SA98190435A - 4- أمينوبيرول (3،2-d) بيريميدينات كمضادات لمستقبل الببتيد العصبي y . - Google Patents

Abstract

مركبات من الصيغةمفيدة فى علاج حالات مصحوبة بزيادة الببتيد العصبى

Description

Y

Y ‏؛- أمينوبيرول (0-707) بيريميدينات كمضادات لمستقبل الببتيد العصبى‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الإختراع‎ ‏يتعلق الإختراع بإستخدام مشتقات 4- أمينوبيرول (4-707) بيريميدين مستبدلة معينة التى ترتبط‎ ‏إنتقانيا مع مستقبلات الببتيد العصبى الثديية. إنه يتعلق إضافيا بإستخدام تلك المركبات والتركيبات‎ ‏فى علاج حالات تتعلق بزيادة الببتيد العصبى 7 مثل أمراض الإطعام وأمراض معينة فى القلب‎ ‏د والأوعية الدموية.‎ ‏وصف للمجال المتعلق‎ ‏بدرجة كبيرة فى الخلايا العصبية‎ VIAY ‏وهو ببتيد تم عزله فى‎ oY ‏يتوزع الببتيد العصبى‎ ‏المركزية والطرفية وهو مسئول عن عديد من التأثيرات الحيوية فى المخ وفى الأطراف. أظهرت‎ ‏دراسات حيوانية مختلفة أن تنشيط مستقبلات الببتيد العصبى ,77 تتعلق بإنقباض الأوعية الدموية؛‎ ‏؟(ته1 ١)؛ ماك كولى ووستفال؛ جيه.‎ ١1٠3.7 VY ‏ولستدت وآخرين؛ الببتيدات المنتظمة‎ ٠

Yeoh ‏11937(/474-37)؛ وجرندمر وآخرين؛ بر.جيه.فارماكول.‎ YTV ‏فارماكول.إكسب.ثر.‎ ‎(VIANA :٠١ ‏وبإشارة سلوك إستهلاكى؛ فلود ومورلى؛ ببتيدات؛‎ ؛)١7(6‎ 0-5 -8401 ITT ‏ستانلى وآخرين؛ ببتيدات؛‎ ؛)١991(177‎ 0-1781 VY ‏ليبوتز والكسندر؛ ببتيدات»؛‎ .)١137 ‏لا(‎ ‏أنه فى الحيوانات»؛ فإن‎ 199-١5" V0 ‏[جزء‎ ١94 ‏قرر جروند وهاكانسول؛ تيبس»؛ مايو؛‎ ‏هو مثير قوى لتناول الطعام؛ ومحث لإنقباض الأوعية الدموية مؤديا إلى إرتفاع‎ Y ‏العصبى‎ aid ‏وقد حددا إضافيا أن مستويات قليلة من الببتيد العصبى (270177()77) يصاحبها فقدان‎ ٠ ‏ضغط الدم‎ ‏للشهية للطعام. تشير هذه التقارير بوضوح إلى أن المركبات التى تثبط نشاط هذا البروتين سوف‎ ‏يقلل ضغط الدم والشهية للطعام فى الحيوانات.‎ ‏وبراءة الإختراع الأمريكى 8,071,771 أن الخلل‎ ١7094441 ‏تقرر براءة الإختراع الأوروبية‎ 0 ‏يتضمن:‎ Y ‏الفسيولوجى المتعلق بالببتيد العصبى‎ ‏خلل أو مرض يتعلق بالقلب؛ الأوعية الدموية أو الجهاز الكلوى؛ مثل إنقباض الأوعية الدموية؛‎ ‏فشل القلب؛ الصدمة؛ تضخم القلب؛ زيادة ضغط الدم؛ الذبحة الصدرية؛ إحتشاء عضلات القلبء‎ ‏مرض الأوعية الدموية الطرفية؛ والحالات الكلوية‎ cll) ‏موت القلب المفاجئ؛ إختلال ضربات‎ ‏غير الطبيعية مثل ضعف تدفق السائل؛ إنتقال كتلة غير طبيعى؛ أو الفشل الكلوى؛‎ ve v

الحالات المتعلقة بزيادة نشاط العصب السيمبثاوى على سبيل المثال؛ أثناء أو بعد جراحة الشريان التاجى؛ والعمليات والجراحة فى مجرى المعدة والأمعاء؛

أمراض المخ وأمراض متعلقة بالجهاز العصبى المركزى؛ مثل الإحتشاء المخى؛ التحلل العصبى؛ الصرع؛ السكتة الدماغية؛ والحالات المتعلقة بالسكتة الدماغية؛ إنقباض الأوعية المخية

والنزيف؛ الإكتئاب؛ التوتر؛ الفصام الذهنى؛ والعته؛

الحالات المتعلقة بالألم أو الضرر؛

أمراض متعلقة بحركة وإفراز المعدة والأمعاء غير طبيعية؛ مثل الأشكال المختلفة للإنسداد المعوى؛ السلس البولى؛ ومرض كرون؛

أمراض تناول طعام وشراب غير طبيعى؛ مثل فقدان شهية الطعام والأمراض الأيضية؛

© - الأمراض المتعلقة بخلل الوظيفة الجنسية والتناسل؛ حالات أو أمراض يصاحبها إلتهاب؛ الأمراض التنفسية؛ مثل الربو والحالات المتعلقة بالربو وضيق القصبة الهوانية؛ والأمراض المتعلقة بإطلاق هرمون غير طبيعى؛ ‎Jia‏ هرمون اللوتينية هرمون النموء الأنسولين؛ والبرولاكتين. تصف ‎1/١7١7 WO‏ 4 مشتقات بنزيل أمين مستبدلة التى تربط إنتقائيا مستقبلات الببتيد العصبى ,7 الأدمية. ‎Ve‏ يوصف تخليق ¢— أمينوبيرول (1-7:7) بيريدينات معينة فى فارم.كيم.جيه. 77 ‎VAS‏

‎CAT (VAAN)‏ 574(16١)؛‏ و 7 ‎.)١977(19‏ تقرر أن هذه المركبات لها نشاط مضاد للبكتريا

‏ومضاد للورم.

‏الوصف العام للإختراع

‏يوفر هذا الإختراع مركب الصيغة ‎R?‏ ‎F‏ ‏مح

‎B v.

‏حيث:

‎E ‏1و‎ B ‏بشرط أن واحدا على الأقل من‎ N ‏أو‎ CR? «CR! ‏على حدة من‎ E ‏و‎ 0 8 ii © ‏وينتقى ] و‎ NOS ‏وعلى الأقل واحد من ؛ 0 و 1 يجب أن‎ CRY ‏أو‎ CR! ‏يجب أن يكون‎ ‏ويمثل‎ INR? ‏بشرط أن واحدا على الأقل من 1 أو 6 يجب أن يكون 1 أو‎ CRS ‏أو‎ 0084 GN ‏من‎

‎vs‏ واحد من الخطوط المتقطعة رابطة ولايمثل ‎JAY)‏ رابطة؛ وعندما يكون 8 و ‎E‏ كلاهما ‎(N‏ فعندئذ يجب أن يكون واحدا من ‎F‏ أو ‎G‏ هو ‎5¢CR3‏

¢ ينتقى ‎(RP (RI‏ 4ع ‎RI‏ و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين؛ الكيل (م0-,0)؛ الكوكسى ‎(C1-Cp)‏ ‏الكيل ثيو ‎(C-Co)‏ الكنيل (م5-0))؛ الكينيل (و)-ي))؛ برفلوروالكيل ‎(C-Cg)‏ برفلوروالكوكسى (و-ر0))؛ الكيل حلقى (ب©-:0)-,,(112©)؛ الكنيل حلقى ((0-و0)-,(ي11))؛ و ‎(CH Ar‏ حيث قد تستبدل كل مجموعة الكيل؛ الكنيل؛ الكينيل؛ حلقية أليفاتية ‎Ar‏ على حدة ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلورء 218687 الكيل (م0)0-0؛ ‎«CN NO,‏ ‎SH «OH COOH‏ و؛ ‎JI (NH(CH,),Ph wn Tg NRSR7 5 R?‏ حلقى ‎‘NH(CH,), (C3-C7)‏ ‎(CHy) ="‏ ‎«NH(CH,),‏ الكنيل حلقى ‎«(C4-C5)‏ مورفولينيل ‎(NH(CH,),,‏ بيبرازنيل ‎NH(CH,),,‏ أو بيريميدنيل ‎NH(CHy),‏ حيث قد تستبدل كل حلقة على حدة ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من 1 المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلورء ‎NROR‏ الكيل (م©-,0)0؛ الكيل ‎(CC)‏ الكيل و4 0)م(0)ي ‎«OH «COOH «CN (NO,‏ و ‎‘SH‏ ‎—N‏ ب 8 ‎—N‏ ‎ORI RE‏ ل ‎EE) ~{ ) 5 NJ‏ و ‎nC‏ و حيث ‎eT Te Re‏ كان « أو ‎an‏ صفر فإن © أو « الآخر يجب أن يكون ‎T~(CHy) ~~‏ ‎1s‏ .على الأقل ؟؛ و © يكون ‎(NR8 (OS‏ أو رابطة؛ و ‎RS‏ هو هيدروجين؛ الكيل (م©-,©) أو أريل؛ 0 0 ‎—C-‏ ليل ‎Co JCC‏ أريل؛ ينتقى 186 و ‎R7‏ على حدة من هيدروجين؛ الكيل-(م0-,©)؛ الكوكسى ‎(C1-Ce) d= (C)-Co)‏ ,[الكيل (م0-0) ]للم(يت0) 5 011م(ون)؛ و هو عدد صحيح من صفر إلى +؛ ‎am ١‏ عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ ا هو عدد صحيح من ؟ إلى ؛؛ ‎Ar‏ هو هيدروكربون أروماتى أو حلقة مغايرة الحلقة ذات ©“ إلى اذرات أو حلقة مغايرة الحلقة ثنائية الحلقية على الأقل تكون الذرة واحد منها هى ذرة نتروجين؛ كبريت أو أكسجين؛

o «Jie 5a RI CR! ‏هو‎ D ‏هما نتروجين؛‎ E ‏و‎ 3 «CRS ‏هو‎ G (NR% a F ‏وبشرط أنه عندما‎

HN(CH, ,NEt) «(NEt; ‏هما هيدروجين فعندئذ 182 لايجب أن يكون‎ RS ‏هو فنيل و 84 و‎ 3 «HN(CH,),Ph <HNPh 11 ‏يتن‎ 61011 HN(CH,),COOH

HN HN(CH,), HN(CH,), rr OL ‘ ". hg ‘ OCH; « OCH; «HNCH,CH(CH};), «HN(CH,);CHj; «HNCH(CH,), «NHHN, ¢ ‏بيبريدينيلء مورفولينيل‎ 2

HNCH,CH,

NHCH, CH; « AG «<HNCH,CH=CH, (HNCH(CH;)CH,(CH,);CH;

NH

‘CR! ‏هو‎ DN Wa E 3B «CR? ‏هو 2184 6 هو‎ F Loic ‏؛ وبشرط أنه‎ (UN CH, ‏أو‎ ‎HNCH,CH, ‏هو‎ R? ‏كلاهما هيدروجين فعندئذ يجب ألايكون‎ RS ‏و‎ RY ‏اج و 83 كلاهما مثيل و‎ ‏ل ا‎

HN ‏بار‎ HNCH,CH, ¢ NF «HN(CH,),C¢Hs<HNCH, CH; ¢ TO) «N(C,Hjs), /\ HNCH ,CH,—=—

HNN NCH; | EEA ¢ ‏أو ما‎ » YY Yo.

SCH; ‏هم‎ RY ‏84و‎ RI (CR! ‏هو‎ DN ‏هما‎ E ‏8و‎ «CRS ‏يكون‎ 6 NR? ‏هو‎ F ‏بشرط أنه إذا كان‎ ‏هيدروجين عندئذ !18 و 82 لايجب أن يكونا متماثلين ويكون كل منهما‎ ‏إ:‎ HN TL HN(CH,), ‏و‎ ¢{NHph ‏أو‎ N(CH3), « OCH, * ‏وبشرط أن‎ ‏لا‎ R2 ‏عندنذ‎ H ‏هم‎ R4 ‏و‎ R3 «RI «CR® ‏هو‎ E «CR! ‏هو‎ D ¢«NR4 ‏هو‎ G ¢N ‏هما‎ F (B ‏م عندما‎ 0 0 = Pq

ATT HN (HN «OMe «OH (NHMe «NMe, (NH, ‏يجب ان يكون‎

R? 5R* ‏هو لي0؛ الكل‎ D ‘CRY ‏هو‎ E NR? ‏هو‎ FN ‏هما‎ G ‏ب ؛ وعندما 8 و‎ ‏ال الل‎ ¢ OCHs §¢ OCH; ‏هو‎ R3 ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ «OMe ‏هو‎ R2 ‏و‎ ¢H ‏هما‎ ‏1هو‎ 5¢H aa R% ‏و‎ R3 (Rl «CR! ‏هو‎ D «CR? ‏هو‎ E ¢NR? ‏هو‎ 1 NWsG 3B ‏وحيث‎

: ‏1زسلو0‎ HO=t=H 0 a a by 3B ‏فعندئذ يجب ألايكون 184 هو ك7 لومحم ا ومح ؛ وحيث‎ NH, ‏فعندئذ‎ CH; ‏هما‎ RY sR tH ‏هما‎ R? ‏هو لعح؛ ا و‎ D ‏هو 9؛‎ E NR ‏هو‎ G ¢N ‏هما‎ F 0 : NTN = UO .

CJ HINT HN N EEN . ‏هو‎ R2 ‏يجب ألايكون‎ ‏و‎ CH; ‏أي و 182 هما 1]؛ 183 هو‎ «CR! ‏هو‎ D «CR? ME (NR* ‏هو‎ GN ‏هما‎ 4B ‏وحيث‎ ‎©) ‏هما‎ F ‏أو ؛ وحيث 3و‎ NH, ‏هو‎ R? ‏يجب ألايكون‎ Maid CH,CH,0H ‏هو‎ 84 ‏هو‎ RY ‏هو 11 و‎ RY «CH; ‏هو‎ 3 ¢CH; saR! ¢<CR! ‏هو‎ D «CRY ‏هو‎ E 2174 ‏هو‎ GN 0 oe 0 NS ‘(N ‏هما‎ F ‏و‎ E ‏؛ وحيث‎ N ‏اا 3 أو‎ «NMe, ‏يجب الايكون‎ R2 ie N—N ‏فعندئنذ يجب ألايكون 182 هو‎ H ‏هم‎ RY ‏و‎ R4 83 (RI <CR! ‏هو‎ DCR? ‏هو‎ 5 {NR* ‏هو‎ ©

HN 0

HN

«0H ‏وال اعطال مانلطاكل مالس رآ م‎ «OCH; «OH «NH, 0 ; ‘ on, NTT (J

D ¢ CR ‏هو‎ B ¢ NR ‏هو‎ 0 (IN ‏هما‎ F ‏و‎ E ‏وحيت‎ H 0 / ¢ N HN ~~ A ‏و‎ OH ‏أو‎ NH, ‏هو‎ R2 ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ H ‏هم‎ RY ‏و‎ (R* (R3 ‏و‎ «CH; ‏هو‎ Rl ¢«CR! ‏هو‎ ‏تل‎ 5 ¢CH,CH,CH; ‏هو‎ R! <CR! ‏مو‎ 0 ¢CR? ‏مر‎ B 1184 sa GN Las F ‏حيث ع و‎ ‏و‎ ¢OH ‏أو‎ NH, ‏فعندئذ يجب ألايكون 182 هو‎ H aa RY ‏و‎ (RY +4 RZ ‏11و‎ aa RY ‏84؛ و‎ (RI (CR! ‏هو‎ © ¢CRY ‏هو‎ B 1184 ‏هو‎ 6 NL F SE ‏حيث‎ ‏هو‎ R3 ‏فعندئد يجب الايكون‎ OCH; ١

OSOCH SOCH SCH

0 ١ 3 3 3

H;CO 0 Hyco (HCO ‏ممق‎ ‏هما‎ RY ‏و‎ ¢R¥ (R! NH, ‏هو‎ R2 ¢«CR! ‏هو‎ D <CR% ‏هو‎ B NR? ‏هو‎ FN ‏هما‎ G SE ‏حيث‎ ‏أو‎ CH3 ‏هو‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ H 0 0 0 0

HN

~~ Ny ata ats ‏سرهم‎ ‎. HO" ‏تل‎ | 70 HOY OH | HO . HO

H 3 ¢ Na! Ns)

Ho ‏هو‎ 5 NR* ‏هو‎ GN ‏هما‎ F ‏؛ وحيث 15و‎ HCO ( H ‘ 0

Et «CH; ‏هو‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ H ‏هما‎ RY ‏و‎ (RR! OH ‏هو‎ 82 (CR! ‏هو‎ 0 «CRY ¢ sk ١ Hoes CLIN CNN Ce ‏أو ا‎

H,CO ‏ب‎ 6 “SOCH; | eu CH; | eo 6 0 eo © “CONH, ‏ب‎ 0 “CN _ 0 ‏بل“‎ ‏ب 0 8 ب ؛وحيث 1و6‎ - “OH | ‏ب‎ ِ ~OSOCH, s+ RY ‏لآو‎ laa RY sR! ¢OH 5a R2 <CR! 5a D «CR? ‏هو‎ B ‘NR* ‏هو‎ F N ‏هما‎ ‎© SE ‏بروبيل حلقى؛ بروبيل؛ أو بوتيل؛ وحيث‎ Bt ‏فعندئذ 183 يجب ألايكون‎ Cp ‏]هو‎ 5H La R? 5R! ‘OH ‏هو‎ 82 ¢<CR! ‏هو‎ © <CR® ‏هو‎ B {NR* ‏هو‎ F ‘N ‏هما‎ ‎N N . . . . . ١ © SE ‏بروبيل حلقى؛ بروبيل؛ أو بوتيل؛ وحيث‎ Bt ‏يجب ألايكون‎ RY ‏تسلا فعندئذ‎ ١ sa RY ‏17هما1آو‎ yR! OH ‏هو‎ RZ ¢CR! ‏هو‎ D ¢CRY ‏هو‎ B tNR? ‏هو‎ FN ‏هما‎ ‏هو‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ 01320110001 : > oJ oS ® on 0, J] 0 J ® pS 2S 0 ‏حلا ايه الل‎ ¢ pu ‘ pr ¢ HO,C ¢

A

: J YD

N = © HO™ 0 ‏و‎ 2090 NH ‘ om

RON

OH 0 “CL Mn ‘ 0 ‘ ‘ CN « NN 0 2 ‏مس ج- م الب‎ ¢ OH [3 “N ¢ NO, ‘ 0 ‏ا‎ ‏ب‎ 0

D «CR? ‏هو‎ 8 ¢NR4 ‏هو‎ GNLaF ‏و‎ E ‏وحيث‎ Ph; C ‘ OCH, ‏فنيل فعندئذ يجب الايكون ع‎ oS gia ‏هو 167- ثنانى‎ R3 sH ‏هم‎ RY ‏و‎ R4 ‏نج‎ 5 ¢CR! ‏هو‎ - 0 ‏الل انال‎ ‏هما ل؛ ]هو‎ 6 sE ‏؛ وحيث‎ N «OQ N ‏0؛‎ N ‏هو‎ ‎OA hel ‏و‎ he ‏فعندئذ‎ CH,CH,CH; ‏و 183 هو‎ OH ‏هو‎ R2 ¢H ‏هما‎ RY ‏و‎ R! «CR! ‏هو‎ D «CRY ‏هو‎ B ¢NRY

E ‏؛ وحيث‎ CO CH; ٠ 011 ‏م‎ ٍ Br ‏يجب ألايكون 14 هو‎

N(CH,C¢Hs); ‏هما 12:11 فو‎ R® sR! «CR! ‏هو‎ D «CR? ‏هو‎ B NR? ‏هو‎ GN ‏و هما‎ ‏و‎ tCHyCHyCH,CH; ‏أو‎ CHyCH,CgHy ‏هو‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ CH; ‏هو‎ RY ‏و‎ “© s— R? tH Laa R? ‏لتو‎ «CR! 52D ¢CR® ‏هو‎ 8 {NR* ‏هو‎ GN ‏هما‎ F ‏حيث ]و‎ ‏هو‎ RI ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ CH(CH;)CH,CH; ‏هو‎ RY ‏و‎ N(CH, C Hs), 3

IN

XX ¢ I ¢ ‏ما‎ ‎sNH; ‏هو‎ 12 ¢H ‏هو :ل و 183 هما‎ 0 «CR? ‏هو‎ B NR* ‏هو‎ G N ‏هما‎ F ‏و‎ E ‏حيث‎ ‎st ‏لكب‎ ‘ Sehr ¢ NN ‏هو‎ RY ‏هو .011 فعندئذ يجب الايكون‎ 83 1s ‏هو و1011 و‎ R? ‏هو 8010 و 183 هما 1]؛‎ D ‏هو 83؛‎ BNR? ‏هو‎ G N ‏هما‎ F ‏و‎ E ‏حيث‎ ‏هو‎ RY ‏هو .011)011,(011:011 فعندئذ يجب ألايكون‎ RY q 3

NY

ER ‏ما ¢ احص هذ ¢ تركذ‎ ‏لاتكون المركبات التالية ضمن الإختراع‎

OH 0" OCH; OCH;

N N

‏عق جر طلم‎ Cr

N rN ‏ا كيم يكيم‎ ‏هي اخ‎ 0 0 ‏ى‎ ١ ‏ل ال‎ ~ Nw

N=N :

OCH, NHy ‏ني‎ OH OH aN N N N ‏ذر_+هذ_ مج م‎

N N 0 N N N N N N ond \ 7

N=N

OH OH NHy ‏ن‎ CH3HN ‏طلم‎ JO ‏بن مج‎ oN ‏لاب‎ 20 N 0 _ 2 CL H3CO

NH, cl OH OH ‏كر‎ ‎N N

NTN NTS

‏.ع وب‎ oN fons 1 ‏م00‎ J Q NMe, — 5

Coon o hg >< ‏ؤ‎ ‏يوفر أيضا الإختراع مركب من الصيغة:‎ ‏لالع‎ R? :

TI]

R? 8 : ‏حيث‎ ‎“(C1-Co) ‏و 85 كل على حدة من هيدروجين؛ الكيل (م©-,0)؛ الكوكسى‎ 184 83 RI ‏ينتقى‎ ‏الكينيل (م©-0)؛ برفلوروالكيل (م©-,0)؛ برفلوروالكوكسى‎ (Cy-Co) ‏الكنيل‎ (CC) ‏الكيل ثيو‎ ‏الكيل حلقى (م-م)زيتن)؛‎ «(CH,), ‏بيريميديل‎ «(CH,), ‏بيريديل‎ «(CHy), ‏فنيل‎ «(C 1-Ce)

١ ‏حيث قد تستبدل على حدة كل‎ (CHy), ‏ثينيل‎ «(CH,), ‏الكنيل حلقى ((-ا )روتن) فورانيل‎ ‏مغايرة الحلقة وحلقية أليفاتية ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من‎ «Judd ‏مجموعة الكيل ؛ الكنيل» الكينيل؛‎ ‏الكيل (م©-,0)0؛ الكيل (م0-,0))؛ الكيل‎ (NRSR7 «li ‏المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛‎ ‏و؛‎ SH «OH «COOH «CN «NO, ‏0()6)ى‎ 1-Ce) ِ ‏دوا 352 مر‎ "7 R

NH(CH,), (C3-C) ‏الكيل حلقى‎ (NH(CH,),Ph NT ogy, 01557 ‏تع مر‎ : ‏أو‎ (NH(CHy), ‏بيبرازنيل‎ (NH(CHy), ‏مورفولينيل‎ «NH(CH,),(C3-C7) ‏الكنيل حلقى‎ ‏حيث قد تستبدل كل حلقة إختياريا ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من‎ NH(CH,),, ‏بيريميدنيل‎ ‏المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلور؛ 2078.687؛ الكيل (م0-,0)0؛ الكيل (م0-,)؛ الكيل‎ ‏و؛‎ SH ‏و‎ 011 «COOH «CN (NO, §(0),(C,-C,) ‏لوكان « أو« هو صفر فإن « أو 8 الآخر يجب أن يكون‎ Ne CNG ‏عندما تع هو‎ ~— (CH, ‏أو أريل؛ و‎ (C-Co) ‏هو هيدروجين؛ الكيل‎ RS ‏أو رابطة؛ و‎ (NRS <O ‏هو 5؛‎ G ‏على الأقل ؟؛ و‎ ‏الكيل(م©- )ب [الكيل(و2-0)]‎ (CC) mS SI ‏على حدة من هيدروجين؛‎ R7 ‏ينتقى 1065 و‎ ‏لكريتنت) و 08 )) و‎ 1 ‏عدد صحيح من صفر إلى‎ an ¢Y ‏هو عدد صحيح من صفر إلى‎ 1 ١٠ ‏إلى 33 وأملاح مقبولة دوائيا من ذلك؛‎ Y ‏هو عدد صحيح من‎ k ‏هيدروجين عندنذ لا يجب‎ aa RY ‏هو فنيل و 84 و‎ R2 ‏هو مثيل؛‎ RI ‏وبشرط أن عندما يكون‎ ‏أن يكون 182 هو‎ «HN(CH,),Ph <HNPh «HNCH,CH,OH HN(CH,),COOH «HN(CH,),NEt, «NEt,

HN(CH, ), OCH; HN

HN HN(CH;), TC TL ¢ AG ¢ ‏ل‎ ¢ OCHz ٠ OCH; v. ‘HNCH,CH(CHs), <HN(CH,);CH; <HNCH(CH;), <NHNH, ‏مورفولينيل؛‎ « Jos ys

HNCH,CH,

NHCH,C¢H; « AG (HNCH,CH=CH, (HNCH(CH,;)CH,(CH,);CH;

NH

© CH; ‏أن‎ ‎3 ‎R2 ‏كلاهما هيدروجين عندنذ‎ R> ‏و‎ R4 ‏و مخ كلاهما هو مثيل و‎ R, ‏وبشرط إضافة أنه عندما يكون‎ ‏لا يجب أن يكون هو‎ © xX

HNCH,CH, (HN(CH,),CeHs HNCH,C(H, « J HNCH,CH,N(C,H;),

ES J ge . me FE

SCH; ‏لا يجب أن يكون‎ 182 SRE ‏هم هيدروجين عندئذ‎ RS ‏وبشرط إضافة أن عندما يكون 83 184 و‎ ‏كلاهما متماثلان ويجب أن يكونا‎ ‏إ:‎ LL HN(CH,), ne

HNph 4 N(CH), ٠ OCH, ‏و‎ ‏فى جانب آخر؛ يوفر هذا الإختراع مركب مختار من المجموعة المكونة من:‎ ‏فنيل بيرولو [707-ل] بيريميدين؛‎ == sisal ‏مثيل-؟- أيزوبروبيل‎ -" ‏بيريدين؛‎ [-0¢t] ‏مثيل-؟- فنيل-؛- بيروليدين-١- يل-111- إيميدازو‎ -> ‏بيريدين؛‎ [b-0¢€] ‏مثيل-7“- بيروليدين-١- يل-7؟- ثيازول-؟- يل-311- إيميدازو‎ —0 ‏إيميدازول-7- يل)-*- مثيل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو[؛؛0-9] بيريدين؛‎ -1H)-Y ٠١ ‏بيريدين؛‎ [D-0¢£] ‏مثيل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو‎ mola ‏هكسيل‎ -7 ‏7-(7©؟- ثنائى ميثوكسى- فنيل)-7١- ميثوكسى-5- مثيل-311- إيميدازو [0-904] بيريدين؛‎ ‏ميثوكسى-5- مثيل-7- فنيل-311- إيميدازو [0-904] بيريدين؛‎ =v ‏بيريدين؛‎ [b-0¢2] ‏مثيل-؟- بيريدين-4 - يل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —0 ‏مثيل-؟- بيريدين-؟- يل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو [0-24] بيريدين؛‎ =o ‏د‎ ‏مثيل-7- بيريدين-7- يل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو ]0-06[ بيريدين؛‎ —0 ‏بيريدين؛‎ [b-0ct] ‏مثيل-7- بيبريدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —0— (Jd ‏"-(؟- فلورو-‎ [d-Ye¥] ‏ميثوكسى مثيل- بيروليدين-١- يل)-؟- مثيل->- فنيل-51- بيرولو‎ -" (--)5( ‏بيريميدين؛‎ ‏مثيل-- فنيل-؛-[7-(7- بيروليدين-١- يل- إثيل)- بيبريدين-١- يل]-511-‎ -7-)85( 9 ‏بيرولو [0-707] بيريميدين؛‎ ‏بيريدين؛‎ [b-0¢t] ‏مثيل-؟- فنيل-7- بيروليدين-١- يل-111- إيميدازو‎ -٠ ‏بيريدين؛‎ [b-0ct] ‏مثيل-؟- فنيل-7- بيبريدين-١- يل-111- إيميدازو‎ -٠ ‏مثيل-+- فنيل-511- بيرولو [7:73-ل] بيريميدين-؛- يل) ديكاهيدرو- كوينولين؛‎ -7(-١ ‏ثنائى بيبريدينيل؛‎ [EV (dy ‏د -(7- مثيل-+- فنيل-511- بيرولو [7:7-] بيريميدين-؛-‎

VY

]0-707[ ‏ميثوكسى مثيل- بيروليدين-١- يل)-7- مثيل-+- فنيل-511- بيرولو‎ -" )=¢-(R) ‏بيريميدين؛‎ ‏(5)-؟- مثيل-+- فنيل-4 -( "- بيروليدين-١- يل مثيل- بيروليدين-١- يل)-511- بيرولو‎ ‏بيريميدين؛ و‎ ]0-77[ ‏بيريميدين-؛- يل)-‎ [dV] ‏ثنائى مثيل-[١-( "- مثيل-+- فنيل-511- بيرولو‎ A(R) 2 ‏بيروليدين-7- يل]- أمين.‎ ‏فى جانب آخر يوفر هذا الإختراع مركب من البناء‎

Re N

SOS

R? ‏لها المعانى الموصوفة أعلاه.‎ Ar ‏و‎ RY (R2 (RZ ‏و‎ Ar ‏هو‎ RO ‏هو الكيل و0-6؛‎ RI ‏حيث‎ ‎١‏ فى جانب آخر يوفر هذا الإختراع طريقة لتثبيط أو تخفيف حدة حالة مرضية أو خلل فسيولوجى فى كائن ثديي تتسم أو يصاحبها زيادة فى الببتيد العصبى 7 ‎Jali‏ إعطاء الشخص المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة 1. ‏مركبات هذا الإختراع قاعدية فى طبيعتها وهى قادرة على تكوين تشكيلة كبيرة من الأملاح مع أحماض متنوعة غير عضوية وعضوية. الأحماض التى قد تستخدم لتحضير أملاح إضافة حمض ‎vs‏ مقبولة دوائيا لمركبات الصيغة 1 هذه هى تلك التى تكون أملاح ‎Ail)‏ حمض غير سامة؛ أى؛ أملاح تحتوى أنيونات مقبولة دوائياء مثل الهيدروكلوريد؛ الهيدروبروميد؛ الهيدرويوديد؛ النترات؛ السلفات؛ الثنائى سلفات؛ الفوسفات؛ فوسفات الحمض؛ الأيزونيكوتينات؛ الأسيتات؛ اللاكتات؛ السلسيلات؛ السترات؛ سترات الحمض؛ الترترات؛ البانتوثنات؛ الثنانئى ترترات؛ الأسكوربات؛ السكسينات؛ المالات؛ الفومارات؛ الجلوكانات؛ الجلوكارونات؛ السكارات؛ الفورمات؛ البنزوات؛ ‏© الجلوتامات؛ الميثان سلفونات؛ الإيثان سلفونات؛ البنزين سلفونات؛ و 0- تولوين سلفونات. ‎ais‏ المركبات التى تتفاعل مع مستقبلات ‎NPY‏ وتثبط نشاط الببتيد العصبى ا عند تلك المستقبلات فى علاج أمراض عديدة مصحوبة بالببتيد العصبى ‎ALY‏ فإن هذا الإختراع يوفر طريقة لإستخدام مركبات الصيغة ] التى ترتبط إنتقائيا بمستقبلات الببتيد العصبى 7 وهى مفيدة فى ‏علاج خلل الإطعام مثل السمنة وجوع عدم الشبع بالإضافة إلى خلل أو أمراض متعلقة بالقلب؛ ‎vs‏ الأوعية الدموية أو الجهاز الكلوى؛ مثل إنقباض الأوعية ‎A seal)‏ فشل القلب؛ الصدمة؛ تضخم القلب؛ زيادة ضغط ‎call‏ الذبحة الصدرية؛ إحتشاء عضلات القلب؛ موت القلب المفاجئ؛ ‎Ha‏

١ ‏ضعف تدفق‎ Jia ‏ضربات القلب؛ مرض الأوعية الدموية الطرفية؛ الحالات الكلوية غير الطبيعية‎ ‏غير طبيعى؛ أو الفشل الكلوى؛‎ ABS ‏السائل؛ إنتقال‎ ‏الحالات المتعلقة بزيادة نشاط العصب السيمبثاوى على سبيل المثال؛ أثناء أو بعد جراحة‎ ‏الشريان التاجى؛ والعمليات والجراحة فى مجرى المعدة والأمعاء؛‎ ‏أمراض المخ وأمراض متعلقة بالجهاز العصبى المركزى؛ مثل الإحتشاء المخى؛ التحلل‎ 5 ‏العصبى؛ الصرع؛ السكتة الدماغية؛ والحالات المتعلقة بالسكتة الدماغية؛ إنقباض الأوعية المخية‎ ‏الإكتئاب؛ التوتر؛ الفصام الذهنى؛ والعته؛‎ cay all ‏الحالات المتعلقة بالألم أو الضرر؛‎ ‏أمراض متعلقة بحركة وإفراز المعدة والأمعاء غير طبيعية؛ مثل الأشكال المختلفة للإنسداد‎ ‏ومرض كرون؟؛‎ doll ‏المعوى؛ السلس‎ v ‏أمراض تناول طعام وشراب غير طبيعى؛ مثل فقدان شهية الطعام والأمراض الأيضية؛‎ fll) ‏الأمراض المتعلقة بخلل الوظيفة الجنسية والتناسل؛ حالات أو أمراض يصاحبها‎ ‏الأمراض التنفسية؛ مثل الربو والحالات المتعلقة بالربو وضيق القصبة الهوانية؛ والأمراض‎ ‏المتعلقة بإطلاق هرمون غير طبيعى؛ مثل هرمون اللوتينية هرمون النموء الأنسولين؛ والبرولاكتين.‎ ‏د يتعلق هذا الإختراع بتركيب دوانى يشمل مركب من الإختراع أو ملح مقبول دوانيا من ذلك‎ ‏ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ‏يتعلق هذا الإختراع أيضا بتركيبات مفيدة لعلاج السمنة والحالات المتعلقة التى تشمل كميات‎ ‏مؤثرة من مركب هذا الإختراع وعامل منشط بأدرينالين و,3- أو عامل مماثل للثيروكسين.‎ ‏المفضل هو (4-(7-(7-(1- أمينوبيريدين-؟"- يل)-(2048-‎ By ‏المنشط بأدرينالين‎ Jala) ‏(هيدروكسى إثيل أمينو) إيثوكسى) فنيل) حمض أستيك وأملاحه ومصادره الدوانية.‎ ٠ ‏الوصف التفصيلى‎ ‏تحضر مركبات الصيغة 1 بطرق معروفة فى المؤلف الكيميانى. قد تحضر المركبات بالطرق‎

SAVIN IV ‏وإيبيد»‎ (VAVEN & CA" ‏العامة لسوكولوفا؛ وآخرين؛ فارم.كيم.جيه.؛‎ ‏المراجع أعلاه مندمجة هنا بالإشارة.‎ .)١148( 85 7٠ ‏مودنيكوفا؛ وآخرين؛ فارم.كيم.جيه.‎ ‏قد تحضر مركبات الإختراع بواسطة ترتيب التفاعل التالى.‎ Yo

ّ ٠ ‏ا مقرلاب‎

NCOR’ N ‏3ج‎ ‎OH R* OH R* 0) | (=) 1 5 5

RN R RIN R

‏يزرد‎ ] — © ][

Na Ns ow ow

R*? ‏نج‎ Cl R?

I (=) قد تحضر المركبات )1( و (ب) بالإجراء الموصوف فى "كيم"."فارم".بول. (طوكيو) ‎CVT‏ ‏64 )و "جيه"."أم'.'"كيم'."سوس". ‎)١107(4997 VET‏ أو إجراءات تخليق قياسية أخرى. يلاحظ الكيميائى ذو المهارة العادية أن تغييرات شروط التفاعل قد تكون ضرورية عندما د توجد مجموعات-» مختلفة. على سبيل المثال؛ قد ‎glad‏ مجموعات واقية عندما تحتسوى واحدة من المجموعات-8 وظيفية إضافية. يحضر المركب (ج) تقليديا من مركب (ب) بواسطة عامل كلورينية ‎Jie‏ أكسى كلوريد فوسفور. قد تحضر مركبات الإختراع بترتيب التفاعل التالى. 0 ‏3ج‎ ‎R> NO; 2 N ‏بالا‎ oe 1 ‏ا ا صيرح‎ (0 ‏(ب)‎ ‎rR R?

NP BOW

‏إ مهب‎ _—

Rr NZ N Rr NZ

NO NH

(=) 0 rR 5 ‏مع‎ N

TY pe ‏يحضي لع‎ 11 © يستدل على الإستخدام الدوائى لمركبات هذا الإختراع بالإختبار التالى لنشاط مستقبل1 ‎NPY‏ الأدمى. إختبار لنشاط ربط مستقبل 118571 يشابه الإجراء المستخدم ذلك الموصوف من جوردون وآخرين (جيه.نيوروكيم. 100 ‎TON‏ ‎0٠7‏ 19550). تشترى الخلايا ‎SK-N-MC‏ من ‎ATCC‏ (روكفيل؛ ‎(MD‏ تستبقى الخلايا عند

Vo ‏مع آ- جلوتامين و‎ (DMEM) ‏"©“منوية و 70 ثانى أكسيد كربون فى أوساط دولبكو أساسية معدلة‎ of) HEPES ‏و ©؟ملليمولار‎ 7٠١ ‏لتر بيروفات صوديوم؛ المزودة بمصل جنين بقرى‎ /مجم١٠٠‎ ‏يجرى إختبار الإرتباط فى أطباق بها ؟7- بئر (فالكون) حيث تندمج الخلايا.‎ (VT ‏هيدروجينى‎ ‏ملليلتر‎ ٠,9 ‏يؤخذ الإحتياط بألا تثار الخلايا فى قاع الأبيارء» تشفط الأوساط؛ ويضاف لكل بئر‎ ‏مع كالسيوم ومغنسيوم. يشفط‎ (DPBS) ‏د بمحلول ملح دولبيكو ثابت الأس الهيدروجينى بفوسفات‎ ‏يضاف إلى كل بئر مثبت‎ laa) Tay ‏ويشفط. لكى‎ DPBS ‏ويضاف قاسم تام إضافى من‎ 5 ‏من المصل يحتوى 70,5 ألبومين مصل بقرى؛‎ Ma DMEM ‏أس هيدروجينى للإرتباط يتكون من‎ ‏ملليمولار فلوريد سلفونيل مثيل فنيل لكل بنر. تحضن مسبقا الخلايا‎ ٠,١ ‏باكتيراسين ويضاف‎ 0١ ‏ومثبت الأس الهيدروجينى للإرتباط لمدة ٠+*دقيقة عند حرارة الغرفة؛ عند هذه النقطة يضاف‎ ‏دوبونت: + .لادورة فى الدقيقة -. © في الدقيقة)‎ -NEN)[IZTPYY ‏تخفيف الدواء و‎ o. رالوميللم١‎ NPY ‏ليعطى حجم نهانى 0٠7©5ميكرولتر. يتحدد الإرتباط غير الخاص بواسطة‎ ‏(خنزيرى أو آدمى؛ باكم كاليفورنيا) . بعد حضانة “*ساعات فى حرارة الغرفة؛ توضع الأطباق عندئذ‎ ‏مبرد بثلج. عندنذ‎ DPBS ‏ملليلتر‎ ١,5 ‏فى ثلج وتشفط الأبيار. تغسل الخلايا 1-4مرات بواسطة‎ ‏بعد ساعة تقريبا فى حرارة الغرفة؛ ينقل‎ i ‏يضاف محلول مخفف من تريتون-72-١٠٠ (71) لكل‎

TA ‏قاسم تام من كل بئر إلى أنبوبة إختبار 5717امم؛ وتتحد كمية ]125[ على عداد جاما بكفاءة‎ vs 8.5/1 ‏بالبرنامج الملائم منحنى غير خطى‎ ICs) ‏©؛ تقنيات معملية). تحسب قيم‎ 00٠0 ‏(جنسيس‎ 8 (MA ‏سوفت وار برودكتس؛ كامبريدج؛‎ BBN ‏(مؤسسة‎ ‎SO ‏في الخلايا و‎ Alicia ‏آدمية‎ NPY ‏عند مستقبلات‎ ]!251[077577 Lbs ‏آدمى تخليقى من مستقبلات‎ HLT ‏المصابة بفيروس باكولو الممثلة لنوع فرعى‎ SFO ‏تجمع خلايا‎ ‏عند وقت الجمع؛ يعاد تعليق كريات الخلية فى مثبت أس هيدروجينى ليسيس‎ Relat A NPY © ‏ميكروجرام/ ملليلتر‎ © (EDTA JY galled 7,4 ‏تريس-1101؛ أس هيدروجينى‎ JY gas Sua + ) ‏وتتجانس بواسطة بوليترون‎ (PMSF رالوموركيم7٠١١ ‏لوببتين؛ "ميكروجرام/ ملليلتر أبروتونين و‎ *٠٠٠ ‏(الوضع 7؛ 5 7”-. ؟ثانية) . تطرد مركزيا المواد المتجانسة عند ؛“مئوية لمدة #دقائق عند‎ ‏جم (حوالى دورة فى الدقيقة) لتصبح النواة فى شكل كرية. يجمع السائل الطافى ويطرد‎ ‏مركزيا عند 480550 جم لمدة ١٠دقائق. تغسل الكريات مرة واحدة فى مثبت أس هيدروجينى‎ vs ‏وتخزن فى أقسام تامة عند -80*منوية.‎ PBS ‏ليسيس وتطرد مركزيا. يعاد تعليق الكرية النهائية فى‎ ‏*ميكرو‎ ١( ‏ويعاد تعليقها فى مثبت الأس الهيدروجينى للإرتباط‎ PBS ‏تغسل الأغشية النقية بإستخدام‎

مولار تريس-(110؛ أس هيدروجينى 7,4 *ملليمولار كلوريد بوتاسيوم؛ ‎Yall) Yo‏ كلوريد صوديوم؛ ؟ملليمولار كلوريد كالسيوم؛ ١ملليمولار‏ كلوريد مغنسيوم؛ 70.1 ألبومين مصل بقرى ‎(BSA)‏ تضاف الأغشية (١٠ميكروجرام/‏ أنبوبة تفاعل) إلى أنابيب بولى بروبيلين تحتوى ‎٠.07‏ ‏نانومولار 1!251[01777](خنزيرى)؛ مواد إزاحة تتراوح من ١٠7"امولار‏ إلى ‎٠١‏ “مولارء ومادة د ثثبيت للأس الهيدروجينى لينتج حجم نهانى ‎Lille, Yo‏ يتحدد الإرتباط غير الخاص فى وجود ‎١‏ ‏ميكرومولار ‎NPY‏ (آدمى)_ وهو يمثل ‎7٠١‏ من الإرتباط الكلى. بعد ساعتين من الحضانة فى حرارة الغرفة؛ ينتهى التفاعل بترشيح سريع فى فراغ. ترشح العينات على مرشحات واتمان 01/0 مبللة من قبل ( ‎١‏ بولى إثيلين أمين) وتشطف مرتين بواسطة #ملليلتر من مثبت أس هيدروجينى للإرتباط بارد بدون ‎BSA‏ يستخدم عداد جاما ليعد المرشحات ذو كفاءة ‎AG‏ تحسب قيم ‎ICs)‏ ‏© -بواسطة البرنامج الملائم منحنى غيرخطى 1.5/1 (مؤسسة ‎BBN‏ سوفت وار برودكتس؛ كامبريدج؛ ‎(MA‏ ‏إختبار وذ ‎Aus‏ لمستقبلات ‎NPY‏ متمثلة ف خلايا البويضات تجرى التجارب على ‎WA‏ بويضات زينوبس. تحضر ‎LIA‏ البويضات وتحفظ بإستخدام ‎abil‏ ‏قياسية (داسكال ولاتون؛ فى طرق فى العلم الحيوى الجزينى؛ أنظمة فى العلم الحيوى العصبى ‎os‏ الجزينى؛ المؤلفين» لونجستاف وريفست؛ هوموناء كليفتون؛ نيوجيرسى»؛ ‎(VAY IVY‏ من أجل التجارب ‎Adal‏ نحصل على خلايا البويضات من ‎HAT‏ تسجل خلايا البويضات من ‎7-١‏ أيام ‎alls‏ للحقن المشترك مع ‎GIRRI‏ والأنواع الفرعية ‎HITNPY-1‏ أو ‎NPY-5‏ من البروتين ‎MRNA‏ ‏)° "نانوجرام من كل "حجم كلى ‎9٠‏ نانولتر). يجرى تسجيلان بواسطة ملزم جهد إلكترود بإستخدام ملزم خلية بويضة آلات وارنر ‎OC‏ ‏© 72535. تجمع المعلومات على حاسب آلى دقيق ماكنتوش وتحلل بإستخدام برنامج سوفت وار فائق المجال. تجذب إلكترودات جهد وتيار من أنابيب زجاج (*,٠ملليمولار ‎(0D.‏ على جاذب سحاحة ‎Adda‏ براون/ فلامنج (آلات سوتر؛ طراز 87-0). تحتوى الإلكترودات *مولار كلوريد بوتاسيوم ولها مقاومات ‎١,5‏ -7أوم. توضع خلايا البويضات فى محلول خارجى طبيعى يحتوى؛ ١٠*ملليمولار‏ ‎«CaCl, رالوميللم١ (MgCl, رالوميللم١ KCl رالوميللم١ (NaCl‏ #ملليمولار ‎(HEPES‏ أس ‎vs‏ هيدروجينى<؟,7. قبل إدخال معضدات أو معارضات ‎(NPY‏ يستخدم محلول عالى ‎KY‏ يحتوى؛ ١ملليمولار ‎MgCly رالوميللم١ KCl رالوميللم٠ + (NaCl‏ ١ملليمولار‏ 08©01؛ ‎salle‏ ‏5 ليسمح بتسجيل تيار ‎KY‏ المقوم داخليا. تستخدم الأدوية مخففة فى وسط ‎KF‏ عالى.

تحضر مخزونات ٠ميكرومولار‏ من أجزاء ببتيد ‎PP NPY‏ أو ‎NPY‏ أو أجزاء ببتيد ‎PYY‏ ‏فى ماء وتجمد حتى الحاجة. تثبت ‎WDA‏ البويضات بملزم جهد عند ‎A=‏ مللى فولت بواسطة إثنين من الإلكترودات. تتحد خلايا البويضات إبتدانيا بدرجة فائقة مع وسط خارجى طبيعى (معدل التدفق التقريبى ؛ملليلتر/ د دقيقة). قبل إستخدام الأدوية؛ تتحد ‎WAY‏ بدرجة فائقة مع محلول *6آ عالى للسماح بتنشيط التيار ك1 المقوم داخليا. فى ‎WIA‏ البويضات المحقونة بالإشتراك مع مستقبل ‎NPY‏ و ‎¢«GIRKI mRNA‏ فإن معضدات ‎NPY‏ تحدث تيار داخلى إضافى على تيار*؟آ الساكن المتسبب بواسطة وسط “16 عالى. لأن الإستجابات تضعف عند معدلات بطيئة لكن مختلفة؛ فإن إستخدامات جرعة تراكمية قد تعطى لتوليد منحنيات إستجابة تركيز. تستخدم من إثنين ‎(A)‏ أربع جرعات من المعضدات لكل خلية. ‎٠‏ تصبح إستجابة جرعة معضد فى كل خلية سوية مقابل الإستجابة لأقصى تركيز من ‎NPY‏ الأدمى. تتلائم منحنيات إستجابة جرعة مع معادلة لوغارتيمية بإستخدام برنامج سوفت وار كاليداجراف (سوفت وار أبل بك؛ قراءة؛ بنسلفانيا). قد تعطى مركبات هذا الإختراع وأملاحها المقبولة دوائيا (المركبات النشطة) ‎dll‏ سطحياء فى الدم؛ بالإستنشاق أو بالرش أو فى الشرج فى مستحضرات وحدة جرعة تحتوى تقليديا مواد حاملة؛ ‎1s‏ مواد مساعدة وسوائل حاملة مقبولة دوائيا غير سامة. المصطلح فى الدم كما مستخدم هنا يتضمن الحقن تحت الجلد؛ فى الوريد؛ فى العضل؛ فى عظمة الصدر أو تقنيات تشريب. بالإضافة؛ يتوافر مستحضر دوائى يشمل مركب من الصيغة العامة 1 ومادة حاملة مقبولة دوانيا. قد يتواجد واحد أو أكثر من المركبات النشطة بمصاحبة واحدة أو أكثر من المواد الحاملة و/أو المواد المخففة و/أو المواد المساعدة المقبولة دوائيا غير السامة وعند الطلب مقومات نشطة أخرى. قد تكون التركيبات © الدوائية المحتوية مركبات نشطة فى شكل يلائم الإستخدام الفمى؛ على سبيل ‎Jie (JU)‏ أقراصء قرصات ‎٠‏ أقراص معينة الشكل؛ معلقات ‎Ale‏ أو زيتية؛ مساحيق أو حبيبات قابلة للتشتيت؛ مستحلب؛ كبسولات صلدة أو ناعمة؛ أو أشربة أو الكسيرات. قد تحضر التركيبات المقصودة للإستخدام الفمى طبقا لأى طريقة معروفة فى المجال من أجل تصنيع تركيبات دوانية وقد تحتوى تلك التركيبات واحدا أو ‎JST‏ من عوامل تنتقى من المجموعة ‎vs‏ المكونة من عوامل تحلية؛ عوامل منكهة؛ عوامل تلوين وعوامل حافظة من أجل توفير مستحضرات ممتازة دوانيا ومستساغة المذاق. تحتوى الأقراص المقوم النشط فى خليط مع مواد سانغة مقبولة دوائيا غير سامة التى تلائم تصنيع الأقراص. قد تكون هذه المواد السائغة على سبيل المثال؛ مواد

YA

‏تخفيف خاملة؛ مثل كربونات كالسيوم؛ كربونات صوديوم؛ لاكتوزء فوسفات كالسيوم أو فوسفات‎ ‏صوديوم؛ عوامل تحبيب وتحلل؛ على سبيل المثال؛ نشا ذرة؛ أو حمض ألجينيك؛ عوامل ربط؛ على‎ ‏سبيل المثال؛ نشاء جيلاتين أو أكاشيا؛ وعوامل مزلجة؛ على سبيل المثال ستيارات مغنسيوم»؛ حمض‎ ‏ستياريك أو تالك. قد تكون الأقراص غير مغلفة أو قد تكون مغلفة بتقنيات معروفة لتأخير التحلل‎ ‏د والإمتصاص فى مجرى المعدة والأمعاء وبذلك توفر تأثير طويل البقاء خلال فترة أطول. على سبيل‎ ‏المثال؛ قد تستخدم مادة لتأخير الزمن مثل أحادى ستيارات جليسريل أو ثنائى ستيارات جليسريل.‎ ‏مستحضرات الإستخدام الفمى أيضا مثل كبسولات جيلاتين صلدة حيث يخلط المقوم‎ Jian ‏قد‎ ‏فوسفات كالسيوم أو‎ ٠ ‏تخفيف صلبة خاملة؛ على سبيل المثال؛ كربونات كالسيوم‎ sala ‏النشط مع‎ ‏كاولين؛ أو مثل كبسولات جيلاتين ناعمة حيث يخلط المقوم النشط مع ماء أو وسط زيت؛ على‎ ‏سبيل المثال» زيت فول سوداني؛ بارافين سائل أو زيت زيتون.‎ ‏تحتوى المعلقات المائية المواد النشطة فى خليط مع مواد سانغة ملائمة لتصنيع معلقات مائية.‎ ‏المواد السائغة تلك هى عوامل تعليق؛ على سبيل المثال؛ كربوكسى مثيل سليلوزصوديوم؛ مثيل‎ ‏سليلوزهيدروبروبيل مثيل سليلوز؛ ألجينات صوديوم؛ بولى فينيل بيروليدون؛ صمغ تراجاكانس‎ (JU ‏وصمغ أكاسيا؛ عوامل تشتيت أو تندية قد تكون فوسفاتيد طبيعي الحدوث؛ على سبيل‎ ‏ليسيثين؛ أو نواتج تكثيف أكسيد الكيلين مع أحماض دهنية؛ على سبيل المثال ستيارات بولى أكسى‎ 0s ‏إثيلين» أو نواتج تكثيف أكسيد إثيلين مع كحولات أليفاتية طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال؛ سباعى‎ ‏ديكا إثيلين أكسى ستانول؛ أو نواتج تكثيف أكسيد إثيلين مع إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية‎ ‏وهكسيتول مثل أحادى أوليات سوربيتول بولى أكسى إثيلين؛ أو نواتج تكثيف أكسيد إثيلين مع‎ ‏إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وأنهيدريدات هكسيتول؛ على سبيل المثال؛ أحادى أوليات‎ ‏سوربيتان بولى إثيلين. قد تحتوى المعلقات المائية أيضا واحدة أو أكثر من المواد الحافظة؛ على‎ vo ‏بروبيل م- هيدروكسى بنزوات؛ واحد أو أكثر من عوامل تلوين؛ واحد أو‎ on ‏سبيل المثال؛ إثيل؛ أو‎ ‏سكروز أو سكارين.‎ Jia ‏تحلية؛‎ alge ‏أكثر من عوامل منكهة؛ وواحد أو أكثر من‎ ‏زيت‎ JU ‏قد تصاغ المعلقات الزيتية بتعليق المقومات النشطة فى زيت نباتى؛ على سبيل‎ ‏الفستق؛ زيت الزيتون؛ زيت السمسم أو زيت جوز الهند؛ أو فى زيت معدنى مثل بارافين سائل. قد‎ ‏على سبيل المثال شمع النحل؛ بارافين صلب أو كحول ستيل.‎ class ‏تحتوى المعلقات الزيتية عامل‎ ve ‏تلك المذكورة أعلاه؛ وعوامل منكهة لتوفير مستحضرات فمية‎ Jie ‏قد تضاف عوامل تحلية‎ ‏حمض أسكوربيك.‎ Jie ‏مستساغة المذاق. قد تحفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة‎

توفر المساحيق والحبيبات القابلة للتشتيت الملائمة لتحضير معلق مانى بإضافة ماء؛ المقوم النشط فى خليط عامل تشتيت أو تندية؛ عامل تعليق وواحدة أو أكثر من المواد الحافظة. تتمثل عوامل التشتيت أو التندية وعوامل التعليق الملائمة بتلك المذكورة حالا أعلاه. قد توجد أيضا مواد سائغة إضافية؛ على سبيل ‎(JE‏ عوامل تحلية؛ منكهة وتلوين. : قد تكون تركيبات الإختراع الدوائية أيضا فى شكل مستحلبات زيت- فى- ماء. قد تكون الحالة الزيتية هى زيت نباتى؛ على سبيل المثال؛ زيت زيتون أو زيت فستق؛ أو زيت معدنى؛ على سبيل المثال بارافين سائل أو خلطات من هذه. عوامل الإستحلاب ‎Al‏ قد تكون مواد صمغية طبيعية الحدوث؛ على سبيل ‎(JU)‏ صمغ أكاسيا أو صمغ تراجاكانس؛ فوسفاتيدات طبيعية الحدوث؛ على سبيل المثال فول صوياء ليسيثين؛ وإسترات أو إسترات جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول؛ < أنهيدريدات؛ على سبيل المثال أحادى أوليات سوربيتان؛ ونواتج تكثيف الإسترات الجزئية المذكورة مع أكسيد إثيلين» على سبيل المثال؛ قد توجد أيضا عوامل تحلية؛ منكهة وتلوين. قد تصاغ الأشربة والإلكسيرات مع ‎Jal ge‏ تحلية؛ على سبيل المثال؛ جليسرول» بروبيلين جليكول؛ سوربيتول أو سكروز. قد تحتوى تلك المستحضرات أيضا عوامل ملطفة؛ حافظة ومنكهة وتلوين. قد تكون التركيبات الدوائية فى شكل معلق مائى أو زيتى قابل للحقن معقم. قد يصاغ هذا المعلق ‎os‏ طبقا للمجال المعروف بإستخدام عوامل التشتيت أو التندية وعوامل التعليق الملائمة تلك التى ذكرت أعلاه. قد يكون المستحضر القابل للحقن المعقم أيضا هو محلول أو معلق قابل للحقن معقم فى مادة تخفيف أو مذيب مقبولة فى الدم غير سامة؛ على سبيل المثال مثل محلول فى ‎VO)‏ بوتانديول. من بين السوائل الحاملة والمذيبات المقبولة التى قد تستخدم ‎cela a‏ محلول رينجرز ومحلول كلوريد صوديوم متواتر. بالإضافة؛ فإنه تستخدم زيوت ثابتة معقمة تقليديا كمذيب أو وسط تعليق. من أجل ‎vy.‏ هذا الغرض؛ فقد تستخدم أى زيت ثابت لطيف متضمنا أحادى- أو ثنائى جليسريدات مخلقة. بالإضافة؛ فإن الأحماض الدهنية مثل حمض أوليك تجد إستخدام فى مستحضر المواد القابلة للحقن. قد تعطى المركبات النشطة أيضا فى شكل تحاميل للإعطاء الشرجى للدواء. قد تحضر هذه التركيبات بخلط الدواء مع مادة سائغة ملائمة غير مهيجة التى تكون صلبة عند درجات الحرارة العادية لكن سائلة عند حرارة الشرج وتذوب لذلك فى المستقيم لإطلاق الدواء. تلك المواد هى زبدة > الكاكاو وجليكولات بولى إثيلين. قد يتم تعاطى المركبات النشطة فى الدم فى وسط معقم؛ قد يكون الدواء؛ بالإعتماد على السائل الحامل و التركيز المستخدم إما كمعلق أو ذائب فى السائل الحامل. للأهمية؛ فإن المواد المساعدة

