SI20022A - Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava - Google Patents
Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava Download PDFInfo
- Publication number
- SI20022A SI20022A SI9800216A SI9800216A SI20022A SI 20022 A SI20022 A SI 20022A SI 9800216 A SI9800216 A SI 9800216A SI 9800216 A SI9800216 A SI 9800216A SI 20022 A SI20022 A SI 20022A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- mol
- purine
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 11
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title description 2
- -1 alkyl purine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 5
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2,4-dimethylthiophen-3-one Chemical compound CC1SC(O)=C(C)C1=O FAYOCELKCDKZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SMHBTBYHDWNJEG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-benzyl-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 SMHBTBYHDWNJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- FQBDLEGJZOWRBK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-benzyl-3h-purin-6-one Chemical compound C1=NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N1CC1=CC=CC=C1 FQBDLEGJZOWRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KJDXFEFPXNNAKP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;hydrobromide Chemical compound Br.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 KJDXFEFPXNNAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPHRTQGDKPTWIB-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MPHRTQGDKPTWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WJOWACPJSFGNRM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminopurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 WJOWACPJSFGNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- XAGPLKSHMHHBIP-UHFFFAOYSA-N n-(7-benzyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=2C(=O)NC(NC(=O)C)=NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XAGPLKSHMHHBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- FZDOPTFGNADXJG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-acetamido-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]sulfonyloxypurin-7-yl]butyl acetate Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1S(=O)(=O)OC1=NC(NC(C)=O)=NC2=C1N(CCCCOC(C)=O)C=N2 FZDOPTFGNADXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGSWGBJBJJUJD-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2-amino-7-benzyl-1,3-dihydropurin-6-one Chemical compound C(C)(=O)C1(NC(C=2N(C=NC=2N1)CC1=CC=CC=C1)=O)N KPGSWGBJBJJUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPVQQYWARDYNO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;oxaldehyde Chemical class O=CC=O.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 MEPVQQYWARDYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 241000907661 Pieris rapae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZJLAFBXGULQM-UHFFFAOYSA-N [Br-].C(C)(=O)C1([NH2+]C(C2=NC=NC2=N1)=O)N Chemical compound [Br-].C(C)(=O)C1([NH2+]C(C2=NC=NC2=N1)=O)N XNZJLAFBXGULQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBHYZVFDMQYNJQ-UHFFFAOYSA-N [Br-].[NH+]1=C(N)N=C2N=CN=C2C1=O Chemical compound [Br-].[NH+]1=C(N)N=C2N=CN=C2C1=O DBHYZVFDMQYNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na nov postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, in na nove spojine, namreč N7 alkilne derivate s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo. Novi postopek omogoča regioselektivno pripojitev določene alkilne skupine na mestu 7 ali mestu 9 purina, nato pa z odstranitvijo zaščitne skupine na drugem dušikovem atomu imidazolnega dela molekule dobimo želeno spojino po regioselektivni poti. Na tak način smo uspeli pripraviti tudi 9-benzil gvanin in sicer iz 7-benzil gvanina. Opisan je tudi nov postopek za pripravo famciklovirja preko vmesnega penciklovirja, pripravljenega po predmetnem postopku iz 7-benzil gvanina.ŕ
Description
Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava
Izum se nanaša na nov postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, in na nove spojine, namreč N7 alkilne derivate purina s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo. Novi postopek omogoča regioselektivno pripojitev določene alkilne skupine na mestu 7 ali mestu 9 purina.
Purinski derivati, substituirani večinoma na mestu 9, predstavljajo množico pomembnih učinkovin s protivirusno aktivnostjo, med katerimi naj omenimo: aciklovir, ganciklovir in famciklovir ter podobne, ki so še v razvoju. V zadnjem času so obetavni biološki rezultati N7-substituiranega 2-amino purina z aciklično komponento, značilno za ganciklovir (EP-A 448 006, EP-A 452 680), obogatili paleto zanimivih učinkovin. Purinove derivate se običajno pripravlja s pripajanjem stranske verige na osnovno purinsko bazo. Osnovni problem in izziv je zato smiselna izbira izhodne baze (izhodne surovine), na katero je možno selektivno uvesti izbrano stransko verigo na želeno mesto N7 ali N9.
Regioselektivno alkiliranje gvanina seveda ni trivialen problem. Zaščititi ali deaktivirati je potrebno najprej mesti NI in N3, pripajanje na mesto N7 je kinetsko kontroliran proces, medtem ko so N9-substituirani derivati termodinamsko stabilnejši. Končno razmerje med obema produktoma je tudi posebej odvisno od substituente na mestu C6 (Nucleosides & Nucleotides, 8, 225,1989). Če izpostavimo, da se bomo iz komercialnih razlogov pri izbiri izhodne substance koncentrirali na cenene naravno pridobljene derivate, ki jih je možno industrijsko pridobivati s fermentacijo, to sta gvanozin in preko le-tega gvanin, se spoprimemo z resnim problemom. Martin s sod. so že leta 1983 izolirali zmes N7 in N9substituiranih spojin pri uporabi diacetil gvanina (J. Med. Chem., 26, 559, 1983). Enako se dogaja pri sintezi pencikloviija (Chinese J. Chem; 9, 536, 1991).
Na tem mestu lahko omenimo, da je bila večina akademskega dela pri iskanju novih purinskih derivatov opravljena na 2-amino-6-kloropurinu. Z raznimi prijemi so uspeli izboljšati razmerje izkoristkov posameznih derivatov N9 proti N7 tudi na 40 : 1, vendar kondenzacija ni bila selektivna. Obenem naj poudarimo, da 2-amino-6-kloro purin predstavlja mutageno spojino, katere cena je visoka, in smo se njene uporabe namensko izognili. (Tetrahedron Lett.; 33,469,1992).
Ne nazadnje so presenetljivo ugotovili izjemno biološko aktivnost purinskih analogov z aciklično komponento vezano na mestu N7 (EP-A 448 006, 542 680). To dejstvo še posebej motivira iskanje splošnih rešitev selektivnega pripajanja na želeni mesti N7 ali N9. Prvi uspešni rezultati so bili doseženi z uporabo N-triacetilnega glioksalnega derivata gvanina (US Pat. 4 701 526; Acta Chem. Scan. B, 41, 564, 1987), kjer so alkilno verigo uspeli selektivno pripeti na mesto 7 (J. Het. Chem. 23, 625, 1986), vendar s slabim izkoristkom.
Zato se je prav pri uporabi alkilnih verig za substitucijo purina izkazala potreba po novem postopku.
Predmet tega izuma je nov, regioselektiven postopek za pripravo alkilno substituiranih purinovih derivatov, specifično N7 ali N9 alkilnih derivatov purina, izhajajoč iz 7- ali 9benzilgvanina.
Nadaljnji predmet izuma so N7 alkilni derivati purina, ki so nove spojine s potencialno biološko, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo.
Izumitelji smo za rešitev zgornjih problemov izbrali sintezno pot zaščite imidazolovega dela gvaninove molekule z benzilno skupino na mestu 7 ali na mestu 9, odvisno od namena, na katero mesto želimo pripeti substituento. Benzilno skupino lahko enostavno uvedemo na mesto 7 preko naravnega nukleozida (gvanozina), ki je pripravljen s fermentacijo. (P. Brookes et al. J. Chem. Soc. (C) 2026, 1968 in P.K. Bridson et al.; Synthetic Commun.; 20, 2459, 1990). Seveda zaščita določenega mesta pomeni možnost izvedbe selektivne kondenzacije na preostala aktivna mesta 7 oziroma 9.
V nadaljevanju reakcije pa z odstranitvijo zaščitne skupine na drugem dušikovem atomu imidazolnega dela molekule dobimo želeno spojino po regioselektivni poti. Na tak način smo uspeli pripraviti tudi 9-benzil gvanin in sicer iz 7-benzil gvanina, na katerem smo vršili nadaljnje raziskave. Prav tako opisujemo postopek za pripravo famcikloviija preko vmesnega pencikloviga, pripravljenega po predmetnem postopku iz 7-benzil gvanina.
V skladu s predmetnim izumom pripravimo spojine s formulo 4 ali 5:
5 v kateri:
Ac predstavlja acetil,
R2 predstavlja CrCi2 dolgo ravno ali razvejeno, nasičeno ali nenasičeno alkilno skupino, ki lahko vsebuje 3-7 členski obroč v molekuli in tudi etrsko, tioetrsko, acetalno, tioacetalno, laktonsko, tiolaktonsko, mono ali diacilno skupino, fosforilmetoksi, fosforiletoksi in fosfatno skupino,
R3 predstavlja na obroču substituirano p-metoksi, p-nitro, p-metilno benzilno skupino, X predstavlja klor, brom, jod, p-toluensulfonsko skupino ali meziloksilno skupino, tako, da spojino predstavljeno s formulo 1 ali 2
v kateri Rj predstavlja vodik, Cj-Ce alkilno skupino, CpCe alkoksi skupino, hidroksi skupino, nitro skupino, amino skupino, fluor, klor, brom ali jod, reagiramo s spojino, ki predstavlja želeno substituento (verigo) z reaktivno izstopajočo skupino, predstavljeno s formulo 3 r2x v kateri imata X in R2 zgoraj navedeni pomen.
V skladu z izumom pripravimo 9- in 7-substituirane purinove derivate prikazane s formulo 6 in 7,
v kateri ima R2 zgoraj navedeni pomen, s hidrogeniranjem zgoraj navedenih spojin s formulo 4 in 5.
V tem izumu je predstavljen prednostni primer sinteze pencikloviija
in njegovega N7 izomera s formulo 10
Pri pripravi zgornjih spojin je veriga R2X predstavljena s formulo 9 (R<) A» (R.) A<
kjer R4 predstavlja Ci-Cs acilno skupino, CpCio alkilno skupino ali C7-C22 arilalkilno skupino.
Postopek po predmetnem izumu obsega deoksigenacijo spojin 6 in 7, ki jo vršimo preko
O6-sulfoniliranih intermediatov 11 in 12
OAc
Ac
>Ac
OAc kjer
A C predstavlja acetil,
Ar predstavlja 2,4,6-^3(3^2-, 2,4,6-Me3C$H2-, 4-MeC6H4-, 4-FC6H4-, v famciklovir s formulo 14 in njegov izomer s formulo 13
OAc >Ac
OAc kjer ima Ac zgornji pomen.
