[go: up one dir, main page]

SK11982003A3 - Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty - Google Patents

Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty Download PDF

Info

Publication number
SK11982003A3
SK11982003A3 SK1198-2003A SK11982003A SK11982003A3 SK 11982003 A3 SK11982003 A3 SK 11982003A3 SK 11982003 A SK11982003 A SK 11982003A SK 11982003 A3 SK11982003 A3 SK 11982003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
preparation
group
process according
Prior art date
Application number
SK1198-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Lock
Werner Belzer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK11982003A3 publication Critical patent/SK11982003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu výroby 416-diaminopyrimido[5,4-tf|pyrimidínov a medziprodukt.
Doterajší stav techniky
4,6-Diaminopyrimido[5,4-í/]pyrimidíny sú známe napríklad z WO 97/32880 a predstavujú cenné lieky, ktoré majú najmä inhibičný účinok na transdukciu signálu sprostredkovanú tyrozínkinázami.
Tam opísaný spôsob výroby je ale nevhodný na výrobu v technickom meradle, pretože opisuje požadované produkty napríklad z ťažko dostupných východiskových materiálov ako 4-anilino-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-ď]pyrimidínov prípadne zo 4-anilino-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidínov, pri reakcii ktorých sa uvoľňujú zapáchajúce a jedovaté tioly, ktoré vedú ku kontaminácii produktov.
Úlohou predloženého vynálezu bolo preto pripraviť spôsob umožňujúci veľkoobjemovo uskutočniteľnú syntézu, spracovanie, čistenie a izoláciu 4,6-diaminopyrimido[5,4-c(]pyrimidínov vzorca I, pri ktorom sa prekonajú vyššie uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je teda spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-ď]pyrimidínov všeobecného vzorca I
(I)
-2v ktorom
R1 znamená atóm vodíka alebo Ci-C6-alkylovú skupinu,
R2 znamená prípadne substituovanú C6-Cio-arylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo Ci-C6-alkylovú skupinu, a
R4 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú Ci-C6-alkylovú skupinu, C3C6-alkenylovú skupinu, C3-C8-cykloalkylovú skupinu alebo 4- až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusíkový atóm, alebo
R3 a R4 znamenajú spoločne prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka spojený s nimi, v ktorom je možné požadovanú zlúčeninu vyrobiť s vysokými výťažkami a v porovnateľne nízkom počte stupňov tak, že zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú uvedený význam a
PG1 znamená vhodnú ochrannú skupinu, sa (a) po odštiepení ochrannej skupiny, (b) spracuje sa pomocou redukčného činidla a (c) spracuje sa s oxidačným činidlom.
Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca III
(Hl)
-3v ktorom R1, R2 a PG1 majú uvedený význam, reaguje s amínom všeobecného vzorca IV
R3R4NH (IV) v ktorom R3 a R4 majú uvedený význam, prípadne v prítomnosti bázy.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom sa do zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) v ktorom R1 a R2 majú uvedený význam, zavedie vhodná ochranná skupina (PG1).
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom R1 a R2 majú uvedený význam;
ako aj spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca VI reakciou 2,4,6,8-tetrachlórpyrimido[5,4-ď]pyrimidínu s amínom všeobecného vzorca VIII
R1R2NH (VIII)
-4v ktorom R1 a R2 majú uvedený význam.
Ďalej vynález poskytuje nové medziprodukty všeobecného vzorca II, III, V a VI.
Pojem „alkylová skupina“, tak ako bol vyššie a bude ďalej použitý s ohľadom na skupiny R1, R3 a/alebo R4, znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až do 6 uhlíkových atómov, výhodnejšie obsahujúcu od 1 do 4 uhlíkových atómov. Najvýhodnejšie sú metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová a terc-butylová skupina.
Pojem „alkenylová skupina“, tak ako bol vyššie a bude ďalej použitý s ohľadom na skupinu R4, znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu až do 6 uhlíkových atómov, výhodnejšie obsahujúcu od 3 do 5 uhlíkových atómov. Najvýhodnejšie sú alylová, but-2-enylová, but-3-enylová, pent-2enylová, pent-3-enylová a pent-4-enylová skupina.
Pojem „arylová skupina“, tak ako bol vyššie a bude ďalej použitý s ohľadom na skupinu R2, znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 uhlíkových atómov, výhodnejšie arylová skupina znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu.
Pojem vhodná „ochranná skupina“, tak ako bol vyššie a bude ďalej použitý s ohľadom na skupinu PG1, znamená pre odborníka bežnú skupinu, napríklad skupinu opísanú v „Protective Groups in Organic Chemistry“, vydavateľ J.F.W. McOmie (Plénum Press) ako ochranná skupina pre aminoskupiny, ktorú je možné ľahko zaviesť, je inertná k nasledujúcim reakciám a je opäť ľahko odštiepiteľná. Výhodné ochranné skupiny sú acetylová, trifluóracetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová, mesylová, tosylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina.
Odštiepenie použitej ochrannej skupiny sa uskutoční napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, zmesi izopropanol/voda, zmesi tetrahydro-furán/voda alebo zmesi dioxán/voda, v prítomnosti kyseliny ako je kyselina trifluór-octová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová alebo v prítomnosti alkalickej bázy ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný alebo pomocou éterového štiepenia, napríklad v prítomnosti
-5jódtrimetylsilánu, pri teplote v rozmedzí od 0 do 100 °C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od 10 do 50 °C.
Odštiepenie benzylovej, metoxybenzylovej alebo benzyloxykarbonylovej skupiny sa ale uskutoční napríklad hydrogenolyticky napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, zmes dimetylformamid/acetón alebo ľadová kyselina octová prípadne s prídavkom kyseliny ako kyselina chlorovodíková pri teplotách v rozmedzí od 0 do 50 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka od 0,1 MPa do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 MPa do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar).
