SE511005C2 - Användning av komposition omfattande minst ett ämne inom gruppen GnRH-analoger för framställning av ett läkemedel för behandling av tvångstanke-tvångshandlingssjukdom - Google Patents

Description

l5 20 25 30 511 005 1) vissa varianter av s k tricykliska antidepressiva, framför allt läkemedlet klomipramin (Anafranil®); 2) sä kallade SSRI- (selective serotonin reuptake inhibitors) preparat, t.ex. fluvoxamin (Fevarina.

Att detta är vetenskapens nuvarande ståndpunkt framgår ur följande svenska och engelska läroböcker i psykiatri. 1. Ottosson, J-O: Psykiatri. Almqvist & Wiksell Medicin Liber Utbildning. Stockholm 1995. Kapitel 15. Sid 371-384. 2. Gelder, M., Gath, D., Mayou, R., Cowen, P.: Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford Medical Publications. Oxford 1996.

Sid 180-186.

En. ytterligare förekommande behandlingsmetod för OCD-patienter, vilka ej svarat pä läkemedelsbehandling, utgörs av ett kirurgiskt ingrepp i hjärnan, som ofta kan ge denna grupp symptomlindring.

Denna metod innebär att vissa nervbanor i hjärnan skärs av.

Normalt opereras cirka fem patienter årligen i Sverige. Metoden används endast mycket begränsat pà grund av risken för allvarliga biverkningar. En vanlig biverkning är viktuppgång, dessutom förekommer apati och försämrad minnesfunktion.

Fysiologisk reglering av androgena hormoner under normala förhållanden (d v s utan påverkan av läkemedel) I en viss del av hjärnan bildas ett hormon - gonadotropin releasing hormone (GnRH). GnRH - i sin tur - stimulerar bildningen av s.k. gonadotropiner i hypofysen (pà hjärnans undersida). Dessa gonadotropiner frisättes till blodet och transporteras av blodet till testiklarna och binjurarna (hos mannen) och till àggstockarna (ovarierna) och binjurarna (hos kvinnan). I dessa körtlar stimulerar gonadotropinerna till 10 15 20 25 30 511 005 bildning av flera olika hormoner däribland de s.k. androgenerna (de manliga könshormonerna) av vilka testosteron är den vanligaste.

De androgena hormonerna frisättes till blodet från de körtlar där de producerats. De transporteras med blodet till olika organ där de utövar sina många olika effekter. Ett av dessa organ är hjärnan. De androgena hormonerna utövar sin effekt i hjärnan genom att bindas till och stimulera s.k. receptorer i vissa delar av hjärnan. Avgörande för hur stark androgen aktivitet som skall komma att utvecklas är dels mängden androgent hormon i blodet, dels täthet och känslighet hos de receptorer till vilka de androgena hormonerna binder sig. Den androgena aktiviteten kan alltså vara hög, såväl vid en hög koncentration av androgent hormon i blodet, som vid en hög täthet och/eller känslighet hos de androgena receptorerna.

Bildandet av androgena hormoner är normalt underkastad en s k ”feed-back” reglering. Om den androgena aktiviteten i hjärnan är hög sker en kompensatorisk minskning i bildandet av gonado- tropiner med en ity åtföljande minskning av bildandet av androgena hormoner. Vid en hög androgen aktivitet i hjärnan, som beror pà att receptorerna har hög täthet och/eller känslighet (och ej pä att halten av androgena hormoner i blodet är hög), kan den kompensatoriska feed-back-regleringen leda till att bildandet av androgena hormoner sjunker till en onormalt làg nivà, utan att detta i sig är ett tecken pä att den androgena aktiviteten är läg; den kan fortfarande vara hög (om kompen- sationen inte varit tillräcklig) eller normal (om kompensationen varit tillräcklig). 10 15 20 25 30 511 005 Kända användningsområden för läkemedel som minskar androgena hormoners inverkan på hjärnan Det finns flera läkemedel som har en väldokumenterad anti- androgen effekt. Dessa läkemedel används huvudsakligen pà indikationen prostatacancer hos män men även för att motverka andra oönskade fenomen som stimuleras av androgena hormoner.

Exempel på sådana fenomen är hypersexualitet och s.k. virilt håravfall (endast lokalbehandling) hos mannen och hirsutism (tillstånd med bland annat manlig kroppsbehàring) hos kvinnan.

Det finns ett vetenskapligt arbete i vilket det föreslagits att antiandrogen behandling skulle kunna vara effektivt vid behand- ling av OCD. Detta arbete är: Casas, M. et al: Antiandrogenic treatment of obsessive-compulsive neurosis. Acta psychiatr.

Sid 221-222.

Scand. 1996. Vol 73.

I detta arbete, som rapporterar om slumpmässigt gjorda observationer, användes substansen cyproteronacetat som har en annan verkningsmekanism än GnRH-analoger. Det är pà teoretiska grunder sannolikt att cyproteronacetat kan ha en viss effekt på OCD eftersom även detta medel har antiandrogena egenskaper.

Observationen av Casas och medarbetare har dock inte reprodu- cerats av någon grupp som publicerat resultatet av en sådan observation. publikation av en grupp som inte lyckats reproducera observationen att cyproteronacetat skulle ha effekter på OCD.

Grupper av läkemedel med anti-androgena egenskaper Anti-androgena effekter kan uppnås via i huvudsak tre olika verkningsmekanismer: I stället finns i den vetenskapliga litteraturen en 10 15 20 25 30 511 005 Receptorblockerande substanser Dessa är ämnen som binder sig till de androgena receptorerna utan att stimulera dessa. Härigenom hindras det i kroppen bildade hormonet från att binda till receptorerna med en minskad androgen aktivitet som följd. Preparatexempel: flutamid (Eulexin% Sygteshämmande substanser Detta är ämnen som hämmar bildandet av androgena hormoner i de körtlar där hormonet normalt bildas varigenom mängden hormon i blodet minskar. Preparatexempel: cyproteronacetat (Androcurg) (denna substans har även receptorblockerande egenskaper).

S.k. GnRH-analoger Detta är ämnen liknar till sin verkan det kroppsegna GnRH (gonadotropin releasing hormone) men de ger upphov till en kraftfullare och mer långverkande effekt pä frisättningen av gonadotropiner. De har initialt samma effekter som det kropps- egna GnRH, dvs. genom att stimulera bildandet av gonadotropiner stimuleras bildandet av androgena hormoner med en ökad androgen aktivitet som följd. Genom nedreglering i känsligheten i de receptorer pà vilka naturligt GnRH och GnRH-analoger verkar uppkommer efter en tids behandling en hâmning av gonadotropin- frisättningen med en åtföljande hämning av androgenbildningen som följd. Härigenom kommer androgenaktiviteten i hjärnan att kraftigt minskas.

Preparatexempel: buserelin (Suprecur°; tillverkare Hoechst Marion Roussel), leuprorelin (Enanton°; tillverkare Orion och Procren@; tillverkare Abbott), goserelin (Zoladex°; tillverkare Zeneca), triptorelin (Decapeptyl°; tillverkare Ferring). 10 15 20 25 30 511 005 TEKNISKA PROBLEMET Ändamålet med föreliggande uppfinning âr att åstadkomma en farmaceutisk komposition som gör det möjligt för patienter med OCD att erhålla partiell eller total symptomlindring genom behandling med denna komposition.

LösNINGEN För detta ändamål kännetecknas uppfinningen av att kompositionen omfattar minst ett ämne inom gruppen GnRH-analoger.

Olika varianter av uppfinningen framgàr av de efterföljande underkraven.

Den nedan beskrivna behandlingsmetoden har sin intellektuella grund i en kombination av observationer som gjorts i patient- kontakter på en psykiatrisk specialistmottagning, i kombination med vetenskapligt kända fakta. Sammanfattningsvis gäller det följande observationer och fakta. 1.Pàfallande många patienter med OCD har kliniska symptom på en hög androgen aktivitet. Det har bland annat gällt förekomsten av en stark sexuell drift, fet hy och s.k. virilt håravfall. 2.På basen av observation (1) har vid ovan nämnda mottagning, som klinisk rutinundersökning införts bestämning av den fria fraktionen av det androgena hormonet testosteron i blodet.

Härvid har konstaterats att patienter med en allvarlig form av OCD haft subnormala blodkoncentrationer av fritt testosteron i blodet. Detta har tolkats som en sekundär effekt till en ökad androgen aktivitet i hjärnan. 3.En patient som haft en mycket svår form av OCD av vilken han varit väsentligen helt handikappad och för vilken han varit 10 15 20 25 30 511 005 sjukpensionerad i över tio är har efter tre mänaders behandling med GnRH-analogen triptorelin blivit väsentligen återställd.

Patienten har tidigare utan framgång behandlats med cyproteron- acetat.

Behandling av OCD i enlighet med den metod som beskrivs i denna patentansökan tillgàr pà följande sätt: Följande förutsättningar bör vara uppfyllda för att den beskrivna metoden skall vara ändamålsenlig. 1 Diagnosen skall vara säkerställd i enlighet med de kriterier som anges t ex i DSM-IV. 2.Sádana behandlingsmetoder som ej ger upphov till allvarliga biverkningar skall först ha prövats eller övervàgts. 3.Patienten skall ha bedömts vara så svårt plàgad eller eljest handikappad av sin sjukdom att det är uppenbart att fördelarna av en möjlig bot eller symptomlindring uppväger nackdelarna av de biverkningar som metoden medför. De biverkningar som här avses är den reduktion av sexualdriften och den minskade sexuella prestationsförmága som kan förväntas uppkomma som resultat av behandlingen. Ä 4.Innan läkemedelsbehandlingen påbörjas bör patienten göras till föremål för en medicinsk utredning syftande till att utesluta annan allvarlig sjukdom.

Behandlingen innebär att patienten regelbundet tillföres ett läkemedel ur läkemedelsgruppen GnRH-analoger som genom att nedreglera känsligheten i de receptorer som styr bildandet och insöndringen till blodet av de hormoner som i sin tur stimulerar bildandet och insöndringen till blodet av androgena hormoner.

Det finns flera substanser tillgängliga pà marknaden som ger lO 15 20 25 30 511 005 upphov till de önskade effekterna. Det finns också alternativa làkemedelsberedningar att välja bland. Sålunda finns för närvarande beredningar för olika former för injektion och för administration genom nässpray. Generellt sett gäller att dessa läkemedel skall administreras pä samma sätt och i samma doser som är fallet när dessa läkemedel används för att behandla prOSCataCanCer .

Ett exempel på administrationsrutin för ett av dessa läkemedel lämnas i det följande.

GnRH-analogen triptorelin finns tillgänglig i en läkemedels- beredning med làngtidseffekter (Decapeptyl®Depot). Vid användning av detta preparat ges en injektion innehållande triptorelin embonat i en mängd motsvarande 3,75 mg triptorelin. Injektioner med denna mängd ges djupt intramuskulärt och upprepas var fjärde vecka räknat från första doseringstillfället.

För att kontrollera att tillräcklig effekt erhållits bör blodkoncentrationen av testosteron följas i blodet, t ex var fjortonde dag till dess att en full effekt av läkemedlet etablerats. Detta visar sig i form av att blodkoncentrationen av testosteron fallit till nivåer under detektionsgränsen eller mycket nära denna.

Initialt under behandlingen sker en ökning av mängden cirkulerande androgena hormoner i blodet och därmed också av den androgena aktiviteten. Denna ökning, som kan kvarstå under några veckor kan medföra att sjukdomssymptomen initialt förstärks.

Denna ökning av symptomen kan förväntas kvarstå till dess att blodkoncentrationen av testosteron sjunkit enligt ovan. Detta 10 15 20 25 30 511 005 kan förväntas dröja 2-4 veckor. För att undvika risken för en sådan initial accentuering av symptomen kan patienten under de första fyra veckorna av behandlingen samtidigt behandlas med det androgenreceptor blockerande läkemedlet flutamid (Eulexinæ) i en dos om 250 mg givet tre gånger dagligen i tabletter. Sådana tabletter är kommersiellt tillgängliga och finns registrerade som läkemedel för användning på indikationen prostatacancer.

Denna tilläggsbehandling, som endast behöver ges under behand- lingens första fyra veckor erfordras dock inte för behandlings- metodens effektivitet vid behandling av OCD; den har till enda syfte att förebygga riskerna för en initial accentuering av symptomen.

Den nu beskrivna farmakologiska behandlingsmetoden av OCD förutsätter, liksom all annan psykiatrisk behandlingsverksamhet, att patienten ges ett kontinuerligt psykologiskt stöd av den behandlande psykiatern.

Det går för närvarande inte att bedöma huruvida behandlingen måste ges kroniskt eller om den efter en tids behandling kan avbrytas utan att effekten försvinner. Detta måste utredas i kliniska läkemedelsprövningar.

EXEMPEL Nedan lämnas en detaljerad fallbeskrivning av behandlingen av end patient som anförs som ett stöd för metodens effekt.

En då 43-årig man remitterades till psykiatrisk specialist- mottagning från en annan specialistkompetent psykiater för bedömning och behandling av ett svårt sjukdomstillstånd med diagnosen OCD. Orsaken till att patienten remitterades till 10 15 20 25 30 511 005 10 mottagningen var att den remitterande läkaren, efter flera års behandling utan någon som helst förbättring av patienten, inte ansåg sig ha något mer att erbjuda patienten.

När patienten kom till mottagningen var hans situation den att han var sjukpensionerad sedan mer än tio år. Han levde ensam i en mindre lägenhet som han nästan aldrig lämnade. I stort sett all vaken tid gick åt till att utföra olika ritualer präglade av tvångstankar och tvångshandlingar. Han kände sig tvungen att under många timmar varje dag rabbla olika meningslösa ramsor tyst för sig själv. Han kände sig tvungen att läsa tidningen efter visa rituella mönster; gjorde han fel kände han sig tvungen att börja från början. Att läsa tidningen kunde ibland ta en hel dag. Han kände sig även tvungen att ordna sina ägodelar efter vissa regler. Bland annat kände ha sig tvungen att lägga böcker så att pärmarna låg i strikt nord-sydlig riktning. Hans kontakter med andra människor var starkt begränsade och inskränkte sig i stort sett till några anhöriga.

