SE519326C2 - Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparation - Google Patents
Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparationInfo
- Publication number
- SE519326C2 SE519326C2 SE9904222A SE9904222A SE519326C2 SE 519326 C2 SE519326 C2 SE 519326C2 SE 9904222 A SE9904222 A SE 9904222A SE 9904222 A SE9904222 A SE 9904222A SE 519326 C2 SE519326 C2 SE 519326C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- functionalized polymeric
- polymeric reagent
- reagent
- solution
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N isonitrile group Chemical group N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 14
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 12
- -1 formamido group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FONJQLLBGLSRAV-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) formate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OC=O)C=C1Cl FONJQLLBGLSRAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 44
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MXZANEWAFZMPKW-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-amine Chemical class NN1C=CN=C1 MXZANEWAFZMPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006058 Ugi-reaction Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CN1 DEPDDPLQZYCHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJRJRJNQUKOBT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-diisocyanatobenzene Chemical compound ClCC1=CC(N=C=O)=CC(N=C=O)=C1 LNJRJRJNQUKOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920003180 amino resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PMZAXZNFRDOMGE-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-isocyanatoethyl)nitramide Chemical compound O=C=NCCN([N+](=O)[O-])CCN=C=O PMZAXZNFRDOMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
- C40B40/04—Libraries containing only organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/10—Isocyanides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
- C07D311/88—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
- C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B20/00—Methods specially adapted for identifying library members
- C40B20/04—Identifying library members by means of a tag, label, or other readable or detectable entity associated with the library members, e.g. decoding processes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B30/00—Methods of screening libraries
- C40B30/04—Methods of screening libraries by measuring the ability to specifically bind a target molecule, e.g. antibody-antigen binding, receptor-ligand binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B50/00—Methods of creating libraries, e.g. combinatorial synthesis
- C40B50/14—Solid phase synthesis, i.e. wherein one or more library building blocks are bound to a solid support during library creation; Particular methods of cleavage from the solid support
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
lO 15 20 25 30 35 519 326 2 En förutsättning för fastfassyntes är en funktiona- liserad och stabil polymer bärare. Många av de kommer- siellt tillängliga polymera bärarna har utvecklats för peptidsyntes i fastfas och är därför inte oundgängligen lämpade för fasfassyntes av föreningar med icke-peptid- strukturer. 10 15 20 25 30 35 519 326 2 A prerequisite for solid phase synthesis is a functionalized and stable polymeric support. Many of the commercially available polymeric carriers have been developed for solid phase peptide synthesis and are therefore not necessarily suitable for phase phase synthesis of compounds with non-peptide structures.
Fast den är mycket framgångsrik uppvisar fastfas- syntesen flera brister på grund av naturen hos heterogena reaktionsbetingelser, varav icke-linjärt kinetiskt upp- trädande är en. Genom att ersätta olösliga polymerer, så- som tvärbundet styren, med lösliga polymerer, såsom PEG, har de välkända reaktionsbetingelserna hos klassisk orga- nisk kemi àterställts, och likväl underlättas produktre- ningen fortfarande genom tillämpning av makromolekylära egenskaper. Denna metodik undviker i huvudsak svårighe- terna med fastfassyntes, under bibehållande av dess positiva aspekter.Although very successful, solid phase synthesis has several shortcomings due to the nature of heterogeneous reaction conditions, one of which is non-linear kinetic behavior. By replacing insoluble polymers, such as crosslinked styrene, with soluble polymers, such as PEG, the well-known reaction conditions of classical organic chemistry have been restored, and yet product purification is still facilitated by the application of macromolecular properties. This methodology mainly avoids the difficulties of solid phase synthesis, while maintaining its positive aspects.
Ett nyckelsteg vid syntes av bibliotek av icke-pep- tidstrukturer, eller andra biologiskt aktiva föreningar i allmänhet, är att finna den kortaste syntesvägen för att påskynda den kemiska optimeringen och produktionsfasen.A key step in the synthesis of libraries of non-peptide structures, or other biologically active compounds in general, is to find the shortest synthetic route to accelerate the chemical optimization and production phase.
Ett alternativ är att använda flerkomponentreaktioner innefattande minst 3 reaoktanter som direkt ger produkten i ett mycket effektivt förfarande. Flera flerkomponent- reaktioner (MCR) de mest utnyttjade är Ugi MCR. Flerkomponentreaktioner har beskrivits i litteraturen och en av kan genomföras antingen i lösning eller på fast fas.An alternative is to use multi-component reactions comprising at least 3 reactants which directly yield the product in a very efficient process. Several multi-component reactions (MCR) the most used are Ugi MCR. Multicomponent reactions have been described in the literature and one of them can be carried out either in solution or in solid phase.
Fastän lösningsfasalternativet har visat sin effektivitet vid syntes av ett stort antal biologiska föreningar, är dess huvudsakliga nackdel behovet av reningssteg för att avlägsna överskott av utgångsmaterial. Detta gör det to- tala framställningsförfarandet långsammare och/eller be- gränsar dess lämplighet för automatiserad eller halv- automatiserad syntes.Although the solution phase alternative has shown its effectiveness in synthesizing a large number of biological compounds, its main disadvantage is the need for purification steps to remove excess starting material. This slows down the total manufacturing process and / or limits its suitability for automated or semi-automated synthesis.
Ett kommersiellt tillgängligt, funktionaliserat polymert reagens, som inbegriper en isonitrildel, visas 10 15 20 25 30 35 519 326 3 nedan i fig 1. Isonitrildelen kan inte spjälkas fràn den polymera bäraren genom syrabehandling. (3 nu hl 'Po| Fig 1. Kommersiellt tillgängligt, funktionaliserat, pøly- mert reagens innehållande en isonitrildel Denna nackdel övervinns genom föreliggande uppfin- ning, som därigenom inför en ny användning för funktiona- liserade polymera reagens, del. mångfald vid kombinatorisk kemi. Detta beror pà det låga som inbegriper en isonitril- Isonitriler har alltid varit en dàlig källa för antalet kommersiellt tillgängliga isonitriler och den kostnad som är förknippad med tidsödande försök till skräddarsydd syntes av ett stort antal olika isonitriler.A commercially available functionalized polymeric reagent comprising an isonitrile moiety is shown below in Figure 1. The isonitrile moiety cannot be cleaved from the polymeric support by acid treatment. (3 nu hl 'Po | Fig. 1. Commercially available, functionalized, polymeric reagent containing an isonitrile moiety This disadvantage is overcome by the present invention, which thereby introduces a new use for functionalized polymeric reagents, partial diversity in combinatorial chemistry This is due to the low content of an isonitrile- Isonitriles have always been a poor source of the number of commercially available isonitriles and the cost associated with time consuming attempts at tailor-made synthesis of a large number of different isonitriles.
Föreliggande uppfinning undanröjer dessa problem genom användning av en hartsfàngningsstrategi, vid vilken den reaktiva isonitrildelen fästs till den polymera bäraren pà ett sàdant sätt att den görs spjälkningsbar med syra.The present invention obviates these problems by using a resin trapping strategy in which the reactive isonitrile moiety is attached to the polymeric support in such a way as to render it acid-cleavable.
Den använda hartsfàngningsstrategin har en ytterligare fördel genom att den inte ger nägra biprodukter som är fragment av den önskade slutprodukten. Föreningar som syntetiserats medelst denna hartsfàngningsstrategi och frisatts genom syraspjàlkning är rena och kräver inte nàgra ytterligare reningssteg.The resin capture strategy used has an additional advantage in that it does not yield any by-products that are fragments of the desired end product. Compounds synthesized by this resin scavenging strategy and released by acid cleavage are pure and do not require any further purification steps.
Sammanfattning av uppfinningen Föreliggande uppfinning åstadkommer ett funktionali- serat polymert reagens, som inbegriper en länkdel för an- vändning vid syntes i lösning och fast fas. Länkdelen är förenlig med ett antal reagens och reaktionsbetingelser som används vid syntes av organiska föreningar. Det funktionaliserade polymera reagenset är även användbart vid kombinatorisk kemi. lO 15 20 25 30 35 519 326 4 En aspekt av föreliggande uppfinning avser sälunda ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning och fast fas. Det funktionaliserade po- lymera reagenset inbegriper en länkdel, och denna länkdel innefattar en syralabil isonitrildel. Länkdelen är kova- lent fäst till den polymera bäraren.Summary of the Invention The present invention provides a functionalized polymeric reagent which includes a linker moiety for use in solution and solid phase synthesis. The linker moiety is compatible with a number of reagents and reaction conditions used in the synthesis of organic compounds. The functionalized polymeric reagent is also useful in combinatorial chemistry. Thus, one aspect of the present invention relates to a functionalized polymeric reagent for use in solution and solid phase synthesis. The functionalized polymeric reagent comprises a linker moiety, and this linker moiety comprises an acid labile isonitrile moiety. The link part is covalently attached to the polymeric carrier.
Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av en organisk före- ning genom syntes i lösning eller fast fas. Sättet inbe- griper steget att immobilisera en substratförening på den polymera bäraren via nämnda isonitrildel. Den därigenom fästa substratföreningen underkastas därefter minst ett ytterligare organiskt reaktionssteg för att framställa den önskade föreningen, som därefter spjälkas från den polymera bäraren och isoleras. Vid en föredragen utfö- ringsform genomförs sättet med en skiftande population av substrat och/eller en mångfald organiska reaktioner för att åstadkomma ett bibliotek av organiska föreningar.In another aspect, the present invention provides a method of preparing an organic compound by solution or solid phase synthesis. The method comprises the step of immobilizing a substrate compound on the polymeric support via said isonitrile moiety. The substrate compound thus attached is then subjected to at least one additional organic reaction step to produce the desired compound, which is then cleaved from the polymeric support and isolated. In a preferred embodiment, the process is performed with a varying population of substrates and / or a variety of organic reactions to provide a library of organic compounds.
Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av en organisk före- ning genom syntes i lösning eller fast fas. Sättet inbe- griper steget av en flerkomponentreaktion som genomförs pä den syralabila isonitrildelen av det funktionaliserade polymera reagenset. Vid en föredragen utföringsform är flerkomponentreaktionen en Ugi- eller en Ugi-typreaktion.In another aspect, the present invention provides a method of preparing an organic compound by solution or solid phase synthesis. The method involves the step of a multicomponent reaction carried out on the acid labile isonitrile portion of the functionalized polymeric reagent. In a preferred embodiment, the multicomponent reaction is a Ugi or a Ugi type reaction.
Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande upp- finning ett sätt för framställning av ett funktionalise- rat polymert reagens. Sättet inbegriper steget att bringa en lämplig polymer bärare, som inbegriper en ami- nogrupp, att reagera med ett ”formylerings”-reagens. Den därigenom bildade formamidogruppen omvandlas därefter till en isonitrildel. Vid en föredragen utföringsform behandlas aminogruppen med 2,4,5-triklorofenylformiat i DMF och den erhållna formamidogruppen behandlas med trifenylfosfin/koltetraklorid och trietylamin i diklor- metan. 10 15 20 25 30 35 519 326 5 Enligt en annan aspekt åstadkommer föreliggande uppfinning nya mellanprodukter för användning vid fram- ställning av de nya funktionaliserade polymera reagensen.In another aspect, the present invention provides a method of preparing a functionalized polymeric reagent. The method comprises the step of reacting a suitable polymeric carrier, comprising an amino group, with a "formylation" reagent. The formamido group thus formed is then converted to an isonitrile moiety. In a preferred embodiment, the amino group is treated with 2,4,5-trichlorophenyl formate in DMF and the resulting formamido group is treated with triphenylphosphine / carbon tetrachloride and triethylamine in dichloromethane. In another aspect, the present invention provides novel intermediates for use in preparing the novel functionalized polymeric reagents.
Det är följaktligen ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning eller fast fas.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a functionalized polymeric reagent for use in solution or solid phase synthesis.
Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av en organisk förening genom syntes i lösning eller fast fas.It is another object of the present invention to provide a process for the preparation of an organic compound by solution or solid phase synthesis.
Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av ett biblio- tek av organiska föreningar.It is another object of the present invention to provide a method of preparing a library of organic compounds.
Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma ett sätt för framställning av ett funktio- naliserat polymert reagens.It is another object of the present invention to provide a method of preparing a functionalized polymeric reagent.
Det är ett annat ändamål med föreliggande uppfinning att åstadkomma en ny mellanprodukt för användning vid framställning av ett funktionaliserat polymert reagens.It is another object of the present invention to provide a novel intermediate for use in the preparation of a functionalized polymeric reagent.
DETALJERAD BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning hänför sig till funktionali- serade polymera reagens, som är lämpade för syntes i lös- ning och fast fas, till framställning av nämnda funktio- naliserade polymera reagens, samt till användning av nämnda funktionaliserade polymera reagens vid syntes i lösning och fast fas av organiska föreningar, inbegripet bibliotek.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to functionalized polymeric reagents suitable for solution in solution and solid phase, to the preparation of said functionalized polymeric reagent, and to the use of said functionalized polymeric reagent in solution synthesis. and solid phase of organic compounds, including libraries.
Enligt en aspekt åstadkommer föreliggande uppfinning ett funktionaliserat polymert reagens för användning vid syntes i lösning och fast fas. Det funktionaliserade po- lymera reagenset inbegriper en polymer bärare och en syralabil isonitrildel, varvid den polymera bäraren inbe- griper en polymer och en länkdel. Länkdelen är kovalent fäst till polymeren och isonitrildelen är kovalent fäst till länkdelen.In one aspect, the present invention provides a functionalized polymeric reagent for use in solution and solid phase synthesis. The functionalized polymeric reagent comprises a polymeric carrier and an acid labile isonitrile moiety, the polymeric carrier comprising a polymer and a linker moiety. The link part is covalently attached to the polymer and the isonitrile part is covalently attached to the link part.
Föredragna funktionaliserade polymera reagens enligt föreliggande uppfinning är de med formel I 10 15 20 25 30 35 vari 519 326% polymer X är syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp, Rl är är är är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C5 alkoxi eller fenoxi, väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C6 alkoxi eller fenoxi, och n är ett heltal av l-4.Preferred functionalized polymeric reagents of the present invention are those of formula I wherein 519 326% polymer X is oxygen, a PEG chain or a - (CH 2) n -CONH group, R 1 is is is hydrogen, phenyl or a substituted phenyl group, phenyl or a substituted phenyl group, hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy or phenoxy, hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or phenoxy, and n is an integer of 1-4.
Mera föredragna funktionaliserade polymera reagens enligt föreliggande uppfinning är cšw 10 15 20 25 30 35 519 326 f/N c'íši!> mig R vari R är en polymer som är direkt fäst till länkdelen eller genom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp.More preferred functionalized polymeric reagents of the present invention are c 1 or R 5 wherein R is a polymer that is directly attached to the linker moiety or through a PEG chain or a - (CH 2 ) n-CONH group.
Följande definitioner gäller för hela beskrivningen och de efterföljande patentkraven: Uttrycket ”funktionaliserat polymert reagens” be- tecknar ett reagens, som är kovalent fäst till en länk- del, och denna länkdel är kovalent fäst till en polymer.The following definitions apply to the entire specification and the appended claims: The term 'functionalized polymeric reagent' means a reagent which is covalently attached to a link moiety, and this link moiety is covalently attached to a polymer.
Uttrycket ”polymer bärare” betecknar en polymer, som är kovalent fäst till en länkdel, som eventuellt dessutom kan vara fäst till en substratförening.The term "polymeric carrier" denotes a polymer which is covalently attached to a link moiety, which may also be attached to a substrate compound.
Uttrycket ”länkdel” betecknar en reaktiv funktionell grupp, som kan användas för att länka molekyler till po- lymera bärare.The term “linker moiety” denotes a reactive functional group which can be used to link molecules to polymeric carriers.
Uttrycket ”syralabil isonitril” betecknar en isonit- rildel, som spjälkas frán länkdelen vid behandling med vattenhaltig trifluoroättiksyra (95%) vid rumstemperatur med en halveringstid av mindre än 30 min.The term "acid labile isonitrile" denotes an isonitrile moiety which is cleaved from the linker moiety when treated with aqueous trifluoroacetic acid (95%) at room temperature with a half-life of less than 30 minutes.
Uttrycket ”substratförening” betecknar en förening som skall modifieras vid ett efterföljande reaktionssteg.The term "substrate compound" denotes a compound which is to be modified in a subsequent reaction step.
Uttrycket ”immobilisera” betecknar ätgärden att länka, till exempel en substratförening, med hjälp av ett kemiskt eller biologiskt förfarande till en polymer bärare. 10 15 20 25 30 35 519 326 8 Uttrycket ”flerkomponentreaktion” betecknar en en- kärlsreaktion som bildar produkter av minst tre olika utgàngsmaterial och införlivar betydande andelar av dessa reagens i produkten. Detta innefattar reaktioner som in- begriper minst tre olika funktionella grupper, av vilka nägra kan utgöra del av samma reagensmolekyl.The term "immobilize" refers to the etch to link, for example, a substrate compound, by a chemical or biological process to a polymeric carrier. 10 15 20 25 30 35 519 326 8 The term “multicomponent reaction” denotes a single-vessel reaction which forms products of at least three different starting materials and incorporates significant proportions of these reagents into the product. This includes reactions involving at least three different functional groups, some of which may be part of the same reagent molecule.
Uttrycket ”skiftande population” betecknar en popu- lation, som inbegriper minst tvà olika kemiska enheter, till exempel med olika kemisk struktur. Till exempel inbegriper en ”skiftande population” av nukleofiler minst tva olika nukieofiier. ' Uttrycket ”substituerad fenyl" betecknar en fenyl- 9rUPP, Cl-C5-alkyl, Cl-C6-alkoxi, halogen eller en fenoxigrupp. som är substituerad med minst en av följande: Uttrycket ”formyleringsreagens” betecknar ett rea- gens, som kan omvandla en aminogrupp till en formamido- grupp- Polymera bärare Valet av den lösliga eller olösliga polymeren för den polymera bäraren är inte kritiskt. Lämpliga lösliga och olösliga polymerer för detta ändamål består av de som är kända för fackmannen pà området syntes i lösning eller fast fas. Exempel pà lämpliga olösliga polymerer inbegri- per, men är inte begränsade till, oorganiska substrat, till exempel kiselgur, silikagel och glas med reglerade porer, och polymera organiska substrat, till exempel polystyren, polypropen, polyetylenglykol, samt samman- satta oorganiska/polymera substrat, såsom polyakrylamid uppburet i en matris av kiselgurpartiklar. Föredragna olösliga polymerer är 1% DVB polystyren och polysty- ren-PEG.The term “varying population” refers to a population that includes at least two different chemical units, for example with different chemical structures. For example, a "diverse population" of nucleophiles includes at least two different nucleophiles. The term "substituted phenyl" denotes a phenyl-9RUPP, C1-C5-alkyl, C1-C6-alkoxy, halogen or a phenoxy group which is substituted by at least one of the following: The term "formylation reagent" denotes a reagent which can converting an amino group to a formamido group- Polymeric carrier The choice of the soluble or insoluble polymer for the polymeric carrier is not critical Suitable soluble and insoluble polymers for this purpose consist of those known to those skilled in the art in solution or solid phase synthesis. Examples of suitable insoluble polymers include, but are not limited to, inorganic substrates, such as kieselguhr, silica gel and glass with controlled pores, and polymeric organic substrates, such as polystyrene, polypropylene, polyethylene glycol, and composite inorganic / polymeric compounds. substrate, such as polyacrylamide supported in a matrix of diatomaceous earth particles Preferred insoluble polymers are 1% DVB polystyrene and polystyrene-PEG.
Exempel pà lämpliga lösliga polymerer inbegriper, men är inte begränsade till, polystyren (ej tvärbunden, polyvi- nylalkohol, polyetylenimin, polyakrylsyra, polymetylen- oxid, PEG, polypropylenoxid, cellulosa, polyakrylamid, PEG med 3,5-diisocyanatobensylklorid, PEG med 3-nitro- -3-azapentan-1,5-diisocyanat, polyvinylalkohol-poly(l- 10 15 20 25 30 35 519 sz 6 9 -vinyl-2-pyrrolidinon), polystyren-poly(vinylsubstitue- rade monosackarider), poly(N-isopropylakrylamid)-poly- (akrylsyraderivat).Examples of suitable soluble polymers include, but are not limited to, polystyrene (not crosslinked, polyvinyl alcohol, polyethyleneimine, polyacrylic acid, polymethylene oxide, PEG, polypropylene oxide, cellulose, polyacrylamide, PEG with 3,5-diisocyanatobenzyl chloride, PEG with 3- nitro-3-azapentane-1,5-diisocyanate, polyvinyl alcohol-poly (1-10 15 20 25 30 35 519 sz 6 9 -vinyl-2-pyrrolidinone), polystyrene-poly (vinyl-substituted monosaccharides), poly (N -isopropylacrylamide) -poly- (acrylic acid derivative).
Genom att ersätta olösliga polymerer med lösliga polymerer àterinförs de kända reaktionsbetingelserna hos klassisk organisk kemi, och likväl underlättas produkt- rening genom tillämpning av makromolekylära egenskaper.By replacing insoluble polymers with soluble polymers, the known reaction conditions of classical organic chemistry are reintroduced, and yet product purification is facilitated by the application of macromolecular properties.
Föreliggande uppfinning undviker därigenom svårigheterna med fastfassyntes under bibehållande av dess positiva aspekter.The present invention thereby avoids the difficulties of solid phase synthesis while maintaining its positive aspects.
Länkdelar Valet av länkdel är inte begränsat till MAMP-harts (amino-(4-metoxifenyl)metylpolystyren) (A), och inbegri- per därför ocksà, men är inte begränsad till, Rink-amid (D) , som visas i fig 2 nedan. of NH2 \O(l) B R Sasrin-amino Sieber-amid (E) (F), NH2 \o|=x A (B), Wang-amino (C), och 2-klorotrityl-länk Pig 2. Länkar I fig 2 representerar R den polymera bäraren som antingen är direkt fäst till länkdelen eller via en dis- tansdel, såsom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp. 10 15 20 25 30 35 5 19 326 . 10 Framställnin av funktionaliserade ol era rea ens En enkelsyntes av ett funktionaliserat polymert reagens visas schematiskt i fig 3 och beskrivs mera i detalj i Exempel 1. 2,4,5-triklorfeny1- Q NH 'Åw 2 formiat, DMF ”ff POIO P01' (I) I Rewill-Brown-länk 1,64 mmol/g (Kloraniltest --) (K1orani1test+++) CCQ,PPUy E§N,DCM C\\ .¿. \šN' i Pol O Isonitrilsträckning max = 2138 cm-1 I detta exempel framställs det funktionaliserade hartset genom att blanda en polymer bärare (till exempel amino-MAMP-länk, 100-200 mesh eller 200-400 mesh, kommersiellt tillgänglig fràn Novabiochem) i ett polärt som är lösningsmedel (till exempel DMF) med ett lämpligt ”formy- lerings”-reagens, till exempel 2,4,5-triklorofenyl- formiat, såsom visas i fig 3. Reaktionen kan genomföras vid rumstemperatur eller, vid vissa utföringsformer, vid förhöjd temperatur för att säkerställa att reaktionen är fullständig och/eller för att minska reaktionstiden. Den tid som erfordras för reaktionen kan variera fràn ca 3 h till 24 h eller mer. Ett exempel pà reaktionstid är 12 h vid rumstemperatur.Link members The choice of linker is not limited to MAMP resin (amino- (4-methoxyphenyl) methyl polystyrene) (A), and therefore includes, but is not limited to, Rink amide (D), as shown in Figure 2. below. of NH2 \ O (1) BR Sasrin-amino Sieber-amide (E) (F), NH2 \ o | = x A (B), Wang-amino (C), and 2-chlorotrityl-link Pig 2. Links I Fig. 2 represents R the polymeric support which is either directly attached to the linker moiety or via a spacer moiety, such as a PEG chain or a - (CH 2) n -CON group. 10 15 20 25 30 35 5 19 326. Preparation of functionalized ol 'reagents A single synthesis of a functionalized polymeric reagent is shown schematically in Fig. 3 and described in more detail in Example 1. 2,4,5-Trichlorophenyl-Q NH' Åw 2 formate, DMF 'ff POIO P01' (I) I Rewill-Brown link 1.64 mmol / g (Chloranil test -) (Chloranyl test +++) CCQ, PPUy E§N, DCM C \\ .¿. \ šN 'i Pol O Isonitrile elongation max = 2138 cm-1 In this example, the functionalized resin is prepared by mixing a polymeric support (for example amino-MAMP link, 100-200 mesh or 200-400 mesh, commercially available from Novabiochem) in a polar solvent (for example DMF) with a suitable "formulation" reagent, for example 2,4,5-trichlorophenyl formate, as shown in Fig. 3. The reaction can be carried out at room temperature or, in certain embodiments , at elevated temperature to ensure that the reaction is complete and / or to reduce the reaction time. The time required for the reaction may vary from about 3 hours to 24 hours or more. An example of a reaction time is 12 hours at room temperature.