Y. ‏مثل المخدرات الموضعية؛ المواد الحافظة وعوامل تثبيت الأس الهيدروجينى قد تذاب فى السائل‎ ‏الحامل.‎ ‏مستويات جرعة بنظام من حوالى ١,٠مجم إلى حوالى ١١مجم من المركب النشط لكل كجم من‎ ‏وزن الجسم فى اليوم مفيدة فى علاج الحالات المشار إليها أعلاه (حوالى 6,٠مجم إلى حوالى لاجم‎ ‏للمريض فى اليوم). تختلف كمية المركب النشط التى تستخدم فى إتحاد مع المواد الحاملة لإنتاج‎ ‏شكل جرعة فردى بالإعتماد على العائل المعالج وطريقة التعاطى الخاصة. تحتوى أشكال وحدة‎ ‏مجم من المركب النشط.‎ ٠٠ ‏جرعة عامة ما بين حوالى ١مجم إلى حوالى‎ ‏يجب فهم أنه؛ على أية حال؛ يعتمد مستوى الجرعة الخاص لأى مريض معين على تشكيلة من‎ ‏تتضمن نشاط المركب الخاص المستخدم؛السن؛ وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ النوع؛ الوجبة؛‎ Jal sal ‏زمن الإعطاء؛ طريقة الإعطاء ومعدل الإخراج؛ إتحاد الدواء وشدة المرض المعين الخاضع للعلاج.‎ © ‏يتعلق الإختراع أيضا بتركيبات مفيدة لعلاج السمنة والحالات المتعلقة التى تشمل كميات مؤثرة‎ ‏للثيروكسين.‎ las ‏من مركب هذا الإختراع وعامل منشط بأدرينالين-,3 أو عامل‎ ‏يوضح (؛-(7-(7-(- أمينوبيريدين-7- يل)-(208- هيدروكسى إثيل أمينو) إيثوكسى)‎ ‏توضيحها‎ ATVOIVY WO ‏حمض أستيك فى منشور تطبيق البراءة العالمية المقررة شيوعا رقم‎ ‏مندمج هنا بالإشارة؛ كعامل منشط بأدرينالين- بيتا. طبقا لذلك؛ فإن (4-(7-(7-(>- أمينوبيريدين-‎ ١ ‏هيدروكسى إثيل أمينو) إيتوكسى) حمض أستيك له إستخدام فى علاج السمنة.‎ 2(R)-(d -* ‏بيتا ؟ وبيتا ". تحث معضدات‎ O ‏تصنف عوامل منشطة بأدرينالين- بيتا إلى أنواع فرعية بيتا‎ ‏مستقبلات- بيتا تنشيط أدنيل سيكلاز. يحدث تنشيط مستقبلات بيتا ¥ إنبساط نسيج العضلات الملساء‎ ‏الذى يحدث نقصان فى ضغط الدم وبداية إرتعاشات العضلة الهيكلية. تنشيط مستقبلات بيتا ؟‎ ‏معروف أنه يؤدى إلى إثارة تحلل الدهون؛ الذى هو تكسير ثلاشى جليسريدات النسيج الدهنى إلى‎ © ‏جليسرول وأحماض دهنية. يثير تنشيط مستقبلات بيتا ؟ أيضا معدل الأيض؛ بذلك يزيد إستهلاك‎ ‏الطاقة. طبقا لذلك؛ فإن تنشيط مستقبلات بيتا ؟ يعزز فقدان كتلة الدهمن. المركبات التى تثير‎ ‏مستقبلات بيتا تفيد كعوامل مضادة للسمنة.‎ ‏توضح مركبات مماثلة للثيروكسين معينة لها القدرة على إحداث فقدان وزن بطرق بخلاف تثبيط‎ ‏الشهية؛ مثتل؛ عن طريق إثارة معدل الأيض الطرفى للنسيج الدهنى. على سبيل المثال؛ فإن براءات‎ ve 2, TALAYY 5 ‏79ر14‎ (6, AVY, ‏الإختراع الأمريكية رقم476,ر61رك الترآلالارك ا‎ ‏مركبات لها خصائص توليد حرارة عند جرعات تسبب تأثيرات جانبية قليلة أو لا تسبب؛ مثل إثارة‎

AR

AVY, 5 CE VVTLATY of £00,470 ‏القلب. توضيحات براءات الإختراع الأمريكية أرقام‎ ‏و 2,744,971 مندمجة هنا بالإشارة الكاملة. من المعروف جيدا للماهر فى المجال‎ 5155/7 ‏أن إنتقائية تأثير توليد الحرارة هومتطلب هام لعامل دوائى مفيد فى علاج؛ على سبيل المثال؛ السمنة‎ ‏والحالات المتعلقة بذلك.‎ ‎R‏ عند علاج السمنة؛ نحصل عامة على نتائج مرضية عندما يعطى إتحاد من الإختراع الحالى؛ أى؛ مركب من هذا الإختراع فى إتحاد مع (4-(7-(7-(>- أمينوبيريديل-؟- يل)-(208- هيدروكسى إثيل أمينو) إيثتوكسى) فنيل) حمض أستيك؛ مصادر دواء؛ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك (يشار إليها أيضا هنا فيما بعد مثل "مقومات أو مركبات ‎("Madi‏ إلى حيوانات؛ متضمنة آدميين؛ بواسطة إما بالفم أو فى الدم. يفضل الإعطاء عن طريق ‎dll‏ يكون ملانم أكثر ويفادى ألم وتهيج ‏الحقن المحتمل. على أية حال؛ فى الظروف التى لايستطيع الفرد إبتلاع العقار؛ أو ضعف الإمتصاص بعد التعاطى الفمى ؛ مثلا بمرض أو أى شئ شاذ آخرء فمن المهم أن يعطى الدواء فى الدم. بواسطة أيا من الطريقتين» تكون جرعة مركب الصيغة ] فى المدى من حوالى ‎١.00‏ إلى حوالى٠‏ #©مجم/ كجم/ اليوم من وزن جسم الشخص فى اليوم؛ يفضل حوالى ‎١,7‏ إلى حوالى ‎5٠‏ ‏مجم/كجم/اليوم من وزن الجسم فى اليوم؛ والأكثر تفضيلا حوالى ‎١‏ إلى حوالى ١٠مجم/‏ كجم/ اليوم ‏.من وزن الجسم؛ تعطى فردية أو كجرعة مقسمة. تكون جرعة المركب التى تعدل سلوك تعاطى ‏الطعام فى المدى من حوالى٠0.١‏ إلى حوالى١مجم/‏ كجم/ اليوم من وزن الجسم؛ يفضل حوالى ١٠مجم/‏ كجم/ اليوم إلى ١٠مجم/‏ كجم/ اليوم من وزن الجسم؛ تعطى فردية أو كجرعة مقسمة. ‏نتيجة لتأثيرمركبات الإختراع الحالى فى علاج حالات مرضية فإن لها إستخدام فى علاج ‏الحيوانات ذات الحوافر كالخنزير؛ الماشية؛ الخراف؛ والماعز. يمكن أن يتم إعطاء مركب الصيغة ‏© ] النشط ‎Lad‏ أو فى الدم. تعطى كمية من مركب الصيغة ] النشط بحيث يصل للمريض جرعة ‏مؤثرة؛ عامة جرعة يومية التى؛ عندما تعطى فميا لحيوان تكون عادة بين 01٠و‏ 7مجم/ كجم من ‏وزن الجسم؛ يفضل بين5٠,٠و١٠٠مجم/‏ كجم من وزن الجسم. ‎Lal‏ قد يحمل العقار فى ماء شرب ‏بحيث تبتلع جرعة علاجية من العامل مع مدد الماء اليومى. يمكن أن يجرع العامل مباشرة فى ماء ‏الشرب؛ يفضل فى شكل سائل؛ مادة مركزة قابلة للذوبان فى الماء ‎Jia)‏ محلول ماني فى ملح قابل ‎vs‏ للذوبان فى الماء). ‏تقليدياء قد يضاف المركب النشط مباشرة إلى الطعام؛ كماهو؛ فى شكل مكمل لطعام الحيوان؛ يشارإليه أيضا خليط تمهيدى أو مادة مركزة يستخدم بطريقة أكثر شيوعا الخليط التمهيدى أو المادة

YY

‏المركزة من العامل الدوائى فى مادة حاملة من أجل دمج العامل فى الطعام. المواد الحاملة الملانمة‎ ‏هى مادة سائلة أو صلبة؛ حسب الطلب؛ مثل ماء؛ وجبات متنوعة مثل وجبة فصفصة؛ وجبة فول‎ ‏صوياء وجبة زيت بذر القطن؛ وجبة زيت بذر الكتان؛ وجبة عرنوس الذرة؛ وجبة ذرة؛ المولاس؛‎ ‏يورياء وجبة عظم » وخلطات معدنية كتلك المستخدمة شيوعا فى أطعمة الدجاج. مادة حاملة مؤثرة‎ د خاصة هى طعام الحيوان الخاص ذاته؛ بمعنى أنه؛ جزء صغيرمن ذلك الطعام. تسهل المادة الحاملة التوزيع المتجانس للمواد النشطة فى الطعام النهائى الذى يتولف معه الخليط التمهيدى. من المهم أن يتولف المركب بدقة فى الخليط التمهيدى و؛عقب ذلك؛ الطعام. فى هذا الجانب؛ فالعامل قد يتشتت أو يذاب فى مادة سائلة حاملة زيتية ملانمة مثل زيت فول صوياء زيت ذرة؛ زيت بذرالقطن؛ وماأشبه؛ أو فى مذيب عضوى طيار وعندئذ يتولف مع المادة الحاملة. يجب أن نقدر أن نسب المادة النشطة © فى المادة المركزة تكون قادرة على التنوع الكبير لأن كمية العامل فى الطعام النهانى قد تضبط بتوليف جزء الخليط التمهيدى الملانم مع الطعام لنحصل على المستوى المطلوب من عامل علاجى. قد تولف مواد مركزة كبيرة القوة بواسطة مصنع الطعام بواسطة مادة حاملة بروتينية ‎Jie‏ وجبة زيت فول صويا ووجبات أخرى؛ كما موصوف أعلاه؛ لإنتاج مواد مكملة مركزة التى تلائم الإطعام المباشر للحيوان. فى تلك الظروف؛ يسمح للحيوانات أن تستهلك الوجبة العادية. بطريقة بديلة؛ قد ‎0s‏ تضاف ‎of gall‏ المكملة المركزة تلك مباشرة للطعام لإنتاج طعام نهائى متوازن ‎Wile‏ يحتوى مستوى مؤثر علاجيا من مركب طبقا للإختراع. تولف الخلطات بدقة بإجراءات قياسية؛ مثل جهاز توليف درع توأم؛ لتأكيد التجانس. عندما تستخدم المادة المكملة كغطاء سطحى للطعام؛ فإنه يساعد بطريقة مشابهة فى تأكيد تجانس توزيع المادة النشطة عبر سطح الطعام المغطى. 9 شرب الماء والطعام ‎Of sal‏ من أجل علاج حيوانات أليفة يحضران عامة بخلط مركب الإختراع مع كمية كافية من طعام الحيوان لتوفير من حوالى ‎””٠١‏ إلى ‎٠‏ *جزء على المليون من المركب فى الطعام أو الماء. تحتوى الأطعمة الطبية المفضلة لخنزير؛ ماشية؛ خراف وماعز عامة من ‎١‏ إلى ‎٠00‏ ؛جم من المركب النشط لكل طن من الغذاء؛ تكون الكمية المتلى لهذه الحيوانات عادة من حوالى ‎٠‏ إلى ‎vs‏ 700٠جم‏ لكل طن من الطعام. ‏تحتوى أطعمة الدجاج والحيوان الأليف المفضلة حوالى ‎١‏ إلى 0٠0٠؛جم‏ ويفضل ‎٠١‏ إلى 600 جم من المركب النشط للطن من الطعام.

YY

‏من أجل الإعطاء فى الدم للحيوانات؛ فإن مركبات الإختراع الحالى قد تحضر فى شكل عجينة‎ ‏أو كرية وتعطى كغرس تحت جلد رأس أو أذن الحيوان الذى يعتقد فيه زيادة فى ترسيب لحم قليل‎ ‏الدهن وتحسين فى نسبة اللحم قليل الدهن إلى الدهن.‎ ‏عامة؛ يشتمل الإعطاء فى الدم حقن كمية كافية من مركبات الإختراع الحالى لتوفر للحيوان‎ ‏إلى ١٠مجم/ كجم/ فى اليوم من وزن الجسم من المقوم النشط. تكون الكمية المفضلة للدجاج؛‎ ١.0٠ ‏د‎ ‏الخنزير؛ الماشية؛ الخراف؛ الماعز والحيوانات الأليفة فى المدى من 0.06 إلى ١٠مجم/ كجم/ اليوم‎ ‏من وزن الجسم من المقوم النشط.‎ ‏يتضح تحضير مركبات الإختراع بالأمثلة والمستحضرات التالية.‎ ١ ‏مستحضر‎ ‏7؟- مثيل-؛- كلورو-ة- فنيل بيرولو [77-ل] بيريميدين‎ 1. ‏أكسى كلوريد‎ GLY ‏يسخن تحت الغليان لمدة ١7ساعة خليط من 1جم من مركب (ب) و‎ ‏متلج. يخلط‎ ebay ‏فوسفور. بعد تبخر الزيادة من أكسى كلوريد الفوسفور؛ تخفف كتلة التفاعل‎ ‏الراسب؛ أىء الهيدروكلوريد من (ج)؛ مع ٠*ملليلتر ماء؛ يضاف ١٠٠ملليلتر أسيتات إثيل؛‎ ‏ويتعادل الخليط؛ مع التقليب والتبريد الكاملين؛ مع ماء أمونيا حتى نحصل على تفاعل قلوى (مع‎ ‏تستخلص طبقة ماء القاع مرتين بأسيتات إثيل (١*ملليلتر كل‎ (lil ‏فينوفيثالين). بعد فصل‎ vs ‏مرة). تتحد مستخلصات أسيتات الإثيل وتتبخر فى فراغ. يفصل الراسب (ج) بالترشيح. الناتج‎ ‏نقطة الإنصهار 80-1784٠مئوية (من أسيتات إثيل).‎ (ZV) ‏,لاجم‎ 7 ‏مستحضر ؟‎ ‏قد تحضر مركبات الإختراع بترتيب التفاعل التالى.‎ 0 R3

DO NO; NO No, rR | ‏نوكي‎ R! | NZ Cl 0 ‏(ب)‎ 0

Y¢

R rR? whe ‏هي‎ ew (=) (3) ‏م‎ 1 8 ‏ملل‎ ‎11 ‏أو إجراءات‎ (YITE)IYOY PV ‏قد يحضر مركب (أ) بالإجراء الموصوف فى جيه.مد.كيم.‎ ‏قياسية أخرى. يلاحظ الكيميائى عادى المهارة أن تغيرات شروط التفاعل قد تكون ضرورية عندما‎ ‏توجد مجموعات-»1 مختلفة. على سبيل المثال؛ قد نحتاج مجموعات واقية عندما تحتوى واحدة من‎ ‏هيدروجين؛‎ =R2 ‏وظيفية إضافية. يوضح المثال © تحضير المركب ؟»؛ !1-.011؛‎ R ‏د المجموعات‎ ‏هكسيل حلقى.‎ =R4 (N(CH,),=R3 ‏مركب (ب)‎ ‏كلورو->- مثيل-؟- نترو-؛- بيروليدين-١- يل- بيريدين‎ -"

DMSO ‏إلى محلول ١٠جم من مركب )1( فى‎ )مج٠7١‎ lll) LY) ‏يضاف بيروليدين‎ ‏؟ملليلتر‎ ٠٠0 ‏ساعتين وعندئذ يضاف إلى‎ saa ‏(0؟ملليلتر). يستبقى خليط التفاعل عند حرارة الغرفة‎ ‏يغسل المحلول الناتج بثلاثة أجزاء ١٠٠ملليلتر من كلوريد‎ .:١ ‏من أسيتات إثيل/ هكسانات‎ ‏مشبع؛ ويعاد إستخلاص المواد العضوية المتحدة بواسطة ١٠٠ملليلتر أسيتات إثيل.‎ le ‏صوديوم‎ ‏تجفف المواد العضوية المتحدة على سلفات صوديوم وتركز. ينقى المتبقى بإعادة البللورة من‎

Asie 0110) ‏الناتج 16,١٠١٠١جم (748)؛ نقطة الإنصهار‎ .٠:١ ‏أسيتات إثيل/ هكسانات‎ (2) ‏ف مركب‎ ‏بنزيل-(+- مثيل-7- نترو-؟- بيروليدين-١- يل- بيريدين-؟"- يل)- أمين‎ ‏من مركب (أ) فى ؛ملليلتر‎ pen ‏إلى محلول‎ )مج٠,5‎ bile) 1) ‏يضاف بنزيل أمين‎

VO ‏تولوين. يسخن المحلول حتى إرتداد البخار لمدة 7؛ساعة؛ يبرد إلى حرارة الغرفة؛ ويصب فى‎ ‏؟ملليلتر)؛ وتغسل المواد المستخلصة المتحدة‎ ox) ‏ماء. يستخلص الخليط بأسيتات إثيل‎ lil ‏يجفف على سلفات صوديوم؛ ويركز. ينقى المتبقى‎ (illo) ‏مشبع‎ le ‏بكلوريد صوديوم‎ © i ‏بالتحليل الكروماتوجرافى العمودى الوميضى (775 أسيتات إثيل فى هكسانات). الناتج‎ (7A)

Yo ( 3) ‏مركب‎ ‏مثيل-؟- بيروليدين-١- يل- بيريدين-7؛7- ثنائي أمين‎ = ‏يضاف بلاديوم على كربون (710؛ ٠7©5مجم) إلى محلول مركب (ج) (77١٠جم) فى إيثانول‎ £0 ‏هزازة بار سعتها +©؟ملليلتر. يملأ الدورق بهيدروجين حتى ضغط‎ dala ‏فى‎ )رتليللم٠٠١(‎ ‏عند حرارة الغرفة. يزال المحفز‎ deli) ‏د على البوصة المربعة ويرج خليط التفاعل لمدة 5,؛‎ pale ‏بالترشيح خلال سليت؛ وتتركز المادة المرشحة فى فراغ لتوفير مركب (د). الناتج‎

AR)

A . - ‏قد تحضر مركبات الصيغة 111 بالترتيب التالى:‎ 0 H 2 8 0 — 17

Se CLO

RN” TN IRN TN (=*) II ١ ‏أو‎ )١187(7 ‏ا‎ Sry ‏قد يحضر مركب (ه) بالإجراء الموصوف فى "كيم"."فارم"."بول".‎ ‏المهارة أن تغيرات شروط التفاعل قد تكون‎ sale ‏إجراءات قياسية أخرى. يلاحظ الكيميانى‎ ‏ضرورية عندما تتواجد مجموعات-14 مختلفة. على سبيل المثال؛ قد نحتاج مجموعات واقية عندما‎ 11] ‏تحتوى واحدة من المجموعات-» وظيفية إضافية. توضح الأمثلة التالية تحضير المركب‎ ‏فنيل.‎ =R4 (N(CH,),=R? (H=R2 (CH;=R! ‏د‎ ‎١ ‏مثال‎ ‎NHC 3H,

N

NT ®

CHAS

‏مثيل-؟- أيزوبروبيل أمينو-”- فنيل بيرولو [|0-77] بيريميدين‎ =¥ ‏من‎ aa), YY ‏خليط من‎ Gleb ud ‏*منوية (حرارة الحمام) لمدة‎ Yo. ‏يسخن فى وعاء معقم عند‎ ‏بوتاس ¢§ © ؟ملليلتر ماء. يفصل الراسب‎ aa) 13 ‏جم من أيزوبروبيل أمين‎ ٠ +١ ‏مركب المستحضر‎ Y. ‏بالترشيح؛ يغسل بماء وأسيتات إثيل؛ ويعاد بللورته من 789-78 محلول إيثانول.‎ ١ ‏مثال‎

0 مخ ‎H,C N‏ 1 مثيل-؟- فنيل-؛- بيروليدين-١-‏ يل-111- إيميدازو [6-94] بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ‎Lo‏ يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. مثال ؟

‎pata‏ ‎Hye NTN OS‏ 0— متبل-7- بيروليدين-١- ‎—Y=dy‏ ثيازول-؟- يل-311- إيميدازو ‎[D-0¢€]‏ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ©#. يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. 0 تمر ‎NTH i‏ يه .+ 7-(111- إيميدازول-؟- ‎—0—(Js‏ مثيل-7- بيروليدين-١-‏ يل-311- إيميدازو ]€ 0-0[ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ©#. يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. مثال © 0 بجيو ا "- هكسيل حلقيى-*- مثيل-7- بيروليدين-١-‏ يل-311- إيميدازو [0-94] بيريدين ‎Ve‏ يعرض لإرتداد البخار ‎sad‏ ساعة واحدة خليط من = مثيل-4- بيروليدين-١-‏ يل- بيريدين- - ثنائى أمين (١/امجم)؛‏ هكسان حلقى كربوكسالدهيد ‎(pats AY Gildan, c AA)‏ فى ‎lla), A‏ نتروبنزين. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويحمل مباشرة فى عمود هلام سليكا. يخفف المنتج مع ثنانى كلوروميثان متدرج إلى ‎7٠١‏ ميثانول/ ثنائى كلوروميثان. تركز قطع تحتوى على المنتج فى فراغ؛ ترفع فى ميثانول؛ ترشح؛ ويعاد تركيزها لتوفر مركب ]]. الناتج ‎ r.‏ ”مجم (278). ‎MS‏ د78 ‎(M+1)‏

مثال 1 ‎OMe‏ : ‎N‏ ‎=x‏ ‏سر( ل ‎N N‏ ‎H MeO‏ "-(7©- ثنائي ميثوكسي- فنيل)-7١- ‎a gine‏ —0— مثيل-311- إيميدازو ] ‎[b-0¢‏ بيريدين يحضصر مركب العنو ان بواسطة العملية من مثال 0. يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. 2 مثال ‎١7‏ ‎HC‏ ‎~o‏ 3 ‎N‏ ‎CLO‏ ‎He” NN‏ ‎Jia —0— aS fina =‏ = 7- فنيل-311- إيميدازو ‎[B-0¢]‏ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ‎Lo‏ يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. مثال ‎A‏ ى 1 ‎N‏ ‏وس ‎Hye” NN‏ ‎—o‏ مثيل-7- بيريدين-؛- يل-7- بيروليدين-١-‏ يل-311- إيميدازو [0-94] بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ©. يتأكد البناء بواسطة طيف ‎AL‏ ‏مثال 4 8 ‎NTN SN‏ 0 ‎1s‏ #- مثيل-7- بيريدين-؟- يل-7- بيروليدين-١-‏ يل-311- إيميدازو ]0-062[ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ©. يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. مثال ‎٠١‏ ‏. ‎N‏ ‏— ص أ ‎Hc” NN‏ 0— مثيل-7- بيريدين-؟"- يل-7- بيروليدين-١-‏ يل-311- إيميدازو ‎[b-0¢E]‏ بيريدين

YA

‏يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة.‎ Lo ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ ١١ ‏مثال‎ ‎CJ ‎joatas ‎Hye” N° ON ‏بيريدين‎ [b-0c] ‏فلورو- فنيل)-5- مثيل-7- بيبريدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —¢)-Y ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال 0 يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة.‎ 8 ١١ ‏مثال‎ ‏سل‎ ‎H ‎NZ N ‏ميض‎ ‎1.0 °N [d-Yev] ‏ميتوكسي مثيل- بيروليدين-١- يل)-7- مثيل-ة- فنيل-5117- بيرولو‎ -7(-4-)5( ‏بيريميدين‎ ‏يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة‎ .١ ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ ٠١ (MS) ١١ ‏مثال‎ ‏لمي‎ ‏نل‎ 1

NT XN

MJ

11:06 °N ‏فنيل-؟-[7-(7- بيروليدين-١- يل- إثيل)- بيبريدين-١- يل]-511- بيرولو‎ —1-Jiia -7-)85( ‏إٍْ بيريميدين‎ d- Yv ١ ‏يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة‎ .١ ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ ١ (MS) ١4 ‏مثال‎ ‎8 ‎H ‎2 ‎LO ‎NN ‎Hy” ‏7ل‎

‎—o‏ مثيل-؟- فنيل-7- بيروليدين-١-‏ يل-111- إيميدازو ‎[b-0¢£]‏ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ‎Lo‏ يتأكد البناء بواسطة طيف ‎AL‏ ‏مثال ‎Yo‏ ‎CJ‏ ‎H‏ ‏11 ‎Pad‏ ‎N‏ ‎NTN‏ ابو د #- مثيل-؟- فنيل-7- بيبريدين-١-‏ يل-111- إيميدازو ‎[b-0ct]‏ بيريدين يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ©. يتأكد البناء بواسطة طيف الكتلة. مثال ‎١١‏ ‏.© ‏ا ‎NE‏ ‎PP‏ ‎N‏ ‏١-(؟-‏ مثيل-7- فنيل-511- بيرولو [7»7-ل] بيريميدين-؛- يل)- ‎pul‏ 5 — كوينولين ‎٠‏ يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ‎.١‏ يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة ‎(MS)‏ ‏مثال ‎١١‏ ‎x‏ ‎N‏ ‏1 ‎N <>‏ ‎PP‏ ‎HiC™ ON‏ ‎-»(7٠‏ مثيل->- ‎-SH- id‏ بيرولو ‎[d=]‏ بيريميدين-؛- يل)-[٠40']‏ بيبريدينيل ‎Ve‏ يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال ‎.١‏ يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة ‎(MS)‏ ‎YA Ja‏

Ye. { N ). _O~

NZ N.

Is ‏ل‎ ‎N ‎[d-Y eV] ‏مثيل-ة- فنيل-511- بيرولو‎ =¥ (ds -١-نيديلوريب ‏(8-؛-(7- ميثوكسي مثيل-‎ ‏بيريميدين‎ ‏يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة‎ .١ ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ .)115( ١9 ‏مثال‎ ‎QO ‎N ‎NTN ‎JP ‎N ‎[d-Te¥] obs os ‏(5)-؟- مثيل-7- فنيل-؛-(7- بيروليدين-١- يل مثيل- بيروليدين-١- يل)-511-‎ ‏بيريميدين‎ ‏يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة‎ .١ ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ ٠ (MS)

Yeo ‏مثال‎ ‎I ‏ل‎ ‎. ‎NN ‎A As

N

‏بيريميدين-؛- يل)- بيروليدين-‎ [dV eV] ‏مثيل->- فنيل-511- بيرولو‎ -7(-١-ليثم‎ JU -(R) ‏؟- يل]- أمين‎ as ‏يتأكد البناء بواسطة القياس الطيفى للكتلة‎ .١ ‏يحضر مركب العنوان بواسطة العملية من مثال‎ (MS)

Claims (1)

1. ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب من الصيغة‎ -١ ٠ 2 Ses

   ‎ov‏ حيث:

   ‏يتنقى 8؛ 2 و ‎E‏ على حدة من ‎CR? «CR!‏ أو ‎N‏ بشرط أن واحدا على ‎JY‏ من ‎E sD B‏ د يجب أن يكون ‎CR!‏ أو ‎CRY‏ وعلى ‎JV‏ واحد من ‎B‏ 0 و 25 يجب أن يكون ‎NN‏ وينتقى ‎GF‏ ‏+ من ‎ON‏ 8084 أو ‎CRS‏ بشرط أن واحدا على الأقل من 7 أو 6 يجب أن يكون ‎N‏ أو ‎Jars (NR?‏ > واحد من الخطوط المتقطعة رابطة ولايمثل الآخر رابطة؛ وعندما يكون ‎B‏ و 5 كلاهما ‎(N‏ فعندئذ + يجب أن يكون واحدا من آ أو 6 هو ‎CRS‏

   ‏3 ينتقى ‎(RI (RI‏ 84 تع و ‎RY‏ على حدة من هيدروجين؛ الكيل (م0-.,©)؛ الكوكسى (م00-ر))؛ ‎٠١‏ الكيل تيو ‎(C-Cg)‏ الكنيل (م22-0))؛ الكينيل (م5-0))؛ برفلوروالكيل ‎«(C1-Cg)‏ برفلوروالكوكسى ‎(C=C) 0‏ الكيل حلقى (ب0-و0)-,(012)؛ الكنيل حلقى ‎«(CHp)y(C3-C)‏ و ‎(CHAT‏ حيث © قد تستبدل كل مجموعة الكيل؛ الكنيل؛ الكينيل؛ حلقية أليفاتية ‎Ar‏ على حدة ببديل واحد إلى ثلاثة ‎or‏ ينتقى من المجموعة المكونة من بروم؛ كلورء فلور؛ 0185687 الكيل ‎«O(C Cg)‏ رول ‎«CN‏ ‎SH «OH «COOH 1:‏ و؛

   ‎«NH(CH,), (C3-C7) ‏الكيل حلقى‎ (NH(CH,),Ph Ny ‏اح‎ (NRER7 ‏هو‎ R2 ve ‏أو‎ NH(CHy), ‏بيبرازنيل‎ NH(CH,),, ‏مورفولينيل‎ «(C3-Cy) ‏الكنيل حلقى‎ «(NH(CH,), 0٠ ‏حيث قد تستبدل كل حلقة على حدة ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من‎ NH(CH,), ‏بيريميدنيل‎ vy ‏المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلور؛ 008587 الكيل (م0-,0)0؛ الكيل (م0-,0)؛ الكيل‎ 14 (SH ‏و‎ «OH (COOH CN (NO, ‏0)م(0)ي‎ 360 13

   ‎J —~N ‏"م ب‎

   ‎١ anal = Ng © Hor ORI RZ " ‏و كل كا و‎ 0١ yy . . i 2 1 a : 1 . : _—~ (CHa) 2 ‏خر يجب أن يكون‎ ١8 ‏صفر فإن 0 أو‎ an ‏كان 00 أو‎ iy 6 ‏ا حيث 1612هو‎ ~— (CH, ‏أو رابطة؛ و 185 هو هيدروجين؛ الكيل (م©-,©) أو أريل؛‎ (NRE ‏على الأقل ؟؛ و 6 يكون 5؛ ©0؛‎ or 0 0 1 tdi) -© - ‏أو‎ (C-Cy) ‏الكيل‎ -©- 7 (C1-Co) SH (C=C) ‏على حدة من هيدروجين؛ الكيل-(م0-,©)؛ الكوكسى‎ R7 RO ‏ينتقى‎ rs ‏و‎ {(CHOH 5 (CH)N[(C,-Cg) ‏كيل‎ ٠ 1 ‏صحيح من صفر إلى‎ de ‏هو‎ n Yyv ‏عدد صحيح من صفر إلى ؟؛‎ am YA ‏؛‎ MY ‏عدد صحيح من‎ ak Ys ‏أو حلقة مغايرة الحلقة‎ dav ‏هو هيدروكربون أروماتى أو حلقة مغايرة الحلقة ذات 9 إلى‎ Ar ¢ ‏ب ثنانية الحلقية على الأقل تكون الذرة واحد منها هى ذرة نتروجين ؛ كبريت أو أكسجين‎ ‏هو مثيل؛‎ R! «CR! ‏هو‎ D ‏هما نتروجين؛‎ E ‏و‎ B «CR> ‏هو 11.4 +0 هو‎ F ‏وبشرط أنه عندما‎ ry «HN(CH,),NEt; «NEty ‏لايجب أن يكون‎ RZ ‏هما هيدروجين فعندئذ‎ RY ‏هو فنيل و 84 و‎ RY vr ‘HN(CH,),Ph (HNPh (HNCH,CH,OH (HN(CH;),COOH > ‏ب‎ HN(CH,), OCH; HN HN HN(CH,), TC TL OO hg OCH; ٠» OCH: ‏م‎ ‎«HNCH,CH(CHj3), <HN(CH,);CH; ¢<HNCH(CHj), <NHHN, ‏بيبريدينيل؛ مورفولينيل؛‎ © HNCH,CH, NHCH, CH; ‏م‎ AG (HNCH,CH=CH, ‘HNCH(CH;)CH,(CH,):CH; rv NHN ‘CR! ‏هو‎ DN ‏هما‎ E ‏8و‎ «CRY ‏هو‎ © (NR#4 ‏هو‎ F ‏؛ وبشرط أنه عندما‎ LN CH; ¢ ‏او‎ vA HNCH,CH, ‏هو‎ R2 ‏هيدروجين فعندئذ يجب ألايكون‎ LDS RS ‏مثيل و 84 و‎ LDS ‏تع‎ GR! ++ HNCH,CH ‏بت‎ ‏ا‎ 5 HNCH,CH, ‏الل‎ HN(CH,),C4HHNCH, C,H « AG N(CHs), + /—\ HNCH,CH = HN-N NCH; | EN ¢ ‏؛ او نا‎ YY 3 SCH; >» R> ‏تعزو‎ (RI ¢CR! ‏هو‎ DN ‏هما‎ E ‏8و‎ (CR ‏يكون‎ 6 (NR ‏هو‎ F ‏بشرط أنه إذا كان‎ «x ‏لايجب أن يكونا متماثلين ويكون كل منهما‎ RZ RIE ‏هيدروجين عندئذ‎ > NCH, ‏الي‎ ‏و‎ ‘{NHph ‏أو‎ N(CH;), ‘ OCH, th

   ‏د وبشرط أن‎ YR? ‏عندئذ‎ H ‏هم‎ RY ‏ال 3ع و‎ «CRY ‏هو‎ E ‘CR! ‏هو‎ D NR# ‏هو‎ G ¢N La F »8 ‏عندما‎ > 0 0 HN = A :

   ©. HN 10 «OMe «OH (NHMe ‏وواللا‎ «NH, ‏يجب أن يكون‎ ov R% ‏علو‎ RI ¢«CR! ‏هو‎ D «CRY ‏هو 0184 2 هو‎ F tN ‏هما‎ G 4B ‏ب ¢ وعندما‎ SA or Sou ¢ OCHs si OCH; ‏هو‎ R3 ‏فعندئنذ يجب ألايكون‎ «OMe ‏هو‎ R2 5H La +: ‏]هو‎ 5H aa RY ‏و‎ «RIR! ¢«CR! ‏هو‎ D «CR? ‏هو‎ E NR ‏هو‎ F Na G ‏وحيث 13و‎ <٠ Q=t=H HO =1=H 0 a Sa be 9 B ‏وحيث‎ ¢ 0 OH ¢ 0 OH 3 7 ‏هو‎ R4 ‏فعندئذ يجب الايكون‎ NH, د١‎ ‏فعندنذ‎ CH; ‏هما‎ RY ‏و‎ RI ¢H ‏هما‎ RY ‏هو ل؛ ا و‎ D ¢CRY ‏هو‎ ENR? aGNLWaF sv 0 ~~ ‏سا‎ - UO } ¢ CJ HN HN N PNR . ‏هو‎ R2 ‏يجب ألايكون‎ or ‏و‎ CH; ‏هو‎ 103 ¢H Wa RY sR! «CR! ‏هو‎ DCR? ‏هو‎ E *NRY ‏هو‎ GN ‏هما‎ F ‏وحيث 3و‎ 4 7 ‏إ:‎ ‏هما‎ F ‏؛ وحيث 3و‎ SNH, ‏هو‎ RZ ‏فعندنذ يجب ألايكون‎ CH,CH,0H ‏هو‎ R4 =: ‏هو 11 و أن هو‎ RY «CH; ‏هو‎ R3 «CH; saR! ¢CR! ‏هو‎ D ¢CR? ‏هو‎ E ¢tNR* ‏هو‎ G tN > 0 oe

   0. NN ‘IN ‏هما‎ F ‏و‎ E ‏؛ وحيث‎ N ‏أو‎ «NHMe «NMe, ‏عندئذ ع يجب الايكون‎ N—N ‏لاد‎ ‏فعندئذ يجب ألايكون 182 هو‎ H ‏هم‎ RY ‏24و‎ 3 (RI «CR! ‏هو‎ D¢CRY ‏هو‎ 8 {NR*4 ‏هو‎ G =a HN 0 HN «oH ٠ ‏متتل 010116 حصو الى رآ‎ «NMe, «OCH; OH (NH, ‏ذه‎ ‎0 ‎9 HN T° C J D (CR? ‏هو‎ B ‘NR* ‏هو‎ 6 ¢N ‏هما‎ F SE ‏7ه ؛ وحيث‎ ١ ‏الال‎ ~~ i ‏أو 01؛ و‎ NH, ‏هو‎ RZ ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ H a R? ‏بعل مغل و‎ 5¢CH; ‏هو أل8©؛ 8 هو‎ =n «RY ‏ور‎ ¢CH,CH,CH; ‏هو‎ R! ‏ل08؛‎ 5a D «CR? ‏مر‎ B NR? ‏مر‎ GN ‏هما‎ F JF ‏حيث‎ ٠ ‏أو 011؛ و‎ NH, ‏فعندئذ يجب ألايكون 182 هو‎ H sa RY ‏و‎ RY ar

   ‏11و لهو‎ aa RY ‏و‎ RY (RICCR! ‏هو‎ D ‏هو 1184؛ 8 هو 89(؛‎ GN ‏هما‎ F ‏و‎ FE ‏حيث‎ x ‏فعندئذ يجب ألايكون 183 هو‎ OCH; = ‏ل‎ ‎+67- ‏00ه-67+ ةذ‎ +67-00 HH) SCH, H;CO 0 00 00 00 i. ‏هما‎ R? ‏و‎ ¢RY «Rl ¢NH, ‏هو‎ R2 «CR! ‏هو‎ © ¢CRY ‏هو‎ B‘NR* ‏هو‎ F {Na G ‏حيث 5 و‎ =v ‏هو مت أو‎ R4 ‏فعندئد يجب الايكون‎ H TA 0 0 0 0 HN ~~ Ny ata ats ‏مسرظهم‎

   ‎. 10“ OH , 707 20 OH HO . HO 0 ّ ‏ل ل‎ By Ho ‏هو‎ 5 NR* ‏هو‎ GN ‏هما‎ 1“ JE ‏؛ وحيث‎ H3CO « H . 0 0 Et «CH; ‏فعندئذ يجب ألايكون 18.3 هو‎ H ‏هما‎ RY ‏و‎ R4 R! ‏هو 011؛‎ R2 <CR! ‏هو‎ D «CRY + ¢ ‏علد‎ ‘ Hoc C= BN CIN Ce ‏أو‎ 07 H,CO I~ 2 “SOCH, | ‏ب | و03 502+ 5 ب‎ © ِ - ‏ب ب‎ “CONH, ‏ب‎ 0 “CN ‏انعد 6 ا‎ GSE ‏ب ؛وحيث‎ 6 NOG ee 8 “OH | ee 6 SOSOCH; + 2 R* sH La R? ‏لآو‎ {OH ‏هو‎ R2 «CR! ‏هو‎ D ‘CRY ‏هو‎ 8 ¢{NR4 =a FN ‏هما‎ ‎© SE ‏بروبيل حلقى؛ بروبيل؛ أو بوتيل؛ وحيث‎ Bt ‏يجب ألايكون‎ RI ‏فعندئذ‎ Cr vy sa R* HL RY ‏لآو‎ tOH ‏هو‎ R2¢CR! ‏هو‎ D «CR? ‏هو‎ B {NR4 ‏هو‎ FN laa va N © ; ‏الاي‎ ‎© SE ‏بروبيل حلقى؛ بروبيل؛ أو بوتيل؛ وحيث‎ Et ‏يجب ألايكون‎ RY ‏تعندتذ‎ 278 75 vo s4 RY yH La RY sR! OH ‏هو‎ R2 «CR! ‏هو‎ © «CRY ‏هو‎ B {NR ‏هو‎ F tN ‏هما‎ >. ‏فعندئذ يجب الايكون 4ع هو‎ CH,CH,CH,CH; AN F ‘ ® C ® oo WS ‏رآ‎ > 7 (OR (OR SC SC @® 0 Ho C : Xx ‏م‎ Xx « HOC a : © YO - ‏“حون‎ 4“ ¢ NC / ‘ ZCN NH ‘ <0 AT ROW Los OO CL N, ١١ N ¢ 0 ‘ ‘ CN » N-N A 0 0 0 ‏ر)‎ NH “TL CL oo Ns 7 ¢ OH ¢ N 1 NO, ‘ 0 Ao CL NEN 0 / D ¢CR? ‏هو‎ B (NR* ‏هو‎ G tN ‏هما‎ F ‏ونا ؛ وحيث 2 و‎ OCH; AS R? ‏هو 7 - تثنانى ميثوكسى فنيل فعندئذ يجب الايكون‎ R3 ‏و‎ H ‏هم‎ RY 3 R4 (RI 3 «CR! ‏هو‎ AY 0 oo 2 FNlLa GE ‏؛ وحيث‎ N «O N. «O N. ‏هو‎ AA os ‏ببح بح ب‎ ‏فعندئذ‎ CH,CH,CH; ‏هو‎ R3 5 OH ‏هو‎ R2 ¢H ‏هما‎ RY ‏ا و‎ «CR! ‏هو‎ D ¢<CRY ‏هو‎ 8 {NR* ‏د‎ ‎E ‏وحيث‎ ¢ CO, CH; ‘ CO, H ¢« F . Br ‏هو‎ R4 ‏يجب الايكون‎ EN N(CH,C¢Hs), ‏مر‎ R2 ¢H Wa RY? sR! «CR! sa D ‏مر قعل‎ 8 01184 sa GN ‏د 5 7 هما‎ ‘CH,CH,CH,CHj sf CH,CH,C¢Hs ‏مر‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ CH; ‏هو‎ RY 5 av v1 sa R2¢H Las R? yRIGCR! ‏هو‎ «CRY ‏هو‎ B NR? ‏هو‎ GN ‏هما‎ F JE ‏حيث‎ ar ‏هو‎ RY ‏فعندئذ يجب ألايكون‎ CH(CH;)CH,CH; ‏هو‎ R* ‏و‎ N(CH,C¢Hy), 4 3 NY ‏و‎ H ‏كد‎ ¢ M0 3 ‏اي ما‎ sNH, ‏هو‎ RZ ‏هو 18110و 103 هما 11؛‎ © «CR? ‏هو‎ B NR? ‏هو‎ GN ‏هما‎ F ‏حيث تو‎ 4+ st ‏ليلب‎ seh CRN ‏فعندنذ يجب ألايكون 184 هو‎ CH; ‏هو‎ RY =v sNH, ‏هو‎ R? ¢H ‏هما‎ R? sRICR! ‏هو‎ D «CRY sa B NR* ‏هو‎ GN ‏هما‎ F ‏حيث 5 و‎ 3a ‏فعندئذ يجب ألايكون 183 هو‎ CH(CH;)CH,CH; ‏هو‎ RY 2 ‏اسهد‎ ‎NT ‎5 ¢ XX ~0H 3 M0 ¢ ‏نما‎ ١ ‏الاتكون المركبات التالية ضمن الإختراع‎ ٠ OH | OCH, OCH; N N OCH; Kon HN oY Yr" oY Nr" N ‏بكي لاس‎ NZ TN C0 CL 0 2 " ‏ل ل ب‎ b ‏م‎ ‎N=N ‎Fett NH, 8 OH 0 OH 1 > > > x CO ‏م مب‎ = LL ‏كيم‎ g NZ TN NZ TN NZ TN Spd \ I N=N OH ~—OH NH; ‏نر‎ CH3HN ‏م‎ ‎0 0 N N ‏ام‎ Om ‏مبن مين‎ ‏جح‎ NY N N 07 ‏به‎ if NH, cl OH OH X N N x x TL, ‏يا‎ OX = ‏ضور‎ CN

