SA91120263B1 - تركيبات ضد الملاريا - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة متدائبة synergistic مضادة للملاريا تشمل عامل ضد الملاريا البنفلوميتولbenflumetol وأيضا عامل ضد الملاريا من مجموعة الأرتميسنين artemisinine مثلالأرتميثر artemether . يمكن صياغة التركيبة في أشكال جرعة صلبة مثل الأقراص وتفيد لعلاج الملاريا المقاومة للعقاقير.

Description

¥ تركيبات ضد الملاريا الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بالتركيبة المتدائبة ‎synergintic‏ المستخدمة ضد الملاريا عن طريق الفم وبطريقة تحضير تركيبسة متدائبة ضد الملاريا. ‏تعتبر الملاريا التي تقاوم الدواء من المشاكل السريرية ومشاكل‎ o ‏المعروف‎ malaria parasite ‏الصحة العامة الخطيرة حيث طفيلي الملاريا‎ ‏يستطيع أن ينمي مقاومة‎ Plasmodium falciparum ‏ببلازموديوم فالسييارم‎ ‏يتهرب بها من تأثيرات الأدوية المعروفة مثل الكلورو كوين إيشر‎ genetic mutation ‏عن طريق وسائل من طفرة في الجينات‎ chloroquine ether

‎٠‏ أو عدم تكيف جيني ‎non-genetic adaption‏ . إن انتشسار بلازموديوم فالسيبارم للكلور كوين والأدوية الأخرى المقاومة للملاريا هو التحدي الرئيسي لبرامج الرعاية الصحية في الأقطار المدارية وشبه المدارية . لذلك ‎ols‏ اختراع دواء جديد بتركيبات جديدة تستطيع تقليص مقاومة طفيليات الملاريا يظل مطلباً لإيجاد العلاج الناجح.

‎yo‏ إن المؤثرات المضادة للملاريا في التركيبات التي تحتوي على العامل الوحيد البنفلوميتقول ‎benflumetol‏ وصف في مقالات النظطريات الكيماوية التي صدرت بالأرقام ‎AVIYACTA‏ و 131441 ‎٠0٠:‏ . وهناك تركيبات أخرى تحتوي على مجاميع لعوامل معروفة بمقاومتها للملاريا . فعلى سبيل المثال أمودياكين ‎amodiaquine‏ وتتراسايكلين ‎tetracycline‏ الذي

‎Ye‏ يستخدم في العيادات } ‎Suphat Noeypatimanond‏ وأخرون ‎V4 AY)‏ ( ¢ لمعالجة ‎Yeu‏ v ‏ملاريا البلازموديوم فالسيبارم بتركيبة الأمودياكين والتتراسايكلين في‎ ‏وسط تايلاند ؛ حسب مخطوطات جمعية الصسحة وطب المناطق‎ ‏وتم مؤخراً استخدام تركيبات فانسميد‎ . ) FEC - FFA 6 )©( VY ‏الاستوائية‎ ‏والبايسرمث‎ mefloquine ‏كمضادات للملاريا مثل (مفلوكوين‎ FANSIMED ‏لا تزال في‎ all ( sulphadoxine ‏والسلفادوكسين‎ Pyrimethamine ‏أمين‎ ٠ ‏طور التجربة السريرية وفقاً لما ورد في النشرات الطبية [لأمراض‎ ' ‏المناطق الحارة المدارية تقرير البرنامج السابع في الفصل ؟ بعنوان‎ ‏البنك الدولي / منظمة الصحة العالمية ؛ نشر بواسطة منظمة‎ Ly .]م١‎ 585 ¢ ‏الصحة العالمية‎ ‏ومشققاتها ومركبات‎ artemisinine ‏أن استخدام اتحادات ارتمسينتين‎ Ve ‏في‎ lass ‏كانت قد أقترحت‎ quinine ‏مضادة للملاريا مثل الكينين‎ ‏وكذلك طلب البراءة الألماني رقم ض‎ AY / BOM 77١ ‏طلب البراءة الهندية رقم‎ ‏تمت معرفة التأثير المتدائب لاتحاد مركبات الآرتمسينين‎ . YY Yo 3078 ‏لعام‎ ١ ‏رقم‎ - ١١ ‏في النشرات الدوائية المجلد‎ . primagine ‏وبريماقوين‎ ‎. Cang Qizhong ‏و‎ Wan Yaode ‏اخخلم لمؤلفيه‎ Vo ‏الوصف العام للاختراع:‎ ‏اتحادات عوامل التركيبات المضادة للملاريا مقل الآرتميشر‎ ‏وثاني هيدرو‎ arteether ‏وأرتيفشسر‎ artemisinine ‏الأرتمسنين‎ artemether ‏أو أرتسونيت 718 مسع الكينيديمسن‎ dihydroartemisinine ‏أرتميسين‎ ‏قد سبق الكشف عنها في طلب البراءة‎ mefloquine ‏أو مع الملفوكين‎ quinidine ٠ .3678٠١ ‏الأوربية رقم‎ ‏كان الحافز على الاختراع الحالي هو الحاجة الماسة لعلاج مُحسّن‎ ‏من مركبات ضد الملاريا ذو فعالية عالية ومقاومة أقل لطفيليات‎ .Plasmodium falciparum ‏الملاريا مثل البلازموديوم فالسييارم‎

