SK11382001A3 - Nenasýtené cholestánové deriváty, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov na prípravu liečiv regulujúcich meiózu - Google Patents
Nenasýtené cholestánové deriváty, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov na prípravu liečiv regulujúcich meiózu Download PDFInfo
- Publication number
- SK11382001A3 SK11382001A3 SK1138-2001A SK11382001A SK11382001A3 SK 11382001 A3 SK11382001 A3 SK 11382001A3 SK 11382001 A SK11382001 A SK 11382001A SK 11382001 A3 SK11382001 A3 SK 11382001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cholesta
- dimethyl
- compounds
- dien
- additional bond
- Prior art date
Links
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001837 cholestane derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 10
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 8
- JXUJDVNCKDZIKF-SRSKCPMFSA-N (5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-6,7,11,12,16,17-hexahydro-5h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 JXUJDVNCKDZIKF-SRSKCPMFSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 210000003794 male germ cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 5
- CQKDZBCQNOCBJU-CIIREAIESA-N 4-[(e)-[(5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-1,5,6,7,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)C1=O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=C(C#N)C=C1 CQKDZBCQNOCBJU-CIIREAIESA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- XUGYQGQFLAHPSC-IWOFHQDUSA-N 4-[(e)-[(3r,5r,10s,13r,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]benzonitrile Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)[C@H]1O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=C(C#N)C=C1 XUGYQGQFLAHPSC-IWOFHQDUSA-N 0.000 claims description 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKPXXRRHPDPUGT-XTDILVALSA-N (2e,3r,5r,10s,13r,17r)-2-benzylidene-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@]1(C)C2=C(CC[C@H]1C(C)(C)[C@H]1O)C3=CC[C@@H]([C@]3(CC2)C)[C@H](C)CCCC(C)C)\C1=C/C1=CC=CC=C1 BKPXXRRHPDPUGT-XTDILVALSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 2
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- XYIJGDXBHOMRJC-ZKWGGVOSSA-N CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@H](C=C[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)C Chemical compound CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@H](C=C[C@]4(C)C3CC[C@]12C)O)C XYIJGDXBHOMRJC-ZKWGGVOSSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC=C21 LFQXEZVYNCBVDO-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 6
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 6
- QXFOKPYCBXATOI-SRSKCPMFSA-N (5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 QXFOKPYCBXATOI-SRSKCPMFSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- ITLJTMDYXCAEFI-OKKNPFBLSA-N n-[[4-[(e)-[(3r,5r,10s,13r,17r)-3-hydroxy-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-2-ylidene]methyl]phenyl]methyl]octanamide Chemical compound C1=CC(CNC(=O)CCCCCCC)=CC=C1\C=C/1[C@H](O)C(C)(C)[C@H](CCC=2C3=CC[C@@H]([C@@]3(C)CCC3=2)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@]3(C)C\1 ITLJTMDYXCAEFI-OKKNPFBLSA-N 0.000 description 3
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXFOKPYCBXATOI-BNHNAGFWSA-N (10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 QXFOKPYCBXATOI-BNHNAGFWSA-N 0.000 description 2
- IZNXHEZLLLRSBP-PBJLWWPKSA-N (3s,5r,10s,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3,5,6,7,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C([C@@]12C)=C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IZNXHEZLLLRSBP-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 2
- IEKBZOQHPWDDAT-QEZCATPKSA-N (5r,10r,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-1-carbonitrile Chemical compound N#CC([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IEKBZOQHPWDDAT-QEZCATPKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 210000004420 female germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004495 negative regulation of meiosis Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000031877 prophase Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEKBZOQHPWDDAT-UOERZGGVSA-N (1s,5r,10r,13r,17r)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-3-oxo-2,5,6,7,11,12,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-1-carbonitrile Chemical compound N#C[C@H]([C@@]12C)CC(=O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 IEKBZOQHPWDDAT-UOERZGGVSA-N 0.000 description 1
- YQGCUUBLYPAAJM-BVEBXBFBSA-N (2R,3S,5R,10S,13R,17R)-4,4,10,13-tetramethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2-octyl-1,2,3,5,6,7,11,12,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C2C2=C1[C@@]1(C)C[C@@H](CCCCCCCC)[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC2 YQGCUUBLYPAAJM-BVEBXBFBSA-N 0.000 description 1
- WSQUCWSJHBGUAH-NXVMGVFDSA-N (3R,5S,10S,13R,17R)-17-[(2R)-6,7-dimethyloctan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,11,12,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound CC(C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC=C2C=3CC[C@H]4C[C@@H](CC[C@]4(C)C=3CC[C@]12C)O)C WSQUCWSJHBGUAH-NXVMGVFDSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical class CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 14-demethyllanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@H]21 CHGIKSSZNBCNDW-QGBOJXOESA-N 0.000 description 1
- IWIYFXWWCKHFQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CC(=O)N(C(O)=O)C1=O IWIYFXWWCKHFQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHRVINOXYETMN-QGBOJXOESA-N 4,4-dimethyl-5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 FYHRVINOXYETMN-QGBOJXOESA-N 0.000 description 1
- OGQJUYXFIOFTMA-PBJLWWPKSA-N 4,4-dimethyl-8,14-cholestadien-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC=C21 OGQJUYXFIOFTMA-PBJLWWPKSA-N 0.000 description 1
- QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 0.000 description 1
- QETLKNDKQOXZRP-UHFFFAOYSA-N 5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC21 QETLKNDKQOXZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QBQFHOGTWKFTKE-UIRLIVDISA-N CC=1C[C@H]([C@@H](CCC(=C(C)C)C)C)[C@]2(CCC=3[C@]4(CC[C@@H](C[C@@H]4CCC=3C=12)O)C)C Chemical compound CC=1C[C@H]([C@@H](CCC(=C(C)C)C)C)[C@]2(CCC=3[C@]4(CC[C@@H](C[C@@H]4CCC=3C=12)O)C)C QBQFHOGTWKFTKE-UIRLIVDISA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003494 Luche reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000023752 cell cycle switching, mitotic to meiotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001955 cumulated effect Effects 0.000 description 1
- GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N cyanoketone Chemical compound C1C=C2C(C)(C)C(=O)[C@H](C#N)C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GTBRTGPZZALPNS-MXHVRSFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 1
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004186 follicle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003313 haploid nucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022866 positive regulation of meiosis Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutický účinných nenasýtených cholestánových derivátov, farmaceutikých kompozícií, ktoré tieto deriváty obsahujú ako účinné látky a použitia týchto nových zlúčenín na prípravu liečiv. Najma sa zistilo, že nenasýtené cholestánové deriváty sa môžu použiť na reguláciu meiózy.
Doterajší stav techniky
Meióza je špecifický a hlavný prejav zárodkových buniek, na ktorom je založená sexuálna reprodukcia. Meióza zahŕňa dve meiotické delenia. V priebehu prvého meiotického delenia dochádza k výmene medzi matkinými a otcovskými génmi ešte predtým, ako sa páry chromozómov oddelia do dvoch dcérskych buniek. Tieto dcérske bunky obsahujú iba polovičný počet (ln) chromozómov a 2c DNA. Druhé meiotické delenie prebieha bez syntézy DNA. Toto delenie má preto za následok vytvorenie haploidných zárodkových buniek iba s 1c DNA.
Meiotické deje prebiehajú podobne v samčích aj samičích zárodkových bunkách, avšak časový rozvrh a diferenciačné procesy, ktoré vedú k vajíčkam a spermatozoidom sa výrazne líšia. Všetky samičie zárodkové bunky vstupujú do profázy prvého meiotického delenia v rannom období života, často pred narodením, avšak všetky sú neskôr v profáze zastavené ako oocyty (diktiátny stav) až do ovulácie po puberte. Takto má samička už v rannom štádiu života zásobu oocytov, ktorá sa čerpá až do chvíle, kedy je táto zásoba vyčerpaná. Meióza je u samičiek dokončená až po oplodnení a rezultuje iba v jednom vajíčku a dvoch abortívnych polárnych ·· ··· ·· •· •· •· ·· • · •· · •· • ·· •· ·· · telieskach na jednu zárodkovú bunku. Na rozdiel od toho iba niektoré zo samčích zárodkových buniek podstupujú meiózu počínajúc pubertou a tvoria kmeňovú populáciu zárodkových buniek počas života. Po iniciácii prebehne meióza u samčích buniek bez výrazného oneskorenia a produkuje 4 spermatozoidy.
mechanizme, ktorý reguluje iniciáciu meiózy u samčeka a samičky, je toho známe len veľmi málo. Čo sa týka oocytov, niektoré posledné štúdie uvádzajú, že za meiotickú zástavu by mohli byť zodpovedné folikulárne puriny, hypoxantín alebo adenozín. [Downs, S.M. a kol., Dev Biol 82 (1985) 454-458; Epplg.J.J. a kol. Dev Biol 119 (1986) 313-321; a Downs, S.M. Mol Reprod Dev 35 (1993) 82-94]. Prítomnosť difundovatelných meiózu-regulujúcich látok bola prvýkrát opísaná Byskov-om a kol. v kultúre fetálnych myších gonád
| [Byskov, A.G. a | kol. | Dev Biol 52 | (1976) | 193-200]. Určitá |
| meiózu-aktivujúca | látka | (MAS) bola | vylučovaná | fetálnym myším |
| vaječníkom, v | ktorom | prebiehala | meióza, | zatiaľ čo iná |
| meiózu-inhibujúca | látka | (MPS) bola | uvoľňovaná | z morfologicky |
diferenciovaných semenníkov s kľúčovými nemeiotickými zárodkovými bunkami. Uviedlo sa, že relatívne koncentrácie látky MAS a látky MPS regulovali počiatok, zástavu a opätovný začatie meiózy v samčích a samičích zárodkových bunkách (Byskov, A.G. a kol., The
Psysiology of Reproduction [nakl. Knobil E. a Neil, J.D., raven
Press, New York (1994)]. Je teda zrejmé, že ak sa môže regulovať meióza, potom sa môže riadiť taktiež reprodukcia. V nedávnom článku [Byskov A.G. a kol., Náture 374 (1995), 559-562] sa opisuje izolácia určitých sterolov z býčích semenníkov a z folikulárnej tekutiny, pričom tieto steroly údajne oocytovú meiózu.
Bohužiaľ sú tieto steroly pomerne humánnej aktivujú labilné a využitie tohto v prípade, ak by by sa zaujímavého zistenia boli k dispozícii stabilnejšie uľahčilo výrazne zlúčeniny schopné aktivovať meiózu.
| • · · • · · | • ·· · | ·· • | • · • · | • · | |
| • ··· · | • · | • · | • | • | |
| • · | • e | • | • | • | |
| ·· ·· | ··· | ·· | ·· | ·· |
Zlúčeniny, o ktorých je známe, že stimulujú meiózu a ktoré sú odlišné od zlúčenín nárokovaných v tejto patentovej prihláške, sú opísané v patentovom dokumente WO 96/27658.
Takto je cieľom vynálezu poskytnúť nové zlúčeniny na liečenie samičej a samčej neplodnosti, najmä u ľudí, a to aktiváciou meiózy.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny použiteľné u samcov a samíc, najmä u ľudí, ako antikoncepčné prostriedky na báze inhibície meiózy.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu sú poskytnuté nové, stabilné zlúčeniny so zaujímavými farmakologickými vlastnosťami. Zlúčeniny tu opísané sú najmä použiteľné na reguláciu meiózy v oocytoch a v samčích zárodkových bunkách.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú vhodnými substrátmi na zavedenie fluorescenčných značkovačov. Viazané molekuly sú koncipované a syntetizované na biozobrazovacie účely.
| Predmetom vynálezu všeobecného vzorca I | sú nenasýtené cholestánové | deriváty |
| ,, 524 . s R25 | ||
| R1 | LjR9 I / / | (I) |
| R3 fC R4 R4' | p ruR15 |
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov; prípadne substituovanú fenylovú skupinu;
| • ·· • · · | • ·· | ·· • | ·· | ||
| ·· · | • | • | |||
| • ··· · | • · | • | • · | e | |
| • · | • · | • | • | • | |
| • · ·· | ··· | • · | ·· | • · |
kyano-skupinu; skupinu CH2-NH-COR1 , v ktorej R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu; alebo spoločne s R2 znamená dodatočnú väzbu;
R2 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 uhlíkových atómov; alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov; hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov; spoločne s R2 prípadne substituovanú benzylidénovú skupinu; spoločne s R2 hydroxymetylénovú skupinu; alebo spoločne s R1 dodatočnú väzbu;
R2 znamená atóm vodíka; spoločne s R2 pripadne substituovanú benzylidénovú skupinu; alebo spoločne s R2 hydroxymetylénovú skupinu;
| R3 | znamená | atóm vodíka; | alebo | spoločne | s R3 dodatočnú | väzbu; |
| R3' | znamená | atóm vodíka; | alebo | spoločne | s R3 dodatočnú | väzbu; |
| R4 | znamená | atóm vodíka; | alebo | metylovú | skupinu; | |
| R4' | znamená | atóm vodíka; | alebo | metylovú | skupinu; | |
| R8 | znamená | spoločne s R9 | alebo | s R14 dodatočnú väzbu; | ||
| R9 | znamená | atóm vodíka; | alebo | spoločne | s R8 dodatočnú | vä zbu; |
R14 znamená α-atóm vodíka; alebo spoločne s R3 dodatočnú väzbu; alebo spoločne s R15 dodatočnú väzbu;
R15 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R14 dodatočnú väzbu;
E24 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R25 dodatočnú väzbu; a
R25 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R24 dodatočnú väzbu; alebo ich estery, s výnimkou spočívajúcou v tom, že do rozsahu uvedených zlúčenín nepatria zlúčeniny, ktoré sú súčasne nemodifikované
| • ·· | • ·· | • · | ||
| • · · | • | • | • · | |
| • · · | • · · | • · | ||
| • ··· · | • · · | • · | • | |
| • · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··· ·· | • · | ·· |
v polohách 1 a 2, t.j. keď R1 = R2 = R2 = H.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú určitý počet chirálnych centier v molekule a existujú teda v niekoZkých izomérnych formách.
• Všetky tieto izomérne formy a ich zmesi spadajú do rozsahu vynálezu, pokiaľ sa výslovne neuvádza inak.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu alebo znamená spoločne s R2 dodatočnú väzbu. Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 uhlíkových atómov alebo alylovú skupinu alebo tvorí spoločne s R1 dodatočnú väzbu. Rovnako výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R2 znamenajú prípadne substituovanú benzylidénovú skupinu.
V rámci ďalšej formy uskutočnenia vynálezu sa vynález týka esterov zlúčenín všeobecného vzorca I. Takéto estery sú formálne odvodené esterifikáciou jednej alebo viacerých hydroxylových skupín zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou, ktorá sa môže napríklad zvoliť z množiny zahŕňajúcej kyselinu jantárovú a ďalšie alifatické dikarboxylové kyseliny, kyselinu nikotínovú, kyselinu izonikotinovú, kyselinu etánkarboxylovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sulfónovú kyselinu sulfámovú, kyselinu benzoovú, kyselinu octovú, , kyselinu propiónovú a ďalšie alifatické monokarboxylové kyseliny.
Pod pojmom alkylová skupina, a to ako v prípade, kedy sa tento termín použije samostatne, tak v prípade, kedy sa tento termín použije v kombinácii, sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Výhodnými príkladmi alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 6 uhlíkových atómov sú etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a cyklohexylová
| • ·· • · · | • ·· · | ·· • | ·· • · | ·· | |
| • ··· · | • · | • | • · | • | |
| • · | • · | • | • | • | |
| • e ·· | ··· | ·· | ·· | ·· |
skupina, pričom výhodnejšia skupina je etylová skupina. Výhodnými príkladmi alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 8 uhlíkových atómov sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina a oktylová skupina, pričom výhodnejšími skupinami sú metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina a terc-butylová skupina a ešte výhodnejšími skupinami sú metylová skupina a etylová skupina .
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I zvolené z množiny zahŕňajúcej:
2a-alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol, (E)-2-benzylidén-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol,
5a-cholesta-l,8,14-trien-3p-ol,
5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón, la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3P-ol, la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-3-ón,
4.4- dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3p-ol,
4.4- dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón, (E)-4-[(3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien-2-ylidén)metyl]benzonitrií, (E)-N-[[4-[(3P-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamid, (E) -A7- [ [4- [ (3p-hydroxy-4, 4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]-5-(4,4-difluór-5, 7-dimetyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentánamid,
2a-hydroxymetyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3a-ol,
2a-oktyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol a
| • ·· | • · · | • · | ||
| • · · | ·· · · | • · | • · | |
| • e · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · | • · | • | |
| • · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
(E)-4-[(3-oxo-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl] benzoni trií .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu syntetizovať spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom na syntézu štruktúrne podobných zlúčenín. Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I môže takto prebiehať pódia už dobre známej reakčnej schémy opísanej v odbornej literatúre týkajúcej sa sterolov a steroidov. Ako kľúčový zdroj na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu možno použiť nasledujúcu literatúru: L.F.Fieser & M.Fieser: Steroids: Reinhold Publishing Corporation, NY 1959;
Rood's Chemistry of Carbon Compounds (nakl.:S.Coffrey): Elsevier Publishing Company, 1971; a najmä Disctionary of Steroids (nakl.R.A.Hill; D.N.Kirk; H.L.J.Makin a G.M.Murphy):Chapman & Halí. Posledná z uvedených publikácií obsahuje rozsiahly výťah odkazov na pôvodné publikácie pokrývajúce časové obdobie až do 1990.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa najma syntetizujú nasledujúcimi všeobecnými postupmi.
Steroly, ktoré sa použijú ako východiskové látky sa môžu syntetizovať postupmi opísanými v nasledujúcich literárnych odkazoch :
4, 4-dimetyl-5oí-cholesta-8, 14-dien-3p-ol,
4.4- dimetyl-5a-cholest-8-en-3p-ol a
4.4- dimetyl-5a-cholest-8(14)εη-3β-ο1 [Biochem.J.132(439)];
4.4- dimetyl-5a-cholesta-8,24-dien-3p-ol a
4,4,dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-ol [J.Am.Chem.Soc.111(1989),278)];
5a-cholesta-8,14-dien-33-ol [J.Am.Chem.Soc.75 (1953)4404];
5a-cholest-8-en-3p-ol [J.Org.Chem.46(1981) 3421] a
| • ·· | • ·· | ·· | ||
| • · · | ·· · · | • | • | ·· |
| • · · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · | 9 · | • | |
| • · | • · · | • · | ||
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
5a-cholest-8(14)-βη-3β-ο1 [Biochem.J.144(1974)59].