Vid den initiala undersökningen av patienten befanns han vara svårt sjuk och utomordentligt plàgad av sin situation. Den kliniska bedömningen var att han led av en mycket allvarlig form av OCD. Vidare befanns han vara välbegåvad utan tecken till annan psykisk sjukdom eller personlighetsabnormitet. Det var alltså fråga om ett fall av strikt avgränsad OCD.

Vid den initiala undersökningen konstaterades också vissa symptom på androgen hyperaktivitet. Dessa var förekomsten av s.k. virilt håravfall, en mycket fet hy med stark benägenhet för utveckling av acne (finnar) och en sexuell drift i övre delen av normalområdet. Även dessa symptom utgjorde bekymmer för honom. 10 15 20 25 30 511 005 ll På grund av hans symptom på androgen hyperaktivitet genomfördes en endokrinologisk utredning. Denna gav vid handen att patienten hade mycket låga koncentrationer av fritt testosteron i blodet; 38 pmol/liter (normalomràde för åldern 55-114 pmol/liter). Detta laboratoriefynd, som alltså angav onormalt låga nivåer av det androgena hormonet testosteron, kunde dock, på grund av de kliniska symptomen på androgen hyperaktivitet, inte vara ett symptom på en låg androgen aktivitet. Tolkningen av detta laboratoriefynd blev i stället att det var uttryck för en kompensatoriskt minskad bildning av testosteron som konsekvens av en ökad androgen aktivitet i hjärnan.

I det kliniska arbetet med patienten har förutom ospecifik psykoterapeutiskt stödjande behandling genomförts långvariga behandlingsförsök med de läkemedel som på vetenskapens nuvarande ståndpunkt anses vara de som har bäst effekt vid sjukdomen OCD.

På grund av patientens symptom på androgen hyperaktivitet har även utförts behandlingsförsök med de antiandrogena läkemedlen cyproteronacetat (Androcurø) och flutamid (Eulexinw) utan annat än marginell effekt på hans androgena hyperaktivitet och utan någon säkerställd effekt på hans OCD.

Då gjordes den bedömningen att det förelåg en mycket stark androgen hyperaktivitet. För att komma till rätta med den inleddes behandling med GnRH-analogen triptorelin (Decapeptylæ Depot) i depåinjektioner med en dos motsvarande 3,75 mg ren triptorelin som gavs djupt intramuskulärt var fjärde vecka.

Initialt gav behandlingen upphov till en accentuering av patientens symptom på OCD. Detta resultat kunde knappast tolkas 10 511 005 12 på annat sätt än att behandlingen påverkade grundsjukdomen OCD i sig. Efter två månaders behandling började patienten successivt bli bättre. Efter ytterligare två månader var han dramatiskt förbättrad; alla tvångstankar har försvunnit och patienten är nu föremål för rehabilitering med målet att han skall avbryta sin sjukpensionering och àtergà i förvärvsarbete eller studier.

Det är helt uppenbart att det föreligger ett samband mellan behandlingen med en GnRH-analog och patientens dramatiska förbättring.

Uppfinningen är ej begränsad till de ovan beskrivna utföringsexemplen, utan flera varianter är tänkbara inom ramen för efterföljande krav.

Claims (10)

10 15 20 25 30 511 005 13 PATENTKRAV

1. Användning av komposition omfattande minst ett ämne inom gruppen GnRH-analoger för framställning av ett läkemedel för (OCD; behandling av tvängstanke-tvångshandlingssjukdom Obesessive-compulsive disorder).

2. Användning enligt kravet 1, varvid läkemedlet ingår i. en beredning som är avsedd för administration genom subkutan injektion.

3. Användning enligt kravet 1, varvid den ingår i en beredning som är avsedd för administration genom nässpray.

4. Användning enligt kravet 1, varvid den ingår i en beredning som är ämnad för administration genom intramuskulär injektion.

5. Användning enligt något av kraven 1-4, varvid GnRH-analogen är kombinerad med ett ämne som blockerar hjärnans androgen- receptorer.

6. .Användning enligt kravet 5, varvid det blockerande ämnet utgörs av flutamid.

7. Användning enligt något av kraven 4-6, varvid GnRH-analogen utgörs av triptorelin.

8. Användning enligt kravet 7, varvid en injektionsdos innehåller triptorelin embonat i en. mängd rmotsvarande 3,75 mg triptorelin. 511 005 14

9. Användning enligt kravet 7, varvid injektionsdosen är avsedd att upprepas med en intervall av cirka fyra veckor.

10. Användning enligt nàgot av kraven 1-6, varvid GnRH-analogen utgörs av buserelin, leuprorelin eller goserelin.