SE502684C2 - Dosform för pulsavgivning av läkemedel - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 502 684 till ett läkemedelsfritt intervall under vilket intervall mot- tagaren sålunda inte får tillgång till den behövliga dosen.

Det är omedelbart uppenbart 1 ljuset av ovanstående att det föreligger ett uppenbart behov av en dosform som kan fördröja och avge läkemedel och därefter avge en pulsdos av läkemedlet.

Det är också uppenbart att det föreligger ett behov för en dosform som kan omedelbart avge en pulsdos av ett läkemedel följt av ett läkemedelsfritt intervall och därefter avge en pulsdos av läkemedlet. Det bör förstås av fackmannen inom om- rådet att om en ny och unik dosform är tillgänglig för att åstadkomma ett terapeutiskt program som består i pulsning och fördröjning av avgivningsmönstret. kommer en sådan dosform att ha en praktisk användning och representerar ett värdefullt bi- drag till såväl humanmedicin som veterinârmedicin.

Följaktligen är det enligt ovanstående presentation ett omedelbart ändamål med uppfinningen att tillhandahålla en ny och användbar dosform som representerar en oväntad förbättring i avgivningskonsten och väsentligen löser olägenheter med tidigare kända metoder.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en dosform som kan avge en pulsdos av ett väl- görande läkemedel.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en dosform som kan fördröja och avge läkemedlet från dosformen och att avgivningen sker med pulsdos av läke- medlet.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en ny dosform som består av organ för avgivande av en inltiell pulsdos av läkemedel, organ för att bibehålla ett läkemedelsfritt intervall och organ för att avge en senare pulsdos av läkemedlet vid ett senare tillfälle.

Ett ytterligare ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla 10 15 20 25 30 35 502 684 en ny dosform som löser problemen med funktionen hos konven- tionella dostabletter och vilken ny dosform kan ge ett läke- medelsschema som består i avgivande av ett läkemedel med en pulsmängd per tidsenhet och under ett nödvändigt tidsförlopp för erhållande av ett önskat terapeutiskt program med puls- doser.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en dosform som består av två doser av ett läke- medel i en enda dosform som kan användas två gånger dagligen för att dosera läkemedlet.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en ny dosform framställd i form av en läke- medelsavgivningsanordning bestående av organ för avgivande av en pulsdos av läkemedel. organ för att tillhandahålla ett läkemedelsfritt intervall och organ för att erhålla en regel- bundet upprepad pulsdos.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en dosform som består av två doser 1 en enda dosform.

Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en dosform som består av en yttre del som till- handahåller en omedelbart pulsad dos av läkemedlet och en inre del som tillhandahåller en fördröjd pulsdos av läkemedlet.

Ytterligare ändamål. utföringsformer och fördelar med uppfin- ningen kommer för fackmannen att framgå av följande beskriv- ning läst i förening med ritníngsfigurer och bifogade krav.

Kort beskrivning av ritninqsfiqurer I ritningsfigurerna, vilka icke ritats i skala men avser att belysa olika utföringsformer enligt uppfinningen anger figurerna följande: fig. l är en vy av en dosform enligt uppfinningen vilken dos- 10 15 20 25 30 35 502 684 form formgetts för oral administration för fördröjd eller ett pulsnönster för läkemedelsavgivning till grastrointestinalom- rådet; fig 2 visar en osmotisk dosform enligt uppfinningen bestående av en yttre dosmängd läkemedel för en initiell pulsavgivning av läkemedel till gastrointestinalområdet; fig. 3 visar en öppen vy av en dosform enligt uppfinningen, vilken dosform fördröjer pulsavgivningen av en dosmängd läke- medel till gastrointestinalområdet; fig. 4 är en öppen vy av en dosform enligt uppfinningen som avger en initiell pulsdos läkemedel följt av ett läkemedels- fritt intervall varefter en andra pulsdos läkemedel avges; fig. 5 visar en öppen vy av en annan utföringsform enligt upp- finningen försedd med en första dos av läkemdel och vid ett senare tillfälle av en andra dos läkemedel.

I figurerna och 1 beskrivningen identifieras liknande delar i besläktade figurer med samma nummer. Uttryck som förekommer tidigare i beskrivningen och i beskrivningen av ritningarna liksom utföringsforner därav beskrivs ytterligare på annat ställe i beskrivningen.

Detaljerad beskrivning av ritningsfigurerna Om ritningsfigurerna betraktas i detalj. vilka ritningsfigurer är exempel på dosformer enligt uppfinningen och vilka exempel ej avses begränsande, belyses ett exempel på dosformen i fig. 1 och betecknas med 20. I fig. l utgöres dosformen 20 av en kropp 21 bestående av en vägg 22 omgivande ett inre utrymme som ej framgår av fig. l. Dosformen 20 innehåller åtminstone ett utloppsorgan 23 anslutande den inre av dosformen 20 med den yttre användningsomgivningen.

Pig. 2 belyser dosformen 20 i fig. l bestående av en kropp 21, vägg 22, utloppsöppningen 23 och ett yttre laminat 24. Det 10 15 20 25 30 35 502 684 yttre laminatet 24 består av en enhetsdosmängd läkemedel för åstadkommande av en initiell pulsdos av läkemedel till använd- ningsomgivningen i gastrointestinalområdet på ett varmblodigt djur. Initialpulsen är den första dosen läkemedel. Det yttre sklktet 24 består av från omkring 0,1 till 99.9 viktprocent av ett läkemedel och från 99,9 till 0.1 viktprocent av en farma- ceutiskt lämplig bärare för läkemedlet med en total mängd i viktprocent av hela skiktet 24 utgörande 100 %. Enligt en föredragen utföringsform utgöres den initiella pulsdosen av från 10 till 80 vlktprocent och från 90 till 20 viktprocent bärare. Bäraren är ett hjälpmedel för att belägga läkemedlet på den yttre ytan av väggen och bäraren utgör skiktet 24 på den yttre ytan av väggen 22. I en vätskeanvändnlngsomgivning frigör bäraren läkemedlet och ger en initiell eller första pulsad dos av läkemedlet till användningsomglvnlngen. Bäraren frigör den initiella pulsdosen i en hastighet större än noll- tid upp till l timme och i en för närvarande föredragen puls- dostid på åtskilliga minuter upp till 30 minuter. Ett typiskt bärarhjälpmedel innefattar en hydrofil polymer. vilket för närvarande utgör en föredragen utföringsform med en medlem vald ur gruppen som består av hydroximetylcellulosa, hydroxi- etylcellulosa, hydroxipropylcellulosa. hydroxipropylmetylcel- lulosa och hydroxipropyletylcellulosa.

Pig. 3 är en vy av en dosforn 20 sedd i ett skuret snitt med väggen 22 sektlonerad vid 25 för att belysa den inre struktu- ren i dosformen 20. I fig. 3 består den osmotiska dosformen 20 av en kropp 21, en väggt 22 som omger och avgränsar det inre utrymmet 26 och åtminstone ett utloppsorgan 23. Väggen 22 på dosfornen 20 utgöres av åtminstone delvis eller helt en kompo- sition som är genomtränglig för passage av yttre vätska när- varande i användnlngsomgivningen och i huvudsak ogenomtränglig för passage av läkemedel och andra ingredienser närvarande 1 rummet 26. Väggen 22 består av en polymerkomposition som är lnert och bibehåller sin fysikaliska och kemiska integritet under dosformens 20 livstid. Uttrycket 'fysikalisk och kemisk integritet' betecknar att väggen 22 inte förlorar sin struktur och inte förändrar sig under avgivningstiden för dosformen 20. 10 15 20 25 30 35 502 684 Typiska material som bildar väggen 22 består av selektiva semipermeabla polymerer kända inom tekniken som osmos eller omvända osmospolymerer. Dessa polymera kompositioner består av en cellulosaester. cellulosaeter, cellulosaester-eter. cellu- losaacylat. cellulosaacylat, cellulosatriacylat. cellulosa- acetat, cellulosadiacetat och cellulosatriacetat. Enligt et för närvarande föredraget vägghölje 22 är en komposition be- stående av cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 %, cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 %. hydroxi- propylmetylcellulosa och propylenglykol. Som ett exempel kan tjäna en vägg 22 bestående av en komposition med från 15 till 45 viktprocent cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 %, 15 till 45 viktprocent cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39.8 8, från 5 till 35 viktprocent av hydroxipropylmetyl- cellulosa och från 5 till 35 viktprocent polyetylenglykol 3350.

Det inre rummet 26 består i en föredragen utföringsform av ett första skikt med en välgörande läkemedelsberedning 27, identi- fierad ned prickar, och en hydrogelbärare 28, identifierad med raka linjer, för läkemedelsberedningen 27. Hydrogelbäraren be- tecknad 28 utgöres av en hydrofil komposition som är icke tvärbunden eller lätt tvärbunden och besitter förmågan att bilda en avgivbar pulsberednlng som frigöres från dosformen 20 och därvid transporterar läkemedelsberedningen 27. Pulsdosen har vanligen en pulsvaraktighet av 10 minuter till 200 minuter och företrädesvis 20 till 40 minuter. Allmänt är mängden läke- medel blandat med hydrogelbäraren i dosenheten omkring 1 till 80 viktprocent.

Det inre utrymmet 26 inrymmer ett andra skikt 29 bestående av en hydrogelmassa och i en för närvarande föredragen utförings- forl ett oslotiskt aktivt medel blandat med hydrogelen. Hydro- gelen, utgörande det andra skiktet 29. uppvisar vätskeabsorp- tion och/eller vätskeinsugningsegenskaper. Hydrogelen bestå- ende av en hydrofll polymer samverkar med vatten och vatten- haltiga biologiska vätskor och sväller eller expanderar till ett jämvlktsstadium. Hydrogelen uppvisar förmågan att svälla i vattenhaltiga vätskor och bibehåller en signifikant del av den 10 15 20 25 30 35 502 684 absorberade eller insugna vätskan i polymerstrukturen. I funk- tion samverkar det första skiktet och det andra skiktet för att avge läkemedelsberedning från dosformen 20. Vid funktionen absorberar det andra skiktet 29 vätska, expanderar och utövar ett tryck mot det första skiktet. Samtidigt absorberar det första skiktet vätska och bildar en avgivbar beredning. Genom den kombinerade funktionen hos det första och det andra skiktet med det andra skiktet expanderande mot det första skiktet och utpressande detta från utrymmet och med det första skiktet bildande en avgivbar beredning avges läkemedelsbered- ningen från dosformen.