Yeu

¢ تم التوصل إلى أن المركبات الدوائية التي تحتوي على العامل المنشط بنفلوميتول متحداً مع العامل آرتميشر هي ذات فعالية ممتازة ضد جراثيم الملاريا . كما أنه أكثر فعالية من المركبات التي تحتوي فقط على بنفلوميتول كمكون وحيد أو البديل عنه من مشتقات أريتميسنين. ° يختص الاختراع التالي بتركيبة دوائية تأخذ عن طريق الفم كمية فعالة متجانسة متدائبة من مركب الصيغة ‎.)١(‏ ‏(0( ‎Cl‏ 0 ‎CH(OH)CH,N By,‏ مع كمية فعالة متجانسة متدائبة من مركب واحد على الأقل من مركبات الصيغة ‎.)١(‏ ‎Gs‏ ين ‎LT‏ ‎H,C . |‏ ‎AY‏ م ا ) 0( - وو ا إٍْ 17 ‎,--H‏ 0 ‎CH,‏ ‎RR,‏ ‎Ve |‏ حيث ‎Ry sR‏ أحدهما يمثل ‎methoxy‏ والأخر يمثل هيدروجين 00 وملح من ذلك المصسدر مقبول صيدلياً.

o ‏التعريفات والمصطلحات العامة المسستخدمة في هذه المواصسفات‎ ‏للاختراع الحالي لها المعاني التالية:‎ .)١( ‏ومركب واحد على الأقل من مركب الصيغة‎ )١( ‏الصيغة‎

° هذا المزريج يتكون من مستحضر جاف من المركبات الفعالة للصيغة ‎١‏ و 7 مثل ليوفاسيت ‎Iyophilisate‏ أو بأفضلية يحتوي على مضافات تناسب تصييغ ‎ical‏ سوا ء كانت حبوب أو كبسو لات,

المصطلح تفاعل متدائب يعني ازدياد قوة تأثير ‎Sod)‏ فوق مستو ى قوة تأثير مركب ‎A aly‏ على لأقل ‎JE a‏ نشسط ‎ic pall‏ ‎٠‏ المعنية. من الأفضل زيادة فعالية المكونات النشطة المتواجدة في التركيب الصيدلي . كما يفضل زيادة التأثير المتدائشب أكثر من غيره حيث أنه يُمكن من استخدام جرعة أقل من المكون المستقل و/أو من الأفضل أيضاً ‎Vo‏ يتم تحسين تداؤب المركب المطلوب بواسطة النتافج التجريبية التي يتم الحصول عليها من النماذج التي تجري في أنابيب الاختبار أو الجسم ‎al‏ وقد أثبتت النتائج أن فعالية المركب وفقاً للصيغة ‎)١(‏ قد ‎Candi)‏ ؛ مقارنة مع فعالية البنفلوميتول ‎)١(‏ المصنع في شكل جرعة مستقلة . كما أن فعالية مكون الآرتيميثر ‎(Y)‏ قد ارتفعت ‎Lad‏ ‎Ye‏ التأثير المتدائب للمركب ضد الملادريا وفقاً للاختراع الحالي يسمح باستخدام اتحادات لأنواع دوائية مختلفة أثناء العلاج في شكل جرعة تأخذ بواقع حبة أو حبتين في اليوم. . : ا

: أن استعمال المركب في شكل جرعة تشتمل على المكون ‎bail‏ ‏للبنفلوميتول ‎)١(‏ الفعال يعطي تأثير ضد الملاريا يدوم طوللا . ومع تأثير مباشر وسريع ضد_البروتوزوا ‎Protozoa‏ بعد تفشي المرض. ° وقد وضح ذلك جلياً من اختبارات عملت بمستويات مختلفة لنماذج عقاقيرية أجريت في أنابيب الاختبار ‎in-vitro‏ وفي الأجسام البشرية ‎in-vivo‏ ‏في المكون الفعال ) \ ( ؛ حيث ‎Bu‏ ترمز إلى ‎n-butyl‏ والمعروف تحت اسم بنلفوميتول ( أنظر ‎CARN‏ رقم 8718-77-4 = التركيبسات ‎٠‏ معروف ( أنظر الملخص في البراءة رقم 11334341 ‎٠‏ ) رط “عم . إن تحضير البنفلوميتول قد تم الكشف عنه في طلب البراءة الصينية رقم 76 ‎AA [OVI‏ المركب 7 حيث ‎sR‏ ,18 أحد هما تمثقل ‎methoxy‏ والأخرى ‎Jia‏ ‏هيدروجين معروف تحت اسم آرتميشثر.

‎٠٠١‏ الأسماء العامة المستخدمة في مواصفات الاختراع الحالي أخذت من تقارير البرنامج السابع تحت عنوان أبحاث الأمراض المدارية - الملاريا الفصل ‎UNDP WORLD BANK/WHO (Y)‏ ؛ نشر بواسطة منظمة الصسحة العالمية ؛ 488 ‎RSE‏

‏يعتبر الأرتيميشر من مشتقات الآرتمسنين شسبه التركيبسي ‎٠‏ | 801-97016106 وقد تم الكشف عن النشاطات المضادة للملاريا في عدة تقارير. المضافات التقليدية المقبولة دوائياً موجودة بأفضلية في التركيسب المتوافق مع الاختراع الحالي. ‎Yen‏

ل . الإضافات المناسبة للتركيبات التي تؤخذ بالفم تشضمل ؛ مُخففات وحشوات خامدة من ذلك المصسدر لتبرز أشكال الجرعة مثل الحبوب والمساحيق والكبسولات وما شابه ذلك كما يمكن للتركيبات الدوائية أن تحتوي على مقومات مثل النكهات والأغلفة ومواد حامت وما شابه.

