[go: up one dir, main page]

SI9300191A - Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini - Google Patents

Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini Download PDF

Info

Publication number
SI9300191A
SI9300191A SI9300191A SI9300191A SI9300191A SI 9300191 A SI9300191 A SI 9300191A SI 9300191 A SI9300191 A SI 9300191A SI 9300191 A SI9300191 A SI 9300191A SI 9300191 A SI9300191 A SI 9300191A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
same meaning
piperazine
optionally substituted
Prior art date
Application number
SI9300191A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Bengtsson
Lennart Florvall
Gerd Hallnemo
David Jackson
Svante Ross
Bo-Ragnar Tolf
Bengt Ulff
Lian Zhang
Christina Aakesson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SI9300191A publication Critical patent/SI9300191A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) Spojine s splošno formulo:
Sl 9300191
v kateri pomenijo R vodikov atom ali fenilno skupino, m celo število od 3 do 8, R4 NC>2-skupino ali skupino
NR7R8 kjer sta R7 in Re enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom ali alkil, R5 vodik, halogen ali CF3, R6 halogen ali CF3, W poljubno substituiran(e) aromatski obroč(e), heterociklični obroč, karbociklični obroč(e) ali poljubno substituirano metilensko skupino, A vodikov atom, hidroksi skupino, atom halogena, CF3, alkilno skupino, alkoksi skupino, fenilno skupino ali fenoksi skupino, B vodikov atom ali A in B skupaj tvorita karbonilno skupino, ni je 0 ali 1, in Π2 0 ali 1, postopki in intermediati za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in uporaba teh spojin pri zdravljenju mentalnih motenj.
Nevi amidealkil·- in...imidealkil-plperazini
Področja. izuma
Izum se nanaša na nove, l-aril-4 (ω-amido-l-alkil in ω-imido1-alkil)piperazine, intermediate in postopke za njihovo pripravo, farmacevtske pripravke ki vsebujejo piperazine in uporabo omenjenih spojin v terapiji.
Predmet izuma je priprava novih spojin, ki bodo uporabne v zdravljenju psihiatričnih obolenj kot so shizofrenija in ostale psihoze, anksioznost, depresija in manično depresivna psihoza.
Stanje, tehnika
Buspiron je znana substanca ki so jo pred kratkim testirali pri različnih boleznih centralnega živčnega sistema vključno z depresijo. Ima afiniteto do 5HT1A receptorjev in D2 receptorjev.
Glennon in sodelavci (Glennon RA, Naiman NA, Lyon RA, Titeler M: Journal of Medicinal Chemistry, 1988, 31, 1968-1971) opisujejo nekatere aril piperazinske derivate, vključno NAN190 /=1-(2-metoksifenil)-4-(4-(2-ftalimido)butil)-piperazin/, ki se veže na 5HT1A receptorje markirane z (3H)-8hidroksiDPAT-om. V drugem poročilu ista skupina (Raghuparthi RK, Rydelek-Fitzgerald L, Teitler M, Glennon RA: Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 2633-2638) opisuje nekatere analoge 5HT1 agonista NAN190 ki imajo afiniteto do 5HT1A receptorjev, kakor tudi določeno afiniteto za vezavo na al receptorje. Nadaljnje sintezno delo na sorodnem področju je tudi opisano (Glennon RA, Naiman NA, Pierson ME, Smith JD, Ismaiel AM, Titeler M, Lyon RA: Journal of Medicinal Chemistry 1989, 32, 1921-1926).
Qpis izuma
V skladu s pričujočim izumom smo odkrili, da imajo nove spojine s splošno formulo
O
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je
R vodikov atom ali fenilna skupina, m celo število od 3 do 8,
R4 lociran na meta ali para položaju obroča in predstavlja NC>2-skupino ali skupino NR7R3 kjer sta R7 in Rg enaki ali različni in vsaka predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino z 1-3 ogljikovimi atomi,
R5 lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja vodikov atom, atom halogena ali CF3,
Rg lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja atom halogena ali CF3,
W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i), heterociklični obroč, karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina,
A vodikov atom, hidroksi skupina, atom halogena, CF3, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina,
B vodikov atom, ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino, ni 0 ali 1, in
Π2 0 ali 1, v racemni ali optično aktivni obliki ali kot zmes diastereomerov, pod pogojem, da
1) če je W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i), imajo
R, m, R4, Rg in Rg isti pomen kot zgoraj, ηχ je 0 ali 1,
Π2 je 0 ali 1,
A je vodikov atom, atom halogena, CF3, hidroksi skupina, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, alkoksi skupina z 13 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina, in B je vodikov atom ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
2) če je W karbociklični obroč(i) ali heterociklični obroč, imajo
R, m, R4, Rg in Rg isti pomen kot zgoraj, ni je 0 ali 1, n2 je 0 ali 1,
A in B sta vodikova atoma ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
3) če je W poljubno substituirana metilenska skupina, imajo
R, m, R4, R5 in Rg isti pomen kot zgoraj, ni in n2 sta 1 ali ni je 1 in Π2 je O ali ni je O in n2 je 1,
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino.
afiniteto do D2 in 5HT1A receptorjev. Ta učinek omogoča uporabo zgoraj definiranih spojin pri zdravljenju mentalnih motenj kot npr. psihoze, shizofrenije in depresije.
Aromatski obroč(i) definiranii) zgoraj je zlasti fenil ali naftil in je mono- ali disubstituiran, tako da so substituenti izbrani zlasti izmed sledečih: vodikov atom, atom halogena, hidroksi skupina, CF3, alkilna(e) skupina(e) z 1-3 ogljikovimi atomi ali alkoksi skupina(e) z 1-3 ogljikovimi atomi.
Heterociklični obroč definiran zgoraj je zlasti furil, tienil, pirolil, piridil ali indolil.
Karbociklični obroč(i) definiran(i) zgoraj je zlasti mono, bi, ali policiklični obroč(i) z 3-12 ogljikovimi atomi.
Substituenti na karbocikličnemiih) obroču(ih) definiranem(ih) zgoraj so zlasti vodikov atom ali alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi.
Substituent na metilenski skupini definirani zgoraj je zlasti vodikov atom ali alkilna skupina z 1-4 ogljikovimi atomi.
Halogen definiran zgoraj je zlasti klorov, bromov ali fluorov atom.
Prednostna skupina spojin so tiste, ki imajo splošno formulo
ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, v katerih je lociran na mestu 3- ali 4- in predstavlja atom vodika, atom halogena, CF3, alkilno skupino z 1-3 oglikovimi atomi, alkoksi skupino z 1-3 ogljikovimi atomi, NC>2/ COCH3 ali NR2R3 kjer sta R2 in R3 enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino z 1-6 ogljikovimi atomi, m celo število od 3 do 8,
R4 lociran na meta ali para položaju obroča in predstavlja NO2 skupino ali skupino NR7R3, kjer sta R7 in Rq enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino z 1-3 ogljikovimi atomi,
R5 lociran na orto, meta ali para položaju obroča in predstavlja vodikov atom, atom halogena ali CF3,
Rg lociran na orto, meta ali para položaju obroča in predstavlja atom halogena ali CF3
W izbrana zlasti izmed sledečih skupin:
I
substituenti so zlasti atom halogena, hidroksi skupina ali metoksi skupina, prednostno brom, hidroksi ali metoksi na orto in/ali meta položajih.
ii m
X
substituenti so atom halogena ali metoks skupina
Če je W ena izmed skupin i-xi, potem je m predvsem 4-6,
R4 je predvsem NH2, prednosten R4 je NII2 na meta ali para položajih,
Rg je predvsem vodik ali halogen, prednostne so spojine v katerih je R5 vodik, klor ali brom, prednosten R5 je vodik ali klor na meta ali para položajih,
Rg, je predvsem CF3 ali halogen, nadalje prednostne so spojine v katerih je Rg CF3 ali klor, najbolj prednosten Rg je CF3 ali klor na meta položaju.
Kadar W pomeni i-x, potem je R prednostno H.
Kadar W pomeni i, je n^ prednostno 0 in n2 prednostno 0 ali 1, najbolj prednosten n2 je 0,
A je prednostno vodik, metoksi ali hidroksi na orto položaju
Kadar W pomeni ii, je n^ prednostno 0.
Kadar W pomeni iii-vii, je ni prednostno 0,
A je prednostno vodikov atom ali alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, in B je prednostno vodikov atom.
Kadar w pomeni viii, sta in n2 prednostno 0 in
A in B prednostno tvorita karbonilno skupino.
Kadar W pomeni ix, sta ni in Π2 prednostno 1 in
A in B prednostno tvorita karbonilno skupino.
Kadar W pomeni x, sta ni in Π2 prednostno 0 in
A in B prednostno tvorita karbonilno skupino.
Najbolj prednostne so sledeče spojine
O
II
F
F
F in
Tako organske kot anorganske kisline lahko uporabimo za tvorbo netoksičnih farmacevtsko sprejemljivih kislih adicijskih soli tega izuma. Ilustrativne kisline so žveplena, dušikova, fosforna, oksalna, klorovodikova, mravljična, bromovodikova, citronska, ocetna, mlečna, vinska, pamoična, etandisulfonska, sulfaminska, jantarjeva, propionska, glikolna, jabolčna, mandljeva, glukonska, piruvična, fenilocetna, 4-aminobenzojska, antranilna, salicilna, 4aminosalicilna, 4-hidroksibenzojska, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, sulfanilna, naftalensulfonska, askorbinska, cikloheksilsulfaminska, fumarna, maleinska in benzojska kislina. Te enostavno pripravimo po splošno znanih postopkih.
Priprava
Spojine s splošno formulo I
O
II
r~\
v/
N
kjer je R vodikov atom ali fenilna skupina, m celo število od 3 do 8,
R4 lociran na meta ali para položaju obroča in predstavlja NO2 skupino ali skupino NR7Rg kjer sta R7 in Rg enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino z 1-3 ogljikovimi atomi,
R5 lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja vodikov atom, atom halogena ali CF3,
R5 lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja atom halogena ali CF3,
W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i), heterociklični obroč, karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina,
A vodikov atom, hidroksi skupina, atom halogena, CF3, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, alkoksiskupina z 1-3 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina,
B vodikov atom ali
A in Β skupaj tvorita karbonilno skupino, ηχ 0 ali 1, in
Π2 0 ali 1, v racemni ali optično aktivni obliki ali kot zmes diastereomerov, pod pogojem, da
1) če je W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i) imajo
R, m, R4, R5 in Rg isti pomen kot zgoraj, ηχ je 0 ali 1,
Π2 je 0 ali 1,
A je vodikov atom, atom halogena, CF3, hidroksi skupina, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, alkoksi skupina z 13 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina, in B je vodikov atom ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
2) če je W karbociklični obroč(i) ali heterociklični obroč, imajo
R, m, R4, R5 in Rg isti pomen kot zgoi'aj, ηχ je 0 ali 1,
Π2 je 0 ali 1,
A in B sta vodikova atoma ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
3) če je W poljubno substituirana metilenska skupina, imajo
R, m, R4, R5 in Rg isti pomen kot zgoraj, ηχ in n2 sta 1 ali ηχ je 1 in Ώ.2 je 0 ali ηχ je 0 in Π2 je 1,
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino, pripravimo po eni od sledečih alternativnih metod.
I I
A) Reakcija spojine s splošno formulo II
II
N-[CH2]m-X
-A
CH—A
v kateri imajo R, m, W, k, B, in Π2 enak pomen kot zgoraj in je X primerna izstopajoča skupina kot halogen, arilsulfonat ali alkilsulfonat, s spojino s splošno formulo III
III v kateri imajo R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj v primernem topilu kot alkoholu, DMF, acetonitrilu ali DMSO v prisotnosti baze kot trietilamina, natrijevega hidroksida ali kalijev ega karbonata in katalitske množine natrijevega ali kalijevega halida kot KJ daljši čas pri sobni ali višji temperaturi.
B) Pretvorba spojine s splošno formulo IV
O
II
CH
A
B
IV v kateri imajo R, m, R5, Rg, W, A, B, in n2 enak pomen kot zgoraj in je Y lociran na meta ali para položaju in predstavlja skupino, ki jo lahko pretvorimo v skupino R4I, pri čemer je R4I locirana na meta ali para položaju obroča in predstavlja skupino NR7Rq, v kateri imata R7 in Rg enak pomen kot zgoraj s primernim bidroliznim, reduktivnim, elektrokemičnim ali drugimi znanimi postopki.
Spojine s formulo IV lahko pripravimo po metodi A. Taksno skupino Y lahko izberemo med lahko cepljivimi amidi, karbamati, imini, benzilamini ali drugimi primerno zaščitenimi amino skupinami. Take skupine so lahko trifluoracetamido, formamido, t-butoksikarbonilamino ali Nbenzilamino.
Y so lahko tudi skupine kot nitro, azido, hidroksiamino, hidrazono, amido ali imino, katere lahko pretvorimo v R4I z znanimi reduktivnimi postopki.
C) Reakcija spojine s splošno formulo V /£CH2]n -C
O
II
-c—Z
CHf-A I
R 'n.
