[go: up one dir, main page]

SE436027B - NEW ESTARS OF QUARTERLY AMMONIUM SALTS WITH ANTICOLINERG ANTI-SECRETARY EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE SALTS - Google Patents

NEW ESTARS OF QUARTERLY AMMONIUM SALTS WITH ANTICOLINERG ANTI-SECRETARY EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE SALTS

Info

Publication number
SE436027B
SE436027B SE7812911A SE7812911A SE436027B SE 436027 B SE436027 B SE 436027B SE 7812911 A SE7812911 A SE 7812911A SE 7812911 A SE7812911 A SE 7812911A SE 436027 B SE436027 B SE 436027B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
chloride
alkyl group
attached form
phenyl
Prior art date
Application number
SE7812911A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE7812911L (en
Inventor
N S Bodor
Original Assignee
Nyegaard & Co As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nyegaard & Co As filed Critical Nyegaard & Co As
Publication of SE7812911L publication Critical patent/SE7812911L/en
Publication of SE436027B publication Critical patent/SE436027B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/90—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with an oxygen atom in position 1 and a nitrogen atom in position 3, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

lO 15 20 78129114 2 Genom: ytterligare försök har det visat sig att betydande antikolinerg antisekretorisk verkan uppvisas, om det i totalmolekylen föreligger en brygga med endast en kolatom mellan -0- och den angränsande kväveatomen i amino- gruppen. Man har vidare funnit, att de erhållna föreningarna, tack vare närvaron av denna brygga med endast en kolatom, mycket lätt undergâr hydrolytisk och/eller enzymatisk "klyvning", som resulterar i icke-toxisk och icke-anti- kolinerg verkan hos de erhållna biprodukterna. Ytterligare försök har visat, att detta fenomen beror på att totalmolekylens "kvaternära" centrum förstörs på följande sam i lz 9 /RS 9 H20 R-c-c-o-ca-N-Ró Y ----)- 3- I 2 \ R l R - (n) - COOH + C320 R Genom föreliggande uppfinning har således en utvald grupp av föreningar utvecklats, som är ytterst aktiva vid perifera receptor-"sites", såsom magväggen, svettkörtlarna, etc. och likväl saknar central antikolinerg verkan, tack vare deras oförmåga att genomtränga blod-hjärnbarriären och på grund av deras klyvning, sedan de inträtt i den allmänna cirkulationen.. By: further experiments it has been shown that significant anticholinergic antisecretory effect is shown, if there is in the total molecule a bridge with only one carbon atom between -0- and the adjacent nitrogen atom in the amino group. It has been further found that the obtained compounds, due to the presence of this bridge with only one carbon atom, very easily undergo hydrolytic and / or enzymatic "cleavage", which results in non-toxic and non-anti-cholinergic action of the obtained by-products. . Further experiments have shown that this phenomenon is due to the "quaternary" center of the total molecule being destroyed on the following sam i lz 9 / RS 9 H20 Rcco-ca-N-Ró Y ----) - 3- I 2 \ R l R - (n) - COOH + C320 R Thus, the present invention has developed a selected group of compounds which are highly active at peripheral receptor "sites", such as the gastric wall, sweat glands, etc. and yet lack central anticholinergic activity, due to their inability to penetrate the blood-brain barrier and because of their cleavage, since they entered the general circulation ..

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan enkelt framställas med kända metoder, t.ex. de metoder som beskrivs i US-PS 3 998 815. En särskilt fördelaktig framställningsmetod för föreningarna ifråga går ut på att man för en förening med den allmänna formeln Rz ü 123 - Cl! - C - 0 - CHZ - Halogen (111) R4 där Rz, RB och Ru har den ovan angivna betydelsen, i kontakt med en tertiär amin eller en omättad amin med formeln -NR5R6R7- Reaktanterna används vanligtvis i ungefär ekvimolära proportioner, och reak- tionen utförs i närvaro av ett inert lösningsmedel (t.ex. eter, acetonitril, CHZCIZ eller liknande), vid en temperatur från rumstemperatur till lösningsmedlets 7812911-1 3 återflödestemperatur, i ungefär 2 till 24 timmar. Alternativt kan reaktionen utföras i frånvaro av ett lösningsmedel genom att man sammanblandar de båda reaktanterna och håller dem vid rumstemperatur eller mellan 20 och 70°C i 2 till 24 timmar. l vardera fallet kan det bildade kristallina saltet renas genom 5 kristallisation ur en eter/etanol-blandning eller liknande.The compounds of the present invention can be readily prepared by known methods, e.g. the methods described in U.S. Pat. No. 3,998,815. A particularly advantageous method of preparation for the compounds in question is that for a compound of the general formula Rz ü 123 - Cl! - C - O - CH2 - Halogen (111) R4 where Rz, RB and Ru have the meaning given above, in contact with a tertiary amine or an unsaturated amine of the formula -NR5R6R7- The reactants are usually used in approximately equimolar proportions, and reactants The reaction is carried out in the presence of an inert solvent (eg ether, acetonitrile, CH 2 Cl 2 or the like), at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, for about 2 to 24 hours. Alternatively, the reaction can be carried out in the absence of a solvent by mixing the two reactants together and keeping them at room temperature or between 20 and 70 ° C for 2 to 24 hours. In each case, the crystalline salt formed can be purified by crystallization from an ether / ethanol mixture or the like.

Utgângsmaterialen med formeln (III) kan framställas genom omsättning av fldehyden H2C=O med lämplig syrahalogenid med formeln *fz 3 - (šl - IC- Halogen Ru där RZ, 123 och R 4 har den ovan angivna betydelsen.The starting materials of formula (III) can be prepared by reacting the fl dehyde H2C = O with a suitable acid halide of the formula * fz 3 - (šl - IC- Halogen Ru where R 2, 123 and R 4 have the meaning given above.

R Ytterligare ett annat sätt att framställa utgângsmaterialen med formeln lO (Ill) går ut på att man för en förening med formeln *rf R -|C-C-O-M R 4 där M är en lämplig metalljon som t.ex. Na, K. eller TI, i kontakt med en förening med formeln Halogen - CHZ - Halogen där halogenatomerna kan vara lika eller olika. När halogenatomerna är lika, används ett stort överskott av dihalogenföreningen. 15 Ett alternativt förfarande för framställning av föreningarna med formeln (I) går ut på att man för en tertiär amin 'eller omättad amin med formeln -NR5R6R7 i kontakt med en acylhalogenid med formeln k) G10 ~ Halogen FU I ïlïfi-W varefter reaktionsblandningen förs i kontakt med en aldehyd med formeln H 2C=O Aminen och acylhalogeniden kombineras vanligtvis i ekvimolära mängder, 20 och blandningen hålls vid rumstemperatur i 2 till 24 timmar. Därefter tillsätts en 781-2911-1 10 15 20 4 ekvimolär mängd av aldehyden, och blandningen omrörs vid rumstemperatur eller vid förhöjd temperatur (upp :in 7s°c) 1 2 nu as rimmar.Yet another way of preparing the starting materials of formula 10 (III) is to substitute for a compound of formula * rf R - | C-C-O-M R 4 where M is a suitable metal ion such as e.g. Na, K. or TI, in contact with a compound of the formula Halogen - CH 2 - Halogen where the halogen atoms may be the same or different. When the halogen atoms are equal, a large excess of the dihalogen compound is used. An alternative process for the preparation of the compounds of formula (I) is to contact a tertiary amine or unsaturated amine of formula -NR 5 R 6 R 7 in contact with an acyl halide of formula k) G 10 - Halogen FU I ïlï fi- W after which the reaction mixture is passed in contact with an aldehyde of the formula H 2 C = O The amine and the acyl halide are usually combined in equimolar amounts, and the mixture is kept at room temperature for 2 to 24 hours. Then an equimolar amount of the aldehyde is added, and the mixture is stirred at room temperature or at elevated temperature (up to 7 ° C).

Ytterligare en annan metod för framställning av vissa utvalda föreningar enligtuppfinningen omfattar kvaternisering av en förening med formeln = f / R ._- c _ o _ caz - N\ (rv) 3... w-n-w 4 där R 2, R och RL! har den ovan angivna betydelsen och NC är resten av en 3 'Sekundär amin med formeln HNR6R7. Detta förfarande är av särskilt intresse som ett sätt att alkylera en sekundär amin, i vilket fall en alkylhalogenid får reagera med den sekundära amin som angivits ovan, i ett lämpligt lösningsmedel som t.ex. acetonitril eller nitrometan.Yet another method of preparing certain selected compounds of the invention comprises quaternizing a compound of the formula = f / R ._- c _ o _ caz - N \ (rv) 3 ... w-n-w 4 where R 2, R and RL! has the meaning given above and NC is the residue of a 3 'Secondary amine of the formula HNR6R7. This process is of particular interest as a method of alkylating a secondary amine, in which case an alkyl halide is allowed to react with the secondary amine indicated above, in a suitable solvent such as e.g. acetonitrile or nitromethane.

Utgângsmaterialen med formeln (IV) kan framställas genom omsättning av en förening med formeln 0 2" i Ra-(IÉ-C-O-M R 4 där M är en alkali- eller jordalkalimetall eller någon annan lämplig metall (t.ex.The starting materials of formula (IV) can be prepared by reacting a compound of formula 0 2 "in Ra- (IÉ-C-O-M R 4 where M is an alkali or alkaline earth metal or any other suitable metal (e.g.

Na, K, Tl) med en förening med formeln aalogen - cs - N< 6 (v) R fiäf N/ 6 är resten av en sekundär amin, \R7 i ett lämpligt lösningsmedel som t.ex. diklormetan eller tetrahydrofuran.Na, K, Tl) with a compound of the formula aalogen - cs - N <6 (v) R fi äf N / 6 is the residue of a secondary amine, \ R7 in a suitable solvent such as e.g. dichloromethane or tetrahydrofuran.

Föreningarna med formeln (V) kan framställas genom omsättning av två moler av den sekundära aminen med formaldehyd med formeln C=O H2 i under basiska betingelser, följt av att man för den erhållna föreningen med formeln 10 15 20 'F812-911~1 R 6 Rju-cfl - 7 7 i kontakt med en bensoylhalogenid i eter eller tetrahydrofuran, så att man får den önskade föreningen med formeln (V).The compounds of formula (V) can be prepared by reacting two moles of the secondary amine with formaldehyde of formula C = O H 2 in under basic conditions, followed by the addition of the resulting compound of formula 10 'F812-911 ~ 1 R Rju-c fl - 7 7 in contact with a benzoyl halide in ether or tetrahydrofuran to give the desired compound of formula (V).

När de föreningar enligt föreliggande uppfinning där Y är annat än halogen önskas, t.ex. i-sulfosalicylaterna eller de föreningar där Y är ~R2SO3, vari Rz är Cl-Czo-alkyl (Lex. metansulfonater), fenyl, substituerad fenyl, särskilt alkylsubstituerad fenyl (t.ex. p-toluensulfonater), eller naftyl, kan vilket som helst av de ovannämnda förfarandena för framställning av de föreningar med formeln (I) där Y är halogen följas av en jonbytarmetod.When those compounds of the present invention where Y is other than halogen are desired, e.g. the i-sulfosalicylates or the compounds where Y is -R 2 SO 3, wherein R 2 is C 1 -C 20 alkyl (Lex. methanesulfonates), phenyl, substituted phenyl, especially alkyl-substituted phenyl (eg p-toluenesulfonates), or naphthyl, which may be any of the above procedures for the preparation of the compounds of formula (I) wherein Y is halogen is followed by an ion exchange method.

Utbyte av motionen i det kvaternära saltet kan åstadkommas genom användning av ett jonbytarharts. Detta förfarande innefattar omvandling av det kvaternära saltet till dess hydroxidform och efterföljande neutralisation med användning av konjugatsyran till den önskade basen. Man har emellertid funnit att ett annorlunda och vanligtvis bekvämare förfarande ibland kan användas för utbytet av motionerna i de kvaternära salterna. Det allmänna schemat för utbytet återges nedan: R 2 R _ l +, s cn3on R -C-C-O-CH -N-R + HY 'mä 3 2 \ 6 2 I l R, R4O Yl- TZ R + / 5 o na-c-c-o-cnz-N-Ró + cnayl + H2 1 I i? R4° YZ" där Yl är I, Br eller Cl och YZ är Br, Cl, -CH3SO3, -C6H5SO3, -CHBCGHQSOB eller någon annan lämplig syrajon. Således reagerar en metanolisk lösning av en Hyz-syra med den kvaternära ammoniumhalogeniden så att metylhalogeniden Qgh mgtgvarandg kvaternäfa Y Z-Salt blldaS. Denna m8t0d bESkflVS i "Å Convenient Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts", JJ. Kaminski, K.W. Knudsen och N.S. Bodor, Tetrahedron, volym 31+, sid. 28-57 (1978). Även om samtliga föreningar som omfattas av formeln (l) uppfyller 10 15 20 25 30 35 1a12911~1 6 syftet med uppfinningen, är vissa föreningar föredragna, och av dessa kan speciellt nämnas: 1. N- [d,l-(Z-cyklopentyl-Z-fenyl)acetoximetyl ]-N,N,N-trietylammonium- klorid. 2. 4- (d,l-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl )-ll-metylmorfoliniumklorid. 3. l- f dA-(Z-cyklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl ]-1-metylpyrrolidiniumklorid. 4. 1- [ d,l-(2-cyklopentyl-Z-fenyfiacetoximetyl ] -B-metylimidazoliumklorid. 5. l- [d,l-(Z-cvklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl )-l ,2-dimetylpyrrolidinium- klorld. 6. 1-(dJ-(Z-cyklopentyl-Z-fenyl)acetoximetyl ]-3~acetoxikinul kloríd. 7. N- fd,l-(2-cyklohexyl-2-fenyl)acetoximetyl ]-N,N,N-trietylammonium- klorid. 8. N- [d,l-2-fenylbutyryloximetyl ]-N,N,N-trimetylammoniumklorid. 9. l- ldJ-Z-fenylbutyrš/loximetyl j-B-metylimidazoliumklorid. 10. 1- [tricyklo(3.3. 1.1 Jfiekan-l-karboxylmetyl I-l-metylpyrrolidinium- klorid. 11. 1-(tricyklo(3.3. 1.1 3'7)dekan-1-karboxylmetyl ]-3-metylimldazolinium- klorld. 12. l- (tricyklo(3.3. 1. l 3'7)dekan-1-karboxylmetyl ]- lJ-dimetylpyrrolidinium- " klorid.Exchanging the exercise in the quaternary salt can be accomplished by using an ion exchange resin. This process involves the conversion of the quaternary salt to its hydroxide form and subsequent neutralization using the conjugate acid to the desired base. However, it has been found that a different and usually more convenient procedure can sometimes be used for the exchange of the motions in the quaternary salts. The general scheme for the exchange is given below: R 2 R _ 1 +, s cn3on R -CCO-CH -NR + HY 'mä 3 2 \ 6 2 I l R, R 4O Yl- TZ R + / 5 o na-cco- cnz-N-Ró + cnayl + H2 1 I i? R 4 ° Y 2 "wherein Y 1 is I, Br or Cl and Y 2 is Br, Cl, -CH 3 SO 3, -C 6 H 5 SO 3, -CHBCGHQSOB or any other suitable acid ion. Thus, a methanolic solution of a Hyz acid reacts with the quaternary ammonium halide so that the methyl halide Qgh mgtgvarandg kvaternäfa Y Z-Salt blldaS. Denna m8t0d bESkflVS i "Å Convenient Method for an Ion Exchange in Quaternary Salts", JJ. Kaminski, KW Knudsen och NS Bodor, Tetrahedron, volym 31+, sid. 28-57 (1978) Although all the compounds encompassed by formula (1) fulfill the object of the invention, certain compounds are preferred, and of these may be mentioned in particular: 1. N- [d, l- (Z -cyclopentyl-Z-phenyl) acetoxymethyl] -N, N, N-triethylammonium chloride 2. 4- (d, 1- (2-cyclopentyl-2-phenyl) acetoxymethyl) -1'-methylmorpholinium chloride. dA- (Z-cyclopentyl-Z-phenysacetoxymethyl] -1-methylpyrrolidinium chloride. 4. 1- [d, 1- (2-cyclopentyl-Z-phenylacetoxymethyl] -B-methylimidazolium chloride. 5. 1- [d, 1- (Z -cyclopentyl-Z-phenysacetoxymethyl) -1,2-d imethylpyrrolidinium chloride. 6. 1- (dJ- (Z-cyclopentyl-Z-phenyl) acetoxymethyl] -3-acetoxyquinul chloride. 7. N- [1- (2-cyclohexyl-2-phenyl) acetoxymethyl] -N, N, N- triethylammonium chloride 8. N- [d, 1,2-phenylbutyryloxymethyl] -N, N, N-trimethylammonium chloride 9. 1- 1dJ-Z-phenylbutyric / loximethyl β-methylimidazolium chloride 10. 1- [tricyclo (3.3). 1.1 fifiecan-1-carboxylmethyl II-methylpyrrolidinium chloride 11. 1- (tricyclo (3.3. 1.1. 3'7) decane-1-carboxylmethyl] -3-methylimidazolinium chloride. 12. 1- (tricyclo (3.3.1). 1,3 ') decane-1-carboxylmethyl] -1H-dimethylpyrrolidinium chloride.

Samtliga föreningar med formeln (I) kan som nämnts framställas genom att man följer de förfaranden som anges i lJS-patentet 3998 815 och US- patentansökan 724 9114, inlämnad den 20 september 1976.All the compounds of formula (I) can be prepared as mentioned by following the procedures set forth in IJS Patent 3998,815 and U.S. Patent Application 724,9114, filed September 20, 1976.

En bättre förståelse av uppfinningen erhålls genom de efterföljande exemplen, som enbart är belysande och inte begränsande för uppfinningen.A better understanding of the invention is obtained by the following examples, which are merely illustrative and not limiting of the invention.

Såvida inte annat anges är alla temperaturer angivna i Celsius-grader. Exempel l, punkt 1-7 illustrerar framställning av utgångsmaterial, och exempel 9-14- är exempel på förfaranden som används för att framställa föreningar enligt uppfinningen men som inte själva ger sådana föreningar. Alla de övriga exemplen avser föreningar enligt uppfinningen.Unless otherwise stated, all temperatures are in degrees Celsius. Example 1, paragraphs 1-7 illustrate the preparation of starting materials, and Examples 9-14- are examples of processes used to prepare compounds of the invention but which do not themselves yield such compounds. All the other examples relate to compounds according to the invention.

Exempel 1 Framställning av "mjuka alkyleringsmedel".Example 1 Preparation of "soft alkylating agents".

Följande mjuka alkyleringsmedel framställdes av motsvarande acyl- halogenider och paraformaldehyd genom upphettning av en ekvimolär blandning av de båda komponenterna till 90-1000 i närvaro av en katalytisk mängd ZnClz- Råprodukterna renades och karakteriserades på följande sätt: 20 25 30 35 7812911-1 7 1. Klormetyl-d,1-(2-cyklopentyl-Z-fenyßacetat: Råprodukten kromatograferades pâ"F1or1sil“ (100-200 mesh) (kloroform), IR (ren) 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1190, 1110, 1025, 760 och 700 Cm-l; PMR (CDC13) 5 7,3 (s, 51-1) 5,7-5,2 (m, 2H), 3,3 (d, IH) och 3,0-0,8 (bm, 9H) ppm. 2. Klormety1-d,1-Q-cyklohexyl-Z-fenyflacetat: Râprodukten kromatograferades på “Florisi1" (100-200 mesh) (kloroform) och torkades i vakuum till en vit fast substans med smp 53-540; IR (KBr) 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 1250, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 een 690 enfl; PMR (cDc13) 6 7,3 (s, 511), 5,7-5,5 (m, 2H), 3,3 (d, 11-1) nen 2,4-0,5 (bm, 11H) ppm. êflâh Bgräknat för CljHlgClOz: C, 67,54; H, 7,18. Funnet: C, 67,40; H, 7,22. 3. ßlgmetvlfenvlacetat: Râprodukten kromatograferades på “F1orisi1" (100-200 mesh) (kloroform) 1111 en färguss vätska: 1 3040, 1760, 1500, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 och 720 cm-l; PMR (Cgçlz) 8 7,3 (s, 51-1), 5,6 (s, 21-1) och 3,6 (s, 21-1) ppm. 4. Klormetvl-dJ-Z-fenvlbutvrat: Råprodukten kromatograferades på “Florisi1" (100-200 mesh) (kloroform) :in en fäfgws vätska; kp 103-1o5°/1,s mm;1R(ren) 2970, 1750, 1490, 1450, 1440, 1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 och 700 Cmfl; PMR (coc13) å 7,2 (e, 511), 5,5 (e, 21-1), 3,4 (t, 11-1), 2,5-1,4 (m, zH) een 0,9 (t, 91-1) ppm. 5. Klormetvl-ql-Z-metvlbutvrat: Råprodukten destillerades till en färglös vätska; kp 34-370/1 mm; IR (ren) 2950, 2930, 2:70, 1750, 1450, 1110, 1070, 1050 een 710 em' ,1=1v1R (ren) 5 5,7 (S, 2H), 2,7-2,1 (m, IH), 2,0-1,3 (m, 2H), 1,2 (d, BH) 0Ch 0,9 (t, 3H) ppm. 6. Klormetyl-dJ-Z-fenylpropionat: Râprodukten kromatograíerades på "Florisil" (100-200 mesh) (kloroíorm) till en färglös vätska; kp 101-1050/ 1,9 mm; IR (ren) 3050, 3020, 2970, 2930, 1750, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 och 700 cmà; PMR (CDCIB) Ä 7,2 (S, 51-1), 5,6 (s, 2H), 3,8 (k, 1H) och 1,5 (d, 31-1) ppm. 7. Klormetyl-tricyklo (3.3.1.13'7 kiekan-l-karboxylat: Råprodukten kromatograferades på "Floriil" (100-200 mesh) (kloroform) till en färglös vätska; IR (ren) 2910, 2860, 1750, 1450, 1215, 1185, 1065, 750 och 710 mfl; PMR (CDC13) Ä 5,7 (s, 21-1) och 2,2-1,6 (m, 15H)P1>m. ån_a1__ Beräknat för C l 51-1 1 gCINZO 2: C, 61,12; H, 6,50; N, 9,50. Funnet: C, 60,94; H, 6,76; N, 9,37. 7812911 '-1 10 15 20 25 30 35 8 8. 4-(2-Fenyl)acetoximetyi-ll-metylmorfoliniumklorid: En blandning av l-metylmorfolin (1,8 cmj, 0,016 mol) och klormetyl~ fenylacetat (3,0 g, 0,016 mol) i vattenfri kloroform (25 cma) upphettades vid 800 över natten. En vit fällning utvanns och omkristalliserades ur etanol/eter, vilket gav fenylacetoximetyl-l-metylmorfoliniumklorid med smp. 184-1850 (0,9 g, 0,003 mol, 2096); IR (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, m och m» mfl, PMR (D20) ö 1,1» (s, ßfl), 5,4 (s, 2H>, 4,248 (m, 71-1), 3,5-3,3 (m, 41-1) och 3,2 (s, 21-1) ppm. 9. d,l-3-(l-Metylpyrrolidinium)ftalidbromid: En blandning av l-metylpyrrolidin (0,73 cm3, 0,007 mol) och 3-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) upphettades vid 900 i 30 minuter. Efter kylning till rumstemperatur revs den erhållna fasta substansen med torr eter, filtrerades och omkristalliserades ur etanol/eter. Produkten torades i vakuum till en vit fast substans med smp. 162-1650 (1,6 g, 0,005 mol, 7696); IR (KBr) 1790 cm- PMR (D20) 5 8,1 (m, 41-1), 6,9 (s, lH), 4,3-3,7 (m, 41-1), 2,9 (s, 31-1) och 2,6-2,2 (m, 4H) ppm- i-i ßrNo = c, 52,37; i-i, 5,41; N, mo. runner: ing, Beräknat för C13 16 2 C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.The following soft alkylating agents were prepared from the corresponding acyl halides and paraformaldehyde by heating an equimolar mixture of the two components to 90-1000 in the presence of a catalytic amount of ZnCl 2. The crude products were purified and characterized as follows: 7812911-1 7 1 Chloromethyl-d, 1- (2-cyclopentyl-Z-phenyl acetate: The crude product was chromatographed on "FlorSil" (100-200 mesh) (chloroform), IR (neat) 2920, 2840, 1750, 1450, 1315, 1190, 1110, 1025, 760 and 700 cm -1; PMR (CDCl 3) δ 7.3 (s, 51-1) 5.7-5.2 (m, 2H), 3.3 (d, 1H) and 3.0 0.8 (bm, 9H) ppm 2. Chloromethyl-d, 1-Q-cyclohexyl-Z-phenyl acetate: The crude product was chromatographed on Florisi1 (100-200 mesh) (chloroform) and dried in vacuo to a white solid. m.p. 53-540; IR (KBr) 2910, 2840, 1740, 1490, 1435, 1350, 1280, 1250, 1215, 1130, 1100, 1020, 1000, 770, 730, 710 and 690 enfl; PMR (cDc13) 6 7.3 (s, 511), 5.7-5.5 (m, 2H), 3.3 (d, 11-1) nen 2.4-0.5 (bm, 11H) ppm. Ê fl âh B Calculated for Cl 2 H 18 ClO 2: C, 67.54 ; H, 7.18. Found: C, 67.40; H, 7.22. 3. β-methylphenyl acetate: The crude product was chromatographed on a fluorine (100-200 mesh) (chloroform) 1111 a colored liquid: 1 3040, 1760, 1500, 1455, 1440, 1350, 1260, 1235, 1125, 1030 and 720 cm-1; PMR (Cglz) δ 7.3 (s, 51-1), 5.6 (s, 21-1) and 3.6 (s, 21-1) ppm 4. Chloromethyl-dJ-Z-phenylbutyrate: The crude product chromatographed on "Florisi1" (100-200 mesh) (chloroform): in a liquid; bp 103-1o5 ° / 1, s mm; 1R (pure) 2970, 1750, 1490, 1450, 1440, 1260, 1210, 1195, 1140, 1110, 1075, 1040, 1020, 740, 720 and 700 cm -1; PMR (coc13) δ 7.2 (e, 511), 5.5 (e, 21-1), 3.4 (t, 11-1), 2.5-1.4 (m, zH) a 0 .9 (t, 91-1) ppm. Chloromethyl-ql-Z-methylbutyrate: The crude product was distilled into a colorless liquid; bp 34-370 / 1 mm; IR (neat) 2950, 2930, 2:70, 1750, 1450, 1110, 1070, 1050 and 710 cm -1, 1 = 1v1R (neat) δ 5.7 (S, 2H), 2.7-2.1 ( m, 1H), 2.0-1.3 (m, 2H), 1.2 (d, BH) 0Ch 0.9 (t, 3H) ppm. Chloromethyl dJ-Z-phenylpropionate: The crude product was chromatographed on "Florisil" (100-200 mesh) (chloroorm) to a colorless liquid; bp 101-1050 / 1.9 mm; IR (neat) 3050, 3020, 2970, 2930, 1750, 1490, 1450, 1140, 1100, 1080, 720 and 700 cm -1; PMR (CDCl 3) δ 7.2 (S, 51-1), 5.6 (s, 2H), 3.8 (k, 1H) and 1.5 (d, 31-1) ppm. 7. Chloromethyl tricyclo (3.3.1.13 .7 kiekan-1-carboxylate: The crude product was chromatographed on "Floriil" (100-200 mesh) (chloroform) to a colorless liquid; IR (neat) 2910, 2860, 1750, 1450, 1215 , 1185, 1065, 750 and 710 etc.; PMR (CDCl 3) δ 5.7 (s, 21-1) and 2.2-1.6 (m, 15H) P1> m. Ån_a1__ Calculated for C 1 gCINZO 2: C, 61.12; H, 6.50; N, 9.50 Found: C, 60.94; H, 6.76; N, 9.37. 7812911 '-1 10 15 20 25 8. (4- (2-Phenyl) acetoxymethyl-11-methylmorpholinium chloride: A mixture of 1-methylmorpholine (1.8 cm 3, 0.016 mol) and chloromethyl-phenyl acetate (3.0 g, 0.016 mol) in anhydrous chloroform ( Cma) was heated at 800. A white precipitate was recovered and recrystallized from ethanol / ether to give phenylacetoxymethyl-1-methylmorpholinium chloride, mp 184-1850 (0.9 g, 0.003 mol, 2096); IR (KBr) 1735 , 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, m and m »mfl, PMR (D20) δ 1.1» (s, ß fl), 5.4 (s, 2H>, 4.248 (m, 71-1), 3.5-3.3 (m, 41-1) and 3.2 (s, 21-1) ppm. 9. d, 1-3 (1- Methylpyrrole dinium) phthalide bromide: A mixture of 1-methylpyrrolidine (0.73 cm 3, 0.007 mol) and 3-bromophthalide (1.5 g, 0.007 mol) was heated at 900 for 30 minutes. After cooling to room temperature, the resulting solid was triturated with dry ether, filtered and recrystallized from ethanol / ether. The product was dried in vacuo to a white solid, m.p. 162-1650 (1.6 g, 0.005 mol, 7696); IR (KBr) 1790 cm -1 PMR (D 2 O) δ 8.1 (m, 41-1), 6.9 (s, 1H), 4.3-3.7 (m, 41-1), 2.9 (s, 31-1) and 2.6-2.2 (m, 4H) ppm-ii ßrNo = c, 52.37; i-i, 5.41; N, mo. runner: ing, Calculated for C13 16 C, 52.38; H, 5.40; N, 4.93.

ExemEel 2 N-dJ-(Z-Cyklojentyl-Z-fenyßacetoximetyl-N,N,N,-trietylammoniumklorid: Vattenfri kloroform framställdes genom destillation från iosforpentoxid före användningen. Trietylamin (2,5 cm , 0,018 mol) sattes till en omrörd lösning av klormetyl-d,l-Z-cyklopentyl-Z-fenylacetat (4,8 g, 0,019 mol) i vattenfri kloroform (5 cm ). Reaktionskärlet tillslöts, placerades i ett oljebad och hölls vid 2750 över natten. Efter kylning till rumstemperatur tillsattes vattenfri eter, och reaktionsblandningen revs med eter tills 'kristallisation började. Den fasta substansen isolerades genom filtrering under kvävgasatmosfär och tvättades noggrant med vattenfri eter. Produkten torkades i vakuum vid 500 över kalciumsulfat till en vit, hygroskopisk fast substans med smp. 147-1480 (5,3 g, 0,015 moi, 83%), IR (Kßr) 1740 crffl; PMR (coci3iå 7,3 (s, SH), 5,6 (s, 2H> och 3,6-0,8 (m, 25H) ppm.Example 2 N-dJ- (Z-Cyclojentyl-Z-phenysacetoxymethyl-N, N, N, -triethylammonium chloride: Anhydrous chloroform was prepared by distillation from isophor pentoxide before use. Triethylamine (2.5 cm, 0.018 mol) was added to a stirred solution of chloromethyl-d, 1Z-cyclopentyl-Z-phenylacetate (4.8 g, 0.019 mol) in anhydrous chloroform (5 cm) The reaction vessel was closed, placed in an oil bath and kept at 2750 overnight.After cooling to room temperature anhydrous ether was added, and the reaction mixture was triturated with ether until crystallization began. The solid was isolated by filtration under a nitrogen atmosphere and washed thoroughly with anhydrous ether. The product was dried in vacuo at 500 DEG C. calcium sulfate to a white hygroscopic solid, mp 147-1480 (5.3). g, 0.015 moi, 83%), IR (Kßr) 1740 cm -1, PMR (coc13 7.3 (s, SH), 5.6 (s, 2H> and 3.6-0.8 (m, 25H) ppm .

EE, Beräknat för CZOHBZCINOZ: C, 67,87; H, 9,11; N, 3,96. Funnet: C, 67,63; H, 9,24; N, 3,95.EE, Calculated for C 20 H 22 ClNO 2: C, 67.87; H, 9.11; N, 3.96. Found: C, 67.63; H, 9.24; N, 3.95.

. Med användning av det förfarande som beskrivits för framställningen av Exempel 2 syntetiserades följande alkylkarboximetylammoniumsalter: ExemEel 3 4-'d,l-(2-cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl-4-metylmorfoliniumklorid: smp. lea-isf, PMR (cnciaia 1,4 (s, SH), 5,8 (bs, 2H> och ß,(+-0,ß (m, 2111) ppm. 20 25 7812911-1 9 ExemEel 4 N-dJ-(Z-cyklohexyl-Z-íenyßacetoximetyl-N,N,N-trietylammoniumklorid: Smp. 128-1290; IR (KBr) 1740 cm'1; PMR (CDC13) 5 7,3 (s, 5H), 5,6 (s, 211), 3,e-3,o (m, 711) och 2,7-0,7 (m, 2011) ppm. §_@_1_. Beräknat för CZIHBQCINOZ: C, 68,55; H, 9,31; N, 3,81. Funnet: C, 68,31; H, 9,54; N, 3,71.. Using the procedure described for the preparation of Example 2, the following alkyl carboxymethylammonium salts were synthesized: Example 3 4 '', 1,1- (2-cyclopentyl-2-phenyl) acetoxymethyl-4-methylmorpholinium chloride: m.p. lea-isf, PMR (cnciaia 1.4 (s, SH), 5.8 (bs, 2H> and ß, (+ - 0, ß (m, 2111) ppm. Example 25 N12) dJ- (Z-cyclohexyl-Z-phenylacetoxymethyl-N, N, N-triethylammonium chloride: mp 128-1290; IR (KBr) 1740 cm -1; PMR (CDCl 3) δ 7.3 (s, 5H), 5, 6 (s, 211), 3, e-3, o (m, 711) and 2.7-0.7 (m, 2011) ppm. § _ @ _ 1_. Calculated for CZIHBQCINOZ: C, 68.55; H 9.31; N, 3.81. Found: C, 68.31; H, 9.54; N, 3.71.

Exemæl 5 1'(d»1~(2~Cy|<10P§lf11y1-Z-fenyfiacetoximetyl]-1-metylpyrrolidiniumklorid! smp. 144-145°; IR (Kßr) 1740 sm'1; PMR (cDc13) ö 7,3 (s, 511), 5,7 (s, 21-1) och 4,o-o,7 (m, 2111) ppm. finë Beräknat för C19H28C1NO2: C, 67,54; H, 8,35; N, 4,14. Funnet: C, 67,76; H, 8,60; N, 4,02.Example 5 1 '(d »1 ~ (2-Cy | <10P§lf11y1-Z-phenyl-acetoxymethyl] -1-methylpyrrolidinium chloride, mp 144-145 °; IR (Kßr) 1740 cm -1; PMR (cDc13) δ 7 .3 (s, 511), 5.7 (s, 21-1) and 4.0, 7.7 (m, 2111) ppm Calculated for C 19 H 28 ClNO 2: C, 67.54; H, 8.35; N, Found: C, 67.76; H, 8.60; N, 4.02.

ExemEl 6 Tricyklo[3.3.l.13'7]dekan-l-karboximetyl-1-metylpyrrolindiumklorid: smp. 1s1-1s2°; 1R(1<ßr) 1730 cm'1; PMR (cDc13) s 5,7 (s, 211), 4,1-3,7 (m, 4H), 3,5 (s, BH), 2,6-2,2 (m, 4H) och 2,2-1,6 (m, 15H) ppm.Example 6 Tricyclo [3.3.1.1.13'7] decane-1-carboxymethyl-1-methylpyrrolindium chloride: m.p. 1s1-1s2 °; 1R (1 <ßr) 1730 cm -1; PMR (cDc13) s 5.7 (s, 211), 4.1-3.7 (m, 4H), 3.5 (s, BH), 2.6-2.2 (m, 4H) and 2 , 2 - 1.6 (m, 15H) ppm.

Arg, Beräknat för Cl7H28ClNO2: C, 65,06; H, 8,99; N 4,46. Funnet: C, 64,95; H, 9,06; N, 4,27.Arg, Calculated for C 17 H 28 ClNO 2: C, 65.06; H, 8.99; N 4.46. Found: C, 64.95; H, 9.06; N, 4.27.

Exemggl 7 l-(Tricyklo[3.3. l . 1 3'7]dekan-1-karboxylmetyD-B-metylimidazoliumklorid: Smp. l58-l64°; IR (KBr) 1730 cm'1; PMR (CDCIB) 6 10,6 (m, IH), 8,0 (m, 111), 7,6 (m, 111), 6,3 (s, 211), 4,2 (s, 311) och 2,2-1,s (m, 1511) ppm. fin_zal_. Beräknat för C16H23ClN2O2: C, 61,83; H, 7,46; N, 9,01. Funnet: C, 62,09; H, 7,76; N, 8,80.Example 7 1- (Tricyclo [3.3.1] 1,3'7] decane-1-carboxylmethyl-β-methylimidazolium chloride: mp 155-164 °; IR (KBr) 1730 cm -1; PMR (CDCIB) δ 10.6 (m, 1H), 8.0 (m, 111), 7.6 (m, 111), 6.3 (s, 211), 4.2 (s, 311) and 2.2-1, s ( m, 1511) ppm fi n_zal_ Calculated for C 16 H 23 ClN 2 O 2: C, 61.83; H, 7.46; N, 9.01 Found: C, 62.09; H, 7.76; N, 8.80.

Exemæl 8 1-(d,l-2-Fenylbutyryloximetyl)-3-metylimidazoliumklorid: smp. s4-94°; 1R(1<ßr) 174o sm'1; PMR (cDc13) 6 10,5 (m, 11-1), 2,0 (m, 111), 7,5 (m, 111), 7,2 (s, 51-1), 6,3 (s, 211), 4,1 (s, 31-1), 3,5 (t, 11-1), 2,0 (m, 211) och 0,9 (t, BH) ppm- Exemæl 9 4-(Z-Fenyßacetoximetyl-4-metylmoríoliniumklorid: En blandning av 4-metylmårfolin (1,8 cmz, 0,016 mol) och klormetylfenyl- acetat (3,0 g, 0,016 mol) i vattenfri kloroform (25 cm3) upphettades till 80° över natten. En vit fällning utvanns och omkristalliserades ur etanol/eter, varvid man fick 4-(2-1enyDacetoximetyI-4-metylmorfoliniumklorid med smp. 131,1- 1g5° (0,9 g, 0,003 mol, 2096); IR (KBr) 1735, 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 och 710 cm'1; PMR (D20) 5 7,4 (s, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2-3,8 (m, 7H), 3,5-3,3 (m, 4H) och 3,2 (s, 2H) ppm. 10 15 20. 25 30 35 40 '0812911-1 10 Exemæl 10 dJ-B-(l-Metylpyrrolidiníumfltalidbromid: En blandning av 1-metylpyrrolidin (0,7B cm3, 0,007 mol) och B-bromftalid (1,5 g, 0,007 mol) upphettades till 90° i 30 minuter. Efter kylning till rumstempera- tur revs den erhållna fasta substansen med torr eter, filtrerades och omkristallise- rades ur etanol/eter. Produkten torkades i vakuum till en vit fast substans med smp. 1e2-165° (1,6 g, 0,005 mol, 7696); 1R(Kßr) 1790 em'1; PMR (Dzo) 6 8,1 (m, 41-1), 6,9 (s, IH), 4,B-3,7 (m, 4H), 2,9 (s, BH) och 2,6-2,2 (m, 4H) ppm. ênal: Beräknat för C UH! 6BrNO2: C, 52,37; H, 5,41; N, 4,70. Funnet: C, 52,38; H, 5,40; N, 4,93.Example 8 1- (d, 1,2-Phenylbutyryloxymethyl) -3-methylimidazolium chloride: m.p. s4-94 °; 1R (1 <ßr) 174o sm'1; PMR (cDc13) δ 10.5 (m, 11-1), 2.0 (m, 111), 7.5 (m, 111), 7.2 (s, 51-1), 6.3 (s , 211), 4.1 (s, 31-1), 3.5 (t, 11-1), 2.0 (m, 211) and 0.9 (t, BH) ppm. Z-Phenysacetoxymethyl-4-methylmoriolinium chloride: A mixture of 4-methylmorpholine (1.8 cm 2, 0.016 mol) and chloromethylphenyl acetate (3.0 g, 0.016 mol) in anhydrous chloroform (25 cm 3) was heated to 80 ° overnight. A white precipitate was recovered and recrystallized from ethanol / ether to give 4- (2-1-phenylacetoxymethyl-4-methylmorpholinium chloride, mp 131.1-1.5 ° (0.9 g, 0.003 mol, 2096); IR (KBr) 1735 1430, 1340, 1320, 1210, 1135, 1095, 1070, 1050, 990, 920, 860, 740 and 710 cm -1; PMR (D 2 O) δ 7.4 (s, 5H), 5.4 (s, 2H), 4.2-3.8 (m, 7H), 3.5-3.3 (m, 4H) and 3.2 (s, 2H) ppm, 10 15 20. 25 30 35 40 '0812911- Example 10 dJ-B- (1-Methylpyrrolidinium flthalidomide bromide: A mixture of 1-methylpyrrolidine (0.7B cm 3, 0.007 mol) and B-bromophthalide (1.5 g, 0.007 mol) was heated to 90 ° for 30 minutes. cooling to room temperature, the resulting was demolished solid with dry ether, filtered and recrystallized from ethanol / ether. The product was dried in vacuo to a white solid, m.p. 1e2-165 ° (1.6 g, 0.005 mol, 7696); 1R (Kßr) 1790 em'1; PMR (D 2 O) δ 8.1 (m, 41-1), 6.9 (s, 1H), 4, B-3.7 (m, 4H), 2.9 (s, BH) and 2.6 -2.2 (m, 4H) ppm. ênal: Calculated for C UH! 6BrNO 2: C, 52.37; H, 5.41; N, 4.70. Found: C, 52.38; H, 5.40; N, 4.93.

Exempel ll -1-(d,l-2-Metylbutyryloximetyl)-1-metylpyrrolidiniumklorid: En blandning av klormetyl-d,l-2-metylbutanoat (3,02g, 0,002 mol) och 1- metylpyrrolidin upphettades till 900 i tvâ timmar. Efter kylning till rumstempera- tur tvättades den erhållna oljan med eter. Etern dekanterades och produkten revs med eter för att framkalla kristallisation. l-(dJ-Z-MetylbutanoyloximetyD-l-metyl- pyrrolidíniumklorid isolerades som en hygroskopisk, vit fast substans med smp. 76- 78° (2,5 g, 0,01 mol, 5396); IR (KBr) 1750 cm'l; PMR (CDCIB) 6 5,8 (s, 2H), 4,2-B,8 (m, un), 3,5 (s, an), 2,s-2,1 (m, sn), 2,o-1,u (m, in), 1,2 (d, an) och 1,0 (f, an) ppm. ïh Beräknat för C 1 IHZZCINOZ: C, 56,04; H, 9,41; N, 5,94. Funnet: C, 56,18; H, 9,53; N, 5,86. _ Exemæl 12 1-(d,l-2-Metylbutyryloximetyß-l,B-dimetylpyrrolidiniumklorid: Föreningen framställdes med samma förfarande som l-(dJ-Z-metylbutyryl- oximetyD-l-metylpyrrolidiniumklorid och isolerades som en blandning av diastereo~ merer (ungefär 40:60), smp. 76-78°; IR (KBr) 1750 cm'l; PMR (CDCl3) a) ö 5,8 (s, 2H), 4,8-3,9 (m, BH), 3,1 (s, BH), 2,8-2,0 (m, SH), 1,5 (d, BH), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, an) ppm; b) s 5,5 (s, zn), 4,s-3,9 (m, än), 3,5 (s, an), 2,s-2,o (m,5n), 1,6 (d, sn), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, BH) ppm.Example 11 -1- (d, 1,2-Methylbutyryloxymethyl) -1-methylpyrrolidinium chloride: A mixture of chloromethyl-d, 1-2-methylbutanoate (3.02g, 0.002 mol) and 1-methylpyrrolidine was heated to 900 for two hours. After cooling to room temperature, the resulting oil was washed with ether. The ether was decanted and the product was triturated with ether to induce crystallization. 1- (dJ-Z-Methylbutanoyloxymethyl-1-methylpyrrolidinium chloride was isolated as a hygroscopic white solid, mp 76-78 ° (2.5 g, 0.01 mol, 5396); IR (KBr) 1750 cm -1 1; PMR (CDCl 3) δ 5.8 (s, 2H), 4.2-B, 8 (m, un), 3.5 (s, an), 2, s-2.1 (m, sn) Calculated for C 11 H 24 ZINO 2: C, 56.04; H, 9, .2 (0, 1, u (m, in), 1.2 (d, an) and 1.0 (f, an) ppm. 41; N, 5.94. Found: C, 56.18; H, 9.53; N, 5.86. Example 12 1- (d, 1,2-Methylbutyryloxymethyl-1,1-dimethylpyrrolidinium chloride: The compound was prepared by the same procedure as 1- (dJ-Z-methylbutyryloxymethyl-1-methylpyrrolidinium chloride and isolated as a mixture of diastereomers (about 40:60), mp 76-78 °; IR (KBr) 1750 cm -1; PMR (CDCl 3) α) δ 5.8 (s, 2H), 4.8-3.9 (m, BH), 3.1 (s, BH), 2.8-2.0 (m, SH) , 1.5 (d, BH), 1.2 (d, BH) and 0.9 (t, an) ppm; b) s 5.5 (s, zn), 4, s-3.9 (m , than), 3.5 (s, an), 2, s-2, o (m, 5n), 1.6 (d, sn), 1.2 (d, BH) and 0.9 (t, BH) ppm.

Aiah Beräknat för CHHZZCINOZ: C,57,70; H, 9,69; N, 5,61. Funnet: C, 57,56; H, 9,87; N, 5,79.Aiah Calculated for CH 2 Z 2 CINO 2: C, 57.70; H, 9.69; N, 5.61. Found: C, 57.56; H, 9.87; N, 5.79.

Exemæl 13 1-(d,l-2-MetylbutyryloximetyDkinuklidiniumklorid: Klormetyl-d,l-Z-metylbutanoat (1,5 g, 0,01 mol) och kinuklidin (1,1 g, 0,01 mol) hopblandades och omrördes vid rumstemperatur 24 timmar. Den erhållna oljan revs med eter till en vit, hygroskopisk-fast substans med smp. '1-34-1370 (2,0 g, 0,008 mol, 77%), PMBR (CDCl3) 6 5,6 (s, 2H), 3,0 (bt, 6H), 3,3 (bt, IH), 2,8-1,8 (m, 71-1), l,8-I,3 (m, 2H), 1,2 (d, BH) och 0,9 (t, BH) ppm. fin_za_l¿ Beräknat för C BHZQCINOZ: C, 59,64; H, 9,24; N, 5,35. Funnet: C, 59,50; H, 9,48; N, 5,09. 10 1812911-1 11 Exemggl 14 l-(d,l-2-MetylbutyryloximetyD-B-acetoxikinuklídiniumklorid: Föreningen framställdes med samma förfarande som l-(dJ-Z-metylbutyryloxi- metyflkinuldidiniumkloridßmp. 130-1330; IR (Kßr) 1730 cmd; PMR (CDCIB) 5,8 (S, ZH), 5,fI-5,l (m, IH), 158-33 (m, 7H), 2,8-2,0 _(m, SH), 2,0-1,4 (m, ZH), 1,2 (d, 3H) øch 0,9 (t, BH) ppm. . i f Lak Beräknat för C l 5HZ6CINO4: C, 56,33; H, 8,19; N, 4,38. Funnet: C, 56,10; H, 8,30; N, 14,08.Example 13 1- (d, 1-2-Methylbutyryloxymethylquinuclidinium chloride: Chloromethyl-d, 1Z-methylbutanoate (1.5 g, 0.01 mol) and quinuclidine (1.1 g, 0.01 mol) were mixed and stirred at room temperature 24 The resulting oil was triturated with ether to a white, hygroscopic solid, mp 1-34-1370 (2.0 g, 0.008 mol, 77%), PMBR (CDCl 3) δ 5.6 (s, 2H ), 3.0 (bt, 6H), 3.3 (bt, 1H), 2.8-1.8 (m, 71-1), 1,8-1,3 (m, 2H), 1, 2 (d, BH) and 0.9 (t, BH) ppm. Fi n_za_l¿ Calculated for C BH 2 QCINO 2: C, 59.64; H, 9.24; N, 5.35 Found: C, 59.50; H, 9.48; N, 5.09. Example 18 1- (d, 1-2-Methylbutyryloxymethyl-D-β-acetoxyquinuclidinium chloride: The compound was prepared by the same procedure as 1- (dJ-Z-methylbutyryloxymethyl) quinuldidinium chloride. 130-1330; IR (Kßr) 1730 cmd; PMR (CDCl 3) 5.8 (S, ZH), δ, 1-1.1 (m, 1H), 158-33 (m, 7H), 2.8 -2.0 - (m, SH), 2.0-1.4 (m, ZH), 1.2 (d, 3H) and 0.9 (t, BH) ppm ... if Lak Calculated for C 5HZ6CINO4: C, 56.33; H, 8.19; N, 4.38 Found: C, 56.10; H, 8.30; N, 14.08.

Genom att följa de ovan beskrivna förfarandena eller andra känder metoder och med användning av lämpliga generiskt och/eller specifikt beskrivna reaktanter OCh betingelser får man följande ytterligare föreningar: Forenin Ewan-sl smänpygm -i- _ 15 Q-fiä-o-cxxz-niczusia cl 1so-132°c. ”za 16 Q-Üšfo-uiz - Ü cl' 1s3-1ss°c.By following the procedures or other known methods described above and using suitable generic and / or specifically described reactants AND conditions, the following additional compounds are obtained: Forenin Ewan-sl smänpygm -i- _ 15 Q- fi ä-o-cxxz-niczusia cl 1so-132 ° c. ”For 16 Q-Üšfo-uiz - Ü cl '1s3-1ss ° c.

C113 _- 17 Q-Ää-o-cuzåç cl 1s9-11o°c.C113 _- 17 Q-Ää-o-cuzåç cl 1s9-11o ° c.

GI _ cfl3\ 3 13 Q-[gg-o-cnxz-NÜ c1 lea-now. - 0 ï“2°“3 19 ©-cr1-§-0-cfl2-§(c2r15)3 cl” 65-'1o°c. 20 ©>- -fi-o-cixz-*Q cl' 111-174°c. 0 ß ococua /\ i 1s1-1eo°c.GI _ c fl3 \ 3 13 Q- [gg-o-cnxz-NÜ c1 lea-now. - 0 ï “2 °“ 3 19 © -cr1-§-0-c fl2-§ (c2r15) 3 cl ”65-'1o ° c. 20 ©> - -fi- o-cixz- * Q cl '111-174 ° c. 0 ß ococua / \ i 1s1-1eo ° c.

-I- X - 21 Q--i-H-š-O-Cllz-N: N-CHB Cl '7812911-1 12 Exemgel Smältgunkt CH Ä _ _ . 22 ©"§_f“'¿°5'°'°"2"": I Cl 35 40 C' C113 23 ©>" ' âWCHZ-Ü cl' 7a-a2°c. uac\ _ _ _ _ _ 0 24 ©>- u g ocflz ut' caaæagllosoa 32 34 C.-I- X - 21 Q - i-H-š-O-Cllz-N: N-CHB Cl '7812911-1 12 Example gel Melting point CH Ä _ _. 22 © "§_f“ '¿° 5' ° '° "2" ": I Cl 35 40 C' C113 23 ©>" 'âWCHZ-Ü cl' 7a-a2 ° c. Uac \ _ _ _ _ _ 0 24 ©> - ug oc fl z ut 'caaæagllosoa 32 34 C.

E' jo liaCxq + _- 25 @- H-g-ocflz- :I cH3(cu2)7oso3 4e-s1°c. Öo 330%* -i- ..- 25 ©-än-šf-Q;H2- CI cfla (cnz) 30503 6o-62°c.E 'jo liaCxq + _- 25 @ - H-g-oc fl z-: I cH3 (cu2) 7oso3 4e-s1 ° c. Öo 330% * -i- ..- 25 © -än-šf-Q; H2- CI c fl a (cnz) 30503 6o-62 ° c.

W n3c' n3-_. _ __ 27' - _ I \ + l _ -' 0 “fqcaz- - - c; 179-181 c.W n3c 'n3-_. _ __ 27 '- _ I \ + l _ -' 0 “fqcaz- - - c; 179-181 c.

O ' H3c\ + - 23 ïH-š-ocaz-N cl - (d-isomefl H C 3 \ _ 29 @-É-§-OCHZ-NÜ Cl - O (l-isomer) áåc\ _ 30 @- -E-OCH -NÜ NO _ 7812911-1 13 Exem el Förenir-xg Smältgunkt H-.SCX + _ @- -g-ocaz-NJ 1 _ 3 H-g-ocaz- f I cnsosos _ 32 0 H C 3\ ß f] cq _ - O 03 34 i] omo; - u3c\ + cfl so ' - 35 u-:š-ocuz-u 3 3 CH2CH3 HSC H-c-ocfl Äng ca (CH ) CHCH 0 CH 36 .. 2 3 2 3 2 2°\C 2 O _ C113 (cn2)3cflca2o2c n so3 HZCH3 u c í 3 \ + _ 37 Q-É-g-ocuz-u caa (C142) gsoa - n3c\ 38 'äæCHfN-Ü CH: (Cflfvsoa ' H 3°\ + _ 39 @. -s-ocnz- cH3(ca2)noso3 _ öo 7812911-1 10 15 20 30 35 11+ De salter enligt föreliggande uppfinning där X' betecknar en annan anjon än Cl' framställdes med välkända kemiska metoder. Således överfördes exempelvis en kvaternär ammoniumklorid enligt uppfinningen till motsvarande alkylsulfatsalt genom upplösning av en ekvivalent av den kvaternära ammoniumkloriden i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. etanol, som innehöll natriumalkylsulfat, t.ex. natriumbutylsulfat, natriumoktylsulfat eller natriumdodecylsulfat, och avlägsning av den utíällda natriumkloriden genom filtrering. Flera av de andra salterna än kloriderna erhölls som lâgsmältande vaxartade fasta substanser eller som oljor. i FARMAKOLOGISKA STUDIER (1) Försök in vivo för undersökning av antikolinerg verkan.O 'H3c \ + - 23 ïH-š-ocaz-N cl - (d-isome fl HC 3 \ _ 29 @ -É-§-OCHZ-NÜ Cl - O (l-isomer) áåc \ _ 30 @ - -E -OCH -NÜ NO _ 7812911-1 13 Exem el Förenir-xg Smältgunkt H-.SCX + _ @ - -g-ocaz-NJ 1 _ 3 Hg-ocaz- f I cnsosos _ 32 0 HC 3 \ ß f] cq _ - O 03 34 i] omo; - u3c \ + c fl so '- 35 u-: š-ocuz-u 3 3 CH2CH3 HSC Hc-oc fl Äng ca (CH) CHCH 0 CH 36 .. 2 3 2 3 2 2 ° \ C 2 O _ C113 (cn2) 3c fl ca2o2c n so3 HZCH3 uc í 3 \ + _ 37 Q-É-g-ocuz-u caa (C142) gsoa - n3c \ 38 'äæCHfN-Ü CH: (C fl fvsoa' H 3 The salts of the present invention in which X 'represents an anion other than Cl' were prepared by well known chemical methods. ../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../ .. Thus, for example, a quaternary ammonium chloride of the invention was converted to the corresponding alkyl sulfate salt by dissolving one equivalent of the quaternary ammonium chloride in an organic solvent, eg ethanol, containing sodium alkyl sulfate, eg sodium butyl sulfate, sodium octyl sulfate or sodium dodecyl sulfate. , and removal of the precipitated sodium chloride by filtration. Several of the salts other than the chlorides were obtained as low melting waxy solids or as oils. in PHARMACOLOGICAL STUDIES (1) In vivo tests for anticholinergic studies.

Vuxna katter bedövades genom intraperitoneal injektion av en blandning av u -kloralos (80 mg/kg) och natriumpentobarbiton (6 mg/kg). Djuren vagotomiserades bilateralt och fick konstgjord andning under försöken. Det arteriella blodtrycket registrerades från en kanylerad karotidartär med användning av en "Statham - PD23"-tryckgivare kopplad till en '_'Grass 7C'ßbläckskrivarpolygraf. Hjärthastig- heten mättes rutinmässigt med användning av antingen artärpulsen eller ledning II- iEKG-signaler för att trigga en kardiotakometer ("Grass 7P4"). Vid samtliga försök injicerades läkemedel intravenöst i en kanylerad överbensven.Adult cats were anesthetized by intraperitoneal injection of a mixture of u-chloralose (80 mg / kg) and sodium pentobarbitone (6 mg / kg). The animals were bilaterally vagotomized and given artificial respiration during the experiments. Arterial blood pressure was recorded from a cannulated carotid artery using a Statham - PD23 pressure transducer connected to a Grass 7C inkjet polygraph. Heart rate was routinely measured using either the arterial pulse or lead II iEKG signals to trigger a cardio tachometer ("Grass 7P4"). In all trials, drugs were injected intravenously into a cannulated upper leg vein.

Kontrollsvar erhölls först för ett område av acetylkolindoser. En dós som gav 70-8096 av det maximala vasodepressorsvaret valdes sedan och användes under resten av försöket.Control responses were first obtained for a range of acetylcholine doses. A can that gave 70-8096 of the maximal vasodepressor response was then selected and used for the remainder of the experiment.

Sedan man fått konstanta kontrollsvar på acetylkolin, injicerades en dos av testsubstansen och 30 sekunder senare observerades ett svar på acetylkolin. Svar på acetylkolin bestämdes sedan med ungefär 2-3 minuters intervall. På detta sätt kunde en mätning av både testsubstansens verkan och verkningsvaraktighet åstadkommas. ' Effekterna av ett antal doseriav varje testförening övervakades hos varje djur. Efter varje försök fick acetylkolinsvaren återgå till kontrollnivåerna, innan verkningarna av högre doser övervakades.After receiving constant control responses to acetylcholine, a dose of the test substance was injected and 30 seconds later a response to acetylcholine was observed. Response to acetylcholine was then determined at approximately 2-3 minute intervals. In this way, a measurement of both the effect and duration of action of the test substance could be achieved. The effects of a number of doses of each test compound were monitored in each animal. After each experiment, the acetylcholine responses were allowed to return to control levels, before the effects of higher doses were monitored.

För undersökning bereddes varje läkemedel i destillerat vatten vid en .koncentration av lO mg/cm3. Samtliga kvaternära salter var fritt lösliga i vatten.For testing, each drug was prepared in distilled water at a concentration of 10 mg / cm 3. All quaternary salts were freely soluble in water.

Varje förening administrerades över ett dosområde pâ 0,2-5,0 mg/kg. (2) Uppskattning av antagoniststyrka.Each compound was administered over a dose range of 0.2-5.0 mg / kg. (2) Estimation of antagonist potency.

Remsor av helileum från marsvin placerades i "McEwen's lösning", gasades med "Carbogen" (OZ/COZ 925), och hölls vid 370 i ett 10 ml organband. En påkänning på lg anbringades på vävnaden, och kumulativa koncentration-svars- kurvor för acetylkolin registrerades tills man fick konstanta svar.Strips of guinea pig helileum were placed in "McEwen's solution", gassed with "Carbogen" (OZ / COZ 925), and kept at 370 in a 10 ml organ band. A stress of 1g was applied to the tissue, and cumulative concentration-response curves for acetylcholine were recorded until constant responses were obtained.

En koncentration av antagonisten tillsattes sedan till badet och efter 7812911-1 15 ekvilibrering i 15-20 minuter upptogs ytterligare koncentration-efíektkurvor för acetylkolin. Detta förfarande upprepades sedan med användning av ökande koncentrationer av antagonisten.A concentration of the antagonist was then added to the bath and after equilibration for 15-20 minutes, additional concentration-effect curves for acetylcholine were recorded. This procedure was then repeated using increasing concentrations of the antagonist.

Medelkurvor uppritades sedan för effekterna av enbart acetylkolin, och för 5 acetylkolin i närvaro av olika antagonistkoncentrationer. Antagonismen bestämdes ur de sålunda erhållna dosförhàllandena.Mean curves were then plotted for the effects of acetylcholine alone, and for acetylcholine in the presence of different antagonist concentrations. The antagonism was determined from the dose ratios thus obtained.

Acetylkolinkoncentrationen ökades genom tillsats av allkvota delar av förrâdslösningar med 0,1, 1, 10 och 100 tig/ml acetylkolin. Antagonisten löstes i vatten till en förrådslösning på 10' M koncentration. Denna lösning använde man 10 sedan i badet för att utföra antagoniststudier vid 10"5 M och IO'6 M koncentra- tioner.The acetylcholine concentration was increased by the addition of aliquots of stock solutions with 0.1, 1, 10 and 100 μg / ml acetylcholine. The antagonist was dissolved in water to a stock solution of 10 M concentration. This solution was then used in the bath to perform antagonist studies at 10 "5 M and 10" M concentrations.

Resultat I. N- [dll-p-(Z-Cyklopentyl-2-fenyl)acetoximetyl ] -N,N,N-trietylammoniumklorid. (1) Marsvinsileum - pAz = 8,0, atropin under liknande betingelser pAz = 15 8,6. (2) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration k (moi lig-l) Ver an tid 1 3 5 7 9 (min) 5.7 x 1o'8 o 1a ss sz 1oo *Svag 1 3 6 12 15 18 22 27 31 37 *id _., ' (min) 5.7 X 10 0 0 0 18 36 55 G5 73 95 1.00 Qßsvàra a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,05 pgkg'l) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist. 7812911-1 16 II. 4- f d,l-(Z-CykIopentyl-Z-fenyflacetoximetyl ) -lß-metylmorfoliniumklorid. (1) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration (mol kg-l) Verkan 1 3 5 9 tid 5.7 x 1o'8 o 45 82 90 1oo ßšälrlšl) 1 :Lo 13 17 '21 25 29 *id -7 (min) 5.7 x 1o o 23 so 59 73 sz 1oo så svara a) samma dos i frånvaro av antagonist.Result I. N- [d11-p- (Z-Cyclopentyl-2-phenyl) acetoxymethyl] -N, N, N-triethylammonium chloride. (1) Guinea pig ileum - pAz = 8.0, atropine under similar conditions pAz = 8.6. (2) Acetylcholine antagonist effect on feline blood pressure Concentration k (moi lig-l) Ver an time 1 3 5 7 9 (min) 5.7 x 1o'8 o 1a ss sz 1oo * Weak 1 3 6 12 15 18 22 27 31 37 * id _ ., '(min) 5.7 X 10 0 0 0 18 36 55 G5 73 95 1.00 Qßsvàra a) Percentage response to a dose of acetylcholine (0.05 pgkg'l) compared to the same dose in the absence of antagonist. 7812911-1 16 II. 4- (d, 1- (Z-Cyclopentyl-Z-phenyl-acetoxymethyl) -1β-methylmorpholinium chloride. (1) Acetylcholine antagonist effect on feline blood pressure Concentration (mol kg-l) Effect 1 3 5 9 time 5.7 x 1o'8 o 45 82 90 1oo ßšälrlšl) 1: Lo 13 17 '21 25 29 * id -7 (min) 5.7 x 1o o 23 so 59 73 sz 1oo so answer a) the same dose in the absence of antagonist.

III. 1) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Procentuellt svar pâ en dos av acetylkolin (0,05 pgkgd) jämfört med N- fd,l-2-Cyklohexyl-Z-fenyßacetoximetyl ] -N,N,N-trietylammoniumklorid.III. 1) Acetylcholine antagonist effect on feline blood pressure Percentage response to a dose of acetylcholine (0.05 pgkgd) compared to N- fd, 1,2-Cyclohexyl-Z-phenysacetoxymethyl] -N, N, N-triethylammonium chloride.

Koncentr tion (mgl kg" ) Verkan tid 1 2 4 6 8 10 (min) a 5.24 x :Lo'8 o o 5o 67 83 1oo 96"" 1 3 6 9 12 15 18 21 24 tid 5.4 x 10"? o o o o 43 so vs 93 1oo ggnllfår a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,05 Fgkg4) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist.Concentration (mgl kg ") Effect time 1 2 4 6 8 10 (min) a 5.24 x: Lo'8 o o 5o 67 83 1oo 96" "1 3 6 9 12 15 18 21 24 time 5.4 x 10"? o o o o 43 so vs 93 1oo ggnllfår a) Percentage response to a dose of acetylcholine (0.05 Fgkg4) compared to the same dose in the absence of antagonist.

IV. 1- [d,l-(Z-CyklopentyI-Z-fenyflacetoximetyl ] -l-metylpyrrolidiniumklorid. (1) Marsvínsileum - pAz = 8,8, atropín under liknande betingelser, pAZ = 8,6. 78129114 17 (2) Acetylkolinantagonistverkan på kattblodtrycket Koncentration (moi kgfl) Verkan 1 2 _ 5_ 9 13 18 23 28 33 38 44 tid ' (min) a 5.4 x 1o'9 o o o o 31 sa s: es 81 ss sa æsvar tid' 1 2 4 7 (min) a 'B o o 67 1oo 965V" 5.4 X 10 a) Procentuellt svar på en dos av acetylkolin (0,02 pgkgd) jämfört med samma dos i frånvaro av antagonist.IV. 1- [d, 1- (Z-Cyclopentyl-Z-phenyl] acetoxymethyl] -1-methylpyrrolidinium chloride. (1) Guinea pig silage - pAz = 8.8, atropine under similar conditions, pAZ = 8.6. 78129114 17 (2) Acetylcholine antagonist effect on cat blood pressure Concentration (moi kg fl) Effect 1 2 _ 5_ 9 13 18 23 28 33 38 44 time '(min) a 5.4 x 1o'9 oooo 31 sa s: es 81 ss sa æsvar time' 1 2 4 7 (min) a 'B oo 67 100 965V "5.4 X 10 a) Percentage response to a dose of acetylcholine (0.02 pgkgd) compared to the same dose in the absence of antagonist.

Vid införande av de återstående föreningarna enligt uppfinningen i de föregående biologiska undersökningarna fick man väsentligen likartade resultat. 10 15 För att påvisa och bedöma föreningarnas antipersipirantverkan utfördes tester enligt följande.By introducing the remaining compounds of the invention into the previous biological assays, substantially similar results were obtained. To detect and assess the antiperspirant activity of the compounds, tests were performed as follows.

Underarms-antiperspirant-test: Metod A.Forearm Antiperspirant Test: Method A.

Testföreningarna upplöstes i 9096 etanol, 1096 isopropylmyristat (IPM) vid en koncentration på 0,013 M. Testlösningarna (0,l0 ml) applicerades på 2 x 2 cm vävnadskvadrater fästa vid 2,5 cm klisterremsor och fästes omedelbart på insidan av under-armen på frivilliga försökspersoner. Underarmen inlindades därefter i en polyesterfilm. Tre timmar efter påtörandet avlägsnades det ocklusiva förbandet, underarmen tvättades med tvål och vatten och torkades. En timme efter tvättning synliggjordes hämning av svettning medelst jod-stärkelse-metoden enligt Wada, M., Science, _1_ll, 376 (1950). Svetthämningen bedömdes på en skala från 0 till ll+ definierad på följande sätt: 0 = ingen hämning; l = minst en av de fyra kanterna skönjbara; 2 = vid minst två kanter skönjbar, måttlig hämning; 3 = tre eller fyra kanter klart skönjbara, nästan fullständig hämning; li = total svetthämning i applikationsområdet; 14+ = total hämning, som spred sig i sidled utanför påföringsområdet. Resultaten för varje förening bedömdes som medeltal för två personer och är uppställda i den följande tabellen: Tabell- Metod A Förening Medeiaktivitet - efter applikation Skopolamin-metylnitrat 4 l; H c 3 \ C] _ 3 3 l-l-s-OCl-lz- Cl 0 7812911-1 18 Underarms-antiperspirant-test: Metod B En ytterligare grupp av föreningar testades med avseende på antiperspi- rant-verkan på underarm på människa såsom tidigare beskrivits för Metod A.The test compounds were dissolved in 9096 ethanol, 1096 isopropyl myristate (IPM) at a concentration of 0.013 M. The test solutions (1.0 ml) were applied to 2 x 2 cm tissue squares attached to 2.5 cm adhesive strips and immediately attached to the inside of the forearm of volunteers. subjects. The forearm was then wrapped in a polyester film. Three hours after application, the occlusive dressing was removed, the forearm was washed with soap and water and dried. One hour after washing, inhibition of sweating was revealed by the iodine-starch method according to Wada, M., Science, _1_ll, 376 (1950). Sweat inhibition was assessed on a scale from 0 to ll + defined as follows: 0 = no inhibition; l = at least one of the four edges is discernible; 2 = at least two edges discernible, moderate inhibition; 3 = three or four edges clearly discernible, almost complete inhibition; li = total sweat inhibition in the application area; 14+ = total inhibition, which spread laterally outside the application area. The results for each compound were evaluated as averages for two people and are listed in the following table: Table - Method A Compound Media activity - after application Skopolamine methyl nitrate 4 l; H c 3 \ C] _ 3 3 lls-OCl-lz- Cl 0 7812911-1 18 Forearm Antiperspirant Test: Method B An additional group of compounds were tested for antiperspirant action on human forearm as previously described for Method A.

Föreningarna testades emellertid vid en koncentration av antingen 0,015 M eller 5 0,03 M (0,10 ml applikation) i etanol/isopropylmyristat (9:l). Perspirations- hämning synliggjordes medelst jod-stärkelse-metoden 5 timmar efter applika- tionen och bedömdes på en skala från 0 till 14+ definierad på följande sätt: 0 :ingen hämning; l= minst en av de fyra kanterna skönjbar; 2 = minst två kanter skönjbara, måttlig hämning; 3 :tre eller fyra kanter klart skönjbara, 10 nästan fullständig hämning; 4: total svetthämning i applikationsområdet; #+ = total hämning, som spreds i sidled utanför applikationsområdet.However, the compounds were tested at a concentration of either 0.015 M or 0.03 M (0.10 ml application) in ethanol / isopropyl myristate (9: 1). Aspiration inhibition was visualized by the iodine-starch method 5 hours after application and was assessed on a scale from 0 to 14+ defined as follows: 0: no inhibition; l = at least one of the four edges is discernible; 2 = at least two edges discernible, moderate inhibition; 3: three or four edges clearly discernible, 10 almost complete inhibition; 4: total sweat inhibition in the application area; # + = total inhibition, which was spread laterally outside the application area.

Resultaten är sammanställda i tabellform nedan: Tabell ~ Metod B A'. Dos - 100 pl vid 0,015 M (grad 4 representerar 10096 hämning) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation Skopolamin-metylnitrat 4 “ß°\ _ H-S-ocflz-NÜ cl 3 i 10 e _ i 3 n3c\ CH _ ' a 1 o Bk Dos - 100 pl vid 0,03 M (grad l; representerar 10096 hämning) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation H C 3 -g-ocalèuü cl 3 O 7-812911-1 19 Tabell - Metod B (forts) B'. Dos - 100 pl vid 0,03 M (grad ll representerar 10096 hämning) (forts) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation C113 H3C 1 o» »l-wflšfi ä-ocaš ämm' 3 fl cl' 3 (å-isomer) Hae u-c-ocfl c1 ' 2 u 2 o Q-isomer) Underarms-antiperspirant-test: Metod C.The results are summarized in tabular form below: Table ~ Method B A '. Dose - 100 μl at 0.015 M (grade 4 represents 10096 inhibition) Compound Mean activity - 5 hours after application Scopolamine methyl nitrate 4 „ß ° \ _ HS-oc fl z-NÜ cl 3 i 10 e _ i 3 n3c \ CH _ 'a 1 o Bk Dose - 100 μl at 0.03 M (grade 1; represents 10096 inhibition) Compound Mean activity - 5 hours after application HC 3 -g-ocalèuü cl 3 O 7-812911-1 19 Table - Method B (continued) B ' . Dose - 100 μl at 0.03 M (grade ll represents 10096 inhibition) (continued) Compound Mean activity - 5 hours after application C113 H3C 1 o »» l-w fl š fi ä-ocaš öm '3 fl cl' 3 (å-isomer) Hae uc-oc fl c1 '2 u 2 o Q isomer) Forearm antiperspirant test: Method C.

Såvida inte annat anges, var den använda metoden den som tidigare beskrivits för Metod A.Unless otherwise indicated, the method used was that previously described for Method A.

Följande subjektiva bedömningssystem användes: 5 0 = ingen svetthämning l = delvis hämning, l kant klart skönjbar 2 = delvis hämning, 2 kanter klart skönjbara 3 = delvis hämning, 3 kanter klart skönjbara ll = total svetthämning 10 11+ = lateral spridning av total hämning.The following subjective assessment systems were used: 5 0 = no sweat inhibition l = partial inhibition, l edge clearly discernible 2 = partial inhibition, 2 edges clearly discernible 3 = partial inhibition, 3 edges clearly discernible ll = total sweat inhibition 10 11+ = lateral spread of total inhibition .

Tabellen nedan anger medelaktiviteten för fem försökspersoner för ett antal föreningar i testserien. Den mängd läkemedel som applicerades i vart tall var 3 pmoler i 100 pl bärare (etanol:isopropylmyrístat, 9:1). För bildningen av medeltal betraktades grad 14+ som grad ll. 7812911-1 10 15 20 Tabell - Metod C Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation + H°É'°CH2'N(CR2C“3) 3 3 ° cl' 0 c1 - flac @- -c-ocflgníl ct' I* å _@_ -ç-ocfl -ïña-cfl 2 än 2 _' 3 ci' a s -c-ocnz- Ü cl' o .The table below indicates the average activity of five subjects for a number of compounds in the test series. The amount of drug applied to each pine was 3 pmoles in 100 μl of vehicle (ethanol: isopropyl myristate, 9: 1). For the formation of averages, grade 14+ was considered grade ll. 7812911-1 10 15 20 Table - Method C Compound Mean activity - 5 hours after application + H ° É '° CH2'N (CR2C „3) 3 3 ° cl' 0 c1 - fl ac @ - -c-oc fl gníl ct 'I * å _ @ _ -ç-oc fl -ïña-c fl 2 än 2 _ '3 ci' as -c-ocnz- Ü cl 'o.

N Underarms-antiperspirant-test: Metod D.N Forearm Antiperspirant Test: Method D.

Endast med undantag av sättet att pâföra läkemedlet utfördes detta test på samma sätt som beskrivits för Metod C. Läkemedelslösningarna (50 pl vid 0,03 M i etanol) applicerades direkt på hudytan med användning av klisterband för att definiera kanterna av testkvadraterna (2 cm x 2 cm). Efter appliceringen av läkemedlet fick de flyktiga lösningsmedlen avdunsta, och försökspersonen instruerades att undvika beröring av de behandlade områdena. 3 timmar efter appliceringen avlägsnades klistermallarna. 5 timmar efter appliceringen tvätta- des testytorna med tvål och vatten, torkades och försökspersonen bedömdes under värmepâkänning medelst stärkelse-jod-förfarandet. Aktiviteten bedömdes på en skala från 0 till 4 definierad på följande sätt: O = ingen hämning; 1 = minst en av fyra kanter skönjbar; 2 = minst två kanter skönjbara, måttlig hämning; 3 = tre eller fyra kanter klart skönjbara, nästan fullständig hämning; 4 = total svetthämning på applikationsomrâdet. Resultaten för varje testförening bedöm- des som medeltal för fyra försökspersoner.Only with the exception of the method of application of the drug was this test performed in the same manner as described for Method C. The drug solutions (50 μl at 0.03 M in ethanol) were applied directly to the skin surface using adhesive tapes to define the edges of the test squares (2 cm x 2 cm). After application of the drug, the volatile solvents were allowed to evaporate, and the subject was instructed to avoid touching the treated areas. 3 hours after application, the adhesive templates were removed. 5 hours after application, the test surfaces were washed with soap and water, dried and the subject was evaluated under heat stress by the starch-iodine method. The activity was assessed on a scale from 0 to 4 defined as follows: O = no inhibition; 1 = at least one of four edges discernible; 2 = at least two edges discernible, moderate inhibition; 3 = three or four edges clearly discernible, almost complete inhibition; 4 = total sweat inhibition in the application area. The results for each test compound were assessed as averages for four subjects.

Resultaten presenteras i den följande tabellen. 7812911-1 2l Tabell - Metod D Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation “ax _ (Q). -g-ocsxz-NÜ Cl 2 o H C 3 \ Ü “'9'°°“2' °"3(°“2)11°5°3- s 0 H C 3 \ _ @-É-š-oc1æ2-uÜ m3 2 a3c\ @- f 2 o Hae* CJ ' n-g-ocu - ca oso 2 o z 3 3 uac f \.+ - ©- n-g-ocflz- Û casænzhosoa 3 H .The results are presented in the following table. 7812911-1 2l Table - Method D Compound Mean activity - 5 hours after application “ax _ (Q). -g-ocsxz-NÜ Cl 2 o HC 3 \ Ü „'9' °°“ 2 '° "3 (°“ 2) 11 ° 5 ° 3- s 0 HC 3 \ _ @ -É-š-oc1æ2- uÜ m3 2 a3c \ @ - f 2 o Hae * CJ 'ng-ocu - ca oso 2 oz 3 3 uac f \. + - © - ng-oc fl z- Û casænzhosoa 3 H.

:X + _.: X + _.

@- H-g-ocaz- Ü cuswllzlaosoa 4 o u c 3 icwèfl cq ö 2 0,' 1 u u-c-ocâcë Ü O-:n-xso ' ö 2 3 l 10 ?a12911-1 22 Tabell - Metod D (forts.) Förening Medelaktivitet - 5 timmar efter applikation t%\ {]E§§m%.{] w¿:>w, 2 _ a3c\ 'lmzma ©>- -E-ocaz-:Ü cnaicazlscxxcazozcšcaz 3 o _ _ cnaænz) acncnzozcca sos I "ams n c 3 _ ©>-É-g-oca2>sÜ ena (caz) 9803 4 ab a3c\ -g-ocuz- Ü css (cuzLlsoa N H 3 . @'É'E'°°“:§*(+| °“3(°“2)l11°s°a O Mydriastest på musögon l-lårlösa albinomöss valdes som en modell för att undersöka de relativa doseringar av föreningarna som framkallade ett mydriatiskt svar vid dermal applikation. Denna modell ger ett mått på biverkningarna av dermal exponering för antikolinergika. l-lârlösa albinomösshonor erhölls från Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, USA). Varje förening administrerades över ett dosintervall. Varje dosnivå. administrerades till en grupp om fyra möss, och det mydriatiska svaret jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. Detta svar bedömdes subjektivt på en skala från 0 till 100%, med intervaller om 1096, med 096 = kontroll (obehandlad) och 10096 = maximalt möjlig dilatering. Den intraperitonela injektionen var en vattenlösning. Den dermala dosen applicerades på en liten gasbindelapp (yta ca 2 cm ) i 50 pl etanohisopropylmyristat (9zl) och täcktes med en klisterfilm på 10 15 20 25 30 7812911-1 23 ryggens hudyta i tre timmar.@ - Hg-ocaz- Ü cuswllzlaosoa 4 ouc 3 icwè fl cq ö 2 0, '1 u uc-ocâcë Ü O-: n-xso' ö 2 3 l 10? A12911-1 22 Table - Method D (cont.) Association Mean activity - 5 hours after application t% \ {] E§§m%. {] W¿:> w, 2 _ a3c \ 'lmzma ©> - -E-ocaz-: Ü cnaicazlscxxcazozcšcaz 3 o _ _ cnaænz) acncnzozcca sos I "ams nc 3 _ ©> -É-g-oca2> sÜ ena (caz) 9803 4 ab a3c \ -g-ocuz- Ü css (cuzLlsoa NH 3. @ 'É'E' °°“: § * ( + | ° “3 (°“ 2) l11 ° s ° a O Mydria test on mouse eyes l-thigh albino mice were chosen as a model to investigate the relative dosages of the compounds that elicited a mydriatic response in dermal application.This model provides a measure of side effects of dermal exposure to anticholinergics. 1-mute albino female was obtained from Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, USA). Each compound was administered over a dose range. Each dose level was administered to a group of four mice, and the mydriatic response was compared to an untreated one. This response was assessed subjectively on a scale from n 0 to 100%, with intervals of 1096, with 096 = control (untreated) and 10096 = maximum possible dilation. The intraperitoneal injection was an aqueous solution. The dermal dose was applied to a small gauze bandage (area about 2 cm) in 50 μl of ethanohisopropyl myristate (9zl) and covered with an adhesive film on the skin surface of the back for three hours.

