SI9300470A - Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use - Google Patents
Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SI9300470A SI9300470A SI9300470A SI9300470A SI9300470A SI 9300470 A SI9300470 A SI 9300470A SI 9300470 A SI9300470 A SI 9300470A SI 9300470 A SI9300470 A SI 9300470A SI 9300470 A SI9300470 A SI 9300470A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- ibuproxam
- cyclodextrin
- optically active
- racemic
- inclusion
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 206
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 claims abstract description 287
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 163
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- -1 methyl- Chemical group 0.000 claims description 53
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 32
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 36
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 10
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- 125000006697 (C1-C3) aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57) Opisani so novi inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofilnimi in hidrofobnimi derivati ciklodekstrinov ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z beta-ciklodekstrinom samim. Nadalje je opisan postopek za pripravo S-(+)-ibuproksama in inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofilnimi in hidrofobnimi derivati beta-ciklodekstrina ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z beta-ciklodekstrinom samim. Opisani so tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te inkluzijske komplekse ali optično aktiven S-(+)-ibuproksam. Optično aktiven S-(+)-ibuproksam ter novi inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama ter optično aktivnega ibuproksama z derivati ciklodekstrinov ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z beta-ciklodekstrinom samim so bolje topni v vodi, imajo izboljšane biofarmacevtske lastnosti, kot so manjša toksičnost, boljše proti-vnetno delovanje ter ne-iritacija želodčne sluznice.
Popravek objavljen: 31.10.1995 (BIL 1995/5)
INID kode popravljenih podatkov so navedene v oglatem oklepaju: [ ]
LEK,tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov d.d.,Ljubljana
Inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama in optično aktivnega ibuproksama z derivati ciklodekstrinov, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te inkluzijske komplekse ali ki vsebujejo optično aktiven S-(+)-ibuproksam, in njihova uporaba
Področje tehnike, v katero spada izum (MPK A 61 K 31/185)
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove inkluzijske komplekse racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z derivati ciklodekstrinov, kot z metil-/3-ciklodekstrinom, dimetil-/3-ciklodekstrinom, hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom, hidroksietil-/3-ciklodekstrinom, triacetil-/3-ciklodekstrinom, ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom. Izum se nanaša tudi na postopek za njihovo pripravo, na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo te inkluzijske komplekse ali optično aktiven S-(+)ibuproksam, ter na njihovo uporabo pri zdravljenju vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba za pripravo novih galenskih oblik ibuproksama, tako racemnega kot tudi optično aktivnega, ki bi imele izboljšane biofarmacevtske lastnosti, kot je nizka toksičnost, boljše protivnetno delovanje in ne-iritacija želodčne sluznice.
Stanje tehnike
Ibuproksam je generično ime za 2-(4-izobutilfenil)-propiohidroksamsko kislino s formulo
Snov je bila prvič opisana v US 4,082,707 kot trdna kristalinična snov v obliki belih sijočih tankih ploščic z analgetskimi, antipiretskimi in protivnetnimi lastnostmi. Snov je topna v metanolu, etanolu, acetonu in etiletru ter netopna v vodi in petroletru.
Snov je predzdravilo ibuprofena (2-(4-izobutilfenil)-propionske kisline). Eksperimentalno je potrjeno, da ne glede na način aplikacije ibuproksama poteče hitra in skoraj popolna metabolična presnova v ibuprofen. V članku Orzalesi G. et al., Arzneira.-Forsch. /Drug Res. 30 (II) je opisano določanje ibuproksama in ibuprofena v krvi. Merili so prisotnost ibuproksama in ibuprofena v krvi 15 min po aplikaciji. Dejstvo, da je vrednost za ibuprofen 2,5-krat višja od vrednosti za ibuproksam, kaže veliko hitrost pretvorbe ibuproksama v ibuprofen.
V članku Orzalesi G. et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 27 (I) so opisane primerjave med lastnostmi ibuprofena in ibuproksama, ki kažejo enako analgetsko, antipiretsko ter protivnetno delovanje obeh snovi. Uvedba hidroksilaminskega radikala v molekulo ibuprofena poveča tolerantnost molekule, kar je predvsem posledica drugačne farmakokinetike ibuproksama. Le-ta je manj toksičen za sluznico prebav3 nega trakta, kar pomeni bistveno zmanjšane stranske učinke oz. toksičnost aktivne komponente. Hkrati omogoča kemijska transformacija ibuprofena v ibuproksam povečanje hitrosti prenosa ter povečanje koncentracije ibuprofena v krvi v primerjavi z ibuprofenom. Boljša biološka uporabnost ibuproksama v primerjavi z ibuprofenom je posledica različnih kemijsko fizikalnih lastnosti obeh snovi. V istem članku je opisana tudi primerjava med parenteralno in peroralno aplikacijo ibruprofena oz. ibuproksama. LDS0 je pri parenteralni aplikaciji enaka za obe snovi, medtem ko je LD50 pri peroralni aplikaciji ibuproksama 2- do 3-krat večja kot pri ibuprofenu.
Znano je, da obstajajo mnoge biološko aktivne snovi v obliki mešanice stereizomerov, medtem ko je običajno biološko aktiven le en izomer. Dokazano je, da je farmakološko učinkovit samo S-(+)-enantiomer ibuprofena. V telesu sesalcev (v jetrih in ledvicah) se R-(-)-enantiomer z metabolično stereoizomerno inverzijo v različnem obsegu pretvori v aktivno obliko S-(+)-ibuprofena (Ching-Shih C. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1078 (1991)). Po podatkih iz članka Geisslinger G. et al., Agents and Actions, Vol. 27, 3/4 (1989), se pri ljudeh samo R-(-)-enantiomer pretvori v S-(+)-enatiomer, pri čemer se pretvori le okrog tretjina R-(-)-enatiomera.
V literaturi je več opisov prednosti S-(+)-ibuprofena glede na racemni ibuprofen. Iz EP-B1-267,321 so znana zdravila v obliki tablet ali kapsul, ki vsebujejo ibuprofen samo v optično aktivni obliki s počasnejšim sproščanjem. V WO 89/00421 so opisane metode za povečanje analgetskega odgovora v organizmih sesalcev z S-(+)enantiomerom ibuprofena. Farmacevtski pripravek za zdravljenje vročine in vnetij ter za lajšanje bolečin, ki vsebuje natrijevo sol S-(+)-ibuprofena, je opisan v WO 92/20334. V US 5,100,918 je opisana metoda za zdravljenje sončnih opeklin z S-(+)ibuprofenom.
Opisane so tudi kombinacije optično aktivnega ibuprofena z drugimi optično aktivnimi snovmi. Tako je v WO 92/05783 opisana kombinacija z antihistaminskimi sredstvi, v WO 92/17177 je opisana kombinacija s sredstvi, ki zavirajo kašelj, in s sredstvi, ki pospešujejo izkašljevanje, v WO 92/17171 pa je opisana kombinacija s simpatomimetičnimi sredstvi.
Tako ibuprofen kot ibuproksam sta v vodi zelo slabo topna, kar vpliva na hitrost in obseg absorpcije iz gastrointestinalnega trakta ter na biološko uporabnost po peroralni aplikaciji.
Inkluzijski kompleksi s ciklodekstrini so znani iz obsežne literature, kot je npr. J. Szejtli, Cyclodextrins and their Inclusion Complexes, Akademiai Kiado, Budapest, 1982, in J. Szejtli, Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publishers, 1988. Ciklodekstrini so ciklične spojine, ki sestoje iz 6,7 ali 8 glukopiranoznih enot, povezanih z a-l,4-glikozidnimi vezmi. Karakterizira jih cilindrična struktura in posebna razporeditev hidroksilnih skupin, pri čemer je zunanja površina ciklodestrinskega obroča hidrofilna, kar zagotavlja topnost v vodi, medtem ko je njegova notranja površina lipofilna, kar omogoča drugim molekulam, znanim kot gostujoče molekule, ali njihovim delom, ki so manj polarni kot voda (hidrofobne molekule) in so primernih dimenzij, da se vežejo v lipofilno vdolbino notranjega dela cilindrične ciklodekstri- nove molekule in tvorijo inkluzijski kompleks.
Inkluzijski kompleks S-(+)-ibuprofena s ciklodekstrinom in/ali njegovimi derivati, postopek za njegovo pripravo ter uporaba v farmacevtskih formulacijah so opisani v WO 92/09308. Navedene so boljše karakteristike raztapljanja ibuprofena, vezanega v kompleks s ciklodekstrinom, zmanjšan nezaželen vonj, okus in vpliv na sluznično membrano ter boljša biološka uporabnost.
Prednosti vezave snovi v inkluzijski kompleks s ciklodekstrinom so znane tudi pri drugih aktivnih snoveh. Tako je v US 4,603,123 opisan inkluzijski kompleks piroksikama z /3-ciklodekstrinom ter njegove prednosti: štirikrat večja topnost, povečana terapevtska aktivnost skupaj z manjšim vplivom na želodčno sluznico, večji terapevtski indeks, nivo aktive snovi v plazmi je večji in se pojavi kmalu po aplikaciji. V US 5,079,237 je opisan inkluzijski kompleks nikardipina ali njegove soli z /3-ciklodekstrinom. Navedene so boljše karakteristike hitrosti in obsega raztapljanja ter dvakrat boljša biološka uporabnost, medtem ko ni opazna razlika v toksičnosti med nikardipin hidrokloridom, vezanim v kompleks, in prostim nikardipin hidrokloridom.
Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama z /3-ciklodekstrinom je opisan v US 4,952,565, kjer so navedene bistvene fizikokemijske in farmakokinetične lastnosti kompleksa ibuproksama z /3-ciklodekstrinom glede na nekompleksiran ibuproksam: z vezavo ibuproksama v ciklodekstrinovo molekulo se znatno poveča topnost v vodi, inkluzijski kompleks je manj toksičen kot sam ibuproksam, kompleksiranje signifikatno poveča hitrost raztapljanja, absorpcijska konstanta kompleksa je večja kot konstanta komercialnega preparata tablet Ibudros®, relativna biološka uporabnost kompleksa je za 100 % večja kot za standarden preparat tablet Ibudros®, statistično signifikantne razlike se kažejo v časih, potrebnih za dosego maksimalnih koncentracij, in v povprečnih plazemskih koncentracijah, ista aktivnost se doseže s polovično dozo ibuproksama.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Osnova izuma je naloga, da bi prevedli racemni ibuproksam in optično aktivni S-(+)-ibuproksam v obliko, ki je v vodi bolj topna, kar bi omogočilo pripravo galenskih oblik z izboljšanimi farmakološkimi lastnostmi. Zlasti je bil cilj izuma pripraviti inkluzijske komplekse derivatov /3-ciklodekstrinov z optično aktivnim S-(+)-ibuproksamom z veliko čistoto ter S-(+)-ibuproksam, ki imajo nižjo toksičnost, boljše protivnetno delovanje in boljšo vodotopnost kot prosta racemna oblika ibuproksama.
Ta smoter dosežemo z vezavo racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)ibuproksama v strukturo derivatov ciklodekstrinovih molekul. Tako dobimo nove inkluzijske komplekse v obliki belega prahu.
Prvi predmet izuma je torej inkluzijski kompleks racemne 2-(4-izobutilfenil)propionhidroksamske kisline in optično aktivne S-(+)-2-(4-izobutilfenil)-propionhidroksamske kisline (ibuproksama) s formulo
z derivati ciklodekstrinov in v primeru optično aktivne S-(+)-2-(4-izobutilfenil)propiohidroksamske kisline tudi z /3-ciklodekstrinom samim.
Za pripravo inkluzijskih kompleksov v smislu izuma lahko uporabimo α-ciklodekstrin, /3-ciklodekstrin in γ-ciklodekstrin, prednostno /3-ciklodekstrin, ter njihove hidrofilne in hidrofobne derivate. Kot hidrofilne derivate ciklodekstrinov lahko uporabimo vse znane tovrstne spojine, kot so heksakis (2,3,6-tri-O-metil)-aciklodekstrin (okrajšano TRIMEA), heptakis-(2,6-di-O-metil)-/3-ciklodekstrin (okrajšano DIMEB), monometil-/3-ciklodekstrin, metil-j8-ciklodekstrin (okrajšano RAMEB), heptakis-(2,3,6-tri-O-metil)-j8-ciklodekstrin (okrajšano TRIMEB), hidroksietil-/3-ciklodekstrin, hidroksipropil-/3-ciklodekstrin, razvejani derivati /3-ciklodekstrina, kot so glukozil-/3-ciklodekstrin, dimaltozil-j3-ciklodekstrin, diglukozil-jS-ciklodekstrin, sukcinil-jS-ciklodekstrin in drugi. Kot hidrofobne derivate /3-ciklodekstrinov lahko uporabimo vse znane tovrstne spojine, kot so heptakis(2,3,6-tri-O-acetil)-/3-ciklodekstrin (okrajšano triacetil-j3-CD), heptakis-(2,6-di-Oetil)-/3-ciklodekstrin (okrajšano DE-/3-CD), heptakis-(2,3-di-O-etil)-/3-ciklodekstrin, heptakis-(2,3,6-tri-O-etil)-/3-ciklodekstrin (okrajšano TE-/3-CD), O-karboksimetil-Oetil-/3-ciklodekstrin, heptakis-2,6-di-O-pentil-/3-ciklodekstrin, heptakis-2,3,6-tri-Opentil-/3-ciklodekstrin, heptakis-(3-O-acetil-2,6-di-O-pentil)-/3-ciklodekstrin in drugi.
Nadalje lahko za pripravo inkluzijskega kompleksa uporabimo hidrofilne dihidroksialkilne polimerne derivate ciklodekstrina, ki so polimeri ciklodekstrina, ali ionske ciklodekstrinske polimere, kot so npr. aminoalki^Cj-Cj)-, ali dialkil(C1-C3)aminoalki^Cj-C^-substituirani polimeri.
Inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)ibuproksama z derivati /3-ciklodekstrina in v primeru optično aktivnega S-(+)ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim so nove, v literaturi še ne opisane spojine.
Optično aktiven S-(+)-ibuproksam visoke čistote pripravimo iz tržnega S-(+)ibuprofena čistote 99,4 % (firma Ethyl Corporation) tako, da najprej v metanolu pri temperaturi okoli 30°C pripravimo metilester S-(+)-ibuprofena, ki ga nato s hidroksilamin hidrokloridom pri temperaturi okoli 0°C pretvorimo v S-(+)-ibuproksam. Odstotek optične čistote se v teku reakcije ne spremeni, tako da smo za pripravo inkluzijskih kompleksov z /3-ciklodekstrinom ter z njegovimi derivati uporabili 99,4 % S-(+)-ibuproksam. .
Ta postopek je tudi predmet izuma.
Optično aktiven S-(+)-ibuproksam visoke čistote lahko pripravimo iz tržnega S-(+)ibuprofena s čistoto 99,4 % (firma Ethyl Corporation) tudi tako, da S-(+)-ibuprofen v organskem topilu presnovimo v anhidrid S-( + )-ibuprofena (bis-[2-(47 izobutilfenil)-propionska kislinaj-anhidrid) pri temperaturi okoli 30°C v skladu s postopkom, opisanim v EP-A-0203379, ki ga nato pri sobni temperaturi presnovimo s hidroksilaminom v organskem topilu, kot npr. diklormetanu, kloroformu in acetonitrilu, v S-(+)-ibuproksam. Tudi pri tej reakciji se odstotek optične čistote ne spremeni.
Ta postopek je tudi predmet izuma.
Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom pripravimo tako, da v vrelo vodno raztopino /3-ciklodekstrina dodamo S-(+)ibuproksam ter po končani reakciji neraztopljeni ibuproksam odfiltriramo, filtrat ohladimo in izoliramo pri tem izločeni kompleks. Reakcija lahko poteka namesto v vodnem mediju tudi v vodno metanolnem mediju, kjer pri temperaturi okoli 70°C raztopimo /3-ciklodekstrin v vodi, dodamo metanolno raztopino S-(+)-ibuproksama ter po končani reakciji odparimo topilo, nato pa nastali inkluzijski kompleks izoliramo in posušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C.
Ta postopek je tudi predmet izuma.
Inkluzijske komplekse racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)ibuproksama s hidrofilnimi derivati /3-ciklodekstrina pripravimo tako, da k alkoholni, kot npr. metanolni raztopini hidrofilnega derivata /3-ciklodekstrina pri sobni temperaturi dodamo racemni ibuproksam ali njegov S-(+)-enantiomer ter po končani presnovi izoliramo nastali inkluzijski kompleks. Reakcija lahko poteka tudi v vodnem mediju, kjer hidrofilni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v vodi, raztopino segrejemo na temperaturo okoli 70°C, dodamo racemni ibuproksam ali njegov S-(+)enantiomer in močno mešamo. Nastalo raztopino zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo.
Ta postopek je tudi predmet izuma.
Inkluzijske komplekse racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)ibuproksama s hidrofobnimi derivati /3-ciklodekstrina pripravimo tako, da hidrofobni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v organskem topilu, nato med mešanjem pri sobni temperaturi dodamo racemni ali optično aktiven ibuproksam. Po končanem mešanju nastalo bistro raztopino uparimo v vakuumu pri temperaturi 40°C ter ostanek izoliramo in sušimo v vakuumskem sušilniku do suhega želenega produkta pri sobni temperaturi. Kot organsko topilo lahko uporabimo aceton, etilacetat, diklorometan, kloroform ter druga topila. Lahko uporabimo tudi zmes organskega topila z vodo (npr. zmes acetona/vode). V tem primeru hidrofobni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v organskem topilu pri temperaturi okoli 40°C in nato dodamo racemni ali optično aktiven ibuproksam ter med močnim mešanjem še vodo. Nastalo raztopino ohladimo na temperaturo med 0 in 5°C. Izločeno oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C.
Ta postopek je tudi predmet izuma.
Dobitek je v obeh primerih tako za inkluzijske komplekse derivatov /3-ciklodekstrina z racemnim kot tudi z optično aktivnim ibuproksamom, visok, t.j. večji od 94 %.
Inkluzijski kompleksi racemnega in optično aktivnega ibuproksama z derivati /3-ciklodekstrina in v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom lahko nastanejo v razmerju 1:5 in 5:1, prednostno v razmerju 1:2 do 2:1.
Izum se nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama ali optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z derivati ciklodekstrinov, v primeru optično aktivnega S-(+)ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim, skupaj z običajnim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ter drugimi pomožnimi sredstvi. Za zagotavljanje sistemskega delovanja ibuproksama so možni naslednji načini aplikacije: peroralna, rektalna, transnazalna, transbukalna, transdermalna, parenteralna, v primernih oblikah zdravil, kot so npr. tablete, kapsule, dražeje, v oblikah, kot so npr. retardne oblike, šumeče, disperzijske, gastrorezistentne oblike, sirupi, suspenzije, raztopine, svečke, mazila, geli, emulzije, injekcije, infuzije itd. Tablete so lahko tudi lakirane, pri čemer uporabimo običajni postopek za nanos lakirne obloge na površino tablet z metodo razprševanja. Za zagotavljanje lokalnega delovanja ibuproksama so možni naslednji načini aplikacije: dermalna, okularna, vaginalna, v primernih oblikah zdravil, kot so npr. kreme, mazila, geli, raztopine in suspenzije, očesna mazila, očesne kapljice, vagitoriji itd. Ti pripravki vsebujejo poleg učinkovine še farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi v njihovih optimalnih koncentracijah, kot so npr. nosilci, stabilizatorji, konzervansi, barvila, itd. Pripravke izdelamo po znanih metodah, specifičnih za določeno obliko zdravila.
Nadalje se izum nanaša tudi na farmacevtske pripravke, ki vsebujejo terapevtsko učinkovito količino optično aktivnega S-(+)-ibuproksama skupaj z običajnim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ter drugimi pomožnimi sredstvi.
Izum se nanaša tudi na uporabo optično aktivnega S-(+)-ibuproksama ter novih inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)ibuproksama z derivati ciklodekstrinov ter v primeru optično aktivnega S-(+)ibuproksama z /3-ciklodekstrinom samim kot zdravila ter na njihovo uporabo pri zdravljenju vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničimer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMER 1
Priprava S-(+)-ibuproksama
Optično aktiven S-(+)-ibuproksam lahko pripravimo na dva načina:
a) 5,0 g (0,047 molov) S-(+)-ibuprofena stresemo v 35 ml metanola, dodamo 1 ml koncentrirane žveplove kisline in reakcijsko zmes segrevamo 3 ure pri temperaturi refluksa rekacijske zmesi. Nato jo uparimo v vakuumu pri temperaturi 30°C do suhega. Dobimo 5,1 g metilestra S-(+)-ibuprofena.
4,7 g (0,068 molov) hidroksilamin hidroklorida prelijemo z 38 ml metanola in ohladimo na temperaturo 0°C. Počasi dodajamo 13 ml metanolne raztopine natrijevega hidroksida (1,7 g NaOH/13 ml metanola), 5,1 g metilestra S-(+)-ibuprofena in mešamo 4 ure pri temperaturi 20°C. Reakcijsko zmes uparimo v vakuumu pri temperaturi 30°C do suhega. Nato dodamo 70 ml demineralizirane vode. Reakcijsko zmes nevtraliziramo z 20 %-no vodno raztopino klorovodikove kisline do vrednosti pH 6. Produkt odfiltriramo, filtrat pa posušimo v vakuumu pri temperaturi do 30°C. Produkt izkristaliziramo najprej iz zmesi metanola/vode in nato še iz zmesi petroletra/acetona. Dobimo 4,5 g S-(+)-ibuproksama v obliki belega prahu, ki se tali pri temperaturi 119 do 121°C.
b) 2,3 g (0,011 molov) S-(+)-ibuprofena raztopimo v 15 ml diklorometana, nato dodamo 1,15 g Ν,Ν’-dicikloheksilkarbodiimida (DCC). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri temperaturi 30°C, nato jo filtriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Dobimo 2,19 g (100 %) anhidrida S-(+)-ibuprofena v obliki oljnega produkta.
g (0,005 molov) anhidrida S-(+)-ibuprofena raztopimo v 10 ml diklorometana in dodamo 0,18 g (0,0055 molov) hidroksilamina. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, nato v vakuumu topilo odparimo, ostanek prelijemo s 15 ml petroletra in mešamo 2 uri. Izločeni produkt odfiltriramo in speremo s petroletrom. Dobimo 1,13 g (92 %) S-(+)-ibuproksama v obliki belega prahu, ki se tali pri temperaturi 119 do 121°C.
Specifična sučnost:
[a]23^ (etanol abs., 0,30) = + 44,4°
IR- in NMR- spekter S-(+)-ibuproksama ustrezata spektroma racemnega ibuproksama.
Slika 1 prikazuje IR-spekter racemnega ibuproksama in S-(+)-ibuproksama.
Sliki 2A in 2B prikazujeta NMR-spekter racemnega ibuproksama in S-(+)-ibuproksama.
PRIMER 2
Priprava inkluzijskega kompleksa optično aktivnega S-( + )-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v vodnem mediju
1,135 g (1,0 mmola) /3-ciklodekstrina in 10 ml vode segrejemo do temperature vrelišča. V vrelo raztopino dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama in močno mešamo 2 minuti. Neraztopljeni S-(+)-ibuproksam odfiltriramo ter filtrat med mešanjem ohladimo na temperaturo med 0 in 5°C. Izločeni kompleks odsesamo in posušimo v vakuumu pri temperaturi okoli 40°C. Dobimo 1,28 g (94,4 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23^ nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 2.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama//3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 3Ain 3B).
NMR-spekter:
V ^-NMR spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenil12 nem obroču.
Na sl. 4 je prikazan NMR-spekter kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v zmesi topil (metanol/voda v razmerju 5:20)
1,135 g (1,0 mmol) /3-ciklodekstrina raztopimo v 20 ml vode pri temperaturi okoli 70°C. Med mešanjem dodajamo raztopino 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama v 5 ml metanola. Pri temperaturi 70°C mešamo še 5 minut, ko topili odparimo. Nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi okoli 40°C. Dobimo 1,26 g (92,9 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v vodnem mediju.
PRIMER 3
Priprava inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama z metil-jS-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama dodamo k raztopini 1,31 g (1,0 mmol) metil-/3-ciklodekstrina v 10 ml metanola. Nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri tempeaturi 40°C. Dobimo 1,51 g (98,6 %) inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/metil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 5Ain 5B).
NMR-spekter:
V ^-NMR-spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 6 je prikazan NMR-spekter kompleksa racemnega ibuproksama z metil-/3ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1,0 mmol) metil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 10 ml vode. Nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in dodamo 0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama. Močno mešamo še 5 minut. Raztopino zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,48 g (96,7 %) inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v metanolnem mediju.
PRIMER 4
Priprava inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z metil-jS-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama dodamo k raztopini 1,31 g (1,0 mmol) metilβ-ciklodekstrina v 10 ml metanola. Nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C. Dobimo 1,51 g (98,6 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 2.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/metil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl.7Ain 7B).
NMR-spekter:
V ^-NMR spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 8 je prikazan NMR-spekter kompleksa S-(+)-ibuproksama z metil-jS-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1,0 mmol) metil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 30 ml vode. Nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in ji dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama ter močno mešamo še 15 minut. Raztopino nato zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,33 g (86,9 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v metanolnem mediju.
PRIMER 5
Priprava inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksipropil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama dodamo k raztopini 1,38 g (1,0 mmol) hidroksipropil-/3-ciklodekstrina v 10 ml metanola ter nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C. Dobimo 1,57 g (98,1 %) inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/hidroksipropil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 9A in 9B).
NMR-spekter:
V ^-NMR spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 10 je prikazan NMR-spekter kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1,0 mmol) hidroksipropil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 40 ml vode ter nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in dodamo 0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama. Močno mešamo še 15 minut in nato raztopino filtriramo. Filtrat zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,40 g (87,4 %) inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v metanolnem mediju.
PRIMER 6
Priprava inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksipropil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama dodamo k raztopini 1,38 g (1,0 mmol) hidroksipropil-^S-aklodekstrina v 10 ml metanola ter nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C. Dobimo 1,56 g (97,4 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [aj23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 2.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/hidroksipropil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 11A in 11B).
NMR-spekter:
V ^-NMR spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 12 je prikazan NMR-spekter kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksipropil/3-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1,0 mmol) hidroksipropil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 40 ml vode. Nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in ji dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)17 ibuproksama. Močno mešamo še 15 minut in raztopino filtriramo. Filtrat zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,49 g (93,1 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksipropil-j3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v metanolnem mediju.
PRIMER 7
Priprava inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksietil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama dodamo k raztopini 1,44 g (1,0 mmol) hidroksietiljS-ciklodekstrina v 10 ml metanola ter nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C. Dobimo 1,58 g (95,1 %) inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksietil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [«j23^ nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/hidroksietil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 13A in 13B).
NMR-spekter:
V XH-NMR spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 14 je prikazan NMR-spekter kompleksa racemnega ibuproksama s hidroksietil-)S-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1)θ mmol) hidroksietil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 40 ml vode. Nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)ibuproksama. Močno mešamo še 15 minut in nato raztopino filtriramo. Filtrat zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,53 g (92,1 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksietil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v vodnem mediju.
PRIMER 8
Priprava inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksietil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v metanolnem mediju
0,221 g (1,0 mmol) S-(+)-ibuproksama dodamo k raztopini 1,44 g (1,0 mmol) hidroksietil-/3-ciklodekstrina v 10 ml metanola ter nastalo raztopino mešamo še 5 minut pri sobni temperaturi. Metanol nato odparimo in nastali kompleks sušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C. Dobimo 1,57 g (94,5 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksietil-j3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 2.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/hidroksietil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 15A in 15B).
NMR-spekter:
V ^-NMR-spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 16 je prikazan NMR-spekter kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksietil-/3ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v vodnem mediju
1,31 g (1,0 mmol) hidroksietil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 40 ml vode. Nastalo raztopino segrejemo na temperaturo 70°C in dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)ibuproksama. Močno mešamo Še 15 minut in nato raztopino filtriramo. Filtrat zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo. Dobimo 1,52 g (91,5 %) inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s hidroksietil-/3-ciklodekstrinom v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v metanolnem mediju.
PRIMER 9
Priprava inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama s triacetil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v organskem topilu
2,018 g (1,0 mmol) triacetil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 10 ml acetona ter raztopini med mešanjem pri sobni temperaturi dodamo 0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama. Mešamo še 5 minut, nato bistro raztopino uparimo v vakuumu pri temperaturi 40°C in ostanek posušimo v vakuumskem sušilniku do suhega produkta pri sobni temperaturi. Dobimo 2,23 g (99,6 %) naslovnega kompleksa v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1, ki vsebuje 9,6 % ibuproksama.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [«]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 1.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/triacetil-jS-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 17Ain 17B).
NMR-spekter:
V xH-NMR-spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 18 je prikazan NMR-spekter kompleksa racemnega ibuproksama s triacetil/3-ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v zmesi topil (aceton/voda v razmerju 1:1)
2,018 g (1,0 mmol) triacetil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 3 ml acetona pri temperaturi 40°C, nato dobljeni raztopini med mešanjem dodajamo 0,221 g (1,0 mmol) racemnega ibuproksama. Nastali bistri raztopini med močnim mešanjem dodamo še 5 ml vode, jo ohladimo na temperaturo 0 do 5°C in izločeno oborino odfiltriramo, posušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C in dobimo naslovni kompleks.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v organskem topilu.
PRIMER 10
Priprava inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama s triacetil/3-ciklodekstrinom
a) Potek postopka v organskem topilu
2,018 g (1,0 mmol) triacetil-/3-ciklodekstrina raztopimo 10 ml acetona ter dobljeni raztopini med mešanjem pri sobni temperaturi dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)ibuproksama. Nato mešamo še 5 minut, ko bistro raztopino uparimo v vakuumu pri temperaturi 40°C ter ostanek sušimo v vakuumskem sušilniku do suhega produkta pri sobni temperaturi. Dobimo 2,22 g (99,2 %) naslovnega kompleksa v obliki belega prahu v molskem razmerju 1:1, ki vsebuje 9,8 % S-(+)-ibuproksama.
Podatki o dobitku reakcije, vsebnosti ibuproksama v kompleksu (teoretični in eksperimentalno določeni - spektrofotometrična določitev pri valovni dolžini 220 nm) ter specifični sučnosti [a]23Na nastalega kompleksa so zbrani v tabeli 2.
Diferenčna dinamična kalorimetrija (DSC termogram):
V krivulji dobljenega produkta ne zasledimo endotermnega prehoda za tališče, značilnega za fizikalno zmes ibuproksama/triacetil-/3-ciklodekstrina pri temperaturi 120 do 130°C (sl. 19Ain 19B).
NMR-spekter:
V ^-NMR-spektru naslovnega kompleksa v DMSO-D6 raztopini opazimo naslednjo spremembo v ibuproksamskem delu:
- pri 7,19-7,25 ppm se v višje polje premakne signal za resonance protonov v fenilnem obroču.
Na sl. 20 je prikazan NMR-spekter kompleksa S-(+)-ibuproksama s triacetil-/3ciklodekstrinom.
b) Potek postopka v zmesi topil (aceton/voda v razmerju 1:1)
2,018 g (1,0 mmol) triacetil-/3-ciklodekstrina raztopimo v 3 ml acetona pri temperaturi 40°C, nato raztopini med mešanjem dodamo 0,221 g (1,0 mmol) S-(+)ibuproksama. Bistri raztopini med močnim mešanjem dodamo 5 ml vode, raztopino ohladimo na temperaturo 0 do 5°C. Izločeno oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri temperaturi 40°C, da dobimo naslovni kompleks.
Diferenčna dinamična kalorimetrija in NMR-spekter sta pokazala enake rezultate kot pri postopku priprave inkluzijskega kompleksa v organskem topilu.
TABELA 1: Dobitek reakcije, vsebnost ibuproksama v kompleksu ter Specifična sučnost za inkluzijski □
Ό
L, (D
S
N
CO
C, >
o c
•H
SL,
P n
id <d •σ o
•—i id •rd o
I
P cO >
•H
C,
4)
Ό
S •H c
>o
N
CO
C,
Ή
C
CO
Sm
X)
N
O co
SL, <d ·>->
2«;
□ SO •H SL, -P n id <d Ό O 1—I id ‘H O I
I •H
-P (U
O co •H
SL,
P
H
L·
CL
C <V
N
CO
SL,
CO
CO id
O u
cl □
XI □
•“J •H
Ό
CD ε
ε (D c <—< o c
C
O
-P (D
O cO
CD id ·<-)
CD -H P O H
XI <0 O (D^ Ό ίΛ <0 bO
CD (D
O cO t,
CO id CD <—( CL ε
o id
| P | 2* | |
| (D | CL | |
| ε | O | |
| P | ||
| > | CO | |
| O | ||
| CO | CL | |
| id | ||
| CL | N | |
| O | •H | |
| P | trt | |
| CO | H | co ε |
| o | P | id 3 |
| CL | CO | (D CO |
| P | P id | |
| id | P | CL O |
| CD | 3 | ε u |
| P | N | 0 Cl |
| O | CD | id 3 |
| CL, | SL, | P |
| Ή P |
id n
··->
•H
N □
P
-X
C
M
| in r* | m | 00 | cn |
| m | m | o\ |
| P | '— | LO | |
| T— | |||
| & | in cn | 00 o | cn cn |
O O O m m en
TABELA 2: Dobitek reakcije, vsebnost ibuproksaraa v kompleksu ter specifična sučnost za inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z različnimi derivati fy-ciklodekstrinov v razmerju 1:1.
Potek postopka v metanolnem mediju, razen v primeru ftč-ciklodekstrina, kjer je medij voda,
-P rt
O
C >rt rt rt c
>o d
H rt rt
O.
rt
O O O
O
| • | • | ♦ | ||
| σ\ | * | rt | n | rt |
| CM | n | 40 | 40 | £> |
| 40 | rt | rt | rt | |
| O | rt _J | r—i | i—1 | i—1 |
| Ή | o | o | 0 | |
| o | C | c | c | c |
| CM | rt | rt | rt | rt |
| X | P | P | -P | -P |
| rt | rt | rt | rt | |
| See* | ||||
| o | o | 0 | o | o |
| cO | C\l | cn | ||
| •k | •k | ·<. | •k | rs |
| m | m | m | c* | ΠΊ |
| m | m | r— | o | r— |
| »- | r— | < | ||
| + | + | + | + | + |
| O | LTi | M0 | co |
| •k | *k | rs | rs |
| m | m | m | cn |
c o
-P rt o
rt •r-j •H
Ό rt e
rt
Ό
L, rt
Ό .X c
•H g
P n
rt
Ό
O rH •H rt
I •H
P rt o
rt •H
L.
P
C
O.
u rt
P
| 44 n o c jQ rt n 6 | > |
| rt | g |
| c | rt 3 |
| >o | ra ra |
| •P | 04 04 |
| P | O rt |
| rt | C. r-l |
| L, | cu o. |
| O | 3 ε |
| rt | 40 O |
| 4J | •H 6! |
rt
P •H
O
Ό
n rt t rt
CU E S rt O rt 04 04 o
H C. 04 O. n 3 Ό 40 •H Ή N I 3
Ή + cV
M CO m m ό p· m oo cr\ m m cr.
PRIMER 11
Topnost v vodi
Suspenzijo s koncentracijo 200 mg inkluzijskega kompleksa racemnega ali optično aktivnega S-(+)-ibuproksama na 10 ml vode in s pH 5,8 mešamo 1 uro (500 obr/min) pri sobni temperaturi. Nato vzorec filtriramo skozi filter papir (modri trak) ter razredčimo z absolutnim etanolom. Koncentracijo ibuproksama določimo spektrofotometrično pri valovni dolžini 220 nm in pri sobni temperaturi.
TABELA 3: Topnost ibuproksama v vodi
| Topnost racemnega ibuproksama | 0,11 mg/ml |
| inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama | topnost (mg/ml) |
| z metil-/3-ciklodekstrinom s hidroksietil-/3-ciklodekstrinom s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom s triacetil-/3-ciklodekstrinom | 2,8 2,8 2,5 0,4 |
| Topnost S-(+)-ibuproksama | 0,2 (mg/ml) |
| inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama | topnost (mg/ml) |
| z /3-ciklodekstrinom z metil-/3-ciklodekstrinom s hidroksietil-/3-ciklodekstrinom s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom s triacetil-/3-ciklodekstrinom | 2,6 2,5 2,5 2,0 0,4 |
Kot je razvidno iz zgornjih podatkov, se topnost ibuproksama znatno poveča z vezavo njegove molekule v ciklodekstrinski kompleks. Ni opazne razlike v topnosti med posameznimi hidrofilnimi derivati, je pa topnost ibuproksama večja v primeru hidrofilnih derivatov kot v primeru hidrofobnih derivatov /3-ciklodekstrinov.
PRIMER 12
Akutna toksičnost
Pri toksikološkem vrednotenju smo ugotavljali akutno toksičnost S-(+)-ibuprofena, S-(+)-ibuproksama ter inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom. Vsebnost S-(+)-ibuproksama v kompleksu je bila 14,4 %. V poizkusu smo uporabili miši obeh spolov soja Han-NMRI, težke 19 do 24 g, ter podgane ženskega spola soja Han-WISTAR, težke 220 do 250 g. Učinkovine smo suspendirali v arašidovem olju ter aplicirali peroralno. Volumen aplicirane suspenzije je znašal 0,2 ml/20 g telesne teže pri miših ter 0,2 ml/200 g telesne teže pri podganah. Pred poizkusom smo živali stradali 24 ur, po aplikaciji pa so imele vodo in hrano ad libitum. Rezultati testiranja so zbrani v tabeli 4.
TABELA 4: Akutna toksičnost izbranih substanc po peroralni aplikaciji
1. Miši moškega spola
| Snov | št. živali v skupini | doza mg/kg | % pogina v 24 urah | % pogina po 15 dneh | ld50 mg/kg |
| S-(+)-ibuprofen | 10 | 2000 | 0 | 30 | > 2000 |
| S-(+)-ibuproksam | 10 | 2000 | 0 | 0 | > 2000 |
| kompleks S-(+)-ibu- | 10 | 2000 | 0 | 0 | > 2000 |
| proksama z /3-ciklo- | |||||
| dekstrinom |
2. Miši ženskega spola
| Snov | št. živali v skupini | doza mg/kg | % pogina v 24 urah | % pogina po 15 dneh | ld50 mg/kg |
| S-(+)-ibuprofen | 10 | 1000 | 10 | 10 | >2000 |
| S-(+)-ibuprofen | 10 | 2000 | 10 | 10 | >2000 |
| S-(+)-ibuproksam | 10 | 2000 | 0 | 0 | >2000 |
| kompleks S-(+)-ibuprok- | 10 | 1000 | 0 | 0 | >2000 |
| sama z /3-ciklodekstrinom | 10 | 2000 | 0 | 0 | >2000 |
3. Podgane ženskega spola
| Snov | št.živali | doza % pogina | % pogina | LD50 |
| v skupini | mg/kg v 24 urah | po 15 dneh | mg/kg | |
| S-(+)-ibuprofen | 6 | 1000 0 | 83,3 | <1000 |
| S-(+)-ibuproksam | 6 | 1000 0 | 50 | -1000 |
| kompleks S-(+)-ibuprok- | 6 | 2000 0 | 0 | >2000 |
sama z /3-ciklodekstrinom
Iz zgornje tabele je razvidno, da je akutna toksičnost S-(+)-ibuprofena pri vseh testiranih živalih večja od akutne toksičnosti S-(+)-ibuproksama ne glede na to, ali je prost ali pa vezan v kompleks z /3-ciklodekstrinom. Pri dozi 2000 mg/kg S-(+)ibuprofena pogine v 15 dneh 30 % miši moškega spola in nobena žival pri dozi 2000 mg/kg S-(+)-ibuproksama ali inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom. Pri dozi 2000 mg/kg S-(+)-ibuprofena pogine v 15 dneh 10 % miši ženskega spola ter spet nobena žival pri dozi 1000 mg/kg ali 2000 mg/kg S-(+)ibuproksama ali inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom.
Razlika v akutni toksičnosti med prostim S-( + )-ibuproksamom in S-(+)ibuproksamom, vezanim v inkluzijski kompleks z /3-ciklodekstrinom, se pokaže pri podganah, ki so bolj občutljive za testne snovi. Pri dozi 1000 mg/kg S-(+)-ibuprofena pogine po 15 dneh 83,3 % živali, pri dozi 1000 mg/kg S-(+)-ibuproksama pogine po dneh 50 % živali, medtem kot tudi pri povečani dozi 2000 mg/kg S-(+)ibuproksama, vezanega v inkluzijski kompleks z /3-ciklodekstrinom, ne pogine nobena žival.
Primerjalna analiza toksikoloških rezultatov različnih testnih živali kaže, da so podgane veliko bolj občutljive na ibuprofen kot miši, vendar pa enako na ibuproksam kot miši. Srednja smrtna doza (LD50) za S-(+)-ibuprofen za miši obeh spolov pri peroralni aplikaciji je večja od 2000 mg/kg, za podgane ženskega spola pa manjša od 1000 mg/kg. Srednja smrtna doza za S-(+)-ibuproksam za miši obeh spolov pri peroralni aplikaciji je večja od 2000 mg/kg, za podgane ženskega spola pa približno 1000 mg/kg. Srednja smrtna doza za inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom je za miši obeh spolov in za podgane ženskega spola večja od 2000 mg/kg.
Po peroralni apalikaciji S-(+)-ibuprofena mišim moškega spola v dozi 2000 mg/kg pogine v 48 urah 30 % živali, medtem ko pri miših ženskega spola pri 1000 mg/kg in pri dozi 2000 mg/kg pogine že v prvih 24 urah 10 % živali. Pri podganah ženskega spola po peroralni aplikaciji ibuprofena v dozi 1000 mg/kg pogine kar 83,3 % živali v roku 6 dni.
Po peroralni aplikaciji S-(+)-ibuproksama pri miših obeh spolov pri dozi 2000 mg/kg v 15 dneh ne pogine nobena žival, medtem ko pri podganah ženskega spola v enaki dozi pogine 50 % testiranih živali v roku 15 dni.
Po peroralni aplikaciji inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama ne pogine nobena testna žival, ne glede na dozo, ki je 1000 mg/kg ali 2000 mg/kg.
Iz gornjih podatkov je razvidno, daje inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)ibuproksama manj toksičen kot sam S-(+)-ibuproksam, kije hkrati manj toksičen od S-(+)-ibuprofena, kar je tudi prednostni cilj tega izuma.
PRIMER 13
Protivnetno delovanje
Protivnetno delovanje smo merili in vitro z inhibicijo encima ciklooksigenaze ter in vivo z inhibicijo edema, povzročenega s karageninom.
1. Določanje protivnetnega delovanja s testi in vitro
Encim ciklooksigenaza metabolizira proces nastanka prostaglandinov in tromboksana iz arahidonske kisline. Prostaglandini so odgovorni za nastanek vnetja. Z inhibicijo tega encima se zmanjša njihova količina, s tem pa se tudi zavre proces vnetja. Inhibicijo nastajanja prostaglandinov merimo s koncentracijo snovi (inhibitorja), ki zmanjša učinkovitost encima ciklooksigenaze za 50 %.
Encim ciklooksigenazo inkubiramo z 0,152 g/1 arahidonske kisline 1 minuto in pol pri temperaturi 27°C brez ali z testno snovjo. Analizo zaključimo z dodatkom triklorocetne kisline, ciklooksigenazno aktivnost pa izmerimo spektrofotometrično pri valovni dolžini 532 nm.
TABELA 5: Inhibicija encima ciklooksigenaze
| Snov | ic50 | jakost delovanja |
| (±)-ibuproksam | 8,3 x IO'5 | 1 |
| S-(+)-ibuprofen | 4,9 xl0'5 | 1,7 |
| S-(+)-ibuproksam | 4,7 xl0'5 | 1,8 |
kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom
IC5Q: inhibitorska koncentracija, ki zavre aktivnost encima ciklooksigenaze za 50 % jakost delovanja: je preračunana glede na delovanje racemnega ibuproksama.
2. Določanje protivnetnega delovanja s testi in vivo
Podganam, ki so stradale preko noči, damo 100 mg/kg testne snovi 1 uro pred injiciranjem 0,1 ml 1 %-ne suspenzije karagenina. Inhibicijo nastalega edema merimo 3 ure po injiciranju karagenina.
TABELA 6: Merjenje protivnetnega delovanja in vivo pri dozi 100 mg/kg aktivne snovi in peroralni aplikaciji
Snov protivnetno delovanje
S-(+)-ibuproksam 37 kompleks S-(+)-ibuproksama 75 z /3-ciklodekstrinom
Rezultati merjenja protivnetne aktivnosti in vitro kažejo, da ima S-(+)-enantiomer ibuproksama 1,8-krat večjo protivnetno aktivnost kot racemna oblika. Merjenje in vivo protivnetnega delovanja kaže, da ima inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom tudi 2-krat močnejše protivnetno delovanje kot prost optično aktiven S-(+)-enantiomer.
Iz gornjih podatkov je razvidno, da ima inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom večje protivnetno delovanje kot prost optično aktiven S-(+)-ibuproksam, ki pa ima hkrati večje protivnetno delovanje kot prost racemni ibuproksam, kar je tudi prednostni cilj tega izuma.
PRIMER 14
Vpliv na želodčno sluznico
Merili smo vpliv S-(+)-ibuprofena, S-(+)-ibuproksama ter inkluzijskega kompleksa S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom na želodčno sluznico.
Podganam, ki so stradale preko noči, damo peroralno 100 mg/kg aktivne snovi. Po 4 urah smo merili njen vpliv na draženje želodčne sluznice tako, da smo določili stopnjo krvavitve v želodcu in pogostost ulkusnih razjed.
TABELA 7: Merjenje vpliva na želodčno sluznico
Snov doza iritacija
S-(+)-ibuprofen S-(+)-ibuproksam inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z jS-ciklodekstrinom mg/kg 12 mg/kg 0 mg/kg 0
Zgornji podatki kažejo, da prosti S-(+)-ibuproksam in S-(+)-ibuproksam, vezan v inkluzijski kompleks z /3-ciklodekstrinom, ne vplivata dražeče na želodčno sluznico živali.
PRIMER 15
Priprava tablet z 200 mg aktivne snovi (inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom)
Pripravili smo tablete z naslednjo sestavo:
inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom polivinilpirolidon krospovidon (zamrežen polivinilpirolidon) koloidni silicijev dioksid stearinska kislina mikrokristalna celuloza
1300,0 mg
5,0 mg
96,0 mg
3,2 mg
16,0 mg do 1600,0 mg
Izdelava tablet:
Aktivno komponento homogeno pomešamo z dodatki. Mešanico presejemo skozi sito in tabletiramo na rotacijski tabletirki.
