SK118798A3

SK118798A3 - Pharmaceutically useful compounds

Info

Publication number: SK118798A3
Application number: SK1187-98A
Authority: SK
Inventors: John Bantick; Roger Bonnert; Peter Cage; David Donald; Mark Furber; Simon Hirst; Matthew Perry; Eifion Phillips
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1996-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 1999-03-12
Also published as: NZ331614A; EE9800298A; KR20000064716A; ID16283A; IS4848A; BR9708103A; NO984290D0; TR199801861T2; EP0888347A1; CA2247814A1; CN1218472A; PL328921A1; WO1997034893A1; AU712141B2; JP2000506884A; NO984290L; IL126271A0; AR006520A1; CZ297798A3; AU2186797A

Description

Farmaceutický užitočné zlúčeniny a spôsob ich prípravy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka farmaceutický užitočných zlúčenín, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických formulácií, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Niektoré pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-óny sú známe z J. Chem. Soc. 599 (1959) (Hinton a kol.). Ich použitie ako liečiv sa neuvádza. Syntéza a schopnosť istých pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-olov inhibovať viazanie na benzodiazepínové receptory bola podrobne opísaná v J. Med. Chem. , 368 (1992) (Alien a koľ). Niektoré ďalšie pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-oly sú uvedené v Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao 1991, , 1620-1622 (Qian Jian-hua a kol.). Nespomína sa žiadne farmaceutické využitie týchto zlúčenín.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že 2-arylpyrazolizochinolínové a cinolinónové deriváty vykazujú antialergickú a protizápalovú aktivitu. Z prvého hľadiska teda vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie ako liečivo:

(I) kde:

• B, D, E a G každé predstavuje CH, CA alebo N s tým, že nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje CA a nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje N;

• X predstavuje C=O, C=S, C=NR¹⁵, CR³R⁶ alebo NR⁴;

• Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ alebo CR¹⁸;

, · Z predstavuje OR⁸ alebo O’;

• R¹ predstavuje OH alebo Ci-₆ alkyl, alebo tvorí väzbu s jedným z R² alebo R⁵;

.· R² predstavuje H, Ci_₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom, COOR⁹, NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F) alebo C3.7 cykloalkyl, alebo tvorí väzbu s jedným z R¹, R³ alebo R⁴;

• R³ predstavuje H alebo väzbu s R²;

• R⁴ predstavuje C^e alkyl alebo väzbu s R²;

® R⁵ predstavuje väzbu s R¹ alebo R⁸;

• R⁶ predstavuje H, Ci-₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom), C3-7 cykloalkyl, fenyl, halogén, Ci_₆ alkoxy, Ci.₆ alkyltio, Ci_₆ alkylsulfinyl, kyano alebo NR¹³R¹⁴;

• R⁷ predstavuje Ci.6 alkyl (voliteľne substituovaný fenylom) alebo C3.7 cykloalkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, Ci_6 alkoxy, Ci-6 alkyltio, Ci-6 alkylsulfinyl, NR¹⁶R¹⁷, COOH, COO(Ci.6 alkyl) alebo kyano;

• alebo R⁶ a R⁷ spolu predstavujú C₃.₅ alkylén, X a Y pritom tvoria 5-7 členný kruh;

• R⁸ predstavuje H, Ci-₆ alkyl alebo väzbu s R⁵;

• R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle predstavujú C^e alkyl alebo H;

• R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle C1.6 alkyl, H alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-7 členný nasýtený kruh voliteľne obsahujúci ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka voliteľne substituovaný Ci-₆ alkylom;

• Ar¹ predstavuje fenyl, pyrídyl, pyrimidinyl, 2-benzotiazolyl, 2- alebo 3-chinolyl alebo 2-chinoxalinyl, z ktorých všetky sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z nasledujúcich: halogén, nitro, kyano, fenyl, fenylsulfonyl, Cve alkyl, Ci_₆ alkoxy, Ci_₆ alkyltio, Ci-₆ alkylsulfinyl, COOH, C00(Ci-₆ alkyl), Ci-₆ alkyl substituovaný fenylom alebo fenyl, v ktorom akékoľvek alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfinyl skupiny môžu byť voliteľne substituované fluórom; a • A predstavuje halogén, kyano, amino, nitro, Ci^ alkyl alebo Ci.₆ alkoxy;

v ktorých fenylové skupiny, ktoré sa nachádzajú v R², R⁶, R⁷ alebo ako substituenty na Ar¹, môžu byť voliteľne substituované Ci.₆ alkylom, halogénom alebo Ci.₆ alkoxylom;

s výhradami, že:

(i) keď X predstavuje C=O, C=S alebo C=NR¹⁵, potom Y predstavuje N;

(ii) keď R⁴ predstavuje väzbu s R², potom Y predstavuje N⁺R⁷;

(iii) keď Y predstavuje N⁺R⁷, potom Z predstavuje O’, R² predstavuje väzbu s R³alebo R⁴ a R¹ a R⁵ tvoria väzbu;

(iv) keď Y predstavuje N, potom Z predstavuje OR⁸;

(v) keď R¹ predstavuje OH, potom X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸;

(vi) keď R¹ predstavuje alkyl, potom R⁵ predstavuje väzbu s R⁸, Y predstavuje N, R² nepredstavuje väzbu a X nepredstavuje NR⁴;

(vii) keď R¹ predstavuje väzbu s R², potom R⁵ a R⁸ tvoria väzbu, a ak X predstavuje NR⁴, potom R⁴ predstavuje alkyl;

I (viii) keď R⁶ predstavuje aryl, halogén, alkoxy, tioalkyl, potom R² a R³ tvoria väzbu;

(ix) keď Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ a R² je substituované ktorýmkoľvek z NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmie byť pripojený na ten istý atóm uhlíka z R²;

(x) keď R⁷ je substituovaný ktorýmkoľvek z NR^1SR¹⁷, OR¹² alebo halogénom, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmú byť pripojené na ten istý atóm uhlíka z R⁷;

(xi) keď jedno z B, D, E a G predstavuje N, potom X nepredstavuje NR⁴;

(xii) · keď Y predstavuje CR¹⁸, potom X predstavuje CR³R⁶;

i · · s tou ďalšou výhradou, že:

« keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje dusík, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² a R³ spolu predstavujú väzbu, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl alebo

4-metoxyfenyl.

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) sú nové. V rámci vynálezu sa ďalej uvádza zlúčenina vzorca I:

(l)

kde:

• B, D, E a G každé predstavuje CH, CA alebo N za predpokladu, že nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje CA a nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje N;

• X predstavuje C=O, C=S, C=NR¹⁵, CR³R⁶ alebo NR⁴;

• Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ alebo CR¹⁸;

• Z predstavuje OR⁸ alebo 0‘;

• R¹ predstavuje OH alebo Ci.₆ alkyl, alebo s tvorí väzbu buď s R² alebo R⁵;

« R² predstavuje H, Ci.₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom, COOR⁹, NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F) alebo C3-7 cykloalkyl, alebo tvorí väzbu buď s R¹, R³ alebo R⁴;

• R³ predstavuje H alebo väzbu s R²;

• R⁴ predstavuje Ci-₆ alkyl alebo väzbu s R²;

• R⁵ predstavuje väzbu s R¹ alebo R⁸;

• R⁶ predstavuje H, Cve alkyl (voliteľne substituovaný fenylom), C3-7 cykloalkyl, fenyl, halogén, Ci.₆ alkoxy, Ci_₆ alkyltio, Cv₆ alkylsulfinyl, kyano alebo NR¹³R¹⁴;

• R⁷ predstavuje Ci.6 alkyl (voliteľne substituovaný fenylom) alebo C3.7 cykloalkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^e' alkoxy, Ci-e alkyltio, C1.6 alkylsulfinyl, NR¹⁶R¹⁷, COOH, COO(Ci.6 alkyl) alebo kyano;

• alebo R⁶ a R⁷ spolu predstavujú C3.5 alkylén, X a Y pritom tvoria 5-7 členný kruh;

• R⁸ predstavuje H, Ci-₆ alkyl alebo väzbu s R⁵;

• R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle predstavujú Ci-₆ alkyl alebo H;

• R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle Ci.₆ alkyl, H alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-7 členný nasýtený kruh voliteľne obsahujúci ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka voliteľne substituovaný Ci_₆ alkylom;

• Ar¹ predstavuje fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzotiazolyl, 2- alebo 3-chinolyl alebo 2-chinoxalinyl, z ktorých všetky sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z nasledujúcich: halogén, nitro, kyano, fenyl, fenylsulfonyl, Ci_₆ alkyl, Ci-₆ alkoxy, Ci_₆ alkyltio, Ci_₆ alkylsulfinyI, COOH, COO(Ci-_S alkyl), C₍₁.₆ alkyl substituovaný fenylom alebo fenyl, v ktorom akékoľvek alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfinyl skupiny môžu byť voliteľne substituované fluórom; a • A predstavuje halogén, kyano, amino, nitro, Ci-s alkyl alebo Ci.₆ alkoxy;

v ktorých fenylové skupiny, ktoré sa nachádzajú v R², R⁶, R⁷ alebo ako substituenty na Ar¹, môžu byť voliteľne substituované Ci.₆ alkylom, halogénom alebo C1-6 alkoxylom;

s výhradami, že:

(i) keď X predstavuje C=O, C=S alebo C=NR¹⁵, potom Y predstavuje N;

(ii) keď R⁴ predstavuje väzbu s R², potom Y predstavuje N⁺R⁷;

(iii) keď Y predstavuje N⁺R⁷, potom Z predstavuje 0-, R² predstavuje väzbu s R³alebo R⁴ a R¹ a R⁵ tvoria väzbu;

(iv) keď Y predstavuje N, potom Z predstavuje OR⁸;

(v) keď R¹ predstavuje OH, potom X predstavuje 0=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸;

(viii) keď R⁶ predstavuje aryl, halogén, alkoxy, tioalkyl, potom R² a R³ tvoria väzbu;

(x) keď R⁷ je substituovaný ktorýmkoľvek z NR¹⁶R¹⁷, OR¹² alebo halogénom, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmú byť pripojené na ten istý atóm uhlíka z R⁷;

(xi) keď jedno z B, D, E a G predstavuje N, potom X nepredstavuje NR⁴;

(xii) keď Y predstavuje CR¹⁸, potom X predstavuje CR³R⁶;

s tými ďalšími výhradami, že:

(a) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje N, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² a R³ spolu predstavujú väzbu, . potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovanýfenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl alebo 4-metoxyfenyl;

(b) keď B, D, E a G všetky prestavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje N⁺R⁷, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R² a R³ predstavujú väzbu, R⁸ predstavuje H a R⁷predstavuje metyl, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl;

(c) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CH₂₁ Y predstavuje N, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² predstavuje izopropyl, potom Ar¹nepredstavuje nesubstituovaný fenyl alebo 4-brómfenyl; a (d) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X a Y predstavujú CH₂ a R¹ a R⁵tvoria väzbu, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl.

alebo ich farmaceutický prijateľný derivát. ¹ '

Ar¹ s výhodou predstavuje fenyl alebo pyridyl, s najväčšou výhodou fenyl. Fenylová skupina Ar¹ má s výhodou substituent v para polohe, s väčšou výhodou Cl, Br, CF₃, C₂F₅, OCF₃ alebo SCH₃ substituent v para polohe, najmä CF₃, C₂F₅, OCF₃ alebo SCH₃ substituent v para polohe.

Y s výhodou predstavuje N⁺R⁷ a X predstavuje CR³R⁶, v ktorom R³ tvorí väzbu s R², a R⁶ predstavuje alkyl. V takom prípade R⁶ s výhodou predstavuje . rozvetvený alkyl. Alternatívne môže X predstavovať NR⁴, v ktorom R⁴ predstavuje väzbu s R², a Y predstavuje N⁺R⁷.

B s výhodou predstavuje CA. V takom prípade A s výhodou predstavuje F.

V prípade, kedy jedno z B, D, E a G predstavuje N, potom to, ktoré predstavuje N, je s výhodou D alebo G.

R¹ s výhodou predstavuje väzbu s R² alebo R⁵ V takom prípade R¹s výhodou predstavuje väzbu s R⁵.

-7Medzi osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria zlúčeniny, na ktoré sú tu uvedené príklady, vrátane ich voľnej formy a všetkých ich solí a solvátov.

Medzi farmaceutický prijateľné deriváty patria solváty a soli. Medzi konkrétne soli, ktoré možno spomenúť, _; patrí hydrochlorid, hydrobromid, benzénsulfônát, tozylát a metánsulfonát.

Zlúčeniny vzorca I môžu vykazovať tautomerizmus. Všetky ich tautomérne formy a zmesi sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Zlúčeniny vzorca I môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero asymetrických atómov uhlíka a môžu preto vykazovať optickú izomériu a/alebo diastereoizomériu. Všetky diastereoizoméry možno oddeliť pomocou konvenčných techník, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Rôzne optické izoméry možno izolovať rozdelením racemických alebo iných zmesí zlúčenín pomocou konvenčných techník, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo HPLC. Alternatívne možno požadované optické izoméry pripraviť reakciou príslušných opticky aktívnych východiskových látok za podmienok, ktoré nespôsobia racemizáciu, alebo derivatizáciou, napríklad homochirálnou kyselinou, s následným oddelením diastereomérnych derivátov konvenčnými prostriedkami (napríklad HPLC, chromatografiou na oxide kremičitom). Všetky stereoizoméry sú zahrnuté v rozsahu vynálezu.

Alkylové skupiny, ktoré môžu predstavovať R¹, R², R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸, alebo ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými aromatickými kruhmi tvoriacimi súčasť Ar¹, môžu byť nasýtené alebo nenasýtené a môžu mať lineárny alebo rozvetvený reťazec. C3.7 cykloalkyl, Cve alkoxy, C^e alkyltio,' Ci-₆ alkylsulfinyl, 000(^.6 alkyl) a C3-5 alkyléri treba interpretovať v súlade s tým.

V rámci vynálezu sa tiež uvádza postup prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý pozostáva z nasledujúcich krokov:

(a) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CH₂ alebo C=0, Y predstavuje

N, Z predstavuje OR⁸, R⁵ a R⁸ tvoria väzbu a R¹ a R² tvoria väzbu, oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R¹ aj R² predstavujú H a B, D, E, G, X, Y, Z, Ar¹ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri laboratórnej teplote

-8pomocou vhodného oxidačného činidla (napríklad oxidu manganičitého) a vhodného organického rozpúšťadla;

(b) príprava zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje amino, redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje nitro a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, napríklad s práškovým železom a chloridom amónnym v refluxujúcom etanole;

(c) príprava zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje halogén, diazotáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje amino a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, a rozkladom diazóniovej soli v prítomnosti halogenidového aniónu alebo (pre fluór) tetrafluórborátu sodného v dichlórbenzéne za refluxu;

(d) príprava zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje kyano, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje bróm a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, reakciou s kyanidom med’ným, napríklad pri refluxe v N-metylpyrolidóne;

(e) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje alkyltio, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca II:

R6a^xSxH (II) kde R^Sa predstavuje Ci-₆ alkyl, v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF;

(f) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje alkoxy, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca III:

(g) (h) (i)

G)

R6a^x^H ^π (III) kde R^6a má vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF;

príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O; R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje NR¹³R¹⁴, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca IV:

R13 (IV) kde R¹³ a R¹⁴ majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy, napríklad hydrogenuhličitanu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, pri 100 °C;

príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje metyltio, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=S, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a B, D, E, G, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, s metylačným činidlom, napríklad metyljodidom, napríklad blízko refluxu;

príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=S, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=O a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R² á R⁵ majú vyššie uvedený význam, tionáciou, napríklad pomocou Lawessonovho činidla, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dioxáne pri refluxe;

príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0' a R⁶ predstavuje halogén, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁸ prestavuje väzbu s R⁵ a B, D, E, G, Ar¹, R¹ a R² majú vyššie uvedený význam, halogenáciou, napríklad oxyhalogenidom fosforečným, napríklad blízko 100 °C;

-10(k) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R¹ prestavuje väzbu s R⁵, B, D, E, G a Ar¹majú vyššie uvedený význam a R² predstavuje skupinu zodpovedajúcu vyššie definovanému R⁷, reakciou s nukleofilným alkylačným činidlom, napríklad zlúčeninou vzorca V:

Hal (VI) kde R⁶ má vyššie uvedený význam a Hal predstavuje halogén, napríklad v prítomnosti meďnej soli, napríklad bromidu meďného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetoxyetáne, napríklad pri refluxe;

(I) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ prestavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶predstavuje H, a B, D, E, G, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený i

význam, s nukleofilným alkylačným činidlom, napríklad zlúčeninou vzorca V podľa vyššie uvedenej definície, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v THF, napríklad pri 0 °C;

(m) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R¹ predstavuje väzbu s R⁵ a R⁸ predstavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Z predstavuje OR⁸, kde R⁸ predstavuje H, a B, D, E, G, X, Y, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca VI:

R⁸Hal (VI) kde R⁸ a Hal majú vyššie uvedený význam, napríklad v prítomnosti bázy, napríklad hydridu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF;

(n) príprava zlúčenín vzorca I, kde R¹ predstavuje OH, X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Z predstavuje O', R¹ a R⁵ tvoria väzbu a B, D, E, G, X, Y, Ar¹ a R² majú vyššie uvedený význam, pôsobením oxidačného činidla, napríklad dusičnanu amónno ceričitého, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile, napríklad pri laboratórnej teplote;

-11 (o) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0‘, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje N, Z predstavuje OH a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca IX: ,,

R⁷Hal (IX) kde R⁷ a Hal majú vyššie uvedený význam, a bázou, napríklad hydridom sodným, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, napríklad pri laboratórnej teplote;

(p) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, R² nepredstavuje H, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² predstavuje H a B, D, E, G, X, Y, Z, Ar¹, R¹ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, s bázou, napríklad hydridom sodným, a zlúčeninou vzorca VII:

R²Hal (VII) kde R², ktoré nepredstavuje H, a Hal majú vyššie uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, napríklad pri teplote miestnosti;

(q) príprava zlúčenín vzorca I, kde B, D, E a G predstavujú CH alebo CA, X predstavuje NR⁴, Y prestavuje N⁺R⁷, Z prestavuje O', R⁴ a R² tvoria väzbu a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca VIII:

(VIII) kde A a Ar¹ majú vyššie uvedený význam, s bázou, napríklad hydridom sodným, a zlúčeninou vzorca IX s vyššie uvedeným významom, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, napríklad pri teplote miestnosti;

(r) príprava zlúčenín vzorca I, kde B, D, E a G predstavujú CH alebo CA, X predstavuje NR⁴, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R² a R¹ tvoria väzbu a R⁵ a R⁸ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca VIII s vyššie uvedeným významom s bázou, napríklad hydridom sodným, a zlúčeninou vzorca X:

-12R⁴Hal (X) kde R⁴ a Hal majú vyššie uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, napríklad pri laboratórnej teplote;

(s) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, pôsobením kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, na príslušnú zlúčeninu vzorca I, kde Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R⁷ prestavuje CH₂C₆H₄0alkyl a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, napríklad pri refluxe;

(t) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R⁷predstavuje CH₂fenyl (voliteľne substituovaný Ci.₆ alkylom alebo Ci.₆alkoxylom) a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, s vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na uhlíku;

(u) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R² predstavuje H a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y prestavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0‘, R⁷predstavuje CH₂C₆H₄0alkyl a B, D, E, G, X, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam, s kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou, napríklad pri refluxe;

(v) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0‘, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje H, reakciou zlúčeniny vzorca XI;

(XI) kde X predstavuje CH₂, R¹ predstavuje H, R² predstavuje skupinu zodpovedajúcu R⁷ s vyššie významom uvedeným v zlúčenine vzorca I, B, D,

E a G majú vyššie uvedený význam a R je alkyl, so zlúčeninou vzorca XII: Ar¹NHNH₂ (XII) kde Ar¹ má vyššie uvedený význam, napríklad v xyléne pri refluxe;

- 13(w) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, R² nepredstavuje H, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou zlúčeniny vzorca XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje C=O, R¹ predstavuje H, R² má vyššie uvedený význam a B, D, E, G a R majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má vyššie uvedený význam, napríklad v xyléne pri refluxe;

(x) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CH₂, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁸ a R⁵ tvoria väzbu a R¹ predstavuje alkyl, reakciou zlúčeniny vzorca XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje CH₂, R¹ predstavuje alkyl a B, D, E, G, R² a R majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má vyššie uvedený význam, napríklad v xyléne pri refluxe; alebo (y) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁸ a R⁵ tvoria väzbu a R¹ predstavuje alkyl, reakciou zlúčeniny XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje C=O, R¹predstavuje alkyl, R² predstavuje H alebo alkyl, a B, D, E, G a R majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má vyššie uvedený význam, napríklad v xyléne pri refluxe;

(z) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R² a R³ tvoria väzbu, oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R² a R³ predstavujú H, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a B, D, E, G, Ar¹, R⁶ a R¹⁸ majú vyššie uvedený význam; alebo (aa) príprava zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R² a R³ predstavujú H a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca XII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XX:

kde B, D, E, G, R⁶, R¹⁸ a R majú vyššie uvedený význam.

-14Zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CHR³, R² a R³ spolu predstavujú väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a buď:

«> Y predstavuje N⁺R⁷ a Z predstavuje 0‘, alebo » Y predstavuje N a Z predstavuje OH, možno pripraviť analogicky ako v spôsoboch opísaných v J. Med. Chem. , 368 (1992). Zlúčeniny vzorca VIII sú známe z európskej patentovej prihlášky č. EPA-187551 alebo ich možno pripraviť analogicky podľa spôsobov tam opísaných. Zlúčeniny vzorca XI možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIII:

COOR (xiii) kde B, D, E, G, R, R² a X majú vyššie uvedený význam a R’, je alkyl, s bázou, napríklad hydridom sodným, napríklad v DMSO pri 60 °C v prítomnosti alkoholu. Zlúčeniny vzorca XI, kde X predstavuje C=O a R² predstavuje H, sú známe z japonskej preskúmanej patentovej publikácie č. JP-B-82 54,152, alebo ich možno pripraviť analogicky so spôsobmi tam opísanými.

Zlúčeniny vzorca Xlll, kde X predstavuje C=O, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVI:

COOR (XVI) kde B, D, E, G, R a R² majú vyššie uvedený význam, alkyláciou, napríklad zlúčeninou vzorca XVII:

(RO)₂SO₂ (XVII)

-15kde R’ má vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného, napríklad v acetóne pri 50 °C.

Zlúčeniny vzorca XIII, kde X predstavuje CH₂, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XIV: ' . , .3. . COOFi

D

(XIV) kde B, D, E, G a R majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca XV:

(XV) kde R¹, R² a R’ majú vyššie uvedený význam, v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri pri refluxe.

Zlúčeniny vzorca XIV možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca XVIII:

(XVIII) kde B, D, E, G a R majú vyššie uvedený význam, s bromačným činidlom, napríklad NBS, napríklad v dichlórmetáne pri refluxe s fotolytickým žiarením.

*

Zlúčeniny vzorca XVI možno pripraviť reakciou zlúčeninv vzorca XIX:

(XIX) kde B, D, E a G majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca av s vyššie uvedeným významom, kde R¹, R² a R’ majú vyššie uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne pri 50 °C.

-16Zlúčeniny vzorca II, III, IV, V, VI, VII, IX, X, XII, XV, XVI, XVII, XVIII a XX sú buď komerčne dostupné alebo známe z literatúry, alebo sú dostupné pomocou známych techník.

Odborníkom v danej oblasti bude zrejmé, že v krokoch postupu opísaných vyššie môžu funkčné skupiny medziproduktov vyžadovať ochranu chrániacimi skupinami. Ochrana funkčných skupín sa môže uskutočniť pred ktorýmkoľvek krokom vyššie opísaného postupu. Napríklad dusíkový atóm zlúčenín vzorca XI, XIII a XVI možno chrániť pred ďalšou reakciou pomocou vhodnej chrániacej skupiny, napríklad benzylovej skupiny alebo s výhodou 4-metoxyfenylmetyl skupiny. Chrániace skupiny možno odstrániť po reakčnom kroku alebo na konci reakčného procesu pomocou techník, ktoré sú odborníkom známe (napríklad kyselinovou hydrolýzou).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné, majú farmakologickú aktivitu a sú preto indikované ako liečivá užitočné v terapii.

V rámci vynálezu sa ďalej uvádza zlúčenina vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale bez výhrady (c), na použitie ako liečivo.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú konkrétne antialergickú a protizápalovú aktivitu, ako je napríklad ukázané v ďalej opísaných testoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda indikované na použitie v liečbe alergických a zápalových chorôb dýchacích ciest, ako je napríklad astma (napríklad bronchiálna astma, alergická astma, intrinzická astma, extrinzická astma a prachová astma), najmä chronická alebo'ťažká astma (napríklad čerstvá astma a hyperreaktívríosť dýchacích ciest), bronchitída a podobne. Ďalej sú zlúčeniny podľa vynálezu indikované v liečbe chorôb vrátane zápalov alebo alergií ako rinitída, vrátane všetkých stavov charakterizovaných zápalom nosnej sliznice, ako je napríklad akútna rinitída, alergická rinitída, atropická rinitída, chronická rinitída vrátane rhinitis caseosa, hypertrofická rinitída, rhinitis purulenta a rhinitis sicca, rhinitis medicamentosa, membránová rinitída vrátane krupóznej, fibrínovej a pseudomembránovej rinitídy, skrofulóznej rinitídy, sezónnej rinitídy vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha) a vazomotorickej rinitídy.

-17Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež indikované na použitie v liečbe chronických alergických porúch, atopickej dermatitídy, kutánnej eozinofílie, eozinofilnej fascitídy, hyper IgE syndrómu, jarnej konjunktivitídy, systémovej lupus erythematosis, thyroiditis, lepromatóznej lepry, sezárneho syndrómu, chronickej choroby štep verzus hostiteľ, myasthenia gravis, idiopatickej trombocytopénie purpura a podobne.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať aktivitu aj v profylaktickej aj terapeutickej liečbe syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), prevencii chronického odmietania aloimplantátov sprostredkovaného humorálnou imunitou a v liečbe autoimunitných chorôb ako skleróza multiplex a reumatoidná artritída.

Predmetom osobitného záujmu spomedzi vyššie uvedených indikácií je použitie zlúčenín podľa vynálezu pri astme, najmä v profylaxii astmy, a v rinitíde, najmä alergickej rinitíde a sezónnej rinitíde vrátane rhinitis nervosa (senná nádcha).

Ako ďalší aspekt predloženého vynálezu sa uvádza spôsob liečby alebo profylaxie alergickej alebo zápalovej poruchy, ktorý spôsob zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale bez výhrad (b) alebo (c), alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu, osobe trpiacej takou chorobou alebo vnímavej na ňu.

Podanie zlúčenín podľa vynálezu môže byť lokálne (napríklad inhaláciou do pľúc). Zlúčeniny podľa vynálezu možno inhalovať ako suchý prášok, ktorý môže byť aerosólový alebo neaérosólový.

Pri neaerosólových práškových kompozíciách možno použiť jemne mletú aktívnu zložku v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom väčšej veľkosti častíc. Kompozíciu možno alternatívne pripraviť ako aerosól a môže obsahovať stlačený plyn, napríklad dusík, alebo skvapalnené plynné výtlačné médium. V takých aerosólových kompozíciách je aktívna zložka s výhodou jemne mletá. Aerosólová kompozícia môže obsahovať aj povrchovo aktívne činidlo. Aerosólové kompozície možno pripravovať konvenčnými metódami.

-18Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať systémovo (napríklad orálnym podaním do gastrointestinálneho traktu). Aktívna zložka môže byť formulovaná spolu so známymi adjuvans, riedidlami alebo nosičmi pomocou konvenčných techník, čím sa zhotovia tablety alebo kapsule na orálne podanie do gastrointestinálneho traktu. Medzi príklady na vhodné adjuvans, riedidlá alebo nosiče na orálne podanie vo forme tabliet, kapsúl a dražé patrí mikrokryšťalická celulóza, fosforečnan vápenatý, kremelina, cukor ako napríklad laktóza, dextróza alebo mantel, talkum, kyselina stearová, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/alebo želatína.

Ako ďalší aspekt predloženého vynálezu sa uvádza farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu vzorca I s vyššie uvedeným významom, ale bez výhrady (c), alebo jej farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľným adjuvans, riedidlom alebo nosičom.

Vhodné dávky na lokálne alebo orálne podanie sú v rozmedzí 0,01 až 30 mg.kg'¹.deň¹, napríklad 0,3 mg.kg'¹.deň¹.

Odborníkom v danej oblasti bude zrejmé, že niektoré funkčné skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu môžu byť chránené pomocou vhodných chrániacich skupín, čím sa vytvoria “chránené deriváty” zlúčenín podľa vynálezu. Bude tiež zrejmé, že hoci také chránené deriváty nemusia mať farmakologickú aktivitu ako také, môžu sa podávať a potom metabolizovať v tele za vzniku zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá je farmakologicky aktívna. Také deriváty možno preto opísať ako “prekurzory liečiv”. Všetky chránené deriváty a prekurzory zlúčenín vzorca I sú zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

-19Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecné poznámky:

Stĺpcová chromatografia sa robila na oxide kremičitom (35 - 70 pm) pod tlakom plynu, väčšinou 0,5 baru. Nasledujúce hydrazíny boli použité ako intermediáty v nasledujúcich príkladoch:

5-Hydrazino-2-metylpyridín

Roztok dusitanu sodného (0,3 g) vo vode (2 ml) sa pridal do studeného roztoku 5-amino-2-metylpyridínu (J. Chem. Soc. (C)., 1971, 3257) (3,61 g) vo vode (6 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (1 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 5 °C. Zmes sa miešala pri 0 °C 15 minút a potom sa ďalej ochladila na -10 °C. Potom sa po kvapkách pridal roztok chloridu cínatého (2,53 g) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (5 ml). Po miešaní pri -10 °C počas 10 minút sa roztok nechal ohriať na teplotu miestnosti a pridával sa bezvodý uhličitan draselný, až kým sa nevytvorila hustá suspenzia. Suspenzia sa rozmiešala s etylacetátom a organická fáza sa dekantovala a odparila na olej. Suspenzia sa potom zriedila vodou a extrahovala dichlórmetánom (trikrát). Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila, a potom spojila s vyššie uvedeným olejom. Čistením stĺpcovou chromatografiou, elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (20 : 1) sa získala titulná zlúčenina ako béžová tuhá látka (0,09 g), 1.1. 68 - 70 °C.

. ¹H NMR (CDCIa): δ 2.47 (3H, s), 3.60 (2H, br s), 5.13(1 H, br s), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 8.12 (1H, d)

4-(Pentafluóretyl)fenyl hydrazín

Pripravený podľa spôsobu použitého pre 5-hydrazino-2-metylpyridín s použitím 4-(pentafluóretyl)anilínu (J. Chem. Soc., Perkin Trans. , 1990, 2293). MS (El) 226 (M⁺) ¹H NMR (CDCI₃) δ 4,15 (2H, br), 6,87 (2H, d), 7,45 (¹H, br)

2-Hydrazino-5-metylpyridín (J. Org. Chem., 1966,, 251)

2- Chlór-5-hydrazinopyridín (Atti R. Accad. dei Lincei, Rím, 1925,, 125); Chem. Zent. 1926, I, 672

I

Hydrazinopyrimidín J. Chem. Soc. 1955, 3478

Príklad 1

3- Hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2A/-pyrazolo-[4,3cjizochinolín hydroxid, vnútorná soľ (a) Metyl 2-[A/-(metoxykarbonylmetyl)-A/-(4-metoxyfenyl)metyl)amino]metylbenzoát

Metyl 2-brómmetylbenzoát (23,47 g; pripravený analogicky so spôsobom opísaným pre etylester v J. Med. Chem., 1992, , 368) a trietylamín (15,7 ml) sa rozpustili v suchom dietyléteri (200 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridal metyl /V-[(4-metoxyfenyl)metyl]glycinát (23,6 g; J. Am. Chem. Soc., 1993, , 536). Zmes sa zahrievala na reflux počas 16 hodín a nechala sa ochladiť na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda a organická fáza sa oddelila. Vodná fáza sa potom extrahovala etylacetátom (trikrát). Spojená organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom sodným. Filtráciou a odparením roztoku s následným čistením zvyškov stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou etylacetátu a izohexánu (1 : 9) sa získala titulná zlúčenina ako olej (27,85 g);

MS (APCI) 358 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCh): δ 3.23 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.8 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.3 (1H, td), 7.45 (1H, td), 7.6 (1H, dd), 7.75(1 H, dd) (b) Metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-metoxyfenyl)metyl-4-oxo-3-izochinolínkarboxylát

Metyl 2-[/V-(metoxykarbonylmetyl)-A/-(4-metoxyfenyl)metyl)amino]metylbenzoát (27,85 g; z vyššie uvedeného kroku (a)) sa rozpustil v suchom toluéne (150 ml) a pridal sa po kvapkách do refluxujúcej suspenzie oleja zbaveného hydridu sodného (od 4,37 g 60 % hydridu sodného) v suchom toluéne (300 ml) a 2metylpropán-2-ole (2,0 ml). Zahrievanie pokračovalo 12 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa vyliala do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahovala sa etylacetátom (trikrát). Spojená organická fáza sa potom premyla soľankou a vysušila nad síranom sodným. Filtráciou a odparením s následným čistením stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou dietyléteru a izohexánu (1 : 4) sa získala titulná zlúčenina ako olej (20,41 g). ¹H NMR (CDCI₃) (hlavná zložka - enolický tautomér) δ 3,60 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (5H, s) 6,86 (2H, d), 7,09 (1H, d), 7,25 (2H, d), 7,35 - 7,43 (2H, m), 7,77 (1H, d) a 11,58 (1H, s).

(c) 3-Hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo-[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-metoxyfenyl)metyl-4-oxo-3-izochinolínkarboxylát (1,0 g; z vyššie uvedeného kroku (b)), 4-(trifluórmetyl)fenylhydrazín (1,08 g) a katalytické množstvo kyseliny 4-toluénsulfónovej sa spolu tavili pri 150 °C 10 minút. Potom sa pridal xylén (20 ml) a zahrievanie pokračovalo ďalšiu hodinu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo. Tuhý zvyšok sa rozotrel s dietyléterom, čím sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (0,5 g), t. t. 220-221 °C.

MS (APCI) 450 ((M + H)⁺) ¹H NMR ( d₆-DMSO) δ 3.72 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.7 (2H, m),

7.8 (3H, m), 7.95 (1H, td), 8.15 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.6 (2H, d), 8.96 (1H, s).

Príklad 2

2-(4-Trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol ,3-Hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo-[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ (0,26 g; z vyššie uvedeného kroku (c) sa zahrieval na reflux v trifluóroctovej kyseline (2 ml) pod dusíkovou atmosférou počas 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo. K zvyšku sa pridal toluén a potom sa odparil (dvakrát). Pridal sa metanol, odparil sa a červený zvyšok sa rozotrel s etylacetátom. Rekryštalizáciou z etanolu sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (14 mg), 1.1. > 250 °C.

MS (APCI) 330 ((M + H)⁺) ¹H NMR (ds-DMSO) δ 7.9 (3H, m), 8.0 (1H, t), 8.3 (4H, m), 9.03 (1H, bs).

Príklad 3

2-(4-Chlórfenyl)-2,5-dihydro-5-metyl-3/7-pyrazolo[4,3-c]cinolín-3-ón

2-(4-Chlórfenyl)-2,5-dihydro-pyrazolo[4,3-c]cino!ín-3-ón (0,33 g; európska patentová prihláška EP-A-0187551) sa pridal po častiach do miešanej suspenzie olej neobsahujúceho hydridu sodného (od 49 mg 60 % disperzie) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridal jódmetán (0,076 ml) po 0,5 h a získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 2 hodín.· Roztok . sa vylial do solänky a extrahoval sa zmesou dichlórmetán/metanol (trikrát). Organická fáza sa premyla 2 M kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a potom sa vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala, čím sa získala červená tuhá látka. Čistením stĺpcovou chromatografiou (etylacetát a hexán 3 : 2) s následnou rekryštalizáciou z dimetylformamidu sa získala titulná zlúčenina vo forme červených kryštálov (55 mg), 1.1. > 250 °C.

MS (El) 310, 312 (M⁺) ¹H NMR (CDCI₃) Ô 4.33 (3H, s), 7.4 (2H, dd), 7.65 (2H, t), 7.75 (1 H, td), 8.20 (2H, dd), 8.35 (1H, d).

Príklad 4

2-(4-Chlórfenyl)-2,3a,4,5-tetrahydro-3a,4-dimetylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ón (a) Metyl 2-(((1 -metoxykarbonyl)etyl)metylamino]metylbenzoát

Metyl 2-brómmetylbenzoát (3,51 g) a diizopropyletylamín (5,86 ml) sa rozpustili v suchom dietyléteri (30 ml) pod dusíkovou atmosférou a roztok sa ochladil na 0 °C. Po kvapkách sa pridala soľ metylesteru /V-metylalanínu s kyselinou trifluóroctovou (3,89 g) rozpustená v suchom dietyléteri (10 ml) a suchom dichlórmetáne (5 ml) a zmes sa nechala ohriať cez noc na laboratórnu teplotu. Potom sa pridala voda a organická fáza sa oddelila, premyla soľankou a vysušila nad síranom sodným. Filtráciou a odparením s následnou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát a hexán 1 : 9) sa získala titulná zlúčenina (2,87 g).

MS (El) 265 (M⁺) (b) Metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-4-oxo-3-izochinolín karboxylát

Metyl 2-(((1-metoxykarbonyl)etyl)metylamino]metylbenzoát (2 g) v suchom toluéne (10 ml) sä po kvapkách, pridal do refluxujúcej suspenzie olej neobsahujúceho hydridu sodného (od 0,42 g 60 % disperzie) v suchom toluéne (30 ml) a 2-metyl-2-propanole (5 kvapiek) pod dusíkovou atmosférou. Po zahrievaní na reflux 45 minút sa roztok ochladil v ľade a vylial sa do nasýteného roztoku chloridu amónneho, ktorý sa extrahoval etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom sodným. Filtráciou a odparením s následnou stĺpcovou chromatografiou (etylacetát a hexán 1 : 4) sa získala titulná zlúčenina ako žltý olej (0,95 g).

-24MS (El) 234 (M⁺) (c) 2-(4-Chlórfenyl)-2,3a,4,5-tetrahydro-3a,4-dimetylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ón

Metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dimetyl-4-oxo-3-izochinolín karboxylát (0,84 g),

4-chlórfenylhydrazín (1,54 g) a kyselina 4-toluénsulfónová (20 mg) sa spolu tavili pri 150 °C počas 10 minút pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal xylén (10 ml) a zmes sa zahrievala na 150 °C ďalších 6 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne s metanolom. Roztok sa premyl 2M kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a vysušil sa nad síranom sodným. Filtráciou a odparením s následnou stĺpcovou chromatografiou (metanol a dichlórmetán 1 : 99) sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (50 mg), 1.1. 128-129 °C.

MS (El) 325, 327 (M⁺)

Príklad 6

2-(4-Chlórfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ón

Metyl 1,2-dihydro-4-hydroxy-2-metyl-1-oxo-3-izochinolínkarboxylát (JP 82 54, 152; 0,5 g), 4-chlórfenylhydrazín (0,91 g) a kyselina 4-toluénsulfónová (10 mg) sa spolu tavili pri 150 °C 10 minút pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal xylén (5 ml) a zmes sa zahrievala na 150 °C 5 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa filtráciou oddelila žltá zrazenina, ktorá sa premyla dietyléterom.. Čistením stĺpcovou chromatografiou (metanol a dichlórmetán 1, : 49) ¹ s’ následnou rekryštalizáciou z etanolu sa získala titulná zlúčenina ako béžová tuhá látka (0,1 g), 1.1. >250 °C.

MS (El) 325, 327 (M⁺)

-25Príklad 7

3-Hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 3-hydrazinochinolínu. T. t. 232 - 233 °C.

MS (APCI) 433 ((M + H)⁺)

NMR (d₆-DMSO) δ 3.7 (3H, s), 6.1 (2H, s), 6.7 (2H, d), 7.65 (1 H, t), 7.70 (3H, m), 7.80 (1H, t), 8.05 (3H, m), 8.20 (1 H, d), 8.40 (1H, d), 9.00 (1H, s), 9.20 (1H, d), 9.90 (1H, d).

Príklad 8

2-(3-Chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina (0,21 g) bola pripravená podľa spôsobu opísaného, v príklade 2 s použitím 3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(3-chinolyl)-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,66 g). T. t. 247 - 248 °C.

MS (APCI) 313 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.70 (1H, td), 7.80 (1H, td), 7.90 (1H, bt), 8.00 (1H, t),

8.15 (2H, m), 8.35 (2H, m), 8.90 (1 H, d), 9.05 (1H), 9.70 (1 H, d), 12.20 (1 H, bs).

Príklad 9

2-(3,4-Dichlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1 (c) s použitím 3,4-dÍchlórfenylhydrazínu. T. t. 239 - 240 °C.

-26MS (APCI) 448, 450, 452 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 3.72 (3H, s), 6.06 (2H, s), 6.69 (2H, d), 7.70 (3H, m),

7.79 (1H, t), 7.97 (1H, t), 8.16 (1H, d), 8.37 (2H, m), 8.72 (1H, d), 8.97 (1H, s).

Príklad 10

2-(3,4-Dichlórfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina (0,028 g) bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 2-(3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,26 g). T. t. >230 °C.

MS (APCI) 330, 332, 334 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₅-DMSO) δ 7.82 (1H, d), 7.86 (1H, t), 7.97 (1 H, t), 8.13 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.32 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.94 (1H, s).

Príklad 11

2-((1, ľ-Bifenyl]-4-yl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol (a) 2-([ 1,1 ^,-Bifenyl]-4-yl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo-[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím [1 ,ľ-bifenyl]-4-ylhýdrazínu (pozrite J. Chem. Soc., Perkin Trans. , (1975) 1280).

(b) 2-([1 ,ľ-Bifenyl]-4-yl)“2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina (0,082 g) bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 2-([1,ľ-bifenyl]-4-yl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metylj

-27 2/7-pyrazolo-[4,5-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,29 g; z vyššie uvedeného kroku (a)). T. t. > 220 °C (s rozkladom).

MS (APCI) 338 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.37 (1H, m), 7.51 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.89 (3H, m), 7.98 (1H, m), 8.05 (2H, m), 8.31 (2H, m), 9.02 (1H, s, br).

Príklad 12

3-Hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-metylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 4-metylfenylhydrazínu. T. t. > 100 °C (rozkl.)

MS (APCI) 396 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.34 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.10 (2H, s), 6.96 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.74 (3H, m), 7.94 (1H, m), 8.13 (1H, d), 8.23 (2H, d), 8.33 (1H, d), 8.89(1 H, s).

Príklad 13

2-(4-Metylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná 'zlúčenina (0,043 g) bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-metylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,20 g). T. t. 202 - 209 °C (rozkl.)

MS (APCI) 276 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.37 (3H, s), 7.37 (2H, d), 7.88 (3H, m), 7.94 (1H, m),

8.29 (2H, m), 9.02 (1 H, br), 11.90 (1 H, br).

Príklad 14

2-(4-Brómfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 4-brómfenylhydrazínu. T. t. > 220 °C (rozkl.)

MS (APCl) 460, 462 ((M + H)⁺) ¹H NMR (de-DMSO) δ 3.70 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.96 (2H, m), 7.66 (2H, m),

7.76 (2H, m), 7.77 (1 H, t), 7.96 (1 H, m), 8.15 (1 H, d), 8.36 (3H, m), 8.94 (1H, s).

Príklad 15

2-(4-Brómfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina (0,053 g) bola pripravená podľa metódy opísanej v príklade 2 s. použitím 2-(4-brómfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/pyrazolo[4,3-c]-izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,164 g). T. t. > 250 °C.

MS (APCl) 340, 342 ((M + H)⁺) ¹H NMR (ds-DMSO) δ 7.76 (2H, d), 7.89 (1H, m), 8.02 (3H, m), 8.31 (2H, m), 9.07(1 H, br), 11.92(1 H, br).

í

Príklad 16 '

2-(3-Trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 3-trifluórmetylfenylhydrazínu, čím sa získal olej, ktorý bol čistený dvakrát chromatografiou, elúciou najprv etylacetátom a druhýkrát zmesami éteru a etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina ako olej.

-29MS (APCI) 450 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCI₃) δ 3.81 (3H, s), 6.19 (2H, s), 6.96 (2H, d), 7.45 (1H, m), 7.54 (3H, m), 7.79 (2H, m), 7.86 (1 H, t), 8.52 (1 H, d), 8.68 (1 H, d), 8.72 (1 H, s).

Príklad 17

2-(3-Trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli. T. t. 250 °C (rozkl.).

MS (APCI) 330 ((M + H)⁺) ¹H NMR (dg-DMSO) δ 7.67 (1H, d), 7.81 (1 H, t), 7.88 (1 H, t), 7.99 (1H, t), 8.42 (3H, m), 8.48 (1 H, s), 9.01 (1 H, s).

Príklad 18

2-(4-(1,1-Dimetyletyl)fenyl]-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol (a) 3-Hydroxy-2-(4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 4-((1,1-dimetylfenyl)fenyl]hydrazínu a bola použitá bež ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

(b) 2-(4-(1,1 -D i mety lety l)fenyl]-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinol ίη-3-ol

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 3-hydroxy-2-[4-(1,1 -dimetyletyl)fenyl]-4-(4-metoxyfenylmetyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli. T. t. > 210 °C (rozkl.)

-30MS (APCI) 318 ((Μ + Η)⁺) ¹H NMR (d_s-DMSO) δ 1.33 (9H, s), 7.51 (2H, d), 7.75 (1H, t), 7.84 (1H, t), 8.01 (2H, d), 8.12 (1 H, d), 8.25 (1H, d), 8.74 (1H, s).

Príklad 19

2-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol (a) 2-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 1(c) s použitím 4-trifluórmetoxyfenylhydrazínu a použila sa bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.

(b) 2-(4-Trifluórmetoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 2 s použitím 2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3-hydroxy-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli. T. t. > 230 °C.

MS (APCI) 346 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.58 (2H, d), 7.91 (1H, t), 7.99 (1H, t), 8.14 (2H, d),

8.29 (2H, m), 9.03(1 H, br). ' ,

Príklad 20

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-4-oxo-3-izochinolínkarboxylát (0,5 g) (I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599), 4-chlórfenylhydrazín (0,98 g) a

-31 kyselina 4-toluénsulfónová (10 mg) sa spolu tavili pri 150 °C počas desiatich minút pod dusíkovou atmosférou. Potom sa pridal xylén (10 ml) a zmes sa zahrievala ďalších 6 hodín na 150 °C. Reakčná zmes sa ochladila a získaná červená zrazenina sa odfiltrovala a premyla dietyléterom. Rekryštalizáciou z metanolu sa získala titulná zlúčenina (0,27 g). T. t. 247 - 248 °C.

MS (El) 309, 311 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 4.5 (3H, s), 7.5 (2H, d), 7.75 (1 H, t), 7.95 (1 H, t), 8.1 (1 H, d), 8.3 (1H, d), 8.4 (2H, d), 8.6 (1H, s).

Príklad 21

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2/-/-pyrazolo[4,3-c]cinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-Chlórfeny|)-2,5-dihydro-pyrazolo[4,3-c]cinolín-3-ón (0,33 g) (európska patentová prihláška EP-A-0187551) sa pridal po častiach do miešanej suspenzie olej neobsahujúceho hydridu sodného (od 49 mg 60 % disperzie) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po 0,5 h sa pridal jódmetán (0,076 ml) a získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Roztok sa vylial do soľanky a extrahoval sa zmesou dichlórmetánu a metanolu (trikrát). Organická fáza sa premyla 2 N kyselinou chlorovodíkovou a soľankou a vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala, čím sa získala červená tuhá látka. Čistením stĺpcovou chromatografiou (etylacetát a hexán 2 : 3) s následnou rekryštalizáciou z dimetylformamidu sa získala titulná zlúčenina vo forme fialových kryštálov (65 mg). T. t. 249 - 250 °C.

MS (El) 310, 312((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCI₃) 4.81 (3H, s), 7.40 (2H, d), 7.75 (2H, m), 8.00 (1 H, dd), 8.25 (2H, d), 8.35(1 H, dd).

-32Príklad 22

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Titulná zlúčenina bola pripravená podľa spôsobu opísaného v príklade 20 z metyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-metoxyfenyl)metyl-4-oxo-3-izochinolínkarboxylátu (ktorý bol pripravený analogicky so spôsobom opísaným v I. G. Hinton a F. G. Mann, J. Chem. Soc. 1959, 599). T. t. 227 - 228 °C.

MS (El) 416, 418((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) 3.70 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.95 (2H, d), 7.50 (2H, d),

7.70 (2H, d), 7.75 (1H, t), 7.95 (1H, t), 8.15 (1 H, d), 8.35 (1H, d), 8.40 (2H, d), 8.93 (1H,s).

Nasledujúce zlúčeniny, príklady 23 - 56, boli pripravené spôsobmi analogickými s príkladmi 20 a 22:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
23.	3-hydroxy-4-metyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	201 - 203	344 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.80 (3H, m), 7.97 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.60 (2H, d), 8.66(1 H, s).
24.	3-hydroxy-4-metyl-2-(3chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, ' vnútorná soľ	>250	327 (M+H)⁺	4.55 (3H, s), 7.60 (1 H, td), 7.70(1,H, td), 7.82 (1H, td), 8.00 (3H, m), 8.10(1 H, d), 8.40(1 H, d), 8.69 (1H, s), 9.13 (1H, d), 9.93 (1 H, d).
25.	2-(6-chlór-3-pyridyl)-3hydroxy-4-metyl-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	311/313 (M+H)⁺	4.50 (3H, s), 7.61 (1H, d), 7.80(1 H, t), 7.97(1 H, t), 8.12 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.68(1 H, s), 8.74 (1H, dd), 9.37(1 H, s).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
26.	2-(3,4-dichlórfenyl)-3hydroxy-4-metyl-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	223- 229 t	344/346 /348 (M+H)⁺	4.49 (3H, s), 7.70(1 H, d), 7.78(1 H, t), 7.96(1 H, t), 8.11 (1H, d), 8.35 (2H, m), 8.67 (2H, m).
27.	3-hydroxy-4-metyl-2-(4metylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	247- 248	290 (M+H)⁺	2.33 (3H, s), 4.52 (3H, s), 7.24 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.93 (1H, m), 8.09(1 H, m), 8.20 (2H, m), 8.33(1 H, d), 8.59(1 H, s).
28.	2-(4-brómfenyl)-3-hydroxy4-metyl-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	244	354/356 (M+H)⁺	4.50 (3H, s), 7.63 (2H, d), 7.76 (1H, t), 7.96 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.34 (3H, m), 8.63(1 H, s).
29.	3-hyd roxy-4-mety 1-2-(3trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	222-6	344 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.53(1 H, d), 7.69 (1H, t), 7.78(1H, t), 7.96(1 H, t), 8.12 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.63(1 H, d), 8.66(1 H, s), 8.81 (1H, s).
30.	2- (4-(1,1 -dimety letyl)fenyl)- 3- hydroxy-4-metyl-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>220 (rozkl.)	332 (M+H)⁺	1.35 (9H, s), 4.65 (3H, dt), 7.46 (2H, m), 7.62 (1H, dt), 7.71 (1H, s), 7.83 (2H, m), 8.15 (2H, m), 8.50(1 H, d), (CDCIs nie DMSO d₆).
31.	2-(6-chlór-3-pyridyl)-3hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	223- 224	417/419 (M+H)⁺	3.72 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.62(1 H, d), 7.70 (2H, d), 7.81 (1H, t), 8.00 (1H, t), 8.16 (1H, d), 8.36(1 H, d), 8.79 (1 H, dd), 8.98(1 H, dd), 9.38 (1H, d).
32.	3-hydroxy-4-metyl-2-(6metyl-3-pyridyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	291 (M+H)⁺	2.50 (3H, s), 4.51 (3H, s), 7.33(1 H, d), 7.77(1 H, t), 7.98 (1H, t), 8.10 (1H, d), 8.34(1 H, d), 8.50(1 H, dd), 8.64 (1H, s), 9.38(1 H, d).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	’H NMR (d₆-DMSO) δ
33.	2-(4-trifluórmetylfenyl)-3hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)2H-pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	374 (M+H)⁺	3.99 (2H, m), 4.92 (2H, m), 5.19 (1H, t), 7.79 (3H, m), 7.99(1 H, m), 8.20(1 H, d), 8.38(1 H, d), 8.60 (2H, d), 8.65(1 H, s).
34.	3-hydroxy-4-metyl-2-(5metyl-2-pyridyl)-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	237 - 240	291 (M+H)⁺	2.34 (3H, s), 4.50 (3H, s), 7.75 (2H, m), 7.98(1 H, t), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.36(1 H, d), 8.40(1 H, d), 8.59(1 H, s).
35.	3-hydroxy-4-metyl-2-[4-(1 metyletyl)fenyl]-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	171 - 172	318 (M+H)⁺	1.25 (6H, s), 2.92 (1H, m), 4.53 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.78(1 H, t), 7.97 (1H, t), 8.14 (3H, m), 8.35(1 H, d), 8.69(1 H, s).
36.	3-hydroxy-4-metyl-2-(4nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>230	321 (M+H)*	3.93 (3H, s), 7.79(1 H, t), 7.99 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.33 (3H, m), 8.62 (2H, d), 8.71 (1H, s).
37.	2-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy4-metyl-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	225- 227	301 (M+H)⁺	4.49 (3H, s), 7.79(1 H, t), 7.89 (2H, t), 7.95(1 H, t), 8.00 (1H, d), 8.34 (1H, d), 8.56 (2H, d), 8.67(1 H, s).
38.	2-(4-karboxyfenyl)-3hydroxy-4-metyl-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>230	320 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.78(1 H, t), 7.99(1 H, t), 8.01 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.47 (2H,d), 8.64 (1H, s), 12.74 (1H, s).
39.	2-(4-chlór-3trifluórmetylfenyI)-3hydroxy-4-metyl-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>230	378/380 (M+H)⁺	4Í50 (3H, s), 7.81 (2H, m), 8.00 (1H, t), 8.13 (1H, t), 8.38(1 H, d), 8.59(1 H, dd), 8.68(1 H, s), 8.98(1 H, d).
40.	2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3hydroxy-4-metyl-2/-/pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	195- 196	360 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.96 (1H, t), 8.12 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.45 (2H, d), 8.64(1 H, s).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
41.	3-hydroxy-4-metyl-2-(4metyltiofenyl)-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	197 - 198	322 (M+H)⁺	2.50 (3H, s), 4.51 (3H, s), 7.33 (2H, d), 7.72(1 H, t), 7.91 (1H, t), 8.08(1 H, d), 8.27 (2H, d), 8.31 (1H, d), 8.60(1 H, s). ¹
42.	4-cyklopropyl-3-hydroxy-2(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	370 (M+H)⁺	1.33 (2H, m), 1.54 (2H, m), 5.03(1 H, m), 7.78 (3H, m), 7.96 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.34(1 H, d), 8.61 (2H, m), 8.65(1 H, s).
43.	4-cyklopropyl-3-hydroxy-2(6-metyl-3-pyridyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	226- 240	317 (M+H)⁺	1.32 (2H, d), 1.54 (2H, m), 2.51 (3H, s), 5.08(1 H, m), 7.33(1 H, d), 7.56(1 H, td), 7.94 (1H, td), 8.13 (1H, d), 8.32(1 H, d), 8.54(1 H, dd), 8.62(1 H, s), 9.40(1 H, d).
44.	4-[(1,1 -dimetyl-2hydroxy)etyl]-3-hydroxy-2[(4-trifluórmetyl)fenyl]-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>220	402 (M+H)⁺	1.94 (6H, s), 4.28 (2H, d), 5.15 (1H, t), 7.79 (3H, m), 8.00 (1H, m), 8.37 (2H, t), 8.62 (2H, d), 8.77(1 H, s).
45.	3-hydroxy-4-(2-metoxyetyl)- 2-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	195 - 197	388 (M+H)⁺	3.28 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.06 (2H, t), 7.79 (3H, m), 7.99 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.37(1 H, d), 8.58 (2H, d), 8.71 (1H, s).
46. ι	2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy- 4-[2-(metyltio)etyl]-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	187- 188	370/372 (MťHf	2.19 (3H, s), 3.20 (2H, t), 5.03 (2H, t), 7.50 (2H, m), 7.79 (1H, m), 7.99 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.38 (3H, m), 8.77(1 H, s).
47.	3-hydroxy-4-[2- (metyltio)etyl]-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	193 - 195	404 (M+H)⁺	2.20 (3H, s), 3.21 (2H, t), 5.04 (2H, t), 7.81 (3H, m), 8.01 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.39(1 H, d), 8.59 (2H, d), 8.80(1 H, s).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
48.	4-cyklopropyl-2-(4trifluórmetoxyfenyl)-3hydroxy-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	188- 189	386 (M+H)⁺	1.34 (2H, m), 1.54 (2H, m), 5.08(1 H, m), 7.46 (2H, d), 7.78 (1H, t), 7.95(1 H, t), 8.15 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.46 (2H, d), 8.62 (1H, s).
49.	2-(4-chlór-3trifluórmetylfenyl)-4cyklopropyl-3-hydroxy-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>220	404/406 (M+H)⁺	1.33 (2H, m), 1.53 (2H, m), 4.98(1 H, m), 7.78 (2H, m), 7.97 (1H, t), 8.17 (1H, d), 8.36(1 H, d), 8.62(1 H, dd), 8.67 (2H, s), 9.03(1 H, dd).
50.	4-cyklopropyl-3-hydroxy-2(4-metyltiofenyl)-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	166- 167	348 (M+H)⁺	1.30 (2H, m), 1.51 (2H, m), 2.51 (3H, s), 5.24(1 H, m), 7.37 (2H, d), 7.74(1 H, t), 7.93 (1H, t), 8.14 (1H, d), 8.33 (3H, m), 8.58(1 H, s).
51.	3-hydroxy-4-fenyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	255	406 (M+H)⁺	7.69 (3H, m), 7.76 (2H, m), 7.82 (3H, m), 8.05(1 H, m), 8.25(1 H, d), 8.45(1 H, d), 8.53 (2H, m), 8.45(1 H, d).
52.	4-etyl-3-hydroxy-2-(4trifiuórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	192- 198	358 (M+H)⁺	1.63 (3H, d), 4.88 (2H, quart), 7.55(1 H, t), 7.79 (2H, d), 7.96(1 H, t), 8.09 (1H, d), 8.33(1 H, d), 8.59 (2H, d), 8.76(1 H, s).
53.	2-(4-trifluórmetylfenyl)-4-(1 etoxykarbonylmetyl)-3hydroxy-2/7-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	167- 169	416 (M+H)⁺.	1.27 (3H, t), 4.27 (2H, q), 5.83 (2H, s), 7.82 (2H, d), 7.82(1 H, t), 8.04 (1H, t), 8.17 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.54 (2H, d), 8.71 (1H, d).
54.	3-hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-2-fenyl2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	pena	382 (M+H)⁺	3.72 (3H, s), 6.10 (2H, s), 6.95 (2H, d), 7.20(1 H, t), 7.48 (2H, t), 7.75 (3H, m), 7.95 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.35 (3H, m), 8.91 (1H, s).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
55.	3-hydroxy-4-(1 -metyletyl)-2(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	201 - 203	372 (M+H)⁺	1.70 (6H, d), 6.26 (1H, br s), 7.79(1 H, t), 7.79 (2H, d), 7.98 (1H, t), 8.22 (1H, d); 8.38(1 H, d), 8.62 (2H, d), 8.93 (1H, d).
56.	3-hydroxy-4-(1 -metyletyl)-2(3-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	220- 222	372 (M+H)⁺	1.71 (6H, d), 6.27 (1H, br s) , 7.54 (1H, d), 7.70 (1H, t) , 7.78(1 H, t), 7.96(1 H, t), 8.22 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.64(1 H, d), 8.85(1 H, s), 8.94(1 H, s).

Príklad 57

3-Hydroxy-2-(4-jódfenyl)-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ >

Metyl 1,2₍3,4-tetrahydro-2-metyl-4-oxo-3-izochinolínkarboxylát (0,485 g) a 4jódfenylhydrazín (1,053 g) sa zmiešali v etanole (15 ml) a zahrievali sa na reflux počas 20 hodín. Pri ochladení vypadla tuhá látka, ktorá sa prekryštalizovala z etanolu a potom z 2-propanolu, čím sa získala titulná zlúčenina (0,054 g). T. t. > 260 °C.

MS (+ve ESI) 402 ((M + H)⁺) ¹H NMR (dé-DMSO) 5 4.50 (3H, s), 7.76 (1H, t), 7.77 (2H, d), 7.94 (1H, t), 8.09 (1H, d), 8.19 (2H, d), 8.32 (1H, d), 8.62 (1H, s).

Nasledujúce zlúčeniny, príklady 58 - 60, boli pripravené analogickým spôsobom ako v príklade 2:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
58.	2-(6-chlór-3-pyridyl)-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3ol	>250	297/299 (M+H)⁺	7.71 (1H, d), 7.89 (1H, t), 8.00(1 H, t), 8.31 (2H, m), 8.56(1 H, br d), 9.00(1 H, br s), 9.13(1 H, s).·
59.	2-(4-( 1 -metyletyl )feny IJ-2/Vpyrazolo[4,3-c]izochinolín-3ol	218 - 219	304 (M+H)⁺	1.25 (6H, d), 2.97(1 H, m), 7.42 (2H, d), 7.93 (4H, m), 8.27 (2H, m), 9.00 (1H, s).
60.	2-(4-pentafluóretylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-3ol	219- 223	380 (M+H)⁺	7.68(1 H, t), 7.76 (3H, m), 8.02 (1H, d), 8.24(1 H, d), 8.54 (3H, m).

Nasledujúce zlúčeniny, príklady 61 - 68, boli pripravené analogickým spôsobom ako v príklade 6:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
61.	2,4-dihydro-3-hydroxy-4- metyl-2-(2-pyrimidinyl )-5/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	>250	294 (M+H)⁺	3.79 (3H, s), 7.48(1 H, t)', 7.75 (1H, t), 7.89(1 H, t), 8.18 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.92 (2H, d). i
62.	2-((1, ľ-bifenyl]-4-yl)-2,4dihydro-3-hydroxy-4-metyl5H-pyrazolo[4,3c]izochinolín-5-ón	241 - 244	368 (M+H)⁺	3.83 (3H, s), 7.39(1 H, m), 7.50 (2H, t), 7.75 (3H, m), 7.91 (3H, m), 8.05 (3H, m), 8.38(1 H, d).
63.	2,4-d i hydro-3-hydroxy-4metyl-2-(4- trifluórmety lfenyl)-5/Vpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	>250	360 (M+H)⁺	3.81 (3H, s), 7.77(1 H, t), 7.94 (3H, m), 8.05(1 H, d), 8.18 (2H, d), 8.37(1 H, d), 11.37 (1H, s).
64.	2-(6-chlór-3-pyridyl)-2,4dihydro-3-hydroxy-4-metyl5/V-pyrazolo[4,3c]izochinolín-5-ón	>250	327/329 (M+H)⁺	3.79 (3H, s), 7.73 (1H, d), 7.76(1 H, t), 7.92 (1H, t), 8.02(1 H, d), 8.38 (2H, m), 8.97(1 H, d).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (de-DMSO) δ
65.	2,4-dihydro-3-hydroxy-2-(4jódfenyl)-4-metyl-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón .	>250	418 (M+H)⁺	3.80 (3H, s), 7.74 (3H, m), 7.89 (3H, m), 8.02 (1H, d), 8.36(1 H, d).
66.	2,4-d i hyd ro-3-hydroxy-4-(4metoxyfenylmetyl)-2-(4trifluórmetylfenyl)-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	>230	466 (M+H)⁺	3.68 (3H, s), 5.59 (2H, s), 6.83 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.75(1 H, t), 7.90 (3H, m), 8.07(1 H, d), 8.20 (2H, d), 8.38(1 H, d), 11.50(1 H, s).
67.	2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(1 metyletyl)-2-(4trifluórmetylfenyl)-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	228230 rozkl.	388 (M+H)⁺	1.59 (6H, d), 5.85(1 H, br s), 7.76(1 H, t), 7.92 (3H, d), 8.04(1 H, d), 8.18 (2H, d), 8.36(1 H, d).
68.	2,4-d i hyd ro-3-hydroxy-4metyl-2-[4-(1metyletyl)fenyl-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	238- 240	334 (M+H)⁺	1.25 (6H, d), 2.96(1 H, hept), 3.81 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.72(1 H, t), 7.78 (2H, d), 7.89(1 H, t), 8.01 (1H, d), 8.36(1 H, d).

Príklad 69

2,4-Dihydro-3-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ón

Kyselina trifluóroctová (4 ml) sa pridala do 2,4-dihydro-3-hydroxy-4(metoxyfenylmetyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ónu (príklad 66) (425 mg) a zmes sa zahrievala na reflux počas 12 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo a získaný zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi metanol/voda, čím sa získala žltá tuhá látka, ktorá sa ďalej vyčistila rozotrením s izohexánom, čím sa získala titulná zlúčenina (150 mg). T. t. > 200 °C.

MS (APCI) 346 ((M + H)⁺) ¹H NMR (de-DMSO) δ 7.76 (1H, t), 7.92 (3H, m), 8.02 (1H, d), 8.18 (2H, d), 8.34(1 H, d), 11.20 (1H, s).

-40Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky ako v príklade 69:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
70.	2,4-d i hydro-3-hydroxy-2-[4- (1-metyletyl)fenyl]-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	>250	320 (M+H)⁺	I. 24 (6H, d), 2.95 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.70 (1H, t), 7.78 (2H, d), 7.88 (1 H, t), 7.99(1 H, d), 8.32 (1H, d), II. 00 (1H, s).
71.	2,4-dihyd ro-3-hydroxy-2- ([1,ľ-bifenyl]-4-yl]-5Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón	275 rozkl.	354 (M+H)⁺	7.39 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.74 (3H, d), 7.87 (3H, m), 8.01 (3H, m), 8.34(1 H, d), 11.13 (1H, s), 11.76 (1H, s)

Príklad 72

2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

M roztok metylmagnézium bromidu v dietyléteri (2.0 ml) sa pridal po kvapkách do ľadom chladenej suspenzie 2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín hydroxidu, vnútornej soli (príklad 22) (0,5 g) a bromidu meďného (17 mg) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa miešala s chladením počas 1 hodiny a pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a etylacetát. Táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín a potom sa vodná fáza extrahovala etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila. Tuhý zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán a metanol 99 : 1), čím sa získala fialová tuhá látka (0,38 g). Vzorka (0,1 g) sa rekryštalizovala z etanolu, čím sa získala titulná zlúčenina (31 mg). T. t. 212 - 216 °C

MS (APCI) 430, 432 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.88 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.50 (2H, br s), 6.93 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.76 (1H, t), 7.98 (1 H, t), 8.32 (1H, d), 8.43 (3H, m).

-41 Príklad 73

2-(4-Chlórfenyl)-5-metyl-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-2-ol

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ (0,29 g) sa rozpustila v kyseline trifluóroctovej(10 ml) a zahrievala sa na reflux v dusíkovej atmosfére počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok bol odparený spolu s toluénom (trikrát). Čistením stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán a metanol 20 : 1) s následným rozotrením s metanolom sa získala titulná zlúčenina ako oranžová tuhá látka (0,07 g). T. t. > 250 °C

MS (APCI)310, 312 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.77 (3H, s), 7.47 (2H, d), 7.68 (1H, t), 7.77 (1H, t),

8.10 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.31 (2H, d).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa spôsobu z príkladu 72:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
74.	4-cyklopropyl-3-hydroxy-5metyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/7pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	384 (M+H)⁺	1.32 (2H, m), 1.48 (2H, m), 3.07 (3H, s), 4.04(1 H, m), 7.76 (3H, m), 7.95(1 H, t), 8.36 (2H, m), 8.62 (2H, d).
75.	3-hydroxy-4-(2-metoxyetyl)5-metyl-2-[(4- ’ trifluórmetyl)fenyl]-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	202- 204	402 (M+H)⁺	3.00 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.08 (2Η, t), 5.37 (2H, br s), 7.68 (3H, m), 7.88(1 H, t), 8.10 (1H, d), 8.56 (3H, m).

-42Príklad 76

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimetyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolinium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-Chlórfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón (0,48 g) (príklad 6) bol suspendovaný v suchom 1,2-dimetoxyetáne (50 ml). Pridal sa roztok metylmagnézium bromidu (3 ml 3 M roztoku v éteri) a zahrievanie pokračovalo 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa neutralizovala pomalým pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa upravila na bázické pH vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa etylacetátom (trikrát). Organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a odparila. Čistením zvyšku chromatografiou (oxid kremičitý, dichlórmetán a metanol 97 : 3 - 95 : 5) sa získala červená tuhá látka, ktorá sa rozotrela s éterom, čím sa získala titulná zlúčenina (0,060 g). T. t. > 250 ’C.

MS (APCI) 324/326 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.90 (3H, s), 4.63 (3H, s), 7.49 (2H, d), 7.77 (1H, t), 7.95(1 H, t), 8.39 (4H, m).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa spôsobu z príkladu 76:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
77.	5-ety I -3-hydroxy-4-mety I-2(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	372 (M+H)⁺	1.45 (3H, t), 3.32 (2H, q), 4.78 (3H, s), 7.68 (3H, m), 7.88(1 H, td), 8.03 (1H, d), 8.54 (2H, d), 8.58 (1H, dd).
78.	3-hydroxy~5-metyl-4-( 1 metyletyl)-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	205- 210	386 (M+H)⁺	1.76 a 1.90 (6H, 2 x m, rotamers), 3.07 (3H, s), 5.42 a 7.40(1 H, 2 x br, rotamers), 7.77 (3H, m), 7.97(1 H, t), 8.41 (2H, m), 8.62 (2H, m).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
79.	4-metyl-5-(1 -metyletyl)-3hydroxy-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	236- 238	386 (M+H)⁺	1.61 (6H, d), 4.05 (1H, br), 4.75 (3H, s), 7.76(1 H, t), 7.80 (2H, d), 7.94 (1H, t), 8.43(1 H, dd), 8.52(1 H, d), 8.60 (2H, d).
80.	3-hydroxy-4,5-d imety 1-2-(4trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	358 (M+H)⁺	2.87 (3H, s), 4.72 (3H, s), 7.66 (3H, m), 7.86(1 H, t), 8.01 (1H, d), 8.53 (3H, m).

Príklad 81

5-Chlór-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2F/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

Oxychlorid fosforečný (5 ml) sa pridal do 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(4metoxyfenylmetyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ónu (príklad 66) (350 mg) a zahrieval sa na reflux počas 1 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou elúciou zmesou izohexán, etylacetát, kyselina octová (80 : 20 : 2) s následným rozotrením s acetonitrilom, čím sa získala titulná zlúčenina (25 mg). T. t. >250 °C (rozkl.).

MS (APCI) 364/366 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.96 (5H, m), 8.07 (1 H, t), 8.25 (1 H, d), 8.43 (1 H, d).

-44Príklad 82

3a,4-Dihydro-3a-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4_l3-c]izochinolín-3,5dión

Dusičnan ce'ričito-amónny (700 mg) sá pridal do suspenzie 2,4-dihydro-3hydroxy-4-(4-metóxyfeny!metyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ónu (príklad 66) (200 mg) v acetonitrile (4 ml) a vode (1 ml) pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa zmes adsorbovala na silikagél a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou elúciou izohexánom a 2-propanolom (9 : 1) a potom HPLC elúciou izohexánom a etylacetátom (4 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina (50 mg). T. t. 175-185 °C

MS (El) 360 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.7 až 8.0 (5H, m), 8.08 až 8.12 (4H, m), 9.78(1 H, s).

Príklad 83

2₁4-Dihydro-3-metoxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-5-ón

2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ón (0,2 g) (príklad 63) v suchom dimetylformamide (5 ml) sa pridal po kvapkách do miešanej suspenzie olej neobsahujúceho hydridu sodného (od 0,022 g 60 % disperzie) v suchom dimetylformamide (1 ml) pri 0 °C. Po 0,5 h sa pridal metyljodid (0,038 ml). Miešanie pokračovalo 16 hodín. Zmes sa zriedila vodou, okyslila zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou (sedem krát) a potom vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a nakoncentrovala. Čistením chromatografiou (etylacetát, dichlórmetán 25 : 75 - 50 : 50 a potom etylacetát, izohexán 30 : 70) sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebná tuhá látka (0,015 g). T. t. 163-164 °C

MS (APCI) 374 ((M + H)⁺)

-45¹H NMR (CDCh): δ 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 7.60 (1H, td), 7.74 (1 H, td),

7.80 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.27 (1 H, dd), 8.48 (1H, dd).

Príklad 84 _t ' I

2- (4-ChlórŤenyl)-4-{2-(/V,A/-dimetylamino)etyl}-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-Chlórfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol (0,3 g) sa pridal do miešanej suspenzie olej neobsahujúceho hydridu sodného (od 81 mg 60 % disperzie) v suchom dimetylformamide (5 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po 30 minútach sa pridal hydrochlorid 2-dimetylaminoetyl chloridu (0,15 g) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou a potom vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a nakoncentrovala, čím sa získala fialová tuhá látka. Čistením stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán, etanol 20 : 1) s následnou rekryštalizáciou zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu 4 : 1 sa získala titulná látka ako červená tuhá látka (125 mg). T. t. 173 - 174 °C.

MS (APCI) 367, 369 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.32 (6H, s), 3.02 (2H, t), 5.03 (2H, t), 7.4 (2H, d),

7.65 (1H, t), 7.85 (3H, m), 8.30 (2H, d), 8.50 (1H, d).

Príklad 85

3- Hydroxy-4-metyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- Hydroxy-4-metyl-2-(4-metyltiofenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ (0,10 g) (príklad 41), sa rozpustila v dichlórmetáne (15 ml) a ochladila na -78 °C. Pridala sa kyselina 3-chlórperbenzoová (0,055) a zmes sa miešala 10 minút, vyliala sa do vodného disiričitanu sodného a extrahovala sa etylacetátom (trikrát). Spojené extrakty sa pretrepali s vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysušili sa síranom sodným a odparili. Získaný zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (etylacetát, metanol 3 : 2), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme červeného prášku. T. t. > 230 °C.

MS (APCl) 338 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.77 (3H, s), 4.52 (3H, s), 7.80 (3H, m), 7.96 (1H, t), 8.13 (1H, d), 8.37 (1 H, d), 8.57 (2H, d), 8.64 (1 H, s).

Príklad 86

2-(4-Chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(metylsulfinyl)etyl]-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Kyselina 3-chlórperbenzoová (0,86 g) sa rozpustila v dichlórmetáne (20 ml). 6 ml získaného roztoku sa po kvapkách pridalo do roztoku 2-(4-chlórfenyl)-3hydroxy-4-[2-(metyltio)etyl]-2W-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (príklad 46) (0,43, g) v dichlórmetáne (20 ml) pri -78 °C. Po 30 minútach sa pridal vodný roztok disiričitanu sodného a reakčná zmes sa potom rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vysušila (síran horečnatý), prefiltrovala a odparila. Zvyšok bol podrobený chromatografii pomocou metanolu (2 - 6 % obj.) v dichlórmetáne ako eluentu, čím sa získala fialová tuhá látka (0,46 g). T. t. 228 - 230 °C.

MS (APCI+) 386, 388 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2Ό9 (3H, s), 3.47 (1H, m),‘3.64(1H, m), 5.11 (1H, m), 5.34 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.79 (1H, m), 7.99 (1H, m), 8.17 (1H, d), 8.38 (3H, m), 8.83(1 H, s).

Príklad 87

3-Hydroxy-4-[2-(metylsulfinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Pripravený z 3-hydroxy-4-[2-(metyltio)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (príklad 47), podľa spôsobu príkladu 86 za vzniku titulnej zlúčeniny ako fialovej tuhej látky. T. t. 241 - 243 °C.

MS (APCI+) 420 ((M + H)⁺) ’ ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.70 (3H, s), 3.47 (1H, m), 3.64 (1H, m), 5.11 (1H, m), 5.36 (1H, m), 7.81 (3H, m), 8.01 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.60 (2H, d), 8.86(1 H, s).

Príklad 88

5-[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-pl, sodná soľ

Metylmagnézium bromid (3 M v éteri, 8,6 ml) sa pridal pomaly do miešanej suspenzie 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-(4-metoxyfenylmetyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ónu (príklad 66) (500 mg) a bromidu med’ného (15 mg) v 1,2-dimetoxyetáne (50 ml) a potom sa zahrieval na 100 °C 24 hodín. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes vyliala do studenej zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a pH sa upravilo na bázické pomocou hydrogenuhličitanu sodného a hydroxidu sodného. Vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Spojená organická fáza sa premyla soľankou a vysušila nad síranom horečnatým. Filtráciou a odparením roztoku s následným čistením stĺpcovou chromatografiou elúciou postupne zmesou izohexánu a etylacetátu (1 : 1), etylacetátom a zmesou etylacetátu a metanolu (9 : 1) sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (90 mg). T. t. > 200 °C (rozkl.).

MS (APCI) 464 ((M + H)⁺)

-48¹H NMR (d₆-DMSO/TFA) δ 3.08 (2H, t), 3.59 (2H, t), 3.73 (3H, s), 6.87 (2H,

d), 7.25 (2H, d), 7.92 (3H, m), 8.05 (1 H. t), 8.33 (2H, d), 8.40 (1 H, d), 8.50 (1H, d), 12.05 (TFA/voda/1H).

i

Príklad 89

2-Fluór-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ (a) 2,6-Difluór-/V-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)benzamid

Roztok 2,6-difluórbenzoylchloridu (20 g) v suchom dichlórmetáne (100 ml) sa pridal po kvapkách do ľadom chladeného roztoku 2-amino-2-metylpropanolu (20,2 g) v suchom dichlórmetáne (150 ml) pod dusíkovou atmosférou, pričom teplota sa udržiavala pod 5 °C. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstránil a miešanie pokračovalo ďalších 16 hodín pri laboratórnej teplote. Organická fáza sa zriedila vodou a oddelila. Vodná fáza sa potom extrahovala dichlórmetánom (dvakrát). Spojená organická fáza sa premyla soľankou, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila. Rozotrením s hexánom sa získala titulná zlúčenina (24,65 g).

MS (APCI) 230 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCIa) δ 1.41 (6H, s), 3.70 (2H, d), 3.95 (1H, t), 6.00 (1 H, br s), 6:95 (2H, m), 7.38 (i H, m). , (b) 2-(2,6-Difluórfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloxazol

Tionylchlorid (12,6 ml) sa pridal po kvapkách do ľadom chladeného roztoku

2,6-difluór-A/-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)benzamidu (24,65 g) v suchom dichlórmetáne (100 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po pridávaní sa ľadový kúpeľ odstránil a miešanie pokračovalo 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa rozotrel s dietyléterom. Získaná tuhá látka sa rozpustila v minimálnom množstve vody (80 ml) a pH sa upravilo na bázické pomocou tabliet hydroxidu sodného. Bázická fáza sa potom extrahovala etylacetátom (trikrát). Organické extrakty sa spojili a potom premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparili. Získaný olej sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (hexán a etylacetát 4:1), čím sa získala titulná zlúčenina (20,86 g).

I I

MS (El) 211 (M⁺) ¹H NMR (CDCI₃) δ 1.42 (6H, s), 4.14 (2H, s), 6.95 (2H, m), 7.40 (1 H, m).

(c) 4,5-Dihydro-2-(2-fluór-6-metylfenyl)-4,4-dimetyloxazol

M roztok metylmagnézium chloridu v tetrahydrofuráne (86 ml) sa pridal po kvapkách do roztoku 2-(2,6-difluórfenyl)-4,5-dihydro-4,4-dimetyloxazolu (18,23 g) v suchom tetrahydrofuráne (60 ml) pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok sa miešal pri 0 °C hodinu a potom sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu v priebehu 16 hodín. Do reakčnej zmesi sa opatrne pridal nasýtený roztok chloridu amónneho. Zmes sa potom extrahovala etylacetátom (trikrát). Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparili, čím sa získala titulná zlúčenina ako svetložltý olej (18,18 g).

MS (APCI) 208 ((M + H)⁺ ¹H NMR (CDCI₃) δ 1.42 (6H, s), 2.40 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.93 (1H, t), 7.00 (1H, d), 7.26 (1H, m).

(d) Kyselina 2-fluór-6-metylbenzoová

4,5-Dihydro-2-(2-fluór-6-metylfenyl)-4,4-dimetyloxazol (18,18 g) a nadbytok jódmetánu (20 ml) sa zahrievali na reflux v acetonitrile (150 ml) počas 4 hodín a potom sa nechali vychladnúť na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odparilo a tuhý zvyšok sa rozotrel s dietyléterom. Získaná tuhá látka sa potom rozpustila v zmesi metanolu (80 ml) a 10 % roztoku hydroxidu sodného (80 ml) a zahrievala sa na reflux 4 hodiny. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa metanol odparil. Vodné zvyšky sa premyli etylacetátom (trikrát) a potom sa okyslili zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Kyslá fáza sa extrahovala etylacetátom (trikrát). Organické extrakty sa premyli soľankou, vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a odparili, čím sa získala kyselina 2-fluór-6-metylbenzoová (10,85 g). Vzorka (0,27 g) sa rekryštalizovala zo zmesi hexánu a etylacetátu 4:1, čím sa získala titulná zlúčenina (0,15 g). T. t. 123 -124 °C.

MS (El) 154 (M⁺) ¹H NMR (CDCI₃) δ 2.52 (3H, s), 7.02 (2H, m), 7.35 (1H, m).

(e) Metyl 2-fluór-6-metylbenzoát

Uhličitan cézny (16 g) a jódmetán (4,6 ml) sa pridali do miešaného roztoku kyseliny 2-fluór-6-metylbenzoovej (3,78 g) v suchom dimetylformamide (25 ml), pod dusíkovou atmosférou. Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa postupne premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina ako žltý olej (4,07 g).

MS (El) 168 (M⁺) ' ·. , ¹H NMR (CDCI₃) δ 2.40 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.94 (1H, t), 7.01 (1H, d), 7.30 (1H, m).

(f) Metyl 2-(brómmetyl)-6-fluórbenzoát

Suspenzia metyl 2-fluór-6-metylbenzoátu (35,53 g), N-brómsukcínimidu (37,6 g) a azobis(izobutyronitrilu) (2 g) v suchom dichlórmetáne (150 ml) sa ožarovala (100 W halogénová lampa) pod dusíkovou atmosférou 4 hodiny. Získaný

-51 roztok sa vylial do 10% roztoku hydroxidu sodného a extrahoval sa dichlórmetánom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila, čím sa získala zmes titulnej zlúčeniny a východiskovej látky (52,33 g) ako žltý olej.

MS (EI) 246/248 (M⁺) , ’H NMR (CDCI₃) δ 3.99 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.06 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.40 (1H, m).

(g) Metyl 2-fluór-6-{[(2-metoxy-2-oxoetyl)-(4-metoxyfenylmetyl)amino]metyl}benzoát

Metylester A/-(4-metoxyfenylmetyl)glycínu (10,2 g) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku metyl 2-(brómmetyl)-6-fluórbenzoátu (11 g) a trietylamínu (6,8 ml) v suchom dietyléteri (50 ml). Zmes sa zahrievala na reflux v dusíkovej atmosfére 16 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť a potom sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila nad síranom sodným, prefiltrovala a odparila. Zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (hexán a etylacetát 20 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina ako bezfarebný olej (8,82 g).

MS (APCI) 376 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCIa): δ 3.21 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.82 (2H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.35 (1 H, m).

(h) Metyl 5-f luór-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-metoxyfenylmetyl)-4-oxo-3- izochinolínkarboxylát

Roztok metyl 2-fluór-6-[[(2-metoxy-2-oxoetyl)-(4-metoxyfenylmetyl)amino]metyl}benzoátu (8,82 g) v suchom toluéne (50 ml) sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu sodného (1,32 g 60% disperzie zbavenej oleja) a tercbutylalkoholu (1 ml) v suchom toluéne (100 ml) zahrievanej na reflux v dusíkovej atmosfére. Zahrievanie pokračovalo ďalších 12 hodín a potom sa reakčná zmes nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu. Zmes sa vyliala do

-52nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a extrahovala sa etylacetátom (trikrát). Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila nad síranom sodným, odfiltrovala a odparila, čím sa získala titulná zlúčenina (7,96 g). MS (APCI) 344 (M+H)⁺).

^{! 1}H NMR (CDCI₃): δ 3.60 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.86 (3H, m), 7.05 (1 H, m), 7.22 (2H, m), 7.38 (1 H, m), 11.83 (1 H, s).

(i) 9-Fluór-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Metyl 5-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-metoxyfenylmetyl)-4-oxo-3-izochinolínkarboxylát (1,0 g), 4-trifluórmetylfenylhydrazín (1,03 g) a kyselina p-toluénsulfónová (20 mg) sa spolu tavili pri 150 °C pod dusíkovou atmosférou 15 minút. Pridal sa xylén (20 ml) a zahrievanie pokračovalo ďalšie 2 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparilo a tuhý zvyšok sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou (dichlórmetán a metanol 99 : 1), čím sa získala titulná zlúčenina vo forme fialových ihličiek (0,425 g).

MS (APCI) 468 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 3.72 (3H, s), 6.10 (2H, s), 6.69 (2H, d), 7.70 (2H, d),

7.80 (4H, m), 8.00 (1 H, dd), 8.59 (2H, d), 8.98 (1H, s).

Príklad 90

9-Fluór-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

9-Fluór-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ (0,43 g), sa rozpustila v kyseline trifluóroctovej (5 ml) a zahrievala sa na reflux v dusíkovej atmosfére počas 16 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa odparil spolu s toluénom (trikrát). Zvyšok sa postupne rozotrel s metanolom a

-53potom s dietyléterom a nakoniec sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (0,08 g). T. t. > 250 °C.

MS (APCI) 348 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.86 (2H, m), 7.95 (2H, d), 8.14 (1 H, d), 8.24 (2H, br d), 9.09(1 H, br d), 11.85 (1H, br s).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky ako v príklade 90:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
91.	2-(4-chlórfenyl)-7-fluór-3hydroxy-4-metyl-2/7pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	328/330 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.46 (2H, d), 7.77(1 H, td), 7.87 (1H, dd), 8.36 (3H, m), 8.45(1 H, s).
92.	7-fluór-3-hydroxy-4-metyl-2(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	362 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.75 (2H, d), 7.80(1 H, m), 7.87 (1H, dd), 8.38(1 H, dd), 8.47 (1H, s), 8.54 (2H, d).
93.	2-(4-chlórfenyl)-4cyklopropyl-9-fluór-3hydroxy-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>214- 217	354/356 (M+H)⁺	1.35 (2H, m), 1.54 (2H, m), 5.11 (1H, m), 7.51 (2H, d), 7.75 (2H, m), 7.95(1 H, dd), 8.38 (2H, d), 8.63(1 H, s).
94.	4-cyklopropyl-9-fluór-3hydroxy-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	388 > (M+H)⁺	1.36 (2H, m), 1.55 (2H, m), 5.06(1 H, m), 7.77 (4H, m), 7.97(1 H, m), 8.58 (2H, d), 8.66(1 H, s).
95.	2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-3hydroxy-4-metyl-2/-/pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	328/330 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.51 (2H, d), 7.76 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.35 (2H, d), 8.65(1 H, s).

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
96.	2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-3hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-2/-A pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	> 250	434/436 (M+H)⁺	3.72 (3H, s), 6.10 (2H, s), 6.95 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, m), 7.97 (1H, m), 8.39 (2H, d), 8.96(1 H, s).
97.	9-fluór-3-hydroxy-4-metyl(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	>250	362 (M+H)⁺	4.51 (3H, s), 7.77 (4H, m), 7.93(1 H, m), 8.56 (2H, d), 8.68(1 H, s).

Nasledujúce zlúčeniny (príklady 98 - 100) boli pripravené podľa postupov z príkladu 2:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (de-DMSO) δ
98.	2- (4-chlórfenyl)-9-fluór-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín- 3- o I	>250	314/316 (M+H)⁺	7.63 (2H, d), 7.82 (2H, br m), 8.01 (2H, d), 8.11 (1H, br d), 9.05(1 H, br s), 11.80 (1H, br s).
99.	7-fluór-2-(4trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín- 3-ol	>250	348 (M+H)⁺	7.93 (3H, d), 8.14(1 H, d), 8.28 (2H, d), 8.41 (1H, dd), 9.02(1 H, br s).
100.	2- (4-chlórfenyl)-7-fluór-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín- 3- bl	>250	314/316	7.63 (2H, d), 7.91 (1H, br t), 8.05 (2H, d), 8.13(1 H, d), 8.40(1 H, dd); 9.00(1 H, br s), 12.00 (1H, br s).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa postupov z príkladu 69:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (ds-DMSO) δ
101.	9-fluór-3-hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-5-metyl2-(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	225- 227	482 (M+H)⁺	2.86 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.53 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.74 (4H, m), 8.11 (1H, d), 8.58 (2H, d).
102.	2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-3hydroxy-4-[(4metoxyfenyl)metyl]-5-metyl2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ	222- 223	448/450 (M+H)⁺	2.85 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.53 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.70 (2H, m), 8.08(1 H, d), 8.37 (2H, d).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podľa postupov z príkladu 2:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (d₆-DMSO) δ
103.	9-fluór-5-metyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolín3-ol	>250	362 (M+H)⁺	2.80 (3H, s), 7.79 (2H, m), 7.88 (2H, d), 8.10 (1H, d), 8.32 (2H, d).
104.	2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-5metyl-2/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolín-3-ol	>250	328/330 (M+H)⁺	2.89 (3H, s), 7.58 (2H, d), 7.79 (2H, br m), 8.08 (3H, br m).

Príklad 105

2,4-Dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-5-tión

Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ónu (príklad 63) (0,25 g) a Lawessonovho činidla (0,7 g) v dioxáne (20 ml) sa miešal a zahrieval na reflux počas 18 hodín. Získaná zmes sa ochladila a adsorbovala na silikagél. Čistením chromatografiou (metanol

-56s dichlórmetánom 1 : 99 - 3 : 97) sa získala titulná zlúčenina, ktorá vykryštalizovala z etanolu na žlté kryštály (0,075 g). T. t. 255 - 259 °C.

MS (APCI) 376 ((M + H)⁺) ¹H NMR (D₂O/NaOD),ô 8.47 (1H, d), 7.71 (2H, d), 7.60 (3H, m), 7.34 (1H, t), 7.22(1 H, t), 4.08 (3H, s).

Príklad 106

3-Hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Roztok 2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-tiónu (0,46 g) (príklad 105) a jódmetánu (0,095 ml) v acetóne (50 ml) sa miešal a zahrieval na reflux počas 4 hodín. Pridal sa uhličitan draselný (0,170 g) a zmes sa zahrievala na reflux ďalšie 2 hodiny. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Čistením zvyšku chromatografiou (metanol s dichlórmetánom 2 : 98) sa získala titulná zlúčenina ako fialová tuhá látka (0,375 g).

MS (APCI) 390 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCh) δ 8.54 (4H, m), 7.86 (1H, t), 7.72 (3H, m), 4.98 (3H, s), 2.52 (3H, s).

Príklad 107 l ,

2- (4-Trifluórmetylfenyl)-2,4-dihydro-5-imino-4-metyl-5/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-

3- ol

Suspenzia 3-hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,013 g) (príklad 106) v etanole (7 ml) a roztoku amoniaku (merná hmotnosť 0,880; 15 ml) sa miešala pri 20 °C počas 24 hodín. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala sa etylacetátom. Organická

-57fáza sa premyla soľankou, vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Čistením zvyšku chromatografiou (metanol s dichlórmetánom 5 : 95 - 10 : 90) sa získala titulná zlúčenina ako oranžová tuhá látka (0,043 g). T. t. 253 255 °C

MS (APCI) 717 ((2M + H)⁺), 359 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 8.60 (2H, d), 8.46 (1H, d), 8.29 (3H, m), 7.90 (1H, t),

7.71 (3H, m), 4.19 (3H, s).

Príklad 108

3-Hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)metyl-2-(4-trifluórmtylfenyl)-2/-/-pyrazolo[3,4-f][1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ (a) Metyl 2-(brómmetyl)nikotinát

Metyl 2-metylnikotinát (10,0 g) a /V-brómsukcínimid (14,9 g) sa zmiešali v 1,2-dichlóretáne (80 ml). Pridala sa kyselina octová (3,8 ml) a potom 2,2’azobis(2-metylpropionitril) (1,0 g) a zmes sa zahrievala na reflux, pričom sa ožarovala 500 W lampou. Po 2 hodinách sa reakčná zmes nechala vychladnúť a potom sa vyliala na roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila a premyla dvakrát soľankou, potom sa vysušila, prefiltrovala a odparila, čím sa získal olej (18,2 g), ktorý sa bezprostredne použil v nasledujúcom kroku.

(b) Metylester /V-[(4-metoxyfenyl)metyl]-/V-[(3-metoxykarbonyl-2-pyridyl)metyl]glycín

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1, stupeň (a) s použitím metyl 2(brómmetyl)nikotinátu (9,10 g), metyl /V-(4-metoxyfenyl)metylglycínu (10,2 g) a trietylamínu (5,5 ml) v dietyléteri (100 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (3,20 g).

MS (DESC SI) 358 (M⁺)

-58¹H NMR (d₆-DMSO) 3.17 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H).

(c) Metyl 7,8-dihydro-5'-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)metyl[1,7]naftyridín-6-karboxylát

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1, krok (b), s použitím metylesteru Λ/[(4-metoxyfenyl)metyl]-A/-[(3-metoxykarbonyl-2-pyridyl)metyl]glycínu (1,00 g), hydridu sodného (60% disperzia v oleji) (160 mg), 2-metylpropán-2-olu (0,10 ml) a toluénu (15 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (790 mg).

MS (APCI) 327 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) 3.65 až 3.97 (m, 10H), 6.79 (m, 2H), 7.11 až 7.39 (m, 3H), 7.86 až 8.25 (m, 1 H), 8.52 až 8.75 (m, 1 H), 11.25 (s, 1 H).

(d) 3-Hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2A/-pyrazolo[3,4/][1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 1, krok (c), s použitím metyl 7,8-dihydro-5-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)metyl-1,7-nafthydrín-6-karboxylátu (200 mg), 4trifluórmetylfenylhydrazínu (1,00 g) a etanolu (3 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (21 mg). T. t. 201 - 203 °C.

MS (APCI) 451 ((M + H)⁺) ¹H NMR (de-DMSO) 3.72 (s, 3H), 6.13 (s, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.76 (d, 2H),

7.84 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.59 (d, 2H), 8.72 (dd, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.05 (dd, 1H).

-59Príklad 109

2-(4-Trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-/][1,7]nafthydrín-3-ol

Pripravený podľa spôsobu z príkladu 2 s použitím 3-hydroxy-4-(4metoxyfenyl)metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-/][1,7]nafthydrínium hydroxidu, vnútornej soli (135 mg) a kyseliny trifluóroctovej (5 ml), čím sa získala titulná zlúčenina (19 mg). T. t. 239 - 241 °C (rozkl.).

MS (APCI) 331 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) 7.94 (d, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.74 (d, 1H), 9.01 (br, 1 H), 9.16 (s, 1H).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky podľa príkladu 109 s použitím metyl 2-(brómmetyl)nikotinátu, metylésteru sarkozínu a príslušného hydrazínu:

Pr.	Názov	1.1. (°C)	MS	¹H NMR (ds-DMSO) δ
110.	3-hydroxy-4-metyl-2-(4trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[3,4- f)[1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ	>260	345 (M+H)⁺	4.56 (s, 3H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.05 (d, 1H)
111.	2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy- 4-metyl-2H-pyrazoló[3,4/][1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ	>260	311/330 (M+H)⁺	4.56 (s, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.88 (dd, 1H), 8.35 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H)

-60Príklad 112

3-Hydroxy-4-metyl-5-(dimetylamino)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyražolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Roztok 3-hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,39 g) (príklad 106), v acetóne (10 ml) a 40 % vodného roztoku dimetylamínu (2 ml) sa miešal pri 20 °C počas 24 hodín. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Čistením zvyšku chromatografiou (metanol a dichlórmetán, 1 : 99 - 2,5 : 97,5) sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (0,129 g). T. t. 256 - 259 °C.

MS (APCI) 387 ((M + H)⁺) ¹H NMR (CDCIs) δ 3.19 (6H, s), 4.52 (3H, s), 7.64 (3H, m), 7.84 (1H, td), 7.95(1 H, d), 8.54 (3H, d).

Príklad 113

3-Hydroxy-4-metyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

Roztok 3-hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,520 g) (príklad 106), v suchom tetrahydrofuráne (7 ml) a morfolínu (2,3 ml) sa zahrieva! na 70 °C počas 12 hodín a potom na 95 °C počas 2 hodín. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Čistením zvyšku chromatografiou (metanol a dichlórmetán, 5 : 95) sa získala titulná zlúčenina ako Červená tuhá látka (0,165 g). T. t. 278 - 281 °C.

MS (APCI) 429 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 3.49 (4H, m), 3.87 (4H, m), 4.49 (3H, s), 7.77 (2H, m), 7.94 (1 H, t), 8.28 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.59 (2H, d).

-61 Príklad 114

3-Hydroxy-4-metyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

I '

Roztok 3-hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxidu, vnútornej soli (0,29 g) (príklad 106), v toluéne (20 ml) sa pridal po kvapkách do miešaného roztoku piperazínu (1,28 g) v toluéne (50. ml) zahrievaného na 110 °C. Získaný roztok sa miešal pri 110 °C 6 hodín a potom pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Čistením zvyšku chromatografiou (metanol a dichlórmetán, 5 : 95 - 10 : 90) s následnou kryštalizáciou z etanolu sa získala titulná zlúčenina ako červená tuhá látka (0,107 g). T. t. 260 - 262 °C.

MS (APCI) 428 ((M + H)⁺) ¹H NMR (DMSO) δ 2.96 (4H, m), 3.37 (4H, m), 4.44 (3H, s), 7.76 (3H, m), 7.93 (1 H, t), 8.27 (1 H, d), 8.37 (1 H, d), 8.59 (2H, d).

Príklad 115

4,5-Dihydro-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

Metylester kyseliny 1-oxotetrahydronaftalén-2-karboxylovej (Mander, L. N. a Sethi, S. P.; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5425-8) (2,0 g) a 4trifluórmetylfenylhydrazín (3,47 g) sa zahrieval v xyléne (15 ml) na reflux počas 8 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a produkt sa odfiltroval. Tuhá látka sa premyla dietyléterom, vysušila a rekryštalizovala z toluénu, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (1,45 g). T. t. 189- 190 °C.

MS (APCI) 331 ((M + H)⁺) ¹H NMR (de-DMSO) δ 2.67 (2H, m), 2.90 (2H, m), 7.29 (3H, m), 7.75 (1H, m),

7.84 (2H, d), 8.10 (2H, d), 11.70 (1 H, s, br).

-62Príklad 116

4,5-Dihydro-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol

Metylester kyseliny 1-oxotetrahydronaftalén-2-karboxylovej (2,18 g) a 2hydrazino-5-metylpyridín (2,85 g) sa spolu zahrievali v xyléne (15 ml) na reflux počas 6 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a produkt sa potom odfiltroval a vysušil. Rekryštalizáciou zo zmesi dietyléteru a izohexánu sa získala titulná zlúčenina ako svetlohnedé ihličky (0,69 g). T. t. 112 °C.

MS (APCI) 278 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d_s-DMSO) δ 2.36 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.95 (2H, t), 7.29 (3H, m), 7.68 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 7.94 (1H, m), 8.07 (1H, s), 12.73 (1H, s, br).

Príklad 117

2-[4-(Trifluórmetyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

4.5- Dihydro-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol (0,30 g) a 10% paládia na uhlíku (0,10 g) sa zahrievali v dimetylacetamide (5 ml) a cyklohexéne (5 ml) na reflux počas 1 hodiny. Titulná zlúčenina (0,26 g), 1.1. > 235 °C (rozkl.).

MS (APCI) 329 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 7.70 (4H, m), 7.85 (2H, d), 8.07 (1H, m), 8.27 (2H, d), 8.30(1 H'm), 11.70(1 H, s, br)?

Príklad118

2-(5-Metyl-2-pyridinyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol

4.5- Dihydro-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol (0,40 g) a 10% paládia na uhlíku (0,20 g) sa zahrievali v dimetylacetamide (15 ml) a cyklohexéne (15 ml) na reflux počas 8 hodín. Zmes sa potom nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a potom sa prefiltrovala. Filtrát sa odparil (100 °C/1 mm Hg) a zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získala titulná zlúčenina ako svetlooranžové kryštály (0,12 g). T. t. 214 °C.

MS (APCI) 276 ((M + H)⁺) ¹H NMR (d₆-DMSO) δ 2.36 (3H, s), 7.52 (1H, d), 7.66 (3H, m), 7.82 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.41 (1H, s, br), 8.53 (2H, m).

Farmakologické údaje

Test A - chronická choroba štep verzus hostiteľ

Farmakologickú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu možno demonštrovať pomocou spôsobu J. M. Doutrelepnota a kol. [Clin. Exp. Immunol., 1991, , 133-6; Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in the mouse]. Testovaná zlúčenina sa podávala myšiam subkutánne ako suspenzia vo fyziologickom roztoku s TWEEN-80 každý deň počas 21 dní.

Test B - inhibícia eozinofílie

Účinky zlúčenín podľa vynálezu na zápalové bunky v pľúcach myši sa vyhodnotili nasledujúcou metódou adaptovanou podľa Brusselle a kol. Clin. Exp. Allergy, 1994, , 73 - 80. Meranie eozinofil peroxidázy ako markera pre počty eozinofilu bola adaptovaná podľa Cheng a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, , 922 - 929. Samce myši Balb/c boli senzibilizované na zmes ovalbumín/AI(OH)₃.

I

Podávanie zlúčeniny začalo 14 dní po senzibilizácii. Zlúčenina sa podávala denne buď orálne alebo subkutánne ako suspenzia alebo roztok (v závislosti na dávke a rozpustnosti zlúčeniny) v 5 % TWEEN 80.

dní po senzibilizácii a jednu hodinu po štvrtej dávke zlúčeniny sa myši umiestnili do komôr Prespex, do ktorých bol rozprášený roztok ovalbumínu (2 % hmotnosť/objem). Myši sa nechali inhalovať ovalbumín 30 - 40 minút. Toto pôsobenie sa opakovalo denne v tom istom čase počas ďalších 3 alebo 7 dní.

-64V prípade štvordňového pôsobenia sa na posledný deň podávania vykonalo ďalšie pôsobenie ovalbumínom 4 hodiny po prvom.

Nasledujúci deň boli zvieratá usmrtené a merala sa inhibícia nasledujúcich parametrov porovnaním s kontrolnými zvieratami:

I ;

1. Nárast počtu zápalových buniek v bronchoalveolárnej laváži, najmä eozinofilov (po štvordňovom podávaní);

2. Akumulácia eozinofilov v pľúcnom tkanive (po 8 dňoch podávania);

3.. Nárast titrov protilátok (IgE, IgGI a lgG2a) prítomných v sére získanom z celej krvi (po 8 dňoch podávania).

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú aktivity v teste chronickej choroby štepu proti hostiteľovi a teste inhibície eozinofilov s ED₅₀ v rozmedzí 0,1 10 mg/kg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľný derivát na použitie ako liečivo:

Ar!

(i) kde:

• B, D, E a G každé predstavuje CH, CA alebo N s tým, že nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje CA a nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje N;

• X predstavuje C=O, C=S, C=NR¹⁵, CR³R⁶ alebo NR⁴;

• Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ alebo CR¹⁸;

• Z predstavuje OR⁸, alebo O';

• R¹ predstavuje OH alebo C^ alkyl, alebo tvorí väzbu s jedným z R² alebo R⁵;

• R² predstavuje H, Ci-e alkyl (voliteľne substituovaný fenylom, COOR⁹,

NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F) alebo C3.7 cykloalkyl, alebo tvorí väzbu s jedným z R¹, R³ alebo R⁴; ' • R³ predstavuje H alebo väzbu s R²;

• R⁴ predstavuje C1.6 alkyl alebo väzbu s R²;

o R⁵ predstavuje väzbu s R¹ alebo R⁸;

o R⁶ predstavuje H, Ci-₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom), C₃.₇cykloalkyl, fenyl, halogén, Ci-₆ alkoxy, Ci.₆ alkyltio, Ci.₆ alkylsulfinyl, kyano alebo NR¹³R¹⁴;

• R⁷ predstavuje Ci.₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom) alebo C₃.₇cykloalkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, Ci-₆ alkoxy, Cve alkyltio, Ci-₆ alkylsulfinyl, NR¹⁶R¹⁷, COOH, COO(Ci-e alkyl) alebo kyano;

• alebo R⁶ a R⁷ spolu predstavujú C3-5 alkylén, X a Y pritom tvoria 5-7 členný kruh;

• R⁸ predstavuje H, Cve alkyl alebo väzbu s R⁵;

• R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle predstavujú Cve alkyl alebo H;

• R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle Cve alkyl, H alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3-7 členný nasýtený kruh voliteľne obsahujúci ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka voliteľne substituovaný C1.6 alkylom;

• Ar¹ predstavuje fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzotiazolyl, 2- alebo 3chinolyl alebo 2-chinoxalinyl, z ktorých všetky sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z nasledujúcich: halogén, nitro, kyano, fenyl, fenylsulfonyl, Cve alkyl, Ci-₆ alkoxy, Cve alkyltio, Cve alkylsulfinyl, COOH, C00(Cv6 alkyl), Cv6 alkyl substituovaný fenylom alebo fenyl, v ktorom akékoľvek alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfinyl skupiny môžu byť voliteľne substituované fluórom; a • A predstavuje halogén, kyano, amino, nitro, Cve alkyl alebo Cve alkoxy;

v ktorých fenylové skupiny, ktoré sa nachádzajú v R², R⁶, R⁷ alebo ako substituenty na Ar¹, môžu byť voliteľne substituované Cve alkylom, halogénom alebo Cv6 alkoxylom;

s výhradami, že:

(i) keď X predstavuje C=O, C=S alebo C=NR¹⁵, potom Y predstavuje N;

¹ ' ' ¹ ' . ' (ii) keď R⁴ predstavuje väzbu s R², potom Y predstavuje N⁺R⁷;

(iii) keď Y predstavuje N⁺R⁷, potom Z predstavuje O’, R² predstavuje väzbu s R³ alebo R⁴ a R¹ a R⁵ tvoria väzbu;

(iv) keď Y predstavuje N, potom Z predstavuje OR⁸;

(v) keď R¹ predstavuje OH, potom X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸;

(vi) keď R¹ predstavuje alkyl, potom R⁵ predstavuje väzbu s R⁸, Y predstavuje N, R² nepredstavuje väzbu a X nepredstavuje NR⁴;

(vii) keď R¹ predstavuje väzbu s R², potom R⁵ a R⁸ tvoria väzbu, a ak X predstavuje NR⁴, potom R⁴ predstavuje alkyl;

(viii) keď R⁶ predstavuje aryl, halogén, alkoxy, tioalkyl, potom R² a R³ tvoria väzbu;

(ix) keď Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ a R² je substituované ktorýmkoľvek

I z NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmie byť pripojený na ten istý atóm uhlíka z R²;

(x) keď R⁷ je substituovaný ktorýmkoľvek z NR¹⁶R¹⁷, OR¹² alebo halogénom, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmú byť pripojené na ten istý atóm uhlíka z R⁷;

(xi) keď jedno z B, D, E a G predstavuje N, potom X nepredstavuje NR⁴;

(xii) keď Y predstavuje CR¹⁸, potom X predstavuje CR³R⁶;

s tou ďalšou výhradou, že:

• keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje dusík, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² a R³ spolu predstavujú väzbu, potom Ar¹ nepredstavuje 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl alebo 4metoxyfenyl.
2. Zlúčenina vzorca I:

AH

N—N 7

(D kde ® B, D, E a G každé predstavuje CH, CA alebo N za predpokladu, že nie viac ako jedno.z B, D, E a G predstavuje CA a nie viac ako jedno z B, D, E a G predstavuje N;

. X predstavuje C=O, C=S, C=NR¹⁵, CR³R⁶ alebo NR⁴;

• Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ alebo CR¹⁸;

• Z predstavuje OR⁸ alebo O’;

• R¹ predstavuje OH alebo Cve alkyl, alebo s tvorí väzbu buď s R² alebo R⁵;

• R² predstavuje H, Ci.₆ alkyl (voliteľne substituovaný fenylom, COOR⁹, NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F) alebo C3.7 cykloalkyl, alebo tvorí väzbu buď s R¹, R³alebo R⁴;

• R³ predstavuje H alebo väzbu s R²;

• R⁴ predstavuje Ci-₆ alkyl alebo väzbu s R²;

• R⁵ predstavuje väzbu s R¹ alebo R⁸;

• R⁶ predstavuje H, C1.6 alkyl (voliteľne substituovaný fenylom), C3.7 cykloalkyl, fenyl, halogén, Cve alkoxy, Ci.₆ alkyltio, Cve alkylsulfinyl, kyano alebo NR¹³R¹⁴;

• R⁷ predstavuje Ci.6 alkyl (voliteľne substituovaný fenylom) alebo C3.7 cykloalkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, Cve alkoxy, Ci.6 alkyltio, alkylsulfinyl, NR¹⁶R¹⁷, COOH, COO(Ci.6 alkyl) alebo kyano;

• alebo R⁶ a R⁷ spolu predstavujú C3-5 alkylén, X a Y pritom tvoria 5-7 členný kruh;

• R⁸ predstavuje H, 0_ν6 alkyl alebo väzbu s R⁵;

• R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ a R¹⁸ nezávisle predstavujú Ci-₆ alkyl alebo H;

• R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle Ci_₆ alkyl, H alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3 - 7 členný nasýtený kruh voliteľne obsahujúci ďalší atóm kyslíka alebo atóm dusíka voliteľne substituovaný C1-6 alkylom;

• Ar¹ predstavuje fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, 2-benzotiazolyl, 2- alebo 3chinolyl alebo 2-chinoxalinyl, z ktorých všetky sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z nasledujúcich: halogén, nitro, kyano, fenyl, fenylsulfonyl, Ci.₆ alkyl, C1-6 alkoxy, Cve alkyltio, Ci-₆ alkylsulfinyl, COOH, C00(Cv₆ alkyl), C^ alkyl substituovaný fenylom alebo fenyl, v ktorom akékoľvek alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfinyl skupiny môžu byť voliteľne substituované fluórom; a • A predstavuje halogén, kyano, amino, nitro, Ci.₆ alkyl alebo Ci_₆ alkoxy;

v ktorých fenylové skupiny, ktoré sa nachádzajú v R², R⁶, R⁷ alebo ako substituenty na Ar¹, môžu byť voliteľne substituované Ci.₆ alkylom, halogénom alebo Ci-s alkoxylom;

s výhradami, že:

(i) keď X predstavuje C=O, C=S alebo C=NR¹⁵, potom Y predstavuje N;

(ii) keď R⁴ predstavuje väzbu s R², potom Y predstavuje N⁺R⁷;

(iii) keď Y predstavuje N⁺R⁷, potom Z predstavuje 0-, R² predstavuje väzbu s R³ alebo R⁴ a R¹ a R⁵ tvoria väzbu;

(iv) keď Y predstavuje N, potom Z predstavuje OR⁸;

(v) keď R¹ predstavuje OH, potom X predstavuje C=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸;

(vi) keď R¹ predstavuje alkyl, potom R⁵ predstavuje väzbu s R⁸, Y predstavuje N, R² nepredstavuje väzbu a X nepredstavuje NR⁴;

(vii) keď R¹ predstavuje väzbu s R², potom R⁵ a R⁸ tvoria väzbu, a ak X predstavuje NR⁴, potom R⁴ predstavuje alkyl;

(viii) keď R⁶ predstavuje aryl, halogén, alkoxy, tioalkyl, potom R² a R³ tvoria väzbu;

(ix) keď Y predstavuje N alebo N⁺R⁷ a R² je substituované ktorýmkoľvek z NR¹⁰R¹¹, OR¹² alebo F, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmie byť pripojený na ten istý atóm uhlíka z R²;

(x) keď R⁷ je substituovaný ktorýmkoľvek z NR¹⁶R¹⁷, OR¹² alebo halogénom, potom substituent a dusík kruhu z Y nesmú byť pripojené na ten istý atóm uhlíka z R⁷;

(xi) keď jedno, z B, D, E a G predstavuje N, potom X nepredstavuje NR⁴;

(xii) keď Y predstavuje CR¹⁸, potom X predstavuje CR³R⁶;

s tými ďalšími výhradami, že:

(a) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje N, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² a R³ spolu predstavujú väzbu, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl, 4chlórfenyl, 4-fluórfenyl alebo 4-metoxyfenyl;

(b) keď B, D, E a G všetky prestavujú CH, X predstavuje CHR³, Y predstavuje N⁺R⁷, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R² a R³ predstavujú väzbu, R⁸predstavuje H a R⁷ predstavuje metyl, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl;

(c) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X predstavuje CH₂, Y predstavuje N, R¹ a R⁵ tvoria väzbu, R⁸ predstavuje H a R² predstavuje izopropyl, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl alebo 4brómfenyl; a (d) keď B, D, E a G všetky predstavujú CH, X a Y predstavujú CH₂ a R¹ a R⁵tvoria väzbu, potom Ar¹ nepredstavuje nesubstituovaný fenyl.

alebo ich farmaceutický prijateľný derivát.
3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde Ar¹ predstavuje fenyl alebo pyridyl.
4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 3, kde Ar¹ predstavuje fenyl.
5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 3 alebo nároku 4, kde Ar¹ má substituent v para polohe.
6. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 5, kde Ar¹ má Cl, Br, CF₃, C₂F₅, OCF₃ alebo SCH₃ substituent v para polohe.
7. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6, kde Y predstavuje N⁺R⁷ a X predstavuje CR³R⁶, kde R³ tvorí väzbu s R² a R⁶predstavuje alkyl. >. ,
8. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 7, kde R⁶ predstavuje rozvetvený alkyl.
9. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde X predstavuje NR⁴, kde R⁴ predstavuje väzbu s R² a Y predstavuje N⁺R⁷.
10. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 10, kde B predstavuje CA.
11. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 10, kde A predstavuje F.
12. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 11, kde D alebo G predstavuje N.
13. ) Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 12, kde R¹ predstavuje väzbu s R² alebo R⁵.
14. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 13, kde R¹ predstavuje väzbu s R⁵.
15. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je:

3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo-[4,3cjizochinolín hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-trifluórmetylfenyl)-2F/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(4-chlórfenyl)-2,5-dihydro-5-metyl-3H-pyrazolo[4,3-c]cinolín-3-ón

2-(4-chlórfenyl)-2,3a,4,5-tetrahydro-3a,4-dimetylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-3ón

2-(4-chlórfenyl)-3a,4-dihydro-3a,4-dimetyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3,5dión

2- (4-chlórfenyl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metylpyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ón

3- hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(3-chinolylj-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/7-pyrazolo[4,3-cJizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(3,4-dichlórfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2- ((1, ľ-bifenyl]-4-yl)-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

3- hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-metylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]- izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-metylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-cjizochinolín-3-ol

2-(4-brómfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-brómfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(3-trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(3-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-oL

2-(4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-pl

2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2A/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]cinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-métoxýfenyl)metyl-2H-pyrazolo(4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-metyl-2-(3-chinolyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

-732-(6-chlór-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (3,4-dichlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

I

3- hydroxy-4-metyl-2-(4-metylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-brómfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(3-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-(1,1-dimetyletyl)fenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (6-chlór-3-pyridyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2W-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(6-metyl-3-pyridyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-metyl-2-[4-(1-metyletyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-metyl-2-(4-nitrofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

-742-(4-kyanofenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-karboxyfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-trifluórmetoxyfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(4-metyltiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4- cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(6-metyl-3-pyridyl)-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4-((1,1 -dimetyl-2-hydroxy)etyl]-3-hydroxy-2-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-(2-metoxyetyl)-2-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-2/-/-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(metyltio)etyl]-2H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-[2-(metyltio)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-

c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4- cyklopropyl-2-(4-trifluórmetoxyfenyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)-4-cyklopropyl-3-hydroxy-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4-cyklopropyl-3-hydroxy-2-(4-metyltiofenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-fenyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4- etyl-3-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-trifluórmetylfenyl)-4-(1-etoxykarbonylmetyl)-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-fenyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-(1-metyletyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-(1-metyletyl)-2-(3-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-2-(4-jódfenyl)-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ ; ' ' ' 2-(6-chlór-3-pyridyl)-2A/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(4-(1-metyletyl)fenyl]-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(4-pentafluóretylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(2-pyrimidinyl)-5/-/-pyrazolo[4,3c]ízochinolín-5-ón

2-([1,ľ-bifenyl]-4-yl)-2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-5/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolín-5-ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-5-ón

J

2-(6-chlór-3-pyridyl)-2₁4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-5/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolín-5-ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-2-(4-jódfenyl)-4-metyl-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(4-metoxyfenylmetyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H- pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5-ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-(1-metyletyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-5-ón (

2.4- dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-[4-(1-metyletyl)fenyl-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-5-ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón

2.4- dihydro-3-hydroxy-2-[4-(1-metyletyl)fenyl]-5H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-

5-ón

2_l4-dihydro-3-hydroxy-2-([1,ľ-bifenyl]-4-yl]-5/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-5ón

2-(4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-2A/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-5-metyl-2A/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-2-ol

-Ί7 -

4- cyklopropyl-3-hydroxy-5-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-(2-metoxyetyl)-5-metyl-2-[(4-trifluórmetyl)fenyl]-2/7-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4,5-dimetyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

5- etyl-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-5-metyl-4-(1-metyletyl)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4- metyl·5-(1-metyletyl)-3-hydΓOxy-2-(4-tΓifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4,5-dimetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

5- chlór-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

3a,4-dihydro-3a-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolín-3,5-dión

2,4-dihydro-3-metoxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinoiín-5-ón

2- (4-chlórfenyl)-442-(A/,/V-dimetylamino)etyl}-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-[2-(metylsulfinyl)etyl]-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-[2-(metylsulfinyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

5-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3c]izochinolín-3-ol

9-fluór-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-7-fluór-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

7-fluór-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-4-cyklopropyl-9-fluór-3-hydroxy-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4- cyklopropyl-9-fluór-3-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/7-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-3-hydroxy-4-metyl-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-3-hydroxy-4-Í(4-metoxyfenyl)metyl]-2A/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

9-fluór-3-hydroxy-4-metyl-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-9-fluór-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

7-fluór-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2-(4-chlórfenyl)-7-fluór-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

9-fluór-3-hydroxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2Hpyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2-(4-chlórfenyl)-9-fluór_ľ3-hydróxy-4-[(4-metoxyfenyl)metyl]-5-metyl-2/-/pyrazolo[4,3-c]izochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

9-fluór-5-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2- (4-chlórfenyl)-9-fluór-5-metyl-2/-/-pyrazolo[4,3-c]izochinolín-3-ol

2,4-dihydro-3-hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-5H-pyrazolo[4,3c]izochinolín-5-tión

3- hydroxy-4-metyl-5-metyltio-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-trifluórmetylfenyl)-2,4-dihydro-5-imino-4-metyl-5H-pyrazolo[4,3-

c]izochinolín-3-ol

3- hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)metyl-2-(4-trifluórmtylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4- ή[1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-/][1,7]nafthydrín-3-ol

3- hydroxy-4-metyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ

2- (4-chlórfenyl)-3-hydroxy-4-metyl-2H-pyrazolo[3,4-f][1,7]nafthydrínium hydroxid, vnútorná soľ

3- hydroxy-4-metyl-5-(dimetylamino)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-metyl-5-morfolinyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2/-/-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

3-hydroxy-4-metyl-5-piperazinyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3cjizochinolínium hydroxid, vnútorná soľ

4.5- dihydro-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

4.5- dihydro-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol

2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-benz[g]indazol-3-ol

2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2H-benz[g]indazol-3-ol a ich farmaceutický prijateľné deriváty.

15. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

(a) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CH₂ alebo C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁵ a R⁸ tvoria väzbu a R¹ a R² tvoria väzbu, oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R¹ aj R² predstavujú H, X, Y, Z a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1;

(b) prípravu zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje amino, redukciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje nitro a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹,,R¹, R² a R⁵ majú význam podľa nároku 1; , (c) prípravu zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje halogén, diazotáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje amino a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú význam podľa nároku 1, a rozkladom diazóniovej soli v prítomnosti halogenidového aniónu alebo jeho zdroja;

(d) prípravu zlúčenín vzorca I, kde jedno z B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje kyano, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde jedno z

B, D, E a G predstavuje CA, kde A predstavuje bróm a zvyšok B, D, E a G, a X, Y, Z, Ar¹, R¹, R² a R⁵ majú význam podľa nároku 1;

(e) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶predstavuje alkyltio, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén, Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca II:

kde R^6a predstavuje Ci.₆ alkyl;

(f) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶predstavuje aikoxy, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén, Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca III:

kde R^6a má vyššie uvedený význam;

(g) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶predstavuje NR¹³R¹⁴, substitučnou reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje metyltio alebo halogén, Y, Z, R¹, R², R³ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca IV:

R13 (IV) kde R¹³ a R¹⁴ majú význam podľa nároku 1;

(h) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶ predstavuje metyltio, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X

-82predstavuje C=S, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, s metylačným činidlom;

(i) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=S, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej ‘ ŕ ' zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y, Z, R¹ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G, Ar¹ a R² majú význam podľa nároku 1, tionáciou;

(j) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0' a R⁶ predstavuje halogén, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje C=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁸ prestavuje väzbu s R⁵ a B, D, E, G, Ar¹, R¹ a R²majú význam podľa nároku 1, halogenáciou;

(k) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶predstavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny,vzorca I, kde X . predstavuje C=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R¹ prestavuje väzbu s R⁵, B, D, E, G, Ar¹ majú význam podľa nároku 1 a R²predstavuje skupinu zodpovedajúcu R⁷ s významom podľa nároku 1, reakciou s nukleofilným alkylačným činidlom, zahŕňajúcim zlúčeninu vzorca V:

_c Mg

R6' ^aHal _(V|) kde R⁶ má vyššie uvedený význam a Hal predstavuje halogén alebo iný zdroj aniónu zodpovedajúcemu R⁶; , ' .

(l) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶prestavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, kde R⁶ predstavuje H, Y, Z, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, s nukleofilným alkylačným činidlom zahŕňajúcim zlúčeninu vzorca V s vyššie uvedeným významom alebo s iným zdrojom aniónu zodpovedajúcemu R⁶;

(m) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R¹ predstavuje väzbu s R⁵ a R⁸ predstavuje alkyl, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Z predstavuje OR⁸, kde R⁸predstavuje H, X, Y, R¹ a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G, Ar¹ a R² majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VI; >

R⁸Hal (VI) kde R⁸ predstavuje alkyl a Hal má vyššie uvedený význam;

(n) prípravu zlúčenín vzorca I, kde R¹ predstavuje OH, X predstavuje C=O,

Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸ a R⁵ predstavuje väzbu s R⁸, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Z predstavuje O’, R¹ a R⁵tvoria väzbu, X, Y R² majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹majú význam podľa nároku 1, pôsobením oxidačného činidla;

(o) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje N, Z predstavuje OH, X, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca IX:

R⁷Hal (IX) kde R⁷ má význam podľa nároku 1 a Hal má vyššie uvedený význam;

(p) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, R² nepredstavuje H,

Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde R² predstavuje H, X, Y, Z, R¹a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca VII:

R²Hal (VII) kde R², ktoré nepredstavuje H, má význam podľa nároku 1 a Hal má vyššie uvedený význam;

(q) prípravu zlúčenín vzorca I, kde B, D, E a G predstavujú CH alebo CA, X predstavuje NR⁴, Y prestavuje N⁺R⁷, Z prestavuje O’, R⁴ a R² tvoria väzbu a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca VIII:

(VIII) í

kde A a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca IX s vyššie uvedeným významom;

(r) prípravu zlúčenín vzorca I, kde B, D, E a G predstavujú CH alebo CA, X predstavuje NR⁴, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R² a R¹ tvoria väzbu a R⁵ a R⁸ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca VIII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca X:

R⁴Hal (X) kde R⁴ má význam podľa nároku 1 a Hal má vyššie uvedený význam;

(s) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, pôsobením kyseliny na príslušnú zlúčeninu vzorca Ί, kde Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R⁷ prestavuje CH₂C_sH₄0alkyl, X, R¹, R² a R⁵majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1;

(t) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R³ a R² tvoria väzbu a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O', R⁷ predstavuje CH₂fenyl (voliteľne substituovaný 0,.6 alkylom alebo Ci.₆ alkoxylom), X, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, s vodíkom;

(u) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OH, R² predstavuje H a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde Y prestavuje N⁺R⁷, Z predstavuje O’, R⁷ predstavuje CH₂C6H₄0alkyl, X, R¹, R² a R⁵ majú vyššie uvedený význam a B, D, E, G a Ar¹ majú význam podľa nároku 1, s kyselinou;

(v) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje 0‘, R³ a R² tvoria väzbu, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R⁶

-85(XI) predstavuje H, reakciou zlúčeniny vzorca XI:

kde X predstavuje CH₂₎ R¹ predstavuje H, R² predstavuje skupinu zodpovedajúcu R⁷ s významom podľa nároku 1 v zlúčenine vzorca I, B,

D, E a G majú význam podľa nároku 1 a R je alkyl, so zlúčeninou vzorca

XII:

Ar¹NHNH₂ (XII) kde Ar¹ má význam podľa nároku 1;

(w) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje C=O, R² nepredstavuje H, Y predstavuje N, Z predstavuje OH a R¹ predstavuje väzbu s R⁵, reakciou zlúčeniny vzorca XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje 0=0, R¹ predstavuje H, R² má vyššie uvedený význam, R má vyššie uvedený význam a B, D, E a G majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má význam podľa nároku 1;

(x) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CH₂, Y predstavuje N⁺R⁷, Z predstavuje OR⁸, R⁸ a R⁵ tvoria väzbu a R¹ predstavuje alkyl, reakciou zlúčeniny vzorca XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje CH₂, R¹ predstavuje alkyl, R má vyššie uvedený význam a B, D, E, G a R² majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má vyššie uvedený význam;

(y) ' prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje 0=0, Y predstavuje N, Z predstavuje OR⁸, R⁸ a R⁵ tvoria väzbu a R¹ predstavuje alkyl, reakciou zlúčeniny vzorca XI s vyššie uvedeným významom, kde X predstavuje 0=0, R¹ predstavuje alkyl, R² predstavuje H alebo alkyl, R má vyššie uvedený význam a B, D, E a G majú význam podľa nároku 1, so zlúčeninou vzorca XII s vyššie uvedeným významom, kde Ar¹ má vyššie uvedený význam;

(z) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R¹ a R⁵ tvoria väzbu a R² a R³ tvoria väzbu, oxidáciou príslušnej zlúčeniny vzorca I, kde X predstavuje CR³R⁶, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R² a R³ predstavujú H, R¹ a R⁵tvoria väzbu a B, D, E, G, Ar¹, R⁶ a R¹⁸ majú význam podľa nároku 1; alebo (aa) prípravu zlúčenín vzorca I, kde X predstavuje CR³R^S, Y predstavuje CR¹⁸, Z predstavuje OH, R² a R³ predstavujú H a R¹ a R⁵ tvoria väzbu, reakciou zlúčeniny vzorca XII s vyššie uvedeným významom so zlúčeninou vzorca XX:

k OH 0 • A₀'^R

M R6 R18 (XX)