N-CCH2]m.<
B v kateri imajo R, m, A, B, n^ in Π2 enak pomen kot zgoraj in je Z vodik, hidroksi, halogen ali alkoksi, s spojino s splošno formulo III
III
Ιό v kateri imajo R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj v prisotnosti primernega reducenta kot natrijevega cianoborohidrida ali litijevega aluminijevega hidrida na direkten ali postopen način.
D) Reakcija spojine s splošno formulo VI
O
II /[ΟΗ23ηη“ο
W \
VI
CH-A h2 v kateri imajo W, ηχ, Π2 in A enak pomen kot zgoraj in T neodvisno ali skupaj z A predstavlja primeren derivat alifatske, cikloalifatske, aromatske ali heterociklične kisline ali kislinski derivat kot halid, ester, imid, anhidrid ali drugo kislino aktivirajočo skupino, s spojino s splošno formulo VII
v kateri imajo m, R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj, v primernem topilu kot diklorometanu, kloroformu, toluenu, ocetni kislini ali tetrahidrofuranu ali brez topila daljši čas pri sobni ali povišani temperaturi.
E) Reakcija spojine s splošno formulo VIII
Vlil —A
Cl·
v kateri imajo R, m, R4, W, A, B, in n2 enak pomen kot zgoraj in je R5 vodik, halogen ali CF3 s primernim reagentom za halogeniranje kot sulfuril kloridom ali bromom v primernem topilu kot kloroformu ali dioksanu.
F) Reakcija spojines splošno formulo IX
O
II /CH23n “cx
CH I
R —A
N—M I
B
IX v kateri imajo W, ηχ in n2 enak pomen kot zgoraj, A in B skupaj predstavljata karbonilno skupino in M predstavlja primerno alkalijsko kovino kot natrij ali kalij, s spojino s splošno formulo X
X v kateri imajo X, R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj v primernem topilu kot DMF, acetonitrilu ali DMSO v prisotnosti baze kot trietilamina, natrijevega hidroksida ali kalijevega karbonata daljši čas pri sobni ali višji temperaturi.
Intermediati
Spojino s splošno formulo II
V/
CH
I
R
-A n« v kateri imajo R, m, W, A, B, zgoraj lahko pripravimo tako da ηχ, n2 in X enak pomen kot spojino s splošno formulo VI
O
II ,tCH2ln„-c
VI
CH n2 v kateri imajo W, n p n2 in A enak pomen kot zgoraj in T neodvisno ali skupaj z A predstavlja primeren derivat alifatske, cikloalifatske, aromatske ali heterociklične kisline ali kislinski derivat kot halid, ester, imid, anhidrid' ali drugo kislino aktivirajočo skupina, s spojino s splošno formulo XI
Η2Ν—[CH2]m-OH XI v kateri ima m enak pomen kot zgoraj, v primernem topilu kot diklorometanu, kloroformu, toluenu, ocetni kislini ali tetrahidrofuranu ali brez topila daljši čas pri sobni ali povišani temperaturi in nato presnovimo intermediat s splošno formulo XII
O
II
CCH2ln^“Cs
CH l
R
N—[CH2]m-OH B
XII
n.
v kateri imajo R, m, W, A, B, n^ in Π2 enak pomen kot zgoraj s primernim reagentom za halogeniranje kot tionil kloridom, fosgenom, oksalil kloridom ali fosforjevim tribromidom ali z ustreznim reagentom za sulfoniranje kot tožil kloridom ali drugim arilsulfonil kloridom ali alkilsulfonil kloridom.
Spojino s splošno formulo 111^
v kateri imajo R41, Rg in Rg enak pomen kot zgoraj lahko pripravimo iz spojine s splošno formulo XIII
v kateri imajo Y, z metodo B.
R5 in Rg enak pomen kot zgoraj po analogiji
Spojino s splošno formulo XIII
v kateri imata R5 in Rg enak pomen kot zgoraj in je Y NCh lahko pripravimo tako, da presnovimo spojino s splošno formulo XIV
XIV v kateri imata R5 in Rg enak pomen kot zgoraj, Y je NO2 in U je halogen, s piperazinom ali s primerno monosubstituiranim piperazinom, pri katerem je substituent lahko odstranljiv, kot npr. z benzilno ali etoksikarbonilno skupino, ali tako da presnovimo spojino s splošno formulo XV
v kateri imata R5 in Rg enak pomen kot zgoraj in je Υ NO2 s spojino s splošno formulo XVI /GH2CH2X
V—N
XV» ch2ch2x v kateri ima X enak pomen kot zgoraj in je V vodik ali lahko odstranljiva skupina kot benzil ali etoksikarbonil.
Spojino s splošno formulo X
v kateri imajo X, m, R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj lahko pripravimo tako, da presnovimo spojino s splošno formulo XVII
X—[CH2]m-X XVII v kateri imata X in m enak pomen kot zgoraj, s spojino s splošno formulo III
III v kateri imajo R4, R5 in Rg enak pomen kot zgoraj, pod primernimi reakcijskimi pogoji analogno metodi A.
Farmacevtske formulacije
V skladu s pričujočim izumom bodo spojine s formulo I običajno aplicirane oralno, rektalno ali z injiciranjem v obliki farmacevtskih pripravkov z vsebovano aktivno ingredienco bodisi v obliki proste baze ali farmacevtsko sprejemljive netoksične adicijske soli s kislinami, npr. hidroklorida, hidrobromida, laktata, acetata, fosfata, sulfata, sulfamata, citrata, tartrata, oksalata ipd. v farmacevtsko sprejemljivi dozirni obliki. Dozirna oblika je lahko trden, poltrden ali tekoč pripravek. Običajno bo aktivna substanca tvorila med 0.1 in 99 utežnih % pripravka, bolj specifično med 0.5 in 20 utežnih % za pripravke namenjene za injekcije in med 0.2 in 50 utežnih % za pripravke primerne za oralno aplikacijo.
Za pripravo farmacevtskih formulacij, ki vsebujejo spojino s formulo I v obliki dozirnih enot za oralno aplikacijo izbrano spojino lahko pomešamo s trdnim nosilcem, npr. laktozo, saharozo, sorbitolom, manitolom, škrobi kot krompirjevim škrobom, koruznim škrobom ali amilopektinom, celuloznimi derivati, vezalcem kot želatino ali polivinilpirolidonom, in drsljivcem kot magnezijevim stearatom, kalcijevim stearatom, polietilen glikolom, voski, parafinom in podobnimi, ter nato stisnemo v tablete. Če potrebujemo prevlečene tablete, jedra, pripravljena kot je opisano zgoraj, lahko prevlečemo s koncentrirano raztopino sladkorja, ki lahko vsebuje npr. arabski gumij, želatino, smukec, titanov dioksid ipd. Alternativno lahko tableto prevlečemo s polimerom kot je v stroki splošno znano, raztopljenim v lahko hlapnem organskem topilu ali mešanici organskih topil ali v vodi. Tem prevlekam lahko dodamo barvila z namenom, da je možno dobro ločiti tablete, ki vsebujejo različne aktivne substance ali različne količine aktivnih spojin.