‎So °‏ سبيل المثال حبوب تحتوي على إضافات صلبة مختلفة مثل النشاء والدكسترين ‎dextrin‏ وحمض ألجنك ‎alginic acid‏ ومعقدات سليكات معينة سويلاً مع عوامل ربط مثل ‎polyvinylpyrrolidone‏ والسكروز 068 والجلاتين ‎gelatin‏ وأكاسيا ‎acacia‏ وعوامل التزبيت ‎lubricating agents‏ المضافة مثل سترات الماغنزيوم ‎magnesium stearate‏ وكبريتات الصوديوم

‎٠‏ الوريل ‎sodium lauryl sulfate‏ والتالك ‎tale‏ والتي غالباً ماتكون مفيدة في أغراض تحضير الحبوب . وكذلك التركيبات الصلبة من أنواع ما شابه يمكن أن تستخدم أيضاً كحشوات في كبسولات الجلاتين بنوعيها الصسلب واللين والمواد المفضلة الأخرى تشمل لاكتوز ‎lactose‏ وسكر ‎od‏ ‎Sala‏ لات عديد الإيثيلين ‎polyethylene glycols‏ ذات الوزن الجزيئي العالي.

‎Ve‏ وبعمل أشكال لجرعات تؤخذ بالفم فإن مركبات المزيج يمكن أخذها على سبيل المثال في شكل كبسولات جلاتين . والتصنيع من هذا النوع يعتمد على زيت نقي مناسب صالح للأكل مثل زيت زهرة الشمس أو الذرة ؛ أو الفول السوداني أو جوز الهند أو السمسم. الوصف التفصيلى: ‎(Y) ‏و‎ )١( ‏وفي تجسيم مفضل للاختراع الحالي فإن المركبات الفعالة‎ ٠ ‏يجب أن تصنّع في شكل جرعة متوازنة موحدة ومنفردة مشل الحبوب أو‎ ‏الكبسولات.‎

‏لقد وضحت الاستفادة من التركيبات الصيدلي وفقاً للاختراع الحالي في العلاج ضد الملاريا وذلك من نتائج الاختبارات التي أجبريت ْ 1

A

‏في أنابيب الاختبار وفي الجسم البشري ومن واقع تجارب عملت لنماذج‎ ‏اختبار معترف بها وقد نشرت كعينات نموذجية . أو فعالية المركسب‎ ‏في التأثيبر كعامل مضاد للملاريا سريع المفغعول حتى ضد فصائل‎ ‏التي عرفت بأنها لها مقاومة شديدة ضد عوامل أخرى مضادة‎ 7. berghei ‏للملاريا ؛ تعكس فوائد الاختراع الحالي.‎ ٠ ary ‏أن التركيب الفمي مفيد في العلاج ضد الملاريا والذي‎ ‏ض للمريض حتى بعد تفشي الملاريا لأنه يشستمل على تركيبات دوائية قد‎ ‏الفعالة . وهي‎ (Y) ‏و‎ )١( ‏ذكرت أعلاه . بالإضافة إلى مكونات الصسيغة‎ ‏التركيبة الذي يعطي للمريض لمدة لا تقل عن ؛ أيام ويفضل زيادة‎ ‏المدة لخمسة أيام أو أكثر.‎ ٠ يعني مصطلح معالجة أيضاً أخذ مركب وقائي ‎prophylactic‏ بعد النقامة لمنع تفشي المرض في المناطق الموبوءة خصوصاً في المناطلق المعرضة للتلوث بين مداري الجدي والسرطان. أن مركب الجرعة الفعالة من بنفلوميتول للصيغة ‎)١(‏ الموجود في ‎No‏ المركب الدوائي يمكن أن تتفاوت على نطاق واسع ويعتمد ذلك على ‎As‏ ‏المريض والمدة التي مضت بعد تفشي المرض . وبناءً على التقارير والبيسانات التي وردت في اختبارات الأجسام من تجارب ( بيرغاي ‎(p. berghei‏ > ‎of il‏ ووفقاً للأمثلة المعطاة في التقرير أدناه فقد ثبت بأن الجرعة اليومية من البنفلوميتول تتراوح فيما بين ‎oY‏ إلى © ملجم / كجم ويفضل ‎٠‏ أن تتراوح فيما بين ‎١7‏ إلى ‎٠١‏ ملجم / كجم وخصوصاً فيما بين ‎0.١‏ إلى ه ملجم / كجم . ويمكن أن ترتفع عن ذلك بكثير عند اللزوم على ضوء السمية ‎toxicity‏ المنخفضة القليلة والجودة العالية للبنفلومتول . وقد قدرت أيضاً الجرعة اليومية من مكونات الصيغة (7) في التركيبة خصوصاً اا

الآرتميشر الذي يتراوح فيما بين حوالي ‎١7‏ إلى © ملجم / كجم ويفضل »,. - ,© ملجم / كجم وخاصة بين 4 - ‎8,٠‏ ملجم / كجم. نسبة جرعة مركب الصسيغة ‎)١(‏ إلى مركب الصسيغة (7) يمكن أيضاً أن تتفاوت على نطاق واسع. تم التحقق بأن التداوب يكون فعالاً خصوصاً ‎٠‏ _ لو أعطى البنلفوميتول بكميات بأوزان متساوية ويفضل زيادة الكميات بالمقارنة لكيمات أوزان المكون (7) المحدد . وطبقاً لذلك فإن كمية وزن البنلفوميتول يمكن أن تتفاوت فيما بين ‎١‏ إلى عشرة أجزاء لكل جزء من أجزاء مكون الصبغة (7) من مكون الآرتميشر المحدد . ويفضل أن تؤخذ كميات بنسبة © إلى ‎١‏ أجزاء وبخصوصية من ‎٠‏ إلى + أجزاء من ‎٠‏ البنفلوميتول تؤخذ لكل جزء من مكون الصبغة ‎)١(‏ . كميات البرعة المحددة ونسب الجرعة تشير إلى الجرعات اليومية. يختص الاختراع أيضاً بطريقة لتحضير مركب صيدلي مناسب له تأثير متدائب على مكونات فعالة ضد الملاريا والذي يشتمل على توحيد أو ضم كمية فعالة لمركب الصيغة ‎)١(‏ مع كمية فعالة لمركب الصسيغة (7) ‎VO‏ ليكون توليفة من المكونات النشطة تحت إضافة اختيارية لمضافات مقبولة صيدلياً لصيغة جرعة مناسبة. تحتوي المركبات الدوائية الجديدة على سبيل المثال - على نسبة مئوية تتراوح فيما بين ‎7٠١‏ إلى 780 ؛ وبأفضلية من بين ‎7٠١‏ إلى 760 من توليفة المكونات الفعالة للمركبات الدوائية . وفقاً للاختراع الحالي ويتم ‎Ye‏ تصيغ المركبات الدوائية في وحدات مشكلة من الجرعات الفمية مثل : الحبوب الملبسة أو الأقراص أو الكبسولات . ويتم تحضيرها بطريقة معروفة وعلى سبيل المثال بواسطة مزج تقليدي أو تحبب ‎granulating‏ أو تمعجن ‎confectioning‏ أو تذويب ؛ أو بطرق التجفيف بالتجميد وصتعتانطمهرا. ويمكن الحصول على سبيل المثال على المستحضرات الطبية الفمية

Ye ‏بواسطة ضم الجزء الفعال مع الناقلات الصلبة ثم يُحبب المزيج الناتج‎ ‏اختيارياً ثم يعالج ويحبب حسب الحاجة بعد إضافة الملحقات المناسبة‎ ٍِ ‏لتشكيل الأقراص أو الجزء الرئيسي للملبسات.‎ (Y) ‏و‎ )١( ‏للعملية فإن المكونات الفعالة للصيغة‎ J Safle ‏وفي تجسيم‎ ‏يتم طحنها إما كل على حده أو سوياً لجسيمات دقيقة يتراوح حجمها من‎ 0 ٠١ ‏مايكرون إلى £00 مايكرون ويفضل أن يراوح فيما بين‎ ٠ ‏حوالي‎ ‏ميكرون على ألا تقل نسبة اللورات في المكونات‎ ٠0١ ‏مايكرون إلى‎ ‏الفعالة عن 7980 من تلك النسب.‎ يتم الحصول على جسيمات من ذلك الحجم بواسطة طرق سحق ‎٠‏ تقليدية مثل السحق في طواحين دفع هوائي ‎air jet mill‏ أو طواحين كروية ‎ball mill‏ أو طواحين هزازة ‎vibrator mill‏ ويفضل أن تتم عملية ‎Gall‏ ‏حتى تتحول المركبات إلى جزيئات مايكرونيه بواسطة طرق مشهورة وذلك باستخدام أجهزة السحق فوق السمعية ‎Ultrasonic‏ مثل : ) برانسون ‎Branson Sonifier isu‏ ( الذي وصف في لجنة العلوم الصيدلية مجلد ‎OF‏ ؛ العدد (9) صفحة ‎٠١4-٠400 ve |‏ عام 4735م . أو بواسطة جهاز تعليق نشط مثل الخضاضة 0 ذات السرعة العالية من نوع ( هومو ريكس ‎Homorex‏ ). بتلك الوسائل المفضلة يتم السحق بسرعة ‎One‏ إلى ‎٠٠٠١‏ دورة من الساعة وتذويب التوليفة المركبة من المكونات الفعالة في المحلول العضوي ‎methanol Jia‏ و ‎ethanol‏ و ‎propylene glycol‏ ويترسب في شكل ‎Ye‏ بلورات في حوالي درجة حرارة تساوي صفر إلى #أم في ماء أو في محلول ملحي مائي على سبيل المثال 77 محلول ‎sodium chloride‏ والذي ربما يحتوي إضافياً على مادة غروية واقية ‎colloid‏ مقل الجلاتين ‎cellulose ether of‏ مقثل ‎methyl cellulose‏ أو ‎hydroxypropyl methyl cellulose‏ في تركيز منخفض يتراوح ما بين ‎A) = ١,١‏ . بعد ذلك تتم فلترة المعلق المحرك الناتج

AEA

١١ a0 ‏المصفي تجفف الكعكة تحت حرارة منخفضة ما بين صفر إلى‎ ‏مليبار ويفضل 0+ ملليبار . التجفيف اللاحق يمكن‎ ٠٠ ‏تحت فراغ بضغط‎ ‏م.‎ ٠ ‏أن يحدث عند درجة حرارة تتراوح ما بين #أم إلى‎ ‏أن البلسورات التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة يتم تصيغها إلى‎ ‏رطب ) يعمل وفقاً لوسائل‎ ( Jie ‏حبيبات ويفضل أن تتم بواسطة تحبب‎ © ‏متيسرة.‎ ‏يفضل تحضير المركب الدوائي بواسطة التصييغ بضغط الحبيبات ؛‎ ‏أو بسحق الدواء مع‎ ٠ a Ao sieving ‏على سبيل المثال عن طريق النخل‎ ‏حامل أو بدون ؛ أو بالعصر مع مذيب آخر مثل الإيثانول أو الماء . ثم يزال‎ ‏سيترات‎ de ‏المذيب بالتجفيف بإضافة مُزبتات أو مزلّجات أو بدون‎ ٠ ‏ثم تسحق الحبيبات وتنخل‎ TWEEN ‏أو توين‎ magnesium sterate ‏الماغنسيوم‎ ‎| ‏مرة أخرى.‎ ‏يمكن ضغط الحبيبات لتتحول إلى أشكال أقراص بواسطة آلة‎ ‏للتحبب التشكيلي تحت ضغط يعادل‎ EKO Korsch ‏تحبب تقليدية مثل ماكينة‎ ‏عقد. ويمكن عمل الغلاف بواسطة استعمال محلول ايثانولي‎ ٠١ ‏حوالي‎ Ne ‏وساكروز أو‎ polyethylene glyrrolidene ‏يذوب فيه‎ aqueous-ethanolic ‏ماي‎ ‏يتبدد.‎ ‏قلب الملبسات مزود بغلاف مناسب يمكن أن يقاوم العصائر المحمية‎ ‏تحتوي‎ Lay ‏والمحاليل السكرية المركزة التي‎ inter alia ‏التي تستخدم في ال‎ . polyethylene glycol ‏أو‎ polyvinylpyrrolidone ‏أو‎ tale ‏على صمغ عربي أو تالك‎ Ye ‏تتم إضافة الألوان والأصباغ للحبيبات أو للأغلفة والتي تضاف لغرض‎ ‏تمييزها أو لغفرض توضيح جرعات مختلفة للمكون الفعال.‎ ‏تتكون مركبات أخرى دوائية فمية عبارة عن كبسولات بحشوة‎ ‏جافة من جلاتين وأيضاً كبسولات مائعة للقسرب تتكون من جلاتين‎ ‏ض‎ Yi

VY

. sorbitol ‏أو السسوريثول‎ glycerine ‏الجلسرين‎ Jie plasticiser ‏وملونات‎ ‏الكبسولات بالحشوة الجافة يمكن أن تحتوي على المكونات الفعالة في‎ ‏ومواد‎ lactose ‏شكل حبيبات مثلاً مخلوط مع حشوات مثل اللاكتوز‎ — magnesium stearate ‏النشويات و/أو المزلجات مقل التالك أى‎ Jia ‏التماسك‎ ‏واختيارياً المثبتات في الكبسولات الملينة ؛ ويفضل إذابة أو تعليق المادة‎ ٠ paraffin oil ‏وزيت البرافين‎ fatty oils ‏الفعالة في سائل مثل الزيوت الدهنية‎ ‏الذي يمكن أن يضاف إليه المثبتات.‎ polyethylene glycols ‏أو‎ ‎| | Leia ‏الأمثلة التالية تبين وصفاً للاختراع أعلاه . وليس المقصود‎ ‏الحصر لنطاق الاختراع بأي حال.‎ © :)( did ٠ ‏تحديد نسبة الجرعة اليومية لتوليفة للبنفلوميتول مع آرتميشر.‎ ) plasmodium berghei ‏البلازموديوم بير غاروي‎ ( Aad ‏عدوى‎ Cll orthogonal ‏باستخدام نموذج مستقل إحصائياً‎ . Albino mice ‏للفكران الألبانية‎ ‏لجرعات مختلفة‎ parallel contrast ‏تم إجراء تجارب تباين متوازية‎ 8 . ‏_من التوليفة وفقاً لطريقة اختبار التثبيط لمدة ؛ أيام‎ ٠ ‏والجرعة المؤثرة 90 والمؤشرات المتدائبة تم‎ ٠٠ ‏الجرعة المؤثرة‎ linear regression equation ‏حسابها بمعادلة خطية التراجع‎ ‏لمكون مستقل.‎ ٠٠0 ‏أو جرعة‎ ٠٠ ‏جرعة‎ = pla ‏مؤشر‎ ‏جرعة 01 أو جرعة 90 لمكون التوليفة نفسه.‎ ‏باستخدام المعادلة حسبت نسبة الوزن الأفضل في التوليفة ضد‎ Y. de yp all ‏مؤشر التداؤب‎ ( ١,75 : ¥ ‏وكانت‎ . murine malaria ‏ملاريا الفثران‎ ‏ض‎ .) ١ ‏أكثر من‎ ٠0 ‏المؤثرة للجرعة‎ ‏اعتماداً على تجاوب ملاريا الفكران ؛ أجريت التجارب في القرود‎ ‏وأظهرت النتافج أن نسبة‎ Plasmodium Knowlesi ‏لعدوى‎ rhesus ‏من نوع‎ ‏اله‎

لال الوزن الأفضل للدواء في هذه التوليفة ضد الملاريا هي ‎Tor‏ أجزاء من © البنفلوميتول لكل جزء من الآرتميثر. ْ المثال (1): التداؤب بين مكونات البنفلوميتول والآرتميشر يتم تحديدها طبقاً م ا لطريقة ( بيتز ) المنشورة في علم طفيليات المناطق الاستوائية الأمريكية ؛ المجلد ‎١١‏ ؛ الصفحات ‎£3Y — EAA‏ ¢ عام ‎Cals we a) 1A‏ النتافج في الجدول التالي:- تأثير انتميشر ‎(A)‏ وبنفلوميتول ‎(B)‏ ضد المنشقات الدموية ‎Blood schizintocidal‏ والذي استعمل عن طريق الفم بنسب مختلفة ‎Of idl)‏ ‎١‏ التي نقلت لها عدوى ‎N-strain‏ ووركا ‎iP.

Berghei‏ اختبار الأربعة أيام وفقاً ( لمتوسط مقادير لثلاثة اختبارات ) من اختبارات ‎Peters‏ ‏| الجرعة المؤثرة من المكوّن الأول ‎pale‏ | الدواء ومقدار الجرعة ملجرام / كام ا كرابم ‎Lo‏ ‏ا ‎EDO‏ اسسسس ا ‎YY |‏ ا بنلفوميتول ‎(B)‏ الت ‎mea Tw‏ ‎Tar Tw ve‏ ‎ar Te Tm‏ ‎ar Ten ew‏ ‎a‏ سل ‎ear‏ ‎an‏ ألا 7 ‎wae‏ ‎over Tae 7 en‏ تا لا ‎may Tw‏ ‎oT‏ ويس ض 7 ا ‎er‏ ‏0 ا« الا ا ل ‎Ye‏

: V¢ ‏والجرعة 50 من مكونات )1( و‎ 9٠ ‏كل الأرقام التي تمثل الجرعة‎ ‏(ب) المتواجدة في التوليفة وقعت تحت مؤشر التعاون المضاف بين‎ ‏المكونات المستقلة.‎ ‏المثال (): ا‎ ‏معدل القضاء على البروتوزوا تم تحديده في الجسم الحي . عندما زاد‎ ° ‏تركيز البروتوزوا في دم الفئران إلى كثافة عالية أعطيت لها ما يعادل‎ ‏مرة من الجرعة 960 عن طريق المعدة . تم‎ ٠١ ‏جرعة مزدوجة .. بمعنى‎ ‏رصد معدل انحسار البروتوزوا في الدم باستمرار بعد الاستعمال . كانت‎ ٍ ‏فترة الوقت المطلوبة ل 790 انخفاض في البروتوزوا 49,7 ساعة للذين‎ ‏ساعة للذين تعاطوا البنفلوميتول لوحده . الآرتميشر‎ EY ‏أخذوا التوليفة و‎ ٠ ‏لوحده لم يقضى على البروتو زوا بنسبة تزيد على 0 7# قبل أن تزداد أعدادما‎ ‏مرة أخرى.‎ :) £) JU ‏تحديد سريري لأفضل نسبة لتوليفة الجبرعة بين الآرتميشر‎ ‏والبنفلوميتول في التركيبة.‎ ١ ‏اعتماداً على نتائج تجارب أجريت على الحيوانات مبنية على‎ ill ‏الجرعات الفعالة السريرية للآرتميشر والبنفلوميتول لوحده ؛‎ ‏وعلى سبيل‎ . 1: ١ ‏؛ إلى‎ : ١ ‏يعادل‎ Ley ‏المحددة للتوليفة للمكونين حسبت‎ ‏من الأرتميشر والبنفلوميتول في‎ de pall ‏فإن‎ ١ : ١ ‏المثال عندما يتم اختبار‎ hel ‏ملجبرام على التوالي‎ ١١١ ‏ملجرام و‎ 7١ ‏كل قرص تكون‎ YS ‏تجارب‎ dead ‏تم اختبرهما‎ ١ : ١ ‏و‎ © : ١ ‏لمجموعتين من المرضى التركيبة‎ ‏مقارنة متوازية سريرية . ثم تبني نظام علاج لكلا المجموعتين بطريقة‎ ‏و ؛ جرعات بمعنى ؛ أقراص تستعمل أول مرةو ؛‎ LY ‏استعمال‎ ‏ساعة‎ fA ‏و‎ YE cA ‏أقراص لكل مرة بواقع “ مرات إضافية على فترات‎

\o ‏قرص لكل بالغ . 56 حالة ملاريا تم اختيارها وقسمت‎ ١١ ‏ويكون المجموع‎ ‏عشوائياً إلى مجموعتين . والقباسات التالية تم رصدها للمجموعتين بعد‎ ‏الاستعمال:‎ ‏ساعة.‎ YE ‏نسبة لإنحسار البروتوزوا كل‎ )١ ‏متوسط مدة لإختفاء البروتوزوا.‎ (¥ ° ‏متوسط مدة هبوط الحمى.‎ (VY ‏يوماً.‎ YA ‏؛) نسبة الشفاء في‎ ‏ساعة بعد الاستعمال وأن معدلات‎ YE ‏بينت النتائج أنه بعد مضي‎ ‏الانخفاض في البروتوزوا في المجموعتين كانت 758,9 و 744,1 وكانت‎ ‏ساعة وفقرات‎ 1,٠ ‏ساعة و‎ YEA ‏فترات الوقت لاختفاء البروتوزوا‎ ٠ . ‏ساعة على التوالي‎ YE ‏متوسط الوقت لهبوط الحمى كانت 3,7 و‎ ‏من‎ 5 : ١ ‏معدل النشاط من جديد في اليوم الثامن والعشرين كانت في‎ ) ‏من المجموعة‎ 1: ١ ‏مقارنة بنسبة صسفر” في‎ 77٠١ ‏المجموعة بنسبة‎ ‏أي أن كل المرضى شفوا تماماً ) . بينت النتائج أن النسبة المحددة‎ ‏لتركيبة الآرتميشر والبنفلوميتول في التوليفة المخصصة لعلاج الملاريا كانت‎ Ve .1: 1 :)5( dla ‏تقييم التسمم في توليفة الآرتميشر - البنفلوميتول:‎ . ‏من المركبين كانت قد استخدمت في التجارب‎ ١ : ١ ‏نسبة توليفة‎ ‏ووجد بأن متوسط الجرعة المميتة التي استخدمت في الفئران في تجبارب‎ ٠٠ ‏السمية الحادة هي £000 ملجرام / كجم للاستعمال عن طريق الفم . اعتماداً‎ ‏على المقياس التدرجي لاختبار السميات في الوصفة المركببسة كان معدل‎ oil ‏يوماً في‎ VE ‏السمية منخفض . التجارب التي أجريت للسميات لمدة‎ ‏وكلاب الصيد . وقد قسمت إلى مجموعات ذات جرعات منخفضة ؛‎

‎١ :‏ متوسطة ........... . أعطى العلاج التقليدي جرعة واحدة كل يوم لمدة ‎١‏ ‎Alii‏ رصدت ملاحظات فيما يتعلق بالشهية والوزن . تم تحديد قياسات الدم والكائنات الحية . ثم أجريت اختبارات الأمسراض في الأحشاء والأعضاء الهامة وتأثير الدواء عليها . كشفت النتائج أن الجرعة ‎٠‏ التي تكفل الأمان في الفثران ما يعادل 56 مرة إلى ‎5٠‏ مرة من الجرعة التي توصف للإنسان رغم أنه وجد أن هناك بعض الحالات الغير عادية حدثقت ( في الكبد والكلى ) من المجموعات التي تعاطت الجرعة العالية . وقد انستعادت صحتها بعد اليوم الثامن والعشضرين بعد استعمال الجرعة الأخيرة ‎٠‏ هذه التجارب أثبتت أن السمية في التوليفة المتدائبة منخفضة ؛ وأن هامسش ‎٠‏ السلامة عريض وخال من التفاعلات التي يتعذر التغلب عليها. المثال ‎:)١(‏ تحديد تأثير المعالجة بالمكونات المسققلة بالمقارنة بالتوليفة المتدائبة . تم اختيسار مجموعتين بأخذ العلاج بالفم بنظام ؟ أيام وبمعدل ؛ جرعات في كل المجموعة ‎Yo‏ من مرضى فقر الدم الوبيل ‎pemicious malaria‏ . ‎ve‏ تأثير العلاج بتوليفة الآرتميشر والبنفلوميتول مستقلاً تمت مقارنتها مع كل منهما . كانت ‎dle pall‏ من كلا الدواءين مجتمعين وكل على حده متساوية تقريباً . والمتغيرات التي تم تعيينها هي ‎)١(‏ نسبة انخفاض البروتوزوا بعد مضي ‎YE‏ ساعة من الاستعمال .. (7) متوسط مدة اختفاء البروتوزوا .. )9( متوسط مدة هبوط الحمى .. (4) نسبة الشفاء في مدة مان ‎٠‏ وعشرين يوماً. . معدل الانخفاض في البروتوزوا بعد مضي ‎YE‏ ساعة على المعالجبة كان 799 و 95,1 و ‎ZVE,0‏ باستعمال التركيبة من الدواء واستعمال الآرتميشر مستبلاً واستعمال البنفلوميتول مستقلاً . على التوالي . المدة ‎Yi |‏

Woo ‏ساعة و 18,4 ساعة على‎ PAY ‏لاختفاء البروتوزوا كانت 1,6 ساعة و‎ 66 ‏التوالي . متوسط هبوط الحمى كان 77,8 ساعة و 1,6 ساعةو‎ ‏مر ما‎ 4740 Lag ‏ساعة . كان معدل الشفاء في مدة ثمان وعشرين‎ ‏على التوالي . يبين مشروع العلاج بوضوح تفوق تأثير العلاج بالتوليفة‎ ‏على الأدوية المستقلة.‎ ٠ :(Y) ‏المثال‎ ‏تجارب سريرية إضافية بامستخدام التوليفة من الآرتميثشر‎ ‏والبنفلوميتول:-‎ ‏أ- في برنامج استعمال للدواء لمدة ؟ أيام بمعدل ؛ جرعات‎ ‏بالفم تمت معالجة 5080 مريض بفقر الدم والوبيل .تم‎ ٠١ ‏متوسط مدة اختفاء البروتوزوا‎ )١( ‏ملاحظة المتغيرات الآتية:‎ - Yt) ‏متوسط مدة هبوط الحمى‎ (Y) ) ٠,0 - 72,7 ( ‏يوماً ( 741,8 في‎ YA ‏معدل الشفاء في مدة‎ (¥) (YO .) ‏المتوسط‎ ‏ب- تركيبة التوليفة استعملت بمعدل © أيام و ؛ جبرعات في‎ ‏أقراص المرة الأولى ثم‎ Ee ‏مشروع علاج آخر . بمعنى‎ ‏بعد ذلك ؛ أقراص في كل مرة عند 6 74؛ 40 ساعة‎ ‏مريضاً‎ £A ‏قرص للكبار . كذلك تم معالجة‎ ١١ ‏بإجمالي‎ ‎A ladle ‏بالتوليفة . تم‎ (vivax ‏بالملاريا ( فيفاكس‎ : ‏متوسط مدة اختفاء البروتوزوا‎ )١( : ‏المتغيرات الآتية‎ Ye ‏ساعة ) . متوسط القمدة لهبوط‎ 49,5 + YY,A ‏النتيجة‎ ( ٠8 ‏الحمى ) 1 + 1,9 ساعة ) . بعد الاستعمال لمدة‎

Yi

\A ‏الشفاء ( 91,17 ) . هذه النتاشج توضح تأثير الواضح‎ .) ‏للعلاج بالدواء المكون من التركيبة ضد ملاريا الفيفاكس‎ :(A) ‏المثال‎ ‏تحضير الأقراص‎ a — | RRR — ‏سسب‎ | an a ‏س0‎ — eT on a | ‏ض‎ ‏ص ا لص‎ rs as ‏كميه‎ | 15% paste of corn starch ‏عجينة نشاء الذرة‎ / \o

BOT | poe epee ‏أمترك‎ ‏وبلورات من‎ (Vor) ‏تم تمرير بلورات آرتميشر من خلال منخل‎ ‏وخلطت مع آرتميشر‎ Te ‏بنفلوميتول كذلك تم تمريرها عبر شبك منخلي حجمه‎ ‏م صلب ء؛ نشاء ودكسترين ثم مرور المزيج “ مرات عبر منخل شبكي‎ ‏إلى العجينة والتي مزجت بالتشكيل أعلاه . بعد‎ Av ‏ذي حجم 40 . ثم أضيف توين‎ ‏تحبب بواسطة تمرير التحبب الرطب من‎ Al ‏ذلك تم تحبيب المخلوط بواسطة‎ ‏خلال منخل شبكي حجم 56 . وتم تجفيفها تحت ضغط منخفض عند‎ ‏الأقراص‎ Cai a ‏ثم‎ Mg-stearate ‏ثم أضيفت‎ ٠ a v= 00 ‏درجة حرارة‎ ‏بطريقة الضغط.‎ \

Yen

Claims (1)

1. ا ‎ileal ales‏ ‎-١ ١‏ تركيب دوائي يؤخذ عن طريق الفم مفيد ومناسب لتأثير متدائب ‎synergistic‏ للمكونات الفعالة ضد الملاريا والذي يشتمل على كمية ‎v‏ فعالة متدائبة ‎synergistic‏ من مركب الصيغة ‎.١‏ ‏¢ )1( ‎Cl Cl‏ ‎CH(OH)CH,N Bu,‏ © مع كمية فعالة متدائبة ‎synergistic‏ من مركب واحد على الأقل من مركب الصيغة 7. ‎H CH;‏ ‎Ln‏ ‎H,C 0 \‏ ‎Foy‏ ب 1 ا 7 ‎ER‏ ‏ى“ 0 5 ) 7 ( ‎TH‏ ‎HO‏

   ‎,.-H‏ 0 ‎CH,‏ ‎RR‏ ‎١‏ حيث ‎R‏ و ‎Ry‏ تمثلان باستقلالية ‎Methoxy‏ والأخرى تمثل ‎hydrogen‏ وملح ‎A‏ مقبول ‎Wy a‏ من ذلك الممصسدر .

   Ye ‏؛ والذي يشتمل على فيما بين‎ ١ ‏؟- مركب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏متحدة مع‎ ١ ‏الصيغة‎ benflumetol ‏كميات وزن من بنفلوميتول‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏الصيغة ؟.‎ artermether ‏كمية وزن واحدة من آرتميثر‎ 7 ةيمك١ ‏يشتمل على إلى‎ ١ ‏مركب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية‎ -* ١ ‏متحد مع كمية وزن‎ ١ Ary all benflumetol ‏وزن من بنفلوميتول‎ Y .١ ‏الصيغة‎ artemether ‏واحدة من آرتميشر‎ v ‏يشضتمل على 2 إلى 1 من كمية‎ ١ ‏لعنصسر الحماية‎ Ls, ‏ب تركيب صيدلي‎ ١ ‏متحد مع كمية وزن واحدة‎ ١ ‏الصيغة‎ benflumetol ‏وزن بنفلوميتول‎ Y ‏الصيغة ؟.‎ artemether ‏ل من أرتميشر‎ ‏لمكونات فعالة ا‎ il Xie ‏طريقة لتحضير مركب صيدلي مناسب لتأثير‎ -8 ١ ‏ضد الملاريا يشتمل على ضم كمية فعالة متدائبة من مركب‎ Y ‏إلى كمية فعالة متدائبة من مركب‎ ١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏الصيغة‎ y ‏واحد على الأقل من مركبات الصيغة ؟ أو ملح مقبول دوائياً من‎ ‏ذلك المصدر ؛ وتشكيل هذه التوليفة من المكونات الفعالة تحت إضافة‎ o ‏اختيارية لمضافات مقبولة دوائياً في شكل جرعة.‎ 1 ‏للاستخدام في معالجة جسبسم‎ ١ ‏تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية‎ —T ١ ‏الإنسان أو الحيوان.‎ Y ‏للاستخدام في طريقة معالجة‎ ١ ‏تركيب صيدلي وفقاً لعنصر الحماية‎ SY) ‏جسم الإنسان ضد الملاريا.‎ Y

   Y £1