Den bildade formamido-mellanprodukten bringas där- efter att reagera vid rumstemperatur med koltetraklorid 10 15 20 25 30 35 519 326 ll (CCl4)/trifenylfosfin (PPh3) i ett opolärt lösningsmedel, till exempel diklormetan (DCM) i ca 3 h i närvaro av en bas, till exempel trietylamin (Et3N) för att ge motsva- rande isonitril.The formed formamido intermediate is then reacted at room temperature with carbon tetrachloride (CCl 4) / triphenylphosphine (PPh 3) in a non-polar solvent, for example dichloromethane (DCM) in about 3 h in the presence of a base, for example triethylamine (Et 3 N) to give the corresponding isonitrile.
Detta förfarande har fördelen att det endast erford- rar ett minimalt antal syntessteg, använder lättillgäng- liga reagens, och ästadkommer ett funktionaliserat poly- mert reagens i bra utbyte med enkla reningssteg.This method has the advantage that it requires only a minimal number of synthesis steps, uses readily available reagents, and produces a functionalized polymeric reagent in good yield with simple purification steps.
Reaktionens fullständighet med det funktionaliserade polymera reagenset eller polymera bäraren kan bestämmas enligt standardtekniker, såsom mikroanalys, spektrosko- pisk analys, eller med kolorimetriska försök. Bildningen av en isonitrildel kan exempelvis övervakas med Fourier- -transform infrarödspektroskopi (FT-IR), till exempel genom att övervaka isonitril-sträckningen vid 2138 cm"1.The completeness of the reaction with the functionalized polymeric reagent or polymeric support can be determined by standard techniques, such as microanalysis, spectroscopic analysis, or by colorimetric experiments. The formation of an isonitrile moiety can be monitored, for example, by Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR), for example by monitoring the isonitrile elongation at 2138 cm -1.
När väl reaktionen har nätt den förvalda slutpunkten re- nas hartset företrädesvis genom tvättning. För att säker- ställa avlägsnande av överskott av reagens kan man genom- föra flera tvättningscykler, företrädesvis med lösnings- medel med olika polaritet.Once the reaction has reached the preselected end point, the resin is preferably purified by washing. To ensure removal of excess reagent, several washing cycles can be performed, preferably with solvents of different polarity.
När väl det funktionaliserade polymera reagenset eller polymera bäraren har framställts och tvättats är det stabilt vid rumstemperatur under läng tid. Det funk- tionaliserade polymera reagenset kan lagras under läng tid utan förlust av aktivitet.Once the functionalized polymeric reagent or polymeric carrier has been prepared and washed, it is stable at room temperature for a long time. The functionalized polymeric reagent can be stored for a long time without loss of activity.
Spiälkninq av föreningar fràn den Dolvmera bäraren Det inses av det föregående att föreliggande upp- finning ästadkommer ett funktionaliserat polymert rea- för an- gens, som inbegriper en syralabil isonitrildel, vändning vid syntes i lösning och fast fas. Föreningar kan spjälkas fràn den polymera bäraren med ett antal men inte är begränsade till, HF, ättik- som inbegriper, (20%), 4 M HCl i dioxan, En fackman pà området kan lätt optimera olika syror, följande: TFA i DCM syra i DCM (80%). betingelserna för att erhålla bästa möjliga resultat vid spjälkningssteget. I allmänhet försvälls de hartsbundna föreningarna i DCM i 10 min, hartset filtreras och en 10 15 20 25 30 35 519 326 12 lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) eller 4M HCl i Dioxan~ tillsätts och reaktionsblandningen omrörs i 1 h vid rums- temperatur. Lösningen filtreras och indunstas för att ge den råa slutföreningen.Digestion of Compounds from the Dolvmer Carrier It will be appreciated from the foregoing that the present invention provides a functionalized polymeric reagent which comprises an acid labile isonitrile moiety, reversal upon solution in solution and solid phase. Compounds can be cleaved from the polymeric support by a number of but not limited to, HF, vinegar including, (20%), 4 M HCl in dioxane. One skilled in the art can easily optimize various acids, the following: TFA in DCM acid and DCM (80%). the conditions for obtaining the best possible result at the cleavage step. In general, the resin-bound compounds are diluted in DCM for 10 minutes, the resin is filtered and a solution of DCM: TFA: water (80: 18: 2) or 4M HCl in Dioxane is added and the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The solution is filtered and evaporated to give the crude final compound.
Syntes av organiska föreningar på den polymera bäraren Föreliggande uppfinning åstadkommer ett sätt för syntetisering av organiska föreningar genom syntes i lös- ning eller fast fas. Vid en utföringsform inbegriper sät- tet stegen att immobilisera en substratförening på en polymer bärare och vid ett senare steg, spjälkning av produkten från den polymera bäraren med en syra. Såsom beskrivs mera i detalj nedan, åstadkommes substratföre- ningen som en skiftande population av substratföreningar, så att ett bibliotek av organiska föreningar kan fram- ställas.The present invention provides a method for synthesizing organic compounds by solution in solution or solid phase. In one embodiment, the method comprises the steps of immobilizing a substrate compound on a polymeric support and in a later step, cleaving the product from the polymeric support with an acid. As described in more detail below, the substrate compound is provided as a diverse population of substrate compounds, so that a library of organic compounds can be prepared.
Fackmannen på området inser att den immobiliserade substratföreningen kan manipuleras kemiskt medan den är fäst på den polymera bäraren. Vid vissa utföringsformer kan sålunda sättet för syntetisering av organiska före- ningar genom syntes i lösning eller fast fas inbegripa ett flertal ytterligare reaktionssteg efter immobilise- Sådana syntes- ringssteget, men före spjälkningssteget. manipulationer inbegriper reaktioner, som är standard vid syntes i lösning och fast fas. Reaktionsbetingelserna för sådana manipulationer väljs i allmänhet för att undvika spjälkning av substratföreningen från bäraren, såvida inte en sådan åtföljande spjälkning är önskvärd.Those skilled in the art will appreciate that the immobilized substrate compound can be chemically engineered while attached to the polymeric support. Thus, in some embodiments, the method of synthesizing organic compounds by solution in solution or solid phase may involve a plurality of additional reaction steps after immobilization. Such synthesis step, but before the cleavage step. manipulations involve reactions, which are standard in solution and solid phase synthesis. The reaction conditions for such manipulations are generally chosen to avoid cleavage of the substrate compound from the support, unless such concomitant cleavage is desired.
Kombinatorisk kemi på den polymera bäraren Funktionaliserade polymera reagens enligt föreligg- ande uppfinning är lämpliga för användning vid kombina- torisk kemi. Enligt en annan aspekt åstadkommer följakt- ligen uppfinningen ett sätt för kemisk syntes av biblio- tek i lösning eller på fastfas-bärare. I en utföringsform inbegriper sättet steget att bringa en substratförening, som är immobiliserad på en polymer bärare enligt uppfin- ningen, att reagera med reagensmolekyler under sådana betingelser att ett bibliotek av föreningar framställs. 10 15 20 25 30 35 519 326 13 Vid denna utföringsform àstadkommes àtminstone en av substratföreningen eller reagensmolekylen som en skif- tande population därav. Det inses att sättet kan inbe- gripa steget att spjälka biblioteket av föreningar från den polymera bäraren. Ett sådant spjälkningssteg kan àtfölja reaktionssteget eller kan det vid vissa utfö- ringsformer vara ett separat spjälkningssteg.Combinatorial Chemistry of the Polymeric Carrier Functionalized polymeric reagents of the present invention are suitable for use in combinatorial chemistry. Accordingly, in another aspect, the invention provides a method for chemical synthesis of libraries in solution or on solid phase supports. In one embodiment, the method comprises the step of causing a substrate compound immobilized on a polymeric carrier of the invention to react with reagent molecules under conditions such that a library of compounds is prepared. In this embodiment, at least one of the substrate compound or reagent molecule is provided as a shifting population thereof. It will be appreciated that the method may involve the step of cleaving the library of compounds from the polymeric carrier. Such a cleavage step may accompany the reaction step or in some embodiments it may be a separate cleavage step.
Kombinatoriska bibliotek kan screenas för att be- stämma huruvida nâgra medlemmar av biblioteket har en önskad aktivitet och, om så är fallet, identifiera de aktiva föreningarna. Bibliotek av lösliga föreningar kan screenas medelst affinitetskromatografi med en lämplig receptor för att isolera ligander för receptorn, följt av identifiering av de isolerade liganderna medelst konven- tionella tekniker (till exempel masspektrometri, NMR och liknande). kan screena immobiliserade föreningar.Combinatorial libraries can be screened to determine if any members of the library have a desired activity and, if so, to identify the active compounds. Libraries of soluble compounds can be screened by affinity chromatography with an appropriate receptor to isolate ligands for the receptor, followed by identification of the isolated ligands by conventional techniques (e.g., mass spectrometry, NMR, and the like). can screen immobilized compounds.
Kontakt av föreningarna med en löslig receptor Företrädesvis är den lösliga receptorn konjugerad till en markör (till radioisoto- exempel fluroforer, kalorimetriska enzymer, per, luminescenta föreningar, och liknande) som kan pà- visas för att indikera ligandbindning. Alternativt kan immobiliserade föreningar frisättas selektivt och tillä- tas diffundera genom ett membran för att interagera med en receptor.Contact of the compounds with a soluble receptor Preferably, the soluble receptor is conjugated to a marker (to radioisotope, for example, fluorophores, calorimetric enzymes, per, luminescent compounds, and the like) that can be detected to indicate ligand binding. Alternatively, immobilized compounds can be selectively released and allowed to diffuse through a membrane to interact with a receptor.
Kombinatoriska bibliotek av föreningar kan även syntetiseras med ”etiketter” för att kodifiera identi- teten hos varje medlem av biblioteket. I allmänhet an- vänder denna metod sig av inerta, men lätt detekterbara etiketter, föreningarna. När en aktiv förening detekteras (till som är fästa till den fasta bäraren eller till exempel medelst en av de ovan beskrivna teknikerna), bestäms föreningens identitet genom identifiering av den unika, åtföljande etiketten. Denna etiketteringsmetod medger syntes av stora bibliotek av föreningar som kan identifieras vid mycket làga nivåer.Combinatorial libraries of compounds can also be synthesized with “labels” to codify the identity of each member of the library. In general, this method uses inert, but easily detectable labels, the compounds. When an active compound is detected (to which are attached to the solid support or, for example, by one of the techniques described above), the identity of the compound is determined by identifying the unique, accompanying label. This labeling method allows the synthesis of large libraries of compounds that can be identified at very low levels.
En skiftande population av substratföreningar kan åstadkomma en mångfald vid en kombinatorisk syntes. Flera 10 15 20 25 30 35 519 326 o u o | n u u u nu 14 metodiker har utvecklats för att genomföra kombinatorisk kemi. Exempel på sådana metodiker inbegriper, men är inte begränsade till, blandnings- och uppdelningstekniken och IRORI MiniKans.A diverse population of substrate compounds can bring about diversity in a combinatorial synthesis. More 10 15 20 25 30 35 519 326 o u o | n u u u now 14 methodologies have been developed to implement combinatorial chemistry. Examples of such methodologies include, but are not limited to, mixing and dividing techniques and IRORI MiniKans.
Flerkomponentreaktioner på den polymera bäraren Den polymera bäraren enligt uppfinningen är lämpad för användning vid flerkomponentreaktioner, men inte be- gränsad därtill. Flerkomponentreaktioner har blivit allt vanligare och har granskats ingående, se till exempel Synlett 199, nr 3, 366-374; Kevin Short, 6653-6679, 1997; Sang Kim, Tetrahedron Letters, 39 (1998) 6993-6996; Tetrahedron Letters (1998) 39, 5469-5472, Angew, Chem. Int. Ed. (1998) 37, (1998) 3635-3638 Tetrahedron Letters.Multicomponent reactions on the polymeric carrier The polymeric carrier of the invention is suitable for use in, but not limited to, multicomponent reactions. Multicomponent reactions have become increasingly common and have been examined in detail, see for example Synlett 199, no. 3, 366-374; Kevin Short, 6653-6679, 1997; Sang Kim, Tetrahedron Letters, 39 (1998) 6993-6996; Tetrahedron Letters (1998) 39, 5469-5472, Angew, Chem. Int. Oath. (1998) 37, (1998) 3635-3638 Tetrahedron Letters.
Vid en flerkomponentreaktion kan tre eller flera Lutz Weber, Tetrahedron vol. 53, nr 19, Blacburn, Bienayme, nr 16; Blackburn 39 komponentmolekyler reagera samtidigt eller nästan samti- digt med varandra för att åstadkomma en molekyl, varvid är införlivat betydande andelar av dessa reagensmoleky- ler, utan någon isolering av mellanprodukter. Detta in- begriper reaktioner som innefattar minst tre olika funk- tionella grupper, av vilka nâgra kan utgöra delar av samma reagensmolekyl. I allmänhet utgör en flerkomponent- reaktion sekvenser av bimolekylära reaktionssteg som fortskrider enligt blixtlåsprincipen, dvs varje reak- tionssteg är en förutsättning för följande steg. Exempel på flerkomponentreaktioner inbegriper, men är inte be- gränsade till, a-aminoalkylering (Mannich), Passeriini, Ugi och Ugi-typ. Ugi- och Ugi-typreaktioner är föredragna flerkomponentreaktioner för användning med de polymera bärarna enligt föreliggande uppfinning. Ugi- och Ugi-typ- reaktioner ger tillgång till föreningar och funktionali- teter av stort intresse för en läkemedelskemist, t ex heterocykliska föreningar.In a multi-component reaction, three or more Lutz Weber, Tetrahedron vol. 53, No. 19, Blacburn, Bienayme, No. 16; Blackburn 39 component molecules react simultaneously or almost simultaneously with each other to form a molecule, incorporating significant proportions of these reagent molecules, without any isolation of intermediates. This includes reactions involving at least three different functional groups, some of which may be part of the same reagent molecule. In general, a multicomponent reaction constitutes sequences of bimolecular reaction steps which proceed according to the zipper principle, i.e. each reaction step is a prerequisite for the following steps. Examples of multicomponent reactions include, but are not limited to, α-aminoalkylation (Mannich), Passeriini, Ugi, and Ugi type. Ugi and Ugi type reactions are preferred multicomponent reactions for use with the polymeric carriers of the present invention. Ugi and Ugi type reactions provide access to compounds and functionalities of great interest to a drug chemist, eg heterocyclic compounds.
Enligt en annan aspekt åstadkommer uppfinningen följaktligen sätt för flerkomponentsyntes av organiska föreningar. Vid en utföringsform inbegriper sättet steget 10 15 20 25 30 35 519 326 l5 att bringa isonitrildelen att reagera med minst tvà rea- gensmolekyler samtidigt under sådana betingelser att en flerkomponentreaktion uppnås.Accordingly, in another aspect, the invention provides methods for multicomponent synthesis of organic compounds. In one embodiment, the method comprises the step of reacting the isonitrile moiety with at least two reagent molecules simultaneously under such conditions that a multicomponent reaction is achieved.
En föredragen utföringsform av föreliggande uppfin- ning visas schematiskt nedan i fig 4.A preferred embodiment of the present invention is shown schematically below in Fig. 4.
C§šN_ fWfl*1iIiI/^\1ll§l“? RW HLNT.- I 2 i _ o H. sqomg ocrvnmeou (si) R \ _ W h* ” mä Heterocyklisk flerkomponent- reaktion (av Ugi-typ) R* , f , /”ïx TFNDCM ¥*X N§\ H; NÅ H) i R NH 2:e)- ',:__ N :K N TFADCM Rø/ :_ n” 0 0 NH Pm ? Fig 4. Heterocyklisk flerkomponentreaktion Den föredragna utföringsformen som visas i fig 4 är fördelaktig, eftersom den medger genomförande av en fler- komponentreaktion direkt pà den syralabila isonitrildelen av det funktionaliserade polymera reagenset.C§šN_ fW fl * 1 iIiI / ^ \ 1ll§l “? RW HLNT.- I 2 i _ o H. sqomg ocrvnmeou (si) R \ _ W h * ”mä Heterocyclic multicomponent reaction (of Ugi type) R *, f, /” ïx TFNDCM ¥ * X N§ \ H; NOW H) i R NH 2: e) - ',: __ N: K N TFADCM Rø /: _ n ”0 0 NH Pm? Fig. 4. Heterocyclic Multicomponent Reaction The preferred embodiment shown in Fig. 4 is advantageous because it allows a multicomponent reaction to be performed directly on the acid-labile isonitrile portion of the functionalized polymeric reagent.
Det exempel som skisserats ovan består av en fler- komponentkondensation av Ugi-typ, varvid isonitrildelen hos det funktionaliserade polymera reagenset bringas att reagera med 2 olika källor för mångfald, aldehyder och heteroaromatiska amidiner. Denna Ugi-typreaktion leder effektivt och i ett enstegförfarande till de kondenserade 3-aminoimidazolerna med användning av hartsfàngningsstra- 10 15 20 25 30 35 n a a ø .n 519 326 16 tegin. Slutföreningarna har hög renhet efter syraspjälk- ning. 3-aminoimidazoler har syntetiserats enligt föreligg- ande uppfinning. En stor mängd aldehyder och heteroaroma- tiska amidiner användes för att testa det funktionalise- rade polymera reagenset och visade effektiviteten hos hartsfångningen genom att åstadkomma ett högt utbyte och utmärkt renhet hos slutprodukterna. Ett typiskt förfaran- de för syntes av kondenserade 3-aminoimidazoler genom Ugi-typreaktion och hartsfångningsstrategi beskrivs i Exempel 3 nedan.The example outlined above consists of a Ugi-type multicomponent condensation in which the isonitrile portion of the functionalized polymeric reagent is reacted with 2 different sources of diversity, aldehydes and heteroaromatic amidines. This Ugi-type reaction leads efficiently and in a one-step process to the condensed 3-aminoimidazoles using the resin capture strategy 519 326 16 tegin. The final compounds have a high purity after acid cleavage. 3-Aminoimidazoles have been synthesized according to the present invention. A large amount of aldehydes and heteroaromatic amidines were used to test the functionalized polymeric reagent and demonstrated the efficiency of the resin capture by providing a high yield and excellent purity of the final products. A typical process for the synthesis of fused 3-aminoimidazoles by Ugi type reaction and resin capture strategy is described in Example 3 below.
De kondenserade 3-aminoimidazolerna innehåller en kväveatom som ingår i en aminbindning med den polymera bäraren som kan reageras vidare med olika elektrofila mo- lekyler, t ex acylhalogenider, alkylhalogenider eller sulfonylhalogenider, och därefter spjälkas från den po- lymera bäraren. Detta tandemreaktionsförfarande (MCR + acylering/alkylering) ökar den mångfald som kan införas på den 3-kondenserade aminoimidazolkärnan. Den därigenom införda ytterligare mångfalden är en ytterligare fördel med föreliggande uppfinning, eftersom tillgången till dessa föreningar genom traditionell lösningsfas utan po- lymer bärare är besvärlig, eftersom de motsvarande iso- nitrilerna antingen ej är kommersiellt tillgängliga eller tidsödande att syntetisera. På grund av det låga antal kommersiellt tillgängliga isonitriler som kan användas i kombinatorisk kemi (< 20) skräddarsyntes, har isonitrilerna alltid varit den sämsta och kostnaden och tiden för mångfaldskällan involverad i Ugi-reaktionen.The fused 3-aminoimidazoles contain a nitrogen atom which is part of an amine bond with the polymeric support which can be further reacted with various electrophilic molecules, for example acyl halides, alkyl halides or sulfonyl halides, and then cleaved from the polymeric support. This tandem reaction process (MCR + acylation / alkylation) increases the diversity that can be introduced on the 3-fused aminoimidazole nucleus. The additional diversity thus introduced is a further advantage of the present invention, since the access to these compounds by traditional solution phase without polymer supports is cumbersome, since the corresponding isonitriles are either not commercially available or time consuming to synthesize. Due to the low number of commercially available isonitriles that can be used in combinatorial chemistry (<20) tailor synthesis, the isonitriles have always been the worst and the cost and time of the source of diversity involved in the Ugi reaction.
En av fördelarna med föreliggande uppfinning är att undanröja detta slag av problem. Aminofunktionaliteten hos aminoimidazolerna kan utnyttjas för ytterligare reak- tioner, såsom acylerings- eller alkyleringsreaktioner.One of the advantages of the present invention is to eliminate this kind of problem. The amino functionality of the aminoimidazoles can be used for additional reactions, such as acylation or alkylation reactions.
Acylklorider, sulfonylklorider eller alkylhalogenider kan t ex användas som mångfaldskälla och förbättrar mångfal- den av aminoimidazolerna. Tandemreaktionskonceptet genom koppling av en flerkomponentreaktion med ett ytterligare 10 15 20 25 30 35 519 326 n v o | n ø o n nu l7 alkylerings- eller acyleringssteg, gör hela förfarandet mycket effektivt med avseende pà den slutliga mångfalden hos de aminoimidazoler som syntetiseras. Föreliggande uppfinning har också en positiv inverkan på den storlek och den hastighet varmed ett bibliotek kan uppbyggas.Acyl chlorides, sulfonyl chlorides or alkyl halides can, for example, be used as a source of diversity and improve the diversity of the aminoimidazoles. The tandem reaction concept by coupling a multicomponent reaction with an additional 10 15 20 25 30 35 519 326 n v o | n o o n now 17 alkylation or acylation steps, make the whole process very efficient with respect to the final diversity of the aminoimidazoles being synthesized. The present invention also has a positive effect on the size and speed at which a library can be built.
Tandem-3CC+l-strategin har förbättrat mångfalden av de kondenserade 3-aminoimidazolerna genom användning av 3- -icke-uttömmande màngfaldskällor, d v s acylklorider, alkylhalogenider och sulfonylklorider. De typiska för- farandena för syntes av dessa föreningar beskrivs nedan i Exempel 3.The tandem-3CC + 1 strategy has improved the diversity of the fused 3-aminoimidazoles by using 3-non-exhaustive sources of diversity, i.e. acyl chlorides, alkyl halides and sulfonyl chlorides. The typical procedures for the synthesis of these compounds are described below in Example 3.
Den polymera bäraren enligt föreliggande uppfinning kan också användas vid allmänna manipulationer inom orga- som ett dehyd- nisk kemi, sàsom cykloadditionsreaktioner, ratiseringsmedel eller som en fàngare, t ex avlägsnande av alkylhalogenider, fosfiner, syraklorider, aldehyder och ketoner.The polymeric carrier of the present invention can also be used in general organ manipulations such as a dehydric chemistry, such as cycloaddition reactions, ratifiers or as a scavenger, for example removal of alkyl halides, phosphines, acid chlorides, aldehydes and ketones.
Satser Föreliggande uppfinning åstadkommer också en sats för användning vid syntes i lösning och fastfas. Satsen inbegriper ett funktionaliserat polymert reagens enligt föreliggande uppfinning, dvs för användning vid lösnings- och fastfaskemi, företrädesvis i en behållare eller för- packning.Batches The present invention also provides a batch for use in solution and solid phase synthesis. The kit comprises a functionalized polymeric reagent according to the present invention, i.e. for use in solution and solid phase chemistry, preferably in a container or package.
Mellanprodukter Det är ett ändamål med föreliggande uppfinning att àstadkomma nya mellanprodukter för användning vid fram- ställning av de nya funktionaliserade polymera reagensen.Intermediates It is an object of the present invention to provide novel intermediates for use in the preparation of the novel functionalized polymeric reagents.
Användbara mellanprodukter enligt föreliggande upp- finning är föreningar med formel II polymer (n) 519 326 :II= o I | n a n a en vari X är kol, syre, en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp R1 är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, R2 är väte, fenyl eller en substituerad fenylgrupp, RB är väte, c1-c6 elkyl, c1-c6 elkexi eller fenexi, R4 är väte, Cl-C6 alkyl, Cl-C6 alkoxi eller fenoxi och n är ett heltal av l-4.Useful intermediates of the present invention are compounds of formula II polymer (n) 519 326: II = o I | wherein X is carbon, oxygen, a PEG chain or a - (CH2) n-CONH group R1 is hydrogen, phenyl or a substituted phenyl group, R2 is hydrogen, phenyl or a substituted phenyl group, RB is hydrogen, c1- c6 is alkyl, c1-c6 is a lexi or phenoxy, R4 is hydrogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy or phenoxy and n is an integer of 1-4.
Föredragna mellanprodukter enligt föreliggande upp- finning är följande föreningar: LH H e, Nfli, C) kr: O NH o få o .JK / *ö NH o å o NHÅH Û O Û O I H 10 l5 20 25 30 35 519 m ::_-::::::::-:;;::;:: 19 NH c: O 0 O vari R representerar den polymera bäraren antingen direkt fäst till länkdelen eller via en distansdel, såsom en PEG-kedja eller en -(CH2)n-CONH-grupp.Preferred intermediates of the present invention are the following compounds: LH H e, N fl i, C) kr: O NH o få o .JK / * ö NH o å o NHÅH Û O Û OIH 10 l5 20 25 30 35 519 m: Wherein R represents the polymeric carrier either directly attached to the link moiety or via a spacer moiety, such as a PEG chain or a - (CH2) n-CONH group.