Za pripravo mehkih želatinskih kapsul lahko aktivno substanco pomešamo z npr, rastlinskim oljem ali polietilen glikolom. Trde želatinske kapsule lahko vsebujejo granule aktivne substance uporabljajoč bodisi zgoraj omenjene nosilce za tablete, npr. saharozo, sorbitol, manitol, škrobe (npr. krompirjev škrob, koruzni škrob ali amilopektin), celulozne derivate ali želatino. V trde želatinske kapsule lahko polnimo tudi učinkovino v tekočem ali poltrdnem stanju.
Dozirne oblike za rektalno aplikacijo so lahko raztopine ali suspenzije ali pa jih lahko pripravimo v obliki supozitorijev, ki vsebujejo aktivno substanco v zmesi z nevtralno maščobno podlago ali želatinskih rektalnih kapsul, ki vsebujejo aktivno substanco v zmesi z rastlinskim oljem ali parafinskim oljem.
Tekoči pripravki za oralno aplikacijo so lahko v obliki sirupov ali suspenzij, npr. raztopine, ki vsebujejo od okrog 0.2 utežnih % do okrog 20 utežnih % tukaj opisane aktivne substance, preostanek tvorijo sladkor in zmes etanola, vode, glicerola in propilen glikola. Opcijsko lahko taki tekoči pripravki vsebujejo barvila, arome, saharin in karboksimetilcelulozo kot sredstvo za zgoščevanje ali druge v stroki dobro znane ekscipiente.
Raztopine za parenteralno aplikacijo lahko pripravimo v vodni raztopini vodotopne farmacevtsko sprejemljive soli aktivne substance prednostno v koncentraciji od okrog 0.5 utežnih % do okrog 10 utežnih %. Te raztopine lahko vsebujejo tudi stabilizatorje in/ali pufre ter jih lahko prikladno pripravimo kot ampule.
Primerne dnevne doze spojin pričujočega izuma v humani terapiji so 50 - 500 mg pri oralni aplikaciji in do 100 mg pri parenteralni aplikaciji.
Za aplikacijo so posebno prednostne spojine s formulo
ali
Izvedbeni primeri
Primer 1 (Metoda A)
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-l-butil)piperazin dihidroklorid
Zmes 3.18 piperazina, kalijevega speremo kislino.
g (0.01 mola) 4-amino-3-trifluorometilfenilkatalitične množine KJ, 4.1 g (0.03 mola) karbonata in 3.0 g (0.01 mola) N-(4bromobutil)ftalimida v 5 ml DMF mešamo pri 100 °C čez noč. Po dodatku 500 ml vode zmes ekstrahiramo z etrom. Ekstrakt z vodo in ekstrahiramo z razredčeno klorovodikovo Vodno fazo ločimo, naalkalimo z natrijevim hidroksidom in ponovno ekstrahiramo z etrom. Ekstrakt sušimo (Na2SO4) in nakisamo s klorovodikom v etru. Dobljeno oborino odfiltriramo in prekristaliziramo iz etanola-etra.
Dobitek 3.0 g (58 %).
Tališče 226-227 °C.
Na analogen način so bile pripravljene sledeče spojine (2-12):
Primer 2
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(3-ftalimido-l-propil)pjperazin dihidroklorid.
Tališče 167-169 °C.
Tališče 114-118 °C.
Primer 3
1- (4-Amino-3- trif luorometi lfenil) - 4-f 5- (3-metoksi f tal imido) 1-pentillpiperazin oksalat
Primer 4
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-[4- (4-kloroftalimido)-1butilfeiperazin dihidroklorid.
Tališče 203-204 °C.
Primer 5
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4- (5-ftalimido-l-penti.L)T.
piperazin trihidroklorid.,.
Tališče 109-113 °C.
Primer 6 lzJ.4-iL£iiDinQ-3,5-diRlprpfenil)-4- H-ftaliroido-l-butiJJpiperazin
Tališče 116-119 °C.
Primer 7
1-14-Amino-3-triiluorometiifenil)-4-f3- (1.8-nattalimido)-lpropiljpiperazin
Tališče 156-158 °C.
Primer 8
1- (4-Amino-3-trif luoromet ilf enil)-4-Γ4- (3,3-dimetilglutarimido) -1-butillpiperazin dihidroklorid
Tališče 235-236 °C.
Primer 9
1- (4-Amino-3-trifluorometilfenil) - 4-f4- (3,3-tetramet ilenglutarimido)-1-butillpiperazin dihidroklorid
Tališče 243-245 °C.
Primer 10
1- (4-Amino-3-trifluorometilfenil) -4-Γ5- (3-fenilalutarimido) l-pentiljpiperazin hidroklorid
Tališče 136-140 °C.
Primer n
1- (3-Amino-4-klorofenil)-4-f5- {2-furankarboksamido) -1pentilTpiperazin oksalat
Tališče 165-170 °C.
Prlmer.i2
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-cikloheksankarboksamido-1-butil)piperazin
Tališče 127-128 °C.
Primer 13 (Metoda B)
l.- (4-Amino-3-trif luoromet ilfenil)-4- (4-f talimido-l-but il )piperazin acetat.
Produkt iz primera 38 (9.53 g, 20 mmolov) raztopimo v 100 ml etanola in 50 ml ocetne kisline ter hidrogeniramo s Pd/C (1.0 g) kot katalizatorjem 5 h. Zmes filtriramo, topilo uparimo in ostanek kristaliziramo iz diizopropiletra in etanola; dobimo 10.0 g naslovnega produkta.
Tališče 101-103 °C.
Na analogen način so bile pripravljene sledeče spojine (primeri 14 - 24):
Primor 14
1- (4^Andno-3^trifluorometilf.enil)-4- (6-ftalimido-l-heksiDpiperazin acetat.
Tališče 125-127 °C.
Primer 15 l-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(8-ftalimido-l-oktil)piperazinacetat;.
Tališče 94-96 °C.
Primer 16
1-(3-Anrino-4-klorofenil)-4-(4-ftalimido-l-butil)piperazin acetat.
Tališče 159-162 °C.
Primer 17
1- (3-Amino-4-klorofenil) -4- (5-ftalimido-1-pentil) piperazin acetat.,..
Tališče 149-150 °C.
Primer.. 18
1-(4-Amino-3-metilfenil)-4-(4-ftalimido-l-butil)piperazin aeetat.·
Tališče 123-126 °C.
Primer.....19
- (3-Ami no-4-klorof eni 1) ~4-[4- (3,3-tetrameti lennlutarimi do) 1-butillpiperazin
Tališče 133-136 °C.
Primer 20
1- (4-Amino-3-tri fl noromet i 1 fen i 1 )-4-(6-( 3-fenoksi ben zam i do) 1-heksillpiperazin acetat
Tališče 128-131 °C.
Primer 21
1- (4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(6-cikloheksankarboksamido-l-heksil)piperazin dihidroklorid
Tališče 112-115 °C.
Primer 22
1-(4-7Unino-3-trif luorometilfenil)-4-(4-adamantankarboksamido-l-butil)piperazin dihidroklorid
Tališče 123-125 °C.
Primer 23
1-(4-Ami.no-3-trifluorometilfenil)-4-(4-adamantanacetamido-l^ butil)piperazin
Tališče 115-116 °C.
Primer 24
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(6-adamantankarboksamido1-heksil)piperazin
3-H NMK (CDClg) d 7.00 (s,l H), 6,96 (dd,i H), 6.70 (d, 1 H),
5.57 (bs, 1 H), 3.26 (bs , 2 H), 3.24 (m, 2 H), 3.08 (m, 4H),
2.61 (m, 4 H), 2.39 (m, 2H), 2.04 (bs, 3 H) , 1.84 (bs, 6 H),
1.71 (bs, 6 H), 1.52 (m, 4 H), 1.34 (m, 4 H) .
Primer 25 (Metoda B) l_-r..i.4-AmiD.Q.-2-trif luorometilfenil)-4- (4-ftalimido-l-butil) piperazin dihidroklorid,
K zmesi 1-(4-nitro-2-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-lbutil)piperazina (7.8 g, 0.01 mola) v 200 ml etanola in 60 ml vode dodamo postopoma 11.2 g natrijevega ditionita ob mešanju pri 100°C. Zmes segrevamo pod refluksom 1 h in etanol uparimo. Preostalo vodno raztopino naalkalimo z NaOH in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakt speremo z vodo, sušimo in eter uparimo. Dobljeno olje raztopimo v 100 ml suhega etra in izoborimo dihidroklorid z dodatkom klorovodika v etru. Sol prekristaliziramo iz etanola-etra in dobimo 2.3 g (44%) naslovne spojine.
Tališče 243-244 °C.
Primer 26 (Metoda B)
1-(4-Dietilamino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-lbutil)piperazin
Produkt iz primera 13 (1.0 g, 2 mmola) raztopljen v 5 ml ocetne kisline dodamo k zmesi natrijevega borohidrida (304 mg, 8 mmolov) v 20 ml toluena. Zmes segrevamo 6 h pri 80 °C, ohladimo in dodamo k 50 ml vode in 50 ml etra, naalkalimo z 2M natrijevim hidroksidom. Organsko fazo sušimo in uparimo. Ostanek kristaliziramo iz heksana in dobimo 440 mg naslovnega produkta.
Tališče 70-71 °C.
Primer 27 (Metoda B)
1- (4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-l-butil.)piperazin.
4-(4-Acetamino-3-trifluorometilfenil)-1-{4-ftalimido-lbutil)-piperazin (4.9 mg, 0.01 mmola) raztopljenega v 2 ml etanola in 0.2 ml 2 M klorovodikove kisline segrevamo 5 h pri 80°C. Topilo odstranimo; ostanek je identičen s produktom v primeru 1, kar smo pokazali s plinsko kromatografijo.
Primer 28 (Metoda Cl
4-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-l-butil)piperazin
K refluktirajoči raztopini 4-ftalimido-l-butanala (0.713 g
3.25 mmola) in N-(4-amino-3-trifluorometilfenil)piperazina (0.804 g, 3.25 mmola) v CHCI3 (10 ml) po kapljicah dodamo 98%
CHCI3 {10 ml) v 20 min 2 h. Topilo odstranimo ter s tenkoplastno da je produkt identičen mravljinčno kislino v segrevamo pod refluksom očistimo kromatografsko kromatografijo pokažemo, primeru 1.
Raztopino in ostanek in plinsko produktu v
Primer 29 (Metoda D)
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-ftalimido-l-butil)piperazin
Raztopino 4-{4-amino-3-trifluorometilfenil)-1-(4-aminobutil)piperazina (32 mg, 0.1 mmolov) in ftalanhidrida (30 mg, 0.2 mmolov) v 1 ml ocetne kisline mešamo pri 75 °C 3 ure. Odstranimo topilo in s plinsko ter tenkoplastno kromatografijo pokažemo, da je ostanek identičen produktu v primeru 1.
primer 30 (Metoda Dl
1- (4-Amino-3-trif luoromet ilfenil )-4-(4- (5-bromo-2,3dimot-oksibonzamido) -l-butiljpiocrazin dioksalat
Produkt iz primera 1 (3.3 g, 6.4 mmolov) raztopimo v 60 ml etanola, naalkalimo z 2 M NaOH in bazo segrevamo 3.5 h s hidrazin hidratom (2.0 ml) pri 75 °C. Po ohladitvi raztopino nakisamo s 27 ml 2 M HCl in uparimo. Ostanek raztopimo v 75 ml H2O in 75 ml etra. Vodno fazo naalkalimo in ekstrahiramo s kloroformom. Topilo uparimo da dobimo surov 1-(4-aminobutil)4-(4-amino-3-trifluorometilfenil)piperazin. Raztopino 5bromo-2,3-dimetoksibenzojske kisline (0.52 g, 2.0 mmolov) v 10 ml toluena, tionilklorid (2 ml, 23 mmolov) in par kapljic DMF segrevamo 3 h pri 60 °C. Topilo uparimo in ostanek raztopimo v 15 ml diklorometana ter ponovno uparimo. Preostali acil klorid raztopimo v 15 ml diklorometana in ob hlajenju dodamo raztopino zgornjega surovega amina (0,51 g,
1.6 mmolov) in trietilamina (0.45 g, 3.2 mmolov) v 10 ml diklorometana. Potem ko mešamo čez noč topilo uparimo in ostanek porazdelimo med razredčeno HCl in eter. Organsko fazo ekstrahiramo z vodo in združene vodne faze naalkalimo ter večkrat ekstrahiramo s kloroformom. Po sušenju (Na2SO4) in uparitvi dobimo 0.57 g oljnatega produkta. Bazo raztopimo v acetonu in dodamo oksalno kislino, da dobimo 0.95 g naslovnega produkta.
Tališče 174 - 175 °C.
Na analogen način smo pripravili sledeče spojine (primeri 31 - 34):
Primer 31
1-(4-Amino-3-trifluorometilfenil)-4-(4-benzamido-l-butil)piperazin
Tališče 117 - 120 °C.
Primer 32
- (4-Anri ηο-3-tri f luoromet i 1 feni 1 ) -4-[5- ( 5-hromo-? , 3dimetoksibenzamido) -l-pentil]piperazin dioksalat
Tališče 151 - 154 °C.
Primer 33
1-(4-Amino-3-tri fluorometi 1 fen i 1 )— 4—f 4 —(2-norbornankarboksamido) -l-butil]piperazin hidroklorid
Tališče 77 - 80 °C.
Primer 34
IR.endo)-1-(4-Amino-3-trif luorometiltenil) -4-f4- (2-norbornankarboksamido) -l-butil]piperazin hidroklorid
Tališče 142 - 146 °C.
Primer 35 (Metoda B)
1- (4-Amino-5-bromo-3-trifluorometilfenil)-4- (4-ftalimido-lbutil)piperazin oksalat
Produkt iz primera 13 (1.0 g, 2 mmola) raztopimo v 20 ml dioksana in 5 ml metanola. Dodamo brom (350 mg, 2.2 mmolov) raztopljen v 3 ml dioksana in zmes mešamo 5 ur pri sobni temperaturi, uparimo topilo, ostanek naalkalimo z 2 M vodnim NaOH in ekstrahiramo z metilenkloridom. Topilo odstranimo in ostanek raztopimo v diizopropiletru ter izoborimo naslovno spojino z oksalno kislino raztopljeno v etanolu.
Tališče 172 - 175 °C.
Primer 36 (intermediat, spojina IX)
N-(5-Bromopentil)-3-metoksiftalimid
3-Metoksiftalanhidrid (3.0 g, 16.8 mmolov) in 5-amino-lpentanol (1.7 g, 16.8 mmolov) zmešamo in segrevamo 2 h do 120 °C. Po ohladitvi dodamo fosforjev tribromid (3.5 g, 13 mmolov) in zmes segrevamo 2 h do 110 °C, zlijemo na led, ekstrahiramo z etilacetatom in organsko fazo ločimo, sušimo ter topilo uparimo. Ostanek kristaliziramo iz etilacetata/ heksana.
Tališče 65 - 67 °C.
Primer 37 (Intermediat spollna II)
N-(5-Toziloksipentil)-5-bromo-2,3-dimetoksibenzamid
Raztopino 5-bromo-2, 3-dimetoksibenzojske kisline (1,56 g, 6,0 mmolov) v 25 ml toluena, tionil klorid (6 ml, 70 mmolov) in par kapljic DMF segrevamo pri 60 °C 3 h. Topilo uparimo, ostanek raztopimo v 20 ml diklorometana in ponovno uparimo. Preostali kislinski klorid raztopimo v 20 ml diklorometana.in dodamo k raztopini 5-aminopentanola (1.8 g, 18 mmolov) in trietilamina (4 ml, 28 mmolov) v 30 ml diklormetana pri -35 °C in pustimo da se temperatura dvigne v 4 h do 0 °C. Raztopino speremo z razredčeno HCI, organsko fazo ločimo in odstranimo topilo, da dobimo 2.2 g surovega olja. To olje raztopimo v 20 ml diklorometana, dodamo trietilamin (4 ml, 28 mmol) in tozilklorid (1.33 g, 7 mmolov) in zmes mešamo čez noč pri sobni temperaturi. Dodamo etilni eter (100 ml) in organsko fazo speremo z raztopino natrijevega karbonata in z vodo. Po sušenju organsko topilo uparimo in dobimo 2.7 g (5.5 mmolov) oljnatega naslovnega produkta.
ΧΗ NMR (CDCL3) d 7.9 (bs, 1 H) , 7.81 (d, 1 H), 7.77 (d, 2 H),
7.34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H) , 4.03 (t, 2 H), 3.89 (s, 3 H),
3.87 (s, 3 II), 6 H) . 3.42 (q, 2 II) , 2.44 (s, 3 II), 1.73 - 1.40 (m,
Primer 38 (Intermediat spojina IV)
1.7{4-Nitrp-3-trif.lup.roroetiIfenil)-4-(ftalimido-l-butilipiperazin
Spojino iz primera 39 (8.5 g, 30 mmolov), 4-bromobutilftalimid (11.1 g, 40 mmolov), kalijev karbonat (5.0 g, 36 mmolov) in katalitično množino kalijevega jodida segrevamo 6 •h do 90 °C v 80 ml DMF. Zmes zlijemo v 500 ml vode in ekstrahiramo z metilenkloridom. Organsko fazo sušimo, uparimo topilo in ostanek prelijemo z etanolom/dizopropilnim etrom, da dobimo rumen, kristaliničen produkt.
Tališče 152-154 °C.
Primer 39 (intermediat spojina XIII)
1-(4-Nitro-3-trifluorometilfenil)piperazin
Zmes 22.4 g (0.1 molov) 4-nitro-3-triflurometil-l-klorobenzena, 50.0 g (0.58 molov) brezvodnega piperazina in katalitsko množino KJ v 80 ml 1-propanola mešamo in segrevamo pri 100 °C čez noč. Po ohladitvi dodamo med mešanjem 1 1 ledene vode. Dobljeno oborino odfiltriramo, spremo z vodo in posušimo.
Dobitek 26.6 g (94%). Tališče 81-83 °C.
Primer 40 (intermediat spojina XIII)
4-Amino-2,6-diklorofenilpiperazin
2,6-Dikloro-4-nitroanilin (10.4 g, 50 mmolov), raztopljen v 100 ml metanola in 10 ml 2 M IIC1 hidrogeniramo s platino na
NTP 8 h. Katalizator
Ostanek raztopimo v etru g (29 mmolov) sivega ogljiku kot katalizatorjem pri odfiltriramo in topilo odstranimo, in naalkalimo, da dobimo 5,1 kristaliničnega prahu. Ta produkt presnovimo z bis-(2-kloroetil)amin hidrokloridom (5.4 g, 30 mmolov) s 26-urnim segrevanjem do 100 °C v n-butanolu s 3 χ 1 g natrijevega karbonata (30 mmolov) . Topilo uparimo, ostanek raztopimo v da dobimo 3,4 g (48 %) oljnatega etru in naalkalimo, produkta.
XH NMR (CDCL3) d 6.82 1.82 (s, 1 H).
H), 4.10 (s, 2 H), 3,02 (m, 8 H),
Sledeči primeri ilustrirajo primerne farmacevtske sestave, ki se uporabljajo v smislu izuma. Tablete imajo lahko naslednjo sestavo.
Sestava 1
Farmacevtski pripravki
Spoj ina po primeru 1 Laktoza
Krompirjev škrob
Polivinilpirolidon
Mikrokristalinična celuloza Magnezijev stearat
Sestava 2
Spojina po primeru 1 Laktoza
Krompirjev škrob
Polivinilpirolidon
Mikrokristalinična celuloza Magnezijev stearat g 85 g 40 g g 18 g g
100 g g 50 g g
g 2 g
Iz zgornjih sestav lahko pripravimo 1000 tablet, ki vsebujejo 50 mg oziroma 100 mg aktivne substance. Po želji lahko dobljene tablete prevlečemo s filmom z npr. hidroksipropi1 metil celulozo v organskem topilu ali z uporabo vode.
Farmakologija
Splošno je sprejeto, da bodo učinkovine, ki se vežejo na dopaminske D2 receptorje in so antagonisti na teh receptorjih klinično delovale kot antipsihotična sredstva (na primer pri shizofreniji). Prav tako prevladuje mnenje, da sta afiniteta in agonistični učinek na serotoninergičnih (5HT1A) receptorjih lahko ugodni lastnosti za zmanjšanje pojavnosti ekstrapiramidalnih stranskih efektov in za povečanje učinkovitosti substance pri psihozah. Te substance bodo, s tem da imajo določeno razmerje vezave na D2 in 5HT1A, zadržale antipsihotični učinek, istočasno pa bodo imele zmanjšano pojavnost stranskih učinkov in izboljšano učinkovitost.
Tabela 1 ilustrira afinitete za vezavo (K4 vrednosti, nm) nekaterih spojin na dopaminske (D2) in serotoninske (5HT1A) receptorje in razmerja D2/5HT1A.
Farmakološke metode so opisane spodaj.
Test vezave na D2 receptorje
Tkivni preparat: Podgane obglavimo in izrežemo striato na ledu. Tkivo homogeniziramo pri 0 °C v 20 ml 0.05 M Tris-HCl pufra ph 7.7, z uporabo sonifikatorja Branson B30. Homogenizat centrifugiramo pri 4 °C 10 minut pri 48000 g v Gorvall RC-5B hlajeni ultracentrifugi. Usedlino ponovno suspendiramo in centrifugiramo. Končno usedlino ponovno suspendiramo v inkubacijskem pufru (0.05 M Tris-HCl, pH 7.6, ki vsebuje 0.1 % askorbinske kisline, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, lmM MgCl2 in 10 μΜ pargilina), do končne koncentracije 2.5 mg mokre teže/0.5 ml. Homogenizat preinkubiramo 10 min pri 37 °C.
Test vezave na receptor; Različne koncentracije testne spojine, radioligand (1 nM ^H-Raclopride) in homogenizat inkubiramo 60 min pri sobni temperaturi. Nespecifično vezavo določimo z dodatkom 1 μΜ (+)-Butaclamola. Inkubacijo zaključimo s hitrim filtriranjem skozi papir iz steklenih vlaken (Whatman GF/B) in nadaljnjim spiranjem z mrzlim inkubacijskim pufrom, z uporabo priprave za žetev celic.
Radioaktivnost filtrov merimo s scintilacijskim števcem za tekočine Packard 2200CA. Podatke analiziramo z nelinearno regresijo z uporabo programa LIGAND in jih predstavimo kot K2 vrednosti.
Test vezave na 5-HTj^ Receptorje
Tkivni preparat. Cerebralni cortex + hipocampus vsake podgane izrežemo in homogeniziramo 10 s v 15 ml ledeno mrzlega 50 mM Tris-HCl pufra, 4.0 mM CaCl2 in 5.7 mM askorbinske kisline, pH 7.5 z Ultra-Turraxom (Janke & Kunkel, Staufen, ZRN). Po 12.5 minutah centrifugiranja pri 17,000 obratih na minuto (39,800 x g v Beckmanovi centrifugi s hlajenim rotorjem JA-17 Beckman, Palo Alto, CA, USA), usedline ponovno suspendiramo v istem pufru in homogenizacijo ter centrifugiranje ponovimo. Vsaki usedlini dodamo 5 ml ledeno mrzle 0.32 M sukroze in homogeniziramo 5 sek. Te vzorce hranimo zmrznjene pri -70 °C. Ko jih rabimo, jih razredčimo s pufrom na 8 mg tkiva/ml in homogeniziramo 10 sek. Tkivne homogenizate inkubiramo 10 min pri 37 °C in jim nato dodamo 10 μΜ pargilina, nakar jih ponovno inkubiramo 10 min. Test vezave smo izvedli kot je opisano v Peroutka, J. Neurochem. 47, 529-540, (1986).
Inkubacijska zmes (2 ml) vsebuje ^H-8-OH-DPAT (0.25 do 8 nM), 5 mg/ml tkivnega homogenizata v 50 mM Tris-IICl pufru vsebujočem 4.0 mM CaCl2 in 5.7 mM askorbinske kisline, pH
7.5. Analizimo šest različnih koncentracij ^H-8-OH-DPAT. Pri eksperimentih vezave najprej dodamo tkivni homogenizat, nato inkubiramo pri 37 °C 10 min. Inkjubacijske zmesi filtriramo skozi Whatman GF/B steklene filtre z Brandel Celi Harvesterom (Gaithersburg, MD, USA). Filtre dvakrat speremo s 5 ml ledeno mrzlega 50 mM Tris-HCl pufra, ph 7.5 in merimo s 5 ml Uitima Gold™ IPackard) v Beckmanovem LS 3801 scintilacijskem števcu. Nespecifično vezavo merimo z dodatkom 10 μΜ 5-HT k reakcijski zmesi. Podatke o vezavi obdelamo z nelinearno računalniško analizo najmanjših kvadrarov (Munson in Rodbard, Anal. Biochem, 107, 220-239, (1980)). Podatke prikažemo kot
Kj vrednosti (nM). Za
Aktiebolaget Astra:
PATENTNA PISARNA
LJUBLJ A r a
H
Φ
B
N .10 «
H
I
UJ 'cm
Q
J w
ffl <
h !>
ie
N £
H
Z tn
CM o
co
Z
Z
Mt ec
CM
Z u
CM c
-ffl
l-~ CO 1 m *
T o r !
o d O i 1 1 1 1 o
o o o 1 1 1 1 O i CM
Τ- 00 CM rt \0 1 1 < 1 1
CM
Ο) 't rt CM 1 1 1 σ> ! cn
V t— Ό- 1 1 1 1
z Z z Z 1 1 < I J 1 Z
n CJ 1 1 η · O
U_ O O 1 ϋ a u. O u. o ! rt ! 1 1 φ 2
« V 1 rt 1 CM
CM CM CM CM 1 CM !
