SI21616A - Nove kristalne oblike karvedilola - Google Patents
Nove kristalne oblike karvedilola Download PDFInfo
- Publication number
- SI21616A SI21616A SI200300218A SI200300218A SI21616A SI 21616 A SI21616 A SI 21616A SI 200300218 A SI200300218 A SI 200300218A SI 200300218 A SI200300218 A SI 200300218A SI 21616 A SI21616 A SI 21616A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- carvedilol
- ethyl acetate
- carvedilol form
- crystalline
- crystalline carvedilol
- Prior art date
Links
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 91
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims description 59
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 138
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 36
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 26
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predloženi izum se nanaša na novi kristalni karvedilolni obliki VII in IX in na postopke za njuno pripravo. Posebno se izum nanaša na postopke izolacije karvedilola z uporabo etil acetata kot topila.ŕ
Description
NOVE KRISTALNE OBLIKE KARVEDILOLA
Področje tehnike, v katero spada izum
Izum se nanaša na področje fizikalne in sintezne organske kemije. Nanaša se na postopek za kristalizacijo nove trdne kristalne modifikacije karvedilola ali njegovega solvata, ki ima odlično učinkovitost kot zdravilo.
Stanje tehnike
Karvedilol, (±)-l-(9//-karbazolil-4-oksi)-3-[[2-(2-metoksifenoksi)etil]amino]-2propanol, je neselektiven β-adrenergični blokator z αΐ-blokirajočo aktivnostjo. Trdne zdravilne formulacije so uporabne pri zdravljenju hipertenzije, kongestivne srčne napake in angine. Uporablja se v farmacevtskih sestavkih kot racemna zmes obeh enantiomerov, ki ima strukturno formulo:
Karvedilol ima izrazito polimorfno lastnost. Odvisno od postopka izolacije so identificirali številne različne trdne kristalne modifikacije. Različne stabilne modifikacije in nekatere stabilne in polstabilne hidrate, solvate in soli učinkovine so odkrile mnoge razvojne skupine. Trdni polimorfi, psevdopolimorfi, hidrati, solvati in soli so dobro analitično okarakterizirani. Materiale je mogoče uspešno razlikovati na osnovi njihovih tališč ter IR, Ramanovih, XRPD, DSC spektrov ali NMR spektrov trdne faze.
Sinteza karvedilola je sestavljena iz več zaporednih sinteznih stopenj. Stabilna trdna oblika, uporabljena za oralne farmacevtske formulacije, je izolirana iz etil acetata. Postopki za sintezo in izolacijo so opisani v EP 0 004 920 BI.
EP 0 004 920 BI opisuje izolacijo karvedilola iz etil acetata. Po postopku je izolirana čista in stabilna modifikacija II karvedilola in okarakterizirana s tališčem.
EP 0 893 440 Al opisuje kristalizacijo karvedilola iz metanola. Izolirana je termodinamično bolj stabilna modifikacija I.
WO 02/00216 in WO 03/005970 opisujeta stabilno modifikacijo III karvedilola. Skladno z eksperimenti, opisanimi v navedenih prijavah, je možno pripraviti polimorf
III s kristalizacijo iz vode ali z obarjanjem iz organskega topila z dodatkom vode, uporabljene kot protitopilo.
WO 02/00216 opisuje tudi nove trdne modifikacije karvedilola, označene kot obliki
IV in V, ki jih je mogoče pripraviti z izolacijo iz organskih topil z obarjanjem z dodatkom cikloheksana ali heksana.
WO 03/029214 Al opisuje novo modifikacijo karvedilola, ki je semihidrat in je pripravljen z raztapljanjem materiala s sledečo izolacijo z razprševanjem raztopine v vodi ali metanolu/vodi kot kristalizacij skih medijih.
WO 03/059807 A2 opisuje kristalno trdno snov karvedilol solvata, označeno kot oblika VI.
Tehnični problem
Pojav organskih spojin v različnih trdnih modifikacijah je predmet izziva v farmacevtski industriji. Sintezni postopki, uporabljeni za proizvodnjo, posebno izolacijske stopnje in industrijski farmacevtski postopki so področja, ki jih v industriji intenzivno raziskujejo. Izdelani in uveljavljeni so kvalitativni in kvantitativni fizikalni parametri teh stopenj.
Različne trdne modifikacije iste spojine navadno kažejo različne fizikalne lastnosti in različne lastnosti raztapljanja, kar ima znaten učinek na postopek formuliranja trdnega zdravila in končno lahko vpliva na biorazpoložljivost zdravila. Aktivne farmacevtske sestavine, izolirane v postopkih za sintezo in uporabljene v formulacijah, morajo biti v definiranih kristalnih modifikacijah in navadno z uveljavljenimi fizikalnimi lastnostmi, kot so velikost delcev in specifična površina.
Kratka vsebina izuma
Pri naših raziskavah izolacijske stopnje za pripravo karvedilola z uporabo etil acetata kot topila smo presenetljivo ugotovili nove kristalne oblike karvedilola. Izolirali smo različne trdne kristalne modifikacije karvedilola tako, da smo modificirali koncentracijo učinkovine v etil acetatni raztopim in koncentracijo vode v etil acetatu, v katerem smo učinkovino raztopili in kristalizirali.
Kratek opis slik
Slika 1: FT-IR-spekter kristalne oblike VII.
Slika 2: DSC-krivulja kristalne oblike VII.
Slika 3: XRPD-vzorec kristalne oblike VII.
Slika 4: FT-IR-spekter kristalne oblike IX.
Slika 5: DSC-krivulja kristalne oblike IX.
Slika 6: XRPD-vzorec kristalne oblike IX.
Metode merjenja
FT-IR-spektre v KBr-peletih smo posneli v območju valovnih števil od 4000 cm'1 do 400 cm'1 s spektrometrom Paragon 1000 Perkin Elmer pri ločljivosti 4 cm'1.
DSC-skene smo posneli na skening kalorimetru Perkin Elmer DSC 7. Vzorce z zatehto približno 3 mg smo skenirali med 30 °C in 130 °C pri hitrosti segrevanja 10 °C/min v atmosferi dušika v aluminijastih DSC odprtih pladnjih.
Rentgenske praškaste difrakcijske diagrame smo dobili z diffaktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO, opremljenim z detektorjem X'Celerator; CuK« sevanje 0,1541874 nm. Področje 2 Oje bilo 4-30° in velikost stopnje je bila 0,0167 °.
Podroben opis izuma
V skladu s predloženim izumom izvedemo postopek za pripravo kristalnega karvedilola v etil acetatu kot kristalizacijskem topilu ali etil acetatu z dodano vodo v količinah, v katerih se voda še meša z etil acetatom, kot kristalizacijskem topilu.
Predloženi izum nadalje zagotavlja postopke za kristalizacijo, ki obsegajo raztapljanje karvedilola pri koncentracijah 1-40 mas./mas. % v segretih topilih, kot etil acetatu ali etil acetat/vodnih zmeseh, in ohlajevanje kristalizacijskih zmesi na nižje temperature, kot je vrelišče kristalizacijskih zmesi, da izzovemo kristalizacijo karvedilolnih trdnih kristalnih modifikacij.
Karvedilol lahko uspešno kristaliziramo iz etil acetata z uporabo razlike v topnosti učinkovine, ki je višja v toplem ali vrelem etil acetatu in nižja v ohlajenem etil acetatu, pri čemer je pri temperaturi, nižji od 9 °C, topnost karvedilola nižja od 0,5 mas./mas. %.
S hlajenjem bistrih karvedilolnih raztopin v etil acetatu na nižje temperature, kot je vrelišče etil acetata, lahko opazimo kristalizacijo trdnega materiala.
Kristalizacija trdnega kristalnega zdravila iz raztopin, ki vsebujejo 25-30 mas./mas. % karvedilola, se začne pri temperaturah, višjih od 60 °C.
