[go: up one dir, main page]

SK12482001A3 - Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku - Google Patents

Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku Download PDF

Info

Publication number
SK12482001A3
SK12482001A3 SK1248-2001A SK12482001A SK12482001A3 SK 12482001 A3 SK12482001 A3 SK 12482001A3 SK 12482001 A SK12482001 A SK 12482001A SK 12482001 A3 SK12482001 A3 SK 12482001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
powder according
lubricant
carrier
carrier particles
particles
Prior art date
Application number
SK1248-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286981B6 (sk
Inventor
Rossela Musa
Paolo Ventura
Paolo Chiesi
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8167234&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK12482001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chiesi Farmaceutici S. P. A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Publication of SK12482001A3 publication Critical patent/SK12482001A3/sk
Publication of SK286981B6 publication Critical patent/SK286981B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka zlepšených práškových farmaceutických prostriedkov na použitie v inhalátoroch na suché prášky. Zlepšenie sa týka mechanickej stability, výkonu a bezpečnosti.
Doterajší stav techniky
Inhalačné antiastmatiká sa široko používajú pri liečení reverzibilných dýchacích ťažkostí, zápalov a hyperresponzivity dýchacích ciest.
V súčasnosti najčastejšie používanými systémami na inhalačnú terapiu sú tlakové inhalátory s odmeriavanou dávkou (MDI), ktoré používajú hnací prostriedok na vypudzovanie kvapôčok, obsahujúcich farmaceutický produkt, do dýchacích ústrojov.
Avšak napriek ich praktičnosti a obľúbenosti majú MDI niektoré nevýhody:
i) väčšina uvoľnenej dávky sa dopadom usadí v ústnej časti hltana a len malé percento prenikne do spodných pľúc;
ii) už i tak malá časť liečiva, ktorá prenikne do bronchiálneho stromu, sa môže ďalej zmenšiť nesprávnym spôsobom inhalácie;
iii) posledným, ale nie najnepodstatnejším faktorom je to, že chlórované a fluórované uhľovodíky (CFC), ako sú freóny, ktoré sa nachádzajú ako hnacie plyny v MDI, sú nevýhodné z ekologického hľadiska, pretože majú dokázateľne škodlivý účinok na atmosférickú ozónovú vrstvu.
Inhalátory na suché prášky (DPI) tvoria dôležitú alternatívu k MDI na podávanie lieku do dýchacích ciest. Hlavnými výhodami DPI sú:
i) keďže sú to dychom ovládané podávacie systémy, nevyžadujú koordináciu ovládania, pretože uvoľnenie liečiva závisí od vlastného vdychovania pacienta;
ii) neobsahujú hnacie plyny, ktoré pôsobia ako ekologické riziko;
iii) množstvo, uložené dopadom v ústnej časti hltana, je menšie.
-2·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· • · · ·· ·· • · • · · • · ·· ·
DPI sa dajú rozdeliť na dva hlavné typy:
i) jednodávkové inhalátory na podávanie jednotlivých, podrozdelených dávok účinnej zlúčeniny;
ii) multidávkové inhalátory na suché prášky (MDPI), vopred naplnené takými množstvami účinných zložiek, ktoré postačujú na dlhšie liečebné cykly.
MDPI sa považujú za pohodlnejšie pre pacienta než jednodávkové DPI, nielen preto, že poskytujú viacero dávok, postačujúcich pre dlhšie liečebné cykly, ale aj preto, lebo sa ľahko používajú a ich používanie nie je obťažujúce.
Dávkové formy zo suchých práškov sa vo všeobecnosti formulujú miešaním kohézneho, mikromletého liečiva s hrubými časticami nosiča, čo vedie k usporiadanej zmesi, v ktorej mikromleté častice účinnej látky priľnú k povrchu častíc nosiča, ešte kým sú v inhalačnom zariadení.
Materiál nosiča, najčastejšie laktóza, robí mikromletý prášok menej kohéznym a zlepšuje jeho tekutosť, čo uľahčuje manipuláciu s práškom v priebehu výrobného procesu (liatie, plnenie atď.). Počas inhalácie sa malé častice liečiva oddelia od povrchu častíc nosiča a preniknú do spodných pľúc, zatiaľ čo väčšie častice nosiča sa väčšinou usadia v dutine hltana.
Opätovný rozptyl častíc liečiva z povrchu nosiča sa považuje za najkritickejší faktor, ktorý určuje dostupnosť liečiva pre pľúca. To bude závisieť od mechanickej stability práškovej zmesi a spôsobu, akým je táto ovplyvnená charakteristikami adhézie medzi liečivom a nosičom, a vonkajšími silami, potrebnými na roztrhnutie nekovalentných väzieb, vytvorených medzi adherujúcimi časticami. Príliš silné väzby medzi adherujúcimi časticami môžu zabrániť oddeleniu mikromletých častíc liečiva od povrchu častíc nosiča. Konkrétne, účinnosť procesu opätovného rozptýlenia striktne závisí od vlastností povrchu nosiča, skutočnej veľkosti častíc tak liečiva, ako aj nosiča, a od pomeru liečiva k nosiču. Preto sa navrhli rozličné prístupy, snažiace sa meniť jeden alebo viaceré z týchto parametrov, aby sa podporilo uvoľňovanie častíc liečiva z častíc nosiča, a teda aby sa zvýšilo percento respirovateľnej frakcie. V doterajšom stave techniky sa ako riešenie tohto technického problému tiež navrhlo použitie ternárneho komponentu s mastiacimi alebo antiadhéznymi vlastnosťami.
• · · · • ··· · • · · · · • · · ···· ·· ·· • · · • · · • ···
-3Fisonove patenty GB 1242211 a GB 1381872 opisujú prášky na inhaláciu, ktoré sa získajú jednoduchým zmiešaním lieku s veľkosťou častíc menšou než 10 mikrometrov s hrubým nosičom, ktorého veľkosť častíc spadá do dobre definovaného rozsahu. Tiež opisujú, že môže byť užitočné pokryť povrchy častíc a/alebo nosiča farmaceutický prijateľným materiálom, ako je kyselina steárová alebo polyméry, aby sa dosiahlo spomalené uvoľňovanie účinnej látky.