I z I I Z i
Z z z z 2 ! Z
1 v 1 n rt 4 * ! 1
1 i ! 1 t v
/ / / z 1 1 I J 1 | /
=o o=o 0=0 : < 0=0
\ \ \ I 1 1 i ; l \
o o o 1 O j 1 o
o o o 1 1 O J o
«M
Z o
Jr
Z θ' v
CM
Z o—cc u
xn
H
Pm
OJ
CM
CM
O
OJ z
<
Z

Claims (3)

1. Spojina s splošno formulo
O ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je
R vodikov atom ali fenilna skupina, m celo število od 3 do 8,
R4 lociran na meta ali para položaju obroča in predstavlja NC>2_skupirio ali skupino NR7Rq kjer sta R7 in Rg enaki ali različni in vsaka predstavlja vodikov atom ali alkilno skupino z 1-3 ogljikovimi atomi,
R5 lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja vodikov atom, atom halogena ali CF3,
Rg lociran na orto, meta ali para položaju in predstavlja atom halogena ali CF3,
W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i), heterociklični obroč, karbociklični obroč(i) ali poljubno substituirana metilenska skupina,
A vodikov atom, hidroksi skupina, atom halogena, CF3, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, alkoksi skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina,
B vodikov atom ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino, n^ 0 ali 1, in no 0 ali 1, v racemni ali optično aktivni obliki ali kot zmes diastereomerov, pod pogojem, da
1) če je W poljubno substituiran(i) aromatski obroč(i) imajo
R, m, R4, Rg in Rg isti pomen kot zgoraj, ηχ je 0 ali 1, n2 je 0 ali 1,
A je vodikov atom, atom halogena, CF3, hidroksi skupina, alkilna skupina z 1-3 ogljikovimi atomi, alkoksi skupina z 13 ogljikovimi atomi, fenilna skupina ali fenoksi skupina, in B je vodikov atom ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
2) če je W karbociklični obroč(i) ali heterociklični obroč, imajo
R, m, R4, Rg in Rg isti pomen kot zgoraj, ηχ je 0 ali 1,
112 je 0 ali 1,
A in B sta vodikova atoma ali
A in B skupaj tvorita karbonilno skupino,
3) če je W poljubno substituirana metilenska skupina, imajo
R, m, R4, Rg in Rg isti pomen kot zgoraj, n^ in n2 sta 1 ali
n]_ je 1 in n2 je O ali n^ je O in n2 je 1,A in B skupaj tvorita karbonilno skupino ali ali
O
II
C
N— CH2\—N,
/~y ali
SI9300191A 1992-04-09 1993-04-09 Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini SI9300191A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201138A SE9201138D0 (sv) 1992-04-09 1992-04-09 Novel phthalimidoalkylpiperazines
CN93118820A CN1099752A (zh) 1992-04-09 1993-08-31 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300191A true SI9300191A (sl) 1993-12-31

Family

ID=36869961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300191A SI9300191A (sl) 1992-04-09 1993-04-09 Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0594813A1 (sl)
JP (1) JPH06508378A (sl)
CN (1) CN1099752A (sl)
AU (1) AU665825B2 (sl)
BG (1) BG98281A (sl)
CA (1) CA2109816A1 (sl)
CZ (1) CZ270193A3 (sl)
FI (1) FI935494A0 (sl)
HU (1) HUT68891A (sl)
NO (2) NO180794C (sl)
SE (1) SE9201138D0 (sl)
SI (1) SI9300191A (sl)
SK (1) SK138993A3 (sl)
WO (1) WO1993021179A1 (sl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
US5763609A (en) 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
US5703235A (en) * 1996-03-21 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
AU2393997A (en) * 1996-04-05 1997-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Alpha1-adrenergic receptor antagonists
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
KR20050075281A (ko) * 2002-07-04 2005-07-20 쉬바르츠파르마에이지 씨엔에스 질병의 치료를 위한 도파민-디3 리간드로서헤테로아렌 카복스아미드의 용도
CN1948298B (zh) * 2006-11-09 2010-09-01 东南大学 一种多巴胺d3受体部分激动剂及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3488352A (en) * 1966-10-11 1970-01-06 Shulton Inc Basically substituted alkoxy anthranilamides,their corresponding 2-nitro compounds and derivatives thereof
US3505338A (en) * 1966-11-25 1970-04-07 American Cyanamid Co Thiophenecarbonylalkylene-diamines
FR1537901A (fr) * 1967-07-19 1968-08-30 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoïques et leur préparation
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3465080A (en) * 1968-10-07 1969-09-02 American Cyanamid Co Therapeutic compositions containing morpholinoalkylene - indoles and methods of administering such in the treatment of depression
JPS504650B2 (sl) * 1971-09-03 1975-02-22
US3940397A (en) * 1974-11-13 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod Piperazinyl carboxamide derivatives, their preparation and pharmaceutical com¦ositions containing them
ATE112769T1 (de) * 1988-12-28 1994-10-15 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
SE9201138D0 (sv) 1992-04-09
AU665825B2 (en) 1996-01-18
CZ270193A3 (en) 1994-08-17
EP0594813A1 (en) 1994-05-04
FI935494A7 (fi) 1993-12-08
SK138993A3 (en) 1994-11-09
HUT68891A (en) 1995-08-28
AU3964393A (en) 1993-11-18
FI935494L (fi) 1993-12-08
CA2109816A1 (en) 1993-10-28
JPH06508378A (ja) 1994-09-22
NO934426L (no) 1993-12-06
CN1099752A (zh) 1995-03-08
BG98281A (en) 1994-09-30
NO180794B (no) 1997-03-17
NO934426D0 (no) 1993-12-06
NO180794C (no) 1997-06-25
WO1993021179A1 (en) 1993-10-28
FI935494A0 (fi) 1993-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US6399631B1 (en) Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
SK30399A3 (en) D4 receptor selectivity piperazine derivatives
Yee et al. A novel series of selective leukotriene antagonists: exploration and optimization of the acidic region in 1, 6-disubstituted indoles and indazoles
CZ287173B6 (cs) Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
TWI287005B (en) 1,2-diaylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
SK281457B6 (sk) 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
DE69819903T2 (de) Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
JPS63264460A (ja) Ｎ―複素環―ｎ―（４―ピペリジル）アミド及び該化合物を含む薬剤組成物
HU227973B1 (hu) Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek
NZ519692A (en) Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives
SI9300191A (sl) Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5472966A (en) Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US5338735A (en) Pharmaceutical compounds
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
US5541179A (en) Tropon-2-one piperazine carboxamides as serotonergic agents
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands