SK12812002A3

SK12812002A3 - Spôsob liečenia psoriázy

Info

Publication number: SK12812002A3
Application number: SK1281-2002A
Authority: SK
Inventors: Holly Read Thomasson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2003-08-05
Also published as: NO20024236D0; US20030045585A1; EA200200948A1; CA2400571A1; NO20024236L; MXPA02008659A; ZA200205266B; WO2001066101A2; WO2001066101A3; HRP20020729A2; BR0108980A; US6683114B2; AU4529101A; CN1407890A; DZ3282A1; EP1267859A2; HUP0204551A2; KR20020081403A; JP2003525899A; IL150479A0

Description

Oblasť techniky

Vynález spadá do oblasti farmaceutickej chémie a kožného lekárstva a poskytuje spôsob liečenia kožnej choroby, ktorá je známa ako psoriáza.

Doterajší stav techniky

Psoriáza je chronická, nepríjemná kožná choroba, ktorou trpí viac ako 7 miliónov Američanov. Ročne pribúda 250 000 nových prípadov, pričom psoriáza u svojich obetí nerozlišuje podľa veku ani pohlavia. Objavuje sa trochu častejšie u žien ako u mužov a jej výskyt je hlásený od narodenia detí do veku 90 rokov. Psoriáza predstavuje pre pacientov, ktoré ňou trpia, ťažké spoločenské problémy a náklady. Ročné náklady na liečenie pacientov sa odhadli v roku 1999 na 1,6 až 3,2 miliónov dolárov, pričom ročne vyšetria lekári v Spojených štátoch cez 1,5 miliónov pacientov.

Možnosti liečenia, ktoré sú dnes pacientom, trpiacim psoriázou dostupné, sú rôzne povrchové aplikácie farmaceutických prostriedkov, fototerapia a interná terapia. Pre povrchové aplikácie sa okrem iného aplikujú steroidy, uhoľný decht, antralín, vitamín D3 a jeho analógy, retinoidy a opaľovanie na slnku. Vedľajšie účinky, ktoré sú spojené s použitím tejto povrchovej aplikácie, zahrňujú zosvetľovanie, napnutie znamienok, zápaly, podráždenie a fotosenzitivitu. Použitie steroidov môže tiež viesť k rezistencii a môže spôsobiť, že následné steroidné liečenie je neúčinné.

Fototerapia predstavuje lekárom kontrolované ožarovanie ultrafialovým svetom B alebo podávanie psoralénu v kombinácii s ožarovaním ultrafialovým svetlom A. Dlhodobé používanie fototerapie môže spôsobiť zostarnutie nezrelej pokožky a zvyšuje pravdepodobnosť kožných rakovín. Podávanie vnútorne účinných látok, ku ktorému sa zvyčajne pristupuje len u najzávažnejších

974/B prípadov psoriázy, zahrňuje podávanie metotrexatu, orálne podávanie retinoidov a podávanie cyklosporínu. Použitie metotrexatu vyžaduje starostlivé monitorovanie, aby sa predišlo poškodeniu pečene. Použitie orálnych retinoidov sa musí starostlivo kontrolovať u žien, lebo hrozí nebezpečenstvo, že táto terapia spôsobí závažné vrodené chyby u potomkov. Toto riziko pretrváva mnoho rokov po tom, ako sa už podávanie tejto účinnej látky skončilo. Cyklosporín, čo je imunosupresívum, sa rezervuje pre pacientov, u ktorých zlyhali ostatné interné terapie alebo pre tých, u ktorých sú iné interné liečenia kontraindikované. Pri liečení psoriázy sa tiež používa obmeňovanie rôznych terapií a kombinácia povrchového nanášania farmaceutických prostriedkov a fototerapie.

Psoriázu nemožno vyliečiť a nie všetci pacienti reagujú na terapie, ktoré sú podľa doterajšieho stavu techniky dostupné a nie všetci pacienti tieto terapie znášajú. Sú teda potrebné nové a alternatívne liečebné postupy liečenia psoriázy, ktoré by boli . účinnejšie, bezpečnejšie a mali by lepšie profily vedľajších účinkov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje spôsob liečenia psoriázy, ktorý zahrňuje podávanie pacientovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva inhibítora opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu.

Tento vynález tiež rieši použitie inhibítora opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie psoriázy. Okrem toho tento vynález rieši zloženie farmaceutického prostriedku, ktoré je prispôsobené na liečenie psoriázy, pričom tento prostriedok obsahuje inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu.

Podrobný popis vynálezu

Mnoho zlúčenín, vrátane tých, o ktorých sa diskutuje ďalej, inhibuje opakované zvyšovanie hladiny norepinefrínu a nie je pochybností o tom, že mnoho ďalších bude v budúcnosti ešte identifikovaných. Pri praktickom

974/B vyhotovení vynálezu sa predpokladá hlavne použitie takých inhibítorov opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrinu, ktorých koncentrácia, spôsobujúca 50 % účinok (EC50) je 1 000 nmól/l alebo menšia, a to podľa protokolu, popísaného v článku Wong a koľ, Drug Development Research, 6, 397 (1985). Inhibítory opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrinu, vhodné pre spôsob podľa vynálezu, sa vyznačujú tým, že sú selektívne pre inhibíciu opakovaného zvyšovania hladiny neurotransmitéra v pomere k ich schopnosti pôsobiť priamo ako agonisty alebo antagonisty na iné receptory. Medzi inhibítory opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu, ktoré možno pre spôsob podľa vynálezu použiť, okrem iného patria:

Tomoxetín, (R)-(-)-N-metyl-3-(2-metylfenoxy)-3-fenylpropylamín, ktorý sa zvyčajne podáva vo forme hydrochloridu. Tomoxetín bol prvýkrát popísaný v U.S. patente 4 314 081. Slovo „tomoxetín,, sa tu v popise používa tak, že zahrňuje okrem voľnej bázy tiež akúkoľvek adičnú soľ. Pozri napríklad publikácia Gehlert a koľ, Nephroscience Letters, 157, 203 - 206 (1993), v ktorej sa diskutuje o aktivite tomoxetínu ako inhibítora opätovného zvyšovania hladiny norepinefrinu.

Zlúčeniny vzorca I:

kde X je C1-C4 alkyltioskupina a Y je Ci-C₂ alkyl alebo ich farmaceutický prijateľné soli. Zlúčeniny vzorca I boli popísané v U.S. patente 5 281 624 (Gehlert, Robertson a Wong) a v publikácii Gehlert a koľ, Life Sciences, 55 (22), 1915 - 1920 (1995). Zlúčeniny sú tam uvedené ako inhibítory norepinefrinu v mozgu. Je tam tiež vysvetlené, že uvedené zlúčeniny existujú ako stereoizoméry a že môžu byť ako vo forme racemických zmesí, tak vo

974/B forme jednotlivých oddelených izomérov a zmesí jednotlivých izomérov v ľubovoľnom pomere. Tak napríklad medzi zlúčeniny vzorca I patria nasledujúce exemplárne príklady:

N-etyl-3-fenyl-3-(2-metyltiofenoxy)propylamín-benzoát, (R) -N-metyl-3-fenyl-3-(2-propyltiofenoxy)propylamín hydrochlorid, (S) -N-etyl-3-fenyl-3-(2-butyltiofenoxy)propylamín,

N-metyl-3-fenyl-3-(2-etyltiofenoxy)propylamín - malonát, (S)-N-metyl-3-fenyl-3-(2-terc.-butyltiofenoxy)propylamín-naftalén-2-sulfonát, (R)-N-metyl-3-(2-metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín.

Reboxetín (Edronax™), 2-[alfa-(2-etoxy)fenoxybenzyl]-morfolín sa zvyčajne podáva ako racemát. Prvýkrát bol popísaný v U.S. patente 4 229 449, ktorý uvádza jeho použitie na liečenie depresie.

Reboxetín je selektívny inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu. Termín „reboxetín,, sa tu v texte používa na označovanie adičnej soli jeho molekuly s akoukoľvek kyselinou alebo voľnou bázou, pričom molekula môže existovať ako racemát alebo ako ľubovoľný enantiomér.

Duloxetín, N-metyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-tienyl)propánamín, sa zvyčajne podáva vo forme hydrochloridu a ako (+) enantiomér. Prvýkrát bol popísaný v U.S. patente 4 956 388, ktorý ukazuje jeho vysokú účinnosť. Slovo „duloxetín,, sa tu používa na označovanie adičnej soli jeho molekuly s akoukoľvek kyselinou alebo voľnou bázou. Výhodnými prostriedkami s obsahom duloxetínu, ktoré uvoľňujú účinnú látku až v črevách, sú pelety, ktoré sú tvorené a) jadrom, ktoré pozostáva z duloxetínu a farmaceutický prijateľného excipientu; b) prípadne separačnou vrstvou; c) enterickou vrstvou, ktorá obsahuje acetát sukcinát hydroxypropylmetyl-celulózy (HPMCAS) a farmaceutický prijateľný excipient; d) povrchovou vrstvou. Táto forma je popísaná v U.S. patente 5 508 074.

974/B

Venlafaxín je známy z literatúry, a jeho syntéza a jeho aktivita ako inhibítora opakovaného zvyšovania hladín serotonínu a norepinefrínu sú uvedené v U.S. patente 4 761 501. Venlafaxín sa v tomto patente označuje ako „zlúčenina A,„ a

Milnacipran (N,N-dietyl-2-aminometyl-1-fenylcyklopropánkarboxamid) je uvedený v U.S. patente 4 478 836, v ktorom sa pripravuje milnacipran v príklade 4. Tento patent popisuje jeho zlúčeniny, účinné ako antidepresíva. Moret a kol., Neurofarmacology, 24, 1211 - 1219 (1985) popisuje jeho farmakologickú účinnosť ako inhibítora opakovaného zvyšovania hladiny serotonínu a norepinefrínu.

Všetky U.S. patenty, uvedené hore v súvislosti so zlúčeninami a prípravkami, použiteľnými podľa vynálezu, sú týmto zahrnuté do popisu formou odkazu.

Hoci sa dajú podľa vynálezu použiť všetky zlúčeniny, exhibujúce opakované zvyšovanie hladiny norepinefrínu, niektoré z nich sú výhodné. Je výhodné, keď inhibítor opakovaného zvyšovania norepinefrínu je selektívny pre norepinefrín oproti iným neurotransmitérom. Je tiež výhodné, keď inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu je vybraný zo súboru, do ktorého patria tomoxetín, reboxetín alebo zlúčenina vzorca I. Je najmä výhodné, keď inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je vybraný zo súboru, do ktorého patrí tomoxetín, reboxetín alebo (R)-N-metyl-3-(2metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín. Najvýhodnejším vyhotovením podľa vynálezu je použitie tomoxetínu hydrochloridu na liečenie psoriázy.

Odborník v odbore si po prečítaní tohto popisu uvedomí, že všetky zlúčeniny, použiteľné podľa vynálezu, sú schopné tvoriť soli, a soli sa na výrobu farmaceutických prostriedkov všeobecne častejšie používajú, lebo lepšie kryštalizujú a ľahšie sa čistia ako voľné bázy. V každom prípade je použitie farmaceutický účinných látok, ktoré boli hore popísané, vo forme solí, ktoré sa v tomto popise predpokladá a často je výhodné, a že farmaceutický prijateľné soli všetkých zlúčenín sú zahrnuté v tomto popise v menách samostatných báz.

974/B

Mnohé zlúčeniny, ktoré sa používajú podľa vynálezu, sú amíny, a podľa toho, ako reagujú s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami, tvoria farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Hoci niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú vo forme amínov pri teplote miestnosti všetko oleje, je výhodné previesť voľné amíny na ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, aby sa s nimi mohlo ľahšie manipulovať a aby sa mohli ľahšie užívať, iné sú v praxi pri teplote miestnosti pevné. Na vytvorenie solí sa dajú použiť anorganické kyseliny ako je chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, jodovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina a podobne, a organické kyseliny ako je p-toluénsulfónová kyselina, metánsulfónová kyselina, šťaveľová kyselina, p-brómfenylsulfónová kyselina, uhličitá kyselina, jantárová kyselina, citrónová kyselina, benzoová kyselina, octová kyselina a podobne. Príkladmi týchto farmaceutický prijateľných solí sú teda síran, pyrosíran, hydrogénsíran, siričitan, hydrogénsiričitan, fosforečnan, monohydrogén - fosforečnan, dihydrogénfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, mravčan, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, šťaveľan, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butín-1,4-dioát, hexín-1,6-dioát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, metoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylénsulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mliečnan, betahydroxybutyrát, glykolát, vínan, sulfometán, sulfopropán, naftalén-1-sulfonát, naftalén-2-sulfonát, mandelát a podobne. Výhodné farmaceutický prijateľné soli sú také, ktoré vznikajú reakciou s kyselinou chlorovodíkovou, teda hydrochloridy.

Podávanie účinných látok

Dávkovanie účinných látok podľa vynálezu sa musí po rozbore okolností stanoviť lekárom na základe znalostí ich používania, ich špecifických vlastností a v kombinácii s vykonanými klinickými testami a vlastnosťami pacienta vrátane iných chorôb, ktorými pacient trpí okrem choroby, ktorú lekár lieči. Všeobecne odporučené a niektoré výhodné dávky sú tu v popise teraz ďalej uvedené.

974/B

Ί

Tomoxetín: od asi 5 mg denne do asi 200 mg denne; výhodne v rozmedzí od asi 60 do asi 150 mg denne; výhodnejšie od asi 60 do asi 130 mg denne; a ešte výhodnejšie od asi 60 do asi 120 mg denne.

Zlúčeniny vzorca I: od asi 0,01 mg/kg do asi 20 mg/kg; výhodné denné dávky budú od asi 0,05 mg/kg do 10 mg/kg; ideálne od asi 0,1 mg/kg do asi 5 mg/kg.

Reboxetín: od asi 1 do asi 30 mg, raz až trikrát denne; výhodne od asi 5 do asi 30 mg raz denne.

Duloxetín: od asi 1 do asi 30 mg raz denne; výhodne od asi 5 do asi 20 mg raz denne.

Venlafaxín: od asi 10 do asi 150 mg raz - trikrát denne; výhodne od asi 25 do asi 125 mg trikrát denne, a

Milnacipran: od asi 10 do asi 100 mg raz až dvakrát denne; výhodne od asi 25 do asi 50 mg dvakrát denne.

Všetky zlúčeniny, ktorých sa to týka, sa dajú podávať orálne a sú vo vhodnej dostupnej forme, a preto je orálne podávanie výhodné. Avšak orálne podávanie nie je jedinou cestou, ani nepredstavuje jedinú výhodnú cestu. Jednako však transdermálne podávanie môžu pacienti veľmi požadovať alebo je vhodné pre zábudlivých pacientov alebo pre takých pacientov, ktorí neradi hlcú lieky. Účinné látky sa dajú tiež podávať perkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intranazálne alebo intrarektálne, podľa konkrétnych okolností. Cesta, ktorou sa účinné látky podávajú, sa tiež môže v priebehu terapie meniť, a to podľa fyzikálnych vlastností účinnej látky a podľa požiadaviek pacienta či terapeuta (osoby, ktorá poskytuje liečebnú opateru).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú zloženie prostriedkov, ktoré je vhodné na podávanie inhibítora opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínov a nemyslia sa tak, aby rozsah vynálezu akokoľvek obmedzovali.

974/B

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 1

Tobolky z tvrdej želatíny

Zložka	Množstvo (mg/tobolka)
Tomoxetín hydrochlorid	30,0
Škrob	305,0
Stearát horečnatý	5,0

Hore uvedené zložky sa zmiešajú a plnia do toboliek z tvrdej želatíny po 340 mg množstvách.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 2

Tablety

Zložka	Množstvo (mg/tableta)
Tomoxetín hydrochlorid	25,0
Celulóza, mikrokryštalická	200,0
Koloidný oxid kremičitý	10,0
Kyselina stearová	5,0

Zložky sa premiešajú a lisujú do tabliet, z ktorých každá má hmotnosť 240 mg.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 3

974/B

Suchý inhalačný prášok

Zložka	Hmotnosť %
Tomoxetín hydrochlorid	5
Laktóza	95

Účinná zložka sa zmieša s laktózou a zmes sa pridá k suchej práškovej inhalačnej zmesi.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 4

Tablety

Zložka	Množstvo (mg/tableta)
Tomoxetín hydrochlorid	30,0
Škrob	45,0
Mikrokryštalická celulóza	35,0
Polyvinylpyrolidón (ako 10 % roztok vo vode)	4,0
Nátriumkarboxymetylškrob	4,5
Stearát horečnatý	0,5
Mastenec	1,0
Celkom	120 mg

Účinná zložka, škrob a celulóza sa nechajú prejsť cez sito 20 ôk/2,54 cm a dôkladne sa zmiešajú. S výslednými práškami sa potom zmieša roztok polyvinylpyrolidónu, ktorý sa nechá prejsť sitom 16 ôk/2,54 cm. Takto získané granule sa sušia pri 50 - 60 °C a nechajú sa prejsť cez sito 16 ôk/2,54 cm.

974/B

Potom sa pridajú nátriumkarboxymetylškrob, stearát horečnatý a mastenec, ktoré vopred prešli sitom 30 ôk/2,54 cm a získaná zmes sa po premiešaní lisuje na tabletovacom stroji na tablety, z ktorých každá má hmotnosť 120 mg.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 5

Tobolky

Zložka	Množstvo (mg/tobolka)
Tomoxetín hydrochlorid	40,0
Škrob	109,0
Stearát horečnatý	1,0
Celkom	150,0 mg

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa zmiešajú, nechajú prejsť cez sito 20 ôk/2,54 cm a plnia sa do toboliek z tvrdej želatíny po 150 mg množstvách.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 6

Čipky

Zložka	Množstvo
Tomoxetín hydrochlorid	25 mg
Glyceridy nasýtených mastných kyselín	do 2 000 mg

Účinná zložka sa nechá prejsť cez sito 60 ôk/2,54 cm a rozmieša sa v glyceridoch nasýtených mastných kyselín, vopred roztavených s použitím minimálneho nutného zahrievania. Takto získaná zmes sa potom ochladí naliatím do formy pre čipky s nominálnou jednotkovou hmotnosťou 2,0 g a nechá sa ochladiť.

974/8

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 7

Suspenzia

Zložka	Množstvo
Tomoxetín hydrochlorid	50,0 mg
Xantánová guma	4,0 mg
Nátriumkarboxymetylcelulóza (11 %) + mikrokryštalická celulóza (89 %)	50,0 mg
Sacharóza	1,75 g
Nátriumbenzoát	10,0 mg
Príchuť a farbivo	podľa potreby
Čistená voda	do 5,0 ml

Účinná zložka, sacharóza a xantánová guma sa zmiešajú, zmes sa nechá prejsť cez sito 10 ôk/2,54 cm a potom sa zmieša s prv vyrobeným roztokom mikrokryštalickej celulózy a nátriumkarboxymetylcelulózy vo vode. Nátriumbenzoát, prichuť a farbivo sa zriedia trochou vody a pridajú sa za sprievodného miešania. Potom sa pridá dostatok vody, aby sa dosiahol požadovaný objem.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 8

Tobolky

974/B

Zložka Tomoxetín hydrochlorid	Množstvo (mg/tobolka)
15,0
Ŕhreta	4Α7ιθ
Stearát horečnatý	3,0
Celkom	425,0 mg

Účinná zložka, celulóza, škrob a stearát horečnatý sa spolu zmiešajú, zmes sa nechá prejsť cez sito 20 ôk/2,54 cm a plnia sa do tvrdých želatínových toboliek po 425 mg množstvách.

Príklad zloženia farmaceutického prípravku 9

Intravenózna formulácia

Zložka	Množstvo
Tomoxetín hydrochlorid	250,0 mg
Izotonická soľanka	1 000 ml

Potom sa primiešajú ďalšie zložky, ktorými sú glycerín, voda, citronan sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrolidón za nepretržitého miešania a za teploty, udržiavanej na hodnote 90 °C.

Keď polyméry prejdú do roztoku, roztok sa ochladí na asi 50 - 55 °C a pomaly sa primieša účinná zložka. Homogénna zmes sa naleje do foriem, vyrobených z inertného materiálu, aby sa získala difúzna matrica, obsahujúca účinná látku, pričom táto matrica má hrúbku asi 2 - 4 mm. Táto difúzna matrica sa potom krája na jednotlivé tablety a dodáva sa im tak potrebný tvar a veľkosť.

974/B

Psoriáza je chronické kožné ochorenie, ktorého príčina nie je známa, pre ktoré sú charakteristické zapálené kožné lezie. Rozpoznal sa rad rôznych typov psoriázy a tieto typy sú popísané v nasledujúcich odsekoch.

Erytrodermatózna psoriáza je zapálená lézia na koži v malom meradle, ktorá býva často sprevádzaná ťažkými bolesťami, svrbením a prípadne opuchom.

Kvapkovitá psoriáza je charakterizovaná tým, že sa najčastejšie na rukách, nohách a na trupe pacienta objavia malé červené psoriázové bodky.

Inverzná psoriáza sa prejavuje zapálenými léziami bez tvorby šupín, ktoré sa zvyčajne objavujú v podpazuší, v ochlpení, po prsiami a v ďalších kožných záhyboch.

Fľakovitá psoriáza, čo je najčastejšie pozorovaný variant, je charakterizovaná zapálenými léziami, ktoré sú pokryté striebristo bielymi lupinami. Hoci sa plaková psoriáza môže objaviť na akomkoľvek povrchu kože, najčastejšie sa nachádza na kolenách, lakťoch, na koži vo vlasoch a na trupe.

Pustulózna psoriáza je charakterizovaná objavením pľuzgierovitých lézií neinfekčného hnisu. Tieto lézie sa môžu lokalizovať alebo široko rozšíriť na koži.

Psoriáza tiež môže byť prítomná samotná ako jamka, najčastejšie na prste na nohe a na nechtoch prstov. Priehlbne môžu byť tiež sprevádzané odfarbením a vysušením nechtu a necht sa tiež môže oddeľovať od nechtového lôžka.

Psoriáza sa tiež rozdeľuje na stupne, podľa tohto, v akej miere sa lezie vyskytujú. Pacienti, u ktorých sa vyskytujú lézie na ploche pod 2 % plochy ich tela, majú podľa tohto triedenia ľahkú psoriázu. Pacienti s léziami, vyskytujúcimi sa na 2 % až 10 % ich tela, majú podľa tohto triedenia strednú psoriázu a pacienti s léziami, ktoré pokrývajú cez 10 % ich tela, majú podľa tohto triedenia ťažkú psoriázu.

974/B

Spôsob podľa vynálezu sa dá použiť na liečenie všetkých foriem a stupňov psoriázy.

inhibícia opakovaného zvyšovania hladiny norepinefrínu

Schopnosť zlúčeniny inhibovať opakované zvyšovanie hladiny norepinefrínu sa dá zmerať všeobecným postupom, ktorý popísali Wong a kol., pozri odkaz hore.

Krysie samce plemena Sprague - Dawley s hmotnosťou 150 - 250 g sa dekapitujú a hneď sa im vyberú mozgy. Mozgové kôry sa homogenizujú v 9násobnom objeme roztoku, ktorý obsahuje 0,32 mól/l sacharózy a 10 mól/l glukózy. Surové synaptosomálne preparáty sa po diferenciálnom odstredení pri preťažení 1000 x g po dobu 10 minút a 17 000 x g po dobu 28 minút izolujú. Výsledné pelety sa rozmiešajú v rovnakom roztoku a nechajú sa v ľade až do použitia, ktoré musí nasledovať v ten istý deň.

Synaptosomálne zvyšovanie ³H-norepinefrínu sa stanovuje nasledovne: Kortikálne synaptosómy (ekvivalent 1 mg proteínu) sa inkubujú pri teplote 37 °C po dobu 5 minút v 1 ml Krebsovom bikarbonátovom roztoku, obsahujúcom navyše 10 mmól/l glukózy, 0,1 mmól/l iproniazidu, 1 mmól/l kyseliny askorbovej, 0,17 mmól/l EDTA a 50 mmól/l ³H-norepinefrínu. Reakčná zmes sa hneď zriedi 2 ml Krebsovho bikarbonátového pufra chladeného ľadom a sfiltruje sa pod vákuom na harvesteri (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtre sa dvakrát prepláchnu približne 5 ml ľadom chladenej 0,9 % soľanky a zvýšenie hladiny ³Hnorepinefrínu sa posúdi podľa miery scintilácie kvapaliny. Akumulácia ³Hnorepinefrínu pri 4 °C sa pokladá za pozadie, a od všetkých nameraných hodnôt, získaných scintilačným meraním, sa odpočíta. Koncentrácia testovanej zlúčeniny, od ktorej sa očakáva, že bude z 50 % inhibovať akumuláciu ³Hnorepinefrínu (hodnoty IC50), sa stanoví lineárnou regresiou získaných hodnôt.

Príklad 1

Pacientom je 39-ročný beloch muž, ktorý trpí dosť závažnou plakovitou psoriázou na nohách. Tento pacient má psoriázu už väčšinu života a jeho stav sa priamo pred zahájením tejto štúdie prudko zhoršil. Lézie sa až do tej doby

974/B liečili povrchovým nanášaním steroidov vrátane Temovatu™, čo je ((11 beta, 16 beta)-21-chlór-9-fluór-11,17-dihydroxy-16-metylpregna-1,4-dién-3,20-dión, Glaxo), pričom tento preparát sa pred štúdiou použil viackrát. Pacient sa liečil 60 mg tomoxetín hydrochloridu, ktorý sa mu podával dvakrát denne po dobu 12 po sebe idúcich dní a pri záverečnom posúdení preukázal signifikantné zlepšenie, len s niekoľkými málo šupinami a slabo erytematóznou kožou na miestach, kde boli pred tým prítomné lézie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie inhibítora opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie psoriázy.
2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je vybraný zo súboru, do ktorého patria tomoxetín, reboxetín, duloxetín, venlafaxín, milnacipran a zlúčenina vzorca I:

kde X je C1-C4 alkyltio a Y je alkyl alebo farmaceutický prijateľná soľ ktorejkoľvek z uvedených zlúčenín.
3. Použitie podľa nároku 2, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je tomoxetín, reboxetín alebo zlúčenina vzorca I.
4. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je tomoxetín.
5. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je tomoxetín hydrochlorid.
6. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je reboxetín.
7. Použitie podľa nároku 3, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je (R)-N-metyl-3-(2-metyltiofenoxy)-3-fenylpropylamín.

31 974/B
8. Použitie podľa nároku 1, kde ide o prostriedok na liečenie plakovej psoriázy.
9. Použitie podľa nároku 8, pri ktorom inhibítorom opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu je tomoxetín a/alebo jeho hydrochlorid.
10. Farmaceutický prostriedok na liečenie psoriázy, predovšetkým plakovej psoriázy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku inhibítor opakovaného zvyšovania hladiny epinefrínu.