SI8710339A8 - Process for obtaining pharmaceutical composition of metoprolol with controlled release - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANiJE^PREPA^RftTA^STnCONTROLTSANIM OSLOBADJANJEM

Pronalazak spada u oblast dobivanja novh farmaceutskih proizvoda, a posebno se odnosi na postupak za dobivanje preparata sa kontrolisanim oslobadjanjem metoprolola. Preparat- koji se proizvodi prema pronalasku se koristi za lečen;|er kardiovaskularnih obolenja.

Pronalaskom se rešava problem ostvarivanja preparata koji pruža jednaku koncentraciju leka u krvi zahvaljujuči kontrolisanom oslobadjanju, i daje se samo jednom dnevno.

Stanje_tehnike

Metoprolol, koji ima strukturnu formulu

je poznat iz npr. DE-2 106 209. Lek, koji je beta-adrenoceptorski antagonist se poželjno koristi kao so, npr. tartarat.

Metoprolol blokira adrenergičnu stimulaciju srca i tako smanjuje zahtev kardijarnog tkiva za kiseonikom. Očigledno, to objašnjava njegove podesne efekte kod angine pektoris i kardioprotektivnog delovanja kod miokardijalnih infrakcija. Pored toga metoprolol norm. lizuje krvni pritisak kod velikog broja pacijenata sa arterijskom hipertenzijom što je verovatno rezultat dodatnog dejstva na kontrol’ periferne rezistencije prema pretoku krvi.

Za pacijente koji pate od kardiovaskularnih obo.renja''požel jno je da ima ju konstantnu koncentraciju leka koji se daje f Stokaj je poželjno kontrolisano oslobadjanje. leka tokom idGž^g'A^brib'dai<gi;.^nena

Prema najčešcem načinu lečehja, pcijentu se daje^pov.jed-najKtah.lgfee .

Ti’t; 331-970. 34S-;S3 ko-ia se brzo rastvara dva puta anevno. To daje Dramenljiv.eruγη i

koncentracije sa visokim vrednostima pika i dolje talasa kod koriščenja leka tokom dana.

Za doziranje jedanput dnevno metoprolol je unet u tablete sa kontrolisanim oslobadjanjem tipa sa nerastvornom matricom, npr.Durules¹*. Medjutim oslobadjanje leka iz tableta sa matricom nije zadovoljavajuče jer se oko 50% doze oslobodi tokom nekoliko časova nakon davanja. Stoga je postavljen zahtev da se pronadje način da se dobije preparat leka koji imaju konstantnije kontrolisano oslobadjanje aktivne komponente tokom oko 20-24 h, pri čemu bi se ravnomernije koncentracije u ' krvi i efekti dobili za ceo interval doziranja.

Sistem oslobadjanja leka zvani Oros^može se upotrebiti za dobivanje kontrolisanog oslobadjanja npr. metoprolola za jednu dnevnu dozu. Sistem je opisan u U.S.Patentu 4 036 227 i u prilogu British Journal of Clinical Pharmacology ·(1985), 19, 69S-76S od Theeuwes F. et al. Oro^^ je sistem jedne jedinice i sastoji se od osmotski aktivnog jezgra koje se koji se uglavnom sastoji od supstance leka obmotane sepermeabilnom membranom kroz koju je probušen samo jedan mali otvor. Oslobadjanje leka iz sistema je konstantno sve dok se na membrani održava stalan osmotski pritisak. 50-60% od ukupnog sadržaja leka se oslobadja konstantnom brzinom.

U SE-A-8400085 je predloženo da se napravi jedan unutrašnji obloženi proizvod, koji sadrži npr. metoprolol, i sa sporim oslobadjanjem aktivnog jedinjenja u bližini debelog čreva. Ovakav preparat ne pruža konstantno i sporo otpuštanje metoprolola nezavisno od pH, što preparat prema ovom pronalasku pruža.

Depo-preparati koji se sastoje od velikog broja malih jedinica su takodje poznati iz EP 13263. Ovaj patent opisuje farmaceutski indiferentna jezgra prekrivena aktivnim jedinjenjem. Jezgra su način jena od raš|:vornog materijala, npr. laktoze. .

Depo-preparati''koji sadrže veliki broj malih jedinica, od ko j ih svaka oslobadja lek pri kontrolisanoj brzini su u prednosti u odnosu na depo-preparate koji se sastoje od jedne male jidice, npr. matricetablete ili tablete obavijene omotačem, koji kontroliše oslobadjanje. Moguče je na primer dobiti reproduktivno pražnjenje jedinica iz stomaka kada su upotrebljeni deliči manji od 1-2 mm. Cf.Bogentoft

- ret al.: Uticaj hrane na absorpciju acetijsalieilne kiseline iz unutrašnjih-obloženih oblika doziranja. Europ J Ciin Pharmacol 1978, 14, 351-355. Disperzija po velikoj površini gastrointestinalnog kanala daje veče ukupno reprodukvno vreme prolaženja što je povoljno na absorpciju. Cf.Edgar B, Bogentoft C and Lagerstrom PO: Uporedjivanje dva unutrašnje-prevučena preparata acetilsalicilne kiseline pračenjem nivoa stabilnih stanja salicilne kiseline i njenih metabolita u plazmi i urinu. Biopharmaceutics & Drug Disposition 1984 , 5, 251-260. Osim toga, preparati.dsa višestrukom jediničnom dozom su podesniji od leka u obliku preste jedinične doze s obzirom da se doza rastura u crevima. Rizik od lokalne iritacije i akomulacije nekoliko doza zbog kontrikcije u alimentarnom kanalu je takodje znatno niši.

Dalja pogodnost. sa višestrukim jediničnim preparatom je ta što se on može podeliti na manje porcije pri čemu sve one imaju iste osobine absorpcije. Time se omogučava veča fleksibilnost i selektivnost veličine doze.

2Bi5_i;ešen2a_tehničko2_2roblema_-_sa_grimerima_ izvod jen ja

Pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje preparata koji sadrži metoprolol kao aktivan sastojak i koji ima kontrolisanu brzinu oslobadjanja leka tokom bar 15 h. Pravljenjem preparat koji sadrži veliki broj malih kompaktnih deliča od kojih svaki sadrži so metoprolola kao glavnu rastvornu komponentu i koji je prevučen sa polimernom membranom koja sadrži derivate celuloze bez protolizabilnih grupa, omogučeno je pripremanje podesnih oblika doziranja koji imaju. kontrolisanu brzinu oslobadjanja metoprolola, sasvim nezavisnih od pH, tokom oko 16 do 24 sata.

Mali deliči, slojevi. koji sadrže metoprolol imaju veličinu od 0.25-2 mm, poželjno 0.35-1.0 mm.

Slojevi mogu sadržavati metoprolol sam ili se mogu 'sastojati od nerastvornog jezgra obavijenog metoprololom. Slojevi imaju vrlo visok sadržaj metoprolola, poželjno 95-100 m/m% od rastvornog dela slojeva. Nerastvorno jezgro ima veličinu od |ΰ. 1-1 .0' mm, poželjno 0.15-0.3 mm. Primeri nerastvornih jezgarla p^-emš- 'pronalasku, su silicijum dioksid i male cestice stakla. -jr. u.;···-·*.

Slojevi koji se koriste u pos-feupku preme' pronalasku su kompaktni, što znači da je njihova poroznost manja od 15 procenata.

Kao što se može videti sa sl.1, novi preparat dobiven postupkom prema pronalasku se odlikuje time što se bar 75% metoprolola oslobadja tokom 20 h a bar 50% doze metoprolola se oslobadja brzinom od 3-7 m/m%/h.

Metoprolol koji se koristi u preparatu može biti u obliku racemata, ili jednog od enantiomera, odnosno S-izomera. (Poželjno, koncentracija S-izomera treba da bude najmanje 95% u odnosu na R-oblik).

Podesne rastvorne soli metoprolola imaju rastvor1jivost manju od 600 mg/ml u vodi na 25°C, poželjno 30-600 mg/ml u vodi na 25°C. Primeri podesnih soli su soli obrazovane od organskih karboksilnih kiselina, poželjno niže molekulske težine. Naročito poželjne soli su sukcinat, fumarat ili benzoat racemskog metoprolola i benzoat ili sorbat S-enantiomera metoprolola.

Vrlo rastvorne soli, npr. tartarat, hlorhidrat su manje podesne prema ovom pronalasku.

Primeri podesnih polimernih materijala su etil celuloza ili smeša etil celuloze sa hidroksipropilmetil celulozom, hidroksipropil celulozom, Eudragit RL ili Eudragit RS.

Etil celuloza je upotrebiva u varijantama različitih stepena viskoziteta. Prema pronalasku je pogodno da se upotrebi etil celuloza sa viskozitetom od 10-50 cps, ali se takodje mogu upotrebiti i drugi tipovi etil celuloze.

Eudragit-' je trgovačko ime za vedi broj supstanci koje oblažu filmom na bazi akrilnih smola, koje proizvodi Rohm Pharma.

Eudragit RL |L RS su kopolimeri sintetizovani iz estara akrilne i metakrilne’ kiseline sa niškim sadržajem kvaterernih amonijum ·' grupa. Molarni odnos ovih amonijum grupa prema preostalnim neutralnim estrima (met)akrilne kiseline je 1:20 za Eudragit RL i 1:40 za Eudragit RS, što rezultuje u različitim karakteristikama permeabilnosti.

Plastifikatori i/ili pigmenti se mogu dodati, polimsrnom sloju da bi se poboljšale tehničke osobine sloja ili

prevlake. Primeri poznatih plastifikatora su citratni estri, acetilovani monogliceridi i glicerintiriacetat, naročito je poželjan acetiltributilcitrat.

Polimerna membrana je načinjena od jednog ili više polimera koji daju membranu sa karakteristikama permeabilnosti potpuno nezavisnim od pH u pH opsegu od 1.0-8.0.

Svaki prevučeni sloj metoprolola prema ovom pron|alasku obrazuje jedinicu čije se odpuštanje individualno kontroliše, pri čemu se lek odpušta predhodno odredjenom brzinom. Stoga, obloženi slojevi prema ovom pronalasku omogučuju da se obrazuje i daje preparat u različitim oblicima doziranja. Oni kiogu da se pune u npr. čvrste želatinozne kapsule ili čaure ili komprimovane tablete i da još uvek daju željeni profil koncentracije i trajanje efekta u krvi.

Kada se mali prevučeni deliči metoprolola tabletiraju, oni se mešaju sa aditivima npr. mikrokristalnom celulozom kao što je

Avicel·^, koji poboljšava osobine tabletiranja i olakšava desintetraciju tablete, pri čemu se oslobadjaju individualni slojevi.

Pronalazak omogučava da se formulišu oblici farmaceutskog doziranja koji mogu da se daju jedanput dnevno i da još uvek proizvode skoro konstantne koncentracije leka u krvi tokom celokupnog intervala doziranja dok se ne da sledeča doza.

Dobivanje

Postupak za proizvodnju preparata sa kontrolisanim odpuštanjem če u daljem tekstu biti bliže opisan. Pošto se prvo obrazuju slojevi koji sadrže metoprolol, dobiveni slojevi se oblažu sa polimernim slojem opisanim u primerima. Polimerna smeša se rastvara u organskom rastvaraču kao sto je etanol, izopropil alkohol i/ili metilen hlorid. Prskanje se može vršiti u tornju za oblaganje, ali se poželjno vrši u fluidizovanom sloju. Takodje se može iz vodene disperzije (lateks) nanositi i etil celuloza.

Preparat dobiven postupkom prema pronalasku jfe naročito podesan za lečenje kardiovaskularnih poremečaj^V:-

Pronalazak je detaljno opisan u sledečim primerima :

PRIMERI

Primer 1

Metoprolol fumarat

Metilen hlorid

Etanol 95%

Si02 (0.15-0.25 mm)

Polimerni sloj

Etil celuloza 10 cps Hidroksipropilmetil celuloza Acetiltributilcitrat Metilen hlorid

Izopropil alkohol

1440 g 9618 g 3888 g

375 g

265.6 g 58.4 g 36.0 g 6141 g 1544 g

U fluidizovanom sloju granulatora metoprolol fumarat se prska preko jezgra silicijum dioksida iz rastvora 96% etanola. 400 g tako obrazovanih slojeva (granula) (frakcije 0.4-0.63 mm) je prevučeno sa polimernim slojem koji sadrži etil celulozu 10 cps, hidroksipropilmetil celulozu i acetiltributilcitrat prskanjem rastvora pomenutih supstanci u metilen hloridu i izopropilalkoholu. Prevučeni slojevi su potom punjeni u čvrste želatinozne kapsule.

Primer 2

Metoprolol sukcinat

Metilen hlorid

Etanol 95%

SiO-(0.15-0.25 mm) .I

Polimerni sldj

Etilceluloza 50 cps

Hidroksipropilmetil celuloza Acetiltributilcitrat Metilen hlorid Izopropil alkohol

1440 g 9618 g 3888 g

375 g

168.1 g 36.9 g 22.8 g 4167 g

815 g

Aditivi za tablete

Mikrokristalna celuloza ¹ 470.3 g Kukuruzni škrob 117.6 g Krompirov škrob 10.6 g Prečiščena voda 342.2 g Magnezijum stearat 1.2 g

Metoprolol sukcinat je prskan preko jezgra silicfjnm dioksida

i.. Th” prema postupku opisanom u primeru 1. 400 g tako jobrazovanih granula je prevučeno sa polimernim filmom koji sadrži etil celulozu 50 cps., hidroksipropilmetil celulozu i acetiltributilcitrat. Dodatna masa za tabletiranje je načinjena vlažnim granulisanjem suve smeše mikrokristalne celuloze i kukuruznog škroba sa’ rastvorom krompirovog škroba i vode u planetarnom mikseru. Jednake količine (600 g) aktivnih i dodatnih granula su na kraju pomešane sa Mg-stearatom 0.1% i komprimovane u tablete.

Primer 3

Metoprolol sukcinat 100% u obliku kompaktnih sferičnih granula i sa prosečnom veličinom deliča od 0.42 mm

400 g metoprolol sulkcinata u granulama sa deličima manjim od 0.63 mm je prevučeno sa

Etilceluloza 10 cps

Hidroksipropilmetil celuloza Acetiltributilcitrat Metilen hlorid Izopropil alkohol

Dobiveni slojevi su formulisani u je gore opisano.

177.1 g 38.9 g 24.0 g

4094 g 1029 g farmaceutske preparate kao što

Primer 4

Metoprolol sukcinat Metilen hlorid Etanol 95%

SiO2 (0.15-0.25 mm)

1440 g 9618 g 3888 g

375 g

Polimerni sloj

Etilceluloza N-10 166.2 g Hidroksipropilmetil celuloza 39.0 g Acetiltributilcitrat 22.0 g Metilen hlorid 3889 g Izopropil alkohol 978 g Aditivi za tablete

Mikrokristalna celuloza 429.3 g Kukuruzni škrob 67.1 g Laktoza u prahu 40.3 g Polividon 55.5 g Prečiščena voda 314.7 g Magnezijum stearat 1.2 g

Prevlaka za tablete (12.500 tableta)

Hidroksipropilmetil celuloza 159.6 g Polietilen glikol 6000 39.9 g Boja titan dioksida 39.9 g Prečiščena voda 1356 g Specijalni parafin 1.6 g

Metoprolol sukcinat je isprskan preko jezgara silicijum dioksida prema postupku opisanom u primerima 1 i 2. 400 g tako dcbivenih slojeva (frakcije 0.4-0.63 mm) je prevučeno sa polimernom smešom koja je takodje opisana gore. Prevučeni slojevi metoprolol sukcinata koji su takodje. dobiveni pomešani su sa aditivima u jednakim količinama i posle dodavanja 0.1% Mg-stearata, suva smeša je komprimovana u tablete. Konačno, tablete su obložene u tornju za oblaganje sa prevlakom za tablete koja je gore opisana.

Primer 5 j : *

S-enantiomerni metoprolol sorbat u obliku kompaktnih sferičnih granula u frakcijama 0.4-0.63 mm g metoprolol sorbata u granulama sa deličima manjim od 0.63 mm zajedno sa 360 g non-pareil granula sa deličima izmedju 0.75-1.Omm prevučeno je sa

Etilceluloza 10 cps

Hidroksipropilmetil celuloza Acetiltributilcitrat Metilen hlorid Izopropil alkohol

51.7 g 11.3 g

7.0 g

1194 g 300 g

Dobiveni slojevi su formulisani u farmaceutske preparate kao što je gore opisano. .<4

Biofarmaceutska študija

Koncentracije metoprolola u krvi posle jedne doze preparata sa kontrolisanim oslobadjanjem koji sadrži 190 mg metoprolol sukcinata prema primeru 4 ovog opisa i koncentracije u krvi nakon jedne doze Durulei^-a koji sadrži 200 mg metoprolol tartarata prikazane su na priloženom crtežu 2. 190 mg sukcinatne soli je ekvivalentno sa 200 mg metoprolol tartarata. Uporedjivanje je vršeno na 10 subjekata. Svaka tačka predstavlja srednju vrednost 10 subjekata. Kao što se može videti, preparat prema pronalasku daje skoro konstantna koncentraciju metoprolola tokom više od 20 sati, dok nerastvorni preparat na bazi matrice daje neželjeno visoku koncentraciju u krvi tokom prvih sati nakon davanja.

Snižavanje brzine rada srca subjekata je primalo jednom dnevno tabletu koja je sadržavala 100 mg metoprolol tartarata i snižavanje brzine rada srca 5. dana lečenja je mereno i uporedjeno sa snižavanjem brzine rada srca 5. dana kod subjekata koji su primali preparat sa kontrolisanim oslobadjanjem prema primeru 4 pronalaska, koji sadrži 95 ml metoprolol sukcinata (ekvivalentno 100 mg metoprolol tartarata). Snižavanje brzine rada srca je ilustrovano na crtežu

3. Kao što se može videti preparat prema pronalasku daje farmakodinamički efekat tokom 24 sata.

Najbolji način izvodjenja pronalaska je kako se smatra prestavljen primerom 4.

Tablica I ilustruje in vitro oslobadjanje metoprolola iz preparata prema primerima 1-4. Kao što se može videti iz tablice, bar 50% doze metoprolola se oslobadja brzinom koja varira izmedju 3-7 m/m%/h

- 10 o

CM — cO oo oo

O Ό

Ca) 00 oo co

CO

CM r*. oo «r cm

P** co

Tablica 1. Kumulativno in vitro rastvaranje metoprolola u fosfatnom puferu pH Metod : USP aparat No.II, rotacija na 100 o.p.m.

CO eJO

CM (0

C

OJ

•n

C (0 •o

Ό (0 «

O +J c

OJ u

o u

&

oo co co

CM *3 \o p>% r*. co co ρά σ> oo o

CO CO CO

CM cn CM co to m

CM O «3m m «3cn o

CO »a- CO tO O p>.

CM CM CM en

Γά

CO CO CM

CM r— Pa o

co σ> i co i— ρά co «o

CM I co

CO Pa

Ό· sr co i co

CO <—

CM CM oo

Pa CO I co pa «3-

-r ,L '

Dos.2037

K δϋ'ί-1 YU

20.02

P-339/87

NAVOD PRIJAVIOCA O NAJBOLJEM NJEMU PG3NATOM NAČINU ZA PRIVREDNU UPOTREBU PRIJAVLJENOG PRONALASKA

Metoprolol sukcinat

Metilen hlorid

Etanol 95%

SiO₂ (0.15-0.25 nun)

Polimerni sloj

Etilceluloza N-10

Hidroksipropilmetil celuloza Acetiltributilcitrat Metilen hlorid Izopropil alkohol Aditivi za tablete ♦

Mikrokristalna celuloza

Kukuruzni škrob

Laktoza u prahu

Polividon

Prečiščena voda

Magnezijum stearat

Prevlaka za tablete (12.500 tableta)

1440

9618

3888

375 g

g g

166.2 g

39.0 g

22.0 g 3889 g 978 γ g

429

314 g

g 3 g 5 g 7 g g

Hidroksipropilmetil celuloza 159.6 g

Polietilen glikol 6000 39.9 g

Boja titan dioksida 39.9 g

Prečiščena voda 1356 g

Specijalni parafin 1.6 g

Metoprolol sukcinat je isprskan preko jezgara silicijum dioksida prema postupku opisanom u primerima 1 i 2. 400 g tako dobivenih slojeva (frakcije 0.4-0.63 mm) je prevučeno sa polimernom smešom ! koja je takodje opisana gore. Prevučeni slojevi metoprolol sukcinata koji su takodje dobiveni pomešani su sa aditivima u jednakim količinama i posle dodavanja 0.1% Mg-stearata, suva smeša je komprimovana u tablete. Konačno, tablete su obložene u tom ju za oblaganje sa prevlakom za tablete koja jefgore“opisana.

Claims (13)

1. PATENTNI ZAHTEVI:

   Ί

   1. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata metoprolola sa kontrolisanim oslobadjanjem aktivne komponente kontinualno tokom perioda od najmanje 15 sati i bez uticaja pH gastrointestinalnog trakta, naznačen time, što se mnoštvo cestica koji obuhvataju kao glavnu rastvornu komponentu najmanje 95 m/m% soli metoprolola sa rastvorijivišču ispod 600 mg/ml u vodi na 25°C, prskanjem prevlači rastvorom koji obrazuje membranu, gradeči polimernu membranu koja sadrži derivate celuloze,, prvenstveno etil celhloze, tako da se dobija proizvod sa oslobadjanjem aktivne komponente brzinom od 3-7 m/m%/h.
2. 2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen što su dimenzije čestica u opsegu od 0.25-2 mm.
3. 3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen što su dimenzije čestica u opsegu od 0.35-1.0 mm.
4. 4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen so metoprolola ima rastvorljivost od 30-600 mg/ml.
5. 5. Postupak prema zahtevu 4, naznačen se so gradi sa organskom karboksilnom kiselinom.
6. 6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen je so metoprolola sukcinat ili fumarat racemskog metoprolola.
7. 7. Postupak prema zahtevu 5,· naznačen time, što je so metoprolola benzoat ili sorbat S-enantiomera metoprolola.
8. 8. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što neprevučeni slojevi obuhvataju so metoprolola nanetog na nerastvorno jezgro.

   time, time, time, što time, što time, što
9. 9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što nerastvorna jezgra imaju dimenzije od 0.'1-1.0 mm, poželjno 0,150.3 mm.
10. 10. Postupak prema zahtevu 8,naznačen time, što nerastvorna jezgra imaju veličinu od 0.15-0.3 mm i prevučena su sa solju metoporlola dajuči slojeve veličine 0.35-1.0 mm koji se prevlade polimernom membrAnom.
11. 11. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time, što neprevučeni slojevi imaju dimenzije od 0.35-1.0 mm obuhvata so metoprolola kao takvu, i prevučeni su polimernom membranom.

    -U
12. 12. Postupak prema se polimerna membrana zahtevu 1, naznačen sastoji od etil celuloze.· t'i' me, što
13. 13, Postupak prema zahtevu se polimerna membrana sastoji ksi propilmetil celulozom.

    1, naznače od etil celuloze n time, što zajedno sa hidro