EXEMPEL Exempel 1. reagens MAMP-aminohartsutgàngsmaterialet (1 g; 1,64 mmol/g) försvälldes i DMF i 10 min. Till detta harts sattes en Framställninq av funktionaliserat polvmert lösning av 2,4,5-triklorofenylformiat (560 mg; 2,46 mmol, 1,5 ekvivalenter) i 10 ml DMF. Reaktionsblandningen om- rördes i rumstemperatur i 12 h. Hartset filtrerades och tvàttades med DMF (2 x 10 ml), DCM (2 x 10 ml), MeOH (2 X 10 ml) ger ett negativt kloranil-test, (1,64 mmol) efter med torr diklormetan (2 x 10 ml), och torkades slutligen under vakuum i 1 h. Hartset som indikerar att reak- tionen är avslutad. Hartset tvättades där- försvälldes i torr diklormetan i 10 min, och filtrerades. En lösning av kol- 5 ekvivalenter) och tri- trifenylfosfin (2,16 g, 8,2 mmol, 5 ekvivalenter), tetraklorid (1,27 g, etylamin (830 mg, klormetan 10 ml tillsattes, 8,2 mmol, 8,2 mmol, 5 ekvivalenter), i torr di- följt av nâgra aktiverade molekylsiktar (4Å). Reaktionsblandningen skakades vid rumstemperatur i 3 h. Hartset filtrerades och tvättades (2 X 10 ml), diklormetan tillsattes för att åstadkomma separation av med diklormetan metanol (2 x 10 ml) och det flytande hartset fràn molekylsiktarna. Hartset tvät- l0 15 20 25 30 35 519 326 šï* ïffï-IÄÉÉÜ* 20 tades med 10 ml diklormetan och dietyleter (2 x 10 ml) och torkades under vakuum i 12 h. Hartset hölls sedan under kväve vid rumstemperatur i mörker i 6 månader utan någon modifiering av dess effektivitet.EXAMPLES Example 1. Reagent The MAMP amino resin starting material (1 g; 1.64 mmol / g) was pre-swollen in DMF for 10 minutes. To this resin was added a Preparation of functionalized polymeric solution of 2,4,5-trichlorophenyl formate (560 mg; 2.46 mmol, 1.5 equivalents) in 10 mL of DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resin was filtered and washed with DMF (2 x 10 mL), DCM (2 x 10 mL), MeOH (2 x 10 mL) gave a negative chloranil test, (1.64 mmol ) after with dry dichloromethane (2 x 10 ml), and finally dried under vacuum for 1 hour. The resin indicating that the reaction is complete. The resin was then washed, swollen in dry dichloromethane for 10 minutes, and filtered. A solution of carbon equivalents) and tri-triphenylphosphine (2.16 g, 8.2 mmol, 5 equivalents), tetrachloride (1.27 g, ethylamine (830 mg, chloromethane 10 ml was added, 8.2 mmol, 8 , 2 mmol, 5 equivalents), in dry di followed by some activated molecular sieves (4Å) The reaction mixture was shaken at room temperature for 3 h. The resin was filtered and washed (2 X 10 ml), dichloromethane was added to separate with dichloromethane methanol (2 x 10 ml) and the liquid resin from the molecular sieves The resin was washed with 10 ml of dichloromethane and diethyl ether (2 x 10 ml) and dried under vacuum in 12 ml. h. The resin was then kept under nitrogen at room temperature in the dark for 6 months without any modification of its effectiveness.
Exempel 2. Hartsfànqningsstrateqi för svntes av konden- serade 3-aminoimidazoler.Example 2. Resin capture strategy for synthesis of fused 3-aminoimidazoles.
Den heteroaromatiska amidinen (323 pmol, 200 mol%), alde- hyden (323 pmol, 200 mol%) och katalysatorn Sc(OTf)3 (l6,2 umol, 10 mol%) (3:1) inkuberades i 30 min. Harts-isonitrillänken (100 mg, 163 pmol, 100 mol%) försvälldes i 20 min i DCM och hartset filtrerades. Lösningen av aldehyd, heteroaro~ i 1 ml av en lösning av DCM:MeOH matiska amidiner och katalysator sattes sedan till hart- set och lösningen skadades i 2 dagar vid rumstemperatur.The heteroaromatic amidine (323 pmol, 200 mol%), the aldehyde (323 pmol, 200 mol%) and the catalyst Sc (OTf) 3 (16.2 μmol, 10 mol%) (3: 1) were incubated for 30 minutes. The resin isonitrile linkage (100 mg, 163 pmol, 100 mol%) was pre-swollen for 20 minutes in DCM and the resin was filtered. The solution of aldehyde, heteroaro ~ in 1 ml of a solution of DCM: MeOH matic amidines and catalyst was then added to the resin and the solution was damaged for 2 days at room temperature.
Hartset filtrerades och tvättades med DCM (2 x 3 ml), MeOH (2 X 3 ml), 20% DIPEA i DCM (3 ml) och DCM (2 X 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 mg) spjälkades fràn hartset med en lösning av DCM:4M HCl i dioxan (1:1) i 1 h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet (75-99%).The resin was filtered and washed with DCM (2 x 3 mL), MeOH (2 X 3 mL), 20% DIPEA in DCM (3 mL) and DCM (2 X 3 mL). A sample of the resin (3-5 mg) was cleaved from the resin with a solution of DCM: 4M HCl in dioxane (1: 1) for 1 hour at room temperature. The residue was dried in vacuo and analyzed by LC-MS to give the expected product in high purity (75-99%).
HZN O-NEC Å» _ ff No BLÅ L. ___» \O R1 sqoïf). NH R' ocM/MeoH D '" nß-v DIPEA R” N\ TFA-DCM R” N\ _<\rN _ _§\/N I 1 HN R N F* \ . \R, R E š = Polystyrenuppburen MAMP-länk Rß = Rsoz, RcHz, Rco Y = c|, Br 10 15 20 25 30 35 n u o ø nu 519 326 21 Schema l. Ökning av mångfald genom att reagera kväve- atomen som är involverad i en aminbindning med den poly- mera båraren hos den kondenserade 3-aminoimidazolen med olika elektrofiler.HZN O-NEC Å »_ ff No BLÅ L. ___» \ O R1 sqoïf). NH R 'ocM / MeoH D' "nß-v DIPEA R” N \ TFA-DCM R ”N \ _ <\ rN _ _§ \ / NI 1 HN RNF * \. \ R, RE š = Polystyrene supported MAMP link Rß = Rsoz, RcHz, Rco Y = c |, Br 10 15 20 25 30 35 nuo ø nu 519 326 21 Scheme 1. Increasing diversity by reacting the nitrogen atom involved in an amine bond with the polymeric support of the fused 3-aminoimidazole with various electrophiles.
Exempel 3. Svntes av amidsubstituerade kondenserade 3- aminoimidazoler. 100 mol%) försvälldes i DCM i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av acylklorid (370 pmol, 500 mol%) och DIPEA (600 pmol, 800 mol%) i l ml DCM sattes till den harts- bundna föreningen Q och reaktionsblandningen omrördes i Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 pmol, 20 h vid rumstemperatur. Hartset filtrerades och tvätta- des med DCM (2 x 3 ml), MeOH (2 x 3 ml), och DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 mg) spjälkades fràn hart- set med en lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) i l h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och ana- lyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade pro- dukten med hög renhet (75-99%).Example 3. Synthesis of amide-substituted fused 3-aminoimidazoles. 100 mol%) was pre-swollen in DCM for 20 minutes and the resin was filtered. A solution of acyl chloride (370 pmol, 500 mol%) and DIPEA (600 pmol, 800 mol%) in ml ml DCM was added to the resin-bound compound Q and the reaction mixture was stirred in resin-bound compound Q (60 mg, 74 pmol, 20 hours at The resin was filtered and washed with DCM (2 x 3 mL), MeOH (2 x 3 mL), and DCM (2 x 3 mL) A sample of the resin (3-5 mg) was cleaved from the resin with a solution of DCM: TFA: water (80: 18: 2) 1h at room temperature The residue was dried under vacuum and analyzed by LC-MS to give the expected product with high purity (75-99%).
Svntes av alkvlerade 3-aminoimidazoler. 100 mol%) Exempel 4.Synthesis of alkylated 3-aminoimidazoles. 100 mol%) Example 4.
Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 umol, försvälldes i DMF i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av alkylhalogenider (370 umol, 500 mol%) och DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) i 1,2 ml DMF sattes till den hartsbundna föreningen Q och reaktionsblandningen omrör- des i 20 h vid 80°C Hartset filtrerades och tvättades med DMF (2 X 3 ml), DCM (2 X 3 ml), MeOH (2 X 3 ml) DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3-5 ml) spjälkades och från hartset med en lösning av DCM:TFA:vatten (80:18:2) i 1 h vid rumstemperatur. Återstoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC-MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet (75-99%).Resin-bound compound Q (60 mg, 74 μmol, was swollen in DMF for 20 minutes and the resin was filtered. A solution of alkyl halides (370 μmol, 500 mol%) and DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) in 1.2 ml DMF was added. the resin-bound compound Q and the reaction mixture were stirred for 20 hours at 80 ° C. The resin was filtered and washed with DMF (2 x 3 ml), DCM (2 x 3 ml), MeOH (2 x 3 ml) DCM (2 x 3 ml A sample of the resin (3-5 ml) was cleaved from the resin with a solution of DCM: TFA: water (80: 18: 2) for 1 hour at room temperature, the residue was dried in vacuo and analyzed by LC-MS. gave the expected product with high purity (75-99%).
Exempel 5. Svntes av sulfonamidsubstituerade 3-aminoimi- dazoler.Example 5. Synthesis of sulfonamide-substituted 3-aminoimidazoles.
Hartsbunden förening Q (60 mg, 74 pmol, 100 mol%) försvälldes i DCM i 20 min och hartset filtrerades. En lösning av sulfonylklorider (370 pmol, 500 mol%) DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) i 1,2 ml DCM:dioxan och (l:l) ~ . ~ ~ ua o 519 326 22 sattes till den hartsbundna föreningen Q och reaktions- blandningen omrördes i 20 h vid 60°C. Hartset filtrerades och tvättades med DCM (2 x 3 ml), dioxan (2 x 3 ml), MeOH (2,x 3 ml), och DCM (2 x 3 ml). Ett prov av hartset (3- 5 mg) spjälkades fràn hartset med en lösning av DcM=TFA=vatten (so=1s=2) i 1 h vid rumstemperatur. Åter- stoden torkades under vakuum och analyserades medelst LC- MS, vilket gav den förväntade produkten med hög renhet.Resin-bound compound Q (60 mg, 74 pmol, 100 mol%) was swollen in DCM for 20 minutes and the resin was filtered. A solution of sulfonyl chlorides (370 pmol, 500 mol%) DIPEA (740 pmol, 1000 mol%) in 1.2 ml DCM: dioxane and (1: 1) ~. The resin-bound compound Q was added and the reaction mixture was stirred for 20 hours at 60 ° C. The resin was filtered and washed with DCM (2 x 3 mL), dioxane (2 x 3 mL), MeOH (2 x 3 mL), and DCM (2 x 3 mL). A sample of the resin (3-5 mg) was cleaved from the resin with a solution of DcM = TFA = water (so = 1s = 2) for 1 hour at room temperature. The residue was dried under vacuum and analyzed by LC-MS to give the expected product with high purity.
Claims (15)
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904222A SE519326C2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparation |
| JP2001539587A JP2003514876A (en) | 1999-11-22 | 2000-11-16 | New functionalized polymer reagent |
| AU19074/01A AU769893B2 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-16 | New functionalized polymeric reagents |
| CA002389953A CA2389953A1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-16 | New functionalized polymeric reagents |
| PCT/SE2000/002263 WO2001037983A1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-16 | New functionalized polymeric reagents |
| EP00981995A EP1239949A1 (en) | 1999-11-22 | 2000-11-16 | New functionalized polymeric reagents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9904222A SE519326C2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9904222D0 SE9904222D0 (en) | 1999-11-22 |
| SE9904222L SE9904222L (en) | 2001-05-23 |
| SE519326C2 true SE519326C2 (en) | 2003-02-11 |
Family
ID=20417810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9904222A SE519326C2 (en) | 1999-11-22 | 1999-11-22 | Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparation |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1239949A1 (en) |
| JP (1) | JP2003514876A (en) |
| AU (1) | AU769893B2 (en) |
| CA (1) | CA2389953A1 (en) |
| SE (1) | SE519326C2 (en) |
| WO (1) | WO2001037983A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10150077B4 (en) * | 2001-10-10 | 2004-07-29 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Process for the preparation of polymer-bound isonitriles |
| DE10162134A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-07-10 | Morphochem Ag Ag Fuer Kombinat | Resin-bound isonitriles |
| FR2856061A1 (en) * | 2003-06-11 | 2004-12-17 | Chrysalon | ORTHO-CONDENSED POLYCYCLIC DERIVATIVES OF AMINOPYRROLE SUBSTITUTING CHEMOTHERAPY COMBINATORIAL ELECTROATRATEERS OF SAID DERIVATIVES AND PROCESS FOR OBTAINING THEM |
| US7476725B2 (en) | 2004-06-08 | 2009-01-13 | Alza Corporation | Preparation of macromolecular conjugates by four-component condensation reaction |
| CN104245794A (en) * | 2011-12-16 | 2014-12-24 | 麻省理工学院 | α-Aminoamidine polymers and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4812532A (en) * | 1987-07-29 | 1989-03-14 | Bio-Affinity Systems, Inc. | Solid phase oxime reagent |
| AU1589099A (en) * | 1997-11-18 | 1999-06-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Functionalized resin for the synthesis of amides and peptides |
-
1999
- 1999-11-22 SE SE9904222A patent/SE519326C2/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-16 JP JP2001539587A patent/JP2003514876A/en active Pending
- 2000-11-16 AU AU19074/01A patent/AU769893B2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 CA CA002389953A patent/CA2389953A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-16 EP EP00981995A patent/EP1239949A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 WO PCT/SE2000/002263 patent/WO2001037983A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003514876A (en) | 2003-04-22 |
| CA2389953A1 (en) | 2001-05-31 |
| EP1239949A1 (en) | 2002-09-18 |
| SE9904222L (en) | 2001-05-23 |
| AU1907401A (en) | 2001-06-04 |
| AU769893B2 (en) | 2004-02-05 |
| WO2001037983A1 (en) | 2001-05-31 |
| SE9904222D0 (en) | 1999-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5968736A (en) | Methods for recording the reaction history of a solid support | |
| US6001579A (en) | Supports and combinatorial chemical libraries thereof encoded by non-sequencable tags | |
| US5721099A (en) | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags | |
| US6936477B2 (en) | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags | |
| EP0665897A1 (en) | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags | |
| CA2243568A1 (en) | Combinatorial hydroxypropylamine library | |
| US20040146941A1 (en) | Chemical encoding technology for combinatorial synthesis | |
| US6503759B1 (en) | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags | |
| Corvaglia et al. | Optimization and Automation of Helical Aromatic Oligoamide Foldamer Solid‐Phase Synthesis | |
| Rasoul et al. | Grafted supports in solid‐phase synthesis | |
| SE519326C2 (en) | Functionalized polymeric reagents comprising an acid labile isonitrile moiety and process for its preparation | |
| US20060099626A1 (en) | DNA-templated combinatorial library device and method for use | |
| JP2004503673A (en) | Activated modular graft polymerization surface | |
| CN105669389B (en) | A kind of BINOL derivatives and its preparation method and application | |
| CN119137111A (en) | Lipophilic reagent compounds for liquid phase synthesis of biomolecules | |
| KR20030020232A (en) | A method of preparing a hydrogel biochip by using satar-like PEG derivatives | |
| CN112920246A (en) | Method for synthesizing On-DNA1, 4-thiazepine compound | |
| Burger et al. | Simple structural requirements for sequence-selective peptide receptors? Tripeptide binding by a podand ionophore | |
| CN114349800B (en) | Ferrocene derivative and synthetic method and application thereof | |
| US20040044219A1 (en) | Probe for analysis of nucleic acids | |
| EP4442871A1 (en) | Peptide-immobilized bead library | |
| Rajavenkatesh et al. | A facile method for monitoring solid-phase peptide synthesis and for N-terminal modification of peptides: synthesis of short peptides for imaging specific cells | |
| WO1995029921A1 (en) | Activated esters of 1-phenylpyrazolin-5-one for labelling amine-functionalized molecules | |
| WO2005040111A2 (en) | Combinatorial library of 3-aryl-1h-indole-2-carboxylic acids | |
| Karskela | Solid-phase organic synthesis: Bicyclic peptides and purine-derived small molecules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |