SK10992003A3 - Príprava N-metylparoxetínu a súvisiacich zlúčenín ako medziproduktov - Google Patents
Príprava N-metylparoxetínu a súvisiacich zlúčenín ako medziproduktov Download PDFInfo
- Publication number
- SK10992003A3 SK10992003A3 SK1099-2003A SK10992003A SK10992003A3 SK 10992003 A3 SK10992003 A3 SK 10992003A3 SK 10992003 A SK10992003 A SK 10992003A SK 10992003 A3 SK10992003 A3 SK 10992003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- yield
- organic solvent
- sesamol
- methylparoxetine
- Prior art date
Links
- MOJZPKOBKCXNKG-YJBOKZPZSA-N N-methylparoxetine Chemical compound C1([C@@H]2CCN(C[C@H]2COC=2C=C3OCOC3=CC=2)C)=CC=C(F)C=C1 MOJZPKOBKCXNKG-YJBOKZPZSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 24
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 18
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYBSFHIQRSUBRI-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-methylpiperidine Chemical compound ClCC1CN(C)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 RYBSFHIQRSUBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N (2e)-6-chloro-2-(6-chloro-4-methyl-3-oxo-1-benzothiophen-2-ylidene)-4-methyl-1-benzothiophen-3-one Chemical compound S/1C2=CC(Cl)=CC(C)=C2C(=O)C\1=C1/SC(C=C(Cl)C=C2C)=C2C1=O NDDLLTAIKYHPOD-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- RXOUHFBGCCTSMA-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1,4-dioxine Chemical class C=C1COC=CO1 RXOUHFBGCCTSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRAWQJOJWLNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OCC1C(C=2C=CC(F)=CC=2)CCNC1 DENRAWQJOJWLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Ca] Chemical compound O.O.[Ca] ARLZGEXVMUDUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075484 d&c red no. 30 Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQSLSCBFVQOFIN-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OQSLSCBFVQOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Oblasťou. techniky je syntéza paroxetinu a podobných zlúčenín, presnejšie príprava medziproduktu v syntéze paroxetinu.
Doterajší stav techniky
Paroxet ín, trans (-) - 3- [ (l,3-bezodiol-5je inhibítor následný molekulárny yloxy)metyl] -4-- (4 - f luórf enyl) -piperidín, re-absorpcie serotonínu,
vzorec :
Paroxetin je orálne podávané antidepresívum na liečenie depresie, porúch spojených so sociálnou úzkosťou, obsesívnej kompulzívnej choroby, chorôb spoj ených s panikou, všeobecných úzkostných stavov a posttraumatických stresov. Paroxetin sa predáva ako Paxil® firmou GlaxoSmithKline.
ako orálne obsahujúce 10 mg, 20 mg, bázy paroxetinu hydrochloridu. dvoj sýtny fosforečnan
0 mg a 4 0
Tablety tabletové dávky mg ekvivalentnej
Paxilu® zahŕňajú vápenatý dihydrát, hydroxypropyl-metylcelulózu, stearát horečnatý, polyetylénglykoly, glykolát, oxid polysorbát titaničitý
80, sodný škrobový a jeden alebo viacej z nasledujúcich
D&C Red No.30,
D&C
Yellow No.10, FD&C
Blue No.2, FD&C
Yellow
No . 6 .
tiež ako s dávkou 10 mg dostupný ekvivalentnej orálna bázy suspenzia paroxet inu hydrochloridu v 5 ml suspenzie, obsahujúcej polacrilin draselný, mikrokryštalickú celulózu, propylénglykol, glycerín, sorbitol, metylparabén, propylparabén, citrát sodný dihydrát, bezvodú kyselinu citrónovú, sacharín sodný, ochuťovadlá, FD&C Yellow No. 6 a emulziu simetikónu, USP.
Paroxetín môže byť vyrábaný syntézou medziproduktu, N-metyl-paroxetinu, keď je metylová skupina pripojená na amín piperidínovej skupiny. V paroxetinu je amín sekundárny amín, zatiaľ čo v medziprodukte je amín terciálny amín.
Patenty US 4 007 196, US 5 258 517 a US 4 585 777, začlenené tu ako odkazy, opisujú konverziu Nmetylparoxetinu na paroxetín. Metylová skupina je odstránená reakciou s fenyl-chlórformiátom, nasleduje deacylácia s bázou, ako je KOH, za získania paroxetinu.
N-metylparoxetin má nasledujúcu štruktúru (II):
Patent US 4 me tylparoxet ínu
007
196 opisuje získanie Nreakciou
4-(4-fluórfenyl)-3chlórmetyl-N-metyl-piperidinu, tiež označovaného
CIPMA, štruktúry (III) :
(IV) za získania N-metylparoxetínu. V patente US 4 007 196 reaguje CIPMA so sesamolom v roztoku sodíka v metanole, za získania N-metylparoxetinu s výťažkom okolo 25%.
Patent US 4 585 777 je vedený ‘ na kompozíciu 4-(4fluórfenyl) -3- ( (4-metoxyfenoxy) -metyl) -piperidinu, ktorý má štruktúru:
Aby sa získal produkt, pripraví sa podlá patentu US 4 585 777 najprv N-metylový produkt reakciou v príkladoch 5 a 8 sulfonátových esterov enantiomérov cis-4- (4 - fluórfenyl)- 3-hydroxymetyl- 1-metylpiperidínu s p-metoxyfenolom. V tomto patente '777 sa neuvádza v príklade 5 výťažok. V príklade 8 sa použilo 38,5 gramu esteru na získanie 1,8 gramov produktu ako voľnej bázy, poskytujúcej výťažok okolo 5 %.
Väčšina zo stavu techniky je vedená na syntézu CIPMA, podobných zlúčenín a ich prekurzorov, skôr ako na syntézu N-metylparoxetinu z CIPMA. Napríklad patent US 6 326 496, začlenený tu ako odkaz, uvádza získanie CIPMA redukciou prekurzora cez použitie hydridu kovu. Tieto patenty poskytujú malý pohľad na to, ako syntetizovať N-metylparoxetín po získaní CIPMA, alebo ako zvýšiť výťažok takejto syntézy.
Produkovaný nízky výťažok N-metylparoxetínu má za následok nižšie výťažky paroxetínu. Nízký výťažok zvyšuje cenu postupu a vyžaduje ďalšiu purifikáciu.
Existuje teda v danej oblasti techniky potreba vyrábať N-metyl-paroxetin a príbuzné zlúčeniny reakciou, ktorá poskytne vysoký výťažok.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny (VII) zahŕňajúcej reakciu zlúčeniny (V) so zlúčeninou (VI) v organickom rozpúšťadle:
kde
X je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z halogénu a -OSO2R3!
Ar je fenyl prípadne substituovaný halogénom, alkoxy alebo inou inertnou skupinou;
R1 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, aralkylu, alkarylu, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu a R2 je zvolený heteroarylu, z uvedeného kde arylu a skupinou halogénu, alkoxy, nitro, alkyl-sulfonylu, aryl-sulfonylu, aryl - alkoxykarbonylu,zo skupiny pozostávajúcej z arylu a ktorýkoľvek jeden alebo viacej prípadne substituované j eden heteroarylu sú pozostávaj úcou acylamíno, alkaryl-sulfonylu a z alkylu, metyléndioxy, aralkyl - sul f onylu ,· a
R3 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu.
Z ďalšieho hľadiska sa predložený vynález týka spôsobu prípravy N-metylparoxetínu zahŕňajúceho reakciu CIPMA so sesamol-tetrabutylamónnou soľou v organickom rozpúšťadle.
Z ďalšieho hľadiska poskytuje predložený vynález sesamol-tetra-butylamónnu soľ.
Podrobný opis vynálezu
Termín „výťažok, ako sa tu používa, sa vzťahuje na moly získaného medziproduktu (VII) (prednostne Nmetylparoxetínu) v porovnaní s počtom molov použitej zlúčeniny (V) (prednostne CIPMA).
Termín „NBu4 ako sa tu používa, sa vzťahuje na tetrabutylamónny ión.
Snahy prihlasovateľa o prípravu reakcie s vysokým výťažkom, iné ako podľa predloženého vynálezu, neboli úspešné. CIPMA a sesamol reagovali za prítomnosti polárnych rozpúšťadiel ako je dimetylformamid, acetón alebo metyletylketón a silnej bázy, ako je hydroxid sodný, metoxid sodný a terc.butoxid draselný, a nepolárnych rozpúšťadiel, ako je toluén, dichlórmetán alebo metyl-izo-butyl-ketón v PTC reakciách (katalýza s prechodom fázy) kvapalina-kvapalina.
CIPMA sa tiež nechala reagovať, podlá prihlasovatelia, so sesamolom v kvapalina-kvapalina PTC reakciách za prítomnosti rozpúšťadiel, ako je toluén alebo acetonitril. PTC reakcie prebiehali za prítomnosti báz, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný alebo hydroxid barnatý. Ako PTC katalyzátory boli použité tetrabutylamóniumbromid a trikaprylmetylamónium chlorid, tributylbenzylamónium bromid, PEG 400. Ale všetky vyššie uvedené experimenty, uskutočňované prihlasovatelom, poskytli nízke výťažky Nmetylparoxetínu a komplexné zmesi produktov obsahujúce z väčšej časti CIPMA.
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy Nmetylparoxetínu a podobných medziproduktov reakciami, ktoré rezultujú vo vyššom výťažku, ako je výťažok získaný podlá stavu techniky. Konkrétne, postupom podľa vynálezu sa získa výťažok okolo 86 %, ktorý je oveľa vyšší ako výťažok 25 % podľa stavu techniky.
Predložený tetrabutylamónnej získaného N-metylparoxetínu. Soľ rozpustením sesamolu alkohole alebo vynález je soli, vedený aby a hydroxidu zmesi alkoholov.
na použitie sesamolsa zvýšil výťažok môže byť pripravená tetrabutylamónneho v
Prednostne je použitým metanolu. Rozpúšťadlá sú zníženého tlaku, a získa alkoholom zmes izopropanolu a potom odparené sa zostatok, . prednostne za soľ .
môže odhadnúť, v danej oblasti techniky namiesto pridania hydroxidu pridať soľ, v spojení s
Odborník že tetrabutylamónneho tetrabutylamónia, bázou, ako je hydroxid možné ako je je bromidová sodný.
soľ
Soľ je pridaná do zmesi CIPMA a rozpúšťadla ako je acetonitril, toluén alebo izopropanol. Reakčná zmes obsahujúca CIPMA, sesamol-tetra-butylamónnu soľ a rozpúšťadlo je prednostne zahrievaná po niekoľko hodín, najvýhodnejšie na asi 4 hodiny pri refluxe. Potom je reakčná zmes ochladená a rozpúšťadlo je odstránené za získania zostatku. Prednostne sa rozpúšťadlo odstraňuje odparovaním za zníženého tlaku.
Potom je zostatek rozpustený v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, a je premytý polárnym rozpúšťadlom, ako je voda, a bázou, ako je hydroxid sodný. Reakčná zmes je potom sušená použitím sušidiel, ako je síran sodný, a rozpúšťadlo je odparené za z ískania
N-metylparoxetínu.
Predložený vynález poskytuje výťažok okolo 86
čo je viac ako trojnásobok výťažku podľa stavu techniky.
Predložený vynález predkladá spôsob prípravy zlúčeniny (VII) zlúčeniny (V) so zlúčeninou (VI) v organickom rozpúšťadle:
+ NBu4OR2 (V)
(Víl) (VI) kde
X je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z halogénu a -OSO2R3;
Ar alkoxy
R1 je fenyl alebo inou je zvolený aralkylu, alkylu, aryloxykarbonylu a R2 je zvolený heteroarylu, z uvedeného kde substituované pripadne substituovaný halogénom, inertnou skupinou;
zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkarylu, alkyloxykarbonylu, aryl-alkoxykarbonylu;
zo skupiny pozostávajúcej z arylu a ktorýkoľvek jeden alebo viacej prípadne z alkylu, metyléndioxy, j eden heteroarylu sú pozostávajúcou acylamíno, alkaryl-sulfonylu a arylu a skupinou halogénu, alkoxy, nitro, alkyl-sulfonylu, aryl-sulfonylu, aralkyl-sulfonylu; a
R3 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu.
CIPMA môže byť získaný za použitia hydridu kovu, ako je hydrid hlinito-litný, aby sa redukoval ester na alkohol,
Vytvorený alkohol ako sa uvažuje v patente US 4 prekurzorom CIPMA. na alkylhalogenid, odstupuj úcou alkohol je konvertovaný je lepšou halogén hydroxidová skupina.
V predloženom vynáleze sa skupina, ktorú je prednostne sulfonylová skupina. Hydroxidová odstupujúcou skupinou, pretože j na halogénovú alebo sulfonylovú skupina je často používaná na na sulfonátový ester.
004 196.
Potom je pretože skupinou, ako využíva odstupujúca buď halogén, alebo skupina nie je dobrou e nutná jej konverzia skupinu. Sulfonylová konvertovanie alkoholu
Sulfonylová zlúčeniny, ktoré môžu byť použité na konvertovanie alkoholu na sulfonát-ester sú napríklad typicky sulfonylchlorid ako je trifluórmetansulfony1chlorid a p-toluénsulfonyl-chlorid. Pyridin sa obvykle používa v týchto reakciách neutralizovala vzniknutá ako rozpúšťadlo, aby sa kyselina chlorovodíková, vedľajší produkt reakcie.
V predloženom vynáleze sa preferuje použitie halogénov ako odstupujúcich skupín.
Najvýhodnejším halogénom je chlór,
Odstupuj úcou skupinou v CIPMA je chlór.
Konverzia alkoholu na alkylhalogenid je v stave techniky veľmi dobre známa. Bromid fosforitý (PBr3) , chlorid fosforitý (PCI3) a tionylchlorid (SOC12) môžu byť použité na konverziu alkoholu na alkylhalogenid. Pyridin je možné použiť ako rozpúšťadlo, ktoré neutralizuje vznikajúcu chlorovodíkovú kyselinu.
V predloženom vynáleze reaguje zlúčenina (V) so zlúčeninou (VI). Zlúčenina (V) obsahuje piperidínovú a arylovú skupinu. Arylová skupina zlúčeniny (V) môže byť substituovaná halogénom, alkoxyskupinou alebo inými inertnými skupinami. Iné inertné skupiny sa týkajú homológov benzénu, kde môže byť vytvorený náhradou vodíka na arylovej skupine skupinou CH3 alebo vyššími alkylovými skupinami rad homológov, ako je toluén alebo etylbenzén. Prednostne je arylová skupina zlúčeniny (V) substituovaná fluórom na para-poz íci i, pretože fluór je v paroxetíne na para-pozícii (pozri zlúčenina (I)).
Skupiny, v piperidíne ktoré môžu byť zlúčenine naviazané na amí n (V) môžu zahŕňať vodík, alkyl, aralkyl, alkaryl, alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl a arylalkoxykarbonyl. Tieto skupiny, iné ako vodík, pôsobia ako chrániace skupiny bránením v reakciách týkajúcich sa amínovej skupiny. Alkyly, zvlášť metylovej skupiny, sú uprednostňované. Odborník v danej oblasti techniky môže súdiť, že iné chrániace skupiny, známe zo stavu techniky, môžu byť použité, a že konkrétna použitá skupina nesmie bezpodmienečne ovplyvniť výsledok.
V predloženom vynáleze sa odstraňuje chrániaca skupina transformáciou
N-metylparoxetínu na karbamát, skupina.
môže prípadne
Napríklad byť nasledovanou a výhodne metylová odstránená alkalickou hydrolýzou. Na metylparoxetin získanie karbamátu môže byť do reakcie s fenylformiátom.
uvedený NVzniknutý karbamát je potom spracovaný s bázou, ako je KOH. Odborník pohybujúci sa v danej oblasti techniky môže predpokladať, že pokiaľ je zlúčenina (V) substituovaná vodíkom, je nutná následná deacylácia. Taká reakcia by ale mala prebiehať za podmienok, keď sekundárny amín nereaguje nežiadúcim spôsobom s inými skupinami.
Zlúčenina (VI) z predloženého vynálezu môže obsahovať aryl alebo heteroaryl, ktorý je prípadne substituovaný skupinou pozostávajúcou z alkylu, halogénu, alkoxy, nitro, acylamíno, metyléndioxy, alkyl-sulfonylu, aryl-sulfonylu, a Sesamol má arylovú skupinu, ktorá metyléndioxy-skupinou.
alkaryl-sulfonylu.
skupinu,
Odborník je subs t i tuovaná danej oblasti že techniky môže súdiť, uskutočnením predloženého tvorbu N-metylparoxetínu.
sesamol vynálezu
Rozsah naj výhodnej š im vedie na je pretože patentových nárokov je ale širší ako sesamol a pokrýva zlúčeniny s arylovými a heteroarylovými skupinami, ktoré sú prípadne substituované skupinami inými ako metyléndioxami.
Najvýhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu poskytuje spôsob prípravy N-metylparoxetínu zahŕňajúce reakciu CIPMA so sesamol-tetra-butylamónnou soľou v organickom rozpúšťadle.
V jednom rozpúšťadlo naj výhodnej šie acetoni tri1.
výhodnom uskutočnení aprotické polárne je aprotickým polárnym je organické rozpúšťadlo.
rozpúšťadlom
Predložený použ it ie dosiahli vynález ale nie je aprotického polárneho rozpúšťadla, aby vynález tiež protických a obmedzený na sa vysoké vysoké výťažky.
výťažky poskytne nepolárnych rozpúšťadiel.
Predložený použ itim
V jednom uskutočnení využíva predložený vynález aromatické rozpúšťadlá.
Prednostne je použitým aromatickým
Sú výhodné ďalšie rozpúšťadlá s relatívne rovnakou polaritou ako toluén.
Výťažok predloženého vynálezu použitím toluénu ako rozpúšťadla bol okolo 86 %.
V predloženom vynáleze sa tiež využíva alkohol na uskutočňovanie reakcie. Prednostne je alkoholom Ci až C6 alkohol. Najvýhodnejšie je použitým alkoholom izopropanol. Odborník v danej oblasti techniky môže súdiť, že použitie konkrétneho rozpúšťadla nie je podstatné pre predložený vynález.
Môžu byť použité iné rozpúšťadlá, vrátane esterov mastných kyselín, alifatických uhľovodíkov a éterov.
Odborník v danej oblasti techniky môže súdiť, že konkrétny získaný stereoizomér hrá podstatnú úlohu v účinnosti liečiva. Najvýhodnejšie stereoizoméry sú tie, ktoré sú usporiadané ako paroxetín.
Nasledujúce príklady sú uvedené pre ilustráciu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava N-metylparoxetínu
Príklad 1
Sesamol (4,32 g, 31,2 mmol) bol pridaný do roztoku hydroxidu tetrabutylamónneho v izopropanole/metanole (O,1N, 342 ml) a rozpúšťadlá boli odparené pod vákuom do sucha. Zvyšková tetrabutylamónna soľ sesamolu bola rozpustená v acetonitrile (40 ml) a bol pridaný 4-(4fluórfenyl)-3-chlór-metyl-N-metyl-piperidín (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol). Reakčná zmes bola miešaná za zahrievania pod refluxom po 4 h. Po ochladení bola reakčná zmes odparená do sucha vo vákuu a zostatok bol rozpustený v toluéne. Roztok v toluéne bol premytý 5% vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení so síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu bol získaný N-metylparoxetín (8,1 gramu) s výťažkom 76 %.
Príklad 2
Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) bol pridaný do roztoku hydroxidu tetrabutylamónneho v izopropanole/metanole (O,1N, 342 ml) a rozpúšťadlá boli odparené pod vákuom do sucha. Zvyšková tetrabutylamónna sol sesamolu bola rozpustená v acetonitrile (40 ml) a bol pridaný 4- (4fluórfenyl) - 3-chlór-mety1-N-mety1-piperidín (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol) . Reakčná zmes bola miešaná za zahrievania pod refluxom počas 4 h. Po ochladení bola reakčná zmes odparená do sucha vo vákuu a zostatok bol rozpustený v toluéne. Roztok v toluéne bol premytý 5% vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou.
Po sušení so síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu bol získaný N-metylparoxetin (9,28,1 gramu) s výťažkom 86
G. G .
Príklad 3
Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) bol pridaný do roztoku hydroxidu tetrabutylamónneho v izopropanole/metanole (O,1N, 342 ml) a rozpúšťadlá boli odparené pod vákuom do sucha. Zvyšková tetrabutylamónna sol sesamolu bola rozpustená v toluéne (40 ml) a bol pridaný 4-(4fluórfenyl) - 3-chlór-metyl-N-metyl-piperidín (CIPMA) (7,5 g, 31,2 mmol) . Reakčná zmes bola miešaná za zahrievania pod refluxom počas 4 h. Po ochladení bola reakčná zmes premytá 5% vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení so síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu bol získaný Nmetylparoxetín (9,1 gramu) s výťažkom 85 %.
Príklad 4
Sesamol (4,76 g, 34,2 mmol) bol pridaný do roztoku hydroxidu tetrabutylamónneho v izopropanole/metanole (O,1N, 342 ml) a rozpúšťadlá boli odparené pod vákuom do sucha. Zvyšková tetrabutylamónna soľ sesamolu bola rozpustená v izopropylalkohole (40 ml) a bol pridaný
4-(4 - fluórfenyl)- 3-chlórmetyl-N-metyl-piperidin (CIPMA) 7,5 g (31,2 mmol) . Reakčná zmes bola miešaná za zahrievania pod refluxom počas
Po ochladení bola reakčná zmes odparená do sucha vo vákuu a zostatok bol rozpustený v toluéne.
Roztok bol premytý
5% vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Po sušení so síranom sodným a odparení rozpúšťadla vo vákuu bol získaný N-metylparoxetín (8,3 gramu) s výťažkom 7 8 % .
Na základe takto opísaného vynálezu s odkazmi na konkrétne výhodné uskutočnenia a doložené príklady môže odborník v oblasti techniky navrhnúť úpravy opísaného a doloženého vynálezu, ktoré nie sú nad rámec a rozsah vynálezu opísaného v opisnej časti.
1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (VII) vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny (V) so zlúčeninou vzorca (VI) v organickom rozpúšťadle:
Claims (1)
- PATENTOVÉ (V) (VI) (Víl) kdeX je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z halogénu a -OSO2R3 ;Ar je fenyl pripadne substituovaný halogénom, alkoxy alebo inou inertnou skupinou;R1 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, alkylu, aralkylu, alkarylu, alkyloxykarbonylu, aryloxykarbonylu a aryl-alkoxykarbonylu;R2 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z arylu a heteroarylu, kde ktorýkoľvek alebo viacej z uvedeného arylu a heteroarylu sú pripadne substituované skupinou pozostávajúcou z alkylu, halogénu, alkoxy, nitro, acylamino, metyléndioxy, alkyl-sulfonylu, arylsulfonylu, alkaryl-sulfonylu a aralkyl-sulfonylu; a
R3 je zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu, arylu, aralkylu a alkarylu. 2 . Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R1 je metyl, Ar je fluórfenyl, a X je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, mesylátu a tosylátu.3 . Spôsob podľa nároku 2 vyznačujúci sa tým, že fluórfenyl má fluór v para-pozícii. 4 . Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z toluénu a izopropylalkoholu.Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je dipolárne aprot i cké rozpúšťadlo.6 . Spôsob podľa nároku 5 vyznačujúci sa tým, dipolárnym aprotickým rozpúšťadlom je acetonitril. 7 . Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, výťažok je aspoň asi 2 5 % . 8 . Spôsob podľa nároku 7 vyznačujúci sa tým, výťažok je aspoň asi 55 % . 9 . Spôsob podľa nároku 8 vyznačujúci sa tým, výťažok je aspoň asi 85 % . 10 . Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že že ze že že (VII).R1 vodíkom ďalej zahŕňa krok nahradenia v zlúčenine11 . Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že R1 je metylová skupina • 12 . Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, ž e metylová skupina je odstránená transformáciou na karbamát nasledovanou alkalickou hydrolýzou.13. Spôsob prípravy N-metylparoxetinu vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu CIPMA so sesamoltetrabutylamónnou soľou v organickom rozpúšťadle.14 . Spôsob podľa nároku výťažok je aspoň asi 25 %. 13 vyznačujúci sa tým, že 15. Spôsob podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že výťažok je aspoň asi 55 %. 16. Spôsob podľa nároku 15 vyznačujúci sa tým, že výťažok je aspoň asi 85 %. 17. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z toluénu a izopropylalkoholu • 18. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo jť S dipólárne aprot ické rozpúšťadlo. 19. Spôsob podľa nároku 18 vyznačuj úci sa tým, že dipolárnym aprotickým rozpúšťadlom je acetonitril.20. Spôsob prípravy paroxetínu vyznačujúci sa tým, že zahŕňa odstránenie N-metylovej skupiny z Nmetylparoxetínu pripraveného postupom podľa nároku 13.21. Spôsob podľa nároku 20 vyznačujúci sa tým, že N-metylová skupina je odstránená transformáciou na karbamát nasledovanou alkalickou hydrolýzou.22. Sesamol-tetrabutylamónna sol.23. Spôsob prípravy sesamol-tetrabutylamónnej soli podlá nároku 22 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa uvedenie do kontaktu tetrabutylamónných iónov so sesamolom alebo ióny sesamolu v organickom rozpúšťadle.24. Spôsob podlá nároku 23 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa uvedenie do kontaktu za prítomnosti bázy.25. Spôsob podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že tetrabutylamónne ióny sú v komplexe s hydroxidovými iónmi.26. Spôsob podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je alkohol alebo zmes alkoholov.27. Spôsob podľa nároku 26 vyznačujúci sa tým, že zmes zahŕňa izopropanol a metanol.28. Spôsob prípravy paroxetínu vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok reakcie CIPMA so sesamoltetrabutylamónnou soľou v organickom rozpúšťadle za získania medziproduktu, a konverziu medziproduktu na paroxetín.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26649801P | 2001-02-05 | 2001-02-05 | |
| US27758701P | 2001-03-21 | 2001-03-21 | |
| PCT/US2002/003223 WO2002062790A1 (en) | 2001-02-05 | 2002-02-04 | Preparation of n-methylparoxetine and related intermediate compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10992003A3 true SK10992003A3 (sk) | 2004-03-02 |
Family
ID=26951885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1099-2003A SK10992003A3 (sk) | 2001-02-05 | 2002-02-04 | Príprava N-metylparoxetínu a súvisiacich zlúčenín ako medziproduktov |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777554B2 (sk) |
| EP (1) | EP1366041A4 (sk) |
| KR (1) | KR20040014452A (sk) |
| CA (1) | CA2437392A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032354A3 (sk) |
| HR (1) | HRP20030690A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303153A2 (sk) |
| IL (1) | IL157243A0 (sk) |
| SK (1) | SK10992003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002062790A1 (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040087795A1 (en) * | 2000-07-17 | 2004-05-06 | Borrett Gary Thomas | Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives |
| US20080029575A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Shelton Frederick E | Surgical cutting and fastening instrument with distally mounted pneumatically powered rotary drive member |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| US4585777A (en) | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
| DE3680184D1 (de) | 1985-08-10 | 1991-08-14 | Beecham Group Plc | Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol. |
| IE66332B1 (en) | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| GB8714707D0 (en) | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| FR2634207B1 (fr) | 1988-07-12 | 1990-09-07 | Synthelabo | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP0351283A1 (fr) | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2659323B1 (fr) | 1990-03-07 | 1992-06-12 | Synthelabo | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5258517A (en) | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| US6004990A (en) | 1994-06-03 | 1999-12-21 | Zebra Pharmaceuticals | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses therefor |
| GB9526645D0 (en) | 1995-12-28 | 1996-02-28 | Chiroscience Ltd | Stereoselective synthesis |
| JP3882224B2 (ja) | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| EP1384720A1 (en) | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for drying paroxetine hydrochloride |
| HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| GB9710004D0 (en) | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Knoll Ag | Chemical process |
| US20040087795A1 (en) | 2000-07-17 | 2004-05-06 | Borrett Gary Thomas | Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives |
| IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
| CN1336363A (zh) * | 2001-07-25 | 2002-02-20 | 张元宾 | 乙酰磺胺酸钾的合成制备方法 |
| AU2002330771A1 (en) | 2001-10-22 | 2003-06-10 | Synthon B.V. | N-formyl derivatives of paroxetine |
-
2002
- 2002-02-02 US US10/067,160 patent/US6777554B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-04 CA CA002437392A patent/CA2437392A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-04 HR HR20030690A patent/HRP20030690A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-02-04 WO PCT/US2002/003223 patent/WO2002062790A1/en not_active Ceased
- 2002-02-04 CZ CZ20032354A patent/CZ20032354A3/cs unknown
- 2002-02-04 EP EP02702143A patent/EP1366041A4/en not_active Withdrawn
- 2002-02-04 HU HU0303153A patent/HUP0303153A2/hu unknown
- 2002-02-04 IL IL15724302A patent/IL157243A0/xx unknown
- 2002-02-04 SK SK1099-2003A patent/SK10992003A3/sk unknown
- 2002-02-04 KR KR10-2003-7010266A patent/KR20040014452A/ko not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1366041A1 (en) | 2003-12-03 |
| CA2437392A1 (en) | 2002-08-15 |
| HUP0303153A2 (hu) | 2004-03-01 |
| EP1366041A4 (en) | 2004-12-22 |
| US20020151567A1 (en) | 2002-10-17 |
| KR20040014452A (ko) | 2004-02-14 |
| HRP20030690A2 (en) | 2005-04-30 |
| WO2002062790A1 (en) | 2002-08-15 |
| US6777554B2 (en) | 2004-08-17 |
| IL157243A0 (en) | 2004-02-19 |
| CZ20032354A3 (cs) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| US20010031767A1 (en) | 4-Phenylpiperidine compounds | |
| US4760182A (en) | Process for preparing substituted phenol ethers via oxazolidine-structure intermediates | |
| SK22002A3 (en) | Process for preparing amlodipine benzenesulphonate | |
| SK10992003A3 (sk) | Príprava N-metylparoxetínu a súvisiacich zlúčenín ako medziproduktov | |
| GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20120016053A (ko) | 알킬아민 유도체의 제조방법 | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| RU2402532C2 (ru) | Способ получения монтелукаста и соединения для его осуществления | |
| JP2011523659A (ja) | レボセチリジンの合成方法及びそれに使用する中間体 | |
| US6057476A (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-hydroxy-1-propyl ethers | |
| US20040152896A1 (en) | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination | |
| NZ232861A (en) | N-(quinolin-2-yl)methoxy phenyl-n'-sulphonylurea derivatives, preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| KR20070097502A (ko) | 아미노에톡시벤질 알코올의 제조방법 | |
| EP0006628B1 (en) | Substituted dihydropyridine ureas, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100808281B1 (ko) | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 | |
| KR20090091553A (ko) | 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JPS6128661B2 (sk) | ||
| DK157853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater | |
| KR100376774B1 (ko) | 피페리딘 유도체 및 약학적으로 허용가능한 그것의 염의제조방법 | |
| KR950002832B1 (ko) | 페놀에테르의 제조 방법 | |
| JPH04279581A (ja) | フラン誘導体 | |
| JP6697467B2 (ja) | オスペミフェン及びフィスペミフェンを調製するためのプロセス | |
| JPH0797373A (ja) | フェノールエーテルの製造のための環状中間体 | |
| ZA200306448B (en) | New asymmetric process for the preparation of diaryl-methylpiperazines derivatives and novel asymmetric diarylmethylamines as intermediates. |