS (-ve APCI) ((M-H)') 221 1H NMR (DMSO-de) δ 0,87 (6H, d), 2,22 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,77 (2H, d), 8,47 (1H, brs), 13,46 (1H, brs).
(b) 5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin4,6-[5H,7H]-dión
V súlade s postupom uvedeným v nemeckom patente č. 63 381 sa 1-(chlórmetyl)naftalén (2,2 g), uhličitan draselný (1,6 g) a 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión (2,5 g) predložili do acetónu (40 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (200 ml) a vyzrážaná pevná látka sa zachytila filtráciou. Pevná látka sa triturovala s izohexánom a potom sa vysušila vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve.
Teplota topenia: 178°C
MS (-ve APCI) ((M+H)+) 363 1H NMR (DMSO-de) δ 0,83 (6H, d), 2,14 (1H, m), 3,19 (3H, s), 3,72 (2H, d), 5,88 (2H, s), 7,28 (1H, d), 7,48 (1 H, t), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,93 (1H, d), 8,00 (1 H, d),
8,22 (1H, d), 8,55 (1H, s).
(c) 5-Metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-propyltio-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
N-butyllítium (1,5 M, 1,4 ml) sa pridalo k roztoku 5-metyl-7-(2-mety Ip ropy 1)-2-(1naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión (200 mg) a dipropyldisulfidu (0,175 ml) v tetrahydrofurane (10 ml) za chladenia na teplotu -78°C. Po jednej hodine sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a po ďalšej hodine sa reakčná zmes rýchle ochladila vodou. Reakčná zmes sa zriedila éterom a premyla sa trikrát s 2 M roztokom hydroxidu sodného a jedenkrát so soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, zahustila sa vo vákuu a prečistila sa chromatografiou na silikagéle (izohexán : etylacetát 9 : 1 až 4 : 1) a potom sa rekryštalizovala z izohexánu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (24 mg).
-23Teplota topenia: 105°C
MS(-veAPCI) ((M+H)+) 437 1H NMR (DMSO-dg) δ 0,8 - 0,9 (9H, m), 1,4-1,5 (2H, m), 2,17 (1H, m), 3,16 (2H, t), 3,23 (3H, s), 3,72 (2H, d), 5,99 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,55 7,65 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,30 (1H, d).
Príklad 6
3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
Diizopropylamid lítny (3,3 mmol) sa pridal do roztoku 5-metyl-7-(2-metylpropyl)2-(1-naftalenyImetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-diónu (600 mg) a 3{[dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}propylester kyseliny 4-metylfenyltiosulfónovej (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) (720 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) za chladenia pri teplote -78°C. Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a po ďalšej hodine sa rýchle ochladila vodou. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a dvakrát sa premyla so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, jedenkrát so soľankou a potom sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a zahustila. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridal sa tetrabutylamóniumbromid (1 M v tetrahydrofuráne, 2 ml). Po 18 hodinách sa reakčná zmes rýchle ochladila s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa éterom. Éterový extrakt sa premyl jedenkrát vodou a jedenkrát so soľankou, potom sa vysušil nad síranom horečnatým, prefiltroval a zahustil. Chromatografia zvyšku na silikagéle (izohexán : etylacetát, 1 : 1 až 1 : 2) a následne preparatívna HPLC s reverznou fázou a rekryštalizácia zo zmesi izohexán : etylacetát poskytli zlúčeninu uvedenú v názve (156 mg).
-24Teplota topenia: 135°C
MS (-ve APCI) ((M+H)+) 453 ’H NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (6H, d), 1,5 - 1,6 (2H, m), 2,19 (1H, m), 3,23 (3H, s; 2H, t), 3,32 (2H, q), 3,73 (2H, d), 4,48 (1H, t), 5,99 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,55-7,65 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 8,30 (1H, dd).
Príklad 7
Metylester kyseliny 4-[(4,5,617-tetrahydro-5-metyI-7-{2-metylpropyl}-2-{ 1-naftalenylmetyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánovej
(a) 4,4,4-Trimetylbutoxyester kyseliny para-toluéntiosulfónovej
Zmes draselnej soli kyseliny para-toluéntiosulfónovej (24 mmol), trimetyl-4brómortobutyrátu (22 mmol) a hexametylfosforamidu (30 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín a potom sa vliala do zmesi 10:1 hexán/dietyléter (500 ml). Zmes sa dôkladne pretrepala, potom sa premyla vodou (2 x 200 ml) a následne soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a odparila sa do sucha vo vákuu, čím sa získal ester uvedený v podnázve, vo forme oleja (5,3 g).