V nasledujúcej časti opisu sú detailne opísané iba 4,4-dimetyl-Δ-θ,14-série. Deriváty v Δ-8, Δ—8(14), Δ-8,14,24 a á-8,24-série so 4,4-dimetylovou skupinou alebo bez tejto skupiny sa môžu syntetizovať rovnakým spôsobom s použitím zodpovedajúcich východiskových látok.
3p-Alkoholy sa môžu oxidovať s použitím rôznych činidiel za vzniku zodpovedajúcich 3-ketónov [napríklad: Tetrahedron Lett. 1967, 3699]. 4,4-Dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-33~ol sa uvedie do reakcie s N-metylmorfolín-N-oxidom v prítomnosti tetrapropylamóniumperrutenistanu za vzniku 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3ónu 2 [napríklad: Synthesis 1994, 639].
Reakčná schéma 1:
V nasledujúcom stupni sa môže zaviesť dvojitá väzba Δ-1 oxidačnou reakciou s anhydridom kyseliny fenylselénovej, použitým vo funkcii oxidačného činidla, v chlórbenzéne [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1978, 952] za vzniku 4,4-dimetyl-5a-cholesta-l, 8,14-trien3-ónu 3. Táto reakcia taktiež prebieha v prípade zlúčenín bez
4,4-dimetylovej skupiny. V týchto zlúčeninách môže byť nová dvojitá väzba selektívne zavedená ako dvojitá väzba Δ1. Keto skupina sa
| • · · | • ·· ·· · |
| • · t | ·· e · · · ·· |
| • · · | • · · · · · |
| • ··· · | ······ · |
| • · | • · · · · · |
| ·· ·· | ··· ·· ·· ·· |
môže potom redukovať borohydridom sodným v prítomnosti chloridu céru [napríklad mechanizmom Lucheovej reakcie: J.Am.Chem.Soc.100 (1978), 2278] za vzniku 4,4-dimetyl-5a-cholesta-l, 8, 14-trien-3p-olu 4.
Alkylová a arylová skupina sa môže zaviesť v polohe 1 pridaním meďnatanov k nenasýteným ketónom [Tetrahedron Lett. 35(1994), 8591]. Meďnatany, ktoré sa vytvoria z alkyl- alebo aryllítia a jodidu meďného, reagujú so steroidnými enónmi za vzniku 1-substituovaných derivátov. Ak sa napríklad enón 3 uvedie do reakcie s dialkylmeďnatanmi, potom sa získajú zlúčeniny vzorca 5 (R1 = alkyl, aryl). Tieto ketóny sa môžu potom redukovať postupmi, ktoré sú velmi dobre známe z literatúry, na dva diastereomerné alkoholy 6 a 7 (R1 = alkyl, aryl), ktoré možno ľahko oddeliť stĺpcovou chromatografiou.
Reakčná schéma 2:
Zavedenie kyano-skupiny sa môže uskutočniť rovnakým spôsobom. Súčasné pridanie kyanidu k enónu 3 poskytne požadovaný la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ón 5 (R1 = CN) . Pri tejto reakcii sa môžu použiť rôzne činidlá ako dietylalumínium10 kyanid [J.Org.Chem.59 (1994), 2766] a niektoré alkalické kovy a kovy alkalických zemín [Tetrahedron Lett. 28 (1987), 4189;
Can.J.Chem.59 (1981),
1641]. Kyanoketón 5 (R1
CN) sa môže redukovať s použitím štandardných redukčných činidiel, akým je napríklad alkoholov borohydrid a 7 (R1 sodný, za vzniku dvoch diastereomerných možno ľahko oddeliť stĺpcovou chromatografiou.
Ak sa kyanoalkohol 6 (R1 = CN, syntetizovaný spôsobom uvedeným pred týmto), uvedie do reakcie s litiumalumíniumhydridom, potom sa získa la-aminometyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol 8. Tento amin sa môže použiť na ďalšiu modifikáciu molekuly. Amidy vzorca 9 (R1 = alkyl, aryl a fluorescenčný značkovač) sa môžu syntetizovať z uvedeného amínu reakciou s hydroxvsukcinimidylesterom rôznych alkyl- alebo arylkarboxylových kyselín (použitie hydroxysukcínimidylesteru karboxylových kyselín, ktorý obsahuje fluorescenčný značkovač, viď: Nonradioactive labeling and detection of biomolecules, Kessler C., nakl. Springer Verlag, Berlín, 1992).
Reakčná schéma 3
Substituenty v polohe 2 sa môžu napríklad zaviesť aldolovými reakciami a alkyláciami. Ak sa ketón 2 uvedie do reakcie s aróma• ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • ··· · ······ · • · ······ ··· ·· ··· ·· ·· ··· tickými aldehydmi v prítomnosti zásady, potom sa získajú 2-benzylidén-substituované steroidy vzorca 10. Aromatický kruh sa môže substituovať. Následná redukcia s použitím borohydridu sodného v prítomnosti chloridu céru poskytne selektívne zodpovedajúce alyl-3p-alkoholy 11.
Reakčná schéma 4
Kyanobenzylidén substituovaná zlúčenina 11 (R2 = 4-CN), ktorá sa môže syntetizovať spôsobom uvedeným pred týmto, sa môže použiť na ďalšiu modifikáciu. Kyano skupina sa môže redukovať použitím litiumaluminiumhydridu na benzylamín 12, ktorý sa môže derivatizovať na zodpovedajúce amidy vzorca 13 (R2 = alkyl, aryl a fluorescenčný značkovač). Na tento účel sa amin 12 uvedie do reakcie s hydroxysukcínimidylesterovými derivátmi rôznych karboxylových kyselín. Na túto reakciu sa môžu taktiež použiť komerčne dostupné estery, ktoré obsahujú fluorescenčný značkovač (viď príklad 11 príkladovej časti). Amidy vzorca 13, ktoré obsahujú fluorescenčné značkovače, sa môžu použiť ako molekulárne sondy na biozobrazovacie účely.
Reakčná schéma ·· • · • ·
Alkyl a mechanizmom s alkylredukovať alkoholov alkenylové substituenty sa môžu zaviesť deprotonácie ketónu 2 a následnou alkenyl-halogenidmi. 3-Ketóny vzorca borohydridom sodným za vzniku dvoch a 16, ktoré sa môžu chromatografiou.
Reakčná schéma 6 ·· •· •· •· •· • · ·· •· · •· •· •· ·· · polohe 2 reakciou enolátu sa môžu potom ľahko oddeliť diastereomérnych stĺpcovou
Hydroxymetylové substituenty v polohe 2 napríklad zaviesť kondenzačnou reakciou deprotonovaného
3-ketónu s alkyl13 formiátmi za vzniku enolu 17. Tento enol sa môže redukovať
| • · · | • | ·· | ·· | |||
| • · · | ·· · | • | • · | ·· | ||
| • · · | • · | • | • | • | ||
| • ··· · | • · | • | • · | • | ||
| • · | • · | • | • · | |||
| ·· ·· | ··· | ·· | ·· | • · |
s pužitim rôznych redukčných činidiel, napríklad s použitím borohydridu sodného, za vzniku dvoch diastereomérnych alkoholov 18 a 19.
Reakčná schéma 7
Tieto alkoholy sa môžu ľahko oddeliť stĺpcovou chromatografiou. Alkylačnými reakciami uvedenými pred týmto sa môžu napríklad zaviesť hydroxyalkylové substituenty s dlhším reťazcom (viď reakčná schéma 6).
Ďalším predmetom vynálezu sú farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I ako účinnú zložku. Tieto kompozície mcžu ďalej obsahovať dobre známe farmaceutický prijateľné pomocné látky, akými sú napríklad nosiče, riedidlá, látky zlepšujúce absorpciu, konzervačné činidlá, tlmivé roztoky, činidlá na nastavenie osmotického tlaku, činidlá na dezintegráciu tabliet a ďalšie prísady, ktoré sa obvykle používajú vo farmeceutickom priemysle. Príklady pevných nosičov ako uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, dextrín, laktóza, cukor, mastenec, želatína, pektín, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosky s nízkou
| • ·· | • ·· | ·· · | ||
| • · · | ·· · · | • | • | ·· |
| • · · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · e | • | • | |
| • · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··* ·· | ·· | ·· |
teplotou topenia a kakaové maslo.
Kvapalné kompozície zahŕňajú sterilné roztoky, suspenzie a emulzie. Takéto kvapalné kompozície môžu byť vhodné na použitie v súvislosti s oplodnením ex vivo a in vivo. Tieto kvapalné kompozície môžu obsahovať ďalšie prísady, ktoré sa obvykle používajú v danej oblasti, pričom niektoré z týchco prísad už boli uvedené pred týmto. Ďalej sa môže poskytnúť kompozícia na transdermálne podanie zlúčeniny podlá vynálezu vo forme náplasti a kompozícia na nazálne podanie vo forme nosného spreja v kvapalnej alebo práškovej forme.
