SK13542003A3 - Spôsob chlórmetylácie tiofénu - Google Patents
Spôsob chlórmetylácie tiofénu Download PDFInfo
- Publication number
- SK13542003A3 SK13542003A3 SK1354-2003A SK13542003A SK13542003A3 SK 13542003 A3 SK13542003 A3 SK 13542003A3 SK 13542003 A SK13542003 A SK 13542003A SK 13542003 A3 SK13542003 A3 SK 13542003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- chloromethylation
- thiophene
- Prior art date
Links
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 10
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 6
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC=1C=CSC=1 KKWWFYAKOFXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- -1 bis3-thienylmethane Chemical compound 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=C(CCl)S1 OJBWNBCXVFAMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(C)C1=CC=CS1 CXRPNLIUCUKLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-1-thiophen-2-ylethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C(CCl)C1=CC=CS1 JOIVULVUCVIERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1CC1=CC=CS1 JZSRHKOFXIACDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZUXCXVPQXRSCO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(2-methylpropyl)thiophene Chemical compound CC(C)CC=1SC=CC=1C RZUXCXVPQXRSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQDXMILGABOCEO-UHFFFAOYSA-N ClCC1=CSC(=C1)CO Chemical compound ClCC1=CSC(=C1)CO XQDXMILGABOCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002602 strong irritant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Control Of Charge By Means Of Generators (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy 2-chlórmetyltiofénu vzorca I
Cl (i) a spôsobu prípravy 2-tienylacetonitrilu vzorca II
(II) z tiofénu vzorca I.
Doterajší stav techniky
2-Chlórmetyltiofén vzorca I a 2-tienylacetonitril vzorca II sú hodnotnými medziproduktmi pre farmaceutický priemysel. Napríklad z nich pripravený 2tienyletylamín vzorca III
(Hl) je východiskovou surovinou pre niekoľko farmaceutický účinných látok (Active Pharmaceutical Ingredients (API)).
Zlúčenina vzorca I je dlho všeobecne známa (Beríchte 19. str. 636, 1886). Pri tlaku okolia má teplotu varu 175 °C a je to bezfarebná olejovitá kvapalina. Silne dráždi sliznicové membrány a pokožku. Je to labilná zlúčenina, má sklon sa rozkladať a polymerizovať s explozívnou prudkosťou.
Zlúčeninu vzorca I je možné pripraviť chlórmetyláciou s použitím kyseliny chlorovodíkovej a formaldehydu, v priebehu reakcie sa však tvorí značné množstvo ťažko oddeliteľných vedľajších produktov (J. Amer. Chem. Soc. 64(3), str. 477, 1942) a výťažok reakcie je preto nízky (Org. Synt. Coli. 3, str. 197, 1955).
Bolo niekoľko pokusov ako zvýšiť výťažok chlórmetylácie a čistoty takto získanej zlúčeniny vzorca I.
Podľa amerického patentového spisu číslo US 2 527 680 sa mieša studená koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková a studený vodný roztok formaldehydu, zmes sa sýti plynným chlorovodíkom, ktorý sa pridáva postupne do tiofénu pri teplote -10 °Ca teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod +1 °C. Reakčná zmes, ktorá sa po pridaní vody stane dvojfázovou, sa oddelí a zlúčenina vzorca I sa získa frakčnou destiláciou s výťažkom 61,8 % teórie. Získa sa významné množstvo (20 až 28 %) vedľajších produktov, z ktorých je na prvom mieste 2-chlórmetyltiofén a cieľová zlúčenina vzorca I je touto zlúčeninou znečistená.
Podľa amerického patentového spisu číslo US 4 501 903 sa zavádza suchý chlorovodík do zmesi tiofénu, formaldehydu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote v rozmedzí -5 až -10 °C za intenzívneho miešania rýchlosťou 0,3 až 1,5 mol/mol tiofénu za hodinu. Po zriedení reakčnej zmesi vodou sa reakčná zmes nechá stáť pri teplote v rozmedzí -5 až -10 °C, pričom sa fázy rozdelia a organická fáza obsahuje 60 až 75 % zlúčeniny I. Výťažok zlúčeniny vzorca I kolíše medzi 65 až 75 %. Získaná zlúčenina vzorca I obsahuje tieto nečistoty: 2,5-dichlórmetyltiofén, chlórmetyl-bis-tienylmetán, bis3 tienylmetán, tiofén a polyméry.
Uvedené nečistoty a 3-chlórmetyl-5-hydroxymetyltiofén, chlórmetyltiofén vzorca IV
(iv) a 2-tienylmetanol sú obsiahnuté v tiofénových produktoch vzorca I, získaných všetkými spôsobmi známymi zo stavu techniky. Uvedené nečistoty zťažujú transformáciu neizolovanej zlúčeniny vzorca I na zlúčeninu vzorca II, pretože spôsobujú významnú produkciu dechtu a zodpovedajúci 3-kyanoderivát je ťažko oddeliteľnou nečistotou s veľmi tesnou teplotou varu.
Okrem toho zlúčenina vzorca IV sa prevádza do analógov API a jej oddelenie v priebehu syntéz alebo štiepenia racemických API alebo v priebehu vytvárania solí alebo čistenia konečného produktu je mimoriadne ťažké. Preto má byť množstvo 3-chlórmetyltiofénu vzorca IV a jeho kyanoderivátov alebo aminoderivátov hmotnostne pod 0,3 % už v medziproduktoch (zlúčeniny vzorcov I, II a III).
Izolácia a čistenie zlúčeniny vzorca I vákuovou destiláciou je nebezpečné a nie príliš účinné.
Vzhľadom na tieto skúsenosti je snaha vyvinúť spôsob, vedúci k oveľa čistejšej zlúčenine vzorca I obsahujúcej hmotnostne menej ako 0,3 % 3chlórmetyltiofénu vzorca IV, spôsob, ktorý vylúči nutnosť izolácie zlúčeniny vzorca I a povedie k príprave zlúčeniny vzorca II neobsahujúcej žiadny decht.
Ďalšou úlohou je vyvinúť spôsob, ktorý vylúči silné miešanie, vytváranie dvojfázového systému a emulzie v priebehu procesu a odstráni kolísanie výťažku v závislosti od rýchlosti zavádzania plynného chlorovodíka.
Ešte ďalšou úlohou je zvýšiť výťažnosť v porovnaní so známymi spôsobmi procesu a vyvinúť spôsob, ktorý sa môže uskutočňovať bez narušenia kvality konečného produktu.
S prekvapením sa zistilo, že ak sa uskutočňuje chlórmetylácia tiofénu v prítomnosti zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu, získa sa ďaleko čistejšia zlúčenina vzorca I, ktorej hmotnostný obsah 3-chlórmetyltiofénu je dobre pod 0,3 % limitom a prípadne v prítomnosti zlúčeniny, obsahujúcej ketoskupinu, bez rušivého vytvárania dechtu sa môže transformovať na zlúčeninu vzorca II. Výťažok a technické charakteristiky spĺňajú úlohy vynálezu.
Podstata vynálezu
Spôsob prípravy 2-chlórmetyltiofénu vzorca I
CH - Cl (I) chlórmetyláciou tiofénu, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa chlórmetylácia uskutočňuje v prítomnosti aspoň jednej zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu.
Výhodne sa používajú zlúčeniny majúce teplotu topenia pod -15 °C a teplotu varu pod +250 °C.
Ako takéto zlúčeniny sa napríklad uvádzajú dimetylketón, dietylketón, dipropylketón, metyletylketón, metylpropylketón, metylizopropyiketón, metylbutylketón, metylizobutylketón, metyl-terc-butylketón, metylpentylketón a metylhexylketón.
Chlórmetylačnými činidlami, použitými podľa vynálezu, sú výhodne koncentrovaná kyselina chlorovodíková, plynný chlorovodík a formaldehyd alebo jeho polyméry, napríklad paraformaldehyd. Chlórmetylácia sa môže uskutočňovať niekoľkými spôsobmi podľa vynálezu, napríklad sa tiofén zmieša so zlúčeninou obsahujúcou ketoskupinu a táto zmes sa môže pridať do zmesi koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej a formaldehydu a potom sa do reakčnej zmesi zavedie plynný chlorovodík. Je tiež možné, že sa zmes tiofénu a zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu nasýti plynným chlorovodíkom a potom sa do nej pridá zmes formaldehydu a kyseliny chlorovodíkovej. Tento variant spôsobu je predovšetkým výhodný v prípade výroby vo veľkom meradle.
Chlórmetylácia sa uskutočňuje výhodne v rozmedzí teplôt -15 °C až +20 °C, pričom najvýhodnejšie je rozmedzie 0 °C až +10 °C. Molárny pomer reakčných činidiel a tiofénu zodpovedá zvyčajnému pomeru používanému v priebehu chlórmetylácie, pričom najvýhodnejší je nasledujúci molárny pomer: tiofén : vodná kyselina chlorovodíková : plynný vodík : paraformaldehyd = 1,0:1,0-1,3:0,75-1,0:1,0.
Objemový pomer tiofénu a zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu sa môže meniť v širokých medziach, výhodný je pomer 1:1,3 a najvýhodnejší je pomer tiofénu ku ketozlúčenine 1:2,0-2,6.
V prípade niekoľkých reprezentatívnych ketozlúčenín je výhodné rozpustiť organické soli vo vodnej kyseline chlorovodíkovej na podporu reakcie reakčnej zmesi. Zlúčenina vzorca I sa môže izolovať spôsobom v odbore dobre známym alebo sa nemusí izolovať a po nastavení hodnoty pH reakčnej zmesi na neutrálnu hodnotu sa môže transformovať dobre známymi organochemickými spôsobmi na zlúčeninu vzorca II, pričom výhodným postupom je reakcia s kyanidmi alkalických kovov, napríklad s kyanidom sodným alebo draselným, prípadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fázy (napríklad tetrabutylamóniumhalogenidy).
Zlúčenina vzorca II sa môže izolovať známymi spôsobmi. Zlúčenina vzorca II sa môže prevádzať na amín vzorca III a na rôzne API.
Vynález bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do suspenzie obsahujúcej 84 g (1 mol) tiofénu, 168 g metylizobutylketónu, 100 g (1 mol) vodnej kyseliny chlorovodíkovej (37 %) a 30 g (1,0 mol) paraformaldehydu (výrobca Degussa, počet monomérnych jednotiek je 4 až 98) sa pri teplote v rozmedzí 0 až +5 °C v priebehu šiestich hodín zavedie 36,5 g (1 mol) plynného chlorovodíka. Po skončení zavádzania plynu sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C až + 5 °C. Reakčná zmes sa zriedi 90 g vody, organická fáza sa premyje 50 g 20 % roztoku uhličitanu draselného až do neutrálnej hodnoty pH. Zloženie reakčnej zmesi sa stanoví plynovou chromatografiou a zodpovedá percentám plochy: tiofén 30,3 %, 2-chlórmetyltiofén 61 %, 3-chlórmetyltiofén 0,2 %, 2,5dichlórmetyltiofén 1,1 %, bis-tienylmetán 6,7 %, chlórmetyl-1-bis-tienylmetán 0,2 %. Nezreagovaný tiofén (35 g) a metylizobutylketón sa odstránia vákuovou destiláciou. Množstvo získaného surového 2-chlórmetyltiofénu je 75 g (81 % teórie).
Príklad 2
V zmesi 84 g (1 mol) tiofénu a 168 g metylizobutylketónu (za objemového pomeru 1:2,5) sa pri teplote v rozmedzí 0 až 15 °C absorbuje 27,3 g (0,75 mol) chlorovodíka. V 130 g (1,25 mol) 37 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa rozpustí 30 g (1 mol) paraformaldehydu (výrobca Degussa, počet monomérnych jednotiek je 4 až 98) pri teplote 60 °C a roztok sa ochladí na teplotu 20 až 25 °C a táto zmes sa pridá do zmesi obsahujúcej tiofén v priebehu 4 až 6 hodín pri teplote v rozmedzí 0 °C až +5 °C. Po ukončení pridávania sa zmes zriedi 90 g vody a organická fáza sa oddelí premyje sa 50 g % roztoku uhličitanu draselného, odstráni sa nezreagovaný tiofén (24 g) a metylizobutylketón vákuovou destiláciou a získa sa 74,1 g (80 % teórie) 2chlórmetyltiofénu. Jeho kvalita je rovnaká ako produktu podľa príkladu 1.
Príklad 3
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, avšak namiesto metylizobutylketónu sa použije 168 g acetónu a na rozdelenie reakčnej zmesi sa použije 90 g hmotnostné 30 % roztoku chloridu vápenatého vzhľadom na rozpustnosť acetónu. Získa sa 74,6 g (80,5 % teórie) 2-chlórmetyltiofénu a jeho kvalita je rovnaká ako produktu podľa príkladu 1.
Príklad 4
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 3, avšak namiesto acetónu sa použije 168 g metyletylketónu. Získa sa 74,3 g (80,2 % teórie) 2chlórmetyltiofénu a jeho kvalita je rovnaká ako produktu podľa príkladu 1.
Príklad 5
Postupuje sa rovnako ako podľa príkladu 1, avšak 30 g chloridu vápenatého sa rozpustí v 100 g 37 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Prídavok 90 g vody nie je teda nutný a premytie do neutrálnej hodnoty pH sa uskutoční okamžite. Získa sa 74,1 g (80 % teórie) 2-chlórmetyltiofénu a jeho kvalita je rovnaká ako produktu podľa príkladu 1.
Príklad 6
Príprava 2-tienylacetonitrilu vzorca II bez izolácie 2-chlórmetyltiofénu vzorca I
Surový 2-chlórmetyltiofén, získaný spôsobom podľa príkladu 1 sa premyje hmotnostné 20 % roztokom uhličitanu draselného na neutrálne hodnoty pH, oddelí sa od nezreagovaného tiofénu a pridá sa metylizobutyltiofén do 49 g (1 mol) kyanidu sodného a 4 g tetrabutylamóniumbromidu, pričom sú obidve tieto zlúčeniny rozpustené v 150 g vody pri teplote 60 °C. Zmes sa mieša štyri hodiny pri teplote 70 °C, pridá sa 160 g vody a pri teplote 40 °C sa vodná a organická fáza oddelí. Horná organická fáza sa premyje dvakrát 50 g vody a zmes ketónu a tiofénu sa odstráni destiláciou.
Získa sa teda 64 g (68 % teórie) destilovaného 2-tienylacetonitrilu a zloženie, stanovené plynovou ehromatografiou, zodpovedá percentám plochy:
2- tienylacetonitril 87,7 %
3- tienylacetonitril 0,2 %
2- tienylalkohol 3,7 %
3- tienylalkohol 0,2 % metylizobutylketón 0,4 % bis-tienyletán 1,8%
Z uvedeného surového produktu sa získa 2-tienylacetonitril s 99,5 % čistotou, v ktorom je obsah 3-tienylacetonitrilu 0,1 %.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob výroby 2-tienylacetonitrilu vo vyššom výťažku a vo vysokej čistote.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy 2-chlórmetyltiofénu vzorca I chlórmetyláciou tiofénu, vyznačujúci sa tým, že sa chlórmetylácia uskutočňuje v prítomnosti aspoň jednej zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa chlórmetylácia uskutočňuje v rozpúšťadle typu dialkylketónu.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa chlórmetylácia uskutočňuje v acetóne alebo v metyletylketóne alebo metylizobutylketóne.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa chlórmetylácia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí -15 až +20 °C.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa chlórmetylácia uskutočňuje s použitím vodnej koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, plynného chlorovodíka a paraformaldehydu.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa do reakčnej zmesi zavádza plynný suchý chlorovodík alebo sa používa po absorpcii v zlúčenine obsahujúcej ketoskupinu.
- 7. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer tiofénu, vodnej kyseliny chlorovodíkovej, plynného chlorovodíka a paraformaldehydu je 1,0:1,0-1,3:0,75-1,0:1,0.
- 8. Spôsob podl'a nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použijú 1 až 3 objemové jednotky, najvýhodnejšie 2,0 až 2,6 objemových jednotiek zlúčeniny obsahujúcej ketoskupinu na 1 objemovú jednotku tiofénu.
- 9. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa rozpustí anorganická soľ, výhodne chlorid vápenatý, v použitom vodnom roztoku chlorovodíka.
- 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že získaná zlúčenina vzorca I sa ďalej prevádza na zlúčeninu vzorca II b (H)
- 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vytvorená zlúčenina vzorca I prevádza priamo bez izolácie na zlúčeninu vzorca II.
- 12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že sa získaná zlúčenina vzorca I prevádza na zlúčeninu vzorca II s použitím vodného alkalického kyanidu prípadne v prítomnosti katalyzátora prenosu fázy.
- 13. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 na prípravu rôznych API.
- 14. Použitie zlúčeniny vzorca II podľa nároku 1 a 10 na prípravu rôznych API.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102118A HU0102118D0 (en) | 2001-05-22 | 2001-05-22 | Process for chloromethylation |
| PCT/HU2002/000042 WO2002094806A1 (en) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Chloromethylation of thiophene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13542003A3 true SK13542003A3 (sk) | 2004-07-07 |
| SK285681B6 SK285681B6 (sk) | 2007-06-07 |
Family
ID=89979350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1354-2003A SK285681B6 (sk) | 2001-05-22 | 2002-05-16 | Spôsob chlórmetylácie tiofénu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7462725B2 (sk) |
| EP (1) | EP1392672B1 (sk) |
| JP (1) | JP4467890B2 (sk) |
| KR (1) | KR100859386B1 (sk) |
| CN (1) | CN1260224C (sk) |
| AT (1) | ATE294790T1 (sk) |
| BR (1) | BRPI0209874B1 (sk) |
| CA (1) | CA2447440C (sk) |
| CZ (1) | CZ301166B6 (sk) |
| DE (1) | DE60204014T2 (sk) |
| DK (1) | DK1392672T3 (sk) |
| ES (1) | ES2240738T3 (sk) |
| HR (1) | HRP20031068B1 (sk) |
| HU (1) | HU0102118D0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03010594A (sk) |
| PL (1) | PL210713B1 (sk) |
| PT (1) | PT1392672E (sk) |
| SI (1) | SI1392672T1 (sk) |
| SK (1) | SK285681B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002094806A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104513225A (zh) * | 2013-10-08 | 2015-04-15 | 华东师范大学 | 2-噻吩乙腈的制备方法 |
| CN103880741A (zh) * | 2014-02-28 | 2014-06-25 | 安徽国星生物化学有限公司 | 一种2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-n-氧化物的制备方法 |
| CN103992302A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-08-20 | 商丘凯瑞达化工有限公司 | 2-噻吩乙酸合成工艺 |
| CN104327040A (zh) * | 2014-10-11 | 2015-02-04 | 华东师范大学 | 一种2-噻吩乙酸的合成方法 |
| WO2017139491A1 (en) * | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Primus Green Energy Inc. | Single-loop octane enrichment |
| CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2527680A (en) * | 1945-06-21 | 1950-10-31 | Monsanto Chemicals | Alpha thenyl chloride from hydrogen chloride-formaldehyde solution and thiophene |
| GB639438A (en) * | 1948-02-25 | 1950-06-28 | Ici Ltd | Preparation of organic nitriles |
| US4501903A (en) * | 1983-07-05 | 1985-02-26 | Stauffer Chemical Company | Chloromethylation process |
| FR2608607B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| PL158225B1 (en) * | 1989-06-09 | 1992-08-31 | Method for manufacturing 2-chlormethylthiopen |
-
2001
- 2001-05-22 HU HU0102118A patent/HU0102118D0/hu unknown
-
2002
- 2002-05-16 CA CA2447440A patent/CA2447440C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 DE DE60204014T patent/DE60204014T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 KR KR1020037015114A patent/KR100859386B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 MX MXPA03010594A patent/MXPA03010594A/es active IP Right Grant
- 2002-05-16 SK SK1354-2003A patent/SK285681B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 SI SI200230143T patent/SI1392672T1/xx unknown
- 2002-05-16 CN CNB028103882A patent/CN1260224C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 WO PCT/HU2002/000042 patent/WO2002094806A1/en not_active Ceased
- 2002-05-16 EP EP02727810A patent/EP1392672B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 PT PT02727810T patent/PT1392672E/pt unknown
- 2002-05-16 ES ES02727810T patent/ES2240738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 US US10/478,238 patent/US7462725B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-16 PL PL363923A patent/PL210713B1/pl unknown
- 2002-05-16 HR HR20031068A patent/HRP20031068B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 JP JP2002591479A patent/JP4467890B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-16 AT AT02727810T patent/ATE294790T1/de active
- 2002-05-16 DK DK02727810T patent/DK1392672T3/da active
- 2002-05-16 BR BRPI0209874A patent/BRPI0209874B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-16 CZ CZ20032973A patent/CZ301166B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1511148A (zh) | 2004-07-07 |
| PL210713B1 (pl) | 2012-02-29 |
| CA2447440C (en) | 2010-10-19 |
| EP1392672B1 (en) | 2005-05-04 |
| JP4467890B2 (ja) | 2010-05-26 |
| US20060161008A1 (en) | 2006-07-20 |
| US7462725B2 (en) | 2008-12-09 |
| EP1392672A1 (en) | 2004-03-03 |
| DK1392672T3 (da) | 2005-08-29 |
| JP2004532247A (ja) | 2004-10-21 |
| KR100859386B1 (ko) | 2008-09-22 |
| CZ301166B6 (cs) | 2009-11-25 |
| ES2240738T3 (es) | 2005-10-16 |
| BRPI0209874B1 (pt) | 2016-03-22 |
| BR0209874A (pt) | 2004-06-08 |
| PL363923A1 (en) | 2004-11-29 |
| CZ20032973A3 (en) | 2004-03-17 |
| CA2447440A1 (en) | 2002-11-28 |
| SK285681B6 (sk) | 2007-06-07 |
| ATE294790T1 (de) | 2005-05-15 |
| DE60204014D1 (de) | 2005-06-09 |
| SI1392672T1 (en) | 2005-10-31 |
| HU0102118D0 (en) | 2001-07-30 |
| DE60204014T2 (de) | 2006-02-02 |
| CN1260224C (zh) | 2006-06-21 |
| HRP20031068B1 (en) | 2011-12-31 |
| WO2002094806A1 (en) | 2002-11-28 |
| PT1392672E (pt) | 2005-08-31 |
| HRP20031068A2 (en) | 2004-04-30 |
| KR20040018373A (ko) | 2004-03-03 |
| MXPA03010594A (es) | 2004-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO328626B1 (no) | Ny fremgangsmate for den industrielle syntese av tetraestere av 5-[bis(karboksymetyl)amino]-3-karboksymetyl-4-cyano-2-tiofenkarboksylsyre, og anvendelse i syntesen av bivalente salter av ranelinsyre og deres hydrater | |
| WO2022149098A1 (en) | Process for preparation of insecticidal anthranilamides | |
| US20230088326A1 (en) | Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds | |
| SK13542003A3 (sk) | Spôsob chlórmetylácie tiofénu | |
| CH616418A5 (sk) | ||
| EP0661263B1 (en) | Process for the preparation of 2,4,5-tribromopyrrole-3-carbonitrile | |
| US5973155A (en) | Process for preparing (-)-trans-N-p-fluorobenzoylmethyl-4-(p-fluorophenyl)-3-[[3,4-(methylened ioxy)phenoxy]methyl]-piperidine | |
| JPH10324670A (ja) | 環状カルバメートを用いるクロロケトアミンの製造方法 | |
| JPH0617342B2 (ja) | 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法 | |
| EP0321349B1 (fr) | Procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine | |
| CA1238632A (en) | Preparation of 1'-ethoxycarbonyloxyethyl esters of penicillins and novel intermediates | |
| EP0713865A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-aminobenzènesulfonique et de chlorure de 2-aminobenzènesulfonyle, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| EP0298543B1 (en) | Thiapentanamide derivatives | |
| KR101170192B1 (ko) | 1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드의 원-포트 제조방법 | |
| FI76789B (fi) | Foerfarande foer framstaellning 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxibensyl)pyrimidin. | |
| CN101048387A (zh) | 苯基2－嘧啶酮及其新的中间体的制备方法 | |
| KR19990015050A (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| KR20010021949A (ko) | 3-히드록시-2-메틸벤조산의 제조 방법 | |
| US6545163B1 (en) | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
| JPH0316339B2 (sk) | ||
| HU224913B1 (hu) | Tiofén-klórmetilezés és a kapott vegyület továbbalakítása | |
| CA2025374A1 (en) | Process for the preparation of 2- (2-furyl)ethanol amine | |
| CS216169B2 (cs) | Způsob výroby nových a jejich solí N-substituovaných N-2-(2-furylethyl) -aminů | |
| JPH064567B2 (ja) | 光学活性α―アミノケトンおよびその酸付加塩の製造方法 | |
| EP0441621A2 (en) | Preparation process of aminoketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20210516 |