Izhodne spojine, ki jih uporabljamo v izumu, to je substituirane N7-benzilne derivate, lahko pripravimo iz purinskih nukleozidov in le-te nato preko intermediata s formulo 4 (R3 = benzil) s hidrogenacijo pretvorimo v 9-benzil gvanin.
Spojina s formulo 3 v tem izumu ima izstopajočo skupino kot klor, brom, jod, tozilno ali mezilno skupino na ravni ali razvejeni verigi, že omenjeni Zgoraj. Alkilna skupina v tem izumu predstavlja stransko verigo, značilno za potencialne biološko aktivne nukleozidne učinkovine, in je pripeta na purinski obroč. Tako sestavljen produkt ima protivirusne ali protitumome lastnosti. Reakcijo prednostno označujemo z naslednjimi substituentami, vendar je nikakor ne omejujemo.
V spodnjih formulah R, R’ in R” predstavljajo acetilno, benzoilno, benzilno ali druge standardne zaščitne skupine, X pa ima uvodoma, pri formulah 4 in 5, navedeni pomen.
RO
OR'
EtOOC
BOOC
Zgoraj omenjene spojine kot N-substituirani derivati so znane učinkovine, medtem ko so N7-substituirani derivati nove spojine.
Reakcija kondenzacije poteka v organskih topilih, kot DMF, DMSO, l-metil-2-pirolidonu, prednostno v l-metil-2-pirolidonu, pri temperaturi od 80 do 120 °C in je končana v nekaj urah. Prebitek stranske verige (20 do 50%) je potreben za izboljšanje izkoristka.
Spojine s formulami 4 in 5 so nove spojine, razen v primeru spojin opisanih v EP-A 728757 A.
Spojine 4 in 5, pripravljene po gornjem postopku, običajno tvorijo soli. V primeru, da sol ne precipitira, je možno reakcijo debenziliranja (hidrogeniranja) izvršiti na surovem produktu. Z odstranitvijo benzilne skupine dobimo želene intermediate 6 in 7. Uporabne so splošne metode, kakor redukcija v prisotnosti paladijevega katalizatoija pod vodikom, ali z mravljinčno kislino ali amonijevim formatom v standardnih topilih.
Na ta način izum predstavlja in omogoča regioselektivno pripravo alkiliranih purinovih derivatov neposredno iz gvanozina s substituentami na mestu 9. 9-Substituirani derivati so uporabni kot zdravila. Novi 7-substituirani izomeri, posebno po deoksigeniranju v 2amino-7-alkilne spojine, predstavljajo novo vrsto spojin s potencialno biološko aktivnostjo, npr. protivirusno ali protitumorsko učinkovitostjo.
Gornji izum predstavljamo z naslednjimi Primeri in ga nikakor ne omejujemo.
EKSPERIMENTALNI DEL
1. Sinteza:
Primer 1
7-benzilgvanin
Gvanozin (56.6 g, 0,2 mol) suspendiramo z mešanjem v DMSO (150 ml) in po dvajsetih minutah mešanja dodamo benzil bromid (13 ml, 0.11 mol). Pri sobni temperaturi mešamo 24 ur. Raztopino prenesemo v čašo, dodamo 10% HCI (250 ml) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 70 °C. Iz reakcijske zmesi izpade oborina, ki jo ohladimo in odnučamo. Oborino speremo z vodo (približno 100 ml), jo suspendiramo v vodi in nevtraliziramo s 6 M NaOH. Oborino odnučamo in posušimo v vakuumski pištoli pri temperaturi 100 °C. Dobimo bel prah (35.0 g in 5.5 g iz druge obdelave, skupaj 85%).
‘H NMR (DMSO-d«) δ 8.07 (IH, s, H-8), 7.27-7.36 (5H, m, Ph), 6.13 (2H, razšir. s, NHj, 5.41 (2H, s, CHjPh).
N -acetil-7-benzilgvanin
7-benzilgvanin (9.65 g, 0,04 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (40 ml) dodamo Ac2O (5.7 ml, 0.06 mol) in segrevamo pri temperaturi 150 °C 1 uro. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, preostanek suspendiramo v EtOAc (50 ml) in odnučamo. Oborino speremo z acetonom (10 ml). Dobimo bel prašnat produkt (10.5 g, 93%).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 12.11 (IH, r.s, NHAc), 11.58 (IH, s, H-l), 8.35 (IH, s, H-8), 7.31-7.35 (5H, m, Ph), 5.51 (2H, s, CH?Ph), 2.15 (3H, s, CH^CO).
J
7,9-dibenzil- N -acetilgvaninijev bromid
V suspenzijo 7V2-acetil-7-benzilgvanina (5.6 g, 0,020 mol) v l-metil-2-pirolidonu dodamo benzil bromid (3.3 ml, 0.030 mol). Zmes segrevamo pri temperaturi 120 °C 2 uri, jo še vročo prelijemo v EtOAc (150 ml) in mešamo eno uro. Obodno odnučamo in speremo z acetonom (10 ml). Po sušenju dobimo 7,9-dibenzil-N -acetilgvamnijev bromid (8.Ig, 90%).