   OCH. © 0 a ‏سلا ’ أ‎ NMe, PR OCH; o ‏م‎ ‏ا‎ ‎5 0

   ا

   ‎٠‏ ؟- مركب من الصيغة

   ‎1 5

   ‎et — R

   ‎R? 1 ©‏ ‎x‏ ‏: ينتقى ‎RY 83 (RI‏ و ‎JSRS‏ على حدة من هيدروجين؛ الكيل (م0-.0)؛ الكوكسى ‎(C1-Co)‏ ‏د الكيل 55 (م©-,©) الكنيل (م©-:ر©)؛ الكينيل ‎¢(Cy-Cg)‏ برفلوروالكيل (م0-,©)؛ برفلوروالكوكسى ‎(C=C)‏ فنيل ‎«(CHY),‏ بيريديل ,(0112)؛ بيريميديل ‎(CH),‏ الكيل حلقى (0-:0),(و11))؛ > الكنيل حلقى ‎(CH) (Cy-Co)‏ فورائيل ‎«(CHy)y‏ ثينيل ‎(CHy),‏ حيث قد تستبدل على حدة كل + مجموعة ‎(JS‏ الكنيل؛ الكينيل؛ فنيل؛ مغايرة الحلقة وحلقية أليفاتية ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من + المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلور؛ 8048587؛ الكيل (م©-,0)0؛ الكيل (م0-,))؛ الكيل ‎ -‏ 0 عام()ى ‎SH «OH «COOH «CN (NO,‏ و؛ .+ طعا م ‎(NROR?‏ م ‎JS (NH(CH,), Ph NZ‏ حلقى ‎NH(CH), (C-Cy)‏

   ‎(CHy)~—

   ‎1x‏ الكنيل حلقى ‎(NH(CH,),(C3-Cy)‏ مورفولينيل ‎NH(CHy),‏ بيبرازنيل ‎NH(CHy),‏ أو © بيريميدنيل ‎NH(CH),‏ حيث قد تستبدل كل حلقة إختياريا ببديل واحد إلى ثلاثة ينتقى من © المجموعة المكونة من بروم؛ كلور؛ فلورء 218587 الكيل (م6-,0)0؛ الكيل (م0-,0)؛ الكيل د ‎«OH «COOH «CN (NO, «S(0),(C,-C)‏ و ‎SH‏ و؛ ‎0s‏ عندما 1682 هو اح ل » لوكان 0 أو 8 هو صفر فإن 00 أو ‎An‏ يجب أن يكون >< على الأقل ؟؛ و © هو ‎COS‏ 0085 أو رابطة؛ و ‎RS‏ هو هيدروجين؛ الكيل (م6©-,0) أو أريل؛ و ها ينتقى 86 و 187 على حدة من هيدروجين؛ الكوكسى(م6-6) الكيل(م0-.0)؛ ,[الكيد(و-.2)] ‎(CH) N 1+‏ 5 تامي(يت)؛ و 9 » هو عدد صحيح من صفر 1 9 7 هو عدد صحيح من صفر إلى ؟؛ ‎TY‏ هو عدد صحيح من ؟ إلى ؛؛ ‎rr‏ وبشرط أن عندما يكون !18 هو مثيل؛ ‎R2‏ هو فنيل و 184 و ‎RS‏ هم هيدروجين ‎Mais‏ لا يجب > أن يكون 182 هو ‎٠‏ باعل ‎‘HN(CH,),Ph HNPh HNCH,CH,OH (HN(CH;),COOH HN(CH,),NEt,‏

   YA HN HN(CH,), HN(CH,), CC OCH; “OL ‘ hg ¢ hg ¢ OCH; « OCH; v- HNCH,CH(CHs), ‘HN(CH,);CH; <HNCH(CHj), (NHNH, ‏بيبريدينيل» مورفولينيل؛‎ vv HNCH, CH, NHCH, CH; ‏م‎ UO (HNCH,CH=CH, (HNCH(CH;)CH,(CH,);CH; ٠ ‏مت للا ؛‎ «ff vs R? Mae ‏كلاهما هيدروجين‎ RS ‏و‎ R4 ‏وبشرط إضافة أنه عندما يكون بخ و مخ كلاهما هو مثيل و‎ r. ‏الا يجب أن يكون هو‎ ٠ HNCH, CH, (HN(CH,),C¢Hs HNCH,C(H; «© TO) HNCH,CH,N(C,H), vv ‏ير‎ HNCH,CHy—7= 110101120 ‏ححب‎ ‎HN-N NCH, | INN HN_ _N ¢ ‏كح + أو ما‎ N\A rr SCH, ‏لا يجب أن يكون‎ 182 SRI ‏هم هيدروجين عندئذ‎ RS GRY 83 ‏يكون‎ Lovie ‏وبشرط إضافة أن‎ ve ‏كلاهما متماثلان ويجب أن يكونا‎ >: , ‏و مي لا‎ -HNph ‏أو‎ N(CH), « OCH, ° Te ‏مختار من المجموعة المكونة من:‎ ١ ‏مركب من عنصر الحماية‎ 7 ١ ‏فنيل بيرولو [0-707] بيريميدين؛‎ = ginal ‏مثيل-؛- أيزوبروبيل‎ -" v ‏بيريدين؛‎ [e-0ct] ‏فنيل-4- بيروليدين-١- يل-111- إيميدازو‎ = Y= Ja —1 - ‏بيريدين؛‎ [b-0ct] ‏ثيازول-7- يل-311- إيميدازو‎ =Y=d -١-نيديلوريب‎ -٠7-ليثم‎ 0 : ‏مثيل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو[؛؛©-0] بيريدين؛‎ —0— (Uy ‏إيميدازول-؟-‎ -1H)-Y : ‏هكسيل حلقى-*©- مثيل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو ]0-008[ بيريدين؛‎ -7" : ‏ميثوكسى- فنيل)-7١- ميثوكسى-*- مثيل-311- إيميدازو ]0-068[ بيريدين؛‎ ALE ‏7-(7؟-‎ v ‏بيريدين؟‎ [b-0¢£] ‏ميثوكسى-5- مثيل-7- فنيل-311- إيميدازو‎ -١ A ‏بيريدين؛‎ [b-0ct] ‏مثيل-7- بيريدين-؛ - يل-7- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —0 3 ‏بيريدين؛‎ [b-0¢t] ‏مثيل-7- بيريدين-7- يل-7١- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —© 5 ‏بيريدين؛‎ [b-0¢] ‏مثيل-؟- بيريدين-7- يل-7١- بيروليدين-١- يل-311- إيميدازو‎ —0 ١ ‏"-(؟- فلورو- فنيل)-*- مثيل-7- بيبريدين-١- يل-311- إيميدازو [0-264] بيريدين؛‎ " ]0-707[ ‏(5)-؛-(7- ميثوكسى مثيل- بيروليدين-١- يل)-؟- مثيل-+- فنيل-511- بيرولو‎ A ‏بيريميدين؟‎ 0d v4 ‏د (7-085- مثيل-+- فنيل-؛-[7-(7- بيروليدين-١- يل- إثيل)- بيبريدين-١- يل]-511-‎ ‏بيرولو [0-707] بيريميدين؛‎ - ‏مثيل-7- فنيل-7٠- بيروليدين-١- يل-111- إيميدازو [4؛©-0] بيريدين؛‎ —0 vv ‏بيريدين؛‎ [b-0¢8] ‏فنيل-7- بيبريدين-١- يل-111- إيميدازو‎ — Y= Jia —0 VA ‏مثيل-+- فنيل-511- بيرولو [707-ل] بيريميدين-؛- يل) ديكاهيدرو- كوينولين؛‎ -7(-١ Vi ‏ثنائى بيبريدينيل؛‎ [EO (di ‏مثيل-7- فنيل-511- بيرولو [77-ل] بيريميدين-؛-‎ —Y) =" 5 ]0-707[ ‏(8)-؛-(7- ميثوكسى مثيل- بيروليدين-١- يل)-7- مثيل->- فنيل-511- بيرولو‎ A ‏بيريميدين؛‎ TY ‏مثيل-ة- فنيل-؛-(؟- بيروليدين-١- يل مثيل- بيروليدين-١- يل)-511- بيرولو‎ -7-)5( As ‏[747-ل0] بيريميدين؛ و‎ ve ‏د (8)- ثنائى مثيل-[١-(؟- مثيل->- فنيل-511- بيرولو [0-70] بيريميدين-؛- يل)-‎ ‏بيروليدين-؟- يل]- أمين.‎ > ‏مرضية أو خلل فسيولوجى فى كائن ثديي تتسم أو ترتبط مع‎ Alla ‏طريقة لتثبيط أو تخفيف حدة‎ -4 ٠ Abie ‏زيادة فى الببتيد العصبى 7 يصاحبها تعاطى كائن ثديي فى حاجة لهذا العلاج لكمية‎ \ .١ ‏لببتيد عصبى 7 من مركب من عنصر الحماية‎ 1 ‏طريقة من عنصر الحماية ؛ حيث الحالة المرضية أو الخلل الفسيولوجى هو أمراض الإطعام‎ -# ٠ ‏مثل السمنة وجوع عدم الشبع.‎ v ‏طريقة من عنصر الحماية © حيث الحالة المرضية أو الخلل الفسيولوجى المذكور مختار من‎ -+ ٠ ‏المجموعة المتكونة من:‎ 0 ‏إنقباض الأوعية الدموية؛‎ Jie ‏خلل أو مرض يتعلق بالقلب؛ الأوعية الدموية أو الجهاز الكلوى؛‎ 1 ‏القلب؛ الصدمة؛ تضخم القلب؛ زيادة ضغط الدم؛ الذبحة الصدرية؛ إحتشاء عضلات القلب؛‎ JE : ‏مرض الأوعية الدموية الطرفية؛ والحالات الكلوية‎ lll ‏د .موت القلب المفاجئ؛ إختلال ضربات‎ ‏غير طبيعى؛ أو الفشل الكلوى؛‎ ABS JU) (JL ‏ضعف تدفق‎ Jie ‏غير الطبيعية‎ ‏الحالات المتعلقة بزيادة نشاط العصب السيمبثاوى على سبيل المثال؛ أثناء أو بعد جراحة‎ v ‏الشريان التاجى؛ والعمليات والجراحة فى مجرى المعدة والأمعاء؛‎ 4

   3 أمراض المخ وأمراض متعلقة بالجهاز العصبى المركزى؛ مثل الإحتشاء المخى؛ التحلل - العصبى؛ الصرع؛ السكتة الدماغية؛ والحالات المتعلقة بالسكتة الدماغية؛ إنقباض الأوعية المخية ‎vs‏ والنزيف» الإكتئاب؛ التوترء الفصام الذهنى؛ والعته؛ الحالات المتعلقة بالألم أو الضرر؛ ‎vr‏ أمراض متعلقة بحركة وإفراز المعدة والأمعاء غير طبيعية؛ مثل الأشكال المختلفة للإنسداد 0 المعوى؛ السلس البولى؛ ومرض $0308 ‎ve‏ أمراض تناول طعام وشراب غير طبيعى؛ مثل فقدان شهية الطعام والأمراض الأيضية؛ ‎٠‏ الأمراض المتعلقة بخلل الوظيفة الجنسية والتناسل؛ ‎vy‏ حالات أو أمراض يصاحبها إلتهاب؛ 0 الأمراض التنفسية؛ مثل الربو والحالات المتعلقة بالربو وضيق القصبة الهوانية؛ والأمراض ‎vs‏ المتعلقة بإطلاق هرمون غير طبيعى؛ ‎Jie‏ هرمون اللوتينية هرمون النموء الأنسولين؛ والبرولاكتين. ‎٠‏ #- تركيبة دوائية لعلاج السمنة تشمل كميات مؤثرة من مركب عنصر الحماية ‎١‏ وعامل منشط - بأدرينالين ,8- أو عامل مماثل للثيروكسين. ‎mA ٠‏ تركيبة دوائية من عنصر الحماية ‎١‏ حيث العامل المنشط بأدرينالين ‎By‏ المذكور هو (4-(؟- (7-(+- أمينوبيريدين-7- يل)-(2)8-(هيدروكسى إثيل أمينو) إيثوكسى) فنيل) حمض أستيك؛ 3و ومصادر دوائية من ذلك أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك. ‎0٠‏ 4- تركيبة دوائية تشمل مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك وحامل مقبول ‎v‏ دوائيا.