SI21187A - Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov - Google Patents
Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov Download PDFInfo
- Publication number
- SI21187A SI21187A SI200200086A SI200200086A SI21187A SI 21187 A SI21187 A SI 21187A SI 200200086 A SI200200086 A SI 200200086A SI 200200086 A SI200200086 A SI 200200086A SI 21187 A SI21187 A SI 21187A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- simvastatin
- process according
- organic solvent
- formula
- acetate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 claims description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 21
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- PARWIGJQSWCJKP-UHFFFAOYSA-N 4-silyloxyoxan-2-one Chemical class [SiH3]OC1CCOC(=O)C1 PARWIGJQSWCJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 5
- XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N simvastatin hydroxy acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H](C)C=C21 XWLXKKNPFMNSFA-HGQWONQESA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N [(2r,4r)-2-[2-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-oxooxan-4-yl] (3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-8-(2,2-dimethylbutanoyloxy)-2,6-dimethyl-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydro Chemical compound C([C@@H]1C)=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@@H]2[C@H]1CC[C@@H](OC(=O)C1)C[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)CC)[C@H]12 GUEULYYYHDURDF-CWZAOXTASA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-M (3R,5S)-fluvastatin(1-) Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-M 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 2
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydronaphthalene Chemical group C1=CCC2CCCCC2=C1 IKAACYWAXDLDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 1
- 229910017855 NH 4 F Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BIYWBTKPNWCYHM-RLSQPJRHSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-3,7-dimethyl-8-[2-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]ethyl]-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1CC=CC(=O)O1 BIYWBTKPNWCYHM-RLSQPJRHSA-N 0.000 description 1
- OHVWRJDVJRNCPE-BIKFJBPRSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-acetyloxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)CC(=O)O1 OHVWRJDVJRNCPE-BIKFJBPRSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- KVBCYCWRDBDGBG-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrofluoride Chemical compound [NH4+].F.[F-] KVBCYCWRDBDGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Opisan je postopek za pripravo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, kot je npr. simvastatin, iz 4-sililoksitetrahidropiran-2-onov, pri katerem kot reagent za desililiranje uporabimo trietilamin trihidrofluorid. Reakcijo izvedemo v organskih topilih, zmesi le-teh ali brez topila. Za reakcijo je značilno, da ne dobimo dodatnih nečistot, poteka brez uporabe dodatnih katalizatorjev in z majhnimi prebitki reagenta.ŕ
Description
KRKA, d.d., Novo mesto
Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
Področje tehnike, v katero spada izum
Izuma spada na področje organske kemije in se nanaša na postopek za pripravo inhibitorjev HMG-CoA reduktaze, kot je npr. simvastatin, z desililiranjem 4sililoksitetrahidropiran-2-onov, prednostno terc. -butildimetilsilil zaščitenega simvastatina, z reagentom trietilamin trihidrofluoridom.
Tehnični problem
Večina znanih reagentov za desililiranje (odstranjevanje sililne zaščitne skupine) zaradi svoje narave povzroča tvorbo stranskih produktov in odpiranje laktonskega obroča, kar ni zaželeno. Zaradi nastajanja stranskih produktov je treba uporabiti dodatna čiščenja in kristalizacije učinkovin. Z uporabo navedenega reagenta nam je uspelo rešiti navedene probleme.
Stanje tehnike
Poznavanje metabolizma holesterola in njegove vloge pri pojavu ateroskleroze kot koronarne bolezni je izrednega pomena za zmanjševanje kardiovaskularnih obolenj. Hiperholesterolemijo danes zdravijo z različnimi farmacevtskimi učinkovinami, kot so: lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin ter drugi derivati in analogi, ki so znani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze (3 hidroksi-3-metil-glutaril koencim A).
Ključna stopnja pri biosintezi holesterola je redukcija HMG-CoA v mevalonsko kislino, ta pa povzroča nastanek več kot polovico celotnega holesterola v krvi.
Različne fermentacij ske antihiperholesterolemike pridobivajo s pomočjo različnih rodov mikroorganizmov: Aspergilus, Monascus, Amycolatopsis, Nocandia, Mucor in Penicillinum. Nekateri novi tovrstni proizvodi so pridobljeni s kemijskimi metodami iz fermentacij skih proizvodov, kot sta pravastatin in simvastatin, ali pa so sintetizirani po večstopenjski sintezi, kot npr. fluvastatin in atorvastatin.
Postopke za pripravo simvastatina lahko razdelimo v dve skupini, in sicer na postopke, pri katerih se izvaja direktno metiliranje stranske verige lovastatina, in na postopke, pri katerih se izvaja hidroliza lovastatina, čemur sledi aciliranje hidroksilne skupine na heksahidro naftalenskem obroču.
Postopki z direktnim metiliranjem stranske verige lovastatina so opisani npr. v: EP 137445, EP 299656, WO 98/32751, US 5393893, EP 864569, EP 864560.
Postopki z aciliranjem so opisani npr. v EP 33538, kjer se sinteza simvastatina izvede z deaciliranjem lovastatina in kasnejšim aciliranjem nastalega produkta z 2,2dimetilbutanoil kloridom. Ta in podobni postopki sinteze simvastatina in njegovih derivatov ter analogov uporabljajo sililno zaščito za 4-hidroksi skupino. Znani so različni postopki za desililiranje, ki se navadno izvede v zadnji stopnji sinteze.
V EP 33538 je opisana odstranitev sililne zaščitne skupine z uporabo tetrabutilamonijevega fluorida (TBAF) v ocetni kislini, v EP 349063 pa je opisana hidroliza sililne zaščite s TBAF v zmesi ocetne in trifluorocetne kisline. Slabosti tega reagenta so v njegovi visoki ceni, nujnosti uporabe tetrahidrofurana kot reakcijskega topila, ki gaje težko regenerirati, in v tem, daje potreben 3-4 molski prebitek reagenta glede na sililno zaščiteni simvastatin.
V EP 331 240 je opisana uporaba HF v piridinu in acetonitrilu. Uporaba HF ni primerna za industrijsko izdelavo zaradi strupenosti, velike korozivnosti reagenta in težke manipulacije.
V EP 444 888 je opisana uporaba borovega trifluorid eterata kot reagenta za desililiranje, ki lahko poteka v različnih topilih, kot so acetonitril, THF, metilen klorid, etil acetat. Uporaba BF3 eterata ni priporočljiva zaradi vnetljivosti reagenta, posebno v večjem, industrijskem obsegu.
Pri izvajanju odstranitve zaščitnih skupin 4-sililoksitetrahidropiran-2-onov z metansulfonsko kislino, kot je npr. opisano v WO 01/72734, pride do odprtja laktonskega obroča, zato ta postopek zahteva dodatno sintezno stopnjo zapiranja laktonskega obroča.
V WO 00/46217 je opisana uporaba amonijevega fluorida in amonijevega hidrogendifluorida v prisotnosti kisline, npr. ocetne kisline. Slabost postopka je, da dobimo produkt, ki slabo kristalizira, kar vpliva na čistoto in izkoristek produkta, ki ga je zato treba čistiti s kolonsko kromatografijo ali z izmenično kristalizacijo iz topil, ki se mešajo z vodo, in topil, ki se ne mešajo z vodo.
V WO 01/45484 je opisana uporaba koncentrirane HCI. Slabost postopka je tvorba znatnih količin simvastatin kisline, približno 10 %, zato pa je potrebna dodatna stopnja laktonizacije, pri kateri pride do tvorbe dimeme nečistote. V opisu in v Primerih navajajo, da se laktonizacija izvaja v metilen kloridu v prisotnosti kisline, npr. ptoluensulfonske kisline, kar pomeni, da stopnji odstranitve zaščite sledi stopnja laktonizacije, v kateri pride do tvorbe dimeme nečistote.
Reagent TEA.3HF (trietilamin trihidrofluorid) je znan iz literature kot reagent, tako za fluoriranje kot tudi za desililiranje, kot je opisano v J. Pract. Chem./Chem.-Ztg. (1996), 338 (2), 99-113. V patentu JP 8027152 je navedena njegova uporaba za desililiranje karbapenem silil estrov in v US 5552539 je navedena njegova uporaba za desililiranje v postopku sinteze ribonukleinskih kislin. V Carbohydrate Research 166 (1987), 309-313 je navedena uporaba tega reagenta za desililiranje primarnih alkoholov, kjer reakcija poteče z dobrimi izkoristki.
