SI8910117A - Derivati 16-dehidro-vitamina D3 - Google Patents
Derivati 16-dehidro-vitamina D3 Download PDFInfo
- Publication number
- SI8910117A SI8910117A SI8910117A SI8910117A SI8910117A SI 8910117 A SI8910117 A SI 8910117A SI 8910117 A SI8910117 A SI 8910117A SI 8910117 A SI8910117 A SI 8910117A SI 8910117 A SI8910117 A SI 8910117A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solution
- mixture
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002037 soft tissue calcification Effects 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BHLPXOCOLGSUHH-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-inden-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(CCO)C=CC2=C1 BHLPXOCOLGSUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)([*+]*)*CCC([C@@]1(C)CCC2)=CCC1C2=CC Chemical compound CC(C)([*+]*)*CCC([C@@]1(C)CCC2)=CCC1C2=CC 0.000 description 1
- PGVAAZBALQVJJW-IENPIDJESA-N C[C@@H](CCC1)C(C)C1=C Chemical compound C[C@@H](CCC1)C(C)C1=C PGVAAZBALQVJJW-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000683587 Clostridium acetobutylicum (strain ATCC 824 / DSM 792 / JCM 1419 / LMG 5710 / VKM B-1787) Reverse rubrerythrin-2 Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nove spojine s formulo v kateri R predstavlja vodik ali hidroksi A pa je -C=C-, -CH=CH- z E-konfiguracijo, ali -CH2-CH2-. Nove spojine in zdravila, ki jih vsebujejo, so uporabne zlasti za zdravljenje hiperproliferativnih motenj kože, posebno psoriaze, ali za zdravljenje neoplastičnih bolezni, posebno levkemije.ŕ
Description
F. HOFFMANN-LA ROCHE AG
DERIVATI 16-DEHIDRO-VITAMINA D3
Izum se nanaša na spojine s formulo
v kateri R predstavlja vodik ali hidroksi,
A pa je -C=C-, -CH = CH- z E-konfiguracijo, ali -CH2-CH2-, na farmacevtske zmesi, ki obsegajo eno, dve ali več spojin s formulo I, in na uporabo omenjenih spojin za proizvodnjo zmesi, ki se uporabljajo pri zdravljenju hiperproliferativnih bolezni kože, kot je npr. psoriaza, in pri zdravljenju neoplastičnih bolezni, kot je levkemija.
Primeri za Cj_4-alkilne skupine, kot je spodaj navedeno, so metil, etil, propil, izopropil, butil in t-butil. Primeri za aril-Cj_4~alkilne skupine so benzil, fenetil in fenilpropil. Primeri za arilne skupine so fenil in p-tolil. Halogen označuje brom, klor, fluor ali jod.
Spojine s formulo I, podane s tem izumom, so spojine od A do F, kot je spodaj definirano:
A: 1.25-dihidroksi-16-dehidroholekalciferol,
B: 25-hidroksi-16-dehidroholekalciferol,
C: 1.25-dihidroksi-16,23E-bisdehidroholekalciferol,
D: 25-hidroksi-16,23E-bisdehidroholekalciferol,
E: 1.25-dihidr()ksi-16-dehiclro-23-dideliidronoJekalcii'eri)l,
F: 25-hidroksi-16-dehidro-23-didehidroholekalciferol, od katerih so najpomembnejše 1.25-dihidroksilirane spojine A, C in E.
Spojine s formulo la in Ib (zajete s formulo I) lahko dobimo tako, kot je opisano v Shemah 1, 2 in 3, z reakcijo ustrezne spojine s formulo I, katera namesto dveh ali treh hidroksi skupin vsebuje dve ali tri zaščitene hidroksi skupine s formulo
-OSi(R1,R2,R3) v kateri Rpn R3 stojita za Cj_4-alkil in R2 za Cj^-alkil, aril ali aril-Cj.^alkil, z reagentom, ki omogoči odcepitev zaščitnih skupin.
Shema 1
b v kateri ima A zgoraj navedeni pomen in sta Rj in R3 neodvisno eden od drugega Ci_4~alkil in je R2 neodvisno Cj^-alkil, aril ali aril-Cj_4-alkil.
Shema 2
VIII
i
OSi—Ri
I
Rj v kateri imajo Rj, R2 in R3 zgoraj navedeni pomen.
Shema 3
v kateri imajo Rp R2 in R3 zgoraj navedeni pomen, X je klor, brom ali jod in Ts je tožil.
Intermediati s formulo II, ki obsegajo spojine s formulami Ila, Ilb in Ilc, so novi in prav tako predstavljajo del tega izuma.
V Shemi 1 spojino s formulo II pretvorimo v spojino s formulo IVa ali IVb z reakcijo z ustrezno spojino s formulo
R3 v kateri Ph označuje fenil, R4 je H ali -OSi(RpR2,R3), in imajo Rp R2 in R3 zgoraj navedeni pomen.
Reakcijo izvedemo pri -60 do 90 °C, prednostno pri - 75 °C, v polarnem, aprotičnem organskem topilu, npr. suhem etru, ali prednostno v brezvodnem tetrahidrofuranu (THF), v prisotnosti močne baze, kot je alkil-litij, npr. butil-litij.
Zaščitne skupine spojine s formulama IVa ali IVb odstranimo z reakcijo s fluorovo soljo, npr. tetrabutil amonijevim fluoridom v polarnem, organskem topilu, npr. etru ali prikladno tetrahidrofuranu, kar da ustrezne spojine s formulo la ali Ib.
V Shemi 2 spojino s formulo V oksidiramo v spojino s formulo VI z obdelavo z oksidirnim reagentom, npr. 2,2’-bipiridinijevim klorokromatom, ali prednostno s piridinijevim klorokromatom, v aprotičnem organskem topilu, kot je metilenklorid.
Spojino s formulo VI pretvorimo v spojino s formulo Ilb npr. z reakcijo s (trialkilsilil)imidazolom, kot je (trimetilsilil)imidazol, v aprotičnem organskem topilu kot je tetrahidrofuran, ali prikladno metilenklorid.
