SK1062003A3 - Substituted phthalides as anti-convulsive drugs - Google Patents
Substituted phthalides as anti-convulsive drugs Download PDFInfo
- Publication number
- SK1062003A3 SK1062003A3 SK106-2003A SK1062003A SK1062003A3 SK 1062003 A3 SK1062003 A3 SK 1062003A3 SK 1062003 A SK1062003 A SK 1062003A SK 1062003 A3 SK1062003 A3 SK 1062003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- defined above
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 title description 4
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- BWXSXZAIQQSFPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-6-nitro-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CC)(CC)OC(=O)C2=C1 BWXSXZAIQQSFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASKLDELUMSEZPN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(propan-2-ylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC(C)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 ASKLDELUMSEZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWPWEPMPORVAHF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-diethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CC)(CC)OC(=O)C2=C1 SWPWEPMPORVAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQBGVUCLKLYTJM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 DQBGVUCLKLYTJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KQJFKERLWABNGU-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C(C)(C)OC(=O)C2=C1 KQJFKERLWABNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYDFTFDFORIGIP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(C)(C)OC(=O)C2=C1 YYDFTFDFORIGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 2
- GHOQWPSAWQMDAI-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 GHOQWPSAWQMDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N Butylphthalide Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 HJXMNVQARNZTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N o-phthalaldehydic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)OC(=O)C2=C1 JKNKNWJNCOJPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHTGCLXGKDNDGH-UHFFFAOYSA-N (1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 YHTGCLXGKDNDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQKYBXSFKXYSJ-UHFFFAOYSA-N (1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 ITQKYBXSFKXYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQBGVUCLKLYTJM-NSHDSACASA-N (3s)-6-amino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2[C@H](CCCC)OC(=O)C2=C1 DQBGVUCLKLYTJM-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-10-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5h-pyrazolo[3,4-c][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(C)=NN2C OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFIJXWVYCPGKB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 KIFIJXWVYCPGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPIXVFHIZFAMM-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 UQPIXVFHIZFAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAHWTQENDSXCR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)pentanamide Chemical compound CCCC(Br)C(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 WMAHWTQENDSXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O YEXOWHQZWLCHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAZUDQLKAEAAT-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(cyclohexylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=CC=1NC1CCCCC1 YZAZUDQLKAEAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFCFKCGCSLVDHF-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(cyclopentylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=CC=1NC1CCCC1 NFCFKCGCSLVDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPAANRVKAGNPFU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-(dimethylamino)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CN(C)C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 CPAANRVKAGNPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMUVXPWFIQRQP-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 IIMUVXPWFIQRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFBCMLTOLAXLC-UHFFFAOYSA-N 3-hexyl-6-nitro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 XVFBCMLTOLAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGAYPUEESPZLF-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 KTGAYPUEESPZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJOQXCHPSHQGF-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-butyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 BXJOQXCHPSHQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVSXFVBHMHXCY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-hexyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 DOVSXFVBHMHXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBANIFWEIZVNDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-octyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 FBANIFWEIZVNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGRUDPKTRGVRE-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3-octyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 VDGRUDPKTRGVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- AAGGJYUSOKKWLT-UHFFFAOYSA-N Cl.OCCC1(OC(=O)C2=CC=CC=C12)N Chemical compound Cl.OCCC1(OC(=O)C2=CC=CC=C12)N AAGGJYUSOKKWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QLCYIFDFIPCTOO-UHFFFAOYSA-N methyl n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 QLCYIFDFIPCTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- UZMUAYJMJVOAFV-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 UZMUAYJMJVOAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSUNKSFKCTTEO-UHFFFAOYSA-N n-(1-butyl-6-nitro-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCCC)OC(=O)C2=C1 XVSUNKSFKCTTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNYDLAEWCJRFU-UHFFFAOYSA-N n-(1-hexyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCCCC)OC(=O)C2=C1 XHNYDLAEWCJRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZVZEXRWEFHNDG-UHFFFAOYSA-N n-(1-octyl-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2C(CCCCCCCC)OC(=O)C2=C1 AZVZEXRWEFHNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229950004963 zolenzepine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových substituovaných ftalidov, spôsobov ich prípravy a farmaceutických kompozícií s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
Epilepsia je širší termín používaný na opis skupiny chronických konvulzívnych porúch charakteristických spoločným výskytom krátkodobých epizód (záchvatov) spojených so stratou alebo poruchou vedomia. Existuje mnoho epileptik, ktorá sú dostupné v klinickej praxi, ako sú Fenobarbital, Fenytoin, Zolenzepin, Etosuximid, Parametadion, valprová kyselina. Aj keď sú tieto lieky schopné chrániť pacientov pred konvulziou rôznych epilepsií v rozdielnej miere, ich vedľajšie účinky a tolerancia obvykle bránia zavedeniu dlhodobej terapie. Na zlepšenie terapeutického účinku a elimináciu alebo redukciu nepriaznivého účinku sú potrebné nové zlúčeniny s novými štruktúrnymi motívmi a s novými mechanizmami účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové, netoxické a vykazujú zaujímavé farmakologické vlastnosti ako antikonvulzíva. Ďalej sú účinnými blokátormi vápnikového a sodíkového kanálu, čo im udeľuje neuroprotektívne vlastnosti a vlastnosti zvyšujúce kognitivne funkcie.
Podstata vynálezu
Podrobnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
d) kde substituent R1 reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ci2)alkylovú skupinu alebo ureidoskupinu, substituent R2 reprezentuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ci2)alkylovú skupinu alebo substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú cykloalkylovú skupinu majúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, substituent R3 reprezentuje skupinu CN, NO2, NRaR'a, NRaSC^R'a, NRaCZR5 alebo CZNRaR'a, kde Z reprezentuje atóm kyslíka alebo síry a substituent R5 reprezentuje skupinu ORa, Ra alebo NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, reprezentujú atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu, (C3-Cg) cykloalkylovú skupinu, (C3-Cs)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť je lineárna alebo rozvetvená, fenylovú alebo fenyl-(C 1-Côjalkylovú skupinu, kde alkylová časť je lineárna alebo rozvetvená), substituent R4 reprezentuje atóm vodíka alebo substituent R3 majúci vyššie definovaný význam, pričom:
- fenyl alebo fenylalkylová skupina môže byť substituovaná na benzénovom kruhu jedným alebo viac substituentami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCô)alkoxyskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (C 1 -Cô) al ky 1 3 aminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, v ktorej každá alkylová časť je lineárna alebo rozvetvená, NO2 a atómov halogénu,
- alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viac substituentami vybranými z hydroxyskupíny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCôjalkylové skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkoxyskupiny a atómov halogénu,
- cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny môžu byť substituované na cyklickej časti jedným alebo viac substituentami vybranými z hydroxyskupíny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkoxyskupiny a atómov halogénu, a za predpokladu, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nemôže reprezentovať
3-metyl-, 3-etyl-, 3,3-dimetyI- alebo 3,3-dietyl-6-nitro-ftalid alebo 3-metylalebo 3,3-dimetyl-6-aminoftalid alebo 3,3-dimetyl-6-(dimetylamino)-ftalid, ich enantiomérov a diastereoizomérov a ich adičných solí s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
Medzi farmaceutický prijateľné kyseliny patria, ale nie je to nijako limitované, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, octová, trifluóroctová, mliečna, pyrohroznová, malónová, sukcínová, glutarová, fumarová, tartarová, maleínová, citrónová, askorbová, metánsulfónová, gáfrová, oxalová kyselina, atď.
