SE509029C2

SE509029C2 - Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat

Info

Publication number: SE509029C2
Application number: SE8901593A
Authority: SE
Inventors: Minoru Okada; Syuichi Kasai; Akira Iwasa
Original assignee: Ss Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-08-16
Filing date: 1989-05-03
Publication date: 1998-11-30
Also published as: JPH07116028B2; CA1319616C; GB2221842A; KR900002769A; SE8901593L; FR2635460A1; DE3915150C2; IT8948030A0; NL8901200A; JPH02237918A; SE8901593D0; NL194882C; IT1231517B; DE3915150A1; KR950003610B1; HK48194A; GB8910271D0; CH678813A5; BE1002710A5; NL194882B

Description

509 029 10 15 20 25 30 35 2 rium och en organisk syra, har förmåga att hålla diklo- fenakkoncentrationen nere i blod och att hålla koncentra- tionen konstant under en lång tidsperiod.

Sammanfattning_av uppfinningen Ett ändamål med föreliggande uppfinning är följakt- ligen att åstadkomma ett långtidsverkande diklofenak- natriumpreparat, som inbegriper en diklofenak-natrium- komponent med långsam frisättning, vilket preparat fram- ställs genom överdrag av en långsamt frisättande belägg- ning på en farmaceutisk komposition, vilken inbegriper diklofenak-natrium och en organisk syra.

Andra ändamål, egenskaper och fördelar med uppfin- ningen kommer att framgå av den följande beskrivningen.

Kort beskrivning av ritningarna Fig 1 visar de resultat som erhölls vid upplösnings- testet i det följande provexempel 1, varvid upplösnings- hastighetsförändringen för diklofenak-natrium i förhållan- de till tiden återges.

Pig 2 visar de resultat som erhölls i det följande provexempel 2, varvid upplösningshastighetsändringen för diklofenak-natrium i förhållande till tiden återges.

Fig 3 visar resultaten som erhölls vid upplösnings- testet i det följande provexempel 3, varvid ändringen i plasmadiklofenakkoncentrationen i förhållande till tiden återges.

Fig 4 är en figur liknande den i fig 3 och visar de i provexempel 4 erhållna resultaten.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen och föredragna ut- föringsformer Vid föreliggande uppfinning innehåller den farmaceu- tiska kompositionen, vilken inbegriper diklofenak-natrium och en organisk syra, åtminstone 2, särskilt företrädesvis 2-50, viktdelar organisk syra per 100 viktdelar diklo- fenak-natrium. Exempel på användbara syror är citronsyra, askorbinsyra, fumarsyra, vinsyra, bärnstenssyra, äppelsyra och adipinsyra, såväl som blandningar av två eller flera av dessa syror. 10 15 20 25 30 35 509 029 3 En organisk syra och diklofenak-natrium kan vara blandade eller kan var och en av dem utgöra separata skikt. Formulering av en organisk syra och diklofenak- natrium i separata skikt kan åstadkommas genom t ex an- bringande av ett skikt av fina pulver av organisk syra på tabletter, granulat, fina granulat, pärlor eller liknande innehållande diklofenak-natrium och genom formpressning av desamma. Alternativt kan fina pulver av den organiska syran vidhäftas på ytorna av tabletter, granulat, fina granulat, pärlor eller liknande av diklofenak-natrium.

Vilka föreningar som helst som konventionellt används såsom långsamt frisättande beläggning kan användas för uppfinningens syfte. Specifika exempel inkluderar vatten- olösliga polymerer, såsom etylcellulosa, aminoalkylmeta- krylatsampolymer, polyvinylacetat, polyvinylklorid, poly- eten och liknande: intestinalt lösliga polymerer, såsom cellulosaacetatftalat, hydroxipropylmetylcellulosaftalat, hydroxipropylmetylcellulosaacetatsuccinat, karboximetyl- etylcellulosa, styrenakrylsyrasampolymer, metakrylsyra- sampolymer, maleinsyraanhydridsampolymer, shellak och lik- nande: paraffinvaxer, såsom paraffin, mikrokristallint vax och liknande; högre alkoholer, såsom stearylalkohol, ce- tylalkohol och liknande; högre fettsyraestrar, såsom gly- cerinfettsyraestrar, hydrerade oljor, carnaubavax, bivax, Japan (dunkel) vax och liknande; och högre fettsyror, såsom stearinsyra, palmitinsyra, myristinsyra, behensyra och liknande (eller natrium-, kalcium- eller magnesium- salterna av dessa högre fettsyror). Bland dessa föreningar föredrages vattenolösliga polymerer och intestinalt lös- liga polymerer som år lösliga i vatten vid en surhetsgrad i pH-området ca 5,5-7, särskilt ca 7.

Ovannamnda föreningar kan användas såsom långsamt individuellt eller i kom- också formuleras till lång- samt frisåttande belåggningar. Exempel på ideala, långsamt frisättande belåggningar år en intestinalt löslig belägg- ning, vilken inbegriper l viktdel metakrylsyrasampolymer S frigörande beläggning antingen bination. Andra föreningar kan 10 15 20 25 30 35 509 029 4 (metakrylsyra-metylmetakrylatsampolymer innehållande 25,0-34,5% metakrylsyra på torr basis, varvid dess varu- märkesnamn är Eudragit S), 0,03-0,3 viktdelar glycerin- fettsyraester och 0,01-1,5 viktdelar talk och en vatten- olöslig beläggning, vilken inbegriper l viktdel vatten- olöslig polymer, 0,2-0,5 viktdelar polyvinylpyrrolidon och 0,01-1,5 viktdelar talk.

Vid framställningen av diklofenak-natriumkomponenten med långsam frisättning enligt föreliggande uppfinning, mikroinkapslas en farmaceutisk komposition innehållande diklofenak-natrium och en organisk syra, samt eventuellt en lämplig tillsats, med hjälp av en konventionell metod.

Alternativt formas denna farmaceutiska komposition i be- fintligt skick, eller efter tillsättning av lämpliga till- satser, såsom bindemedel, smörjmedel, desintegrations- medel, vehiklar, desintegrationsretardationsmedel, mjuk- ningsmedel, färgämnen, smakämnen och liknande, till tab- letter, granulat, fina granulat, pärlor eller liknande enligt konventionella metoder. Därefter anbringas en lång- samt frisättande beläggning på dessa.

Mängden långsamt frisättande beläggning som skall användas beror på typen av preparat. Vanligtvis är en mängd som sträcker sig från 1 till 80 vikt%, baserat på mängden farmaceutisk komposition, användbar. I fallet med intestinalt lösliga beläggningar, föredrages en mängd av 10-BO vikt%, särskilt 10-60 vikt%. En mängd av 1-80 vikt%, särskilt 3-60 vikt%, föredrages för vattenolösliga belägg- ningar.

En diklofenak-natriumkomponent med långsam frisätt- ning som framställts på så sätt kan användas i befintligt skick såsom ett långtidsverkande diklofenak-natriumprepa- rat. Vid en annan utföringsform kombineras detta diklofe- nak-natriumkomponentpreparat med långsam frisättning med en diklofenak-natriumkomponent, vilken inte behandlats för långsam frisättning, för åstadkommande av ett långtids- verkande diklofenak-natriumpreparat. 10 15 20 25 30 35 509 029 5 Det senare preparatet, till vilket diklofenak-nat- riumkomponenten med långsam frisättning och diklofenak- natriumkomponenten med snabb frisöttning formuleras, kan framställas genom blandning av båda eller genom formning av skikt av varje diklofenak-natriumkomponent. Andelen diklofenak-natriumkomponent med långsam frisättning i pre- paratet varierar beroende på den avsedda diklofenakkoncen- trationen i blod och den önskade varaktigheten. En före- dragen mängd diklofenak-natrium i diklofenak-natriumkompo- nenten med snabb frisättning med avseende pà totalmängden diklofanak-natrium i preparatet är vanligtvis 10-50 vikt%, företrädesvis 20-40 vikt%.

Det finns inga specifika begränsningar med avseende på typen av làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt föreliggande uppfinning. Det kan vara pulver, fina granulat, granulat, pärlor, kapslar, tabletter eller lik- nande.

Det làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparatet enligt föreliggande uppfinning, vilket framställts såsom beskrivits ovan, kan minska den maximala blodkoncentra- tionen av diklofenak genom att hålla nere och reglera fri- göringshastigheten för diklofenak-natrium från preparatet.

Det kan hålla blodkoncentrationen av diklofenak konstant under en avsevärt lång tidsperiod. Detta reducerar risken för uppkomna bieffekter och möjliggör samtidigt en ordi- nation av endagsadministreringstyp.

Andra egenskaper hos uppfinningen framgår i den föl- jande beskrivningen av exempel på utföringsformer, vilka anges i belysande syfte och inte är avsedda att begränsa uppfinningen.

EXEMPEL Exempel l (l) Framställning av icke-belagda granulat A 800 g diklofenak-natrium, 200 g citronsyra och 200 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De på så sätt preparerade fina pulvren behandlades för ástadkommande av sfäriska granulat genom användning av 600 g renat sacka- 10 15 20 25 30 35 509 029 6 ros, vilket erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,833 mm (28-20 mesh) i form av en kärna, under samtidig besprutning med en lösning av 25 g hydroxipropylcellulosa i 475 g etylalkohol. Granulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granu- lat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh). De gra- nulat som inte passerade genom sikten med den fria mask- vidden av 0,589 mm (28 mesh) användes som icke-belagda granulat A. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat A var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 43,7 citronsyra 11,0 majsstärkelse 11,0 renat sackaros 32,9 hydroxipropylcellulosa 1,4 totalt 100,0 (2) Framställning av lángtidsverkande granulat A-l enligt föreliggande uppfinning 600 g icke-belagda granulat A placerades i en belägg- ningsapparat med en fluidiserad bädd. Granulaten sprutbe- lades med 1,263 g beläggningsvätska med den följande kom- positionen enligt en konventionell metod för framställning av lángtidsverkande granulat A-1. Beläggningens vikt var ca 8% av vikten av de icke-belagda granulaten. 10 15 20 25 30 35 509 029 7 Komponent vikt% etylcellulosa 2,7 polyvinylpyrrolidon K30 0,9 talk 0,2 etylalkohol 96,2 totalt 100,0 Exempel 2 Framställning av làngtidsverkande granulat A-2 enligt föreliggande uppfinning med ett yttre, snabbt frisättande skikt 50,7 g diklofenak-natrium och 149,3 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De på sätt framställda fina pulvren behandlades för àstadkommande av sfäriska granulat genom användning av 500 g av de làngtidsverkande granula- ten A-1 som kärna, under samtidig besprutning med en lös- ning av 4 g hydroxipropylcellulosa i 76 g etylalkohol.

Granulaten torkades därefter under 2 h vid 55°C för fram- ställning av làngtidsverkande granulat A-2 enligt förelig- gande uppfinning med ett yttre, snabbt frisättande skikt.

Exempel 3 (l) Framställning av icke-belagda granulat B 1000 g diklofenak-natrium, 30 g fumarsyra och 170 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De på så sätt framställda fina pulvren behandlades för astadkommande av sfäriska granulat genom användning av 600 g renat sacka- ros, som erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,833 mm (28-20 mesh) i form av en kär- na, under samtidig besprutninç med en lösning av 25 g hydroxipropylcellulosa i 475 g etylalkohol. Granulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkadw granu- lat bringades därefter att passera genom en sikt men en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh). De granulat som inte passerade genom sikten med den fria 509 029 8 maskvidden av 0,589 mm (28 mesh) användes som icke-belagda granulat B. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat B var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 54,8 fumarsyra 1,6 majsstärkelse 9,3 renat sackaros 32,9 hydroxipropylcellulosa 1,4 totalt 100,0 (2) Framställning av làngtidsverkande granulat B-l enligt föreliggande uppfinning 600 g icke-belagda granulat B placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 1,667 g beläggningsvätska med följande komposition enligt en konventionell metod för framställning av lång- tidsverkande granulat B-1.

Mängden av beläggningen var ca 20%, baserat pá vikten av de icke-belagda granulaten.

Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer S 6,5 glycerinfettsyraester 0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 tøtalt 100,0 10 15 20 25 30 35 509 029 Exempel 4 (1) Framstållning av icke-belagda granulat C 800 g diklofenak-natrium, 200 g fumarsyra och 200 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De på så sätt framställda fina pulvren behandlades för ástadkommande av sfäriska granulat genom användning av 600 g renat sacka- ros, som erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,833 mm (28-20 mesh) i form av en kär- na, under samtidig besprutning med en lösning av 25 g hydroxipropylcellulosa i 475 g etylalkohol. Granulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granu- lat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh). De gra- nulat som inte passerade genom sikten med den fria mask- vidden av 0,589 mm (28 mesh) användes såsom icke-belagda granulat C. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat C var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 43,7 fumarsyra 11,0 majsstärkelse 11,0 renat sackaros 32,9 hydroxipropylcellulosa 1,4 totalt 100,0 (2) Framställning av làngtidsverkande granulat C-1 enligt föreliggande uppfinning 600 g icke-belagda granulat C placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 1,667 g av en beläggningsvätska med följande komposi- tion enligt en konventionell metod för åstadkommande av lángtidsverkande granulat C-1. Mängden av beläggningen var ca 20%, baserat på vikten av de icke-belagda granulaten. 10 15 20 25 30 35 509 029 10 Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer S 6,5 glycerinfettsyraester 0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 totalt 100,0 Exempel 5 (1) Framställning av icke-belagda granulat D 700 g diklofenak-natrium, 350 g fumarsyra och 150 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De pá så sätt framställda fina pulvren behandlades för àstadkommande av sfäriska granulat genom användning av 600 g renat sacka- ros, som erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,833 mm (28-20 mesh) i form av en kär- na, under samtidig besprutning med en lösning av 25 g hydroxipropylcellulosa i 475 g etylalkohol. Granulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granu- lat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh). De gra- nulat som inte passerade genom sikten med den fria mask- vidden av 0,589 mm (28 mesh) användes såsom icke-belagda granulat D. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat D var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 38,3 fumarsyra 19,2 majsstärkelse 8,2 renat sackaros 32,9 hydroxipropylcellulosa 1,4 totalt 100,0 10 15 20 25 30 35 509 029 11 (2) Framställning av làngtidsverkande granulat D-1 enligt föreliggande uppfinning 600 g icke-belagda granulat D placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 900 g beläggningsvätska med följande komposition enligt en konventionell metod för framställning av läng- tidsverkande granulat D-1. Mängden av beläggningen var ca 6%, baserat pà vikten av de icke-belagda granulaten.

Komponent vikt% aminoalkylmetakrylat- sampolymer 3,3 polyetenglykol 0,5 talk 0,2 etylalkohol 96,0 totalt 100,0 Exemæl 6 (1) Framställning av icke-belagda granulat E Till blandade pulver av 700 g diklofenak-natrium, 350 g fumarsyra, 100 g majsstärkelse, 600 g laktos och 400 g renat sackaros sattes en lösning av 60 g hydroxi- propylcellulosa i 540 g renat vatten, och blandningen knàdades. Den knàdade produkten behandlades för åstad- kommande av sfäriska granulat genom användning av en cylindrisk granulator. Granulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granulat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 0,991 mm (16 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av ca 0,540 mm (30 mesh). De granulat som inte passerade genom sikten med den fria maskvidden av 0,540 mm (30 mesh) användes som icke-belagda granulat E. Formule- ringen av dessa icke-belagda granulat var enligt följande: 10' 15 20 25 30 35 509 029 12 Komponent vikt% diklofenak-natrium 31,8 fumarsyra 15,8 majsstärkelse 4,5 laktos 27,1 renat sackaros 18,1 hydroxipropylcellulosa 2,7 totalt 100,0 (2) Framställning av làngtidsverkande granulat E-1 enligt föreliggande uppfinning 500 g icke-belagda granulat E placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 2083 g av en beläggningsvätska med följande komposi- tion enligt en konventionell metod för framställning av lángtidsverkande granulat E-1. Mängden av beläggningen var ca 30%, baserat på vikten av de icke-belagda granulaten. 4 Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer L 6,5 glycerinfettsyraester 0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 totalt 100,0 Jämförande exempel 1 (1) Framställning av icke-belagda granulat F (icke-belagda granulat utan någon organisk syra) 800 g diklofenak-natrium och 400 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De på så sätt framställda fina pulvren behandlades för ástadkommande av sfäriska granulat genom användning av 600 g renat sackaros, som er- hållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd 10 15 20 25 30 35 509 029 13 av 0,589-0,833 mm (28-20 mesh) i form av en kärna, under samtidig besprutning med en lösning av 25 g hydroxipropyl- cellulosa i 475 g etylalkohol. Granulaten torkades.där- efter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granulat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh). De granulat som inte passerade genom sikten med den fria maskvidden av 0,589 mm (28 mesh) användes såsom icke-belagda granulat F. Formu- leringen av dessa icke-belagda granulat F var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 43,8 majsstärkelse 21,9 renat sackaros 32,9 hydroxipropylcellulosa 1,4 totalt 100,0 (2) Framställning av belagda granulat F-1 utan någon organisk syra 600 g icke-belagda granulat F placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 1667 g av en beläggningsvätska med följande komposi- tion enligt en konventionell metod för framställning av belagda granulat F-l. Mängden av beläggningen var ca 20%, baserat pà vikten av de icke-belagda granulaten.

Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer S 6,5 glycerinfettsyraester _0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 totalt 100,0 10 15 20 25 30 35 509 029 14 Jämförande exempel 2 Framstallning av belagda granulat F-2 utan organisk syra 600 g icke-belagda granulat F placerades i en belägg- ningsapparat med fluidiserad bädd. Granulaten sprutbelades med 1263 g av en belåggningsvätska med följande komposi- tion enligt en konventionell metod för framställning av belagda granulat F-2. Mängden av beläggningen var ca 8%, baserat på vikten av de icke-belagda granulaten.

Komponent vikt% etylcellulosa 2,7 polyvinylpyrrolidon K-30 0,9 talk 0,2 etylalkohol 96,2 totalt 100,0 Exempel 7 Framställning av làngtidsverkande tabletter G-1 enligt föreliggande uppfinning 375 g diklofenak-natrium, 100 g fumarsyra, 500 g dibasiskt kalciumfosfat, 262,5 g laktos och 12,5 g talk blandades homogent och formpressades för framställning av tabletter, varvid varje tablett hade en vikt av 250 mg och en diameter av 9 mm. Formuleringen av tabletterna var följande.

Komponent vikt% diklofenak-natrium 30,0 fumarsyra 8,0 dibasiskt kalciumfosfat 40,0 laktos 21,0 talk 1,0 totalt 100,0 10 15 20 25 30 35 509 029 15 1000 g av tabletterna placerades i en beläggningsbe- hållare och sprutbeladas med en beläggningsvätska med föl- jande komposition enligt en konventionell metod tills viktökningen per tablett uppnådde 10 mg. Làngtidsverkande tabletter G-1 framställdes pá så sätt.

Komponent vikt% etylcellulosa 2,7 polyvinylpyrrolidon K30 0,9 talk 0,2 etylalkohol 96,2 totalt 100,0 Exempel 8 Framställning av längtidsverkande kapslar H-1 enligt föreliggande uppfinning 14,37 g làngtidsverkande granulat C-1, som fram- ställts såsom 1 exempel 4, och 5,13 g icke-belagda granu- lat F, som framställts såsom i jämförande exempel 1, blan- dades homogent och fylldes i kapslar i en mängd av 195 mg per kapsel för erhållande av làngtidsverkande kapslar H-1.

Jämförande exempel 3 Framställning av langtidsverkande kapslar I-1 utan orga- nisk syra 14,37 g belagda granulat F-1, som framställts såsom i jämförande exempel 1, och 5,13 g icke-belagda granulat F, som framställts såsom i jämförande exempel 1, blandades homogent och fylldes i kapslar i en mängd av 195 mg per kapsel för erhållande av langtidsverkande kapslar I-1.

Provexempgl 1 Diklofenak-natriumupplösningen från de langtidsver- kande granulaten som framställts i exempel 1 och de belag- da granulaten som framställts i jämförande exempel 2 mät- tes med hjälp av metoden med roterande paddel (Japan Phar- macopeia, 11:e upplagan) genom användning av en buffert 5 10 15 20 25 30 35 509 029 16 med ett pH av 6,8. Resultaten visas i fig l. Dämpad fri- sättning av diklofenak-natrium från de langtidsverkande granulaten visades i jämförelse med de belagda granulaten utan organisk syra.

Provexempel 2 Diklofenak-natriumupplösningen från de lángtidsver- kande granulaten som framställts i exempel 3 och 4 och den för de belagda granulaten utan organisk syra, vilka fram- ställts i jämförande exempel 1, mättes med hjälp av meto- den med roterande paddel (Japan Pharmacopeia, 11:e upp- lagan) genom användning av en buffert med ett pH av 7,5.

Resultaten visas i fig 2. Dämpad frisättning av diklo- fenak-natrium från de långtidsverkande granulaten visades i jämförelse med de belagda granulaten utan organisk syra.

Provexempgl 3 123,2 mg làngtidsverkande granulat A-1, som fram- ställts såsom i exempel 1, och belagda granulat F-2 utan organisk syra, vilka framställts såsom i jämförande exempel 2, administrerades till beaglehundar, som under- för mätning av diklofenak-kon- centrationen i plasman vid förutbestämda intervaller med hjälp av HPLC. Resultaten visas i fig 3. Förlängda plasma- koncentrationer av lángtidsverkande granulat A-l visades i kastats fasta över natten, jämförelse med de för belagda granulat F-2 utan organisk syra.

Exempel 9 (1) Framställning av icke-belagda granulat J 525 g diklofenak-natrium, 130 g fumarsyra, 55 g talk och 10 g majsstärkelse blandades och pulvriserades. De pà så sätt framställda pulvren behandlades för ästadkommande av sfäriska granulat genom användning av 480 g renat sackaros, vilket erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,833 m (28-20 mesh) i form av en kärna, under samtidig besprutning med en lösning av 27 g hydroxipropylcellulosa i 513 g etylalkohol. Granu- laten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granulat bringades därefter att passera genom en sikt med 509 029 17 en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,495 mm (32 mesh).

De granulat som inte passerade genom sikten med den fria maskvidden av 0,495 mm (32 mesh) användes såsom icke-be- lagda granulat J. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat J var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 42,8 fumarsyra 10,6 talk 4,5 majsstärkelse 0,8 hydroxipropyloellulosa 2,2 renat sackaros 39,1 totalt 100,0 (2) Framstållning av lángtidsverkande granulat J-1 enligt föreliggande uppfinning 500 g icke-belagda granulat J placerades 1 en belägg- ningsapparat med en fluidiserad bädd. Granulaten sprut- belades med 1736 g beläggningsvätska med följande komposi- tion enligt en konventionell metod för framställning av ïangtidsverkande granulat J-1. Mängden av belaggningen var ca 25%, baserat på vikten av icke-belagda granulat.

Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer S 6,5 glycerinfettsyraester 0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 totalt 100,0 10 15 20 25 30 35 509 029 18 (3) Framställning av icke-belagda granulat K: 337,5 g diklofenak-natrium, 760,5 g majsstärkelse och 222 g renat sackaros blandades och pulvriserades. De på så sätt framställda fina pulvren behandlades för framställ- ning av sfäriska granulat genom användning av 523,5 g renat sackaros, som erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,701 mm (28-24 mesh) i form av en kärna, under samtidig besprutning med en lösning av 25,5 g hydroxipropylcellulosa i 484,5 g etylalkohol. Gra- nulaten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torka- de granulat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,495 mm (32 mesh).

De granulat som inte passerade genom sikten med den fria maskvidden av 0,495 mm (32 mesh) användes såsom icke-be- lagda granulat K. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat K var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 18,1 majsstärkelse 40,6 hydroxipropylcellulosa 1,4 renat sackaros 39,9 totalt 100,0 (4) Framställning av làngtidsverkande kapslar L-1 enligt föreliggande uppfinning 306,8 g làngtidsverkande granulat J-1, 249,2 g icke- belagda granulat K och 4 g talk blandades homogent och fylldes i kapslar i en mängd av 280 mg per kapsel för er- hållande av långtidsverkande kapslar L-1.

Provexempgl 4 De làngtidsverkande granulaten L-1, som framställts i exempel 1, administrerades till 3 friska, vuxna män 30 min efter en måltid tillsammans med 180 ml vatten för mätning 10 15 20 25 30 35 509 029 19 av diklofenakkoncentrationen i plasman vid förutbestämda intervaller med hjälp av HPLC. Resultaten visas i fig 4.

En konstant diklofenakkoncentration i plasman pävisades under en läng tidsperiod efter administreringen av de längtidsverkande kapslarna.

Exemæl 10 (1) Framställning av icke-belagda granulat M 800 g diklofenak-natrium och 200 g majsstärkelse blandades och pulvriserades för ástadkommande av fina pulver N. 200 g fumarsyra och 200 g majsstärkelse blanda- des separat och pulvriserades för ästadkommande av fina pulver 0. De fina pulvren N och därefter de fina pulvren 0 matades till en granulator genom användning av 600 g renat sackaros, som erhållits genom siktning genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589-0,701 mm (28-24 mesh) i form av en kärna, under samtidig besprutning med en lösning av 30 g hydroxipropylcellulosa i 570 g etylalkohol. Granu- laten torkades därefter under 3 h vid 55°C. Dessa torkade granulat bringades därefter att passera genom en sikt med en fri maskvidd av 1,17 mm (14 mesh), följt av passage genom en sikt med en fri maskvidd av 0,589 mm (28 mesh).

De granulat som inte passerade genom sikten med den fria maskvidden av 0,589 mm (28 mesh) användes såsom icke-be- lagda granulat M. Formuleringen av dessa icke-belagda granulat M var följande: Komponent vikt% diklofenak-natrium 39,4 fumarsyra 9,9 majsstärkelse 19,7 renat sackaros 29,5 hydroxipropylcellulosa 1,5 totalt l00,0 100 15 20 25 30 35 509 029 20 (2) Framställning av làngtidsverkande granulat M-1 enligt föreliggande uppfinning 600 g icke-belagda granulat M placerades i en belägg- ningsapparat med en fluidiserad bädd. Granulaten sprutbe- lades med 1667 g av en beläggningsvätska med följande komposition enligt en konventionell metod för framställ- ning av lángtidsverkande granulat M-1. Mängden av belägg- ningen var ca 20%, baserat pá vikten av de icke-belagda granulaten.

Komponent vikt% metakrylsyrasampolymer L 6,5 glycerinfettsyraester 0,5 talk 0,2 etylalkohol 92,8 totalt 100,0 Åtskilliga modifieringar och variationer av före- liggande uppfinning är uppenbarligen möjliga enligt vad som nämnts ovan. Det bör med hjälp av de efterföljande kraven inses att uppfinningen kan utföras på annat sätt än vad som specifikt anges i beskrivningen.

Claims

509 029 21 PATENTKRAV

1. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat, k ä n n e t e c k n a t därav, att det inbegriper en diklofenak-natriumkomponent med långsam frisättning, vilket preparat framställs genom överdrag av en långsamt frisättande beläggning pá en farmaceutisk komposition, vilken inbegriper diklofenak-natrium och en organisk syra.

2. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att det inbe- griper 2-50 viktdelar organisk syra per 100 viktdelar diklofenak-natrium.

3. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 1, k a n n e t e c k n a t därav, att den làng- samt frisättande beläggningen inbegriper en intestinalt löslig polymer, vilken är löslig i vatten vid en surhets- grad av ett pH av ca 5,5-7.

4. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att den lång- samt frisättande beläggningen inbegriper en intestinalt löslig polymer, villken år löslig i vatten vid en surhets- grad av ett pH av ca 7.

5. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den lång- samt frisättande belaggningen inbegriper en vattenolöslig polymer.

6. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att den lång- samt frisëttande beläggningen inbegriper 1 viktdel etyl- cellulosa, 0,2-0,5 viktdelar polyvinylpyrrolidon och 0,01-1,5 viktdelar talk.

7. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen pà den farmaceutiska kompositionen är 1-80 vikt% av den farmaceutiska komposi- tionen. 509 029 22

8. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen på den farmaceutiska kompositionen är l-80 vikt% av den farmaceutiska komposi- tionen.

9. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 3, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen på den farmaceutiska kompositionen är 1-80 vikt% av den farmaceutiska komposi- tionen.

10. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen på den farmaceutiska kompositionen är 1-80 vikt% av den farma- ceutiska kompositionen.

11. ll. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen på den farmaceutiska kompositionen är l-80 vikt% av den farma- ceutiska kompositionen.

12. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att mängden av den långsamt frisättande beläggningen på den farmaceutiska kompositionen är 1-80 vikt% av den farma- ceutiska kompositionen.

13. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det dessutom inbegriper en diklofenak-natriumkomponent med snabb frisättning i en mängd av 10-50 vikt% diklofenak- natrium i förhållande till totalmängden diklofenak- natrium.

14. Långtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att diklofenak-natriumkomponenten med långsam frisättning och diklofenak-natriumkomponenten med snabb frisättning är blandade. l I O 0 I I » I n I! 0 O lo u 0 o O 0 00 0 509 029 23

15. Làngtidsverkande diklofenak-natriumpreparat enligt kravet 13, k ä n n e t e c k n a t därav, att diklofenak-natriumkomponenten med långsam frisättning och diklofenak-natriumkomponenten med snabb frisättning bildar separata skikt.