Spojino s formulo V lahko prav tako delno hidrogeniramo do spojine s formulo VII z reakcijo z reducirnim sredstvom, npr. litijevim-aluminijevim hidridom, prednostno v prisotnosti alkoksida alkalijske kovine, npr. natrijevega metoksida, v aprotičnem organskem topilu, npr. etru ali prikladno THF, pri temperaturi refluksa topila (okoli 68 °C za THF) v teku od 10 do 20 ur.
Nastalo spojino s formulo VII oksidiramo do spojine s formulo VIII z obdelavo z oksidirnim sredstvom, kot je zgoraj opisano za oksidacijo spojine VI do Ilb.
Spojino s formulo VIII pretvorimo v spojino s formulo Ila z reakcijo s (trialkilsilil)imidazolom, kot je zgoraj opisano za pretvorbo spojine VI do Ilb.
V Shemi 3 spojina s formulo X reagira z magnezijem v etru, prikladno THF, pri temperaturi refluksa. Nastalo Grignardovo raztopino obdelamo z bakrovim (I) jodidom in nato dodamo spojino s formulo IX.
Nastalo spojino s formulo XI reagiramo s fluoridno soljo, kot npr. tetrabutilamonijevim fluoridom v etru ali prednostno v THF.
Dobljeno spojino s formulo XII lahko oksidiramo tako, kot je zgoraj opisano za oksidacijo V do VI.
Nastalo spojino s formulo XIII pretvorimo do spojine s formulo Ilc z reakcijo s (trialkilsilil)-imidazolom, kot je zgoraj opisano za pretvorbo VI do Ilb.
Da dobimo spojino s formulo IX, spojino s formulo
OH
XIV
HO (Tetrahedron 40, 1984, 2283) lahko reagiramo s tozilacijskim sredstvom, kot je ptoluensulfonil-halogenid, kot npr. klorid, v organski bazi kot npr. kolidinu ali prednostno piridinu. Nastalo spojino s formulo
OTs
HO
XV nato pretvorimo v spojino s formulo--IX 7 reakcijo s trialkilsilil-kloridom, npr. trimetilsilil-kloridom, v prisotnosti imidazola in v aprotičnem organskem topilu, kot npr. THF ali metilenkloridu.
Da dobimo spojino s formulo X, spojino s formulo
X-CH2CH2COCH3 XVI lahko pretvorimo v spojino s formulo
X-CH2CH2C(CH3)2-OH XVII v kateri ima X zgoraj opisani pomen, z reakcijo z metil-Grignardovim reagentom, kot je npr. metilmagnezijev bromid v etru. Spojino s formulo XVII pretvorimo v spojino s formulo X z reakcijo s trialkilsililkloridom, kot je zgoraj navedeno za pretvorbo XV do IX.
Za pripravo spojine s formulo V reagiramo spojino z zgornjo formulo XV z reagentom za tvorbo cianida, npr. natrijevega cianida, v aprotičnem organskem topilu, kot npr. dimetilsulfoksidu (DMSO), pri temperaturi med 80 in 100 °C v teku 1 do 5 ur, da dobimo spojino s formulo
ON
XVIII
To spojino pretvorimo v spojino s formulo
CHO
XIX z reakcijo z reducirnim sredstvom, kot npr. diizobutilaluminijevim hidridom, čemur sledi hidroliza, npr. z mineralno kislino, kot klorovodikovo kislino. Redukcijo izvedemo <3 v aprotičnem organskem topilu, kot npr, metilenkloridu, pri okoli -10 do 10 °C v času od okoli 20 do 90 minut. Spojino s formulo XIX pretvorimo v spojino s formulo
z reakcijo z zmesjo trifenilfosfina, ogljikovega tetrabromida in cinka v prahu, v aprotičnem organskem topilu, kot npr. metilenkloridu, v teku časa od 1 do 30 ur.
Spojino s formulo XX pretvorimo v spojino s formulo
z reakcijo z močno bazo, npr. butil-litijem, v polarnem aprotičnem topilu, kot npr. tetrahldrofuranu, pri okoli -80 0 do -70 °C, v času od 1 do 3 ur. Spojino s formulo XXI pretvorimo v spojino s formulo
z reakcijo s (trimetilsilil)imidazolom v aprotičnem organskem topilu, kot npr. tetrahldrofuranu ali metilenkloridu. To spojino pretvorimo v spojino s formulo
z reakcijo z močno bazo, kot je npr. n-butil-litij in nato z acetonom. Reakcijo izvedemo v aprotičnem organskem topilu, kot npr. tetrahidrofuranu, pri okoli - 80 0 do - 60 °C. Iz spojine s formulo XXIII odstranimo zaščitne skupine tako, da spojino s formulo V (v Shemi 2) reagiramo s fluorovo soljo, kot npr. tetrabutilamonijevim fluoridom v organskem topilu, npr. etru ali tetrahidrofuranu.
Spojina s formulo I stimulira diferenciacijo in znižuje proliferacijo humanih keratinocitov. Glede na to se jih da uporabiti kot sredstva za zdravljenje hiperproliferativnih motenj kože, kot so psoriaza, bazalni celični karcinomi, motnje ali keratinizacije in keratoze. Spojine s fromulo I se prav tako lahko uporabljajo kot sredstva za zdravljenje neoplastičnih bolezni, kot je npr. levkemija.