Odštiepenie metoxybenzylovej skupiny je možné uskutočniť aj v prítomnosti oxidačného činidla ako je dusičnan amónno-ceričitý v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, acetonitril alebo zmes acetonitril/voda pri teplote v rozmedzí od 0 do 50 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote. Odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylovej skupiny sa ale uskutoční výhodnejšie v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu. Odštiepenie ŕerc-butyloxykarbonylovej skupiny sa uskutoční výhodnejšie spracovaním pomocou kyseliny ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková prípadne s použitím rozpúšťadla ako metylénchlorid, dioxán alebo éter.
Pojem „heterocyklická skupina“, tak ako bol vyššie a bude ďalej použitý s ohľadom na skupinu R3 prípadne pre skupinu vytvorenú zo skupín R3 a R4 naviazaním na atóm dusíka, znamená nasýtenú alebo nenasýtenú 4- až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, ktorá okrem atóm uhlíka a minimálne jedného atómu dusíka môže prípadne obsahovať ďalšie heteroatómy zo skupiny tvorenej kyslíkom a sírou. Pritom sú výhodné nasledujúce heterocyklické skupiny: nasýtené 5- alebo 6-členné heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú jeden alebo dva atómy dusíka, najmä pyrolidín, piperidyl a piperazyl, alebo obsahujú jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, najmä morfolinoskupinu a tiomorfolinoskupinu.
V prípade, že jedna zo skupín R1 až R4 je označená ako „prípadne substituovaná“ skupina, potom môže táto skupina obsahovať jeden alebo viacero substituentov, výhodnejšie 1, 2 alebo 3, najvýhodnejšie ale 1 alebo 2 substituenty. Tieto substituenty sú skupiny, ktoré sú pri reakčných podmienkach spôsobu podľa vynálezu inertné a neindukujú žiadne vedľajšie reakcie hodné zmienky. Výhodné substituenty sú zvolené zo skupiny zloženej z fluóru, chlóru, brómu, karboxylovej skupiny, karboxy-C-|.3-alkylovej skupiny, karboxy-C-|.3-alkoxyskupiny, alkoxykarbonyl-Ci.3-alkoxyskupiny, kyanoskupiny, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, Cvralkylovej skupiny, hydroxyskupiny, Ci.3-alkoxyskupiny, tiolovej skupiny, Ci.3-alkyltioskupiny, fenyl-Cv3-alkoxyskupiny, aminoskupiny, amino-Ci.3-alkylovej skupiny, Ci.3-alkylaminoskupiny, Ci.3-alkylamino-Ci.3-alkylovej skupiny, di-(C-|.3-alkyl)-amino-skupiny a di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkylovej skupiny.
V jednom z výhodných uskutočnení majú skupiny R1 až R4 nasledujúci význam:
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, výhodnejšie vodík,
R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo dvomi halogénovými atómami, najmä fluórom a/alebo chlórom, najmä 3-chlór-4fluórfenylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, výhodnejšie vodík, a
R4 znamená 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusíkový atóm, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvomi C-|.3-alkylovými skupinami, najmä
1-metylpiperid-4-ylovú skupinu, alebo
R3 a R4 znamenajú spoločne po naviazaní na atóm dusíka 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusíkový atóm, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvomi skupinami zvolenými zo skupiny obsahujúcej aminoskupinu, Ci.3alkylovú skupinu a di-(Ci.3-alkyl)-amino-Ci.3-alkylovú skupinu, výhodnejšie aminoskupinu, metylovú a dietylaminometylovú skupinu, najmä znamená 4-amino-4metylpiperid-1-ylovú skupinu.
V jednom z výhodných uskutočnení spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu:
• sa v kroku (b) zlúčenina získaná odštiepením ochrannej skupiny hydrogenizuje v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu alebo sa spracuje jodovodíkom prípadne v prítomnosti fosforu;
• v kroku (c) sa spracuje zlúčenina získaná v kroku (b) peroxodisíranom alebo peroxidom vodíka.
Stupeň II -> I
Krok (a)
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom PG1 znamená C-i-6-alkylkarbonylovú skupinu, s vodnou bázou, výhodnejšie s alkalickou bázou ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, sa uskutočňuje spravidla pri teplote v rozsahu od 0 °C do 150 °C, výhodnejšie v rozsahu od 10 °C do 100 °C, najvýhodnejšie v rozsahu od približne 40 °C do 80 °C, prípadne v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako je napríklad toluén alebo tetrahydrofurán a jedného protického rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol alebo voda alebo ich zmes. Výhodné je použiť od 0,8 do 2, výhodnejšie od 0,9 do 1,2 ekvivalentov bázy na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca II.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa pridá približne od 0,9 do 1,1 ekvivalentu hydroxidu sodného vo forme približne 2 normálneho vodného roztoku pri izbovej teplote k zmesi zloženej z jedného ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca II a od 5 do 20 dielov metanolu a od 0,5 do 2 dielov tetrahydrofuránu (THF) vztiahnuté na 1 diel zlúčeniny všeobecného vzorca II a zohrievajú sa približne od 30 minút do 2 hodín k varu. Získaná zmes sa bez ďalšieho čistenia po ochladení ďalej spracováva v ďalšom kroku (b).
Krok (b)
Odchlórovanie, variant A
Zlúčeniny získané po odštiepení ochrannej skupiny sa spravidla hydrogenizujú v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu. Hydrogenizácia sa uskutočňuje spravidla pri teplote v rozsahu od 20 °C do 150 °C, výhodnejšie od 40
-8°C do 120 °C, najvýhodnejšie pri teplote varu riedidla, pri tlaku vodíka približne od 0,1 do 12 MPa (od 1 do 120 bar) v prítomnosti éteru, ako napríklad dietyléteru, tercbutyl-metyléteru, dioxánu alebo tetrahydrofuránu, v prítomnosti alkoholu, ako napríklad metanolu, etanolu alebo izopropanolu, v prítomnosti uhľovodíka, ako napríklad cyklohexánu alebo n-hexánu alebo v prítomnosti ich zmesi, najmä v prítomnosti riedidla pochádzajúceho z kroku (a). Namiesto vodíka je možné ako donor vodíka použiť aj kyselinu mravčiu. V tomto prípade prebieha reakcia spravidla pri normálnom tlaku a od 5 do 20 dielov kyseliny mravčej na 1 diel katalyzátora. Výhodnejšie sa použije od 0,01 do 0,90, najvýhodnejšie od 0,01 do 0,10 dielov katalyzátora zloženého z paládia na aktívnom uhlí, ktorý obsahuje od 1 do 25 %, výhodnejšie od 5 do 15 % paládia, na 1 diel zlúčeniny získanej po odštiepení ochrannej skupiny. Hydrogenizácia je ukončená spravidla pri uvedených podmienkach po uplynutí intervalu od 1 do 100 hodín, výhodnejšie od 10 do 80 hodín. Získaný surový produkt sa ďalej spracováva v ďalšom kroku po oddestilovaní rozpúšťadla bez ďalšieho čistenia.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa zmes získaná v kroku (a) zahustí do sucha a zvyšok sa rozpustí v THF a metanole. Pridá sa Pd/C (od 5 do 15%-né) a zohrieva sa pod refluxom. Po prídavku od 2 do 20 ml kyseliny mravčej sa mieša od 20 do 75 hodín. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu, odfiltruje sa a zahustí sa do sucha. Zvyšok sa suspenduje vo vode a octane, nastaví sa pomocou koncentrovaného roztoku amoniaku na slabo zásaditý a mieša sa. Kryštalický produkt sa izoluje, prípadne prekryštalizuje a vysuší sa.
Odchlórovanie, variant B
Alternatívne je možné zlúčeninu získanú po odštiepení ochrannej skupiny spracovať s jodovodíkom prípadne v prítomnosti fosforu. Reakcia spravidla prebieha pri teplote v rozsahu od 20 °C do 150 °C, výhodnejšie od 40 °C do 120 °C, najvýhodnejšie pri teplote varu riedidla, v prítomnosti polárneho rozpúšťadla, najmä karboxylovej kyseliny, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina propiónová, alebo v prítomnosti minerálnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková alebo jodovodíková alebo v prítomnosti ich zmesi alebo vody. Reakcia sa spravidla uskutoční pri normálnom tlaku, pričom sa použije od 6 do 6,5
-9ekvivalentov jodovodíka vo forme od 30 do 60%-ného vodného roztoku vztiahnuté na 1 ekvivalent zlúčeniny získanej po odštiepení ochrannej skupiny. Výhodné je reakciu uskutočniť v prítomnosti červeného fosforu, pričom sa použije od 1,0 do 3,0, výhodnejšie od 1,8 do 2,5 ekvivalentov fosforu vztiahnuté na 1 ekvivalent zlúčeniny získanej po odštiepení ochrannej skupiny. Reakcia je ukončená pri uvedených podmienkach spravidla po uplynutí intervalu od 0,5 do 10 hodín, výhodnejšie od 1 do 8 hodín. Získaný surový produkt sa ďalej spracováva v ďalšom kroku po oddestilovaní rozpúšťadla bez ďalšieho čistenia.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa zmes získaná v kroku (a) zahustí, rozpustí sa v ľadovej kyseline octovej a prikvapká sa do suspenzie červeného fosforu v kyseline jodovodíkovej (75%-nej). Zmes sa zohrieva pod refluxom od 3 do 5 hodín, odfarbí sa a neutralizuje sa. Produkt sa izoluje a vysuší.
Krok (c)
Zlúčenina získaná v kroku (b) sa oxiduje pomocou peroxodisíranu alebo peroxidom vodíka výhodnejšie v prítomnosti vodnej kyseliny. Oxidácia sa spravidla uskutočňuje pri teplote od 0 °C do 150 °C, výhodnejšie od 40 °C do 120 °C, najvýhodnejšie pri teplote varu riedidla, v prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová alebo ich zmesi, najmä v prítomnosti vody. Výhodné je použiť od 0,8 do 2,0, výhodnejšie od 0,9 do 1,5 ekvivalentov oxidačného činidla, najmä vo forme 20%- až 40%-ného vodného roztoku peroxidu vodíka alebo vo forme 20%- až 50%-ného vodného roztoku peroxodisíranu sodného vztiahnuté na ekvivalent zlúčeniny získanej v kroku (b). Oxidácia je spravidla ukončená pri uvedených podmienkach po uplynutí intervalu od 10 minút do 30 hodín, výhodnejšie od 15 minút do 24 hodín. Získaný surový produkt sa ďalej spracováva v ďalšom kroku po oddestilovaní rozpúšťadla bez ďalšieho čistenia.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa 1 ekvivalent zlúčeniny získanej v kroku (b) rozpustí v od 5%- do 15%-nej kyseline sírovej a pri teplote varu sa pridá od 0,01 do 0,10 ekvivalentov jodidu draselného a od 1,0 do 2,0, výhodnejšie od 1,2 do 1,5 ekvivalentov peroxidu vodíka vo forme 35%-ného roztoku. Zmes sa mieša od 10 do 30 minút, pridá sa vodný roztok hydrogensiričitanu sodného ako aj etanolu. Následne sa zmes nechá ochladiť na izbovú teplotu a mieša sa. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a vysuší.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa 1 ekvivalent zlúčeniny získanej v kroku (b) rozpustí v zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody (20%- až 40%ný) a zmieša sa s od 1,0 do 2,0, výhodnejšie od 1,1 do 1,6 ekvivalentmi peroxodisíranu sodného vo forme približne 30%- až 35%-ného vodného roztoku. Zmes sa mieša od 30 do 300 minút pri teplote od 20 do 75 °C. Vytvorená tuhá látka sa odfiltruje, suspenduje sa vo vode, neutralizuje sa koncentrovaným roztokom amoniaku a extrahuje sa octanom. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a zahustí. Zvyšok sa rozpustí v etanole s prídavkom etanolickej HCI a premení sa na hydrochlorid zlúčeniny všeobecného vzorca I. Kryštalický produkt sa odfiltruje a vysuší.
Stupeň III -> II
V jednom z výhodných uskutočnení spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa vynálezu:
• sa reakcia uskutoční v prítomnosti terciárneho amínu;
• sa reakcia uskutoční v rozmedzí teplôt od 0 °C do 150 °C.
Reakcia s amínom všeobecného vzorca IV je výhodné uskutočniť v riedidle ako je metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán alebo v zmesi týchto riedidiel, prípadne v prítomnosti anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo v prítomnosti terciárnej organickej bázy, napríklad trietylamínu, /V-etyldiizopropylmínu alebo pyridínu, pričom posledné uvedené môžu slúžiť súčasne aj ako rozpúšťadlo, a prípadne v prítomnosti urýchľovača reakcie ako je meďnatá soľ, zodpovedajúci amín-hydrohalogenid alebo halogenid alkalického kovu pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodnejšie ale pri teplote v rozmedzí od 20 do 120 °C. Reakciu je možné ale uskutočniť aj bez rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri normálnom tlaku, pričom sa použije od 0,8 do 2,0, výhodnejšie od 0,9 do 1,5, najvýhodnejšie od 1,0 do 1,5 ekvivalentov zlúčeniny všeobecného vzorca IV vztiahnuté na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca III. Reakcia je spravidla ukončená pri uvedených podmienkach v intervale od 15 do 600 minút, výhodnejšie od 30 do 180 minút. Získaný surový produkt sa spravidla vyčistí prekryštalizáciou alebo je možné ho bez čistenia ďalej spracovať v ďalšom kroku.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa pri izbovej teplote ku zmesi zloženej z 1 ekvivalentu zlúčeniny vzorca III, THF a/alebo metanolu a prípadne od 1 do 2 ekvivalentov trietylamínu prikvapká od 0,8 do 1,8, výhodnejšie od 1,0 do 1,6 ekvivalentov amínu všeobecného vzorca IV, najmä 1-metyl-4-aminopiperídínu alebo
4-metylpiperidín-4-ylamínu. Zmes sa mieša od 10 do 90 minút pri teplote od 20 do 80 °C. Po ochladení sa pridá voda a zmes sa mieša. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Po prekryštalizácii z octanu sa prefiltruje a vysuší.
Stupeň V-> III
V jednom z výhodných uskutočnení spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III podľa vynálezu:
• reaguje zlúčenina všeobecného vzorca V s Ci-6-karboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym derivátom v prítomnosti bázy, výhodnejšie s chloridom Ci.6karboxylovej kyseliny v prítomnosti terciárneho amínu, najvýhodnejšie s acetylchloridom v /V-etyldiizopropylamíne.
Acyláciu je výhodné uskutočniť s príslušným halogenidom alebo anhydridom v rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, éter, tetrahydrofurán, etylester kyseliny octovej, dioxán, benzén, toluén, acetonitril alebo sulfolán prípadne v prítomnosti anorganickej alebo organickej bázy, výhodnejšie v prítomnosti terciárneho amínu pri teplote od -20 do 150 °C, výhodnejšie pri teplote od -10 do 120 °C, najvýhodnejšie pri izbovej teplote. Reakciu je možné ale uskutočniť aj s voľnou kyselinou prípadne v prítomnosti prostriedku aktivujúceho kyselinu alebo dehydratačného prostriedku, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chlorovodíku, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λ/,Λ/'-dicyklohexylkarbodiimidu, /V,/V-dicyklohexylkarbodiimidu//Vhydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benzotriazolu, Λ/,Λ/’-karbonyldiimidazolu alebo
- 12Λ/,ΛΓ-tionyldiimidazolu alebo zmesi trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, pri teplotách v rozmedzí od -20 do 200 °C, výhodnejšie pri teplotách v rozmedzí od -10 do 160 °C. Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri normálnom tlaku, pričom sa použije od 0,8 do 2,0, výhodnejšie od 0,9 do 1,5, najvýhodnejšie od 1,0 do 1,5 ekvivalentov derivátu karboxylovej kyseliny vztiahnuté na 1 ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca V. Reakcia je pri uvedených podmienkach spravidla ukončená v intervale od 15 do 300 minút, výhodnejšie od 30 do 120 minút. Získaný surový produkt sa spravidla vyčistí prekryštalizáciou alebo je možné ho bez čistenia ďalej spracovať v ďalšom kroku.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa k zmesi zloženej z 1 ekvivalentu zlúčeniny všeobecného vzorca V, /V-etyldiizopropylamínu a octanu prikvapká pri teplote od 0 do 20 °C od 1,1 do 1,5, výhodnejšie 1,3 ekvivalentu acetylchloridu. Zmes sa mieša od 60 do 120 minút pri izbovej teplote a premyje sa vodou pri teplote od 40 do 90 °C. Produkt sa prekryštalizuje z etanolu, odfiltruje sa a vysuší sa.
Stupeň VI—> V
V jednom z výhodných uskutočnení spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca V podľa vynálezu:
• sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VI pomocou hydroboritanu, najmä pomocou hydroboritanu sodného v prítomnosti bázy a polárneho rozpúšťadla. Redukciu je možné uskutočniť katalytickou hydrogenáciou vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie alebo platina v rozpúšťadle ako metanol, etanol, etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, dimetylformamid/acetón, alebo ľadová kyselina octová prípadne s prídavkom kyseliny ako je kyselina chlorovodíková pri teplote od 0 do 50 °C, výhodnejšie ale pri izbovej teplote, a pri tlaku vodíka od 0,1 do 0,7 MPa (od 1 do 7 bar), výhodnejšie ale od 0,3 do 0,5 MPa (od 3 do 5 bar).
Výhodné je redukciu uskutočniť pomocou hydroboritanu zvoleného zo skupiny zloženej z hydroboritanu lítneho, hydroboritanu sodného, hydroboritanu draselného účelnejšie v riedidle ako je voda, metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykol
-13monometyléter, etylénglykoldietyléter alebo sulfolán alebo v zmesi týchto riedidiel, prípadne v prítomnosti anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného, hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo v prítomnosti terciárnej organickej bázy, napríklad trietylamínu, AFetyl-diizopropylamínu alebo pyridínu, pri teplote od -20 do +60 °C, výhodnejšie od -10 do +20 °C. Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri normálnom tlaku, pričom sa použije od 0,9 do 4,0, výhodnejšie od 1,1 do 1,9, najvýhodnejšie od 1,6 do 1,8 mol hydroboritanu vztiahnuté na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Reakcia je pri uvedených podmienkach spravidla ukončená v intervale od 15 do 600 minút, výhodnejšie od 60 do 240 minút. Získaný surový produkt sa spravidla vyčistí prekryštalizáciou alebo je možné ho bez čistenia ďalej spracovať v ďalšom kroku.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa k zmesi zloženej z 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca VI a octanu prikvapká pri teplote od 0 do 5 °C zmes zložená z približne 1,75 mol hydroboritanu sodného, vody a hydroxidu sodného vo forme približne 2N sodného lúhu. Zmes sa ďalej mieša počas intervalu od 1 do 3 hodín a potom sa zohreje na teplotu od 60 do 80 °C. Suspenzia sa prefiltruje a ochladí sa na približne 0 °C. Prekryštalizovaný produkt sa izoluje a vysuší.
Stupeň tetrachlórhomopurín-» VI
Reakciu s amínom všeobecného vzorca VIII je výhodné uskutočniť v riedidle ako je metanol, etanol, izopropanol, butanol, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, chlórbenzén, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etylénglykolmonometyléter, etylénglykoldietyléter, sulfolán alebo voda alebo v zmesi týchto riedidiel, najmä v THF, prípadne v prítomnosti anorganickej bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo v prítomnosti terciárnej organickej bázy, napríklad trietylamínu, /V-etyldiizopropylamínu alebo pyridínu, pri teplote od 0 do 80 °C, výhodnejšie od 5 do 50 °C, najvýhodnejšie pri teplote od 10 do 30 °C. Reakcia sa spravidla uskutočňuje pri normálnom tlaku, pričom sa použije od 0,7 do 1,2, výhodnejšie od 0,8 do 1,0, najvýhodnejšie približne 0,95 ekvivalentu zlúčeniny vzorca VII vztiahnuté na 1 ekvivalent tetrachlórhomopurínu zvlhčeného vodou. Reakcia je pri uvedených podmienkach spravidla ukončená v intervale od 15. do 600
- 14minút, výhodnejšie od 30 do 180 minút. Získaný surový produkt sa spravidla vyčistí prekryštalizáciou alebo je možné ho bez čistenia ďalej spracovať v ďalšom kroku.
V jednom zo zvlášť výhodných uskutočnení sa k zmesi zloženej z 1 ekvivalentu tetrachlórhomopurínu a tetrahydrofuránu prikvapká pri teplote od 10 do 20 °C roztok zložený z od 0,8 do 0,95 ekvivalentov amínu všeobecného vzorca VIII, najmä 3-chlór-4-fluóranilínu v THF. Zmes sa ďalej mieša počas intervalu od 10 do 50 minút pri izbovej teplote, pridá sa aktívne uhlie a mieša sa ďalších od 10 do 20 minút pri izbovej teplote. Následne sa reakčná zmes prefiltruje do vody, zvyšok na filtri sa premyje s THF. Vodná suspenzia sa mieša pri izbovej teplote a produkt sa následne izoluje a vysuší.
Podstatnou výhodou spôsobu podľa vynálezu je, že umožňuje technickú výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I vychádzajúcu z ľahko dostupného východiskového materiálu, síce z 2,4,6,8-tetrachlórpyrimido[5,4-ď]pyrimidínu (tetrachlórhomopurín).
Ďalšími výhodnými aspektmi spôsobu podľa vynálezu je vysoký priestorovočasový výťažok pri danom procese ako aj vysoký výťažok a čistota príslušných medziproduktov, ktoré je možné ďalej spracovať bez chromatografického čistenia.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu ako príklad uskutočnených spôsobov výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I. Slúžia iba ako možné, ako príklad uvedené postupy bez toho, aby vynález obmedzovali na ich obsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (3-Chlór-4-fluórfenyl)-(2,6,8-trichlórpyrimido[5,4-ď]pyrimidín-4-yl)amín (1)
Do suspenzie zloženej z 269,3 g tetrachlórhomopurínu zvlhčeného vodou (približne 50%-ný, zodpovedá približne 0,5 mol) v 1820 ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri teplote 15 °C prikvapkal roztok zložený z 72,78 g (0,5 mol) 3-chlór-4fluóranilínu v 200 ml THF. Zmes sa miešala 30 minút pri izbovej teplote, pridalo sa k nej 13,5 g aktívneho uhlia a miešala sa ďalších 15 minút pri izbovej teplote. Následne sa reakčná zmes prefiltrovala do 4,1 I vody, zvyšok na filtri sa premyl s
-15200 ml THF. Vodná suspenzia sa miešala 30 minút pri izbovej teplote a produkt sa následne odfiltroval a vysušil vo vákuu. Výťažok: 189 g (99,7 %, vztiahnuté na anilín), teplota topenia: 229,6 °C.
250MHz-1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 8,83 br s, 1H, NH; 7,95 dd, 1H, anilínový-H;
7,69 ddd, 1H, anilínový-H; 7,19 dd, 1H, anilínový-H.
Príklad 2 (3-Chlór-4-fluórfenyl)-(2,6-dichlór-7,8-dihydropyrimido[5,4-ď]pyrimidín-4-yl)amín (2)
Do suspenzie zloženej z 1100 g (2,902 mol) zlúčeniny 1 v 22 I octanu sa prikvapkal pri teplote 2 °C roztok zložený z 191,99 g (5,079 mol) hydroboritanu sodného v 520 ml vody a 22 ml 2N sodného lúhu. Zmes sa ďalej miešala 2 hodiny pri 10 °C a potom sa zohriala na 71 °C. Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a ochladila sa na 0 °C. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil sa pri 40 °C do konštantnej hmotnosti. Výťažok: 957,1 g (95,2 %), teplota topenia: 227,4 °C. 250MHz-1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 9,15 br s, 1H, NH; 8,79 br s, 1H, NH; 8,00 dd, 1H, anilínový-H; 7,73 ddd, 1H, anilínový-H; 7,39 t, 1H, anilínový-H; 4,55 s, 2H, CH2.
Príklad 3
1-[2,6-Dichlór-8-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-4/-/-pyrimido[5,4-ď]pyrimidín-3-yl)etanón (3)
Do suspenzie zloženej z 210,6 g (0,608 mol) zlúčeniny 2 a 176 ml Netyldiizo-propylamínu (0,95 mol) v 2,1 I octanu sa pri teplote 10 °C prikvapkalo 56,4 ml (0,789 mol) acetylchloridu. Zmes sa miešala 90 minút pri izbovej teplote a premyla sa trikrát vždy so 700 ml vody pri 60 °C. Organická fáza sa zahustila a zmiešala sa s 590 ml etanolu. Zmes sa nechala krátko zovrieť, ochladila sa na teplotu od 0 °C do 5 °C a pri tejto teplote sa ďalej miešala 30 minút. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil sa pri teplote 60 °C vo vákuu. Výťažok: 180,3 g (76,3 %), teplota topenia: 177,6 °C.
250MHz-1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 7,80 dd, 1H, anilínový-H; 7,70 s, 1H, NH; 7,55 ddd, 1H, anilínový-H; 7,151, 1H, anilínový-H; 4,89 s, 2H, CH2; 2,51 s, 3H, CH3.
-16Príklad 4
1-[6-Chlór-8-(3-chlór-4-fluórfenylamino)-2-(1-metylpiperidín-4-ylamino)-4H-pyrimido[5,4-ď]pyrimidín-3-yl)etanón (4)
Do zmesi zloženej z 123,3 g (0,317 mol) zlúčeniny 3, 740 ml THF a 61,7 ml (0,445 mol) trietylamínu sa pri izbovej teplote prikvapkalo 47,2 g (0,413 mol) 1metyl-4-aminopiperidínu. Zmes sa miešala 30 minút pri teplote 50 °C. Potom sa zmes ochladila na 40 °C, pridalo sa k nej 1480 ml vody a miešalo sa 90 minút pri teplote 10 °C. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval, premyl sa so 150 ml vody a vysušil vo vákuu pri 60 °C. Produkt sa rozpustil v 1150 ml octanu pri teplote varu. Roztok sa ochladil na 10 °C, prefiltroval a vykryštalizovaný produkt sa vysušil pri 60 °C vo vákuu. Výťažok: 128,9 g (87,2 %).
250MHz-1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) = 8,70 br s, 1H, NH; 7,80 dd, 1H, anilínový-H;
7,72 s, 1H, NH; 7,50 ddd, 1H, anilínový-H; 7,13 t, 1H, anilínový-H; 4,75 s, 2H, CH2; 4,03-3,87 m, 1H, CH2CHNCH2; 2,82-2,65 m, 2H, CH2CH2N; 2,38 s, 3H, CH3; 2,33 s, 3H, CH3; 2,33-2,19 m, 2H, CH2CH2N; 2,18-2,02 m, 2H, CHCJH2CH2; 1,75-1,60 m, 2H, CHCH2CH2.
Príklad 5 8-(3-Chlór-4-fluórfenylamino)-2-(1-metylpiperidín-4-ylamino)pyrimido[5,4-ď]pyrimidín (5)
Do zmesi zloženej z 9 g (0,019 mol) zlúčeniny 4, 81 ml metanolu a 9 ml THF sa pridalo 9 ml 2N sodného lúhu a zmes sa zohrievala 1 hodinu pod refluxom. Potom sa pridalo.0,45 g Pd/C (10%-ného) a pri teplote varu sa prikvapkalo 4,5 ml kyseliny mravčej. Zmes sa nechala vrieť pod refluxom 24 hodín, prefiltrovala sa a zahustila sa až po zvyšok vo vákuu. Zvyšok sa zmiešal s 90 ml vody a 7,2 ml koncentrovanej kyseliny bromovodíkovej a pri izbovej teplote sa pridalo 3,9 ml peroxidu vodíka (30%-ného). Zmes sa miešala 5 hodín pri izbovej teplote, vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a premyl sa vodou. Zvyšok na filtri sa rozpustil v metanole, voľná báza sa vyzrážala prídavkom 30 ml vody a 2 N sodného lúhu. Výťažok: 4,95 g (66 %).
- 17Príklad 6 [6-(4-Amino-4-metylpiperidín-1-yl)-2-chlór-7,8-dihydropyrimido[5,4-ď|pyrimidín-4-yl]-
3-chlór-4-fluórfenyl)amín (6)
Do suspenzie zloženej z 100 g (0,257 mol) zlúčeniny 3 v 690 ml metanolu sa pri teplote 60 °C prikvapkala zmes zložená z 30,8 g (0,270 mol) 4-metylpiperidín-4ylamínu a 100 ml metanolu. Zmes sa miešala 1 hodinu pri 60 °C, nechala sa ochladiť na teplotu 40 °C, pridalo sa 280 ml 2N sodného lúhu a zmes sa miešala 3 hodiny pri 60 °C. Následne sa oddestilovalo 300 ml metanolu a pridalo sa 600 ml vody. Zmes sa miešala 5 minút pri izbovej teplote, prefiltrovala sa a zvyšok sa premyl s 250 ml vody, trikrát s 50 ml acetónu, 100 ml metyl-terc-butyléteru a vysušil sa pri 40 °C vo vákuu. Výťažok: 100,5 g (92,2 %), teplota topenia: 211,5 °C. 400MHz-1H-NMR (DMSO) δ (ppm) = 8,55 br s, 1H, NH; 8,05 dd, 1H, anilínový-H;
7,78 ddd, 1H, anilínový-H; 7,47 t, 1H, anilínový-H; 6,90 br s, 1H, NH; 4,28 s, 2H, CH2; 3,68 m, 2H, CH2; 3,45 m, 2H, CH2; 3,32 brs, 2H, NH2; 1,37 m, 4H, 2CH2; 1,05 s, 3H, CH3.
Príklad 7 [6-(4-Amino-4-metylpiperidín-1-yl)-4-(3-chlór-4-fluórfenylamino)pyrimido[5,4-ď]pyrimidín (7)
Odchlórovanie
Do suspenzie zloženej z 11,7 g (0,378 mol) červeného fosforu v 150 ml kyseliny jodovodíkovej (57%-nej, 1,134 mol) sa prikvapkala zmes s teplotou 90 °C zložená z 80 g (0,182 mol) zlúčeniny 6 v 160 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes sa zohrievala 4 hodiny pod refluxom, pridalo sa 5 g aktívneho uhlia, prefiltrovala sa a zvyšok sa postupne premyl ľadovou kyselinou octovou a vodou. Filtrát sa za intenzívneho miešania prikvapkal do roztoku zloženého z 270 ml vody, 270 ml metanolu a 270 ml sodného lúhu (50%-ný). Zmes sa ďalej miešala 30 minút pri 15 °C a vyzrážaná tuhá látka sa odfiltrovala. Táto sa dvakrát premyla s 500 ml vody, následne sa suspendovala v 500 ml vody, odfiltrovala sa a pri 45 °C sa vysušila vo vákuu. Výťažok: 65,2 g (91,9 %).
-18Oxidácia, variant A
Do roztoku zloženého z 34 g (0,084 mol) odchlórovanej zlúčeniny v 500 ml vody a 38,7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pri teplote varu pridalo 0,35 g (0,002 mol) jodidu draselného a 10,9 ml (0,112 mol) 35%-ného peroxidu vodíka. Zmes sa miešal 20 minút, pridal sa roztok 7 g hydrogensiričitanu sodného v 10 ml vody ako aj 150 ml etanolu. Následne sa zmes pomaly ochladila na izbovú teplotu a ďalej sa miešala 3 hodiny. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil sa vo vákuu pri 40 °C. Výťažok: 34,3 g (84,1 %) vo forme sulfátu.
Suspenzia obsahujúca 42 g sulfátu v 600 ml vody a 40 ml koncentrovaného roztoku amoniaku sa extrahovala s 1,5 I octanu. Spojené organické fázy sa premyli vodou, vysušili sa síranom sodným a zahustili sa vo vákuu až po začiatok kryštalizácie. Zvyšok sa miešal 2 hodiny pri 0 °C, vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil vo vákuu. Výťažok: 25,5 g (76,6 %).
Oxidácia, variant B
K roztoku zloženému z 10 g (0,025 mol) odchlórovanej zlúčeniny v 100 ml vody a 5,7 ml ľadovej kyseliny octovej sa pri izbovej teplote prikvapkal roztok obsahujúci 8,9 g (0,037 mol) peroxodisíranu sodného v 25 ml vody. Zmes sa miešala 30 minút pri 60 °C a cez noc pri izbovej teplote. Potom sa pridalo 200 ml octanu a 30 ml koncentrovaného roztoku amoniaku. Fázy sa oddelili, vodná fáza sa extrahovala s 100 ml octanu a spojené organické fázy sa zahustili dosucha. Zvyšok sa rozpustil v 140 ml octanu pre teplote varu, potom sa oddestilovalo 80 ml octanu a zvyšok sa ochladil na 0 °C. Vykryštalizovaný produkt sa odfiltroval a vysušil sa vo vákuu. Výťažok: 6,2 g (63,9 %).

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-c/]pyrimidínov všeobecného vzorca (I) kde
    R1 znamená atóm vodíka alebo Ci-C6-alkýlovú skupinu,
    R2 znamená prípadne substituovanú C6-Cio-arylovú skupinu,
    R3znamená atóm vodíka alebo Ci-C6-alkýlovú skupinu, a
    R4 znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú CrC6-alkylovú skupinu, C3C6-alkenylovú skupinu, C3-C8-cykloalkýlovú skupinu alebo 4- až 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu dusíkový atóm, alebo
    R3 a R4 znamenajú spoločne prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka, na ktorý sú tieto naviazané, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca II kde R1, R2, R3 a R4 majú určený význam a PG1 znamená vhodnú ochrannú skupinu, (a) sa po odštiepení ochrannej skupiny, (b) spracuje pomocou redukčného činidla, a (c) potom sa spracuje s oxidačným činidlom.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že ochrannou skupinou je Ci-6-alkylkarbonylová skupina a táto sa odštiepi spracovaním s vodnou bázu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina získaná po odštiepení ochrannej skupiny sa v kroku (b) hydrogenizuje v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu alebo s jodovodíkom prípadne v prítomnosti fosforu.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina získaná v kroku (b) sa v kroku (c) spracuje s peroxodisíranom alebo peroxidom vodíka.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca III (IH) (IV) v ktorom R1, R2 a PG1 majú určený význam, reaguje s amínom všeobecného vzorca IV
    R3R4NH v ktorom R3 a R4 majú určený význam, prípadne s v prítomnosti bázy.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční v prítomnosti terciárneho amínu.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutoční pri teplote v rozsahu od 0 °C do 150 °C.
  8. 8. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca III podľa nároku 5, v y z n a čujúci sa t ý m, že sa do zlúčeniny všeobecného vzorca V v ktorom R1 a R2 majú uvedený význam, zavedie vhodná ochranná skupina (PG1).
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca V reaguje s Ci-6-karboxylovou kyselinou alebo jej reaktívnym derivátom v prítomnosti bázy.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 8 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca V reaguje s chloridom Ci-6-karboxylovej kyseliny v prítomnosti terciárneho amínu.
  11. 11. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca V podľa nároku 8, v y z n a -čujúci sa t ý m, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VI v ktorom R1 a R2 majú uvedený význam.
    (VI)
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že redukcia sa uskutoční s hydroboritanom.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že redukcia sa uskutoční s hydroboritanom sodným v prítomnosti bázy a polárneho rozpúšťadla.
  14. 14. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca VI podľa nároku 11, vy značujúci sa tým, že 2,4,6,8-tetrachlórpyrimido[5,4-c(]pyrimidín reaguje s amínom všeobecného vzorca VIII
    R1R2NH (VIII) v ktorom R1 a R2 majú určený význam.
  15. 15. 2-Chlór-4,6-diamino-7,8-dihydropyrimido[5,4-c/]pyrimidín všeobecného vzorca II (II) v ktorom R1, R2, R3 a R4 majú určený význam a PG1 znamená Ci.6-alkanoylovú skupinu, ako medziprodukt pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
  16. 16.4-Amino-2,6-dichlór-7,8-dihydropyrimido[5,4-c/]pyrimidín všeobecného vzorca III (m)
    Cl
    -23v ktorom R1 a R2 majú určený význam a PG1 znamená C-i-6-alkanoylovú skupinu, ako medziprodukt pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
  17. 17. 4-Amino-2,6-dichlór-7,8-dihydropyrimido[5,4-ď|pyrimidín všeobecného vzorca V (V) v ktorom R1 a R2 majú určený význam, ako medziprodukt pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
  18. 18. 4-Amino-2I6>8-trichlórpyrimido[5,4-d]pyrimidín všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom R1 a R2 majú určený význam, ako medziprodukt pri výrobe zlúčeniny všeobecného vzorca I spôsobom podľa nároku 1.
SK1198-2003A 2001-03-30 2002-03-26 Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty SK11982003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10115921A DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2001-03-30 Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
PCT/EP2002/003353 WO2002079202A1 (de) 2001-03-30 2002-03-26 Verfahren zur herstellung von 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11982003A3 true SK11982003A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=7679773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1198-2003A SK11982003A3 (sk) 2001-03-30 2002-03-26 Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6680384B2 (sk)
EP (1) EP1383770B1 (sk)
JP (1) JP4451066B2 (sk)
KR (1) KR20030086338A (sk)
CN (1) CN1252072C (sk)
AT (1) ATE277052T1 (sk)
BR (1) BR0208534A (sk)
CA (1) CA2442061C (sk)
CZ (1) CZ296237B6 (sk)
DE (2) DE10115921A1 (sk)
DK (1) DK1383770T3 (sk)
ES (1) ES2224073T3 (sk)
HR (1) HRP20030781A2 (sk)
HU (1) HUP0303590A3 (sk)
MX (1) MXPA03008811A (sk)
PL (1) PL362922A1 (sk)
PT (1) PT1383770E (sk)
SI (1) SI1383770T1 (sk)
SK (1) SK11982003A3 (sk)
TR (1) TR200402474T4 (sk)
WO (1) WO2002079202A1 (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007511467A (ja) 2003-05-14 2007-05-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
MXPA06001601A (es) 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102127057A (zh) 2004-03-15 2011-07-20 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2005118555A1 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
SI1942898T2 (sl) 2005-09-14 2014-08-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa
US20070060529A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1924567B1 (en) 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
RS51965B (sr) * 2006-09-13 2012-02-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Upotreba 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za lečenje dijabetesa, kancera, autoimunih poremećaja i hiv infekcije
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US20020198380A1 (en) 2002-12-26
DK1383770T3 (da) 2004-12-20
CA2442061A1 (en) 2002-10-10
BR0208534A (pt) 2004-03-23
EP1383770A1 (de) 2004-01-28
PT1383770E (pt) 2004-11-30
PL362922A1 (en) 2004-11-02
SI1383770T1 (sl) 2005-02-28
HK1064091A1 (en) 2005-01-21
DE50201120D1 (de) 2004-10-28
ES2224073T3 (es) 2005-03-01
US20040059114A1 (en) 2004-03-25
CN1500091A (zh) 2004-05-26
TR200402474T4 (tr) 2004-12-21
HUP0303590A2 (hu) 2004-03-01
JP4451066B2 (ja) 2010-04-14
DE10115921A1 (de) 2002-10-02
KR20030086338A (ko) 2003-11-07
WO2002079202A1 (de) 2002-10-10
CZ20032654A3 (cs) 2004-02-18
HRP20030781A2 (en) 2005-06-30
HUP0303590A3 (en) 2004-11-29
MXPA03008811A (es) 2004-02-18
CN1252072C (zh) 2006-04-19
ATE277052T1 (de) 2004-10-15
EP1383770B1 (de) 2004-09-22
CA2442061C (en) 2010-06-29
US6680384B2 (en) 2004-01-20
CZ296237B6 (cs) 2006-02-15
JP2004525944A (ja) 2004-08-26
US6849734B2 (en) 2005-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11982003A3 (sk) Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty
JP5937087B2 (ja) ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法
US5017701A (en) Process for the preparation of purine derivatives
RU2523793C2 (ru) Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
EP4153599A1 (en) Process for manufacturing alkyl 7-amino-5-methyl-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyridine-carboxylate
EP1776367A1 (en) Synthesis of 6,7-dihydro-5h-imidazoý1,2-a¨imidazole-3-sulfonic acid amides
EP0929552B1 (en) Acridone derivatives and method of preparation of 8-hydroxy imidazoacridinone derivatives
JPH0641135A (ja) イミダゾプテリジン誘導体及びその製造方法
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
US5254716A (en) Intermediates, and processes thereto, for the preparation of 5,6-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidines
JP3527255B2 (ja) ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法
US20040254181A1 (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
AU1150097A (en) Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
EP0373531A1 (en) Novel pyridobenzoxazine derivative
JPH04210984A (ja) 環生成されたイミノチアゾールの製法及び中間体
CA2627590A1 (en) Method for the production of quinazolinone derivatives
WO2011016016A9 (en) Processes for the preparation of vardenafil
CZ2019458A3 (cs) Způsob přípravy bictegraviru a pevná forma bictegraviru
JPH06228139A (ja) 三環結合ヒドロキシグアニジン、その製造法及びそれを含む抗癌組成物
HK1231871A1 (en) A process for the preparation of compound and synthetic intermediates thereof
HK1205105A1 (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体
CN101627041A (zh) 合成(3-烷基-5-哌啶-1-基-3,3a-二氢-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-氨基衍生物和中间体的方法和中间体