SA97180648A - ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق لتحضيرها واستخدامها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها - Google Patents
ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق لتحضيرها واستخدامها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA97180648A SA97180648A SA97180648A SA97180648A SA97180648A SA 97180648 A SA97180648 A SA 97180648A SA 97180648 A SA97180648 A SA 97180648A SA 97180648 A SA97180648 A SA 97180648A SA 97180648 A SA97180648 A SA 97180648A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- indolyl
- compound
- amino
- group
- dione
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000003924 bisindolylmaleimides Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 154
- -1 indoleyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 7
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QBCHVYGPBGQMRQ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;methanol Chemical compound OC.C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QBCHVYGPBGQMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010002082 endometriosis protein-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 4
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical group OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=C1 WIQRSJOCVVPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220450 Cajanus cajan Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N (R)-lisofylline Chemical compound O=C1N(CCCC[C@H](O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical group NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUDFOLIRVUWKC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dichloropentane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)CC MOUDFOLIRVUWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 6-[4-[(3S)-3-(3,5-difluorophenyl)-3,4-dihydropyrazole-2-carbonyl]piperidin-1-yl]pyrimidine-4-carbonitrile Chemical compound FC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1CC=NN1C(=O)C1CCN(CC1)C1=CC(=NC=N1)C#N SJVGFKBLUYAEOK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011777 Corchorus aestuans Nutrition 0.000 description 1
- 240000004792 Corchorus capsularis Species 0.000 description 1
- 235000010862 Corchorus capsularis Nutrition 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001138022 Homo sapiens La-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100020859 La-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- HRXYCZSYPMMAPV-UHFFFAOYSA-N Methyl indole acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 HRXYCZSYPMMAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 241000907897 Tilia Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)cyclopentyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)C1 AYVGBNGTBQLJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKDLZRSCZBAIQF-UHFFFAOYSA-N [N].C1(C=CC(N1)=O)=O Chemical compound [N].C1(C=CC(N1)=O)=O AKDLZRSCZBAIQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005902 aminomethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DIAMWLAKTDJJQY-UHFFFAOYSA-N butyl N,N-bis(butoxycarbonyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N(C(=O)OCCCC)C(=O)OCCCC DIAMWLAKTDJJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000036526 difference of sexual differentiation Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical group CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002534 molecular mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJVLWIYKOAYQH-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZBJVLWIYKOAYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة ، وطرق تحضيرها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة على المركبات الجديدة والمركبات الوسيطة .
Description
\ ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق لتحضيرها واستخدامها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها الوصف الكامل
خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بثنائي Jud sain) ماليميدات جديدة , وبطرق تحضيرها ؛ وبمركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية . تتضمن المركبات الجديدة والمركبات الوسيطة .
© يعد انزيم بروتين © (المشار اليه اختصاراً ب (PKC فصيلة من سيرين (حامض اميني) لشحم فسفوري غير مستقل/انزيمات بروتين ثيريونين (حمض اميني اساسي) محددة التي تشكل دوراً هاماً في تحكم وتنظيم وتمييز النمو الخلوي . لذلك يعد تنشيط PKC هو سبب عمليات عديدة خاصة بأمراض الانسان , مشتملاً على اشكال متنوعة من السرطان وأشكال مختلفة للإلتهاب و/رأو الاضطرابات المناعية
٠ بالاضافة الى بعض الاضطرابات العصبية ؛ وقد يكون لمشبط PKC قيمة علاجية في معالجة تلك الحالات المذكورة . ويتم تعيين تصتيفات متعددة من المركبات بأعتبارها مثبطات 1160, على سبيل JU سلفوناميدات ايسوكيتولين وسفنجوسين والشحميات السفنجولية المتعلقة بذلك واندو لوكربازولات .
Ao تكشف براءة الاختراع الاوروبية 31,0328026 عن استخدام ثنائي ايندوليل ماليميدات ؛, صنف من مركبات يتعلق ب اندولوكربازولات ؛ في أدوية لمعالجة اضطرابات متنوعة . تهدف براءة الاشختراع 95/17182 WO (ايلي ليلي وشركاه) لوصف AUS ايندوليل ماليميدات التي تعتبر متثبطات انزيم بروتين .
Ye برغم انه تم وصف مشبطات APKC المجال السابق , الا انه توجد Tale Tala لوجود مضاد التهاب معين ومركبات كابتة المناعة التي تعد مناسبة للتناول عن طريق الفم وبالاستتشاق .
v وصف عام للاختراع . PKC ايندوليل ماليميدات جديدة التي تعد مشبطات (AUS تم اكتشاف مجموعة من وتكون مركبات الصيفة (1) وأملاح مقبولة صيدلانياً وايسومرات مجسامية , سواء كانت في صورة نقية أو في صورة راسيمات ؛ أو خلائط من الايسومرات المجسامية من تلك المركبات فعالة موضعياً , علاوة على ذلك , تتميز تلك المركبات بقاعلية 0 بالجسم عندما يتم تناولها عن طريق الفم ؛ وبعضاً منها يتميز بتأثير معزز مضاد . للالتهاب محسنة و//أو قابلية PKC تميزت مركبات الاختراع الحالي بخصائص مشثبطة ل للذوبان محسنة و//أو فاعلية محسنة عن طريق الفم و//أو تمتلك القدرة على تثبيط .. أنواع اكسجين تفاعلي في خلايا الالتهاب ٠ ويعتبر هدف الاختراع الحالي هو توفير ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق تحضيرها والمركبات الوسيطة المستخدمة لتحضيرها . وهدف اخر للاختراع وهو نحو مفضل ley استخدام المركبات الجديدة لمعالجة الالتهاب والاضطرابات المناعية يمكن تناولها عن طريق الفم للمعالجة الموضعية للالتهاب والاضطرابات المناعية ؛ فعلى سبيل المثال المعالجة الموضعية أو عن طريق الفم للأمراض المنقولة عن طريق الهواء No متضمنة حالات الالتهاب , على سبيل المثال الربو , أمراض الالتهاب الشعبي والامراض الاستشرائيه (في غير موضعها) « مثل التهاب الانف , والتهاب الجلد والتهاب Crohen مرض Jia « الاستشرائي , والصدفية ؛ و أمراض التهاب المصران القولون ؛ والتهاب المفاصل الرثياني والامراض الخبيثة (على سبيل المثال سرطان . .؟ الجلد وسرطان الرئة) , وهناك هدف اخر للاختراع وهو تركيب صيدلي متضمناً مركب وفقاً لمجال الاختراع . مع مساعد أو مادة مخففة أو حامل مقبول صيدلياً las , بأعتباره عنصر فعال الوصف التقصيا : )1( تتوفر مركبات وفقاً للاختراع الحالي من الصيفة 0 0 8 0 : ل 0 هه ل
N N وبع | 2 ْ
حيث ان كل واحدة من :1220 التي قد تكون متشابهه أو مختلفة , عباره عن هيدروجين أو هالوجين؛ RY عباره عن مثيل أو هيدروجين أو 1 « 15.000 تكون عباره عن مجموعة من الصيغة (11) : , (CH,)n Ry ١ _© RC R, H Rs حيث ان 2 عباره عن رابطة احادية أو مزدوجة ؛ 1 تكون من ١ الى YY ٍِ ٠ تكون [12 عباره عن هيدروكسي ؛ هيدروكسي مثيل , اميني « (C5-Cp)) الكيل) اميني؛ مثل Nal ((05-01) الكيل) مثيل اميني , 14,17 - ثنائي (C5-Cp)) الكيل) مثيل اميني , (05-01) اسيلوكسي أو (C5-C1)) - N اسيل) اميني + و تكون 142 و R3 عباره عن هيدروجين ؛ وعندما تكون 7 رابطة احادية , وتكون 164و Rs اللذان قد يكونا متشابهين أو مختلفين . كل واحدة عباره عن هيدروجين أو ا هيدروكسيءو أملاح مقبولة صيدلياً بالاضافة الى جميع الايسومرات المجسامية الممكنة سواء كانت بصورة ثتقية أو في صورة راسيمات أو LIMA من الايسومرات المجسامية من تلك الاملاح . طرق التحضير المستخدمة Y. يمكن تحضير المركبات من الصيفة (1) وأملاح مقبولة صيدلياً , بالاضافة الى الايسومرات المجسامية المحتملة سواء كانت في صورة نقية أو في صورة راسيمات أو خلائط من الايسومرات المجسامية من تلك المركبات بواسطة: 0 أ) انتاج مركب من الصيفة (1) فيه تكون Rp عباره عن هيدر وكسيل أو هيدركسي مثيل Landay تكون Z رابطة احادي ؛ فان Ry و 115 تكون كل واحدة متها عباره عن
0 هيدروجين ؛ عن طريق ازالة الحماية لمركب مماثل من الصيفة (1) وفيها RY عباره عن مجموعة هيدر وكسيل تم حمايتها أو ميثيلين dala لمجموعة هيدرو كسيل Lams أو (ب) انتاج مركب من الصيفة (1) تكون فيها [14 عباره عن اميني أو مثيل اميني ؛ وعندما تكون 7 رابطة احادية ؛ فان Ry و 165 تكون كل واحدة عباره عن هيدروجينء © ° وذلك بواسطة: ) اختزال مركب مماثل فيه تكون Rp عباره عن ازيد او ازيد مثيل ٠ أو (i ازالة الحماية لمركب مماثل من الصيغة (1) فيها Ry عباره عن مجموعة امينية محمية of ميثيلين حامل لمجموعة امينية محمية ؛ أو ج) انتاج مركب من الصيفة (1) فيها Rp عباره عن اميني , 17- ((25-01) الكيل) (C5-C1)) ثنائي - N,N , الكيل) مثيل اميني (CC) = No اميني ؛ مثيل اميني ٠
Rs واحد من 184و JS الكيل) مثيل اميني « وعندما تكون 7 رابطه احادية « فان عباره عن هيدروجين ؛ بواسطة تفاعل امونيا أو امين مناسب مع مركب مناظر من عباره عن مجموعة مفادرة جيدة أو مجموعة ميثلين حاملة Ry الصيفة (]) فيها أو ٠ مغادرة جيدة بشكل متعاقب Ge sand -17 عباره عن اسيلوكسي (01-وع) أو Ry د)انتاج مركب من الصيغة (1) فيها ٠
Ry اسيل) اميني , وعندما تكون 7 عباره رابطة احادية , فان كل واحدة من (C5-C1)) تكون عباره عن هيدروجين ؛, بواسطة عملية معالجة بالاسيل لمركب مناظر من Rs و عباره عن هيدر وكسي أو اميني على نحو متعاقب ؛ أو Ry الصيفة (1) فيها تكون عباره عن هيدروكسي ؛ هيدروكسي Ry ه) انتاج مركب من الصيفة (1) فيها
Ry رابطة احادية ؛ فان كل واحدة من Z مثيل ١٠اميني ؛ مثيل اميني , وعندما تكون Ys : 0111( و 145 تكون عباره عن هيدروجين , بواسطة تفاعل مركب من الصيغة 0 0 0 <> و | | [ 1 : 8 8 20
R R'
فيها يتم تحديد /120, RY و 18 كما في الصيفة (D , ولكن تكون فيها RY عباره من مجموعة هيدر وكسيل تم حميتها of ميثيلين حامل لمجموعة هيدر وكسيل محمية أو مجموعة امينية محمية ؛ أو ميثيلين حامل لجموعة امينية محمية ؛ باستخدام (i امونيا ؛ أو امونيا تتبع بالمعالجة باستخدام عامل ازالة حماية مناسب ٠ أو (i 0 اسيتات امونيوم تتبع بالمعالجة باستخدام عامل ازالة حماية مناسب ؛ أو (ii سداسي مثيل ثنائي سيلازان - ميثانول « ويلي ذلك المعالجة باستخدام عامل ازالة حماية ملائم و) انتاج مركب من الصيفة (1) فيها Ry و .ا عباره عن هيدرو كسيل « بواسطة المعالجة بالهيدر و كسيل لمركب من الصيفة (1) فيها تكون 7 رابطة مزدوجة في وجود ٠ عامل مؤكسد فلزي على سبيل JBL أو ز) تحويل (i مركب من الصيفة (1) الى ملح مقبول صيدلانياً من تلك المركب ؛ أو العكس بالعكس ٠ أو ّ (i ملح مقبول صيدلانياً من مركب الصيغة (1) الى ملح مقبول صيدلانياً \o مختلف . في عملية أ) تعد ظروف ازالة الحماية معروفة جيداً لتفاعلات متشابهه . وتكون الظروف المفضلة هي : ) قد تكون مجموعة الحماية عباره عن سيليل اثير , فعلى سبيل JUL ثلاثي بوتيل AUS مثيل سيليل اوكسي « ويكون عامل ازالة الحماية عباره عن Y. ايونات فلوريد أو aaa مثل حمض الاسيتيك . ويمكن اجراء خطوة ازالة الحماية في مذيب «lin على سبيل JUAL خليط من رباعي هيدروفوران في درجة حرارة من .5 الى Ve درجة مئوية ؛ (i وقد تكون مجموعة الحماية عباره عن مجموعة اسيل ؛, مثل استر كلور اسيتات « ويكون عامل ازالة الحماية قاعدة , على سبيل JUL هيدر وكسيد Yo امونيوم (بنسبة Yo 7 بالحجم) أو امونيا في ميشانول . وَتجرى خطوة ازالة الحماية في مذيب ملائم , مثل فورماميد في درجة حرارة من ٠٠١ الى ١. درجة مئوية أو في ميثانول عند درجة حرارة ٠١ الى .؟ درجة مئوية تقريباً .
في عملية ب) (i تعتبر الظروف الخاصة بالاختزال معروفة Tun لتفاعلات مشابهه . وتكون الظروف المفضلة هي :
أ) عملية هدرجة فوق بلاديوم/كربون أو المادة الحفازة leo Lindlar سبيل المثال
عند مستوى الضغط الجوي وفي درجة حرارة من ٠١ الى .¥ Tau مئوية 0 باستخدام مذيب بروتيك ؛ على سبيل المثال ايثانول أو خليط من الايثانول ٠ واسيتات الاثيل ؛
ب) كبريتيد في مذيب مناسب , على سبيل المثال كبريتيد الهيدروجين في خليط من بيريدين وماء ؛
=( فسفين ثلاثي فينيل في مذيب مناسب ؛ على سبيل المثال رباعي هيدروفوران
.\ في درجة حرارة من ٠١ الى Te درجبة مئوية ويلي ذلك المعالجة باستخدام هيدر وكسيد الصوديوم , مثل تركيز جزيئي ١ ؛ أو هيدرو كسيد امونيوم (على سبيل المثال Yo 7 بالحجم) في درجة حرارة من ٠١ الى .؟ درجة مئوية , خلال ليلة على سبيل CL UGB في عملية ( (ii تعد الظروف ومجموعات الحماية الخاصة بازالة الحماية معروفة جيداً ١ لتفاعلات مشابهه . وتكون الظروف المفضلة هي :
(i تكون مجموعة الحماية عباره عن مجموعه فتالويل ويكون عامل ازالة الحماية عباره عن مثيل امين في ايثانول . ويمكن اجراء خطوة ازالة الحماية في مذيب مناسب ؛ على سبيل JUL ؛ رباعي هيدرفوران عند حوالي درجة حرارة ٠١ الى ٠ درجة منوية .
(oY. قد تكون مجموعة الحماية عباره عن مجموعة ثلاثي فلورى اسيتاميد ويكون عامل ازالة الحماية قاعدة , على سبيل المثال هيدرو كسيد البوتاسيوم أو كربونات البوتاسيوم . ويمكن اجراء خطوة ازالة الحماية في مذيب ملائم , مثل
ميثانول - ماء (على سبيل المثال بنسبة ٠١ الى )١ في درجة حرارة ٠١ الى Vo
درجة مئوية تقريباً . 0
T° ج) قد تكون مجموعة الحماية عباره عن مجموعة ثلاثي بوتوكسي كربونيل ويكون عامل ازالة الحماية عباره عن حمض ؛ مثل حمض ثلاشي فلورو اسيتيك .
A
في العملية ج) قد تكون مجموعة المغادرة الجيدة هي مجموعة سلفونات أو ميثيلين sage حامل لمجموعة سلفونات , على سبيل المثال ثلاثي فلورى ميشثان سلفونات التحويل يتبع باجراء المعالجة باستخدام امين , مثل الامونيا أو مثيل امين أو ثنائي مثيل امين , وتكون مجموعات المفادرة الملائمة معروفة جيداً لذوي الخبرة في . .تانوفلس هذا المجال . وتعد مجموعة المغادرة المفضلة هي مجموعة ثلاشي فلورو ميثان ٠ . ويمكن فصل المركب المحتوي على مجموعة مغادرة جيدة أو تكويته في موضعه الاصلي عباره عن هيدرو كسيل Ry في عملية د) يمكن تحويل المركب من الصيغة (1) تكون فيها أو اميني الى الاميد المناظر أو استر بواسطة التفاعل باستخدام عامل يساعد على التأسيل على سبيل المثال انهيدريد الاسيتيك , وفي وجود قاعدة « مثل ثلاثي اثيل الامين. ٠ في عملية ه) قد تعد مجموعات الحماية المفضلة وعوامل ازالة الحماية المفضلة هي كما : وتكون الظروف المفضلة للتفاعل هي , (ii تم تعريفها أعلاه في عملية أ) وفي ب) تفاعل باستخدام الامونيا في درجة حرارة مرتفعة , واختيارياً يلي ذلك (i ole المعالجة باستخدام عامل ازالة الحماية , على سبيل المثال حمض اسيتيك أو \o تفاعل باستخدام اسيتات الامونيوم , على سبيل المثال في درجة حرارة (i حمض اسيتيك Jie مرتفعه ويلي ذلك المعالجة باستخدام عامل ازالة الحماية مائي أو تفاعل باستخدام سداسي مثيل ثنائي سيلازان - ميثانول في مذيب قطبي ؛ (i الى ٠١ على سبيل المثال 13,1 - ثنائي مثيل فورماميد ؛ في درجة حرارة من Y. درجة مئوية ويلي ذلك المعالجة باستخدام عامل ازالة الحماية , مثل حمض Ve . اسيتيك مائي في العملية و) تعتبر الظروف معروفة تماماً لذوي الخبرة في هذا المجال . وقد يكون ~N عامل المعالجة بالهيدروكسيل عباره عن اكسيد نيتروجين ؛ على سبيل المثال مثيل مورفولين 17 = احادي هيدرات اكسيد , وتجرى عملية المعالجة بالهيدروكسيل YO
Tom Ve وكمثال في درجة حرارة من ele - في خليط مذيب مناسب , مثل اسيتون ؛ وفي وجود عامل مؤكسد فلزي , فعلى سبيل المثّال رابع اكسيد Lote درجة . الازميوم
في عملية ز) ) و ز) (i من الممكن اجراء التحويل عن طريق عمليات تقليدية المعروفة بذاتها , على سبيل المثال تفاعل القاعدة الحرة مع حمض يحتوي على ايون مرغوب فيهء أو بواسطة عملية تحويل الملح الى صورة قاعدية بحرص شديد . ويمكن اجراء التفاعل في مذيب ملائم ؛ مثل ايثانول أو كلوريد ميثيلين .
٠ يمكن تصنيع مواد بدء التفاعل للعمليات السابقة بالطرق التي عرضت في الامثلة أو ٠ بطرق مشابهه لتحقيق هذا الغرض . وسوف تتضح طرق تقليدية اخرى لصنع مواد بدء . التفاعل لذي الخبرة في هذا المجال عباره عن رابطة احادية فعندئذ تظهر الحاجة الى تحويل رابطة Z في حالات كانت
مزدوجة الى رابطة احادية sass. الظروف اللازمة لذلك التحويل معروفة جيداً لهؤلاء
٠ الخبراء في هذا المجال . الطريقة المفضلة لاختزال الرابطة المزدوجة هي عباره عن عملية هدرجة تحفيزية فوق مادة حفازه من البلاديوم . في نطاق الطرق الموضحة في الامثلة , تم اكتشاف المركبات الوسيطة العامة التالية ؛ والتي تعد ايضاً هدف للاختراع الحالي :
Ry ولكن تكون فيه «adel )1( المعرف كما في صيغة (IA) مركب من الصيغة (i
\o عباره عن مجموعة هيدروكسيل محمية « ميثيلين حامل الهيدروكسيل
محمي؛ ازيد « مجموعة ازيدى مثيل « مجموعة أمينية محمية ؛ ميثيلين Jala لمجموعة امينية ؛, مجموعة مفادرة جيدة أو مجموعة ميثيلين Jala لمجموعة مغادرة جيدة . (id مركب من الصيفة (TTA) Y 0 0 Y. -_ R @ ض rg N N 20 Rr: 1 التي تم تعريفها مثل الصيغة (IID) أعلاه , ولكن ا عباره عن اكسجين أو نتروجين مستبدل مع مجموعة مثيل .
.\ 0 X 0 Reo N R حيث O I Rog عباره عن هيدروجين أو هالوجين 0 ع تكون عباره عن ذرة هالوجين dey نحو مفضل © تكون كما تم تعريفها أعلاه في الصضيفة (IID) (iv مركب من J لصيغة A) 0 LI Rye N R O | LINEN ٠ 20 عباره عن هيدروجين أو هالوجين ؛ R تكون كما تم تعريفها اعلاه فى الصيفة (IID) . تكون مجموعات الحماية المفضلة لكلاً من 6 , (if, (ii المذكورة تواً أعلاه , كما تم تعريفها من قبل تحت Glas العمليات أ) و ب) (i اعلاه . من الممكن تحضير مركبات الصيفة (111) بواسطة تفاعل مركب من الصيفة (IV) مع VO مركب من الصيفة (71) : 0 OH 0 > Ryo N \ R,
AR) و م تم تعريفها كما Rp كما تم تعريفها سابقا وى RY أو R تكون عباره عن Ry حيث ان
Laan عباره عن مجموعة هيدروكسيل Rp Lod تكن Lady في الصيغة(1) لمجموعة هيدر وكسيل محمية « مجموعة امينية محمية ؛ أو ميثيلين Jala ميثيلين حامل لمجموعة امينية محمية « وفي وجود قاعدة امينية ؛ على سبيل المثال ثلاثي اثيل . لامين | 0 عن طريق تفاعل من مركب (ITD) كما يمكن ايضاً تحضير مركبات معينة من الصيفة : (VII) الصيفة ا وب كآاب0 \ / voy
H R" أن LINEN كل واحدة من 1220 التي قد تكون متشابهه أو مختلفة , تكون عباره عن هيدروجين أو ٠ هالوجين ؛
Y عباره عن مجموعة مثيل أو مجموعة ثلاثي بوتوكسي كربونيل وتكون RY وتكون ستخدا 9 مركب من | لصيفة L ‘ عبا ره عن ا كسجين أو تنيتروجين حأ مل لمجموعة مثّيل : (VII)
Q
"n(CH,) 7
R, \o الى ؟ ١ عباره عن n عبا ره عن مجموعة | سيتوكسي + ل - ) - مثيل فينيل سلفونيل) ع مثيل Q , مقادرة متكافئة ic pana فينيل سلقوناميد + مجموعة ثنا شى ا ثيل فسفات أو لمجموعة هيدروكسيل Jala عباره عن مجموعة هيدر وكسيل محمية أى ميثيلين Ry .؟ تكون لمجموعة امينية محمية . في Jala محمية أو مجموعةامينية محمية أو ميثيلين
\Y وجود مادة حفازة فلزية للتحويل « واختيارياً يمكن تحويل الرابطة المزدوجة « المنشأة الى رابطة احادية , بواسطة طرق (VID من رابطة مزدوجة في مركب الصيفة . من تفاعلات متشابهه Toa معروفة من الممكن ازالة مجموعة ثلاثئي بوتوكسي كربوتنيل بواسطة التسخين في فراغ أو : . حمض ثلاثشي فلورو الاسيتيك JUL بالمعالجة باستخدام حمض ؛ على سبيل 0 يمكن تحويل نيتروجين ماليميد الحامل لمجموعة متيل الى اكسجين عن طريق المعالجة باستخدام قاعدة مائية , مثل هيدرو كسيد الصوديوم ؛ ويلي ذلك المعالجة باستخدام معروفة تماماً (VID حمض الهيدروكلوريك . تعد مركبات الصيغة Jiao حمض مائي معروفة جيداً سواء من (VID من الدراسات الاكادّمية . تعتبر مركبات الصيفة الدراسات أو يمكن تحضيرها بالطرق المشابهه المعروفة والتي تم تأسيسها على تحواً ٠ كما يمكن ايضاً تحضير مركبات معينة من الصيفة (111) بواسطة تفاعل ايون من (IX) مع مركب من الصيغة (VID مركب الصيفة
Q, ony
R, حيث ان ٠ ؛ (VIID) تكون كما تم تعريفها أعلاه في الصيفة Ry بتو وتكون ,ل) عباره عن مجموعة مفادرة جيدة « على سبيل المثال ميثان سلفونيل . في مذيب بروتيك قطبي iS تعد المركبات من الصيغة (1) وأملاح مقبولة صيدلياً , بالاضافة الى ايسومرات مجسامية سواء كانت نقية أو في صورة راسيمات أو خلائط من الايسومرات |. الملجسامية من تلك المركبات , مفيدة لانها توضح الفاعلية الصيدلانية ؛, وبوجه خاص ؛ كما هو , JUL على سبيل , PRC تبين هذه المركبات الفاعلية بأعتبارها مثبطات موضح لفاعليتها في معايرات الاختبار الموصوفة في جرانت ؛ آر. ايه واخرون ؛ وفي اولسون ؛ اتش. CEN الى E0A من صفحة ١117 عدد VAAV أناليت ؛ بيوتشم. وتشاكراقارزي ؛ EN ؛ من صفحة 4.0 الى ١ العدد VAR واخرون ؛ سيل سيجنال YO
"١ . ٠٠١ الى ١١ من صفحة VA العدد VARY بي. ار. واخرون ؛ أتاليت. بيوتشم. ١ وعموماً تكون المركبات فعالة في الاختبار السابق مع -1050 تتراوح القيم بمدى من . 001 ٠٠٠١ الى موضعياً « وعلاوة على ذلك , فهي تتميز بفاعلية نظامية lad تعد مركبات الاختراع
0 عندما يتم تناولها عن طريق الفم ؛ ويتميز البعض منها بتأثير معزز مضاد للألتهاب. . تبين مركبات الاختراع الحالي الاستخدام في معالجة الالتهاب والاضطرابات المناعية ؛ على سبيل المثال المعالجة الموضعية أو الجسمية للأمراض المنقولة عن طريق الهواء متضمنة حالات الالتهاب , مثل الربو والالتهاب الشعبي والامراض الاستشرائية (اي في غير موضعها) Jie التهاب الانف والتهاب الجلد الاستشرائي والصدافية وامراض
٠ التهاب الامعاء , مثل مرض Crohn والتهاب القولون , والتهاب المفاصل الرثياني والامراض الخبيثة Jia) سرطان الجلد وسرطان (A ولمعالجة الحالات المذكورة أعلاه , يتم تناول المركبات في تقدير جرعات من حوالي ٠١ ميكروجرام الى ٠١ مليجرام لكل يوم سواء كانت جرعة احادية أو في شكل جرعتين مقسمتين على أربعة مرات لكل يوم . وهكذا تتضمن جرعات الوحدة من در؟
. ميليجرام من مركب وفقاً للاختراع ٠١ ميكروجرام الى No و/أو لاعضاء انتقال Goll يمكن تناول المركبات بطريقة موضعية ؛ على سبيل المثال وصياغات مسحوق جاف ؛ HFA الهواء , وفي شكل محاليل ومستعلاقات واريوسولات ؛ أو بشكل منظم ؛ على سبيل المثال التناول Turbhaler® على سبيل المثال صياغات عن طريق الفم في شكل أقراص أو حبوب أو كبسولات أو شراب أو مساحيق أو
. حبيبات ؛ أو التناول عن طريق المستقيم في شكل تحاميل ٠ ويتم تناول مركبات الاختراع كما هي أو بأعتبارها تركيب صيدلي يتضمن مركب مادة حاملة مقبولة of مادة مساعدة of من الاختراع بالاتحاد مع مادة مضشففة صيدلانياً. وبشكل خاص تعد التركيبات المفضلة هي تركيبات لا تحتوي مادة قادرة . على احداث تفاعلات معاكسة , على سبيل المثال تفاعل تحسس (الرجي)
٠؟ ويمكن تناول صياغات المسحوق الجاف والاريوسولات المضغطوة HFA لمركبات الاختراع عن طريق الفم أو الاستتنشاق عن طريق الانف ؛ الاستنشاق ؛ يتم تقسيم المركب على نحو دقيق بشكل مرغوب فيه . وعلى نحو مفضل ؛ يتميز المركب المقسم على نحو دقيق بقطر USS وسطي يقدر بأقل من ٠١ ميكرومتر ؛ وقد يتم تعليقه في خليط دافع بمساعدة عامل مشتت ؛ على سبيل المثال حمض دهني 020-08 أو ملح من
YL ذلك الحمض ؛ (مثل حمض اوليك) , ملح الصفراء ؛ شحم فسفوري ؛, مركب سكري من
VE
الكيل « وخافض للتوتر السطحي معالج . بالبيرفلورين أو معالج بيولي ؛ . ايثتوكسيلات ؛ أو بمساعدة عامل مشتت اخر مقبول صيدلانياً . كما يمكن ايضاً تناول مركبات الاختراع عن طريق وسيلة استنشاق مسحوق جاف وقد تكون وسيلة الاستتشاق بجرعة احادية أو متعددة الجرعات , وقد تكون وسيلة . استنشاق المسحوق جاف يتم تشغيلها بالتنفس ° الاحتمالات عباره عن خلط المركب المقسم على نحو دقيق مع مادة حاملة ؛ sal وتعد polyols sf Suu كحول oi « أو متعدد ALS مركب سكري احادي أو JUL على سبيل لاكتوز JUL اخرى . وتكون المواد الحاملة المناسية هي السكريات , على سبيل وجلوكوز والتصفيوز (شكر ضئيل الحلاوة يستخرج من الشمندر وبذرة القطن) وميليزيتوز ولاكتوز ومالتيتول والتريهالوز (سكر متبلر) وسكروز ومانيتول ونشا ٠ وعلى نحى بديل ؛ يتم تغليف المركب المقنسم على نحو دقيق بمادة اخرى , كما يمكن توزيع خليط المسحوق في كبسولات جيلاتينية صلبة ؛ تحتوي كل واحدة منها Lal . على جرعة مرغوبة من المركب الفعال ومن الاحتمالات الاخرى إجراء عملية تشكيل المسحوق المقسم على نحو دقيق على كريات التي تتكسر أثناء عملية الاستنشاق . ويتم ملاً المسحوق المشكل على Tia ٠ استتشاق متعددة الجرعات ؛ على سبيل Un) كريات في خزان العقار من aa وفيها تقاس وحدة قياس الجرعة Turbuhaler® وسيلة الاستنشاق المعروفة JU للجرعةالمطلوية التي بعد ذلك يتم استتشاقها عن طريق المريض . وباستخدام هذا النظام , يتم توزيع المركب الفعال , باستخدام أو بدون استخدام مادة حاملة للمريض .؟ قد يكون التركيب الصيدلي المشتمل على مركب الاختراع على نحو ملائم بشكل pid) اقراص أو حبوب أو كبسولات أو شراب أو مساحيق أو حبيبات للإعطاء عن طريق أو في شكل محاليل معقمة لا معوية مستعلقات للتناول عن طريق غير معوي أو في . شكل تحاميل للامطاء عن طريق المستقيم التناول عن طريق الفم , يمكن مزج المركب الفعال مع مادة مساعدة أو مادة al, oY البطاطمس Las Jie حاملة , مثل لاكتوز وسكروز وسور بيتول ومانيتول ونشويات Yo بيكتين , مشتقات السيلولوز , مادة تساعد على التماسك مثل shoal الذرة أو Las, الجيلاتين أو متعددة فينيل بيروليدون , ومادة تساعد على الانزلاق مثل ستيامرات المفتسيوم وستيارات الكالسيوم وجليكول متعدد الايثيلين ومواد شمعية وبرافين
Tilia ذلك , ثم يتم ضغطها في شكل اقراص ؛ واذا تطلب الامر إاقراص GLA وما باستخدام محلول سكري مركز الذي code] يحضر كما تم وصفه lll فيتم تغليف ٠.
أ يحتوي على صمغ عربي وجيلاتين وطلق وثاني اكسيد التيتانيوم وما شابه ذلك . اختيارياً ٠» يمكن تغليف الاقراص باستخدام بوليمر مناسب تم اذابته في مذيب عضوي يتطاير بسهوله . لتحضير كبسولات جيلاتينية لينه ؛ يمكن مزج المركب مع , على سبيل المثال ؛ زيت 0 نباتي أو جليكول متعدد الايشيلين . وقد تحتوي كبسولات الجيلاتين الصلبة على حبيبات من المركب باستخدام سواء الصواغ المذكورة سابقاً لعمل pal) مثل اللاكتوز ؛ سكروز ؛, سور بيتول ؛ ماتنيتول , نشويات ؛, مشتقات سيلولوز أو جيلاتين . وكذلك قد Blas صياغات سائلة أو شبه سائلة من العقار في كبسولات جيلاتينية صلبة. قد تكون المستحضتّرات الخاصة بالاستخدام طريق الفم في شكل شراب أو مستعلق ؛ ٠ على سبيل المثال محاليل تحتوي على SOL ويكون الجزء المتبقي عباره عن سكر وخليط من الايثانول وماء وجليسرول وجليكول بروبيلين . اختيارياً ؛ قد تحتوي تلك المستحضرات السائلة على عوامل Gola ومكسبات نكهة وسكرين وكربوكسي مثيل سيلولوز بأعتبارها عامل مكسب للسماكة أو صواغ اخر معروف للخبراء في هذا المجال . ١ كما يمكن ايضاً تناول مركبات الاختراع بالاتحاد مع مركبات اخرى تستخدم لمعالجة الحالات المذكورة أعلاه . تعد المركيات المفضلة من الصيغة (I) هي تلك المركبات ؛, حيث ان Ry عباره عن هيدروكسي أو هيدروكسي مثيل أو اميني أو مثيل اميني . وتكون المركبات المفضلة على نحو خاص من Tall (1) هي تلك SL حيث تكون YL <عباره عن ١أو كتءوى تكون Rp عباره عن هيدروكسي أو اميتي وتكون المركبات الاكثر تفضيلاً من الصيغة (1) هي تلك المركبات حيث تكون عبياره عن ١ أو ؟ Ry عباره عن اميني . Yo تعد المركبات الاكثر تفضيلاً للاختراع هي المركبات التالية : (1S, 38) - ١[ = ¥ - 7 - اميني - ١ - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] = 4 - Jude - ١[ - 7؟- اندوليل] - بيرول Y= 9 - دايون ٠ (IR, 3R)) = [ =F - 7 = اميني = ١ - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] - 4 - ١[ = مثيل [dad gail = ¥ - - بيرول = ؟ ٠, -دايون ؛ 0 trans) - ١1-7 YL - 4 - اميني - ١ - هكسيل حلقي) - ؟- اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل - SV اندو ليل] - ييرول Y= 9 - دايون ؛
(IR, 4R) - ١1-7 - (+) - 4 -١ميني - ؟ - بنتين حلقي = (Jo - ١ = ¥ = اندوليل] ١[ - - - مثيل - ؟ - اندوليل] بيرول = ٠. - دايون ؛ ١[ - * - ((45, 15) - 4 - اميني - ؟ - هكسين حلقي -١- يل) Y= = اندوليل ]- ؛ - ]= مثيل - ؟ - اندوليل] بيرول - ؟ , ٠ -دايون ؛
(IR, 25,38 ,48(( - 1-7-8 - 1 - اميني - 7 - ثنائي هيدروكسي - ١ - ينتيل حلقي) - 7 - اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل - 3 = اندوليل] - بيرول Y= 00 -دايون ؛ (1S, 3R)) - ١[ = ¥ - ¥ - اميني - ١ = بنتيل حلقي) - ؟- اندوليل] - 4 - A] - مثيل ١ - - اندوليل] - بيرول - ؟ 0 -دايون ؛ ١[ = ¥ - ((35, 18) - 7 - اميني - ١ - بنتيل حلقي) - ¥ = اندو ١[ = 4 - [Jad - مثيل
[dust - 7-٠ - بيرول ٠ Y= - دايون ؛ ¥ = ]\ = ((45, 38 , 18,28) - 4 - اميني Y= 3 - ثنائي هيدروكسي -١- بنتيل حلقي) - = اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل - =F اندوليل] - بيرول = ٠. -دايون ؛ ١[ - ¥ - ((45, 18) - 4 - اميني - ؟ - بنتين حلقي - (Jo - ١ - ؟- اندوليل] - 4 - -١[ مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول - ؟ , ٠ -دايون ؛
SL - يل) -١- (هيدروكسي مثيل ؛- ؟ - بنتين حلقي - SN (NEN) - ١1-9 ٠ -دايون ؛ ٠ مشيل - ؟ = اند ىليل] - بيرول - ؟ ؛ - ١[ = 6 = [od اندو - يل) - ؟ - اندوليل] - ١ - (مثيل اميني) - ؟ - بنتين حلقي - 4 - )18 4R)) - ١[ -" -دايون ؛ ٠ مثيل - 7 - اندوليل] بيرول - ؟ =A] - ؛ . وأملاح مقبولة صيدلانياً « وبشكل خاص أملاح هيدر وكلوريد , من تلك المركبات
: ويعد المركب الاكثر تفضيلاً للاختراع هو ٠ - مثيل - ١[ - 4 - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] - ١ - اميني - 7 - (1S, 38) - ١1 -* دايون ؛ - ٠, "--اندوليل] - بيرول - ؟ . وأملاح مقبولة صيدلانياً « وبوجه خاص أملاح الهيدرو كلوريد من المركب المذكور على هيدرو كلوريدات )1( Gall تتضمن الاملاح المقبولة صيدلانياً من مركبات
٠؟* وهيدروبروميدات وفسفات ونيترات واسيتات وبتزوات وسلفونات , كما تتضمن ايضاً جميع الايسومرات المجسامية المحتملة سواء كانت نقية أو في صورة راسيمات أو في شكل خلائط من الايسومرات المجسامية . يمكن تحضير الايسومرات البصرية عن طريق تصنيع مجسامي محدد أو بواسطة تحلل الخلائط , على سبيل المثال خلائط راسيمية ؛ محتوية عليهم . ويمكن اجبراء
. التحلل باستخدام عمليات معروفة بذاتها Y.
يل ويتم توضيع الاختراع بالامثلة التالية , ولكنها بأي حال لا تحد من مجال الاختراع . وتجرى جميع التفاعلات في آنية زجاجية تحت Toa من الارجون أو النتروجين في درجة حرارة من حوالي ٠١ الى Ye درجة مئوية ؛ اذا لم يذكر خلافاً لذلك . ويتم تقطير رباعي هيدرفوران من الصوديوم/بنزوفنون . ويقطر “NN ٠ فورماميد ثنائي المثيل وثنائي كلورو الميثان من هيدريد الكالسيوم ؛ أو تجفف فوق . متاخل جزيئية . ويتميز هيدروكسيد الامونيوم المستخدم بنسبة تركيز 75 / حجم/حجم ,؛ اذا تبين بطريقة اخرى , وتستخدم جميع الكواشف التجارية كما تم استلامها . يجري الفصل الكروماتوجرافي باستخدام جهاز كروماتوترون * (فصل كروماتوجرافي ٠ ذو طبقة رقيقة c معجل على نحو طارد من المركز , شعاعي تحفيزي) ؛ وتحضر اللوائح المستخدمة بأستعمال هلام سيليكا ميرك من نوع 171254 المشتمل على جبس (كبيرتات الكالسيوم المائية) . ويتم تسجيل اطياف الرنين النووي المنغفاطيسي لهيدروجين ١ على جهان - Varian XL 0 أو + 500 - Unity وتستخدم قمم الذروة للمذيب المركزي من كلو روفورم d= Bg) Vo 14ر1 جزء لكل مليون) وميثانول - 3H) dg 4 ”ر ؟ جزء لكل مليون) و DMSO - dg Yo.
OH) جزء لكل مليون) باعتبارها مراجع داخلية . وتسجل أطياف كتلة التحلل المنضخفض وتحديدات الكتلة بالضبط على جهاز 158008 - 0 - Autospec شركة نيسوس التحليلية جهاز مقطع بؤرة مزدوجة مجهز بجهاز بيني 181148 . مثال ١ Y= (IS, 3R) - NV =X. = هيدر وكسي - ١ - بنتيل حلقي) - ؟- اندوليل]- 4 - -١[ مثيل - ¥ = اندوليل] - بيرول - ؟ 00 - دايون 4R) (a , 1-013 -0 - اسيتيل = ١ - 0 - (ثلاثي - بوتيل ثنائي مثيل سيليل) بنتين حلقي - 9,27 -دايول يتم اذابة (1S, 4R) -سيز - 4 - اسيتوكسي - ؟ - بنتين حلقي - ١ - زيت Ye) YO جرام آلار١ مليمول) وايميدازول )5 جرام ١ 47ر١ مليمول) وثلاثي - بوتيل ثنائي مثيل كلوروسيلان SYA) . جرام و VAY مليمول) في رباعي هيدروفوران Gla )© مل) ثم يقلب لمدة ليله في درجة حرارة الغرفة . ويضاف اثير ALS اثيل )0 مل)
\A ويرشح المحلول ثم يبخر بعد ذلك « ويجري الفصل الكرو ماتوجرافي للمنتج الخام , جرام + EY) الناتج خلال عمود سيليكا قصير لانتاج المركب المذكور بالعنوان الفرعي . في صورة زيت لزج ) 4 "H-NMR (500 MHz, CDCL): 50.09 (3H, 5), 0.09 (3H, 5), 0.90 (9H, 5), 1.61 (2H, dit, ] 5.0,13.7 Hz), 2.05 (3H, 5) 2.81 (2H, dt, | 7.5, 13.9 Hz), 4.72 (1H, t, ] 6.2 Hz), 5.46 (1H, o t 76.6 Hz), 5.89 (1H, d, J 6.0 Hz), 5.98 (1H, d, ] 6.0 Hz). مثيل سيليل اكسي) - ؟ - بنتين ALS (ثلاثي بوتيل - 4 - )18 ,45(( - = Y(b - 0,2 Nm مشثيل - ؟- اندوليل] - بيرول - ١[ - 4 - اندوليل] = Y= يل) - ١ - حلقي : دايون
٠ يذاب ¥ = ١( - مشيل - ¥ - اندوليل) - 6 - )¥ - اندوليل) فيوران - ؟ ٠. -دايون (..ر١ جرام THAT مليمول) وليثيوم هيدريد LEV) + جرام , 88ر5 مليمول) في ALS مثيل فورماميد جاف YO) مل) والتقليب لمدة عشرة دقائق . ويتم ازالة الغاز للمحلول الارجواني معقد التركيب في فراغ ثم يضاف المركب الناتج من خطوة (a V0) . جرام , YAY مليمول) ويتبع باضافة رباعي اكيس ثلاثي فينيل البلاديوم
٠ (صفر) YT) جرام 190ر. مليمول) . ثم يسمح للتفاعل بالاستمرار لمدة أربعة ساعات في درجة حرارة Ve درجة مئوية . وبعد التبريد ؛ يضاف اثير ثنائي الاثيل YO) مل) وحمض الاسيتيك (بتركيز جزيئي جرامي Yo مل) ويلي ذلك الترشيح خلال سيليت 13 » وتفصل الاطوار ثم يغسل الطور AU بواسطة جزء اضافي من الاثير (Ja YO) . وتغسل الاطوار العضوية المتجمعة بالماء (حجمين كلا (Ue Yo Login
.| وتجفف فوق 1442504 « وتبخر ثم يجري الفصل الكروماتوجرافي خلال السيليكا فينتع المركب ؟ = (IR, 48) - ١[ - 6 - ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل اوكسي - ؟- بنتين - حلقي - ١ - يل) - ؟- اندوليل] = £ - -١[ مثيل - ؟ - اندوليل] - فيوران - OY ٠ - دايون VY) جرام) الخام , الي يستخدم بدون تنقية اخرى . ويتم اذابة هذا المركب في ثنائي date فور ماميد ٠١( مل) في وعاء بأنبوب مانع
١0 مل) ويلي ذلك التسخين لدرجة ٠١( للتسرب . ويضاف هيدر وكسيد امونيوم Yo درجة مئوية لمدة ساعتين ؛. وبعد التبريد , يتم ازالة الامونيا المتبقية بواسطة التقليب في فراغ لمدة عشرة دقائق , ويستخلص المحلول المتبقي باستخدام اثير مل) . وتغسل الاطوار الاثيرية المتجمعة بالماء Ye ثنائي الاثيل (حجمين كلاً منهما مل) . تجفف فوق 1142504 وتبخر ثم يجري الفصل ٠١ منهما YS (حجمين
١ الكروماتوجرافي خلال السيليكا فيتم الحصول على منتج العنوان الفرعي في صورة (AVE pla ١ر.7( مادة صلبة حمراء اللون "H-NMR (500 MHz, CDCL): § 0.06 (3H, s), 0.10 (3H, 5), 0.87 (9H, 5), 1.77 (1H, dt, ] 5.6 Hz, 14.3), 2.89 (1H, dt, [77 Hz, 13.8), 3.82 (3H, 5), 4.84 (1H, brs), 5.28 (1H, brs), 5.82 (1H, d, J 5.6 Hz), 6.01 (1H, brs), 6.70 (1H, t, ] 7.8 Hz), 6.73 (1H, d,] 77 Hz), 6.83 ° (1H, t, J 7.7 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.17 (1H, d, ] 7.7 Hz), 7.25 (1H, d, ] 9.6 Hz), 7.41 (1H, brs), 7.46 (1H, d, ] 9.0 Hz), 7.59 (1H, 5), 7.70 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for
C,H, N,0,5i 537.2477, found 537.2447 [M+]. (.4/ر. جرام :19ر١ مليمول) في خليط من الايثانول (b يذاب منتج الخطوة )© / ٠٠١ مل) . ويضاف بلاديوم على فحم (17.ر. جرام Ve) واسيتات الاثيل (Jo ٠١( ٠ ساعة , وترشح المادة الحفازه من البلاديوم ثم Yo بلاديوم) وتجري هدرجة المحلول لمدة يزال المذيب في فراغ . ويتم اذابة المنتج الخام في رباعي هيدروفوران )0 مل) وحمض مل) وماء )© مل) . وينتج عن التسخين لدرجة حرارة 00 درجة مئوية Vo) الاسيتيك ساعات وتبخير المذيب واجراء الفصل الكروماتووجرافي المركب المذكور ٠ لمدة . جرام 96 //) في صورة مادة صلبة حمراء اللون . JW) بالعثوان ١ 1/1ز ييا (500 MHz, CDCL): ة 1.70-1.83 (3H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.15-2.23 (1H, mw), 2.41 (1H, dq, J 56,94, 14.6 Hz), 3.84 (3H, 5), 431 (1H, brs), 479-484 (1H, m), 670-676 (2H, m), 6.94 (1H, t, ] 7.5 Hz), 7.11 (1H, dg, ] 3.0, 5.3, 8.2 Hz), 7.15 (1H, ] 7.5 Hz), 729 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.37 (1H, d,] 8.1 Hz), 7.41 (1H, d, ] 8.6 Fz), 7.50 (1H), 7.67 (1H, 5), 7.72 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for CpgHL,,N;O; 426.1818, found Y. 426.1809 [M+]. مثال ؟ مثيل = ١[ - 4 = اندوليل] = V = بنتيل حلقي) = ١ - ينيما١ - 7 - )15 , 35(( = ١[ =F ٠ اندوليل] - بيرول - ؟ ,9 - هيدر وكلوريد دايون -7 -
٠١ مليمول) وثلاثي فينيل NOVY «pla (91ر. ١ يتم اذابة مركب العنوان من مشثال كلوروى ميشثان جاف (.؟ مل) . ويضاف ALS فسفين )50 . جرام , 58ر١ مليمول) في مليمول) الى هذا YA *ر؟ جزيئي جرامي في بنزين de ١ر07( ازيد هيدروجين ١ر48: مل + SY) اللحلول ويلي ذلك اضافة ازوثنائي كربوكسيلات ثنائي الاثيل مليمول) . ويقلب الخليط لمدة ساعة في درجة حرارة الغرفة ويتبع باضافة كمية من ٠ دقيقة . وينتج عن ازالة المذيب في فراغ والفصل ٠١ الميثانول (١ر . مل) ثم يقلب لمدة
CF - بنتيل حلقي) -١- ؟- ازيدو - (15,38) - ١[ - ¥ الكروماتوجرافي المركب هيدروكلوريد دايون - ٠.7 - اندوليل] -؛-[١- مثيل - ؟- اتدوليل] - بيرول . . (19ر . جرام) خام "H-NMR (500, MHz, CDCL): 3 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 198-214 @H, 0-٠ m), 2.23-2-29 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.86 (3H, 5), 3.99-4.04 (1H, m), 4.98 (1H, p, ] 7.2, 14.5 Hz), 6.70-6.76 (2H, m), 6.90 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, d, ] 8.1 Hz), 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, brs), 7.75 (1H, s). مل) وماء YO) يذاب الازيد الخام , الذي يستخدم بدون تنقية اضافية « في بيريدين ويتم ادخال كبريتيد هيدروجين في شكل فقاعات خلال المحلول حتى تستنفذ (Ja Yo) Ne كل كمية الازيد كما يتم مراقبته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ذو الطبقة الرقيقة. ويزال المذيب في فراغ « ويجري الفصل الكروماتوجرافي ثم المعالجة وبعد ذلك يوفر التجفيف بالتجمد المركب eld gill باستخدام كلوريد هيدروجين . المذكور بالعنوان (*؟ر . جرام 090 /) في صورة مادة صلبة حمراء اللون "H-NMR (500 MHz, CD,0D): 8 1.76-1.85 (1H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 227-250 (4H, ٠ m), 3.76 (1H, dt, J 7.3), 3.89 (3H, s), 5.19 (1H, dt, J 7.5, 14.8 Hz), 6.64 (1H, t, ] 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J 7.8 Hz), 6.80 (1H, t, ] 7.8 Hz), 7.06-7.16 (3H, m), 7.40 (1H, d, ] 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J] 7.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.81 (1H, s). HRMS (FAB) calcd for و اا يقبن - HC 424.1899, found 424.1930 [M+]. -- مثال ؟ Yo ؟- اندوليل] = ؛ - [ مثيل - (ila بنتيل -١- اميني = 7 = (IR, 3R)) = \] - 7 بيرول - ؟ ,9 - هيدرو كلوريد دايون - ]ليلودتا-١-
لف (a ؟- =F - (IR, 38) - ١1 هيدر وكسي - بنتيل - حلقي) - =F اندوليل] - 4 - -١[ مثيل - ؟ = اندو [dad - بيرول - ؟ ٠, = دايون يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان الفرعي كما تم وصفه في مثال ١ بدء من (1S, 4R) -١- 0 - ثنائى اثيل فسفات بنتين حلقى ٠- 0 4 - دايول 0 0) يحضر المركب المذكور بالعنوان من منتج خطوة (a كما تم وصفه في مثال ؟ . FAB-MS: m/z 425 [MH+] مثال ¢ ¥ = ]\ - )£ - قن - ua وكسى - ١ - هكسئّل حلقى) - ¥ - اندوليل] - 4 - ١( - مثيل - ¥ = اندوليل) - بيرول ٠ Y= -دايون ٠ يحضر هذا المركب بطريقة مشابهه للطريقة الموصوفة فى مثال ١ ؛ يدء من (IR, 4S) - ) - اسيتوكسى - ؟ - هكسينول حلقى المعروف سابقاً . (1H, d, ] 2.9 Hz), 1.71 (2H, t, ] 14.0 Hz), 1.84 (2H, 51.30 لبط "H-NMR (500 MHz, brd, 12.6 Hz), 1.91 (2H, br d, J 12.6 Hz), 2.07 (2H, dq, J 2.9, 13.1 Hz), 3.83 (3H, 5), زرب (1H, brs), 4.21 (1H, tt, ] 3.7, 11.9 Hz), 6.68 (1H, dt, ] 0.8, 8.0 Hz), 6.73 (1H, 4.12 م Hz), 6.84 (1H, t, ] 7.5 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.21 (1H, d, 81 Hz), 7.25 (1H, d,] 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, ] 8.1 Hz), 7.40 (1H, brs), 7.63 (1H, 5), 7.70 (1H, 5). 8.1 HRMS calcd. for C,H, N,O, 439.1882, found 439.1896 [MH+]. ٠ مثال o — trans - ١[ = ¥ - امينى - ١ - هكسيل حلقى) - ¥ - اندوليل] - 6 - ١[ - مثيل - SY .| اندوليل] - بيرول - ؟ 0 - هيدركلوريد دايون يتم تحضير المركب المذكور بطريقة مشابهه لتلك الطريقة الموصوفة فى مثال ؟ ؛ Towa من ١[ - ٠ = 0 - 3ن - هيدروكسى - ١ - هكسيل حلقى) - ؟ - -١(- f= [Jed pail مثيل - ¥ = اتدوليل) - بيرول - ؟ ٠, -دايون
YY
"H-NMR (500 MHz, CDCL,): § 1.69-1.79 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.17 (4H, t, ] 13.9
Hz), 3.22 (1H, tt, ] 3.2, 11.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.44 (1H, tt, [ 32, 11.7 Hz), 6.63 (1H, t, 7.7 Hz), 6.67 (1H, d, | 7.7 Hz), 6.76 (1H, t, ] 7.7 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.11 (1H, t, 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, ] 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, ] 8.4 Hz), 7.65 (1H, 5), 7.76 (1H, 5). HRMS calcd. for C,H, N,O, 439.2056, found 439.2039 [MH-+]. ° + مثال [ad sas) = ¥ - بنتيل حلقي) - ١ - اسيتيل اميني) = N) - 7 (18, 38)) - ١[ = ¥ مثيل - ؟- اتدوليل] - بيرول - ؟ ,9 - دايون -١[ --)- يذاب المركب المذكور بالعنوان من مثال ؟ (15.ر. برام ,١و١ مليمول) في اتهيدريد الاسيتيك (در. مل) وثلاثي اثيل الامين (در . مل) ثم يقلب لمدة ليله في ٠ درجة حرارة الغرفة . ويزال ثم يجري الفصل الكروماتوجرافي فيتتج المركب المذكور . بالعنوان (بوزن 176.ر. جرام , جزء مكافئ) في صورة مادة صلبة حمراء اللون "H-NMR (500 MHz, CDCL): § 1.46-1.54 (1H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 1.94 (3H, 5(, - 2.00-2.30 (4H, m), 4.23 (1H, hex, ] 7.0 Hz), 4.85 (3H, 5), 5.75 (1H, br d, | 6.8 Hz), 6.66- 6.72 (2H, m), 6.86 (1H, t, ] 7.5 Hz), 7.04-7.12 (3H, m), 7.25 (1H, d, 72 Hz), 729 (1H, ٠١ d,] 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.69 (1H, s). HRMS (FAB) calcd for C,H, CIN,O, 5 found 466.2040 [MH+].
Vv مثال مثيل -١[ - 4 - هيدر وكسي - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] - 7 - (18,38) - ١[ - ¥ -دايون ٠. -اتدوليل] - بيرول - ؟ -7- Y. مليمول) وثلاثي <M «pla (70.ر. ١ يذاب المركب المذكور بالعنوان من مشثال جرام ؛ veel) فينيل فسفين (79.ر. جرام ١11ر. مليمول) وحمض كلور اسيتيك
Jan ثم يبرد على ثلج . ويضاف (Je V0) "در . مليمول) في كلوريد ميثيلين جاف
TV ميكرولتر ٠١ قطرات ازوثنائي كربوكسيلات ثنائي الاثيل (21.ر . جرام مليمول) . ويتم الحفاظ على درجة الحرارة صفر درجة مئوية لمدة ساعة ,ثم يسمح YO
نف بأرتفاعها ليصل الى درجة الحرارة المحيطة ويقلب لمدة ليله . وتجرى تنقية استر كلورو اسيتات الناتج , * - Y= (1S, 38)) - ١[ - (كلورو اسيتوكسي) - ١ - بنتيل (ila ١ - اندو [Jad ع ١[ - مثيل -Y- اندو [Jad - بيرول - 0,7 - دايون بواسطة الفصل I لكرو ماتوجرا في لكي ينتج د" “Je جرا م VA VY) في صورة مادة صلبة حمراء اللون. found 501.1459. 501.1455 04 و4011 112و02 HRMS (FAB) calcd for تجرى هدرجة استر كلور اسيتا تبت )° ET a جرام) 0 عن طريق معالجته باستخدام امونيا في ميثانول (؟ مل) Bul 0 دقائق . ويتم تبخير المذيب وينقي الجزء المتبقي بالفصل الكرو ماتوجرافي فينتج 76.ر. جرام من مركب العتوان )80 7 بتسبة ٠ اجمالية YY /) في صورة مادة صلبة حمراء اللون . "H-NMR (500 MHz, DMSO-d): 5 1.54-1.63 (1H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 1.86-1.98 (2H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 3.88 (1H, 5), 4.25 (1H, br 5), 4.74 (1H, d,J 4.0 Hz), 5.10 (1H, p,] 7.7, 15.3 Hz), 6.59 (1H, d, ] 82 Hz), 6.65 (1H, t, 7.6 Hz), (1H, t, ] 7.6 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.45 (1H, d, ] 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, ] 8.3 Hz), 6.79 Vo 425.1739 و0 (1H, s), 7.88 (1H, s), 10.93 (1H, s). HRMS (FD) calcd for CH, 7.62 found 425.1759 [MH+]. Ai ١1 -" - ((112,45)-) - هيدروكسي = ¥ — ينتين حلقي ١- - يل) - ؟- اتندوليل] - 6 - -١[ مثيل = ¥ - اندوليل] بيرول - ؟ ٠, - دايون XY. يتم اذابة المنتج المذكور بالعنوان ا لفرعي من مثّال (a) 6 ار. جرام ١٠1ر. مليمول) في رباعي هيدروفوران (Ja ١( وحمض الاسيتيك (؟ (Uo وماء ١( مل) . ينتج عن { لتسخين في درجة حرارة 00 درجة منوية لمدة خمس دقائق ‘ sad ! tal dag واجراء الفصل ١ لكروماتوجرافي .المركب المذكور بالعتوان (بوزن ١١ر. جرام ؛ بنسبة أ 0 في صورة مادة J | yan Lilia للون . Y 0 ا : Lr . "H-NMR (500 MHz, CDCLy): 81.64 (1H, dt, [ 4.5, 14.5 Hz), 2.98 (1H, dt, 7.2,14.5 Hz), 3.82 (3H, 5), 4.79 (1H, brs), 5.33 (1H, brs), 5.92 (1H, d, ] 4.5 Hz), 6.10-6.14 (1H, m), 6.70-6.75 (2H, m), 6.89 (1H, t, ] 7.9 Hz), 7.07-7.13 (1H, m), 7.14 (1H, t,] 7.4 Hz), (2H, m), 7.40 (1H, d, | 7.9 Hz), 7.49 (1H, 5), 7.59 (1H, brs), 7.71 (1H, s). 7.25-7.30 HRMS (FAB) calcd for C,H, N,0, 423.1583 found 423.1611 [MH+].
Ye ٠١ مثال - اندوليل] - ؛ = Y= يل) ١ - هيدرو كسي - ؟ - هكسين حلقي - 6 - (1S, 4R)) - ١[ = -دايون ٠27 - مثيل = ؟- اندوليل] - بيرول -١[ . نيسكه مثيل سيليل اكسي) - ؟- SBS (ثلاثي بوتيل - - )15,48 (( - ١[ - ؟ (a
SPIE 7- اندوليل] - بيرول SPE SE) - 4 - يل) - ؟- اندوليل] -١- حلقي ٠ دايون يتم تحضير مركب العنوان الفرعي بطريقة مشابهه لتلك الطريقة الموصوفة في مثال اسيتوكسي - ؟ = هكسينول حلقي - £ - (IR, 48) بدءاً من (0) ‘H-NMR (500 MHz, CDCL): 50.09 (3H, 5), 0.11 (3H, 5), 092 (9H, 5), 1.54-1.62 (1H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 3.85 (3H, 5), 423 (IF, br \. s), 4.87 (1H, brs), 5.70 (1H, dd, 2.9, 10.3 Hz), 5.97 (1H, dt, ] 2.7, 10.3 Hz), 6.70-6.76 (2H, m), 6.89 (1H, t, ] 7.7 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.39 (1H, br s), 7.45 (1H, d, [ 8.4 Hz), 7.56 (1H, 5), 7.24 (1H, 5). HRMS calcd. for C,H, N,0,5i 551.767, found 551.767 [M+]. يحضر المركب المذكور بالعنوان من منتج خطوة 2( بطريقة مشابهه لتلك الطريقة )© 0٠ . 4 الموصوفة في مثال "H-NMR (500 MHz, CDCL,): § 1.52-1.60 (1H, m), 1.74 (1H, br d, [ 6.0 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.24 (1H, brs), 4.94 (1H, br s), 5.82 (1H, dd, 72.9,10.1 Hz), 6.09 (1H, dt, [ 2.1, 10.1 Hz), 6.71-6.79 (2H, m), 6.91 (1H, t, ] 7.5 Hz), 7.12 (1H, t,] 7.5 Hz), 7.16 (1H, ب ] 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J 81 Hz), 7.30 (1H, 4,781 Y-
Hz), 7.37 (1H, d,] 8.1 Hz), 7.57 (1H, 5), 7.74 (1H, 5). HRMS caled. for C,H, N;0, 437.1739, found 437.1710 [M+]. ٠١ مثال اندو ليل] = ¥ = (Jo - ١ - هيدرو كسي - ؟ - هبتين حلقي - 4 - (IS, 4R)) - ١[ - ¥ -دايون ٠, مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول - ؟ - [2-0 YO
Yo مثيل سيليل اوكسي) - ؟ - هبتين (ALS (ثلاثي بوتيل - 1 (1S, 4R) - ١[ - ؟ (a - ٠27 - مثيل - ؟- اندوليل] - بيرول - ١[ - f= حلقي -١-يل)- 7-اتدوليل] دايون | (b) يحضر المركب المذكور بالعنوان الفرعي بطريقة مشابهه لتلك الطريقة في مثال اسيتوكسي - ؟- هبتنول حلقي - 4 - (IR, 45) بدءاً من ٠ "H-NMR (500 MHz, CDCL): ة 0.09 (3H, 5), 0.09 (3H, 5), 0.90 (9H, 5), 1.59-1.78 (2H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.42 (1H, br d, 9.9 Hz), 4.94 (1H, brs), 5.63 (1H, dt, ] 3.0, 12.1 Hz), 5.82 (1H, dt, J 2.6, 12.0 Hz), 6.68 (1H, t, [ 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, ] 8.0 Hz), 6.82 (1H, زب 7.6 Hz), 7.057.11 (2H, m), 7.16 (1H, d, ] 8.0 Hz), 7.25 (1H, d,] 8.1 Hz), 7.30 (1H, d, ] 8.4 Hz), 7.45 (1H, brs), . 0٠ 7.58 (1H, s), 7.72 (1H, s)- HRMS(FAB) calcd. for C,H; )N;O551 565.2761, found 565.2749 [M+].
CA يتم تحضير مركب العنوان من متتج خطوة 2( بطريقة مشابهه لطريقة مثال )0 "H-NMR (500 MHz, CDCL): § 1.64 (1H, [روة 2.7, 12.3 Hz), 1.71 (1H, d, J 48 Hz, ١
OH), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-1.99 (3H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 3.84 (3H, 5), 4.49 (1H, ١ brd, 9.2 Hz), 495 (1H, brs), 5.69 (1H, dt, ] 2.9, 12.1 Hz), 5.84 (1H, br d, ] 11.9 Hz), 6.68 (1H, t,] 7.7 Hz), 6.73 (1H, d,] 7.7 Hz), 6.82 (1H, t,] 7.4 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, d,] 8.5 Hz), 7.26 (1H, d,] 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, ] 7.8 Hz), 7.46 (1H, brs,
NH), 7.59 (1H, s), 7.72 (1H, 5).
HRMS caled. for C,gH, NO, 451.1896, found 451.1915 [M+]. XY. ١١ مثال يل) - ؟ - اندو ليل] - ١ = اميني - ؟ - بنتين حلقي - 4 - (IRL4R)) - ١[ ؟- - (+) بيرول - ؟ ,9 - هيدروكلوريد دايون ]ليلودنا-١ -ليثم-١[-)- وثلاتي فينيل (J مليمو ٠ J ٠. جرا ¢ 4[ أيه ٠ J . \ \ ) A Jd LA, من O f gral J ب مركب J يذ 714.ر. مليمول) في pla .ر.٠١( و فسفين (16.ر. جرام ١٠0.ر. مليمول) وفتاليميد
Yi ويضاف في شكل قطرات ازوثنائي كربوكسيلات (Je 250) كلوريد ميثيلين جاف ثنائي الاثيل ويسمح باستمرار التفاعل لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة . ويزال المذيب في فراغ ثم يجري الفصل الكروماتوجرافي للجزء المتبقي . فيتم الحصول على يل)- ؟- بنتين -١- -دايون Yo Y= (ايسواندول - 4 - (IR, 4R)) - \] vy المركب - 0٠, 7- مشثيل - ؟- اندوليل] - بيرول - ١[ - 4 - يل) - 7 - اندوليل] - ١- حلقى ٠ دايون غير نقي في صورة مادة صلبة حمرا اللون وبدون تنقية اضافية ؛ يذاب في . رباعي هيدروفوران (*ر. مل) , ويتبع ذلك اضافة مثيل امين في ايثانول (در. مل ساعة ؛ يزال المذيب في فراغ ويجري الفصل Yo وبعد التقليب لمدة . 0“ 7 - 8 = (IR, 4R)) = V] = ¥ الكروماتوجرافي للجزء المتبقي . فيتم الحصول على المركب مثيل = 3 = اندوليل] - ١1 - 4 = اندوليل] =F - يل) -١- بنتينحلقي SY امينى ٠ دايون في صورة مادة صلبة حمراء اللون التي تعالج باستخدام - 00 Y = بيرول ويجري تبخيرها مرتين (da ٠١ ١ر١ كلوريد هيدروجين ايثانوليك (بتركيز جزيئي باستخدام ايثانول مطلق ؛ ثم تذاب في ماء وتجفف بالتجميد لانتاج المركب المذكور . في صورة مادة صلبة حمراء اللون )/ 1/٠١ جرام . eA) بالعنوان H-NMR (500 MHz, CD,0D): 52.31 (1H, ddd, [ 3.6, 7.6, 14,8 Hz), 2.56 (1H, ddd, ve 3.3,7.9,14.8 Hz), 3.89 (3H, 5), 433 (1H, brs), 5.95 ) 1H, brs), 6.20 (1H, brs), 6.32 (1H, br 5), 6.64-6.70 (2H, m), 6.83 (1H, t,] 7.9 Hz), 7.11 (1H, 1, ] 81 Hz), 7.15 (1H, رم 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, ] 7.6 Hz), 7.39 (1H; 5), 7.41 (1H, d, ] 7.6 Hz), 748 (1H, 4, 78.6
Hz), 7.79 (1H, 5). HRMS calcd. for CHL, CIN,0,-HC1 422.1743, found 422.1763
Me Y. ١١ مثال - 6 - اندوليل] = Y= يل) - ١ - اميني - ؟ - هكسين حلقي - 6 - )18 ,48(( - ١[ - متيل - ١-اتدوليل] - بيرول - ؟ , 5 - هيدر وكلوريد دايون - ١[ من ؟"- des ١١ يتم تحضير هذا المركب بطريقة مشابهه للطريقة الموصوفة في مثال [Jd sual =F = يل) -١- هكسين حلقي - Y= هيدرو كسي - 4 = )15 ,48(( - \] Yo " -دايون ٠. مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول - ؟ - ١[ = 4 =
"H-NMR (500 MHz, CDCL): § 1821.92 (1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 220-227 (1H,
m), 2.33-2.40 (1H, m), 3.89 (3H, 5), 4.02 (1H, brs), 527 (1H, br s), 6.00 (1H, br d, ]
103 Hz), 6.12 (1H, br d, ] 10.3 Hz), 6.65 (1H, t, ] 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, ] 8.0 Hz), 6.79
(1H, 17.6 Hz), 7.06-7.14 (3H, m), 7.39 (1H, d, ] 8.4 Hz), 7.48 (1H, d, ] 8.4 Hz), 7.54
(1H, 5), 7.79 (1H, s). HRMS calcd. for C,,H,;N,O,-HC1 436.1899, found 436.1898 ©
[M+].
١“ مثال
؟- 3R, 4R)) - ١1 , 18,28) - 4 - اميني - 7 7 - ثنائي هيدروكسي -١- بنتيل حلقي)- ؟-اندوليل] - ؛ -١[- مقيل- ؟-اتدوليل]- بيرول-؟,0-
٠ هيدروكلوريد دايون يذاب مركب العنوان من مثال ١١ (74.ر. جرام , 717.ر. مليمول) وثلاثي اثيل الامين )01 ميكرولتر , .؛ر. مليمول) في كلوريد ميثيلين جاف ١( مل) ثم يبرد على الثلج . ويضاف انهيدريد ثلاثي فلورى الاسيتيك YA) ميكرولتر , .٠ر. مليمول) ثم يقلب المحلول Bul ساعه , ويشير الفصل الكرو ماتوجرافي ذو الطبقة الرقيقة الى تفاعل تام .
Vo ويضاف ماء (Ja ١( وتفصل الاطوار , ثم يجفف الطور العضوي فوق 1182504 ويرشح ثم يبخر بعد ذلك . ويجري الفصل الكروماتوجرافي للجزء المتبقي فينتج المركب ؟- (IR, 48) - \] - 4 - اميني - ؟- بنتين حلقي - ١ - يل) - ؟- اندوليل] ١ = - - مثيل - ١-اندوليل] بيرول - 9,7 - ثلاثي فلورو اسيتاميد دايون في صورة مادة صلبة حمراء اللون التي تستخدم بعد ذلك مباشراً .
٠ ويتم اذابة ؟ - ١[ - ((18,48) - 4 - اميتي - ؟ - بنتين ١ - Ala - يل) - ؟- اندوليل] -١[-)- مثيل - 7 - اندوليل] بيرول - ؟ ٠, - ثلاثي فلورو اسيتاميد دايون و N = مثيل مورفورلين N = احادي هيدرات اكسيد (١1.ر. جرام AVC 5 مليمول) في اسيتون - ela (بنسبة «(da ١ر٠١ ٠:٠١ ثم يضاف تيترو كسيد اوزميوم (؛ ميكرولتر 00 ؟ // في 130011 ١ 7..ر. مليمول) ويسمح باستمرار التفاعل لمدة ليلة .
. ويتم كبت التفاعل بالتقليب مع ييروسلفويت الصوديوم لمدة ساعة Yo وتضاف اسيتات الاثيل )¥ مل) ثم يغسل الطور العضوي باستخدام ماء )¥ أحجام كلا مل) ويتم تبخيره بعد ذلك . ويذاب الجزء المتبقي في ميثانول - ماء (بنسبة ١ منها مليمول) « ثم يقلب في درجة حرارة VE 2 LEN) 122003 مل) ويضاف ٠ر٠٠
YA
للحماية . وتضاف اسيتات الاثيل )¥ مل) ويغسل Tals الغرفة لمدة ساعة ليعطي ازالة . مل) ويبخر بعد ذلك ١ منها MS الطور العضوي بالماء )¥ أحجام تجري تنقية الجزء المتبقي بواسطة الفصل الكروماتوجرافي ذو السائل عالي الاداء التحضيري ويتم الحصول على مركب العنوان (١٠.ر. جرام 3.0 /) في صورة مادة صلبة حمراء بعد المعالجة باستخدام هيدروجين الايثانوليك والتجفيف بالتجميد من © . الماء "H-NMR (500MHz, :(بي00 5228-7 (1H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m), 423 (1H, t, 3.9 Hz), 4.44 (1H, dd, ] 8.1, 10.1 Hz), 6.67 (1H, t, ] 7.8 Hz), 6.74 (1H, t,77.8 Hz), 6.78 (1H, d, ] 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, ] 7.8 Hz), 7.08 (1H, t, ] 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, ] 8.9 Hz), 7.50 (1H, d, ] 8.1 Hz), 7.78 (1H, 5), 7.80 (1H, ٠١ 5). HRMS (FAB) calcd for C,H, CIN,0,-HCl 456.1797 found 456.1827 [M+]. ve مثال مثيل - ١[ - 4 - [Jd gush = ¥ - بنتيل حلقي) - ١ - اميني - V - (1S, 3R)) - ١[ - ¥ بيرول - ؟ 00 - هيدروكلوريد دايون - ]ليلودنا-١7 - اندوليل] = - يل] - ١ = اسيتوكسي - ؟ = بنتين حلقي - £ - (IR, 4S)) - \] = ¥ (a ٠١ -دايون ٠, مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول - ؟ - \] - 4- (ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل اوكسي) - ؟ = بنتين - 4 - (IR, 48) - ١[ - * يذاب - 0, Ym متيل - 7 - اندوليل] - بيرول - VM - 4 - يل) = - اندوليل] - ١ = la مليمول) في خليط من حمض الاسيتيك ورباعي SY pla STV) دايون 00 ويسخن المحلول في درجة حرارة (Jo 050 , 07 (بنسبة ebay هيدروفوران |. دقائق وبعد التبريد ؛ يزال المذيب في فراغ ويجفف الجزء المتبقي 0 Bul درجة منوية بواسطة مزيل ازوتروبيك من ماء مع طولوين . وتذاب المادة الصلبة المترسية في مل) وبيريدين (5؟ر. مل) فينتج عن التقليب لمدة YO) انهيدريد حمض الاسيتيك ليله متبوعاً بأزالة المذيب الجبراء الفصل الكروماتوجرافي المركب المذكور بالعتوان . صلبة حمراء اللون Bala الفرعي (14ر . جرام , بأنتاج كمي) في صورة YO
Ya 1
H-NMR (500 MHz, CDCL,): ة 1.89 (1H, dt, ] 4.5, 15.0 Hz), 2.04 (3H, 5), 3.07 (1H, dt, 179,146 Hz), 3.85 (3H, 5), 5.43 (1H, br s), 5.69 (1H, br 5), 6.10 (1H, br d, ] 5.6 Hz), 6.19 (1H, br d, ] 5.6 Hz), 6.72 (1H, t, ] 72 Hz), 6.76 (1H, d, ] 8.0 Hz), 6.84 (1H, t, ] 7.6
Hz), 7.08-7.15 (3H, m), 7.28 (1H, d,] 8.3 Hz), 7.39 (1H, brs), 7.41 (1H, d, ] 8.7 Haz), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for CeHL,;N,0, 465.1689 found 0 465.1715 [M+]. - 6 - يل) - ؟- اندوليل] - ١ - ازيدى - ؟ - بنتين حلقي - 4 - )18 ,45(( - ١1 - ؟ (b -دايون ٠9, مثيل - ¥ = اندوليل] - بيرول - ؟ - ١[
Je 3 £) مليمول) وا زيد | لصوديوم 0 JY 2 جرام ٠ ر ٠ت( (a يتم 134 ب المنتج من خطوة . مل) YoYo 0١ مليمول) في رباعي هيدروفوران - ماء (بنسبة ؟ الى SV cpa ٠ ويزال الفاز من المحلول في فراغ ثم يضاف رباعي كيس ثلاثي فينيل بلاديوم (صفر)
J ساعة . ويزا V0 مليمول) . ويسمح باستمرا ر التفاعل لمدة RETA IP’ جرام ET v4) . | 0 ما ٠ اع 0 - ٠ ما ٠ ٠ ٠ نل ga - لفصل | لكروماتوجرافي لانتاج المركب المذكور I المذيب في قفرا 2 يم يجري . في صورة مادة صلية حمرا ءا للون 0 A. رء جرام ١ Y) ا لفرعى تريح (500 MEz, CDCL): 8 1.80 (1H, dt, ] 5.3, 14.4 Hz), 3.00 (1H, dt, J 8.1, 14.4 ve
Hz), 3.86 (3H, 5), 4.49 (1H, br t, [ 6.2 Hz), 5.43 (1H, br t, ] 6.7 Hz), 6.03 (1H, brd,] 5.6 Hz), 6.09 (1H, dt, [ 2.1, 5.6 Hz), 6.70-6.76 (2, m), 6.92 (1H, t, J 7.2 Hz), 7.12 (1H, dq, 20,61 Hz), 7.16 (1H, t,] 7.6 Hz), 7.30 (2H, &, ] 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, ] 8.4 Haz), 7.47 (1H, 5), 7.74 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for C,(FL, NO, 448.1648 found 448.1667 [M+]. v في اسيتات الاثيل )50 . مل) وايثانول )50 . مل) ويضاف (b يذاب المنتج من خطوة )© ويلي ذلك اجراء الهدرجتةلمدة 0 ساعة في )/ ٠٠١ مليجرام Yo) بلاديوم على فحم مستوى الضغط ودرجة الحرارة المحيطة . وتزال المادة الحفازة بواسطة الترشيح خلال سيليت 13 » ويتم ازالة المذيب في فراغ ؛ ويجري الفصل الكرو ماتوجرافي , واجراء
Y. المعالجة باستخدام كلوريد هيدروجين الايثانوليك ويقدم التجفيف بالتجميد مركب . للون le | yan في صورة مادة صلبة 0 YY. جرام eg 77 (بوزن O لعثوا I "H-NMR (500 MHz, CDCl): 6 1.92-2.02 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.29-2.42 (2H m), 2.80 (1H, dt, J 7.2, 12.9 Hz), 3.81 (1H, pent, 4 Hz), 3.89 (3H, s), 5.07 (1H pent, [ 8.74 Hz), 6.63 (1H, t, ] 7.8 Hz), 6.71-6.76 (2H, m), 6.98 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.06- 0 7.13 (2H, m), 7.39 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.49 (1H, d, ] 8.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H, s).
HRMS (FAB) calcd for C,H, .CIN,O, - HCI 424.1899 found 424.1912 [M+].
Vo مثال مثيل - ١[ - 4 - ؟ = اميني = - بنتيل حلقي) - ¥ - اندوليل] - (IR, 35)) - \] = ¥ هيدر وكلوريد دايون - ٠9, Y= -؟-اتدوليل] - بيرول VL يتم تحضير المركب المذكور بالعنوان بطريقة مشابهه لتلك الطريقة الموصوفة في مثال دايول - 4 0١ = بنتين حلقي ثنائي اثيل فسفات - 0 = ١- (IS, 4R) ؛ بدءاً من ٠ . المعروف سابقاً
Y1_NMR identical to that of the title compound of Example 14. HRMS (FAB) calcd for C,,H,,CIN, رم - HCI 424.1899 found 424.1891 [M+]. Ve ٠١ مثال بنتيل - ١ - ميني -7.- ثنائي هيدر وكسي ٠- - )112.25 , 31 ,45(( - ١[ -" - ٠, Ym حلقى)- ١-اندوليل]-)؛-[١ - مثشيل - ؟ - اتدوليل] - بيسرول هيدروكلوريد دايون بنتيل - ١ - ثنائي هيدر وكسي -YY- ازيدو - 6 - )112 25,31, 45(( - [1-7 (a ¥. دايون - ٠ مثيل - ؟ = اندوليل] - بيرول - ؟ - ١[ - ) - حلقي) - ؟ - اندوليل] - مليمول) و ل . oY . جرام co a. } 0 لقرعى من مثال أ | Ol gal J يذاب منتج ela - مليمول) في اسيتون . om ‘ جرام ٠ كسيد (ر CH احادى هيدرا -N مورفولين
١
YO مل VY) ويضاف تيتروكسيد اوزميوم (Ja ToT) الى ٠١ (بنسبة مليمول) ويسمح باستمرا التفاعل لمدة اربعة ساعات . ويكبت .ر.٠١ 34 (de ¥) التفاعل بواسطة التقليب مع بيروسلفيت الصوديوم لمدة ليلة . ويضاف ماء ثم تفصل الاطوار , ويغسل الطور المائي باستخدام اسيتات (Ja ©) واسيتات الاثيل مل) . وتجفف الاطوار العضوية فوق 1142504 , وتبخر ثم 0 Login NS الاثيل (حجمين ٠ جرام ؛ VY) يجري الفصل الكرو ماتوجرافي لانتاج المركب المذكور بالعنوان الفرعي . في صورة مادة صلبة حمراء اللون (7 VA "H-NMR (500 MHz, CDCL): ة 1.69 (1H, [رع 69 Hz), 277 (1H, dt, ] 87, 142 Hz), 3.86-3.91 (4H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, t, ] 5.9 Hz), 4.86 (1H, q,] 7.6 Hz), 6.68-6.76 (2H, m), 6.81 (1H, t, ] 7.7 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, ] 8.3 Hz), 7.40 ٠١ (1H, به ] 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, ] 8.3 Hz), 7.66 (1H, 5), 7.76 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for C,H, N,0, 483.1703 found 483.1718 [M+]. (71.ر . جرام , 77.ر. مليمول) في ايثانول وتضاف مادة (a يذاب المنتج من خطوة (0 (74.ر . جرام) . وينتج عن عملية الهدرجة عند مستوى ضغط Lindlar حفازه من نوع ساعة وتبخير المذيب ثم التنقية بواسطة الفصل 6A عادي ودرجة حرارة عادية لمدة ٠ (IR, 25, 3R, 48))] - الكروماتوجرافي ذى السائل عالي الاداء التحضيري لانتاج المركب ؟ - بنتيل حلقي) - ؟- اندوليل] - ؛ - ١ - ثنائي هيدر وكسي - PR اميني - ؟ - 1 - دايون باعتباره ملح ثلاشثي فلورو = ٠0 7 - مثيل - 3 - اندوليل] - بيرول - ١١ اسيتات . وينتج عن معالجة ملح ثلاشثي فلورو اسيتات باستخدام كلوريد الهيدروجين في ايثانول , والتبخير ثم التجفيف بالتجميد من الماء مركب العنوان (بوزن . في صورة مادة صلبة حمراء اللون (7 TY جرام ؛ بنسبة . ر.١١ "H-NMR (500 MHz, CDCL): ة 1.35 (1H, dt, ] 10.2, 13.4 Hz), 2.79 (1H, dt, ] 7.8, 13.1
Hz), 3.64 (1H, dt, ] 7.4,9.1 Hz), 3.87 (3H, 5), 4.15 (1H, t, J 4.1 Hz), 431 (1H, t, J 6.1
Hz), 4.94 (1H, q, J 7.8 Hz), 6.65 (1H, t,] 7.2 Hz), 6.71 (1H, t, ] 75 Hz), 6.77 (1H, d, J 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J 8.0 Hz), 7.04-7.13 (2H, m), 7.37 (1H, d, ] 8 5 Hz), 7.55 (1H, d,] Yo 8.5 Hz), 7.78 (1H, 5), 7.82 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for C,,H,.CIN,0,-HCl 456.1797 found 456.1828 [M+].
مثال ١7 ١[ - - ((45, 18) - 4 - اميني - ؟ - بنتين حلقي = ١ - يل) Y= = اندوليل] - 6 - ١ - مثيل - ؟ = اندوليل] - بيرول = ؟ 0 0 = هيدر وكلوريد دايون تجرى هدرجة المنتج الفرعي من مثال VE 5) (14ر. جرام c 50710« مليمول) وفقاً ٠ للاجراء الموصوف في مثال (b AV فيتم الحصول على منتج العنوان بعد اجراء الفصل الكروماتوجرافي والمعالجة باستخدام كلوريد هيدروجين ايثانوليك في صورة مادة Lila حمراء اللون (بوزن 4..ر . جرام ٠٠٠ /) . LT NMR (500 MHz, CD,0D): § 1.81 (1H, dt, J 7.1, 13.5 Hz), 3.29 (1H, 86 Hz), 3.88 (3H, 5), 4.44 (1H, t,] 8.0 Hz), 5.80 (1H, br t, ] 6.9 Hz), 6.22 (1,1, ] 2.0, 56 Hz), 6.29-6.32 (1H, m), 6.65 (1 H, t,] 7.6 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 6.98 (1H, d,] 8.4 \. Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.39 (1 H, d,] 82 Hz), 7.55 )1 H, d,] 8.2 Hz), 7.70 (1H, 5), (1H, s). HRMS (FAB) calcd for C, H,,CIN,O,-HCl1 422.1743 found 422.1763 7.80 M+]. مثال \A ٠١ 1-9 - ((4, 18) - 4 - (هيدروكسي مقخيل) - ؟- بنتين حلقي -١- يل) - ؟*- اندو ليل] - 4 - A] - مثيل - ؟ = اندو ليل] - بيرول - ؟ ٠, -دايون يذاب 7 - -١( مشيل - ؟ - اندوليل) - 4 - (Jud sus) =F) فيوران - ؟ ٠, -دايون (77.ر. جرام ١ 5١ر. مليمول) وليثيوم هيدريد (7..ر. SYA pla + مليمول) وكلوريد ١ لليثيوم ( ..ر. جرام + «SYA مليمول) في ثنائي مثيل فورماميد جاف Y. (در. مل) ويقلب المحلول لمدة عشر دقائق . ويضاف N - [(48, 25) = 4 - (استيل اوكسي مثيل) بنت حلقي - ؟ = انيل] N= = (© - مثيل فيتيل سلفونيل) - ؛ - مثيل فينيل سلفوناميد ثم يزال الغاز من المحلول في فراغ قبل اضافة رباعي كيس ثلاثي فيتيل بلاديوم TY) (daa) 50« جرام ١ 195.ر. مليمول) . ويسخن المحلول في درجة حرارة .لا Ta ju مئوية لمدة BE ساعات ثم يسمح بتبريده الى درجة حرارة الغرفة . Yo ويضاف حمض اسيتيك مائي (بتركيز ١ جزيئي جرامي Yo مل) واسيتات الاثيل
YY
ثم تفصل الاطوار , ويستخلص الطور المائي باستخدام اسيتات الاثيل (Ja Y)
US (حجمين كلاً منهما ؟ مل) . وتغسل الاطوار العضوية المتجمعة بالماء (حجمين مل) ؛ Y) ويزال المذيب ويذاب الجزء المتبقي في ثنائي مثيل فورماميد . (de منهما ؟ ويضاف هيدر وكسيد امونيوم )¥ مل) ويتم تسخين المحلول في انبوب محكم السداد درجة مئوية لمدة ساعتين . وبعد التبريد تضاف اسيتات الاثيل ١١ في درجة حرارة © 0 وتفصل الاطوار ويغسل الطور العضدوي بالماء . وينتج عن ازالة المذيب (Ja 7( )/ YY والفصل الكروماتوجرافي المركب المذكور بالعنوان (بوزن ١7.ر. جرام ؛ بنسبة . في صورة مادة صلبه حمراء اللون "H-NMR (500 MHz, CDCL): § 1.49 (1H, dt, [ 5.5, 14.1 Hz), 267 (1H, dt,]9.2,13.6
Hz), 2.93 (1H, brs), 341 (2H, s), 3.83 (3H, 5), 3.52 (1H, br t, [ 6.4 Hz), 5.80-5.83 (1H, \. m), 6.02-6.05 (1H, m), 6.70-6.76 (2H, m), 6.89 (1H, t, ] 8.4 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.13 (1H, t,] 7.8 Hz), 7.27 (2H, d, ] 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, ] 8.6 Hz), 7.49 (1H, 5), 7.52 (1H, brs), 7.71 (1H, s). HRMS (FAB) calcd for C,,H,,N,O, 438.1818 found 438.1818 [M+].
VA مثال ١ [dd gual يل) = ؟- - ١ - (اميني مثيل) - ؟ - بنتين حلقي - 4 - (1S, ((8ل4 - ١[ - هيدر وكلوريد دايون - 5 Y= 7"-اندوليل] بيرول - ليثم-١[-؛-
Yo) (71ر. جرام ١٠الا.ر. مليمول)و 7607 - ليوثيدين VA يتم اذابة المنتج من مثال مل) ؛ ويبرد المحلول على ١( ميكرولتر ١٠؟ر . مليمول) في كلوريد الميثيلين الجاف ميكرو لتر ١٠؟ مليمول). Yo) ثلج قبل اضافة انهيدريد ثلاشي فلورى ميثان سلفونيك +. ويلي ذلك اضافة هيدر وكسيد امونيوم Linda Yo ويسمح باستمرار التفاعل لمدة مائي (بتركيز 79 07 ؟ مل) . ويتم تقليب الخليط ثنائي الطور لمدة ليلة . وتفصل منهما MS الاطوار ويستخلص الطور المائي باستخدام كلوريد الميثيلين (حجمين وتغسل الاطوار العضوية المتجمعة بالماء )¥ مل) وبمحلول ملحي (؟ مل) ؛ . (Jo ¥ ol saad) وتجفف فوق 1122504 ثم يجري الفصل الكرو ماتوجرافي فينتج مركب Yo في صورة مادة صلبة حمراء اللون بعد المعالجة للامين الحر )/ £0 «pla. 5. V0) . باستخدام كلوريد هيدروجين ايثانوليك متبوعاً بالتجفيف بالتجميد من الماء ve 'H.NMR (500 MHz, CD,0D): 8 1.50 (1H, dt, J 6.4, 13.6 Hz), 2.83 (1H, dd, ] 84,122
Hz), 2.91 (2H, m), 3.15 (1H, br t, ] 7.2 Hz), 3.88 (3H, 5), 575 (1H, t,] 2162 Hz), 6.05 (1H, dt, J 2.1,5.6 Hz), 6.19 (1H, dt, ] 2.1, 5.6 Hz), 6.68 (1H, t,] 83 Hz), 6.73 (1H, d,] 7.9 Hz), 6.78 (1H, t,] 7.9 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 740 (1H, d,] 8.8 Hz), 752 (1H, d,] 8.8 Hz), 7.55 (1H, 5), 7.77 (1H, 5). HRMS (FAB) calcd for Cy H,N;0; - 0 27 23 3 170 438.2056 found 438.2065 [M+]. : مثال .؟ - بنتيل حلقي) - 6 - فلورو - ؟ - اندوليل] - ؛ - ١ - اميني - 7 - )19 , 35(( - ١[ =F هيدر وكلوريد دايون - 0 Y= ؟ - اتدوليل] - بيرول - ode - ١[ [Ve YoY] ثلاثي بوتوكسي كربونيل - ؟ - ازا ثنائي سيكلى -N-Y-(IS.4R) (a \. ٍِ واحد ١ - هيبتا نْ [Ve YoY] ؟ - 17 - ثلاثي بوتوكسي كربونيل = ؟ - ازا ثنائي سيكلو - (IR, 45) يذاب مل) ويضاف ١ 0) ار جرام م را مليمول) في طولوين ٠ ) واحد ١ - هييتين 0 .أ ر. جرام) ثم تجري هدرجة التفاعل لمدة سا عثين عند مستوى 0) pot بلاديوم على ضغط ؟ بار . وترشح المادة الحفازة ويزال المذيب في فراغ . ويتم الحصول على المركب Vo [Ve YX] ثلاثي بوتوكسي كربونيل = ؟ = ازا ثنائي سيكلى - 17-7 -)15 ,48( . جرام ¢ بانتاج كمي) في صورة مادة صلية بيضاء ا للون YA) واحد ١ - هييبتان 1 H-NMR(200 MHz, CDCL): § 1.40 (1 H, d), 1.51 (9 H, 5), 1.95-1.70 )5 H, m), 22 3 H, s),2.85 (1H, m),45 (1 H,s). حلقي Oo ثلاثي بوتوكسي كربوتيل) | ميني - هيبتا - N) - سيتيل ] ١ 1S, 3R) 0 XY. , آثير ثنائي الاثيل YOY يضاف بشكل قطرات ليثيوم مثيل (بتركيز جزيئي
VAs ١ جرام YoA) (a مل) الى محلول مبرد )= .؟ درجة مئوية) من منتج خطوة ٠ 3, | da yu لتفاعل لمدة بساعة في J J مل) 0 و يمح بأستمرا 2 ٠ ) مليمول) فى طولوين
Yo مل) . ويسمح V0) درجة مئوية بعدها يضاف كلوريد امونيوم مائي مشبع Ve بأرتفاع درجة الحرارة وتفصل الطبقة العضوية ؛ وتجفف فوق 1002504 ثم تبخر لدرجة التجفيف . وينتج عن اعادة البلورة من ثنائي اثيل الاثير/بنتان (مر؟ جرام ؛ . من مركب العنوان الفرعي )/ 4 "H-NMR (200 MHz, CDCL): ة 145 (9 H, 5), 2.0-1.5 (5 H, m), 2.10 )1 H, m), 22 )3 H, ° s),3.0 (1H, m), 40 (1 H,m), 49 (1 H, brs). ميشان سلفونات - 9 - 17- ثلاشي بوتوكسي كربونيل - ؟- - 0 = V = (IR, 3S) (c سيكلو بنتانول - ١ - اميني .ر* جرام , .ر.؟ مليمول) الى المنتج من 7 V2) يضاف 7 = حمض كلورو بربنزويك ميمول) في طولوين ٠١. pla YN) خطوة ط) بدرجبة حرارة .4 درجة مئوية ٠ (9؟ مل) . ويسمح باستمرار التفاعل لمدة 0 أيام ويتبع ذلك باستخلاص باستخدام ١ (بتركيز NaHCO3 ى (da ٠١ Login IS جزيئي جرامي , حجمين ١ (بتركيز NaHSO3 مل) . ويفصل المحلول العضوي ؛ ويبرد على حمام ٠١ منهما MS جزيئي جرامي ؛ حجمين 151) ويتبع باضافة أجزاء من ميثوكسيد صوديوم (do 150) ثلج , ويضاف ميثانول
Sole NaHSO3 مليمول) . وبعد مرور ساعه ؛, يتم كبت التفاعل باضافة Ye جرام Vo وتفصل طبقة (Jo Vo) ويضاف اثيل اسيتات . (Jo ٠٠١ (بتركيز ؟ جزيئي جرامي
US مشبع (حجمين Sle NaHCO3 الماء وتستخلص الطبقة العضوية باستخدام مل) . تركز الطبقة العضوية لتصل الى نصف حجمها . ويتم التبريد ٠١ منهما الفجائي للجزء المتبقي لدرجة صفر درجة مئوية ثم يضاف ثلاشي اشيل الامين (.ر؟
CA) مليمول) ويتبع بالاضافة في شكل قطرات كلوريد ميثان السلفونيل ١9. da Y.
NaHCO3 مليمول) وبعد مرور ساعتين « يستخلص خليط التفاعل باستخدام ٠٠١ مل مل) . ويسخن الطور العضوي ليصل الى درجة ٠١ منهما MS مشبع (حجمين SAL ويتم ترسيب المنتج عن طريق اضافة هيبتان )00 مل) . وينتج Lisa درجة VO حرارة CW مارج VA) عن الترشيح واعادة البلورة المركب المذكور بالعتوان الفرعي "H-NMR (200 MHz, CDCL): 14ة (9H, s), 225-15 (5H, m), 2.4 (1H, m), 30 BH, 3), vo 4.1 (1H, m), 47(1H, m), 5.15 (1H, m).
Al) (ثلاشي - بوتوكسي كربونيل اميني) بنتيل حلقي] == فلورو -3 - (IRL 38)] - (d اندول - + يضاف هيدريد الصوديوم (0 // في زيت 0 70.ر. جرام 1ر١ مليمول) الى مل) . ويقلب الخليط V) ثنائي مثيل فورماميد جاف = NUN فلورى اتدول مذاب في
Vode دقيقة . ويضاف المنتج من خطوة ت) (١ار. جرام Ye في درجة حرارة الغرفة لمدة 0 مليمول) في شكل جزء واحد . ويضاف جزء اخر من هيدريد الصوديوم (7..ر. جرام ؛ ويضاف «abd 8؟ر . مليمول) بعد مرور ثلاثة ساعات . ويسمح باستمرار التفاعل لمدة مل) واسيتات الاثيل (0؛ مل) ثم تفصل الاطوار , ويغسل الطور المائي ١١( ماء ويزال المذيب العضوي في فراغ ؛ ويذاب في اسيتات (J £2) بأسيتات الاثيل الاثيل ويتم تبخيره مره اخرى . يجري الفصل الكروماتوجرافي فينتع مركب ٠ (EA العنوان الفرعي ((اار . جرام
HNMR (500 MHz, CDCL,): § 1.46 (9H, s), 1.67-1.55 (1H, m), 1.98-1.85 (1H, m), 2.13-2.03 (aH, m), 2.40-1.24 (3H, m), 4.24 (1H, br d, ] 6.5 Hz), 4.71 (1H, brs), 4.81 (1H, p, J 7.3 Hz), 647 (1H, d,] 32 Hz), 6.86 (1H, t, ] 9.0 Hz), 7.02 (1H, d, ] 10.3 Hz), 7.14 (1H, d, ] 3.4 Hz), 7.50 (1H, dd, ] 5.5, 8.5 Hz). \o -7+- بنتيل حلقي) =F - ثلاثي بوتوكسي كربونيل اميني - ١ - (15,38) - ١1 -* (e دايون - ٠ مثيل = ¥ = اندوليل] - بيرول - ؟ - ١[- 4 = فلورو - ؟- اندوليل] ميكرولتر , .ر١ مليمول) الى محلول مبرد بالثلج من AS) يضاف كلوريد اكساليل منتج خطوة 0) (10ار. جرام ؛ ؟در + مليمول) المذاب في كلوريد ميثيلين جاف مل) . ويقلب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة .7 دقيقة ؛ ويبخر لدرجة £50) "٠
EN) ؟- - )18 ,39(( = ١ - التجفيف فيتم الحصول على المركب 4 = فلورو بوتوكسي كربونيل اميني) بنتيل حلقي) - 3 - اندوليل] - كلوريد جيلوكسي خام في . صورة مادة مترسبة برتقالية اللون -17 وتذاب هذه المادة في كلوريد ميثيلين جاف (*ر 7 مل) ويضاف ببطء محلول من ذر. جارام ؛ ؟آدر. مليمول) وثلاثي اثيل امين WA) حمض مثيل اندول اسيتيك YO مل) . ويقلب المحلول في درجة Y50) مليمول) الى كلوريد ميشثيلين ١. ار. مل ؛ £)
Yv ساعات ويلي ذلك ازالة المذيب في فراغ , ويرشع الجزء المتبقي A حرارة الغرفة لمدة (1S, 35)) = ١[ - بكرملا احمر اللون خلال عمود 5:02 قصير . ويتم الحصول على بنتيل حلقي) = - فلورو = ؟ = اتدوليل] - ١ = ثلاثي بوتوكسي كربوئنيل اميني - ٠ - بعد التبخير للمذيب pla مثيل - ؟-اندوليل] فيوران - ؟ 00 دايون -١[-؛- . ويستخدم بدون اجراء تنقية اضافية © - ثلاشي بوتوكسي كربونيل - اميني - 3 - (IS, 38(( - ١[ - يذاب المركب الضام ؟ مثيل - ١-اندوليل] فيوران = N= -؛ [dad pus) =F - بنتيل - حلقي) = = فلورو ويضاف هيدروكسيد (Je) مثيل فورماميد SUS - 17,17 دايون في - 0, - ساعات في Vid درجة مئوية ٠٠١ امونيوم )1 مل) ثم يقلب المحلول في درجة حرارة مل) ثم يستخلص YO) انبوبة مائعة للتسرب . وبعد التبريد يضاف محلول ملحي ٠ مل) . ويزال Vo حجمين كلا منهما , ١ المحلول بأسيتات الاثيل - هيبتان (بنسبة ؟ الى المذيب العضوي في فراغ ويجري الفصل الكروماتوجرافي للجزء المتبقي فتحصل على . )/ ١7 .ر . جرام ؛ بنسبة BY المركب المذكور بالعنوان الفرعي (بوزن "H-NMR (500 MHz, CDCL): ة 146 (9H, 5), 1.60-L51 (1H, m), 192-175 (2H, m), 2.22-2.08 (2H, m), 2.38-2.22 (1H, m), 3.84 (3H, 5), 4.02 (1H, sext., [ 6.8 Hz), 471 (1H, \o brs), 4.79 (1H, p,] 7.7 Hz), 6.61 (1H, t, ] 9.4 Hz), 6.74 (2H, m), 6.99 (1H, d, ] 9.9 Hz), 7.10 (1H, t, ] 7.3 Hz), 7.16 (1H, br t, ] 7.3 Hz), 7.27 (1H, 5), 7.50 (1H, 5), 7.74 (1H, 5), 8.07 (1H, 5). | ] بنتيل حلقي) = - فلورو = ¥ = اندوليل] - ١ - اميني = ¥ - (1S, 38) - \ = ¥ (f .؟ --؛-[١-مثيل - ؟- اندوليل] - بيرول - ؟ ,© - هيدرو كلوريد دايون بنتيل =F = ثلاثي بوتوكسي كربونيل اميني - = (1S, 38(( - ١[ - ¥ يتم اذابة - 527 - مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول - ١[ - ) - حلقي) = - فلورو - ؟ = اندوليل] ويضاف ماء . (Jo 8) مليمول) في رباعي هيد روفوران 5 AV جرام ؛ 50 EV) دايون مل) وحمض هيدر وكلوريك مركن (؟ مل) . ويتم انتزاع الاكسجين من المحلول في Y) دقيقة . ويقسم المحلول المبرد Yo فراغ ثم يسخن ليصل الى درجة .9 درجة مئوية لمدة YO (Jo Yo) مل) واسيتات الاثيل ١١١ 7 لدرجة طفيفة بين هيدر وكسيد الامونيوم (در؟
YA
ويتم تبخير الطور العضوي لدرجة التجفيف . وينتج عن الفصل الكرو ماتوجرافي ؛ ويتبع بالمعالجة باستخدام كلوريد هيدروجين ايثانوليك والتجفيف بالتجميد من حمراء اللون. Lilia في صورة مادة (7 YA أمر. جرام؛ ٠ ) المذكور بالعنوان SUE. الماء ١ "H-NMR (500 MHz, CD,0D): 5 7.86 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.42 (1H, d,J83 Hz), 7.23 (1H, dd, J2.1,9.9 Hz), 7.11 (1H, t,]7.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J 4.6(5.5) Hz), 6.69-6.64 0 (2H, m), 6.58 (1H, t,] 9.3 Hz), 5.11 (1H, p, J-7.7 Hz), 3.93 (3H, (3.77 (1H, p,] 7.7
Hz), 2.50-2.43 (1H, m), 2.41-2.27 (3H, m), 2.11-2.04 (1H, m), 1.80 (1H, sex.,] 7.0 Hz). ؟١ مثال - 2 - ]ليلودتا-١ - ينتيل حلقي) - 9 --كلورو - ١- ميني ١ - (1s , 35(( -\]-Y هيدرو كلوريد دايون - ٠ Y= بيرول - [Updos = Y= dasa =A ٠ . Jas! بدء | من 0 — كلوروى Y. J Gia كما ثم وصفه في O يتم تصنيع مركب | لعنوا "H-NMR (500 MHz, 06 1.77-1.84 (1 H, m), 1.98-2.07 (1 H, m), 2.25-2.38 (3 H, m), 2.41-2.49 (1H, m), 374 (1 H, p, J7.1Hz),3.94 (3H,s), 5.17 (1H, p, J 7.4 Hz), 6.63-6.70 (2 H, m), 7.08-7.14 (3 H, m), 7.45 (2H,t,]88Hz),7.68(1H,s), 7.83 1 H, s). i ve ١ مثال مثيل - ١[- 4 - [Jd اندو = Y= ينتيل حلقي) - ١٠ - ميني |] - (1S , 35(( -١[ -١ بيرول - ؟ ,9 - هيدرو كلوريد دايون - ]ليلودتا-١7 = ميني ٠-؟ - Jus gs —S ب لاا جا ثلاثي بوتوكسي (1 S, 3S)) -١[ مثيل - ؟- - ١ ) 0 - ٠, مثيل - اتدوليل - ؟ - يل] - ييرول - ؟ - ١[ - 4 - [Jad pus) = 3 - ينتيل حلقي) ٠. دايون —\ لى محلول من J مليمول) \ Bp) جرام أ ٠ر ١١( لبوتاسيوم I يضا ف ثلاثي بوتوكسيد د يون - ©, - Joo — اندو ليل) ١ - اندو ليل) ع )\ —- مثيل - 79 ١ - مثيل ويقلب ¢ (Js Yo 0) تثنائي مثيل فورماميد _ N 0 N مليمول) في \ J \ 3 جرام 0 JY)
Ya دقائق في درجة حرارة الغرفة . ويضاف منتج العنوان الفرعي من ٠١ الخليط لمدة مليمول) ثم يقلب خليط التفاعل لمدة ساعتين في درجة ١. , (4ر. جرام CR 1. مثال مشبع Ala 10011003 مل من fo درجة مئوية . ويصب الخليط في ٠٠١ حرارة ويستخلص باستخدام الطولوين (.* مل) . وتغسل الطبقة العضوية بالماء , وتجفف فوق 1882504 ثم تبخر لدرجة الجفاف . وتعطي التنقية على عمود هلام - السيليكا © جرام 00 /) في صورة مادة صلبة حمراء +L) المركب المذكور بالعنوان الفرعي . اللون "H-NMR (200 MHz, CDCL): ة 1.44 (9H, ,ل 1.51 (1H, m), 1.82 (1H, m), 2.35-2.0 (4H, m), 3.16 (3H, 5), 3.83 (3H, 5), 4.01 (1H, m), 4.53 (1H, 5), 4.88 (1H, m), 6.69 (1H, t,] 7.6
Hz), 6.74 (1H, 4, 8.1 Hz), 6.85 (1H, t,] 8.1), 7.08 (1H, , ] 7.6 Hz), 7.11 (1H, , | 7.6 \
Hz), 7.24 (1H, 5), 7.26 (1H, d, ] 8.3 Hz), 7.30 (1H, d, ] 8.3 Hz), 7.50 (1H, 5), 7.70 (1H, 5) ؟- 1 - ثلاشي بوتوكسي كربوتيل - 7 = اميني سيكلو بنتان (18,38) = ١1-7 )
SEE - مثيل - اندول - ؟- يل) - بيرول -١( - 1 - يل) - اتدول - 7 - يل] - ١- دايون ٠ (do Ys) مليمول) المذاب في ماء TV جرام ؛ + VA) يضاف هيدرو كسيد البوتاسيوم ثم (do 0) الى محلول من منت خطوة 2( (١ار. جرام 50 مليمول) في ايثانول يسخن الخليط الناتج في درجة الانحسار لمدة ساعتين . ويضاف حمض هيدروكلوريك بتركيز جزيئي الى المحلول المبرد حتى يصل الرقم الهيدروجين - ؟ . ويتم ترشيح المادة ثنائي مثيل - NON المترسبه الحمراء الناتجة , وتغسل بالماء , ثم يعاد إذابتها في XY. ويضاف هيدر وكسيد الامونيوم ويتم اأنحسار التفاعل عند درجة . (Jo £) فورماميد ساعتين . ويقسم التفاعل بين اثيل اسيتات وماء . ويجري Bal درجة مئوية ١7١ حرارة تبخير الطبقة العضوية لتصل الى درجة الجفاف . ويعطي الفصل الكروماتوجرافي لعمود هلام السيليكا المركب المذكور بالعتوان الفرعي (بوزن 4ار . جرام 0 57/) في 0" . صورة مادة صلبة حمراء اللون YO "H-NMR (200 MHz, CDCL): ة 1.4 (9H, 5), 2.3-1.4 (6H, m), 3.85 (3H, 5), 3.90 (1H, m), 5.0 (1H, m), 7.90-6.60 (10 H, m), 10.9 (1 H, s).
©) ؟- ١[ - (- اميني سيكلو بنتان - ١ - يل) - اتدول - 3 - يل] - 4 - -١( ميل -
اندول - ؟- يل) - بيرول - ٠,7 - دايون
يتم الحصول على مركب العنوان عن طريق معالجة المنتج من (bask باستخدام
حمض كما هو موصوف في مثال .67 . 0 مثال yw
- يل) - ؟- اندوليل] - ؛ - ١ - هيدرو كسي - ؟ - بنتان حلقي - 4 - (1S, 4S) - ١[ =F
[© = اندوليل] - بيرول ٠ Y= = دايون
(a - مثيل - ؟- ١[ = ((45, 18) - £ - (ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل اكسي) - ؟-
بنتان حلقي - ١ يل) - ؟- اندوليل] - 4 - -١[ (ثلاثي بوتوكسي كربونيل) - = ٠ اندوليل] - بيرول - ٠9.7 -دايون
يذاب 6 - ١ - INTEL - مشثيل - 3 - ١( - ثلاشي بوتوكسي كربونيل - ؟-
اندوليل) - بيرول = ؟ 0 0 - دايون (فلار. جرام ١ .لار١ مليمول) وكلوريد الليثيوم
)° ..ر. جرام ١١١ر. مليمول) وليثيوم هيدريد (11ر. جرام , ار١ مليمول) في
فور ماميد ثنائي مثيل جاف WV) مل) ثم يقلب لمدة عشر دقائئق . ويتم ازالة الغاز من ١٠ المحلول الارجواني القاتم ثم يضاف (1S, 4R) = 4 - 0 - اسيتيل = - 0 - (ثلاثي بوتيل
ALS مثيل سيليل) بنتان حلقي = ٠ - دايول HEE) . جرام ؛ ./ار١ مليمول) ويتبع
باضافة رباعي كيس ثلاثي فينيل بلاديوم (صفر) LY) جرام SW ١ مليمول) .
ويسمح باستمرار التفاعل لمدة fo دقيقة في درجة حرارة ٠١ درجة مئوية . وبعد
التبريد , يضاف اثير ثنائي الاثيل (Ja V1) وحمض اسيتيك مائي (بتركيز ١ جزيئي. (do YoY وتفصل الاطوار ثم يغسل الطور المائي باستخدام جزء اضافي من اثير AUS
الاشيل (.3 مل) .
وتغسل الاطوار العضوية المتجمعة بالماء (حجمين AS منهما (Ja Yo وتجفف فوق
4 ؛ وتبخر ثم يجري الفصل الكروماتوجرافي . فيتم الحصول على المركب
المذكور بالعنوان الفرعي في صورة مادة صلبة حمراء اللون CW pla VE)
١ روزا (500 Mhz, CDCL): 5 0.04 (3H, 5), 0.07 (3H, 5), 0.86 (9H, 5), 1.73 (1H, dt, J 5.1, 13.8 Hz), 2.88 (1H, dt, ] 7.5, 13.6 Hz), 3.18 (3H, 5), 4.83 (1H, brs), 5.26 (1H, br با J 63 Hz), 5.78 (1H, d, ] 5.1 Hz), 6.00-6.04 (1H, m), 675-693 (21, m), 7.09 (1H, £ J 78
Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.20 (1H, d, ] 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, ] 8.0 Hz), 7.66 (1H,s), 8.02 (1H, 5), 8.07-8.16 (1H, m). HRMS(FD) calcd for C,H, N,0,Si 637.2972, found 0 637.2989 [MH+]. ثلاشثي بوتيل ثنائي - 4 = (IR, 45) - ١( (ALS - 4, ¥ - مشيل - ١ يتم عزل المركب - 0 2 يل) - ¥ = اندوليل) - بيرول - ؟ - ١- بنتان حلقي = Y= مثيل سيليل اوكسي) . دايون بأعتباره منتج ثانوي هام ١8. يتم الحصول على مركب العنوان بالتسخين لمنتج خطوة 8) في فراغ لدرجة (bY.
SEVER درجة مئوية لمدة 49 دقيقة . وينتج عن الفصل الكرو ماتوجرافي المركب -١- (ثلاثي بوتيل ثنائي مثيل سيليل اوكسي) - ؟ - بنتان حلقي - £ - )18 ,45(( ويذاب جزء صغير . )/ Ve 0 جرام EA) دايون - ٠, يل) - = اندوليل] - بيرول - ؟ مل) وهيدر وكسيد صوديوم مائي ١( من المنتج (11.ر. جرام , مليمول) في ايثاتول مل) ويجري الانحسار للمحلول لمدة 8ر١ ساعة ؛ ٠١ جزيئي جرامي You (بتركيز ٠ ويبرد لدرجة حرارة الغرفة ويلي ذلك تحويل المحلول الى صورة حمضية باستخدام (Jo ١ منهما SIS حمض هيدروكلوريك ثم يستخلص المنتج باسيتات الاثيل (حجمين -١- هيدر وكسي - ؟ - بنتان حلقي - 4 - )18 ,48(( - ١[ - فينتج المركب الوسيط ؟ -دايون , ويذاب هذا 00 Y= فيوران - (Jud gust - £) - 4 - يل) - ؟- اندوليل] (do ١( مل وهيدر وكسيد الامونيوم AY فورماميد Jute ثنائي NN .؟ المنتج في مئوية لمدة ساعتين في وعاء انبوبي مانع Taya) Yo وينتج عن التسخين لدرجة للتسرب ؛ والاستخلاص ثم التبخير من المذيب المنتج المذكور بالعنوان (يوزن في صورة مادة صلبة حمراء اللون بعد اجراء الفصل )/ VY جرام , بنسبة yet . الكروماتوجرافي "H-NMR (500 MHz, CDCL): 1.61ة (1H, dt, 747, 13.9 Hz), 1.75 (1H, br d, J 62 Hz, Yo
زا OH), 2.95(1H,dt, ] 7.9, 14.3 Hz), 4.79 (1 H, brs), 5.33 (1 H, brs), 591(1H,d,J52 Hz), 6.09 (1H, dt, J 1.9, 5.6 Hz), 6.76 (1 H, t, ] 7.4 Hz), 6.83 (1 H, d,] 8.1 Hz), 6.88 (1 Ht ]7.4Hz), 7.07 (1H, ]7.7 Hz), 7.14 (1 H, t,] 7.7 Hz), 7.26 (1H, d,] 8.1 Hz), | (IH, d,]8.1Hz), 740 (1H, d,]84 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.67 (1 H,s), 770 1 H,d, 731 Hz), 8.62 (1 H, s). HRMS(FAB) calcd for C,H, N,O, 409.1426, found 409.1436 ° 17.5 M+]. | مثال Ye ا 7 - ثنائي (IR, ,48(( - ١( - 4 - هيدرو كسي - ؟- بنتان حلقي -١- يل)- SY اندو ليل) - بيرول ٠ Y= - دايون ٠ يتم اذابة المنتج الثانوي الاساسي من مشثال YF 2( (01.ر. جرام 0 ./1.ر. مليمول) في ايثانول (؛ مل) وهيدر و كسيد بوتاسيوم Sle (بتركيز *ر . جزيئي جرامي Yi مل) . ويسخن المحلول لدرجة الانحسار لمدة ساعة . وينتج عن التبريد لدرجة حرارة الغرفة متبوعاً بتحويل المحلول الى صورة حمضية باستخدام حمض هيدرو كلوريك ثم استخلاص المنتج باستخدام اسيتات الاثيل (حجمين SIS منهما ١ مل) المركب الوسيط ELT ٠ ثنائي ١( - ((48, 18) - 4 - هيدر وكسي - ؟- بنتان حلقي ١- - يل) - SY اندو ليل) -فيوران Y= .5 - دايون . ويذاب المنتج المذكور في N,N ثنائي مثيل فورماميد (؟ مل) وهيدرو كسيد الامونيوم (؟ مل) ؛ وينتج عن التسخين لدرجة VY. درجة مثوية لمدة ساعتين في وعاء أنبوبي مانع للتسرب ؛ والاستخلاص ثم تبخير المذيب المنتج المذكور بالعنوان (بوزن 4 .. جرام ؛ بنسبة EE /) في صورة مادة Talay, حمراء اللون بعد اجراء الفصل الكروماتوجرافي . H-NMR (500 MHz, CDCL,): § 1.72 (2H, dt, J 5.3, 13.5 Hz), 3.08 (2H, dt, ] 7.8, 13.8 Hz), 4.87 (2H, brs), 5.51 (2H, brs), 5.99 (2H, d, ] 53 Hz), 6.19 (2H, d,] 5.3 Hz), 6.73 Hz), 82 زمه (2H +, ] 7.6 Hz), 6.91 (2H, d, ] 8.0 Hz), 7.08 (2H, t, ] 7.7 Hz), 7.55 (2H, H, s). HRMS(FAB) calcd for C, HNO, 491.1845, found 491.1854 [M+]. 2( 7.72
Claims (1)
- iY (1) مركب من الصيفة — ١5 . N 0 0 ب A.ا بن Fao N N Ra 0 1 0 8 0 ا حيث ان عباره عن هيدروجين أو Talia كل واحدة من 1220 التي قد تكون متشابهه أى 3 هالوجين؛ هيدروجين أو +1 ؛ of Jade ره عن Le R’ 1 : (ID) ل تكون عباره عن مجموعة من الصيفة R, A (CH, ? 2 ' R; Rs H Ry (m حيث ان 9 0 عن رابطة احادية أو مزدوجة sy lee 7 \ 0 XY الى ١ تكون من < ١١ اميني ؛ ((05-01) الكيل) اميني؛ ١ تكون 16 عباره عن هيدرو كسي ؛ هيدروكسي مثيل ١" ميني , 17.17- ثنائي ((05-01) الكيل) مثيل ١ الكيل) مثيل )05-01(( Ne مثل اميتي NY "م KK ©-و) اسيل) | ميني )) -N اسيلوكسي أو (Cs-C 1 ) « ميتي | A} Ry و Ry رابطة احادية , وتكون Z عباره عن هيدروجين , وعندما تكون Ry 4 Ry تكون ٠١ اللذان قد يكونا متشابهين أو مختلفين . كل واحدة عباره عن هيدروجين أو ١٠ هيدرو كسي و VA أملاح مقبولة صيدلياً بالاضافة الى جميع الايسومرات المجسامية Bal) سواء كانت 4 بصورة نقية أو في صورة راسيمات أو خلائط من الايسومرات المجسامية من تلك ٠ الاملاح . ١ 7؟- مركب وفقاً للعتصر ١ , حيث ان Ry عباره عن هيدروكسي أو هيدروكسي مثيل Y أو اميني او اميني مثيل . ١ ؟- مركب وفقاً للعنصر ¥ حيث ان « عباره عن ١ أو 7 ؛ وتكون Rp عباره عن Y هيد روكسي أو اميني . ١ 4 - مركب وفقاً للعنصر ؟ ؛ تكون « عباره عن ١ أو ؟ , وتكون 181 عباره عن اميني . ١ *-المركبات : ١1-7 - " - ((38, 15) - 3 = اميني = - بتتيل حلقي) - ؟- اندوليل] - 4 - ١1 - مثيل YY اندوليل] - بيرول ٠ Y= - دايون ؛ Y= (IR, BR) = \] =F 4 = اميني - ١ - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل 0 -7-اندوليل] - بيرول - ؟ .© -دايون ؛ SRO RTE SE - اميني - ١ - هكسيل حلقي) - 7 - اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل - SL V اندوليل] - بيرول ٠ Y= -دايون ؛ - 18, 4(( - ١ =F = (+) A - اميني Y= = بنتين حلقي - ١ = يل) - ؟- اندوليل] 4 4-0 - 11 - مثيل - ؟ - اندوليل] بيرول ٠ Ym -دايون ؛ ١1-7 ٠ - ((48, 19) - 4 - اميني - 7 - هكسين حلقي - (J - ١ - ؟- اندوليل ]- ؛ - ١[ ١١ - مثيل - 9 - اتدوليل] بيرول - ؟ ؛ 9 -دايون ؛ ١1-9 ٠" - ((4, 38 , 28 ,18) - 4 - اميني - ١7 7- ثنائي هيدر وكسي -١- بنتيل ١" حلقي) - =F اندوليل] - 4 - ١[ - مثيل - =F اندوليل] - بيرول - ؟ Cosham ٠ (IS, 3R)) = ١1-7 ٠١4 - 7 - اميني = ١ - بنتيل حلقي) - ¥ = اندوليل] = 4 = ١[ = مثيل Vo -؟- اتدوليل] - بيرول - ؟ ؛ ٠» -دايون ؛ ن ١1-7 AX - ((18,39) - ؟ = اميني - ١ - بنتيل حلقي) = ؟ = اندوليل] - 4 - -١[ مثيل AY - ؟- اندوليل] - بيرول - ؟ 0 -دايون ؛to بنتيسل -١- اميني - 3 7- ثنائي هيدروكسي - 4 - (IR, 2S, 3R ,48(( - ١1-37 ٠4 مثيل - 7 = اندوليل] - بيرول - ؟ 00 دايون ؛ - ١[ - 4 - حلقي) - ؟- اندوليل] 4 SA) - 4 - [dad يل) - 3 - اندو - ١ - اميني - ؟ - بنتين حلقي - 4 - )18,45(( - 11-7 دايون ؛ - ٠, Ym مثيل - ؟ - اندوليل] - بيرول YA 2 (هيدروكسي مثيل ؛- ؟- بنتين حلقي -١-يل) -؟- - 1 - )18 ,48(( - 1-7 YY -دايون ؛ ٠ Y= مثيل - ؟- اندوليل] - بيرول - ١[- 4 - اندوليل] YY - يل) - ؟- اندو ليل] - ١ - بنتين حلقي - Y= (مثيل اميني) - £ - (ISR) - 1-7 YE -دايون ؛ ٠ مثيل - ؟- اندوليل] بيرول - ؟ - ١1-4 Yo . وأملاح مقبولة صيدلانياً . وبشكل خاص أملاح هيدر وكلوريد , من تلك المركبات TY +-المركب: ١ مثيل = ١[ - 4 - بنتيل حلقي) - ؟- اندوليل] = ١ - ينيم١- Y= (1S, 38)) - ١1-7 ¥ . دايون ؛ وأملاح مقبولة صيدلانياً - 0c Y= -7-اندوليل] = بيرول ¥ . 6 الى ١ ملح الهيدروكلوريد من مركب وفقاً لاي من العناصر من -7 ١ : ؛ يتضمن ١ عملية لتحضير مركب وفقاً للعنصر -4+ ١ عباره عن هيدروكسيل أو هيدركسي Rp فيه تكون (D Gall اتتاج مركب من (1 Y واحدة متها عباره عن JS و 1615 تكون Ry lic مثيل ؛ وعندما تكون 7 رابطة احادي VF هيدروجين , عن طريق ازالة الحماية لمركب مماثل من الصيفغة (1) وفيها 81 عباره عن ؛ ميثيلين حامل لمجموعة هيدرو كسيل محمية ؛ أو of مجموعة هيدر وكسيل تم حمايتها ٠ ٠ عباره عن اميني أو مثيل اميني RY (ب) انتاج مركب من الصيفة (1) تكون فيها ١ تكون كل واحدة عباره عن هيدروجين ؛ Rs و Ry plac وعندماتكون 27 رابطة احادية V وذلك بواسطة: 4 عباره عن ازيد او ازيد مثيل ؛ أو Rp اختزال مركب مماثل فيه تكون ) A عباره عن مجموعة امينية Ry ازالة الحماية لمركب مماثل من الصيغة (1) فيها (i \. محمية أو ميثيلين حامل لمجموعة امينية محمية ؛ أو ١١ عباره عن اميتي ؛ 17- ((01-و2) الكيل) Ry ج) انتاج مركب من الصيفة (1) فيها MY (C5-C1)) الكيل) مثيل اميني , 11,17 - ثنائي )05-01(( = No اميني ؛ مثيل اميني VYايد VE | لكيل) مثيل اميتنى وعندما تكون 7 رابطه أحادية O La. كل واحد من R4 و 5ع ٠ عباره عن هيدروجين , بواسطة تفاعل امونيا أو امين مناسب مع مركب مناظر من 1 ا (I) Lal فيها Le Ri ره عن مجموعة alia رة جيدة أو مجموعة ميثلين حاملة لال لمجموعة مغادرة جيدة بشكل متعاقب ‘ أو أ د ا نتاج مركب من | لصيفة )0 فيها Le Ry ره عن | سيلوكسى ) (Cs -Cy أو 1 - (C5-Cp)) ٠١ اسيل) اميني , وعندما تكون 7 عباره رابطة احادية , فان كل واحدة من RyY. و Rs تكون عباره عن هيدروجين , بواسطة عملية معالجة بالاسيل لمركب مناظر من ١ الصيغة (0) فيها By عباره عن هيدر وكسي أو اميني على نحو متعاقب , أو YY ه) انتاج مركب من الصيفة (D فيها Ry تكون عباره عن هيدرو كسي ؛ هيدروكسي YT مثيل , اميني ؛ مثيل اميني ؛, وعندما تكون 7 رابطة احادية , فان كل واحدة من ب Rs © Yi تكون Lic ره عن هيد روجين ¢ بواسطة تفاعل مركب من | لصيغة (IID) : 0 0 0 TI, 0 ا N N 20 . a R' 000 TA فيها يتم تحديد 1820, 88 و 18 كما في الصيفة (D , ولكن تكون فيها Ry عباره عن VV مجموعة هيدر وكسيل تم حميتها of ميثيلين حامل لمجموعة هيدر وكسيل محمية أو YA مجموعةامينية محمية ؛ أو ميثيلين حامل لمجموعة امينية محمية ؛, باستخدام YA 0 اموئيا ¢ أو امونيا تتيع بالمعالحة باستخدام عامل ازا له حماية مناسب ¢ أو صن 0 اسيتات pois! تتبع بالمعالجة باستخدام عامل ازالة حماية lia أو (iii YA سداسي مثيل ثنائي سيلازان - ميثانول , ويلي ذلك المعالجة باستخدام عامل YY ازالة حماية asta YY و rd asd مركب من أ لصيفة (D فيها Rg و Rs عيبا ره عن هيد دوكسيل بوا سطة ؟؟ المعالجة بالهيدروكسيل لمركب من الصيغة )1( فيها تكون 2 رابطة مزدوجة في وجود Yeo عامل مؤكسد فلزي على سبيل المثال , أو١ ز) تحويل (i Yv مركب من الصيفة (1) الى ملح مقبول صيدلانياً من تلك المركب ؛ أو العكس YA بالعكس ؛ أو (i Ya ملح مقبول صيدلانياً من مركب الصيفة (D الى ملح مقبول صيدلانياً 2 مختلف . -١ ١ مركب وفقاً لاي من العناصر من ١ الى 6 للاستخدام في المعالجة . ٠١ ١ - مركب وفقاً للغنصر 4 , لغرض الاستخدام في معالجة الالتهاب أو الاضطرابات " المناعية. ١١ ١ - استخدام مركب وفقاً لاي عتصر من العناصر ١ الى 6 بغرض تصنيع دواء لمعالجة " الالتهاب والاضطرابات المناعية . ١١7 ١ - طريقة لمعالجة الالتهاب والاضطرابات المناعية , حيث ان كمية فعالة علاجياً من " مركب وفقاً لاي عنصر من العناصر ١ الى ast لاحد الثدييات فى Tala لتلك " المعالجة. ١7 ١ - تركيب صيدلي حيث ان العنصر الفعال عباره عن مركب وفقاً لاي عنصر من " العتناصر ١ الى 6. VE - مركب من الصيغة (IA) :H N 0 0 7ر] ] ل Ryo N N Ro R R' 0 A) 3[ب 8 كل واحدة من 1220 التي قد تكون متشابهه أو مختلفة , تكون عباره عن هيدروجين 8 أو La لوجين ¢ 1١ 250 عباره عن مثيل of هيدروجين أو R R 7 عيبا ره عن مجموعة من | لصيفة (1D) :H علا A (CH,)n R, (2) ] R; R,H Rs حيث ان A ¢ تكون رابطة احادية أو مزدوجة 7 \ 0 الى ؟. ١ عباره عن «© ١١ لمجموعة هيدر وكسيل Jala مجموعة هيدر وكسيل محمية ؛ ميثيلين Ry تكون ١١ , محمية ,؛ ازيد ؛ مجموعة ازيدوى مثيل , مجموعة امينية محمية ؛ ميثيلين حامل VY ا لمجموعة امينية محمية ؛, مجموعة مفادره جيدة أو مجموعه ميثيلين حاملة لمجموعة ٠] KX مفادرة جيدة \o عباره عن Rs و Ry رابطة احادي . تكون Z يكونا هيدروجين ؛ وعندما تكون R35 162 7 هيدروجين ؛ أو ١ : (IIA) مركب من الصيفة VAY 0 0 - \4 R © | | @ 1 N N Ry,R R' 94 بياستخد ا م مجموعة مثيل Jd مستيد Ca 9 a0 ه عن ا كسجين أو J Le Y ن ! Sian Y.Rp يكونوا كما تم تعريفهم سابقاً في عناصر الحماية ؛ ولكن تكون 0 2,8,8 ,820 Y)£4 YY عباره عن مجموعة هيدر وكسيل Liana ميثيلين حامل لمجموعة هيدرو كسيل YY محمية ؛ مجموعة امينية محمية of ميثيلين Jala لمجموعة امينية محمية ؛ و YE د ثآو R3 تكون عباره عن هيدر وجين ؛ وعندما تكون 7 رابطة احادية , تكون Rs 9R4 YO عباره عن هيدروجين ٠ أو 0 X وف , 0 Ryo N: R YA حيث ان YA كر عباره عن ذرة هالوجين ,و 1220 عباره عن هيدروجين أو هالوجين ؛, وتكون R كما تم٠. تعريفها بعاليه فى الصيفة oe (ID) YY مركب من (VA): Gall LD R N YY * R Ea YY ان Rpg ve تكون عبا ره عن هيدروجين أو ها لوجين ¢ وتكون R كما تم تعريفها أعلاه في Yo الصيفة (111) . 7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9603285A SE9603285D0 (sv) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | New compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA97180648A true SA97180648A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=20403830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA97180648A SA97180648A (ar) | 1996-09-10 | 1997-11-26 | ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق لتحضيرها واستخدامها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR009732A1 (ar) |
| AU (1) | AU4143397A (ar) |
| SA (1) | SA97180648A (ar) |
| SE (1) | SE9603285D0 (ar) |
| WO (1) | WO1998011103A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA977809B (ar) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030017655A (ko) | 2000-07-27 | 2003-03-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 글리코겐 신타아제 키나아제-3베타의 억제제로서의3-인돌릴-4-페닐-1ｈ-피롤-2,5-디온 유도체 |
| TWI335221B (en) | 2001-09-27 | 2011-01-01 | Alcon Inc | Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma |
| US20050208151A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-09-22 | Entelos, Inc. | Treatment of rheumatoid arthritis with FLIP antagonists |
| WO2007099385A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-07 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor compounds and compositions |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| WO2016008966A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating neuromuscular junction-related diseases |
| WO2016207366A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
| MX2021008661A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3998261B2 (ja) * | 1993-12-23 | 2007-10-24 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | プロテインキナーゼｃ阻害剤 |
-
1996
- 1996-09-10 SE SE9603285A patent/SE9603285D0/xx unknown
-
1997
- 1997-08-29 ZA ZA9707809A patent/ZA977809B/xx unknown
- 1997-09-08 AU AU41433/97A patent/AU4143397A/en not_active Abandoned
- 1997-09-08 WO PCT/SE1997/001506 patent/WO1998011103A1/en not_active Ceased
- 1997-09-10 AR ARP970104131A patent/AR009732A1/es unknown
- 1997-11-26 SA SA97180648A patent/SA97180648A/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4143397A (en) | 1998-04-02 |
| WO1998011103A1 (en) | 1998-03-19 |
| ZA977809B (en) | 1998-03-10 |
| AR009732A1 (es) | 2000-05-03 |
| SE9603285D0 (sv) | 1996-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002359301B2 (en) | Beta-secretase inhibitors and methods of use | |
| CA1210768A (en) | Derivatives of cis, endo-2- azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, a process for their preparation, agents containing these derivatives and their use | |
| Lagarias et al. | Cyclopeptide alkaloids. Synthesis of the ring system and its ion affinity | |
| EP0049658A1 (fr) | Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0193132A2 (en) | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CN101255186A (zh) | 雷公藤二萜类内酯衍生物及其应用 | |
| EP4308168A1 (en) | Methods for preparing cyclooctenes and conjugates thereof | |
| SA97180648A (ar) | ثنائي ايندوليل ماليميدات جديدة وطرق لتحضيرها واستخدامها ومركبات وسيطة لتحقيق ذلك الغرض وتركيبات صيدلانية مشتملة عليها | |
| SA00210113B1 (ar) | مركبات سبيرو Spiro مضادة للهسامين Antihistaminic | |
| CA1252109A (en) | Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates | |
| HU226777B1 (en) | Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters | |
| FUJII et al. | Lactams. VII. Stereochemical Characterization and Cis-Trans Isomerization of 5-Ethyl-2-oxo-4-piperidineacetic Acid and Related Compounds | |
| NO145618B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive spiro-(1,3-dioxolan-4,3`-kinuclidin-forbindelser | |
| EP0104632A2 (en) | 1'-(3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)propyl)spiro-(benzofuran-2-(3H),3' or 4'-piperidine or 3'-pyrrolidines), a process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU606639B2 (en) | Novel carbamoyloxylabdanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| IKOTA | Stereoselective Synthesis of (+)-1, 8-Di-epi-and (-)-1-epi-Swainsonine from an (S)-Pyroglutamic Acid Derivative | |
| CN114375290A (zh) | 制备(6r,10s)-10-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代基-1(6h)-嘧啶基}-1-(二氧甲基)-6-甲基-1,4,7,8,9,10-六氢-11,15-(亚甲桥基)吡唑并[4,3-b][1,7]二氮杂环十四炔-5(6h)-酮的新颖合成选项 | |
| HORII et al. | Structure of alahopcin (nourseimycin), a new dipeptide antibiotic | |
| JP3042902B2 (ja) | ヘキサヒドロピロロ〔２，３−ｂ〕インドールカルバメート、−尿素、−アミドおよび関連化合物 | |
| CN113677682B (zh) | 作为XIa因子抑制剂的大环衍生物 | |
| US5220016A (en) | Synthesis of navelbine analogs | |
| RU2036913C1 (ru) | Способ получения производных бензоксазолона | |
| EP0268256A2 (en) | 12-Halogenated forskolin derivatives, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| US20050124685A1 (en) | Polyether brevetoxin derivatives as a treatment for neurotoxic shellfish poisoning and ciguatera fish poisoning | |
| AU640550B2 (en) | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |