[go: up one dir, main page]

SI21655A - Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida - Google Patents

Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida Download PDF

Info

Publication number
SI21655A
SI21655A SI200300320A SI200300320A SI21655A SI 21655 A SI21655 A SI 21655A SI 200300320 A SI200300320 A SI 200300320A SI 200300320 A SI200300320 A SI 200300320A SI 21655 A SI21655 A SI 21655A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
aminopropyl
synthesis
methoxybenzenesulfonamide
tamsulosin
group
Prior art date
Application number
SI200300320A
Other languages
English (en)
Inventor
Barbara Mohar
Original Assignee
LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK farmacevtska dru�ba d.d. filed Critical LEK farmacevtska dru�ba d.d.
Priority to SI200300320A priority Critical patent/SI21655A/sl
Priority to CN2004800394296A priority patent/CN1902165B/zh
Priority to SI200431679T priority patent/SI1704140T1/sl
Priority to JP2006546936A priority patent/JP4695095B2/ja
Priority to EP04809254A priority patent/EP1704140B1/en
Priority to AT04809254T priority patent/ATE502007T1/de
Priority to AU2004309314A priority patent/AU2004309314B2/en
Priority to DE602004031879T priority patent/DE602004031879D1/de
Priority to US10/584,369 priority patent/US7538246B2/en
Priority to CA2549604A priority patent/CA2549604C/en
Priority to RU2006127298/04A priority patent/RU2419605C2/ru
Priority to BRPI0418219-7A priority patent/BRPI0418219A/pt
Priority to PCT/SI2004/000046 priority patent/WO2005063701A1/en
Publication of SI21655A publication Critical patent/SI21655A/sl
Priority to ZA200604812A priority patent/ZA200604812B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/04—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups
    • C07C303/08—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof by substitution of hydrogen atoms by sulfo or halosulfonyl groups by reaction with halogenosulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

V izumu prikazujemo postopek za sintezo optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida, ki je intermediat v sintezi tamsulozina, brez potrebe po ločitvi enantiomerov ali uporabe enantioselektivne sinteze.ŕ

Description

V ožjem smislu ta izum obravnava sintezo tamsulozina preko intermediata v sintezi, pripravljenega po novem postopku.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba pripraviti farmacevtsko učinkovino s kvaliteto, ki je primerna za vgradnjo v končno zdravilo, na čimbolj tehnološko enostaven in ekonomičen način. Tamsulozin je kiralna molekula, kot zdravilna učinkovina pa se uporablja njen (R)-enantiomer. Zagotovitev optično čiste spojine z minimalnim deležem neželenega (S)-izomera predstavlja resen tehničen problem, ki ga je sorazmerno zahtevno rešiti, saj enantiomerov ne moremo ločevati s klasičnimi kemijskimi metodami in ločitvami.
Namen izuma je pripraviti (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid iz cenene kiralne spojine tako, da v poznejših fazah sinteze na dražjih intermediatih ne bi bilo treba izvesti nobenega ločevanja.
Stanje tehnike
Tamsulozin je farmacevtska učinkovina iz skupine antagonistov adrenoreceptorjev a-1, ki se uporabljajo za zdravljenje motenj v delovanju prostate. Tamsulozin spada kemijsko med benzensulfonamide oziroma derivate sulfamoilfenetilamina in je (R)-5-(2-((2-(2-etoksifenoksi)etil)amino)propil)-2metoksibenzensulfonamid (formula 1_).
MeO
A
H N
SO2NH2 o
OEt
Na trgu je tamsulozin v obliki hidroklorida čistega (R)-enantiomera in se uporablja za zdravljenje benigne hiperplazije prostate. V celotnem tekstu tako pod imenom tamsulozin mislimo spojino s formulo (1) v obliki hidrokloridne soli, samo spojino v nesolni obliki pa navajamo kot tamsulozin-bazo.
Pripravimo ga lahko po osnovnem patentu EP 34432 - dobimo racemat, ki ga čistimo s kolonsko kromatografijo na kiralnem nosilcu.
Patent EP 380144 razkriva sintezo preko N-((R)-1 -feniletilj-derivata, vendar je tudi pri tem postopku potrebno ločevanje diastereoizomerov, ki je lahko nepopolno, poleg tega pa podaljša postopek in zniža izkoristek, s tem pa podraži proizvodnjo.
Patent JP 02306958 razkriva alternativno sintezo iz kiralnega (R)-5-(2aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida.
Patentni prijavi WO 03/37850 in WO 03/37851 razkrivata alternativno pripravo tamsulozina preko sinteze kristalinične racemne tamsulozin-baze, ki jo je treba čistiti z drago kafra-5-sulfonsko kislino. V WO 03/37850 je takšno ločevanje končnega racemnega tamsulozina eksplicitno navedeno, vendar v zadnji stopnji obstaja vedno nevarnost, da kiralna ločitev ne bo popolna, pri čemer bi dobili produkt z večjim deležem nasprotnega enantiomera. V vseh drugih primerih pa je potrebno pripraviti optično čist (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid (2).
MeO
A nh2 so2nh2
Friedel-Craftsova reakcija N-trifluoroacetil substituiranih derivatov amino kislin je bila opisana na primeru benzena in veratrola (J. E. Nordlander et al., J. Org. Chem., 50 (1985), 3481) ter pri pripravi homokiralnih katinonov (M. OsorioOlivares et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14 (2003), 1473).
Opis nove rešitve z izvedbenimi primeri
Alanin je preprosta surovina, komercialno je dostopen v večjih količinah v visoki optični čistoti. Sinteza (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida iz takšne surovine po načinu, ki je opisan v tem izumu, ne zahteva enantioselektivne sinteze in ločitve enantiomerov, pri kateri obstaja nevarnost, da ne bo popolna, ker bi vodila do produkta s prenizkim enantiomernim presežkom (=e.e.) oziroma do optično nečistega produkta. Izbrati je torej treba reakcije, pri katerih ne pride do racemizacije na asimetričnem ogljikovem atomu, tako da pridemo do optično čistega produkta, ki ga lahko uporabimo za sintezo farmacevtske učinkovine tamsulozina.
Presenetljivo smo ugotovili, da je mogoče iz D-alanina z minimalnim številom stopenj sintetizirati (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid, in sicer s pomočjo reakcij, pri katerih ne pride do racemizacije asimetričnega centra. Tako lahko pripravimo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid s takšno optično in kemijsko čistoto, da je primeren za pripravo tamsulozina za farmacevtsko uporabo.
Alanin lahko zaščitimo s skupino, kakršna se uporablja v sintezi peptidov, vendar je treba snovno izbrati takšno, da v naslednji stopnji sinteze kislinskega klorida ne pride do racemizacije preko pretvorbe oksazolidinona (shema 1). Takšne so lahko, vendar ne samo izključno te, npr. naslednje skupine trifluoacetilna, alkiloksikarbonilna (kot npr. t-butoksikarbonilna, benziloksikarbonilna, fluorenilmetiloksikarbonilna), ftalimidna. Prednostna je trifluoroacetilna skupina, celotna sinteza (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida, uporabljajoč to zaščitno skupino, pa je prikazana na shemi 2.
R’
O R , I
N
H
R’
OH
R'
R'
R'
Shema 1
Zaščiteni D-alanin moramo pretvoriti v aktiviran reagent, primeren za pretvorbe v pogojih Friedel-Craftsove reakcije, tak reagent pa je npr. kislinski klorid, anhidrid ali kakšen drug reagent, znan iz peptidne sinteze. Prednostni za to reakcijo so kislinski kloridi, ki jih pripravimo z znanimi reagenti za pripravo kislinskih kloridov. Kot bolj prednostna za pripravo (R)-(N-trifluoroacetil)propionil klorida sta oksalil klorid in tionil klorid, najbolj prednostno tionil klorid.
Aktiviran kislinski reagent lahko izoliramo in ga kot takega doziramo v naslednjo reakcijo, ali pa ga v nadaljnjo reakcijsko stopnjo prenesemo v raztopini, brez izolacije. Metilenklorid je topilo, primerno tako za tvorbo klorida kot tudi za Friedel-Craftsovo reakcijo, tako da nastali reagent dodamo kar iz reakcijske stopnje tvorbe klorida. Metoksibenzen ali anizol je dovolj aktiviran za elektrofilne substitucije Friedel-Craftsovega tipa, tako da reakcija s kloridom zaščitenega Dalanina gladko poteče. Za Friedel-Craftsove reakcije je potreben dodatek Lewisove kisline, kot so na primer aluminijeve, železove (III), kositrove (IV), bizmutove, borove spojine in soli mnogih drugih kovin prehoda in lantanidov.
ί i.......ϊ /\ < J H N
MeO
SO2NH2 cf3
MeO r
nh2 so2nh2
Shema 2
Pri konkretni reakciji anizola in (R)-2-(N-trifluoroacetil)propionilklorida pride lahko do substitucije na mesto para (4 glede na metoksi skupino) ali orto (2 glede na metoksi skupino) glede na aktivacijo za elektrofilne substitucije. Ugotovili smo, da je mesto para v tej reakciji bolj favorizirano. Razmerje med orto- in parasubstituiranim produktom je odvisno od pogojev reakcije, topila, predvsem pa od vrste Lewisove kisline. Delež orto substituiranega produkta od celotne količine substituranih produktov je bil med 15 in 30 %, kot Lewisove kisline pa smo uporabili AICI3, FeCI3, TiCI4 in bizmutov triflat brez dodatka ko-liganda nitrometana ali z njim. Reakcijo vodimo pri temperaturah od 0 do 45 °C, prednostno pri temperaturi 20-25 °C. Optimalen izkoristek daje aluminijev klorid pri sobni temperaturi, pri čemer za optimalen izračun upoštevamo izkoristek pretvorbe, delež para-substituiranega produkta in odsotnost racemizacije na asimetričnem ogljikovem atomu.
Dobljenemu intermediarnemu propiofenonu lahko reduciramo okso-skupino s popolno redukcijo do metilenske skupine. Kot učinkovite reducente na teh spojinah lahko uporabljamo silicijeve hidride, bodisi kot polialkilhidroksisiloksane ali kot alkilsilane. Prednostno smo uporabili trietilsilan. Dobimo N-zaščiten (R)(4-metoksifenil)propan-2-amin.
Dobljeno spojino klorosulfoniramo s klorosulfonsko kislino, pri čemer gre elektrofilna substitucija prvenstveno na mesto 2 glede na metoksi skupino. Klorosulfoniramo lahko v reagentu samem, lahko pa ga redčimo. Kot medij za to reakcijo smo prednostno uporabili tionil klorid. Dobljeni sulfonil klorid pretvorimo v sulfonamid z amoniakom, prednostno z vodno raztopino amoniaka.
Želeno spojino, (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid, dobimo z odstranitvijo zaščitne skupine. Tako je npr. za odstranitev trifluoroacetilne skupine potreben ali kisel medij, npr. razredčena klorovodikova kislina, ali bazičen medij, npr. hidroliza s kalijevim karbonatom v alkoholu, prednostno metanolu, še bolj prednostno v vlažnem metanolu. Tako dobljeni (R)-5-(2aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid je primerna surovina za izdelavo tamsulozina, saj ne detektiramo več kot 0,3 % neželenega (S)-izomera. Tamsulozin-bazo pa po znanem postopku pretvorimo vtamsulozin hidroklorid, ki je primeren za farmacevtsko uporabo.
Naš izum torej izhaja iz potrebe po učinkoviti tehnološki rešitvi za sintezo tamsulozina, torej po izdelavi postopka, ki je hitrejši in cenejši od znanih, posebej še z vidika, da se izognemo ločevanjem na koncu postopka.
Izum pojasnjujejo, vendar z ničimer ne omejujejo, naslednji izvedbeni primeri:
Primer 1
D-N-(trifluoroacetil)alanin
K zmesi D-alanina (20,00 g; 0,224 mol) in trietilamina (31,3 ml; 0,224 mol) v absolutnem metanolu (200 ml) smo dodali etil trifluoroacetat (33,4 ml; 0,280 mol) in mešali pri sobni temperaturi toliko časa, da je postala zmes homogena (pribl. 1 dan). Raztopino smo koncentrirali na rotavaporju (35 °C; 16 mmHg) in nato raztopili v zmesi THF/voda (1:1; 140 ml). Dodali smo kislo ionsko izmenjevalo Dowex 50W-X8 (100 g), mešali 10 minut, filtrirali in ponovno koncentrirali na rotavaporju (35 °C; 16 mm Hg). Preostanek smo sublimirali (80 °C; 0,05 mm Hg). Dobili smo čist produkt v obliki brezbarvnih kristalov (33,50 g; 80,8 %).
Primer 2 (R)-N-(trifluoroacetil)-a-amino-4’-metoksipropiofenon
K zmesi D-N-(trifluoroacetil)alanina (10,00 g; 0,054 mol) in piridina (50 μΙ) v CH2CI2 (100 ml) smo dodali pri sobni temperaturi po kapljicah tionil klorid (4,1 ml; 0,057 mol) in nato mešali 5 ur pri 45 °C. Dodali smo anizol (7,0 ml; 0,065 mol) in raztopino ohladili na ledeni kopeli. Po porcijah smo dodali AlCf (7,92 g; 0,059 mol) in mešali pri sobni temperaturi 36 ur. Reakcijo smo končali z dodatkom mrzle 1M HCI (150 ml) in ledu (100 ml). Organsko fazo smo spirali z 1M HCI (2 χ 100 ml), vodo (2 χ 100 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (2 χ 100 ml), sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom ter uparili. K preostanku smo dodali ob mešanju petroleter (25 ml). Izpadel je para-produkt, ki smo ga odnučali in sprali s petroletrom (2 χ 25 ml). Dobili smo bele igličaste kristale: 4,80 g; >99 % e.e.; [α]?ζ -40,4; [α]:^ -47,0 (c 1,0; MeOH), vsebnost ortoprodukta 1-2 %, tališče 110-114 °C, 1H-NMR (CDCI3): 1,52 (d, 3H, CH3; J= 7,2 Hz); 3,91 (s, 3H, MeO); 5,47 (m, 1H, CH); 7,00 (m, 2H, H-2,6); 7,64 (širok s, 1H, NHCOCF3); 7,97 (m, 2H, H-3,5).
Iz filtrata je izpadla dodatna porcija kristalov, ki smo jih odnučali in sprali s petroletrom (2x15 ml): 1,4 g; orto:para = 1:1.
Primer 3 (R)-N-(trifluoroacetil)-(/-amino-4?-metoksipropiofenon
K ohlajeni (0 °C) zmesi D-N-(trifluoroacetil)alanina (1,00 g; 5,4 mmol) in piridina (1 kapljica) v CH2CI2 (20 ml) smo dodali po kapljicah oksalil klorid (0,50 ml; 5,7 mmol) in nato mešali 2 uri pri sobni temperaturi. Dodali smo nitrometan (330 mg; 5,4 mmol), anizol (0,7 ml; 6,5 mmol) in raztopino ohladili na ledeni kopeli. Po porcijah smo dodali AICI3 (0,79 g; 5,9 mmol) in mešali 36 ur pri sobni temperaturi. Reakcijo smo končali z dodatkom mrzle 1M HCI (15 ml) in ledu (10 ml). Organsko fazo smo spirali z 1M HCI (2x10 ml), vodo (2x10 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (2x10 ml), sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom ter uparili. K preostanku smo dodali ob mešanju petroleter (2,5 ml). Izpade paraprodukt, ki smo ga odnučali in sprali s petroletrom (2 χ 2,5 ml). Dobili smo bele igličaste kristale: 330 mg, >99 % e.e.
Primer 4 (R)-N-(trifluoroacetil)-a-amino-4’-metoksipropiofenon
K zmesi D-N-(trifluoroacetil)alanina (1,0 g; 5,4 mol) in piridina (5,0 μΙ) v CH2CI2 (10 ml) smo dodali pri sobni temperaturi po kapljicah tionil klorid (0,41 ml; 5,7 mol) in nato mešali 5 ur pri 45 °C. Dodali smo nitrometan (330 mg; 5,4 mmol), anizol (0,7 ml; 6,5 mol) in raztopino ohladili na ledeni kopeli. Po porcijah smo dodali FeCI3 (0,96 g; 5,9 mol) in mešali 24 ur pri sobni temperaturi. Reakcijo smo končali z dodatkom mrzle 1M HCI (15 ml) in ledu (10 ml). Organsko fazo smo spirali z 1M HCI (2x10 ml), vodo (2x10 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (2x10 ml), sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom ter uparili. K preostanku smo dodali ob mešanju petroleter (2,5 ml). Izpadel je para-produkt, ki smo ga odnučali in sprali s petroletrom (2 χ 2,5 ml). Dobili smo bele igličaste kristale: 405 mg, >99 % e.e.
Primer 5 (R)-N-(trifluoroacetil)-a-amino-4’-metoksipropiofenon
K zmesi D-N-(trifluoroacetil)alanina (10,00 g; 0,054 mol) in piridina (50 μΙ) v CH2CI2 (100 ml) smo dodali pri sobni temperaturi po kapljicah tionil klorid (4,1 ml; 0,057 mol) in nato mešali 5 ur pri 45 °C. Dodali smo anizol (7,0 ml; 0,065 mol) in raztopino ohladili na ledeni kopeli. Po porcijah smo dodali T1CI4 (32,1 g; 0,135 mol) in mešali 36 ur pri sobni temperaturi. Reakcijo smo končali z dodatkom mrzle 1M HCI (150 ml) in ledu (100 ml). Organsko fazo smo spirali z 1M HCI (2 χ 100 ml), vodo (2 χ 100 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (2 χ 100 ml), sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom ter uparili. K preostanku smo dodali ob mešanju petroleter (25 ml). Izpadel je para-produkt, ki smo ga odnučali in sprali s petroletrom (2 χ 25 ml). Dobili smo bele igličaste kristale: 0,6 g; >99 % e.e.
Primer 6 (R)-2-(N-(trifluoroacetil)amino)-1-(4'-metoksifenil)propan
K raztopini (R)-2-N-(trifluoroacetil)-a-amino-4'-metoksipropiofenona (7,5 g; 27,2 mmol) v CF3CO2H (21 ml; 273 mmol) smo dodali po kapljicah trietilsilan (13,5 ml; 81,8 mmol) in mešali 1 dan pri sobni temperaturi. Nato smo zmes zlili na led (40 ml) in nevtralizirali s 4 N NaOH. Produkt smo ekstrahirali v EtOAc (3 χ 20 ml), sušili nad MgSO4, filtrirali in uparili. Preostanek smo sprali s heptanom (3 χ 30 ml) in posušili. Dobili smo brezbarvne kristale: 6,78 g; >99% e.e.; [«]„ +15,0 (c 1,0; MeOH); tališče 100-102 °C, 1H-NMR (CDCI3): 1,21 (d, 3H, CH3; J= 6,6 Hz); 2,79 (m, 2H, CH2); 3,80 (s, 3H, OMe); 4,25 (m, 1H, CH); 6,05 (širok s, 1H, NHCOCF3); 6,86 (m, 2H, H-3,5); 7,08 (m, 2H, H-2,6).