Medzi farmaceutický prijateľné bázy patria, ale nie je to nijako limitované, hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, /erc-butylamín, atď.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituent R4 reprezentuje atóm vodíka.
Substituent R1 je výhodne lineárna alebo rozvetvená (Ci-Ci2)alkylová skupina a najmä potom metyl, etyl a n-butyl, alebo substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú kruh majúci 5 alebo 6 atómov uhlíka.
Výhodne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde substituent R3 reprezentuje nitroskupinu alebo skupinu NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a majú vyššie definovaný význam), ako je napr. aminoskupina, formamidoskupina, izopropylaminoskupina alebo dimetylaminoskupina.
Ešte výhodnejšie sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorými sú:
6-amino-3-butyl-ftalid, (+)-(3Ä)-6-amino-3-butyl-ftalid,
3-butyl-6-izopropylamino-ftalid,
6-amino-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid,
3-butyl-6-formamido-ftalid,
6-amino-3,3-dietyI-ftalid.
Enantioméry a diastereoizoméry, ako aj adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou, výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu vytvárajú nedeliteľnú časť vynálezu.
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že ako východisková látka slúži zlúčenina všeobecného vzorca (II):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá sa nitruje za podmienok elektrofilnej substitúcie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť hydrogenovaná chemicky alebo katalytickou hydrogenáciou, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/b), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť:
- buď podrobená účinku jednej alebo dvoch molekúl zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
R‘a-X (III), kde substituent R*a môže nadobúdať ktorýkoľvek význam substituenta Ra s výnimkou atómu vodíka a X reprezentuje odstupujúcu skupinu, napr. atóm halogénu alebo tosylovú skupinu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/c) kde substituenty R1, R2, Ra a Rla majú vyššie definovaný význam,
- alebo podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
R'5—C—Cl (IV)
Z
J kde Z má vyššie definovaný význam a substituent R'5 reprezentuje substituent Ra alebo ORa (kde substituent Ra má vyššie definovaný význam), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/d), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1, R2, Z a R'5 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčenín všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(Ve) < i kde substituenty R , R , R' , R a a Z majú vyššie definovaný význam,
- alebo podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
Z=C=N-Ra (V) kde Z a substituent Ra majú vyššie definovaný význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/f), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/f) kde substituenty R1, R2, Z a Ra majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/g), čo je špeciálny prípad zlúčenín vše-
(Vg) kde substituenty R1, R2, Ra, R'a, R’a a Z majú vyššie definovaný význam,
- alebo podrobená postupnému pôsobeniu kyseliny dusitej a potom CuCN za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/h), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť hydrolyzovaná v kyslom alebo bázickom prostredí, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/i), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/i) * 12 kde substituenty R a R majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/j), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/j) kde substituenty R1, R2, Ra a R*a majú vyššie definovaný význam, ktoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/i) a (I/j) môžu byť podrobené pôsobeniu tionačného činidla, napr. Lawessonovho činidla, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/k), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
* l 2 kde substituenty R , R , Ra a R'a majú vyššie definovaný význam, ktoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (I/k) môžu byť podrobené sekundárnej nitrácii a prípadne tiež celému sledu reakcií opísaných vyššie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1/1), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1, R2 a R3 majú vyššie definovaný význam a substituent R'4 nadobúda ktorýkoľvek význam substituenta R3, zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (1/1) vytvárajú súhrn zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré môžu byť purifikované štandardnými separačnými technikami, sú konvertované, pokiaľ je treba, na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou a separované, pokiaľ je to vhodné, na svoje izoméry štandardnými separačnými technikami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú buď komerčne dostupné alebo ľahko prístupné chemickými reakciami.
Predovšetkým môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pripravené:
- z 2-formyl-benzoovej kyseliny ako východiskovej látky, ktorá sa kondenzuje s jednou alebo dvoma molekulami Grignardovho činidla RMgX', kde substituent R reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ci2)alkylovú skupinu a X' reprezentuje atóm halogénu,
- alebo z anhydridu kyseliny ftalovej ako východiskovej látky, ktorá sa kondenzuje:
so zlúčeninou všeobecného vzorca RC0C1 alebo zodpovedajúcim anhydridom (kde substituent R má vyššie definovaný význam) a následne katalytický alebo chemicky hydrogenuje, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca X'-Mg-(CH2)n-Mg-X', kde X' má vyššie definovaný význam a n je 4 alebo 5.
Okrem faktu, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nové, vykazujú veľmi zaujímavé farmakologické vlastnosti a nie sú toxické.
Majú antikonvulzívne vlastnosti, a teda je ich možné použiť ako antiepileptiká. Z výsledkov vyplýva, že tieto zlúčeniny sú novými antagonistami kalcia a môžu byť používané ako základ pre zlepšenie antiepileptického mechanizmu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ďalej vykazujú silné neuroprotektívne účinky a majú vlastnosti zvyšujúce kognitívne funkcie, čo umožňuje ich použitie pri:
- liečení nedostatočných kognitívnych funkcií pamäte súvisiacich s vekom a s neurodegeneratívnymi ochoreniami, ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Pickova choroba, Korsakovov syndróm a demencia čelného laloku a subkortikálna demencia,
- profylaktickom ošetrení chronických neurodegeneratívnych ochorení,
- a pri prevencii recidívy cerebrálnej ischémie.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) spoločne s jednou alebo viacerými vhodnými, inertnými, netoxickými pomocnými látkami. Medzi farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť zaradené najmä tie, ktoré sú vhodné na perorálne, parenterálne (intravenózne alebo subkutánne) a nazálne podanie, tablety alebo tablety potiahnuté cukrom, sublingválne tablety, želatínové kapsuly, pastilky, čapíky, krémy, masti, dermálne gély, injikovateľné preparáty, pitné suspenzie, atď.
Použité dávkovanie môže byť prispôsobené charakteru a rozsahu poruchy, spôsobu podania a veku a hmotnosti pacienta. Dávkovanie sa pohybuje od 0,01 mg do 1 g denne v jednom alebo viac podaniach.
Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález, ale nijako ho nelimitujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej sú opísané spôsoby prípravy zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo spôsoby prípravy medziproduktov použiteľných pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Medziprodukt 1
3-butylftalid
Do suchej trojhrdlovej banky sa vloží 16,0 g (0,658 mol) hoblín horčíka, ktoré sa prelejú bezvodým éterom. Na iniciovanie reakcie sa do zmesi po kvapkách pridá malý podiel «-butylbromidu. Po malých častiach sa pridáva nbutylbromid do tej doby, dokým hobliny horčíka kompletne nezreagujú; celkové množstvo pridaného π-butylbromidu je 82 g (0,599 mol). Reakčná zmes sa potom zahrieva pri refluxe počas 1 hodiny. Do ochladeného Grignardovho činidla sa pridá po kvapkách roztok 36,0 g (0,24 mol) o-ftalaldehydovej kyseliny v 200 mol bezvodého tetrahydrofuránu počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa refluxuje počas 1 hodiny a ochladí sa. Do tejto zmesi sa opatrne pridá 250 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Aby bolo pH zmesi 2 pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Éterová fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje éterom (3x). Spojené organické fázy sa sušia síranom sodným a odparujú sa. Zvyšok sa destiluje za vákua, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 144-148 °C t 2 mmHg.
Medziprodukt 2
3-etylftalid
Analogickým spôsobom ako pri príprave medziproduktu 1 sa nechá reagovať 30 g (0,20 mol) o-ftalaldehydovej kyseliny, 65,38 g (0,60 mol) etylbromidu a 16,0 g (0,66 mol) hoblín horčíka, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 110-125 °C / 2 mmHg
Elementárna mikroanalýza:
C % vypočítané: 74,06 % namerané: 73,93
H
6,21
5,89
Medziprodukt 3
3-hexylftalid
Analogickým spôsobom ako pri príprave medziproduktu 1 sa nechá reagovať 8,6 g (0,0573 mol) ftalaldehydovej kyseliny, 28,4 g (0,172 mol) «-hexylbromidu a 4,6 g (0,189 mol) hobli zlúčenina.
Teplota topenia: 182-185 °C / 4 mmHg Elementárna mikroanalýza:
C % vypočítané: 77,03 % namerané: 77,30 horčíka, čím sa získa požadovaná
H
8,31
7,99
Medziprodukt 4
3-oktylftalid
Analogickým spôsobom ako pri príprave medziproduktu 1 sa nechá reagovať 10 g (0,067 mol) o-ftalaldehydovej kyseliny, 38,8 g (0,201 mol) n-oktylchloridu a 5,3 g (0,221 mol) hoblín horčíka, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 174-180 °C / 2 mmHg
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané % namerané:
C
79,98
77,88
H
9,00
9,10
Medziprodukt 5
3,3-diéty lftal id
Hobliny horčíka (3,6 g, 0,15 mol) sa nechajú reagovať s 15,26 g (0,14 mol) etylbromidu v bezvodom éteri, čím sa pripraví Grignardovo činidlo, ku ktorému sa potom pridá po kvapkách roztok 10,0 g (0,068 mol) anhydridu fialovej kyseliny v bezvodom THF. Po pridaní sa reakčná zmes refluxuje počas 2 hodín. Do chladenej zmesi sa pridá nasýtený roztok chloridu amónneho a zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Okyslená zmes sa niekoľkokrát extrahuje éterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a sušia síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa kryštalizuje z petroléteru, čím sa získa 4,5 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 110-125°C / 2 mmHg
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
C H
75,76 7,44
76,03 7,32
Medziprodukt 6
3,3-spiro-tetrametylénftalid
Analogickým spôsobom ako pri príprave medziproduktu 5 sa nechá reagovať 5,4 g (0,22 mol) hoblín horčíka, 21,6 g (0,10 mol) 1,4-dibrómbutánu a 15,0 g (0,101 mol) anhydridu ftalovej kyseliny, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 13O-154°C/7 mmHg
| Stuhnutá zlúčenina sa kryštalizuje z | etanolu. | |
| Teplota topenia: 74-75°C | ||
| Elementárna mikroanalýza | ||
| C | H | |
| % vypočítané: | 76,57 | 6,43 |
| % namerané: | 76,59 | 6,07 |
Medziprodukt 7
3,3-spiro-pentametylénftalid
Postupuje sa analogickým spôsobom ako pri príprave medziproduktu 6 s
1,5-dibrómpentánom ako východiskovou látkou.
Príklad 1
3-butyl-6-nitro-ftalid
Do 500 ml dymivej kyseliny dusičnej (merná hmotnosť 1,50) sa po kvapkách a za stáleho miešania pridá 190 g (1,0 mol) medziproduktu 1 pri vnútornej teplote 35-40 °C a teplota sa udržuje pri 40-45 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom nechá stáť pri izbovej teplote cez noc a naleje do rozdrveného ľadu. Separovaná pevná látka sa spojí a premyje vodou, suší a kryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltých kryštálov.
Teplota topenia: 53-55 °C
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
| C | H |
| 61,27 | 5,57 |
| 61,11 | 5,44 |
Príklad 2
3-hexyl-6-nitro-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa 11,7 g (0,054 mol) medziproduktu 3 nitruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané % namerané:
C
63,86
63,57
H
6,51
6,72
Príklad 3
6-nitro-3-oktyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa 4,0 g (0,05162 mol) medziproduktu 4 nitruje, čím sa získa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja. Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
C
65,96
66,11
H
7,27
7,55
Príklad 4
6-amino-3-butyl-ftalid
Do suspenzie 141 g (0,6 mol) zlúčeniny podľa príkladu 1 v 250 ml etanolu sa pridá 14 g 5 % Pd-C katalyzátora. Zmes sa hydrogenuje pri tlaku 3-4 kg/cm2. Po skončení absorpcie vodíka sa zmes za horúca filtruje kvôli odstráneniu katalyzátora. Filtračný koláč sa premyje horúcim etanolom. Za studená sa kryštály oddelia a z kondenzovaného filtrátu sa získa ďalší podiel produktu, ktorý sa premyje.
Teplota topenia: 129-131 °C
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
C
70,23
70,13
H
7,37
7,05
Príklad 5
6-amino-3-hexyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa 3,5 g (0,018 mol) zlúčeniny podľa príkladu 2 redukuje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Elementárna mikroanalýza:
C % vypočítané: 67,78 % namerané: 67,97
H
6,26
6,20
Príklad 6
6-amino-3-oktyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa 2,5 g (0,0086 mol) zlúčeniny podľa príkladu 3 redukuje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 124-125 °C
Elementárna mikroanalýza:
C H % vypočítané: 73,53 8,87 % namerané: 73,51 8,91
Príklad 7
6-acetamido-3-butyl-ftalid
Zmes 0,3 g (1,55 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 a 3 ml acetanhydridu a 1 kvapka kyseliny sírovej sa zahrievajú do tej doby, dokým sa zmes nerozpustí a takto sa nechajú 15 minút. Po ochladení sa biele kryštály separujú a rekryštalizujú z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 138-139 °C
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
| C | H |
| 67,99 | 6,93 |
| 67,67 | 6,75 |
Príklad 8
6-acetamido-3-hexyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa 1,4 g (6,0 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 5 acetyluje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 135-137 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| %vypočítané: | 69,79 | 7,69 | 5,09 |
| % namerané: | 69,61 | 7,71 | 4,82 |
Príklad 9
6-acetamido-3-oktyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 7 sa 0,5 g (1,91 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 6 acetyluje, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 133-134 °C
Elementárna mikroanalýza:
C H % vypočítané: 71,26 8,31 % namerané: 71,29 8,39
Príklad 10
3-Butyl-6-formami do-ftal i d
Roztok 3,07 g (0,015 mol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 15 ml 85 % kyseliny mravčej sa zahrieva pri teplote 60 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes naleje do ľadovej vody. Pevná látka sa separuje a kryštalizuje zo zriedeného etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 127-129 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 66,93 | 6,48 | 6,01 |
| % namerané: | 66,75 | 6,62 | 5,79 |
Príklad 11
3-butyl-6-etoxyformamido-ftalid
Zmes 3,08 g (0,015 mol) zlúčeniny podľa príkladu 4 a 10 ml etylchlórformiátu sa zahrieva počas 10 minút. Prebytok etylchlórformiátu sa odstráni za vákua a zvyšok sa premyje vodou a kryštalizuje zo zriedeného etanolu, čím sa
| získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 125-126 °C Elementárna mikroanalýza: | C | H N |
| % vypočítané: | 64,96 | 6,91 5,05 |
| % namerané: | 65,19 | 6,80 5,10 |
| Príklad 12 | ||
| 3-butyl-6-pentánamido-ftalid | ||
| Zmes 3,08 g (0,015 mol) | zlúčeniny | podľa príkladu 4 a 5 ml anhydridu |
valerovej kyseliny sa zahrieva počas 15 minút. Po ochladení sa pevný podiel spojí a premyje vodou a kryštalizuje zo zriedeného etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 137-139 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 70,06 | 8,01 | 4,84 |
| % namerané: | 69,72 | 7,63 | 4,8 1 |
Príklad 13
3-butyl-6-karboxypropiónamido-ftalid
Zmes 3,08 g (0,015 mol) zlúčeniny podľa príkladu 4 a 1,5 g anhydridu sukcínovej kyseliny sa zahrieva do tej doby, dokým sa nerozpustí a takto sa nechá počas 15 minút. Po 4 hodinách pri izbovej teplote sa reakčná zmes rozpustí v horúcom etanole; požadovaná zlúčenina sa získa vo forme bielych kryštálov. Teplota topenia: 163-165 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | |
| % vypočítané: | 62,94 | 6,27 |
| % namerané: | 63,65 | 6,18 |
N
4,59
4,61
Príklad 14
3-butyl-6-(izopropylamino)-ftalid
Do roztoku 4,1 g (20,0 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 4 ml acetónu a 96 ml bezvodého etanolu sa pridá 10 % Pd-C katalyzátor. Zmes sa hydrogenuje za tlaku vodíka 3-3,5 kg/cm2. Po ukončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa koncentruje za vákua do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje zo zriedeného etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 72-74 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 72,84 | 8,56 | 5,66 |
| % namerané: | 73,09 | 8,59 | 5,62 |
Príklad 1 5
3-butyl-6-(cyklopentylamino)-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 14 sa k 4,1 g (20,0 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 5 ml cyklopentanónu a 150 ml 95% etanolu pridá 10 % Pd-C katalyzátor a zmes sa hydrogenuje, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 79-81 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 74,69 | 8,48 | 5,13 |
| % namerané: | 74,47 | 8,61 | 5,03 |
Príklad 16
3-butyl-6-(cyklohexylamino)-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 14 sa k 4,1 g (20,0 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 5 ml cyklohexanónu a 150 ml 95 % etanolu pridá 10 % Pd-C katalyzátor a zmes sa hydrogenuje, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 123-124 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | |
| % vypočítané: | 75,22 | 8,77 |
| % namerané: | 75,10 | 8,59 |
N
4,87
4,82
Príklad 17
3-butyl-6-bis(2-hydroxyetyl)amino-ftalid-hydrochlorid
Do roztoku 1,0 g (4,88 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 20 ml 70 % kyseliny octovej sa pridá pri teplote 0 °C 15 ml etylénoxidu a zmes udržuje pri teplote 0 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etanole. Do roztoku sa zavádza chlorovodík a na zahustenie sa pridá bezvodý éter. Separovaný pevný podiel sa spojí, čím sa získa požadovaná zlúčenina. Teplota topenia: 149-151 °C
Elementárna mikroanalýza:
C H % vypočítané: 58,27 7,33 % namerané: 58,57 7,43
Príklad 18
3-butyl-6-kyano-ftalid
Suspenzia 7,2 g (32,12 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 100 ml 18 % kyseliny chlorovodíkovej sa diazotizuje roztokom 6 g nitritu sodného v 30 ml vody pri teplote 3-5 °C. Do tohto roztoku sa pridá za intenzívneho miešania roztok kyanidu med’ného, pripraveného z 21,0 gCuSO4*5H2O v 87 ml H2O a
24,7 g kyanidu draselného v 133 ml H2O pri teplote 50-60 °C. Zmes sa mieša pri rovnakej teplote počas 2 hodín. Separovaný podiel sa extrahuje metylénchloridom, organická fáza sa premyje roztokom uhličitanu sodného a vodou. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rekryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 85-86 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 72,56 | 6,00 | 6,51 |
| % namerané: | 72,58 | 5,88 | 6,38 |
Príklad 19
3-butyl-6-aminoformyl-ftalid
Do roztoku 0,8 g (3,72 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 18 v 100 ml acetónu sa pridá roztok 0,55 g uhličitanu draselného v 5 ml vody. Do tejto zmesi sa pri teplote 20 °C pridá 14 ml 30% peroxidu vodíka. Zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlá sa odtiahnu za vákua a zvyšok sa premyje vodou a kryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 163-164 °C Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 62,14 | 6,82 | 5,57 |
| % namerané: | 62,39 | 6,51 | 5,62 |
Príklad 20
3-butyl-6-ureido-ftalid
Do roztoku 8,27 g (0,04 mol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 39,4 ml ľadovej kyseliny octovej sa pridá za stáleho miešania 25 ml vody. Do tohto roztoku sa d’alej pomaly pridá roztok 6,54 g kyanátu draselného v 10 ml vody. Akonáhle sa objavia prvé kryštály, pridá sa okamžite a naraz zostávajúci roztok kyanátu draselného. Zmes sa zahrieva pri teplote 55 °C a mieša počas 1 hodiny, potom sa nechá stáť pri izbovej teplote počas 3 hodín. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C, separovaný pevný podiel sa spojí a rozpustí v 10% roztoku uhličitanu sodného. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a filtrát sa nariedi kyselinou sírovou. Pevný podiel sa spojí a premyje vodou a suší sa, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 196-199 °C
Elementárna mikroanalýza:
% vypočítané: % namerané:
| C | H |
| 62,89 | 6,62 |
| 62,64 | 6,41 |
Príklad 21
3-butyl-6-tioureido-ftalid
Získa sa analogickým spôsobom ako v príklade 20, ale namiesto kyanátu draselného sa použije tiokyanát draselný. Produkt sa kryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 183-185 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % vypočítané: 59,10 % namerané: 58,96
H
6,10
6,15
Príklad 22
6-Amino-3-buty 1-5-nitro-ftalid
Krok A:
6-acetamido-3-butyl-5-nitro-ftalid
Do 100 ml miešanej a ľadovo studenej dymivej kyseliny dusičnej (s mernou hmotnosťou 1,50) sa po častiach pridá 59 g (0,288 mol) zlúčeniny podľa príkladu 7, pričom teplota sa udržuje pod 10 °C. Výsledný číry roztok sa nechá stáť pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa naleje na kúsky ľadu a pevný podiel sa filtruje, premyje vodou, suší sa a kryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 167-169 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 57,53 | 5,52 | 9,59 |
| % namerané: | 57,75 | 5,53 | 9,64 |
Krok B
6-amino-3-buty 1-5-nitro-ftalid
Do suspenzie 29,2 g zlúčeniny podľa kroku A v 25 ml 95 % etanolu sa pridá 15 ml kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa refluxuje počas 3 hodín a nechá sa stáť cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odtiahnu za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje s 5% NaOH, pevný podiel sa spojí a premyje vodou, suší sa a kryštalizuje z etanolu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 126-128 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % vypočítané: 57,57 % namerané: 57,65
| H | N |
| 5,64 | 11,20 |
| 5,60 | 10,98 |
Príklad 23
5,6-diamino-3-butyl-ftalid
Do suspenzie 3,75 g (15 mmol) zlúčeniny podľa príkladu 22 v 150 ml 95 % etanolu sa pridá Raneyov nikel ako katalyzátor a zmes sa hydrogenuje za tlaku vodíka 1 kg/cm2. Po skončení absorpcie vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa koncentruje do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje zo zriedeného etanolu, čím sa získa produkt.
Teplota topenia: 94-96 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 65,43 | 7,32 | 12,72 |
| % namerané: | 65,34 | 7,02 | 12,49 |
Príklad 24
3,3-dietyl-6-nitro-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa z medziproduktu 5 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 98,5-100 °C
Príklad 25
6-amino-3,3-dietyl-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa zo zlúčeniny podľa príkladu 24 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 153-154 °C
Príklad 26
6-nitro-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa z medziproduktu 6 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 81-83 °C
Príklad 27
6-amino-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa zo zlúčeniny podľa príkladu 26 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 139-140 °C
Príklad 28
6-(dimetylamino)-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 14 sa hydrogenácia uskutočňuje so zlúčeninou podľa príkladu 26, paraformaldehydom a 10 % Pd-C katalyzátorom v etanole, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 99-101 °C
Príklad 29
6-nitro-3,3-spiro-pentametylén-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 1 sa z medziproduktu 7 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 110-112 °C
Príklad 30
6-amino-3,3-spiro-pentametylén-ftalid
Analogickým spôsobom ako v príklade 4 sa zo zlúčeniny podľa príkladu 29 získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 194,5-196 °C
Príklad 3 1
6-(dimetylamino)-3,3-spiro-pentametylén-ftalid
A Analogickým spôsobom ako v príklade 14 sa hydrogenácia uskutočňuje zo zlúčeninou podľa príkladu 29, paraformaldehydom a 10 % Pd-C katalyzátorom v etanole, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 88-89 °C
Príklad 32
3-butyl-6-(3,5-di-/erc-butyl-4-hydroxybenzamido)-ftalid
3,5-Di-Zerc-butyl-4-hydroxy-benzoová kyselina (2,50 g; 10 mmol) sa zahrieva s 2,5 ml tionylchloridu pri refluxe počas 30 minút. Reakčná zmes sa odparuje za vákua. Zvyšok sa mieša s petroléterom na odstránenie prebytku tionylchloridu. Zlúčenina podľa príkladu 4 (2,05 g; 10 mmol) sa zmieša s 8,6 g suchého pyridínu a suchého éteru. Do tejto suspenzie sa po kvapkách pridá éterový roztok acylchloridu pripravený vyššie. Reakčná zmes sa refluxuje počas minút, rozpúšťadlá sa odtiahnu za vákua a zvyšok sa premyje vodou a suší sa. Požadovaná zlúčenina sa kryštalizuje z etylacetátu.
Teplota topenia: 189-190 °C
Príklad 33
3-butyl-6-(2-propyl-pentánamido)-ftaIid
2-Propylvalerová kyselina (12,7 g) sa zahrieva s 13 ml tionylchloridu pri refluxe počas 30 minút. Reakčná zmes sa odparuje za vákua a zvyšok sa mieša s petroléterom, ktorý sa odtiahne a s ním i prebytkový tionylchlorid. Zlúčenina podľa príkladu 4 (16,4 g) sa zmieša s 35 g suchého pyridínu. Do tohto roztoku sa po kvapkách pridá éterový roztok acylchloridu pripravený vyššie. Reakčná zmes sa reHuxuje počas 30 minút a mieša sa pri izbovej teplote cez noc. Rozpúšťadlá sa odtiahnu za vákua a zvyšok sa premyje vodou a suší sa. Požadovaná zlúčenina sa kryštalizuje z etylacetátu.
Teplota topenia: 125-126 °C
Elementárna mikroanalýza:
| C | H | N | |
| % vypočítané: | 72,46 | 8,82 | 4,24 |
| % namerané: | 72,25 | 8,90 | 4,33 |
Príklad 34a (+)-(3Ä)-6-amino-3-butyl-ftalid
Krok A:
(+)-tartrát (+)-(37?)-6-amino-3- butyl-ftalidu
Horúci roztok 10,26 g (0,05 mol) zlúčeniny podľa príkladu 4 v 115 ml bezvodého metanolu sa mieša s horúcim roztokom 7,51 g (0,05 mol) (+)tartarovej kyseliny v 60 ml metanolu. Zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote cez noc a potom pri teplote 0-5 °C počas 2 hodín. Separované kryštály sa spoja a premyjú malým množstvom metanolu, čím sa získajú biele kryštály. Rekryštalizáciou z metanolu (1:8; 3x) sa získa požadovaná zlúčenina obsahujúca jednu molekulu metanolu, vo forme bielych ihličiek.
Teplota topenia: 152-154 °C [cx]d = + 51,36 (20 °C, metanol 3,07 %)
Krok B. (+)-(37?)-6-amino-3-butyl-ftalid
Do horúceho roztoku 2,26 g zlúčeniny pripravenej podľa kroku A v metanole sa pridá 36 ml destilovanej vody. Výsledná zmes sa zahrieva kvôli vyčíreniu roztoku a pozvoľna sa ochladzuje. Separované dlhé biele kryštály sa spoja a premyjú vodou, čím sa získa požadovaná zlúčenina obsahujúca jednu molekulu metanolu.
Teplota topenia: 128-129 °C [a]D = + 89,69 (17 °C, metanol 1,465 %)
Príklad 34b (-)-(35)-6-amino-3-butyl-ftalid
Spôsob prípravy je analogický ako v príklade 34a, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 4 a (+)-tartarová kyselina sa nahradí (-)-tartarovou kyselinou.
Teplota topenia: 127-129 °C [a]D = -87,1 (17 °C, metanol 1%)
Príklad 35
6-izopropylamino-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid
Spôsob prípravy je analogický ako v príklade 14, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 26.
Príklad 36
3-butyl-6-(dimetylamino)-ftalid
Spôsob prípravy je analogický ako v príklade 31, pričom sa vychádza zo zlúčeniny podľa príkladu 1.
Príklad 37
3-butyl-6-[(2-brómpentanoyl)amino]-ftalid
Spôsob prípravy je analogický ako v príklade 7, pričom sa nahradí anhydrid kyseliny octovej anhydridom kyseliny 1-brómpentánovej.
Príklad 38
3-butyl-6-metoxyformamido-ftalid
Spôsob prípravy je analogický ako v príklade 11, pričom sa nahradí etylchlórformiát metylchlórformiátom.
