SK106398A3 - Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists - Google Patents

Description

Pyrazolopyrimidíny ako antagonisti CRF receptor a

Oblasť techniky

Tento vy nález sa týka pyr azolopy r imidi.no v, ktoré vykazujú antagonistické vlastnosti k CRF receptoru, farmaceutických i

kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny ako účinnú zložku a ich použitia pri liečení endokrinných, psychiatrických a neurologických stavov alebo chorôb, vrátane chorôb týkajúcich sa str e s u v š e o b e c r t e.

Doterajší stav techniky

Prvý kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) bol Izolovaný z ovčieho hypotalamu a bol Identifikovaný ako peptid so 41 aminokyselinami (Vale a kol., Science 213:1394-1397, 1981). Neskôr boli izolované sekvencie ľudského a potkanieho CRF- a determinované ako identické, ale odlišné od ovčieho CRF v 7 zo 41 amiriokyselinových zvyškov (Riviér a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. t.JSA 80:4 851, 1993; Shibahara a kol., EMBO J. 2:775, 1993). Zistilo sa, že CRF' vyvolávajú hlboké zmeny vo funkciách endokrinných, nervových a imunitných systémov. CRF je považovaný za najväčší, fyziologický regulátor bazálneho a stres uvoľňujúceho adrenokortlkotropnélio hormónu (ACTH), e-endorfiou a ďalších peptidov odvodených od pro-opiomelanokortínu (PlľJťlC) z predného laloka hypofýzy (Vale a kol., Science 213:1394-1397, 1991). Stručne, predpokladá sa, že CRF iniciuje svoje biologické pôsobenie naviazaním na receptor plazmovej membrány, ktorý bol zistený ako rozšírený po celom mozgu (DeSouza a kol., Science 221: 1449-1451, 1934), hypofýze (DeSouza a kol., Methods Enzymol. 124:560, 1936; Wyriri a kol., Biochem. Biophys. Pes. Comm. 110:602-603, 1933), nadobličkách (Udelsmari ti kol., Náture 319:147-150, 1936) a slezine (Webster, E. L., a E. EJ. DeSouza, Endocrínology 122:609-617, 1933). CRF“ receptor je naviazaný na protein viažúci GTP (Perrin a kol., Eridocrinology 113: 1171 - 79, 1986), ktorý sprostredkúva CRF-stimulujúce zvýšenie intracelulárnej produkcie cAľlP (Bilezikjian, J.ľh, a W.W, Vale,

Endocrinology 7.7.7:657--662, ίί383) .

Spolu s touto úlohou pri. stimulácii produkcie ACTH a PUNC sa (ľ. R F tiež považuje za koordinátora mnohých endokrinných autonómnych reakcii a reakcií týkajúcich sa chovania, na stres, a môže byt zahrnutý do patof yzioľlógie afektívnych porúch. Navyše je 6RF považovaný za interniediárny klúč v komunikácii medzi imunitným, centrálnym nervovým, endokrinným a kardiovaskulárnym systémom (Crofford a kol., J .Clin .Irn/est .90 ·. 2555 -2564, 1992;

Sapolsky a kol., Science 238:522—524, 1987, Tllders a kol.,

Regi.il. Peptides 5.-77-84, 1982). Zhrnuto, CRF sa zdá byt jedným zo základných neuroprenášačov a hrá rozhodujúcu úlohu v integrácii c; e 1 k o v e j t e 1 e s n e j o d p o v e d e na s t r ej s.

Podanie; CRF priamo do mozgu vyvoláva odpoveď v chovaní, fyziologickú a endokrinnú odpoveď, identickú s tou, ktorá bola pozorovaná u zvierat vystavených stresovému prostrediu. Napríklad intraeerebroventrikulárna injekcia CRF má zti následok aktiváciu c h o v a n i a ( S u 11,o n a k o 1., Na t ure 297:331.), p e; r z i s t e n t n ú a k t i v á c i u elektroencefalogramu (Ehlers a kol., Brain Res. 2/8332, 1983), stimuláciu sympatoadrenomedulárnej dráhy (Broun a kol., Endocri nol ogy 118 : 928, 1982), z v ý š e n i e s r d e; o v e j f r e k v e o e: i. e;

a krvného tlaku (Fisher a kol., Endocrirtology 110:2222, 1982), a zvýšenie spotreby kyslíka (Broun a kol., Life Sciences 30.-207,

1982) , zmenu gastrointestinálnej aktivity (Williams a kol.,

Am .J .Physiol. 2536582, 1987), potlačenie konzumácie potravín (Levin a kol., Neurofarmacology 2.2:337, 1983), modifikáciu sexuálneho chovania (Sirlnathsinghji a kol., Náture 305:232,

1983) , a poľavenie imunitnej funkcie-; (Iruin a kol., Am .J .Physiol, 255:R744, 1988). Na základe-: klinických dát sa ďalej predpokladá, že CRF- môže byt vylučovaný v mozgu pri depresii, pri chorobách týkajúcich sa úzkosti a neurotickej anorexie (DeSouza, Ann. Peports in Ned. Chem. 25.-215-223, 1990).

Dalej klinické dáta predpokladajú, že antagonisti receptora CRF môžu znamenať nové: antidepresívne liečivá a/alebo liečivá proti úzkostiam, ktoré sú vhodné pri liečení neuropsychiatrických porúch prejavujúcich sa hypersekréciou CRF. AntagoPlsti CRF receptora boli uvedené napríklad v americkom patente OS 5 063 245, popisujúcom substituované deriváty 4-ti.o-5—oxo—

-3-pyrazollriu, a austrálskom patente AU-A-41399/93, popisujúcom substituované 2-aminotiazolové deriváty. 00-92/18504 a J P-32/04877 popisuj ú pyrazo1C1,5 - a ] p y r i mi d1ny ako pro tizápa1ové látky. Tiež WO-94/13676, 00-94/1.3677 a 00-95/33750 popisujú pyrolopyrimidlny, pyrazolES, 4-dľlpyrimidlny a substituované puríny ako antagonistov CRF receptora. ArylpyrazoloC 1, 5-a'Jpyrimidíny boli popísané ako inhibítory oxidázy xantinu (Robins a kol., J. Heterocydíc Chem. 22=601-634, 1985). JP-42/011753 popisuje deriváty 7-etylamino-pyrazoloĽ 1, 5-a] pyrimidiriu, vhodné ako s e d a t í v a a a n t i f 1 o g i s t i c k é tľ: i n i d lá. A J P -61/057587 p o p i s u j e deriváty pyrazoloC 1, 5-a] pyrimidiriu vhodné ako protivredové Činidlá.

Vzhladom na fyziologický význam CRF, rozvoj ďalších biologicky aktívnych malých molekúl s významnou väzbovou aktivitou k CRF receptoru a schopných antagonistického pôsobenia, zostávajú receptory CRF žiadúcim cielom. Takýto antagonisti receptora CRF by mohli byt vhodní na liečenie endokrinných, psychiatrických a neurologických stavov alebo chorôb, vrátane porúch vo vzťahu k stresu všeobecne.

F³ o d s tata v y n á 1 e z u

Tento vynález sa týka CRF antagonistických zlúčenín so vzorcom (I)

vrátane foriem ich stereoizomérov a farmaceutický prijatelnýct kyslých adičných soli, kde

R¹ je NR*R® alebo OR®_;

R^a je Ci__Äalkyl, Cx-^alkyloxy- alebo C_x._^alkyltio-;

R²⁵ je; vodík, C_x__Äalkyl, C_x__&alkylsulfonyl, C_x__Äal.kylsulfoxya 1 e hi o C _xώ a 1 k y 11 i. o - ;

R*¹· je vodík, Ci-._Äalkyl, mono--· alebo dl C H_:5 .^cykloalkyl) metyl,

C _{3 ώ} c y k 1 o a 1 k y 1, C ₃a 1 k e n y 1, h y d r oxy C_x.... _ώ a I. k y 1, C _x.... _ώ a 1 k y 1 karbonyloxyC_x__Äalkyl alebo C_x__AalkyloxyC_x...^alkyl

R® .je C_x_.,₃alkyl, mono-- alebo dl C C^-^cykloalkyl) metyl, Ar^lCHs.,

C _x - _Ä a 1 k y 1 o x y C _x... _A a 1 k y 1, h y d r o x y C _x _ _A a 1 k y 1, C _{3 Ä} a 1 k e n y 1, e; n y lm e; t y 1, f u r a n y Im e t y 1, C _x.... t, a 1 k y 11 i. o C _x _ _A a 1 k y 1, m o r f o linyl, mono-- alebo diC C_x __Äalkyl) aminoC _x __Äalkyl, d i C C _x _ _ώ a 1 k y 1) am i n o --, C _x _ <?, a 1 k y I. k a r b o n y 1C _x _ _ώ a 1 k y 1, C _x _ a 1. k y I. substituovaný imidazolylom; alebo radikál so vzorcom -Alk-O-CO-Ar¹;

alebo R'* a R® dokopy e atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, t u or i a p y r o 1 i (i i n y 1, p i p e r i d i n y 1, h o m o p i p e r i d i n y 1 a 1 e:·: b o morfolinylovu skupinu, výhodne substituovanú C _x _._Äalkylom alebo C_x_^alkyloxyC_x..._Aalkylom; a

Ar je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, kde; je každý nezávisle; vybraný z halogénu, C_x~._Äalkýlu, C_X__Äa 1 k o x y s k u p i n y, d i C C , .... a 1 k y 1) ani i n o C C _x.... ) a I. k y 1 u, t r i f 1 u ó r metylu a Ci-^alkylu substituovaného morfolinylom; alebo pyridlnyl; a

A1 k j e C _x.... _ώ a 1 k á n d i y 1.

Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka nových zlúčenín so vzorcom Cl), ako sú definované vyššie, s tou podmienkou, že 5-mety 1-3-f enyl-7 -C f enylnietoxy) -pyrazoloE 1, 5-aZl -pyrimidln a

2, 5- dimetyl-7-C metylamino) ·-3-f enyl-pyrazoloE 1, 5-a J pyrimidln nie; sú zahrnuté.

Táto podmienka je uvedená preto, aby boli vylúčené zlúčeniny popísané v JP-61/057587 a JP-42/011753.

Ako používa v predchádzajúcich a ďalej uvedených definíciách, znamená halogén generické označenie pre fluór, chlór, bróm a .jód; C₁_,_;>alkándiyl definuje dvojväzbové priame alebo rozvetvené zrelazené nasýtené uhlovodíkové radikály, ktoré majú od 1 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metyléri, 1, 2-etáncliyl, 1, 3-propándiyl, 1, 4-butándiyl, 1, 5-pentadiyl, 1, 6~hexándiyl a ich rozvetvené izoméry; C_x--.alkyl definuje priame nasýtené uhľovodíkové radikály, ktoré majú od 1 do 2 atómov uhlíka, ako je metyl a etyl; C₂...... definuje priame alebo rozvetvené reťazce nasýtených uhľovodíkových radikálov , ktoré majú od 2 do 4 atómov uhlíka, ako .je etyl, propyl, butyl,

1-inetyletyl a podobné; C.-₃-x|.alkyl definuje priame a rozvetvené reťazce nasýtených uhľovodíkových radikálov , ktoré majú od 3 do 4 atómov uhlíka, ako je propyl, butyl, 1-metyletyl a podobné; C₁__ôalkyl zahrnuje C_x--.alkylové a Calkylové r adikály, ako boli definované vyššie, či ich vyššie homológy majúce 5 až G atómov uhlíka, ako je pentyl, izoméry peritylu, hexyl a izoméry hexylu; C j. __aalkyl zahrnuje C_t ....^alkyl a ich vyššie homológy majúce 7 až atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl. oktyl a podobné; C^__Äalkenyl definuje priame alebo rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, obsahujúcich jednu dvojitú väzbu a ktoré majú od 3 do 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2 - p r o p e n y 1, 3 - b u t e n y 1, 2 - p e n t e n y I., 3 - p e n t e n y 1, 3 -· m e t y 1 -- 2 - b u t e n y 1 a podobné; a kde uvedený C^-^alkenyl je naviazaný na dusík alebo kyslík, uhlíkový atóm tvoriaci väzbu je prednostne nasýtený, C ₃.... _A e y k 1 o a I. k y 1 o b s a h u j e cyk 1 o p r o p y 1, o y k 1 o b u t y 1, cyk 1 o p e n t y 1 a eyklohexyl. HydroxyCx alkyl označuje C_x__&alkyl substituovaný hydroxylovou skupinou. Homopiperidinyl označuje 7-členný nasýtený kruh obsahujúci jeden dusíkový atóm.

Vzhľadom na povahu niektorých substituentov môže zlúčenina so vzorcom CD obsahovať, jedno alebo viac asymetrických centier, ktoré môžu byt označené všeobecne používanou R a S nomenklatúrou.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú bázické dusíkové atómy a, ako také, môžu byť prítomné ako voľné bázy alebo vo forme kyslých adičných solí, ktoré sú tiež súčasťou tohoto vynálezu. Kyslé adičné soli môžu byť pripravené postupmi velmi dobre známymi zo stavu techniky a môžu byť vy t vo rené z organick ých a anorganiek ých k yse1ín. Vhodné or ganick é soli zahrnujú kyselinu maleínovú, fumárovú, benzoovú, askorbovú, jantárovú, metánsulfónovú, octovú, oxalovú, propiónovú, vínnu, salicylovú, citrónovú, glukónovú, mliečnu, inandlovú, škoricovú, asparágovú, stearovú, palmitovú, glykolovú, glutámovú a kyselinu benzénsuflonovú. Vhodné anorganické soli zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, br omovodíkovú, sírovú, fosforečnú a dusičnú.

