SK127699A3 - 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy - Google Patents
2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- SK127699A3 SK127699A3 SK1276-99A SK127699A SK127699A3 SK 127699 A3 SK127699 A3 SK 127699A3 SK 127699 A SK127699 A SK 127699A SK 127699 A3 SK127699 A3 SK 127699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- compound
- carbon atoms
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- PJVQPPHJEYPUDB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=N1 PJVQPPHJEYPUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHLODSWSPUWCOM-JZGIKJSDSA-N 2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]furo[3,2-b]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCN[C@@H]1C1=CC2=NC=CC=C2O1 WHLODSWSPUWCOM-JZGIKJSDSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- MKFYNQAKTJFISL-SECBINFHSA-N tert-butyl (2s)-2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C#C MKFYNQAKTJFISL-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PBSFXIHNVFMPNN-LYNSQETBSA-N (2s)-2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound C1CCNC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 PBSFXIHNVFMPNN-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- BEBJMXZNIMHYKH-AXYKZWAKSA-N (2s)-2-pyrrolidin-2-yl-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCNC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 BEBJMXZNIMHYKH-AXYKZWAKSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- UTALCHWMIATRSC-RLVDVTLISA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;(2s)-2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CN1CCCC1[C@H]1OC2=CC=CN=C2C1 UTALCHWMIATRSC-RLVDVTLISA-N 0.000 description 1
- HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1I HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- VGZKPEOXNPGOOL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1(CCCN1C(=O)O)C#C Chemical compound CC(C)(C)C1(CCCN1C(=O)O)C#C VGZKPEOXNPGOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005787 Castro-Stephens coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005811 Corey-Fuchs synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- MKFYNQAKTJFISL-VIFPVBQESA-N tert-butyl (2r)-2-ethynylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C#C MKFYNQAKTJFISL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2—b]pyridínu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridínu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny, ktoré majú štruktúry a vlastnosti podobné zlúčeninám podľa predkladaného vynálezu sú už opísané v medzinárodnej prihláške WO 97/05139.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá jé prípadne substituovaná,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6' atómami uhlíka a
R3, R4 a R5 každý nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Oba atómy uhlíka, ktorými sú pyrolidínový kruh a furo-[3,2-b]pyridínový kruh viazané, sú asymetrické. Zlúčeniny podľa vynálezu preto môžu existovať vo forme čistého (R,R), (R,S), (S,R) alebo (S,S) optického izoméru alebo v zmesi týchto izomérov.
Zlúčenina podľa vynálezu môže existovať aj vo forme voľnej bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých R1 a R2 každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, výhodne metylovú skupinu, a R3, R4 a R5 každý znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metylovú skupinu, alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne metoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú podľa vynálezu pripraviť podľa postupu znázorneného v nasledovnej schéme.
Schéma (II)
N
I
Boe (III)
(IV)
(VI)
2-Halogénpyridin-3-ol všeobecného vzorca II, kde R3, R4 a R5 majú už uvedený význam a X znamená atóm halogénu, sa najskôr nechá reagovať s 1, l-dimetyletyl-2-etinylpyrolidín-l-karboxylátom vzorca III v podmienkach Castro-Stephensovej reakcie, ako sa opisuje v J. Org. Chem. 31, 4071 (1966), alebo v prítomnosti jednomocnej medi, ako sa opisuje v Synthesis 1986, 749-751, čím sa získa cyklizovaný derivát všeobecného vzorca IV. V prípade určitých zlúčenín nemusia byť na začiatku syntézy prítomné všetky substituenty R3, R4 a R5; v tomto prípade sa ich zavádzanie uskutočňuje tak, že sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R3, R4 a R5 znamenajú atómy vodíka, a zavádzanie sa uskutočňuje podľa akéhokoľvek známeho spôsobu, napríklad ako sa opisuje v J. Het. Chem. 33, 1051-1056 (1996), prípadne po aktivácii atómu dusíka v pyridínovom kruhu tvorbou zodpovedajúceho N-oxidu. Z atómu dusíka v pyrolidínovom kruhu sa následne odštiepi ochranná skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V. Tá sa podrobí katalytickej hydrogenácii, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI a nakoniec sa v prípade potreby atóm dusíka na pyrolidínovom kruhu alkyluje známym spôsobom, napríklad metyláciou podlá postupu Eschweiler-Clarka (formaldehyd a kyselina mravčia) alebo reduktívnou amináciou v prítomnosti aldehydu a kyanoborohydridu sodného alebo sa alternatívne acyluje, čím sa získa amid a následne sa redukuje v prítomnosti redukčného činidla, ako je lítiumalumíniumhydrid.