Chiesi, WO A 87 05213, opisuje nosič, obsahujúci konglomerát tuhého, vo vode rozpustného nosiča a mastiva, výhodne 1 % stearanu horečnatého, na zlepšenie technologických vlastností prášku takým spôsobom, aby sa odstránili problémy s reprodukovateľnosťou, ktoré vznikajú po opakovanom používaní inhalačného zariadenia.
Staniforth a ďalší (J. Pharm. Pharmacol. 34, 141-145,1982) zistili, že stearan horečnatý je schopný ovplyvniť adhéziu kyseliny salicylovej k sacharóze, ale použité množstvo (0,5 až 4,0 %) destabilizuje zmes do takej miery, že dochádza k významnému odmiešavaniu.
Kassem (London University Thesis, 1990) študoval účinok 1,5 % hmotn. stearanu horečnatého alebo Aerosilu 200 (obchodný názov pre koloidný oxid kremičitý) na deagregáciu práškov, vyrobených zo salbutamolsulfátu a laktózy. Hoci sa respirovateľná frakcia po pridaní stearanu horečnatého zväčšila, uvádzané množstvo je príliš veľké a zmenšuje mechanickú stabilitu zmesi pred použitím. Ďalej, keďže stearan horečnatý je málo rozpustný vo vode, jeho prítomnosť v takomto množstve môže vyvolať obavy, čo sa týka potenciálnej dráždivosti alebo toxicity tohto nosiča, časť ktorého môže pacient inhalovať spolu s účinnou zložkou. Podľa Stanifortha (WO 96/23485) sa uvádzané nevýhody dajú riešiť pridaním fyziologicky prijateľných/vo vode rozpustných prísad s antiadhéznymi vlastnosťami, ktoré nespôsobujú segregáciu účinných častíc od povrchov častíc nosiča počas výroby suchého prášku a v podávacom zariadení pred použitím. V uvedenom dokumente antiadhézny materiál, výhodne 1 až 2 % leucínu v časticovej forme, podporuje uvoľňovanie účinných častíc vysýtením miest s vysokou energiou na časticiach nosiča. Hoci sa genericky opisuje, že stearan horečnatý, ktorý je vysoko povrchovo-aktívny, by sa mal pridať vo zvlášť malých množstvách, použitie takéhoto excipienta sa neodporúča.
-4• · · · · · · • ··· · · · · • · · · · t ··· • · · · · · ···· ·· ·· ··
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, ktorý obsahuje účinnú zložku a nosič, ktorý obsahuje 0,05 až 0,5 % hmotnostných mastiva, pričom častice mastiva aspoň čiastočne pokrývajú povrch častíc nosiča, s podmienkou, že mastivom nie je lecitín.
Teraz sa zistilo, že mastivá, ako je stearan horečnatý, sa môžu výhodne a bezpečne použiť ako excipient pre práškový farmaceutický prostriedok v takom hmotnostnom množstve, vztiahnutom na celkovú hmotnosť prášku, ktoré je menšie než 0,5 %; pre steroidy sa optimálnym množstvom prísady ukázalo byť 0,25 %, zatiaľ čo pre salbutamolovú bázu to je 0,10 %. Na rozdiel od poznatkov v doterajšom stave techniky (Peart a ďalší, Pharm. Res. 14, S 142, 1997) 0,1 % stearanu horečnatého postačuje na významné zvýšenie jemnočasticovej dávky, keď sa namiesto sulfátu použije salbutamolová báza.
Vynález tiež poskytuje spôsob výroby homogénneho nosiča pre prášky na inhaláciu nezávisle od rozsahu miešania, pričom tento spôsob zahrnuje krok čo najúplnejšieho potiahnutia povrchu častíc nosiča malým množstvom mastiva. Skutočne sme zistili, že je výhodné dosiahnuť najvyšší možný stupeň potiahnutia povrchu častíc nosiča mastivom, aby sa zvýšilo uvoľňovanie účinných častíc, a preto respirovateľná frakcia. V doterajšom stave techniky už bolo známe, že filmotvorné vlastnosti mastív závisia od doby miešania a významne ovplyvňujú charakteristiky stlačiteľnosti práškov na tablety, ale výhodný vzťah medzi stupňom potiahnutia a respirovateľnou frakciou sa predtým nikdy neuvádzal. Tiež sa zistilo, a to je ďalší aspekt tohto vynálezu, že použitie mastív v takomto malom množstve na poťahovanie nosiča postačuje na zlepšenie tekutosti prášku bez spôsobenia problémov s mechanickou stabilitou zmesi pred použitím.
Nakoniec sa zistilo, že zavedenie stearanu horečnatého v takomto malom množstve je bezpečné a nevyvoláva žiadny toxikologický významný účinok po opakovanom podaní.
Nosič podľa tohto vynálezu sa výhodne pripraví miešaním častíc nosiča a častíc mastiva najmenej 2 min v miešačke takým spôsobom, aby nedošlo k žiadnej významnej zmene vo veľkosti častíc nosiča. Nosič sa výhodne mieša najmenej 30
-5·· ·· ·· ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ···· ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· · min s použitím miešačky s rotujúcim telesom a s rýchlosťou otáčania medzi 5 a 100 ot./min alebo miešačky so stacionárnym telesom s rotujúcou miešacou lopatkou alebo vysokorýchlostnej miešačky. Výhodnejšie sa nosič mieša najmenej dve hodiny v miešačke Turbula pri 16 ot./min.
Častice nosiča a častice mastiva sa výhodne miešajú, až kým stupeň potiahnutia molekulového povrchu nie je väčší než 10 % podľa merania uhla zmáčania vodou. Častice nosiča a častice mastiva, vyrobeného zo stearanu horečnatého, sa výhodne miešajú, až kým uhol zmáčania potiahnutých častíc nosiča vodou nie je väčší než 36°, čo zodpovedá viac než 15% stupňu potiahnutia molekulového povrchu; výhodnejšie by uhol zmáčania vodou mal byť väčší než 50°, čo zodpovedá viac než 35% stupňu potiahnutia molekulového povrchu.
Častice nosiča sa môžu skladať z ľubovoľného farmakologicky inertného materiálu alebo z kombinácií materiálov, prijateľných pre inhaláciu. Výhodne sa častice nosiča skladajú z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov. Výhodne sú časticami nosiča častice monohydrátu a-laktózy.
Všetky častice nosiča majú výhodne veľkosť v rozsahu 20 až 1000 pm, výhodnejšie v rozsahu 90 až 150 pm.
Výhodným mastivom je ľubovoľný typ stearanu horečnatého, ktorý môže byť kryštalický alebo amorfný; jeho použitie je opísané v uskutočneniach vynálezu ako príkladoch, ktoré ho neobmedzujú žiadnym spôsobom.
Iné mastivá, ako kyselina steárová, laurylsulfát sodný, stearylfumaran sodný, stearylalkohol, monopalmitan sacharózy a benzoan sodný, by sa mohli ukázať byť vhodnými v závislosti od použitého typu nosiča a liečiva.
Výhodne má najmenej 50 % hmotn. častíc mastiva veľkosť väčšiu než 4 pm. Výhodne má najmenej 60 % častíc mastiva, vyrobeného zo stearanu horečnatého, veľkosť väčšiu než 5 pm so špecifickým povrchom v rozsahu 0,5 až 2,5 m2/g, merané podľa Malverna.
Pomer medzi nosičom a liečivom, v akom sú zmiešané, bude závisieť od použitého typu inhalačného zariadenia a požadovanej dávky.
Výhodne má najmenej 90 % častíc liečiva veľkosť menšiu než 10 pm, výhodnejšie menšiu než 6 pm.
-6·· ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · r · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· · ·· ·· ·· ·
Liečivá zahrnujú tie produkty, ktoré sa obyčajne podávajú inhaláciou na liečenie chorôb dýchacích ciest, t. j. β-agonisty, ako napríklad salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalín a ich soli, steroidy, ako napríklad beklometazóndipropionát, flunisolid, budesonid, iné, ako napríklad ipratropiumbromid.
Zo všeobecného hľadiska vynález tiež poskytuje práškový farmaceutický prostriedok na použitie v inhalátore na suché prášky, pričom prášok obsahuje účinné častice a nosič, kde povrch častíc nosiča, ktorý nesie účinné častice, je čiastočne potiahnutý filmom mastiva.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v beklometazón-17,21-dipropionátových (BDP) práškoch na inhaláciu
Vzorky nosiča sa pripravili miešaním monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakcie 90 až 150 pm, s 0,1 %, 0,25 % alebo 0,5 % stearanu horečnatého po dobu niekoľko hodín v Turbula miešačke. Práškové zmesi s rôznymi BDP koncentráciami (100, 200 a 400 pg/dávku) sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky po dobu 30 min v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Multidávkové zariadenia (Pulvinal®), naplnené týmito zmesami, sa potom testovali s použitím dvojstupňového impingera (TSI), Apparatus A (BP 93, Appendix XVII C, A194). Jemnočasticová dávka sa vypočíta ako percento celkového množstva liečiva, podaného zo zariadenia (stupeň 1 + stupeň 2), ktoré dosiahne stupeň 2 TSI. Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 1, 2 a 3 (štandardné odchýlky S. D. sú uvedené v zátvorkách).
Zvýšením koncentrácie stearanu horečnatého nad 0,25 % sa nedosiahne žiadne významné zvýšenie jemnočasticovej dávky.
-7• · · • ··· • · · · • · · ···· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ··
Tabuľka 1
Jemnočasticová dávka* (BDP %) 21,9 (2,8) 34,5 (6,2)
Podaná dávka (M9) 99,7 (0,6) 95,3 (5,6)
oj »c Φ D) Q. 3. 3 ω 22,5 (3,5) 33,0 (5,6)
Podaná hmotnosť (mg) 26,7 (0,3) 26,8 (0,1)
Stearan horečnatý (%) 0,10 0,25
Formulácia (100 gg/dávku) BDP 1 BDP 2
Jemnočasticová dávka* (BDP %) 7,3 (2,6) 9,5 (2,2) 25,0 (3,7) 16,7 (1,0)
Podaná dávka (μ9) 192 (14,0) 215(2,3) 192 (7,8) 193(4,6)
OJ »c Φ oo o. i 3 --- V) 14,2 (5,7) 20,3 (4,6) 48,0 (8,5) 32,3 (2,3)
Podaná hmotnosť (mg) 24,8 (0,4) 26,6 (0,4) 26,8 (0,6) 26,7 (0,2)
Stearan horečnatý (%) o 0,10 0,25 0,50
Formulácia (200 pg/dávku) BDP 1 BDP 2 BDP 3 BDP 4
• ·
-8• · e a · · • aaa • · · · aaaa · a a a a a • · · · · aaaa aa aa aa • a a a a • · aa a
Tabuľka 3
Jemnočasticová dávka* (BDP %) 7,3 (0,4) CO Γ- οο CN 37,9 (5,7) 23,2 (10,3)
Podaná dávka (μ9) 355 (22,8) 351 (4,5) 375 (9,3) 421 (18,4) ! i
CN >C a> o o. i D ω 1 100(11,0) 142 (22,1) 98 (44,7)
Podaná hmotnosť (mg) 1 25,4 (0,3) 25,1 (0,4) 25,5 (0,3)
Stearan horečnatý (%) o o o 0,25 0,50
Formulácia (400 gg/dávku) BDP 1 BDP 2 BDP 3 BDP 4
• ·
-9• · · • ··· • · · · • · · ···· ·· ··· · ·
Príklad 2
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v práškoch salbutamolovej bázy na inhaláciu
Vzorky nosiča sa pripravili, ako je opísané v príklade 1.
Práškové zmesi s obsahom 200 pg/dávku mikromletej salbutamolovej bázy sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky po dobu 30 min v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 4.
0,1 % stearanu horečnatého postačuje na významné zvýšenie (t = 10,47, p < 0,001) jemnočasticovej dávky, keď sa namiesto sulfátu použije salbutamolová báza; zvýšením koncentrácie stearanu horečnatého nad toto percento sa nedosiahne žiadne zvýšenie.
• · ·
-10• · · • · · · • · · • · · ···· ·· • · · · · · • · · · · · • · · *·· · · « • · · · · ·· ·· ··
Tabuľka 4
Jemnočasticová dávka* (salbutamol %) 33,6 (2,9) (6‘0) 8‘I-fr 41,6 (3,2) 39,9 (3,5)
Podaná dávka (M9) 185 (5,1) 171 (5,0) 171 (1,7) 172 (6,0)
Stupeň 2 (pg) 62,7 (5,3) 71,3 (3,1) 71,7 (6,1) 68,7 (6,4)
Podaná hmotnosť (mg) 22,4 (0,4) 26,8 (0,5) 26,9 (0,2) 26,5 (0,5)
Stearan horečnatý (%) o 0,1 0,25 0,5
3“ ra st ’S ‘TO i™ -σ c E o o U- o CN SALB 1 SALB 2 SALB 3 SALB 4
• ·
-11 ·· ·· ·· ·« · • · · ···· · • ··· · · · t · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· «·
Príklad 3
Určenie vhodného množstva stearanu horečnatého, ktoré sa má pridať v budesonidových práškoch na inhaláciu
Vzorka nosiča sa pripravila miešaním monohydrátu α-laktózy (Meggle D 30), frakcie 90 až 150 pm, s 0,25 % stearanu horečnatého po dobu dvoch hodín v Turbula miešačke pri 16 ot./min.
Práškové zmesi s obsahom 100 pg/dávku mikromletého budesonidu sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky po dobu 30 min v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.
0,25 % stearanu horečnatého významne zvyšuje (t = 8,8, p < 0,001) jemnočasticovú dávku budesonidu.
-12·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · · • · · ··· « • · · • · ·· ·· • · • · • · ··
Tabuľka 5
Jemnočasticová dávka* (budesonid %) 21,4 (4,7) 33,6 (2,6)
Podaná dávka (pg) o o co 79,3
Stupeň 2 (pg) 1 1
Podaná hmotnosť (mg) 22,0 21,5
Stearan horečnatý (%) o 0,25
Formulácia (100 pg/dávku) BUD 1 BUD 2
ra o
JC ό
n »N ra
JC
N
C ra σ
o
o.
m c
TO
O
O
Q.
>
o τρ ra xz o
N č'
D
O •Φ
C
CL • · • · ·
-13• · · · • ··· · • · · · · · • · · · · ···· ·· ··
Príklad 4
Príprava nosiča - štúdia podmienok miešania
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 μητι, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula miešačke T 100 pri 16 ot./min niekoľko hodín. V rôznych časoch miešania sa vzorky odobrali a testovali na rovnomernosť distribúcie stearanu horečnatého, veľkosť častíc, uhol zmáčania vodou a stupeň potiahnutia molekulového povrchu, vypočítaný podľa Cassieho a ďalších (Transactions of the Faraday Society 40, 546, 1944). Na overenie procesu sa pripravili tri šarže (40 kg) nosiča.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 6 a 7.
Rovnomerná distribúcia stearanu horečnatého sa dosiahla už po 60 minútach miešania (uvedené sú stredná hodnota x-a relatívna smerodajná odchýlka CV %); po Malvernovom rozptyle svetla a Alpinovej sitovej analýze sa nezistila žiadna významná zmena vo veľkosti častíc. Zväčšením doby miešania dochádza k zvýšeniu stupňa potiahnutia.
Uvedené tri rôzne šarže dávajú porovnateľné výsledky.
• ·
-14• · · · • · · · · • · · · · • · · · · ···· ·· ·· • · · • · · • ··· • · • · ··
Tabuľka 6
Stupeň potiahnutia o** m h- b- T— h- Γ 00 20 29 32 34 36 36 36
Uhol zmáčania vodou stupeň 34 36 36 36 37 39 46 48 50 T“* m in U5
Rovnomernosť Mg stearanu CV% 1 1 8*9 6,1 3,7 7,2 2,9 1 1 1
|χ 1 1 0,228 0,235 0,244 0,239 0,246 1 1 1 1 1
Veľkosť častíc Malvern E i o σ> v S? 1 1 2,7 2,6 2,9 2,7 2,6 2,6 2,6 2,8 00 oí 2,6
E i o 00 v 1 1 6*0 6*0 1,0 ..... 6*0 0,8 0,8 0,9 V“ 0,9 CO o
Veľkosť častíc Alpine E i o 05 v o* 1 1 4,8 2,8 3,8 3,4 4,2 6,3 6,6 7,0 7,0 7,5
% < 80 pm 1 1 1,5 0,3 0,6 0,7 00 o Tf 0,7 0,7 0,9 00 o
Čas min o 20 30 09 06 120 180 240 300 360 420 480
Uhol zmáčania vodou pre monohydrát a-laktózy 12' Uhol zmáčania vodou pre stearan horečnatý 118' • · · • · · · • · · • · · ···· ·· • · • · • ·
-15• •é
Tabuľka 7
Čas miešania Distribúcia veľkosti častíc (Alpine) Distribúcia veľkosti častíc (Malvern) Rovnomernosť obsahu stearanu horečnatého Stupeň zmáčania vodou
min %< 80 pm %< 90 pm %< 80 pm %< 90 pm x(%) CV (%) stupeň
Nosič 1
10 34
20 37
30 1,5 4,8 0,9 2,7 0,228 6,8 36
60 0,3 2,8 0,9 2,6 0,235 6,1 36
90 0,6 3,8 1,0 2,9 0,244 3,7 37
120 0,7 3,4 0,9 2,7 0,239 7,2 39
Nosič 2
10 32
20 36
30 38
60 0,9 7,2 1,0 3,1 0,196 9,6 38
90 40
120 1,5 8,1 1,1 3,3 0,231 10,4 42
Nosič 3
10 32
20 31
30 33
60 0,8 6,9 2,0 4,5 0,237 7,3 38
90 42
120 0,8 7,3 1,8 4,2 0,229 3,8 42
• · • · ·· • · • · · • ··· • · · · • · · ···· ··
-16• · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · • · ··
Príklad 6
Vzťah medzi rôznymi dobami miešania nosiča a dodanými jemnočasticovými dávkami
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) stearanu horečnatého sa miešalo v Turbula miešačke T 100 pri 16 ot./min niekoľko hodín. V rôznych časoch miešania sa odobrali 2 kg vzorky a do každej vzorky sa pridal mikromletý BDP tak, že nominálna hmotnosť, podaná inhalátorom Pulvinal®, obsahovala 200 pg BDP. Práškové vzorky sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 8.
Zväčšením doby miešania dochádza k významnému zvýšeniu jemnočasticovej dávky pri 420 min (t = 5,2, p < 0,001).
Tabuľka 8
Formulácia (BDP 200 pg/dávku) BDP 1 BDP 2 BDP 3
Doba miešania (min) 60 120 420
Podaná hmotnosť (mg) 27,8 (0,6) 28,1 (0,7) 28,2 (0,5)
Jemnočasticová dávka' (%) 34,1 (8,1) 37,4 (4,7) 49,5 (7,8)
Stupeň 2 (pg) 63,1 (12,0) 63,5(8,1) 102,6(17,1)
Podaná dávka (pg) 188,4 (21,1) 169,7 (7,1) 207,2 (9,0)
Priemerné hodnoty, získané z troch inhalátorov vyvolaním 5 podaní z každého inhalátora
Príklad 7
Príprava nosiča - porovnanie rôznych miešačiek
40,528 kg (99,75 % hmotn.) monohydrátu α-laktózy, frakcie 90 až 150 pm, a 0,102 kg (0,25 % hmotn.) stearanu horečnatého sa miešalo v sigma-lopatkovej • · • · · · • ··· · • · · · · • · · · · ···· ·· ·· • · • · · • · · ·· ·
-17miešačke 30 min (uhol zmáčania vodou 53°, zodpovedajúci 38 % molekulového potiahnutia).
Práškové zmesi s obsahom 200 pg/dávku mikromletého BDP sa pripravili miešaním nosiča a účinnej zložky po dobu 30 min v Turbula miešačke pri 32 ot./min.
Práškové zmesi sa naplnili do inhalátorov a testovali, ako je opísané v príklade 1.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9.
Nezistil sa žiadny významný rozdiel v jemnočasticovej dávke vzhľadom na prášok, získaný s nosičom, pripraveným s použitím Turbula miešačky pri 16 ot./min po dobu 2 hodín.
• · · • ··· • · · • · · ···· ··
-18• · · · · · • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ··
Tabuľka 9
Jemnočasticová dávka* (BDP %) 57,4 (4,3) 55,2 (6,0)
Podaná dávka (pg) 167,5 (5,7) 192,1 (7,0)
Stupeň 2 (pg) 96,2 (7,6) 106,2 (11,2)
Podaná hmotnosť (mg) 25,7 (2,8) 26,6 (2,3)
Formulácia (200 pg/dávku) Turbula miešačka Sigma-lopatková miešačka
• · · • ··· • · · • · · ···· ·· • ·
-19• · · • · · • t é • · · ·· ·· • · t t · • · ·· · ···
Príklad 8
Tendencia BDP objemovej práškovej formulácie s obsahom 0,25 % stearanu horečnatého k odmiešavaniu
Zloženie BDP Pulvinal®-u (100, 200 a 400 pg/dávku):
Prísada (mg) Koncentrácia (pg/dávku)
100 200 400
BDP 0,100 0,200 0,400
monohydrát a-laktózy 25,832 25,735 25,536
stearan horečnatý 0,067 0,064 0,064
Tendencia prášku k odmiešavaniu sa určila podľa Stanifortha a ďalších (J. Pharm. Pharmacol. 34, 700-706, 1982).
Približne 15 g prášku sa naplnilo do malého plastového valca, dlhého 80 mm a s priemerom 12 mm, na jednom konci uzavretého, ktorý sa dal rozdeliť pozdĺž svojej osi. To umožnilo charakterizovať tak BDP, ako aj stearan horečnatý na tej istej úrovni, v tej istej objemovej zmesi. Rúrka sa namontovala do vibrátora (Derrinton VP4) a vibrovalo sa s ňou pri 50 Hz a sile 2 g desať minút. Rúrka sa potom umiestnila do vodorovnej polohy, rozdelila na 15 vzoriek, z ktorých sa každá s asi 50 mg presne odvážila, odobraných pozdĺž jej dĺžky. Vzorky sa analyzovali na BDP pomocou HPLC a na stearan horečnatý pomocou atómovej absorpcie. Pokusy sa uskutočnili dvojmo. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 10 a 11.
Typické hodnoty relatívnej smerodajnej odchýlky (CV) pre BDP vzorky, odobraté zo zmesi, ktorá sa posúdila ako uspokojivá, sú < 5,0 %. Po naložení väčšieho gravitačného zaťaženia BDP vzorky vykazujú CV, ktorá sa mení od 2,7 % do 7,8 %. Napriek intenzívnym vibráciám sa tieto zmeny významne nezvýšili a sú konzistentné s dobrým výkonom inhalátora, keď sa posudzuje z hľadiska rovnomernosti dávok. Vzorky, ktoré sa vzali z vrchnej časti lôžka, sú veľmi podobné vzorkám zo spodnej časti.
·· ·· • · · · • · · · · • · · · · • · · · ···· ·· • · ·· • · • · · · · · • · · · · • ··· t · a a aaa
-20V prípade stearanu horečnatého bola premenlivosť medzi vzorkami o niečo väčšia než pre BDP v dôsledku jeho menšej koncentrácie. Po vibrovaní však nenastala žiadna konzistentná zmena v rovnomernosti distribúcie a tak, ako s BDP, zloženie vzoriek, odobratých z vrchnej časti lôžka, sa nelíšil od vzoriek, odobratých zo spodnej časti. Možno uzavrieť, že usporiadaná zmes je veľmi stabilná a nenastáva žiadne odmiešavanie BDP a stearanu horečnatého.
• ·
-21 • ··· · · • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· • · · ··· · · • · · ·· ··
Tabuľka 10
lýza liečiva (gg/mg) i gg/dávku CN 4,4 3,5 3,9 I 3,9 I 4,2 3,8 3,8 3,8 I 3,9 3,8 I 4,0 I 3,9 4,2 I 4,1 I 3,9 3,9 0,2 4,7
BDP 100 - 4,4 3,5 3,7 I 3,8 4,1 3,9 3,7 4,2 4,5 3,6 I 4,4 3,9 3,9 I 4,2 4,4 4,0 0,3 7,8
3 > •to 03 =i CN 8,5 7,6 i*- l·»' 00 9,0 7,8 oo 7,7 7,6 8,0 I 8,0 I D> 7,3 I 7,7 I 8,0 7,9 0,4 5,0
BDP 200 - 8,6 7,5 7,7 7,7 I 7,5 7,6 7,4 7,6 7,7 8,3 7,8 7,9 7,8 7,7 I 7,8 7,8 0,2 2,7
Ana BDP 400 gg/dávku CN 17,3 17,1 17,6 I 16,9 | 17,0 17,1 17,6 17,1 17,3 16,5 I 18,9 | 00 5 17,5 I 17,1 | 19,1 17,5 00 o 4,3
- 17,9 20,5 16,9 I 18,0 | 17,0 17,2 N; h- v- 17,2 16,8 16,9 I 16,9 | 21,1 17,3 I 19,4 j 18,0 17,9 1,4 7,6
Vzorka Vrch valca - CN CO Ν' LO CD h- 00 Di o T“ CN CO T“ V m Spodok valca Stredná hodnota S. D. CV (%)
• ·
-22··· • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· • · · ··
Tabuľka 11
|/dávku Nevibrovaná I 0,103 0,150 0,104 0,101 0,110 0,109 0,109 CM O O 0,103 0,109 m o o’ I 0,107 I 0,104 0,107 0,105 0,109 0,012 10,9
o:
=i CO CO ιο CO o Tt CO CM co Tt cn CM m CO o
O CM b. h- CT> co 00 00 h- 00 00 00 00 t- h- 00 00
o o o O o o o ▼— O O o o o o O o o o cm
Q. ó ô O o o o o o O o o o o O o ô o
n
CQ CM m CO t*. Tt oo Tt CM cn Tt o o CM co 1^- h-
CO o O) o cn cn O O cn o cn o cn O) 00 cn o CO
O X“ o T“ o o x— v- o x— o x— o o o o o
o o o o o o o o o o o o o o o o o
«TO
C
(Q *> m ΙΛ oo in 00 x— CM y- CO 00 o h- o CO 00 co_
o CM CM CM co o o o O O cn cn o a> o T CM
c_ V“ V T“ X“ X“ CM X“ v- T“ X“ o o X“ o T— x— O Tt
.g/dávki I Nevil: o o o o o o o o o o o o o o o o O CM
σι 3Ľ
ε o CM CO CO cn o CO CO Tt t- 'φ CO b- m CO CM 1^-
o CM cn O) cn CD 00 o cn cn cn cn 0) cn h- cn t- cn o CO
cn CM o o o O o XT o o o o o o o o o o o fSsľ
3. Q. o o o O o O o o o o o’ o o o o o o
TO □
;E CQ in co O ΙΌ CO X“ h- (O Tt co Tt o o CM CD
o o o o O T o V“ o o cn O) 00 00 oo o
.c T v- x— T“ X— x— x— x— x— X— o o o x— o o x— O X—
TO & TO o o o o o o o o o o o o o o o o O
C •TO
< C TO CO
> h- Oi o N- o 00 CO h- cn in CO r^- CM CO CO
p o o o o X“ O o o o o o o o o o o r*-
X“ v v X“ X“ X“ V X“ X“ X“ X“ X“ X“ X“ X“ o cm’
g/dávkt | Nevil o o o o o o o o o o o o o o o ó o
d.
o Tt CM CO O) CO oo CO 00 'φ cn o r- V- Tt h- Tt cn
o CM CM CM CM v CM o x— o o x— CM X™ o O cn X“ o cm
'φ X X“ v X“ v X“ x™ T“ X“ X“ X“ v o ▼— o oo’
Q_ o o o o o o o o o o o o o o ó o ó
O
CQ IO (O Tt CO Tt 00 v- 00 N- CO Tt CO CM m co CO co
▼— v· o O x™· T“ o T“ o
T v t— X“ X“ x— ▼— Xľ x— T x— V v o n
o o o o o o o o o o o o o o ó o o'
TO
TO o
TO u c
CQ O TO TJ x—.
TO > o
Ι- Ο N > sz CM CO Tt m CO S- 00 cn o v CM X” CO T“* Tt m o á h o W >
> Vrc Ό O Q. edn o
W
w
··· ···· ··· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ···
-23Príklad 9
Dodávanie jemných častíc stearanu horečnatého
Šarža BDP 400 pg/podanie prášku sa pripravila miešaním liečiva a nosiča (laktóza/stearan horečnatý 99,75/0,25 % hmotn.) pri podmienkach, uvedených v príklade 1. Zariadenia sa naplnili zmesou a dodávanie jemných častíc stearanu horečnatého sa určilo s použitím TSI prístroja. Výsledky sú uvedené v tabuľke 12.
-24··· ··· ···· ··
Tabuľka 12
Stearan horečnatý, stupeň 2 (pg) O) 2,39 12,5
Celkový stearan horečnatý (pg) 68 4,18 6,13
Celkový stearan horečnatý (%) 0,259 0,017 6,52
Podaná hmotnosť (mg) 26,4 0,31 co
Stredná hodnota ci ώ CV (%)
• ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · ····· ··· ···· ·· ·· ·· ··
-25Ak vezmeme do úvahy nízku koncentráciu stearanu horečnatého vo formulácii a množstvo, zistené v stupni 2 TSI, množstvo, ktoré má byť respirovateľné, bude veľmi malé.
Pri štúdiách toxicity na psoch sa toto množstvo ukázalo byť bezpečným.
Ďalej sa uskutočnili akútne a dlhodobé skúšky znášanlivosti, aby sa vyhodnotila toxicita stearanu horečnatého u ľudí.
V prvej z nich dostalo 18 dobrovoľníkov, zahrnutých do dvojitej slepej, náhodnej, riadenej krížovej štúdie, jedinú dávku, ktorá obsahovala 25,72 mg laktózy a 0,065 mg stearanu horečnatého, cez Pulvinal® inhalátor. Zavedenie 0,25 % stearanu horečnatého do práškovej farmaceutickej formulácie sa ukázalo byť bezpečným.
V dlhodobej náhodnej, riadenej, paralelnej skupinovej štúdii sa bezpečnosť stearanu horečnatého ako nosiča porovnávala s bezpečnosťou laktózy. 28 mierne astmatických pacientov sa liečilo 3 mesiace 400 pg BDP (b.i.d.) dvakrát denne, podanými buď Pulvinal®-om, obsahujúcim 0,065 mg stearanu horečnatého na jednu dávku, alebo iným komerčne dostupným DPI, obsahujúcim 25,536 mg laktózy na jednu dávku. Bronchiálne biopsie a bronchoalveolárne výplachy, ktoré sa uskutočnili na začiatku a na konci pokusu, nedokázali hromadenie horčíka v prieduškách alebo alveolárnych bunkách ani v Pulvinal®-ovej, ani v kontrolnej skupine.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje účinnú zložku a nosič, ktorý obsahuje 0,05 až 0,5 % hmotnostných mastiva, pričom častice mastiva aspoň čiastočne pokrývajú povrch častíc nosiča, s podmienkou, že mastivom nie je lecitín.