Opis izuma
Predmet predloženega izuma je postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov s formulo I
kjer
R pomeni Ομ12 -alkilno skupino in Ri pomeni H, pri katerem spojini s formulo (I), kjer R pomeni, kot je navedeno zgoraj, in R! pomeni sililno zaščitno skupino, odstranimo sililno zaščitno skupino s trietilamin trihidrofluoridom v organskem topilu, zmesi organskih topil ali brez topila in izoliramo dobljeno spojino.
Spojine s formulo (I), kjer Ri pomeni H, so učinkovite antihiperholesteremične spojine, njihov najznačilnejši predstavnik pa je simvastatin.
Skupina R v formuli (I) lahko pomeni razvejeno ali nerazvejeno Ci_12-alkilno skupino ali ciklično C3.10-alkilno skupino, prednostno C5-alkilno skupino, predvsem skupino CH3CH2C(CH3)2-.
Zaščitne skupine Ri so sililne zaščitne skupine, ki se uporabljajo za zaščito hidroksi skupin, kot so trisubstituirane sililne skupine, npr. trimetilsililna, trietilsililna, dimetilizopropilsililna, /erc-butiidimetilsililna, (trifenilmetil)dimetilsililna, tercbutildifenilsililna, diizopropilmetilsililna, triizopropilsililna, trifenilsililna, difenilmetilsililna, dietilizopropilsililna, dimetilheksilsililna, tribenzilsililna, tri-/?ksililsililna, Zerc-butilmetoksifenilsililna, prednostno /erobutildimetilsililna in trimetilsililna skupina.
Postopek za pripravo spojin s formulo (I), kjer Ri pomeni H, izvedemo tako, da spojino s formulo (I), kjer Rj pomeni sililno zaščitno skupino, obdelujemo s TEA.3HF v organskem topilu, v zmesi organskih topil ali brez topila. Kot organsko topilo lahko uporabimo halogenirana organska topila, ogljikovodike, aromatske ogljikovodike, estre, etre, amide, amine, nitrile, karbonate, sulfokside, npr. 1,4-dioksan, butil acetat, izopropil acetat, etil acetat, metilen klorid, acetonitril, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, dimetilacetamid, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dimetil karbonat, dietil karbonat, cikloheksan, trietilamin in druga organska topila in zmesi organskih topil. Reakcijo desililiranja lahko izvedemo pri temperaturi v območju od 0 °C do vrelišča organskega topila oz. reakcijske zmesi, prednostno v območju med sobno temperaturo in 50 °C.
Ker vsebuje reagent za desililiranje TEA.3HF v molekuli 3 mole HF, ga v praksi uporabljamo od 0,3 mola dalje na 1 mol zaščitene spojine s formulo (I), prednostno od 0,3 do 1,5 mola na 1 mol zaščitene spojine s formulo (I). Trajanje reakcije je odvisno od izbranih pogojev, kot so temperatura, topilo, prebitek reagenta.
Po končani reakciji desililiranja, ki poteče pri optimalnih pogojih kvantitativno, preostane v reakcijski zmesi manj kot 1 % izhodne spojine, pri čemer ne pride do bistvenega odpiranja laktonskega obroča. Značilno za to reakcijsko stopnjo je, da ne dobimo dodatnih nečistot, kot so simvastatin dimer, acetatni ester simvastatina, eksometilen simvastatin, dehidrosimvastatin, ki so lahko problematične pri postopkih, znanih iz stanja tehnike.
V nadaljnjem poteku čiščenja kvantitativno odstranimo le nečistote, ki nastanejo v predhodnih fazah. Za izolacijo spojine s formulo (I), kjer Ri pomeni H, lahko uporabimo znane in standardne postopke.
Tako lahko po končanem desililiranju reakcijsko zmes razredčimo s slabo polarnim topilom, kot so npr. ogljikovodiki; aromatski ogljikovodiki, npr. toluen; etri, npr. tercbutil eter, dietil eter; estri, npr. etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, izobutil acetat, terc-butil acetat; halogenirani ogljikovodiki, npr. metilen klorid, in podobni.
Po končanih izpiranjih organsko fazo koncentriramo in produkt oborimo z nepolamimi topili, kot so npr. alkani, npr. heksan, heptan, cikloheksan; petrol eter; halogenirani ogljikovodiki, npr. metilen klorid, kloroform in klorobutan. Dobljen surov produkt je po izolaciji zelo čist, HPLC area čistote nad 98,5 %.
Po potrebi lahko produkt prekristaliziramo po znanih postopkih iz topila ali mešanice topil, kot so npr. alkoholi, npr. metanol, etanol, izopropanol, /e/r-butanol; ketoni, npr. butil metil keton, aceton; voda; acetonitril; aromatski ogljikovodiki, npr. toluen; alkani, npr. cikloheksan, heksan, heptan; etri, npr. petrol eter; halogenirani ogljikovodiki, npr. klorobutan, metilen klorid, dikloroetan, kloroform; estri, npr. metil acetat, etil acetat, propil acetat, butil acetat, in druga topila.
Izhodno snov s formulo (I) tere-butildimetilsililoksi simvastatin lahko pripravimo po znanih postopkih iz stanja tehnike, navedenih npr. v: EP 33538, EP 287340 in WO 99/43665.
Terc-butildimetilsililoksi simvastatin, pripravljen po znanih postopkih iz stanja tehnike, je v obliki oljnatega produkta, ki gaje težko čistiti.
Presenetljivo smo odkrili, da lahko izhodno snov izoliramo tudi v trdni obliki. V primeru, ko dobro uparjeno oljnato spojino terc-butildimetilsililoksi simvastatin ohladimo, tako da pride do delne ali popolne strditve olja, ter produkt nadalje raztopimo v heptanu in ponovno ohladimo, v raztopini izpade produkt, ki ga odfiltriramo in posušimo v vakuumskem sušilniku. Tako dobljeni produkt ima TtaL od 50 do 58 °C in HPLC area čistoto 98,82 %.
Zato je predmet predloženega izuma tudi /erc-butildimetilsililoksi simvastatin v trdni obliki.
Nadaljnji predmet predloženega izuma pa je uporaba /erc-butildimetilsililoksi simvastatina v trdni obliki za pripravo simvastatina.
Prednost postopka v smislu predloženega izuma je v tem, da pri desililiranju zaščitenega simvastatina s TEA.3HF pride do znatno manjše stopnje hidrolize laktonskega obroča, kije lahko problematična pri do sedaj znanih postopkih.
Prednost reagenta TEA.3HF je v tem, da je le-ta tekoč in topen v organskih topilih, tako da je možno izvajati desililiranje brez dodatka topil oz. v topilih, ki se hkrati uporabljajo tudi kot topila za ekstrakcijo, kot so acetati, npr. etilacetat, propilacetat, izopropilacetat, butil acetat; aromatski ogljikovodiki, npr. toluen, ksilen; halogenirani ogljikovodiki, npr. diklorometan, triklorometan; etri, npr. /ere-butil metil eter ali cikloheksan, in druga organska topila ali zmesi organskih topil, kar bistveno olajša izolacijo v tehnološkem in ekološkem smislu.
Nadaljnja prednost reagenta TEA.3HF je, da ima nizko molsko maso ter vsebuje v molekuli tri mole vezanega fluorida, medtem ko vsebuje npr. TBAF le en mol vezanega fluorida in ima skoraj še enkrat večjo molsko maso. Iz teh razlogov porabimo količinsko bistveno manj reagenta, zato je uporaba le-tega ekonomsko in tehnološko ugodnejša. Reagent TEA.3HF je industrijsko dostopen, cenen in učinkovit.
Prednost uporabe TEA.3HF za desililiranje spojin s formulo (I), kjer Ri pomeni sililno zaščitno skupino, je v tem, da poteka reakcija v vrsti organskih topil brez uporabe dodatnih katalizatorjev, kot so npr. kisline, npr. ocetna, trifluoroocetna ali druge.
Nadaljnje prednosti uporabe tega reagenta za desililiranje so tudi v tem, daje blag in manj koroziven. Ta reagent ima pH 4, zato se lahko izvaja reakcijo desililiranja v nerjavnih in steklenih reaktorjih. Pri desililiranju ne pride do obarvanosti produktov, do nastajanja stranskih produktov ter do odpiranja laktonskega obroča.
V smislu predloženega izuma dobimo produkt z bistveno višjimi izkoristki brez dodatnih stopenj čiščenja. Glede na možnosti uporabe topil lahko desililiranje in izolacijo izvajamo v enakem topilu, kar bistveno poenostavi sam postopek priprave simvastatina.
Predloženi izum pojasnjujemo, nikakor pa ne omejujemo z naslednjimi izvedbenimi Primeri.
1. Referenčni Primer po postopku WO 00/46217
V 20 ml ocetne kisline raztopimo 5,097 g (9 mmol) sililiranega simvastatina in zmes segrejemo na 45 °C ter dodamo 3,636 g (9,8 mmol) NH4F in reakcijsko zmes mešamo v inertni atmosferi pri temperaturi 45-50 °C 5 ur. Reakcijsko zmes nato ohladimo, rahlo uparimo in ekstrahiramo 2-krat z 18 ml heptana in 3-krat z 18 ml zmesi toluena : EA v razmerju 10 : 1. Nato toluenske faze speremo z 22,7 ml vode in 3-krat z 9 ml nasičene raztopine NaHCO3. Organsko fazo uparimo do suhega.
Preostanek kristaliziramo iz zmesi metanola/vode in dobimo oljnat produkt (HPLC area 94,98 %).
Slabost postopka je v tem, da dobimo produkt v obliki olja, kar otežuje postopek čiščenja in dobimo celo po kristalizaciji produkt neustrezne kvalitete.
2. Referenčni Primer po postopku WO 01/45484
V 48 ml THF raztopimo 10 mmol sililiranega simvastatina in dodamo 2,5 ml 1,4dioksana ter zmes ohladimo na 0 °C. Nato dodamo 3,5 ml konc. HCI in reakcijsko zmes mešamo pri tej temperaturi v inertni atmosferi 6 ur.
HPLC area % reakcijske zmesi po tem času:
| Simvastatin | Simvastatin kislina | Simvastatin dimer |
| 75,73 % | 8,89 % | 0,34 % |
Vrednost pH zmesi naravnamo na 1,5 z dodatkom trietilamina ter jo nato uparimo do preostanka pri temperaturi pod 30 °C. Dodamo 40 ml etil acetata in 40 ml vode in zmes mešamo, ločimo in organsko fazo speremo s 40 ml nasičene raztopine NaCI. Organsko fazo sušimo z MgSO4, filtriramo in uparimo pri temperaturi pod 35 °C. Dobimo 5,75 g oljnatega preostanka, ki ga raztopimo v 35 ml diklorometana. Tej raztopini dodamo 0,07 g /?-toluensulfonske kisline in mešamo pri sobni temperaturi eno uro.
HPLC area % reakcijske zmesi po tem času:
| Simvastatin | Simvastatin kislina | Simvastatin dimer |
| 83,62 % | 0,48 % | 5,71 % |
Zmes nato uparimo pri temperaturi pod 30 °C in dobimo 5,62 g oljnatega preostanka. Ta preostanek raztopimo v 15 ml etil acetata pri 40-60 °C ter dodamo 60 ml heksana. Zmes nato mešamo eno uro pri sobni temperaturi in dve uri pri 0 °C. Izpadlo oborino odfiltriramo in jo sušimo. Dobimo 2,18 g (52 %) oborine. Oborino raztopimo v 50 ml metanola in dodamo aktivno oglje ter mešamo 30 minut. Po filtraciji aktivnega oglja dodamo še 50 ml vode in hladimo pri 0 °C dve uri. Produkt odfiltriramo in sušimo v vakuumskem sušilniku dve uri. Dobimo 1,61 g (38,5 %) produkta.
Slabost postopka je odpiranje laktonskega obroča v znatni meri do 10 %, kar zahteva dodatno stopnjo laktonizacije, kjer lahko nastanejo dodatne nečistote, kot je dimerna nečistota. Kvaliteta in izkoristek produkta sta neustrezna.
-1010
Primer 1
V 10 ml tetrahidrofurana raztopimo 5,5 mmol sililiranega simvastatina in dodamo 0,41 ml (2,2 mmol) TEA.3HF in reakcijsko zmes mešamo v inertni atmosferi pri sobni temperaturi 46 ur. Reakcija poteče popolnoma in z manj kot 0,05 % simvastatin kisline - area % HPLC. Reakcijsko zmes nato razredčimo s 50 ml etil acetata ter jo speremo s 50 ml vode, 30 ml 5 % slanice ter 3-krat s 30 ml nasičene raztopine NaHCO3. Po obdelavi organske faze z aktivnim ogljem jo sušimo z azeotropnim odparevanjem topila. Končni produkt oborimo z dodatkom 7 ml heptana. Po ohladitvi suspenzije produkt odfiltriramo. Dobimo 1,75 g (76,1 %) simvastatina primerne čistote.
Primer 2
V 10 ml DMSO raztopimo 5,5 mmol sililiranega simvastatina in dodamo 0,58 ml (3,0 mmol) TEA.3HF in reakcijsko zmes mešamo v inertni atmosferi pri 40 °C 23 ur. Reakcija poteče popolnoma in z manj kot 0,06 % simvastatin kisline - area % HPLC. Reakcijsko zmes nato ohladimo na sobno temperaturo in jo razredčimo z 12,5 ml etil acetata in 25 ml vode, zmes mešamo in ločimo ter organsko fazo speremo s 25 ml 5 % slanice, 2-krat z 19 ml nasičene raztopine NaHCO3 ter 1-krat z 19 ml nasičene slanice. Po obdelavi organske faze z aktivnim ogljem, jo sušimo z azeotropnim odparevanjem topila. Končni produkt oborimo z dodatkom 7 ml heptana. Po ohladitvi suspenzije produkt odfiltriramo. Dobimo 1,65 g (71,8 %) simvastatina primerne čistote.
Primer 3
V 20 ml etil acetata raztopimo 11 mmol sililiranega simvastatina in dodamo 1,8 ml (9,4 mmol) TEA.3HF in reakcijsko zmes mešamo v inertni atmosferi pri 35 °C 19 ur. Reakcija poteče popolnoma. Reakcijsko zmes nato ohladimo na sobno temperaturo in
-1111 jo razredčimo s 25 ml etil acetata ter speremo s 50 ml vode, 50 ml 5 % slanice, 2-krat s 50 ml nasičene raztopine NaHCO3 ter 1-krat s 37 ml nasičene slanice. Po obdelavi organske faze z aktivnim ogljem, jo sušimo z azeotropnim odparevanjem topila. Končni produkt oborimo z dodatkom 13 ml heptana. Po ohladitvi suspenzije produkt odfiltriramo. Dobimo 3,50 g (76,1 %) simvastatina primerne čistote.
Primer 4
Priprava Zerc-butildimetilsililoksi simvastatina v trdni obliki
Dobro uparjeno oljnato spojino /erc-butildimetilsililoksi simvastatin hladimo pri temperaturi do 5 °C preko noči, pri čemer pride do delne ali popolne strditve olja. Ta produkt raztopimo v heptanu, ohladimo in izpadli trdni produkt odfiltriramo. Trdni produkt ponovno raztopimo v heptanu, filtriramo ter hladimo preko noči. Izpadli produkt odfiltriramo in sušimo v vakuumskem sušilniku. Dobimo produkt s temperaturo tališča 50-58 °C in HPLC area 98,82 %.
Claims (12)
- Patentni zahtevki1. Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov s formulo I kjerR pomeni C].12 -alkilno skupino in Rj pomeni H, označen s tem, da spojini s formulo (I), kjer R pomeni, kot je navedeno zgoraj, in R| pomeni sililno zaščitno skupino, odstranimo sililno zaščitno skupino s trietilamin trihidrofluoridom v organskem topilu, zmesi organskih topil ali brez topila in izoliramo dobljeno spojino.
- 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da skupina R v formuli (I) pomeni razvejeno ali nerazvejeno Ci.i2-alkilno skupino ali ciklično C3.io-alkilno skupino, prednostno C5-alkilno skupino, predvsem skupino CH3CH2C(CH3)2-.
- 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da sililna zaščitna skupina Rj v formuli (I) pomeni trisubstituirano sililno zaščitno skupino.
- 4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da trisubstituirana sililna zaščitna skupina pomeni trimetilsililno, trietilsililno, dimetilizopropilsililno, /erc-butildimetilsililno,-1313 (trifenilmetil)dimetilsililno, /erc-butildifenilsililno, diizopropilmetilsililno, triizopropilsililno, trifenilsililno, difenilmetilsililno, dietilizopropilsililno, dimetilheksilsililno, tribenzilsililno, tri-/?-ksililsililno, /erc-butilmetoksifenilsililno skupino, prednostno terc-butildimetilsililno in trimetilsililno skupino.
- 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da ga izvedemo brez katalizatorja.
- 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da kot organsko topilo ali zmes organskih topil uporabimo halogenirana organska topila, ogljikovodike, aromatske ogljikovodike, estre, etre, amide, amine, nitrile, karbonate, sulfokside, npr. 1,4dioksan, butil acetat, izopropil acetat, etil acetat, metilen klorid, acetonitril, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, dimetilacetamid, toluen, ksilen, tetrahidrofuran, dimetil karbonat, dietil karbonat, cikloheksan in trietilamin.
- 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da izolacijo dobljene spojine izvedemo v enakem organskem topilu.
- 8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da kot organsko topilo uporabimo acetate, kot so etil acetat, propil acetat, izopropil acetat, butil acetat, aromatske ogljikovodike, kot sta toluen, ksilen, halogenirane ogljikovodike, kot so diklorometan, triklorometan, etre, kot so /erc-butilmetil eter, ali zmes teh topil.
- 9. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da ga izvedemo pri temperaturi od 0 °C do vrelišča organskega topila oz. reakcijske zmesi, prednostno pri temperaturi od sobne do 50 °C.
- 10. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da uporabimo od 0,3 mola trietilamin trihidrofluorida dalje na 1 mol sililiranega produkta, prednostno od 0,3 do 1,5 mola trietilamin trihidrofluorida na 1 mol sililiranega produkta.
- 11. 7erc-butildimetilsililoksi simvastatin v trdni obliki.-1414
- 12. Uporaba ferc-butildimetilsililoksi simvastatina v trdni obliki po zahtevku 11 za sintezo simvastatina.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200086A SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| JP2003578346A JP2005523303A (ja) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | ４−オキシテトラヒドロピラン−２−オンの製造方法 |
| PCT/SI2003/000009 WO2003080591A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
| KR10-2004-7015123A KR20040106306A (ko) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | 4-옥시테트라하이드로피란-2-온의 제조 방법 |
| AT03710622T ATE301648T1 (de) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Verfahren zur herstellung von 4- oxytetrahydropyran-2-onen |
| PL372360A PL208279B1 (pl) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Sposób wytwarzania 4-oksytetrahydropiran-2-onów |
| US10/509,611 US7094912B2 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
| EA200401253A EA007012B1 (ru) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Способ получения 4-окситетрагидропиран-2-онов |
| CNB038089475A CN1281596C (zh) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | 制备4－氧代四氢吡喃－2－酮的方法 |
| EP03710622A EP1487814B1 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
| HRP20040885AA HRP20040885B1 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
| AU2003214791A AU2003214791A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones |
| DE60301267T DE60301267T2 (de) | 2002-03-26 | 2003-03-17 | Verfahren zur herstellung von 4-oxytetrahydropyran-2-onen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200086A SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21187A true SI21187A (sl) | 2003-10-31 |
Family
ID=28450345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200200086A SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2002-03-26 | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094912B2 (sl) |
| EP (1) | EP1487814B1 (sl) |
| JP (1) | JP2005523303A (sl) |
| KR (1) | KR20040106306A (sl) |
| CN (1) | CN1281596C (sl) |
| AT (1) | ATE301648T1 (sl) |
| AU (1) | AU2003214791A1 (sl) |
| DE (1) | DE60301267T2 (sl) |
| EA (1) | EA007012B1 (sl) |
| HR (1) | HRP20040885B1 (sl) |
| PL (1) | PL208279B1 (sl) |
| SI (1) | SI21187A (sl) |
| WO (1) | WO2003080591A1 (sl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2239543B1 (es) * | 2004-03-15 | 2006-08-01 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de simvastatina. |
| WO2007096753A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing highly pure simvastatin |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| DE3480923D1 (de) | 1983-10-11 | 1990-02-08 | Merck & Co Inc | Verfahren zur c-methylierung von 2-methylbutyraten. |
| US4820850A (en) | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4894466A (en) | 1988-02-29 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and processes for β-6-hydroxymethyl HMG-CoA reductable inhibitors |
| FI893004A7 (fi) | 1988-06-29 | 1989-12-30 | Merck & Co Inc | 5-oksygenoituja HMG-CoA-reduktaasi-inhibiittoreita |
| CA2036962C (en) | 1990-02-26 | 1998-09-15 | Ann E. Decamp | Process for the desilylation of a 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-one |
| US5393893A (en) | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
| US5763653A (en) | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
| US5763646A (en) | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
| ES2197465T3 (es) | 1997-01-28 | 2004-01-01 | Plus Chemicals B.V. | Proceso para la produccion de estatinas semisinteticas a traves de nuevos intermedios. |
| SI20159A (sl) | 1999-02-04 | 2000-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov |
| WO2001072734A1 (en) | 2000-03-30 | 2001-10-04 | Cheil Jedang Corporation | A process for producing simvastatin |
| EP1363516B1 (en) | 2001-02-27 | 2005-08-31 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | An improved process for preparing simvastatin |
-
2002
- 2002-03-26 SI SI200200086A patent/SI21187A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-17 HR HRP20040885AA patent/HRP20040885B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-03-17 CN CNB038089475A patent/CN1281596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-17 US US10/509,611 patent/US7094912B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-17 EA EA200401253A patent/EA007012B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-17 EP EP03710622A patent/EP1487814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-17 KR KR10-2004-7015123A patent/KR20040106306A/ko not_active Ceased
- 2003-03-17 WO PCT/SI2003/000009 patent/WO2003080591A1/en not_active Ceased
- 2003-03-17 AU AU2003214791A patent/AU2003214791A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-17 PL PL372360A patent/PL208279B1/pl unknown
- 2003-03-17 DE DE60301267T patent/DE60301267T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-17 JP JP2003578346A patent/JP2005523303A/ja active Pending
- 2003-03-17 AT AT03710622T patent/ATE301648T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1487814A1 (en) | 2004-12-22 |
| DE60301267D1 (de) | 2005-09-15 |
| PL208279B1 (pl) | 2011-04-29 |
| CN1281596C (zh) | 2006-10-25 |
| EA200401253A1 (ru) | 2005-04-28 |
| CN1646517A (zh) | 2005-07-27 |
| AU2003214791A1 (en) | 2003-10-08 |
| EP1487814B1 (en) | 2005-08-10 |
| KR20040106306A (ko) | 2004-12-17 |
| ATE301648T1 (de) | 2005-08-15 |
| DE60301267T2 (de) | 2006-06-01 |
| WO2003080591A1 (en) | 2003-10-02 |
| EA007012B1 (ru) | 2006-06-30 |
| US7094912B2 (en) | 2006-08-22 |
| PL372360A1 (en) | 2005-07-25 |
| HRP20040885B1 (en) | 2012-09-30 |
| US20050182263A1 (en) | 2005-08-18 |
| JP2005523303A (ja) | 2005-08-04 |
| HRP20040885A2 (en) | 2005-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2173830C (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| IE922234A1 (en) | Process for the preparation of derivatives of baccatin III and of 10-deacetylbaccatin III | |
| HUP0103021A2 (hu) | Eljárás szimvasztatinszármazékok előállítására | |
| JP2012136544A (ja) | ドセタキセルの製造方法及び医薬 | |
| FI91960B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten oktahydronaftaleenioksiimin johdannaisten valmistamiseksi | |
| WO2000032585A1 (en) | Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof | |
| WO2016147197A1 (en) | A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form | |
| HU227916B1 (en) | Process for preparation of simvastatin and derivatives thereof | |
| JP2003525935A (ja) | 低下したレベルの二量体不純物を伴うロバスタチン及びシンバスタチンの精製方法 | |
| SI21187A (sl) | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov | |
| SI20159A (sl) | Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov | |
| EP1650211B1 (en) | Process for preparing imidazopyran derivatives | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| US20070117996A1 (en) | Process for preparing simvastatin | |
| SK74693A3 (en) | Beta-phenylisoserine-(2r, 3s), salts, preparation and use thereof | |
| WO2015031595A1 (en) | A process for preparation of saxagliptin and its hydrochloride salt | |
| WO2006090377A1 (en) | One-pot non-symmetric heterobifunctional coupling of organic molecules through malonic acid derivatives | |
| CZ303914B6 (cs) | Zpusob prípravy simvastatinu a jeho derivátu | |
| BG63871B1 (bg) | Метод за получаване на преацилирани производни наловастатин, по-специално симвастатин |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20051230 |