Aktivnost spojin s formulo I za zdravljenje hiperproliferativnih kožnih bolezni se lahko npr. prikaže s testom, ki je znan na tem področju in je predstavljen v The Society for Investigative Dermatology 1986, 709-714. Učinki spojin A do F (ki so zgoraj navedene) na morfološko diferenciacijo gojenih humanih keratinocitov so primerjani z učinkom 1.25-dihidroksiholekalciferola (spojina X) in prikazani v spodnjih Tabelah 1 do 4 kot število (x1Q4) humanih keratinocitov v kulturi. Spojino, ki inducira diferenciacijo bazalnih celic na luskinaste in ovojne celice, lahko uporabimo kot sredstvo pri zdravljenju kožnih bolezni značilnih po motnjah keratinizacije, kot je npr. psoriaza.
i i tiuela i
| Spojina Kontrola | Doza | |
| skupaj 133 + 5 | ||
| X | 10-10 | 122+4 |
| 10‘8 | 112+6 | |
| 10’6 | 95 + 7 | |
| A | 10-10 | 132+8 |
| 10‘8 | 128+10 | |
| ΙΟ'6 | 101+7 | |
| B | io-10 | 133 + 6 |
| 10-8 | 131+4 | |
| IO’6 | 104+4 |
Število celic (χ1θ4)
| bazalne | luskinaste | ovojne |
| 118+4 | 15 + 1 | 18+2 |
| 103+2 | 19+2 | 23 + 1 |
| 89+2 | 23+4 | 30+3 |
| 64+6 | 31+1 | 34+2 |
| 115 + 7 | 17+1 | 27+2 |
| 106+8 | 22+2 | 33 + 2 |
| 71 + 5 | 30+2 | 39+2 |
| 115 + 5 | 18+1 | 25 + 1 |
| 109+2 | 22+2 | 29+2 |
| 74+3 | 30+1 | 33 + 1 |
| Spojina Kontrola | Doza | |
| (MI | skupaj 123 + 7 | |
| X | 10-10 | 116+9 |
| 10-8 | 101 + 10 | |
| 10‘6 | 83 + 5 | |
| C | 10-10 | 117+4 |
| 10-8 | 108+3 | |
| IO’6 | 80+7 | |
| D | 10-10 | 113 + 7 |
| 10-8 | 111+7 | |
| Kb6 | 94+3 |
Tabela 2
Število celic (xlp4) bazalne luskinaste ovojne
105 + 6 18+1 74±7
| 95+8 | 21 + 1 | 91 + 4 |
| 75 + 8 | 26+2 | 122±11 |
| 57+4 | 26+1 | 146+16 |
| 92+2 | 25 + 2 | 103+6 |
| 80+2 | 28+1 | 128+3 |
| 54 + 6 | 26+1 | 153 + 1 |
| 93 + 6 | 20+1 | 104+10 |
| 86+3 | 25+2 | 128+5 |
| 68+1 | 26+2 | 144+7 |
i a oela j
Spojina
Doza
Število celic (χ1θ4) (M)
| skupaj | bazalne | luskinaste | ovojne | ||
| Kontrola | 108+10 | 93+8 | 15+2 | 88+8 | |
| X | io-w | 106+7 | 86+6 | 18+1 | 100+9 |
| ΙΟ'8 | 84+8 | 61+5 | 23+3 | 122+8 | |
| ΙΟ'6 | 73 + 7 | 51 + 5 | 22+2 | 142+11 | |
| E | 10-1° | 86+4 | 63 + 2 | 23 + 2 | 114+5 |
| 10-8 | 82+3 | 53 + 2 | 29+1 | 141+5 | |
| 10-0 | 78+3 | 41 + 1 | 27+2 | 147+4 | |
| F | 10-10 | 103 + 5 | 81 + 3 | 22+2 | 103+4 |
| 10-8 | 97 + 3 | 67+2 | 29+1 | 121+6 | |
| ΙΟ’6 | 84+4 | 55 + 2 | 29+1 | 137+7 |
Aktivnost spojine s formulo I kot sredstva za zdravljenje hiperproliferativnih bolezni kože se prav tako lahko prikaže z določitvijo števila zraslih humanih keratinocitov in števila tvorjenih ovojev, kot tudi števila linij luskinastih karcinomskih celic (SCC-115) zraslih v kulturah v prisotnosti omenjenih spojin. Dobljeni rezultati so prikazani v Tabelah 4 in 5.
i ηoela 3
| Zdravljenje | Doza (M) | Število keratinocitov (xl04) | Število ovojev (xl02) |
| Kontrola | 189.49+22.3 | 858.28+185.70 | |
| (0.1% etanol) | |||
| Spojina E | io-12 | 187.36+15.33 | 1136.63+383.66 |
| 10-1° | 175.34+10.19 | 1444.87+312.47 | |
| 10-8 | 145.79+15.66 | 2113.62+1049.33 | |
| IO’6 | 41.95+7.53 | 1916.83 + 887.66 | |
| Kontrola | 148.73 + 16.23 | 2193.7+921.9 | |
| (0.1 % etanol) | |||
| Spojina A | 10-12 | 114.91 + 10.95 | 1662.2+420.1 |
| 10-1° | 130.37+24.32 | 3973.8±126.99 | |
| IO'8 | 120.67+16.87 | 7235.2+55.5 | |
| IO*6 | 109.22+15.87 | 8323.5+157.6 |
Tabela 5
| Zdravljenje | Doza (M) | Število celičnih linij (SCC-15) (xl0-5) |
| Kontrola | 7.35 + 1.75 | |
| Spojina E | io-12 | 6.89+1.68 |
| 10-10 | 5.89+1.58 | |
| 10-8 | 5.76+1.53 | |
| 10-6 | 0.40+0.98 | |
| Spojina A | IO'6 | 0.49+0.13 |
Zgoraj navedeni rezultati kažejo, da spojine s formulo I izzovejo diferenciacijo kožnih celic in potemtakem se dajo uporabiti pri zdravljenju hiperproliferativnih motenj kože, kot je psoriaza.
Da bi demonstrirali učinkovitost spojin s formulo I kot sredstev za zdravljenje neoplastičnih bolezni, smo ovrednotili antiproliferativne (AP) učinke ter učinke izzvanja diferenciacije (Dl) spojin A do F in humanih promielocitičnih HL-60 tumorskih celic. V Tabeli 6 je prikazan AP učinek v odstotnem zmanjšanju števila celic in v koncentraciji ID50 spojin, ki zmanjša število celic za 50%. Dl učinek se izraža kot odstotek diferenciranih celic in kot koncentracija ED5q spojin, ki izzove 50% diferenciacijo celic.