  2. 2. Prášok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že mastivo je vybrané zo stearanu horečnatého, kyseliny steárovej, laurylsulfátu sodného, stearylfumaranu sodného, stearylalkoholu, monopalmitanu sacharózy a benzoanu sodného.
  3. 3. Prášok podľa nároku 2, vyznačujúci sa sú potiahnuté 0,10 až 0,25 % hmotn. stearanu horečnatého t ý m, že častice nosiča
  4. 4. Prášok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča sú potiahnuté 0,25 % hmotn. stearanu horečnatého.
  5. 5. Prášok podľa nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že stearan horečnatý je kryštalický alebo amorfný materiál.
  6. 6. Prášok podľa nárokov 2 až 5, vyznačujúci horečnatý je živočíšneho alebo rastlinného pôvodu.
    sa t ý m, že stearan
  7. 7. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že častice nosiča sa skladajú z jedného alebo viacerých kryštalických sacharidov.
  8. 8. Prášok podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča sú vyrobené z monohydrátu a-laktózy.
    • · · • ··· • · · • · · ···· ·· • · · • · · • ··· • · • · ··
    -279. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že častice nosiča majú veľkosť, ktorá leží v intervale medzi 20 a 1000 pm.
    • 10. Prášok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča majú veľkosť, ktorá leží v intervale medzi 90 a 150 pm.
  9. 11. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že najmenej 50 % mastiva má veľkosť častíc väčšiu než 4 pm.
  10. 12. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že mastivom je stearan horečnatý a má špecifický povrch, ktorý leží v intervale 0,5 až 2,5 m2/g, merané podľa Malverna.
  11. 13. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že účinná zložka má veľkosť častíc menšiu než 10 pm, výhodne menšiu než 6 pm.
  12. 14. Prášok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m, že účinná zložka zahrnuje steroidy.
    e
  13. 15. Prášok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je beklometazóndipropionát alebo budesonid a jeho epiméry, alebo flunisolid.
  14. 16. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že účinná zložka zahrnuje p2-agonistu, vybraného zo salbutamolu, formoterolu, salmeterolu, terbutalínu a ich solí.
  15. 17. Prášok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že účinná zložka zahrnuje salbutamolovú bázu.
    • · · ···· ··· • ··· · · · · · · • · · · · · ··· · · · • · · · · ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
    -2818. Prášok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa t ý m, že účinná zložka zahrnuje ipratropiumbromid.
  16. 19. Nosič na použitie v prášku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že je vyrobený z častíc nosiča a 0,05 až 0,5 % hmotn. častíc mastiva aspoň čiastočne pokrýva povrch častíc nosiča.
  17. 20. Spôsob výroby nosiča podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahrnuje krok miešania častíc nosiča s 0,05 až 0,5 % hmotn. mastiva, aby sa potiahlo čo najväčšie percento povrchu častíc nosiča, čím sa dosiahne zvýšenie jemnočasticovej dávky.
  18. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že častice nosiča a častice mastiva sa miešajú po dobu medzi 30 min a 480 min.
  19. 22. Spôsob podľa nárokov 20 a 21,vyznačujúci sa tým, že častice nosiča a častice mastiva sa miešajú s použitím miešačky s rotujúcim telesom alebo miešačky so stacionárnym telesom s rotujúcou miešacou lopatkou alebo vysokorýchlostnej miešačky.
  20. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že miešačkou je bubnový miešač, otáčajúci sa s 5 až 100 ot./min.
  21. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 23, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že uhol zmáčania potiahnutých častíc nosiča vodou je najmenej 30°.
SK1248-2001A 1999-03-05 1999-03-05 Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku SK286981B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1999/001449 WO2000053157A1 (en) 1999-03-05 1999-03-05 Improved powdery pharmaceutical compositions for inhalation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12482001A3 true SK12482001A3 (sk) 2002-01-07
SK286981B6 SK286981B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=8167234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1248-2001A SK286981B6 (sk) 1999-03-05 1999-03-05 Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6528096B1 (sk)
EP (1) EP1158958B1 (sk)
AT (1) ATE363892T1 (sk)
AU (1) AU3409399A (sk)
BR (1) BR9917246A (sk)
CY (1) CY1106817T1 (sk)
CZ (1) CZ298489B6 (sk)
DE (1) DE69936268T2 (sk)
DK (1) DK1158958T3 (sk)
ES (1) ES2286881T3 (sk)
HU (1) HUP0200185A3 (sk)
PL (1) PL196951B1 (sk)
PT (1) PT1158958E (sk)
SI (1) SI1158958T1 (sk)
SK (1) SK286981B6 (sk)
TR (1) TR200102567T2 (sk)
WO (1) WO2000053157A1 (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
RU2221552C2 (ru) 1998-11-13 2004-01-20 Джаго Рисерч Аг Сухой порошок для ингаляции
US20070212422A1 (en) * 1999-11-10 2007-09-13 Manfred Keller Dry powder for inhalation
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
GB0009469D0 (en) 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
GB0009468D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
CN1213732C (zh) 2000-05-22 2005-08-10 奇斯药制品公司 用于加压计量吸入器的稳定药用溶液制剂
DK1920763T3 (da) 2000-11-30 2014-07-07 Vectura Ltd Farrmaceutiske præparater til inhalation
US8580306B2 (en) 2000-11-30 2013-11-12 Vectura Limited Particles for use in a pharmaceutical composition
DK2283818T3 (en) † 2000-11-30 2017-10-16 Vectura Ltd Process for preparing particles for use in a pharmaceutical composition
EP1487417A4 (en) 2001-09-17 2010-03-17 Glaxo Group Ltd DRY POWDER DRUG FORMULATIONS
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
AU2002308143A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Campina Nederland Holding B.V. Excipient for use in dry powder inhalation preparations
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
MXPA05001903A (es) 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Composicion para inhalacion.
JP2006516531A (ja) * 2002-08-21 2006-07-06 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド 吸入組成物
CN102688224A (zh) * 2003-04-14 2012-09-26 维克特拉有限公司 用于提高剂量效率的药物组合物和装置
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
GB0326632D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
KR101273120B1 (ko) 2004-08-20 2013-06-13 맨카인드 코포레이션 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
JPWO2007001094A1 (ja) * 2005-06-29 2009-01-22 相男 李 人工肺サーファクタント組成物
EP1910394A4 (en) * 2005-07-29 2010-10-27 Rhode Island Education MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES WITH DIPHOSPHODIESTER INTERNUCLEOTIDE COMPOUNDS
KR101486829B1 (ko) 2005-09-14 2015-01-29 맨카인드 코포레이션 결정질 미립자 표면에 대한 활성제의 친화력의 증가를 기반으로 하는 약물 제제의 방법
GB0525254D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Jagotec Ag Powder compositions for inhalation
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
WO2008015416A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
GB0712316D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Entripneur Ltd A novel powder and its method of manufacture
EP2080508A1 (en) 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
DE102008014237A1 (de) * 2008-03-14 2009-09-17 J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel
TWI677355B (zh) 2008-06-13 2019-11-21 美商曼凱公司 用於藥物傳輸之乾粉吸入器及系統
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) * 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP3578169B1 (en) 2009-02-26 2024-06-26 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
EP2676695A3 (en) 2009-03-11 2017-03-01 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
EP3106149B1 (en) 2009-05-29 2019-11-20 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting beta-2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems
MY186975A (en) 2009-06-12 2021-08-26 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
SG184352A1 (en) * 2010-04-01 2012-10-30 Chiesi Farma Spa Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation
MX359281B (es) 2010-06-21 2018-09-21 Mannkind Corp Sistema y metodos para suministrar un farmaco en polvo seco.
NZ604983A (en) 2010-06-22 2014-07-25 Chiesi Farma Spa Dry powder formulation comprising an antimuscarinic drug
CA2807256C (en) 2010-08-03 2018-08-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Dry powder formulation comprising a phosphodiesterase inhibitor
PL2621494T3 (pl) 2010-09-30 2019-04-30 Chiesi Farm Spa Zastosowanie stearynianu magnezu w preparatach w postaci suchego proszku do inhalacji
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US8925726B2 (en) 2011-04-01 2015-01-06 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
WO2013114373A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Protalix Ltd. Inhalable liquid formulations of dnase i
DK3421042T3 (da) 2012-03-07 2024-07-22 Beyond Air Ltd Indånding af nitrogenoxid til behandling af luftvejssygdomme
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
CA2869849A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles comprising nanoparticulate drug particles of umeclidinium bromide, vilanterol trifenatate and fluticasone furoate
CA2878457C (en) 2012-07-12 2021-01-19 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery systems and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US11052202B2 (en) * 2012-11-07 2021-07-06 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
BR112015022784B1 (pt) 2013-03-15 2023-02-14 Pearl Therapeutics, Inc Método de condicionamento de material cristalino micronizado e sistemas de condicionamento
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
CN105517607A (zh) 2013-08-05 2016-04-20 曼金德公司 吹入设备和方法
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
TR201407010A2 (tr) 2014-06-16 2015-12-21 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Vilanterol formülasyonları.
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
US10583085B2 (en) * 2017-05-17 2020-03-10 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Carrier particles for dry powder formulations for inhalation
CA3135309A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Isochromene derivatives as phosphoinositide 3-kinases inhibitors
US11458098B2 (en) 2019-04-29 2022-10-04 Insmed Incorporated Dry powder compositions of treprostinil prodrugs and methods of use thereof
WO2023150747A1 (en) 2022-02-07 2023-08-10 Insmed Incorporated Dry powder compositions of bedaquiline and salts and methods of use thereof
WO2024133905A1 (de) 2022-12-22 2024-06-27 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von copd

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3145146A (en) * 1961-10-31 1964-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical Modified mannitol for pharmaceutical tablets
US5260306A (en) * 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
AR002009A1 (es) * 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US5874064A (en) * 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
RU2221552C2 (ru) * 1998-11-13 2004-01-20 Джаго Рисерч Аг Сухой порошок для ингаляции
IT1309592B1 (it) * 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
US20040202516A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Lanser Jerry L. Attitude independent portable press for hand held tool and method

Also Published As

Publication number Publication date
DK1158958T3 (da) 2007-10-08
HUP0200185A3 (en) 2006-07-28
US20030133880A1 (en) 2003-07-17
EP1158958A1 (en) 2001-12-05
SI1158958T1 (sl) 2007-10-31
WO2000053157A1 (en) 2000-09-14
CZ20013185A3 (cs) 2002-01-16
SK286981B6 (sk) 2009-08-06
BR9917246A (pt) 2002-03-26
PL354841A1 (en) 2004-02-23
PT1158958E (pt) 2007-08-13
US20060257330A1 (en) 2006-11-16
CZ298489B6 (cs) 2007-10-17
PL196951B1 (pl) 2008-02-29
CY1106817T1 (el) 2012-05-23
EP1158958B1 (en) 2007-06-06
ATE363892T1 (de) 2007-06-15
DE69936268D1 (de) 2007-07-19
HUP0200185A2 (en) 2002-06-29
AU3409399A (en) 2000-09-28
DE69936268T2 (de) 2008-02-14
TR200102567T2 (tr) 2002-01-21
ES2286881T3 (es) 2007-12-01
US6528096B1 (en) 2003-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12482001A3 (sk) Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, nosič na tento prášok a spôsob výroby prášku
KR101052693B1 (ko) 건조 분말 흡입용 조성물의 제조방법
CN101484134B (zh) 用于吸入的格隆铵盐组合物
US8075873B2 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
SK282630B6 (sk) Prášok na použitie v inhalátore na suché prášky, spôsob jeho výroby
SK5697A3 (en) Inhalation composition
MX2008012794A (es) Microparticulas de farmacos.
JP2019182878A (ja) 改善された医薬エアゾール製剤
JP2008019279A (ja) 医薬製剤の製造方法
JP5345605B2 (ja) 乾燥粉末吸入組成物の製造方法
US20050158248A1 (en) Method of preparing dry powder inhalation compositions
CA2575957C (en) Process for preparing a medicament
CN107213141A (zh) 用于吸入的药物组合物
EP3175842A1 (en) Dry powder mixing process

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170305