’H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (IH, r.s, NHAc), 12.14 (IH, s, H-l), 9.83 (IH, s, H-8), 7.38-7.52 (10H, m, 2 Ph), 5.71 (2H, s, 7N- CHjPh), 5.50 (2H, s, 9N-CHzPh\ 2.22 (3H, s, CH3CO).
9-benzilgvanin
V metanolu (230 ml) pripravimo zmes 7,9-dibenzil-A2-acetilgvaninijevega bromida (11.5 g, 0,025 mol) in amonijevega formata (4.4 g, 0.07 mol) ter dodamo 10% Pd/C (1.2 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo in speremo z vročim metanolom. Filtratu dodamo vodno raztopino amonij aka (20 ml) in segrevamo pri temperaturi vrenja 1 uro.
Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, preostanek prekristaliziramo iz DMF. Dobimo zmes 7-benzilgvanina in 9-benzilgvanina v razmerju 1 proti 7 (določeno iz NMR, H-8 in/ali NH2) (4.85 g, 0.02 mol, 80%).
Zmes (0.5 g) prenesemo na Celite in spiramo z MeOH (500 - 700 ml). Raztopino skoncentriramo, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Dobimo 9-benzilgvanin (0.4 g, 91%). ’H NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (IH, razšir. s, H-l), 7.76 (IH, s, H-8), 7.207.37 (5H, m, Ph), 6.45 (2H, razšir. s, NH2), 5.18 (2H, s, CHzPh).
7V2-acetil-9-benzilgvanin
Suspenziji 9-benzilgvanina (3.7 g, 0,015 mol) v l-metil-2-pirolidonu (25 ml) dodamo AC2O (2.9 ml, 0.031 mol). Reakcijsko zmes segrevamo pri temperaturi 150 °C 4 ure, nakar zmes oddestiliramo do suhega pod znižanim tlakom. Dodamo svež l-metil-2-pirolidon (5 - 10 ml) ter ob intenzivnem mešanju dodamo eter (50 ml). Ohladimo in pustimo stati čez noč. Kristale odnučamo, speremo s THF in posušimo (1.95 g, 46%).
Ή NMR (DMSO) δ 12.03 (IH, razšir. s, NHAc), 11.65 (IH, razšir. s, H-l), 8.09 (IH, s, H-8), 7.2-7.3 (5H, m, Ph), 5.32 (2H, s, CH,Ph), 2.16 (3H, s, CH3CO).
7-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il]gvanin
N2-acetil-9-benzilgvanin (0.50 g, 0.0018 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (5 ml), dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (0.76 g, 0.0021 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C, nato postopoma dodamo še 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilata (0.28 g, 0.0008 mol) ter nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi 120 °C nadaljnjih 18 ur. Ohladimo in prelijemo v Et2O (20 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo, speremo z Et2O (10 ml) in preostanek raztopimo v MeOH (25 ml). Dodamo aktivno oglje, zavremo in še vroče filtriramo. Filtratu dodamo amonijev format (0.4 g), 10% Pd na aktivnem oglju (0.15 g) in segrevamo pri temperaturi vrenja 4 ure. Zmes prefiltriramo in filtrat speremo z MeOH (10 ml). Topilo odparimo pod znižanim tlakom. Preostanek raztopimo v 1 M raztopini NaOH (10 ml) ter segrevamo nad paro pol ure. Ohladimo in nevtraliziramo s koncentrirano HCI. Pustimo stati 3 ure, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Oborino speremo z mrzlo vodo ter posušimo v vakuumski pištoli (60 °C). Pridobimo bele kristale (132 mg, 29%).
!H NMR (DMSO-d6) δ 10.74 (IH, razšir. s, H-l), 7.93 (IH, s, H-8), 6.12 (2H, razšir. s, NH2), 4.41 (2H, razšir. s, 2x OH), 4.23 (2H, t, NCH2), pod vodo (CH2O), 1.74 (2H, m, CH2CH), 1.4 (IH, m, CH).
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -iljgvanin
N -acetil-7-benzilgvanin (1.42 g, 0.005 mol) suspendiramo v l-metil-2-pirolidonu (10 ml), dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (2.15 g, 0.006 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C, nato ponovno dodamo 4-acetoksi-3-acetoksimetil-l-butil tozilat (0.36 g, 0.001 mol) ter nadaljujemo s segrevanjem pri temperaturi 120 °C nadaljnji 2 uri. Ohladimo in prelijemo v Et2O (50 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo, speremo z Et2O (10 ml) in preostanek raztopimo v MeOH (25 ml). Dodamo aktivno oglje, zavremo in še vroče filtriramo. Filtratu dodamo amonijev format (0.9 g), 10% Pd na aktivnem oglju (0.3 g) in segrevamo pri temperaturi vrenja 4 ure. Zmes prefiltriramo in filtrat speremo z MeOH (10 ml). Topilo odparimo pod znižanim tlakom. Preostanek raztopimo v 1 M raztopini NaOH (15 ml) ter segrevamo nad paro pol ure. Ohladimo in nevtraliziramo s koncentrirano HCI. Pustimo stati 3 ure, da izpade oborina, ki jo odnučamo. Oborino speremo z mrzlo vodo ter posušimo v vakuumski pištoli (60 °C). Pridobimo bele kristale (0,6 g, 47 %).
'H NMR (DMSO-do) δ 10.51 (IH, razšir. s, H-l), 7.68 (IH, s, H-8), 6.41 (2H, razšir. s, NH2), 4.44 (2H, razšir. s, 2x OH), 3.99 (2H, t, NCH2), pod vodo (CH2O), 1.70 (2H, m, CH^CH), 1.45 (IH, m, CH).
N2-acetil-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il] gvanin
V suspenzijo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il] gvanina (1.4 g, 0,006 mol) v 1-metil2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (2.4 ml, 0.025 mol) in segrevamo pri temperaturi 150 °C 5 ur. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in preostanek raztopimo v voda metanol (50 : 50), dodamo aktivno oglje in še vroče prefiltriramo. Ob ohlajanju (hladilnik, uri) izpadejo kristali, ki jih odnučamo. Po sušenju dobimo kristale N -acetil-9-[4hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]gvanina (1.65 g in 0.1 g iz druge obdelave, 83%).
!H NMR (DMSO-d6) δ 12.02 (IH, razšir. s, NHAc), 11.70 (IH, razšir. s., H-l), 8.03 (IH, s, H-8), 4.17 (2H, t, NCH2), 4.03 (4H, d, CH2O), 2.20 (3H, s, NHCOCH3), 1.84 - 2.02 (9H, m, CH2CHiCH,OCOCH3)?).
9- [4-hidroksi-3 -(hidroksimetil)but-1 -il] -2-acetilamino-6-(2 ’ ,4 ’ ,6 ’ triisopropilbenzensulfoniloksi)-977-purin
Zmes N2-acetil-9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-gvanina (1.3 g, 0.0034 mol), 4dimetilaminopiridina (0.021 g, 0.0017 mol), trietilamina (1.9 ml, 0.0014 mol), brezvodnega diklorometana (35 ml) ter 2,4,6-triisopropilbenzensulfonil klorida (2.08 g, 0.0069 mol) mešamo pri sobni temperaturi do popolne zbistritve (2.5 uri). Topilo odparimo pod znižanim tlakom in produkt izoliramo s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza: diklorometan, ki mu sledi etilacetat). Dobimo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-213 acetilamino-6-(2’,4’,6’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-9//-purin (2.21 g, 99.9 %) kot rumeno peno, ki počasi kristalizira.
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-1 -il]-2-aminopurin
9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-acetilamino-6-(2’,4’,6’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-9//-purin (8.5 g, 0.0132 mol), raztopimo v absolutnem etanolu (140 ml) in dodamo 10 % Pd/C (1.4 g) in trietilamin (19.8 ml, 0.140 mol). Hidrogeniramo v Parrovem hidrogenatorju pri temperaturi 80 - 85 °C in pri tlaku 3 bar 8 ur. Oglje odfiltriramo in speremo z vročim etanolom. Po ohlajenju dobimo acetiliran deoksi produkt (3.1 g, 60%), ki ga raztopimo (2.65 g) v vodi (20 ml) in v 40% vodnega metilamina (9 ml). Raztopino nato mešamo 15 minut pri sobni temperaturi in jo uparimo. Uparevanje večkrat ponovimo s po 10 ml vode, da izženemo metilamin. Preostanek prekristaliziramo iz abs. etanola. Dobimo 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-aminopurin (1.7 g, 99%).
'H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (IH, s, H-6), 8.07 (IH, s, H-8), 6.49 (2H, s, NH2), 4.44 (2H, t, 2x OH), 4.11 (2H, t, NCH2), 3.1 - 3.5 (4H, m, 2x, CH2O), 1.76 (2H, q, CHZCH), 1.45 (IH, m, CH).
9-[4-acetoksi-(acetoksimetil)but-1 -il]-2-aminopurin
Zmes 9-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)but-l-il]-2-aminopurin (1.75 g, 0.0074 mol), Ac2O (1.7 ml) v piridinu (1.8 ml), DMAP (90 mg, 0.0074 mol) v brezvodnem THF (30 ml) mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in preostanek raztopimo v vodi (25 ml). To zmes ekstrahiramo z diklorometanom (3 x 40 ml). Ekstrakte posušimo z Na2SO4 in uparimo do suhega. Bel prah obdelamo z Et2O in filtriramo. Dobimo famciklovir (2.3 g, 97%).
*H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (IH, s, H-6), 8.9 (IH, s, H-8), 6.49 (2H,. s, NH2), 4.13 (2H, t, NCH2), 4.02 (4H, d, 2x CH2O), 1.99 (6H, s, 2x CH3), 1.87 (3H, m, CH2CH).
N -acetil-7-benzil-9-(4-acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid
V suspenzijo N -acetil-7-benzilgvanina (14.1 g, 0,05 mol) v l-metil-2-pirolidonu (35 ml) dodamo 4-bromobut-l-il acetat (10.7 g, 0.055 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi
120 °C. Nato reakcijsko zmes ohladimo in jo prelijemo v EtOAc (500 ml). Po 1 uri oborino odnučam in jo speremo z acetonom. Po sušenju dobimo N -acetil-7-benzil-9-(4acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid kot belo sol (21 g, 88%), ki jo uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
Ή NMR (DMSO-de) δ 12.60 (IH, razšir.s, NHAc), 12.17 (IH, s, H-l), 9.83 (IH, s, H-8), 7.4 - 7.5 (5H, m, Ph), 5.72 (2H, s, CH2Ph), 4.29 (2H, t, NCH2), 4.04 (2H, t, OCH2), 2.23 (3H, s, NHCOCH3), 2.01 (3H, s, OCOCH3),
1.85 (2H, m, NCHCH^), 1.67 (2H, m, CH2 CH2O).