• *H NMR (CDCI3) δ 1,95 (2H, m), 2,37 (2H, t), 2,44 (3H, s), 3,02 (2H, t), 3,16 (9H, s), 7,33 (2H, d), 7,80 (2H, d).
(b) Metylester kyseliny 4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{1-naftalenyImetyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánovej
Diizopropylamid lítny (2,8 mmol) sa pridal k roztoku 5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2(1-naftalenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimídin-4,6-[5H,7H]-diónu (500 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri teplote -78°C. Po 10 minútach sa ku reakčnej zmesi pridal
-254,4,4-trimetylbutoxyester kyseliny para-toluéntiosulfónovej (1,2 g). Po dvoch hodinách sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a po ďalšej hodine sa dvakrát rýchle ochladila so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a dvakrát sa premyla so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, jedenkrát so soľankou a potom sa vysušila nad síranom horečnatým. Organická fáza sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa chromatografoval na silikagéle (ízohexán:etylacetát, 3:1 až 2:1) a potom sa triturovala s izohexánom, čím poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (340 mg).
Teplota topenia: 100°C
MS (-ve APCI) ((M+H)+) 495 1H NMR (DMSO-ds) δ 0,84 (6H, d), 1,65 (2H, kvint.), 2,19 (1H, m), 2,28 (2H, t), 3,20 - 3,25 (5H, m), 3,52 (3H, s), 3,74 (2H, d), 5,99 (2H, s), 6,89 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 8,30 (1H, dd).
Príklad 8 t
Kyselina 4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{1-naftalenylmetyl}4,6-dioxo-2H-pyrázoIo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánová
Monohydrát hydroxidu lítneho (80 mg) sa pridal do roztoku metylesteru kyseliny
4-[(4,5,6,7--tetrahydro-5-metyl--7-{2-metylpropyl}-2-{1--naftalenylmetyl}-4,6-dioxo2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánovej (250 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) a potom sa pridala voda, čím sa získal homogénny roztok. Po 18 hodinách sa reakčná zmes rozdelila medzi éter a 2 M hydroxid sodný. Vodná fáza sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa s etylacetátom, ktorý sa potom vysušil nad síranom horečnatým. Organická fáza sa zahustila vo vákuu
-26a rekryštalizovala zo zmesi cyklohexán:etylacetát, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (130 mg).
Teplota topenia: 149°C
MS(-veAPCI) 481 ((M+H)+) 'H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (6H, d), 1,65 (2H, kvínt.), 2,10 - 2,25 (3H, m), 3,20 3,25 (5H, m), 3,74 (2H, d), 5,99 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,55 - 7,65 (2H, m), 7,89 (1H, d), 7,98 (1 H, dd), 8,29 (1H, dd).
Príklad 9
3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyIpropyl)-2-(2-{fenylsuIfonyImetyl}fenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
(a) 3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4,6-[5H,7H]-dión
Diizopropylamid lítny (10,7 mmol) sa pridal do roztoku 2-(4-metoxyfenylmetyl)-5metyl-7-(2-metylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-diónu (1,83 g) a 3{[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy}propylesteru kyseliny 4-metylfenyltiosulfónovej (J. Med. Chem. 1995, 38, 2557) (3,0 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) pri teplote 78°C. Po 1,5 hodine sa reakčná zmes zahriala na laboratórnu teplotu a po ďalších dvoch hodinách sa pridala voda. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom a dvakrát sa premyla so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, jedenkrát so soľankou a potom sa vysušila nad síranom horečnatým a potom sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v kyseline trifluóroctovej (10 ml) a zahrieval sa pri teplote 100°C počas 4 hodín. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa odparila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustil v metanole (30 ml), pridal sa nasýtený hydrogenuhličitan sodný (1,1 g)
-27a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa odparila pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa jedenkrát s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, dvakrát so soľankou a potom sa vysušil nad síranom horečnatým a zahustil vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (izohexán : etylacetát, 1 : 2) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (1,0 9)·
Teplota topenia: 103 - 109°C
MS(-ve APCI) 313 ((M+H)+) 1H NMR (DMSO-de) δ 0,87 (6H, d), 1,70 (2H, vbrs), 2,20 (1H, vbrs), 3,18 (5H, s), 3,47 (2H, t), 3,70 (2H, d).
(b) 3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(2-{fenylsulfonylmetyl}fenylmetyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión
3-[(3-Hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin4,6-[5H,7H]-dión (94 mg), uhličitan draselný (90 mg) a 2-(fenylsulfonylmetyl)benzylbromid (105 mg) sa predložili do dimetylsulfoxidu (11 ml). Po 5 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom a trikrát sa premyla vodou, dvakrát so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a jedenkrát so soľankou, potom s a vysušila nad síranom horečnatým a napokon zahustila vo vákuu. Chromatografia na silikagéle (izohexán : izopropanol, 4:1) poskytla zlúčeninu uvedenú v názve (70 mg).
Teplota topenia: 50°C (pena)
MS (-ve APCI) 557 ((M+H)+) 1H NMR (DMSO-de) δ 0,81 (6H, d), 1,54 (2H, kvint.), 2,12 (1H, m), 3,19 (2H, t),
3,22 (3H, s), 3,37 (2H, q), 3,68 (2H, d), 4,48 (1H, t), 5,00 (2H, s), 5,61 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,2-7,3 (2H, m), 7,65 (2H, t), 7,78 (1H, t), 7,82 (2H, d).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili postupom podľa príkladu 9(b) s použitím 3[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6[5H,7H]-diónu a vhodného halogenidu.
-29Farmakologické údaje
Inhibícia reakcie ľudských zmesných lymfocytov (MLR)
Test MLR sa uskutočnil v 96-jamkových mikrotitračných platničkách s plochým dnom. Zlúčeniny sa pripravili ako 10 mM zásobný roztok v dimetylsulfoxide. 50násobné zriedenie tohto roztoku sa pripravilo v RPMI. Sada riedení sa pripravila z tohto roztoku. 10 μΙ 50-násobne zriedeného zásobného roztoku alebo jeho riedenia sa pridalo k jamke, pričom sa získali koncentrácie vzoriek od 9,5 μιτι a smerom nadol. Do každej jamky sa umiestnilo 1,5 x 105 buniek z každého z dvoch zodpovedajúcich donorov vo finálnom objeme 0,2 ml RPMI 1640 média doplnené s 10% ľudského séra, 2 mM L-glutamínu a penicilín/streptomycínu. Bunky sa inkubovali pri teplote 37°C vo vlhkej atmosfére s 5% oxidu uhličitého počas 120 hodín. Pridal sa 3H-tymidín (0,5 μθϊ) počas posledných 6 hodín inkubácie. Potom sa stanovila hladina rádioaktivity začlenená do buniek, ktorá sa merala ako proliferácia T-buniek.
Vo vyššie uvedených testoch sa zistilo, že zlúčeniny uvedené v príkladoch 1 až 12 vykazujú IA50 hodnotu menej ako 1 x 10‘6.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-diónové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktoromR1 znamená Ci.6aíkyl, C3.6alkenyl alebo C3.6cykloalkyl;R2 predstavuje Ci_4alkyl alebo C3.6alkenyl;R3 znamená 1- alebo 2-indanyl, 1- alebo 2-(1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl), 9fluorenyl, acenaftyl alebo CHR4(CH2)nAr, kde n znamená 0 alebo 1, R4 predstavuje vodík alebo C16alkyl aAr znamená chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo fenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, C^alky!, Ci.6alkoxy a fenylsulfonylmetyl;W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2Ci.6alkyl, CH2NR5R6, CONR5R6, kde R5 a R6 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo Ci-eaikyl alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 8-členný heterocyklický kruh, ktorý prípadne ďalej obsahuje atóm kyslíka alebo skupinu NR7, kde R7 znamená vodík alebo C^alkyl, alebo W predstavuje pyridyl alebo fenyl, z ktorých každý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxyl, Ci_6alkyt a C^alkoxy;X znamená väzbu alebo Cvsalkylén;Y predstavuje S(O)P, C=C, CH=CH, CH2CH2 alebo CH2CH=CH; a p znamená 0, 1 alebo 2;-31 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, za predpokladu že- X neznamená väzbu ak W predstavuje H, CH2OH, CO2H, CO2Ci.6alkyl, CH2NR5R6 alebo CONR5R6 a Y znamená síru. , '
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená C^alkyl alebo C3^alkenyl.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 znamená C^alkyl. ’· / <: ľ :
- 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R3 predstavuje CHR4(CH2)nAr, v ktorom n znamená 0, R4 predstavuje vodík aAr znamená chinolinyl, naftalenyl, benzodioxolinyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atómy halogénu a fenylsulfonylmetyl.
- 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Y znamená síru alebo CH2CH2.
- 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená Ci. 3-alkylén.
- 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde W znamená H, CH2OH, CO2H, CC^C^-alkyl alebo pyridyl.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)ZH-pyrazolofS^-djpyrimidin^.e-jSH.ľHj-dión, alebo5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-[(2-pyridinyl)tio]-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo3-[(2-hydroxyetyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyl-2-propenyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo3-(4-hydroxybutyl)-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-3-propyltio-2H-pyrazolo[3,4d]-pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo-323-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metyIpropyl)-2-(1-naftalenylmetyl)-2Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7HJ-dión, alebo metylester kyseliny 4-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{ 1 naftalenylmetyI}-4,6-dioxo-2H-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-3-yl)tio]butánovej, alebo kyselina 4-[(415,6,7-tetrahydro-5-metyl-7-{2-metylpropyl}-2-{ 1 -naftalenylmetyl}-4,6-dioxo-2H-pyrazoIo[3,4-d]-pyrimidin-3-y!)tio]butánová, alebo3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(2-{fenylsulfonylmetyl}fenylmetylJ^H-pyrazolofS^-djpyrimidin^.e-fSHJHj-dión, alebo2-({5-chlórbenzo[1,3]dioxo-6-yl}metyl)-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2metylpropyl)-2H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo2- (3-chlór-2-fluórfenylmetyl)-3-[(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyI)-2H-pyrazolo[314-d]pyrimidin-4,6-[5H17H]-dión alebo3- [(3-hydroxypropyl)tio]-5-metyl-7-(2-metylpropyl)-2-(2-chinolinylmetyl)-2Hpyrazolo[3^<i]pyrímiciin-4,6-[5H,7H]-dión, alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z týchto zlúčenín..
- 9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje v ktorom R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I) so zlúčeninou vzorca (III) L-Y-X-W (III) v ktorom L znamená odstupujúcu skupinu, Y predstavuje síru a X a W sú vo vzorci (I), alebo (b) ak Y znamená CH2CH2 alebo CH2CH=CH a R3 predstavuje CHR4(CH2)nAr, reakciu zlúčeniny vzorca (IV) v ktorom R3’ znamená prekurzor ku R3 skupine CHR4(CH2)nAr a R1 a R2 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (V)OHC-Y-X-W (V) kde Y znamená CH2CH2 alebo CH2CH=CH a W a X sú definované vo vzorci (I) alebo (c) ak Y znamená C=C, CH=CH alebo CH2CH=CH, reakciu zlúčeniny v ktorom L1 predstavuje odstupujúcu skupinu a R1, R2 a R3 sú definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (Vil) alebo (Vili)H2C=CH-XaW HC=C-XW (VII) (Vili) pričom vo vzorci (VII) Xa znamená väzbu alebo C ^alkylén a W je definované vo vzorci (I), a kde vo vzorci (Vili) W a X sú definované vo vzorci (I), a potom prípadne- konvertovanie zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo- vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli.
- 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.-3411. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
- 12. Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na použitie v terapii.
- 13. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na výrobu liečiva na použitie v terapii.
- 14. Použitie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na vyvolanie imunosupresie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9701398A SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Novel compounds |
| PCT/SE1998/000640 WO1998046606A1 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-07 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK135699A3 true SK135699A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=20406576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1356-99A SK135699A3 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-07 | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6028074A (sk) |
| EP (1) | EP0975636B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001520645A (sk) |
| KR (1) | KR20010006350A (sk) |
| CN (1) | CN1259951A (sk) |
| AT (1) | ATE245648T1 (sk) |
| AU (1) | AU733066B2 (sk) |
| BR (1) | BR9808540A (sk) |
| CA (1) | CA2286078A1 (sk) |
| DE (1) | DE69816608T2 (sk) |
| EE (1) | EE9900465A (sk) |
| HU (1) | HUP0002104A3 (sk) |
| ID (1) | ID22746A (sk) |
| IL (1) | IL132153A0 (sk) |
| IS (1) | IS5198A (sk) |
| NO (1) | NO995006L (sk) |
| PL (1) | PL336230A1 (sk) |
| SE (1) | SE9701398D0 (sk) |
| SK (1) | SK135699A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902538T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998046606A1 (sk) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9801399D0 (sv) | 1998-04-21 | 1998-04-21 | Astra Pharma Prod | Method and apparatus for filling containers |
| GC0000177A (en) * | 1998-12-17 | 2006-03-29 | Smithkline Beecham | Thrombopoietin mimetics |
| CY2010012I2 (el) | 2000-05-25 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Μιμητικα θρομβοποιητινης |
| JP2004527541A (ja) | 2001-03-01 | 2004-09-09 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポエチン模倣物 |
| CA2459161A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-13 | The Rockefeller University | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1b-mediated signaling in brain |
| TWI280128B (en) | 2002-05-22 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corp | 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine) |
| TW200526638A (en) | 2003-10-22 | 2005-08-16 | Smithkline Beecham Corp | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline |
| US9226885B2 (en) * | 2005-05-24 | 2016-01-05 | Allium Vitalis Incorporated | Personal care and medicinal products incorporating bound organosulfur groups |
| CN101248050B (zh) | 2005-06-06 | 2013-07-17 | 武田药品工业株式会社 | 有机化合物 |
| KR20090042227A (ko) * | 2006-06-06 | 2009-04-29 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| WO2008063505A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US9006258B2 (en) | 2006-12-05 | 2015-04-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Method of treating female sexual dysfunction with a PDE1 inhibitor |
| ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| AU2008331833A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc | Organic compounds |
| WO2009075784A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| KR20110098731A (ko) * | 2008-12-06 | 2011-09-01 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| CN102223799A (zh) | 2008-12-06 | 2011-10-19 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
| WO2010065147A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2358204B1 (en) | 2008-12-06 | 2015-08-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4,5,7,8-tetrahydro-4-oxo-2H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[3,4-e]pyrimidine compounds as PDE1 inhibitors. |
| CN102232077A (zh) | 2008-12-06 | 2011-11-02 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
| EP2367429B1 (en) | 2008-12-06 | 2017-06-07 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2400970A4 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-18 | Intra Cellular Therapies Inc | PDE-1-HEMMER FOR EYE DRESSING |
| SG184766A1 (en) | 2009-03-23 | 2012-10-30 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Isothiazolo-pyrimidinedione derivatives as trpa1 modulators |
| US8623880B2 (en) | 2009-03-23 | 2014-01-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidine-dione derivatives as TRPA1 modulators |
| EA023857B1 (ru) * | 2009-03-23 | 2016-07-29 | Гленмарк Фармасеутикалс С.А. | Сочлененные производные пиримидиндионов в качестве модуляторов trpa1 |
| SI2411395T1 (sl) | 2009-03-23 | 2013-07-31 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Furopirimidindionski derivati kot TRPA1 modulatorji |
| US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CA2763768A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Glaxosmithkline Llc | Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds |
| WO2011016861A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel regulatory proteins and inhibitors |
| JP5879336B2 (ja) | 2010-05-31 | 2016-03-08 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
| JP5911854B2 (ja) | 2010-05-31 | 2016-04-27 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| WO2011153135A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US10561656B2 (en) | 2011-06-10 | 2020-02-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| NZ701721A (en) | 2012-06-08 | 2016-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Amides of 2-amino-4-arylthiazole compounds and their salts |
| US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
| EP2968338B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde1 inhibitors for use in the treatment and/or prevention of cns injuries, and pns diseases, disorders or injuries |