Dossvarsprofilerna för skopolamin-metylnitrat och för en representativ förening enligt uppfinningen med formeln a a + _ -C-OCB- Cl ~ 2 *G o visar en stor skillnad mellan de mängder av föreningen enligt uppfinningen och kontrollföreningen skopolamin-metylnitrat som krävs för att åstadkomma lik- nande svar. Föreningen enligt uppfinningen förefaller ha ungefär 100 gånger mindre tendens att framkalla ett signifikant mydriatiskt svar efter antingen dermal eller intraperitoneal administrering, enligt kvantifiering på basis av de ovannämnda svarsprofilerna.The dose response profiles for scopolamine methyl nitrate and for a representative compound of the invention of the formula aa + _ -C-OCB-Cl ~ 2 * G o show a large difference between the amounts of the compound of the invention and the control compound scopolamine methyl nitrate required to produce equal answer. The compound of the invention appears to have about 100 times less tendency to elicit a significant mydriatic response after either dermal or intraperitoneal administration, as quantified on the basis of the above response profiles.

Den dos och doseringsform som administreras; vare sig det är en enkeldos eller en daglig dos, varierar givetvis med mottagarens behov och storlek. Medan den administrerade dosen inte är förknippad med bestämda gränser, är den vanligtvis en verksam mängd av det aktiva läkemedlet så att det uppnår sin önskade farmakologiska och fysiologiska effekt, huvudsakligen antisekretion. För att exempelvis hämma gastrisk sekretion är ett oralt dosområde från 0,05 mg till 10 mg per kg kroppsvikt per dag tillräckligt. Vid topisk administrering för att förhindra perspiration är normalt en 0,01-5 viktprocentig applikation tillräcklig. i F ör oral administrering, t.ex. tablett eller kapsel, kan vilken som helst av föreningarna enligt uppfinningen kombineras i en antikolinergt antisekretorisk verksam mängd med någon oral, ej toxisk farmaceutiskt godtagbar inert bärare såsom laktos, stärkelse (farmaceutisk kvalitet), dikalciumfosfat, kalciumsulfat, kaolin, mannitol och pulveriserat socker. Dessutom kan även vid behov lämpliga bindemedel, Smörjmedel, sönderdelningsmedel och färgämnen inkluderas. Typiska bindemedel innefattar stärkelse, gelatin, sockerarter, såsom sackaros, molass och laktos, naturligt och syntetiskt gummi, såsom akacia, natriumalginat, extrakt av "irländsk mossa", karboximetylcellulosa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, poly- etenglykol, etylcellulosa och vaxer. Typiska smörjmedel för användning i dessa doseringsformer kan innefatta - utan begränsning - borsyra, natriumbensoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin och polyetylenglykol. Lämpliga sönderdel- ningsmedel kan innefatta - utan begränsning - stärkelse, metylcellulosa, agar, bentonit, cellulosa, alginsyra, guargummi, citrusmassa, karboximetylcellulosa och natriumlaurylsulfat. Om så önskas kan ett sedvanligt farmaceutiskt godtagbart färgämne införlivas i dessa dosenhetsformer, dvs. någon av FDócC-standardfärger- nä. 7312911-1 10 24 Likaledes kan, vid en typisk topisk beredning för topisk applikation, vilken som helst av föreningarna enligt uppfinningen kombineras med någon lämplig topisk vehikel, som är riskfri för applikation under armarna. Vehikeln kan vara fast, flytande eller i aerosolform. Vehikler som tjänar det ovannämnda syftet återfinns lätt i REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCES (line upplagan), l97O och publikationen med titeln COSMETICS, SCIENCE AND TECHNOLOGY, H.D.The dose and dosage form administered; whether it is a single dose or a daily dose, of course varies with the recipient's needs and size. While the dose administered is not within certain limits, it is usually an effective amount of the active drug so as to attain its desired pharmacological and physiological effect, mainly antisecretion. For example, to inhibit gastric secretion, an oral dose range from 0.05 mg to 10 mg per kg of body weight per day is sufficient. For topical administration to prevent perspiration, a 0.01-5% by weight application is usually sufficient. for oral administration, e.g. tablet or capsule, any of the compounds of the invention may be combined in an anticholinergic antisecretory amount with any oral, non-toxic pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch (pharmaceutical grade), dicalcium phosphate, calcium sulphate, kaolin, mannitol and powdered sugar. In addition, suitable binders, lubricants, disintegrants and dyes can also be included if necessary. Typical binders include starch, gelatin, sugars such as sucrose, molasses and lactose, natural and synthetic gums such as acacia, sodium alginate, Irish moss extracts, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, ethylcellulose and ethyl cellulose. Typical lubricants for use in these dosage forms may include - without limitation - boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine and polyethylene glycol. Suitable disintegrants may include - without limitation - starch, methylcellulose, agar, bentonite, cellulose, alginic acid, guar gum, citrus pulp, carboxymethylcellulose and sodium lauryl sulphate. If desired, a conventional pharmaceutically acceptable dye may be incorporated into these dosage unit forms, i.e. any of the standard FDócC colors. Similarly, in a typical topical preparation for topical application, any of the compounds of the invention may be combined with any suitable topical vehicle which is safe for application under the arms. The vehicle can be solid, liquid or in aerosol form. Vehicles which serve the above purpose are readily found in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (line edition), 1997 and the publication entitled COSMETICS, SCIENCE AND TECHNOLOGY, H.D.

Goulden, et al. Interscience Publishers (1957), sid. 5, 717-31, 826-9, 10l6, l2ll, 1255 resp. 1266.Goulden, et al. Interscience Publishers (1957), p. 5, 717-31, 826-9, 10l6, l2ll, 1255 resp. 1266

Av den föregående beskrivningen kan var och en med ordinär skicklighet på omrâdet lätt fastställa de väsentliga särdragen för uppfinningen och utan att avvika från dess grundtanke och omfattning göra olika förändringar och/eller modifieringar av densamma för att anpassa den till olika användningar och betingelser. Följaktligen ligger sådana förändringar inom det fulla ekvivalensom- rådet för de efterföljande patentkraven.From the foregoing description, one of ordinary skill in the art can readily determine the essential features of the invention and, without departing from its spirit and scope, make various changes and / or modifications thereto to adapt it to various uses and conditions. Consequently, such changes are within the full range of equivalence of the appended claims.

Claims (9)

10 15 20 25 7812911-1 25 PATENTKRÅV10 15 20 25 7812911-1 25 PATENT REQUIREMENTS 1. Förening med formeln R 2 e / 5 9 .. .. ._ - -R Y (I) :<3 e' o- C112 N\ 6 4 ° Rv där Rz är väte eller en Cl-Cg-alkylgrupp, RJ är en fenylgrupp och R# är en C l-Cs-alkylgrupp, en Ca-Cg-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och Rz och Rq tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller Rz, RB och R4 tillsammans med den a- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; R5, Re och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller R5 är en C l-Cg-alkylgrupp och Rs och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-, pyrrolidin- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, R 6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yebetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon.A compound of the formula R 2 e / 5 9 .. .. ._ - -RY (I): <3 e 'o- C112 N \ 6 4 ° Rv where R 2 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group, R is a phenyl group and R # is a C1-C8 alkyl group, a C1-C8 cycloalkyl group or a phenyl group; or RB is a phenyl group and Rz and Rq together with the α-carbon atom to which they are attached form a cycloalkylene group; or R 2, R 8 and R 4 together with the α-carbon atom to which they are attached form an adamantyl group; R 5, R 6 and R 7 are each a C 1 -C 8 alkyl group; or R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group and R 5 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, pyrrolidine or imidazole ring which is optionally substituted by a lower alkyl group; or R 5, R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a quinuclidine ring which is optionally substituted by a lower alkanoyloxy group; and Ye represents a halide ion or an equivalent organic or inorganic monovalent anion. 2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda cykloalkylengrupp har 3 till 5 kolatomer, nämnda alkylsubstituent på morfolin-, pyrrolidin- eller imidazolringen har 1 till 4 kolatomer och nämnda alkanoyloxisubstituent på kinuklidinringen har 2 till 5 kolatomer.A compound according to claim 1, characterized in that said cycloalkylene group has 3 to 5 carbon atoms, said alkyl substituent on the morpholine, pyrrolidine or imidazole ring has 1 to 4 carbon atoms and said alkanoyloxy substituent on the quinuclidine ring has 2 to 5 carbon atoms. 3. Förening enligt patentkravet l eller 2, kännetecknad avattRqärcykloalkyl.Compound according to Claim 1 or 2, characterized in that cycloalkyl is present. 4. 14. Förening enligt patentkravet l, 2 eller 3, kännetecknad avattRzärväte.A compound according to claim 1, 2 or 3, characterized in that hydrogen. 5. Förening enligt något av patentkraven l till ll, k ä n n e t e c k n a d av att den är ett l-(dJ-(Z-cyklopentyl-Z- fenyßacetoximetylJ-1-metylpyrrolidin-derivat med formeln 7812911-1 10 15 20 25 26 @-åa-§-o:š:§@ Ye där Yehar den ovan angivna innebörden.A compound according to any one of claims 1 to 11, characterized in that it is a 1- (dJ- (Z-cyclopentyl-Z-phenysacetoxymethyl] -1-methylpyrrolidine derivative of the formula 7812911-1 åa-§-o: š: § @ Ye where Ye has the meaning given above. 6. Förening enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a d av att Yeär kloríd, dodecylsulfat, oktylsulfat eller butylsulfat.A compound according to claim 5, characterized in that it is chloride, dodecyl sulphate, octyl sulphate or butyl sulphate. 7. Förening enligt patentkravet 1, kännetecknad avattdenärvaldblandCompound according to Claim 1, characterized in that it is selected from a mixture 8. N- fd,1-(2-cyklopentyl-Z-fenyflacetoxímetyl ]-N,N,PJ-triety1am monium- klorid, 4- [ 4,1-(z-cyklopenfyl-z-fenynacefoximefylJ-u-mefylmorfoliniumklofid, 1- [d,1-(2-cyklopenfyl-z-feny1mcefoximefylJ-i-merylpyrrølidinium- klorid, I- f d,l-(2-cyl 1- fd,l-(2-cyklopentyI-Z-fenyDacetoximetyl]-1J-dimetylpyrrolidinium- klorid, 1- [_d,l~(2-cyklopentyl-Z-fenyßacetoximetyl ]-B-acetoxíkinuklidínium- klorid, N- f d ,l-(Z-cyklohexyl-Z-fenyfiacetoxímetyl ] -N ,N ,N-tríetylam monium- klorid, _ N- f dJ-Z-fenylbutyryloxímetyl )-N,N,N-trimetylam moníumkloríd, 1- f dJ-Z-fenylbutyryloximetyl ) -B-metylimidazoliumkloríd, 1-(rricyk1<>(a,z,1,13*7)de1 klorid, 1- [tricyk1o(3,3,1,13'7)dekan-l-karboximetyl ]-3-metylimidazolinium- klorid, och 1- (:f1cy|<1°(3,3,1,13'7)de111<fln1um- kloríd. Förening med formeln 2_ R 113 - - fi-o- cnz - ”Nån o 4 R UI (I) ~IG\ 7812911-1 10 15 20 25 SAMMANDRAG Uppfinningen avser föreningar med formeln: *52 '51 + (I, Rš-t-c-x-cn-Ng- _ eller Y ffz Rl +á m» Rrt-'cl-x- H-N\ _ -Rq 0 Y där N <- betecknar en tertiär amin; Nå betecknar en omättad amin; Rz, RB och Rg, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en öppenkedjig C l-Cs-alkylgrupp eller cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupp med upp till 8 kol- atomer, en C l-C8-alkoxialkylgrupp, en C l-Cg-acyloxialkylgrupp, en C l-Cg-halo- alkylgrupp, en C l-Cg-karboxialkylgrupp, en CZ-Cg-alkenylíenylgrupp, en arylgrupp, en substituerad arylgrupp, vars substituenter är valda bland en halogenatom, en O- lägre alkyl (Cl-CQ-grupp, en O-acylgrupp, en nitrogrupp, en karboxylgrupp, och en karboetoxigrupp, en -CH2OH-grupp, en -CHzOCORi-grupp, vari R'¿ har den för RI nedan angivna definitionen eller är en -CHzONOz-grupp, en -Ol-l-grupp, en halogenatom, en -OCORl-grupp, vari R 1 har den nedan angivna definitionen, eller en -ONOZ-grupp, med förbehållet att minst tvâ (2) av substštuenterna Rz, R 3 eller Rg måste vara en annan substituent än en väteatom, och med det ytterligare förbehållet att Rz, Ra och Ra tagna tillsammans måste innehålla minst 5 kolatomer; eller Rz, Ra och Ra tillsammans med den øc-kolatom till vilken de är bundna kan bilda en kondenserad polykarbocyklisk ring eller en polyheterocyklisk ring; RI betecknar någon av de av grupperna Rz, RB eller Ru ovan definierade grupperna; X betecknar -O- eller -S-; och Y betecknar en halogenatom eller någon annan organisk eller oorganisk envärd ekvivalent anjon. Föreningarna har antikolinerg antisekretorisk verkan och låg toxicitet vid terapeu- tisk applikation. Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner innehållande föreningarna, liksom ett sätt att hämma perspiration genom topisk administrering av föreningarna. 10 15 20 25 7312911-1 27 där Rz är väte eller en Cl-Cs-alkylgrupp, RB är en fenylgrupp och RI* är en C l-Cs-alkylgrupp, en Cg-Cs-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och RZ och R4 tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller Rz, RB och R 4 tillsammans med den o.- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; R5, RS och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller R5 är en C l-Cs-alkylgrupp och R 6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-,' pyrrolidin- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, R6 och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yabetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon; till användning som topisk perspirationshämmare.8. N-fd, 1- (2-cyclopentyl-Z-phenyl-acetoxymethyl] -N, N, PJ-triethylamine monium chloride, 4- [4,1- (z-cyclopen-phyl-z-phenynacephoxymephyl-1-my-phylmorpholinium clofid, 1 - [d, 1- (2-Cyclopenyl-z-phenylmecephoxymethyl] -1-merylpyrrolidinium chloride, 1- (fd, 1- (2-cyl 1- fd, 1- (2-cyclopentyl-Z-phenyldacetoxymethyl] -1J-dimethylpyrrolidinium chloride, 1- [_d, 1- ~ (2-cyclopentyl-Z-phenysacetoxymethyl] -B-acetoxyquinuclidinium chloride, N- fd, 1- (Z-cyclohexyl-Z-phenyl-acetoxymethyl] -N, N, N-triethylammonium chloride, N- (d (Z-Z-phenylbutyryloxymethyl) -N, N, N-trimethylamium chloride, 1- (d-Z-phenylbutyryloxymethyl) -B-methylimidazolium chloride, 1- (cyclop) (a, z, 1, 13 * 7) de1 chloride, 1- [tricyclo (3,3,1,13'7) decane-1-carboxymethyl] -3-methylimidazolinium chloride, and 1- (: cyclo | <1 ° (3.3, 1.13'7) de111 <fl n1um- chloride Compound of the formula 2_ R 113 - - fi- o- cnz - 'Some o 4 R UI (I) ~ IG \ 7812911-1 10 15 20 25 SUMMARY the formula: * 52 '51 + (I, Rš-tcx-cn-Ng- _ or Y ffz Rl + á m »Rrt-'cl-x- HN \ _ -Rq 0 Y where N <- b denotes a tertiary amine; Well denotes an unsaturated amine; R 2, R 8 and R 9, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, an open chain C 1 -C 8 alkyl group or cycloalkyl or cycloalkenyl group having up to 8 carbon atoms, a C 1 -C 8 alkoxyalkyl group, a C -C8-acyloxyalkyl group, a C1-C8-haloalkyl group, a C1-C8-carboxyalkyl group, a C2-C8-alkenylenyl group, an aryl group, a substituted aryl group, the substituents of which are selected from a halogen atom, an O-lower alkyl (C 1 -C 5 group, an O-acyl group, a nitro group, a carboxyl group, and a carboethoxy group, a -CH 2 OH group, a -CH 2 OCOR 1 group, wherein R 1 has the definition given below for R 1 or is a -CH 2 OO 2 group, an -O1-1 group, a halogen atom, a -OCOR1 group, wherein R 1 has the definition given below, or an -ONO 2 group, with the proviso that at least two (2) of the substituents R 2, R 3 or R 9 must be a substituent other than a hydrogen atom, and with the additional proviso that R 2, Ra and Ra taken together must contain at least 5 carbon atoms, or R 2, Ra and Ra until together with the α-carbon atom to which they are attached may form a fused polycarbocyclic ring or a polyheterocyclic ring; RI represents any of the groups defined by the groups Rz, RB or Ru above; X represents -O- or -S-; and Y represents a halogen atom or any other organic or inorganic monovalent equivalent anion. The compounds have anticholinergic antisecretory activity and low toxicity in therapeutic application. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the compounds, as well as to a method of inhibiting perspiration by topical administration of the compounds. Wherein R 2 is hydrogen or a C 1 -C 8 alkyl group, R B is a phenyl group and R 1 * is a C 1 -C 8 alkyl group, a C 8 -C 8 cycloalkyl group or a phenyl group; or RB is a phenyl group and R 2 and R 4 together with the α-carbon atom to which they are attached form a cycloalkylene group; or R 2, R 2 and R 4 together with the α-carbon atom to which they are attached form an adamantyl group; R 5, R 5 and R 7 are each a C 1 -C 5 alkyl group; or R 5 is a C 1 -C 8 alkyl group and R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, pyrrolidine or imidazole ring which is optionally substituted by a lower alkyl group; or R 5, R 6 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a quinuclidine ring which is optionally substituted by a lower alkanoyloxy group; and Y represents an halide ion or an equivalent organic or inorganic monovalent anion; for use as a topical perspiration inhibitor. 9. Antikolinerg eller antísekretorisk, t.ex. antiperspirant, komposition, för oral eller topisk administrering, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en verksam mängd av en förening med formeln I R 2 æ / S e i 123 - - fi-o- C112 - N-\-R6 Y (I) 4 ° Rv där Rz är väte eller en Cl-Cg-alkylgrupp, R3 är en fenylgrupp och Ra är en Cl-Cg-alkylgrupp, en Cg-Cg-cykloalkylgrupp eller en fenylgrupp; eller RB är en fenylgrupp och RZ och Rg tillsammans med den a-kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkylengrupp; eller RZ, R3 och Rg tillsammans med den o:- kolatom till vilken de är bundna bildar en adamantylgrupp; Rj, R6 och R7 vardera är en C l-Cs-alkylgrupp; eller Rj är en C l-Cg-alkylgrupp och Ró och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en morfolin-, pyrrolidín- eller imidazolring som eventuellt är substituerad med en lägre alkylgrupp; eller R 5, Rs och R7 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en kinuklidinring som eventuellt är substituerad med en lägre alkanoyloxigrupp; och Yebetecknar en halogenidjon eller en ekvivalent organisk eller oorganisk envärd anjon; eventuellt i kombination med en farmaceutiskt _ godtagbar bärare.9. Anticholinergic or antisecretory, e.g. antiperspirant, composition, for oral or topical administration, characterized in that it contains an effective amount of a compound of the formula IR 2 æ / S ei 123 - - fi- o- C112 - N - \ - R6 Y (I) 4 ° Rv wherein R 2 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group, R 3 is a phenyl group and R a is a C 1 -C 6 alkyl group, a C 8 -C 8 cycloalkyl group or a phenyl group; or RB is a phenyl group and R 2 and R 9 together with the α-carbon atom to which they are attached form a cycloalkylene group; or R 2, R 3 and R 9 together with the o: - carbon atom to which they are attached form an adamantyl group; R 1, R 6 and R 7 are each a C 1 -C 8 alkyl group; or R 1 is a C 1 -C 6 alkyl group and R 10 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine, pyrrolidine or imidazole ring which is optionally substituted by a lower alkyl group; or R 5, R 5 and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a quinuclidine ring which is optionally substituted by a lower alkanoyloxy group; and Ye represents a halide ion or an equivalent organic or inorganic monovalent anion; optionally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
SE7812911A 1977-12-16 1978-12-15 NEW ESTARS OF QUARTERLY AMMONIUM SALTS WITH ANTICOLINERG ANTI-SECRETARY EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE SALTS SE436027B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86121077A 1977-12-16 1977-12-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7812911L SE7812911L (en) 1979-06-17
SE436027B true SE436027B (en) 1984-11-05

Family

ID=25335183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7812911A SE436027B (en) 1977-12-16 1978-12-15 NEW ESTARS OF QUARTERLY AMMONIUM SALTS WITH ANTICOLINERG ANTI-SECRETARY EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE SALTS

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS5498711A (en)
AR (1) AR222478A1 (en)
AT (1) AT366380B (en)
AU (1) AU531835B2 (en)
CA (1) CA1102345A (en)
DE (1) DE2854308A1 (en)
DK (1) DK534178A (en)
ES (1) ES476048A1 (en)
FR (1) FR2422624A1 (en)
GB (1) GB2010270B (en)
IE (1) IE48012B1 (en)
IT (1) IT1101735B (en)
NL (1) NL7812257A (en)
NO (1) NO148776C (en)
SE (1) SE436027B (en)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3045055A1 (en) * 1980-11-29 1982-07-01 Celamerck Gmbh & Co Kg, 6507 Ingelheim HETEROCYCLIC COMPOUNDS
JPS5993075A (en) * 1982-11-18 1984-05-29 Shionogi & Co Ltd Preparation of 1-phthalidyl-5-fluorouracil derivative
US4824676A (en) * 1984-10-11 1989-04-25 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
US5008111A (en) * 1984-10-11 1991-04-16 Schering Corporation Physiological means of enhancing transdermal delivery of drugs
FR2703046B1 (en) * 1993-03-26 1995-05-05 Poudres & Explosifs Ste Nale Process for the preparation of alpha-monohalogenated oxalates and haloglyoxalates and new alpha-monohalogenated oxalates and haloglyoxalates.
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5962505A (en) * 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
US6433003B1 (en) 1999-04-23 2002-08-13 Arthur M. Bobrove Method for treating hyperhidrosis in mammals
AR044134A1 (en) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag DERIVATIVES OF QUINUCLIDINE, PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS.
CA2610708C (en) 2005-06-03 2013-10-08 Acrux Dds Pty Ltd Method and composition for transdermal drug delivery
AP2008004537A0 (en) * 2005-12-30 2008-08-31 Ranbaxy Lab Ltd Muscarinic receptor antagonists
MX2010004789A (en) 2007-11-02 2010-07-05 Acrux Dds Pty Ltd TRANSDERMAL RELEASE SYSTEM FOR HORMONES AND STEROIDS.
WO2014054058A2 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Novel compounds, their synthesis and their uses
DE102013013397A1 (en) 2013-08-13 2015-03-12 Epinamics Gmbh Aerosol dispenser for transdermal pharmaceutical compositions
CN110041264A (en) * 2019-04-11 2019-07-23 贺州学院 A kind of adamantyl glyoxaline ion liquid and preparation method thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL101555C (en) * 1955-03-19
BE798253A (en) * 1973-04-16 1973-10-16 Bekaert Sa Nv SEATING
US3998815A (en) * 1974-06-24 1976-12-21 Interx Research Corporation 1-hydrocarbonoyloxymethyl-3-carbamoyl or 3-carboethoxy-pyridinium salts

Also Published As

Publication number Publication date
FR2422624A1 (en) 1979-11-09
SE7812911L (en) 1979-06-17
AU531835B2 (en) 1983-09-08
DE2854308A1 (en) 1979-06-21
JPS5498711A (en) 1979-08-03
GB2010270B (en) 1982-10-20
NL7812257A (en) 1979-06-19
IT1101735B (en) 1985-10-07
NO148776C (en) 1983-12-14
IE48012B1 (en) 1984-09-05
IT7830735A0 (en) 1978-12-12
GB2010270A (en) 1979-06-27
AT366380B (en) 1982-04-13
NO784229L (en) 1979-06-19
CA1102345A (en) 1981-06-02
NO148776B (en) 1983-09-05
IE782499L (en) 1979-06-16
ATA901478A (en) 1981-08-15
FR2422624B1 (en) 1983-10-14
AU4264678A (en) 1979-06-21
AR222478A1 (en) 1981-05-29
DK534178A (en) 1979-06-17
ES476048A1 (en) 1979-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US2627491A (en) Penicillin salts of substituted alkylene diamines
SE436027B (en) NEW ESTARS OF QUARTERLY AMMONIUM SALTS WITH ANTICOLINERG ANTI-SECRETARY EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE SALTS
DE1922003C3 (en) N- (3-aryloxy-2-hydroxypropyl) -aminocarboxylic acids, their esters, amides and salts, processes for the preparation of these compounds and their use in combating heart failure
CH648553A5 (en) NEW 3,4-DIHYDRO-5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
DE2845499A1 (en) ALKANOYLPROLIN DERIVATIVES AND THEIR HOMOLOGES, THEIR PRODUCTION AND USE
DE2362278C2 (en) 5- (2-Hydroxy-3-alkylamino) propoxycarbostyril compounds, their salts with acids, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
DE2600668C2 (en) N- (1-Adamantylmethyl) -N&#39;-cinnamylpiperazine, process for its preparation and pharmaceuticals containing it
US3265691A (en) 1-benzyl-2-aminomethyl-5, 6-dialkoxybenzimidazoles
US3109845A (en) 1-cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 1-furyl, and 1-thienyl, tertiary amino substituted methanes
US3536723A (en) P - (2 - alkyloxy - benzoyl) - aminobenzoates of n - dialkylamine - alkyl and their quaternary salts
DE2817494A1 (en) AMINO ALCOHOL DERIVATIVE
JPH0471067B2 (en)
DE1802297C3 (en) Isopropylamine derivatives and processes for their preparation
DE2305870A1 (en) AMIDE, METHOD OF PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THEM
SU1022655A3 (en) Method of producing derivatives of 1,1-diphenyl-2-ylkylamine or their salts
EP0000727B1 (en) 3-(4-(1,3-diazacycloalkene-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazoles, process for their preparation and medicaments containing them.
JPS63227570A (en) Isoquinoline derivatives
CA1069900A (en) 1-(3-PHENYLPROPYL)-4-(.beta.-ALKOXYACRYLOYL) PIPERAZINE DERIVATIVES
SU906366A3 (en) Method for preparing hydrochloride of n-alkyl derivatives of 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol
SU1447283A3 (en) Method of producing condensed derivatives of as-triazine
SU694497A1 (en) 1 -adamantylammonium beta -chloroethyloxaminate exhibiting adrenoblocking activity
NO123720B (en)
CA1290347C (en) Diamine derivatives
DE1287582B (en) Process for the preparation of disubstituted isoxazole compounds and their non-toxic salts
DE69211773T2 (en) Amide derivatives of 1-amino-octahydropyrido [2,1-c] [1,4] oxazine, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them