9-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V metanolu (400 ml) pripravimo zmes N -acetil-7-benzil-9-(4-acetoksibut-lil)gvaninijevega bromida (21 g, 0.044 mol) in amonijevega formata (7 g, 0.11 mol) ter dodamo 10% Pd/C (2.7 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo in speremo z vročo vodo (50 ml). Filtrat segrevamo pri temperaturi vrenja še nadaljnjo 1 uro, nakar topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom. Preostanek prekristaliziramo iz vode in dobimo čist 9-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (7.7 g, 66%).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 10.54 (IH, s, H-l), 7.70 (IH, s, H-8), 6.44 (2H, razšir. s., NH2), 3.97( 4H, m, OCH2 in NCH2), 1.99 (3H, s, CH3), 1.77 (2H, m, Ci^CH2N), 1.52 (2H, m, CH2CH,O).
N2-acetil-9-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V suspenzijo 9-(4-acetoksibut-l-il)gvanina (3.0 g, 0.01 mol) v l-metil-2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (2.1 ml, 0.02 mol) in segrevamo pri temperaturi vrenja 5 ur. Reakcijsko zmes ohladimo in skoncentriramo na približno 8 ml. Ob mešanju dodamo Et2O (50 ml) in ohladimo, da izpadejo kristali, ki jih odnučamo in speremo z Et2O. Po sušenju dobimo N acetil-9-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (3.16 g, 91%), ki ga lahko uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
Ή NMR (DMSO-de) δ 12.03 (IH, razšir. s, NHAc), 11.71 (IH, razšir. s, H-l), 8.01 (IH, s, H-8), 4.09 (2H, t, NCH2), 4.01 (2H, t, OCH2), 2.18 (3H, s, NHCOCH3), 2.00 (3H, s, OCOCH3), 1.83 (2H, m, CH2 CH2N), 1.55 (2H, m, CH2CH2O).
N2-acetil-9-benzil-7-(4-acetoksibut-1 -il)gvaninij ev bromid
V suspenzijo 9-benzilgvanina (2.4 g, 0,01 mol) v l-metil-2-pirolidonu (20 ml) dodamo 4bromobut-l-il acetat (2.9 g, 0.015 mol) in segrevamo 2 uri pri temperaturi 120 °C. Nato reakcijsko zmes ohladimo in jo prelijemo v Et2O (200 ml). Po 1 uri oddekantiramo topilo od temno obarvanega gumijastega preostanka, ki ga obdelamo z etilacetatom do soli. Oborino odnučamo in speremo z EtOAc. Po sušenju dobimo N -acetil-9-benzil-7-(4acetoksibut-l-il)gvaninijev bromid (4.3 g, 99%), ki ga uporabimo v naslednji stopnji brez predhodnega čiščenja.
'H NMR (DMSO-d«) δ 11.70 (IH, s, H-l), 9.44 (IH, s, H-8), 7.41 (5H, m, Ph), 7.25 (2H, razšir. s, NH2), 5.38 (2H, s, CH2Ph), 4.40 (2H, t, NCH2), 4.02 (2H, t, OCH2), 1.90 (2H, m, NCHCH,). 1.62 (2H, m, CH2 CH2O).
7-(4-acetoksibut-1 -il)gvanin
V metanolu (80 ml) pripravimo zmes 9-benzil-7-(4-acetoksibut-l-il)gvaninijevega bromida (4.3g, 0.010 mol) in amonijevega formata (1.9 g, 0.03 mol) ter dodamo 10% Pd/C (0.4 g). Reakcijsko zmes segrevamo ob mešanju pri temperaturi vrenja 4 ure, še vroče prefiltriramo ter oddestiliramo topilo pod znižanim tlakom do suhega. Katalizator speremo z vročo 2M raztopino NaOH (30 ml) in dodamo suhemu preostanku. Tako dobljeno raztopino segrevamo nad paro 20 minut, nakar nevtraliziramo s konc. HCI. V eni uri izpadejo kristali, kijih odnučamo in speremo z vodo. Po sušenju dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (1.55 g, 71%).
‘H NMR (DMSO-ds) δ 10.76 (IH, razšir. s., H-l), 7.91 (IH, s, H-8), 6.12 (2H, razšir. s., NH2), 4.44 (IH, t, OH), 4.18 (2H, t, NCH2), 3.37 (2H, t, CH2O), 1.99 (3H, s, CH3), 1.78 Γ2Η. m. CH,CH,N). 1.35 i2H. m. CH2CH,O).
iV2-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanin
V suspenzijo 7-(4-acetoksibut-l-il)gvanina (1 g, 0.004 mol) v l-metil-2-pirolidonu (10 ml) dodamo Ac2O (1.1 ml, 0.011 mol) in segrevamo pri temperaturi vrenja 10 ur. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom, suspendiramo v EtOAc (5 ml) in odnučamo. Speremo z acetonom. Po sušenju dobimo TV2-acetil-7-(4-acetoksibut-l-il)gvanin (1.05 g, 90%).
]H NMR (DMSO-d$) δ 12.05 (IH, razšir. s, NHAc), 11.58 (IH, razšir. s, H1), 8.19 (IH, s, H-8), 4.30 (2H, t, NCH2), 4.00 (2H, t, CH2O), 2.16 (3H, s, NHCOCHA, 1.98 (3H, s, OCOCH3), 1.85 (2H, m, NC^CH^), 1.51 (2H, m, CH2 CH2OAc).
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-6-(2’, 4’, 6 ’-triisopropilbenzensulfoniloksi)-7//-purin
Zmes A?-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanina (0.5 g, 0.0016 mol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0.0001 mol), trietilamina (0.9 ml, 0.0064 mol), brezvodnega diklorometana (20 ml) ter 2’,4’,6’-triisopropil-benzensulfonil klorida (1.0 g, 0.0033 mol) mešamo pri sobni temperaturi do zbistritve in prefiltriramo. Speremo z 2 x 15 ml vode, vodni fazi združimo in speremo z 20 ml diklorometana. Združene organske faze speremo s slanico (»brine«, raztopino natrijevega klorida) (2 x 25 ml) in posušimo z Na2SO4. Topilo oddestiliramo pod znižanim tlakom in produkt izoliramo s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza; CH2C12 (300 ml), ki mu sledi EtOAc (600 ml)). Dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)-2-acetilamino-6(2’,4’,6’-triisopropilbenzen-sulfoniloksi)-7//-purin (0.9 g, 96%) kot rumeno peno, ki počasi kristalizira.
'H NMR (DMSO-d6) δ 8.14 (IH, s, NH), 7.62 (IH, s, H-8), 7.27 (2H, s, 3’5’ Ar), 4.42 (2H, t, NCH2), 4.14 (2H, t, CH2O), 4.06 (2H, m, 2’-CH, 6’-CH),
2.97 (IH, m, 4’-CH), 2.12 (3H, s, NHCOCHj), 2.07 (3H, s, OCOCH3), 1.73 (2H, m, NCH,CHA 1.63 (2H, m, -CH2), 1.30 (6H, d, p-CHfCH^), 1.25 (12H, d, o-CH(CHA?)·
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-777-purin
7-(4-acetoksibut-1 -il)-2-acetilamino-6-(2’, 4 ’, 6 ’ -triisopropilbenzensulfoniloksi)-7//-purin (0.55 g, 0.001 mol) raztopimo v absolutnem etanolu (25 ml), dodamo 10% Pd/C (0.2 g) in trietilamin (0.15 ml, 0.0011 mol). Hidrogeniramo v Parrovem hidrogenatorju pri temperaturi 75 °C in pri tlaku 3 bar 6 ur. Oglje odfiltriramo in speremo z vročim etanolom. Po ohlajenju dobimo zmes ?/-acetil-7(4-acetoksibut-l-il)gvanina in 7-(4-acetoksibut-l-il)2-acetilamino-7/7-purina. Ločimo ju s ‘flash’ kromatografijo (mobilna faza: CH2CI2 : MeOH = 20 : 1 (400 ml), 10 : 1 (400 ml). Dobimo 7-(4-acetoksibut-l-il)-2-acetilamino777-purina (0.14 g, 50%) kot belo oborino.
Ή NMR (DMSO-de) δ 10.42 (IH, razšir. s, NHAc), 9.10 (1Η, s, H-6), 8.62 (IH, s, H-8), 4.35 (2H, t, NCH2), 4.01 (2H, t, CH2O), 2.18 (3H, s, NHCOCH3), 1.98 (3H, s, OCOCH3), 1.89 (2H, m, NCH,CHZL 1.54 (2H, m, CH2CH2OAc).
Claims (10)
1. Postopek za pripravo spojin s formulo 4 ali 5:
4 5 v kateri:
Ac predstavlja acetil,
R2 predstavlja Cj-Cn dolgo ravno ali razvejeno, nasičeno ali nenasičeno alkilno skupino, ki lahko vsebuje 3-7 členski obroč v molekuli in tudi etrsko, tioetrsko, acetalno, tioacetalno, laktonsko, tiolaktonsko, mono ali diacilno skupino, fosforilmetoksi, fosforiletoksi in fosfatno skupino,
R3 predstavlja na obroču substituirano p-metoksi, p-nitro, p-metilno benzilno skupino, X predstavlja klor, brom, jod, p-toluensulfonsko skupino ali meziloksilno skupino, označen s tem, da spojino predstavljeno s formulo 1 ali 2 u
«M?
v kateri Rj predstavlja vodik, Cj-Cg alkilno skupino, Ci-Ce alkoksi skupino, hidroksi skupino, nitro skupino, amino skupino, fluor, klor, brom ali jod, reagiramo s spojino, ki predstavlja želeno substituento (verigo) z reaktivno izstopajočo skupino, predstavljeno s formulo 3
R2X v kateri imata X in R2 zgoraj navedeni pomen.
2. Spojine s formulo 6
O v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen.
3. Postopek za pripravo 9 in 7 substituiranih purinovih derivatov s formulo 6 in 7 v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen, s hidrogeniranjem spojin s formulo 4 in 5 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
4. Spojine s formulo 4 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
5. Spojine s formulo 5 v kateri imajo Ac, X, R2 in R3 v zahtevku 1 navedeni pomen.
6. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da dobimo penciklovir s formulo v kateri ima R2 v zahtevku 1 navedeni pomen, in njegov N7 izomer s formulo 10
OH
7. Postopek po zahtevku 1,3,6, označen s tem, daje veriga R2X predstavljena s formulo 9 (R.) A« (M Ai
OTs kjer R4 predstavlja Cj-Ce acilno skupino, Ci-Cjo alkilno skupino ali C7-C22 arilalkilno skupino.
8. Postopek za deoksigenacijo spojin 6 in 7, navedenih v zahtevku 3, označen s tem, dajo vršimo preko O6-sulfoniliranih intermediatov 11 in 12 kjer
Ac predstavlja acetil, in
Ar predstavlja 2,4,6-’Pr3C6H2-, 2,4,6-Me3C6H2-, 4-MeCgH4-, 4-FC6H4-, v famciklovir s formulo 14 in njegov izomer s formulo 13 kjer ima Ac zgornji pomen.
9. Spojine s formulo 12 kjer ima Ac v zahtevku 1 navedeni pomen, Ar pa ima v zahtevku 8 navedeni pomen.
10. Spojina s formulo 13 { 7-[4-acetoksi-3-(acetoksimetil)but-l-il]-2-amino-7//-purin} kjer ima Ac v zahtevku 1 navedeni pomen.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800216A SI20022A (sl) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava |
| AU48175/99A AU4817599A (en) | 1998-07-29 | 1999-07-28 | Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation |
| PCT/SI1999/000021 WO2000006573A1 (en) | 1998-07-29 | 1999-07-28 | Antiviral alkyl substituted purine derivatives and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800216A SI20022A (sl) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI20022A true SI20022A (sl) | 2000-02-29 |
Family
ID=20432315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9800216A SI20022A (sl) | 1998-07-29 | 1998-07-29 | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU4817599A (sl) |
| SI (1) | SI20022A (sl) |
| WO (1) | WO2000006573A1 (sl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| GB0111072D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Disubstituted 7, 9-guaninium halides |
| EP1288215B8 (en) | 2001-08-30 | 2005-04-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of famciclovir and production and crystallization method of intermediate therefor |
| US7129244B2 (en) | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| KR20080091298A (ko) * | 2004-05-18 | 2008-10-09 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정성 고체 팜시클로버의 제조를 위한 건조방법 |
| AU2006230447A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| DK3578563T3 (da) | 2011-12-22 | 2021-05-31 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomerlængde |
| US20160002240A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama | Nucleoside analog salts with improved solubility and methods of forming same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0182024B1 (en) * | 1984-09-20 | 1991-04-03 | Beecham Group Plc | Purine derivatives and their pharmaceutical use |
| JP3906488B2 (ja) * | 1995-02-21 | 2007-04-18 | 味の素株式会社 | プリン誘導体の製造方法 |
| AUPO912997A0 (en) * | 1997-09-11 | 1997-10-02 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
-
1998
- 1998-07-29 SI SI9800216A patent/SI20022A/sl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 AU AU48175/99A patent/AU4817599A/en not_active Abandoned
- 1999-07-28 WO PCT/SI1999/000021 patent/WO2000006573A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000006573A1 (en) | 2000-02-10 |
| AU4817599A (en) | 2000-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Francis et al. | Structure-activity profile of a series of novel triazoloquinazoline adenosine antagonists | |
| CA2165819C (en) | Dc-89 derivatives | |
| US5929046A (en) | Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells | |
| Peterson et al. | Synthesis and biological evaluation of 4-purinylpyrrolidine nucleosides | |
| CA2029651C (en) | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation | |
| CS203093B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| JPS62142178A (ja) | キシロフラノシルプリンの抗ウイルス性炭素環式類似体 | |
| MATSUMOTO et al. | A convenient synthesis of 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine (acyclovir) and related compounds | |
| HU204829B (en) | Process for producing purine derivatives with antiviral effect | |
| MIYAKI et al. | N→ N alkyl and glycosyl migration of purines and pyrimidines. III. N→ N alkyl and glycosyl migration of purine derivatives | |
| SI20022A (sl) | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava | |
| US5831092A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| US6252075B1 (en) | Process for producing purine derivatives | |
| Yao-Zhong et al. | Synthesis and duplex stability of oligodeoxynucleotides containing 6-mercaptopurine | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| US3050525A (en) | Certain derivatives of s-triazolo [4, 3-a]-pyridine | |
| US4668778A (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| CA1096863A (en) | Improved process for preparing 9-substituted derivatives of guanine and adenine | |
| US3029239A (en) | Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof | |
| Kohda et al. | Synthesis and properties of N-aminoguanines | |
| CA2579302A1 (en) | 2-substituted-6-trifluoromethyl purine derivatives with adenosine-a3 antagonistic activity | |
| WO2008072074A1 (en) | An improved process for the preparation of purine derivative | |
| SU637086A3 (ru) | Способ получени производных пурина или их кислотноаддитивных солей,или солей щелочных металлов | |
| EP0298601A1 (en) | 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates | |
| Bridson et al. | Preparation of xanthine-3-acetic acid and some derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060410 |