Tabela 6
| Koncentracija (x10'8M) | % Zmanjšanja števila celic | ID50 (x10'8M) | Diferencirane celice (%) | ed50 (x10‘8M) |
| Spojina X | ||||
| 0.01 | 6 | 3 | ||
| 0.1 | 5 | 11 | ||
| 1 | 16 | 2 | 19 | 2 |
| 10 | 66 | 68 | ||
| 100 | 84 | 98 | ||
| Spojina A | ||||
| 0.01 | 10 | 3 | ||
| 0.1 | 33 | 16 | ||
| 1 | 84 | 0.2 | 92 | 0.2 |
| 10 | 85 | 97 | ||
| 100 | 85 | 98 | ||
| Spojina B | ||||
| 0.1 | 10 | 5 | ||
| 1 | 8 | 4 | ||
| 10 | 14 | 35 | 6 | 32 |
| 100 | 82 | 93 | ||
| 1000 | 95 | 95 | ||
| Spojina C | ||||
| 0.01 | 18 | 3 | ||
| 0.1 | 20 | 19 | ||
| 1 | 81 | 0.3 | 92 | 0.3 |
| 10 | 85 | 97 | ||
| 100 | 86 | 99 |
| Spojina D 0.1 1 10 100 1000 | 12 12 17 46 95 | 150 | 1 2 17 31 97 | 200 |
| Spojina E | ||||
| 0.01 | 6 | 9 | ||
| 0.1 | 59 | 50 | ||
| 1 | 80 | 0.07 | 96 | 0.1 |
| 10 | 81 | 98 | ||
| Spojina F | ||||
| 0.1 | 13 | 4 | ||
| 1 | 10 | 12 | ||
| 10 | 8 | 70 | 21 | 70 |
| 100 | 58 | 55 | ||
| 1000 | 95 | 91 |
Ti podatki kažejo, da vsaka od teh spojin, ki jo raziskujemo, preprečuje in vitro proliferacijo humanih promielocitičnih celic, čeprav niso toksične za celice. Nadalje se celice diferencirajo proti zrelejšemu fenotipu pri istih dozah, ki inhibirajo proliferacijo. Iz teh rezultatov je razvidno, da se da vsako od testiranih spojin uporabiti kot sredstvo pri zdravljenju neoplastičnih bolezni, kot je levkemija.
Neposredni derivati 16-dehidro-vitamina D3 povzročajo manjše kalcificiranje mehkega tkiva, kot ga povzroča 16-nasičena spojina 1,25-dihidroksi-holekalciferol, opisana v Science 175, 1972, 768. Kalcificiranje mehkega tkiva je nezaželen stranski efekt pri spojinah, ki se jih uporablja pri zdravljenju hiperproliferativnih motenj kože in neoplastičnih boleznih.
Spojine s formulo I lahko dajemo oralno za zdravljenje neoplastičnih bolezni ali za zdravljenje hiperproliferativnih kožnih bolezni pri toplokrvnih bitjih, ki so potrebne takega zdravljenja; npr. za odraslega človeka je dozirna količina od okoli 0.1 do 10 /xg na dan.
/k
Za zdravljenje hiperproliferativnih kirznth'bolezni*'prav tako iahkn lokalno (zunanje) dajemo spojine s formulo I toplokrvnim bitjem, ki so takega zdravljenja potrebna, v dozirni količini od okoli 1 do 1000 /zg na gram formulacije dnevno.
Oralne dozirne oblike, ki obsegajo spojine s formulo I, lahko vgradimo npr. v kapsule ali tablete s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Primeri takih nosilnih materialov, ki se lahko vgradijo v kapsule, so vezivna sredstva, kot je npr. tragakantni gumi ali želatina, polnila, kot je npr. dikalcijev fosfat, razpadna (dezintegracijska) sredstva, kot npr. koruzni škrob, maziva, kot npr. magnezijev stearat, sladila, kot npr. saharoza, arome kot. npr. poprova meta. Tablete lahko prevlečemo s šelakom, sladkorjem ali z obema. Sirup ali napitek (eliksir) lahko vsebuje sredstvo za konzerviranje, barvilo in aromo.
Dozirne oblike za zunanje dajanje z vsebnostjo spojin s formulo I vključujejo mazila in kreme, ki obsegajo formulacije z oljnatimi, adsorbirnimi, vodotopnimi bazami emulzijskega tipa, npr. lanolin in polietilen glikole. Sestavki za zunanje dajanje lahko obsegajo tudi gele, losione, praške in aerosole. Sestavki za zunanjo uporabo se dajo uporabiti tudi za zdravljenje vnetij kože ali sluzničnih membran, npr. sluznice ustne votline ali spodnjega kolona.
Losioni, t.j. tekoči pripravki, ki variirajo od enostavnih raztopin do vodnih ali hidroalkoholnih preparatov, ki vsebujejo fino porazdeljene snovi, lahko vsebujejo suspendirna ali dispergirna sredstva, kot npr. derivate celuloze, npr. etil- ali metilcelulozo, želatino ali gume, ki obsegajo aktivne sestavine v mediju, pripravljenem iz vode, alkohola ali glicerina. Geli so poltrdi pripravki narejeni z geliranjem raztopine ali suspenzije aktivne sestavine v nekem nosilnem mediju. Mediji, ki so lahko vodni ali brezvodni, so gelirani z gelirnim sredstvom, npr. karboksi polimetilenom, in nevtralizirani do ustrezne konsistence gela ob uporabi alkalij, npr. natrijevega hidroksida, ali aminov, kot je polietilen-kokosov amin.
Primer 1
a) Zmes 3.24 g [l(R*),3aR*-(3aj6,4a,7ao:)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi-/3,7adimetil-3H-inden-l-etanola, 30 ml piridina in 3.51 g p-toluensulfonilklorida smo mešali 18 ur pri 0 °C. Po dodatku ledu in razredčenju z vodo smo zmes ekstrahirali z metilenkloridom. Organsko fazo smo izprali z IN H2S4, nasičeno vodno raztopino NaHCO3, nato osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na koloni silikagela ob uporabi zmesi etilacetat-heksan (1:1.5) kot eluenta, tako, da smo dobili 4.61 g (82%) [l(R*),3aR*-(3aj6,4o;,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi-3,7a-dimetil-3H-indenl-etanol-4-metilbenzensulfonata, [a]2'd + 31.9° (c, 0.53, CHCI3).
b) Raztopini 4.61 g produkta iz a) v 22 ml DMSO smo dodali 1.10 g natrijevega cianida in zmes segrevali 2 uri pri 90 °C. Po ohladitvi na sobno temperaturo smo zmes uparili v vakuumu, odstranili topilo, nato pa razredčili z vodo. Zmes smo ekstrahirali z etrom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno vodno raztopino NaCl, osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na koloni silikagela ob uporabi zmesi metilenklorid/heksan/etil acetat (86:7:7) kot eluenta, da smo dobili 2.52 g (91%) [l(R*),3Q:R*-(3aj3,4Q!,7ao:)j-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi-j3,7a-dimetil-3H-inden1-propannitrila, [a]2lp> + 29.2° (c, 0.65, CHCI3).
c) Zmesi 6.85 ml diizobutilaluminijevega hidrida v heksanu in 5.2 ml metilenklorida pri -6 °C smo dodali raztopino 0.430 g produkta iz b) v 10 ml metilenklorida. Zmes smo mešali 55 minut pri -6 °C. Po dodatku nasičene vodne raztopine amonijevega klorida, smo zmes hidrolizirali s 3N HCl-etrom (2:1). Vodni sloj smo ekstrahirali z etrom. Organske sloje smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:2) kot eluenta, da smo dobili 260 mg (60%) [l(R*),3aR*-(3a/3,4a,7aa)]3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi-0,7a-dimetil-3H-inden-l-propanala, [a]22D + 43.1° (c, 0.32, CHCI3).
d) Zmes 1.77 g trifenilfosfina, 2.23 g ogljikovega tetrabromida, 441 mg Zn v prahu in 23 ml metilenklorida smo mešali 31 ur pri 25 °C. Zmesi smo dodali raztopino 0.430 g produkta iz c) v 38 ml metilenklorida in mešali 18 ur. Zmes smo razredčili z pentanom in netopni material odfiltrirali. Netopno frakcijo smo raztopili v metilenkloridu in raztopino ponovno razredčili s pentanom. Po filtriranju smo združene filtrate uparili. Ostanek smo prečistili na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:4) kot eluenta, da smo dobili 0.490 g (67%) [l(R*),3aR*-(3a0,4a,7aa)]-l-(4,4-dibrom-lmetil-3-butenil)-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-7a-metil-3H-inden-4-ola,
IS [α]22Ο + 14.4° (c, 0.55, CHCI3).
e) Raztopini 0.680 g produkta iz d) v 31 ml tetrahidrofrana pri - 75 °C smo z dokapavanjem dodajali 3.77 ml 1.6M raztopine n-butil-litija v heksanu. Zmes smo mešali pri - 75 °C 1 uro in pri 25 °C 1 uro. Po dodatku nasičene vodne raztopine natrijevega klorida smo zmes razredčili z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in jo nato ekstrahirali z etrom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:4) kot eluenta, da smo dobili 0.350 g (89 %) 3aR*(3a/?,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-7a-metil-l-(l-metil-3-butinil)-3H-inden-4-ola, [a]22D + 30.7° (c, 0.42, CHCI3).
f) Raztopini 1.29 g produkta iz e) v 80 ml metilenklorida smo dodali 3.59 g 1(trimetilsilil)-imidazola. Zmes smo mešali 3 ure pri 25 °C. Po dodatku 40 ml vode in mešanju v teku 20 minut, smo zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali z vodo in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in nato uparili. Ostanek smo prečistili na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:15), da smo dobili 1.70 g (99%) [1(R*),3aR*-(3a0,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-7a-metil-l-(lmetil-3-butinil)-4-[(trimetilsilil)oksi]-3H-indena, [a]20^ + 39.7° (c, 0.30, CHCI3).
g) Raztopini 1.70 g produkta iz f) v 48 ml tetrahidrofurana pri -75 °C smo z dokapavanjem dodali 6.01 ml 1.6M raztopine n-butil-litija v heksanu. Po 40 minutnem mešanju smo dodali 3.05 ml acetona in zmes mešali 20 minut pri -75 °C in nato 75 minut pri 25 °C. Po dodatku 40 ml zmesi 2M KHCO3 in IM kalijevega-natrijevega tartrata (1:1) smo zmes mešali še 20 minut in jo nato ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in nato uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi etil acetat/heksan (1:5) kot eluenta, da smo dobili 1.62 g (89) [l(R*),3aR*-Qa0,4a,7aa)]-6-3a,4,5,6,7,7aheksahidro-7a-metil-4-[(trimetilsilil)oksi]-3H-inden-l-il)-2-metil-3-heptin-l-ola, [a]2% + 39.7° (c, 0.30, CHCI3).
h) Raztopini 1.62 g produkta iz g) v 53 ml tetrahidrofurana smo dodali 15.5 ml IM raztopine tetrabutilamonijevega fluorida v tetrahidrofuranu. Zmes smo mešali 50 minut. Po razredčenju zdelno nasičeno vodno raztopino NaHCO3 smo zmes uparili in odločili večji del topila in nato ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali s polnasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in nato uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi etil acetat/heksan (1:1) kot eluenta, da smo
Λ dobili 1.17 g (82%) [l(R:i:),3aR*-(3a3,4a,7aa)j-3a,4,5,6,7,7a-nek.sahidro-l-(1.5-dimetil5-hidroksi-3-heksinil)-7a-metil-3H-inden-4-ola, tal. 105-107 °C.
i) Raztopini 0.720 g produkta iz h) v 44 ml metilenklorida smo dodali 1.59 g natrijevega acetata in 3.18 g 2,2’-bipiridinijevega klorokromata. Zmes smo mešali 2 uri. Nato smo dodali 1.59 g 2,2’-bipiridinijevega klorokromata in mešanje nadaljevali še 2 uri. Nato smo po dodatku 6 ml 2-propanola zmes razredčili z vodo in ekstrahirali z zmesjo eter/etil acetat (1:1). Organsko fazo smo izprali z vodo, IN H2SO4, nasičeno vodno raztopino ΝηΗΟΟβ in nato z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Po osušitvi smo raztopino uparili in ostanek kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:1), da smo dobili 0.560 g (78%) [l(R*),3aR*-(3a/?,7aa)]-33a,5,6,7,7a-heksahidro-l~5-hidroksi-l,5-dimetil-3-heksinil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, [a]l) 2% + 35.3° (c, 0.36, CHCI3).
j) Raztopini 0.552 g produkta iz i) v 70 ml metilenklorida smo dodali 2.00 g l-(trimetilsililjimidazola. Po 17 urnem mešanju in dodatku 22 ml vode smo zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali z vodo in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, nato osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:4) kot eluenta, da smo dobili 0.693 g (99%) [l(R*),3aR*-(3a0,7aa)]-3-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-l-(l,5-dimetil-5-[(trimetilsilil)oksi]3-heksinil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, [α]2% + 29.5° (c, 0.20, CHCI3).
k) Raztopini 2.00 g [3S-( 1 Z,3a,5/3)]-[2-[3,5-bis-[[(l,l-dimetiI-)dimetilsilil]oksi]-2metilencikloheksililidenjetiljdifenilfosfin-oksida v 45 ml tetrahidrofurana pri -75 °C smo dodali z dokapavanjem 1.87 ml 1.6M raztopine butil litija v n-heksanu. Po 6 minutnem mešanju smo dokapavali raztopino 0.693 g produkta iz j) v 26 ml tetrahidrofurana. Po 70 minutnem mešanju pri - 75 °C in dodatku zmesi (1:1) IM kalijevega-natrijevega tartrata in 2M KHCO3, srno zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, sušili in uparili. Ostanek srno kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:15) kot eluenta, da smo dobili 1.23 g (87%) (la,3/3,5Z,7E)-l,3-bis[[(l,l-dimetil)dimetilsilil]-oksi-25-[(trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-3-ina, [a]23D + 47.1° (c, 0.21, CHCI3).
l) Raztopini 0.228 g produkta iz k) v 11 ml tetrahidrofurana smo dodali 1.92 ml IM raztopine tetrabutilamonijevega-fluorida v tetrahidrofuranu. Zmes smo mešali 16 ur. Po razredčenju z vodo smo zmes ekstrahirali z etil acetatom. Organsko fazo smo izprali s polnasičeno vodno raztopino natrijevega klorida in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in nato up-arili. Ostanek smo čistili na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (3:1), da smo dobili 0.126 g (96%) l,25-dihidroksi-16-dehidro23-didehidrohoIekalciferola. [a]21o + 21.5° (c, 0.20, MeOH).
Primer 2
a) Kot smo opisali v primeru lk), vendar izhajajoč iz 0.343 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[( 1,1dimetiletil)dimetilsilil]-oksi]-2-metiIencikloheksiliden]etil]difenilfosfin-oksida in 0.186 g produkta iz primera lj), smo dobili 0.205 g (80%) (3β,5Ζ,7Ε)-3-[[( 1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oksi]-25-[(trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,l0(l9),16-tetraen-23-ina, MS m/e 580 (M+).
b) Z obdelavo 0.248 g produkta iz a) kot smo opisali v primeru 11), smo dobili 0.153 g (91%) 25-hidroksi-16-dehidro-23-didehidroholekalciferola, [a]21 D + 99.6° (c, 0.25, MeOH).
Primer 3
a) Zmesi 0.146 g litijevega-aluminijevega hidrida, 0.21 lg natrijevega metoksida in
6.5 ml tetrahidrofurana pri 0 °C smo dokapavali raztopino 0.180 g produkta iz Primera lh) v 13 ml tetrahidrofurana. Zmes smo segrevali na 68 °C 16 ur in nato ohladili na 0 °C. Po razredčenju s 13 ml etra in dodanih 0.30 ml vode in 0.26 ml 10% vodne raztopine NaOH smo zmes mešali pri sobni temperaturi 1 uro in nato filtrirali. Trdne snovi smo triturirali z etrom in nato filtrirali. Združene filtrate smo uparili in kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan kot eluenta (1:2), da smo dobili 0.179 g (99%) [l(R*),l(3E),3a/3,4a,7aa:)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-l-(5hidroksi-l,5-dimetil-3-heksenil)-7a-metil-lH-inden-4-ola, [a]21D + 11.5° (c, 0.33, CHCI3).
b) Raztopini 0.120 g produkta iz a) v 10 ml metilen-klorida smo dodali 0.500 g piridinijevega dikromata in 25 mg piridinijevega-p-toluensulfonata. Zmes smo mešali 135 minut. Po dodatku 40 ml etra, srno zmes mešali še 5 minut in nato filtrirali. Trdne snovi smo drobili z etrom in jih nato triturirali. Združene filtrate smo izprali z nasičeno vodno raztopino C11SO4, vodo, pol nasičeno vodno raztopino ΝηΗΟΟβ in z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Organsko fazo smo sušili in nato uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu s 35% etilacetatom v heksanu, da smo dobili 90 mg (76%) [l(R*),l(3E),3a0,7aa)]-3-3a,5,6,7,7a-heksahidro-l-(5-hidroksi-l,5-dimetil-3heksenil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, [cv]25 D + 30.6° (c, 0.17, CHCI3).
c) Z obdelavo 0.099 g produkta iz b), kot smo opisali v primeru lj), smo dobili 0,111 g (89%) [l(R*),l(3E),3a/3,7aa)]-3-3a, 5,6,7,7a-heksahidro-l-(l,5-dimetil-5-[(trimetilsilil)]-3-heksenil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, [o·]24 d + 26.4° (c, 0.22, CHCI3).
d) Kot smo opisali v primeru 1 k), smo iz izhodne snovi 0.265 g [3S-(lZ,3a:,5j3)]-[2-[3,5bis-[[(l,l-dimetil)dimetilsilil]oksi]-2-metilencikloheksiliden]etil]difenilfosfin-oksida in 0.095 g produkta iz c), dobili 0.162 g (83 %) (l/3,3a,5Z,7E,23E)-l,3-bis-[[(l,ldimetiletil)-dimetilsilil]oksi]-25-trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,10(19), 16,23pentaena, MS m/e 712 (M + ).
e) Z obdelavo 0.159 g produkta iz d) kot v primeru 11), smo dobili 0.077 g (84%) 1,25dihidroksi-16,23E-bisdehidroholekalciferola, [α]24ο + 46.5° (c, 0.20, MeOH).
Primer 4
a) Kot smo opisali v primeru lk), smo iz izhodne snovi 0.225 g [5S-(lZ)-[2-[5-[[(l,ldimetil)dimetilsilil]oksi]-2-metilencikloheksiliden]etil]difenilfosfin-oksida in 0.110 g produkta iz Primera 3c), dobili 0.150 g (81%) (30,5Z,7E,23E)-3-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-25-trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,10(19), 16,23-pentaena, [a]24 D + 68.3° (c, 0.18, CHCI3).
b) Z obdelavo 0.144 g produkta iz a), kot smo opisali v Primeru 11), smo dobili 0.076 g (78%) 25-hidroksi-16,23E-bisdehidroholekalciferola, [a]22 p + 62.5° (c, 0.20, MeOH).
Primer 5
a) Raztopini 6.25 g etil-3-brompropionata v 28 ml tetrahidrofurana pri -20 °C smo dodali 28.8 ml 2.8M raztopine metilmagnezijevega bromida v etru. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 170 minut. Po dodatku 15 ml nasičene vodne raztopine amonijevega klorida in 42 ml IN HCl srno organsko fazo odločili in vodno fazo ekstrahirali z etrom. Organske ekstrakte smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu s % etil acetatom v heksanu in dobili 2.57 g (45%) 4-brom-2-metil-2-butanola,
MS m/e 151 (M + -CH3).
b) Raztopini 2.56 g 4-brom-2-metil-2-butanola in 4.86 g imidazola v 15 ml N,Ndimetilformamida pri 0 °C smo dodali 6.48 g klortrietilsilana. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 200 minut. Po dodatku ledu smo zmes razredčili z vodo in ekstrahirali s pentanom. Organsko fazo smo izprati z vodo in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu z uporabo pentana, da smo dobili 4.02 g (93%) 3-brom-l,l-dimetilpropoksi)trietilsilana, MS m/e 265 (M+ -CH3).
c) Raztopini 0.930 g [l(R*),3aR*-(3a/3,4a:,7aa!)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi/3,7a-dimetil-3H-inden-l-etanol-4-meti]benzensulfonata in 1.10 g imidazola v 73 ml metilenklorida smo pri 0 °C dodali 0.580 g klortrietilsilana. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1.5 ure. Po dodatku ledu smo zmes razredčili z vodo in mešali 20 minut. Organski sloj smo ekstrahirali z metilenkloridom. Ekstrakte smo izprali z vodo, IN H2SO4, nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida. Po sušenju in uparjenju smo ostanek prečistili na silikagelu ob uporabi etil acetata/heksana kot eluenta (1:5), tako da smo dobili 1.22 g (100%) [l(R*),3aR*(3a3,4Q',7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-[(trietilsilil)oksi]-/3,7a-dimetil-3H-inden-letanol-4-metilbenzen-sulfonata, +46.1° (c, 0.31, CHC13).
d) Raztopini 3.08 g (3-brom-l,l-dimetilpropoksi)-trietilsilana v 31 ml tetrahidrofurana smo dodali 0.282 g magnezija. Zmes smo segrevali na 68 °C 3.5 ure. Nato smo zmes 0.686 g bakrovega jodida in zgoraj navedeno Gringardovo raztopino mešali pri 3 °C 30 minut. Temu smo dodali raztopino 1.02 g produkta iz c) in zmes mešali pri sobni temperaturi 40 minut. Po dodatku zmesi ledu in vode smo zmes ekstrahirali z etrom. Organsko fazo smo izprali z IN H2SO4 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3, osušili in nato uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:15), da smo dobili 1.80 g [l(R*),3aR*-(3a0,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7aheksahidro-1-[ 1,5-dimetil-5-[(trietilsilil)oksi]heksil]-4-[trietilsilil)oksi]-7a-metil-3Hindena, MS m/e 479 (M+ -Et).
e) Raztopini 1.60 g produkta iz d) v 5 ml tetrahidrofurana smo dodali 2.00 ml IM raztopine tetrabutilamonijevega fluorida v tetrahidrofuranu. Zmes smo segrevali 50 minut na 68 °C . Po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes razredčili z vodo in ekstrahirali z metilenkloridom. Organsko fazo smo izprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida, osušili in nato uparili. Ostanek smo prečistili na silikagelu ob uporabi zmesi etil acetat/heksan (1:1), da smo dobili 0.420 g (79%) [l(R*),3aR*(3a/3,4aQ:,7aQ’)]-3-3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-4-hidroksi-a,a-£,7a-tetrametil-lH-inden-lpentanola, [cv]21D +12.0° (c, 0.25, CHC13).
f) Raztopini 0.210 g produkta iz e) v 18 ml metilenklorida smo dodali 0.870 g piridinijevega dikromata in 44 mg piridinijevega p-toluensulfonata. Zmes smo mešali
175 minut. Po dodatku 50 ml etra smo zmes mešal·' 5 minut in jo nato filtrirali. Trdne snovi smo izprali z nasičeno vodno raztopino CUSO4, vodo, polnasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida. Organsko fazo smo osušili in nato uparili. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi 35% etil acetata v heksanu, da smo dobili 0.175 g (84%) [l(R*),3aR*(3a0,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahidro-l-(5-hidroksi-l,5-dimetilheksil)-7a-metil-4Hinden-4-ona, [a]2lD +28.2° (c, 0.22, CHCI3).
g) Z obdelavo 0.168 g produkta iz f), kot smo opisali v Primeru lj), smo dobili 0.211 g (100%) [l(R*),3aR*-(3a/3,7aa)]-3,3a, 5,6,7,7a-heksahidro-1-(1,5-dimetil-5-[(trimetilsilil)oksi]heksil)-7a-metil-4H-inden-4-ona, [a]2% +21.9° (c, 0.27, CHCI3).
h) Kot smo opisali v Primeru lk), smo iz 0.581 g [3S-(lZ,3a,5j6)]-[2-[3,5-bis-[[(l,ldimetil-)dimetilsilil]oksi]-2-metilencikloheksililiden]-etil]difenil-fosfin-oksida in 0.210 g produkta iz g), dobili 0.358 g (83%) (la,3)3,5Z,7E)-l,3-bis-[[(l,l-dimetil)-dimetilsilil]oksi]-25-[(trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,10(19), 16-tetraena,
MS m/e714(M + ).
i) Z obdelavo 0.350 g produkta iz h) kot smo opisali v Primeru 11), smo dobili 0.168 g (83%) l,25-dihidroksi-16-dehidroholeka!ciferola, [a]20Q +40.0° (c, 0.17, MeOH).
Primer 6
a) Kot smo opisali v Primeru lk), smo iz 0.383 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-2-metilencikloheksililiden]-etil]difenilfosfin-oksida in 0.188 g produkta iz Primera 5g), dobili 0.245 g (78%) (3α,5Ζ,7Ε)-3-[[( 1,l-dimetiletil)dimetilsilil]oksi]-25[(trimetilsilil)oksi]-9,10-sekoholesta-5,7,10(19), 16-tetraena, [a]24D +67.5° (c, 0.20, CHCI3).
b) Z obdelavo 0.239 g produkta iz a), kot smo opisali v Primeru 11), smo dobili 0.135 g (83%) 25-hidroksi-16-dehidroholekalciferola, [a]23D +75.4° (c, 0.13, MeOH).
Naslednja dva primera A in B prikazujeta sestavo kapsul iz mehke želatine za oralno dajanje in kreme za zunanjo uporabo:
Primer A mg/kapsula
Spojina E 0.0001-0.010 butiliran hidroksitoluen 0.016 butiliran hidroksianizol 0.016 frakcionirano olje kokosovega oreha 160.0
Primer B
| Spojina E | mg/g kreme 0.001-1.0 |
| cetilalkohol | 1.5 |
| stearilalkohol | 2.5 |
| sorbitan-monostearat | 2.0 |
| gliceril-monostearat in polioksietilenglikol-stearat | 4.0 |
| polisorbat 60 | 1.0 |
| mineralno olje | 4.0 |
| propilenglikol | 5.0 |
| propilparaben | 0.05 |
| butiliran hidroksianizol | 0.05 |
| raztopina sorbitola | 2.0 |
| dinatrijev-edetat | 0.01 |
| metilparaben | 0.18 |
| destilirana voda | dopolnitev do 100 g |
Za:
Claims (4)
1. Spojina s formulo v kateri R predstavlja vodik ali hidroksi,
A pa je -C=C-, -CTHCH- z E-konfiguracijo, ali-CH2-CH2-.
2. Spojina po zahtevku 1 iz skupine spojin:
1.25- dihidroksi-16-dehidro-23-didehidroholekalciferol,
1.25- dihidroksi- 16,23E-bisdehidroholekalciferol,
1.25- dihidroksi-16-dehidroholekalciferol.
3.
Spojina s formulo
O v kateri
A predstavlja -CH = CH- z E-konfiguracijo, -CEI2-CEI2- ali posebno -C=.C-,
R j in R3 neodvisno drug od drugega predstavljajo Cp_4-alkil, posebno metil in R2 je C,.4-alkil, posebno metil, aril ali aril-Cj.4-alkil.
4. Postopek za pripravo spojin po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da obsega reakcijo ustrezne spojine s formulo 1, ki namesto dveh ali treh hidroksi skupin obsega dve ali tri zaščitene hidroksi skupine s formulo
-OSi(Rb R2, R3) v kateri Rj in R3 stojita za C].4-alkil in R2 za Cm-alkil, aril ali aril-C^_4~alkil, z reagentom, ki lahko odcepi zaščitne skupine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 | |
| YU11789A YU47298B (sh) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Derivati 16-dehidro-vitamina d3 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI8910117A true SI8910117A (sl) | 1998-02-28 |
| SI8910117B SI8910117B (sl) | 1999-06-30 |
Family
ID=26843408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI8910117A SI8910117B (sl) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI8910117B (sl) |
-
1989
- 1989-01-19 SI SI8910117A patent/SI8910117B/sl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI8910117B (sl) | 1999-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5428029A (en) | Vitamin D3 fluorinated analogs | |
| US5512554A (en) | Method of treating hyperproliferative skin diseases with fluorinated vitamin D3 analogs | |
| AU622139B2 (en) | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives | |
| LV10428B (en) | Novel vitamin d analogues | |
| EP0580968B1 (en) | Vitamin D3 fluorinated analogs | |
| JP3803579B2 (ja) | ビタミンｄ３アナログ | |
| US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
| AU669222B2 (en) | Vitamin D3 analogs | |
| EP0671387A1 (en) | Fluorinated vitamin D3 derivative | |
| US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
| EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20070828 |