SK12412003A3 - Indolinónové zlúčeniny substituované v 6-polohe, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka indolinónových zlúčenín substituovaných v 6polohe, ich tautomérov, ich diastereomérov, ich enantiomérov, ich zmesí a ich solí, najmä ich fyziologicky prijateľných solí, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo prekurzorovú skupinu, majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na rôzne kinázy, predovšetkým na receptor-tyrozínkinázy ako je VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR, ako aj na komplexy CDK (na cyklíne závislé kinázy) ako sú CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 s ich špecifickými cyklínmi (A, Β1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I a K) a na vírusový cyklín (pozri L. Mengtao v J. Virology 71 (3), 1984 - 1991 (1997)), ako aj na proliferáciu kultivovaných ľudských buniek, najmä endotelových buniek, napríklad pri angiogenéze, ale aj na proliferáciu iných buniek, najmä nádorových buniek.

Ostatné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ neznamená atóm vodíka a prekurzorovú skupinu, predstavujú cenné medziprodukty

-2na výrobu vyššie spomenutých zlúčenín.

Podstatou vynálezu sú indolinónové zlúčeniny všeobecného vzorca I

pričom zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená atóm vodíka alebo prekurzorovú skupinu, majú cenné farmakologické vlastnosti, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto farmakologicky účinné zlúčeniny, ich použitie a spôsob ich výroby.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I X znamená atóm kyslíka alebo síry,

R¹ znamená atóm vodíka alebo prekurzorovú skupinu ako je C-M-alkoxykarbonyiová alebo C2-4-alkanoylová skupina,

R² znamená karboxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú Cve-alkoxykarbonylovú skupinu, C₄.₇-cykloalkoxykarbonylovú alebo aryloxykarbonylovú skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, Ci.₆-alkylovú, C₃.₇-cykloalkyIovú, trifluórmetylovú alebo heteroarylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovou, Ci.3-alkylovou alebo C-i.3-alkoxylovou skupinou, pričom v prípade disubstitúcie môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne,

R⁴ znamená skupinou R⁶ substituovanú fenylovú, pyrolylovú alebo furanylovú skupinu, ktorá môže byť dodatočne mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci-5-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, C-i-3-alkoxy-, karboxy-, C-|.₃-alkoxykarbonylovou, amino-, acetylamino- Ci.3-alkyl-sulfonylamino-,

-3aminokarbonylovou, C-i-3-alkyl-aminokarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, Ci_3-alkyl-aminosulfonylovou, di-(C-i_3-alkyl)aminosulfonylovou, nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a pričom

R⁶ znamená aminokarbonylovú, C-M-alkylamino-karbonylovú, A/-(Ci-₅-alkyl)-Ci-3alkylaminokarbonylovú, C₃.7-cykloalkylamino-karbonylovú, A/-(Ci-5-alkyl)-C3-7-cykloalkylamino-karbonylovú, (fenyl-Ci.₃-alkyl)amino-karbonylovú, /V-(Ci-₃-alkyl)-fenylCvs-alkylamino-karbonylovú skupinu,

C-i_3-alkylamino-karbonylovú alebo /^-(Ci.s-alkyQ-Cvs-alkylamino-karbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované nitro-, kyano-, karbamoylovou, /\/-(Ci-3-alkyl)-karbamoylovou, di-ΛΛ(Cvs-alkyQ-karbamoylovou, karboxy- alebo C-i-3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (Ci.3-alkyl)-amino-, di-Ci-3-alkylamino-, (Ci.₄-alkoxykarbonyl)-amino-, A/-(Ci.₄-alkoxykarbonyl)-/V-(Ci_₃-alkyl)-amino-, piperazino-, /V-(Ci.₃-alkyl)-piperazinoskupinou, 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou,

4- až 7-člennú cykloalkyléniminokarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylénová skupina môže byť kondenzovaná cez dva susediace atómy kruhu s fenylovým kruhom alebo dva nesusediace atómy kruhu môžu byť pomocou metylénovej alebo etylénovej skupiny prepojené do mostíka alebo jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť vždy nahradené Ci-3-alkylovou skupinou a/alebo vždy jedna metylénová skupiny v 4-polohe 6- alebo 7-člennej cykloalkyléniminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná karboxy-, Ci-₄-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci-3-alkylaminokarbonylovou, di-(C-|.₃alkyl)-aminokarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)-amino-Ci-3-alkylovou, di-(Ci_3-alkyl)amino-, fenyl-C-i-₃-alkyl-amino- alebo /V^Cvs-alkylJ-fenyl-C-i-s-alkylaminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou alebo NHskupinou alebo atómom dusíka, ktorý je substituovaný Ci-₃-alkylovou, fenylovou, C^-alkyl-karbonylovou, C-i.₄-alkoxykarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)amino-Ci.₃-alkylovou, o-hydroxy-C2-3-alkylovou alebo benzoylovou skupinou,

-4pričom všetky ako R⁶ uvedené skupiny obsahujúce jednoducho viazané alebo nakondenzované fenylové skupiny môžu byť mono- alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.₅-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, C-|.₃-alkoxy-, karboxy-, C-i.₃-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C-i-4-alkylamino-karbonylovou, di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, Ci„₃-alkyl-aminosulfonylovou, di-(C-|.₃-alkyl)-aminosulfonylovou, Ci_₃-alkyl-sulfonylamino-, nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo dva susediace atómy vodíka fenylových skupín môžu byť nahradené jednou metyléndioxyskupinou, a

R⁵ znamená atóm vodíka alebo C-|.₃-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom arylová skupina sa rozumie aj fenylová alebo naftylová skupina prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyano-, trifluórmetylovou, nitro-, karboxy-, aminokarbonylovou, C-|.₃alkylovou alebo Ci_₃-alkoxylovou skupinou a pod pojmom heteroarylová skupina sa rozumie monocyklická 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina prípadne na uhlíkovom skelete substituovaná C-|.₃-alkylovou skupinou, pričom

6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupiny prípadne substituované C-|.₃-alkylovými alebo fenyl-Ci-₃-alkylovými skupinami, atóm kyslíka alebo síry alebo iminoskupiny prípadne substituované Ci.₃-alkylovými alebo fenyl-C-|.₃alkylovými skupinami alebo atóm kyslíka alebo síry a dodatočne atóm dusíka alebo iminoskupiny prípadne substituované C^ralkylovými alebo fenyl-Ci.₃alkylovými skupinami a dva atómy dusíka, a okrem tohto na vyššie uvedené monocyklické heterocyklické skupiny môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh a naviazanie je uskutočnené cez atóm dusíka alebo cez atóm uhlíka heterocyklickej skupiny alebo nakondenzovaného fenylového kruhu,

-5atómy vodíka vyššie uvedených alkylových a alkoxylových skupín alebo alkylových skupín obsiahnutých vo vyššie definovaných skupinách všeobecného vzorca I môžu byť čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ak nebolo uvedené inak, a pričom dodatočne atóm vodíka prítomnej karboxyskupiny alebo atóm vodíka viazaný na atóm dusíka, napríklad v amino-, alkylamino- alebo iminoskupine alebo v nasýtenom A/-heterocykle ako je piperidinylová skupina, môže byť vždy nahradený skupinou odštiepiteľnou in-vivo, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Pod skupinou odštiepiteľnou in-vivo od iminoskupiny alebo aminoskupiny sa rozumie napríklad hydroxyskupina, acylová skupina ako je benzoylová alebo pyridinoylová skupina alebo Ci.i6-alkanoylová skupina ako je formylová, acetylová, propionylová, butanoylová, pentanoylová alebo hexanoylová skupina, alyloxykarbonylová skupina, C-|.i6-alkoxykarbonylová skupina ako je metoxy-karbonylová, etoxykarbonylová, propoxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, pentoxykarbonylová, hexyloxykarbonylová, oktyloxykarbonylová, nonyloxykarbonylová, decyloxykarbonylová, undecyloxykarbonylová, dodecyloxykarbonylová alebo hexadecyloxykarbonylová skupina, fenyl-C-i-6-alkoxykarbonylová skupina ako je benzyloxykarbonylová, fenyletoxykarbonylová alebo fenylpropoxykarbonylová, Ci-3-alkylsulfonyl-C₂.4-alkoxykarbonylová skupina, Ci_₃alkoxy-C2-4-alkoxy-C₂-4-alkoxykarbonylová skupina alebo skupina R^eCO-O-(R^fCR⁹)O-CO, v ktorej

R^e znamená C-i.g-alkylovú, C₅.₇-cykloalkylovú, fenylovú alebo fenyl-C-1-3alkylovú skupinu,

R^f znamená atóm vodíka, Ci.₃-alkylovú, C₅-7-cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu a

R⁹ znamená atóm vodíka, Ci.₃-alkylovú alebo skupinu R^eCO-O-(R^fCR⁹)-O, v ktorých skupiny R^e až R⁹ sú určené vyššie,

-6pričom dodatočne pre aminoskupinu prichádza do úvahy aj ftalimidoskupina, pričom vyššie uvedené esterové skupiny je možné rovnako použiť ako skupinu, ktorú je možné ίη-vivo premeniť na karboxylovú skupinu.

Podstatným znakom predloženého vynálezu je, že skupina R⁶ znamená nesubstituovanú alebo ako je vyššie prípadne nižšie definované substituovanú aminokarbonylovú skupinu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také, v ktorých X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená atóm vodíka, C1_4-alkoxykarbonylovú alebo C2-4-alkanoylovú skupinu, R² znamená karboxylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú C-|.4-alkoxykarbonylovú skupinu,

R³ znamená atóm vodíka, C^-alkylovú alebo C₃.₇-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, C-i.₃-alkylovou alebo C-|.₃-alkoxylovou skupinou, pričom v prípade disubstitúcie môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne,

R⁴ znamená furanylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, C-|.₄-alkylaminokarbonylovou alebo /V-(Ci.₄-alkyl)-C-i.₃-alkylaminokarbonylovou skupinou, pričom Ci.₄-alkylaminokarbonylová alebo /V-(Ci.₄-alkyl)-C-|.₃-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, C-i_₃-alkylamino- alebo di-(Ci.₃-alkyl)aminoskupinou, pyrolylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, C-|.₄-alkylaminokarbonylovou alebo AHC^-alkylj-Ci-ralkylaminokarbonylovou skupinou, pričom C-|.₄-alkylaminokarbonylová alebo W-(C₁-₄-alkyl)-Ci.₃-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, Ci.₃-alkylamino- alebo di-(C-|.₃-alkyl)aminoskupinou a atóm dusíka v pyrolylovom kruhu môže byť prípadne substituovaný Ci.₃-alkylovou skupinou, alebo skupinou R⁶ substituovanú fenylovú skupinu, ktorá môže byť dodatočne monoalebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Ci-5-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, Ci„3-alkoxy-, karboxy-, Ci_3-alkoxykarbonylovou, amino-, acetylamino- Ci.3-alkyl-sulfonylamino-, aminokarbonylovou, Ci.3-alkyl-aminokarbonylovou, di-(Ci_3-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, Ci-3-alkyl-Ί aminosulfonylovou, di-(Ci.3-alkyl)-aminosulfonylovou, nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a pričom R⁶ znamená aminokarbonylovú, Ci.4-alkylamino-karbonylovú, /^-(Cvs-alkylj-C-i-salkylaminokarbonylovú, C₃.7-cykloalkylamino-karbonylovú, A/-(Ci.₅-alkyl)-C3.₇-cykloalkylamino-karbonylovú, (fenyl-Ci-3-alkyl)amino-karbonylovú, A/-(Ci.₃-alkyl)-fenylCi.₃-alkylamino-karbonylovú skupinu,

Ci-3-alkylaminokarbonylovú alebo /V-(Ci.₃-alkyl)-Ci_₃-aIkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované nitro-, kyano-, karbamoylovou, A/-(Ci.₃-alkyl)-karbamoylovou, di-/V(Ci.₃-alkyl)-karbamoylovou, karboxy- alebo Ci.₃-alkoxykarbonylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (Ci.₃-alkyl)-amino-, di-Ci_3-alkylamino-, (Ci-4-alkoxykarbonyl)-amino-, A/-(C₁.4-alkoxykarbonyl)-A/-(C₁.₃-alkyl)-amino-, piperazino-, /^-(Cva-alkylj-piperazinoskupinou, piperazinylovou alebo piperidinylovou skupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou,

4- až 7-člennú cykloalkyléniminokarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylénovú skupina môže byť kondenzovaná cez dva susediace atómy kruhu s fenylovým kruhom alebo dva nesusediace atómy kruhu môžu byť pomocou metylénovej alebo etylénovej skupiny prepojené do mostíka alebo jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť vždy nahradené C 1-3-alkýlovou skupinou a/alebo vždy jedna metylénová skupina v 4-polohe 6- alebo 7-člennej cykloalkyléniminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná karboxy-, Ci_₄-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci.₃-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci.₃alkyl)-aminokarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)-amino-Ci.₃-alkylovou, di-(C-|.₃-alkyl)amino-, fenyl-C-i.₃-alkyl-amino- alebo /V-(Ci.₃-alkyl)-fenyl-C-i_₃-alkylaminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou alebo NHskupinou alebo atómom dusíka, ktorý je substituovaný Ci.₃-alkylovou, fenylovou, Ci.₃-alkyl-karbonylovou . C1-4 -alkoxy-karbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)amino-C^-3-alkylovou, co-hydroxy-C₂-3-alkylovou alebo benzoylovou skupinou, a

R⁵ znamená atóm vodíka alebo Ci.₃-alkylovú skupinu,

-8pričom atómy vodíka vyššie uvedených alkylových a alkoxylových skupín alebo alkylových skupín obsiahnutých vo vyššie definovaných skupinách vzorca I môžu byť Čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ak nebolo uvedené inak, a pričom dodatočne atóm vodíka prítomnej karboxyskupiny alebo atóm vodíka viazaný na atóm dusíka, napríklad v amino-, alkylamino- alebo iminoskupine alebo v nasýtenom A/-heterocykle ako je piperidinylová skupina, môže byť vždy nahradený skupinou odštiepiteľnou in-vivo, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Výhodná podskupina sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená atóm vodíka,

R² znamená karboxylovú skupinu alebo C-i-2-alkoxykarbonylovú skupinu,

R³ znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, C-i-3-aIkylovou alebo C-|.3-alkoxylovou skupinou,

R⁴ znamená pyrolylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, Ci_4-alkylaminokarbonylovou alebo N-(Ci.4-alkyl)-Ci-3-alkylaminokarbonylovou skupinou, pričom C-M-alkylaminokarbonylová alebo /V-(C1.4-alkyl)-Ci-3-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, Ci.3-alkylamino- alebo dKC^s-alkylJaminoskupinou a atóm dusíka v pyrolylovom kruhu môže byť prípadne substituovaný Ci.3-alkylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu substituovanú v 3- alebo 4-polohe skupinou R⁶, pričom R⁶ znamená aminokarbonylovú, C-M-alkylamino-karbonylovú, A/-(Ci.3-alkyl)-Ci-3alkylaminokarbonylovú, C₅.₆-cykloalkylamino-karbonylovú, A/-(C-i-₅-alkyl)-C₅.6-cykloalkylaminokarbonylovú skupinu,

Ci_3-alkylaminokarbonylovú alebo ^-(C^s-alkylj-Ci-s-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované karbamoylovou, /V-(Ci_₃-alkyl)-karbamoylovou, di-/V-(C-|.₃-alkyl)-9karbamoylovou, C-|.₃-alkoxykarbonyIovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (C-i.3-alkyl)amino-, di-Ci.3-alkylamino-, (C-M-alkoxykarbonyl)amino-, /V-(C₁.4-alkoxykarbonyl)-A/-(Ci.₃-alkyl)-amino-, piperazino-, A/-(Ci_₃-alkyl)piperazinoskupinou, piperazinylovou alebo piperidinylovou skupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou, piperidinokarbonylovú, piperazinokarbonylovú, homopiperazinokarbonylovú alebo 2,3,4,5-tetrahydro-1 (/-/)-azepinokarbonylovú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná cez dva susediace nesubstituované uhlíkové atómy s fenylovým kruhom alebo môže byť substituovaná v 4-polohe C-i-3-alkylovou, Ci.₄-alkoxykarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, di-(Ci.₃-aIkyl)-amino-Ci.3-alkyIovou, 2-hydroxy-etylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonylovú skupinu, ktorá môže byť v 5polohe substituovaná C^-alkylovou skupinou, a

R⁵ znamená atóm vodíka alebo Ci_3-alkylovú skupinu, pričom atómy vodíka vyššie uvedených metylových a metoxyskupín môžu byť nahradené 1, 2 alebo 3 atómami fluóru, vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú také, v ktorých

X znamená atóm kyslíka,

R¹ a R⁵ znamenajú vždy atóm vodíka,

R² znamená metoxykarbonylovú skupinu,

R³ znamená fenylovú skupinu a

R⁴ znamená fenylovú skupinu monosubstituovanú v 3- alebo 4-polohe skupinou R⁶, pričom

R⁶ znamená aminokarbonylovú, Ci-3-alkylamino-karbonylovú, /\Z-(Ci_5-aIkyI)-Ci-3alkylaminokarbonylovú, cyklohexylaminokarbonylovú, A/-(Ci.₅-alkyl)-cyklohexyl- 10piperidinokarbonylovú, piperazinokarbonylovú, aminokarbonylovú, fenyl-Cvs-alkylamino-karbonylovú, /V-(Ci.₃-alkyl)-fenyl-Ci.3-alkylaminokarbonylovú skupinu, piperidinokarbonylovú, 4-hydroxy-piperidinokarbonylovú, 4-[di-(Ci-3-alkyl)-amino]4-[di-(C₁.₃-alkyl)-amino-C₁-3-alkyl]-piperidinc>karbonylovú, A/-(Ci-₃-alkyl)-piperazinokarbonylovú, /V-(Ci-4-alkoxykarbonyl)-piperazinokarbonylovú, A/-[di-(Ci-3-alkyI)-amino-Ci.₃-alkyl]-piperazinokarbonylovú, /\/-(2-hydroxy-etyl)-piperazinokarbonylovú, homopiperazinokarbonylovú, /V-(Ci.3-alkyl)-homopiperazinokarbonylovú, 2,3,4,5-tetrahydro-1 (/7)benzo[d]azepino-karbonylovú alebo 5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonylovú skupinu

C₁.₃-alkylamino-karbonylovú alebo /V-(C₁.₅-alkyl)-C₁-₃-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny substituované karbamoylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (C-i_₃alkyl)-amino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, hydroxy- alebo metoxyskupinou, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.

Ako najvýhodnejšie zlúčeniny je možné uviesť najmä tieto:

(a) metylester kyseliny 3-(2)-[1-{4-[/V-(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyI-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (b) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/-(3-dimetylamino-propyl)-/\/-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (c) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-metyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (d) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-hydroxy-piperidín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (e) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (f) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/-(2-rnetylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (g) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimetylamino-piperidín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (h) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-etyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

-11 (i) metylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{4-[(4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1 -y I )ka rbonyl]-f enylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (k) metylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-metylidén}-2-indolinón-6-karboxylovej ich tautoméry, ich zmesi a ich soli.

Nové zlúčeniny sa získajú podľa vynálezu napríklad nasledujúcim v princípe z literatúry známym spôsobom:

a) Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII

v ktorom

X a R³ sú určené vyššie,

R² má význam ako je vyššie definované pre R²,

R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu pre atóm dusíka laktámovej skupiny, pričom jedna zo skupín R²' a R¹⁸ môže prípadne znamenať aj väzbu na tuhú fázu vytvorenú cez oddeľovaciu skupinu a zostávajúca zo skupín R² a R¹⁸ má vyššie uvedený význam, a Z¹ znamená halogénový atóm, hydroxy-, alkoxy- alebo arylalkoxyskupinu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, metoxy-, etoxy- alebo benzyloxyskupinu, s amínom všeobecného vzorca VIII

R⁵

R⁴ v ktorom

R⁴ a R⁵ sú určené vyššie, (VIII)

-12a v prípade potreby s následným odštiepením použitej ochrannej skupiny pre atóm dusíka laktámovej alebo iminoskupiny alebo od tuhej fázy.

Ako ochranná skupina pre atóm dusíka laktámovej skupiny prichádza do úvahy napríklad acetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, íerc-butyioxykarbonylová alebo benzyloxykarbonylová skupina a ako tuhá fáza prichádza do úvahy živica ako je 4-(2',4'-dimetoxyfenylaminometyl)fenoxylová živica, pričom naviazanie je najúčelnejšie uskutočnené cez aminoskupinu, alebo p-benzyloxybenzylalkoholová živica, pričom naviazanie je najúčelnejšie uskutočnené cez medzičlánok ako je 2,5-dimetoxy-4-hydroxybenzylový derivát.

Reakcia sa najúčelnejšie uskutočňuje v rozpúšťadle ako je dimetylformamid, toluén, acetonitril, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, metylénchlorid alebo v ich zmesiach prípadne v prítomnosti inertnej bázy ako je trietylamín, /V-etyl-diizopropylamín alebo hydrogenuhličitan sodný pri teplote v rozsahu od 20 do 175 °C, pričom použitú ochrannú skupinu je možné odštiepiť súčasne následkom preamidácie.

Ak Z¹ znamená v zlúčenine všeobecného vzorca VII halogénový atóm, potom sa reakcia uskutoční výhodnejšie v prítomnosti inertnej bázy pri teplote v rozsahu od 20 do 120 °C.

Ak Z¹ znamená v zlúčenine všeobecného vzorca VII hydroxy-, alkoxy- alebo arylalkoxyskupinu, potom sa reakcia uskutoční výhodnejšie pri teplote v rozsahu od 20 do 200 °C.

Prípadne potrebné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa účelnejšie uskutoční buď hydrolyticky vo vodnom alebo alkoholickom rozpúšťadle, napríklad v zmesi metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetra hydrof u rán/voda, dioxán/voda, dimetylformamid/voda, v metanole alebo etanole v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplote v rozsahu od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote od 10 do 50 °C, alebo výhodnejšie preamidáciou s organickou bázou ako je amoniak, butylamín, dimetylamín alebo piperidín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, dimetylformamid a ich zmesi alebo v prebytku použitého amínu pri teplote v rozsahu od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote od 10 do 50 °C.

- 13Odštiepenie použitej tuhej fázy sa uskutoční výhodnejšie pomocou kyseliny trifluóroctovej a vody pri teplote od 0 do 35 °C, výhodnejšie pri izbovej teplote.

b) Výroba zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina R² je určená vyššie, s výnimkou karboxyskupiny:

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

(IX) v ktorom

R¹ a R³ až R⁵ sú určené vyššie, alebo znamenajú ich reaktívne deriváty, so zlúčeninou všeobecného vzorca X

H-R¹⁹ (X) v ktorom R¹⁹ znamená lineárny alebo rozvetvený Ci_₆-alkanol, C4-7-cykloalkanol alebo aromatický alkohol.

Preesterifikácia sa výhodnejšie uskutoční v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, dietyléter, tetrahydrofurán, toluén, dioxán, acetonitril, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid prípadne v prítomnosti anorganickej alebo terciárnej organickej bázy, výhodnejšie pri teplote v rozsahu od 20 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Pritom sa reakcia s príslušnou kyselinou výhodnejšie uskutoční v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej, 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Λ/'-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,Wdicyklohexylkarbodiimidu/A/-hydroxysukcínimidu, /V,A/*-dÍcyklohexylkarbodiimidu/1hydroxybenzotriazolu, 2-(1 /7-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluór- 14boritanu, 2-(1 /-/-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu/1hydroxy-benzotriazolu, A^A/’-karbonyldiimidazolu alebo zmesi trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, a prípadne s prídavkom bázy ako je pyridín, 4-dimetylaminopyridín, Nmetyl-morfolín alebo trietylamín účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C a acylácia sa uskutoční s príslušnou reaktívnou zlúčeninou ako sú ich anhydridy, estery, imidazolidy alebo halogenidy prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, Netyl-diizopropylamín alebo A/-metyl-morfolín pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplote od 50 do 100 °C.

Ak sa podľa vynálezu získa zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, potom je možné túto premeniť pomocou hydrolýzy na príslušnú karboxylovú zlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo alkylaminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou redukčnej alkylácie na príslušnú alkylamino- alebo dialkylamínovú zlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo alkylaminoskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou acylácie alebo sulfonácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou preesterifikácie alebo amidácie na príslušnú esterovú alebo aminokarbonylovú zlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje cykloalkyléniminoskupinu, v ktorej je jedna metylénová skupina nahradená atómom síry, potom je možné túto premeniť pomocou oxidácie na príslušnú sulfinylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, potom je možné túto premeniť pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R⁴ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-, alkylamino- alebo aminoalkylovou skupinou, potom je možné túto následne premeniť pomocou reakcie s príslušným kyanatanom, izokyanatanom alebo karbamoylhalogenidom na príslušnú karbamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo

-15zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R⁴ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-, alkylamino- alebo aminoalkylovou skupinou, potom je možné túto následne premeniť pomocou reakcie s príslušnou zlúčeninou prenášajúcou amidinoskupinu alebo reakciou s príslušným nitrilom na príslušnú guanidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I.

Následná hydrolýza sa výhodnejšie uskutoční vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi metanol/voda, etanol/voda, izopropanol/voda, tetrahydrofurán/voda alebo zmesi dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od 10 do 50 °C.

Následná redukčná alkylácia sa výhodnejšie uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metanole, zmesi metanol/voda, metanol/voda/amoniak, etanole, éteri, tetrahydrofúráne, dioxáne alebo dimetylformamide prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková v prítomnosti katalytický aktivovaného vodíka, napríklad vodíka z Raneyho niklu, platiny alebo paládium/uhlie, alebo v prítomnosti hydridu kovu ako je bórhydrid sodný, bórhydrid lítny, kyanobórhydrid sodný alebo hydrid hlinitolítny pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od 20 do 80 °C.

Následná acylácia alebo sulfonácia sa najúčelnejšie uskutoční s príslušnou voľnou kyselinou alebo s príslušnou reaktívnou zlúčeninou ako sú jej anhydridy, estery, imidazolidy alebo halogenidy výhodnejšie v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, dietyléter, tetrahydrofurán, toluén, dioxán, acetonitril, dimetylsulfoxid alebo dimetylformamid prípadne v prítomnosti anorganickej alebo organickej terciárnej organickej bázy pri teplote v rozsahu od -20 do 200 °C, výhodnejšie pri teplote od 20 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakciu s voľnou kyselinou je možné prípadne uskutočniť v prítomnosti prostriedku aktivujúceho kyselinu alebo v prítomnosti dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tetraetylesteru kyseliny ortouhličitej, trimetylesteru kyseliny ortooctovej, 2,2-dimetoxypropánu, tetrametoxysilánu, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Λ/,Λ/’-dicyklohexylkarbodiimidu, A/,//- 16dicyklohexylkarbodiimidu/A/-hydroxysukcínimidu, /V,/V-dicyklohexylkarbodiimidu/1hydroxy-benzotriazolu, 2-(1/-/-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu, 2-(1/-/-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórboritanu/1hydroxy-benzotriazolu, Λί,/V-karbonyldiimidazolu alebo zmesi trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, a prípadne s prídavkom bázy ako je pyridín, 4-dimetylaminopyridín, Nmetyl-morfolín alebo trietylamín účelnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od 0 do 100 °C. Reakciu s príslušnou reaktívnou zlúčeninou je možné uskutočniť prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín, A/-etyl-diizopropylamín, /V-metyl-morfolín alebo pyridín alebo s použitím anhydridu v prítomnosti príslušnej kyseliny pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C, výhodnejšie pri teplote od 50 do 100 °C.

Následná preesterifikácia alebo amidácia sa najúčelnejšie uskutoční reakciou reaktívneho derivátu príslušnej karboxylovej kyseliny s príslušným alkoholom alebo amínom ako bolo písané vyššie.

Následná redukcia nitroskupiny sa výhodnejšie uskutoční hydrogenolyticky, napríklad s vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie alebo Raneyho nikel v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová prípadne za prídavku kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo ľadová kyselina octová pri teplote od 0 do 50 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka od 0,1 MPa do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 MPa do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar).

Následná výroba zodpovedajúcej karbamidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I sa najúčelnejšie uskutoční s anorganickým kyanatanom alebo príslušným izokyanatanom alebo karbamoylchloridom výhodnejšie v rozpúšťadle ako je dimetylformamid a prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín pri teplote od 0 do 50 °C, výhodnejšie pri izbovej teplote.

Následná výroba zodpovedajúcej guanidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I sa najúčelnejšie uskutoční reakciou so zlúčeninou prenášajúcou amidinoskupinu ako je amidín kyseliny 3,5-dimetylpyrazol-1 -karboxylovej výhodnejšie v rozpúšťadle ako je dimetylformamid a prípadne v prítomnosti terciárnej organickej bázy ako je trietylamín pri teplote od 0 do 50 °C, výhodnejšie pri izbovej teplote.

-17Pre vyššie opísaných reakciách je možné prípadne prítomné reaktívne skupiny ako sú karboxy-, hydroxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny chrániť počas reakcie bežnými ochrannými skupinami, ktoré budú po ukončení reakcie opäť odštiepené.

Napríklad ako ochranná skupina pre karboxyskupinu prichádzajú do úvahy trimetylsilylová, metylová, etylová, terc-butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina a ako ochranná skupina pre hydroxy-, amino-, alkylamino- alebo iminoskupiny prichádzajú do úvahy acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová alebo

2,4-dimetoxybenzylová skupina a pre aminoskupinu dodatočne ftalylová skupina.

Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, tetrahydrofurán/voda alebo dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od 10 do 50 °C.

Odštiepenie benzylovej, metoxybenzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny sa ale uskutoční napríklad hydrogenolyticky napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, zmes dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová prípadne s prídavkom kyseliny ako kyselina chlorovodíková alebo ľadová kyselina octová pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka od 0,1 d 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar).

Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny je možné uskutočniť aj v prítomnosti oxidačného činidla ako je amóniumdusičnan ceričitý v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo zmes acetonitril/voda pri teplote v rozmedzí od 0 do 50°C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote.

Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylovej skupiny sa ale uskutoční výhodnejšie v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.

- 18Odštiepenie /erc-butylovej a terc-butyloxykarbonylovej skupiny sa uskutoční výhodnejšie spracovaním pomocou kyseliny ako je kyselina trifluoroctová alebo kyselina chlorovodíková prípadne s použitím rozpúšťadla ako metylénchlorid, dioxán, octan alebo éter.

Odštiepenie ftalylovej skupiny sa výhodnejšie uskutoční v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplote od 20 do 50 °C.

Ďalej je možné získané chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca I rozdeliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry.

Tak je napríklad možné rozdeliť získané zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyskytujú v racemickej forme, rozdeliť podľa všeobecne známych metód (pozri Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, zväzok 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce minimálne dva asymetrické uhlíkové atómy je možné rozdeliť na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov všeobecne známymi metódami, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na ich diastereoméry, ktoré, ak vznikajú v racemickej forme, je možné následne rozdeliť ako je vyššie uvedené na enantioméry.

Separácia enantiomérov sa výhodnejšie uskutočňuje delením na kolóne na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, najmä kyselinami a ich aktivovanými derivátmi alebo alkoholmi, ktorá s racemickou zlúčeninou vytvára soli alebo deriváty ako napríklad estery alebo amidy, a delením týmto spôsobom získanej diastereomérnej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rôznych rozpustnosti, pričom je možné z čistých diastereomérnych solí alebo derivátov uvoľniť pôsobením vhodných prostriedkov voľné antipódy. Zvlášť bežné, opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej, kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-otolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny /V-acetylglutámovej, kyseliny asparágovej, kyseliny /V-acetylasparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do

- 19úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívna acylová skupina v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.

Ďalej je možné získané zlúčeniny vzorca I premeniť pomocou anorganických alebo organických kyselín na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny na tento účel prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina maleínová alebo kyselina metánsulfónová.

Okrem toho je možné takto získané nové zlúčeniny vzorca I, v prípade že tieto obsahujú karboxyskupinu, prípadne následne premeniť pomocou anorganických alebo organických báz na ich soli, najmä pre farmaceutické použitie na fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII až X použité ako východiskové produkty sú buď čiastočne známe z literatúry alebo sa získajú spôsobmi známymi z literatúry alebo je možné ich získať spôsobmi vyššie uvedenými a v príkladoch opísanými. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú opísané v nemeckej patentovej prihláške 198 24 922.5.

Ako už bolo v úvode uvedené, majú nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka alebo prekurzorovú skupinu, cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na rôzne kinázy, predovšetkým na receptor-tyrozínkinázy ako je VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRp, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R a HGFR ako aj na komplexy CDK (Cyclin Dependent Kinases) ako sú CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 a CDK9 s ich špecifickými cyklínmi (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I a K) a na vírusový cyklín, na proliferáciu kultivovaných ľudských buniek, najmä endotelových buniek, napríklad pri angiogenéze, ale aj na proliferáciu iných buniek, najmä nádorových buniek.

Biologické vlastnosti nových zlúčenín boli testované nasledujúcim štandardným postupom:

-20Ľudské pupočníkové endotelové bunky (HUVEC) boli kultivované v IMDM (Gibco BRL) suplementované s 10 % fetálneho hovädzieho séra (FBS) (Sigma), 50 pm β-merkaptoetanolu (Fluka), štandardnými antibiotikami, 15 pg/ml rastového faktoru endotelových buniek (ECGS, Collaborative Biomedical Products) a 100 pg/ml heparínu (Sigma) v kultivačných fľašiach povrstvených želatínou (0,2 % želatíny, Sigma) pri 37 °C, 5 % CO₂ v atmosfére nasýtenej vodou.

Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu boli bunky 16 hodín „vyhladované“, t.j. kultivačné médium bolo udržiavané bez rastových faktorov (ECGS + heparín). Bunky boli uvoľnené z kultivačných fliaš pomocou zmesi trypsín/EDTA a raz premyté médiom obsahujúcim sérum. Následne boli diseminované s 2,5 x 10³ buniek na priehlbinu.

Proliferácia buniek bola stimulovaná s 5 ng/ml VEGF-|₆5 (vaskulárny endoteliálny rastový faktor; H. Weich, GBF Braunschweig) a 10 pg/ml heparínu. Ako kontrolná hodnota nebolo na každej doštičke vždy 6 priehlbín stimulovaných.

Zlúčeniny podľa vynálezu boli rozpustené v 100 % dimetylsulfoxide a v rôznom zriedením pridané ako trojnásobné stanovenie ku kultúram, pričom maximálna koncentrácia dimetylsulfoxidu bola 0,3 %.

Bunky boli 76 hodín inkubované pri 37 °C, potom bol na stanovenie DNAsyntézy na ďalších 16 hodín pridaný ³H-tymidín (0,1 μ Ci/priehlbinu, Amersham). Následne boli rádioaktívne označené bunky imobilizované na filtračných podložkách a pomocou β-počítača bola stanovená zabudovaná rádioaktivita. Na stanovenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa odpočítala stredná hodnota nestimulovaných buniek od strednej hodnoty faktorom stimulovaných buniek (v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčenín podľa vynálezu).

Relatívna proliferácia buniek bola vypočítaná v percentách kontroly (HUVEC bez inhibítora) a bola odvodená koncentrácia účinnej látky, ktorá spomaľuje proliferáciu buniek na 50 % (IC₅₀).

Ako príklad sú uvedené výsledky testovania nasledujúcich zlúčenín (a) až (f) všeobecného vzorca I:

(a) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/-(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

-21 (b) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/V-(3-dimetylamino-propyl)-/V-metyl-karbamoyl] fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (c) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-metyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino} 1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (d) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-hydroxy-piperidín-1-yl)-karbonyl]-fenyl amino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (e) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenyl metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (f) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/V-(2-metylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl] fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (g) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimetylamino-piperidín-1-yl)-karbonyl] fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (h) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-etyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (i) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1-yl)-karbonylj fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (k) metylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl karbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-metylÍdén}-2-indolinón-6-karboxylovej

Nasledujúca tabuľka obsahuje získané výsledky:

Zlúčenina	IC50 [μΜ]
(a)	0,04
(b)	0,02
(c)	0,03
(d)	0,05
(θ)	0,01
(f)	0,01
(g)	0,01
(h)	0,02
0)	0,02
(k)	0,01

-22Na základe ich inhibičného účinku na proliferáciu buniek, najmä endotelových buniek a nádorových buniek, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na liečenie chorôb, v ktorých hrá úlohu proliferácia buniek, najmä proliferácie endotelových buniek.

Tak predstavuje proliferácia endotelových buniek a s tým spojená neovaskularizácia rozhodujúci krok pri progresii nádorov (Folkman J. a ďalší, Náture 339, 58-61, (1989); Hanahan D. a Folkman J., Celí 86, 353-365, (1996). Ďalej má proliferácia endotelových buniek význam aj pri hemangiómoch, metastazovaní, reumatickej artritíde, psoriáze a očnej neovaskularizácii (Folkman J., Náture Med. 1, 27-31, (1995)). Terapeutický úžitok inhibítorov proliferácie endotelových buniek bol ukázaný na živočíšnom modeli napríklad O'Reillym a ďalšími a Parangim a ďalšími (O'Reilly M.S. a ďalší, Celí 88, 277-285, (1997); Parangi S. a ďalší, Proc Natl Acad Sci USA 93, 2003-2007, (1996)).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich fyziologicky prijateľné soli sú týmto vhodné napríklad na liečenie tumorov (napríklad karcinóm z dlaždicového epitelu, astrocytóm, Kaposiho mnohonásobný idiopatický hemoragický sarkóm, glioblastóm, rakovina pľúc, rakovina mechúra, karcinóm krku a šije, melanóm, karcinóm na vaječníkoch, karcinóm prostaty, karcinóm prsníka, malobunkový pľúcny karcinóm, glióm, kolorektálny karcinóm, urogenitálna rakovina a gastrointestinálny karcinóm ako aj hematologické rakovinové ochorenia, ako mnohonásobný myelóm), psoriázy, artritídy (napríklad reumatickej artritídy), hemangiómov, angiofibrómy, očných ochorení (napríklad diabetickej retinopatie), neovaskulárneho zeleného zákalu, ochorení obličiek (napríklad glomerulonefritída), diabetickej nefropatie, malígnej nefrosklerózy, trombických mikroangiopatických syndrómov, odmietnutí po transplantácii a glomerulopatie, fibrotických ochorení (napríklad cirhózy pečene), ochorení spojených s proliferáciou mezangiálnych buniek, artériosklerózy, poranení nervového tkaniva a na spomalenie reooklúzie ciev po ošetrení balónkovým katétrom, pri protetike ciev alebo po použití mechanických zariadení na udržanie otvorenosti ciev (napríklad stents), alebo ďalších ochorení, pri ktorých hrá úlohu proliferácia buniek alebo angiogenéza.

Na základe ich biologických vlastností je možné použiť zlúčeniny podľa vynálezu samostatne alebo v kombinácii s ostatnými farmakologicky účinnými

-23zlúčeninami, napríklad v tumorovej terapii v monoterapii alebo v kombinácii s ostatnými protirakovinovými terapeutikami, napríklad v kombinácii s inhibítormi topoizomerázy (napríklad Etoposide), inhibítormi mitózy (napríklad Vinblastin, Taxol), so zlúčeninami so vzájomným pôsobením na nukleové kyseliny (napríklad cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), s hormonálnymi antagonistami (napríklad Tamoxifen), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad 5-FU atď.), s cytokínmi (napríklad Interferonen), s inhibítormi kináz, s protilátkami, ale aj v kombinácii s liečbou ožarovaním atď.

Tieto kombinácie je možné podávať buď súbežne alebo postupne.

Pri farmaceutickej aplikácii sa zlúčeniny podľa vynálezu spravidla použijú u teplokrvných stavovcov, najmä u človeka, v dávkovaní od 0,01 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od 0,1 do 20 mg/kg. Na dávkovanie sa tieto zapracujú spoločne s jednou alebo viacerými bežnými inertnými nosičmi a/alebo zrieďovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo mastnou látkou ako je stužený tuk alebo s ich vhodnými zmesami do bežných galenických prípravkov ako sú tablety, dražé, kapsuly, prášky, injekčné roztoky, ampuly, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky.

Nasledujúce príklady majú bližšie vysvetliť predložený vynález.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba východiskových látok

Použité skratky:

TBTU = O-(benzotriazol-1 -yl)-A/,A/,/V',A/'-bzs-(tetrametylénurónium)hexafluórfosfát

HOBt= 1-hydroxy-1 H-benzotriazol

Príprava 1 /\/-(2-Dimetylamino-etyl)-4-nitro-benzamid

-241,25 ml 2-(/V,A/-dimetylamino)-etylamínu sa spoločne s 3 ml trietylamínu rozpustili v 20 ml metylénchloridu a ochladili sa na 0 °C. Potom sa po častiach pridali 2 g chloridu kyseliny 4-nitrobenzoovej a miešalo sa 5 minút za chladu a 20 minút pri izbovej teplote. Následne sa zrazenina odsala preč a organická fáza sa premyla vodou, vysušila sa cez síran sodný a zahustila sa.

Výťažok: 1,8 g (70 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,78 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C11H-15N3O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 238 [M+H]⁺

Analogicky k príprave 1 boli vyrobené nasledujúce zlúčeniny:

(1) A/-(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metyl-4-nitro-benzamid (2) A/-(3-dimetylamino-propyl)-4-nitro-benzamid (3) /V-(3-dimetylamino-propyl)-/\/-metyl-4-nitro-benzamid (4) /7-(2-dimetylamino-etyl)-/7-etyl-4-nitro-benzamid (5) /V-(2-(/efc-butyloxykarbonyl-metylamino-etyl)-A/-metyl-4-nitro-benzamid (6) A/,A/-b/s-(2-dietylamino-etyl)-4-nitro-benzamid (7) A/-(2-(ferc-butyloxykarbonyl-amino-etyl)-4-nitro-benzamid (8) /V-(2-dimetylamino-etyl)-3-nitro-benzamid (9) /V-(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metyl-3-nitro-benzamid (10) /V-(3-dimetylamino-propyl)-3-nitro-benzamid (11) /V-(3-dimetylamino-propyl)-A/-metyl-3-nitro-benzamid (12) 2-/V-(dimetylamino-metyl)-karbamoyl-5-nitro-furán (13) 4-(4-metyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (14) 4-(piperidín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (15) /\/-cyklohexyl-/\/-metyl-4-nitro-benzamid (16) /V-izopropyl-4-nitro-benzamid (17) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 (/-/)-benzo[d]azepín-3-yl-karbonyl)-nitrobenzén (18) 4-(4-hydroxy-piperidín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (19) 4-(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (20) 4-(4-terc-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (21) /V-karbamoylmetyl-/\/-metyl-3-nitro-benzamid

-25(22) /V-(2-metoxy-etyl)-/V-metyl-3-nitro-benzamid (23) A/-(2-karbamoyletyl)-3-nitro-benzamid (24) A/,/V-(b/s-(2-hydroxy-etyl)-3-nitro-benzamid (25) 4-(4-dimetylamino-piperidín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (26) 4-(4-etyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (27) 4-(4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (28) 4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (29) 4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl-karbonyl)-nitrobenzén (30) 4-(4-ferc-butyloxykarbonyl-írans-2,5-dimetyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (31) 4-(4-dimetylaminometyl-piperidín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (32) 4-(c/s-2,5-dimetyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (33) (F?)-4-(3,4-dimetyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-nitrobenzén (34) 4-(4-(2-dietylamino-etoxy)-piperidín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (35) 4-(3-(2-dietylamino-etoxy)-pyrolidín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén (36) 4-(3-dimetylamino-pyrolidín-1-yl-karbonyl)-nitrobenzén

Príprava 2

4-Nitro-1-metyl-2-[(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]-pyrol

5,4 ml 2-(A/,/V-dimetylamino)-etylamínu a 5,8 g kyseliny 1-metyl-4-nitro-pyrol2-karboxylovej sa rozpustili v 200 ml dimetylformamidu a pridalo sa 5,7 ml trietylamínu, 13,1 g TBTU a 5,5 g HOBt. Zmes sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Následne sa odsalo takmer všetko rozpúšťadlo, pridala sa voda a extrahovalo sa metylénchloridom. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný a zahustila sa. Zvyšok sa vyčistil na kolóne so silikagélom so zmesou metylénchlorid/metanol/amoniak 8:2:0,1 ako mobilnou fázou.

Výťažok: 9,2 g (100 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/amoniak = 8:1:0,1)

C11H18N4O3

Hmotnostné spektrum: m/z = 255 [M+H]⁺

-26Príprava 3

4-Amino-/V-(2-dimetylamino-etyl)-benzamid

1,8 g /V-(2-dímetylamino-etyl)-4-nitro-benzamidu sa rozpustilo v 30 ml metanolu a hydrogenizovalo sa cez 0,2 g paládium/uhlie pri 344,7 kPa (50 psí) vodíka počas 2 hodín pri izbovej teplote. Potom sa katalyzátor odfiltroval a zvyšok sa zahustil.

Výťažok: 1,5 g (95 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,38 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C11H17N3O

Hmotnostné spektrum: m/z = 208 [M+H]⁺

Analogicky k príprave 3 boli vyrobené nasledujúce zlúčeniny:

(1) 4-amino-/V-(2-dimetylamino-etyl)-A/-metyl-benzamid (2) 4-amino-A/-(3-dimetylamino-propyl)-benzamid (3) 4-amino-/\/-(3-dimetylamino-propyl)-/\/-metyl-benzamid (4) 4-amino-/\/-(2-dimetylamino-etyl)-/\/-etyl-benzamid (5) 4-amino-/V-(2-(terc-butyloxykarbonyl-metylamino)-etyl)-/V-etyl-benzamid (6) 4-amino-/V,/V-b/s-(2-dietylamino-etyl)-benzamid (7) 4-amino-A/-(2-(terc-butyloxykarbonyl-amino)-etyl)-benzamid (8) 3-amino-/\/-(2-dimetylamino-etyl)-benzamid (9) 3-amino-/\/-(2-dimetylamino-etyl)-A/-metyl-benzamid (10) 3-amino-/\/-(3-dimetylamino-propyl)-benzamid (11) 3-amino-/V-(3-dimetylamino-propyl)-/\/-metyl-benzamid (12) 5-amino-2-/\/-(dimetylamino-metyl)-karbamoyl-furán (13) 4-(4-metyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (14) 4-(piperidín-1 -yl-karbonyl)-anilín (15) 4-amino-/V-cyklohexyl-A/-metyl-benzamid (16) 4-amino-/V-izopropyl-benzamid (17) 4-(2,3,4,5-tetrahydro-1 (/-/)-benzo[d]azepín-3-yl-karbonyl)-anilín (18) 4-(4-hydroxy-piperidín-1 -yl-karbonyl)-an il í n (19) 4-(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín

-27 (20) 4-(4-terc-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1 -yl-karbonyl)-anilín (21) 3-amino-A/-karbamoylmetyl-/V-metyl-benzamid (22) 3-amino-/V-(2-metoxy-etyl)-/\/-metyl-benzamid (23) 3-amino-/V-(2-karbamoyletyl)-benzamid (24) 3-amino-A/,A/-(b/s-(2-hydroxy-etyl))-benzamid (25) 4-amino-1-metyl-2-[(2-dimetylamino-etyl)-A/-metyl-karbamoyl]-pyrol (26) 4-(4-dimetylamino-piperidín-1 -yl-karbonyl)-anilín (27) 4-(4-etyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (28) 4-(4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilín (29) 4-(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (30) 4-(5-metyl-3,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonyl)-anilín (31) 4-(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-ŕrans-2,5-dimetyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (32) 4-(4-dimetylaminometyl-piperidín-1 -yl-karbonyl)-anilín (33) 4-(c/s-2,5-dimetyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (34) (R)-4-(3,4-dimetyl-piperazín-1 -yl-karbonyl)-anilín (35) 4-(4-(2-dietylamino-etoxy)-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilín (36) 4-(3-(2-dietylamino-etoxy)-pyrolidín-1-yl-karbonyl)-anilín (37) 4-(3-dimetylamino-pyrolidín-1 -yl-karbonyl)-anilín

Príprava 4

Metylester kyseliny 4-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej

54,3 g metylesteru kyseliny 3-nitro-benzoovej a 29,0 g metylesteru kyseliny chlóroctovej sa rozpustilo v 100 ml dimetylformamidu a tento roztok sa prikvapkal pri teplote -10 °C k roztoku obsahujúcemu 78,5 g ŕerc-butylátu draselného v 500 ml dimetylformamidu. Zmes sa miešala ďalších 10 minút pri izbovej teplote a po tomto časovom intervale sa roztok nalial do 350 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 2 litroch ľadovej vody. Roztok sa miešal 0,5 hodiny, získaná zrazenina sa odsala a premyla sa vodou. Produkt sa prekryštalizoval zo 150 ml metanolu a vysušil sa vo vákuu pri 40 °C.

Výťažok; 48,3 g (51 % teoretického), obsahuje približne 20 % metylesteru kyseliny

6-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej

-28Rf-hodnota: 0,7 (silikagél, petroléter/octan = 1:1)

Teplota topenia: 65 až 73 °C

Analogicky k príprave 4 bola vyrobená nasledujúca zlúčenina:

(1) etylester kyseliny 4-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej Vyrobené z etylesteru kyseliny 4-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej

Príprava 5

Metylester kyseliny 2-indolinón-6-karboxylovej

48,3 g metylesteru kyseliny 4-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej sa rozpustilo v 800 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Pridalo sa 5,0 g paládia na uhlí (10%-né) a roztok sa hydrogenizoval 2,5 hodiny pri izbovej teplote a 344,7 kPa (50 psi). Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil odparením. Zvyšok sa rozpustil v 150 ml terc-butylmetyléteri, opäť sa prefiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 100 °C. Výťažok: 28,6 g (98 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,4 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 10:1)

Teplota topenia: 208 až 211 °C

Analogicky k príprave 5 bola vyrobená nasledujúca zlúčenina:

(1) etylester kyseliny 2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z etylesteru kyseliny 4-metoxykarbonylmetyl-3-nitro-benzoovej

Príprava 6

-Acetyl-3-(1 -etoxy-1 -fenylmetylén)-6-etoxykarbonyl-2-indolinón

15,0 g etylesteru kyseliny 2-indolinón-6-karboxylovej, 49,6 ml trietylesteru kyseliny ortobenzoovej a 150 ml acetanhydridu sa miešalo 4 hodiny pri 110 °C. Po tomto intervale sa rozpúšťadlo odlialo, zvyšok sa prekryštalizoval z petroléteru a vysušil sa vo vákuu pri 50 °C.

Výťažok: 16,9 g (61 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,5 (silikagél, petroléter/metylénchlorid/octan = 5:4:1)

-29Teplota topenia: 98 až 100 °C C22H21NO5

Analogicky k príprave 6 bola vyrobená nasledujúca zlúčenina:

(1) 1 -acetyl-3-(1 -etoxy-1 -fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinón

Vyrobené z metylesteru kyseliny 2-indolinón-6-karboxylovej, trietylesteru kyseliny ortobenzoovej a acetanhydridu.

Výroba finálnych zlúčenín

Príklad 1

Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[A/-(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

0,3 g 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 0,2 g 4-amino-A/-(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metyl-benzamidu sa rozpustili v 5 ml dimetylformamidu a miešali sa 4 hodiny pri 70 °C. Po ochladení sa pridali 3 ml koncentrovaného amoniaku a miešalo sa ďalších 30 minút pri izbovej teplote. Potom sa zmes zmiešala s 1 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsala, zmiešala sa s malým množstvom metanolu a éteru a následne sa akumulovala tuhá látka.

Výťažok: 0,1 g (24 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 499 [M+H]⁺

Analogicky k príkladu 1 boli vyrobené nasledujúce zlúčeniny:

(1) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-dimetylamino-etyl)-karbamoyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1 -etoxy-1 -fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4amino-/V-(2-dimetylamino-etyl)-benzamidu.

Výťažok: 0,15 g (36 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,26 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

-30C28H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 [M-H]' (2) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(3-dimetylamino-propyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-/\/-(3-dimetylamino-propyl)-benzamidu.

Výťažok: 0,18 g (42 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 497 [M-H]' (3) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/-(3-dimetylamino-propyl)-/V-metyl-karbamoyl]· fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-A/-(3-dimetylamino-propyl)-A/-metyl-benzamidu.

Výťažok: 0,18 g (41 % teoretického)

Rf-hodnota: 0,22 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C30H32N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 513 [M+H]⁺ (4) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-dimetylamino-etyl)-/\/-etyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-/\/-(2-dimetylamino-etyl)-/\/-etyl-benzamidu.

Výťažok: 36 % teoretického

Rf-hodnota: 0,6 (silikagél, metylénchlorid/metanol =4:1)

C30H32N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 513 [M+H]⁺ (5) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-(terc-butyloxykarbonyl-/V-metylamino)-etyl)A/-metyl-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

-31 Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-A/-(2-(ŕerc-butyloxykarbonyl-A/-metylamino-etyl)-/V-etyl-benzamidu.

Výťažok: 25 % teoretického

Rf-hodnota: 0,8 (silikagél, metylénchlorid/metanol =4:1)

C33H36N4O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 584 [M-H]' (6) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/V,/\/-b/s-(2-dietyiamino-etyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-(/V,/\/-b/s-(2-dietylamino-etyl)-benzamidu.

Výťažok: 68 % teoretického

Rf-hodnota: 0,5 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C36H45N5O4 (7) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-karbamoyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3 amino-A/-(2-dimetylamino-etyl)-benzamidu.

Výťažok: 51 % teoretického

Rf-hodnota: 0,6 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C28H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 [M-H]' (8) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3 amino-/V-(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-benzamidu.

Výťažok: 21 % teoretického

Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 497 [M-H]'

-32(9) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{3-[(3-dimetylamino-propyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3 amino-/\/-(3-dimetylamino-propyl)-benzamidu.

Výťažok: 53 % teoretického

Rf-hodnota: 0,2 (silikagél, metylénchlorid/metanol =4:1)

C29H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 497 [M-H]' (10) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(3-dimetylamino-propyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3 amino-A/-(3-dimetylamino-propyl)-/\/-metyl-benzamidu.

Výťažok: 25 % teoretického

Rf-hodnota: 0,5 (silikagél, metylénchlorid/metanol =4:1)

C30H32N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 513 [M+H]⁺ (11) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-metyl-piperazín-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (4-metyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,1 g (23 % teoretického)

Teplota topenia: 196 až 197 °C C29H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 495 [M-H]' (12) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperidín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (piperidín-l-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,25 g (60 % teoretického)

-33Teplota topenia: 268 až 269 °C

C29H27N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 480 [M-H]' (13) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/-cyklohexyl-/V-metyl-karbamoyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-/V-cyklohexyl-/V-metyl-benzamidu.

Výťažok: 0,25 g (57 % teoretického)

Teplota topenia: 263 až 265 °C C31H31N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 508 [M-H]' (14) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[izopropyl-karbamoyl]-fenylamino}-1 -fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 amino-A/-izopropyl-benzamidu.

Výťažok: 0,18 g (46 % teoretického)

Teplota topenia: 273 až 274 °C C27H25N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 454 [M-H]' (15) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[2,3,4,5-tetrahydro-1 (/7)-benzo[d]azepín-3-ylkarbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (2,3,4,5-tetrahydro-1(/7)-benzo[d]azepín-3-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,19 g (40 % teoretického)

Teplota topenia: 278 až 279 °C

C34H29N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 542 [M-H]'

-34(16) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-hydroxy-piperidín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-hydroxy-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,21 g (49 % teoretického)

Teplota topenia: rozklad od 320 °C

C29H27N3O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 496 [M-H]' (17) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-terc-butyloxykarbonyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,45 g (45 % teoretického)

Teplota topenia: rozklad od 238 °C

C33H34N4O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 581 [M-H]' (18) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-terc-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-terc-butyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 0,58 g (56 % teoretického)

Teplota topenia: rozklad od 213 °C

C34H36N4O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 595 [M-H]' (19) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-(4-karbamoyl-fenylamino)-1-fenyl-metylidén]-2indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4amino-benzamidu.

Výťažok: 71 % teoretického

Rf-hodnota: 0,5 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C24H19N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 412 [M-H]' (20) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-(4-propylkarbamoyl-fenylamino)-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4amino-/V-propylbenzamidu.

Výťažok: 56 % teoretického

Rf-hodnota: 0,4 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H25N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 456 [M+H]⁺ (21) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-(4-dimetylkarbamoyl]-fenylamino)-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4a m i n o-N, N-d i m ety I benza m id u.

Výťažok: 82 % teoretického

Rf-hodnota: 0,6 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C26H23N3O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 440 [M-H]' (22) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[A/-(karbamoyl-metyl)-A/-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3amino-/V-karbamoylmetyl-/\/-metyl-benzamÍdu.

Výťažok: 39 % teoretického

Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H24N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 483[M-H]'

-36(23) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[/V-(2-metoxy-etyl)-/\/-metyl-karbamoyľ|fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3amino-A/-(2-metoxy-etyl)-A/-metyl-benzamidu.

Výťažok: 59 % teoretického

Rf-hodnota: 0,45 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H27N3O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 484 [M-H]' (24) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-karbamoyl-etyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3amino-/V-(2-karbamoyletyl)-benzamidu.

Výťažok: 40 % teoretického

Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C27H24N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 [M-H]' (25) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[/V,/V-Ď/s-(2-hydroxy-etyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 3amino-A/,/V-(Ď/s-(2-hydroxy-etyl))-benzamidu.

Výťažok: 67 % teoretického

Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C28H27N3O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 500 [M-H]' (26) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{1-metyl-2-[(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metylkarbamoyl]-pyrol-4-yl-amino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4amino-1-metyl-2-[(2-dimetylamino-etyl)-/\/-metyl-karbamoyl]-pyrolu.

Výťažok: 77 % teoretického

-37Rf-hodnota: 0,70 (silikagél, metylénchlorid/metanol/amoniak = 8:2:0,1)

C28H31N5O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 502 [M+H]⁺ (27) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dímetylamino-piperidín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-dimetylamino-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 57 % teoretického

Rf-hodnota: 0,65 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C31H32N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 523 [M-H]' (28) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-etyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-etyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 41 % teoretického

Rf-hodnota: 0,30 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C30H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 [M+H]⁺ (29) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-dimetylamino-etyl)-piperazín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbony!-2-indoiinónu a 4(4-(2-dimetylamino-etyi)-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 31 % teoretického

Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C32H35N5O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 554 [M+H]⁺

-38(30) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-etyl)-píperazín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 78 % teoretického

Rf-hodnota: 0,35 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 9:1)

C30H30N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 525 [M-H]' (31) Metylester kyseliny 3-(Z)- {1-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-metylidén}-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 66 % teoretického

Rf-hodnota: 0,25 (silikagél, metylénchlorid/metanol/amoniak = 9:1:0,1)

C30H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 509 [M+H]⁺ (32) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-ŕerc-butyloxykarbonyl-ŕrans-2,5-dimetylpiperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (4-terc-butyloxykarbonyl-ŕrans-2,5-dimetyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 63 % teoretického

Rf-hodnota: 0,55 (silikagél, metylénchlorid/metanol/amoniak = 9:1:0,1)

C35H38N4O6

Hmotnostné spektrum: m/z = 611 [M+H]⁺ (33) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimetylaminometyl-piperidín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4 (4-dimetylaminometyl-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 10 % teoretického

-39Teplota topenia: 235 až 236 °C

C32H34N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 539 [M+H]⁺ (34) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(c/s-3,5-dimetyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(c/s-3,5-dimetyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 41 % teoretického

Teplota topenia: 265 až 266 °C

C30H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 [M+H]⁺ (35) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3,4-dimetyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a (/?)-4-(3,4-dimetyl-piperazín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 36 % teoretického

Teplota topenia: 265 až 266 °C

C30H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 [M+H]⁺ (36) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[4-(2-dietylamino-etoxy)-piperidín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(4-(2-dietylamino-etoxy)-piperidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 12 % teoretického

Teplota topenia: 114°C

C35H40N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 597 [M+H]⁺

-40(37) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-dietylamino-etoxy)-pyrolidín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(3-(2-dietylamino-etoxy)-pyrolidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 38 % teoretického

Teplota topenia: 133 až 134 °C

C34H38N4O5

Hmotnostné spektrum: m/z = 583 [M+H]⁺ (38) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-dimetylamino-pyrolidín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z 1-acetyl-3-(1-etoxy-1-fenylmetylén)-6-metoxykarbonyl-2-indolinónu a 4(3-dimetylamino-pyrolidín-1-yl-karbonyl)-anilínu.

Výťažok: 32 % teoretického

Teplota topenia: 259 až 260°C

C30H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 [M+H]⁺

Príklad 2

Trifluóracetát metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperazín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Roztok obsahujúci 0,2 g (0,343 mmol) metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-ŕercbutyloxykarbonylpiperazín-1-yl)karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón6-karboxylovej a 0,079 ml kyseliny trifluóroctovej v 20 ml dichlómetánu sa miešal 50 hodín pri izbovej teplote. Následne sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s diizopropyléterom. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa s diizopropyléterom.

Výťažok: 0,19 g (92 % teoretického)

Teplota topenia: 270 až 271 °C

C28H26N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 [M+H]⁺

-41 Analogicky k príkladu 2 boli vyrobené nasledujúce zlúčeniny:

(1) Trifluóracetát metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[([1,4]diazepán-1-yl)-karbonyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Roztok obsahujúci 0,25 g (0,419 mmol) metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(4-ŕercbutyloxykarbonyl-[1,4]diazepán-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenyl-metylidén]-2indolinón-6-karboxylovej a 0,4 ml kyseliny trifluóroctovej v 20 ml dichlómetánu sa miešal 48 hodín pri izbovej teplote a dve hodiny pri 45 °C. Následne sa rozpúšťadlo oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa zmiešal s diizopropyléterom. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa s diizopropyléterom.

Výťažok: 0,23 g (89 % teoretického)

Teplota topenia: 261 až 262°C

C29H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 497 [M+H]⁺ (2) Metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(/V-(2-metylarnino)-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Vyrobené z metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-(ferc-butyloxykarbonyl-metylamino)etyl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej spracovaním s kyselinou trifluóroctovou pri izbovej teplote v metylénchloride. Výťažok: 86 % teoretického

Rf-hodnota: 0,5 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 4:1)

C28H28N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 485 [M+H]⁺ (3) Trifluóracetát metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(ŕrans-2,5-dimetyl-piperazín-1yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej Vyrobené z metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(ŕerc-butyloxykarbonyl-ŕrans-2,5dimetyl-piperazín-1-y)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6karboxylovej spracovaním s kyselinou trifluóroctovou pri izbovej teplote v metylénchloride.

Výťažok: 100 % teoretického

Rf-hodnota: 0,4 (silikagél, metylénchlorid/metanol/amoniak = 9:1:0,1)

-42 C30H30N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 511 [M+H]⁺

Príklad 3

3-(Z)-[1 -{4-[(4-Metyl-piperazín-1 -yl)-karbonyl]-fenylamino}-1 -fenyl-metylidénj-2indolinón-6-karboxylová kyselina

155 mg (310 mmol) metylesteru kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-metyl-piperazín-1-yl)karbonylj-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej sa rozpustilo v 5 ml metanolu. Pridalo sa 0,5 ml 10N sodného lúhu a zmes sa miešala 8 hodín pri 50 °C. Následne sa zmes neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a pridala sa voda. Zrazenina sa odfiltrovala a vyčistila sa na RP18-kolóne s gradientom acetonitril a voda ako mobilnou fázou.

Výťažok: 13 mg (9 % teoretického)

Teplota topenia: 218 °C

C28H26N4O4

Hmotnostné spektrum: m/z = 483 [M+H]⁺

Analogicky k vyššie uvedeným príkladom je možné vyrobiť nasledujúce zlúčeniny:

(1) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/,A/-b/s-(2-dimetylamino-etyl)-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (2) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[A/,A/-b/s-(3-dietylamino-propyl)-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (3) metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-dietylamino-etyl)-karbamoylj-fenylamino}-1 fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (4) metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[A/,/V-bzs-(2-hydroxy-etyl)-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (5) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/\/-(karbamoyl-metyl)-A/-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (6) metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{4-[(2-karbamoyl-etyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1 fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

-43(7) metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{3-[A/-(2-hydroxy-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (8) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[/\/-(2-metylamino-etyl)-A/-metyl-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (9) metylester kyseliny 3-(Z)-[ 1 -{3-[/V-(2-aminoetyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1 fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (10) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{3-[(2-(terc-butyloxykarbonyl-amino)-etyl)karbamoyl]-furán-2-yl-amino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (11) metylester kyseliny 3-(Z)-[1 -{5-[(2-dimetylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (12) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(2-amino-etyl)-karbamoyl]-fenylamino}-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (13) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-dimetylamino-etoxy)-piperidín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (14) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(3-(2-dimetylamino-etoxy)-pyrolidín-1-yl)karbonyl]-fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (15) metylester kyseliny (S)-3-(Z)-[1-{4-[(3,4-dimetyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

Zlúčeniny, ktoré boli syntetizované prípadne je možné syntetizovať podľa príkladov 1 a 2 sú zhrnuté v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca

O

Príklad	R4	Rb
1		-(C=O)-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2
1(1)	~O~R6	-(C=O)-NH-(CH2)2-N(CH3)2
1(2)	—O“rg	-(C=O)-NH-(CH2)3-N(CH3)2
1(3)	-O~r8	-(C=O)-N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)2
1(4)	~O~r	-(C=O)-N(CH2CH3)-CH2CH2-N(CH3)2
1(5)	~OR6	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)-COOC(CH3)3
1(6)		-(C=O)-N[CH2CH2-N(CH2CH3)2]2
1(7)	“M XR6	-(C=O)-NH-CH2CH2-N(CH3)2
1(8)	\r6	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2

1(9)	-<> \θ	-(C=O)-NH-CH2CH2CH2-N(CH3)2
1(10)	-ο \r6	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2CH2-N(CH3)2
1(11)	”CX“r6	Áq k ^N- -ch3
1(12)	-O-r6	a
1(13)	“ZZZ-rS	A„XJ I ch3
1(14)	-ORt	-(C=O)-NH-CH(CH3)2
1(15)	-O~r6
1(16)	-Q-r6

1(17)	-Ο·	C(CH3)3 o
1(18)	“Ο-r'	0 A-λ / í n-# 0 - C(CH3)3
1(19)	-Ο- r6	-(C=0)-NH2
1(20)	-O*	-(C=O)-NH-CH2CH2CH3
1(21)		-(C=O)-N(CH3)2
1(22)	-Q R6	-(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2
1(23)	-q \Re	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-OCH3
1(24)	M \Re	-(C=O)-NH-CH2CH2-CONH2

1(25)	-η. R6	-(C=O)-N[CH2CH2-OH]2
1(26)	ch3 Π— N	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2
1(27)	GGr·
1(28)	-G'	Áo ch2ch3
1(29)	-O~r6	ΛΟ G--N\^N(CH3)2
1(30)	-O-r6	Λο
1(31)	~O~r	0 G ch3

1(32)	-737-R6	0 CH, ΑΛ v°x Ξ fl C(CH3)3 čh3 0
1(33)	yr r6	o	K/N(CH3)2
1(34)	-o»·	o L/NH ch3
1(35)	-O_r6	Λ-, T ch3 čh3
1(36)	—C^-r6	0 Λ-, kx3	^o/-^/N(CH2CH3)2
1(37)	O_r'	N(CH2CH3)2
1(38)	~O~r6	0 ^N^2/~N(CH3>2

2	-O“r·	Λο k/NH
2(1)	r	o Χ-Λ U
2(2)		-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH(CH3)
2(3)	—O^r5	0 ch3 AX k/NH ŕh3
(1)	^O~r6	-(C=O)-N[CH2CH2-N(CH3)2]2
(2)		-(C=O)-NH-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2
(3)	~^O”R6	-(C=O)-NH-CH2CH2-N(CH2CH3)2
(4)	-O~Re	-(C=O)-N(CH2CH2OH)2
(5)	—O~r6	-(C=O)-N(CH3)-CH2-(C=O)-NH2

(6)	-Ο·	-(C=O)-NH-CH2CH2-CONH2
(7)	—i ) \R 6	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-OH
(8)	'r6	-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-NH-CH3
(9)	-Μ \R 6	-(C=O)-NH-CH2CH2-NH2
(W)	-Ό-*	-(C=O)-NH-CH2CH2-NH-COOC(CH3)3
(11)		-(C=O)-N(CH3)-CH2CH2-N(CH3)2
(12)		-(C=O)-NH-CH2CH2-NH2
(13)	-Ο*6
(14)	^O^r6	N(CH3)2

Príklad 4

Suché ampuly s 75 mg účinnej látky na 10 ml

Zloženie účinná látka 75,0 mg mannit 50,0 mg voda pre injekčné účely ad 10,0 ml

Výroba

Účinná látka a mannit sa rozpustili vo vode. Po naplnení sa obsah lyofilizoval. Rozpustenie na prípravu aplikačného roztoku sa uskutoční vodou na injekčné účely.

Príklad 5

Suché ampuly s 35 mg účinnej látky na 2 ml

Zloženie účinná látka 35,0 mg mannit 100,0 mg voda pre injekčné účely ad 2,0 ml

Výroba

Účinná látka a mannit sa rozpustili vo vode. Po naplnení sa obsah lyofilizoval. Rozpustenie na prípravu aplikačného roztoku sa uskutoční vodou na injekčné účely.

Príklad 6

Tablety s 50 mg účinnej látky

Zloženie
(1) účinná látka	50,0 mg
(2) mliečny cukor	98,0 mg
(3) kukuričný škrob	50,0 mg
(4) polyvinylpyrolidón	15,0 mg
(5) stearan horečnatý	2,0 mq
	215,0 mg
Spôsob výroby

(1), (2) a (3) sa zmiešali a granulovali sa s vodným roztokom látky (4). K suchému granulátu sa primiešala látka (5). Z tejto zmesi sa lisovali tablety, biplanárne s obojstranne zrazenými hranami a jednostranným čiastočným klenutím. Priemer tablety: 9 mm.

Príklad 7

Tablety s 350 mg účinnej látky

Zloženie

(1)	účinná látka	350,0 mg
(2)	mliečny cukor	136,0 mg
(3)	kukuričný škrob	80,0 mg
(4)	polyvinylpyrolidón	30,0 mg
(5)	stearan horečnatý	4,0 mq 600,0 mg

Spôsob výroby (1), (2) a (3) sa zmiešali a granulovali sa s vodným roztokom látky (4). K suchému granulátu sa primiešala látka (5). Z tejto zmesi sa lisovali tablety, biplanárne s obojstranne zrazenými hranami a jednostranným čiastočným klenutím. Priemer tablety: 12 mm.

Príklad 8

Kapsuly s 50 mg účinnej látky

Zloženie
(1)	účinná látka	50,0 mg
(2)	kukuričný škrob, suchý	58,0 mg
(3)	mliečny cukor práškový	50,0 mg
(4)	stearan horečnatý	2,0 mq 160,0 mg
Výroba

(1) sa rozotrela s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridala k zmesi obsahujúcej látky (2) a (4).

Prášková zmes sa plnila na plniacom stroji do kapsúl s vrchnáčikom z tvrdej želatíny veľkosti 3.

Príklad 9 Kapsuly s 350 mg účinnej látky
Zloženie
(1) účinná látka	350,0 mg
(2) kukuričný škrob, suchý	46,0 mg
(3) mliečny cukor práškový	30,0 mg
(4) stearan horečnatý	4,0 mq
	430,0 mg
Výroba

(1) sa rozotrela s (3). Táto zmes sa za intenzívneho miešania pridala k zmesi obsahujúcej látky (2) a (4).

Táto prášková zmes sa plnila na plniacom stroji do kapsúl s vrchnáčikom z tvrdej želatíny veľkosti 0.

Príklad 10

Supozitória so 100 mg účinnej látky čapík obsahuje: účinná látka

100,0 mg

	-54-
polyetylénglykol (MH 1500) polyetylénglykol (MH 6000) polyetylénsorbitanmonostearan	600,0 mg 460,0 mg 840,0 mq 2000,0 mg
Výroba

Polyetylénglykol sa roztavil s polyetylénsorbitanmonostearanom. Pri 40 °C sa v tavenine homogénne dispergovala zomletá účinná látka. Tavenina sa ochladila na 38 °C a odliala sa do mierne vychladených foriem.

-551. Indolinónové zlúčeniny substituované v 6-polohe všeobecného vzorca I

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   R³ kde

   X znamená atóm kyslíka alebo síry,

   R¹ znamená atóm vodíka alebo prekurzorovú skupinu,

   R² znamená karboxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú C-|.₆-alkoxykarbonylovú skupinu, C₄.₇-cykloalkoxykarbonylovú alebo aryloxykarbonylovú skupinu,

   R³ znamená atóm vodíka, C-i-6-alkylovú, C₃.₇-cykloalkylovú, trifluórmetylovú alebo heteroarylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo trifluórmetylovou, Ci-3-alkylovou alebo C-i_₃-alkoxylovou skupinou, pričom v prípade disubstitúcie môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne,

   R⁴ znamená skupinou R⁶ substituovanú fenylovú, pyrolylovú alebo furanylovú skupinu, ktorá môže byť dodatočne mono- alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci.₅-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, Ci-3-alkoxy-, karboxy-, Ci-3-alkoxykarbonylovou, amino-, acetylamino- Ci.₃-alkyl-sulfonylamino-, aminokarbonylovou, Ci.₃-alkyl-aminokarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, C-i-3-alkyl-aminosulfonylovou, di-(Ci_3-alkyI)aminosulfonylovou, nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a pričom

   R⁶ znamená aminokarbonylovú, Cv4-alkylamino-karbonylovú, /^(C-i^-alkylj-C^alkylaminokarbonylovú, C₃.₇-cykloalkylamino-karbonylovú, /V-(Ci.₅-alkyl)-C3-₇-cyklo-56alkylamino-karbonylovú, (fenyl-Ci-s-alkyljamino-karbonylovú, A/-(Ci-3-alkyl)-fenylC-i-3-alkylamino-karbonylovú skupinu,

   C-i-3-alkylamino-karbonylovú alebo A/-(Ci.3-alkyl)-C-i-3-alkylamino-karbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované nitro-, kyano-, karbamoylovou, A/-(Ci.₃-alkyl)-karbamoylovou, di-A/(Ci-3-alkyl)-karbamoylovou, karboxy- alebo C-|.₃-alkoxykarbonylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (Ci-₃-alkyl)-amino-, di-Ci-3-alkylamino-, (C-M-alkoxykarbonylj-amino-, /V-(Ci-4-alkoxy-karbonyl)-A/-(Ci-3-alkyl)-amino-, piperazino-, A/-(Ci-3-alkyl)-piperazinoskupinou, 4- až 7-člennou cykloalkyléniminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou,

   4- až 7-člennú cykloalkyléniminokarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylénová skupina môže byť kondenzovaná cez dva susediace atómy kruhu s fenylovým kruhom alebo dva nesusediace atómy kruhu môžu byť pomocou metylénovej alebo etylénovej skupiny prepojená do mostíka alebo jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť vždy nahradené Ci.₃-alkylovou skupinou a/alebo vždy jedna metylénová skupina v 4-polohe 6- alebo 7-člennej cyklo-alkyléniminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná karboxy-, C-M-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C-i-3-alkylamino-karbonylovou, di-(Ci_3alkyl)-aminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-amino-C-|.3-alkylovou, di-(C-i-3-alkyl)amino-, fenyl-C-|.₃-alkyl-amino- alebo /\Z-(C-i_3-alkyl)-fenyl-Ci-3-alkyl-aminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou alebo NHskupinou alebo atómom dusíka, ktorý je substituovaný C-i-3-alkylovou, fenylovou, C-|.₃-alkyl-karbonylovou, C₁_₄-alkoxykarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)amino-C-i-3-alkylovou, ro-hydroxy-C₂-3-alkylovou alebo benzoylovou skupinou, pričom všetky ako R⁶ uvedené skupiny obsahujúce jednoducho viazaný alebo nakondenzovaný fenylový kruh môžu byť mono- alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, Ci_₅-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, C-i-3-alkoxy-, karboxy-, Cvs-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, C-M-alkylamino-karbonylovou, di-(Ci_4-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, Ci-3-alkyl-amino-sulfonylovou, di-(Ci_3-57alkyl)-aminosulfonylovou, Ci-3-alkyl-sulfonylamino- nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne, alebo dva susediace atómy vodíka fenylových skupín môžu byť nahradené jednou metyléndioxyskupinou, a

   R⁵ znamená atóm vodíka alebo Ci-3-alkylovú skupinu, pričom pod pojmom arylová skupina sa rozumie aj fenylová alebo naftylová skupina prípadne monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyano-, trifluórmetylovou, nitro-, karboxy-, aminokarbonylovou, C1.3alkylovou alebo Ci-3-alkoxylovou skupinou a pod pojmom heteroarylová skupina sa rozumie monocyklická 5- alebo 6-členná heteroarylová skupina prípadne na uhlíkovom skelete substituovaná Ci_3-alkylovou skupinou, pričom

   6-členná heteroarylová skupina obsahuje jeden, dva alebo tri atómy dusíka a 5-členná heteroarylová skupina obsahuje iminoskupiny prípadne substituované Ci-3-alkylovými alebo fenyl-Ci-3-alkylovými skupinami, atóm kyslíka alebo síry alebo iminoskupiny prípadne substituované C-|.3-alkylovýmí alebo fenyl-C-1.3alkylovými skupinami alebo atóm kyslíka alebo síry a dodatočne atóm dusíka alebo iminoskupiny prípadne substituované Ci.₃-alkylovými alebo fenyl-Ci.₃alkylovými skupinami a dva atómy dusíka, a okrem toho na vyššie uvedené monocyklické heterocyklické skupiny môže byť cez dva susediace atómy uhlíka nakondenzovaný fenylový kruh a naviazanie je uskutočnené cez atóm dusíka alebo cez atóm uhlíka heterocyklickej skupiny alebo nakondenzovaného fenylového kruhu, atómy vodíka vyššie uvedených alkylových a alkoxylových skupín alebo alkylových skupín obsiahnutých vo vyššie definovaných skupinách vzorca I môžu byť čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry,

   -58ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ak nebolo uvedené inak, a pričom dodatočne atóm vodíka prítomnej karboxyskupiny alebo atóm vodíka viazaný na atóm dusíka, napríklad v amino-, alkylamino- alebo iminoskupine alebo v nasýtenom A/-heterocykle ako je piperidínylová skupina, môže byť vždy nahradený skupinou odštiepiteľnou irt-vivo, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.
2. 2. Indolinónové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých X znamená atóm kyslíka,

   R¹ znamená atóm vodíka, C-M-alkoxykarbonylovú alebo C₂-4-alkanoylovú skupinu,

   R² znamená karboxylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú C-M-alkoxykarbonylovú skupinu,

   R³ znamená atóm vodíka, Cv6-alkylovú alebo C3_₇-cykloalkylovú skupinu, fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktoré sú monosubstituované alebo disubstituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, Ci.₃-alkylovou alebo Ci_₃-alkoxylovou skupinou, pričom v prípade disubstitúcie môžu byť substituenty rovnaké alebo rôzne,

   R⁴ znamená furanylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, C-M-alkylaminokarbonylovou alebo /V-(Ci-4-alkyl)-Ci-₃-alkylaminokarbonyIovou skupinou, pričom C-M-alkylaminokarbonylová alebo A/-(Ci-4-alkyl)-Ci-3-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, Cf-3-alkylamino- alebo di^Cf-s-alkyljaminoskupinou, pyrolylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, C-M-alkylamino-karbonylovou alebo A/-(C₁_₄-alkyl)-C₁_3-alkylaminokarbonylovou skupinou, pričom C^-alkylaminokarbonylová alebo A/-(Ci.4-alkyl)-Ci.₃-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, Ci.₃-alkylamino- alebo di-(Ci-3-alkyl)aminoskupinou a atóm dusíka v pyrolylovom kruhu môže byť prípadne substituovaný Ci_₃-alkýlovou skupinou, alebo skupinou R⁶ substituovanú fenylovú skupinu, ktorá môže byť dodatočne monoalebo disubstituovaná atómom fluóru, chlóru alebo brómu, Cvs-alkylovou, trifluórmetylovou, hydroxy-, C-|.3-alkoxy-, karboxy-, C-|.₃-alkoxykarbonylovou, amino-,

   -59acetylamino- Ci-3-alkyl-sulfonylamino-, aminokarbonylovou, Ci-3-alkyl-aminokarbonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, Ci„₃-alkylaminosulfonylovou, di-(Ci-3-alkyl)-aminosulfonylovou, nitro- alebo kyanoskupinou, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne a pričom

   R⁶ znamená aminokarbonylovú, Ci-4-alkylamino-karbonylovú, A/-(Ci.₅-alkyl)-Ci-3alkylaminokarbonylovú, C3-7-cykloalkylaminokarbonylovú, /V-(Ci-5-alkyl)-C3-7-cykloalkylaminokarbonylovú, (fenyl-Ci.₃-alkyl)aminokarbonylovú, A/-(C-i-3-alkyl)-fenyl-Ci-3alkylaminokarbonylovú skupinu,

   Ci-3-alkylaminokarbonylovú alebo A/-(Ci.3-alkyl)-C₁.₃-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované nitro-, kyano-, karbamoylovou, A/-(C-i-3-alkyl)-karbamoylovou, di-ΛΛ(C^-alkylj-karbamoylovou, karboxy- alebo Ci.3-alkoxykarbonylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (Ci.₃-alkyl)amino-, di-C-1-3alkylamino-, (C-M-alkoxykarbonylj-amino-, /V-(Ci-4-alkoxykarbonyl)-/\/-(Ci-3-alkyl)amino-, piperazino-, A/-(Ci-3-alkyl)-piperazinoskupinou, piperazinylovou alebo piperidinylovou skupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou,

   4- až 7-člennú cykloalkyléniminokarbonylovú skupinu, v ktorej cykloalkylénová skupina môže byť kondenzovaná cez dva susediace atómy kruhu s fenylovým kruhom alebo dva nesusediace atómy kruhu môžu byť pomocou metylénovej alebo etylénovej skupiny prepojené do mostíka alebo jeden alebo dva atómy vodíka môžu byť vždy nahradené Ci.₃-alkylovou skupinou a/alebo vždy jedna metylénová skupina v 4-polohe 6- alebo 7-člennej cykloalkyléniminokarbonylovej skupiny môže byť substituovaná karboxy-, C-M-alkoxykarbonylovou, aminokarbonylovou, Ci.3-alkylaminokarbonylovou, di-(Ci-3alkyl)aminokarbonylovou, di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci-3-alkylovou, di-(C-j_3-aIkyI)amino-, fenyl-Ci.₃-alkyl-amino- alebo ^-(Cvs-alkyO-fenyl-Ci-s-alkylaminoskupinou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo nahradená atómom kyslíka alebo síry, sulfinylovou, sulfonylovou alebo NHskupinou alebo atómom dusíka, ktorý je substituovaný C-i-3-alkylovou, fenylovou, C-i.₃-alkyl-karbonylovou, C^-alkoxy-karbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)amino-Cvs-alkylovou, <a-hydroxy-C₂-3-alkylovou alebo benzoylovou skupinou,

   -60a

   R⁵ znamená atóm vodíka alebo Ci.₃-alkylovú skupinu, pričom atómy vodíka vyššie uvedených alkylových a alkoxylových skupín alebo alkylových skupín obsiahnutých vo vyššie definovaných skupinách vzorca I môžu byť čiastočne alebo úplne nahradené atómami fluóru, vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ak nebolo uvedené inak, a pričom dodatočne atóm vodíka prítomnej karboxyskupiny alebo atóm vodíka viazaný na atóm dusíka, napríklad v amino-, alkylamino- alebo iminoskupine alebo v nasýtenom A/-heterocykle ako je piperidinylová skupina, môže byť vždy nahradený skupinou odštiepiteľnou in-vivo, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.
3. 3. Indolinónové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých X znamená atóm kyslíka,

   R¹ znamená atóm vodíka,

   R² znamená karboxylovú skupinu alebo C-i-2-alkoxykarbonylovú skupinu,

   R³ znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovou, Ci-3-alkylovou alebo Ci.₃-alkoxylovou skupinou,

   R⁴ znamená pyrolylovú skupinu substituovanú aminokarbonylovou, Ci.4-alkylaminokarbonylovou alebo A/-(Ci-4-alkyl)-Ci.3-alkylaminokarbonylovou skupinou, pričom Ci.4-alkylaminokarbonylová alebo A/-(C-i_4-alkyl)-C-|.3-alkylaminokarbonylová skupina môžu byť v jednej alebo obidvoch alkylových skupinách od polohy 2 substituované jednou amino-, C-i_3-alkylamino- alebo di-(Ci.3-alkyl)aminoskupinou a atóm dusíka v pyrolylovom kruhu môže byť prípadne substituovaný Ci.3-alkylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu substituovanú v 3- alebo 4-polohe skupinou R⁶, pričom R⁶ znamená aminokarbonylovú, C-M-alkylaminokarbonylovú, A/-(C1_₃-alkyl)-C₁-3alkylaminokarbonylovú, C₅-₆-cykloalkylamino-karbonylovú, A/-(C-i-5-alkyl)-C₅-6-cykloalkylaminokarbonylovú skupinu,

   -61 C^alkylaminokarbonylovú alebo /V-ÍCvralkylJ-Ci-s-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny navzájom nezávisle substituované karbamoylovou, /V-(Ci.₃-alkyl)-karbamoylovou, di-/\Z-(Ci_₃-alkyI)karbamoylovou, Ci.₃-alkoxykarbonylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (C-|.₃-alkyl)-amino-, di-(Ci.₃-alkyl)-amino-, (C-M-alkoxykarbonyl)amino-, /V-(Ci.₄-alkoxykarbonyl)-/\/-(C₁.₃-alkyl)-amino-, piperazino-, A/-(Ci.₃alkyl)-piperazinoskupinou, piperazinylovou alebo piperidinylovou skupinou, hydroxyalebo metoxyskupinou, piperidinokarbonylovú, piperazinokarbonylovú, homopiperazinokarbonylovú alebo 2,3,4,5-tetrahydro-1 (H)-azepino-karbonylovú skupinu, ktorá môže byť kondenzovaná cez dva susediace nesubstituované uhlíkové atómy s fenylovým kruhom alebo môže byť substituovaná v 4-polohe C-|.₃-alkylovou, C-M-alkoxykarbonylovou, di-(Ci.₃-alkyl)amino-, di-(C-i-₃-alkyl)-amino-Ci.₃-alkylovou, 2-hydroxy-etylovou, hydroxy- alebo metoxyskupinou alebo 2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-yl-karbonylovú skupinu, ktorá môže byť v 5polohe substituovaná Ci_₃-alkylovou skupinou, a

   R⁵ znamená atóm vodíka alebo C-|.₃-alkylovú skupinu, pričom atómy vodíka vyššie uvedených metylových a metoxyskupín môžu byť nahradené 1, 2 alebo 3 atómami fluóru, a vo vyššie definovaných skupinách obsiahnuté nasýtené alkylové a alkoxylové skupiny obsahujúce viac ako 2 atómy uhlíka zahŕňajú aj ich rozvetvené izoméry, ako napríklad izopropylovú, ŕerc-butylovú, izobutylovú skupinu, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.
4. 4. Indolinónové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých X znamená atóm kyslíka,

   R¹ a R⁵ znamenajú vždy atóm vodíka,

   R² znamená metoxykarbonylovú skupinu,

   R³ znamená fenylovú skupinu a

   -62R⁴ znamená fenylovú skupinu monosubstituovanú v 3- alebo 4-polohe skupinou R^{5 6}, pričom

   R⁶ znamená aminokarbonylovú, C-i-3-alkylaminokarbonylovú, .A/-(Ci.₅-alkyl)-Ci-3alkylaminokarbonylovú, cyklohexylaminokarbonylovú, A/^Cvs-alkyQ-cyklohexylaminokarbonylovú, fenyl-Ci_₃-alkylaminokarbonylovú, A/-(Ci_3-alkyl)-fenyl-Ci_₃-aIkylaminokarbonylovú skupinu, piperidinokarbonylovú, 4-hydroxy-piperidinokarbonylovú, 4-[di-(Ci.₃-alkyl)-amino]piperidinokarbonylovú, 4-[di-(Ci.3-alkyl)amino-C₁.₃-alkyl]piperidinokarbonylovú, piperazinokarbonylovú, /V-(C-|.₃-alkyl)-piperazinokarbonylovú, A/-(Ci-4-alkoxykarbonyl)-piperazinokarbonylovú, /V-[di-(C-i.₃-alkyl)-amino-Ci.3-alkyl]-piperazinokarbonylovú, A/-(2-hydroxy-etyl)-piperazinokarbonylovú, homo-piperazinokarbonylovú, /V-(Ci_₃-aIkyl)-homopiperazinokarbonylovú, 2,3,4,5-tetrahydro-1 (/7)benzo[d]azepino-karbonylovú alebo 5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonylovú skupinu,

   Ci.₃-alkylaminokarbonylovú alebo /^-(Ci.s-alkylj-Cvs-alkylaminokarbonylovú skupinu, v ktorých sú jedna alebo dve alkylové skupiny substituované karbamoylovou skupinou alebo v 2- alebo 3-polohe sú substituované amino-, (C1-3alkyl)-amino-, di-(Ci-3-alkyl)-amino-, hydroxy- alebo metoxyskupinou, ich tautoméry, ich diastereoméry, ich enantioméry, ich zmesi a ich soli.
5. 5. Indolinónové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

   (a) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/V-(2-dimetylamino-etyl)-A/-metyl-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-índolinón-6-karboxylovej (b) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/\/-(3-dimetylamino-propyl)-A/-metyl-karbamoyl]fenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (c) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-metyl-piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}1-fenyl-metylidénj-2-indolinón-6-karboxylovej (d) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-hydroxy-piperidín-1-yl)-karbonyl]fenylamino}1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (e) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(piperazín-1-yl)-karbonyl]-fenylamino}-1-fenylmetylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej

   -63(f) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[/V-(2-metylamino-etyl)-/V-metyl-karbamoyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (g) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-dimetylamino-piperidín-1-yl)-karbonyljfenylamino}-1-fenyl-metylidénj-2-indolinón-6-karboxylovej (h) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-etyl-piperazín-1-yl)-karbonylj-fenylamino}-1fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (i) metylester kyseliny 3-(Z)-[1-{4-[(4-(2-hydroxy-etyl)-piperazín-1-yl)-karbonyljfenylamino}-1-fenyl-metylidén]-2-indolinón-6-karboxylovej (k) metylester kyseliny 3-(Z)-{1-[4-(5-metyl-2,5-diaza-bicyklo[2.2.1]hept-2-ylkarbonyl)-fenylamino]-1-fenyl-metylidén}-2-indolinón-6-karboxylovej ich tautoméry, ich zmesi a ich soli.
6. 6. Indolinónová zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je metylester kyseliny 3-(Z)[1 -{4-[(4-metyl-piperazín-1 -yl)-karbonylj-fenylamino}-1 -fenyl-metylidén]-2-indolinón6-karboxylovej a jeho soli.
7. 7. Fyziologicky prijateľné soli indolinónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje okrem prípadne jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zrieďovacích látok indolinónovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej soľ podľa nároku 7.
9. 9. Použitie indolinónovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej soli podľa nároku 7 na výrobu lieku na liečenie nadmernej alebo abnormálnej proliferácie buniek.
10. 10. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, vyznačujú c i sa t ý m, že sa nechemickou cestou zapracuje indolinónová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 alebo jej soľ podľa nároku 7 do jedného alebo viacerých inertných nosičov a/alebo zrieďovacích látok.

    -6411. Spôsob výroby indolinónových zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v y z n a č u j ú c i sa tým, že:

    a) na zlúčeninu všeobecného vzorca VII v ktorom

    X a R³ sú určené v nárokoch 1 až 6,

    R² má význam určený pre skupinu R² v nárokoch 1 až 6,

    R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu pre atóm dusíka laktámovej skupiny, pričom jedna zo skupín R² a R¹⁸ môže prípadne znamenať aj väzbu na tuhú fázu vytvorenú cez oddeľovaciu skupinu a zostávajúca zo skupín R² a R¹⁸ má vyššie uvedený význam, a Z¹ znamená halogénový atóm, hydroxy-, alkoxy- alebo arylalkoxyskupinu, sa pôsobí amínom všeobecného vzorca VIII

    R (Vili) v ktorom

    R⁴ a R⁵ sú určené v nárokoch 1 až 6, a v prípade potreby sa následne odštiepi použitá ochranná skupina pre atóm dusíka laktámovej alebo iminoskupiny alebo sa takto získaná zlúčenina oddelí od tuhej fázy, alebo

    -65b) za účelom výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom skupina R² je s výnimkou karboxylovej skupiny určená v nárokoch 1 až 6, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IX (IX) v ktorom

    R¹ a R³ až R⁵ sú určené v nárokoch 1 až 6, alebo na jej reaktívne deriváty pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca X

    H-R¹⁹ (X) v ktorom R¹⁹ znamená C-|.₆-alkanol, C₄-7-cykloalkanol alebo aromatický alkohol, a v prípade potreby sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje alkoxykarbonylovú skupinu, premení pomocou hydrolýzy na príslušnú karboxylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo alkylaminoskupinu, sa premení pomocou redukčnej alkylácie na príslušnú alkylaminoalebo dialkylamínovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje amino- alebo alkylaminoskupinu, sa premení pomocou acylácie alebo sulfonácie na príslušnú acylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje karboxyskupinu, sa premení pomocou preesterifikácie alebo amidácie na príslušný ester alebo aminokarbonylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje cykloalkyléniminoskupinu, v ktorej je jedna metylénová skupina nahradená atómom síry, sa

    -66premení pomocou oxidácie na príslušnú sulfinylovú alebo sulfonylovú zlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá obsahuje nitroskupinu, sa premení pomocou redukcie na príslušnú aminozlúčeninu, alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R⁴ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-, alkylamino-, aminoalkylovou alebo A/-alkylaminoskupinou, sa premení pomocou reakcie s príslušným kyanatanom, izokyanatanom alebo karbamoylhalogenidom na príslušnú karbamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej R⁴ znamená fenylovú skupinu substituovanú amino-, alkylamino- alebo aminoalkylovou skupinou, sa premení pomocou reakcie s príslušnou zlúčeninou prenášajúcou amidinoskupinu alebo reakciou s príslušným nitrilom na príslušnú guanidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo v prípade potreby sa odštiepi ochranná skupina použitá počas reakcie na ochranu reaktívnych skupín alebo v prípade potreby sa následne takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I rozdelí na jej stereoizoméry alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa premení pomocou anorganických alebo organických kyselín alebo báz na jej soli, najmä pre farmaceutickú aplikáciu na jej fyziologicky prijateľné soli.