| ES2836129T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-06-24 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos orgánicos |
| JP6696904B2 (ja) | 2014-01-08 | 2020-05-20 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 製剤および医薬組成物 |
| US9884872B2 (en) | 2014-06-20 | 2018-02-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
| US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| ES2745819T3 (es) | 2014-08-07 | 2020-03-03 | Intra Cellular Therapies Inc | Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1 |
| EP3193878B1 (en) | 2014-09-17 | 2021-01-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns) |
| HK1243936A1 (zh) | 2014-12-06 | 2018-07-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 有机化合物 |
| HK1243935A1 (zh) | 2014-12-06 | 2018-07-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 有机化合物 |
| JP2019510039A (ja) | 2016-03-28 | 2019-04-11 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 新規組成物および方法 |
| WO2018015088A1 (en) * | 2016-06-23 | 2018-01-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel [1,2,31triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives |
| JP7134168B6 (ja) | 2016-09-12 | 2024-02-02 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
| EP3746081A4 (en) | 2018-01-31 | 2021-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel uses |
| EP4413980A3 (en) | 2019-09-03 | 2024-10-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compounds |
| US12364695B2 (en) | 2020-06-02 | 2025-07-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating inflammatory disease |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0077372A1 (de) * | 1981-04-22 | 1983-04-27 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | NEUE PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDINE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL |
| US4603203A (en) * | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
| EP0237289A3 (en) * | 1986-03-14 | 1988-07-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use |
| WO1994013643A1 (en) * | 1992-12-17 | 1994-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity |
| TW444018B (en) * | 1992-12-17 | 2001-07-01 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
-
1997
- 1997-04-15 SE SE9701398A patent/SE9701398D0/xx unknown
-
1998
- 1998-04-07 SK SK1356-99A patent/SK135699A3/sk unknown
- 1998-04-07 JP JP54380398A patent/JP2001520645A/ja not_active Ceased
- 1998-04-07 CN CN98806075A patent/CN1259951A/zh active Pending
- 1998-04-07 AU AU70909/98A patent/AU733066B2/en not_active Ceased
- 1998-04-07 EE EEP199900465A patent/EE9900465A/xx unknown
- 1998-04-07 TR TR1999/02538T patent/TR199902538T2/xx unknown
- 1998-04-07 EP EP98917859A patent/EP0975636B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 BR BR9808540-9A patent/BR9808540A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 PL PL98336230A patent/PL336230A1/xx unknown
- 1998-04-07 DE DE69816608T patent/DE69816608T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 ID IDW991207A patent/ID22746A/id unknown
- 1998-04-07 HU HU0002104A patent/HUP0002104A3/hu unknown
- 1998-04-07 WO PCT/SE1998/000640 patent/WO1998046606A1/en not_active Ceased
- 1998-04-07 IL IL13215398A patent/IL132153A0/xx unknown
- 1998-04-07 AT AT98917859T patent/ATE245648T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 CA CA002286078A patent/CA2286078A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 KR KR1019997009435A patent/KR20010006350A/ko not_active Withdrawn
- 1998-08-07 US US09/068,304 patent/US6028074A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-09-27 IS IS5198A patent/IS5198A/is unknown
- 1999-10-14 NO NO995006A patent/NO995006L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU733066B2 (en) | 2001-05-03 |
| DE69816608T2 (de) | 2004-04-15 |
| IL132153A0 (en) | 2001-03-19 |
| NO995006D0 (no) | 1999-10-14 |
| US6028074A (en) | 2000-02-22 |
| TR199902538T2 (xx) | 2000-02-21 |
| JP2001520645A (ja) | 2001-10-30 |
| CA2286078A1 (en) | 1998-10-22 |
| CN1259951A (zh) | 2000-07-12 |
| PL336230A1 (en) | 2000-06-19 |
| ATE245648T1 (de) | 2003-08-15 |
| HUP0002104A3 (en) | 2002-03-28 |
| ID22746A (id) | 1999-12-09 |
| EE9900465A (et) | 2000-04-17 |
| AU7090998A (en) | 1998-11-11 |
| EP0975636B1 (en) | 2003-07-23 |
| BR9808540A (pt) | 2000-05-23 |
| NO995006L (no) | 1999-10-14 |
| WO1998046606A1 (en) | 1998-10-22 |
| EP0975636A1 (en) | 2000-02-02 |
| IS5198A (is) | 1999-09-27 |
| DE69816608D1 (de) | 2003-08-28 |
| HUP0002104A2 (hu) | 2001-01-29 |
| KR20010006350A (ko) | 2001-01-26 |
| SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK135699A3 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| US8372854B2 (en) | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds | |
| US8633206B2 (en) | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine compounds | |
| US8575336B2 (en) | Indazoles | |
| AU717429B2 (en) | Pyrrolo(3,4-(D)pyrimidinone derivatives and their use as medicaments | |
| WO1995028387A1 (en) | Benzamide compound and medicinal use thereof | |
| EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
| US5137890A (en) | 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines | |
| PL158165B1 (pl) | Sposób wytwarzania acylowych pochodnych hydroksypirymidyn PL PL PL PL | |
| WO2014016789A1 (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as pde9 inhibitors | |
| CZ360599A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
| NZ338008A (en) | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinedione compounds |