Kristalizacija trdne kristalne učinkovine iz raztopin, ki vsebujejo 2-10 mas./mas. % karvedilola, se začne pri temperaturah 20-40 °C.
Kristalizacija trdnega kristalnega zdravila iz raztopin s koncentracijami od 10-25 mas.mas.% se dokazano zgodi v temperaturnem intervalu 40-60 °C.
Če uporabimo postopek priprave karvedilola s kristalizacijo zdravila iz raztopin, ki vsebujejo 3-30 mas./mas. % karvedilola v etil acetatu, tvorimo in izoliramo čisti karvedilol, modifikacijo II, vendar pa lahko v nekaterih posebnih razmerah zaznamo nastanek karvedilol-solvatov.
Z zniževanjem koncentracije karvedilola v etil acetatu prednostno nastanejo etil acetatni solvati karvedilola.
Pri kristalizaciji karvedilola iz etil acetatnih raztopin pri koncentracijah v etil acetatu, nižjih od 10 mas./mas. %, prednostno 5 mas./mas. %, najbolj prednostno 3 mas./mas. %, je predominantna tvorba karvedilol solvatov.
Karvedilol, pripravljen s kristalizacijo iz 2 mas./mas. % karvedilol etil acetatne raztopine, vsebuje 12 mas./mas. % vključenega etil acetata v kristalno mrežo trdnega materiala.
Solvatirana oblika je dobro stabilna v suspenziji, prav tako dobro pa jo lahko tudi izoliramo in okarakteriziramo. Pri sobni temperaturi je le začasno stabilna in v enem tednu prekristalizira v bolj stabilne trdne modifikacije.
Z uporabo sušilnih temperatur, višjih od 50 °C, prednostno 55 °C, najbolj prednostno 60 °C, med sušilnim postopkom in pri uporabljenem normalnem ali znižanem tlaku se metastabilna solvatirana oblika transformira v modifikacijo II, III ali v zmes obeh modifikacij.
Z uporabo vakuumskega sušenja etil acetatnih solvatov pri temperaturah, nižjih od 50 °C, lahko izoliramo tudi nesolvatirano karvedilolno modifikacijo VII. Modifikacija je stabilna pri temperaturah, nižjih od 50 °C, vendar le-ta prekristalizira v trdni obliki v bolj stabilno modifikacijo II ali v zmes modifikacij II in III pri višjih temperaturah in/ali pri daljših časih shranjevanja. S sušenjem etil acetatnih solvatov ali kristalne karvedilolne oblike VII pri temperaturah 60-100 °C lahko izoliramo stabilno modifikacijo II. Prednostno temperaturno območje je 70-80 °C.
Predloženi izum nadalje zagotavlja novo trdno kristalno modifikacijo karvedilola, nesolvatirano obliko, označeno kot oblika VIL
Nesolvatirana kristalna oblika Vlije označena s tališčem 68,8-72,4 °C.
Oblika VII ima IR-spekter, slika 1, s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri:
3469,2 cm1, 3393,5 cm'1, 3345,5 cm'1, 3278,1 cm'1, 3054,5 cm'1, 3009,0 cm'1, 2909,8 cm'1, 2871,2 cm1, 2836,5 cm4, 1736,2 cm4, 1625,8 cm'1, 1606,3 cm1, 1589,1 cm'1,
1507.6 cm'1, 1452,7 cm4, 1441,4 cm'1, 1383,1 cm4, 1347,5 cm'1, 1332,7 cm'1, 1305,0 cm1, 1284,5 cm'1, 1255,6 cm1, 1226,9 cm4, 1215,0 cm'1, 1178,8 cm1, 1151,6 cm'1,
1123.6 cm1, 1095,8 cm'1, 1040,0 cm'1, 1020,9 cm'1, 992,6 cm4, 957,1 cm1,
938,4 cm'1, 907,0 cm'1, 848,1 cm'1, 798,1 cm'1, 784,1 cm'1, 745,0 cm'1, 722,9 cm'1,
621,6 cm'1, 611,4 cm'1, 575,9 cm1, 538,4 cm'1, 483,0 cm'1, 434,1 cm1.
Najbolj značilni absorpcijski trakovi oblike VII so pri: 3469,2 cm'1, 3278,1 cm'1,
2871,2 cm'1, 1123,6 cm'1, 1095,8 cm'1, 745,0 cm'1, 722,9 cm1.
Oblika VII je nadalje okarakterizirana z DSC-analizo, slika 2. DSC-krivulja kaže dve endotermi; prvo endotermo s temperaturnim vrhom pri približno 73 °C in drugo s temperaturnim vrhom pri približno 114 °C. Prva endoterma je zaradi polimorfnega prehoda iz oblike VII v bolj stabilno obliko II, druga endoterma predstavlja taljenje oblike II.
Kristalna oblika VII je nadalje identificirana z XRPD-analizo, slika 3. Rentgenski praškasti difrakcijski diagram oblike VII kaže karakteristične vrednosti dve theta pri: 6,42, 6,78, 10,94, 11,58, 12,90, 13,62, 16,79, 17,51, 17,90, 18,81, 19,42, 20,83, 21,19, 21,93, 23,30, 24,49, 25,27, 26,09, 27,20, 29,21 ± 0,1.
Najbolj značilne difrakcije oblike VII so pri: 6,42, 6,78, 10,94, 11,58, 12,90, 13,62, 16,79, 17,51, 17,90, 23,30 in 27,20 ±0,1 stopinjah dve theta.
Naša nadaljnja raziskava je bila uporaba zmesi etil acetata in vode kot topilnega sistema za prekristalizacijo karvedilola. Opazili smo nekatere dodatne zanimive morfološke lastnosti karvedilola.
Na splošno, če uporabimo raztopine etil acetata in vode v razmeijih, pri katerih se voda še topi v etil acetatu, za kristalizacijo karvedilola, se tvorijo modifikacija II, modifikacija III in nova modifikacija IX v čisti obliki ali v zmeseh.
Z etil acetatom, ki ne vsebuje vode ali vsebuje količino vode, manjšo od 0,8 mas./mas. %, prednostno 0,6 mas./mas. %, izoliramo modifikacijo II v čisti kristalni morfološki obliki.
Če uporabimo etil acetat z vsebnostjo vode 0,8-1,5 mas./mas. % za kristalizacijo karvedilola, se tvori modifikacija III v čisti obliki ali v zmeseh z modifikacijo II.
Zmesi modifikacije III in nove polimorfne modifikacije IX lahko izoliramo z etil acetatom z 2-3 mas./mas. % vode za prekristalizacijo karvedilola.
Čisto novo polimorfno modifikacijo IX karvedilola pripravimo z uporabo raztopine etil acetata in vode v razmeijih, pri katerih se voda še meša z etil acetatom, kot topilu za kristalizacijo. Raztopina etil acetata in vode v razmerjih, pri katerih se voda še topi v etil acetatu, vsebuje prednostno več kot 3 mas./mas. % vode in najbolj prednostno več kot 4 mas./mas. % vode.
Prednostna koncentracija karvedilola je 8-25 mas./mas. %.
Predloženi izum nadalje zagotavlja novo kristalno trdno modifikacijo karvedilola, označeno kot oblika IX.
Oblika IX je označena s tališčem 94,5-96,2 °C.
Oblika IX ima IR-spekter, slika 4, s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri: 3568,0 cm1, 3339,1 cm1, 3287,9 cm1, 3201,4 cm'1, 3052,8 cm'1, 2976,3 cm'1, 2942,9 cm1, 2924,3 cm'1, 2896,1 cm1, 2881,7 cm'1, 2860,0 cm'1, 2841,4 cm'1, 2714,0 cm'1,
2660,6 cm'1, 1911,7 cm1, 1882,4 cm'1, 1664,1 cm1, 1629,7 cm'1, 1607,2 cm'1,1593,5 cm'1, 1506,9 cm'1, 1488,0 cm'1, 1470,1 cm1, 1455,5 cm'1, 1443,8 cm'1, 1406,1 cm'1,
1386,4 cm'1, 1349,9 cm1, 1334,9 cm'1, 1307,9 cm'1, 1288,4 cm'1, 1254,0 cm'1, 1227,9 cm'1, 1182,8 cm'1, 1148,4 cm'1, 1125,4 cm'1, 1104,0 cm'1, 1091,2 cm1, 1051,7 cm'1,
1018,6 cm1, 997,2 cm1, 930,9 cm'1, 906,1 cm'1, 851,5 cm'1, 838,3 cm'1, 816,7 cm'1,
798,3 cm'1, 782,7 cm'1, 771,5 cm'1, 751,9 cm'1, 748,0 cm'1, 737,1 cm1, 721,4 cm'1,
657.1 cm'1, 626,6 cm'1, 612,9 cm'1, 586,9 cm'1, 567,9 cm'1, 546,6 cm'1, 526,5 cm'1,
464.2 cm'1, 449,6 cm'1, 435,8 cm'1, 415,8 cm'1.
Najbolj karakteristični absorpcijski trakovi oblike IX so pri: 3568,0 cm'1, 3339,1 cm'1, 3287,9 cm'1, 2942,9 cm'1, 2896,1 cm'1, 1349,9 cm'1, 1307,9 cm'1, 1288,4 cm'1, 1104,0 cm'1, 997,2 cm'1, 737,1 cm1.
Oblika IX je nadalje označena tudi z DSC-analizo.
DSC-krivulja v obliki IX (slika 5) kaže manjšo endotermo pri temperaturnem vrhu približno 80 °C in večjo endotermo pri temperaturnem vrhu približno 99 °C in Tonset pri približno 95 °C.
Semihidratirana modifikacija IX sprošča vodo iz kristalne mreže pri temperaturah, višjih od 60 °C (prva endoterma, razvidna iz DSC-krivulje), in tako se tvori nehidratirana modifikacija, ki je označena z drugo DSC-endotermo. Nehidratiran material ohrani do tališča enako kristalno mrežo. Z izpostavitvijo nehidratirane modifikacije normalnemu ambientnemu okolju in temperaturam, nižjim od 60 °C, pride do reverzibilne hidratacije brezvodne oblike in dobimo semihidratirano modifikacijo.
Obliko IX analiziramo tudi z XRPD-analizo, slika 6. Rentgenski praškasti difrakcijski diagram oblike IX prikazuje karakteristične vrednosti dve theta pri: 6,16, 6,46, 8,39, 10,88, 11,39, 12,35, 12,98, 13,62, 14,72, 16,86, 17,42, 18,26, 19,28, 19,58, 21,88,
23,15, 24,61, 25,58, 26,06, 27,40, 27,63, 29,01, 29,55 ± 0,1.
Najbolj značilne difrakcije oblike IX so pri 6,16, 6,46, 11,39, 12,35, 13,62, 14,72, 16,86, 19,28, 19,58 in 23,15 ±0,1 stopinjah dve theta.
Naslednje Primeri ponazarjajo izum, ne da bi ga omejevali.
Primeri
Primer 1
Priprava kristalnega karvedilol etil acetatnega solvata g karvedilolne morfološke oblike II raztopimo v 740 ml etil acetata z manj kot 0,1 mas./mas. % vode. Zmes segrevamo do temperature vrelišča ali dokler se trdna snov ne raztopi in dobimo bistro reakcijsko raztopino. Po končanem segrevanju reakcijsko zmes ohladimo na približno 25 °C. Trdni produkt se začne obarjati iz kristalizacijske zmesi. Kristalizacijsko zmes nadalje ohladimo na 0-5 °C in po približno 1 uri trden material odfiltriramo. Trden material sušimo pri sobni temperaturi 20-25 °C 6-12 ur in izoliramo 16,7 g etil acetatnega solvata karvedilola s tališčem 66-70 °C. V skladu s TGA-analizo in *H NMR vsebuje proizvod 12-13 mas./mas. % etil acetata.
Ta Primer ponovimo z uporabo karvedilolne morfološke oblike III, zmesi karvedilolnih oblik II in III ali amorfnega karvedilola namesto karvedilolne oblike II. Proizvodi so vsi identični proizvodu, pridobljenemu s karvedilolno obliko II.
Primer 2
Priprava kristalne karvedilolne oblike VII
Karvedilol etil acetatni solvat sušimo pri znižanem tlaku 13,3 · 10 -26,6 - 10 Pa pn največ 50 °C, da uparimo topilo, in po izgubi mase za 12 % do 15 % v 6-8 urah izoliramo nesolvatiran karvedilol morfološke oblike VII s tališčem 68,8-72,4 °C.
Primer 3
Priprava kristalne karvedilolne oblike II
Kristalno karvedilolno obliko II dobimo s sušenjem karvedilolne oblike VII pri temperaturah 70-80 °C, 6-8 ur.
Primer 4
Priprava kristalne karvedilolne oblike IX g karvedilolne morfološke oblike II raztopimo v 26,6 ml etil acetata s 4 mas./mas. % vode. Zmes segrevamo do temperature vrelišča ali dokler se trdna snov ne raztopi in dobimo bistro reakcijsko raztopino. Po končanem segrevanju reakcijsko zmes ohladimo na 40-45 °C. Trdni produkt se začne obarjati iz kristalizacijske zmesi in segrevanje pri tej temperaturi vzdržujemo 0,5-1,5 ure. Potem reakcijsko zmes postopno ohladimo na 20-25 °C in nadalje na 0-5 °C. Pri 0-5 °C kristalizacijsko zmes mešamo približno 1 uro in odfiltriramo trdni produkt. Trdni produkt sušimo pri sobni temperaturi 20-25 °C 12 ur. Dobimo 3,7 g karvedilola. Proizvod sušimo do konstantne mase približno 2-4 ure pri 50-60 °C in znižanem tlaku 0,3 · 102-39,9 · 102 Pa.
Dobimo 3,56 g, 91 % proizvoda s tališčem 94,5-96,2 °C.
Ta Primer ponovimo z uporabo karvedilolne morfološke oblike III, zmesi karvedilolnih oblik II in III ali amorfnega karvedilola namesto karvedilolne oblike II. Proizvodi so vsi identični proizvodu, pridobljenemu s karvedilolno obliko II.
Primer 5
Priprava kristalne karvedilolne oblike IX g karvedilolne morfološke oblike II raztopimo v 32,1 ml etil acetata s 6,8 mas./mas. % vode. Zmes segrevamo do temperature vrelišča ali dokler se trdna snov ne raztopi in dobimo bistro reakcijsko zmes. Po končanem segrevanju reakcijsko zmes ohladimo. Proizvod se začne obaijati iz kristalizacijske zmesi pri 25-30 °C. Kristalizacijsko zmes postopno ohladimo na 0-5 °C in po približno 1 uri kristalizacijsko zmes odfiltriramo. Trdno snov sušimo pri sobni temperaturi 20-25 °C ur. Proizvod sušimo do konstantne mase približno 2-4 ure pri 50—60 °C in znižanem tlaku 0,3 102-39,9 · 102 Pa.
Dobimo 4,74 g, 94,8 % polimorfa IX s tališčem 94,5-97,3 °C.
Ta Primer ponovimo z uporabo karvedilolne morfološke oblike III, zmesi karvedilolnih oblik II in III ali amorfnega karvedilola namesto karvedilolne oblike II. Proizvodi so vsi identični proizvodu, pridobljenemu s karvedilolno obliko II.
Claims (15)
1. Kristalna karvedilolna oblika IX, označena z rentgenskim praškastim difrakcijskim diagramom z vrhovi pri: 6,16, 6,46, 11,39, 12,35, 13,62, 14,72, 16,86, 19,28, 23,15 ± 0,1 stopinjah dve theta.
2. Kristalna karvedilolna oblika IX po zahtevku 1, označena s tem, da rentgenski praškasti difrakcijski diagram nadalje vsebuje naslednje vrednosti dve theta: 6,16, 6,46, 8,39, 10,88, 11,39, 12,35, 12,98, 13,62, 14,72, 16,86, 17,42, 18,26, 19,28, 21,88,
23,15, 24,61, 25,58, 26,06, 27,40, 27,63, 29,01, 29,55 ±0,1.
3. Kristalna karvedilolna oblika IX, označena z DSC-krivuljo, ki kaže manjšo endotermo pri temperaturnem vrhu približno 80 °C in večjo endotermo pri temperaturnem vrhu približno 99 °C in Tonset pri približno 95 °C.
4. Kristalna karvedilolna oblika IX, označena z IR-spektrom s karakterističnimi absorpcijskimi trakovi pri: 3568,0 cm'1, 3339,1 cm'1, 3287,9 cm1, 2942,9 cm'1, 2896,1 cm'1, 1349,9 cm'1, 1307,9 cm'1, 1288,4 cm'1, 1104,0 cm'1, 997,2 cm'1, 737,1
5. Postopek za pripravo kristalne karvedilolne oblike IX, označen s tem, da karvedilol kristaliziramo iz etil acetata, ki vsebuje več kot 3 mas./mas. % vode.
6. Postopek za pripravo kristalne karvedilolne oblike IX po zahtevku 5, označen s tem, da etil acetat vsebuje prednostno več kot 4 mas./mas. % vode.
7. Farmacevtski sestavek, ki obsega kristalno karvedilolno obliko IX po kateremkoli prejšnjem zahtevku v zmesi z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom, razredčilom ali nosilcem.
8. Farmacevtski sestavek, ki obsega kristalno karvedilolno obliko IX po kateremkoli prejšnjem zahtevku, za uporabo kot zdravilo.
9. Kristalna karvedilolna oblika VII, označena z rentgenskim praškastim difrakcijskim diagramom z vrhovi pri: 6,42, 6,78, 10,94, 11,58, 12,90, 13,62, 16,79, 17,51, 17,90, 20,83 in 27,20 ±0,1 stopinjah dve theta.
10. Kristalna karvedilolna oblika VII po zahtevku 9, označena s tem, da rentgenski praškasti difrakcijski diagram nadalje vsebuje naslednje vrednosti dve theta: 6,42, 6,78, 10,94, 11,58, 12,90, 13,62, 16,79, 17,51, 17,90, 18,81, 19,42, 20,83, 21,19, 21,93, 23,30, 24,49, 25,27, 26,09, 27,20, 29,21 ± 0,1 stopinj dve theta.
11. Kristalna karvedilolna oblika VII, označena z IR-spektrom z vrhovi pri: 3469,2 cm1, 3278,1 cm1, 2871,2 cm1, 1123,6 cm1, 1095,8 cm'1, 745,0 cm1, 722,9 cm'1.
12. Kristalna karvedilolna oblika VII, označena z DSC-krivuljo s prvo endotermo pri temperaturnem vrhu približno 73 °C in drugo pri temperaturnem vrhu približno 114 °C.
13. Postopek za izolacijo kristalne karvedilolne oblike VII po zahtevku 9, označen s tem, da etil acetatni solvat sušimo v vakuumu pri temperaturah, nižjih od 50 °C.
14. Postopek za pripravo kristalne karvedilolne oblike II, označen s tem, da kristalno karvedilolno obliko VII ali etil acetatni solvat sušimo pri temperaturah 60-100 °C.
15. Postopek za pripravo kristalne karvedilolne oblike II po zahtevku 14, označen s tem, daje prednostna temperatura med 70 °C in 80 °C.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200300218A SI21616A (sl) | 2003-09-02 | 2003-09-02 | Nove kristalne oblike karvedilola |
| EP04775682A EP1660451A2 (en) | 2003-09-02 | 2004-09-01 | New crystalline forms of carvedilol |
| PCT/SI2004/000029 WO2005021504A2 (en) | 2003-09-02 | 2004-09-01 | New crystalline forms of carvedilol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200300218A SI21616A (sl) | 2003-09-02 | 2003-09-02 | Nove kristalne oblike karvedilola |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21616A true SI21616A (sl) | 2005-04-30 |
Family
ID=34271325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200300218A SI21616A (sl) | 2003-09-02 | 2003-09-02 | Nove kristalne oblike karvedilola |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1660451A2 (sl) |
| SI (1) | SI21616A (sl) |
| WO (1) | WO2005021504A2 (sl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030017569A (ko) | 2000-06-28 | 2003-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 카르베딜올 |
| MXPA04006909A (es) | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| WO2007043938A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Astrazeneca Ab | NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 3,5-DIBROMO-N- [ (2S) -2- (-4- FLUOROPHENYL) -4- (3-MORPHOLIN-4-YLAZTIDIN-l-YL) BUTYL] -N METHYLBENZAMIDE, MODIFICATION B |
| WO2008002683A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0893440A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-01-27 | Roche Diagnostics GmbH | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| KR20030017569A (ko) * | 2000-06-28 | 2003-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 카르베딜올 |
| WO2003005970A2 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
| KR100752549B1 (ko) * | 2001-09-28 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 카르베딜올의 유사다형태 |
| MXPA04006909A (es) * | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| US20040151772A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-08-05 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| SK285547B6 (sk) * | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| US7482471B2 (en) * | 2003-06-20 | 2009-01-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
-
2003
- 2003-09-02 SI SI200300218A patent/SI21616A/sl not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-01 WO PCT/SI2004/000029 patent/WO2005021504A2/en not_active Ceased
- 2004-09-01 EP EP04775682A patent/EP1660451A2/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005021504A3 (en) | 2005-06-02 |
| WO2005021504A2 (en) | 2005-03-10 |
| EP1660451A2 (en) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289730B6 (cs) | Krystalický hydrochlorid (R)-(-)-2-{N-[4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-budyl]-aminomethyl}-chromanu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek tuto látku obsahující a její pouľití | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| NZ522015A (en) | Zolpidem hemitartrate | |
| EP4303212B1 (en) | Hydroxytyrosol nicotinamide eutectic crystal, and preparation method therefor and composition thereof | |
| WO2008077871A1 (en) | Salts of tegaserod | |
| EP2468762A1 (en) | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size | |
| EP2601175A1 (en) | A novel crystalline compound comprising saxagliptin and phosphoric acid | |
| SI21616A (sl) | Nove kristalne oblike karvedilola | |
| EP3643708B1 (en) | 2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-5-fluoro-benzofuran-7-carboxamide hydrochloride polymorph, preparation method therefor and application thereof | |
| WO2012156383A1 (en) | Novel crystalline salts of asenapine with organic di-acids and tri-acids | |
| US9981985B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
| CA2485262A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| CA2579119A1 (en) | Crystalline forms of the mono-sodium salt of d-isoglutamyl-d-tryptophan | |
| SK107694A3 (en) | 3/2 hydrate and anhydrate 7-£(7-(s)-amino-5-azaspiro £2.4|- -heptane-5-yl|-8-chlorine-6-fluoro-1-£(1r,2s)-2- -fluorocyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3- carboxylic acid, method of selective production of 3/2 hydrate, its crystals and antibacterial agents on its base | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| WO2002060441A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| EP2705034A1 (en) | Crystalline sodium salt of an hiv integrase inhibitor | |
| EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride | |
| CN120248006A (zh) | 艾瑞芬净的纯化方法及其新晶型和新晶型的制备方法 | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| KR100749219B1 (ko) | 신규한 로지글리타존 옥살산염, 이의 제조방법, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1768961A1 (en) | Novel form of celecoxib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20040312 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20080415 |