Hydrogelkompositionen innefattar en bärare 28 och ett andra skikt 29 vilka sväller eller expanderar i stor utsträckning och vanligen uppvisar en ökad volym i förhållande till det icke hydrerade tillståndet på 2 till 50 gånger. Hydrogelen ut- görande bäraren 28, 1 enlighet med föreliggande uppfinning ut- göres av en skild hydrogel i förhållande till hydrogelen som utgör det andra skiktet 29. Hydrogelen, utgörande bäraren 28 och hydrogelen utgörande det andra skiktet 29 i funktion sam- arbetar för att avge en pulsdos läkemedel från dosformen.

Representativa hydrofila hydrogeler utgöres av ett ämne valt ur gruppen bestående av poly(hydroxialkylmetakrylat) med en nolvikt på 20 000 till 5 000 000; poly(viny1pyrrolidon med en molekylvikt på omkring 10 000 till 360 000; poly(vinylalkohol) med ett lågt acetatinnehåll och något tvärbunden med glyoxal, formaldehyd, glutaraldehyd med en polymerisationsgrad från 200 till 30 000; poly(ety1enoxld) med en moletylvlkt från 10 000 till 5 000 000; ssura karboxipolymerer såsom karboxipolymety- len och karboxivinylpolymerer. en polymer bestående av akryl- syra, lätt tvärbunden med polyallyl-sackaros och såld under varumärket Carbopol(R), sura karboxipolymerer med en mole- kylvikt på 200 000 till 6 000 000, innefattande natrium-sura karboxlvinylhydrogeler och kalium-sura karboxivinylhydrogeler; Cyanamer(R) polyakrylamid och liknande. Representativa poly- merer är kända tidigare i Handbook of Common Polymers, av Scott och Roff. publicerad av Chemical Company. Cleveland, OH; ACS Symposium Series, nr 31 av Ratner och Hoffman, sid. 1 till 10 15 20 25 30 35 502 684 36, 1976, publicerad av American Chemical Society och i Recent Advances In Drug Delivery Systems. av Schacht, sid. 259 till 278. publicerad av Plenum Press, N.Y.

Det andra skiktet 29 kan lämpligen bestå av ett osmotiskt aktivt medel blandat med den hydroflla polymeren. Det osmo- tiskt aktiva medlet är närvarande för att medverka vid insug- ning av yttre vätska genom väggen 22 in 1 det andra skiktet 29. Den dubbla verkan av den insugna vätskan av det osmotiskt aktiva medlet och den vätska som lnsuges av hydrogelen resul- terar i en ökning i expansionen av skiktet 29 varvid man till- försäkrar ett i huvudsak fullständigt avgivande av läkemedels- beredningen 27 ur dosform 20. De osmotiskt aktiva medlen är lösliga i vätskor som tränger in i dosformen och de utövar en osmotisk tryckgradient mot den halvgenomträngliga väggen 22 mot en yttre vätska. Osmotiskt effektiva medel användbara för det ta ändamål innefattar magnesiumsulfat, magnesiumklorld, natriumklorid, litiumklorid. kaliumsulfat, natriumsulfat, natriumkarbonat. litiumsulfat. natriumsulfat och liknande. De osmiskt aktiva medlen är vanligen närvarande som partiklar. pulver. greanuler eller liknande. Det osmotiskt aktiva medlet blandas homogent eller heterogent med den hydrofila hydrogelen 1 det andra skikten. vanligen 1 en mängd på 0,01 till 45 2 eller däröver. Det osmotiska trycket i atmosfärer för de osmo- tiskt verksamma medlet lämpligt enligt uppfinningen kommer att vara högre än 0 atmosfärer vanligen från 0 till 500 atmosfärer eller högre. Det osmotiska trycket hos det osmotiskt verksamma medlet mätes med en kommersiellt tillgänglig osmometer som mäter ängtrycksskillnaden mellan rent vatten och den lösning som skall analyseras enligt standardiserade termodynamiska principer för ângtrycksförhâllanden omvandlat till en osmotisk tryckdlfferens. Osmometern använd vid föreliggande mätningar betecknas som en ängtrycksosmomet er av modell 1001-A, till- verkad av Knauer och saluförd av Utopia Instrument Co., Jollet, Illinois.

Dosformen 20 i fig. 3 består av en inre fördröjd beläggning 30 som omger det första skiktet och det andra skiktet. Fördröj- 10 15 20 25 30 35 502 684 nlngsskiktet 30 utgöres av en lâkemedelsfri beläggning. För- dröjningsskiktet 30 tillhandahåller ett tidsintervall varunder dosformen 20 fördröjer avgivandet av läkemedelsberedningen 27.

Fördröjningsskiktet 30 är i sitt ursprungliga torra tillstånd omkring 0,1 till 10 mm tjockt och i ett mera föredraget område är fördröjningsskiktet 30 omkring 4 till 7 mm tjockt. Fördröj- ningsskiktet 320 är ett hjälpmedel för att fördröja avgivandet av läkemedelsberedningen under 1 till 12 timmar, företrädesvis 2 till 9 timmar och den för närvarande mest föredragna ut- föringsformen tillhandahåller ett läkemedelsfritt intervall på 3 till 6 timmar. Fördröjningsskiktet 30 består ursprungligen av en torr hydrofil polymer, såsom något utvalt ur gruppen hydroxipropylmetylcellulosa. hydroxipropylcellulosa. metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa. hydroxietylcellulosa, hydroximetylcellulosa och liknande. Fördröjningsskiktet 30 kan också utgöras av ett ämne utvalt ur gruppen poly(oxietylen), poly(viny]pyrrolidon). karboxivinylpolymerer och liknande.