PRIMER 16
Priprava disperzijskih tablet z 200 mg aktivne snovi (inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom)
Pripravili smo disperzijske tablete z naslednjo sestavo:
inkluzijski kompleks S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom nizko substituirana hidroksipropil celuloza saharin arome koloidni silicijev dioksid stearinska kislina mikrokristalna celuloza
1300,0 mg
100,0 mg
2,0 mg 10,0 mg 1,6 mg 16,5 mg do 1650,0 mg
Izdelava disperzijskih tablet:
Aktivno komponento homogeno pomešamo z dodatki. Mešanico presejemo skozi sito in tabletiramo na rotacijskih tabletirki. Tablete hitro razpadejo v vodi, nastala disperzija je prijetnega okusa in primerna za uživanje.
PRIMER 17
Priprava tablet z 200 mg aktivne snovi (S-(+)-ibuproksam)
Pripravili smo tablete z naslednjo sestavo:
S-(+)-ibuproksam 200,0 mg koruzni škrob 22,0 mg krospovidon (zamrežen polivinilpirolidon 16,2 mg (poliplasdone XL) polivinilpirolidon 16,2 mg koloidni silicijev dioksid (Aerosil 200) 1,4 mg smukec 9,7 mg stearinska kislina 6,5 mg mikrokristalna celuloza
Izdelava tablet:
do 325,0 mg
Aktivno komponento homogeno pomešamo z delom sestavin (koruzni škrob, krospovidon, mikrokristalna celuloza) ter granuliramo z vodno raztopino polivinilpirolidona. Nastali granulat posušimo, presejemo, zmešamo s preostalo količino dodatkov (koloidni silicijev dioksid, smukec, stearinska kislina) in tabletiramo na rotacijski tabletirki.
Za
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov,d.d., Ljubljana:
PAIENIHa /na
Claims (29)
1. Inkluzijski kompleksi racemne 2-(4-izobutilfenil)-propiohidroksamske kisline in optično aktivne S-(+)-2-(4-izobutilfenil)- propiohidroksamske kisline (ibuproksama) s formulo z derivati ciklodekstrinov in v primeru optično aktivne S-(+)-2-(4-izobutilfenil)propiohidroksamske kisline tudi z /3-ciklodekstrinom samim.
2. Inkluzijski kompleksi po zahtevku 1, označeni s tem, da je derivat ciklodekstrina izbran iz skupine, ki obsega metil-/3-ciklodekstrin, dimetil-/3-ciklodekstrin, hidroksietil-/3-ciklodekstrin, hidroksipropil-/3-ciklodekstrin in triacetil-/3-ciklodekstrin.
3. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-( + )-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom.
4. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidroksietil-/3ciklodekstrinom.
5. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidroksipropiljS-ciklodekstrinom.
6. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z dimetil-/3-ciklodekstrinom.
7. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom.
8. Inkluzijski kompleks optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s triacetil-/?34 ciklodekstrinom.
9. Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama s hidroksietil-j3-ciklodekstrinom.
10. Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama s hidroksipropil-/3-ciklodekstrinom.
11. Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama z dimetil-/3-ciklodekstrinom.
12. Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama z metil-/3-ciklodekstrinom.
13. Inkluzijski kompleks racemnega ibuproksama s triacetil-/3-cikIodekstrinom.
14. Inkluzijski kompleksi po zahtevkih 1 do 13, označeni s tem, da je molsko razmerje med racemnim ibuproksamom ali optično aktivnim S-(+)-ibuproksamom in derivatom ciklodekstrina ali v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom med 1:5 do 5:1.
15. Inkluzijski kompleksi po zahtevku 14, označeni s tem, da je molsko razmerje med racemnim ibuproksamom ali optično aktivnim S-(+)-ibuproksamom in derivatom ciklodekstrina ali v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom med 1:2 do 2:1.
16. Postopek za pripravo inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofilnimi derivati /3-ciklodekstrina, označen s tem, da bodisi
a) k metanolni raztopini hidrofilnega derivata /3-ciklodekstrina dodamo pri sobni temperaturi racemni ibuproksam ali njegov S-(+)-enantiomer ter izoliramo želeni inkluzijski kompleks; bodisi
b) hidrofilni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v vodi, raztopino segrejemo na temperaturo okoli 70°C, dodamo racemni ibuproksam ali njegov S-(+)-enantiomer, močno mešamo ter nastalo raztopino zamrznemo v tekočem dušiku in liofiliziramo.
17. Postopek za pripravo inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofobnimi derivati /3-ciklodekstrina, označen s tem, da bodisi
a) hidrofobni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v organskem topilu ter med mešanjem pri sobni temperaturi dodamo racemni ibuproksam ali optično aktiven S-(+)-ibuproksam, nastalo bistro raztopino uparimo v vakuumu pri temperaturi 40°C ter ostanek posušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do suhega želenega produkta; bodisi
b) hidrofobni derivat /3-ciklodekstrina raztopimo v organskem topilu pri temperaturi od 20 do 60°C, nato dodamo racemni ibuproksam ali optično aktiven S-(+)ibuproksam in med močnim mešanjem še vodo, nastalo raztopino ohladimo na temperaturo med 0 in 5°C, pri tem izločeno želeno spojino odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri temperaturi okoli 40°C.
18. Postopek za pripravo optično aktivnega S-(+)-ibuproksama, označen s tem, da optično aktiven S-(+)-ibuprofen presnovimo v metanolu pri temperaturi od 10 do 50°C do metilestra S-(+)-ibuprofena, ki ga nato s hidroksilaminhidrokloridom v nižjem alkoholu z 1 do 4 atomi ogljika, kot npr. metanolu, presnovimo pri temperaturi od 0 do 50°C do želene spojine.
19. Postopek za pripravo optično aktivnega S-(+)-ibuproksama, označen s tem, da S-(+)-ibuprofen presnovimo v organskem topilu do anhidrida S-(+)-ibuprofena pri temperaturi od 10 do 50°C, nato pa ga pri sobni temperaturi s hidroksilaminom v organskem topilu, kot npr. diklorometanu, presnovimo v želeno spojino.
20. Farmacevtski pripravki za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito množino optično aktivnega S-(+)-ibuproksama in običajne farmacevtsko sprejemljive nosilne in druge pomožne snovi.
21. Farmacevtski pripravki za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito množino inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama ali optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z derivati ciklodekstrinov in v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim, in običajne farmacevtsko sprejemljive nosilne in druge pomožne snovi.
22. Farmacevtski pripravki za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito množino inkluzijskega kompleksa racemnega ibuproksama ali optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z derivatom /3-ciklodekstrina, izbranim iz skupine, v kateri so hidroksietil-/3-ciklodekstrin, hidroksipropil-/3-ciklodekstrin, dimetil-/3-ciklodekstrin, metil-/3-ciklodekstrin in triacetil-/3-ciklodekstrin.
23. Farmacevtski pripravki za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin, označeni s tem, da vsebujejo terapevtsko učinkovito množino inkluzijskega kompleksa optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z/3-ciklodekstrinom.
24. Uporaba optično aktivnega S-(+)-ibuproksama za pripravo zdravila za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin.
25. Uporaba inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama ali optično akativnega S-(+)-ibuproksama z derivati ciklodekstrinov in v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z /3-ciklodekstrinom samim za pripravo zdravila za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin.
26. Uporaba inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama ah optično aktivnega S-(+)-ibuproksama z derivatom /3-ciklodekstrina, izbranim iz skupine, v kateri so hidroksietil-/3-ciklodekstrin, hidroksipropil-/3-ciklodekstrin, dimetil-/3-ciklodekstrin, metil-/3-ciklodekstrin in triacetil-/3-ciklodekstrin, za pripravo zdravila za zdravljenje vnetij in vročinskih stanj ter za lajšanje bolečin.
27. Optično aktivni S-(+)-ibuproksam za uporabo pri zdravljenju vnetij in vročinskih stanj ter pri lajšanju bolečin.
28. Inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama ali optično aktivnega S-(+)ibuproksama z derivati ciklodekstrinov in v primeru optično aktivnega S-(+)ibuproksama z /3-ciklodekstrinom samim za uporabo pri zdravljenju vnetij in vročinskih stanj ter pri lajšanju bolečin.
29. Inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama ah optično aktivnega S-(+)ibuproksama z derivatom /3-ciklodekstrina, izbranim iz skupine, v kateri so hidroksietil-/3-ciklodekstrin, hidroksipropil-/3-ciklodekstrin, dimetil-/3-ciklodekstrin, metil37 /3-ciklodekstrin in triacetil-/3-ciklodekstrin, za uporabo pri zdravljenju vnetij in vročinskih stanj ter pri lajšanju bolečin.
Za
LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.:
MIENTHA HlSARSč» LJUBLJANA |
22898-ΙΧ-93-ΚΑ
POVZETEK
Inkluzijski kompleksi racemnega in optično aktivnega ibuproksama z derivati ciklodekstrinov, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te inkluzijske komplekse ali ki vsebujejo optično aktiven S-(+)-ibuproksam, in njihova uporaba
Opisani so novi inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofilnimi in hidrofobnimi derivati ciklodekstrinov ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim. Nadalje je opisan postopek za pripravo S-(+)-ibuproksama in inkluzijskih kompleksov racemnega ibuproksama in optično aktivnega S-(+)-ibuproksama s hidrofilnimi in hidrofobnimi derivati /3-ciklodekstrina ter v primeru optično aktivnega S-(+)ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim.
Opisani so tudi farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te inkluzijske komplekse ali optično aktiven S-(+)-ibuproksam.
Optično aktiven S-(+)-ibuproksam ter novi inkluzijski kompleksi racemnega ibuproksama ter optično aktivnega ibuproksama z derivati ciklodekstrinov ter v primeru optično aktivnega S-(+)-ibuproksama tudi z /3-ciklodekstrinom samim so bolje topni v vodi, imajo izboljšane biofarmacevtske lastnosti, kot so manjša toksičnost, boljše proti-vnetno delovanje ter ne-iritacija želodčne sluznice.
Sl. 1 transmitance % transmitance
S-(+)-ibuproksaw racemni ibuproksam o
-(+)-ibuproksam
PPM
Sl. 3A
MCAL/SEK
Γί«ι»( PlSA|lw **JUeLJ^NA |
Sl. 3B
MCAL/SEK
TEMPERATURA (C) inkluzijski kompleks
MrtMIHA PISARIJA *~JUBLJANA #
Sl. 5A
MCAL/SEK
MTENTNA PISARNA
LJUBLJANA «
Sl. 5B
MCAL/SEK
Sl.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9300470A SI9300470A (en) | 1993-09-10 | 1993-09-10 | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use |
| AU75116/94A AU7511694A (en) | 1993-09-10 | 1994-09-06 | Inclusion complexes of racemic ibuproxam and of optically active ibuproxam with cyclodextrin derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical preparations containing these inclusion complexes or containing optically active s-(+)-ibuproxam, and use thereof |
| US08/602,729 US5840714A (en) | 1993-09-10 | 1994-09-06 | Inclusion complexes of racemic ibuproxam and of optically active ibuproxam with cyclodextrin derivatives, pharmaceutical preparations containing said inclusion complexes and methods for using same |
| PCT/SI1994/000015 WO1995007076A1 (en) | 1993-09-10 | 1994-09-06 | Inclusion complexes of racemic ibuproxam and of optically active ibuproxam with cyclodextrin derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical preparations containing these inclusion complexes or containing optically active s-(+)-ibuproxam, and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9300470A SI9300470A (en) | 1993-09-10 | 1993-09-10 | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9300470A true SI9300470A (en) | 1995-04-30 |
Family
ID=20431237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9300470A SI9300470A (en) | 1993-09-10 | 1993-09-10 | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840714A (sl) |
| AU (1) | AU7511694A (sl) |
| SI (1) | SI9300470A (sl) |
| WO (1) | WO1995007076A1 (sl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0998940A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-05-10 | Laboratoire Theramex | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues |
| AU2003276689B2 (en) * | 2002-09-05 | 2009-04-09 | Bharat Serums And Vaccines Ltd. | Liquid stable composition of oxazaphosphorine with mesna |
| BRPI0515181A (pt) * | 2004-09-13 | 2008-07-22 | Bharat Serums & Vaccines Ltd | composição de óleo-em-água estéril para administração intravenosa, uso de um monoglicerìdeo e processo de preparação de uma composição para administração intravenosa |
| BRPI0600636A (pt) * | 2006-02-03 | 2007-10-30 | Univ Minas Gerais | processo para formulações de inibidores da enzima conversora de angiotensina e produto |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082707A (en) * | 1973-01-08 | 1978-04-04 | Societa Italo-Britannica L. Manetti-H. Roberts & Co. | 2-(4-isobutylphenyl)-propiohydroxamic acid and a procedure for its preparation |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| YU43408B (en) * | 1985-04-26 | 1989-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparation of 2-(4-isobuthylphenyl)-prophiohydroxamic acid |
| YU43290B (en) * | 1986-11-13 | 1989-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| CA1298290C (en) * | 1987-01-09 | 1992-03-31 | Herand M. Markarian | Solution ibuprofen complexes, compositions and processes for preparing the same |
| IT1204725B (it) * | 1987-06-17 | 1989-03-10 | Edmond Pharma Srl | Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine |
| US5100918A (en) * | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
| DE4038314A1 (de) * | 1990-11-30 | 1992-06-04 | Puetter Medice Chem Pharm | Komplexe des aktiven enantiomers des ibuprofens mit cyclodextrin |
| ES2148175T3 (es) * | 1991-05-13 | 2000-10-16 | Boots Co Plc | Composicion farmaceutica que contiene una sal de ibuprofeno. |
| US5324718A (en) * | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
-
1993
- 1993-09-10 SI SI9300470A patent/SI9300470A/sl unknown
-
1994
- 1994-09-06 WO PCT/SI1994/000015 patent/WO1995007076A1/en not_active Ceased
- 1994-09-06 US US08/602,729 patent/US5840714A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-06 AU AU75116/94A patent/AU7511694A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5840714A (en) | 1998-11-24 |
| WO1995007076A1 (en) | 1995-03-16 |
| AU7511694A (en) | 1995-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jun et al. | Preparation and characterization of simvastatin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex using supercritical antisolvent (SAS) process | |
| US10328153B2 (en) | Rifaximin complexes | |
| EP0153998B1 (en) | New compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation with beta-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them | |
| Gibaud et al. | Melarsoprol–cyclodextrins inclusion complexes | |
| HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
| CN100384477C (zh) | 莫达非尼和环糊精的络合物 | |
| CN1333651A (zh) | RAS－法呢基转移酶抑制剂和磺基丁基醚－7－β－环糊精或2－羟丙基－β－环糊精的复合物及方法 | |
| JP2007523887A (ja) | スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体 | |
| US5744165A (en) | Nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes | |
| US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| EP2125023B1 (en) | Soluble forms of inclusion complexes of histone deacetylase inhibitors and cyclodextrins, their preparation processes and uses in the pharmaceutical field | |
| EP1018340B1 (en) | Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| EP1974751A1 (en) | Formulations for non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| SI8810082A8 (en) | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine | |
| SI9300470A (en) | Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use | |
| US7037928B2 (en) | Compositions of N-(methylethylaminocarbonyl)-4-(-3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides | |
| EP2422818A2 (en) | Process to produce a diclofenac cyclodextrin conjugate | |
| US6984632B1 (en) | Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives | |
| Skiba et al. | Pharmacokinetic study of an oral piroxicam formulation containing different molar ratios of β-cyclodextrins | |
| EP0689844A1 (en) | Complexes of vinpocetine formed with cyclodextrins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2835232C (en) | A complex of amorphous tomoxiprole and cyclodextrin with fast dissolution rate and process for the preparation thereof | |
| US6864246B2 (en) | Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae | |
| SI21748A (sl) | Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze | |
| Žmitek et al. | Synthesis of (+)‐(S)‐ibuproxam and preparation of some new complexes of racemic and (+)‐(S)‐ibuproxam with β‐cyclodextrin and its derivatives | |
| Silva et al. | Development of a validated stability-indicating HPLC-DAD method for dasabuvir and the characterization of its degradation products using LC-QToF-MS/MS |