Konkrétnymi skupinami zlúčenín vo vynáleze sú tie zlúčeniny so vzorcom (I), kde platí, jedno alebo viac obmedzení.:

a) R^x ..je NR^X|R⁵ , kde R'¹ .je vodík, Ci__Äalkyl, hydroxyC j.__Aalkyl,

Ci__ÄalkylkarbonyloxyCi__Äalkyl alebo Cs-^alkenyl;

predovšetkým C^-^alkyl, hydroxyCi-^alkyl, C₃_₄alkenyl alebo C i... a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y C _{a 4} a 1 k y 1; a R ⁵⁵ .j e C ₃. _ ei 1 k y 1,

C₃__Äalkenyl, hydroxyC_x __Aalkyl, C_x-^alkyloxyC_x__Äalkyl, fenylmetyl alebo C₃__Acykloalkylmetyl; predovšetkým

C_s_^alkyl., C^-^alkenyl, hydrOxyC_s>_-.*all<yl alebo cyklop r o p y 1 m e t y 1;

b) R¹ „je 0R^:::5, kde R^S5 je C_x__Äalkyl, predovšetkým Cs-^alkyl;

c) R^:“^: je C i _ _A alkyl ;· predovšetkým Ci__aalkyl;

d ) R^::5 j e v o d í k, C _x.... a 1 k y 1 a 1 e b o C _x - _Ä a 1 k y 11 i o; p r e d o v š e t k ý m v o d í k, C i - a 1 k y 1 a 1 e b o C _x _ _Ä a 1 k y 11 i o;

e) Ar je fenyl substituovaný 1, 2. alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z C_x__Aalkylu, Ci-^alkyloxy- alebo halogénskuplny; kde .je fenylová časť výhodne substituovaná na 3-, 4-, 6-, 2, 4- alebo 2, 4, 6-poziciách; alebo Ar „je pyridinyl substituovaný 1, 2, alebo 3 substituentmi, každý „je nezávisle vybraný z halogénskuplny, amirioskupiny, nitroskupiny, trifluérmetylu, mono- alebo d;i„C C _x __Äalkyl) amirioskupiny, piperidlnylu alebo Ci__Äalkylu; kde .je

Ί pyridinylová čäsť výhodhte spojená cez 2- alebo 3- pozíciu oa zvyšok molekuly.

Inou konkrétnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so vzorcom Cl), kde R¹ je NR^R^S, a R'⁺ a R^s tvoria dokopy s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, pyrolidinylovú, piperidinylovú, h o m o p i p e r i d i n y 1 o v ú a 1 e b o m o r f o 1 i n y 1 o v ú s k u pinu, v ý b o d n e s u b s t :i. t u o v a n ú C ₃. - _Ä a 1 k y 1 om a 1 e b o C i - & a 1 k y 1 o x y C ₃.... _Ä a Ik y 1 om.

Výhodnými zlúčeninami sú tiež zlúčeniny so vzorcom CI), kde R¹ je NR*R^S a R¹ je C₃_^alkyl alebo alyl, výhodne propyl; R® je C_Ä_^.alkyl, alyl alebo cyklopropylmetyl, výhodne propyl; R'-² je metyl; R³ je vodík, metyl alebo metyltioskupina, výhodne propyl; a Ar je fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénskupiny, metylu alebo metoxyskupiny; a A r konkrétne je pyridirtyl substituovaný 1, 2, alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénskupiny, metylu alebo d im e t y 1 am in o s k u pi n y .

Ešte výhodnejšie Ar je 3-pyridinyl substituovaný na 4a/alebo 6-pozicil metylom alebo dlmetylaminoskupinou.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré sú vybrané z.·

- C 2, 4 - d i c h 1 ó r f e n y 1) - 5 - m e t y 1 - 7 - (/Ϋ- p r o p y 1 -/V- c y k 1 o p r o p á nm e t y 1 amino) pyrazollľ 2, 3-aľl pyrimidínu.;

- C 2, 4 - d i c h 1 ó r f eny 1) -- 5 - m e t y 1 - 7 - C /V- alyl -/V- c y k 1 o p r o p á n m e t y 1 amino) pyrazollľ 2, 3-aľl pyrimidínu;

2~metyltio-3-(2, 4-dichlórfenyl) ~5-metyl-7--< /V, N-dialylamino) pyrazolľľ 2, 3-aľl pyrimidínu;

2. - m e t y 11 i o -3-(2, 4 - d i o I ί 1 ó r f e n y 1) - 5 - m e t y 1 - 7 - C /Ϋ- b u t y 1 -/Ϋ- c y k 1 o propánmetylamino) pyrazolC 2, 3-aľl pyrimidínu;

2-metyltio-3-C2, 4-dichlórferiýl) -5-metýl-7-C/Ý-propyl-/V-cyklopropánmetylamino) pyrazolC 2, 3-a]pyrimidínu;

2- metyl—3-C 4~chlórfenyl) -5-metyl-7-C/Ý, N-dlpropylamino) pyrazolC2, 3-a]pyrimidínu;

3- C 6-C dimetylamino) -3-pyridiriyl] -2, 5-d:Lmetyl-/V, N-dipropylpyrazolC 2, 3-a] pyrimidín-7-amlnu; alebo

3-C 6-C dimetylamino) -4-metyl-3-pyridinyl] -2, 5-dímeťyl-/V, M-dipropylpyrazolC 2, 3-a]pyrimidín-7-amínu; alebo

3-C 2, 4-dimetoxyfenyl) —2, 5-dimetyl-7~C /Ý-propyl-/V-me tyloxyetylamino)pyrazolC 2,3-a]pyrimidínu;

ich stereoizomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byt všeobecne pripravené alkyláciou pyryzolopyrimidínu s všeobecným vzorcom CIT.) medziproduktom so vzorcom CIII) . V medziprodukte CII) je W F· r í s 1 u š n á o d s t u p u j ú c: a s k u p i o a, ak o . j e h a 1 o g é n s k u p i n a, napr. c h 1 ó r, b r ότι, a 1 e b o s u 1 f o n y I o x y s k u p i na, ako m e z y 1 o x y s k u p i n a a 1 e t, o t o z y 1 o x y s k u p i r, a .

Uvedené reak cie r o z p ú š ť a d I e, n a p r í k 1 a d sa typicky uskutočňujú aprotickom rozpúšťadle, ako vo vhodnom je CJňF alebo |

acetonitril, éteri; napríklad tetrahydrofuráne, výhodne pri zvýšenej teplote a, ak sú medziprodukty so vzorcom C III) prchavé amíny, v utesnenej reakčnej ampulke.

Zlúčeniny so vzorcom (I), kde FR¹ je OR⁵⁵, uvedené zlúčeniny sú reprezentované vzorcom Cl-a), môžu byť. pripravené O-alkyláciou medziproduktu so vzorcom <VI) s medziproduktom so vzorcom CVII), kde W je rovnaké ako je definované vyššie.

(VI) (VII) (I-a)

Uvedená reakcia prípravy zlúčenín so vzorcom Cl-a) sa môže uskutočňovať v reakčne Inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N-dimetylformamid a za prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný, výhodne pri teplote ležiacej v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu.

Zlúčeniny so vzorcom (I), kde R¹ je NR^R³, reprezentované vzorcom CI-c), môžu byť pripravené buď zo zlúčeniny so vzorcom ζVIII) alebo CIX) vhodnými M-alkylačnými reakciami, ako budú popísané ďalej, kde W je rovnaké ako je definované vyššie. Tieto N-alkylácie sa uskutočňujú v reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, ako tetrahydrofurán, a výhodne v prítomnosti silnej bázy, ako je NaH.

(VIII)

(IX) niektorých prípadoch táto reakcia zvyšuje vedľajšie produkty, kde: R² je: metyl a R'* alebo R'⁵ je: Cj-ώalkyl.

Ako bude podčiarknuté ďalej, zlúčeniny so vzorcom (I) môžu byt konvertované jedna na druhú postupmi známymi zo stavu techniky Zlúčeniny so vzorcom CD, kde R³ je Cx-Aalkyltioskupina, môžu byt premenené na zlúčeniny so vzorcom CD, kde: R³ je: Ci_Äalkylsulfonyl nebo C_x__Äalkylsulfoxyskupina oxidáciou, teda napríklad spracovaním s peroxidom, ako je: kyselina 3-chlórperoxybenzoová, v reakčne: inertnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne. Reguláciou množstva oxidantu a ďalších reakčných podmienok sa získajú buď zlúčeniny so vzorcom CD, kde: R³ je Ci-^alkylsulfonyl alebo C_x__Aalkylsulfoxyskupina, alebo zmes obidvoch, ktoré sú potom oddelené bežnými postupmi, ako je kolónová c h r o m a t o g rafi a.

Zlúčeniny so reak ciami známymi f u n k č n ý c h s k u p í n.

vzorcom CD môžu byt vzájomne: konvertované zo stavu techniky alebo, transformáciami

Napríklad zlúčeniny so vzorcom CD nesúce:

hydroxyCí-É,alkylovú skupinu môžu byt konvertované na zlúčeniny so v z o r c; otii CD n e s ú e: e C _x - & a 1 k y 1 k a r b o n y 1 o x y C ₃. _ _ώ a 1 k y 1 o v ú e; k u p i n u, napríklad spracovaním s anhydridom kyseliny v reakčne: iner tnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán a poprípade v prítomnosti bázy, ako je napríklad pyridín.

Zlúčeniny so vzorcom CD nesúce: nitroskupinu môžu byť konvertované na zlúčeniny so vzorcom CD nesúce: aminoskupinu a potom na zlúčeniny d i C C i _ _ώ a 1 k y D a m í n o v ú so vzorcom CD, skupinu. Tiež ktoré majú mono- alebo aminoskupina môže byť konvertovaná použitím reakcie diazotácie na halogén.

Ďalej môže: byt Ar skupina v zlúčenine so vzorcom CD ’halogénovaná použitím halogenačného činidla, ako je; chlór alebo bróm, vo vhodnom rozpúšťadle, ako kyseline: octovej, poprípade sa môže; reakcia uskutočňovať pri teplote ležiacej v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a refluxnou t ep1o t ou reakčnej zmesi.

Medziprodukty so vzorcom CII) môžu byt pripravené postupmi, ako sú popísané Robinsom a kol., J· Heterooyelic. Chem.22 : 601-634, 1985.

(IV) (VI)

(II)

Deriváty amiriopyrazolu (IV) reagujú s a-ketoestermi (V), výhodne pri podmienkach refluxu a vo vhodnom reakčne inertnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad THF, za tvorby hydroxypyrazolopyrimidínov (VI), ktoré sú konvertované na medziprodukty so vzorcom (II) premenou hydroxyskupiny medziproduktu (VI) na odstupujúcu skupinu W, napríklad spracovaním (VI) s inetánsulfonyloxychloridom alebo halogenačným činidlom, ako je POC1₃.

Medziprodukty so vzorcom (VIII) sú pripravené spracovaním medziproduktov so vzorcom (II) s amoniakom.

V jednej realizácii tento vynález tiež poskytuje medziprodukty (Iľ), kde W' znamená hydroxyskupinu, halogénskupinu, mezyloxyskupinu alebo tozyloxyskupinu; s tou podmienkou, že Ar je iný ako fenyl

(IV) (ΙΓ-a) (Iľ-b)

Uvedené medziprodukty so vzorcom CII’) môžu byt pripravené postupmi použitými na prípravu medziproduktov so vzorcom (II), čím sa získajú zlúčeniny so vzorcom (Iľ-a) definované ako zlúčeniny so vzorcom (Iľ), kde W' je hydroxyskupina; a poprípade konvertovaním zlúčenín so vzorcom (Iľ-a) na zlúčeniny so vzorcom (II--b), definované ako zlúčeniny so vzorcom (Iľ), kde W' je iné ak o hy dro x y s k upina.

Stereoizoméry môžu byt pripravené separáciou konečných produktov so vzorcom (I) postupmi. známymi zo stavu techniky, napr. spracovaním s opticky aktívnou kyselinou a oddelením takto vytvorených d i a s t e r e o i z o m é r n y e h solí s e 1 e k t í v n o u k r y š t a 1. i z á c i o u alebo kolónovou chromatografiou. Alebo sa môžu stereoizoméry pripravil použitím stereoizomérnych východiskových materiálov v niektorom z vyššie uvedených reakčných schém, alebo v príprave m e d z i p r odu k t o v p o p ís aný c h vyššie.

Učinnost zlúčenín ako antagonistov CRF receptora sa môže stanovil rôznymi testovacími postupmi. Výhodní CRF antagonisti podla vynálezu sú s c h o pni inhibovat špecifickú väzbu CRF na .jeho receptor a majú antagonistické aktivity spojené s CRF. Pre zlúčeniny so štruktúrou (I) je testovaná aktivita ako CRF antagonistov jednou alebo viacerými všeobecne prijatými skúškami pre tieto ciele, vrátane C alebo bez obmedzenia) testov popísaných DeSouza a kol. (.J.Neuroscience 7 = 88, 1987) a Battaglia a kol.

(Synap.se 1:572, 1987). Ako bolo uvedené vyššie, vhodní CRF antagonisti zahrnujú zlúčeniny, ktoré výkazujú afinitu k CRF receptoru CRF- . CRF recept or ová afinita môže byt stanovená štúdiou väzby, ktorá ineria schopnosť zlúčeniny inhibovat väzbu r á d i o aktívne n z n a č e n é h o CRF (napr. I ^{1 3855}1 ] t y r o z í n C R F ) k r e c e p t o r u (napr. receptory pripravené z potkaních membrán cerebrálneho kortexu) . Testovanie väzieb rádioligaridov, popísané DeSouzom a kol. (..supra, 1987) poskytuje test stanovenia afinity zlúčeniny k CRF receptoru. Táto účinnosť sa typicky počíta z 1C_SO ako koncentrácia zlúčeniny nevyhnutná pre nahradenie 58 % rádioaktívne označeného liganelu z receptora a je označená ako hodnota Kj., ktorá sa vypočíta podlá nasledujúcej rovnice:

IC_SO

K.1. = ______________ + L / Ko kde L. = rádioaktívne označený Ko = afinita rádioligandu

Biochem.Pharmacol . 22

I. i g and a k receptoru

3099, 1973).

Spolu s inhibíciou väzby CRF receptora môže byt aktivita zlúčenín ako antagonistov ORF receptora stanovená schopnosťou zlúčeniny antagonizovat aktivitu spojenú s ORF. Napríklad o CRF je známe, že stimuluje rôzne biochemické postupy, vrátane aktivity adenylcyklázy. Preto môžu byt zlúčeniny hodnotené ako CRF antagonistí ich schopnostou antagonizovat aktivitu adenylcyklázy stimulovanú CRF, napríklad meraním hladín cANP. Test na účinnosť adenylcyklázy stimulovanú CRF, popísaný Battagliom a kol. (.supra, 1987) poskytuje tes na stanovenie schopnosti zlúčeniny antagonizovat CRF účinnosť. Preto je možné antagonistickú aktivitu receptora CRF stanoviť testovacími technikami, ktoré všeobecne zahrnujú východiskový väzbový test C ako to popísal De Souza (supra. 1987)), nasledovaný οΑΙΊΡ screening protokolom C ako to popísal Battaglia (supra, 1987)). S odkazom na väzbové afinity CRF receptora majú antagonistí CRF receptora podľa tohoto vynálezu hodnotu K_x menšiu ako 10 uľl. Vo výhodnej realizácii tohoto vynálezu má antagonista CRF receptora hodnotu Ki menšiu ako 1 uľl a ešte výhodnejšie menšiu ako 0, 25 uľl C teda 250 nľl) .

Antagonistí CRF receptora podľa predloženého vynálezu demonštrujú aktivitu na mieste CRF receptora a môžu byť použité ako terapeutické činidlá na liečenie širokej skupiny porúch alebo chorôb, vrátane endokrinných, psychiatrických a. neurologických porúch alebo chorôb. Konkrétne sú antagonistí CRF receptora podľa predloženého vynálezu vhodné pri liečení fyziologických stavov alebo porúch, vznikajúcich z hypersekrécie CRF. Pretože sa CRF považuje za hlavný neuroprenášač, ktorý aktivuje a koordinuje endokrinný, týkajúci sa chovania a automatickej odpovede na stres, môžu byt antagonisti CRF receptora podľa predloženého vynálezu použité na liečenie neuropsychiatrických chorôb. Neuropsychiatrické choroby, ktoré sú liečiteľné antagonistmi CRF r e c e p t o r a p o d ľ a t o h o to vy n á 1. e z u, za t ί r n u .j ú a f e k t i v n e c h o r o by, a k o sú depresie; choroby týkajúce sa úzkosti, ako je celková úzkosť., panika, porucha utkvelého nutkania, abnormálna agresia, kardiovaskulárne abnormality, ako je nestabilné! angína a reakčná hypertenzia; poruchy prijímania potravy, ako je anorexia nervosa, bulímia a dráždivý črevný pochod. CRF antagonisti môžu byť. tiež vhodní pri liečení, imunitnej supresie indukovanej stresom spojenej s rôznymi chorobnými stavmi, rovnako ako aj mŕ'tvicou. Ďalšie použitie CRF antagonistov podľa predloženého vynálezu zahrnuje liečenie zápalových stavov (ako je: reumatická artritída, uveitída, astma, zápalová črevná porucha a G.I. pohyblivosť), Cushingovej choroby, detských kŕčov, epilepsie: a iných záchvatov dospelých aj detí a rôzne zri e u žitia a odoberania látok (vrátane alkoholizmu).

V inej realizácii vynálezu sú popísané: farmaceutické kompozície: obsahujúce jeden alebo viac antagonistov receptora CRF. Pre; ciele podávania sú zlúčeniny podľa pr edloženého vynálezu f o r m u 1 o v a n é a k o f a r m a c e u t i c k é kompozície podľa

F armaceutlck é receptora štruktúrou podľa (1) ) r 1 e: d i d 1 o. A n t a g o n i s t a kompozície.

P r e: d 1 o ž e n é h o v y n á 1 e z u o b s a h u .j ú a n t a g o n i s t u C R F predloženého vynálezu (teda zlúčeninu so a farmaceutický prijatelný nosič a/alebo CRF receptora je prítomný v kompozícii v množstve, ktoré je účinné na liečenie zvláštnych porúch, ktoré je: v množstve dostatočnom na dosiahnutie aktivity antagonistu CRF receptora a výhodne s prijateľnou toxicitou pre: pacienta. Výhodne: zahrnujú farmaceutické: kompozície: podľa predloženého vynálezu antagonistu CRF receptora v množstve: od 0, 1 mg do 250 mg na dávku v závislosti od spôsobu podania a ešte výhodnejšie od 1 mg do 60 mg. Postačujúca koncentrácia a dávky odborník v oblasti techniky lahko určí.

F- arinaceut ick y prijatelný nosič a/alebo riedidlá sú odborníkovi známe. Pre kompozície vo forme kvapalných roztokov zahrnujú prijateľné nosiče a/alebo riedidlá fyziologický roztok a sterilnú vodu a výhodne zahrnujú antioxidanty. pufre, bakteriostatiká a cľalšie bežné prísady. Kompozície môžu byť takisto formulované ako pilulky, kapsulky, granulky alebo tablety, ktoré obsahujú, spolu s antagonistom CRF receptora, riedidlá, dispergačné a povrchovo aktívne látky, spojivá a mazadlá. Odborník v stave techniky vie formulovať antagonistu CRF receptora vhodným spôsobom a v súlade s prijateľnou praxou, ako je popísaná v Reminqton ,.s- Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, tJSA, 1900.

ý ďalšej realizácii poskytuje predložené vynález spôsob liečenia mnohých porúch alebo chorôb, vrátane endokrinných, P s y c h i a t r i c k ý c h a n e u r o 1 o g 1 c k ý c h porúch a 1. e b o c h o r ô b . T i e t o spôsoby zahrnujú podanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu teplokrvnému živočíchovi v množstve dostatočnom na liečenie: poruchy alebo choroby. Tieto postupy zahrnujú systémové podanie antagonistu CRF receptora podľa tohoto vynálezu, výhodne vo forme farmaceutickej kompozície. Ako sa tu používa, zahrnuje: systémové podanie orálne a parenterálne spôsoby podania. Na orálne: podanie zahrnujú vhodné farmaceutické kompozície: antagonistu CRF receptora prášky, granulky, pilulky, tablety a kapsulky, rovnako ako aj kvapaliny, sirupy, suspenzie: a emulzie. Tieto kompozície môžu tiež zahrnovať, ochuťovadlá, konzervačné látky, suspendačné prostriedky, zahusťovadlá a emulgátory a ďalšie: farmaceutický prijateľné prísad. Na parenterálne podanie: môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené vo vodných injekčných roztokoch, ktoré môžu obsahovať, spolu s antagonistami CRF receptora, pufre, antioxidanty, bakteriostatiká a ďalšie prísady, ktoré sa v takýchto roztokoch bežne používajú.

Ako bolo uvedené vyššie, podanie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môže byť použité oa liečenie širokej skupiny porúch alebo chorôb. Konkrétne môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podané teplokrvným živočíchom na liečenie depresie, úzkostných porúch, paniky, poruchy utkvelého nutkania, abnormálnej agresie, nestabilnej angíny, reakčnej hypertenzie, nervóznej anorexie, bulímie, dráždivého črevného syndrómu, imunitnej supresie indukovanej stresom, mŕtvice, zápalov, Cushingovej choroby, detských kŕčov, epilepsie a zneužitia a odoberania látok.

Tento vynález teda poskytuje použitie zlúčenín so vzorcom Cl) pre výrobu liečiva na liečenie fyziologických stavov alebo porúch vznikajúcich z hypersekrécie faktora uvoľňujúceho kortikotropín CCRF); a v ďalšej realizácii použitie nových zlúčenín so vzorcom Cl) ako liečiva.

Nasledujúce príklady sú uvedené s cielom ilustrácie, nie obmedzenia.

Príklady realizácie

Dalej uvádzaný THF znamená tetrahydrof urán a DI*IC znamená dichlórmetán.

A . P r i p r a v či m e d z i p r o d u k t o v .·

Príklad A.l a ) 3 - Am i n o - 4 - C 2, 4 - d i c h 1 ó r f e n y 1) p y r a z o 1 a ety 1. a c e t o a c e t á t C 2 ekvivalenty) boli rozpustené v dloxáne a zhrievarié pod refluxom cez noc. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zriedená etylacetátom. Takmer biela pevná látka vytvorená po 2 dňoch státia bola spojená vákuovou filtráciou a získal sa 3-C2,4-dichlórfenyl)-5-metyl-7-hydroxypyrazolE 2, 3-a]pyrimidin C medziprodukt 1) .

b) Hedziprodukt. 1 C 300 mg) sa zmiešal s POC1₃ C1, 5 ml) a bol zahrievaný pod refluxom počas 1 hodiny. Získaný fialový roztok bol opatrne prenesený do ľadovej vody. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, premytý nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a solankou, sušený nad ľlgSCU a koncentrovaný vo vákuu za vzniku 3-C 2,4~dichlórfenyl)-5-metyl~7-chlórpyrazolE 2, 3-a]pyrimidlnu ( niedziproduk t 2) ako hnedej pevnej látky (260 mg, 82 %) .

Príklad A.2

a) Do miešaného roztoku hydridu sodného (60%, 2.5 mmol) v TI-IF- (10 ml) bol. pridaný po kvapkách (10 mmol.) 6-(dimetylamino) -3-py r idínace t oni trií v THF- (10 ml). Roztok sa miešal 10 minút, potom sa pomaly pridával etylacetát (30 mmol). Získaná suspenzia bola miešaná pri teplote miestnosti počas ďalšej hodiny. Reakčná zmes bola koncentrovaná pod vákuom a rozpustená v e t y 1. a e e t á t e / m e t a n o 1 e ( 1 ·. 1) a p r ta f 111 r o v a n á c e z s 111 k u. F i 11 r á t bol skoncentrovaný za vzniku medziproduktu 7.

b) Zmes medziproduktu 7 a hydrazlnhydrobromidu (100 mmol) bola rozpustená v etanole/vode (3:1, celkovo 100 ml) a refluxovaná 1 hod. Reakčná zmes bola koncentrovaná a zvyšok bol rozdelený medzi roztok Spojené extrakty boli í k o n c e n t r o v a n é d o í; u c h a etylacetátu a hydrogénuhličitanu sodného. iušerié nad síranom sodným, prefiltrované a

Zvyšok bol rozpustený v 1, 4-dioxáne (200 ml) a refluxovaný počas 16 hodin za prítomnosti etylaeetoaeetátu.

Reakčná zmes bol ochladená a látka. M a pomoc k ry šta1izáe ii bola odfiltrovaná a sušená bola vyzrážaná takmer biela pevná bol pridaný dietyléter a zrazenina za vzniku 3—C 2—(dimetylamino)-5-pyridiriyl] -2, 5-dimetyl-7-hydroxypyr azolt 2, 3-aJ pyrimidínu ( medziprodukt 8).

e) Medziprodukt 8 bol rozpustený v POC1₃ (2 ml) a refluxovaný počas 2 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a rialiata do ladu. Roztok bol upravený na zásaditý (pil = 3) prídavkom pevného uhličitanu sodného a extrahovaný dietyléterom. Spojené organické vrstvy boli sušené nad síranom sodným, prefiltrované a koncentrované za vzniku 3-C6-(dimetylamino)-3-pyr idinylľl2, 5-dimetyl-7~chlór pyr azollľ 2, 3-aľl pyrimidínu ( medziprodukt 9) .

Tabulka 1 uvádza zoznam medziproduktov, ktoré boli z vyššie uvedených pripravené postupom podl'a niektorého príkladov.

Tabulka 1

ľledziPr.

R³⁵ Ar produkt č.

e

3

A.l

A. 1 A.l

A. 1

A.l

A.l A.l A. 1 A.l A.l

A.l A. 2

A. 2

A. 2 A. 2.

A.l

A.l

H 2, 4-dichlórferiyl

CH₃S 2. 4-dichlúrfenyl

CHs 2,4-dichlórfenyl

H 4-chlórfenyl

H 2,6-dichlórfenyl

C H 3, 4-chlórf enyl

CH₃ 3-nie t oxy f enyl

6H35 4-metoxyf enyl

Oh, 2, 4-ditnetoxyfenyl

OHssCHs. 3, 4-dimetoxyfenyl H 2, 4, 6-trinietoxyfenyl

CH35 6-dimetylamino-3-pyridiriyl CH₃ 6-dinietylamirio-4-nietyl-3-pyridinyl CI-I3 6-metyl-5-nitro-2-pyridinyl CH₃ 5-chlór-2-pyridinyl CH_S 6-metyl-3-pyridinyl CH₃ 3-metyl-5-nitro-2-pyridinyl

Príprava finálnych produktov

Príklad B.l

Zmes medziproduktu 10 (8 g) a di-n-propylamínu (13 g) v acetonitrile (50 ml) bol zahrievaný pod refluxom počas 3 hodín. Zmes bola prefiltrovaná cez krátku zátku zo silikagélu s etylacetátom a filtrát bol skoncentrovaný vo vákuu za vzniku svetložltej pevnej látky, ktorá rekryštalizovala z éter-hexánov s výťažkom 8,9 g (93%) 3-C6-(dimetylamino)-4-metyl-3-pyridinyl] -2, 5-dimetyl-N, M-di.propyl.pyr azolC. 2, 3-a.l -pyr imidín-7- a m í n u ( z. 1 ú č e n i n a 5 3 ) .

Zlúčenina 53 bola tiež premenená na svoju hydrochloridovú kyslú adičné sol rozpustením zlúčeniny 53 (8,1 g) v zmesi dietyléteru (1.50 ml) a DOM (50 ml) a spracovaním uvedenej zmesi s HC1 v dietyléter!. (11*1, 21,3 ml) po kvapkách pri miešaní. Výsledná takmer biela pevná látka bola spojená filtráciou s výťažkom 8,7 g ( 98%) 3-C. 6-( dimetylamino) -4-metyl-3-pyridinyl3 -2, 5-dimetyl-N, N-dipropylpyrazolC 2, 3-a3-pyrimidín-7-amín monohydrochloridu.

Príklad 8.3

Medziprodukt 3 (15 mg) bol rozpustený v etanole (0,5 ml) a miešaný za prítomnosti etoxídu sodného (12 mg) počas 1 hodiny. Chromatograf ia na silikagéle poskytla 3-(2., 4-dichlórf enyl) -7(etoxy)-5~metyl-2-metylt±o-pyr azoloE 2, 3-a]pyrimidín (zlúčenina 50) .

Príklad B.4

Roztok zlúčeniny 6 (14 mg) v THF (3 ml) bol. spracovaný s hydridom sodným (60 mg, prebytok) pri teplote miestnosti počas 5 minút, následne jódpropánom (0,3 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti cez noc a schladená metanolom (0,5 ml). Výsledná zmes bola vnesená na preparatívnu TLC dosku a spracovaná s 1:5 etylacetátom-hexánmi za vzniku 3-(2, 4-dichlórfenyl)20

-5-inetyl~7-C N-( 3-metoxypropyl) -N-propylaminol -pyrazoloE 2, 3-a1 pyrimidínu ( zlúčenina 45) (5,7 mg) ako bezfar ebného oleja. 3-(2,4-dichlórfenyl) -5-butyl-7-Ľ IM- ( 3-metoxypropyl) -N-pr opylaminol -pyrazoloE 2, 3-alpyrimldínu C zlúčenina 40) (4 ing) a 3-(2,4-dichlór f enyl) -5-butyl-7-( 3-nietoxypropylamino) -pyrazoloE 2, 3-a J pyrimidínu (zlúčenina 47) (3,5 mg).

Príklad 0.5

Zlúčenina 20 (3 mg) bola rozpustená o Ľ) C Π (1 ml) a spracovaná acehanbydridom (0,1 mg) a pyridínom (0,1 ml). Zmes bola miešaná pri. teplote miestnosti, cez noc a skoncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol zriedený etylacetátom a prefiltrovaný cez krátku silikagélevú kolónu. Koncentrovanie fi.lt r átu poskytlo 3-( 2, 4-dichlórf enyl) -5-metyl-7-Ľ M-( 2-acetoxyetyl.) -N-benzylamiriol -pyrazoloE2, 3-al-pyrimidin (zlúčenina 27) (8,6 mg) ako bezfarebný olej .

Príklad E). 6

Roztok zlúčeniny 40 (20 mg) v OCO (3 ml) bol spracovaný s k y s e 1 i o o u 3 - c h 1 ó r p e r b e n z o o v o u (19 mg). R o z t o k sa miešal, p r i teplote miestnosti. počas 1 hodiny. Chromatograf iou na silikagélovej doske s etylacetátom :hexánoin (1:1) sa získali, zlúčenina 43 a zlúčenina 44.

Príklad B.7

Zmes zlúčeniny 55, pa'ládia na aktívnom uhlíku (100 mg) v suchom etanole (100 ml.) bola vložená do hydrogenaČnej jednotky a hydrogenácia prebiehala pri 2,7.1.0⁵⁵ (40 psi) počas 2 hodín.

Reakčná zmes sa prefiltrovala a koncentrovala. Zvyšok bol rozpustený v dietyléteri a koncentrovaný. Získalo sa 1,49 g 3-( 5-amino-3-metyl-2-pyridlnyl)-2, 5-dimetyl-N, N-dipropyl-pyrazoloE2, 3-alpyrimidin-7-amínu (zlúčenina 56) .

Príklad Β.θ

Do miešaného roztoku zlúčeniny 56 C 1,39 g) a vodného f o r in a 1 d e h y d u (6,4 g ) v ADN (2 0 m 1.) b o 1 p r i d a n ý k y a n o b ó r h y d r i d sodný (743 mg) pri D °C. Bola pridaná ľadová kyselina octová (1 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Reakčná zmes bola rozdelená medzi etylacetát a nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva bola premytá soľankou, sušená nad síranom sodným, prefiltrovaná, koncentrovaná do sucha a purifikovaná bleskovou chromatografiou na silikagéle (CH_ÄCl_ffi/CH_;30H/MI-U0H 150:10:1). Požadované fr akcie boli izolované a získalo sa 1,30 g 3-C5-(dlmetylamlno)-3-metyl-2-pyridinyl]-2, 5-dimetyl-N, N-dipr Opyl-pyr azoloC 2, 3-aľJ pyrimidín-7-ainínu ( zlúčenina 57) .

Príklad B.9

Do roztoku zlúčeniny 56 (100 mg) v zmesi s koncentrovanou HCl (1 ml) a vodou (1 ml), ochladenou v ľadovom kúpeli, sa pridal roztok dusitanu sodného (21 mg) vo vode (1 ml). Roztok bol pridaný do zmesi chloridu meďného (281 mg) v koncentrovanej HCl pri miešaní v ľadovom kúpeli. Pevná látka bola oddelená a zmes bola zahriata na 60 °C a získal sa čír-y roztok. Reakčná zmes bola alkalizovaná NaOH, extrahovaná etylacetátom, premytá soľankou a koncentrovaná. Puriflkáciou preparatívriou TLC sa vyťažilo 16 mg zlúčeniny 98.

Príklad B.10

Zlúčenina 56 (100 mg) bola pridaná do roztoku kyseliny tetrafluoroborltej (48 % hmôt. vo vode, 2 ml), ochladená v ľadovom kúpeli, nasledoval prídavok roztoku dusitanu sodného (20 mg) vo vode (1. ml). Teplota bola udržiavaná pod 10 °C. Pevná látka bola spojená filtráciou, sušená a rozdelená medzi vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva bola premytá soľankou, skoncentrovaná a zvyšok bol purifikovaný preparatívnou TLC s výťažkom 20 mg zlúčeniny 100.

V tabuľkách 2 až h je uvedený zoznam zlúčenín, ktoré boli pripravené podľa niektorého z vyččie uvedených príkladov a tabuľky 6 a 7 uvádzajú analytické dáta týchto zlúčením

Tabuľka 2

Zlúč. Č.	Pr. č.	R4	RS	Ar
1	B.l	hydrogén	n-propyl	2,4-dichlórfenyl
2	B. 1	hydrogén	2 -m e t y 1 p r o p y 1	2,4-dichlórfenyl
3	B.l	hydrogén	1,1-dimetyletyl	2,4-dichlórfenyl
4	B. 1	hydrogén.	3 - Hi y d r o x y p r· o p y 1	2,4-dichlórfenyl
5	B.l	hydrogén	3-pentyl	2,4-dichlórfenyl
6	B.l	hydrogén	CHsCKCHIsDs-	2, 4 - d i e h 1 ó r f e n y 1
7	B.l	hydrogén	CCH3)s.CHCKCHs)s_	2, 4 - d i c Hi 1 ó r f e n y 1
8	B. 1	hydrogén	e y k 1 o p r o p y 1 m e t y 1	2, 4 - d i e Hi 1. či r f e n y 1.
9	B.l	hydrogén	3-metyl-2-buty 3.	2,4-dichlórfenyl
10	B.l	hydrogén	4-nietyI-2-pentyl	2,4-dichlórfenyl
11	B. 1	hydrogén	CHj x V—CH,	2, 4 - d i c h 1 ó r f e n y 1

CH, ^H OH (S)

OH (R)

B.1 hydrogén

2, 4 - d i c Hi 1 é r f e n y 1

Zlúč. č.	Pr. č.	R4	R5	A r
13	B.l	hydrogén	ch2 h ch3 oh (S)	2, 4 - d i c h 1 ó r f e n y 1
14	F3.3	metyl	c. y k 1 o p r o p y Im e t y ZL	2, 4-dichlórfenyl
15	8.1	etyl	n-butyl	2,4-dichlórfenyl
16	8.2	n-propyl	n-propyl	2,4-dichlórfenyl
17	8.1	n-propyl	cy k lopr opy ZLme t y 1	2, 4-dichlórfenyl
16	B.l	n-propyl	HOCHaCHa-	2,4-dichlórfenyl
19	8.1	n-propyl	0H30C0Ha)a-	2, 4 -- d i c h 1 ó r fenyl
20	8.2	n-propyl	n-propyl	4 - c h 1 ó r f e n y 1
21	B.l	n-propyl	cyklopropyl	2, 6-dichlórfenyl
22	B.l	n-propyl	CFWKCHa)»	2,6-dichlórfenyl
23	8.4	n-butyl	c y k1opr opyImetyl	2,4-dichlórfenyl
24	B. 1.	2-m e t y 1 p r o p y 1	cyklopropylmetyl	2, 4-dichlórfenyl
25	B. 1	3-m e t y 1 - 2 - b u t y 1	c y k 1 o p r o p y 1 m e t y 1	2, 4 - d i c h 1 ó r f e n y ZL
26	B. 1	HOCHs-CHa-	fenylmetyl	2, 4-dichlórfenyl
27	8.5	CHsCOCK Cl-k) 5.-	fenylmetyl	2,4-dichlórfenyl
28	B.5	CHgCOCKCHsOs.-	n-propyl	2, 4-dichlórfenyl
29	8.4	alyl	cyklopropylmetyl	2, 4 - d i c h ZL ó r f e n y 1
45	8.4	n-propyl	CF-WZK CF-la> s	2, 4 - d i c (· 11 ó r f e n y 1
58	B.l	CF-I3OCCHä)sj-	CHKOCCH2>a-	2, 4-dichlórfenyl
59	B.l	hydrogén	CH^ÍJCHaCHCCHs)-	2, 4-dichlórfenyl
60	8.1	hydrogén	1-hydroxy-2-hexyl	2, 4 - d i c (ί 1 ó r f e n y 1
61	B.l	hydrogén	l-hydroxy-2- -pentyl	2, 4-dichlórfenyl
62	B.2	n-propyl	n-pr opy ZL	2, 4-dimetyl-3- -pyridinyl 6-dimetylámino-
63	B.l	etyl	n-butyl.	2,4-dimetyl-3-

-pyridinyl

Zlúč. č.	Pr. č.	r*	R5	A r
				6-dimetylamino-
S 4	B. 1	n-propyl	c y k1opropyImety1	2, 4-dimetyl-3- -pyrldinyl
65	B.l	n-propyl	cyklopropylmetyl	6-metyl-3- -pyridinyl
66	B.l	o-butyl	n-butyl	6-metyl-3- -pyridinyl
67	B.l	n-propyl	c y k 1 o p r o p y Im e t y 1	2, 4-dimetoxyfenyl
68	B.2	n-propyl	n-propyl	2, 4, 6-trimetoxy- f enyl
69	B.l	n-propyl	CH3OC CHs.) s-	2, 4, 6-trimetoxy- f enyl
70	B.l	n-propyl	cyklopropylmetyl	2, 4, 6-trimetoxy- fenyl
71	B.l	etyl	n-butyl	2, 4, 6-trimetoxy- •fenyl
72	B.l	etyl	etyl	2, 4, 6-trimetoxy- fenyl

Tabuľka 3

Zl. č.	Pr. č.	R3	R'+	R5	A r
30	B.l	ch3s	hydrogén	n-propyl	2,	4 - d i c h 1 (íi r fenyl
31	B.l	CH3S	hydrogén	2-propyl	2,	4-dichlórfenyl
32	B.l	ch3s	hydrogén	3-heptyl	2,	4-dichlórfenyl
34	B.l	ch3s	hydrogén	2-metoxy- fenylmetyl	2,	4-dichlórfenyl
35	B.l	CHsS	metyl	metyl	2,	4-dichlórfenyl
36	B.l	ch3s	etyl	etyl	2,	4-dichlórfenyl

Zl. č.	Pr. č.	R3	R'*	R®	A r
37	B.2	CH3S	n-propyl	n-propyl	2,4- d i c h 1 ó r fenyl
38	B.l	CH3S	ri-propyl	cyklopro- pylnietyl	2, 4 - d 1 c hl c5 r f e n y 1
39	B.l	ch3s	2-propyl	2-propyl	2, 4-dichlórf e n y 1
40	B. 1	ch3s	n-butyl	n-butyl	2, 4-dichlórfenyl
41	B. 1	ch3s	n-butyl	cyklopro- pylnietyl	2, 4-dichlórfenyl
42	B.l	ch3s	alyl	alyl	2, 4 - d i e h 1 ó r f e n y 1
43	B. 6	ch3so	n-propyl	cyklopro- pylnietyl	2,4- d i c h 1 ó r f enyl
44	B.e	ch3so;s	n-propyl	cyklopro- pylnietyl	2, 4-dichlórfenyl
73	B.2	CH3CHs	n-propyl	n-propyl	3, 4-dimetoxyfenyl

Tabulka 4

Zlúč. č.	Pr. č.		R®	Ar
48	B.2	n-propyl.	n-propyl	4-chlórfenyl
49	B.l	ri-propyl	cyklopropylnietyl	2,4-dichlórfenyl
51	B.l	n-propyl	CHsíXCHsJs.-	2, 4-dimetoxyfenyl
52	B.2	n-propyl	n-propyl	6-dimetylamino-3- -pyridinyl
53	B. 2	n-propyl	n-propyl	. 6-dimetylamino-4-

Zlúč . č.	Pr. Č.	R*	R'	A r
				- m e t y 1 - 3 - p y r i d :L n y 1
54	8.2	n-propyl	n-propyl	5-chlór-2- -pyridinyl
55	B.2	n-propyl	n-propyl	3-mety1-5-nitro-2 - - -pyridinyl
56	B.7	n-propyl	n-propyl	5 - am 1 n o - 3 -m e t y 1 - 2 - -pyridinyl
57	B. 8	n-propyl	n-propyl	5 - d i m e t y 1 am i n o - 3 - - m e t y 1 - 2 - p y r i d i n y 1
74	B-l	CH3OC ch12 )	CH3OCCHa)2.-	4-chlórfenyl
75	B.l	HOCHaCHa-	fenylmetyl	4-chlórfenyl
76	B.l	h y d r o g é n	l-hydroxy-2-hexyl	4-chlórfeny1
77	B.l	hydrogén	l-hydroxy-2- -perityl	4-chlórferiyl
78	B. 1	hydrogén	CH3SCCH.;.)a- ch3	4-chlórfenyl
78	F3.1	hydrogén	y>CHi CH2 H Óh (s)	4-chlórfenyl
80	B.l	hydrogén	l-hydroxy-2-hexyl	6 - d i m e t y 1 am i n o—4 - -metyl-3-pyridinyl
81	B.l	etyl	n-butyl	6-dimetylamino-4- -metyl-3-pyridinyl
82	B.l	n-propyl	c y l< 1 o p r o p y Im etyl	6-dim ety1am ino-4- -metyl-3-pyridinyl
83	B.l	n-propyl	fenylmetyl	6-dimetylamino-4- -m e t y 1 - 3 - p y r i d i n y 3.
84	B.l	alyl	alyl	é'> - d im e t y 1 a m ± n o - 4 - -metyl-3-pyridinyl
85	B.l	n—butyl	n-butyl	6-dimetylamlno-4- -metyl-3-pyridinyl

'21

Zlúč . č.	Pr. č.	r*	R*	A r
86	B.l	hydrogén	3-perityl	6 - d Im e t y 1 am i n o - 4 - - m e t y 1 - 3 - p y r i d i n y 1
87	B.l	hydrogéri	2-propyl	6 - d i m e t y 1 a m i n o - 4 - - m e t y 1 - 3 - p y r 1 d i n y 1.
88	B.l	hydrogén	4—m e t y 1—2 - p e n t y 1.	6-dImety1amino-4- -m e t y 1 - 3 - p y r 1 d i n y 1
89	B.l	metyl	n-butyl	6 - d im e t y 1 am i n o - 4 - -m e t y 1 - 3 - p y r i d 1 n y 1
90	B.2	n-propyl	n-propyl	6 - d i m e t y 1. am i n o - 2 - -m e t y 1 - 3 - p y r i d i n y 1
91	B.l	n-propyl	o y k 1 o p r o p y Im e t y 1	6 - d i m e t y 1 a m i n o - 2 - - m e t y 1 - 3 - p y r i d i n y 1
92	B.l	etyl	n-butyl	6 - d im e t y 1. am i n o-2- - m e t y 1. - 3 - p y r i d i n y 1
99	B. 1.	n-butyl	n-butyl	E! - d im e t y 1 am i n o -2 - -m e t y 1 - 3 - p y r i d i n y 1
94	B. 1	n-propyl	n-propyl	4,6-dlmetyl-3- -pyr idinyl
95	B. 1	n-propyl	o y k1opropy1mety1	4, 6-dimetyl-3- -pyridinyl
96	B. 2	n-propyl	n-propyl	6 - d im e t y 1 a m 1 n o - -2,4-dimetyl-3- --py r idinyl
97	B.l	n-propyl	o y k 1 o p r o p y 1 m e t y 1	6 - d i m e t y 1 a m i n o - - 2, 4 - d im e t y 1. - 3 - -pyridinyl
98	B. 9	n-propyl	n-propyl	5-chlór-3-met y1-2- -pyridinyl
99	B.9	n-propyl	n-propyl	5 -. j ó d - 3 - m e t y 1 - 2 - -pyridinyl
100	B. 10	n-propyl	n-propyl	5 -· f 1 u ó) r - 3 -m e t y 1 - 2 - -pyridinyl

Zlúč.	Pr.	R4	R5	A r
č.	č.
101.	8.2	r i--propyl	n-propyl	3 - f 1 u ó r - 5 -1 r i -
102	B.l	CHaOCOl-b)^-	CľhOCCHs);:.-	f-1 u ó r in e t y 1 - 2 - --pyrldinyl 3-ch 1 ór- 5 -1 r 1. -
100	B. 2	n-propyl	n-propyl	f .1 u ó r m e tyl. - 2. - -pyrldinyl 3, 5 - d 1 c h 1 ó r - 2 -
1.04	B. 1	n-propyl	CH^OCCHÄ)Ä-	-pyrldinyl 3, 5-dichlór-2-
105	B.l	n-propyl	c: y k 1 o p r o p y 1 in e t y 1	-pyrldinyl 3,5-dlchlór-2-
106	B. 2	n-propyl	n-propyl	-pyrldinyl 3 - m e t y 1 - 5 - in e t o x y -
107	B. 8	n-propyl	n-propyl	- 2 - p y r i d 1 n y 1 5 - d i e t y 1 am i n o - 3 -
33	B. 8	n--propyl.	n-propyl	- m e t y 1 - 2 - p y r i d i n y 1 6 - d i e t y 1 a m i n o - 4 -
108	B. 8	n~propyl.	n-propyl	- m o t y 1 - 3 - p y r 1 d i n y 1 5 - /V- p i p e r i d i n y 1 - 3 -
109	B. 2	n-propyl	n-propyl	-mety 1 -- 2 - p y r 1 d i n y 1 5 - m e t y 1 - 3 - - n i t r· o - 2 -
11.0	B. 2.	n-propyl	n-propyl	-pyrldinyl 3 - - am i n o - 5 - m e t y 1 - 2 -
11.1	B. 9	n-propyl	n-propyl	-pyrldinyl 3 - c h 1 ó r - 5 -m e: t y 1 - 2 -
11.2	B.2	n-propyl	n-propyl	-pyrldinyl 3 - m e t y 1 a m i n o - 5 -
113	B.2	n-propyl	n-propyl	-metyl-2-py ridiny1 3 - d i m e t y 1 am i n o - 5 -
11.4	B. 2	n-propyl	n-propyl	- m e t y 1 - 2 - p y r i d i n y 1 2-inetyl-5~-

-pyrldinyl

Zlúč. č.	1 • 1 L · 1 CL >ϋ 1 1	IV	Rs	A r
115	B.l	n-propyl	c: y k 1 o p r op y Iní e t y 1	4 - i z 0 p r 0 p y 1 f e n y 1
116	B. 2	n-propy1	n-propyl	3, 4 - d im e 10 x y f e n y 1
117	B.l	n-propyl	6H3CK CHS.) H-	3, 4 - d im e t0 x y f enyl
11.8	B.l	n-propyl	cyklopropyl	2,4-dimetoxyfenyl
119	B. 1	hydrogén	CH3CK CHS)a-	2,4-dimetoxyfenyl
120	B.l	n-propyl	hc:kchä)s-	2, 4 - d im e 10 x y f e n y 1
121	B. 8	n-propyl	n-propyl	5 --m e t y 1 am i n 0 -3 -
				-metyl-2-pyridinyl
122	B. 2	n-propyl	n-propyl	2, 4-dimetoxyfenyl
123	B.l	etyl	n-butyl	2, 4-dimetoxyferiyl
124	B.l	n-propyl	2-hydroxypropyl	2,4-dimetoxyfenyl
125	B. 2	n-propyl	n-propyl	4-metoxyfenyl
126	B.2	n-propyl	n-propyl	3-m e 10 x y f e n y 1
127	B. 1	n-propyl.	e y k 10 p r 0 p y Im e t y 1	3-metoxyfenyl
Zlúč.	Pr.	V a R·3 spoločne		Ar

č.

128 B -1

N4 - c: h 1 ó r-F e n y 1 ch₂-och₃ r\4-ehlórfenyl ch₂ch₃

6-dimetylamino-4-metyl-3-pyri d i n y 1

6-dimetylamino-4-metyl-3-pyridinyl

Tabuľka 5

Zl. č.	Pr. č.	R1	R2-'	R3	A r
		H
40	B. 4	—N. /—0^ \-/ CHj	r 1—L# ^4. H «p	H	2,4-dichlórfenyl
		CH, J
47	B. 4	1 —N r-O. \—/ ch3	n—(_< rfs). hl	H	2, 4-dichlórfenyl
50	B. 3	CH3CH2O-	ch3	0H:3-S-	2,4-dichlórfenyl

Tabulka 6» Analytické dáta

Zl. č	dáta JH NMR (CDC1)3	MS M+l
1	δ 0.45 (m,2H), 0.78 (m,2H), 1.20 (m.lH), 2.84 (s,3H), 3.40 (d,2H), 5.98 (s,lH), 7.41 (dd.lH), 7.52 (d,lH), 7.76 (d,lH), 8.32 (s,lH)	335
2	δ 0.88 (d,3H), 1.05 (d,3H), 1.74 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.20 (t,2H), 5.87 (s,lH), 6.40 (t.lH), 7.30 (dd.lH), 7.47 (d,lH), 7.99 (d,lH), 8.42 (s,lH)	349

zi.e	da'ta NMR (CDC1)3	MS M+ 1
3	δ 1.57 (s,9H), 2.54 (s,3H), 6.05 (s,lH), 6.48 (s,lH), 7.31 (d,lH), 7.47 (s.lH), 7.99 (d,lH), 8.39 (s,lH)	349
4	δ 1.97 (m,2H), 2.43 (s,3H), 3.62 (m.2H), 3.75 (t,3H), 4,00 (brs, 1H), 6.18 (s,lH), 7.39 (dd.lH), 7.52 (d,1H). 8.19 (d.lH), 8.43 (s,lH)	351
5	Ô 1.03 (t,6H), 1.60-1.85 (m,4H), 2.56 (s,3H), 3.49 (m.IH), 5.92 (s,lH), 6.19 (d, 1H), 7.35 (dd.lH), 7.50 (dd.lH), 8.01 (d.lH), 8.44 (s,lH)	363
6	δ 2.02 (m,2H), 2.51 (s,3H), 3.40 (s,3H), 3.51 (m,4H), 5.91 (s,lH), 6.71 (t.lH), 7.31 (dd.lH), 7.47 (d,lH), 7.99 (d,lH), 8.42 (s,lH)	365
7	δ 1.23 (d,6H), 2.00 (m,2H), 2.52 (s,IH), 3.51 (dd,2H), 3.59 (m,2H), 5.90 (s,lH), 6.92 (t.lH), 7.31 (dd, 1H), 7.46 (d, 1 H). 8.00 (d,lH), 8.41 (s.lH)	' 393
8	δ 0.35 (m,2H), 0.68 (m,2H), 1.25 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.23 (dd,2H), 5.88 (s.lH), 6.40 (t.lH), 7.32 (d.lH), 7.48 (s,lH), 7.99 (s,lH), 8.43 (s.lH)	347
9	δ 1.03 (d,3H), 1.06 (d,3H), 1.31 (d,3H), 1.95 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.54 (m,lH), 5.88 (s,lH), 6.23 (d,lH), 7.32 (d.lH), 7.47 (s,lH), 7.98 (d,lH), 8.41 (s,lH)	363
ΙΟ	Ô 0.95 (d,3H), 0.97 (d,3H), 1.40-1.80 (m,3H), 2.53 (s.3H), 3.76 (m.lH), 5.89 (s,lH), 6.12 (d,lH), 7.32 (d,lH), 7.47 (s,lH), 7.97 (d,lH), 8.40 (s,lH)	377
11	δ 0.94 (d,3H), 0.99 (d,3H), 1.53 (m,lH), 1.76 (m,lH), 2.50 (s,3H), 2.93 (brs.lH), 3.48 (m,lH), 3.76 (m,lH), 5.97 (s,lH), 6.22 (d,lH), 7.35 (dd, 1H), 7.51 (d,lH), 7.95 (d,lH), 8.36 (s,	393
12	δ 0.92 (d,3H), 0.97 (d,3H), 1.52 (m,2H), 1.72 (m.lH), 2.47 (s,3H), 3.02 (brs.lH), 3.42 (m,lH), 3.72 (m,2H), 5.94 (s,lH), 6.20 (d,lH), 7.33 (d.lH), 7.49 (s.lH), 7.92 (d,lH), 8.33 (s,	393
13	δ 0.99 (d,6H), 1.98 (m,lH), 2.44 (s,3H), 3.22 (brs, 1H), 3.46 (m,2H), 3.73 (m.lH), 5.88 (s,lH), 6.31 (d,lH), 7.32 (d,lH), 7.48 (s,lH), 7.92 (d.lH), 8.32 (s, 1H)	379
14	δ 0.21 (m,2H), 0.54 (m,2H), 1.10 (m,lH), 2.53 (s,3H), 3.28 (s,3H), 3.91 (d,2H), 5.99 (s,lH), 7.32 (d.lH), 7.48 (s,lH), 7.97 (d,lH), 8.43 (s.lH)	379

ζι. e	dáta *H NMR (CDClb	MS M+ 1
15	δ 0.96 (t,3H), 1.31 (t,3H), 1.38 (m,2H), 1.71 (m,2H), 2.49 (s,3H), 3.74 (t,2H), 3.65 (q,2H), 5.90 (s,lH), 7.30 (dd, 1H), 7.46 (d,lH), 7.97 (d,1 H), 8.40 (s,lH)	377
16	δ 0.96 (t,6H), 1.73 (m,4H), 2.49 (s,3H), 3.73 (t,4H), 5.88 (s,lH), 7.33 (dd.lH), 7.46 (d,lH), 7.98 (d,lH), 8.40 (s,lH)	377
17	δ 0.26 (m,2H), 0.58 (m,2H), 0.98 (t,3H), 1.18 (m.lH), 1.76 (m,2H), 2.53 (s,3H), 3.76 (d,2H), 3.81 (t,2H), 6.02 (s,lH), 7.34 (dd.lH), 7.49 (dd,lH), 8.44 (s.lH)	389
18	δ 1.04 (t,3H), 1.77 (m,2H), 2.53 (s,3H), 3.47 (t,2H), 3.98 (m,2H), 4.06 (m,2H), 5.52 (brs, 1H), 6.03 (s,lH), 7.33 (d.lH). 7.48 (s,lH), 7.93 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)	‘379
19	δ 0.98 (t,3H), 1.76 (m,2H), 2.50 (s,3H), 3.35 (s,3H), 3.67 (t,2H), 3.72 (m,2H), 4.14 (m,2H), 5.95 (s,3H), 7.29 (d,lH), 7.47 (s.lH), 7.97 (d.lH), 8.39 (s,lH)	393
20	δ 0.96 (t,6H), 1.73 (m,4H), 2.55 (s,3H), 3.74 (t,4H), 5.90 (s,IH), 7.40 (d,2H), 8.04 (d,2H), 8.25 (s.lH)	343
21	δ 0.26 (m,2H),0.51 (m,2H), 0.92 (t,3H), 1.10 (m,IH), 1.69 (m,2H), 2.72 (s,3H), 3.41 (d,2H), 3.47 (t,2H), 6.17 (s,lH), 7.18 (t.lH), 7.43 (d,2H), 7.99 (s,lH)	389-
22	δ 0.93 (t,3H), 1.67 (m,2H),2.71 (s,3H), 3.32 (s,3H), 3.44 (t,2H), 3.61 (m,2H), 3.68 (m,2H), 6.16 (s,lH), 7.17 (t,lH), 7.41 (d,2H), 7.99 (s,lH)	393
23	δ 0.24 (m,2H), 0.55 (m,2H), 0.95 (t,3H), 1.38 (m,2H), 1.69 (m,2H), 2.51 (s,3H), 3.74 (d,2H), 3.82 (t,2H), 6.00 (s.lH), 7.31 (dd, 1H), 7.48 (dd.lH), 7.98 (d.lH), 8.42 (s,lH)	403
24	δ 0.28 (m,2H), 0.50 (m,2H), 0.94 (d,6H), 1.10 (m,lH), 2.05 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.62 (d,2H), 3.82 (d,2H), 6.03 (s,lH), 7.32 (d.lH), 7.47 (s.lH), 7.99 (d.lH), 8.43 (s,lH)	403
25	δ 0.17 (m,2H), 0.47 (m,2H), 0.97 (t,6H), 1.05 (m,lH), 1.67 (m,4H), 2.52 (s,3H), 2.43 (d,2H), 4.71 (m,IH), 6.13 (s,lH), 7.32 (dd.lH), 7.47 (d.lH), 8.02 (d,lH), 8.43 (s,lH)	417
26	δ 2.41 (s,3H), 4.01 (m,2H), 4.15 (m,2H), 4.79 (s,2H), 5.62 (brs, 1H), 6.02 (s,lH), 7.35 (m,6H), 7.48 (s,lH), 7.91 (d.lH), 8.41 (s,lH)	427
27	δ 1.91 (s,3H), 2.47 (s,3H), 4.20 (t,2H), 4.43 (t,2H), 4.96 (s,2H), 6.03 (s.lH), 7.34 (m,6H), 7.49 (s,lH), 7.94 (d.lH), 8.44 (s,lH)	469

28	5 0.98 (t,3H). 1.74 (m,2H), 1.93 (s.3H). 2.49 (s,3H), 3.59 (m,2H), 4.84 (m,2H), 4.39 (m,2H), 5.95 (s,lH), 7.30 (dd. 1 H), 7.46 (d.lH), 7.92 (d.lH), 8.38 (s.lH)	421
29	δ 0.28 (m,2H), 0.60 (m,2H), 1.20 (m, 1 H), 2.51 (s,3H), 3.70 (d,2H), 4.50 (d,2H), 5.29 (d,lH), 5.30 (d.lH), 5.96 (rn.lH), 6.05 (s,lH), 7.32 (dd.lH). 7.48 (d.lH), 7.96 (d,lH), 8.44 (s.lH)	387
30	δ 1.07 (t,3H), 1.80 (m,2H), 2.46 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.36 (dt,2H), 5.82 (s.lH), 6.29 (t,lH), 7.29 (d,lH), 7.38 (d, 1H), 7.51 (s,lH)	381
31	δ 1.41 (d,6H), 2.46 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.85 (m.lH), 5.82 (s.lH), 6.08 (d.lH), 7.29 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.51 (s,IH)	381 ‘
32	δ 0.92 (t,3H), 1.01 (t,3H), 1.25-1.80 (m,8H), 2.45 (s,3H), 2.54 (s,3H), 3.48 (m,lH), 5.79 (s.lH), 6.02 (d.lH), 7.27 (d.lH), 7.39 (d.lH). 7.50 (s.lH)	437
33	δ 0.96 (t,3H), 1.20 (t,6H), 1.74 (m, 4H). 2.15 (s,3H), 2.34 (s,3H), 2.41 (s, 3H), 3.56 (t,4H), 3.79 (t,4H), 5.77 (s,lH), 6.41 (s.lH), 7.54 (s,lH)	-
34	δ 2.45 (s,3H), 2.56 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.60 (d,2H). 5.90 (s,lH), 6.70 (t,IH), 6,99 (t,2H), 7.27-7.41 (m,4H), 7.52 (s,lH)	459
35	Ô 2.44 (s,3H), 2.60 (s,3H), 3.35 (s,6H), 5.00 (brs,IH). 5.84 (s,lH), 7.29 (d.lH), 7.38 (d,IH). 7.51 (s.lH)	367
36	δ 1.36 (s,6H), 2.42 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.80 (m,4H), 5.80 (s,lH), 7.29 (d.lH), 7.38 (d,IH). 7.51 (s,lH)	395
37	δ 0.98 (t,6H), 1.78 (m,4H), 2.40 (s,3H), 2.59 (s,3H). 3.69 (m.4H). 5.74 (s.lH), 7.28 (d,IH). 7.48 (d,IH)	423
38	δ 0.30 (m,2H), 0.62 (m.2H), 0.99 (t,3H), 1.20 (m.lH), 1.81 (m,2H), 2.49 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.65-3.90 (m,4H), 5.87 (s.lH), 7.29 (d.lH), 7.39 (d.lH), 7.51 (s.lH)	435
39	δ 1.05 (d,3H), 1.38 (d,3H), 2.45 (s,3H), 2.56 (s,3H), 3.40 (m,lH), 5.80 (s,lH), 7.30 (d,lH), 7.37 (d,lH), 7.51 (s,IH)	423
40	δ 0.98 (t,6H), 1.40 (m,4H), 1.75 (m,4H), 2.42 (s,3H), 2.59 (s.3H). 3.71 (m,4H), 5.76 (s,lH), 7.29 (d,lH), 7.39 (d.lH), 7.51 (s,lH)	451
41	δ 0.29 (m.2H), 0.61 (m,2H), 0.93 (t,3H), 1.20-1.56 (m,3H), 1.75 (m,2H), 2.43 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.65-3.90 (m,4H), 5.88 (s, IH), 7.30 (d.lH), 7.39 (d.lH), 7.51 (s.lH)	449
42	δ 2.42 (s,3H), 2.59 (s,3H), 4.34 (d,4H), 5.30 (m,4H), 5.87 (s,lH), 6.05 (m,2H), 7.29 (d.lH), 7.39 (d.lH), 7.51 (s.lH)	419

Ζ1. č	dáta ‘H NMR (CDCD3	MS M + 1
43	6 0.31 (m,2H), 0.62 (m,2H), 1.00 (t,3H), 1.23 (m,lH), 1.81 (m.lH), 2.49 (s,3H), 3.05 (brs,3H). 3.42-3.95 (m,4H), 6.04 (s,lH), 7.33 (d,lH), 7.50 (s,lH),7.51 (d.lH)	451
44	6 0.13 (m,2H), 0.48 (m,2H), 0.90 (t,3H), 1.05 (m,lH), 1.60 (m,2H), 2.64 (s,3H), 3.05 (brs,3H), 3.48 (d,2H), 3.71 (m,2H), 6.04 (s.lH), 7.37 (d lH), 7.54 (s,lH), 7.60 (d,lH)	485 (+H2O)
45	6 0.95 (t,3H), 1.42 (m,2H), 1.98 (m,2H), 2.49 (s,3H), 3.33 (s,3H), 3.56 (m,2H), 3.75 (m,2H), 5.93 (m.lH), 7.31 (d,lH), 7.46 (s,lH), 7.96 (d,lH), 8.40 (s,lH)	407
46	6 0.91 (t,3H), 0.95 (t,3H), 1.35-2.05 (m.8H), 2.70 (t,2H), 3.33 (s,3H), 3.40 (m,6H), 5.92 (s,lH), 7.30 (d,lH), 7.46 (s,lH), 8.02 (d.lH), 8.41 (s.lH)	449
47	6 0.87 (t,3H), 1.25 (m,2H), 1.70 (m,2H), 2.04 (m,2H), 2.68 (m,2H), 3.41 (s,3H), 3.56 (m,4H), 5.86 (s.lH), 6.60 (t.lH), 7.31 (d.lH), 7.46 (s.lH), 8.14 (d,lH), 8.50 (s.lH)	407
48	6 0.95 (t,6H), 1.71 (m,4H), 2.47 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.71 (t,4H), 5.82 (s,lH), 7.39 (d,2H), 7.70 (d,2H)	357
49	6 0.24 (m,2H), 0.54 (m,2H), 0.96 (t.3H), 1.12 (m.lH), 1.74 (m,2H), 2.35 (s,3H), 2.44 (s,3H), 3.73 (d,2H), 3.76 (t,2H), 5.93 (s.lH), 7.29 (d.lH), 7.35 (d.lH), 7.51 (s.lH)	403
50	6 1.64 (t,3H), 2.52 (s,3H), 2.60 (s,3H), 4.56 (q,2H), 6.02 (s,3H), 7.30 (d.lH), 7.37 (d.lH), 7.51 (s,lH)	368
52	6 0.9 (t. 6H), 1.68 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (s. 3H). 2.37 (s. 3H), 3.05 (s. 6H). 3.65 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)	M+ = 366
53	6 0.9 (t, 6H), 1.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 2.45 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.65 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H)	M+ = 380
54	6 0.95 (t, 6H), 1.73 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 5.85 (s. 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.57 (d, 1H)	-
55	δ 0.96 (t, 6H), 1.70 - 1.78 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.73 (t. 4H), 5.48 (s, 1H), 8.36 (d. 1H). 9.32 (d, 1H)	383
56	δ 0.93 (t. 6H), 1.66 - 1.73 (m. 4H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 5.79 (s, 1H). 6.39 (d. 1H), 8.05 (d, 1H)	353
57	δ 0.96 (t, 6H). 1.62 - 1.70 (m. 4H). 2.2 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (s. 6H), 3.68 (t, 4H), 5.76 (s. 1H), 6.91 (d, 1H), 8.08 (d,lH)	381

Tabuľka 7= Analytické dáta

Zl. c	Data hmotn. spektra	Zl.č.	Dáta hmotn.spektra
58	409 [M*]	95	364 [MH*]
59	365 [M*]	96	395 [MH+J
60	394 [MH+]	97	407 [MH*]
61	380 [MH+]	98	372 [MH+] (Cl35)
62	381 [MH+]	99	464 [MH+]
63	381 [MH*] .	100	356 [MH+]
64	393 [MH+]	101	426 [MH*] (Cl35)
65	350 [MH*]	102	458 [MH+] (Cl35)
66	366 [MH+]	103	392 [MH+] (Cl35)
67	381 [MH*]	104	408 [MH+] (Cl35)
68	399 [MH+]	105	404 [MH*] (Cl35)
69	415 [MH*]	106	368 [MH*]
70	411 [MH+]	107	409 [MH+]
71	399 [MH+]	108	421 [MH+]
72	371 [MH+]	109	383 [MH*]
73	397 [MH+]	110	353 [MH+]
74	388 [M*]	Π1	372 [MH+] (Cl35)
75	407 [MH+]	112	366 [MH+]
76	373 [MH+]	113	381 [MH+]
77	359 [MH*]	114	338 [MH+]
78	346 [M*]	115	377 [MH*]
79	373 [MH+]	116	383 [MH+]
, 80	397 [MH+]	117	399 [MH+]
81	381 [MH+]	118	395 [MH*]
' 82	393 [MH+]	119	415 [MH+]
.83	429 [MH+]	120	385 [MH*]
84	377 [MH+]	121	367 [MH+]
85	409 [MH+]	122	383 [MH+]
86	367 [MH+]	123	383 [MH+]
87	339 [MH*]	124	399 [MH*]
88	381 [MH*]	125	338 [MH+]
89	367 [MH+]	126	353 [MH+]
90	381 [MH*]	127	365 [MH*]
91	393 [MH+]	128	370 [M*]

71. č. Dáta hmotn. spektra 71. č.

Dáta hmotn. spektra

92	381E MH*)	129	368E M*]
93	409E MH*3	130	393EMH*]
94	352Ľ MH*]	131	379EMH*]

C. Farmakologické príklady

Príklad C.l

REPREZENTATÍVNE ZLÚČENINY, KTORÉ MAJÚ VÄZBOVÚ AKTIVITU K CRF

RFCEPTC'JRIJ

Pre zlúčeniny bola hodnotená väzbová aktivita k CRF receptoru štandardnými testmi väzieb s rádioaktívne značenými ligandmi, ako všeobecne popisuje DeSouza . a kol. (J. Neurosci. 7:88-100, 1978). S použitím rôzne: rádioaktívne: značených CRF Ugandev sa môže test použiť na stanovenie väzbovej aktivity zlúčenín podía predloženého vynálezu s mnohými subtypmi CRF receptora. Str učne povedané, väzbový test zahrnu je vytlačenie: rádioaktívne: značeného CRF ligandu z CRF receptora.

Konkrétne sa test väzby uskutočňuje v 1, 5 ml Epperidorfovej skúmavke: použitím približne: 1 x 10^ώ buniek na skúmavku stabilne: transfektovaných ľudskými CRF receptormi. Do každej skúmavky sa vnieslo asi 0,1 ml skúšobného pufra (teda Dulbeccov fosfátový pufrovaný fyziologický roztok, 10 mM chloridu horečnatého, 20 uM bacitracínu) s alebo bez neoznačeného sauvagínu, urotenzínu I alebo CRF (finálna koncentrácia -- 200 pM alebo priemerné K_D, ako jej stanovené Scatchardovou analýzou) a 0, 1 m'l membránovej suspenzie buniek obsahujúcich CRF receptor. 7mes bola inkubovaná počas 2 hodín pri. 22 °C, nasledovalo oddelenie väzbového a voľného rádioligandu odstredením. Po dvoch premytiach peliet boli skúmavky rozrezané práve nad peletou a monitorované v gama čítači na rádioaktivitu pri približne 80% účinnosti. Všetky dáta z viazania rádioligandov boli analyzované použitím vynesenia krivky n e11neár nou metó dou na jmenšioh štvorcov.

Väzbová aktivita zodpovedá koncentrácii C nH) zlúčeniny nevyhnutnej na vytesnenie 50 % rádioaktívne označeného Ugandu z receptora. Nasledujúce zlúčeniny majú K._L é 250 nl*b 5, 10, 12, 15-17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31-33, 36-43, 48, 49, 51-54 a 57-130, ako je uvedené v tabuľkách 2 až 5. 0 zlúčeninách 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51-54, 57, 58, 70, 71, 81-85, 90-92, 101, 103-105, 115, 118, 121-123 a 125 sa zistilo, že vykazujú najlepšie: výsledky v tomto teste.

Príklad C. 2.

AKTIVITA ADENYLÁTCYKĽÁZY STIMULOVANÁ CRF

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byt takisto hodnotené rôznym testovaním funkcií. Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu testované ž hľadiska aktivity stimulácie adenylátcyklázy stimulovanej CRF. Test na stanovenie CRF stimulovanej aktivity adenylátcyklázy sa môže uskutočňovať spôsobom, ako ho všeobecne popísal Battaglia a kol. (.Synapse 1:572, 1987), s modifikáciami na testovanie celých bunkových prípravkov.

Presnejšie, štandardná testovacia zmes môže obsahovať nasledujúce látky vo výslednom objeme: 2 mM L-glutamínu, 20 mM HEPES a 1 mM IBMX v DMEM pufri. V stimulačných štúdiách holi celé bunky s transfekovanýini CRF receptormi vložené na 24-priehlbňové platne a boli inkuhované počas 1 hodiny pri 37 °C s rôznymi koncentráciami peptidov týkajúcich a netýkajúcich sa CRF, aby sa stanovil farmakologicky profil poradia konkrétneho subtypu r e c e p t o r a . F³ o i n k u b á c i i bo 1 o m é d i um od s a t é. Na sta n o v e n 1. e množstva iritracelulárnej cAMP bolo pridaných 300 ul roztoku 95% e:tanci.u a 20 mM vodnej kyseliny chlorovodíkovej do každej priehlbne a výsledná suspenzia bola inkubovaná pri -20 °C počas 1.0 až 18 hodín. Roztok bol odobraný do 1,5 ml Eppenfordovej skúmavky a priehlbne boli premyté ďalšími. 200 yl etanolu/vodnej kyseliny chlorovodíkovej a spojené s prvou frakciou. Vzorky boli lyofilizované a potom resuspendované s 500 ul sodnoacetátového pufra. Méranie cAMP vo vzorkách bolo uskutočňované použitím jednotlivého protilátkového kitu. S cielom funkčného posúdenia zlúčenín bola .jednotlivá koncentrácia ORF alebo odvodených peptidov vykazujúcich 80% stimuláciu cAľlP produkcie inkubovaná spolu s rôznymi koncentráciami posudzovaných zlúčenín (lO”¹^ až io—=-) .

Príklad 0.3

Paradigmy plus-labyrintu a defenzívneho ústupu sú merania, ktoré majú vzťah k skúmanej citlivosti na anxiogénne a anxiolytické účinky experimentálnych liečení. Tieto zvieracie modely sú požívané na skúmanie anxiolytlckých a protistresových účinkov zlúčenín podlá predloženého vynálezu.

F r i k1ad C.3 - a: Typ zvýšenébo p1us-labyrintu

Týmto testom sa stanoví, ako zvieratá odpovedajú na situáciu prístup-zamedzenie prístupu, zahrnujúcu jasne osvetlený priestor oproti, tmavému bezpečnému priestoru. Obidva priestory sú vyvýšené nad základňu a obsahujú dve cesty a pretínajú sa vo forme znamienka plus. Tento typ situácie prístup-zamedzenie je klasickým testom emocionality a reaktívnosti a je velmi citlivý na liečenie, ktoré produkuje dezinbibíciu (ako lieky sedatlva/hypnotiká) a stres. Nie sú nutné žiadne motivačné nátlaky a zviera volne zostáva v tme alebo sa odváža von do otvorených ramien. Zariadenie plus-labyrintu. má štyri ramená CIO x 50 cm) vzájomne v pravých uhloch a .je vyvýšené nad podlahu C 50 cm). Dve ramená sú uzatvorené stenami C 40 cm vysokými) a dve ramená nemajú stenu C otvorené ramená). Subjekty sú vkladané individuálne do stredu labyrintu a ponechajú sa volne; pohybovať po všetkých štyroch ramenách počas 5 minút. Subjekty sú pozorované oknom v dverách a pomocou on-line displeja na monitore počítača sa potkany lokalizujú. Doba strávená v každom ramene sa automaticky zaznamenáva lúčmi fotobuniek a počítačovým programom. Medzi každou skúškou sa labyrint otrie dočista vlhkou látkou. Meranie chovania anxiogénneho typu v tejto úlohe sa znižuje s dobou strávenou v otvorených ramenách, zatiaľ čo meranie protistresovej účinnosti sa príslušným komplementárnym spôsobom zvyšuje s dobou strávenou v otvorených ramenách.

Skúšanie plus-labyrintu použitím CRF peptidov:

Centrálne podanie CRF⁷ a vystavenie niektorej z mnohých experimentálnych stresových situácií potláča prieskum v modeli úzkosti zvýšeného plus-labyrintu. Pri meraní chovania z o (J p> o v e dajúc e h o s o c 1 á 1 n e m u s k 1 a m a n i u, c e n t r á 1 n e pi o dávaní e alfa-skrutkovitého CRF- (9-41) antagonlstu buď po strese C 25 pig 1CV] alebo pred stresom Fl ug 1CV3 obracia anxiogénny efekt sociálneho sklamania. Toto protistresové pôsobenie CRF antagonlstu sa tiež uplatňuje pri nasledujúcom intracer ebrálnoin podávaní do centrálneho nucleus amygdalae C 259 ng 1C3 .

Potkanom boli podávané testované zlúčeniny orálne jednu hodinu pred päťminútovým testom. Niektoré skupiny boli vložené do vodou naplneného bazénu na 90 sekúnd bezprostredne pred umiestením do plus-labyrintu (stresová skupina), zatiaľ čo kontrolné subjekty boli odobrané priamo z domácich klietok (nestresová skupina). D neošetrenej skupine zvierat bolo pozorované výrazné percentné zníženie v priemernej dobe strávenej v otvorených ramenách (z asi 35 na asi 16 %). Pri podávaní 2,5 alebo 20 mg/kg zlúčeniny 53 sa % doby v otvorených ramenách vracali na rovnakú úroveň, v rozmedzí chyby, neošetrenej skupiny.

P r i k 1 a d C . 3 - b .- Typ d e f e n z í v n e b o ú s t u p u

Testovanie prebieha v otvorenom pólu z plexiskla (106 x 92 x 77 cm) obsahujúcom kužeľovitú komoru z galvanizovanej ocele, '17, 1

41.

cm hlbokú a s 10,2 om priemerom. Na jednom konci je komora otvorená a .je umiestená pozdĺž steny otvoreného póla, orientovaná pozdĺžne; a vo vzdialenosti 15, 0 Otvorený koniec „je obrátený do rohu.

fluorescenčným osvetlením.

cm od rohu otvoreného póla. Otvorené pole: je: osvetlené Pri testovaní sú zvieratá stropným zavedené do neznámeho testovacieho prostredia ich vložením do malej komory. Testy prebiehajú 5 minút a po každom teste sa zariadenie vyčistí stredne silným roztokom kyseliny octovej.

jednu hodinu pred sa monitoruje a komoru sa meria a

Testovaná zlúčenina sa podáva orálne päťminútovým testom. Chovanie zvierat zaznamenáva videokamerou. Snaha opustiť definuje ako vloženie všetkých štyroch labiek do otvoreného poľa. Je tiež meraný počet prechodov vykonaných medzi komorou a otvoreným poľom a priemerná dĺžka doby v komore od vstupu. Hodnota anxiolytického účinku je znížená v hlavnej dobe strávenej v uzatvorenej komore. Zlúčenina 53 znižuje hlavnú dobu v komore z asi 83 sekúnd na asi 20 až 40 sekúnd, keď sa podáva v dávkach 0,63, 2,5 a 20 mg/kg p. o. na potkana.

Skúšanie defenzívneho ústupu použitím CRF peptidov

Pri injikovaní ICV, ako alfa-skrutkovitý CRF (9-41) tak aj CRF modifikujú chovanie v modeli defenzívneho ústupu. Konkrétne

ICV podanie CRF- zvyšuje snahu zariadením, vynoriť sa z malej v komore nad 15 minút. Podobne zvierat, predtým zoznámených so komory aj hlavnú dobu strávenú infúzia CRF do lonus oeruleus vyvoláva podobné zmeny v defenzívnom ústupovom chovaní, tým, že j e z a ti r n u t á d o

ICV podanie CRF (12-41), interakcia CRF s noradrenergiokými neurónmi defenzívneho chovania potkanov. Naopak, alfa-skrutkovitého CRF '(9-14) alebo d-Phe kompetitívnych antagonistov CRF receptora, obracia účinok typu CRF potláčaného stresora v podmienkach známeho prostredia a výrazne znižuje hodnoty snahy vynoriť sa a hlavnej doby v komore zvierat nezoznámených so zariadením.

0. Príklad zloženia

N a sled u j líc t:-: zloženia sú príkladné typické farmaceutické kompozície v jednotkovej dávkovej forme, vhodné na systemické alebo topické podanie pre teplokrvných živočíchov, podía pred1ožené f i o vynálezu.

Účinná zložka (active ingredient, A.I.), ako sa používa v týchto príkladoch, označuje zlúčeninu so vzorcom (I), M-oxidovú formu, farmaceutický prijateľné kyslú alebo zásaditú adičnú sol alebo ich stereochemicky izoméru formu.

Príklad D.l; Orálne roztoky g metyl-4~hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustia v 4 ml vriacej purifikovanej vody. V 3 litroch tohoto roztoku sa rozpustí prvých 10 g 2, 3-dihydroxybutáncliovej kyseliny a potom 20 g A.I. Tento roztok sa spojí s zvyšnou častou predchádzajúceho roztoku a pridá sa 1.2 1 í, 2, 3-propáritriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharínu sa rozpustí v 0, 5 1 vody a prida jú sa 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej príchuti. Tento roztok sa spojí s predchádzajúcim roztokom, pridá sa vody g. s. do objemu 20 1. za vzniku orálneho roztoku obsahujúceho mg A.I. na Čajovú lyžičku (5 ml). Výsledný roztok sa naplňuje do vhodných obalov.

Príklad 0.2= Kapsulky g A.I., G g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 5b g laktózy, 0, 3 g koloidného oxidu kremičitého a í, 2. g stearátu horečnatého sa dokopy intenzívne mieša. Získaná zmes sa postupne n a p I ň u j e d o 1 000 ž e 1. a t i n o v ý c h l< a p s u 1 i. e k s v h o d n o u t v r d o s; t o u;

každá kapsulka obsahuj 20 mg A.I.

P r i k 1 a d D . 3 .· T a b 1. e t y p o 11 a h n u t é f i Im om

P r í p r a v a .j a d r a t a b 1 e t y

Zmes 100 g A.I., 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom sa navlhči roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidóriu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preoseje, suší sa a opäť sa preoseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Celá zmes sa dobre premieša a lisuje sa do tabliet. Získa sa 10 000 tabliet; každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.

Poťahová vrstva

Do roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu sa pridá roztok 55 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1, 2, 3-propántriolu.

g polyetylénglykolu sa roztaví a rozpustí ml.

dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá do predchádzajúceho a potom sa sem pridá 2, 5 g oktadekanoátu p o 1 y v 1 n y 1 p y r' o 1 i d ó n u a 3 0 m 1 k o n c e n t r o v a n e ..i to celé sa homogenizuje. Jadrá tabliet získanou zmesou v zariadení na poťahovanle.

horečnatého, 5 g farebnej suspenzie a sú po t i ahnu t é t ak t o

F³ r í k 1. ad D . 4 : i n i e k č n ý r o z t o k objemu 1 1

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a O,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa r ozpustí v asi 0, 55 1 vriacej vody pre injekcie. Po ochladení na asi 50 °C sa sem pridajú za miešania 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 propylénglykolu a 4 g A.T. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní sa Injekčnou vodou q.s. do za vzniku roztoku 4 mg/ml

A . I. R o z t o k s a s t e r i 1 i z u j e filtráciou a naplňuje sa do sterilných nádob.

Príklad D.5» Capíky g Α.Ϊ. sa rozpustia v roztoku troch gramov kyseliny 2,3-dihydroxybutándiovej v 255 ml polyetylénglykolu 400. 12 g povrchovo aktívneho činidla a 300 g triglyceridov sa dokopy roztaví. Táto zmes sa dobre preoseje s predchádzajúcim roztokom. Takto získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote od 37 do 38 °C. Vytvorí sa 100 čapíkov, každý obsahuje 30 mg/nil A. i.

Claims (13)

1. NÁROKY

   1. Zlúčenina so vzorcom Cl) (I).

   vrátane foriem jej stereoizomérov a kyslých adičných solí, kde farma c e aticky p r i j a t e1n ý c h

   R¹

   R²

   R³⁵

   R'¹

   R^s alebo Cx__ÄalkyltioCialkylsulfoxyje NR^R⁵ alebo 0R^s;

   je Cx-^alkyl, C,.-^alkyloxy skupina skupina;

   je vodík, Cx__Äalkyl, Ci__Äalkylsulfonyl, skupina alebo C _x __Äalkyltioskupiria;

   je vodík, Ci__Aalkyl, mono- alebo diCC₃__Acykloalkyl)metyl, C₃__Äcykloalkyl, C₃__Äalkenyl, hydroxyC_x _^alkyl, C_x__ÄalkylkarboriyloxyC:,.-^alkyl alebo C_x__ÄalkyloxyC_x__Aalkyl;

   je C_x__salkyl, mono- alebo diCC₃__Äcykloalkyl)metyl, Ar¹CH_a:, Ci__ÄalkylaxyC,. __ôalkyl, hydroxyCi-^alkyl, C₃-_Äalkenyl, tienylmetyl, f uranylmetyl, C_x_,_s,alkyltioC_x__<s,alkyl, morfoliriyl, mono- alebo diC Ci_₆alkyl)aminoskupina,

   C_x__Aalkyl substituovaný imidazolylom; vzorcom -Alk-O-CO-Ar¹:

   diC C x __Äalky1)aminoC_x __Äalkyl, C x __ÄalkylkarbonylC_x __Äalkyl, alebo radikál so alebo R* a R^s dokopy atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, môžu tvoriť pyrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl alebo morfolinylovú skupinu, výhodne substituovanú Ci-^alkylom alebo C₁__(ä,alkyloxyC_x__<í>alkylom; a je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, kde je každý nezávisle vybraný z halogénu, Ci-^alkylu, trifluórmetylu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci-^alkyl45 oxyskupiny

   C i... _ώ a 1. k y 1t i o s k upiny.

   4j

   Ar_x

   Alk nitroskupiny, aminoskupiny;

   3 s u ľa s t i t u e n t m i tri f 1 u ó r m e t y 1 u, oxyskupiny, nitr osk upiny.

   aminoskupiny a mono- alebo όί(Ο_χ__ώ)pyridinyl; pyridirtyl substituovaný 1, 2 alebo nezávisle vybranými z halogénu, CN-^alkylu, h y d r o x y s k u p i n y, k y a n o s k u piny, C _x __Äalkylaminoskupiny a b e n z y 1 o x y s k u p i n y, aminoskupiny a piperidinylu; a

   C j. - «í, a 1. k y 11 i o s k u p i n y, m o n o - a 1 c-: b o d i ( C _x... _Ä ) kde uvedený substituovaný fenyl môže byt poprípade ďalej substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi;

   je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 alebo 3 substituentmi, kde .je každý nezávisle vybraný z halogénu, Ci-^alkylu, C_x__Äalkoxyskupiny, diC C_x__Äalkyl) amino C C_x __Ä) alkylu, trifluórmetylu a C_x„_rf,alkylu substituovaného inorf oliriy lom;

   alebo pyrldinyl; a _ j e C _x _. a 1 k á n d i. y 1, s tou podmienkou, že

   S-metyl-3- f enyľ-7-( f enylmetoxy) -pyrazoloE 1, 5~a3 -pyrimidín a
2. 2, 5-dinietyl-7-( metylamino)-3-fenyl-pyrazoloĽ 1, 5-aľlpyrimidín nie sú zahrnuté.

   2. Zlúčenina p mdlá nároku 1, kde

   R¹ je OR⁵⁵ a R^s je Cx_Äalkyl; alebo R¹ je NR^R^S , kde R⁴ je vodík, C x ~_Äalkyl, hydr oxy C _x _._Aalkyl, C _x __ÄalkylkarbonyloxyC _x-<t, alkyl alebo Cs-^alkenyl; a R^s je C.x_salkyl, C3_ÄaIkenyl, hydroxyCx_Äalkyl, Cx_Aalkyloxy- Cx_6alkyl, fenylmetyl alebo C:3._<í>cykloalkylmetyl; alebo R⁴ a R’³ tvoria dokopy s dusíkovým atómom, na ktorý sú n a v i a z a n é p y r o 1 i d i n y 1 o v ú, p 1 p e r i d i n y 1 o v ú, ti om o p í p e r 1 d i n y 1 o v ú alebo morfolinylovú skupinu, výhodne substituovanú Cx__Äalkylom alebo C₁__AalkyloxyC₁__<í,alkyloin; R^a je Cx_Aalkyl; R³ je vodík, Ci-^alkyl alebo Cx__Äalkyltioskupina; a Ar je fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z C_x__Äalkylu, C_x__Äalkyloxyskupiny alebo halogénskuplny; alebo Ar je pyridinyl substituovaný 1, 2, alebo 3 substituentmi, každý je nezávisle vybraný z halogénskuplny, aminoskupiny, nitroskupiny, t r i f 1. u ó r m e t y 1 u, m o n o - a 1 e b o d i. C C _x - _ώ a 1 k y 1) a m 1 n o s k u p i n y,

   P :i. p e r i d i n y 1 u a 1 e b o C _xώ a 1 k y 1 u .
3. 3. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 alebo 2, kde R¹ je MR^'R⁵’ a R'* je C-.-_^.alkyl, bydroxyC x _-.alkyl, C3_-^.alkeriyl alebo C.x_2all<yikarbonyloxyCs._z|.alkyl; R^s je Ca_^.alkyl, C^-^alkenyl, hydroxyCffi-^alkyl alebo cyklopropylmetyl; R^ je C_x__Aalkyl; R⁵³ je vodík, C _x - _s a 1 k y 1 a 1. e b o C _x - a 1 k y 11 i o skupina.
4. 4. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 3, kde R¹ je

   MR⁴R^S a R⁴ je alkyl alebo alyl; R^s je C_a_^.alkyl, alyl alebo cyklopropylmetyl; R² je metyl; R³ je metyl; a Ar je fenyl substituovaný na 3--, 4--, 6-, 2, 4- alebo 2, 4, 6-pozíciách halogénskupinou, C_x-^alkylom alebo Ci-^alkyloxyskupinou.
5. 5. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 3, kde R¹ je NR⁴R^:3 a R·* j_e C₃_₄ alkyl. alebo alyl; R^s je C-.-^alkyl, alyl alebo cyklopropylmetyl; R² je metyl; R³ je metyl; a Ar je 3-pyridinyl substituovaný na 4- a /alebo 6- pozícii metylom alebo d 1 m e t y 1 a in i n o s k u p i n o u .
6. 6. Zlúčenina podlá nároku '1, ktorou je zlúčenina 3-E 6-( dimetylamino) -3-pyridinyll -2, 5-dimetyl-/V, N-dipropylpyrazo[ 2, 3-al pyr imidín-7-amínu; alebo 3-E 6-C dimetylamino) -4-metyl-3-pyridinyll -2, 5-dimetyl-/V, N-dipropylpyrazolĽ 2, 3-al pyrimidíri-7-amínu ; jej stereochemicky ízomérne formy alebo .jej farmaceutický P r i j a t e 1 n é k y s 1 é a d i č n é s o 1. i..
7. 7. Kompozícia, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že obsahuje-: farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 6.
8. 8. Spôsob prípravy kompozície podlá nároku 7, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 sa dôkladne zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
9. 9. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6 pre použitie: ako liečivo.

   '
10. 10. Použitie zlúčeniny so vzorcom CI) (I).

    vrátane foriem jej stereoizomérov a farmaceutický prijatelných kyslých adičných solí, kde R¹, R², R³ a Ar sú rovnaké ako sú definované v nároku 1, vrátane zlúčenín 5-metyl-3-fenyl-7-Cfenylmetoxy)-pyrazoloC 1, 5-al-pyrimidín a 2, 5-dimetyl-7-Cmetylamino)-3-fenyl-pyrazoloC1, 5-alpyrimidín, pre výrobu liečiva na liečenie fyziologických stavov alebo porúch vznikajúcich z hypersekrécie kortikotropin uvoľňujúceho faktoru CRF. ¹¹
11. 11. Zlú č enin a so v z o r c om C11 ’ ) (Iľ) kde radikály R^;“j R³ a Ar sú definované v niektorom z nárokov 1 až 5 a radikál W je hydroxy-, halogeno-, mezyloxy- alebo tozyloxy-; jej stereoizomérne formy alebo forma kyslej adičnej soli,' s tou podmienkou, že zlúčeniny, kde Ar je nesubstituovaný fenyl, nie sú zahrnuté.
12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny padla nároku 1, v y z n a č uj ú c i s a :

    a) reakciou medziproduktu CIT.) s medziproduktom so vzorcom CIII) v reakčne inertnom rozpúšťadle.

    b) O-alkyláciou medziproduktu so vzorcom (VI.) s medziproduktom so vzorcom (VII) v reakčne inertnom rozpúšťadle a za prítomnosti vhodnej bázy za vzniku zlúčeniny so vzorcom (I-a), definovanej ako zlúčenina so vzorcom (I), kde R¹ je OR⁵³, pričom vo vyššie uvedenej reakčnej schéme je význam radikálov R¹, R²’, R·³⁵, R⁵ ti Ar definovaný v nároku 1 a W je príslušná o d s t u p u j ú ca s k u p1na;

    alebo, ak je to potrebné, konvertovaním zlúčenín so vzorcom (I) vzájomne transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky; a ďalej, ak je to potrebné, konvertovaním zlúčenín so vzorcom (I) na kyslú adičnú sol spracovaním s kyselinou, alebo naopak, konvertovaním formy kyslej adičnej soli na volnú bázu spracovaním s alkáliou; a ak je to potrebné, prípravou jej stereochemicky izomérnych foriem.
13. 13. Spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom (Iľ) padla nároku 10, vyznačujúci sa:

    reakciou medziproduktu (IV) s β-ketoesterom (V) v reakčne inertnom rozpúšťadle, čím sa získajú zlúčeniny so vzorcom (IX'-a), definované ako zlúčeniny so vzorcom (Iľ), kde W je hydroxyskupina;

    (IV) (Iľ-a) (Iľ-b) a poprípade konvertovaním zlúčenín so vzorcom (Iľ-a) na zlúčeniny so vzorcom (Iľ-b), definované ako zlúčeniny so vzorcom (Iľ), kde W' je iné ako hydroxyskupina;

    pričom vo vyššie uvedených reakčných schémach radikály R’*², R³ a Ar sú definované ako v nároku 1 a W' je hydroxy-, halogeno-, mezyloxy- alebo tozyloxy;

    alebo, al< je to potrebné, konvertovaním zlúčenín so vzorcom (Iľ) vzájomne transformačnými reakciami známymi zo stavu techniky; a ďalej, ak je to potrebné, konvertovaním zlúčenín so vzorcom (Iľ) na kyslú adičnú sol spracovaním s kyselinou, alebo naopak, konvertovaním formy kyslej adičnej soli na. volriú bázu spracovaním s,alkáliou; a ak .je to potrebné, prípravou .jej stereochemicky izomérnych foriem.