Farmakologická štúdia zlúčenín podľa predloženého vynálezu
Príklad A
Štúdia akútnej toxicity
Akútna toxicita zlúčenín bola stanovená po ich perorálnom podaní, na skupinách, pričom každá skupina obsahovala 8 myší (26 ± 2 g). Zvieratá boli pozorované v pravidelných intervaloch v priebehu prvého dňa a denne počas 2 týždňov po ošetrení. Bola stanovená hodnota LD50 (dávka, ktorá spôsobí smrť 50% zvierat), ktorá demonštrovala nízku toxicitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Príklad B
Blokátory iónového kanálu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu antagonizujú hladinu intracelulárneho Ca2+ indukovaného KC1, Bay K 8644 a glutamátom. Pomocou techniky „patch clamp whole celí recording“ bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu redukujú L-typ toku vápnika a skracujú dobu akčného potenciálu v bunkách myokardu morčaťa a v kultivovaných ľudských bunkách neuroblastómu.
Pomocou techniky „patch clamp whole celí recording“ na bunkách myokardu morčaťa bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu reverzibilným spôsobom redukujú na koncentrácii závislý L-typ toku vápnika a blokujú tok sodíka. Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu by mohli byť účinnými blokátormi L-typu vápnikového kanálu a sodíkového kanálu.
Príklad C
Antagonistický účinok voči neurotoxicite glutamátu
Glutamát je hlavný excitačný neurotransmiter v centrálnej nervovej sústave a v prípade cerebrálnej ischémie dochádza k nadmernému uvoľňovaniu glutamátu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri koncentrácii 10'6 mol/l môžu značne inhibovať na vápniku závislé a tiež na vápniku nezávislé uvoľňovanie glutamátu v synaptozómoch.
Príklad D
Dočasná globálna ischémia predného mozgu u potkanov kmeňa Wistar
Dočasná ichémia predného mozgu bola indukovaná štvorcievnou oklúziou podľa spôsobu Pulsinelliho a Brierleyho (Stroke, 1979, 10: 267 - 272). Samce potkanov kmeňa Wistar (280 - 320 g) boli pripravené pre ischémiu predného mozgu za anestézie pentobarbitalom (60 mg/kg i.p.). Vertebrálne artérie boli nútene okludované elektrokauterizáciou a okolo karotických artérií boli bez prerušenia arteriálneho krvného toku zavedené atraumatické svorky. Nasledujúci deň bola zvieratám podaná i.p. zlúčenina podľa štúdie (20 mg/kg) v Tween/fyziologickom roztoku (2 ml/kg) alebo so samotným nosičom a po 30 minútach bola u neanestetizovaných zvierat indukovaná cerebrálna ischémia uťahovaním svoriek počas 10 minút. Karotické svorkovanie viedlo v priebehu 1-2 minút k strate vzpriamovacieho reflexu. Nedostatočná strata vedomia zvierat indikovala, že ischémia ešte nebola úplná a vopred vylúčila zvieratá zo štúdie. Telesná teplota bola sledovaná rektálnou teplomernou sondou a udržovaná (36,5-37,5 °C) tepelnými lampami do tej doby, dokým nedošlo k prebudeniu z anestézy. Potom bola zvieratá po jednom umiestnené do boxov s voľným prístupom k potrave a vode. Po siedmich dňoch boli zvieratá usmrtené dekapitáciou, mozgy boli ihneď odstránené a zmrazené na teplotu -30 °C v izopentáne a skladované pri teplote -40 °C do doby, kým prebehla analýza. Zánik neurónových buniek bol odhadnutý spočítaním životaschopných buniek v CA1 poli hipokampu v oboch hemisférach (od 3,8 do 4,2 mm ventrálnych kl.A. línii) v 7μηι dlhých mozgových rezoch značených hematoxylín-eozínom.
Výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú pri dávke 20 mg/kg i.p. silné neuroprotektívne účinky spočívajúce v blokovaní zániku neurónových buniek indukovanom dočasnou globálnou ischémiou predného mozgu u potkanov.
Príklad E
Účinky zlúčenín podľa predloženého vynálezu na MCAO u potkanov (Tamura A. a spol., J.Cereb.Blood flow Metab., 1981, 1, 53-56)
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú tiež anticerebrálny ischemický účinok. Podaním 20 mg/kg i.p. 0,5 hodiny pred alebo 2 hodiny po
MCAO sa zníži tepový index, mozgový edém a objem infarktu u MCAO potkanov.
Príklad F
Záchvaty u myší kmeňa NMRI vyvolané maximálnym elektrickým šokom
V teste boli používané dospelé samce myší kmeňa NMRI (18-20 g). Myšiam bola podávaná adekvátna potrava. Liečivo alebo nosič bolo podávané i.p. alebo p.o. spôsobom 30 minút, alebo resp. 60 minút pred testovaním. Následne boli myši po jednej umiestnené do klietok (10 x 10 x 10 cm), aby sa vyhlo skupinovým efektom. Do očí bola aplikovaná kvapka roztoku elektrolytu (0,9 % roztoku chloridu sodného) a po 0,5 sekundách bol dosiahnutý elektrický stimul (20 mA; 50 Hz). Zvieratá boli zadržované iba rukou a boli pustené v momente stimulácie, aby bolo umožnené pozorovanie záchvatu v celom jeho priebehu. Bola hodnotená prítomnosť či absencia (1 alebo 0) komponentu svalového extenzora zadnej labky a bolo stanovené, že je potlačovaný účinkom liečiva, pokiaľ neprekročil 90 0 uhol roviny tela.
Výsledky ukazujú, že skúšané zlúčeniny majú silné antikonvulzívne účinky pohybujúce sa od 25 do 50 mg/kg i.p. a pri dávke 100 mg/kg p.o.
Príklad G
Test sociálnej rekognizácie
Dospelé potkany kmeňa Wistar boli podrobené testu sociálneho zisťovania (rekognizácie), ktorý skúma formu epizodickej pamäte u potkanov. Každý potkan bol vystavený dvom stretnutiam s juvenilným potkanom (vždy 5 minút), pričom obidve stretnutia boli oddelené intervalom dvoch hodín. Doba (v sekundách) strávená skúmaním juvenilného potkana bola zaznamenaná a zníženie doby skúmania pri druhom stretnutí indikovalo fakt, že potkan rozpoznal juvenilného potkana. U kontrolných potkanov boli doby skúmania u dvoch stretnutí rovnaké, čo demonštruje fakt, že zvieratá pri druhom stretnutí už nepoznali juvenilného potkana. Štatistické analýzy boli uskutočnené z hľadiska rozdielu v dobách skúmania medzi dvoma stretnutiami.
Ošetrenie (10 mg/kg i.p.) so zlúčeninami podľa predloženého vynálezu ihneď po prvom stretnutí výraznou mierou znižovalo dobu skúmania juvenilného potkana pri druhom stretnutí. Výsledky naznačujú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú vlastnosti, ktoré zvyšujú kognitívne funkcie moduláciou postneurobiologických procesov.
Príklad H
Farmaceutická kompozícia
Zloženie na prípravu 1000 tabliet, kde každá obsahuje 10 mg aktívnej zložky:
6-amino-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid (Príklad 27) 10 g hydroxypropylcelulóza 2 g pšeničný škrob 10 g laktóza 100 g stearát horečnatý 3 g mastenec 3 g
Claims (16)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
(I) kde substituent R1 reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ci2)alkylovú skupinu alebo ureidoskupinu, substituent R reprezentuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Ci2)alkylovú skupinu alebo substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú cykloalkylovú skupinu majúcu 5 alebo 6 atómov uhlíka, substituent R3 reprezentuje skupinu CN, NO2, NRaR'a, NRaS02R'a, NRaCZR5 alebo CZNRaR'a, kde Z reprezentuje atóm kyslíka alebo síry a substituent R5 reprezentuje skupinu ORa, Ra alebo NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, reprezentujú atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côjalkylovú skupinu, (Cj-Cs) cykloalkylovú skupinu, (C3-Cg)cykloalkyl-(Ci-C6)alkyIovú skupinu, v ktorej alkylová časť je lineárna alebo rozvetvená, fenylovú skupinu alebo fenyl-(C 1-Cô)alkylovú skupinu, kde alkylová časť je lineárna alebo rozvetvená), substituent R4 reprezentuje atóm vodíka alebo substituent R3 majúci vyššie definovaný význam, pričom:
- fenyl alebo fenylalkylová skupina môže byť substituovaná na benzénovom kruhu jedným alebo viac substituentami vybranými z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cg)alkoxyskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cójalkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, v ktorej každá alkylová Časť je lineárna alebo rozvetvená, NO2 a atómov halogénu,
- alkylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viac substituentami vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côjalkylovej skupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (CiCejalkoxyskupiny a atómov halogénu,
- cykloalkylové a cykloalkylalkylové skupiny môžu byť substituované na cyklickej časti jedným alebo viac substituentami vybranými z hydroxyskupiny, karboxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)alkoxyskupiny a atómov halogénu, a za predpokladu, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) nemôže reprezentovať 3-metyl-, 3-etyl-, 3,3-dimetyl- alebo 3,3-di et y 1-6-n itro-ftal i d alebo 3-metyl- alebo 3,3-dimetyl-6-aminoftalid alebo 3,3-dimetyl-6(dimetylamino)-ftalid, ich enantioméry a diastereoizoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituent R4 reprezentuje atóm vodíka, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde substituent R1 reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cn)alkylovú skupinu, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
4. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituenty R1 a R2 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, vytvárajú kruh majúci 5 alebo 6 atómov uhlíka, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NO2, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NRaR'a (kde substituenty Ra a R'a majú význam definovaný v nároku 1), ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde substituent R3 reprezentuje skupinu NH2, ich enantioméry a diastereoizoméry, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec 6-amino-3-butyl-ftalid, jej enantioméry a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec (+)-(3Ä)-6-amino-3-butyl-ftalid a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec 3-butyl-6-izopropylaminoftalid, jej enantioméry a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec 6-amino-3,3-spiro-tetrametylén-ftalid a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec 3-butyl-6-formamido-ftalid a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorá má vzorec 6-amino-3,3-dietyl-ftalid a jej adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako východisková látka sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (II):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá sa nitruje za podmienok elektrofilnej substitúcie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/a), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť hydrogenovaná chemicky alebo katalytickou hydrogenáciou, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/b), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
1 2 kde substituenty R a R majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť:
- buď podrobená účinku jednej alebo dvoch molekúl zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
R'a-X (III), kde substituent R’a môže nadobúdať ktorýkoľvek význam substituenta Ra s výnimkou atómu vodíka a X reprezentuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu alebo tosylová skupina, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/c), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1, R2, Ra a R majú vyššie definovaný význam,
- alebo podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
R'5—C—Cl (IV)
Z >
kde Z má vyššie definovaný význam a substituent R'5 reprezentuje substituent Ra alebo ORa (kde substituent Ra má vyššie definovaný význam), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/d), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/d) kde substituenty R1, R2, Z a R'5 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/e), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/e) kde substituenty R1, R2, R'5, R*a a Z majú vyššie definovaný význam,
- alebo podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
Z=C=N-Ra (V) kde Z a substituent Ra majú vyššie definovaný význam, za vzniku zlúče niny všeobecného vzorca (I/f), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobec ného vzorca (I):
0/0 kde substituenty R1, R2, Z a Ra majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), z vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/g), čo je špeciálny prípad zlúče nín všeobecného vzorca (I):
(I/g) kde substituenty R1, R2, Ra, R1 a, R'a a Z majú vyššie definovaný význam
- alebo podrobená postupnému pôsobeniu kyseliny dusitej a potom CuCN za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/h), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť hydrolyzovaná v kyslom alebo bázickom prostredí, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/i), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/i) kde substituenty R1 a R2 majú vyššie definovaný význam, ktorá môže byť podrobená účinku zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/j), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I/j) kde substituenty R1, R2, Ra a R’a majú vyššie definovaný význam, ktoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ι/Í) a (I/j) môžu byť podrobené pôsobeniu tionačného činidla, ako je Lawessonovo činidlo, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I/k), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
TO kde substituenty R1, R2, Ra a R'a majú vyššie definovaný význam, ktoré zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (I/k) môžu byť podrobené sekundárnej nitrácii a prípadne tiež celému sledu reakcií opísaných vyššie za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1/1), čo je špeciálny prípad zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituenty R1, R2 a R3 majú vyššie definovaný význam a substituent R'4 nadobúda ktorýkoľvek význam substituenta R3, zlúčeniny všeobecných vzorcov (I/a) až (1/1) vytvárajú súhrn zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré môžu byť purifikované štandardnými separačnými technikami, sú konvertované, pokiaľ je žiaduce, na svoje adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou a separované, pokiaľ je to vhodné, na svoje izoméry štandardnými separačnými technikami.
15. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahrnujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jej adičnú soľ s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
16. Farmaceutické kompozície podľa nároku 15 na použitie vo výrobe liečiva na:
- liečenie epilepsie,
- liečenie nedostatočných kognitívnych funkcií pamäte súvisiacich s vekom a s neurodegeneratívnymi ochoreniami ako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Pickova choroba, Korsakovov syndróm a demencia čelného laloku a subkortikálna demencia,
- profylaktické ošetrenie chronických neurodegeneratívnych ochorení,
- a pri prevencii recidívy cerebrálnej ischémie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB001193295A CN1182127C (zh) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | 新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物,其制备方法以及包含它们的药物组合物 |
| PCT/IB2001/001535 WO2002000638A2 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-27 | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1062003A3 true SK1062003A3 (en) | 2003-05-02 |
Family
ID=4587601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK106-2003A SK1062003A3 (en) | 2000-06-28 | 2001-06-27 | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6689808B2 (sk) |
| EP (1) | EP1320528A2 (sk) |
| JP (1) | JP2004501909A (sk) |
| KR (1) | KR20030024710A (sk) |
| CN (2) | CN1182127C (sk) |
| AR (1) | AR030239A1 (sk) |
| AU (1) | AU2001280004A1 (sk) |
| BR (1) | BR0112043A (sk) |
| CA (1) | CA2413752A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2003245A3 (sk) |
| EA (1) | EA200300044A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0301567A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012569A (sk) |
| NO (1) | NO20026154L (sk) |
| NZ (1) | NZ523174A (sk) |
| PL (1) | PL359373A1 (sk) |
| SK (1) | SK1062003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002000638A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200210004B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070082947A1 (en) | 2003-05-14 | 2007-04-12 | D Orazio Daniel | Use of phthalide derivatives for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
| US7691420B2 (en) | 2003-09-23 | 2010-04-06 | Dsm Ip Assets B.V. | Compositions for the treatment and prevention of diabetes mellitus |
| CN1605336A (zh) | 2003-10-10 | 2005-04-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用 |
| US8552058B2 (en) * | 2004-06-18 | 2013-10-08 | CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijazhuang) Co., Ltd. | Application of L-n-butylphthalide in preventing and treating dementia |
| CN106074497A (zh) * | 2010-01-13 | 2016-11-09 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用 |
| CN102260233A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-11-30 | 武汉科技大学 | 3-丁基-1(3h)-异苯并呋喃酮衍生物及其制备方法 |
| CN105367526B (zh) * | 2015-10-14 | 2017-07-28 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 |
| CN108727352B (zh) * | 2017-04-14 | 2021-04-23 | 四川大学 | 一类哌啶烷氨甲酰基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| WO2019179346A1 (zh) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | 河南真实生物科技有限公司 | 苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108752300B (zh) * | 2018-05-16 | 2022-03-25 | 中国科学院昆明植物研究所 | 苄烯叉苯肽类化合物及其药物组合物和其应用 |
| CN109111415B (zh) * | 2018-10-25 | 2022-08-23 | 安徽中医药大学 | 一类石斛生物碱衍生物、制备方法和医药用途 |
| CN112010837B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-12-17 | 四川大学 | 一类吡啶甲胺基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| CN112010827A (zh) * | 2019-05-28 | 2020-12-01 | 四川大学 | 一类苄胺基苯酞类化合物、其制备方法和用途 |
| CN110452203B (zh) * | 2019-08-29 | 2021-04-13 | 忻州师范学院 | 一种1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法 |
| CN112794831B (zh) * | 2021-04-06 | 2021-07-27 | 北京理工大学 | 3-(3′-羟基丁基)异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其组合物、制备方法和用途 |
| CN119176789B (zh) * | 2024-09-14 | 2025-11-07 | 中国药科大学 | 一种具有神经保护功能的含脒基新型iNOS抑制剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1183053B (it) * | 1984-02-02 | 1987-10-05 | Farmaceutico Ct Lab | Derivati dell'alfa-amino-gamma-butirrolatton e, metodo per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| JPH02209861A (ja) * | 1988-05-06 | 1990-08-21 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤 |
| TW270133B (sk) * | 1993-09-17 | 1996-02-11 | Ciba Geigy | |
| DE19618854A1 (de) * | 1996-05-10 | 1997-11-13 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
-
2000
- 2000-06-28 CN CNB001193295A patent/CN1182127C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-27 CA CA002413752A patent/CA2413752A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 CZ CZ2003245A patent/CZ2003245A3/cs unknown
- 2001-06-27 WO PCT/IB2001/001535 patent/WO2002000638A2/en not_active Ceased
- 2001-06-27 KR KR1020027017839A patent/KR20030024710A/ko not_active Ceased
- 2001-06-27 BR BR0112043-3A patent/BR0112043A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-27 EA EA200300044A patent/EA200300044A1/ru unknown
- 2001-06-27 MX MXPA02012569A patent/MXPA02012569A/es unknown
- 2001-06-27 JP JP2002505386A patent/JP2004501909A/ja active Pending
- 2001-06-27 AU AU2001280004A patent/AU2001280004A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-27 SK SK106-2003A patent/SK1062003A3/sk unknown
- 2001-06-27 NZ NZ523174A patent/NZ523174A/en unknown
- 2001-06-27 EP EP01958282A patent/EP1320528A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-27 HU HU0301567A patent/HUP0301567A3/hu unknown
- 2001-06-27 AR ARP010103051A patent/AR030239A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 CN CNB018120687A patent/CN100402515C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-27 US US10/312,650 patent/US6689808B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-27 PL PL01359373A patent/PL359373A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-12-10 ZA ZA200210004A patent/ZA200210004B/en unknown
- 2002-12-20 NO NO20026154A patent/NO20026154L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1440398A (zh) | 2003-09-03 |
| NO20026154L (no) | 2003-02-20 |
| AR030239A1 (es) | 2003-08-13 |
| PL359373A1 (en) | 2004-08-23 |
| ZA200210004B (en) | 2003-12-10 |
| KR20030024710A (ko) | 2003-03-26 |
| AU2001280004A1 (en) | 2002-01-08 |
| WO2002000638A2 (en) | 2002-01-03 |
| MXPA02012569A (es) | 2004-05-17 |
| US20030220393A1 (en) | 2003-11-27 |
| BR0112043A (pt) | 2003-10-28 |
| WO2002000638A3 (en) | 2002-05-23 |
| WO2002000638A8 (en) | 2003-08-28 |
| HUP0301567A2 (hu) | 2003-09-29 |
| CN1182127C (zh) | 2004-12-29 |
| HUP0301567A3 (en) | 2005-08-29 |
| JP2004501909A (ja) | 2004-01-22 |
| CA2413752A1 (en) | 2002-01-03 |
| NZ523174A (en) | 2004-06-25 |
| CN100402515C (zh) | 2008-07-16 |
| NO20026154D0 (no) | 2002-12-20 |
| US6689808B2 (en) | 2004-02-10 |
| CZ2003245A3 (cs) | 2003-05-14 |
| EP1320528A2 (en) | 2003-06-25 |
| CN1330069A (zh) | 2002-01-09 |
| EA200300044A1 (ru) | 2003-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1590334B1 (en) | 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta | |
| RU2493157C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА | |
| SK1062003A3 (en) | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs | |
| UA129208C2 (uk) | Заміщені спіропохідні з прямим ланцюгом | |
| CZ304702B6 (cs) | (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití | |
| AU2021234496B2 (en) | Heterocyclic compounds for inhibiting TYK2 activities | |
| CA2837268A1 (en) | Compositions and methods for modulating a kinase | |
| KR20100015857A (ko) | Ｓ1ｐ 수용체 조절 활성을 갖는 프탈라진 및 이소퀴놀린 유도체 | |
| CA3098988A1 (en) | Heterocycle derivative | |
| RU2157802C2 (ru) | Бициклические производные изотиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| NZ743377A (en) | Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds | |
| AU2114600A (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| JP2798628B2 (ja) | 癲癇治療用の５−アミノカルボニル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，１０−イミン | |
| US5196415A (en) | 5-aminocarbonyl-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten-5,10-imines for treatment of epilepsy and cocaine addiction | |
| US6703390B2 (en) | Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors | |
| US8293775B2 (en) | Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses | |
| CA2350560C (en) | Novel type condensed pyridazinone compounds | |
| WO1997037630A2 (en) | Spiro(2h-1-benzopyran-2,4'-piperidine)-4(3h)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA3228228A1 (en) | Urea compound containing 2-heteroaromatic ring substitution, preparation method therefor and use thereof | |
| EP1961738A1 (en) | New compounds with antiglutamatergic properties and uses thereof | |
| CN108218876A (zh) | 吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH1029985A (ja) | 新規ニトロキノキサリンジオン誘導体 | |
| HK1058359A (en) | Substituted phthalides as anti-convulsive drugs |