Dávku zlúčeniny podľa vynálezu stanoví ošetrujúci lekár v závislosti na množine faktorov, medzi ktoré patrí najmä špecifický typ použitej zlúčeniny, spôsob podania a spôsob použitia. Všeobecne sa uvedené kompozície podľa vynálezu pripravia dôkladným zmiešaním účinnej zlúčeniny s kvapalnými alebo pevnými pomocnými látkami a prípadným tvarovaním získanej zmesi do formy požadovanej formulácie.
Vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiva regulujúceho meiózu. Zlúčeniny podľa vynálezu ovplyvňujú meiózu ako v oocytoch, tak aj v samčích zárodkových bunkách. Mechanizmov schopných ovplyvniť meiózu je niekoľko. V rámci výhodnej formy uskutočnenia vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I použiť na stimuláciu meiózy. V rámci ďalšej formy uskutočnenia vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I použiť na stimuláciu meiózy u ľudí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú sľubnými novými plodnosť-regulujúcimi faktormi, ktoré nemajú obvyklé vedľajšie účinky na somatické bunky, ku Ktorým dochádza u doteraz známych hormonálnych antikoncepčných prostriedkov, ktoré sú na báze estrogénov alebo/a gestagénov.
V súlade s tým sa vynález týka použitia zlúčenín všeobecného
| • ·· | • ·· | • · | ||
| ·· · · | ·· · | • | • · · | |
| • · · | • · | • | • · | |
| * ··· · | • · | • · | • · | |
| • · | • · | • | • · | |
| ··· ·· | ··· | ·· | ·· · |
vzorca I na liečenie neplodnosti u samíc a samcov, najmä u cicavcov a predovštkým u ľudí. Zlúčeniny všeobecného vzorca I indikujúce meiózu sa môžu použiť na liečenie niektorých typov neplodnosti u samíc, vrátane žien, podaním týchto zlúčenín samiciam, ktoré nie sú v dôsledku vlastnej nedostatočnej produkcie látky aktivujúcej meiózu schopné produkovať zrelé oocyty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I umelej inseminácie, intracytoplazmatickej uskutoční oplodnenie napríklad pri spermatoidnej in sa môžu použiť pri procesoch in vitro alebo pri že sa oplodnení injekcii. V prípade, vitro, potom sa môžu dosiahnuť lepšie výsledky v prípade, k prostrediu, v ktorom že sa sa zlúčenina podlá vynálezu kultivujú oocyty.
pridá
V prípade, že je neplodnosť u samcov, vrátane mužov, spôsobená nedostatočnou vlastnou produkciou látky aktivujúcej meiózu a teda nedostatkom zrelých spermatoidných buniek, potom môže podanie zlúčeniny podľa vynálezu pomôcť k odstráneniu tohto nedostatku.
Podľa ďalšieho predmetu vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I použiteľné ako antikoncepčné prostriedky u samíc a samcov, najmä u cicavcov a obzvlášť u ľudí. Pri použití vo funkcii antikoncepčného prostriedku u samíc sa môže látka indukujúca meiózu podávať tak, aby predčasne indukovala opätovné zahájenie meiózy v oocytoch, ktoré sú ešte v rastovom folikule a to ešte predtým, ako dôjde k ovulačnému piku gonadotropínov. U žien sa môže napríklad opätovné zahájenie meiózy indukovať týždeň po ukončení predchádzajúcej menštruácie. V prípade ovulácie nebudú rezultujúce prezreté oocyty s najväčšou pravdepodobnosťou oplodnené. Normálny menštruačný cyklus nebude pravdepodobne ovplyvnený. V tejto súvislosti je dôležité poznamenať, že biosyntéza progesterónu v kultivovaných ľudských granulóznych bunkách (somatické bunky folikula) nie je ovplyvnená prítomnosťou látky indukujúcej meiózu, zatiaľ čo estrogény a gestagény používané ako hormonálne
| • | ·· | • | ·· | ·· | |||
| ·· · | • | ·· · | • | • | • | • | |
| • · · | • · | • | » · | ||||
| e | ··· » | • · | • | • · | • | ||
| • | • | • · | • | • · | |||
| ··· | ·· | ··· | ·· | ·· | • |
antikoncepčné prostriedky majú v tomto prípade nežiadúci účinok na biosyntézu progesterónu.
V rámci alternatívnej formy spôsobu opísaného pred týmto sa môže antikoncepcia u žien dosiahnuť podaním zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá inhibuje meiózu, takže dochádza k produkcii nezrelých oocytov. Podobne sa môže antikoncepcia u mužov dosiahnuť podaním zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá inhibuje meiózu, takže dochádza k produkcii nezrelých spermií.
Vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca I ako výskumných látok alebo ako východiskových materiálov na syntézu výskumných látok na biozobrazovacie účely realizované s cieľom objasniť spôsob účinku takýchto látok. Tak napríklad steroly aktivujúce meiózu, ktoré obsahujú fluorescenčný značkovač, sa môžu použiť na zviditeľnenie oblastí zárodkovej bunky, v ktorých účinné látky realizujú ich biologickú funkciu. Táto informácia môže byť nápomocná pri objasnení mechanizmu účinku týchto látok.
Vynález sa taktiež týka spôsobu regulácie meiózy, ktorého podstata spočíva v tom, že sa subjektu, ktorý takúto reguláciu potrebuje, podá účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa taktiež týka spôsobu regulácie meiózy u cicavčích zárodkových buniek, ktorého podstata spočíva v tom, že sa uvedenej zárodkovej bunke, ktorá takúto reguláciu potrebuje, podá ex vivo alebo in vitro účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I. Zárodkovou bunkou môže byť oocyt alebo samčia zárodková bunka.
Spôsobom podania kompozícii obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu môže byť každý spôsob podania, ktorý účinne dopraví účinné
| • · · | • ·· | ·· · | ||
| • t · | ·· · | • | • · | • · |
| • · · | • · | • | • · | |
| • ··· · | • · | • | • · · | |
| • · | • · | • | • · | |
| ·· ·· | ··· ·· | • · | • · |
zlúčeniny na miesto ich účinku.
V prípade, že sa majú takto zlúčeniny podľa vynálezu podať cicavcovi, potom sú tieto zlúčeniny vhodne poskytnuté vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Pri orálnom podaní majú takéto kompozície výhodne formu kapsúl alebo tabliet.
Z uvedeného pred týmto je zrejmé, že zvolený režim podania bude závisieť od stavu, ktorý sa má liečiť. V prípade liečenia neplodnosti sa môže podanie uskutočniť iba jedenkrát alebo počas obmedzenej doby, limitovanej napríklad tým, že dôjde k otehotneniu.
Pri použití vo funkcii antikoncepčného prostriedku sa budú zlúčeniny podľa vynálezu podávať kontinuálne alebo cyklicky. V prípade, že sa zlúčeniny podľa vynálezu použinú ako antikoncepčný prostriedok u samíc a nebudú sa podávať kontinuálne, potom bude dôležité upraviť dobu podania vo vzťahu k ovulácii.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález oližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnení, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4,4-Dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón
a) 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ón
K roztoku 6,40 g 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-30-olu
| • · · • · · | • ·· · | ·· | • | ·· | • · | |
| • | • | |||||
| • ··· · | • · | • · | • | • | ||
| • · | • · | • | • | • | ||
| • · ·· | ··· | ·· | ·· | • · |
a 4,03 g N-metylmorfolín-N-oxidu v 32 ml dichlórmetánu sa pridá niekoľko zŕn molekulárnych sit a zmes sa mieša počas 5 minút. Pri teplote okolia sa pridá 408 mg tetrapropylamóniumperrutenistanu a vnikajúca čierna reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Po filtrácii cez celit sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok po odparení sa chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 5,60 g 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14dien-3-ónu vo forme bieleho pevného produktu.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| 5=0, | 83 | (s, | 3H, | H-18); | 0,87 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); |
| 0, | 94 | (d, | J=7 | Hz, 3H, H-21; | 1, 07 | (s, | 3H) ; |
| 1, | 12 | (2x | S, | 6H) ; | 2,55 | (m, | 2H) ; |
| 5, | 41 | (s, | 1H, | H-15). |
b) 4, 4-Dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón
K roztoku 2,00 g 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ónu v 30 ml chlórbenzénu sa pri teplote okolia pridá 1,75 g anhydridu kyseliny fenylselénovej. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 100°C počas 2 hodín. Po ochladení a odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 0,85 g 4,4-dimetyl-5ot-cholesta-1,8,14-trien-3-ónu vo forme oleja.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| δ = 0,84 | (s, | 3H, H-18); | 0, | 87 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); | |
| 0, 96 | (d, | J=7 HZ, 3H, | H-21; | 1, | 11 | (s, | 3H) ; |
| 1, 18 | (s, | 3H) ; | 1, | 25 | (S, | 3H) ; | |
| 5, 45 | (s, | 1H, H-15); | 5, | 95 | (d, | J=10 Hz, 1H, H-2); | |
| 7,33 | (d, | J=10Hz, 1H, | H—1) . |
Príklad 2
4,4-Dimetyl-5a-cholesta-l, 8,14-trien-3|3-ol
K suspenzii 73 mg 4,4-dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ónu a 67 mg chloridu céru v metanole sa pri teplote okolia pridá 14 mg borohydridu sodného. Získaná zmes sa mieša počas 4 hodín, potom sa naleje do vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a dietyléteru, pričom sa získa 43 mg 4,4-dimetyl-5a-cholesta-1, 8,14-trien-3p-olu vo forme bieleho pevného produktu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| 0, 82 | (s, | 3H) ; | 0, 85 | (s, | 3H) ; | ||
| 0, 87 | (2x | d, J=7Hz, | 6H, H-26/27); | 0, 96 | (d, | J=7 Hz, 3H | , H-21); |
| 1, 02 | (s, | 3H) ; | 1, 10 | (s, | 3H) ; | ||
| 3, 89 | (m, | 1H, H—3); | 5, 37 | (s, | 1H, H-15); | ||
| 5, 50 | (dd, | . J=10 Hz, | 1Hz, 1H, H—1); | 5, 90 | (d,. | J=lCHz,2Hz, | lH,H-2). |
Príklad 3
5a-Cholesta-l,8,14-trien-3p-ol
a) 5a-Cholesta-8,14-trien-3-ón
2,40 g 5a-cholesta-3,14-trien-3p-olu sa zmieša s 1,11 g N-metylmorfolín-N-oxidu a lll mg tetrapropylamóniumperrutenistanu v 13 ml dichlórmetánu, ako je to opísané v príklade la. Po chromatografii sa získa 1,81 g 5a-cholesta-8,14-dLen-3-ónu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
δ = 0,82 (s,
3H, H-18);
0,87 (2x d, J=7 Hz, 6H, H-26/27);
0,94 (d, J=7Hz, 3H, H-21); 1,18 (s, 3H, H-19);
5,39 (s,
1H, H-15).
b) 5oí-1,8, 14-trien-3-ón
| • ·· • · · | • ·· ·· · | ·· | |
| • · | • · | ||
| • ··· · | i i | • · i | • |
| • · | • · | • · | • |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | • |
1,81 g 5a-cholesta-8,14-dien-3-ónu sa uvedie do reakcie s 1,67 g anhydridu kyseliny fenylselénovej v 29 ml chlórbenzénu, ako je to opísané v príklade lb. Po chromatografii sa získa 0,53 g 5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ónu vo forme oleja.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| δ = 0,84 | (s, | 3H, H-18); | 0, 86 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); | |
| 0, 96 | (d, | J=7 Hz, 3H, | H-21; | 1,20 | (s, | 3H, H-19); |
| 5,43 | (s, | 1H, H-15); | 5,91 | (d, | J=10 Hz, 1H, H-2); | |
| 7, 42 | (d, | J=10Hz, 1H, | H-l) . |
c) 5a-Cholesta-l,8,14-trien-3p-ol
150 mg 5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ónu sa uvedie do reakcie s 15 mg borohydridu sodného a 147 mg heptahydrátu chloridu céru, ako je to opísané v príklade 2. Po chromatografii sa získa 47 g 5a-cholesta-l,8,14-trien-3P~olu vo forme bieleho pevného produktu. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| δ = 0,82 | (s, | 3H, H-18); | 0, 87 | (2x | d, J=7 Hz, | 6H, | H-26/27); |
| 0, 95 | (d, | J=7 Hz, 3H, H-21; | 1, 07 | (s, | 3H, H-19); | ||
| 4, 33 | (m, | 1H, H-3); | 5, 37 | (s, | 1H, H-15); | ||
| 5,56 | (dd, | J=10Hz, 1H,H-1); | 6, 09 | (d, | J=10 Hz, 2 | Hz, | 1H, H-2). |
Príklad 4 la-Kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ón
K roztoku 4, 4-dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ónu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C pridá 1,47 ml dietylaluminiumkyanidového roztoku (IM v toluéne). Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa pri tejto teplote počas jednej hodiny. Po pridaní 2,45 ml IM roztoku hydroxidu sodného pri teplote 0°C sa rezultujúca zmes zriedi vodou a extrahuje sa dietyléterom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa soľankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla
| • · · • · · | • ·· · | ·· | • | ·· • · | • · |
| • ··· · | • · | • | • · · | ||
| • · | • · | • | • · | ||
| • · ·· | ··· | ·· | ·· | • · |
sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 110 mg la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ónu vo forme bieleho pevného produktu.
'XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| 5=0, | 86 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); | 0, 89 | (s, | 3H) ; |
| 0, | 94 | (d, | J=7 Hz, 3H, H-21; | 1, 12 | (s, | 3H) ; |
| 1, | 20 | (s, | 3H) ; | 2,86 | (m, | 1H, H-2); |
| 3, | 29 | (dd, | J=7 Hz, 5 Hz, 1H, H-l); | 5, 49 | (ps, | 1H, H-15). |
Príklad 5 la-Kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol a la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3a-ol
K 95 mg la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien-3-ónu sa pridá 33 mg borohydridu sodného, ako je to opísané v príklade 5, pričom sa získa 30 mg la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien3a-olu a 25 mg la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien-3P~olu.
la-Kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol:
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| δ = 0,83 | (s, | 3H) ; | 0, 87 | |
| 0, 94 | (d, | J=7 | Hz, 3H, H-21; | 1,09 |
| 1,17 | (s, | 3H) ; | 3,08 | |
| 3, 72 | (bm, | 1H, | H-3) ; | 5, 43 |
(2x d, J=7 Hz, 6H, H-26/27);
(s, 3H);
(m, 1H, H-l);
(ps, 1H, H-15) .
la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3a-ol:
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| 5 = 0,87 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); | 0, 91 | (s, | 3H) ; |
| 0, 93 | (d, | J=7 Hz, 3H, H-21; | 0, 08 | (s, | 3H) ; |
| 1, 15 | (s, | 3H) ; | 2, 92 | (m, | 1H, H-l); |
| 3, 57 | (ps, | 1H, H-3); | 5, 44 | (ps, | 1H, H-15). |
• ·· · ·· ·· ···· ···· ··· ··· ··· ·· • ··· e ······ • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·
Príklad 6 (E)-4-[(3-Oxo-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl ]benzonitril
K suspenzii 4,4-dimetylcholesta-8,14-dien-3-ónu v 4 ml etanolu sa pri teplote okolia pridá suspenzia 64 mg 4-kyanobenzaidehydu a 27 mg hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín, zriedi sa vodou a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 168 mg (E)-4-[(3-oxo-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]benzonitrilu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| 0, 83 | (s, | 3H) ; | 0, | 87 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27); | ||
| 0, 93 | (d, | J=7 Hz, | 3H, | H-21; | 0, | 93 | (d, | J=7 Hz, 3H, H-21); |
| 0, 98 | (s, | 3H) ; | 1, | 16 | (s, | 3H) ; | ||
| 1, 23 | (s, | 3H) ; | 2, | 58 | (d, | J=17 Hz, 1H, H-l); | ||
| 3, 10 | (d, | J=17Hz, | 1H, | H-l) ; | 5, | 47 | (PS, | . 1H, H-15); |
| 7,42 | (s, | 1H, H-2 | ') ; | 7, | 53 | (d, | J=8 Hz, 2H,arom.); | |
| 7, 68 | (d, | J=8Hz, | 2H, a: | rom.). |
Príklad 7 (E) -4- [ (3p-Hydroxy-4,4-dimetyl-5cí-cholesta-8, 14-dien-2-ylidén)metyl]benzonitril
156 mg (E)-4-[(3-oxo-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-Z-ylidén)metyl]benzonitrilu sa zmieša s 12 mg borohydridu sodného v prítomnosti lll mg heptahydrátu chloridu céru, ako je to opísané v príklade 2, pričom sa získa 93 mg (E)-4-[ (3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]benzonitrilu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| • ·« | • ·· | ·· · | ||
| • · · | ·· · · | • | • | • · |
| • · · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · · | • | • | |
| • · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
| 0,75 | (s, | 3H) ; | 0, 80 | (s, | 3H) ; | |
| 0, 87 | (2x | d, J=7Hz, 6H, H-26/27); | 0, 92 | (d, | J=7 | Hz, 3H, H-21); |
| 1, 18 | (S, | 3H) ; | 3, 02 | (d, | J=17 | Hz, 1H, H-l); |
| 3, 94 | (m, | 1H, H-3); | 5, 40 | (ps, | 1H, | H-15); |
| 6, 78 | (s, | 1H, H-2'); | 7,37 | (d, | J=8 | Hz, 2H,aróm.); |
| 7, 64 | (d, | J=8Hz, 2H,aróm.). |
Príklad 8 (E)-N-[ [4- [(3p-Hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamid
a) (E) -2-(4-aminometylfenyl)metylidén-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14dien-3p-ol
Suspenzia 27 mg litiumalumíniumhydridu a 74 mg (Ε)-4-[(3β-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta~8,14-dien-2-ylidén)metyl]benzonitrilu v 6 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po vychladnutí sa reakčná zmes spracuje spôsobom opísaným v príklade 3b. Po kryštalizácii z etylacetátu sa získa 26 mg (E) -2-(4-aminometylfenyl)metylidén-4 ,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-33-olu vo forme bieleho pevného produktu.
| *H-Nukleárne | magnetickorezonančné | spektrum | (CDCI3) : | |||
| δ = 0,77 | (s, | 3H) ; | 0, 82 | (s, | 3H) ; | |
| 0, 86 | (2x | d, J=7Hz, 6H, H-26/27); 0,89 | (s, | 3H) ; | ||
| 0, 92 | (d, | J=7 Hz, 3H, H-21); | 1, 18 | (s, | 3H) ; | |
| 3,15 | (d, | J=17 Hz, 1H, H-l); | 3, 86 | (S, | 2H, | Ar-CHz-N); |
| 3, 92 | (ps | , 1H, H-3); | 5, 38 | (ps, | 1H, | H-15) ; |
| 6,72 | (s, | 1H, H-2'); | 7,26 | (m, | 4H, | aróm.). |
b) (E)-N-[[4-[(3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-224
| • ·· | • ·· | ·· | ||
| • · · | ·· · · | • · | • · | |
| • · · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · | • · | • | |
| • · | • · · | • · | ||
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamid
K roztoku 21 mg (E)-2-(4-aminometylfenyl)metylidén-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-olu v 4 ml sa pri teplote okolia pridá roztok 8,6 mg N-hydroxysukcínimidylkaprylátu v 1 ml dimetylformaldehydu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom.
Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa získa 21 mg (E)-Δ7-[ [4-[ (3p-hydroxy-4, 4-dimetyl-5a-cholesta-8,14dien-2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamidu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| 0, 77 | (s, | 3H) ; | 0, | 82 | (s, | 3H) ; | ||
| 0,86 | (2x | d, J=7 | Hz, oH, H-26/27); | 0, | 89 | (s, | 3H) ; | |
| 0, 92 | (d, | J=7 Hz, | 3H, H-21; | 1, | 18 | (s, | 3H) ; | |
| 3,12 | (d, | J=17 Hz | , 1H, H-l); | 3, | 92 | (ps, | 1H, | H-3) ; |
| 4,44 | (d, | J=5 Hz, | 2H, Ar-CH2-N); | 5, | 37 | (ps, | 1H, | H-15) ; |
| 5, 76 | (t, | J=5 Hz, | 1H, NH); | 6, | 72 | (S, | 1H, | H-2' ) ; |
| 7,24 | (m, | 4H,aróm | • ) · |
Príklad 9 (E) -N-[[4-[(3p-Hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]-5-(4,4-difluór-5, 7-dimetyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacen-3-yl) pe.ntamid
K roztoku 8,9 mg (E)-2-(4-aminometylfenyl)metylidén-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3[3-olu v 2 ml dimetylformamidu sa pri teplote okolia pridá roztok 5,0 mg 5-(4,4-difluór-5,7-dimetyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentánovej kyseliny vo forme sukcinylesteru v 0,5 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 44 hodín, potom sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom.
| • ·· • · · | • ·· | • · | ||
| ·· · | • | • | • · | |
| • ··· · | • · | • · | • | • |
| • · | • · | • | • | • |
| • · · · | • · · | • · | • · | • |
Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 6,5 mg (E) -ΛΖ- [ [ 4 - [ (3β-hydroxy-4, 4-άίιηθίγ1-5β-οΗο1θ5ί3-8, 14-dien-2-ylidén) metyl]fenyl]metyl]-5-(4,4-difluór-5,7-dimetyl-4-bcra-3a, 4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentamidu.
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| 0, | 77 | (s, | 3H) ; | 0, 82 | (s, | 3H) | f | |||
| 0, | 86 | (2x | d, J | =7 | Hz, | 6H, H-26/27); | 0, 89 | (s, | 3H) | r |
| 0, | 92 | (d, | J=7 | Hz, | 3H, | H-21; | 1,19 | (s, | 3H) | t |
| 2, | 25 | (s, | 3H, | Ar- | Me) ; | 2,55 | (s, | 3H, | Ar-Me); | |
| 3, | 12 | (d, | J=17 | Hz | , 1H | ,H-l); | 3, 92 | (ps, | 1H | , H-3); |
| 4, | 44 | (d, | J=5 | Hz, | 2H, | Ar-CH2-N); | 5, 37 | (ps, | 1H | , H—15); |
| 5, | 87 | (m, | 1H, | NH) | í | 6, 09 | (s, | 1H, | aróm.); | |
| 30 | (d, | J=5 | Hz, | 1H, | aróm.); | 6,70 | (s, | 1H, | H-2'); | |
| 6, | 90 | (d, | J=5 | Hz, | 1H, | aróm.); | 7,24 | (m, | 4H, | aróm.). |
Príklad 10
a) 2oí-Alyl-4, 4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ón
K čerstvo pripravenému roztoku lítiumdiizopropylamidu (5,8 ml, IM) sa pri teplote 70°C pridá roztok 200 mg 4,4-dimetylcholesta-8,14-dien-3-ónu v 3 ml tetrahydrofuránu. Získaný roztok sa mieša počas jednej hodiny, potom sa k nem pridá 0,07 ml 3-jódpropénu. Zmes sa mieša počas ďalšej hodiny pri teplote 0°C, potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, vysuší sa nad bezvodým síranom sodným a prefiltruje sa. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok po odparení chromatografuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu, pričom sa získa 160 mg 2oí-alyl-4,4-dimetyl• ·· · ·· ·· ·· · · ···· · · * • ··· · ······ · • · ······ ··· ·· ··· ·· ·· ···
-5a-cholesta-8,14-dien-3-ónu vo forme bieleho pevného produktu.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDCI3) :
| δ = 0,82 | (s, | 3H) ; | 0, 87 | (2x | d, J=7 Hz, 6H, H-26/27) |
| 0, 93 | (d, | J=7Hz, 3H, H-21); | 1,10 | (2x | s, 6H); |
| 1, 30 | (s, | 3H) ; | 2, 60 | (m, | 1H, alyl); |
| 2, 77 | (m, | 1H, alyl); | 5,05 | (m, | 2H, alyl); |
| 5, 38 | (ps, | . 1H, H-15); | 5, 80 | (m, | 1H, alyl). |
b) 2a-Alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3£-ol
160 mg 2a-alyl-4, 4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3-ónu sa zmieša s 55 mg borohydridu sodného spôsobom opísaným v príklade 5, pričom sa získa 15 mg 2a-alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien3a-olu a 80 mg 2a-alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-olu.
2oí-Alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol:
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| 0, 81 | (s, | 3H) | t | 0, 85 | (s, 3H); |
| 0, 87 | (2x | d, | J=7Hz, 6H, H-26/27); | 0, 94 | (d, J=7 Hz, 3H, H-21); |
| 1, 03 | (s, | 3H) | f | 1,05 | (s, 3H); |
| 2, 50 | (m, | 1H) | / | 2, 95 | (d, J=ll Hz, 1H, H-3) ; |
| 5, 06 | (m, | 2H, | alyl); | 5, 37 | (ps, 1H, H-15); |
| 5, 89 | (m, | 1H, | alyl). |
2a-Alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3a-ol:
*H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) :
| δ = 0,82 | (s, | 3H) ; | 0, | 87 | (2x | d, J=7 Hz, | 6H, H-26/27); | |
| 0, 90 | (s, | 3H) ; | 0, | 94 | (d, | J=7 Hz, 3H, | H-21); | |
| 1, 00 | (s, | 3H) ; | 1, | 05 | (s, | 3H) ; | ||
| 3, 36 | (ps, | 1H, | H-3) ; | 5, | 05 | (m, | 2H, alyl); | |
| 5, 35 | (ps, | 1H, | H-15); | 5, | 85 | (m, | 1H, alyl). |
• ·· ·· ·· • ·· • ··· · •· • · · · ·
Príklad 11
Testovanie látok aktivujúcich meiózu v rámci oocytového testu.
Zvieratá
Oocyty sa získali z nedospelých myších samičiek (C57BI/6J x DBA/2J Fl-hybridv, Bomholtgaard, Dánsko) s telesnou hmotnosťou 13 až 16 gramov, ktoré sa prechovávali pri regulovaných teplotných a svetelných podmienkach. Myšiam sa podala intraperitoneálna injekcia 0,2 ml gonadotropínov (Gonal F, Derono, Solna, Švédsko, obsahujúca 20 IU FSH, alternatívne, Puregon, Organon, Swords, Írsko, obsahujúca 20 IU FSH) a po 48 hodinách sa zvieratá usmrtili cervikálnou dislokáciou.
Izolácia a kultivácia oocytov
Po odrezaní vaječníkov sa oocyty izolovali v prostredí Hx (viď ďalej) pod stereomikroskopom manuálnym pretrhnutím folikulov s použitím páru ihiel kalibra 27. Sférické obnažené oocyty (NO), ktoré majú neporušený zárodkový mechúrik (GV) sa uložili do α-minimálneho esenciálneho prostredia (α-MEM bez ribinukleozidov, Gibco BRL, kat.č. 22561) obohateného 3 mM hypoxantínu (Sigma, kat.č.H-9377), 8 mg/ml Human Sérum Albumín (HSA, State Sérum
Inštitúte, Dánsko), 0,23 nM pyrubatú (Sigma, kat.č.S-8636), 2 mM glutamínu (Flow, kat.č. 16-801), 100 IU/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu (Flow, kat.č. 16-700). Toto prostredie je označené ako prostredie Hx. Oocyty sa trikrát prepláchli prostredím Hx a kultivovali na 4-jamkových multiplatniach (Nuncion, Dánsko), pričom každá jamka týchto platní obsahovala 0,4 ml prostredia Hx a 35 až 45 oocytov. Súbežne s testovými kultiváciami sa vždy uskutočnila jedna kontrolná kultivácia (pri ktorej sa 35 až 45 oocytov kultivovalo v prostredí Hx bez pridania testovanej
| • ·· • · · | • ·· · | • · • | • · • · | • · | |
| • ··· · | • · | • | • · | • | |
| • · | • · | • | • | • | |
| ·· ·· | ··· | • · | ·· | • · |
zlúčeniny), pričom kultivácie sa uskutočnili s použitím rôznych koncentrácií testovaných zlúčenín.
Uvedené kultivácie sa uskutočnili pri teplote 37°C a 100 % vlhkosti vzduchu obsahujúceho 5 % oxidu uhličitého. Doba kultivácie bola 22 až 24 hodín.
Skúmanie oocytov
Po ukončení kultivačnej periódy sa s použitím stereomikroskopu alebo mikroskopu s obráteným zobrazením vybaveným ústrojenstvom na diferenčnú interferenčnú reguláciu kontrastu, spočítali počty oocytov so zárodkovým mechúrikom (GV) alebo s porušeným zárodkovým mechúrikom (GVB) alebo oocytov s polárnym telieskom (PB) . V testovaných kultúrach sa vypočítal percentuálny podiel oocytov s GVB, vztiahnutý na celkový počet oocytov, a percentuálny podiel oocytov s PB, vztiahnutý na celkový počet oocytov a tieto percentuálne podiely sa porovnávali s výsledkami získanými na kontrolnú kultiváciu.
Príklad 12
Testovanie látok inhibujúcich meiózu v rámci oocytového testu
Oocyty so zárodkovým mechúrikom (GV) sa získali z nedospelých myších samičiek ošetrených FSH s použitím postupov, ktoré sa použili v príklade 11 (viď pred týmto). Obnažené oocyty (NO) sa trikrát prepláchli v prostredí Hx. U 4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14,24-trien-3p-olu (FF-MAS) sa skôr preukázalo, že indukuje meiózu u obnažených oocytov in vitro (Byskov A.G. a kol. Náture 374 (1995) 559-562. Oocyty NO sa kultivovali v prostredí Hx obohatenom 5 μΜ FF-MAS v rámci ko-kultivácií s testovanými zlúčeninami použitými v rôznych koncentráciách v 4 jamkových multiplatniach
| • ·· | • ·· | ·· | ||
| • · · | ·· · · | • | • | ·· |
| • · · | • · · | • | • | |
| • ··· · | • · · | • · | • | |
| « · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
(Nunclon, Dánsko), pričom každá jamka týchto platni obsahovala 0,4 ml prostredia Hx a 35 až 45 oocytov. Súbežne s testovacími kultiváciami sa vždy uskutočnila jedna pozitívna kontrolná kultivácia (35 až 45 oocytov kultivovaných v prostredí Hx obsahujúcom FF-MAS bez prídavku testovanej zlúčeniny); pri testovacích kultiváciách sa testované zlúčeniny použili v rôznych koncentráciách. Okrem toho sa uskutočnila jedna negatívna kontrolná kultivácia (35 až 45 oocytov, ktoré sa kultivovali v samotnom prostredí Hx).
Skúmanie oocytov
Po ukončení kultivačnej periódy sa s použitím stereomikroskopu alebo mikroskopu s obráteným zobrazením vybaveným ústrojenstvom na diferenčnú interferenčnú reguláciu kontrastu, spočítali počty oocytov so zárodkovým mechúrikom (GV) alebo s porušeným zárcdkovým mechúrikom (GVB) alebo oocytov s polárnym telieskom (PB) . V testovaných kultúrach sa vypočítal percentuálny podiel oocytov s GVB, vztiahnutý na celkový počet oocytov, a percentuálny podiel oocytov s PB, vztiahnutý na celkový počet oocytov a tieto percentuálne podiely sa porovnávali s výsledkami získanými na kontrolnú kultiváciu.
Príklad 13
Testovanie látok aktivujúcich meiózu v rámci testu „oplodnenie in vi t r o
Obnažené oocyty (NkO) a kumulované oocyty (CEO) sa izolovali z folikulov nedospelých myši FI (C57BL/6xDBA/2) (vek 21 až 24 dní), ktorým sa podalo 48 hodín pred izoláciou oocytov 10 IU činidla Pregnant Mare Sérum Gonadotropin (aktivita FSH). Oocyty (NkO a CEO) sa zhromaždili a kultivovali počas 20 hodín v modifikovanom
| • ·· ·· · · | • ·· · | • · • | • · • · | • · |
| • ··· · | • · | • | • · · | |
| • · | • · | • | • · | |
| • · · · · | ··· | ·· | ·· | ·· |
prostredí α-ΜΕΜ obsahujúcom 3 mM hypoxantínu (prostredie Hx) a 1 mg fetuínu na ml kultivačného prostredia. Použili sa dve skupiny oocytov: a) kontrolné oocyty kultivované v prostredí bez Hx (pozitívna kontrolná skupina) a b) oocyty kultivované v prostredí • Hx obsahujúcom testovanú zlúčeninu. Po asi 20 hodinách sa oocyty s porušením zárodkového mechúrika (GVB) krátko premyli prostredím bez Xx a previedli sa na predbežne pripravené inseminačné misky obsahujúce motilný spermatoidný prípravok z cauda epididymis myšieho samčeka. Misky sa potom inkubovali pri definovaných podmienkach plynného prostredia (5 % CO2) pri teplote 37°C v modifikovanom prostredí α-MEM IVF. Skúmanie oocytov sa uskutočnilo 20 až 22 hodín po inseminácii s cieľom kontrolovať oplodnenie a zaznamenať počet 2-bunkových embryí. Percentuálna miera oplodnenia (=stupeň oplodnenia) sa stanovila, ako počet oocytov, ktoré sa rozštiepili do dvojbunkových embryí, vztiahnuté na celkový počet inseminovaných oocytov. Každý experiment IVF sa uskutočnil s celkovým počtom 50 až 200 GVB/PB-oocytov. Stimulačný faktor sa vypočítal ako pomer medzi stupňom oplodnenia v skupine obsahujúcej testovanú zlúčeninu a stupňom oplodnenia v kontrolnej skupine.
| • ·· • · · | • ·· ·· · | ·· · | |
| • · · | ·· | ||
| • ··· · | • · | • · · · | |
| • · | • · | • · · | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
Tabuľka 1: Aktivácia meiózy v obnažených myších oocytoch
| Zlúčeniny | Oocyty [n] | Aktivácia [%] GVB + PB | ||
| GV | GVB | PB | ||
| Kontrola (Hx) | 39 | 0 | 1 x | 2,6 |
| 10 μ FF-MAS | 5 | 29 | 4 | 86, 8 |
| 10 μΜ 4, 4-dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-ϋΓίβη-3β-ο1 | 9 | 18 | 5 | 71, 9 |
| Hx = | Hypoxantin |
| GV = | oocyty so zárodkovým mechúrikom |
| GVB = | oocyty s porušeným zárodkovým mechúrikom |
| PB = | oocyty s polárnym telieskom |
| n = | počet oocytov |
Tabuľka 2: Relatívna inhibicia meiózy v obnažených myších oocytoch
| Zlúčeniny | Oocyty | [n] PB | Inhibicia [%] | |
| GV | GVB | |||
| Kontrola (Hx) | 34 | 2 | 0 | 100 |
| 5 μΜ FF-MAS | 6 | 28 | 0 | 0 |
| 5 μΜ FF-MAS + 40 μΜ la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14- -dien-3-ón | 38 | 0 | 0 | 107 |
Hx =
GV
Hypoxantin oocyty so zárodkovým mechúrikom
| • · · | • ·· | ·· | ||
| • · · | ·· · · | • | • | ·· |
| • · · | • · · | • | • | |
| • Hl · | • · · | • · | • | |
| • · | • · · | • | • | |
| ·· ·· | ··· ·· | ·· | ·· |
GVB = oocyty s porušeným zárodkovým mechúrikom
PB = oocyty s polárnym telieskom n = počet oocytov
Tabuľka 3: Relatívna inhibícia meiózy v obnažených myších oocytoch
| Zlúčeniny | Oocyty | [n] PB | Inhibícia [%] | |
| GV | GVB | |||
| Kontrola (Hx) | 34 | 2 | 0 | 100 |
| 5 μ FF-MAS | 6 | 28 | 0 | 0 |
| 5 μΜ FF-MAS + 10 μΜ (E}-N-[[4-[(3β-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamid | 25 | 13 | 0 | 63 |
Hx = Hypoxantín
GV = oocyty so zárodkovým mechúrikom
GVB = oocyty s porušeným zárodkovým mechúrikom
PB = oocyty s polárnym telieskom počet oocytov
Claims (14)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) v ktorom
R1 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov; prípadne substituovanú fenylovú skupinu; kyano-skupinu; skupinu CH2-NH-COR1 , v ktorej R1 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo pripadne substituovanú fenylovú skupinu; alebo spoločne s R2 znamená dodatočnú väzbu;
R2 znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 uhlíkových atómov; alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov; hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov; spoločne s R2 prípaane substituovanú benzylidénovú skupinu; spoločne s R2 hydroxymetylénovú skupinu; alebo spoločne s R1 dodatočnú väzbu;
R2 znamená atóm vodíka; spoločne s R‘ pripadne substituovanú benzylidénovú skupinu; alebo spoločne s R2 hydroxymetylénovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R3 dodatočnú väzbu;
R3 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R3 dodatočnú väzbu;
R4 znamená atóm vodíka; alebo metylovú skupinu;
R4 znamená atóm vodíka; alebo metylovú skupinu;
R3 znamená spoločne s R9 alebo s R14 dodatočnú väzbu;
·· ·· • · ·· • · ·· • · · ·· • · ·· • ·· ··
R9 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R8 dodatočnú väzbu;
R14 znamená α-atóm vodíka; alebo spoločne s R8 dodatočnú väzbu; alebo spoločne s R15 dodatočnú väzbu;
R15 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R14 dodatočnú väzbu;
E24 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R2 dodatočnú väzbu; a
R25 znamená atóm vodíka; alebo spoločne s R24 dodatočnú väzbu;
alebo ich estery, s výnimkou spočívajúcou v tom, že do rozsahu uvedených zlúčenín nepatria zlúčeniny, ktoré sú súčasne nemodifikované v polohách 1 a 2, t.j. keď R1 = R2 = R2 = H.
2. Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo spoločne s R2 dodatočnú väzbu.
3. Zlúčeniny podía nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 8 uhlíkových atómov, alylovú skupinu alebo dodatočnú väzbu s R1.
4. Zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a R2 znamenajú prípadne substituovanú benzylidénovú skupinu.
5. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, ktorými sú
2a-alyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3p-ol, (E)-2-benzylidén-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien-3p-ol,
5a-cholesta-l,8,14-trien-3p-ol,
5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón,
la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8, 14-dien-3p-ol, la-kyano-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-3-ón,
4,4,dimetyl-5a-cholesta-l, 8, 14-trien-3p-ol, • 4,4-dimetyl-5a-cholesta-l,8,14-trien-3-ón, (E)-4-[(3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-y1idén)metyl]benzonitrií, (E)-N-[[4-[(3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]oktánamid, (E)-N-[[4-[(3p-hydroxy-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien2-ylidén)metyl]fenyl]metyl]-5-(4,4-difluór-5,7-dimetyl-4-bora-3a, 4a-diaza-s-indacen-3-yl)pentánamid,
2a-hydroxymetyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-3a-ol,
2a-oktyl-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-38-ol alebo (E) - 4-[(3-oxo-4,4-dimetyl-5a-cholesta-8,14-dien-2-ylidén)metyl] benzonitril .
6. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5 ako účinné látky.
7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého » z nárokov 1 až 5 na prípravu liečiva regulujúceho meiózu.
8. Použitie podľa nároku 7 na prípravu liečiva na liečenie neplodnosti u samíc alebo samcov, výhodne u ľudí.
9. Použitie podľa nároku 7 na prípravu antikoncepčného prostriedku na ošetrenie samíc alebo samcov, výhodne ľudí.
10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa
niektorého z nárokov 1 až 5 na reguláciu stupňa oplodnenia pri umelých inseminačných procesoch.
*
11. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5 ako výskumných látok alebo ako východiskových materiálov na syntézu výskumných látok na biozobrazovacie účely s cieľom objasniť mechanizmus účinku takýchto látok.
12. Spôsob regulácie meiózy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5 subjektu, ktorý takúto reguláciu potrebuje.
13. Spôsob regulácie meiózy v zárodkových bunkách cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa zárodkovej bunke, ktorá takúto reguláciu potrebuje, podá ex vivo alebo in vitro účinné množstvo jednej alebo viacerých zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zárodkovou bunkou je oocyt alebo samčia zárodková bunka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99250040 | 1999-02-10 | ||
| PCT/EP2000/001074 WO2000047604A1 (en) | 1999-02-10 | 2000-02-09 | Unsaturated cholestane derivatives and their use for the preparation of meiosis regulating medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11382001A3 true SK11382001A3 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=8241140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1138-2001A SK11382001A3 (sk) | 1999-02-10 | 2000-02-09 | Nenasýtené cholestánové deriváty, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov na prípravu liečiv regulujúcich meiózu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1150993A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002536456A (sk) |
| KR (1) | KR20010101820A (sk) |
| CN (1) | CN1368977A (sk) |
| AU (1) | AU3279700A (sk) |
| BR (1) | BR0008065A (sk) |
| CA (1) | CA2359687A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20012866A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0200280A2 (sk) |
| IL (1) | IL143735A0 (sk) |
| NO (1) | NO20013901D0 (sk) |
| PL (1) | PL350557A1 (sk) |
| SK (1) | SK11382001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2000047604A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200107387B (sk) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5716777A (en) * | 1994-06-23 | 1998-02-10 | Novo Nordisk A/S | Regulation of meiosis using sterols |
| WO1996027658A1 (en) * | 1995-03-06 | 1996-09-12 | Novo Nordisk A/S | Stimulation of meiosis |
| RU2182909C2 (ru) * | 1995-06-23 | 2002-05-27 | Ново Нордиск А/С | Стероиды, способ регулирования мейоза |
| KR20000069616A (ko) * | 1996-12-20 | 2000-11-25 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 감수분열 조절화합물 |
-
2000
- 2000-02-09 HU HU0200280A patent/HUP0200280A2/hu unknown
- 2000-02-09 AU AU32797/00A patent/AU3279700A/en not_active Abandoned
- 2000-02-09 PL PL00350557A patent/PL350557A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 CZ CZ20012866A patent/CZ20012866A3/cs unknown
- 2000-02-09 CA CA002359687A patent/CA2359687A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-09 BR BR0008065-9A patent/BR0008065A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-09 JP JP2000598521A patent/JP2002536456A/ja active Pending
- 2000-02-09 CN CN00803662A patent/CN1368977A/zh active Pending
- 2000-02-09 KR KR1020017009985A patent/KR20010101820A/ko not_active Withdrawn
- 2000-02-09 EP EP00910664A patent/EP1150993A1/en not_active Withdrawn
- 2000-02-09 IL IL14373500A patent/IL143735A0/xx unknown
- 2000-02-09 WO PCT/EP2000/001074 patent/WO2000047604A1/en not_active Ceased
- 2000-02-09 SK SK1138-2001A patent/SK11382001A3/sk unknown
-
2001
- 2001-08-10 NO NO20013901A patent/NO20013901D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-06 ZA ZA200107387A patent/ZA200107387B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200107387B (en) | 2002-12-06 |
| CN1368977A (zh) | 2002-09-11 |
| CA2359687A1 (en) | 2000-08-17 |
| WO2000047604A1 (en) | 2000-08-17 |
| CZ20012866A3 (cs) | 2002-01-16 |
| JP2002536456A (ja) | 2002-10-29 |
| KR20010101820A (ko) | 2001-11-14 |
| IL143735A0 (en) | 2002-04-21 |
| PL350557A1 (en) | 2002-12-16 |
| AU3279700A (en) | 2000-08-29 |
| NO20013901L (no) | 2001-08-10 |
| BR0008065A (pt) | 2001-11-06 |
| EP1150993A1 (en) | 2001-11-07 |
| HUP0200280A2 (hu) | 2002-07-29 |
| NO20013901D0 (no) | 2001-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2182909C2 (ru) | Стероиды, способ регулирования мейоза | |
| US6486145B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| US6645953B2 (en) | Meiosis regulating compounds | |
| DE69913513T2 (de) | Verwendung von verbindungen mit der fähigkeit die meiose zu regulieren | |
| SK11382001A3 (sk) | Nenasýtené cholestánové deriváty, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto deriváty a použitie týchto derivátov na prípravu liečiv regulujúcich meiózu | |
| RU2289587C2 (ru) | Стероидные соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция, способы регуляции и совершенствования воспроизведения, промежуточные соединения | |
| MXPA01007526A (en) | Unsaturated cholestane derivatives and their use for the preparation of meiosis regulating medicaments | |
| HUP0102704A2 (hu) | Meiózist befolyásoló szteroidok és alkalmazásuk | |
| KR20020013541A (ko) | 14β-Ｈ-스테롤, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 감수분열조절 약제 제조에 있어서 그의 유도체의 용도 | |
| US6528501B1 (en) | 22s-hydroxycholesta-8, 14-diene derivatives with meiosis regulating activity | |
| US20070078262A1 (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| CZ20004566A3 (cs) | Nové sloučeniny, jejich použití, způsob regulace meiózy a nový znak | |
| MXPA06001145A (en) | Thiomorpholino steroid compounds, the use thereof for the preparation of meiosis-regulating medicaments and method for the preparation thereof | |
| MXPA99005771A (en) | Meiosis regulating compounds |