SK11952003A3 - Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents
Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK11952003A3 SK11952003A3 SK1195-2003A SK11952003A SK11952003A3 SK 11952003 A3 SK11952003 A3 SK 11952003A3 SK 11952003 A SK11952003 A SK 11952003A SK 11952003 A3 SK11952003 A3 SK 11952003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000085 vanilloid receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- -1 phenyl R 12 Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 claims description 9
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- YYASVUNKUYCHIU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-4,4-dimethylpent-1-en-3-one Chemical compound CN(C)C=C(C(=O)C(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YYASVUNKUYCHIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OGJSXKLSNLMPCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 OGJSXKLSNLMPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BOBBYBHJYYJHHQ-UHFFFAOYSA-N 7-tert-butyl-6-(4-chlorophenyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=NC=2NC(=S)NC(=O)C=2C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BOBBYBHJYYJHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- HYSLHVMRVBBRIG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C(=O)NC(C)=NC2=C1 HYSLHVMRVBBRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 4
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(=O)NC(=S)N1 BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 BJLUORNGPCXNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 101000633069 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000045756 human TRPV1 Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBHVWQOHJJPTNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3,3-dimethylbutan-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(=N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 IBHVWQOHJJPTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QATHVLKLWVUSRC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-phenylpentan-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QATHVLKLWVUSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEQPTRDAKBTIGJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7-propan-2-yl-1H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=CC2=C(NC(NC2=O)=O)N=C1C(C)C QEQPTRDAKBTIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003185 4 aminobutyric acid B receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046823 Uterine spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N protriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC2=CC=CC=C2C(CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102200088205 rs104894271 Human genes 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229940118176 surmontil Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 229940035276 tofranil-pm Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
- 229940045977 vivactil Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález bov ich prípravy, ich kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 a R2 spoločne sú skupina
- (R8) =N-C (0)-,
-NH-C (SR6) =N-C (0)-, skupina -NR7-Cskupina -N=C (SR9)-NR10-C (0)-, skupina -NRn-X-NR12C(O)-, skupina -NH-X-NH-, skupina -NH-X-N=C (R')-, skupina skupina skupina atóm N
-NH-X-NH-CH2-, skupina -N=Z-NH-, skupina -N=Z-NH-CH2-, a skupina -N=Z-N=C (R14)-, kde X je C (S) alebo skupina C(O)-C(C); Z je CR15; R6 je Ci-C4-alkylová skupina;
-N=Z-NH-C(0)C (0) , skupina alebo skupina substituenty R7 a R8 sú -alkylová skupina, C3-Cg-cykloalkylová skupina, alebo spolu so susediacimi atómami tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh; R9 a R10 sú spolu Ci~C4-alkylénová skupina; R11 je atóm vodíka; Ci-C4-alkylová skupina; C3-C. lová skupina substituovaná skupinou C (0) OCi-C4-alkyl; fenylová každý nezávisle atóm vodíka, Ci-C4je atóm fenylová skupina vodíka, alkyalebo je atóm skupina vodíka, substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R skupina NH2; Ci-C4-alkylová skupina; alebo substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 atóm halogénu, skupina NH2, alebo C-.-C4-alr e e r t- c r * · C r r < - ,- C f koxylová skupina; R14 je atóm vodíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina NH2, Ci-C4-alkylová skupina alebo
Ci-C4-alkoxylová skupina; a R15 je atóm vodíka, atóm halogénu, Ci-C4-alkylová skupina, Ci-C4-alkoxylová skupina alebo skupina SCH2C (0) OC (CH3) 3;
R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-Cs-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(O) OCi-C4-alkyl;
R4 je atóm vodíka; atóm halogénu; skupina NH2; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná skupinou OH; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH; alebo skupina C(O)OCi-C6-alkyl; päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo alifatický heterocyklus;
R5 je atóm vodíka; skupina OH; skupina NH2; atóm halogénu; Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; pyridinylová skupina; skupina NH-Ci-C4-alkyl; alebo skupina N=CHN (Ci-C4-alkyl) 2;
s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[ 3,2-d] pyrimidín-2,4 (1H, 3ŕí) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [3,2-d]-pyrimidin;
vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Zlúčeniny podľa vynálezu existujú vo voľnej forme alebo vo forme solí, napríklad vo forme adičných solí so zásadou alebo s kyselinou. Rozumie sa, že vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme, práve tak ako vo forme soli, napríklad ako trifluóracetát alebo hydrochlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami na farmaceutické použitie podľa vynálezu zahŕňajú zvlášť hydrochloridové soli.
Špeciálnejšie príklady substituentov R1 a nu -NRUC(O)NR12C(O)-, skupinu -NHC(S)NHC(0)
-NH-, skupinu -NH-C(S)-NH-, skupinu -NH-C(0)-C(O)-NH-,
-NH-C(O)-N=C(C1)-, skupinu -NH-C(0)-N=C(OCH3)-,
-N=C(NH)
R2 zahŕňajú skupiskupinu -NH-C(O)skupinu skupinu -NH-C(O)skupinu skupinu skupinu 2-, skupinu -NH-C(0)-N=CH-, skupinu
-NH-C (SCH3)=N-C(0)-, skupinu -N=CH-NH-,
-N=CH-NH-CH2-, skupinu -N=C [SCH2C (0) OC (CH3) 3] -NH-C (0)-, -N=CH-NH-C(0)-, skupinu -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupinu
-N=C(NH2)-NH-C(O)-, skupinu -N=C (CH3)-NH-C (0)-, skupinu -N=C(C1)-N=C(C1)-, skupinu -N=C (Cl)-N=C (NH2)-, skupinu -N=C(OCH3)
-NH-C(0)-NH-CH2-, skupinu -N=N-NH-,
-N=C(OCH3)-, skupinu -N=C (OCH3)-N=C (NH2)-, skupinu -N=CH-N=C(NH2)-, skupinu -N=CH-N=CH-, skupinu x / H‘°'CH2 S O
N=C—N—CT a skupinu e’ L, θ
ch2 2
Päťčlenný alebo šesťčlenný aromatický alebo alifatický heterocyklus pre substituent R4 môže byť napríklad tiofenylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina a ich deriváty (Ci-C4-alkylderiváty, OCi-C4-alkylderiváty, halogénderiváty atď.), avšak možnosti sa neobmedzujú len na tento výpočet.
Alkylové skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu mať rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec.
Vo všeobecnom vzorci I sú preferované nasledujúce významy, a to nezávisle, súhrnne alebo v akejkoľvek kombinácii alebo subkombinácii:
(a) R1 a R2 spolu tvoria dvoj väzbovú skupinu -NHC(0)NHC(0)- alebo dvojväzbovú skupinu -NHC(S)NHC(0)-;
(b) R3 je atóm vodíka;
(c) R4 je fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, napríklad chlóru alebo fluóru, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci.-C6-haloalkylovou skupinou, alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; a (d) R5 je rozvetvená alebo nerozvetvená Ci-C6~alkylová skupina, napríklad izopropylová, terc-butylová alebo Cs-Cg-cykloalkylová skupina.
Najviac preferované sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 spolu tvoria skupinu -NH-C(S)-NH-C(0)-; R3 je atóm vodíka; R4 je fenylová skupina; alebo fenylová skupina substituovaná atómom halogénu, Ci-C4-alkylovou skupinou, Ci-C4-haloalkylovou skupinou, alebo Ci-C4-alkoxylovou skupinou; a R5 je Ci-C4-alkylová skupina; alebo C3-C6-cykloalkylová skupina.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyznačujúceho sa tým, že zahŕňa krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy, sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R1 a R2 majú skôr uvedené významy;
a výsledná zlúčenina sa získa vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, získané týmto spôsobom, sa môžu ďalej derivatizovať; napríklad zlúčenina všeobecného vzorca ľ, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(OH)-N=C(OH)-, reakciou napríklad s oxychloridom fosforečným poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3, R4 r r ' a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C (R15')-N=C (R14')-, kde R14' je atóm chlóru a R15' je skupina OH alebo kde R14' a R15' sú atómy chlóru. Tieto dve zlúčeniny sa môžu ďalej derivatizovať štandardnými metódami, čím vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C (R15) -N=C (R14)-, kde R14 a R15 majú skôr uvedené významy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, môžu pri štandardných podmienkach reagovať s vodíkom za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3, R4 a R5 majú skôr uvedené významy a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=CH-NH-CH2-.
Všeobecne sa reakcie môžu uskutočňovať štandardnými postupmi. Výťažok zlúčenín všeobecného vzorca I sa však zvýši, keď sa minimalizuje hydrolýza enamínu späť na ketón, napríklad na 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanón. Pri reakcii sa v priebehu prvých 12 až 20 hodín udržiava teplota reakčného roztoku pod 75°C, výhodne pod 73°C. Potom sa reakčná zmes zahrieva na asi 100°C 2 až 4 hodiny, výhodne 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni použitím zmesi toluén-heptán. Ako iné zmesi rozpúšťadiel môžu slúžiť zmesi aromatických uhľovodíkov s nižšími (C3-C8)-alifatickými uhľovodíkmi. Spracovanie vodou, nasledované zrážaním, poskytne voľnú zásadu. Soli sa pripravia použitím štandardných postupov, ktoré sú odborníkovi známe. Tak napríklad 6-(4-chlórfenyl) -7- (1,1-dimetyletyl) -2, 3-dihydro-2-tioxopyrido [2,3-cŕ]pyrimidin-4 (1H)-ón sa môže prečistiť buď ako draselná soľ, ktorá sa potom prevedie na voľnú kyslú formu a rekryštalizuje sa z etanolu a vody, alebo izoláciou surovej voľnej kyslej formy a následnou rekryštalizáciou z etanolu a vody. Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť ďalej derivatizované za tvorby rôznych zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť napríklad v prvom stupni Pd-katalyzovanou aryláciou pinakolónu 4-brómr · « e
chlórbenzénom v toluéne za prítomnosti terc-butoxidu sodného (1,5 až 3,0 ekvivalentu), čím sa získa ketónový medziprodukt. Paládiový katalyzátor je octan paládnatý alebo iný paládiový katalyzátor ako je napríklad Pd2(dba)3. Terc-butoxid sodný slúži ako zásada; môžu sa však použiť aj iné vhodné zásady ako je bis(trimetylsilyl)amid lítny alebo bis (trimetylsilyl)amid sodný. Reakcia sa uskutočňuje v toluénovom roztoku. Ako iné rozpúšťadlá je možné použiť tetrahydrofurán alebo xylén. Reakčná teplota je asi 80 až 110°C. Toluénový roztok surového produktu sa priamo použije v ďalšom stupni, a to po extraktívnom odstránení paládia pôsobením vodného roztoku L-cysteínu a tiosíranu sodného a po azeotropickom odstránení vody. Katalyzátor je.možné odstrániť aj inými metódami, ako napríklad použitím aktívneho uhlia. V druhom stupni sa ketónový medziprodukt podrobí napríklad reakcii s dimetylacetálom N,N-dimetylformamidu, čím sa pripraví enamínový
| medziprodukt, | 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-1- |
| -penten-3-ón. | Táto reakcia sa najlepšie uskutočňuje v toluéne |
alebo v inom vhodnom aromatickom alebo alifatickom uhľovodíkovom rozpúšťadle, a to pri teplote refluxu. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť napríklad ako je opísané v príkladoch 1 a 2.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe alebo sa dajú pripraviť zo zodpovedajúcich známych zlúčenín, alebo sa dajú pripraviť napríklad ako je opísané v príkladoch 1 a 2.
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami (ďalej účinné látky podľa vynálezu) majú farmakologickú aktivitu a sú použiteľné ako farmaceutické kompozície. Účinné látky podľa vynálezu zvlášť pôsobia ako blokátory ľudského vaniloidného receptora 1 (hVRl).
Interakciu účinných látok podľa vynálezu s vaniloidným receptorom je možné demonštrovať na ich schopnosti blokovať tok iónov cez iónové kanály vaniloidného receptora 1, napríklad meraním intracelulárnych hladín vápnika, napríklad fluorometrickým ( r r r stanovením vápnika pomocou kalcium-senzitívnej farby ako je metóda TLIPR, alebo stanovením prijmú 45Ca alebo refluxu 14C-guanidinia, ako je ukázané v nasledujúcej testovacej metóde.
Fluorescenčný test
Kultúry ovariálnych buniek čínskeho králika (Chinese Hamster Ovary, CHO), exprimujúce iónové kanály ludského vaniloidného receptora 1, sa pripravia podlá štandardných protokolov (Mclntyre a kol., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)). Aktivita testovaných zlúčenín sa skúma fluorescenčným testom použitím kalcium-senzitívnch farieb na meranie zmien koncentrácie [Ca2+]i. Bunky sa adsorbujú v množstve 25 000 na jamku v 96-jamkových čiernych doštičkách Costar s jamkami s hladkým dnom, a kultivujú sa pri 37 °C v 5% CO2 v médiu MEM cez noc. V deň testu sa bunky inkubujú 30 minút pri laboratórnej teplote buď v 2 μΜ fura-2/ΑΜ alebo v 2 μΜ fura-6F (Molecular Probes) v testovom pufri (Hank's Balanced Sált Solution (HBSS, Invitrogen), obsahujúcom 10 mM N-2-hydroxyetylpiperazín-N'-2-etánsulfónovej kyseliny (HEPES), pH 7,4, obsahujúcej 0,01% pluronic F-127. Po dvojnásobnom premytí testovým pufrom sa do každej jamky pridá 100 μΐ testového pufra, alebo kde je to potrebné, testovanej zlúčeniny (v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ na konci) a doštička sa umiestni do Molecular Devices Flexstation. Fluorescencia sa meria v priebehu 1 minúty v 4-sekundových intervaloch pri excitačných vlnových dĺžkach 340 a 380 nm a emisnej vlnovej dĺžke 520 nm. Iónové kanály ludského vaniloidného receptora 1 sa stimulujú aplikáciou buď agonistu kapsaicínu alebo nízkym pH. Po asi 17 sekundách sa k bunkám pridá 20 μΐ kapsaicínu doplneného na 6-násobnú výslednú koncentráciu. V pokusoch s nastaveným pH sa k bunkám pridá 100 μΐ samotného HBSS, pH 7,4 (obsahujúceho testovanú zlúčeninu) a 20 μΐ 60 mM kyseliny 2-[N-morfolino]etánsulfónovej (MES) v HBSS. Hodnota pH tohto roztoku sa nastaví tak, že poskytne žiadanú hodnotu pH po zriedení 1:6.
r r
Pomer intenzít fluorescencie po excitácii pri 340 a 380 nm sa vypočíta pre každý časový bod. Agonistom vyvolaná odpoveď sa vypočíta ako stredná hodnota pomeru rozdielu v štyroch časových bodoch po stimulácii a bazálneho pomeru.
Účinné látky podľa vynálezu v skôr uvedenom teste účinne blokujú príjem Ca v rozsahu od 1 nM do 10 μΜ.
Analgetická aktivita účinných látok podľa vynálezu môže byť špecificky demonštrovaná použitím štandardných testovacích metód, napríklad ako je opísané v nasledujúcom teste.
Antihyperalgezické účinky na modeli neuropatickej bolesti u myší
Účinné látky podľa vynálezu sú silné a účinné antihyperalgezické činidlá po perorálnom podaní v nasledujúcom modeli neuropaticke j bolesti u myší. Periferálna neuropatia sa vyvolá čiastočným podviazaním ľavého sciatického nervu. Mechanická hyperalgézia sa posudzuje z prahov odtiahnutia lapky, meraných na ipsilaterálnej (podviazanej) a kontralaterálnej (nepodviazanej) zadnej nohe použitím štandardných metód tlaku na labku. Účinok testovanej zlúčeniny sa študuje 11-15 dní po podviazaní. Stredný prah pre odtiahnutie ľavej (podviazanej) labky ± stredná odchýlka sa porovnáva s hodnotou pre pravú (nepodviazanú) labku.
Účinné látky podľa vynálezu sa podávajú napríklad orálne v zmesi 20% cremophor/voda v objeme 1 ml. Percentuálne hodnoty hyperalgézie po podaní látky sa získajú porovnaním s hodnotou pred podaním pre pravú (nepodviazanú) labku, čo umožní získať skutočné meradlo na zníženie hyperalgézie, bez komplikácií spôsobených akýmkoľvek účinkom zlúčeniny na pravú labku. Jediné orálne podanie účinných látok podľa vynálezu spôsobí vysoko účinný zvrat mechanickej hyperalgézie v čiastočne denervovanej potkanej zadnej labke. Účinné látky podľa vynálezu vyvolávajú zvrat mechanickej hyperalgézie v dávkach 0,1 až 100 mg/kg a vykazujú rýchly nástup aktivity a dlhý účinok.
« ♦ e r
Účinné látky podlá vynálezu sú teda použiteľné ako blokátory vaniloidného receptora, napríklad pri terapii ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa zúčastňuje aktivácia vaniloidného receptora. Také stavy zahŕňajú zvlášť bolesť, napríklad bolesť kostí a kĺbov (osteoartritída), rakovinovú bolesť, myofasciálnu bolesť (poranenie svalov, fibromyalgia) a bolesť pri operáciách (všeobecná chirurgia, gynekologická chirurgia).
Účinné látky podľa vynálezu sú zvlášť použitelné v terapii alebo prevencii chronickej bolesti, zvlášť bolesti pri zápaloch, napríklad pri chronických zápaloch, zápalových ochoreniach, napríklad zápalových ochoreniach dýchacích ciest, napríklad COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease), alebo astmy, kašľa, močovej inkontinencie, migrény, viscerálnych porúch (napríklad zápalového črevného ochorenia), nádchy, cystitídy, napríklad intersticiálnej cystitídy, pankreatitídy, uveitídy, zápalových porúch kože a reumatoidnej artritídy.
Účinné látky podľa vynálezu sú tak použiteľné ako antagonisty vaniloidného receptora, napríklad na terapiu bolesti rôznej genézy alebo etiológie, a ako protizápalové a/alebo protiedemické účinné látky na terapiu zápalových reakcií, ochorení alebo stavov, práve tak ako na terapiu alergických reakcií. Vzhľadom na ich analgezicko/protizápalový profil sú použitelné na terapiu bolesti spojenej so zápalom, na terapiu hyperalgézie a najmä na terapiu silnej chronickej bolesti. Sú napríklad užitočné na terapiu bolestí, zápalov a/alebo edémov, spôsobených traumou, napríklad spojených s popáleninami, vytknutím, zlomeninami a pod., po chirurgických zákrokoch, napríklad ako pooperačné analgetiká, práve tak ako na terapiu bolesti pri zápaloch rôznej genézy, napríklad na terapiu osteoartritídy a reumatoidnej artritídy a reumatického ochorenia, tenosynovitídy a dny. Ďalej sú vhodné ako analgetiká na terapiu bolesti, spojenej napríklad s angínou, menštruáciou alebo rakovinou. Ako protizápalové/protiedemické účinné látky sú ďalej užitočné napríklad na terapiu zápalových kožných porúch, napríklad lupienky a ekzému.
r e r r r
Ako blokátory vaniloidného receptora sú účinné látky podľa vynálezu použiteľné na relaxáciu hladkého svalstva, napríklad na terapiu kŕčov gastrointestinálneho traktu alebo maternice, napríklad pri terapii Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy alebo pankreatídy.
Účinné.látky podľa vynálezu sú použiteľné najmä ako činidlá na terapiu hyperreaktivity dýchacích ciest a na terapiu zápalov, spojených s ochorením dýchacích ciest, zvlášť astmy. Okrem toho účinné látky podľa vynálezu môžu byť napríklad použité na čiastočné alebo úplné potlačenie hyperreaktivity dýchacích ciest pri astme.
Zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je možné aplikovať predložený vynález, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo genézy, vrátane intrinsickej, a zvlášť extrinsickej astmy. Účinné látky podľa vynálezu sú teda použiteľné na terapiu alergickej astmy, práve tak ako napríklad astmy vyvolanej námahou, astmy z povolania, astmy vyvolanej po bakteriálnej infekcii, iných nealergických astiem a syndrómu sípavého kašľa s piskotom u detí (wheezy infant syndróme).
Účinnosť terapie astmy sa prejaví znížením frekvencie alebo sily symptomatického záchvatu, napríklad akútneho bronchokonstrikčného záchvatu a menšou potrebou inej symptomatickej terapie, napríklad protizápalovej (napríklad kortikosteroidnej) alebo bronchodilatačnej (napríklad β2 adrenergickej) terapie.
Medzi zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je aplikovateľný predložený vynález, patria ďalej pneumokonióza (zápalové pľúcne ochorenie, obvykle z povolania, často sprevádzajúce opakované vdychovanie prachov) akejkoľvek genézy, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a najmä bysinózy.
Ďalšie zápalové alebo obštruktívne ochorenia a stavy dýchacích ciest, pri ktorých sa môžu účinné látky podľa vynálezu pou žiť, zahŕňajú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (adult respirátory distress syndróme, ARDS), chronické obštruktívne ochorenie plúc alebo dýchacích ciest (COPD alebo COAD) a bronchitídu. Účinné látky podlá vynálezu sa môžu tiež použiť na terapiu alergickej a vazomotorickej rinitídy.
Okrem uvedených indikácií sú účinné látky podlá vynálezu indikované tiež na použitie v terapii septického šoku, napríklad ako antihypovolemické a/alebo antihypotenzné látky, pri terapii zápalového ochorenia čriev, mozgového edému, bolestí hlavy, migrény, zápalových kožných ochorení ako sú ekzémy a psoriáza, a zápalových porúch čriev, napríklad syndrómu dráždivého tračníka (irritable bowel syndróme), Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, cystitídy, napríklad intersticiálnej cystitídy, nefritídy alebo uveitídy.
Účinné látky podlá vynálezu sa môžu podávať in vivo buď samotné alebo v kombinácii s inými farmaceutický aktívnymi látkami, účinnými pri terapii ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa zúčastňujú aktivácie vaniloidného receptora, vrátane inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2), ako sú špecifické inhibítory COX-2 (napríklad celecoxib a rofecoxib) a nesteroidné protizápalové látky (NSAID) (napríklad kyselina acetylsalicylová, deriváty kyseliny propiónovej), tricyklických antidepresantov (napríklad Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfranil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipramin®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®), antikonvulsantov (napríklad karbamazepín, oxkarbazepín, gabapentín), antagonistov bradykinínu BI alebo B2, a agonistov GABAb (napríklad L-baclofén).
Farmaceutické kompozície na oddelené podanie kombinačných partnerov aj na podanie vo fixnej kombinácii, to znamená v jedinej galenickej kompozícii obsahujúcej prinajmenšom dvoch kombinačných partnerov, sa môžu podlá vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je známy. Sú to prostriedky vhodné na enterálne, ako je orálne alebo rektálne podanie, a prostriedky na parenterálne podanie cicavcom vrátane človeka, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jedného farmakologicky aktívneho kombinačného partnera buď samotného alebo s jedným alebo niekoľkými farmaceutický prijateľnými nosičmi, zvlášť vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu.
Pre uvedené indikácie je vhodné dávkovanie účinných látok podľa vynálezu samozrejme rôzne a závisí napríklad od pacienta, od spôsobu podania a od charakteru a závažnosti liečeného stavu, práve tak ako od relatívnej sily konkrétne použitej účinnej látky podľa vynálezu. Tak napríklad potrebné množstvo účinnej látky sa môže stanoviť na báze známych in vitro a in vivo techník, ktorými sa zistí, ako dlho koncentrácia danej účinnej látky v krvnej plazme zostane na úrovni, prijateľnej pre terapeutický účinok. Všeobecne je možné dosiahnuť uspokojivé výsledky na zvieratách pri denných dávkach od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg, p.o.. U ľudí sa indikovaná denná dávka pohybuje v rozsahu od asi 0,7 do asi 1400 mg/deň, p.o., napríklad od asi 50 do 200 mg, podaná v jednej dávke alebo v niekoľkých čiastkových dávkach až štyrikrát denne, alebo vo forme stáleho uvoľňovania látky. Vhodné orálne dávkové formy tak obsahujú od asi 0,2 alebo 2,0 asi do 700 alebo 1400 mg účinnej látky podľa vynálezu, v zmesi s vhodným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Účinné látky podľa vynálezu sa môžu alternatívne podávať napríklad topicky vo forme krému, gélu a pod., na terapiu uvedených stavov kože, alebo inhalačné, napríklad vo forme suchého prachu, napríklad na terapiu astmy.
Príklady prostriedkov obsahujúcich účinné látky podľa vynálezu zahŕňajú napríklad tuhé disperzie, vodné roztoky, napríklad obsahujúce solubilizačné činidlo ako je cyklodextrín, mikroemulzie a suspenzie, napríklad mikronizované hydrochloridové soli zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad vo vodnej metylceluló r r er ee ze, v rozsahu od 0,1 do 1%, napríklad 0,5%. Kompozícia môže byť pufrovaná napríklad na pH v rozsahu od 3,5 do 9,5, napríklad na pH 4,5, použitím vhodného pufra, napríklad kyseliny jablčnej.
Účinné látky podlá vynálezu sú tiež použiteľné ako chemikálie pre výskum.
V súlade s uvedeným opisom, predložený vynález zahŕňa tiež:
(1) Zlúčeninu všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na použitie ako blokátor vaniloidného receptora, napríklad na použitie v akejkoľvek z už uvedených indikácií;
(2) Farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného
| vzorca I, vo forme | voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický |
| prijateľnej adičnej | soli s kyselinou ako je uvedené v bode 1, |
| ako aktívnu zložku, | spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom |
alebo nosičom;
(2') Zlúčeninu všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo ktorého sa zúčastní vaniloidný receptor, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a nosič;
(3) Metódu terapie akéhokoľvek z jednotlivých uvedených indikácií, u jedinca ktorý potrebuje takú terapiu, spočívajúcu v podaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ako v bode 1;
(3') Metódu na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo ktorého sa zúčastní vaniloidný receptor, ktorá spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I vo forme voľnej zásady alebo vo forme far maceuticky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, cicavcovi ktorý potrebuje takú terapiu;
(4) Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, na výrobu liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo·stavu, pri ktorom hrá úlohu alebo je implikovaná aktivita vaniloidného receptora;
(5) Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ako je uvedené v bode 1;
(6) Metódu, definovanú skôr, spočívajúcu v spoločnom podaní, napríklad súčasne alebo následne, terapeuticky účinného množstva antagonistu vaniloidného receptora, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a druhej liekovej substancie, pričom táto druhá lieková substancia je napríklad použiteľná v ktorejkoľvek z jednotlivých indikácií, uvedených skôr;
(7) Kombináciu, pozostávajúcu z terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a druhej liekovej substancie, pričom táto druhá lieková substancia je napríklad použiteľná pri ktorejkoľvek z jednotlivých uvedených indikácií.
Preferovanou zlúčeninou všeobecného vzorca I je 7-terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-líf-pyrido [2,3-a?] pyrimidin-4-ón (príklad 2). Táto zlúčenina je účinným blokátorom iónového kanála vaniloidným receptorom 1 (VRI) in vitro (IC50 Pre ľudský VRI vo fluorescenčnom teste = 65,1 nM; pre potkana VRI = 19,2 nM) . V uvedenom potkanom modeli neuropatickej bolesti táto zlúčenina v závislosti od dávky znižuje prah stiahnutia labky počas najmenej 6 hodín pri perorálnom podaní jedinej dávky 0,3 až 30 mg/kg po nástupe hyperalgézy.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnení.
Skratky použité v príkladoch uskutočnení:
HPLC vysokoúčinná kvapalinová chromatografia
LCMS kvapalinová chromatografia - hmotnostná spektrometria
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-Benzyl-7-izopropyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión (a) Chlorid lítny (27 mmol) a chlorid meďný (13,46 mmol) sa naváži do 250 ml banky s okrúhlym dnom vybavenej teplomerom pre nízke teploty, ktorá sa predtým vysušila nad plameňom. Pridá sa suchý tetrahydrofurán (50 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Vzniknutý kalný žltozelený roztok sa ochladí na -55°C a pridá sa izopropylmagnéziumchlorid (6,75 ml, 2 M roztoku v tetrahydrofuráne; 13,5 mmol). Po 15 minútach sa rýchlo pridá hydrocínnamoylchlorid (13,46 mmol) pri -60°C a zmes sa nechá cez noc zvoľna zohriať na laboratórnu teplotu. Potom sa rozloží vodou (100 ml) a pridá sa 35%-ný hydroxid amónny (20 ml) . Zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa extrahuje dietyléterom (3x50 ml). Spojené éterické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom soli (50 ml), vysušia sa nad síranom horečnatým, sfiltrujú a odparia sa za zníženého tlaku, čím sa získa 4-metyl-l-fenylpentan-3-ón.
(b) 4-Metyl-l-fenylpentan-3-ón (10,2 mmol) sa zmieša s terc-butoxy-bis(dimetylamino)metánom (16 mmol) a zmes sa zahrieva 17 hodín na 110°C. Prebytočné činidlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa (E/Z)-2-benzyl-l-dimetylamino-4-metylpent-l-en-3-ón.
(c) (E/ Z)-2-Benzyl-l-dimetylamino-4-metylpent-l-en-3-ón (8,66 mmol) a 4-amino-2,6-dihydroxypyrimidín (10,7 mmol) sa zmieša s etanolom (10 ml) a 10% vodnou kyselinou octovou (90 ml) . Zmes sa zahrieva 18 hodín na 120 °C v atmosfére suchého dusíka, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a vzniknutá bezfarebná tuhá látka sa izoluje filtráciou. Rekryštalizácia z 10% ľadovej kyseliny octovej v izopropanole poskytne 6-benzyl-7-izopropyl-lH-pyrido[2,3-d] pyrimidín-2,4-dión. LCMS: [M+H] + 296; čistota > 97% pri 214 a 254 nm; retenčný čas = 5,72 min.
Príklad 2
7-Terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-líí-pyrido [2,3-d]pyrimidin-4-ón (a) 4-Chlórbenzylbromid (0,1 mol) a suchý dietyléter (200 ml) sa pri laboratórnej teplote predloží do dvojhrdlovej banky s okrúhlym dnom, ktorá sa predtým vysušila plameňom. Roztok sa mieša v inertnej atmosfére a po častiach sa k nemu pridávajú horčíkové hobliny (0,1 ml). Potom sa pridá trimetylacetonitril (0,1 mol) a následne suchý m-xylén (100 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa éter oddestiluje (teplota kúpeľa 130°C). Pridá sa ďalšia dávka trimetylacetonitrilu (5 ml) a výsledná suspenzia sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v atmosfére suchého dusíka cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa pomaly roztok koncentrovanej kyseliny soľnej (22 ml) vo vode (40 ml). Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu, čím sa získa hydrochlorid 1- (4-chlórbenzyl)-2,2-dimetylpropylidénamínu.
(b) Hydrochlorid 1-(4-chlórbenzyl)-2,2-dimetylpropylidénamínu (61 mmol) sa suspenduje v 2 N vodnej kyseline chlorovodíkovej (200 ml) a zahrieva sa 3 hodiny do varu pod spätným chladičom. Výsledná dvojfázová zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, extrahuje sa dichlórmetánom (3x), spojené dichlórmetánové extrakty e c » « · r e e λ e e r , · r r e r r r .· - r sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetylbutan-2-ón.
(c) Zmes 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetylbutan-2-ónu (30 mmol) a terc-butoxybis(dimetylamino)metánu (31,5 mmol) sa zahrieva do varu pod sp-ätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a prebytok terc-butoxybis(dimetylamino)metánu sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 2-(4-chlórfenyl) -l-dimetylamino-4,4-dimetylpent-l-en-3-ón.
(d) 2- (4-Chlórfenyl) -l-dimetylamino-4, 4-dimetylpent-l-en-3-ón (30 mmol) sa rozpustí v etanole (20 ml) a tento roztok sa prikvapká k miešanej suspenzii monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidínu (31,5 mmol) v 10% vodnej kyseline octovej (200 ml) . Zmes sa potom zahrieva do varu pod spätným chladičom cez noc. Chladič sa potom odstráni a etanol sa oddestiluje v priebehu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a vzniknutá tuhá látka sa izoluje filtráciou a premyje sa ľadovou vodou. Potom sa táto tuhá látka rozpustí v metanole, odfiltruje sa nežiaduci vedľajší produkt a metanolický roztok sa zahustí za zníženého tlaku, aby sa docielila kryštalizácia. Vypadnuté kryštály sa izolujú a rozpustia sa v dietylétere, roztok sa sfiltruje, aby sa odstránil nerozpustný vedľajší produkt, a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Získaná tuhá látka sa suší 3 dni vo vákuu, čím sa získa 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lB-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ón. Retenčný čas 7,25 min (HPLC analytická kolóna Phenomenex C18 R, 30 mmx4,6 mm; gradient: 90:10 až 0:100 voda+0,1% TFA: MeCN, v priebehu lOmin). NMR: dg-DMSO 400 MHz, vztiahnuté k reziduálnemu DMSO pri δ 2,5), δ 1,17 (s, 9H) , 7,37 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 12,56 (s, 1H), 13,07 (s, 1H) . [M+H]+ 346/348.
r r c
Alebo alternatívnou cestou:
(a') Do 5-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, kvapkacim lievikom, zahrievacím plášťom a chladičom s prívodom a odvodom dusíka, sa predloží 100,0 g terc-butoxidu sodného a 300 ml· suchého toluénu. Zmes sa mieša pri 23 až 27 °C a pridá sa k roztoku 1,48 g octanu paládnatého a 125,0 g 4-brómchlórbenzénu v 850 ml suchého toluénu. Zmes sa zahrieva 40 minút na teplcru 95 až 100°C použitím zahrievacieho plášťa, nastaveného na asi 95 až 125°C. V priebehu 45 minút až 1 hodiny sa pridá roztok 98,1 g pinakolónu v 300 ml toluénu, pričom sa vnútorná teplota udržiava v rozsahu 95 až 100°C. Zmes sa mieša ešte 9 hodín, potom sa v priebehu 30 minút ochladí na vnútornú teplotu 23 až 25°C. Pridá sa 600 g 15% roztoku chloridu amónneho v priebehu 10 minút, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 20 až 27°C. Zmes sa mieša, organická vrstva sa oddelí a premyje 600 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa predloží do 5-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, kvapkacim lievikom, zahrievacím plášťom a chladičom s prívodom a odvodom dusíka, a pridá sa roztok 150,0 g L-cysteínu v 900 ml vody. Zmes sa v priebehu 40 minút zahreje na vnútornú teplotu 84 až 90°C, aby sa docielil reflux, a potom sa mieša ešte 5 hodín. Po ochladení sa vodná vrstva odstráni a organická fáza sa prefilcruje cez Búchnerov lievik, obsahujúci vrstvu 20,0 g Celitu. Po premytí Celitu 200 ml toluénu sa filtrát pridá k roztoku 75,0 g L-cysteínu a 2,5 g pentahydrátu tiosíranu sodného v 600 ml vedy. Zmes sa zahrieva na vnútornú teplotu 78 až 82°C, pričom sa postupne tvorí biela tuhá látka. Trojfázová zmes sa mieša pri tejto teplote ďalších 5 hodín, potom sa ochladí a organická vrstva sa oddelí. Organická vrstva sa prefiltruje cez vrstvu 20,0 g Celitu, ktorý sa potom premyje 200 ml toluénu. Spojené filtráty sa znova premyjú 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa sfiltruje a oddestiluje sa asi 800 ml rozpúšťad r e r r r r
la, čim sa získa asi 1 liter roztoku surového 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu v toluéne, ktorý sa použije priamo v ďalšom reakčnom stupni. Teoretický výťažok je 137,6 g (obsah
Pd 2 ppm).
(b') Do 3-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým ’ miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom a prívodom a odvodom dusíka, sa predloží 953 g (1,05 1) toluénového roztoku, obsahujúceho 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanón a 173 g (200 ml) toluénu, a potom sa pumpou pridá 232 g (259 ml) dimetylacetálu N,N-dimetylformamidu. Roztok sa zahreje na vnútornú teplotu 97 až 109°C (reflux) a mieša sa 5 hodín pri tejto teplote. 100 ml rozpúšťadla sa oddestiluje v priebehu 0,5 hodiny. Po skončení destilácie sa zmes zahreje na vnútornú teplotu 107 až 114°C (reflux) a mieša sa pri tejto teplote ešte 1 hodinu. Podobným spôsobom sa uskutočnia ešte tri destilácie. Potom sa reakčná zmes v priebehu 1 hodiny ochladí na vnútornú teplotu 20 až 25°C, mieša sa pri tejto teplote 1 hodinu a sfiltruje sa cez vrstvu 70 g Celitu, ktorý sa potom premyje 300 ml toluénu. Filtráty sa spoja a zahustia vo vákuu (30 až 80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C (maximálna teplota plášťa 50°C). Oddestiluje sa asi 800 g alebo 925 ml rozpúšťadla, čím sa získa 275 g surového 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu (teoretický výťažok 173,6 g). Tento surový produkt sa rozpustí v 440 ml (380 g) toluénu a odstránenie prebytočného dimetylacetálu N,N-dimetylformamidu sa potvrdí 1H-NMR spektroskopiou. Roztok sa môže uchovávať pri 21 až 23°C pod dusíkom a potom použiť v ďalšom syntetickom stupni.
(c') Do 3-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, sa predloží 84,3 g monohydrátu 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidínu a 655 ml (687 g) kyseliny octovej. Suspenzia sa mieša 30 minút pri vnútornej teplote 22 až 25°C. Potom sa v priebehu 30 minút e e r r r ľ ~ pridá 655 g toluénového roztoku 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 22 až 30°C (slabo exotermná reakcia). Kvapkaci lievik sa premyje 100 ml toluénu (dve 50 ml porcie) a výplach sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa zahreje na vnútornú teplotu 70 ± 3°C a mieša sa pri tejto teplote 15 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a zahustí vo vákuu (30 až 80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C (vonkajšia teplota 30 až 45°C), pričom sa oddestiluje asi 980 g rozpúšťadla (objem zmesi asi 300 ml) . K zvyšku sa pridá 1,6 litra toluénu a zmes sa zahustí vo vákuu (30-80 torr) pri vnútornej teplote 25 až 40°C, pričom sa kondenzuje 1250 g (1,4 litra) rozpúšťadla. Objem zvyšku je asi 400 ml. Tento postup sa opakuje. K zvyšku sa pridajú 2,0 litre toluénu, suspenzia sa mieša 30 minút pri vnútornej teplote 22 až 26°C a potom sa prenesie do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom. Suspenzia sa zriedi 5,2 litrami toluénu. Zmes sa v priebehu 30 minút zahreje na vnútornú teplotu 95 až 100°C (vonkajšia teplota 100 až 120°C) a pri tejto teplote sa intenzívne mieša 2 hodiny. Potom sa zmes ochladí, tuhé podiely sa odfiltrujú a filtračný koláč sa premyje 0,4 litrami toluénu. Spojené filtráty sa zahustia vo vákuu (30 až 80 torr) na objem asi 1,9 litra, pričom sa oddestiluje 5,5 litrov rozpúšťadla. K výslednej zmesi sa pridá 7,0 litrov heptánu v priebehu 2 hodín, pričom sa vnútorná teplota udržiava na 20 až 25°C. Zmes sa mieša 8 hodín, potom sa tuhé podiely odfiltrujú, premyjú sa 0,6 litra heptánu a vysušia sa vo vákuu pri 60 až 65°C. Získa sa 148 g surového 7-terc-butyl-6- (4-chlórfenyl) -2-tioxo-2,3-dihydro-lR-pyrido [2,3-cŕ] -pyrimidin-4-ónu.
Do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, sa predloží 148 g surového 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,321
-dihydro-líí-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-ónu z predchádzajúceho stupňa a 5,18 1 etylalkoholu (200 proof). Suspenzia sa v priebehu 1 hodiny zahreje na vnútornú teplotu 76 až 80°C (reflux, vonkajšia teplota 85 až 100°C) a pri tejto teplote sa mieša 2 hodiny, až vznikne číry roztok. Zmes sa v priebehu 20 minút ochladí na 70 až 75°C, tlakovo sa prefiltruje na linke a uchová sa. Potom sa zmes’ pridá do 12-litrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom, vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, spätným chladičom, prívodom a odvodom dusíka a kvapkacím lievikom, a zahreje sa v priebehu 30 minút na 76 až 80°C (reflux) . V priebehu 1,5 hodiny sa pridá 3,11 litra vody (pomer etanol: voda je 1,0:0,6 obj./obj.), pričom sa vnútorná teplota udržiava na 76 až 83°C (reflux, vonkajšia teplota 90 až 115°C) . Zmes sa naočkuje pridaním 0,09 g čistého 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-l#-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-ónu v zmesi 2 ml vody a 2 ml etanolu pri vnútornej teplote 70 až
75°C, ochladí sa v priebehu 2 hodín na 20 až 25°C (kryštály sa začnú vylučovať pri asi 65°C) a mieša sa pri tejto teplote hodín. Tuhé podiely sa odsajú na polypropylénovom filtračnom papieri v Buchnerovom lieviku a filtračný koláč sa premyje
0,6 litrami zmesi etylalkoholu a vody (1:1 obj./obj.) v dvoch
300 ml porciách. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu (10 až 20 torr) pri 60 až 65°C za uvádzania malého množstva dusíka, až < 0,5% LOD, čím sa získa 96 g 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-l/í-pyrido [2,3-d] pyrimidin-4-ónu. Celkový výťažok cez 3 stupne predstavuje 43% (teoretický výťažok 224 g) . Čistota: 98,4% (HPLC), Pd: 0,02 ppm, toluén: 0%, etanol: 0,01%, voda: 0,27% .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú spolu skupina -NR11-C (O)-NR12-C (O) - a R3 je atóm vodíka, pripravia analogicky ako je opísané v uvedených príkladoch a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
Γ f e ŕ e e
| Číslo | R4 | R5 | R11 | R12 | HPLC (retenčný čas v min.) |
| 1.1 | fenyl | etyl | H | H | 7,19** |
| 1.2 | fenyl | etyl | metyl | H | 8,16** |
| 1.3 | CN | terc-butyl | H | H | 7,01** |
| 1.4 | 4-metylfenyl | terc-butyl | H | H | 6,35*** |
| 1.5 | fenyl | terc-butyl | H | H | 5, 9* |
*LCMS -kolóna Kingsorb C18, 3 μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová elúcia 10% MeCN vo vode (+ 0,1% TFA) do 100% MeCN v priebehu 10 minút.
**HPLC-systém: kolóna Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpúšťadlá: A: H2O, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100% B v priebehu 10 minút.
***Analytická HPLC kolóna Phenomenex C 1 R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA: MeCN) v priebehu 10 minút .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú spolu skupina -NH-C (S) -NH-C (O) - a R3 je atóm vodíka, pripravia analogicky ako je opísané v skôr uvedených príkladoch a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
| č. | R4 | R5 | HPLC (re- tenčný čas v min.), alebo 1.1. v °C | NMR(DMSO) alebo MS |
| 2.1 | fenyl | etyl | 7,65** | |
| 2.2 | fenyl | terc-butyl | 6, 6* | 1,17(9H,s);7,31(2H,m); 7,43(3H, m) ; 7,72(1H, s);12,5(0,3H-čiastočná výmena, br s);13,0(0,3H-čiastočná výmena, br s) |
| 2.3 | 4-metylfenyl | terc-butyl | 7,15*** | 1,16 (9H,s);2,37(3H,s) ; 7,18(2H, d, J=8,0Hz);7,24(2H,d,J=8,0Hz); 7,70(lH,s);12,5(0,8H-čiastočná výmena, br s) ; 13, 1(0,8H-čias- točná výmena, br s) |
| 2.4 | 4-brómfenyl | terc-butyl | 7,23*** | 1, 16(9H, s) ; 7,29(2H,d,J=8,3Hz); 7,63(2H, d, J=8,3Hz);7,74(1H,s); 12,6(0,8H-čiastočná výmena, br s);13,1(0,8H-čiastočná výmena, br s) |
| 2.5 | fenyl | cyklopropyl | 5,89*** | 1,03(2H,m);1,17(2H,m);2,10(1H, m) ; 7,52(5H,m);7,94(1H, s);12,5 (0,8H-čiastočná výmena, br s); 12, 9(0, 8H-čiastočná výmena, br s) ; |
| 2.6 | 4-chlórfenyl | izopropyl | 6, 8* | 1, 16(6H, d, J=6,7Hz);3,14'lH,m); 7,42(2H,d,J=8,4Hz);7,56(2H,d, J=8, 4Hz) ;7, 96(1H,s);12,6 (0,4Hčiastočná výmena, br s); 13,1 (0,4H-čiastočná výmena, br s) |
| 2.7 | 4-trifluórme- tylfenyl | terc-butyl | 7,24*** | [M+H]+ = 346/348 |
| 2.8 | 4-metoxyfenyl | terc-butyl | 6,5*** | 1,17(9H,s);3,81(3H,s) ;6,99 (2H, d, J=8,7Hz) ; 7,22 (2H, d, J=3,7Hz) ; 7,71(1H,s);12,6(0,2H-čiastočná výmena,br s);13,1(0,2H-čiastočná výmena, br s) |
| 2.9 | 4-fluórfenyl | terc-butyl | 1,19(9H,s);7,29(2H,m);7,40(2H, m) ;7,76(1H,s) ; [M-H]‘=328 | |
| 2.10 | 2-chlórfenyl | terc-butyl | 6,90*** | |
| 2.11 | 4-hydroxyfenyl | terc-butyl | 5,25* | |
| 2.12 | fenyl | metyl | 274-275°C | |
| 2.13 | 3-chlórfenyl | terc-butyl | 7,07*** | [M+H]+=380 |
| 2.14 | 4-terc-butylfenyl | terc-butyl | 8,36*** | |
| 2.15 | 3-metoxyfenyl | terc-butyl | 6, 5* | |
| 2, 16 | 4-ŕluórfenyl | izopropyl | 1, 17(6H,d);3,16(lH,m);7,33 (2H, m);7,45(2H,m);7,96(1H,s); [M-H]‘=314 |
*LCMS: kolóna Kingsorb C18, 3 μ, 30 mm x 4,6 mm, gradientová elúcia 10% MeCN vo vode (+ 0,1% TFA) do 100% MeCN v priebehu 10 minút.
**HPLC-systém: kolóna Merck LiChrosphere 60RP (RP C-18), rozpúš24 ťadlá: A: H20, 0,1% TFA, B: CH3CN, 0,1% TFA, gradient: 5 až 100%
B v priebehu 10 minút.
***Analytická HPLC kolóna Phenomenex C18R, 30 mm x 4,6 mm, gradient: 90:10 až 0:100 (voda + 0,1% TFA : MeCN) v priebehu 10 minút .
V ďalších príkladoch sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravia ako je opísané skôr, použitím najrôznejších premien a vykazujú nasledujúce charakteristické dáta:
| Č. | R1 a R2 spolu | R3 | R4 | R5 | MS dáta | Teplota topenia, °C |
| 3.1 | -N=C(Cl)-N=C(Cl)- | H | fenyl | terc-butyl | El-MS: [M-H] *= 330,332 | 135-136 |
| 3.2 | -NH-C(0)-N=C(Cl)- | H | fenyl | terc-butyl | El-MS: [M-H] 312 | 176-179 |
| 3.3 | -NH-C (0) -N=C (OCH3) - | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H] ’= 308 | 254-256 (hydrochlorid) |
| 3.4 | -NH-C(SCH3) =N-C(0)- | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H] 324 | >250 |
| 3.5 | -N=C(Cl)-NH-C (0) - | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS: [M-H] '= 312; ES+MS: [M+H]'=314 | |
| 3.6 | -N=C (NH2) -NH-C (0) - | H | fenyl | terc-butyl | ES-MS:[M-H]~= 293 | amorfná |
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY kdeR1-N=C(NH2) -NH-C(O)-,-NH-C(SCH3)=N-C(O)-, skupina , skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina skupina-N=C [SCH2Cskupina skupina-N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupinaC(0) aleboCi~C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová-N=C (OCH3) -N=C (OCH3)N—q=N-<r 'b alebo skupina skupina skupina a skupina -N=Z-N=C (R14)-, kde skupina C(S), Z je skupina skupina, R11 je atóm vodíka;skupina substituovaná fenylová skupina R12 je atóm vodíka,C (0) OCi-C4-alkyl; alebo skupina R6 je C1-C4-alkylová skupinou substituovanáX jeCR15,Ci-C4-alkylovou skupinou;Ci-C4-alkylová skupina; alebo fenylová skupina Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu Ci-C4-alkoxylová skupina; R14 je hydroxylová halogénu, skupina NH2 alebo Ci-C4-alkoxylová je atóm halogénu, Ci-C4-alkoxylová skupina skupina NH2;substituovaná skupina, alebo atóm a R15 skupina, alebo skupina sch2c(O)oc(ch3)3;R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Cx-Cô-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C (0) OCi-C4-alkyl;R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-Cô-alkylovou skúpi26 nou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;R5 je Ci-C6-alkylová skupina; Cx-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6~cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [3,2-d] -pyrimidín;vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, na použitie pri príprave liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, v ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.(I) kdeR1 a R2 sú spolu skupina-NH-C (SCH3) =N-C (0)-, skupina -N=C[SCH2C-N=C (NH2) -NH-C (0) -, skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-, skupina -N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina skupina-N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupina-N=C (OCH3) -N=C (OCH3) -, skupina skupinaC=N-C·^ aleboH_C. .s n 2 CH2 0 skupina skupina-NR -X-NR12C (0)-, skupina -NH-X-N=C (R1J)-, kde X je skupina C(0) alebo skupina C (S), R5 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; C].-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C (0) OCi-C4-alkyl; alebo fenylová r r r skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka, skupina NH2; Ci-C4-alkylová skupina; alebo fenylová skupina substituovaná Ci~C4-alkylovou skupinou; R1J je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-C6-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(O)OCi-C4-alkyl;R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-C6~haloalkylovou skupinou alebo Ci-Ce-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;R5 je Ci~C6-alkylová skupina; Ci-C6-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido [3,2-d] pyrimidin-2,4 (1/í, 3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido[3,2-d]-pyrimidín;vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, na použitie ako liečivo.kdeR1 a R2 sú spolu skupina-NH-C(SCH3)=N-C(0)-, skupina -N=C[SCH2Cskupina skupina -N=C(Cl)-NH-C(0)-,-N=C (NH2) -NH-C (0) -, skupina-N=C(Cl)-N=C(Cl)-, skupina-N= (C (Cl) -N=C (NH2) -,-N=C (OCH3) -N=C (NH2) -, skupina skupina-N=C (OCH3) -N=C (OCH3) -, skupinaH—C=N-C alebo h2c b wrfg skupina 'XN=C-b|-C^S CH sCH2 2 ; skupina -NH-C (SR5) =N-C (O)-, skupina-NRn-X-NR12C (O)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C (O) alebo skupina C (S), R6 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; Ci~C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C(0)OCi-C4-alkyl; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka; skupina NH2; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-Cg-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C(0)OCi-C4-alkyl;R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-Cg-alkylovou skupinou, Ci-C6-haloalkylovou skupinou alebo Ci-Cg-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;R5 je Ci-Cg-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3-Cg-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido [3,2-d]pyrimidín-2,4(1H, 3H) -dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido[3,2-d]-pyrimidín;vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.4. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kdeR1 a R2 sú spolu skupina -NH-C (SCH3) =N-C (0)-, skupina -N=C[SCH2Cr r *“ r r ŕ (O) OC (CH3) 3] -NH-C (O) skupina -N=C(Cl)-NH-C(O)-, skupina-N=C (NH2) -NH-C (O)-N= (C (Cl)-N=C (NH2)-N=C (OCH3) -N=C (NH2) skupina skupina skupina-N=C (OCH3) -N=C (OCH3) —Q=N-C'^’ alebo H’C-CH2 S 'δ skupina skupina skupina CHz ; skupina -NH-C (SR6) =N-C (O) -, skupina-NR11-X-NR12C (O)-, skupina -NH-X-N=C (R13)-, kde X je skupina C (O) alebo skupina C (S), R6 je Ci-C4-alkylová skupina, R11 je atóm vodíka; Ci-C4-alkylová skupina; Ci-C4-alkylová skupina substituovaná skupinou C (O) OCi-C4-alkyl; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R12 je atóm vodíka, skupina NH2; alebo fenylová skupina substituovaná Ci-C4-alkylovou skupinou; R13 je atóm halogénu alebo Ci-C4-alkoxylová skupina;R3 je atóm vodíka; skupina OH; skupina CN; Ci-C6-alkylová skupina; fenylová skupina; alebo skupina C (0) OCi-C4-alkyl;R4 je skupina CN; fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná skupinou OH, atómom halogénu, Ci-C6-alkylovou skupinou, Ci-Cg-haloalkylovou skupinou alebo Ci-C6-alkoxylovou skupinou; benzylová skupina; benzoylová skupina substituovaná skupinou OH;R5 je Ci-Cô-alkylová skupina; Ci-Cg-alkylová skupina substituovaná halobenzylovou skupinou; C3~C6-cykloalkylová skupina; fenylová skupina; alebo pyridinylová skupina;s podmienkou, že zlúčeniny všeobecného vzorca I nie sú pyrido[3,2-d]pyrimidín-2,4(1H, 3H)-dión a 6-chlór-2-metyl-4-oxopyrido [ 3,2-cŕ]-pyrimidin; a s podmienkou, že R5 nie je Ci-Cg-alkylová skupina ak R3 je atóm vodíka, R4 je fenylová skupina a R1 a R2 spolu tvoria skupinu -NRn-X-NR12C (0)-, kde X je skupina CO alebo skupina CS a obidva substituenty R11 a R12 sú atómy vodíka, alebo R1 a R2 spolu tvoria skupinu -N=C(NH2)-NH-C(0)-, vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.5. Zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorou je 7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-ón vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.6. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako novaná v nároku3, alebo jej soli, v y z n c i sa t ý m, že zahŕňa krok, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorcaII (II) kde R3, R4 aR5 majú skôr uvedené významy, podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorcaIII 'III) kde R1 a R2 majú skôr uvedené významy;a výsledná zlúčenina sa získa vo forme voľnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.
7 . Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo f or- me farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na pou- žitie ako liečivo. 8 . Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo f or- me farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použi- tie v terapii alebo prevencii ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.9. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou v spojení s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.10. Použitie zlúčeniny podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.11. Použitie zlúčeniny podía nároku 1 vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva na terapiu alebo prevenciu ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora.12. Spôsob terapie alebo prevencie ochorenia alebo stavu, pri ktorom hrá úlohu, alebo s ním súvisí, aktivácia vaniloidného receptora, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje takú terapiu, podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, vo forme volnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.13. Spôsob prípravy '7-terc-butyl-6-(4-chlórfenyl)-2-tioxo-2,3-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-4-ónu alebo jeho soli, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:i) prípravu zlúčeniny 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu Pd-katalyzovanou aryláciou pinakolónu 4-brómchlórbenzénom v toluéne za prítomnosti terc-butoxidu sodného; následné pôsobenie vodného roztoku L-cysteínu a tiosíranu sodného na vzniknutý medziprodukt a azeotropické odvodnenie;ii) reakciu 1-(4-chlórfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanónu s dimetyl- acetálom N,N-dimetylformamidu, čím vzniká medziprodukt - 2- ( 4-chlórfenyl) -1- (dimetylamino) -4,4-dimetyl-l-penten-3-ónu, a iii) reakciu medziproduktu 2-(4-chlórfenyl)-1-(dimetylamino)-4 , 4-dimetyl-l-penten-3-ónu s monohydrátom 4-amino-6-hydroxy-2-merkaptopyrimidinu v toluéne a kyseline octovej 15 hodín pri 70°C a potom 2 hodiny pri 100°C;a prečistenie a izoláciu získanej zlúčeniny vo forme volnej zásady alebo vo forme adičnej soli s kyselinou.14. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, a (b) druhú liečivú látku, pričom uvedená druhá liečivá látka môže byť napríklad užitočná pri terapii a prevencii chronickej bolesti, osteoartritídy a reumatoidnej artritídy, teno-synovitidy a dny, kde jednotlivé aktívne zložky sú prítomné v každom prípade vo forme voľnej zásady alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, a prípadne prinajmenšom jeden farmaceutický prijateľný nosič;
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0107505A GB0107505D0 (en) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | Organic compounds |
| US33828101P | 2001-12-06 | 2001-12-06 | |
| PCT/EP2002/003332 WO2002076946A2 (en) | 2001-03-26 | 2002-03-25 | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11952003A3 true SK11952003A3 (sk) | 2004-03-02 |
Family
ID=26245894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1195-2003A SK11952003A3 (sk) | 2001-03-26 | 2002-03-25 | Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7915264B2 (sk) |
| EP (1) | EP1377576A2 (sk) |
| JP (1) | JP4205430B2 (sk) |
| KR (1) | KR20030083755A (sk) |
| CN (1) | CN1500089A (sk) |
| BR (1) | BR0208338A (sk) |
| CA (1) | CA2441599A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032561A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0303623A2 (sk) |
| IL (1) | IL157815A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03008754A (sk) |
| NO (1) | NO326546B1 (sk) |
| PE (1) | PE20021161A1 (sk) |
| PL (1) | PL363907A1 (sk) |
| RU (1) | RU2003130221A (sk) |
| SK (1) | SK11952003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002076946A2 (sk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8022901A (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pacific Corp | Novel thiourea derivatives and the pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2004506714A (ja) | 2000-08-21 | 2004-03-04 | パシフィック コーポレーション | 新規チオ尿素化合物及びこれを含有する薬学的組成物 |
| PL371587A1 (en) | 2002-01-17 | 2005-06-27 | Neurogen Corporation | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors |
| DK1472225T3 (da) | 2002-02-01 | 2010-08-09 | Euro Celtique Sa | 2-Piperazinpyridiner, som er anvendelige til behandling af smerte |
| US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| GB0229808D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Novel compositions |
| ES2337254T3 (es) | 2003-02-14 | 2010-04-22 | Glaxo Group Limited | Derivados de carboxamida. |
| WO2004103954A1 (ja) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ajinomoto Co., Inc. | アミド誘導体 |
| GB0319150D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2004290626A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic pyrimidin-4-(3H)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (VR1) |
| GB0412769D0 (en) | 2004-06-08 | 2004-07-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006019965A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2006007851A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-01-26 | Novo Nordisk A/S | Capsaicin inhibitors for treating obesity and-related disorders |
| DE102004039373A1 (de) | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Para-Alkyl-substituierte N-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäureamide und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| KR20060087386A (ko) | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| WO2006098554A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Amorepacific Corporation | Novel compounds, isomer thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and a pharmaceutical composition containing the same |
| GB0506147D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB0509573D0 (en) * | 2005-05-11 | 2005-06-15 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| WO2006122200A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Merck Sharp & Dohme Limited | 2,3-substituted fused bicyclic pyrimidin-4(3h)-ones modulating the function of the vanilloid-1 receptor (vr1) |
| CN103382176A (zh) * | 2005-10-19 | 2013-11-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 新颖的辣椒素受体配体和它们用于生产药物的用途 |
| GB0525068D0 (en) | 2005-12-08 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR100761222B1 (ko) * | 2006-03-08 | 2007-10-04 | 성균관대학교산학협력단 | 약물의존중독을 예방 및 치료하기 위한 바닐로이드 수용체길항제 |
| GB0614471D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Syngenta Ltd | Herbicidal Compounds |
| AU2007288203B2 (en) | 2006-08-23 | 2013-01-17 | Neurogen Corporation | 2-phenoxy pyrimidinone analogues |
| US20080207659A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| TW200902014A (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-16 | Novartis Ag | Uses of vanilloid receptor antagonists |
| BRPI0813825A2 (pt) * | 2007-07-18 | 2015-01-06 | Novartis Ag | Combinações sinergísticas de antagonistas de vr-1 e inibidores da cox-2 |
| EP2229388A4 (en) * | 2008-01-11 | 2012-03-07 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CONDENSED PYRIMIDINE DERIVATIVES AS TRPV3 MODULATORS |
| WO2009121036A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Neurogen Corporation | Substituted aryl pyrimidinone derivatives |
| NZ587771A (en) | 2008-04-18 | 2011-05-27 | Dae Woong Pharma | Novel benzoxazine benzimidazole derivatives, pharmaceutical composition comprising same, and a use thereof |
| US8349852B2 (en) | 2009-01-13 | 2013-01-08 | Novartis Ag | Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists |
| WO2011092293A2 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists |
| CN102762572A (zh) | 2010-02-01 | 2012-10-31 | 诺瓦提斯公司 | 作为CRF-1受体拮抗剂的吡唑并[5,1b]*唑衍生物 |
| US8835444B2 (en) | 2010-02-02 | 2014-09-16 | Novartis Ag | Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists |
| KR101293384B1 (ko) | 2010-10-13 | 2013-08-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 |
| UY34094A (es) | 2011-05-27 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina |
| EA201491990A1 (ru) | 2012-05-03 | 2015-02-27 | Новартис Аг | L-малатная соль 2,7-диазаспиро[4.5]дец-7-иловых производных и их кристаллические формы в качестве агонистов грелиновых рецепторов |
| ES2991706T3 (es) | 2015-12-23 | 2024-12-04 | Commw Scient Ind Res Org | Compuestos de enamina para protección contra radiación UV |
| CN108863949B (zh) * | 2018-07-09 | 2021-01-15 | 湖南博隽生物医药有限公司 | 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法 |
| DE102022104759A1 (de) | 2022-02-28 | 2023-08-31 | SCi Kontor GmbH | Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen |
| CN114605408B (zh) * | 2022-03-30 | 2023-06-16 | 沈阳药科大学 | 5-羟基-1,3-二取代苯基吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2749344A (en) | 1953-01-02 | 1956-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrimidine compounds |
| US5958930A (en) * | 1991-04-08 | 1999-09-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives |
| EP0743855A1 (en) | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| FR2750862B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
-
2002
- 2002-03-25 IL IL15781502A patent/IL157815A0/xx unknown
- 2002-03-25 KR KR10-2003-7012460A patent/KR20030083755A/ko not_active Ceased
- 2002-03-25 WO PCT/EP2002/003332 patent/WO2002076946A2/en not_active Ceased
- 2002-03-25 JP JP2002576207A patent/JP4205430B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 HU HU0303623A patent/HUP0303623A2/hu unknown
- 2002-03-25 US US10/469,756 patent/US7915264B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-25 RU RU2003130221/04A patent/RU2003130221A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 EP EP02730062A patent/EP1377576A2/en not_active Withdrawn
- 2002-03-25 CA CA002441599A patent/CA2441599A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-25 BR BR0208338-8A patent/BR0208338A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 CZ CZ20032561A patent/CZ20032561A3/cs unknown
- 2002-03-25 CN CNA028073495A patent/CN1500089A/zh active Pending
- 2002-03-25 SK SK1195-2003A patent/SK11952003A3/sk unknown
- 2002-03-25 PL PL02363907A patent/PL363907A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 MX MXPA03008754A patent/MXPA03008754A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 PE PE2002000241A patent/PE20021161A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-09-16 NO NO20034122A patent/NO326546B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002076946A3 (en) | 2002-12-27 |
| US20040138454A1 (en) | 2004-07-15 |
| IL157815A0 (en) | 2004-03-28 |
| US7915264B2 (en) | 2011-03-29 |
| BR0208338A (pt) | 2004-03-09 |
| HUP0303623A2 (hu) | 2004-03-01 |
| JP2004528312A (ja) | 2004-09-16 |
| EP1377576A2 (en) | 2004-01-07 |
| WO2002076946A2 (en) | 2002-10-03 |
| MXPA03008754A (es) | 2004-02-18 |
| CN1500089A (zh) | 2004-05-26 |
| CA2441599A1 (en) | 2002-10-03 |
| NO326546B1 (no) | 2009-01-05 |
| NO20034122D0 (no) | 2003-09-16 |
| NO20034122L (no) | 2003-09-16 |
| CZ20032561A3 (cs) | 2003-12-17 |
| PE20021161A1 (es) | 2003-02-21 |
| JP4205430B2 (ja) | 2009-01-07 |
| KR20030083755A (ko) | 2003-10-30 |
| PL363907A1 (en) | 2004-11-29 |
| RU2003130221A (ru) | 2005-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11952003A3 (sk) | Deriváty pyridínu, spôsoby ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie | |
| DE69933573T2 (de) | Chinazolinderivate als medikamente | |
| US20080021039A1 (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors | |
| CZ293980B6 (cs) | Substituované chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| SK12332003A3 (sk) | Tiohydantoíny a ich použitie na liečenie cukrovky | |
| CZ304061B6 (cs) | Derivát chinazolinu, farmaceutická kompozice a lécivo s jeho obsahem | |
| DE69527438T2 (de) | Verbindungen zur hemmung der ceramid vermittelten signalübertragung | |
| JP2004513125A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| CA3030181A1 (en) | Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
| EP0169537A2 (en) | 2-Phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3H)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use | |
| AU754607B2 (en) | Phenanthroline derivatives | |
| US20030087931A1 (en) | Chemical derivatives and their application as antitelomerease agent | |
| ES2354039T3 (es) | Derivados de n-aril-{4-[7-(alcoxi)quinazolin-4-il]piperazinil}carboxamida como inhibidores de pdgfr. | |
| FI80455C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| AU2017316756A1 (en) | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer | |
| AU2022395869A1 (en) | Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| CA3030184A1 (en) | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer | |
| TW202506118A (zh) | 雜環炔基取代的醯胺衍生物、其製備方法及其應用 | |
| NZ546437A (en) | Imidazopyridine-derivatives as inducible NO-synthase inhibitors | |
| JP6595011B2 (ja) | 新規ホスホジエステラーゼ５阻害剤とその使用 | |
| EP3466948A1 (en) | Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof | |
| WO2023046214A1 (zh) | 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用 | |
| AU2020276204B2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds | |
| US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| BG107219A (bg) | Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат |