[go: up one dir, main page]

SK13522002A3 - 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty - Google Patents

4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK13522002A3
SK13522002A3 SK1352-2002A SK13522002A SK13522002A3 SK 13522002 A3 SK13522002 A3 SK 13522002A3 SK 13522002 A SK13522002 A SK 13522002A SK 13522002 A3 SK13522002 A3 SK 13522002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
chlorophenyl
Prior art date
Application number
SK1352-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287074B6 (sk
Inventor
Josephus H. M. Lange
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Martinus T. M. Tulp
Vliet Bernardus J. Van
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of SK13522002A3 publication Critical patent/SK13522002A3/sk
Publication of SK287074B6 publication Critical patent/SK287074B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

4,5-Dihydro-lH-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a'farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty
Oblasť techniky
I
Predkladaný vynález sa týka skupiny nových 4,5-dihydro-lJí-pyrazolových derivátov, spôsobov prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií obsahujúcich jednu alebo viacero týchto zlúčenín ako účinnú zložku.
Uvedené 4,5-dihydro-ltf-pyrazoly sú silnými antagonistami receptora Cannabis-1 (CBi) použiteľnými na liečenie psychiatrických a neurologických porúch.
Doterajší stav techniky
Kanabinoidy sú prítomné v indickom konope Cannabis Sativa L. a už po stáročia sa používajú ako liečebné prostriedky (Mechouiam R., Feigenbaum J. J., Prog. Med. Chem. 24, .159 (1984)).
Až v posledných desiatich rokoch však priniesli výskumy v oblasti kanabinoidov podstatné informácie o kanabinoidnýc’n receptoroch a ich (endogénnych) agonistoch a antagonistoch. Objav a následné klonovanie dvoch rozdielnych subtypov kanabinoidných receptorov (CBi a CB2) bolo podnetom na hľadanie nových antagonistov kanabinoidných receptorov (Munro S., Thomas K. L., Abu-Shaar M., Náture 365, 61 (1993); Matsuda L. A., Bonner T.
I., Kanabinoid Receptors, Pertwee R. G. Ed., Academic Press, London 1995, str. 117). Navyše sa farmaceutické spoločnosti zaujímali o vývoj kanabinoidných liečiv na liečenie chorôb spätých s poruchami kanabinoidného systému. Široká distribúcia CBi receptorov v mozgu spoločne s prísne periférnou lokalizáciou CB2 receptora robí z CBi receptora velmi zaujímavý molekulárny ciel pre objav liečiva zameraného na CNS, a to tak v oblasti psychiatrických, ako aj v oblasti neurologických porúch (Consroe
P., Neurobiology of Disease 5, 534 (1998); Pop E., Curr. Opin.
in CPNS Investigational Drugs 1, 587 (1999), Greenberg D. A.,
Drug News Perspect. 12, 458 (1999)). Doteraz sú známe t.ri typy rozdielnych antagonistov CBi receptora. Sanofi zverejnilo svoje diarylpyrazolové deriváty ako selektívne antagonisty CBi receptora. Reprezentatívnym príkladom ' je SR-141716A, ktorý je práve podrobovaný fáze II klinických skúšok pre psychotické poruchy (Dutta A. K., Sard H., Ryan W., Razdan R. K., Compton D. R., Martin B. R., Med. Chem. Res. 5, 54 (1994); Lan R., Liu Q., Fan P., Lin S., Fernando S. R., Mc Callion D., Pertwee R., Makriyannis A., J. Med. Chem. 42, 769 (1999); Nakámura-Palacios E. M., Moerschbaecher J. M., Barker L. A., CNS Drug Rev. 5, 43 (1999)). Ako antagonisty CBi receptora sa opísali aj aminoalkylindoly. Reprezentatívnym príkladom je jódpravadolín (AM-630), ktorý bol predstavený v roku 1995. AM-630 je antagonistom CBX receptora, niekedy sa však 'správa ako slabý parciálny agonistä (Hosohata K., Quock R. M., Hosohata Y., Burkey T. H., Makriyannis A., Consroe P., Roeske W. R., Yamamura H. I., Life Sci. 61, PL115 (1997)). Nedávno opísali štúdie od Eli Lilly arylaroylsubstituované benzofurány ako selektívne antagonisty CBX receptora, napríklad LY-320135 (Felder C. C., Joyce K. E., Briley E. J., Glass M., Mackie K. P., Fahey K. J., Cullinan G. J., Hunden D. C., Johnson D. W., Chaney M. 0., Koppel G. A., Brownstein M., J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 291 (1998)). V poslednom čase boli opísané 3-alkyl-5,5'-difenylimidazoličíndióny ako ligandy kanabinoidných receptorov, ktoré boli označené ako kanabinoidné antagonisty (Kanyonyo M., Govaerts S. J., Hermans E, Poupaert J. H., Lambert D. M., Biorg. Med. Chem. Lett. 9, 2233 (1999)). Je zaujímavé, že u mnohých antagonistov CBX receptora sa opísalo, že sa správajú in vitro ako inverzné agonisty (Landsman R. S., Burkey T. H., Consroe P., Roeske W. R., Yamamura H. I., Eur. J. Pharmacol. 334, Rl (1997)). Nedávne revízie poskytujú pekný prehľad súčasného stavu v 'oblasti kanabinoidného výskumu (Mechoulam R., Hanus L., Fride E., Prog. Med. Chem. 35, 199 (1998); Lambert D. M., Curr. Med. Chem. 6,
635 (1999); Mechoulam R., Friede E., Di Marzo V., Eur. J.
Pharmacol. 359, 1 (1998)).
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že nové 4,5-dihydro-lH-pyrazolové deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom ' ·
R a R1 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu byť substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentami Y, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu trifluórmetyltioskupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu vždy 1 až 2 atómy uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dialkylamidoskupinu obsahujúcu vždy 1 až 2 atómy uhlíka v každej z alkylových častí, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, dimetylsulfamidoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, karboxylovú skupinu, trifluórmetylsulfonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a acetylovú skupinu, alebo
R alebo/a R1 znamenajú naftylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, acetyloxyskupinu alebo propionyloxyskupinu,
Aa znamená jednu zo skupín všeobecný (iii), (iv) alebo (v) ch vzorcov (i) , (n) ,
(iv) (v)
R6 R6·.
NH znamenajú atóm vodíka alkvlovú skuDinu obsav ktorých
R4 a R5 nezávisle jeden od druhého alebo rozvetvenú či nerozvetvenú hujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alebo
R4 znamená acetamidoskupinu alebo dimetylaminoskupinu alebo 2,2,2-trifluóretylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu s tou výhradou, že R5 znamená atóm vodíka,
R6 znamená atóm vodíka alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
Bb znamená sulfonylovú skupinu alebo kárbonylovú skupinu,
R3 znamená benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentami Y, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, alebo
R3 znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alebo
R3 znamená naftylovú skupinu, ich profarmaká, ich tautoméry a ich soli sú silnými a selektívnymi antagonistami Cannabis CBi receptorov.
Vďaka silnému CBi antagonistickému účinku sú zlúčeniny podlá vynálezu vhodné na použitie pri liečení psychiatrických porúch, ako sú psychózy, chorobná úzkosť, depresie, poruchy pozornosti, poruchy pamäti, poruchy chuti k jedlu a obezita, neurologických porúch, ako sú demencia, dystónia, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, epilepsia, Huntingtonova choroba, Touretteov syndróm, cerebrálna ischémia, ako aj na liečenie porúch bolesti a ďalších ochorení CNS zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu, a na liečenie gastrointestinálnych ochorení a kardiovaskulárnych ochorení.
Afinita zlúčenín podlá vynálezu ' k kanabinoidným CBi receptorom sa stanovila pomocou membránového prípravku ovariálnych buniek čínskeho škrečka (CHO), v ktorých je ludský Cannabis CBX receptor stabilne transfekovaný v spojení s [3H]-CP-55, 940 ako rádioligandom. Po inkubácii čerstvo pripraveného prípravku bunkové membrány s [3H]-ligandom, s prídavkom zlúčenín podlá vynálezu či bez prídavku zlúčenín podlá vynálezu, sa uskutočnila separácia naviazaného a volného ligandu pomocou filtrácie cez filtre zo sklených vlákien. Rádioaktivita na filtri sa merala pomocou kvapalinového scintilačného počítača.
Kanabinoidný CBi antagonistický účinok zlúčenín podlá vynálezu sa stanovil pomocou funkčných štúdií používajúcich bunky CHO, v ktorých sú ludské kanabinoidné CBi receptory stabilne exprimované. Adenylylcykláza sa stimulovala pomocou forskolínu a merala sa pomocou kvantifikácie množstva akumulovaného cyklického AMP. Súčasná aktivácia CBi receptorov agonistu CBi receptora (napríklad CP-55,940 alebo (R)-WIN-55,212-2) sa môže zoslabiť forskolínom indukovanou akumuláciou cAMP v závislosti od koncentrácie. Táto CBi receptormi sprostredkovaná odpoveď sa môže antagonizovať pomocou antagonistov CBi receptora, ako sú zlúčeniny podľa vynálezu.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I je prítomné aspoň jedno centrum chirality (v pozícii C4 4,5-dihydro-lH-pyrazolovej skupiny) . Vynález sa týka aj racemátov, zmesí diastereomérov a jednotlivých stereoizomérov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa týka aj E izoméru, Z izoméru, ako aj E/Z zmesí zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Aa predstavuje skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii) , ako sa už opísalo.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu vpraviť do foriem vhodných na podávanie pomocou zvyčajných spôsobov použitím pomocných látok alebo/a kvapalných či tuhých nosných materiálov.
Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca III (pozri nižšie) , v ktorom R2 znamená atóm vodíka, sa môžu získať známymi spôsobmi, napríklad: a) EP 0021506, b) DE 2529689.
Vhodnou syntézou pre zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu je nasledovná syntéza:
Syntetická cesta A (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa predstavuje skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii) , ako sa už opísalo)
Stupeň 1 cesty A
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II
R1
(II) s hydrazínom alebo hydrátom hydrazinu. Touto reakciou vzniká zlúčenina všeobecného vzorca III
R R1 íl
N 'R2 (III),
K.
v ktorom R2 znamená hydroxyskupinu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R2 znamená hydroxyskupinu a v ktorom majú substituenty R a R1 významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú nové.
Stupeň 2 cesty A
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninou všeobecného vzorca IVa alebo zlúčeninou všeobecného vzorca IVb
HKk .S—R7
R4
R5
R4
(IVa) (IVb) v ktorých R7 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ako je napríklad 2-metyl-2-tiopseudomočovina, alebo s jej vhodnou soľnou formou v prítomnosti bázy. Touto reakciou vznikne 4,5-dihydro-ltf-pyrazol-1-karboxamidínový derivát všeobecného vzorca V
v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo. Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo, a v ktorom majú substituenty R, R'1 a R2 významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú nové.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca III podrobí reakcii s tzv. guanyiačným činidlom. Príkladmi takýchto guanylačných činidiel sú l£-pyrazol-l-karboxamidín a jeho soli (napríklad hydrochloridová soľ) a 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín a jeho soli (napríklad nitrátová soľ) a pod. Touto reakciou vznikne karboxamidínový derivát všeobecného vzorca V.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca III podrobí reakcii s tzv. chráneným guanyiačným činidlom. Príkladmi takýchto chránených guanylačných činidiel sú N-(benzyloxykarbonyl) -1/í-pyrazol-l-karboxamidín, N- (terc-butoxykarbonyl) -IH-pyrazol-l-karboxamidín, N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)-lH-pyrazol-1-karboxamidín a pod. Touto reakciou vznikne po odstránení ochrannej skupiny karboxamidínový derivát všeobecného vzorca V.
Stupeň 3 cesty A
Zlúčenina všeobecného vzorca V sa podrobí reakcii s prípadne substituovanou zlúčeninou všeobecného vzorca
R3-SO2X alebo R3-COX, v ktorých R3 nadobúda už uvedené významy a X znamená atóm halogénu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Touto reakciou vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Bb znamená sulfonylovú skupinu, resp. karbonylovú skupinu.
Syntetická cesta Al (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo)
Stupeň 1 cesty Al
Reakcia zlúčeniny'všeobecného vzorca III
R R1
H (III) s izotiokyanátovým derivátom všeobecného vzorca VI
NCS
Bb
R3 (VI) .
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril.
Touto reakciou vzniká tiokarboxamidový derivát všeobecného vzorca VII
'S
R3
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom majú substituenty R, R1, R2, R3 a Bb významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú nové.
Stupeň 2 cesty Al
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s amínom v prítomnosti ortutnatej soli, ako je napríklad HgCl2, vzniká zlú10 čenina všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril.
Syntetická cesta A2 (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo)
Stupeň 1 cesty A2
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
R R1 'R2 (III) s derivátom karbamátového esteru .všeobecného vzorca VIII
HN
Bb
OR7 (VIII)
R3 v ktorom R7 znamená nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad 1,4-dioxán.
Touto reakciou vzniká 4,5-dihydropyrazoi-l-karboxamidový derivát všeobecného vzorca IX
R R1
Bb
Ŕ3
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom majú substltuenty R, R1, R2, R3 a Bb významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú nové.
Stupeň 2 cesty A2
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s halogenačným činidlom, ' ako je napríklad PC15, vzniká 4,5-dihydropyrazol-ľkarboximidoylhalogenidový derivát všeobecného vzorca X
N R8
Bb
R3 v ktorom R8 znamená atóm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad chlórbenzén.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X, v ktorom majú substltuenty R, R1, R2, R3 a Bb významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a v ktorom R8 znamená atóm halogénu, sú nové.
Stupeň 3 cesty A2
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X s amínom vzniká zlú12 čenina všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán.
'
Syntetická cesta A3 (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo)
Stupeň 1 cesty A3
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
R R1
H s derivátom ditioimidokarbónového esteru všeobecného vzorca XI
R9 R9
I I
Sv X (XI)
Bb
R3 v ktorom R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka .
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril.
Touto reakciou vzniká karboximidotioesterový derivát všeobecného vzorca XII
R R1
Bb
R3 v ktorom R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka. Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorom majú substituenty R, R1, R2, R3 a Bb významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a v ktorom R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, sú nové.
Stupeň 2 cesty A3
Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako sa už opísalo.
Táto reakcia' sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol.
Syntetická cesta B (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (iii) alebo (iv), ako sa už opísalo)
Stupeň 1 cesty B
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
R R1
(III)
H so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII, resp. so zlúčeninou vše obecného vzorca XIV
Bb
R3 (XIII) (XIV), v ktorých majú symboly Bb, R3 a R6 už uvedené významy, a Z zna mená tzv. odstupujúcu skupinu.
Týmito reakciami vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I kde Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (iii), resp. (iv).
Syntetická cesta C (pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Aa znamená skupinu vše obecného vzorca (v), ako je tu už opísané)
Stupeň 1 cesty C
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III
R R1
H s aziridínovým derivátom všeobecného vzorca XV, resp. so zlúč.e ninou všeobecného vzorca XVI
NH
I
Prot (XV)
Prot (XVI), v ktorých má substituent R6 už uvedené významy, Z znamená tzv. odstupujúcu skupinu a Prot znamená tzv. ochrannú skupinu, ako sú terc-butoxykarb'onylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina a pod.
Týmito reakciami vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
R R1
Aa
I
Prot v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v) , ako sa už opísalo. Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, v ktorom majú substituenty R, R1 a R2 významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v) , ako sa už opísalo a v ktorom znamená Prot tzv. ochrannú skupinu, sú nové.
Následným odstránením tzv. ochrannej skupiny známymi spôsobmi (pozri napríklad T. W. Greene, P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, Inc., New. York 1999) vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v), ako sa tu už opísalo. Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom majú substituenty R, R1 a R2 významy uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v) , ako sa už opísalo, sú nové.
Stupeň 2 cesty C
Zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v) , ako sa tu už opísalo, sa podrobí reakcii s prípadne substituovanou zlúčeninou všeobecného vzorca
R3-SO2X alebo R3-COX, v ktorých R3 nadobúda už uvedené významy a X znamená atóm halogénu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril. Touto reakciou vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Bb znamená sulfonylovú skupinu, resp. karbonylovú skupinu.
Alternatívne sa môže uvedená zlúčenina všeobecného vzorca V podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorce
R3-COOH pomocou vytvorenia aktívneho esteru alebo v prítomnosti tzv. adičného činidla.
Prípravu zlúčenín podľa vynálezu ilustrujú nasledovné príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3- (4-Chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-lH-pyrazol
Pri teplote 35 °C sa rozpustí 2-(4-chlórbenzoyl)-2-fenyloxirán (112 g, 0,43 mol) v etanole (650 ml). K výslednému miešanému roztoku sa pridá N2H4. H2O (42 ml) a' tvoriaci sa 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-ltf-pyrazol sa pomaly vyzrážava. Po 16 hodinovom státí sa kryštalický materiál oddelí filtráciou, postupne sa premyje etanolom, vodou a etanolom a následne sa vysuší, pričom vznikne 3-(4-chlórfenyl)-4,517
-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-lfí-pyrazol (92 g, výťažok 78 %) . Teplota topenia: 195 až 196 ’C.
Príklad 2
3- (4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-N-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-4-fenylI
-lfí-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A:
Miešaná zmes 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lfí-pyrazolu (5,13 g, 20,0 mmol), hydrojodidu 2-metyl-2-tiopseudomočoviny (5,00 g, 23,0 mmol) a pyridínu (10 ml) sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 1 hodiny. Po celonočnom státí pri teplote miestnosti sa pridá dietyléter a zrazenina sa oddelí pomocou filtrácie. Táto zrazenina sa trikrát premyje dietyléterom, pričom sa získa tuhá látka (9'g). Teplota topenia: ~ 230 ’C. Táto tuhá látka sa rozpustí v metanole (20 ml) . K výslednému roztoku sa postupne pridá 2 N roztok hydroxidu sodného (12 ml) a voda (200 ml). Vytvorená zrazenina sa oddelí pomocou filtrácie, dvakrát sa premyje dietyléterom a následne diizopropyléterom. Výsledná tuhá látka sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 3- (4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-f enyl-lfí-pyrazol-l-karboxamidín (5,1 g, výťažok 88 %). Teplota topenia: 187 až 189 °C.
Časť B:
K miešanej zmesi 3-(4-chlórf enyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l.fi-pyrazol-l-karboxamidínu (0,50 g, 1,68 mmol) a 4-fluórfenylsulfonylchloridu (0,34 g, 1,75 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridá N,N-dimetyl-4-aminopyridín (0,020 g, 0,175 mmol) a trietylamín (1 ml) . Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Po pridaní 2 N roztoku hydroxidu sodného a extrakcii etylacetátom (400 ml) sa etylacetátová vrstva zakoncentruje vo vákuu. Výsledný surový zvyšok sa ďalej prečistí pomocou flash chromatografie (petroléter/dietyléter 1/1 (obj./obj.) a potom etylacetát). Následným zakoncentrovaním vo vákuu sa získa tuhý 3-(4-chlórfenyl)-4, 5-dihydro-N-[(4-fluórfenyl) sulfonyl)-4-f enyl-líí-pyrazol-l-karboxamidín (0,55 g, výťažok 72 %). Teplota topenia: 214 až 215 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
4.5- Dihydro-N-[(4—fluórfenyl)sulfonyl]-3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-ltf-pyrazol-1-karboxamidín. Teplota topenia: 155 až 156 ’C.
4.5- Dihydro-3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-N-[(4-metoxyfenyl ) sulf onyl ] -lH-pyrazol-l-karboxamidín . Teplota topenia: 148 až 150 °C.
3- (4-Chlórfenyl) -4, 5-dihydro-4-fenyl-N-[(2,4,6-trimetylfenyl)— sulfonyl]-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 221 až 222 ’C.
3-(4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-N-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-4-hydroxy-4-f enyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 227 až 228° C.
Príklad 3
3-(4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-N-(1-naftoyl)-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidin
K miešanej zmesi 3-(4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidinu (0,75 g, 2,50 mmol) a 1-naftoylchloridu (0,4 ml, 2,70 mmol) v acetonitrile (15 ml) sa pridá trietylamín (1 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Po pridaní 2 N roztoku chloridu sodného a extrakcii etylacetátom sa etylacetátová vrstva zakoncentruj e vo vákuu. Výsledný surový zvyšok sa ďalej prečistí pomocou flash chromatografie (petroléter/dietyléter 3/1 (obj./obj.) a potom etylacetát). Následným zakoncentrovaním vo vákuu sa získa 3-(4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-N-(1-naftoyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín (0,94 g, výťažok 83 %). Teplota topenia: 206 až 207 ’C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
3- (4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-(2-pyridoyl)-Ifl-pyrazol-1-karboxamidín. Teplota topenia: 118 °C (rozklad).
Príklad 4
N1, N1-Dimetyl-N2-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A:
Miešaná zmes 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol), dimetylesteru kyseliny [(4-chlórfenyl ) sulf onyl ] ditioimidokarbónove j (CAS: 13068-12-7) (9,20 g,
31,1 mmol) ,a trietylamínu (15 ml) v acetonitrile (200 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Pridá sa ďalšia porcia 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-líí-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol) a výsledná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 16 hodín. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa pridá dichlórmetán a výsledný roztok sa dvakrát premyje vodou a vysuší sa pomocou bezvodého Na2SO4. Po filtrácii a odparení vo vákuu sa zvyšok ďalej prečistí pomocou flash chromatografie (dietyléter/petroléter 1/1 (obj./obj.), pričom sa získa metylester 3-(4-chlórfenyl)-N-[(4-chlórfenyl)-sulfonyl] — 4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboximidotiokyseliny (12,5 g, výťažok 80 % počítané na dimetylester kyseliny [ (4-chlórfenyl)sulfonyl]ditioimidokarbónovej) v podobe amorfnej tuhej látky.
Časť B:
K miešanej zmesi metylesteru 3-(4-chlórfenyl)-N-[(4-chlórfenyl) sulfonyl] - 4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboximidotiokyseliny (4,20 g, 8,30 mmol) v metanole (75 ml) sa pridá dietylamín (10 ml) a dichlórmetán (75 ml) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Odparením vo vákuu a ná-. sledným prečistením pomocou flash chromatografie (dietyléter/petroléter 1/1 (obj./obj.) a potom dietyléter) sa získa tuhá látka, ktorá sa ďalej prečistí pomocou rekryštalizácie z diizopropyléteru, pričom sa získa N1, N1-dimetyl-N2-[(4-chlórfenyl)-sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboxamidín (2,63 g, výťažok 63 %). Teplota topenia: 182 ’C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
N-Metyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-(3-pyridyl)-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia : 101 až 1050 C. ...
N-Metyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-(4-pyridyl)-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 112 až 115 °C.
N1, N1-dimetyl-N2-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
N-etyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia:
183 až 185 ’C.
Príklad 5
N-Metyl-N'-[3-(trifluórmetyl)benzoyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-f enyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A:
K 3-( 4-chlórfenyl)-4 , 5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazolu (5,13 g,
20,0 mmol) v acetonitrile (80 ml) sa pri teplote 0 °C pridá
3-(trifluórmetyl)benzoylizotiokyanát (4,62 g, 20,0 mmol) a výsledná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Vytvorená žltá zrazenina sa oddelí pomocou filtrácie, premyje sa malým množstvom acetonitrilu, resp. vody, a následne sa vysuší vo vákuu, pričom sa získa 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-[(3-(trifluórmetyl)benzoyl)-lH-pyrazol-l-tiokarboxamid (8,26 g, výťažok 85 %) . Teplota topenia: 180 až 182 °C.
I ' '
Časť B:
K miešanej suspenzii 3-(4-chlórfenyl)-4 , 5-dihydro-4-fenyl-N- [3-(trifluórmetyl)benzoyl)-ltf-pyrazol-l-tiokarboxamidu (4,88 g, 10,0 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridá studený metylamín (5 ml) , pričom vznikne zelený roztok. Po pridaní roztoku HgCl2 (3,0 g, 11 mmol) v 25 ml acetonitrilu sa výsledná zmes mieša počas .3 hodín. Zrazenina sa izoluje pomocou filtrácie cez hyflo a filtrát sa zakoncentruj e vo vákuu. Po pridaní etylacetátu a 0,5 N NaOH sa etylacetátové vrstva premyje nasýteným vodným roztokom NaCl a vysuší sa pomocou bezvodého Na2SO4, prefiltruje sa a zakoncentruj e sa vo vákuu. Chromatografiou (di— chlórmetán/acetón 9/1 (obj./obj.)) sa získa N-metyl-N'-[3-(trifluórmetyl) benzoyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín (0,99 g, výťažok 20 %) v podobe peny. Teplota topenia: amorfný. Rf [silikagél: dichlórmetán/acetón 9/1 (obj./obj.)] = 0,3.
Príklad 6
N-Metyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A:
K roztoku metylesteru kyseliny N-[(4-chlórfenyl)sulfonyl ]karbamovej (CAS: 34543-04-9) (2,99 g, 12,0 mmol) a pyridínu (4 ml) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa pridá 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol (3,39 .g, 13,2 mmol) a výsledná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 100 °C. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa zvyšok rozpustí v dichlórmetáne, postupne sa premyje vodou, 1 N HCI a vodou,' vysuší sa pomocou bezvodého Na2SO4, prefiltruje sa a zakoncentruje sa vo vákuu na objem 20 ml. Pridá sa terc-butylmetyléter (60 ml) a výsledný roztok sa zakoncentruje na objem 20 ml. Vytvorené kryštály sa oddelia pomocou filtrácie a prekryštalizujú sa z terc-butylmetyléteru, pričom vznikne 3-(4-chlórfenyl)-N- [ (4-chlórfenyl)sulfonyl]-4, 5-dihydro-4-fenylI ' '
-lH-pyrazol-l-karboxamid (4,75 g, výťažok 76 %). Teplota topenia: 211 až 214 °C.
Časť B:
Zmes 3-(4-chlórfenyl)-N-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidu (3,67 g, 7,75 mmol) a chloridu fosforečného (1,69 g, 8,14 mmol) v chlórbenzOne (40 ml) sa zohrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po dôkladnom zakoncentrovaní vo vákuu sa vzniknutý N-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3- (4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-177-pyrazol-l-karboximidoylchlorid suspenduje v dichlórmetáne a podrobí sa reakcii so studeným metylamínom (1,5 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 hodiny sa zmes zakoncentruje vo vákuu. Zvyšok sa prekryšalizuje z dietyléteru, pričom vznikne N-metyl-N'-[(4-ch'lórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-1-karboxamidín (2,29 g, výťažok 61 %) . Teplota topenia: 96 až 98 °C (rozklad).
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
N-Metyl-N' -[(3-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 156 až 160 °.C.
N-Metyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(5-chlór-2-tienyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lŕí-pyrazol-l-karboxamidin. Teplota topenia: amorfný.
N-Propyl-N'-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,523
-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 129 až 138 °C.
N-(2-Propyl)-N'-[(4-fluórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-17í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 110 až 112 °C.
N-Metyl-N'-[(2-propyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-f enyl-17í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
N-(2-Propyl)-N'-[(4-cnlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
tP-Etyl-tP-metyl-N2-[(4-chlórfenyl) sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 184 °C.
N1-Etyl-N1-metyl-N2-[(4-fluórfenyl) sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lfí-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia 173 až 176 °C.
N1, ľÚ-Dimetyl-N2-{[4-(trifluórmetyl) fenyl]sulfonyl}-3-(4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-f enyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidin. Teplota topenia: 195 až 196 °C.
N1, ISh-Dimetyl-N2- [ (3-metyl f enyl) sulfonyl ] - 3- (4-chlórfenyl) -4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 195 až 198 °C.
N1, N1-Dimetyl-N2-[(3-metoxyfenyl) sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 204 až 206 °C.
N-Etyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-f enyľ-lŕí-pyrazol-l-karboxamidín . Teplota topenia: amorfný.
N-Dimetylamino-N'-[ (4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,524
-dihydro-4-fenyl-lŕí-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 155 až 159 ’C.
N-Metyl-N'-{[4-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl}-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
N1, N1-Dimetyl-N2-[(2-metylfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 148 až 151 ’C.
N-Metyl-N'-[(2,4-difluórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia:
’C.
N-Acetamido-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
N-(2,2,2-Trifluóretyl)-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl) -4, 5-dihydro-4-f enyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: amorfný.
N - (2-Pyridyl) -N' - [ (4-chlór f enyl) sulfonyl] - 3- (4-ch lórfenyl).- 4,5-dihydro-4-fenyl-lŕŕ-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 142 až 146 ’C.
N-(4-Pyridyl)-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 204 až 206 ’C.
N-Fenyl-N'-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lŕŕ-pyrazol-l-karboxamidín. Teplota topenia: 158 až 160 ’C.
Príklad 7
3-(4-Chlórfenyl)-l-{3-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]butanoyl}-4,525
-dihydro-4-f enyl-l/í-pyrazol
K miešanej zmesi kyseliny 3-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]maslovéj (1,85 g, 7,00 mmol), diizopropyletylamínu (3 ml) a 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu (1,5) g,·
15,7 mmol) sa pridá 3-(4-chlórfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrc-l/í-pyrazol (3,00 g, 11,7 mmol) a výsledná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa výsledný zvyšok prečistí pomocou flash chromatografie ' [petroléter/dietyléter 1/2 (obj./obj.) a potom dietyléter], pričom vznikne 3-(4-chlórfenyl)-1-[3-((4-chlórfenyl)sulfonyl)butanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol (3,69 g, výťažok 63 %) v podobe diastereomérnej zmesi. Teplota topenia: amorfný.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
3-(4-Chlórfenyl)-1-[3-(fenylsulfonyl)propanoyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol. Teplota topenia: 122 až 123 °C.
3-(4-Chlórfenyl)—1—{3 —[(4-chlórfenyl)sulfonyl]propanoyl}-4,5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazol. Teplota topenia: 178 až 181 °C.
Príklad 8
3- (4-Chlórfenyl) - 4,5-dihydro-4-fenyl-ľ{2-[3 - (trifluórmetyl) -fenyl) sulf onyl ] etyl} -1/í-pyrazol
K miešanej zmesi 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazolu (1,7 g, 6,60 mmol) a collidínu (2 ml) v acetonitrile (25 ml) sa pomaly pridá roztok 2-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl }etylchloridu (1,5 g, 5,50 mmol) v acetonitrile (20 ml) a výsledný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa výsledný zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná etylacetátová vrstva sa postupne premyje 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného.
Následným prečistením pomocou flash chromatografie (petroléter/dietyléter 1/2 (obj./obj.)) sa získa olej, ktorý sa prekryštalizuje z diizopropyléteru, pričom sa získa 3-(4-chlórfenyl) - 4,5-dihydro-4-feny1-1-(2-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]sulfonyl} -etyl)-lH-pyrazól (0,52 g, výťažok 19 %)' . Teplota topenia: Ί18 až 119 ’C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca I:
3-(4-Chlórfenyl)-1-[2-(benzylsulfonyl)etyl]-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol. Teplota topenia: 161 °C.
3-(4-Chlórfenyl)-1-{2-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]etyl}-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol. Teplota topenia: amorfný.
3-(4-Chlórfenyl)-l-{2-[(4-chlórfenyl)sulfonyl]etyl}-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-lH-pyrazol. Teplota topenia: 127 až 128 ’C.
Príklad 9
N-{2- [3- (4-Chlórfenyl) -4, 5-dihydro-4-fenyl-lŕí-pyrazol-l-yl j -etyl}-3-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid
Časť A:
Miešaný roztok 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazolu (5,00 g, 19,5 mmol) a N-(terc-butoxykarbonyl)aziridínu (2,00 g, 14,0 mmol) v toluéne (100 ml) sa zohrieva na replotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa zvyšok prečistí flash chromatografiou [petrolézer/dietyléter 3/1 (obj./obj.) a potom zmes petroléter/dietyléter 1/1 (obj./obj.)]. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa olejovitý zvyšok prekryštalizuje z diizopropyléteru, pričom sa získa 1-(2-((terc-butoxykarbonyl)amino]etyl]-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-líí-pyrazol (1,91 g, 34 %). Opakovanými kryštalizáciami sa z materského lúhu získa ďalšie množstvo kryštalického 1-{2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]etyl}-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazolu (1,19 g).
Časť B:
K roztoku 1-(2-[(terc-butoxykarb.onyl) amino] etyl}-3-(4-chlórfenyl)-4, 5-dihydro-4-fenyl-l/í-pyrazolu (1,91 g, 4,8 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (5 ml) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa 2 N roztokom hydroxidu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysuší pomocou síranu horečnatého, prefiltruje sa a zakoncentruje sa vo vákuu, pričom sa získa 1-(2-aminoetyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-ltf-pyrazol (1,44 g, kvantitatívny výťažok) v podobe oleja.
Časť C:
K roztoku 1-(2-aminoetyl)-3-(4-chlórfenyl)-4 , 5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazolu (0,56 g, 1,87 mmol) a diizopropyletylamínu v acetonitrile (20 ml) sa pridá 3-(trifluórmetyl)fenylsulŕonylchlorid (0,35 ml, 2,18 mmol) a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút. Po zakoncentrovaní vo vákuu sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa 2 N roztokom hydroxidu sodného. Etylacetátová vrstva sa zakoncentruje vo vákuu. Výsledný olej sa prekryštalizuje z malého množstva diizopropyléteru, pričom sa získa kryštalický N-{2-[3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-yl]etyl}-3-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid (0,44 g, výťažok 46 %). Teplota topenia: 94 až 96 °C.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    Bb
    R3 v ktorom
    R a R1 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, pričom tieto skupiny môžu byť substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentami Y, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu trifluórmetyltioskupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu obsahujúcu vždy 1 až 2 atómy uhlíka v každej z alkylových častí, mono- alebo dialkylamidoskupinu obsahujúcu vždy 1 až 2 atómy uhlíka v každej z alkylových častí, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, dimetylsulf amido.skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, karboxylovú skupinu, trifluórmetylsulfonylovú skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu a acetylovú skupinu nebo
    R alebo/a R1 znamenajú naftylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, acetyloxyskupinu alebo propionyloxy29 skupinu,
    Aa znamená jednu zo skupín všeobecných vzorcov (i), (ii), (iii), (iv) alebo (v) (i) (ii) (iii) (iv) (v) v ktorých
    R4 a R5 nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvenú či nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo
    R4 znamená acetamidoskupinu alebo dimetylaminoskupinu alebo 2,2,2-trifluóretylovou skupinu alebo fenylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu s tou výhradou, že R5 znamená atóm vodíka,
    R6 znamená atóm vodíka alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,
    Bb znamená.sulfonylovú skupinu alebo karbonylovú skupinu,
    R3 znamená benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentami Y, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, alebo
    R3 znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo
    R3 znamená naftylovú skupinu, a jej tautoméry, profarmaká a soli.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku .1, kde
    R znamená 4-chlórfenylovú skupinu,
    R1 znamená fenylovú skupinu,
    R2 znamená atóm vodíka,
    Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i), kde
    R4 znamená atóm vodíka, a
    R5 znamená metylovou skupinu,
    Bb znamená sulfonylovú skupinu, a
    R3 znamená 4-chlórfenylovú skupinu, a jej soli.
    3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podía nároku 1 ako účinnú zložku.
    4. Spôsob prípravy farmaceutických kompozícií, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina podľa nároku 1 upraví do formy vhodnej, na podávanie.
    5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa pripraví zlúčenina, v ktorej symboly R, R1 až R3 a Bb majú významy uvedené v nároku 1, a Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i) alebo (ii), ako je definované v nároku 1, tak, že
    1) sa zlúčenina všeobecného vzorca II podrobí reakcii s hydrazínom alebo s hydrátom hydrazínu, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca III, ktorá sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca IVa alebo IVb, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca V, ktorá sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-SO2X alebo, R3-COX, v ktorých X znamená atóm halogénu,
    I· alebo
  2. 2) zlúčenina všeobecného vzorca III sa podrobí reakcii s izotiokyanátom všeobecného vzorca VI, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VII, ktorá sa podrobí reakcii 's amínom v prítomnosti ortutnatej soli, alebo
  3. 3) zlúčenina všeobecného vzorca III sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IX, ktorá sa podrobí reakcii s halogenačným činidlom, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca X, ktorá sa podrobí reakcii s amínom, alebo
  4. 4) zlúčenina všeobecného vzorca III sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XI, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XII, ktorá sa podrobí reakcii s amínom, alebo
    b) sa pripraví zlúčenina, v ktorej symboly R, R1 až R3 a Bb majú významy uvedené v nároku 1 a Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (iii) alebo (iv), ako sa definuje v nároku 1, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII alebo XIV, alebo
    C) sa pripraví zlúčenina, v ktorej symboly R, .R1 až RJ a Bb majú významy uvedené v nároku 1 a Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v), ako sa definuje v nároku 1, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XV alebo XVI, pričom vznikne zlú32 cenina všeobecného vzorca XVII, z ktorej sa odstráni ochranná skupina, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca V, ktorá sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-SO2X alebo R3-COX, v ktorých X znamená atóm halogénu, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-COOH.
    6. Zlúčenina všeobecného vzorca III (III) v ktorom R2 znamená hydroxyskupinu, a v ktorom symboly R a R1 majú významy uvedené v nároku 1.
    7. Zlúčenina všeobecného vzorca V
    R1 (V),
    N'
    Aa
    I
    H v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (i), (ii) alebo (v), ako sa definuje v nároku 1, a v ktorom symboly R, R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 1.
    Zlúčenina všeobecného vzorca VII
    R
    R1
    R2
    HN S I
    Bb
    R3 (VII), v ktorom symboly R, R1, R2, R3 a Bb majú významy uvedené
    1.
    nároku
    9. Zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) ,
    Bb
    R3 v ktorom symboly R, R1, R2, R3 a Bb majú významy uvedené
    1.
    10. Zlúčenina všeobecného vzorca X' nároku \ t
    V
    Bb
    Ŕ3
    R1
    R2 v ktorom symboly R, R1, R2, R3 a Bb majú významy uvedené λ 1, a v ktorom R8 znamená atóm halogénu.
    nároku
    11. Zlúčenina všeobecného vzorca XII
    S—R9 (XII) ,
    R3 v ktorom symboly R, R1, R2, R3 a Bb majú významy uvedené v nároku 1, a v ktorom R9 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka.
    12. Zlúčenina všeobecného vzorca XVII (XVII), v ktorom symboly R, R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 1, a v ktorom Aa znamená skupinu všeobecného vzorca (v) , ako sa definuje v nároku 1, a v ktorom Prot znamená tzv. ochrannú skupinu.
    13. Spôsob liečenia psychiatrických porúch, ako sú psychózy, chorobná úzkosť, depresia, poruchy pozornosti, poruchy pamäti a poruchy chuti do jedla, obezita, neurologických porúch, ako sú Parkinsonova choroba, demencia, dystónia, Alzheimerova choroba, epilepsia, Huntingtonova choroba, Touretteov syndróm, ischémia, bolesti, a ďalších ochorení CNS zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina podía nároku 1.
    14. Spôsob liečenia gastrointestinálnych ochorení zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina podía nároku 1.
    15. Spôsob liečenia kardiovaskulárnych ochorení zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina podlá nároku 1.
SK1352-2002A 2000-03-23 2001-03-22 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a ich použitie SK287074B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1014728 2000-03-23
EP00201032 2000-03-23
PCT/EP2001/003247 WO2001070700A1 (en) 2000-03-23 2001-03-22 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13522002A3 true SK13522002A3 (sk) 2003-03-04
SK287074B6 SK287074B6 (sk) 2009-11-05

Family

ID=26072029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1352-2002A SK287074B6 (sk) 2000-03-23 2001-03-22 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, spôsoby ich prípravy, medziprodukty a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6476060B2 (sk)
EP (1) EP1268435B1 (sk)
JP (1) JP2004500401A (sk)
KR (1) KR100800277B1 (sk)
CN (1) CN1205188C (sk)
AT (1) ATE346047T1 (sk)
AU (2) AU4250101A (sk)
BR (1) BR0109457A (sk)
CA (1) CA2401832C (sk)
CY (1) CY1105967T1 (sk)
DE (1) DE60124685T2 (sk)
DK (1) DK1268435T3 (sk)
DZ (1) DZ3335A1 (sk)
ES (1) ES2272449T3 (sk)
HK (1) HK1052349B (sk)
HU (1) HUP0204519A3 (sk)
IL (2) IL151452A0 (sk)
MX (1) MXPA02009258A (sk)
NO (1) NO324173B1 (sk)
PL (1) PL208098B1 (sk)
PT (1) PT1268435E (sk)
RU (1) RU2245878C2 (sk)
SI (1) SI1268435T1 (sk)
SK (1) SK287074B6 (sk)
UA (1) UA74367C2 (sk)
WO (1) WO2001070700A1 (sk)

Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL153508A (en) * 2001-03-22 2008-07-08 Solvay Pharm Bv Derivatives of 4,5 - Dihydro-1H-pyrazole with antagonistic activity to the 1CB receptor
US20050054730A1 (en) * 2001-03-27 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha
IL160081A0 (en) * 2001-09-21 2004-06-20 Solvay Pharm Bv Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
MXPA03009439A (es) * 2001-09-21 2004-02-12 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen una potente actividad antagonistica de cb1.
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
WO2003075917A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
GB0216700D0 (en) 2002-07-18 2002-08-28 Astrazeneca Ab Process
ES2301833T3 (es) * 2002-07-29 2008-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzodioxol.
US7765162B2 (en) * 2002-10-07 2010-07-27 Mastercard International Incorporated Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions
CA2502511A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
ATE400571T1 (de) 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
RU2339618C2 (ru) 2003-01-02 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые обратные агонисты рецептора св1
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0302673D0 (en) 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004099157A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0314049D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060135523A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2007506654A (ja) 2003-06-20 2007-03-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｂ１受容体逆作動物質としての２−アミノベンゾチアゾール類
AR045533A1 (es) * 2003-09-02 2005-11-02 Solvay Pharm Gmbh Uso de un compuesto antagonista de receptor de cb1, composicion farmaceutica y metodo de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con dicho receptor de cb1
EP1663215A1 (en) * 2003-09-02 2006-06-07 Solvay Pharmaceuticals GmbH Novel medical use of selective cb1- receptor antagonists
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
GB0327331D0 (en) * 2003-11-25 2003-12-31 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ES2298840T3 (es) 2003-12-08 2008-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de tiazol.
DE602005023124D1 (de) 2004-01-28 2010-10-07 Hoffmann La Roche Spirobenzodioxole und deren verwendung als cb1-antagonisten
EP1713475B1 (en) * 2004-01-30 2008-07-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7745476B2 (en) 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
GB0403780D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CA2560417C (en) 2004-04-03 2011-04-19 Astrazeneca Ab 1,2-diarylimidazole-4-carboxamide derivatives
RU2380367C2 (ru) 2004-05-10 2010-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиррол- или имидазоламиды для лечения ожирения
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
CA2585175A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
RU2394027C2 (ru) 2004-10-27 2010-07-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые индольные или бензимидазольные производные
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
WO2006060192A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives
WO2006060211A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of sexual dysfunction
WO2006060186A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060201A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
MX2007012213A (es) 2005-04-06 2007-12-10 Hoffmann La Roche Derivados de piridin-3-carboxamida como agonistas inversos de canabinoides.
CA2609783A1 (en) * 2005-05-27 2006-12-07 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
PL1902034T3 (pl) 2005-06-02 2011-09-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Nowe ligandy receptorów kanabinoidowych, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz proces ich wytwarzania
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
WO2007009704A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
WO2007009720A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009697A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1749526A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds for the treatment of food disorders, including obesity or metabolic syndrome in patients with developed diabetes
EP1743892A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009690A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Heterocyclyl-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
JP2009504712A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング カリウムチャンネル阻害化合物の使用方法
US7972836B2 (en) 2005-10-04 2011-07-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Method of enzymatic optical resolution of racemic 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
AR056560A1 (es) 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
CA2632582A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
WO2007125048A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CA2651385C (en) * 2006-05-05 2015-02-03 John F. Mcelroy Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US7629346B2 (en) 2006-06-19 2009-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists
US7964728B2 (en) * 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US7781593B2 (en) 2006-09-14 2010-08-24 Hoffmann-La Roche Inc. 5-phenyl-nicotinamide derivatives
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5
BRPI0720732A2 (pt) * 2006-12-18 2014-04-08 7Tm Pharma As Moduladores de receptor cb1
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7655685B2 (en) * 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
AR072539A1 (es) * 2008-08-01 2010-09-01 Solvay Pharm Bv Sintesis de derivados de 3,4-diaril -4,5-dihidro -(1h) - pirazol -1- carboxamida
US8410284B2 (en) 2008-10-22 2013-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010079241A1 (es) * 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
WO2011044370A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8410107B2 (en) 2010-10-15 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides
WO2012068529A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists-inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8669254B2 (en) 2010-12-15 2014-03-11 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents
PH12013501686A1 (en) 2011-02-25 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120050A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
EP2879683B1 (en) 2012-08-01 2020-01-22 Lewis and Clark Pharmaceuticals, Inc. N-alkyl-alkynyladenosine-5-uronamide compounds as agonists of a2a receptor
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2919779B1 (en) * 2012-11-13 2021-01-06 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN105764916B (zh) 2013-06-05 2021-05-18 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015255765A1 (en) * 2014-05-09 2016-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
EP3109237A1 (en) 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP4341246A1 (en) 2021-05-17 2024-03-27 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5591764A (en) * 1988-09-27 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-acylated pyrazolines
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
RU2149479C1 (ru) * 1999-03-23 2000-05-20 Научно-исследовательский институт электронных приборов Способ сборки вакуумной оболочки рентгеновского электронно-оптического преобразователя

Also Published As

Publication number Publication date
IL151452A0 (en) 2003-04-10
HK1052349A1 (en) 2003-09-11
NO20024531L (no) 2002-11-19
PL358101A1 (en) 2004-08-09
KR20020084239A (ko) 2002-11-04
CA2401832C (en) 2010-02-02
PL208098B1 (pl) 2011-03-31
CN1419546A (zh) 2003-05-21
RU2245878C2 (ru) 2005-02-10
UA74367C2 (uk) 2005-12-15
CA2401832A1 (en) 2001-09-27
WO2001070700A1 (en) 2001-09-27
ES2272449T3 (es) 2007-05-01
AU2001242501B2 (en) 2004-12-09
DE60124685T2 (de) 2007-03-29
SI1268435T1 (sl) 2007-02-28
EP1268435B1 (en) 2006-11-22
BR0109457A (pt) 2003-06-03
NO20024531D0 (no) 2002-09-20
SK287074B6 (sk) 2009-11-05
CN1205188C (zh) 2005-06-08
EP1268435A1 (en) 2003-01-02
DK1268435T3 (da) 2007-03-12
CY1105967T1 (el) 2011-04-06
JP2004500401A (ja) 2004-01-08
AU4250101A (en) 2001-10-03
NO324173B1 (no) 2007-09-03
RU2002128352A (ru) 2004-02-27
HUP0204519A2 (en) 2003-05-28
US6476060B2 (en) 2002-11-05
KR100800277B1 (ko) 2008-02-05
DE60124685D1 (de) 2007-01-04
MXPA02009258A (es) 2005-04-19
US20010053788A1 (en) 2001-12-20
IL151452A (en) 2006-10-05
HK1052349B (zh) 2005-09-23
DZ3335A1 (fr) 2001-09-27
HUP0204519A3 (en) 2003-07-28
PT1268435E (pt) 2007-02-28
ATE346047T1 (de) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2401832C (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
AU2001242501A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
KR100846614B1 (ko) Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
AU2002333853B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US8729101B2 (en) 1H-imidazole derivative having CB1, agonistic, CB1 partial agonistic or CB1 antagnistic activity
AU2002333852B2 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
AU2002256690A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
ZA200207303B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120322