Primer 7 (R)-2-(N-(trifluoroacetil)amino)-1-(4,-metoksi-3'-sulfamoil)fenilpropan
K ohlajeni (-10 °C) raztopini (R)-2-(N-(trifluoroacetil)amino)-1-(4'-metoksi)fenilpropana (5,00 g; 19,1 mmol) v SOCI2 (4,2 ml; 57,4 mmol) smo dodali po kapljicah CISO3H (2,5 ml; 38,2 mmol). Zmes smo počasi ogrejeli na 40 °C in mešali 3 ure pri tej temperaturi. Dobili smo rjavo-rdeče obarvano viskozno zmes, ki smo jo ohlajeno na sobno temperaturo po kapljicah dodajali na ohlajeno (0 °C) vodno raztopino 28 % NH4OH (30 ml) in acetona (15 ml). Po končanem dodajanju smo zmes mešali 10 minut in nato aceton odparili. Izpadel je produkt kot bela oborina, ki smo jo odnučali, sprali z vodo (2 x 20 ml), posušili in nato sprali z i-Pr2O (40 ml): bel prah; 6,13 g; 94 %-ni izkoristek. [a]236 -5,0 (c 1,0; MeOH); tališče 171-173 °C, 1H-NMR (DMSO-d6): 1,14 (d, 3H, CH3; J= 6,6 Hz); 2,76 (m, 2H, CH2); 3,87 (s, 3H, OMe); 4,00 (m, 1H, CH); 7,01 (br s, 2H, SO2NH2); 7,12 (d, 1H, H-5; J= 8,4 Hz); 7,38 (dd, 1H, H-6; J= 8,4 in 2,1 Hz); 7,58 (d, 1H, H-2; J= 2,1 Hz); 9,34 (širok d, 1H, NHCOCF3; J= 8,1 Hz).
Primer 8 (R)-2-amino-1-(4,-metoksi-3'-sulfamoil)fenilpropan
K raztopini (R)-2-(N-(trifluoroacetil)amino)-1-(4'-metoksi-3'-sulfamoil)fenilpropana (4,00 g; 11,75 mmol) v MeOH (80 ml) smo dodali K2CO3 (13 g; 94 mmol) in vode (5 ml). Zmes smo segrevali 8 ur pri temperaturi vrenja in uparili. K preostanku smo dodali vodo (20 ml) in mešali preko noči. Izpadel je produkt v obliki bele oborine, ki smo jo odnučali, sprali z vodo (2x5 ml) in posušimo; dobili smo rahlo obarvan bel prah, 2,65 g; 94 %-ni izkoristek, 97+ %-na čistost po 1H-NMR. Produkt smo prekristalizirali iz i-PrOH (45 ml): dobili smo rahlo obarvan bel prah; 2,55 g; 89 %-ni izkoristek, >98 %-na čistost po 1H-NMR, [a],3 -17,8 (c 1,0, MeOH); tališče 168-170 °C; 1H-NMR (DMSO-d6): 0,94 (d, 3H, CH3; J= 6,3 Hz); 2,51 (m, prekrit z DMSO, CH2); 2,94 (m, 1 H, CH); 3,87 (s, 3H, OMe); 7,11 (d, 1H, H-5; J= 8,4 Hz); 7,36 (dd, 1H, H-6; J= 8,4 in 2,0 Hz); 7,36 (d, 1H, H2; J= 2,0 Hz)
Primer 9
5-(2-(2-(2-etoksifenoksi)-etilamino)-propil)-2-metoksi-benzensulfonamid hidroklorid (tamsulozin) (R)-2-(N-(trifluoroacetil)amino)-1-(4'-metoksi-3'-sulfamoil)fenilpropana (10 g), 2(o-etoksifenoksi)etil bromida (19 g) in MeOH (170 ml) smo refluktirali 43 ur. MeOH smo vakuumsko uparili na rotavaporju pri 60 °C. Preostanku smo dodali 170 ml vode, 130 ml etilacetata ter med hlajenjem in mešanjem 16 g 50 %-nega NaOH. Če obe fazi nista bili bistri, smo dodali še NaOH do zbistritve. Po ločbi obeh faz smo vodno fazo ekstrahirali še z dvakrat po 100 ml etilacetata. Združene ekstrakte smo sperali z 2 x 130 ml vode in vakuumsko uparili na rotavaporju pri 60 °C. Dobljena surova tamsulozin-baza je vsebovala še precej prebitnega 2-(2-etoksifenoksi)etilbromida. Raztopili smo ga v 100 ml EtOH in dodali med hlajenjem in mešanjem 7 ml etanolne HCI (pribl. 300 mg HCI/ml). Med hlajenjem (0 °C) smo mešali 4 ure in nastali surovi tamsulozin v obliki hidroklorida odcentrifugirali in sprali z 20 ml hladnega EtOH in sušili v vakuumu pri 40 °C. Dobili smo 7,0 g produkta.
Lek farmacevtska družba d.d.

Claims (18)

1. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida, značilen po tem, da izhajamo iz D-alanina.
2. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida, značilen po tem, da zajema naslednje reakcijske stopnje:
a) vezavo zaščitne skupine na aminsko skupino D-alanina,
b) spajanje N-zaščitenega D-alanina in metoksibenzena s Friedel-Craftsovo reakcijo ob prisotnosti Lewisove kisline kot katalizatorja, da nastane ustrezen 4'-metoksi-2-amino substituirani propiofenon,
c) popolno redukcijo okso-skupine dobljenega propiofenona, da dobimo ustrezen N-zaščiteni 1-(4-metoksifenil)propan-2-amin,
d) klorosulfoniranje dobljenega N-zaščitenega 1-(4-metoksifenil)propan-2amina z nadaljnjo amonolizo klorosulfonilne skupine,
e) odstranitev zaščitne skupine.
3. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je zaščitna skupina trifluoroacetilna skupina, reagent za vezavo pa etil trifluoroacetat.
4. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je Lewisova kislina bizmutova, titanova, železova (III) ali aluminijeva sol.
5. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 4, značilen po tem, da je Lewisova kislina železov (III) klorid.
6. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 4, značilen po tem, da je Levvisova kislina aluminijev klorid.
7. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je reducent za popolno redukcijo trietilsilan.
8. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je reagent za klorosulfoniranje klorosulfonska kislina.
9. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je reagent za amonolizo klorosulfonilne skupine vodna raztopina amoniaka.
10. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevku 2, značilen po tem, da je reagent za odstranitev zaščitne skupine na aminu kalijev karbonat.
11. Postopek za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida po zahtevkih 1-10, značilen po tem, da se ta postopek nadaljuje s pripajanjem o-etoksifenoksietilne skupine, tako da dobimo tamsulozin.
12. Postopek za sintezo tamsulozina, značilen po tem, da vključuje eno ali več izmed stopenj (a) do (e) iz postopka za sintezo (R)-5-(2-aminopropil)-2metoksibenzensulfonamida po zahtevkih 1-10.
13. (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamid, značilen po tem, da je pripravljen po postopkih iz zahtevkov 1-10.
14. Tamsulozin, značilen po tem, da je pripravljen iz (R)-5-(2-aminopropil)-2metoksibenzensulfonamida, pridobljenega po postopkih iz zahtevkov 1-10.
15. Uporaba (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida, značilnega po tem, da je pripravljen po postopkih iz zahtevkov 1-10, za sintezo tamsulozina.
16. (R)-1 -(4-metoksi-3-sulfamoilfenil)-2-trifluoroacetilaminopropan.
17. (R)-1 -(4-metoksi-3-sulfamoilfenil)-2-trifluoroacetilamino-1 -propanon.
18. Farmacevtska formulacija s tamsulozinom ali tamsulozin hidrokloridom, značilna po tem, da je tamsulozin pripravljen iz (R)-5-(2-aminopropil)-2metoksibenzensulfonamida, pridobljenega po postopkih iz zahtevkov 1-10.
Lek farmacevtska družba d.d.
SI200300320A 2003-12-29 2003-12-29 Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida SI21655A (sl)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300320A SI21655A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
DE602004031879T DE602004031879D1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthese von optisch reinem (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzolsulphonamid
US10/584,369 US7538246B2 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthesis of optically pure(r)-5-(2-amynopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
JP2006546936A JP4695095B2 (ja) 2003-12-29 2004-12-27 光学的に純粋な（ｒ）−５−（２−アミノプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドの合成
EP04809254A EP1704140B1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthesis of optically pure (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
AT04809254T ATE502007T1 (de) 2003-12-29 2004-12-27 Synthese von optisch reinem (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzolsulphonami
AU2004309314A AU2004309314B2 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthesis of optically pure (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
CN2004800394296A CN1902165B (zh) 2003-12-29 2004-12-27 光学纯(r)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成
SI200431679T SI1704140T1 (sl) 2003-12-29 2004-12-27 Postopek za pripravo (R)-5-(2-aminopril)-2-metoksibenzensulfonamida
CA2549604A CA2549604C (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthesis of optically pure (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
RU2006127298/04A RU2419605C2 (ru) 2003-12-29 2004-12-27 Синтез оптически чистого (r)-5-(2-аминопропил)-2-метоксибензолсульфонамида
BRPI0418219-7A BRPI0418219A (pt) 2003-12-29 2004-12-27 sìntese de (r)-5-(2-aminopropil)-2-metoxibenzenossulfonamida opticamente pura
PCT/SI2004/000046 WO2005063701A1 (en) 2003-12-29 2004-12-27 Synthesis of optically pure (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
ZA200604812A ZA200604812B (en) 2003-12-29 2006-06-12 Synthesis of optically pure (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200300320A SI21655A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21655A true SI21655A (sl) 2005-06-30

Family

ID=34738130

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200300320A SI21655A (sl) 2003-12-29 2003-12-29 Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
SI200431679T SI1704140T1 (sl) 2003-12-29 2004-12-27 Postopek za pripravo (R)-5-(2-aminopril)-2-metoksibenzensulfonamida

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200431679T SI1704140T1 (sl) 2003-12-29 2004-12-27 Postopek za pripravo (R)-5-(2-aminopril)-2-metoksibenzensulfonamida

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7538246B2 (sl)
EP (1) EP1704140B1 (sl)
JP (1) JP4695095B2 (sl)
CN (1) CN1902165B (sl)
AT (1) ATE502007T1 (sl)
AU (1) AU2004309314B2 (sl)
BR (1) BRPI0418219A (sl)
CA (1) CA2549604C (sl)
DE (1) DE602004031879D1 (sl)
RU (1) RU2419605C2 (sl)
SI (2) SI21655A (sl)
WO (1) WO2005063701A1 (sl)
ZA (1) ZA200604812B (sl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101284807B (zh) * 2008-06-11 2010-12-08 药源药物化学（上海）有限公司 盐酸坦索罗辛的制备方法
CN102898336B (zh) * 2012-10-16 2013-11-27 北京悦康科创医药科技有限公司 一种盐酸坦索罗辛的制备方法
US20170297999A1 (en) * 2014-09-16 2017-10-19 Shionogo & Co., Ltd Method for producing triphenylbutene derivative
EA039048B1 (ru) 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола
CN110156643A (zh) * 2019-06-24 2019-08-23 新乡市锦源化工有限公司 一种对乙酰氨基苯磺酰氯高效催化制备方法
CN113582947B (zh) * 2021-09-07 2023-06-20 南开大学 一种脱除胺的磺酰基保护的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860647A (en) * 1973-08-20 1975-01-14 Smithkline Corp {60 -Aminomethyl-4-hydroxy-3-sulfamyl-benzyl alcohols and 4-hydroxy-3-sulfamyl phenethylamines
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5391825A (en) * 1980-02-08 1995-02-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfamoyl substituted phenethylamine intermediates
JPS62114952A (ja) * 1985-11-13 1987-05-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 置換フエネチルアミン誘導体の製造法
JP2696363B2 (ja) * 1988-02-19 1998-01-14 北陸製薬株式会社 フェノキシエチルアミン誘導体
RU2205001C2 (ru) * 2001-06-05 2003-05-27 Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулеза Способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы
CZ291802B6 (cs) * 2001-10-25 2003-05-14 Léčiva, A.S. Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200604812B (en) 2007-09-26
RU2419605C2 (ru) 2011-05-27
AU2004309314A1 (en) 2005-07-14
JP4695095B2 (ja) 2011-06-08
SI1704140T1 (sl) 2011-10-28
US20070155989A1 (en) 2007-07-05
DE602004031879D1 (en) 2011-04-28
WO2005063701A1 (en) 2005-07-14
ATE502007T1 (de) 2011-04-15
US7538246B2 (en) 2009-05-26
EP1704140A1 (en) 2006-09-27
EP1704140B1 (en) 2011-03-16
RU2006127298A (ru) 2008-02-10
BRPI0418219A (pt) 2007-04-27
CA2549604C (en) 2012-09-18
CN1902165A (zh) 2007-01-24
JP2007517796A (ja) 2007-07-05
CN1902165B (zh) 2010-06-16
AU2004309314B2 (en) 2011-09-01
CA2549604A1 (en) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100220266B1 (ko) 광학 활성 2차 아민 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 광학 활성 카르복실산의 제조방법
TW514634B (en) Process to make chiral compounds
US7737303B2 (en) Production of chirally pure amino alcohol intermediates, derivatives thereof, and uses thereof
EP3148968B1 (en) Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds
CA1269997A (en) Racemization process
SI21655A (sl) Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida
CN103068818B (zh) 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法
JP5305593B2 (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
EP1828110B1 (en) Process for the preparation of tamsulosin and intermediates thereof
KR100310799B1 (ko) 에스-아릴-시스테인 및 그의 유도체의 제조 방법
CA2356855A1 (en) Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1697316B1 (en) Novel intermediates for the synthesis of (r)-tamsulosin and of its pharmaceutically acceptable salts and process for their preparation
EP2674414A1 (en) Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
FR2669333A1 (fr) Procede de separation des enantiomeres des 5-aryl-5-alkylhydantouines.
MXPA06007482A (en) Synthesis of optically pure (r)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulphonamide
CA2407103A1 (en) Process and intermediates for the preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol or acid addition salts thereof
EP1539684B1 (en) Benzenesulphonamides and process for their preparation
US7329780B2 (en) Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives
US20060079714A1 (en) Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation
AU2003211537A1 (en) Novel crystals of 5-hydroxycarbamimidoyl-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative
JP2004155696A (ja) 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体
JP2004083457A (ja) 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造法およびその中間体
MXPA06007477A (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
IE55651B1 (en) Process for producing and separating diastereomeric urea derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20040517

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20130808