2-Halogénpyridin-3-oly sú komerčne dostupné alebo sa dajú pripraviť akoukoľvek pre odborníkov známou metódou.
1,1-Dimetyletyl-(S)-2-etinylpyrolidín-l-karboxylát a 1,1-dimetyletyl-(R)-2-etinylpyrolidín-l-karboxylát sa dajú pripraviť z (S)- alebo (R)-prolínu postupom podlá Corey-Fuchsa, ako sa opisuje v Tetrahedron Lett. 31(28), 3957-3960 (1990).
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú prípravu niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Elementárne mikroanalýzy a IR a NMR spektrá potvrdzujú štruktúry získaných zlúčenín. Čísla uvádzané v zátvorkách pri názvoch zlúčenín v príkladoch zodpovedajú číslam uvádzaných v prvom stĺpci nasledovnej tabuľky 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčeniny č. 1 a 2)
Diastereoizoméry (2S) -2- (pyrolidin-2-yl) -2,3-dihydrofuro [3,2-b] I
-pyridínu
1.1 1,1-Dimetyletyl- (S) -2- (furo [3,2-b] pyridin-2-yl) pyrolidín-1-karboxylát
2,0 g (10,24 mol) 1,1-dimetyletyl-(S)-2-etinylpyrolidín-l-karboxylátu a 2,26 g (10,24 mmol) 2-jódpyridin-3-olu v 100 ml trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom sa rozpustí v atmosfére argónu v 50 ml pyridínu. Pridá sa Ó, 88 g (6,15 mmol) oxidu meďného a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín.
Roztok sa prefiltruje cez filtračný papier a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle, pričom sa eluuje zmesou 60 : 40 a potom : 50 cyklohexánu a etylacetátu.
Získa sa 2,43 g produktu vo forme hustého oleja.
[<x]D 20 - - 102 , 6° (c = 1, CHC13).
1.2 (S)-2-(Pyrolidin-2-yl)furo[3,2-b]pyridín dihydrochlorid
2,25 g (7,80 mmol) 1,1-dimetyletyl-(S)-2-(furo[3,2-b]pyridin-2-yl) pyrolidín-l-karboxylátu v 100 ml banke s okrúhlym dnom sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pridá sa 17,8 ml (0,156 mol) kyseliny trif luóroctovej. Plyn sa odoženie a zmes sa mieša počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyberie vodou a získaný roztok sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Uskutoční sa extrakcia dichlórmetánom, čím sa získa surový produkt vo forme oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou, pričom sa eluuje zmesou 95 : 5 : 0,5 dichlórmetánu, etanolu a vodného amoniaku, čím sa získa čistý produkt vo forme bázy.
Pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etanole sa pripraví hydrochlorid. Získa sa tak 1,35 g produktu.
Teplota topenia 174-175’ C; [a]D 20 = - 9’ (c = 1, CH3OH) .
1.3 Diastereoizoméry (2S)-2(pyrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro-[3,2-b]pyridínu
Do 400 ml etanolu vil trojhrdlovej banke s okrúhlym dnom sa zavedie 6,0 g (22,97 mmol) (S)-2-(pyrolidin-2-yl)furo[3,2-b]— pyridín dihydrochloridu. Pridajú sa 3 g 10 % paládia na uhlí a zmes sa katalytický hydrogenuje počas 10 hodín.
Katalyzátor sa odstráni filtráciou, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a produkty reakcie sa prečistia chromatografiou na silikagéle, pričom sa eluuje zmesou 96 : 4 : 0,4 dichlórmetánu, etanolu a vodného amoniaku. Takto sa získa 0,22 g najmenej polárneho diastereoizoméru (zlúčenina č. 1) vo forme bázy.
Teplota topenia 79-81’ C; [a]D 20 = + 63 , 7’ (c = 1, CHCI3) .
a 1,2 g najviac polárneho diastereoizoméru (zlúčenina č. 2) vo forme bázy. Táto sa rozpustí v etanole a spracuje sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej v etanole, čím sa po kryštalizácii z butanónu získa 1,56 g produktu vo forme dihydrochloridu.
Teplota topenia 171-173’ C; [a]D 20 = - 75,9’ (c - 1, CH3OH) .
Príklad 2 (zlúčenina č. 6)
1.4 (-)-(2S)-2- (l-metylpyrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]-pyridín tartarát
0,6 g (2,19 mmol) najviac polárneho diastereoizoméru (2S) — -2-(pyrolidin-2-yl)-2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridín dihydrochloridu získaného v predošlom stupni v 250 ml banke s okrúhlym dnom sa rozpustí v 100 ml etanolu a potom sa pridá 250 ml (4,38 mmol) kyseliny octovej a 3,55 ml (4,38 mmol) 37 % vodného roztoku formaldehydu. Zmes sa ochladí na teplotu 0° C, pridá sa 0,275 g (4,38 mmol) kyanoborohydridu sodného a zmes sa mieša počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zmes sa
I zalkalizuje pridaním koncentrovaného vodného amoniaku. Získaný roztok sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na kolóne silikagélu, pričom sa eluuje zmesou 90 : 10 : 1 dichlórmetánu, etanolu a vodného amoniaku, čim sa získa produkt vo forme bázy.
Tá sa vyberie etanolom a pridá sa 0,235 g kyseliny vínnej. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa 0,70 g produktu vo forme hygroskopickej tuhej látky.
Teplota topenia 70-71° C; [a]D 20 - - 107,3° (c - 1, H2O).
Chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podlá predkladaného vynálezu sa uvádzajú v nasledovnej tabulke.
Tabuľka 1
| Č. | R1 | R2 | R3 | R4 | R® | b | soľ | t.t.[°C] | [a]D 20 [·] |
| 1 | H | H | H | H | H | S | - | 79-81 | + 63,7 (c - 1, CHC13) |
| 2 | H | H | H | H | H | S | 2HC1 | 171-173 | - 75,9 (c = 1, CH3OH) |
| 3 | H | H | H | H | H | R | - | 75-76 | - 62,7 (c = 1, CHC13) |
| 4 | H | H | H | H | H | R | tar. | 69-70 | + 26,5 (c - 0,65, H2O) |
| 5 | ch3 | H | H | H | H | S | tar. | 56-58 | + 0,7 (c = 0,7, H2O) |
| 6 | ch3 | H | H | H | H | S | tar. | 70-71 | - 107,3 (c = 1, H2O) |
| 7 | ch3 | H | H | H | H | R | tar. | 56-58 | - 28,3 (c = 1, H2O) |
| 8 | ch3 | H | H | H | H | R | tar. | 82-84 | - 79,3 (c = 1, H2O) |
Pre všetky zlúčeniny konfigurácia atómu označená a je buď R alebo S a nestanovila sa, konfigurácia atómu označeného b v uvedenom vzorci sa uvádza v stĺpci b. V stĺpci soľ znamienko označuje zlúčeninu vo forme bázy, 2HC1 znamená dihydrochlorid a tar. znamená D-taratrát.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali na ich terapeutické vlastnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa testovali na ich afinitu k nikotínovým receptorom podľa metód opísaných v prácach
Anderson a Arneric, Eur. J. Pharmacol. 253, 261 (1994) a Halí a kol., Brain Res. 600, 127 (1993).
Samce potkanov Sprague-Dawley s hmotnosťou 150 až 200 g sa dekapitujú a celý mozog sa rýchlo odoberie, zhomogenizuje sa v 15 objemoch 0,32 M roztoku sacharózy pri teplote 4’ C a potom sa centrifúguje pri 1000 g počas 10 minút. Pelet sa odstráni a supernatant sa centrifúguje pri 20000 g počas 20 minút pri teplote 4 °C. Pelet sa izoluje a homogenizuje sa použitím mlynu Polytron® v 15 objemoch dvakrát predestilovanej vody pri teplote 4 °C a potom sa centrifúguje pri 8000 g počas 20 minút. Pelet sa odstráni a supernatant a vrstva kože (leukocytový povlak) sa centrifuguje pri 4000 g počas 20 minút, pelet sa izoluje, premyje sa dvakrát predestilovanou vodou pri teplote 4 eC a centrifuguje sa ešte raz, skôr než sa skladuje pri teplote - 80 °C. V deň uskutočňovania pokusu sa tkanivo pomaly rozmrazí a suspenduje sa v 3 objemoch pufra. 150 ml tejto membránovej suspenzie sa inkubuje pri teplote 4 °C počas 120 minút v prítomnosti 100 ml 1 nM [3H]-cytizínu v konečnom objeme 500 ml pufra, v prítomnosti alebo bez prítomnosti testovanej zlúčeniny. Reakcia sa zastaví filtráciou cez filtre Whatman® GF/B, spracované vopred polyetyléniminom, filtre sa prepláchnu dvakrát 5 ml pufra pri teplote 4 °C a rádioaktivita zostávajúca na filtri sa meria pomocou kvapalinovej scintigrafie. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 mM (-)-nikotínu, pričom nešpecifická väzba predstavuje 75 až 85 % celkovej väzby izolovanej na filtri. Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percento inhibicie špecifickej väzby [3H]-cytizínu a potom sa vypočíta IC50, koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje špecifickú väzbu z 50 %. Hodnota IC50 zlúčenín podlá vynálezu leží medzi 0,01 a 100 mM.
Výsledky biologických testov uskutočňovaných so zlúčeninami podľa vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú silnými a selektívnymi cholínergickými ligandami pre nikotínové receptory.
Tieto výsledky odporúčajú použitie zlúčenín na ošetrovanie alebo prevenciu chorôb spojených s dysfunkciou nikotínových re10 ceptorov, najmä v centrálnom nervovom systéme alebo gastrointestinálnom systéme.
Ako choroby centrálneho nervového systému sa dajú uviesť škodlivé zmeny vedomia, najmä škodlivé zmeny pamäti, ale aj škodlivé zmeny pozornosti spojené s Alzheimerovou chorobou, s patologickým starnutím (zhoršenie pamäti spojenej s vekom, Age Associated Memory Impairment, AAMI), s Parkinsonovým syndrómom, s trizómiou 21 (Downov syndróm), s Korsakoffovým alkoholovým syndrómom alebo s vaskulárnou demenciou (demencia po viacnásobných infarktoch, Multi-infarct Dementia, MID).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú použiť aj na ošetrovanie motorických porúch pozorovaných pri Parkinsonovej chorobe alebo ďalších neurologických chorôb, ako sú Huntingtonova chorea, Touretteov syndróm, neskorá diskinéza a hyperkinéza.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu pôsobiť aj ako kuratívne alebo symptomatické ošetrenie mŕtvice a cerebrálnych hypoxických záchvatov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú použiť v psychiatrickej patológii: pri schizofrénii, depresii, úzkosti, návale paniky alebo nutkavého správania alebo pri utkvelých myšlienkach.
Zlúčeniny podlá vynálezu môžu tiež predchádzať symptómom spojeným s vynechaním tabaku, alkoholu alebo rôznych látok vyvolávajúcich závislosť, ako sú kokaín, LSD, konope alebo benzodiazepíny.
V neposlednom rade sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu použiť aj pri liečení bolestí.
V gastrointestinálnom systéme sa dajú zlúčeniny podľa vynálezu použiť na ošetrovanie Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, dráždivého črevného syndrómu a obezity.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť na tieto účely vo forme všetkých prostriedkov vhodných na enterálne, parenterálne alebo transdermálne podávanie, ako sú tablety, vrátane cukrom povie11 čených tabliet, kapsule, vrátane tvrdých želatínových kapsúl, orálne alebo injektovatelné suspenzie alebo roztoky, ako sú sirupy alebo ampulky, náplasti a podobne, v kombinácii s vhodnými nosičmi. Prostriedky obsahujú dávky umožňujúce denné podávanie 0,01 až 20 mg/kg.
Claims (6)
1. Zlúčenina vo forme čistého optického izoméru alebo v'zmesitýchto izomérov všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R3, R4 a R5 každý nezávisle od seba znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, vo forme bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a R2 každý znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R3, R4 a R5 každý znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a R2 každý znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a R3, R4 a R5 každý znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru alebo metylovú skupinu alebo metoxyskupinu.
4. Spôsob prípravy júci sa tým, zlúčenín podľa nároku 1, vyznačuže sa 2-halogénpyridin-3-ol všeobecného vzorca II (II) kde R3, R4 a
Rs majú význam uvedený v nároku 1 a X znamená atóm halogénu, najskôr nechá reagovať s 1, l-dxmetyletyl-2-etinylpyrolidín-1-karboxylátom, čím sa získa cyklizovaný derivát všeobecného vzorca IV (IV) ktorého substituenty R3, R4 a R5 sú v prípade potreby modifikované akýmkoľvek známym spôsobom, potom sa z atómu dusíka pyrolidínového kruhu odštiepi ochranná skupina, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca V ktorá sa potom podrobí katalytickej hydrogenácii, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI a nakoniec sa v prípade potreby atóm dusíka pyrolidínového kruhu alkyluje.
5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 spolu s nosičom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703395A FR2761072B1 (fr) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Derives de 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/000531 WO1998042713A1 (fr) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | DERIVES DE 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK127699A3 true SK127699A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=9505006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1276-99A SK127699A3 (en) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143761A (sk) |
| EP (1) | EP0971929A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001518099A (sk) |
| KR (1) | KR20000076282A (sk) |
| CN (1) | CN1251105A (sk) |
| AR (1) | AR012097A1 (sk) |
| AU (1) | AU6924298A (sk) |
| BG (1) | BG103684A (sk) |
| BR (1) | BR9808346A (sk) |
| CA (1) | CA2282320A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940417A1 (sk) |
| EE (1) | EE9900414A (sk) |
| FR (1) | FR2761072B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0002335A3 (sk) |
| IL (1) | IL131254A0 (sk) |
| NO (1) | NO994527L (sk) |
| NZ (1) | NZ337566A (sk) |
| PL (1) | PL335759A1 (sk) |
| SK (1) | SK127699A3 (sk) |
| TR (1) | TR199902115T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998042713A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA982365B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790474B1 (fr) * | 1999-03-05 | 2001-04-06 | Synthelabo | Derives de pyridopyranoazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SE9902267D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | New compounds |
| JP2005104838A (ja) * | 2003-01-09 | 2005-04-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 縮合フラン化合物 |
| JP5254616B2 (ja) | 2004-09-13 | 2013-08-07 | クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド | 生物学的同調性（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮的薬物送達 |
| EP2322167A1 (en) | 2007-04-02 | 2011-05-18 | Parkinson's Institute | Methods and Compositions for Reduction of Side Effects of Therapeutic Treatments |
| CA2974324A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Zita S. Netzel | Drug delivery methods and systems |
| US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
| CA3049529A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Chrono Therapeutics Inc. | Transdermal drug delivery devices and methods |
| JP7420797B2 (ja) | 2018-05-29 | 2024-01-23 | モーニングサイド ベンチャー インベストメンツ リミテッド | 薬剤送達の方法及びシステム |
| EP3880175A4 (en) | 2018-11-16 | 2022-08-17 | Morningside Venture Investments Limited | TEMPERATURE-REGULATING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997005139A1 (en) * | 1995-07-28 | 1997-02-13 | Abbott Laboratories | Furopyridine, thienopyridine, pyrrolopyridine and related pyrimidine, pyridazine and triazine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
-
1997
- 1997-03-20 FR FR9703395A patent/FR2761072B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-17 EE EEP199900414A patent/EE9900414A/xx unknown
- 1998-03-17 JP JP54444598A patent/JP2001518099A/ja active Pending
- 1998-03-17 WO PCT/FR1998/000531 patent/WO1998042713A1/fr not_active Ceased
- 1998-03-17 BR BR9808346-5A patent/BR9808346A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 EP EP98914931A patent/EP0971929A1/fr not_active Withdrawn
- 1998-03-17 US US09/381,098 patent/US6143761A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-17 IL IL13125498A patent/IL131254A0/xx unknown
- 1998-03-17 KR KR1019997008379A patent/KR20000076282A/ko not_active Withdrawn
- 1998-03-17 PL PL98335759A patent/PL335759A1/xx unknown
- 1998-03-17 NZ NZ337566A patent/NZ337566A/xx unknown
- 1998-03-17 TR TR1999/02115T patent/TR199902115T2/xx unknown
- 1998-03-17 CA CA002282320A patent/CA2282320A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-17 SK SK1276-99A patent/SK127699A3/sk unknown
- 1998-03-17 AU AU69242/98A patent/AU6924298A/en not_active Abandoned
- 1998-03-17 CN CN98803563A patent/CN1251105A/zh active Pending
- 1998-03-17 HU HU0002335A patent/HUP0002335A3/hu unknown
- 1998-03-18 CO CO98015204A patent/CO4940417A1/es unknown
- 1998-03-18 AR ARP980101212A patent/AR012097A1/es unknown
- 1998-03-19 ZA ZA982365A patent/ZA982365B/xx unknown
-
1999
- 1999-08-24 BG BG103684A patent/BG103684A/xx unknown
- 1999-09-17 NO NO994527A patent/NO994527L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9808346A (pt) | 2000-05-23 |
| NO994527D0 (no) | 1999-09-17 |
| EE9900414A (et) | 2000-04-17 |
| US6143761A (en) | 2000-11-07 |
| AU6924298A (en) | 1998-10-20 |
| IL131254A0 (en) | 2001-01-28 |
| FR2761072A1 (fr) | 1998-09-25 |
| HUP0002335A2 (hu) | 2001-05-28 |
| KR20000076282A (ko) | 2000-12-26 |
| NO994527L (no) | 1999-11-18 |
| PL335759A1 (en) | 2000-05-22 |
| TR199902115T2 (xx) | 2000-01-21 |
| CN1251105A (zh) | 2000-04-19 |
| WO1998042713A1 (fr) | 1998-10-01 |
| CA2282320A1 (en) | 1998-10-01 |
| HUP0002335A3 (en) | 2002-07-29 |
| ZA982365B (en) | 1998-09-23 |
| FR2761072B1 (fr) | 1999-04-23 |
| BG103684A (en) | 2000-06-30 |
| JP2001518099A (ja) | 2001-10-09 |
| AR012097A1 (es) | 2000-09-27 |
| EP0971929A1 (fr) | 2000-01-19 |
| CO4940417A1 (es) | 2000-07-24 |
| NZ337566A (en) | 2000-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001266559B2 (en) | Diazabicyclic central nervous system active agents | |
| US6538003B1 (en) | Pyridopyranoazepine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| US7897595B2 (en) | Pyridoazepine derivatives | |
| JP2012529529A (ja) | ヒスタミンｈ３インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、並びにその使用方法 | |
| CA2354606C (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| SK127699A3 (en) | 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridin, preparation and application thereof in therapy | |
| NZ243436A (en) | 4a-phenyl-6,7-heterocyclyl fused isoquinoline derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| EP2496579B1 (en) | 1-substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating neurologic disorders | |
| JP2891543B2 (ja) | ナフチリドンカルボン酸塩を製造するための方法および中間体 | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| HUP0003856A2 (hu) | 6-Pirrolidin-2-ilpirindin-származékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk | |
| CN101605790A (zh) | 新的氨基吡咯并[1,2-a]吲哚和氨基哒嗪并[1,6-a]吲哚衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 | |
| RS50921B (sr) | Derivati 5-(piridin-3-il)-1-azabiciklo(3.2.1.)oktana, njihova priprema i terapeutska primena | |
| CN119546570A (zh) | 美金刚衍生物、其药物组合物及其用途 | |
| KR20110009064A (ko) | 신규의 크로멘 화합물, 이들의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물 | |
| GB1563745A (en) | Methanobenzazocine derivatives and process for preparing the same | |
| CZ328599A3 (cs) | Deriváty 2,3-dihydrofuro[3,2-b]pyridinu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv | |
| MXPA99008537A (en) | 2,3-DIHYDROFURO[3,2-b | |
| JP2719063B2 (ja) | 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤 | |
| CA2563575C (en) | Enantiomerically pure hexahydropyrrolocyclopentapyridine derivatives | |
| JPH01250353A (ja) | ９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体及び該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 | |
| CN117736205A (zh) | 作为mc4r拮抗剂的稠环化合物、药物组合物及其在医药上的应用 | |
| CZ200030A3 (cs) | Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| NZ299049A (en) | Thienyl-piperidine-substituted 8-azabicyclo[3.2.1] octane derivatives, medicaments | |
| MXPA00000352A (en) | 6-pyrrolidin-2-ylpyrindine derivatives, their preparation and application in therapy |