Fig. 4 visar en annan dosform 20 enligt uppfinningen. Dos- formen 20 gör det möjligt att avge en lâkemedelspuls följt av ett läkemedelsfritt intervall och slutligen en pulsdos läke- medel. Denna dosform exemplifieras med en enda dosform be- stående av två distinkta och oberoende läkemedelsdoser. Dos- formen 20 enligt fig. 4 består av en yttre läkemedelsbelägg- ning 24 för avgivande av en puls som åtminstone delvis omger den yttre väggen 22 av kroppen 21 i dosformen 20. Dosformen 20 består också av en utloppspassage 23 som upprättar kommunika- tion nellan det yttre av dosformen 20 och det inre rummet 26.

Det inre rummet 26 består av ett första skikt bestående av en läkemedelsberedning 27 och bârarmedel 28 och ett andra skikt bestående av en hydrogelkomposition 29. Ett inre läkemedels- fritt fördröjningsskikt 30 är beläget mellan väggens 20 inre yta och omger både det inre kontaktskiktet i utrymmet 26. Dos- formen 20 har en storlek, form och utformning för att oralt tillföras gastrointestinalområdet på ett varmblodigt djur. och människor. Dosformen 20 framställes som en osmotisk anordning och förses med ett puls-fördröjd puls-läkemedelsmönster eller en första dos-fördröjd andra dos på det sätt som beskrives i ovanstående figurer. 10 15 20 25 30 35 502 684 10 Fig. 5 belyser en annan dosform 20 enligt föreliggande uppfin- ning. Dosformen 20 enligt fig. 5 består av en kropp 21, väggen 22 bestående av åtminstone en del av en semipermeabel komposi- tion, vilken vägg är sektionerad vid 25. utloppsorgan 23, ett yttre skikt 24 bestående av en första dosmängd läkemedel, ett skikt som fördröjer lâkemedelsfrigöring 30, ett inre utrymme 26 inrymmande en andra dosmängd oralt adminlstrerbart läke- medel 27 och eventuellt en hydrogel 28.

Uttrycket 'utloppsorgan' avser här organ och förfaranden lämp- liga för att frigöra den pulsade dosen från utrymmet 26. Ut- trycket innefattar åtminstone en passage eller ett munstycke genom väggen 22 för kommunikation med utrymmet 26. Uttrycket 'åtminstone en passage' innefattar hål, öppningar, borrhål, porer, porelement genom vilka läkemedel kan migrera, en hål- fiber, kapillärrör och liknande. Uttrycket innefattar också ett material som eroderar eller lakas ut från väggen 22 i vätskeongivningen för användning för bildning av åtminstone en passage in i dosformen. Representativa material lämpliga för bildning av åtminstone en passage eller ett flertal passager innefattar eroderbar poly(glykolsyra) eller poly(mjölksyra) i väggen, en gelatinös fiber, ett lakbart material såsom fly- tande borttagbara porbildande polysackarider, salter eller oxider och liknande. En passage eller ett flertal passager kan bildas genom lakning av ett material, såsom sorbitol från väg- gen för att ge en reglerad frigöringspassage. Passagen kan ha vilken form som helst, t.ex. rund. triangulär, elliptisk och liknande. Anordningen kan framställas med en eller flera pas- sager skilda från varandra i förhållande till mer än en enda yta på dosformen. Passager och utrustning för bildning av pas- sager visas i US-A-3 916 899, 4 063 064 och 4 088 864. Pas- sager med reglerade dimensioner bildad genom lakning visas i US-A-4 200 098.

Uttrycket 'läkemedelsberedning' används här för att beteckna varje välgörande medel, förening eller komposition som kan av- ges i dosform i pulsade doser eller första eller andra doser för att ge välgörande, terapeutiska resultat. Läkemedlen för 10 15 20 25 30 35 502 684 ll användning för detta ändamål är varje fysiologiskt eller farmakologiskt aktiv substans som ger en lokal eller systemisk effekt på djur. Uttrycket djur innefattar varmblodiga dägg- djur, människor, prlmater. husdjur, sällskapsdjur och djur i zoologiska trädgårdar. Uttrycket 'fysiologiskt' används här för att beteckna administrationen av ett läkemedel för att ge normala nivåer och funktioner. Uttrycket 'farmakologiskt' be- tecknar variationer i svar av olika mängder administrerat läkemedel till värden. Stedman's Medical Dictionary, 1966, publicerat av Williams och Wilkins, Baltimore, MD. Aktiva läkemedel kan avges innefattande oorganiska och organiska läkemedel utan begränsningar, läkemedel som kan verka på det centrala nervsystemet, lugnande medel, hypnotika, sedativa medel, psykiskt uppiggande medel, seditiva medel. antikonvul- siva medel, muskelavslappnande medel, antiparkinsonmedel, antiinflammatoriska medel, lokalanestetika, muskelsammandra- gande medel, antimikrobiella medel. antimalariamedel, hormon- medel, antifertilitetsmedel. diuretika, sympatomimetrika. antiparasítmedel, neoplastiska medel, hypoglycemiska medel, oftalmiska medel, elektrolyter, diagnostiska medel, kardio- vaksulära läkemdel och liknande. De välgörande läkemedlen är kända från Pharmaceutical Sciences, av Remington, 14 upplagan, 1979 publicerad av Hack Publishing Co., Easton, PA.; The Drug, The ggrse. The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-76 av Falconer och medarbetare, publicerad av Sounder Company. Philadelphia, PA. och Physic1an's Desk Reference. 40:de upplagan, 1986. publicerad av Medical Economics Co., Oradell. N.J., USA.

Väggen på dosformen och det yttre pulsfrigöringsskiktet kan bildas med en teknik där man använder luftsuspensionsförfa- randet. Detta förfarande består i att suspendera och trumla belagt fördröjningsskikt och pålägga biskikt i en ström av luft och väggbildande eller yttre pulslaminatkomposition till antingen väggen eller pulslaminatet påförts det pâlagda för- dröjningsbiskiktet. Luftsuspensionsförfarandet är väl lämpat för oberoende bildning av väggar och pulslaminat. Luftsuspen- sionsförfarandet beskrivs i US-A-2 799 241 och i J. Am. Pharm. 10 15 20 25 30 35 502 684 12 Assoc., vol. 48, sid. 451 till 459, 1959 och ibid, vol. 49, sid. 82 till 84, 1960. Det osmotiska dospulsfördröjningssys- temet kan också beläggas med den väggbildande kompositionen eller pulslaminatkompositionen med en Wurster(R)-luftsuspen- sionsbeläggningsapparat, med användning av exempelvis metylen- diklorid-metanolmedlösningsmedel. Aeromatic(R)-luftsuspen- sionsbeläggningsapparaten kan också användas med utnyttjande av ett medlösningsmedel. Andra vägg- och lamineringstekniker, såsom pannbeläggning kan användas för att ge dosformen. I pannbeläggningssystemet avsättes de väggbildande eller puls- laninatbildande kompositionerna genom sprutning efter vartan- nat med kompositionen på fördröjningsskiktet följt av trumling av en roterande panna. Pannbeläggningen användes för att ge tjockare väggar eller laminat. En större volym metanol kan an- vändas som medlösningsmedel för att ge en tunnare vägg eller laminat. Slutligen torkas väggen eller det laminatbelagda ut- rynnet över en luftströmningsugn vid 50°C under en vecka eller i en temperatur och fuktighetsreglerad ugn under 24 timmar vid 50°C och 50 2 relativ fuktighet för att befria dosformen från lösningsmedel. Allmänt har väggar bildade med dessa tekniker en tjocklek av 50 till 500um och en föredragen tjocklek är 100 till 250um. Det yttre pulsdoslaminatet kommer vanligen att ha en tjocklek på 10 till l90um.

Exempel på lösningsmedel lämpliga för framställning av väggar eller laminat innefattar inerta oorganiska och organiska lös- ningsmedel som inte allvarligt skadar väggen, laminaten eller det slutliga dossystemet. Lösningsmedlen innefattar brett ett medel valt ur gruppen som består av en alkohol, keton. ester, eter, alifatiskt kolväte, halogenerade lösningsmedel, cyklo- alifatiska lösningsmedel. aromater, heterocykliska lösnings- medel eller vattenhaltiga lösningsmedel eller blandningar därav.

Dosfornen enligt föreliggande uppfinning framställes med en standardteknik. Exempelvis vid en framställning av det välgö- rande läkemedlet och andra ingredienser utgörande det första skiktet vänt mot utgângsöppningen blandas och pressas till ett 10 15 20 25 30 35 502 684 13 fast skikt. Skiktet besitter dimensioner som motsvarar de inre dimensionerna av ytan på skiktet och upptar den inre dimen- sionen av ytan på skiktet som kan upptas på dosformen och be- sitter också dimensioner motsvarande det andra skiktet för bildning av ett kontaktarrangemang därmed. Läkemedlet och andra ingredienser kan också blandas med ett lösningsmedel och blandas i en fast eller halvfast form på konventionellt sätt genom malning i kulkvarn, kalendrering, omröring, valsmalning och kan sedan pressas till en förutbestämd form. Därefter pâ- föres ett skikt av hydrogel i kontakt med läkemedelsskiktet på liknande sätt. Skiktningen vid läkemedelsberedningen och hydrogelskiktet kan framställas med konventionell tvâskikts- pressteknik. De två skikten i kontakt pâlägges först med en iäkemedelsfri fördröjningsöverbeläggning och därefter med ytterväggen. Den läkemedelsfria fördröjningskompositionen kan påföras genom pressbelâggning. gjutning. sprutning, doppning och luftsuspensionsförfaranden_ Luftsuspension och lufttrum- lingsförfaranden består i suspenderande och trumling av de pressade första och andra skikten i kontakt 1 en luftström innehållande den fördröjningsbildande kompositionen till dess det första och det andra skikten är omgivna av fördröjnings- kompositionen.

Enligt en annan framställningsteknik framställes dosformen genom våtgranulationsteknik. Vid våtgranulationsteknik blandas läkemedlet och ingredienserna utgörande det första skiktet med användning av ett organiske medlösningsmedel, såsom isopropyl- alkohol-metylendiklorid 80/20 räknat på volym som granu- leringsvätska. ingredienserna bildande det första skiktet får individuellt passera genom en sikt med sikttalet 40 mesh och blandas sedan noggrant 1 en blandare. Därefter upplöses andra ingredienser utgörande första skiktet i en del av grannla- tionsvätskan, medlösningsmedlet beskrivet ovan. Därefter till- sättes den senare framställda våtblandningen långsamt till läkemedelsblandningen med en kontinuerlig blandning i blan- daren. Den granulerande vätskan tillsättes tills dess en våt blandning erhålles, vilken vâtmassa sedan tvingas genom en sikt med sikttalet 20 mesh in 1 ett ugnstråg. Blandningen 10 15 20 25 30 35 502 684 14 torkas under 18 till 24 timmar vid 35°C i en ugn med luft- genonströmning. De torkade granulerna siktas sedan med en sikt med sikttalet 20 mesh. Därefter tillsättes magnesiumstearat till den torra siktade granulblandningen som sedan får passera genom en sikt med sikttalet 80 mesh. Granulatet överföres sedan till en blandningsbehållare och blandas på en kulkvarn under 5 till 10 minuter. Kompositionen pressas till ett skikt exempelvis på en trestations Hanesty(R)-skiktpress. Pressens hastighet sätts till 30 varv/min. och maximumbelastningen till 2 ton. Det första skiktet pressas mot kompositionen utgörande det andra skiktet och tvåskiktstabletterna överföres till en Kiliam(R)-torrbeläggningspress och omges med den läkemedels- fria beläggningen följt av en yttre vägg med lösningsmedelsbe- läggning.

Andra framstä]lningsförfaranden kan användas för att förse den utrymmet bildande kompositionen, bestående i blandning av pulvriserade ingredienser på en vätskebäddgranulator. Sedan de pulvriserade ingredienserna torrblandats i granulatorn, sprutas en granuleringsvätska. exempelvis poly(vinylpyrro- lidon) i vatten på pulvren. De belagda pulvren torkas sedan i granulatorn. Detta förfarande granulerar alla ingredienserna närvarande under tillsats av granuleringsvätska. Sedan granulaten torkats tillsättes ett smörjnedel som stearinsyra eller lagnesiulstearat till granulatorn. Greanulerna pressas sedan på ovan beskrivet sätt.

Beskrivning av exempel på uppfinningen Följande exempel belyser föreliggande uppfinning, men skall inte betraktas som begränsande för uppfinningens ram. Exemplen och ekvivalenter därav torde vara uppenbara för fackmannen 1 ljuset av ovanstående beskrivning. ritningsfigurer och bi- fogade krav.

Exempel l En avgivningsanordning framställdes för avgivning av ett väl- görande läkemedel på följande sätt: ett första skikt och ett andra skikt sammanpressades till kontakt i en treskiktspress 10 15 20 25 30 35 502 684 15 under ett presshuvud med presstrycket l 1/2 ton. Det första skiktet framställdes ur en homogen huvudblandning bestående av 570 g polyetylenoxid med en molekylvikt på 200 000, 400 g midazolam och 30 g hydroxipropylmetylcellulosa. Ingredienserna torrblandades och våttes med 350 ml vattenfri etanol. följt av torkning i en ugn under 17 till 20 timmar vid 30°C. De torra granulerna pressades genom en sikt med sikttalet 30 mesh. Det andra skiktet bildades ur en komposition bestående av 650 g polyetylenoxid med en molekylvikt av 5 000 000; 290 g natrium- klorid; 50 g hydroxipropylmetylcellulosa och 10 g järn(III)- oxid. Haterialen utgörande det andra skiktet blandades och vätes med 950 ml vattenfri etanol. De våta granulerna torkades vid 30°C under 15 till 20 timmar 1 en ugn med luftgenomström- ning och får sedan passera genom en sikt med sikttalet 20 mesh.

Granulerna för det första skiktet bildande kompositionen över- föres till det första inmatningshålet och granulerna för det andra skiktet bildande kompositionen överföres till en andra inmatningsficka 1 pressen. Det första och andra skikten pres- sas tillsammans med det första skiktet vägande 12.5 mg och det andra skiktet vägande 50,0 mg och en diameter på 4,76 mm.

En fördröjningsskiktsbeläggning påfördes med en Kilian(R)- -torrbeläggningspress. De sammanpressade skikten överfördes till beläggningspressens inmatningsflcka och fördröjnings- skiktkompositionen bestående av hydroxipropylcellulosa torrbe- läggs runt det första och det andra skiktet. Fördröjnings- skiktet över det första och andra skikten hade en diameter på 7 mm.

Därefter överfördes de fördröjningsskiktbelagda skikten till en Aeronatic(R)-luftsuspensionsbeläggningsapparat. Systemen ongavs med en semipermeabel väggbildande komposition varvid erhölls en vägg på 4 ng per system. Den väggbildande komposi- tionen utgjordes av 30 viktprocent cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 39,8 %; 30 vlktprocent cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 %; 20 viktprocent polyetylenglykol 400 och 20 viktprocent hydroxipropylmetylcellulosa. De vägg- 10 15 20 25 30 35 502 684 16 bildande ingredienserna upplöstes i ett medlösningsmedel be- stående av metylenkloridzmetanol (85:l5 viktrprocent) varvid erhölls 5 % fast material.

Slutligen borrades en första och en andra passage genom väggen för att ansluta dosformens yttre med dosformens inre. Passagen borrades på tvâ från varandra skilda ytor på dosformen. Dos- formerna torkades i en ugn med luftgenomströmning vid 50°C under 40 timmar för avlägsnande av allt återstående lösnings- medel. Dosformerna hade en storlek och form som var lämpliga för oralt intagande i gastrointestinalomrâdet hos människa.

Exempel 2 Förfarandet enligt exempel l upprepades i detta exempel med alla tillverkningssteg som förut angavs med det undantaget att i detta exempel väggen bestående av den semipermeabla komposi- tionen belades med en pulsbeläggning av läkemedel. Pulsbelägg- ningen påfördes den yttre ytan av väggen från en komposition innehållande 50 viktprocent midazolam, 25 viktprocent hydroxi- propylcellulosa och 25 viktprocent vinsyra, upplöst i destil- lerat vatten varvid erhölls 25 viktprocent fast material.

Pulsbeläggningen, påförd varje dosform, innehöll 10 mg mida- zolam.

Därefter borrades ett par passager genom det yttre pulsskiktet och väggen för anslutning av det yttre av väggen med det inre av dosformen i det centrala rummet. Dosformen torkades på förut beskrivet sätt.

Dosformer framställda enligt exemplet frigör 10 mg midazolam på l0 minuter. Denna första frigöringsfas följdes av en 3 l/2 timmes läkemedelsfri period. Den andra dosen midazolam avgavs under 1/2 timme varvid 80 8 av läkemedlet och i huvudsak hela mängden läkemedel under l till l 1/2 timme.

Exempel 3 Förfarandena enligt exempel 1 och 2 upprepades i detta exempel. I detta exempel vägde det första skiktet 18,75 mg, 10 15 20 25 30 35 502 684 17 det andra skiktet 70 mg. det inre fördröjningsskiktet vägde 110 mg och väggen vägde 4,5 mg och den yttersta beläggningen 15 mg midazolam. Dosformen frigjorde 15 mg midazolam under de första 15 minuterna och avgav 7,5 mg midazolam efter 3 1/2 timmes fördröjning.

Exemgel 4 förfarandet enligt exempel l följdes för framställning av en dosform bestående av 6,5 mil (0,l7 mm) passager på två mot- satta ytor av dosformen. Dosformerna avgav internt inrymt midazolam efter 3.5 timmars fördröjning med 80 % avgivning inom l/2 timma.

Exengel 5 Förfarandena enligt exempel l och 4 upprepades varvid den internt inrymda fördröjningskompositionen utgjordes av hydroxipropylmetylcellulosa 47,5 viktprocent. hydroxipropyl- cellulosa 50 viktprocent och polyvinylpyrrolidon 2,5 vikt- procent.

Exengel 6 och 7 Ovanstående förfarande upprepades med de framställningsvillkor som ovan angivits, med ett exempel bestående av ett inre för- dröjningsskikt vägande 80 mg sol frigjorde läkemedel efter 2,8 tinnar och ett andra inre fördröjningsskikt vägande 120 mg som nöjliggjorde för dosformen att avge läkemedel efter 4,6 tim- mars fördröjningstid.

Exempel 8 Dosform för användning som nattsömnshjälpmedel bestående av en yttre pulsad dos av difenylhydraminhydroklorid och en inre pulsad dos difenhydramin framställt på följande sätt: ett första skikt innehållande 50 mg difenhydraminhydroklorid, polyetylenoxid med en molvikt på 120 000 och hydroxipropyl- metylcellulosa pressades till ett läge 1 kontakt med ett andra skikt bestående av polyetylenoxid med en molvikt på 5 000 000 och natriumklorid. De två skikten omgavs med ett fördröjnings- skikt bestående av hydroxipropylcellulosa och sedan en vägg 10 15 20 25 30 35 502 684 18 bestående av cellulosatriacetat med ett acetyllnnehåll på 43,5 % och cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 %.

Väggen belades på sin yttre yta med ett snabbpulsdosskikt be- stående av 25 mg difenhydramin-hydroklorid, hydroxipropyl- cellulosa och citronsyra. Dosformen framställdes med ett par passage: på avstånd från varandra. Dosformen administrerades en gång vid sänggåendet för frigörande av sömnighet. Dosformen avgav den yttre pulsdosen och efter 33 till 3 1/2 timmes läke- medelsfri period avgavs den inre dosen. Dosformen förpackades i tryckförpackningar för enkel administration.

Exempel 9 förfarandet enligt exempel 8 upprepades med de villkor som tidigare beskrevs med det undantaget att 1 detta exempel dos- formen internt innehöll i första skiktet 15 mg doxylaminsuc- cinat och 10 mg doxylaminsuccinat 1 den yttre beläggningen.

Dosformen admlnistrerades omkring 30 minuter före sänggåendet som sömnhjâlpmedel.

Exempel 10 En dosform för lindring av menstruationssmärtor och speciellt smärtor och obehagskänslor före och under menstruationen till- verkades 1 enlighet med vad som ovan beskrivits. Dosformen utgjordes av ett första inre skikt innehållande 200 mg acet- aminofen. 34 mg pamabrom (2-amino-2-metyl-l-propanol-8-bromo- -teofyllinat) och 17 mg pyrilaminmaleat, polyetylenoxid med en molvikt på 120 000 och hydroxipropylmetylcellulosa. ett andra skikt bestående av Cyanamer A-370. en hydrogel poly- akrylamid med en molvikt på omkring 200 000 och sackaros och ett yttre yttersta pulssklkt bestående av 100 mg acetaminofen, 16 mg pamabrom och 8 mg pyrilaminmaleat. Dosformen avgav efter administration en omedelbar pulsdosmängd följd av en upprepad dosmängd av välgörande läkemedel 3 till 4 timmar senare. Dos- formen, som erhålles enligt uppfinningen, består i att man inom en enda dosform erhåller en första dos och en upprepad dos som i huvudsak är ekvivalent med doser två och tre gånger dagligen. 10 15 20 25 30 35 502 684 19 Exempel ll Dosform bestående av dimenhydrinat. indicerad för förhindrande och behandling av nausea, kräkningar eller svindelanfall be- roende på åksjuka framställdes i enlighet med förfarandet i exempel 10. Dosformen utgjordes av 50 mg dimenhydrinat i ett första skikt och 50 mg dimenhydrinat i en yttre pulsad dos.

Dosformen indicerades för att förhindra åksjuka genom att man tar dosformen l/2 till l timme före aktivitetens början. vari- genom erhålles en första omedelbar dos följt av en upprepad dos 3 till 4 timmar senare från samma dosform.

Exempel 12 Dosform bestående av två oberoende administrerbara doser med administration av den första dosen följt av administration av den andra dosen vid en senare tidpunkt varvid de enskilda dos- forlerna sker enligt ovanstående förfarande. Enligt förelig- gande exempel utgöres dosformen av en inre 5 mg dos av metamfetaminhydroklorid. ett anoretikum för användning vid obesitet i ett första skikt och 5 mg av samma anoretika i en yttre första dosbeläggning. Dosformen kan administreras en gång dagligen och tas l/2 timme före maten, vanligen före lunch eller frukost.

Exempel Dosform för användning för nattlig hostlindring upp till 12 hela timmar framställes som beskrivits i exempel 8. Dosformen enligt detta exempel består av två doser i en enda dosform. indikerad som lämplig för b.i.d.-doser som underlättar att tysta hostattacker under natten. Den yttre första dosen av dosformen utgöres av 15 mg dextrometorfan HBr och den senare avgivna andra består av 15 mg dextrometorfan HBr. Dosformen administreras oralt vid sänggåendet för att i huvudsak undvika avbruten vila.

Exempel 14 En dosform bestående av två avskilda och i tiden separerade doser användbara för administrering av antihistaminklorofen- pyridaninmaleat framställt på ovan beskrivet sätt. Dosfornerna 10 15 20 25 30 35 502 684 20 består av en omedelbart avgiven yttre dos bestående av 6 mg klorprofenpyridamin och en senare avgiven andra dos bestående av 6 mg klorprofenpyridamin för att åstadkomma en ca 10 tim- mars symptomatisk antihistaminlindring till mottagaren.

Exempel 15 Dosform för användning som sömnhjälpmedel erhölls om man följer ovan angivna framställningsförfarande. Dosformen enligt detta exempel utgjordes av ett inre utrymme 26, en läkemedels- beredning 27 bestående av 60 mg difenhydraminhydroklorid och 340 mg polyetylenoxid med en molvikt på 10 000. Läkemedels- beredningen 27 omgavs med ett fördröjningsskikt bestående av hydroxipropylcellulosa och därefter med ett laminat bestående av cellulosaacetat med ett acetylinnehåll på 32 %. Det yttre laminatet tillhandahöll en omedelbar pulsdos på 20 mg difen- hydraminhydroklorid, hydroxipropylcellulosa och adipinsyra.

Dosformen var försedd med en första och en andra passage och avgav vid användning en omedelbar första del följt av en för- dröjd andra dos avgiven 3 till 3 1/2 timme senare.

Exempel 16 Ovanstående förfarande följdes i detta exempel för framställ- ning av en dosform bestående av en första puls av 0,15 mg av det sedativa medlet triazolam och en senare fördröjd andra puls på 0.1 mg triazolam.

Som en sammanfattning kan sägas att det är lätt att förstå att föreliggande uppfinning bidrar till tekniken med en icke nära till hands liggande dosform framställd som en läkemedelsavgi- vande anordning och med en stor och praktisk användbarhet.

Fastän uppfinningen beskrives och angivits i detalj med hän- visning till ovan angivna funktioner är det uppenbart för fackmannen att man kan vidtaga ändringar och modifikationer ersättanden och uteslutanden utan att gå utanför uppfinnings- idéen. Det avses därför att uppfinningen innefattar sådana ekvivalenter inom ramen för följande krav.

Claims (5)

502 684 21 Patentkrav

1. Dosform för avgivande av ett läkemedel till en användningsomgivning bestående av: (a) en vägg bestående av åtminstone en semipermeabel komposi- tion genomträngbar för den yttre vätska närvarande i använd- ningsomgivningen och i huvudsak ogenomtränglig för passage av en läkemedelsberedning, vilken vägg omger och avgränsar: (b) ett utrymme; (c) ett första skikt bestående av en läkemedelsberedning i utrymmet; (d) ett andra skikt bestående av en hydrogelkomposition som ökar i volym i närvaro av vätska som tränger in i utrymmet; (e) åtminstone ett utloppsorgan i väggen för kommunikation från dosformens yttre och. utrymmet för avgivande av läkemedels- beredningen från dosformen; (f) en dosmängd av en läkemedelsberedning i kontakt med den yttre ytan av väggen hos dosformen och där dosformen k ä n n e t e c k n a s av att (g) organ i utrymmet för att fördröja avgivningen av läkemedelsberedningen från utrymmet utgöres av en läkemedelsfri komposition som omger det första och andra skiktet.

2. Dosform för avgivande av en läkemedelsberedning till en omgivning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att utloppsorganet är en passage genom väggen. 502 684 22

3. Dosform för avgivande av en läkemedelsberedning till en omgivning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att det första skiktet utgöres av en läkemedelsberedning och en hydrogelkomposition .

4. Dosform för avgivande av en läkemedelsberedning till en användningsomgivning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att det första skiktet utgöres av en hydrogelkomposition som är skild från hydrogelkompositionen i det andra skiktet.

5. Dosform för avgivande av en läkemedelsberedning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att dosformen innefattar en första dos och en andra dos administrerbar vid en senare tidpunkt från samma dosform.