[go: up one dir, main page]

SA518391342B1 - مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز - Google Patents

مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز Download PDF

Info

Publication number
SA518391342B1
SA518391342B1 SA518391342A SA518391342A SA518391342B1 SA 518391342 B1 SA518391342 B1 SA 518391342B1 SA 518391342 A SA518391342 A SA 518391342A SA 518391342 A SA518391342 A SA 518391342A SA 518391342 B1 SA518391342 B1 SA 518391342B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
chloro
dihydro
isoindol
pyrimidin
oxo
Prior art date
Application number
SA518391342A
Other languages
English (en)
Inventor
ماريا بوك إلديكو
جو- آني وولفورد اليسون
ماري جريفيثس - جونـز تشارلوت
دانيل هيغتمان توماس
بول واتس جون
مارتن شانون جوناثان
إدوارد هارفي داي جيمس
كوسين ديفيد
نورتون ديفيد
توماس أونيونـس ستوارت
هوارد ستيفن
بيرديني فاليريو
ويليام موراي كريستوفر
أو َ ريلي مارك
ليام كوكي مايكل
Original Assignee
اوتسوكا فارماسيوتيكال كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1518676.0A external-priority patent/GB201518676D0/en
Priority claimed from GBGB1611351.6A external-priority patent/GB201611351D0/en
Application filed by اوتسوكا فارماسيوتيكال كو.، ليمتد filed Critical اوتسوكا فارماسيوتيكال كو.، ليمتد
Publication of SA518391342B1 publication Critical patent/SA518391342B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير مركب له الصيغة (0): (0) أو ملح مقبول صيدلانياً، أو أكسيد N N-oxide أو صورة صنوية منه؛ حيث تكون n، وX، وY، وZ، وR1، وR2، وR3، و R4 و R4a هي على النحو المحدد في هذا الطلب، وتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات واستخدام المركبات في علاج أمراض مثل السرطان cancer.

Description

مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز ‎Benzolactam Compounds as Protein Kinase Inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمركبات بنزولاكتام ‎«new benzolactam compounds suas‏ بتركيبات صيدلية تشتمل على المركبات وباستخدام المركبات في علاج أمراض ‎Jie‏ السرطان. إرسال إشارات ‎MAPK‏ ودور ‎ERK1/2‏ ‏5 إن إنزيمات الكيناز المتظمة للإشارة خارج الخلية ‎extracellular signal regulated kinases‏ ‎(ERK1/2)‏ عبارة عن إنزيمات سيرين ‎serine‏ 0101617/ثريونين كيناز ‎threonine kinases‏ معبر عنها ‎Why‏ بشكل واسع الانتشار ‎Ally‏ تشتمل على مكون رئيسي في مسار إرسال إشارات كيناز البروتين المنشط بمُحدث الانقسام الفتيلي ‎mitogen—activated protein kinase‏ ‎(MAPK)‏ إن مسار ‎MAPK‏ عبارة عن مسار إرسال إشارات ‎LIA‏ محافظة تطورية والذي ينظم 0 مجموعة من العمليات الخلوية من بينها تطور دورة الخلية؛ انتقال الخلاياء؛ بقاء ‎(LOAD‏ تمايزهاء تأيضها ؛ تكاثرها ونسخها. يستجيب مسار إرسال إشارات ‎ERK/MAPK‏ إلى التحفيز خارج الخلية لإنزيمات تيروزين كيناز المستقبل على سطح الخلية ‎.(RTKs) receptor tyrosine kinases‏ فور تنشيط ‎(RTKs‏ يتم تحويل ‎N-RAS (K-RAS) RAS GTPases‏ و5ظة-1) من حالة مربوطة ب ‎GDP‏ غير نشطة إلى حالة مريوطة ب ‎GTP‏ نشطة ‎٠‏ يفسفر ‎Lindl RAS‏ ومن ثم ‎B-RAF (A-RAF) RAF Lay 5‏ و ‎((C-RAF‏ والذي يفسفر ‎phosphorylates‏ بدوره وينشط الكيناز مزدوج النوعية ‎MEK‏ (1/1161/2). بعد ذلك؛ يفسفر ‎MEK‏ المنشط ‎ERK1/2 Ling‏ فور التنشيط؛ ينشط ‎ERK1/2‏ العديد من الركايز النووية والسيتوبلازمية. ‎lla‏ هناك أكثر من 0 ركيزة 1/2ما4ا معروفة؛ ‎lly‏ تتضمن عوامل النسخ؛ إنزيمات الكيناز» إنزيمات الفوسفاتاز والبروتينات الخلوية الهيكلية ‎Roskoski, Pharmacol.
Res. ) cytoskeletal proteins‏ 0 105-143 :66 ;2012(
تم تحديد عددٍ من نظائر إنزيمية ‎(ERK3/4 (ERK2 (ERK1) ERK lisozymes‏ كلت اع ‎(ERKT‏ إلا أن النظيرين الإنزيميين الأكثر خضوعًا للدراسة هما ‎:ERK2 5 ERK]‏ انظر ‎R.‏ ‎Roberts, J.
Exp.
Pharm., The extracellular signal-regulated kinase (ERK)‏ ‎pathway: a potential therapeutic target in hypertension, 2012: 4, 77-83,‏ ‎and Cargnello et al., Microbiol. & Mol.
Biol.
Rev., Activation and Function 5‏ ‎of the MAPKs and Their Substrates, the MAPK—-Activiated Protein Kinases‏ 50-83 ,2011. الزيادة المتحكم فيها لإرسال إشارات 41/2 في السرطان يزيد نشاط 2 ‎ERK‏ بشكل متحكم فيه بشكل عام في السرطان؛ نتيجة للطفرات المنشطة داخل 0 المكونات القبلية في مسار ‎MAPK‏ . فتحتوي قرابة 9630 من السرطانات البشرية على طفرات ‎RAS‏ المنشطة )3291-3310 :26 ;2007 ‎.(Roberts and Der, Oncogene.‏ إن ‎K-‏ ‎RAS‏ هي الصورة المتماثلة الأكثر تطفيرًا ويتم تطفيرها في 9622 من جميع الأورام. تنتشر طفرات ‎KRAS‏ تحديدًا في الكرسينوما الغدية البنكرياسية ‎pancreatic adenocarcinoma‏ (70- 1690)؛ كرسينوما غير صغيرة الخلايا ‎non-small cell carcinoma‏ )%20-10( وسرطان القولون والمستقيم ‎Neuzillet et al., 2014. ) (%35-25) colorectal cancer‏ ‎(Pharmacol.
Ther. 141; 160-171‏ تحدث طفرات ‎H-RAS 3 N-RAS‏ في %8 و1763 من السرطانات؛ على التوالي )-2457 ;)10( 72 ;2012 ‎Prior et al., Cancer Res.‏ 7). ومن الجدير بالذكر أنه تم تسجيل طفرات ‎N-RAS‏ المنشطة في 1620-15 من حالات الميلانوما ‎.melanoma cases‏ علاوةً على ‎cell‏ تحدث طفرات ‎B-RAF‏ المنشطة في %8 0 .من جميع الأورام وتنتشر بشكل محدد في الميلانوما (9660-50)؛ السرطان الدرقي الحليمي ‎papillary thyroid cancer‏ )%60-40(« سرطان القولون والمستقيم )%10-5( وسرطان الرئة غير صغير الخلايا )%5-3( ) ;141 ‎Neuzillet et al., 2014. Pharmacol.
Ther.‏ 160-171( بالإضافة إلى حدوث طفرات ‎RAF § RAS‏ المنشطة؛ يمكن أيضًا زيادة مسار إرسال إشارات ‎MAPK‏ بشكل متحكم فيه في السرطان من خلال فرط التعبير الوراثي عن أو اتتنشيط المطفر ل ‎RTKS‏ القبلي ‎Lynch et al., N Engl J Med. 2004; ) EGFR (ie‏
‎(Stephens et al., Nature. 2004; 431: 525-526) HER2 )350: 2129-2139‏ ‎Ahmed et al, Biochim.
Biophys.
Acta Mol.
Cell.
Res. 2012; ) FGFR‏ 850-860 :1823(. هناك عدة آليات يمكن أن يساهم من خلالها إرسال إشارات 2/ ‎ERK‏ الشاذ في تطور السرطان. فور التنشيط؛ يفسفر 4161/2 وبنشط مجموعة كبيرة من عوامل النسخ التي تشارك في تعزيز تكاثر الخلايا وتمايزهاء متل ‎Murphy et al., Nat.
Cell Biol. 2002: 4 ( c-Fos‏ ‎(Gille et al., EMBO J.1995; 14 )5(:951-62( ELK-1 5 ((8):556-64‏ بالإضافة إلى ذلك؛ من المعروف عن إرسال إشارات 5161/2 أنه يعزز تطور دورة الخلية عبر عدة آليات؛ ‎lly‏ تتضمن حث مركبات سايكلين من النوع 0 ‎D-type cyclins‏ وكبت مثبط كيناز 0 المعتمد على السايكلين 82714101 ( - 629 :15 ;1997 ‎Kawada et al., Oncogene.‏ ‎Lavoie et al., J.
Biol.Chem. 1996; 271: 20608-20616‏ ,637). علاوة على ‎cell‏ يمكن أن يعزز إرسال إشارات 5411/2 بقاء الخلايا من خلال تنظيم مجموعة من البروتينات المميتة للخلايا. تتضمن أمثلة تلك الآليات الكبت المعتمد على ‎ERK1/2‏ لبروتينات من عاثلة 8011-2 المعززة لموت الخلايا ‎She et al., J.
Biol Chem. ) BAD 4 BIM1‏ ‎Ley et al., J.
Biol.
Chem.2003; 278: 18811- 5‏ .24039-24048 :277 ;2002 ‎casing (18816‏ البروتينات المضادة للموت بشكل يعتمد على ‎ERK1/2‏ مثل ‎MCL-1‏ ‎.(Domina et al., Oncogene. 2004; 23: 5301-5315)‏ دور 4161/2 في مقاومة مثبط ‎MAPK‏ ‏أوضحت مجموعة كبيرة من الدراسات ما قبل السريرية أن تثبيط مسار ‎MAPK‏ يكبت نمو سلالات الخلايا السرطانية التي تحوي طفرات ‎Friday & Adjei, Clin.
Cancer ) Ras i B-Raf‏ ‎(Res. 2008; 14: 342-346‏ .2 التصديق سريريًا على متبطات ‎RAF‏ فيمورافينيب ودابرافينيب؛ ومثبط ‎MEK‏ تراميتينيب لعلاج الميلانوما الطافرة ب ‎.BRAF‏ تثير هذه العوامل استجابات عميقة مضادة للورم في معظم المرضى؛ على الرغم من أن مدة الاستجابة تكون قصيرة؛ بسبب بدء مقاومة العقار المكتسبة ( 364 ;2011 ‎Chapman et al., N.
Engl.
J.
Med.‏ ‎Hauschild et al., Lancet. 2012; 380: 358-365. Solit and 25‏ .2507-2516
Rosen, N Engl J Med. 2011; 364 (8): 772-774. Flaherty et al., N. Engl.
B-RAF ‏.ل). تم تحديد العديد من آليات مقاومة متبط‎ Med. 2012; 367: 1694-1703 ‏أو‎ C-RAF (Jie ‏بديلة‎ MEK ‏المكتسبة. وهي تتضمن الزيادة المتحكم فيها أو تنشيط منشطات‎
Villanueva et al., Cancer Cell. 2010; 18:683-95. Johannessen et ) COT] ‏أ و‎ RTK ‏الزيادة المتحكم فيها لإرسال إشارات‎ «(al., Nature. 2010; 468: 968-72 5 ‏ويدي الطفرات المنشطة ل‎ ((Nazarian et al., Nature. 2010; 468:973-7( NRAS ‏تتضمن آليات مقاومة‎ .(Wagle et al., J Clin Oncol. 2011; 29:3085-96( MEK ‏الجوهري‎ MEK ‏التي تقلل من ربط العقار أو تعزز من نشاط‎ MEK ‏حدوث طفرات‎ MEK ‏مثبط‎
Emery et al., Proc Natl. Acad. Sci. 2009; 106: 20411-20416. Wang et )
Little et ) KRAS 5 ‏أ‎ BRAF ‏وتكبير‎ «(Cancer Res. 2011; 71: 5535-5545 ‏اق‎ 10 ‎.(al., Biochem Soc. Trans. 2012; 40(1): 73-8‏ تتمثل ‎dale daw‏ لآليات مقاومة مثبط ‎RAF‏ أو ‎MEK‏ في ‎sale]‏ تنشيط إرسال إشارات 2/ ‎(ERK‏ والتي تدفع تكاثر ويقاء الخلايا في وجود المثبطات. بناءً على هذه الملحوظة؛ تم اقتراح أن التثبيط المباشر ل 4141/2 قد يكون ‏طريقة علاجية فعالة للتغلب على مقاومة منشط ‎RAF‏ أو ‎MEK‏ المتكسبة. وهناك دليل قبل مريري على أن تثبيط ‎ERK1/2‏ يتغلب على مقاومة مثبط ‎RAF‏ أو ‎MEK‏ المتكسبة ‎Hatzivassiliou et al., Mol Cancer Ther. 2012; 11(5):1143-54.Morris et )‏ ‎.(al., Cancer Discov. 2013; 3 (7):742-50‏ أمراض إضافية بالإضافة إلى علم الأورام؛ تم أيضًا تسجيل حدوث إرسال إشارات شاذ ل 58141/2 في أمراض أخرى من بنيها مرض قلبي وعائي ‎Muslin, Clin. Sci. 2008; 115: ( cardiovascular disease‏ 203-218( مرض ‎Giovannini et al.,) Alzheimer’s disease ull‏ ‎«(Neuroscience. 2008; 153: 618-633‏ مرضى كلى متعدد الأكياس ‎polycystic‏ ‎«(Omori et al., J Am Soc Nephrol. 2006; 17:1604-1614) kidney disease‏ الريو ‎(Duan et al., J Immunol. 2004; 172: 7053-7059) Asthma‏ وانتفاخ الرئة ‎.(Mercer et al., J. Biol. Chem. 2004; 279: 17690-17696) emphysema 25‏
الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع الحالي مركبات مفيدة في العلاج؛ وتحديدًا في علاج السرطان. تكون المركبات عبارة عن مثبطات لإنزيمات كيناز ‎ERKT/2‏ وستكون مفيدة في علاج الحالات المرضية التي يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ ‏5 وبالتالي؛ في جانب أول للاختراع (التجسيد صفر-1)؛ يتم توفير مركب له الصيغة (0): فج قم دده ‎N‏ ‎XN z‏ , 0 ‎PAE‏ ‏2 ‎TL‏ ‏1 ‎NT SNR‏ ‎H‏ )© أو ملح مقبول صيدليًا ‎(dda‏ أكسيد ‎N‏ أو ممائل كيميائى منه؛ ‎Cua‏ : تكون ‎n‏ عبارة عن 1 أو 2؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎tN‏
يتم اختيار 7 من ‎¢C-F 5CH‏ يتم اختيار ‎Z‏ من ‎C-Rz‏ ولا؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎thalogen‏ ميثوكسي ‎tmethoxy‏ و01-3 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسى ‎hydroxy‏ أو ميثوكسي؛ يتم اختيار 41 من:
‎(Alk1 )t=Cycl - 1 5‏ ¢ حيث تكون ‎t‏ عبارة عن صفر أو 3 ويكون ‎Alk1l‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين ‎alkylene‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري ب 1 أو 2 من مجموعات هيدروكسي؛ و
مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 61-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب ‎el‏ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو 0*0؛ فلور ‎fluorine‏ ‏وسيانو 2800ا0؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0 أو لا؛
تكون 201ا0 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من (أ) مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة غير أروماتية ‎non—aromatic‏ وأحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات تحتوي على صفرء 1» 2» أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©0؛ !ا 8؛ ‎S(O)‏ ‏و5)0(2؛ (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl‏ 5 بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على ‎cl‏ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على
0 الحلقة ‎Allg‏ تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من 0؛ لا و5؛ و(ج) مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقات بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ)؛ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RE‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ ‎NH(HYd1)‏ 11701(2)ل!؛ 1 -0؛ 01لاا-(0-)©-؛ ‎tHyd 1 5 ~C(=0)-O-Hyd1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن
5 مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛ هيدروكسيل وميثوكسي ‎methoxy‏ ‏يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ هالوجين؛ ومجموعة هيدروكربون بها 01-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين أو مجموعة ‎(L1-R7‏
0 .يتم اختيار ‎RA‏ من هيدروجين؛ ميثوكسي؛ و01-3 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ أمينو؛ مونو- أو داي-6©1-2 ألكيل ‎gud‏ مجموعة أمينية حلقية أو ميثوكسي؛ حيث تكون المجموعة الأمينية الحلقية عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين في الحلقة وبشكل اختياري ذرة غير متجانسة ثانية على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5؛ حيث يتم ربط المجموعة الأمينية الحلقية عبر ذرة النيتروجين الموجودة على حلقتها ب
‎(Juli 01-2‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الأمينية الحلقية بشكل اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات الميثيل؛ بشرط ألا تكون أكثر من 44 واحدة بخلاف هيدروجين أو ميقل ‎¢methyl‏ ‏يتم اختيار 448 من هيدروجين ومجموعة 01-3 ألكيل؛
يتم اختيار ‎L1‏ من رابطة؛ ‎(AlK2‏ 2-0»ال/ و(0-)2-0»ال/ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى ¢ ميثوكسى ¢ أمينوء ميثيل أمينو ‎gla cmethylamino‏ ميثيل ‎dimethylamino gud‏ وفلور؛ يتم اختيار ‎R7‏ من:
0 هيدروجين؛ ‎«CO2H‏ ‎tNR8R9‏ ‏مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 0 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ لا و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
‎R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏يتم اختيار ‎RE‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكريون؛ يكون هناك استبدال في مجموعة 01-4 هيدروكربون يبشكل اختياري ب 2-1 من مجموعات استبدال منتقاة من هيدروكسي ¢ أمينوء مونو- 01-4 ألكيل أمينو؛ داي-61-4 ألكيل أمينو؛ وحلقات غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على 2-1 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ‎(Ny‏ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في مونو-61-4 ألكيل أمينو؛ داي-01-4 ألكيل أمينو؛ وحلقات غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات 2 2-1 من مجموعات ا لاستبدال هيدروكسى أو 1-3 ‎C‏ ألكيل ¢ يتم اختيار ‎RO‏ من:
0 هيدروجين؛ مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و
5 مجموعة 01-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى
0 المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 0؟؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏أو تشكل 1048549 مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 12 ذرة على الحلقة ‎(Cua‏ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎NR8RO‏ » تحتوي المجموعة الحلقية غير
— 1 0 —
المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N O‏ و5 والصور المؤكسدة من 5 وحيث يكون هناك استبدال يبشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏يتم اختيار ‎R10‏ من:
هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 61-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو -
0 أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كريونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة ‎Ally‏ يكون من بينها صفرء 1؛ 2؛ 3 أو 4 ‎ple‏ عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 المنتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ أمينو؛ ‎¢=N(Hyd1)2 s=NH(Hyd1)‏ و-
‎(O)v-Hydl 5‏ حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها = 0 5 ‎(SO‏ 502 أو 1+ ؛ و مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء ‎el‏ 02 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا ©
‏0 و58؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13؛ و يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون؛
— 1 1 — بشرط أن يكون المركب بخلاف 6-بنزيل-3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو ]بيريدين -4- يل7-4 8-داي هيدرو-1؛ 6-نافثيريدين -611(5)-ون و3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو |بيربدين -4-يل7-4» 8-داي هيدرو-1» 6-نافثيريدين-611(5)-ون وأملاح ‎Dilan‏ ‏كيميائية منه. 5 .تم تحديد جوانب وتجسيدات محددة للاختراع في التجسيدات من صفر-2 إلى 179-1 أدناه.
2-0 مركب ‎By‏ للتجسيد صفر-1 ‎Cun‏ تكون ‎CYC‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من )1( مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة غير أروماتية وأحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات تحتوي على صفرء 1( 2؛ أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ لا 5 و5)0(2؛ (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6
0 ذرات تحتوي على 1» 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ودتم اختيار الأخريات ¢ عند وجودها ‘ من 0 ‎(z)s ¢S 4 N‏ مجموعات حلقية كريونية أحادية الحلقات بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ)» (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب 1< 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ ‎¢O-Hyd1 «N(Hyd1)2 sNH(Hyd1)‏ 17201ا-(0-)0-؛
201لا0-1-(0-))- 5 ‎¢Hyd]‏ حيث تكون 1701 عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛ هيدروكسيل وميثوكسي. 3-0 .مركب وفقًا للتجسيد صفر-1 أو صفر-2 حيث تكون ‎Ra‏ عبارة عن ميثيل. 4-0 .مركب ‎By‏ للتجسيد صفر-1 أو صفر-2 حيث تكون 448 ‎Ble‏ عن هيدروجين.
5-0 مركب ‎Ga,‏ لأي من التجسيدات من صفر- 1 إلى صفر -4 حيث يتم اختيار 0 ‎R1‏ من : هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 61-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛
— 1 2 —
مجموعة ‎C1-8‏ هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-1-4© ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة ‎Ally‏ يكون من بينها صفرء 1؛ 2؛ 3 أو 4 ‎ple‏ عن ذرات غير
متجانسة على الحلقة منتقاة من !اا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 متتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو و0(7-117201)- حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 5 ‎SO‏ 502 أو ‎tNR11‏ و
0 مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء ‎el‏ 02 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R13‏ ‏0-1 مركب له الصيغة (1):
‎R4‏ قح )حلا 0 0 2 ‎R2‏ ‎LA‏ ‎A. _R!‏ ‎N° N‏
‎H 15‏ )1( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه؛ حيث: تكون ‎n‏ عبارة عن 1 أو 2؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎tN‏
— 3 1 — يتم اختيار ‎Y‏ من ‎CH‏ و +-0؛ يتم اختيار ‎Z‏ من ‎C-Rz‏ ولا؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ هالوجين؛ ميثوكسي؛ و1-3© ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي أو ميثوكسي؛ يتم اختيار 41 من: ‎¢(AlK)t-Cycl -‏ حيث تكون ‎Ble t‏ عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 4- 1 ‎C‏ بها استبدال بشكل اختياري 2 1 أو 2 من مجموعات هيدروكسي؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 0 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وسيانو؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكريون الموجودة في مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب 0 أو لا؛ تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من (أ) مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة غير أروماتية وأحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات تحتوي على صفر 2+1 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0»؛ لا 5 و5)0(2؛ (ب) مجموعات أربل غير 5 متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎Ally‏ تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ‎NO‏ و5؛ و(ج) مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقات بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية ‎of)‏ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب ‎el‏ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ )1 ‎¢NH(Hyd‏ ‎Cua tHyd 1 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢-C(=0)-Hyd1 ¢O-Hyd1 «N(Hyd1)2 0‏ تكون 1 عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسى ¢
— 4 1 — يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ هالوجين؛ ومجموعة هيدروكريون بها 01-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين أو مجموعة ‎(L1-R7‏ ‏يتم اختيار ‎RA‏ من هيدروجين؛ ميثوكسي؛ 5 ‎C1-3‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ أمينو؛ مونو- أو داي-01-2 ألكيل أمينو؛ مجموعة أمينية حلقية أو ميثوكسي؛ حيث تكون المجموعة الأمينية الحلقية عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين فى الحلقة ‎Jog‏ اختياري ذرة غير متجانسة ثانية على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5؛ حيث يتم ربط المجموعة الأمينية الحلقية عبر ذرة النيتروجين الموجودة على حلقتها ب ‎(Juli 01-2‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الأمينية الحلقية بشكل اختياري بواحدة أو 0 اثنتين من مجموعات الميثيل؛ بشرط ألا تكون أكثر من ‎RA‏ واحدة بخلاف هيدروجين أو ميثيل؛ يتم اختيار 11 من رابطة؛ ‎Alk2-0 (AK2‏ و ‎Alk2-C(=0)‏ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ ميثوكسيء أمينو؛ ميثيل أمينو؛ داي ميثيل أمينو وفلور؛ يتم اختيار ‎R7‏ من: هيدروجين؛ ‎«CO2H‏ ‎tNRSR9‏ ‏مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 53 على الحلقة؛ تكون 0 .من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©0؛ ‎١!‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و
— 5 1 — مجموعة ‎C1-8‏ هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى
المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏يتم اختيار ‎RE‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكريون؛ يكون هناك استبدال في مجموعة
0 01-4 هيدروكربون بشكل اختياري ب 2-1 من مجموعات استبدال منتقاة من هيدروكسي؛ ‎sisal‏ ‏مونو-61-4 ألكيل أمينو؛ داي-61-4 ألكيل أمينو؛ وحلقات غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على 2-1 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا حيث ‎the‏ مونو- 01-4 ألكيل ‎«sud‏ داي-61-4 ألكيل ‎«gud‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في الحلقات غير المتجانسة التي بها 7-4 ذرات 2 2-1 من مجموعات ا لاستبدال هيدروكسي أو 1-3 ‎C‏
5 ألكيل؛ يتم اختيار ‎R9‏ من: هيدروجين؛ ‎de gens‏ حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5
0 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من
— 6 1 — 3 إلى 12 53 على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 0؟؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏
أو تشكل 1048549 مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 12 ذرة على الحلقة ‎(Cua‏ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎NR8RO‏ » تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري ‎Waal‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N O‏ و5 والصور المؤكسدة من 5 وحيث يكون هناك استبدال يبشكل اختياري فى المجموعة
الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏يتم اختيار ‎R10‏ من: هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 61-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛
5 مجموعة 01-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-1-4© ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة ‎Ally‏ يكون من بينها صفرء 1؛ 2؛ 3 أو 4 ‎ple‏ عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى
0 المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 منتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ 5 ‎~(O)v-Hyd‏ حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏و
— 7 1 — مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء ‎el‏ 02 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13؛ و يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكريون؛ بشرط أن يكون المركب بخلاف 6-بنزيل-3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو ]بيريدين -4- يل7-4 8-داي هيدرو-1؛ 6-نافثيريدين -611(5)-ون و3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو |بيربدين -4-يل7-4» 8-داي هيدرو-1» 6-نافثيريدين-611(5)-ون وأملاح ‎Dilan‏ ‏كيميائية منه. 1- 01 مركب ‎Ga,‏ لأي من التجسيدات من صفر- 1 إلى 1 -0 حيث يتم اختيار ‎R1‏ من:؛ ‎¢(AlK)t-Cycl -‏ حيث تكون ‎Ble t‏ عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 4- 1 ‎C‏ بها استبدال بشكل اختياري 2 1 أو 2 من مجموعات هيدروكسي؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 5 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ وفلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب ‎O‏ أو لا؛ 02-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 01-1 حيث يتم اختبار 6 من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎~C(=0)-O-Hyd1 ¢-C(=0)-Hyd1 «O-Hyd1‏ و ‎tHyd1‏ ‏حيث تكون 111101 عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل 0 اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من ‎ole‏ هيدروكسيل وميثوكسي. 03-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 02-1 حيث يتم اختبار 8 من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربيون بها استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي. 04-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 03-1 حيث؛ عند اختيار ‎R10‏ من:
— 8 1 — هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 61-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من !ا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13+ منتقاة من 0 هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ 15 ‎—(O)V-HYd‏ حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة ‎C1-8‏ ‏هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0. 8( ‎(SO‏ 502 أو 411ا؛ و مجموعات حلقية كريونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لا © و5؛ 5 حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية ‎dig SU‏ والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 ‎R1‏ ¢ و يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون. 05-1 مركب وفقًا للتجسيد 04-1 حيث؛ عند اختيار ‎R10‏ من: هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 0 06512 حيث تكون 12» عبارة عن 01-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون ‎JS‏ ‏منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو -
— 9 1 — أو داي -01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من !ا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية ‎dug SU‏ والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13+ منتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ 5 1 ‎—(O)V-HYd‏ حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0. 8( ‎(SO‏ 502 أو 411ا؛ و مجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13؛ و يتم اختيار ‎RID‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون. 06-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 05-1 حيث؛ عندما تكون 2 عبارة عن ‎«C-Rz‏ يتم اختيار ا من هيدروجين؛ هالوجين؛ ميثوكسي؛ و3- 1© ألكيل به استبدال بشكل 5 اختياري بهيدروكسيل. 1-1 مركب له الصيغة (1): ‎R3 R4‏ ‎N—{()n‏ ‏<< ؤ 0 2 ‎R2‏ ‏"0 ‎A. _R!‏ ‎°N‏ لا ‎H‏ )1( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه؛ حيث:
— 0 2 — تكون ‎ple n‏ عن 1 أو 2 تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎tN‏ ‏يتم اختيار ‎Y‏ من 011 و +-0؛ يتم اختيار ‎Z‏ من ‎C-Rz‏ ولا؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ هالوجين؛ و01-3 ‎JS‏ به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي أو ميثوكسي؛ يتم اختيار 41 من: ‎¢(AlK)t-Cycl -‏ حيث تكون ‎Ble t‏ عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 4- 1 ‎C‏ بها استبدال بشكل اختياري 2 1 أو 2 من مجموعات 0 هيدروكسي؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور ¢ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب 0 أو لا؛ تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من (أ) مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير 5 متجانسة غير أروماتية وأحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات تحتوي على ‎ha‏ 1؛ 2؛ أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(O‏ لا 5 و5)0(2؛ (ب) مجموعات أربل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎Ally‏ تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ‎NO‏ و5؛ و(ج) مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقات بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات؛ 0 حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية ‎of)‏ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب ‎el‏ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ 01/ا0-14؛ -(0-)0- ‎Hyd] 5 ~C(=0)-O-Hyd] ¢Hyd]‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون
— 1 2 — غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورء هيدروكسيل وميثوكسي؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ هالوجين؛ ومجموعة هيدروكريون بها 01-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين أو مجموعة ‎(L1-R7‏ ‏يتم اختيار 4 من هيدروجين و61-2 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ ‎imal‏ ‏مونو- أو داي-6©1-2 ألكيل أمينو؛ مجموعة أمينية حلقية أو ميثوكسي؛ ‎Cun‏ تكون المجموعة الأمينية الحلقية عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على ذرة تيتروجين فى الحلقة وبشكل اختياري ذرة غير متجانسة ثانية على الحلقة منتقاة من ‎«Sg NO‏ 0 حيث يتم ربط المجموعة الأمينية الحلقية عبر ذرة النيتروجين الموجودة على حلقتها ب 01-2 ‎(JI‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الأمينية الحلقية بشكل اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات الميثيل؛ بشرط ألا تكون أكثر من ‎RA‏ واحدة بخلاف هيدروجين أو ميثيل؛ يتم اختيار 11 من رابطة؛ ‎(AlK2‏ 2-0»ال/ و(0-)2-0»)ال/ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ‎J Cle gana‏ لاستبدال المنتقاة من هيدروكسى ميثوكسى أمينوء ميثيل أمينوء داي ميثيل أمينو وفلور؛ يتم اختيار ‎R7‏ من: هيدروجين؛ ‎«CO2H‏ ‏0 وح افك الا ‎de gens‏ حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5
— 2 2 —
والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو
الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و
مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من
مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي-61-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من
3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على
الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى
المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
‎R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون فى
‏10 مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏يتم اختيار ‎RE‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكريون بها استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛
‏5 مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من
‏0 مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
— 3 2 — ‎R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون فى مجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO S‏ 502 أو ‎tNR11‏ ‏أو تشكل 1048549 مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 12 ذرة على الحلقة ‎(Cua‏ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎NR8RO‏ » تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N O‏ و5 والصور المؤكسدة من 5 وحيث يكون هناك استبدال يبشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏يتم اختيار ‎R10‏ من: هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 0 06512 حيث تكون 12» عبارة عن 01-6 ألكيل أو 63-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون ‎JS‏ ‏منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - أو داي -01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 5 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية ‎dug SU‏ والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13+ منتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ و117/01-/0(7)- حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة 01-8 0 ميدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب ‎(SO (8 (O‏ 502 أو 411ا؛ و مجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13؛ و
— 4 2 — يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكريون؛ بشرط أن يكون المركب بخلاف 6-بنزيل-3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو ]بيريدين -4- يل7-4 8-داي هيدرو-1؛ 6-نافثيريدين -611(5)-ون و3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو |بيربدين -4-يل7-4» 8-داي هيدرو-1» 6-نافثيريدين-611(5)-ون وأملاح ‎Dilan‏ ‏5 كيميائية منه. 2-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 1-1 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ ‏12-1 مركب ‎Ug‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 1-1 حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ ‏3-1 .مركب ‎Ug‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 2-1 حيث تكون 7 عبارة عن ‎CH‏ ‏4-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 1-1 له الصيغة العامة (2):
R3 R4
N n 0 ‏رجا ؤ‎ 7 2
R SN
~ _R!
N A N
(2) H 10 ‏و" مثلما‎ 7 «R4 «R3 ¢ R2 ¢ R1 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائى منه؟ حيث تكون‎ -1-1 ‏تم تعريفها في أي من التجسيد صفر-1 إلى‎ .1 ‏عبارة عن‎ n ‏لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 4-1 حيث تكون‎ By ‏.مركب‎ 5-1 .2 ‏عبارة عن‎ N ‏لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 4-1 حيث تكون‎ By ‏مركب‎ 6-1 :)3( ‏مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 1-1 له الصيغة العامة‎ 7-1 5
‎R3 R4‏ ‎N‏ ‏م , 0 7 ‎R2 SN‏ ‎_R!‏ — ‎N A‏ ‎H‏ )3( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه؟ حيث تكون ‎Z, R4 «R3 ¢ R2 ¢ R1‏ مثلما تم تعريفها في أي من التجسيدات صفر- 1 إلى 1 - 1- 7-1 مركب ‎iy‏ للتجسيد 7-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (3): ‎R4‏ 3ج ‎N‏ ‏م , 0 ا ‎R2 SN‏ ‎_R!‏ ~ ‎Pn‏ ‎H 5‏ )13( 7-1ب مركب ‎hg‏ للتجسيد 7-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (3ب): ‎R4‏ 3ج ‎N—‏ ‏م , 0 = بت ؤ 2ج ‎_R!‏ 02 ‎N A‏ ‎H‏ )3<( 8-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من:
— 6 2 — ‎(Alk1 )t=Cycl -‏ ¢ حيث تكون ‎t‏ عبارة عن صفر أو 3 و تكون ‎Alk1‏ عبارة عن ‎de gana‏ ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-2 بها استبدال بشكل اختياري ب 1 أو 2 من مجموعات هيدروكسي؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب ‎O‏ أو لا. 9-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من: ‎¢(AlKD)t-Cycl -‏ حيث تكون ] عبارة عن صفر؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 0 1 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور ¢ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب ‎O‏ أو لا. 10-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RL‏ من: ‎¢(AlKD)t-Cycl -‏ حيث تكون ] عبارة عن صفر؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 أو 5 2 هيدروكسي مجموعات استبدال؛ وحيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0. 11-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من: ‎¢(AlKD)t-Cycl -‏ حيث تكون ] عبارة عن صفر؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 03-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 أو الهيدروكريون وليس جميعها ب 0. 12-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من:
— 7 2 — ‎¢(AlKD)t-Cycl -‏ حيث تكون ] ‎Ble‏ عن صفر؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 03-5 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 أو 2 هيدروكسى مجموعات استبدال؛ وحيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0.
13-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار 1 من مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 01-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور ¢ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب ‎O‏ أو لا.
14-1 مركب وفقًا للتجسيد 13-1 حيث يتم اختيار 41 من مجموعات هيدروكربون غير حلقية 0 بها 02-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏
منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في
مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0 أو لا.
15-1 مركب وفقًا للتجسيد 14-1 حيث يتم اختيار ‎RL‏ من مجموعات هيدروكربون غير حلقية
بها 03-6 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ ‏5 1 منتقاة من هيدروكسي ¢ أوكسو؛ فلور ¢ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في
مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0 أو لا.
16-1 مركب وفقًا للتجسيد 15-1 حيث يتم اختيار 41 من مجموعات هيدروكربون غير حلقية
بها 03-5 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏
منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في 0 مجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب ‎O‏ أو لا.
17-1 مركب وفقًا للتجسيد 16-1 حيث يتم اختيار ‎RL‏ من مجموعات هيدروكربون غير حلقية
بها 03-4 والتي لا يكون بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏
منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وحيث ‎(Sa‏ استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في
مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0 أو لا.
— 8 2 — 17-1 مركب ‎Lg‏ لأي من التجسيدات من 8-1 9-1 13-1« 14-1« 15-1 16-1 و1- ‎Cun 17‏ توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال 45 في ‎RI‏ ‏7-1[ب مركب ‎Lg‏ لأي من التجسيدات من 8-1« 9-1 13-1 14-1 ¢15-1 1- 17-1516 حيث توجد صفر من مجموعات استبدال ‎ARS‏ 41. 17-1« مركب ‎Lg‏ لأي من التجسيدات من 8-1 9-1 13-1 14-1« ¢15-1 1- 17-1516 حيث توجد 1 مجموعة استبدال ‎RS‏ في ‎.R1‏ ‏17-1ج مركب ‎Lg‏ لأي من التجسيدات من 8-1 9-1 13-1 14-1« ¢15-1 1- 16 و17-1 حيث يوجد 2 من مجموعات استبدال ‎R5‏ في ‎.R1‏ ‏18-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 117-1 حيث؛ عندما تتألف ‎RL‏ من أو تشتمل على مجموعة هيدروكريون بها استبدال أو ليس بها استبدال ¢ يتم اختيار مجموعة الهيدروكربون من مجموعات الألكيل والألكنيل التي ليس بها استبدال أو بها استبدال. 19-1 مركب وفقًا للتجسيد 18-1 حيث يتم اختيار مجموعة الهيدروكربون من مجموعات ألكيل ليس بها استبدال أو بها استبدال. 20-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 13-1 إلى 19-1 حيث لا يكون هناك استبدال في 5 مجموعات الهيدروكريون غير الحلقية أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R5‏ ‏منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الموجودة في مجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0 أو لا. 21-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 20-1 حيث لا يكون هناك استبدال في مجموعات الهيدروكربون غير الحلقية أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ 0 وفلور؛ وحيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0
— 9 2 — 22-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 21-1 حيث لا يكون هناك استبدال في مجموعات الهيدروكربون غير الحلقية أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسى؛ وحيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكربون الخاصة بمجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب 0. 23-1 مركب ‎Gg‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار 1 من 601لا0؛ أيزو ‎tug pn‏ تيرت - بيوتيل؛ 1 3-داي هيدروكسي-بروب-2-يل؛ 2 3-داي هيدروكسي- بروب-1-يل و2-ميثوكسي إيثيل. 24-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من - 1(1-01ال8)؛ حيث تكون ‎Ble t‏ عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 4- 1 ‎C‏ بها استبدال بشكل اختياري 2 1 أو 2 من مجموعات 0 1 هيدروكسي. 25-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 24-1 حيث يتم اختيار 41 من ‎¢(AKDE-Cycl—‏ حيث تكون ] عبارة عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ‎CH(CH3) (CH2‏ أو ‎.CH2CH2‏ ‏26-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 25-1 حيث تكون ‎gle t‏ عن صفر وبالتالي تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎.Cycl‏ ‏15 26-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 7-1 حيث تكون ‎Ble t‏ عن صفر وبالتالي تكون 41 ‎ple‏ عن 61لا0. 27-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 26-1 حيث تكون ‎Cycl‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 3 0 إلى 9 ذرات ‎(Je)‏ سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل)؛ ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى 9 ذرات (على سبيل المثال» مشبعة) تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ 5 و5)0(2؛
— 0 3 — (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ©؛ لا و5؛ و (ج) مجموعات فينيل؛
حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية من (ا-أ)؛ (أ-أأ)؛ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎O—‏ ‎¢Hyd1‏ 01لاا-(0-)©-؛ ‎~C(=0)-O-Hyd1‏ و17201ا؛ ‎Gua‏ تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسي .
0 27-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 26-1 حيث تكون ‎Cycl‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل)؛ ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح 5 من 4 إلى 9 ذرات ‎de)‏ سبيل المثال؛ مشبعة) تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ 5 و5)0(2؛ (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎lly‏ تكون 1 من بينها عبارة عن لا ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ©؛ لا و5؛ و حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية من (أ-7)؛ ‎(ii)‏ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب ¢1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎¢N(Hyd1)2‏ 01لا4ا-©0؛ 01لاا-(0-)©-؛ 01لاا-0-(0-)©- و17201ا؛ حيث تكون
— 3 1 —
‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسى . 27-1ب مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 1- 6 حيث تكون 012601 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
‎(i=) 5‏ مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 3 إلى 9 ذرات (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل)؛ ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى 9 ذرات (على سبيل المثال» مشبعة) تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ 5 و5)0(2؛
‏0 (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎lly‏ تكون 1 من بينها عبارة عن لا ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ©؛ لا و5؛ و
‏(ج) مجموعات فينيل؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية من (أ-7)؛ ‎(ii)‏ (ب) و(ج) أو يكون بها
‏5 ااستبدال ب ¢1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎¢N(Hyd1)2‏ 01لا4ا-©0؛ 01لاا-(0-)©-؛ 01لاا-0-(0-)©- و17201ا؛ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسى . ‎z27-1‏ مركب ‎Ey‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 1-
‏20 26 حيث تكون 7161 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية كربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها 3-» 4-؛ 5-,» أو 6- ذرات (على سبيل المثال مجموعات 63-6 سايكلو ألكيل)؛
— 3 2 —
‎(ii)‏ مجموعات أحادية الحلقات غير أروماتية بها 4 5-؛ 6-؛ أو 7- ذرات (على سبيل
‏المثال مشبعة) ومجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات بها 7- ذرات تحتوي على 1 أو 2
‏ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ 5 و5)0(2؛
‏(ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقات بها 5- أو 6- ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن لا ‎aug‏ اختيار الأخريات؛
‏عند وجودهاء من 0 ‎N‏ و5؛ و
‏(ج) مجموعات فينيل؛
‏حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية من ‎(ii) ei)‏ (ب) و(ج) أو يكون بها
‏استبدال ب ¢1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛
‎«O-Hyd1 «N(Hyd1)2 0‏ 01/اا-(0-)©-؛ ‎tHyd1 5 ~C(=0)-O-Hyd1‏ حيث تكون 1 عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورء هيدروكسيل وميثوكسى. 27-1د مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 26-1 حيث تكون 01/61 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
‏5 (-ل) مجموعات ‎Lila‏ كربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها 3-» 4-؛ 5= أو 6- ذرات (على سبيل المثال مجموعات 63-6 سايكلو ألكيل) ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RE‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎N(Hyd1)2‏ (على سبيل المثال ‎Je) 0-1701 ¢(—NMe2‏ سبيل المثال ميثوكسي)؛ ‎—C(=0)-Hyd1‏ (على سبيل المثال ‎sie (=O)C~‏ (¢ 01/ا-0©-(0-)©- (على سبيل المثال -0-180-(0-)6)
‎Hydls 0‏ (على سبيل المثال ميثيل؛ أيزو -بروييل)؛ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسيل؛ (أ-أا) مجموعات أحادية الحلقات غير أروماتية بها 4-؛ 5-؛ 6-؛ أو 7- ذرات ‎Ae)‏ سبيل المثال مشبعة) ومجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات بها 7- ذرات تحتوي على 1 أو 2
— 3 3 —
ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(N (O‏ 5 و5)0(2 ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 1ء 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RE‏ منتقاة من أوكسو؛ 0-1701 (على سبيل المثال ميثوكسي)؛ 5 ‎Hyd]‏ (على سبيل المثال ميثيل؛ إيثيل)؛ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 01-4؛
(ب) مجموعات ‎dl‏ غير متجانس أحادية الحلقات بها 5- أو 6- ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من 0 ‎N‏ و5؛ و 28-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 27-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
‎(i=) 0‏ مجموعات حلقية كربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل)؛
‎7 ‏مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى‎ (ii) ‏إلى 9 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة‎ 7
‏15 على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ 5 و5)0(2؛
‏(ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ©؛ لا و5؛ و
‏(ج) مجموعات فينيل؛
‏0 حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية من (ا-أ)؛ (أ-أأ)؛ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎O—‏ ‎¢Hyd1‏ 01لاا-(0-)©-؛ ‎~C(=0)-O-Hyd1‏ و17201ا؛ ‎Gua‏ تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن
— 4 3 — مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسي . 128-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 26-1 حيث تكون ‎Cycl‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=) 5‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات (على سبيل ‎(Jia)‏ مشبعة)؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ 5 و5)0(2؛ و (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎lly‏ تكون 1 من بينها عبارة عن لا ويتم اختيار 0 الأخريات؛ عند وجودهاء من ©0؛ لا و5؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ-أأ) و(ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎—C(=0)- «O-Hyd]‏ ‎Hyd] 5 ~C(=0)-O-Hyd] ¢Hyd]‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من ‎«old‏ هيدروكسيل وميثوكسي. 28-1« مركب وفقًا للتجسيد 128-1 حيث تكون 01/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة أكسجين غير متجانسة على الحلقة؛ و 0 (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرات نيتروجين غير متجانسة على الحلقة وبشكل اختياري ذرة غير متجانسة أخرى على الحلقة منتقاة من ‎«NO‏ و5؛
— 5 3 — حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ-أأ) و(ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎—C(=0)- «O-Hyd]‏ ‎Hyd] 5 ~C(=0)-O-Hyd] ¢Hyd]‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛ هيدروكسيل وميثوكسي. ‎z28-1‏ مركب ‎ly‏ للتجسيد 28-1ب حيث تكون 01/601 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة أكسجين غير متجانسة على الحلقة؛ 0 (ب-ا) مجموعات أربل غير متجانس أحادية الحلقة بها 5 ذرات وتحتوي على 2 أو 3 ذرات نيتروجين غير متجانسة على الحلقة؛ و (ب-أأ) مجموعات أربل غير متجانس أحادية الحلقة بها 6 ذرات وتحتوي على 1 أو 2 ذرات نيتروجين غير متجانسة على الحلقة؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ-أا)؛ ‎(im)‏ و(ب-أآ) أو يكون بها استبدال 5 ب 2.1 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ 0-14701؛ - ‎¢Hyd] 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢C(=0)-Hyd1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎J‏ لاستبدال المنتقاة من فلور هيدروكسيل وميثوكسي . 28-1د مركب وفقًا للتجسيد 28-1 حيث تكون 0201 ‎Ble‏ عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة أكسجين غير متجانسة على الحلقة؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية ‎(i=)‏ أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من
— 6 3 — مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎+=C(=0)~Hyd1 ¢O-Hyd1‏ - ‎Hyd] 5 ©)-0(-0- 1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛ هيدروكسيل وميثوكسي. 28-1ه مركب ‎lady‏ للتجسيد 28-1د حيث تكون ‎CyCl‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة أكسجين غير متجانسة على الحلقة؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ-أأ) و(ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 0 3 من مجموعات استبدال ‎RE‏ منتقاة من أوكسو؛ فلور؛ و 4701ا؛ حيث تكون 47/01 عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسي . 28-1ومركب وفقًا للتجسيد 28-1ب حيث تكون 0201 ‎Ble‏ عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: 5 (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرات نيتروجين غير متجانسة على الحلقة وبشكل اختياري ذرة غير متجانسة أخرى على الحلقة منتقاة من ‎«(NO‏ و5؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من فلور؛ ‎¢O-Hyd]1‏ و 1701ا؛ حيث تكون 17/01 عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسي . 328-1 مركب وفقًا للتجسيد 28-1ب ‎Cun‏ تكون 02601 ‎Ble‏ عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
— 3 7 —
(ب) مجموعات أربل غير متجانس أحادية الحلقة بها 6 ذرات وتحتوي على 1 أو 2 ذرات
نيتروجين غير متجانسة على الحلقة؛
حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من
مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ 0-117/01؛ 201ا1ا-(0-)0-؛ - ‎C(=0)-O-Hydl 5‏ و17201ا؛ ‎Cua‏ تكون ‎Hydl‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية
بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛
هيدروكسيل وميثوكسي.
28-1ح مركب ‎ly‏ للتجسيد 28-1ز حيث تكون 0201 عبارة عن مجموعة غير حلقية
منتقاة من:
0 (ب) مجموعات أربل غير متجانس أحادية الحلقة بها 6 ذرات وتحتوي على 1 أو 2 ذرات نيتروجين غير متجانسة على الحلقة؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (ب) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من ‎¢O-Hyd1‏ و1701؛ حيث تكون 1701 عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال المنتقاة من ‎«ole‏ هيدروكسيل وميثوكسي.
29-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 28-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية كربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل) والتي ليس بها استبدال أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1
0 30-1 مركب وفقًا للتجسيد 29-1 حيث تكون ‎Ble CYC]‏ عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية كربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل) والتي ليس بها استبدال أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1
— 8 3 — 31-1 مركب وفقًا للتجسيد 30-1 حيث تكون المجموعة الحلقية الكربونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات عبارة عن مجموعة سايكلة ألكيل بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات والتى ليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1. 32-1 مركب وفقًا للتجسيد 30-1 حيث يتم اختيار مجموعة السايكلو ألكيل التي بها ما يتراوح 5 .من 4 إلى 6 ذرات من مجموعات سايكلو بيوتيل وسايكلو هكسيل ‎(lly‏ ليس بها استبدال أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1 132-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 32-1 ‎Cua‏ ‏توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R6‏ في ‎RI‏ ‏2-1ذب مركب ‎Gg‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 1- 0 32 حيث توجد صفر مجموعات استبدال 46 في ‎Rl‏ ‎z32-1‏ مركب ‎Gg‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 1- ‎dus 2‏ توجد 1 مجموعات استبدال 46 فى ‎R1‏ ‏32-1د مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 12-1 ومن 23-1 إلى 32-1 ‎Cua‏ ‏توجد 2 من مجموعات استبدال 46> فى ‎R1‏ ‏5 33-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 28-1 إلى 32-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات الحلقية الكريونية أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ ‎old‏ ؛ 1 0-0 و1 ‎.Hyd‏ ‏34-1 مركب وفقًا للتجسيد 33-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات الحلقية الكريونية أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي؛ ميثوكسي؛ 0 وميثيل؛ على سبيل المثال حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات الحلقية الكربونية أو يكون بها استبدال ب 1 مجموعة استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي وميثوكسي. 35-1 مركب وفقًا للتجسيد 27-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
— 3 9 —
7 ‏مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى‎ (ii)
7 إلى 9 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة
على الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ 5 و5)0(2 وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد في
التجسيد 27-1.
36-1 مركب وفقًا للتجسيد 35-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
7 ‏مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى‎ (ii)
ذرات (على سبيل المثال؛ مشبعة) حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2
ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ !ا 5 و5)0(2 وليس بها استبدال أو بها استبدال 0 مثما هو محدد في التجسيد 27-1 أو التجسيد 28-1.
136-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 36-1 ‎Cua‏ تكون 0261 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:
‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات
‏حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة
‏من © ولا وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1 أو التجسيد 1- 5 28.
‏36-1« مركب وفقًا للتجسيد 36-1 حيث تكون ‎Cyel‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية
‏منتقاة من:
‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات
‏حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © 0 ولا وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1 أو التجسيد 28-1.
‎z36-1‏ مركب ‎By‏ للتجسيد 36-1 ‎Cun‏ تكون ‎Ble CYC]‏ عن مجموعة غير حلقية
‏منتقاة من مجموعات أوكسيتان؛ تترا هيدرو فيوران؛ أوكسان؛ أوكسا سبيرو ]3.3[ هبتان؛
‏أزيتيدين؛ بيروليدين وببريدين.
— 0 4 — 37-1 مركب وفقًا للتجسيد 36-1 حيث تكون 0201 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات (على سبيل المثال مشبعة) حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ لا 5 و5)0(2 وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1 38-1 مركب وفقًا للتجسيد 37-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©0؛ لاا و5 وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 1- 0 27 39-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 38-1 حيث تكون 07701 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة غير أروماتية مشبعة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1. 5 40-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 39-1 حيث تكون ‎Oye]‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من مجموعات أوكسيتان؛ تترا هيدرو ‎(had‏ أوكسان» أزبتيدين؛ بيروليدين وببربدين» والتي لا يكون بكلٍ منها استبدال أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1. 41-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 40-1 حيث تكون ‎Oye]‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من مجموعات أوكسيتان» تترا هيدرو فيوران؛ أوكسان؛ أزبتيدين وببريدين؛ والتي لا يكون بكلٍ منها 0 استبدال أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1. 42-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 40-1 حيث تكون ‎Cyc]‏ عبارة عن مجموعة أوكسان ‎Ally‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1.
— 1 4 — 43-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 36-1 إلى 42-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R6‏ ‏منتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ ‎¢Hyd1 5 —C(=0)~Hyd1 sO-Hyd1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 1-4© (على سبيل المثال مجموعة أتكيل الإمالة؛ ‎alkenyl Jest‏ » ألكينيل ‎alkynyl‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ أو سايكلو ألكيل
‎cycloalkylalkyl <i‏ ) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلور؛ هيدروكسيل وميثوكسي. 44-1 مركب وفقًا للتجسيد 43-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ فلور؛
‎sHyd] 5 ~C(=0)-O-Hyd]1 ¢-C(=0)-Hyd1 sO-Hydl 0‏ حيث تكون 001ر1ا عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل). 45-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 44-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ منتقاة من -(0-)0-
‎¢Hyd] 5 -C(=0)-O-Hyd1 ¢Hydl 5‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكريون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ‎(JST‏ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل). 46-1 مركب وفقًا للتجسيد 45-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من 01-4 ألكيل مثل ميثيل؛ 61-4 ألكانويل مثل أسيتيل؛ و61-4 ألكوكسي كريونيل ‎Jie‏ تيرت-بيوتوكسي كربونيل
‎fert-butoxycarbonyl 0‏ 47-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 46-1 ‎Cua‏ لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ الخاصة بمجموعة 61-4 ألكيل (على سبيل المثال ميثيل) أو بمجموعة استبدال واحدة منتقاة من 61-4 ألكانويل (على
— 2 4 — سبيل المثال أسيتيل ‎¢(acetyl‏ و01-4 ألكوكسي كربونيل (على سبيل المثال تيرت-بيوتوكسي كربونيل). 48-1 مركب وفقًا للتجسيد 47-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير متجانسة أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ الخاصة بمجموعة ميثيل.
49-1 مركب وفقًا للتجسيد 47-1 حيث لا يكون هناك استبدال في المجموعات حلقية غير 50-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 27-1 حيث تكون 1 ‎Cyc‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من:؛ ‎(i=)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقة بها ما يتراوح من 7 إلى 9 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من
0 © لا 5 و5)0(2 وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1. 51-1 مركب ‎Gay‏ للتجسيد 50-1 حيث تكون 07701 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(i=)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقة بها ما يتراوح من 7 إلى 9 ذرات؛ حيث تحتوي المجموعات حلقية غير متجانسة على 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0 ولا وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد في التجسيد 27-1.
5 52-1 مركب وفقًا للتجسيد 51-1 ‎Gua‏ تكون 61/01 ‎Ble‏ عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: ‎(ii)‏ مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقة بها ما يتراوح من 7 إلى 9 ذرات؛ حيث تكون المجموعات حلقية غير متجانسة عبارة عن مجموعات ثنائية الحلقة مجسرة أو ثنائية الحلقة سبيرو تحتوي على 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا وليس بها استبدال أو بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1.
0 53-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 52-1 حيث تكون ‎Oye]‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة وثنائية الحلقات مجسرة بها ما يتراوح من 7 إلى 9 ذرات تحتوي على 1 ذرة غير متجانسة على
— 3 4 — الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ ولا يكون هناك استبدال فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1 54-1 مركب ‎Big‏ للتجسيد 53-1 حيث تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة عبارة عن ‎LS de gana‏ باي سايكلو ]3 . 2 . 1 [ أوكتان . 55-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 52-1 حيث تكون ‎Oye]‏ عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة
ثنائية الحلقة سبيرو بها ما يتراوح من 7 إلى 9 ذرات وتحتوي على 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا ولا يكون هناك استبدال فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1 56-1 مركب وفقًا للتجسيد 55-1 ‎Gua‏ تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة ‎Ble‏ عن
‎LS de gana 1 0‏ سببرو ]3 . 3[ هبتان . 57-1 مركب ‎Gay‏ للتجسيد 27-1 حيث تكون 07701 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ©؛ لا و5؛ و
‏5 (جج) مجموعات فينيل ‎phenyl‏ ‏حيث لا يكون هناك استبدال في مجموعات الأريل غير المتجانس ومجموعات الفينيل أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1 58-1 مركب وفقًا للتجسيد 57-1 حيث تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على
‏0 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ وتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ‎NO‏ و5؛
حيث لا يكون هناك استبدال فى مجموعات الأريل غير المتجانس أو يكون بها استبدال مثلما هو
محدد فى التجسيد 27-1
59-1 مركب وفقًا للتجسيد 58-1 حيث يتم اختيار مجموعات الأريل غير المتجانس أحادية
الحلقة والتي بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات من بيرازول وبيربدين» لا يوجد بكلٍ منها استبدال أو
يوجد بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 27-1.
60-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 57-1 إلى 59-1 حيث لا يوجد استبدال في
مجموعة الأريل غير المتجانس أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة
من هيدروكسي؛ 01لاا-0؛ ‎«~C(=0)-Hyd1‏ 01لا4ا-0-(0-)©- 5 ‎tHyd1‏ حيث تكون
‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 1-4© (على سبيل المثال مجموعة 0 ألكيل. ‎Just‏ ألكينيل؛ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو
‏أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور هيدروكسيل وميثوكسي .
‏61-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 60-1 حيث لا يوجد استبدال في مجموعة الأريل غير المتجانس أو
‏يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ ‎¢O-Hyd1‏ -
‏1 0 -(0-)؛ و1 ؛ حيث تكون 1 عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة 5 (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل
‏اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسيل وميثوكسى.
‏62-1 مركب وفقًا للتجسيد 61-1 حيث لا يوجد استبدال في مجموعة الأريل غير المتجانس أو
‏يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال 6» منتقاة من ‎¢O-Hyd1‏ و1701ا؛ حيث
‏تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ 0 سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل).
‏63-1 مركب وفقًا للتجسيد 61-1 حيث لا يوجد استبدال في مجموعة الأريل غير المتجانس أو
‏يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من 1 ‎(Hyd‏ حيث تكون ‎Hyd1‏
‏عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ سايكلو ألكيل
‏أو سايكلو ألكيل ألكيل).
— 5 4 — 64-1 مركب وفقًا للتجسيد 61-1 حيث لا يوجد استبدال في مجموعة الأريل غير المتجانس أو يكون بها استبدال ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ الخاصة بمجموعة 61-4 ألكيل (على سبيل المثال ميثيل). 65-1 مركب وفقًا للتجسيد 27-1 ‎Cua‏ تكون 0201 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من: (جج) مجموعات فينيل؛ حيث لا يوجد استبدال فى مجموعات الفينيل أو يكون بها استبدال مثلما هو محدد فى التجسيد 1- 27 66-1 مركب ‎ly‏ للتجسيد 65-1 حيث لا يوجد استبدال في مجموعات الفينيل. 67-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 13-1؛ من 23-1 إلى 32-1؛ من 0 35-1 إلى 41-1؛ من 50-1 إلى 59-1 و65-1 حيث توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ وبتم اختيارها من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ 0-11701؛ ‎¢=C(=0)-Hyd1‏ = 0-1-(0-)© و201ا4ا؛ حيث تكون ‎Hydl‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 1-4© ‎Je)‏ سبيل المثال مجموعة ‎Jost «JST‏ ألكينيل؛ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورء 5 هيدروكسيل وميثوكسي. 167-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 13-1؛ من 23-1 إلى 32-1؛ من 35-1 إلى 41-1؛ من 50-1 إلى 59-1 و65-1 حيث توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ وبتم اختيارها من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ ‎tN(Hyd1)2 NH(Hyd1)‏ 1 -0؛ ‎¢~C(=0)-Hyd1‏ 7201ا-0-(0-)©- 5 ‎¢Hyd1‏ حيث تكون 01لا عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور هيدروكسيل وميثوكسي . 7-1 6ب مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 13-1؛ من 23-1 إلى 1- 32 من 35-1 إلى 41-1؛ من 50-1 إلى 59-1 و65-1 حيث توجد صفرء 1 أو 2 من
— 6 4 — مجموعات استبدال ‎ag R6‏ اختيارها من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ 2) 1 ‎N(Hyd‏ (على سبيل المثال ‎O-Hyd1 ¢(-NMe2‏ (على سبيل المثال ميثوكسي)؛ ‎~C(=0)-Hyd1‏ (على سبيل المثال -0(0-)-ميثيل)؛ ‎~C(=0)-O-Hyd1‏ (على سبيل المثال -0-180-(0-)6) ‎Hyd‏ (على سبيل المثال ميثيل؛ ‎di)‏ أيزو-بروبيل)؛ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎J‏ لاستبدال المنتقاة من فلور هيدروكسيل وميثوكسي . 68-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 67-1 حيث توجد صفر 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R6‏ ودتم اختيارها من هيدروكسي؛ فلور؛ ‎~C(=0)-O-Hyd]1 ¢-C(=O)-Hydl ¢O-Hyd]‏ و ‎¢tHyd]‏ ‏حيث تكون ‎Ble Hydl‏ عن مجموعة هيدروكريون غير أروماتية بها 1-4© (على سبيل المثال 0 مجموعة ألكيل؛ ‎(Jul‏ ألكينيل؛ سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو ‎AST‏ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورء هيدروكسيل وميثوكسى. 69-1 مركب وفقًا للتجسيد 68-1 حيث توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ ويتم اختيارها من هيدروكسي؛ ‎tHyd1 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢~C(=O)-Hyd1 tO-Hyd1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية بها 1-4© (على سبيل المثال 5 مجموعة ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسيل وميثوكسى. 70-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 69-1 حيث توجد صفر 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R6‏ ودتم اختيارها من هيدروكسي؛ ‎tHyd1 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢~C(=O)-Hyd1 tO-Hyd1‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ 0 سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل ألكيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسيل وميثوكسي. 71-1 مركب ‎Bay‏ للتجسيد 70-1 حيث توجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎RE‏ ويتم اختيارها من هيدروكسي؛ ‎tHyd1 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢~C(=O)-Hyd1 tO-Hyd1‏ حيث
تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبعة (على سبيل المثال مجموعة ‎C1-3‏ ‏هيدروكريون مشبعة مثل مجموعة ألكيل أو سايكلو بروبيل). 72-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 71-1 حيث توجد صفر 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R6‏ ودتم اختيارها من هيدروكسي؛ ميثيل؛ ميثوكسي؛ أسيتيل؛ وتيرت- بيوتوكسي كربونيل. 73-1 مركب ‎Lig‏ لأي من التجسيدات من 7-1 من 42-1 إلى 49-1 ومن 67-1 إلى 1- 172 الصيغة العامة (4): 4ج 3ج ‎N‏ ‎Ny‏ , 0 2 ‎R2‏ ‎~N 0‏ ‎J‏ ل 6 يا لي وقح ‎H‏ )4( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه؟ حيث تكون ‎Z, R4 «R3 ¢ R2 ¢ R1‏ مثلما تم تعريفها في أي من التجسيدات 0-1 7-1 من 42-1 إلى 49-1 ومن 67-1 إلى 72-1؛ 0 وتكون “ا عبارة عن صفرء 1 2 أو 3. 173-1 مركب وفقًا للتجسيد 73-1 له الصيغة البنائية (4أ): ‎R4‏ 3ج ‎N‏ ‏و , 0 2 ‎R2‏ ‎PN‏ ‎N°" N 6‏ . ‎H (R®)‏ )14( 73-1« مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 73-1 له الصيغة البنائية (كب):
_— 8 4 _— ‎R4‏ 3ج ألملا ‎Ny‏ ؤ 0 = ‎R2‏ ‎A‏ ‏6 يا كلا ‎H (R®)‏ )4<( 74-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفرء 1 أو 2. 75-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1. 76-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر. 77-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون لا عبارة عن 1. 78-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون لا عبارة عن 2. 79-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من 73-1 إلى 73-1ب حيث تكون لا عبارة عن 3. 0 80-1 مركب ‎Lis‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 79-1 حيث يتم اختيار 1 من المجموعة ‎AA‏ إلى ‎ACY‏ فى الجدول 1 ‎oll‏ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة ‎N‏ ‏180-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 79-1 حيث يتم اختبار 1 من المجموعات من ‎AA‏ إلى ‎ABI‏ فى الجدول 1 أدناه؛ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال 5 بالئذرة لا. الجدول 1
— 4 9 — 1 I Je 5 oo
AC AB AA
Lr {1 J@ ’ * 0 *
AF AE AD
OO ‏ل‎ J ok * *
Al AH AG 0
OH OH a Ju * *
AK AJ
AL
0 0
A J.
I Jn
AO AN AM
HO OH OH
‏مر‎ ~ X + OH ١
AR AQ AP
— 5 0 — (8) > NON
AU AT AS
Ny—N + ‏ا‎ , A *
AX AW AV
/ * ‏ل ب . م‎
OH | ‏الي‎ ‎3 ‎AAA AZ
AY
WOH
OH 5 H
AAD AAC AAB
Ow 0 vd oF *
AAF
AAG AAE
RK = ‏ب‎ ‏ما‎ 1 oH
AAJ AAI AH
N OH
AZ H YY
TN N ‏كد‎ ‎AAM 0 AAK
— 5 1 — ‏اق‎ ‎. Non ‏اح‎ Ny
AAP AAO AAN
0
OH oo ] ‏سر‎ . Mo H SL on
AAS AAR AAQ
. J_ 0 3 3 ‏مل‎ OH
AAV AAU AAT
AAY AAX AAW
/
N \
Ty —~ 2 on
ABA AAZ
ABB
IS;
N > ٌ = IOV H ry
OH * *
ABE ABD ABC
> 0 H s 0 * + 8 ‏ل‎ ‎OH OH
— 5 2 —
ZN > > 0 ~N — ‏ب‎ ‎<> J | N— * N ‏لاه‎ ~_/
N
ABK
ABJ ABI
OH
A Der
ABN ABM ABL
/ \
N, NO N._0 ‏ل ار‎ (ry
ABO
ABQ ABP
/
N, OH | C N
N
X LA KA
ABT ABS ABR
H
Of J MD * * * 6 0
ABW ABV ABU
8 ‏ل وي‎ * As, 7 N * > N ~ *
ABZ ABY ABX
— 5 3 — =M 0 NZ ON
Pe 2 PSN
ACC ACB ACA
0 N
LJ a * * —_— N
F *
ACF
ACE ACD
F
2 AN F
Sw er, jug
ACH
ACI ACG
J OH
N - 7 H— * J ny
J oH
ACK
ACL ACJ
‏ا لاسن‎ ِ N 1
Ly ‏ير ل‎ * N N >
ACO ACN ACM
8 N 0 ‏لا‎ \ =, ‏مال‎ IO
ACR ACQ ACP
_— 4 5 _— ب كر على مس0 — . * اح ‎ACU ACT ACS‏ ~~ ‎OL 9‏ 2 1 ص 17 لد * ل * ٌ
ACX ACW ACY
7
ACY
AG (AF (AE (AA ‏مركب وفقًا للتجسيد 180-1 حيث يتم اختيار 1+ من المجموعات‎ 81-1 ٠ 1 ‏في الجدول‎ AY
AG (AF (AE (AA ‏للتجسيد 180-1 حيث يتم اختيار 41 من المجموعات‎ Lg ‏مركب‎ 81-1 .1 ‏وا8ه فى الجدول‎ AAF (AAC (AY 1-1ق8ب مركب وفقًا للتجسيد 80-1 حيث يتم اختيار ‎RT‏ من المجموعات ‎ABJ (AA‏ ‎ABK‏ فى الجدول 1. 82-1 مركب وفقًا للتجسيد 81-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن المجموعة ‎BAA‏ الجدول 1. 182-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 181-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن المجموعة ‎ABI‏ الجدول 1. 82-1« مركب وفقًا للتجسيد 81-1ب حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن المجموعة ‎ABJ‏ في 0 الجدول 1. ‎z82-1‏ مركب وفقًا للتجسيد 81-1ب حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن المجموعة ‎ABK‏ في الجدول 1.
— 5 5 — 83-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 82-1 حيث يتم اختيار ‎R2‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور ‎chlorine‏ ومجموعة هيدروكريون بها 01-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو ‎ST‏ من ذرات الفلور. 183-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 82-1 حيث يتم اختيار ‎R2‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ بروم ‎(Oromine‏ ومجموعة هيدروكريون بها 01-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور. 84-1 مركب وفقًا للتجسيد 83-1 حيث يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ ‎C1-3‏ ‏ألكيل؛ 62-3 ألكنيل؛ سايكلو ‎cyclopropyl Jus‏ وتراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏184-1 مركب وفقًا للتجسيد 83-1 حيث يتم اختيار ‎RD‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ بروم؛ 0 61-3 ألكيل؛ 62-3 ألكنيل؛ سايكلو بروييل؛ وتراي فلورو ميثيل. 85-1 مركب ‎dg‏ للتجسيد 84-1 حيث يتم اختيار ‎RD‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ ميثيل؛ ‎Ji‏ الاا©؛ أيزو بروبيل ‎Jud isopropyl‏ الا7ا/7؛ أيزو بروبينيل ‎disopropenyl‏ سايكلو بروبيل؛ وتراي فلورو ميثيل. 185-1 مركب وفقًا للتجسيد 184-1 حيث يتم اختيار 42 من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ بروم؛ 5 ميثيل؛ إيثيل؛ أيزو بروبيل؛ قينيل؛ أيزو بروبينيل؛ سايكلو بروبيل؛ وتراي فلورو ميثيل. 86-1 مركب وفقًا للتجسيد 84-1 حيث يتم اختيار 42 من فلور؛ كلور؛ إيثيل؛ أيزو بروبيل؛ فينيل؛ أيزو بروبينيل؛ سايكلو بروبيل؛ وتراي فلورو ميثيل. 186-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 184-1 حيث يتم اختيار ‎RZ‏ من فلور؛ كلور؛ بروم؛ إيثيل؛ أيزو بروبيل؛ فينيل؛ أيزو بروبينيل؛ سايكلو بروييل؛ وتراي فلورو ميثيل. 0 87-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 84-1 حيث يتم اختيار ‎RZ‏ من كلور؛ أيزو بروبيل؛ ‎edad‏ أيزو بروبينيل؛ وسايكلو بروييل.
— 6 5 — 187-1 مركب ‎ly‏ للتجسيد 84-1 حيث يتم اختيار 2؟ من كلور؛ بروم؛ أيزو بروبيل؛ فينيل؛ أيزو بروبينيل؛ وسايكلو بروبيل. 88-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 84-1 حيث تكون 42 عبارة عن كلور. 188-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 184-1 حيث تكون ‎RZ‏ عبارة عن بروم. 89-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 88-1 له الصيغة العامة )5(: 4ج ‎R3‏ ‎N‏ ‏مخ , 0 = ‎Cn Ny‏ 1ج 2 ‎N A N‏ ‎H‏ )5( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه. 189-1 مركب وفقًا للتجسيد 89-1 له الصيغة البنائية (5أ): ‎R® R4‏ ‎N‏ ‏و , 0 = ‎Cl‏ ‎A‏ ‎Zz _R1‏ لا لا } ‎H‏ )15( 89-1« مركب ‎Lg‏ للتجسيد 89-1 له الصيغة البنائية (ذب):
— 7 5 — ‎R4‏ 3ج ‎N—"‏ ‏مخ , 0 = ‎Cl‏ ‎A‏ ‏71 2 ‎N° 'N‏ ‎H‏ )5<( 90-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 89-1 حيث تكون ‎Ble Z‏ عن ‎.CRz‏ ‏91-1 مركب وفقًا للتجسيد 90-1 حيث يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ فلور؛ كلور؛ ‎(Cine‏ ‏5 هيدروكسي ميثيل وميثوكسي ميثيل.
92-1 مركب وفقًا للتجسيد 91-1 حيث يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين وفلور. 93-1 مركب ‎lady‏ للتجسيد 92-1 حيث تكون ‎RZ‏ عبارة عن هيدروجين. 94-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 89-1 حيث تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎N‏ ‏95-1 مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 94-1 حيث يتم اختيار ‎RA‏ من
0 مهيدروجين و61-2 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ ‎ginal‏ ¢ ميثيل ‎sisal‏ ¢ داي ميثيل ‎sad]‏ ¢ مجموعة أمينية حلقية أو ميثوكسي؛ ‎Cus‏ يتم اختيار المجموعة الأمينية الحلقية من أزيتيدين ‎azetidine‏ » بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ببريدين ‎piperidine‏ ببرازين ‎«piperazine‏ لا١-‏ ميثيل -ببرازين ‎(N-methyl-piperazine‏ مورفولين ‎morpholine‏ وثيو مورفولين ‎.thiomorpholine‏
96-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 95-1 حيث يتم اختيار ‎R4‏ من هيدروجين» ميثيل « ‎«CH20H-‏ - ‎¢(CH2)20CH3~ ¢(CH2)20H- ¢«CH2NH2‏ و-12ل01012(2). 97-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 95-1 حيث يتم اختيار ‎R4‏ من هيدروجين» ميثيل « ‎CH20H-‏ و- ‎.(CH2)20H‏
— 8 5 — 98-1 مركب وفقًا للتجسيد 97-1 حيث تكون ‎Ble RA‏ عن هيدروجين. 99-1 مركب ‎ly‏ للتجسيد 97-1 حيث تكون ‎RA‏ عبارة عن ميثيل. 100-1 مركب ‎dy‏ للتجسيد 97-1 حيث تكون 44 عبارة عن ‎.CH20H-‏ ‏101-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين. 102-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن مجموعة 1-547؛ وبتم اختيار 11 من رابطة؛ ‎Alk2-O (AIK2‏ و ‎Alk2-C(=0)‏ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الهيدروكسى أو الفلور الاستبدالية. 0 103-1 مركب وفقًا للتجسيد 102-1 حيث تكون ‎LT‏ عبارة عن رابطة. 104-1 مركب وفقًا للتجسيد 102-1 ‎dua‏ تكون ‎LT‏ عبارة عن مجموعة ‎AK2‏ ‏105-1 مركب ‎ig‏ للتجسيد 102-1 حيث تكون ‎L1‏ عبارة عن مجموعة ‎AK2-0‏ ‏106-1 مركب وفقًا للتجسيد 102-1 ‎Gua‏ تكون ‎L1‏ عبارة عن ‎Ak2-C(=0)‏ ‏1106-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 102-1 ومن 104-1 إلى 5 106-1 حيث يتم اختيار ‎AK2‏ من مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل الاستبدالية. 107-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 102-1 ومن 104-1 إلى 106-1 حيث يتم اختيار ‎AK2‏ من مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 01-4. 1107-1 مركب ‎aig‏ للتجسيد 1106-1 حيث يتم اختيار ‎AKK2‏ من مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل الاستبدالية.
_— 9 5 _— 108-1 مركب وفقًا للتجسيد 107-1 حيث يتم اختيار 12 من مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 01-3. 1108-1 مركب ‎Bg‏ للتجسيد 1107-1 حيث يتم اختيار ‎AK2‏ من ‎«CH(CH3) (CH2‏ ‎«CH(CH2CH3) 5 CH(CH20H)‏ 109-1 مركب وفقًا للتجسيد 108-1 حيث يتم اختيار ‎AIK2‏ من ‎«CH2CH2 (CH2‏ ‎.C(CH3)2 4 ©11)6113(‏ 1109-1 مركب وفقًا للتجسيد 109-1 حيث يتم اختيار ‎AK2‏ من ‎.CH(CH3) s CH2‏ 110-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 109-1 حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن ‎.CH2‏ ‏1110-1 مركب ‎Bg‏ للتجسيد 109-1 حيث تكون ‎AlK2‏ عبارة عن (011)0113. 0 110-1 مركب ‎Bg‏ للتجسيد 1108-1 حيث تكون ‎AIK2‏ عبارة عن ‎.CH(CH20H)‏ ‏111-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 106-1 إلى 110-1 له الصيغة العامة (6): دب 2 ‎pe‏ كالم ‎N‏ ‎Ny‏ ؤ 0 7 ‎cl SN‏ 1 ‎AR‏ ‎H‏ )6( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه. 5 1111-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 111-1 له الصيغة البنائية (6أ):
— 6 0 — ‏ب‎ ‎2 ‎Alk ‏4ج‎ ‎N ‎0 < Ny
Z
Cl SN _R!
AN
(6) H ‏111-1[ب مركب وفقًا للتجسيد 111-1 له الصيغة البنائية (ب):‎ ‏دب‎ ‎2 ‎Alk R*
N “ 0 , Ny 7
Cl SN _R! ‏ل‎ N (<6) H :)7( ‏للتجسيد 111-1 له الصيغة العامة‎ Bg ‏مركب‎ 112-1 ‏مب‎ ‎2 ‎Alk R4
N
0 < Nz
Z
Cl
SN 0
Py 3 (7) H (RR 5 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه.‎
2-1 1 1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 1 -12 1 له الصيغة )17( مب 2 ‎Alk R4‏ ‎N‏ ‏مخ , 0 7 ‎Cl XN 0‏ ‎LA‏ ‎N N (RP)‏ . ‎H 7‏ )17( 112-1[ب مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 112-1 له الصيغة )7<( : مب 2 ‎Alk R*‏ ‎N “‏ مخ , 0 = ‎Cl XN 0‏ ‎LA‏ ‎N N RS‏ ‎H ( Nv‏ )7<( 112-1 مركب ‎By‏ من التجسيدات من 111-1 إلى 112-1ب حيث يكون الشطر: مب شبرام 6“ ‎N—‏ ‏/ ‏بالصيغة البنائية:
— 2 6 — ‎R7_O‏ ‎x‏ 2 ‎a‏ ‎Alk N—‏ / حيث تكون ‎Alk2a‏ هى الوحدة البنائية ل ‎AIK2‏ ‏112-1د مركب ‎Gay‏ لأي من التجسيدات من 111-1 إلى 112-1ب ‎Gua‏ يكون الشطر: مب ‎Alk?‏ ‏“> ‎N—‏ ‏/ ‏5 بالصيغة البنائية: ‎R7_O‏ ‎A‏ ‎N—‏ كيام / حيث تكون ‎Alk2a‏ هى الوحدة البنائية ل ‎AIK2‏ ‏112-1ه مركب ‎Lg‏ للتجسيد 112-1 ‎z‏ أو 112-1د حيث يتم اختيار ‎Alk2a‏ من هيدروجين 5 ‎C1-3‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي. ‎sl 12-1 10‏ مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 112-1 هه حيث يتم اختيار ‎Alk2a‏ من هيدروجين وميثيل . 5112-1 مركب ‎Wy‏ للتجسيد 5112-1 حيث تكون ‎AK2a‏ عبارة عن هيدروجين. ‎z 112-1‏ مركب ‎Lg‏ للتجسيد 112-1ه ‎Gus‏ تكون ‎Alk2a‏ عبارة عن ميثيل. 113-1 مركب ‎Gay‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 12-1 1ح حيث يتم اختيار ‎RT‏ من: 9ح فخ الا؛
مجموعة حلقية كريونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ حيث يتم ربط المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة عبر ذرة الكريون على حلقتها ب 11 وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء ‎cl‏ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على 0 الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎Cua (R10‏ قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 61-8 هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 ‎(SO (S‏ 502 أو ‎NR11‏ ‏114-1 مركب وفقًا للتجسيد 113-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية 5 أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ لا و5 والصور المؤكسدة من 5؛ حيث يتم ربط المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة عبر ذرة الكريون على حلقتها ب ‎ol]‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏0 115-1 مركب وفقًا للتجسيد 114-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة؛ تكون من بينها صفر» 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ لا و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ‎Cus‏ يتم ربط المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة عبر ذرة الكريون على حلقتها ب ‎ol]‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بشكل 5 اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
— 4 6 — 116-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 115-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة منتقاة من: مجموعات 03-6 سايكلو ألكيل؛ مجموعات فينيل؛ مجموعات حلقية غير متجانسة غير أروماتية بها 7-4 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير
متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ و مجموعات أريل غير متجانس بها 6-5 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N (O‏ و5؛ يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى كل مجموعة من المجموعات الحلقية الكربونية أحادية
0 1 الحلقة وحلقية غير متجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 0 1 ‎.R‏ ‏117-1 مركب وفقًا للتجسيد 116-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة منتقاة من: مجموعات 03-6 سايكلو ألكيل؛ مجموعات فينيل؛
5 مجموعات حلقية غير متجانسة غير أروماتية بها 7-4 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ و مجموعات أريل غير متجانس بها 6-5 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N (O‏ و5؛ يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى كل مجموعة من المجموعات الحلقية الكربونية أحادية
الحلقة وحلقية غير متجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 0 1 ‎.R‏
— 5 6 — 118-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 117-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة منتقاة من: مجموعات 03-6 سايكلو ألكيل؛ مجموعات حلقية غير متجانسة غير أروماتية بها 6-4 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N (O‏ و5 والصور المؤكسدة من ‎¢S‏ و مجموعات أريل غير متجانس بها 5 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎N (O‏ و5؛ يكون هناك استبدال بشكل اختياري في كل مجموعة من المجموعات الحلقية الكريونية أحادية الحلقة وحلقية غير متجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏0 119-1 مركب وفقًا للتجسيد 118-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة منتقاة من: مجموعات 03-5 سايكلو ألكيل؛ مجموعات حلقية غير متجانسة غير أروماتية بها 6-4 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ و 5 مجموعات ‎dof‏ غير متجانس بها 5 ذرات وتحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎¢N 5 O‏ يكون هناك استبدال بشكل اختياري في كل مجموعة من المجموعات الحلقية الكريونية أحادية الحلقة وحلقية غير متجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏120-1 مركب ‎Bg‏ للتجسيد 119-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة منتقاة من سايكلو بروبيل؛ سايكلو بنتان؛ أوكسيتان؛ تترا هيدرو فيوران؛ بيروليدين؛ بيروليدون؛ ببربدون؛ أيزوكسازول؛ أوكساديازول وتريازول؛ يكون هناك
استبدال بشكل اختياري في كل مجموعة من المجموعات الحلقية الكربونية أحادية الحلقة وحلقية غير متجانسة بواحدة أو ‎SSI‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏121-1 مركب ‎ay‏ للتجسيد 113-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة 61-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسي؛ أمينو؛ مونو- أو داي-61-4 ألكيل
أمينو؛ ومجموعات حلقية كريونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛. تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(RIO‏ حيث قد يكون
0 هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة ‎C1-8‏ ‏هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 5 ‎(SO‏ 502 أو ‎NR11‏ ‏122-1 مركب وفقًا للتجسيد 121-1 ‎Cua‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ أمينو؛ مونو- أو داي-61-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل
5 المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على ‎cals)‏ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية ‎dig I‏ أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 61-4 هيدروكريون
0 غير الحلقية وليس جميعها ب ‎(SO 5 (O‏ 502 أو ‎NR11‏ ‏123-1 مركب ‎ay‏ للتجسيد 122-1 حيث تكون ‎RT‏ عبارة عن مجموعة 01-4 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ مونو- أو داي-61-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على
5 الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من
— 7 6 — ‎N O‏ و5 والصور المؤكسدة من 5 ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث يكون هناك استبدال يبشكل اختياري فى واحدة من ذرات الكربون الخاصة ‎C 1-4 de gana‏ هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب © أو ‎NRI1‏ ‏5 124-1 مركب وفقًا للتجسيد 123-1 حيث تكون ‎Sle RT‏ عن مجموعة 01-4 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أمينو؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ‎(Ny‏ ويكون هناك 0 استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-4 هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب ‎O‏ أو ‎NRIT‏ ‏125-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 123-1 حيث تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎Cl-4 de gana‏ ‎(500K 08‏ غير حلقية؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكربون الخاصة بمجموعة 01-4 هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب 0. 126-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 113-1 حيث تكون ‎R7‏ عبارة عن ‎.NR8R9 de gana‏ 127-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 26-1-1 حيث يتم اختيار ‎R8‏ من هيدروجين؛ ‎Cl-4‏ ‏ألكيل؛ سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بروبيل ميثيل وهيدروكسي-02-4- ألكيل. 128-1 مركب وفقًا للتجسيد 127-1 حيث يتم اختيار 48 من هيدروجين؛ ميثيل؛ إيثيل؛ بروبيل؛ أيزو بروييل؛ سايكلو بروييل؛ هيدروكسي إيثيل؛ وهيدروكسي بروبيل. 129-1 مركب وفقًا للتجسيد 128-1 حيث يتم اختيار 48 من هيدروجين؛ ميثيل؛ إيثيل؛ وهيدروكسي إيثيل. 130-1 مركب وفقًا للتجسيد 129-1 حيث يتم اختيار ‎RE‏ من هيدروجين وميثيل.
— 8 6 — 131-1 مركب ‎Gy‏ للتجسيد 130-1 حيث تكون ‎Ble RE‏ عن هيدروجين. 132-1 مركب وفقًا للتجسيد 130-1 حيث تكون 8+ عبارة عن ميثيل. 133-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 126-1 إلى 131-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ ‏من: ‏5 هيدروجين؛
مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ©0؛ ‎١!‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و
0 مجموعة 01-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ كربوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي- 01-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل
اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410)؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 01-8 هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0؛ 5؛ 502 أو ‎.NR11‏ ‏133-1 مركب وفقًا للتجسيد 133-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎C1-8 de gana‏
هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات
— 6 9 —
الاستبدال ‎(R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 01-8 هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0؛ 5؛ 502 أو ‎.NR11‏ ‏133-1« مركب ‎Lg‏ للتجسيد 1133-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎Cl1-8 de gana‏
هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات
0 الاستبدال ‎R10‏ ‏133-1ج مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 133-1« حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير
5 متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ وبكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏134-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 131-1 أو التجسيد 132-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛
0 مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0 ‎N35‏ ‏ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ¢ و
— 0 7 — مجموعة ‎C1-8‏ هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ كربوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي- 01-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ‎(Ny‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية
أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410]؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ‎SO.‏ 502 أو ‎.NR11‏ ‏135-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 134-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من:
0 هيدروجين؛ مجموعة حلقية كربونية بها ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ و مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا؛ ويكون هناك استبدال بشكل
5 اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ كربوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي- 01-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة
0 على الحلقة منتقاة من © ‎(Ny‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410]؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ‎SO.‏ 502 أو ‎.NR11‏ ‏136-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 135-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من:
— 1 7 — هيدروجين؛ مجموعة حلقية كربونية بها ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا؛ وبكون هناك استبدال بشكل
اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ كربوكسي؛ أمينو؛ مونو - أو داي- 01-4 ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما
0 يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410]؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ‎SO.‏ 502 أو ‎.NR11‏
137-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 136-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛ مجموعة حلقية كربونية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية ‎ala‏ الحلقة بواحدة أو أكثر من هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية ثنائية الحلقات بواحدة أو أكثر من
— 7 2 —
مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎¢R10‏ و
مجموعة 61-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من هيدروكسى ¢ أوكسو؛ هالوجين ¢ أمينو؛ مونو - أو داي -4— 1 ‎C‏ ‏ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية
0 غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0 5 502 أو ‎NR11‏ ‏138-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 137-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛
5 مجموعة حلقية كريونية غير أروماتية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية غير الأروماتية أحادية الحلقات بواحدة أو ‎JST‏ من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏مجموعة حلقية كربونية ثنائية الحلقات بها ما يتراوح من 7 إلى 10 ذرات على ‎cial)‏ حيث تكون المجموعة الحلقية ‎dig) KU‏ ثنائية الحلقة غير أروماتية أو تحتوي على ما لا يزيد عن حلقة
0 أروماتية واحدة؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية ثنائية الحلقات بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10+؛ مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا؛ ويكون هناك استبدال
بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎¢R10‏ 5 مجموعة ‎C1-8‏ هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ أمينو؛ مونو - أو داي-01-4
ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎NO‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير
0 الحلقية ولكن ليس جميعها ‎OJ‏ 5 502 أو ‎NR11‏ ‏1138-1 مركب وفقًا للتجسيد 138-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة
5 على الحلقة منتقاة من © ‎(Ny‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410]؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0( 5؛ 502 أو ‎NR11‏ ‏0138-1 مركب وفقًا للتجسيد 1138-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 61-8
0 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
— 4 7 — 138-1ج مركب ‎Lg‏ للتجسيد 138-1« حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها صفر أو 1 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏139-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 138-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛ مجموعة حلقية كربونية أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ حيث يكون 0 هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية المشبعة أحادية الحلقة بواحدة أو أكثر مجموعة حلقية كربونية ثنائية الحلقات بها 9 أو 10 ذرات على الحلقة؛. حيث تحتوي المجموعة الحلقية الكريونية ثنائية الحلقات على حلقة أروماتية وحلقة غير أروماتية؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية ثنائية الحلقات بواحدة أو أكثر من مجموعات 5 الاستبدال ‎(R10‏ ‏مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ و مجموعة 01-8 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من 0 مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ هالوجين؛ أمينو؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ فينيل؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا ويكون هناك استبدال فى الفينيل أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
0؛ حيث يمكن أن يكون هناك استبدال في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة ‎C1-8‏ ‏هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب 0؛ 5 502 أو 411ل0. 1139-1 مركب وفقًا للتجسيد 139-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-8 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فينيل؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما
يتراوح من 4 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا ويكون هناك استبدال في الفينيل أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ حيث يمكن أن يكون هناك استبدال في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-8 هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب 0؛ 5؛ 502 أو
‎NR11 0‏ 139-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 1139-1 حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 61-3 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فينيل؛ ومجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات على الحلقة؛ يكون من بينها 1 عبارة عن ذرة غير متجانسة على الحلقة
‏5 متتقاة من ‎(NO‏ ويكون هناك استبدال في الفينيل أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏2139-1 مركب ‎ay‏ للتجسيد 139-1ب حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة ‎C1-3‏ ‏هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فينيل؛ وبيريديل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في
‏0 مجموعة الفينيل أو البيريديل بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏139-1د مركب وفقًا للتجسيد 139-1ج حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتفاة من هيدروكسي؛ وفينيل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة الفينيل بواحدة أو ‎JST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
2139-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 139-1ج حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3
هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال المنتفاة من هيدروكسي؛ وفينيل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة
الفينيل بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410 حيث يتم اختيار 410 من: فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ و0412 ‎Cum‏ تكون ‎R12‏ عبارة عن ميثيل؛ ‎«dug pedi)‏ أيزو-
بروبيل أو سايكلو بروبيل» بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بفلور.
5139-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 139-1ج حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3
هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال المنتفاة من هيدروكسي؛ وفينيل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة
0 الفينيل بواحدة أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎R10‏ حيث يتم اختيار 10 من: فلور و0812 حيث تكون 12+ عبارة عن ‎eine‏ إيثيل؛ بروييل؛ أيزو-بروييل أو سايكلو بروييل؛ بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بفلور.
5139-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 139-1ج حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
5 الاستبدال المنتفاة من هيدروكسي؛ وفينيل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة الفينيل بواحدة أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎R10‏ حيث يتم اختيار ‎RIO‏ من: فلور و0812 حيث تكون 12» عبارة عن ‎(die‏ إيثيل» بروبيل؛ أيزو-بروبيل أو سايكلو بروبيل؛ لا يكون بأي منها استبدال.
2139-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 139-1ج حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن مجموعة 01-3
0 ميدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتفاة من هيدروكسي؛ وفينيل؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة الفينيل بواحدة أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎R10‏ حيث يتم اختيار ‎RIO‏ من: فلور و0812 حيث تكون 12+ عبارة عن ميثيل ليس بها استبدال.
— 7 7 — 139-1ي مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 133-1 إلى 2139-1 حيث تكون ‎RO‏ ‎Ble‏ عن مجموعة هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بمجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة ويشكل اختياري مجموعة هيدروكسيل؛ حيث تكون مجموعة الهيدروكربون المشبعة غير الحلقية بالصيغة البنائية: 8 ‎JR 5‏ ‎b 5‏ حيث تكون ‎R15‏ عبارة عن 01-3 ألكيل أو هيدروكسي-01-3 ألكيل؛ تشير "8" إلى نقطة الربط بالمجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة وتشير "0" إلى نقطة الريط بذرة النيتروجين الخاصة = ‎NR8R9‏ . 139-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 133-1 إلى 139-1ح حيث تكون ‎RO‏ ‏0 عبارة عن مجموعة هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بمجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة ويشكل اختياري مجموعة هيدروكسيل؛ حيث تكون مجموعة الهيدروكربون المشبعة غير الحلقية بالصيغة البنائية: 8 ‎\—R! 5‏
حيث تكون ‎R15‏ عبارة عن 01-3 ألكيل أو هيدروكسي-01-3 ألكيل؛ تشير "8" إلى نقطة 5 الربط بالمجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة وتشير "0" إلى نقطة الريط بذرة النيتروجين الخاصة = ‎NR8R9‏ . 140-1 مركب وفقًا للتجسيد 139-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛ مجموعات سايكلو بروييل؛ سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بنتيل وسايكلو هكسيل التي يكون ‎JS‏ منها 0 استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏إندان وتترا هيدرو نافثالين؛ ‎JS‏ منها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎¢R10‏
— 8 7 — أوكسيتان وأوكسانيل» ‎JS‏ منها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎¢R10‏ و مجموعة 01-6 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ أمينو؛ مونو- أو داي-61-4 ألكيل أمينو؛ فينيل؛ وأوكسيتان؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة الفينيل أو الأوكسيتان بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ . 1140-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 132-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ ‏من المجموعات من ‎HA‏ إلى ‎SX‏ فى الجدول 3 أدناه؛ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة ‎N‏ ‎HO‏ ‎An 0 QO‏ . \ * ‎LN NN | HB: HA*‏ ‎HD \ HC‏ ‎OH OH N . 5‏ 0 ال ل ‎Ta Fu HE‏ ] - ‎FZ = OH‏ ‎HH HG HE‏ = / ‎OH‏ : — ‎N 0 * AN OL‏ / \ ‎F TO‏ لا * ‎AL HK OH HJ 0‏ ‎HO —‏ ‎Wa‏ * ‎2g‏ ص ‎NN N Ar‏ \ * ا \ ‎HP AN “NBN‏ ‎HO \‏
— 7 9 — * ey * yo + A * AE
HT 5 HS ‏ا‎ HR 5 HQ ‏ا‎ ‏ل‎ OH : - N * NN N * EN 0 ‏”بح‎ N
Ay ‏ا‎ \ ae 28
HX Naw ‏.م | ها‎ 7 HU 7 ~N N * * A 5 Aa ¢ PAR, 1
B + A+ HY ‏سر‎ ‎N N= \ a N-~ 5 ‏م‎ \ 7 N * A be ‏تع لما‎ a
IF IE + ID IC
Jd \ = ‏و‎ oT NN = ‏بط 51 يلها‎ uo | * ‏ل‎ IG”
Cl S N —
N
‏ل‎ A] ‏بخ‎ ‎IM * IL 8
IN IK *
Ne 7 Np OH
N
NN NN NN 0
R ‏نا م لج‎ *
— 8 0- ‏ع‎ NN 8 N= = 0 - ‏لا‎ * OH u * IT IS +
F. F F /=N @ SY
Ny ‏بر‎ 594 — =
N
54 . 4
IZ * IX Iw * OH ly * / ‏ل ب‎ (A, 2d 2 ‏لها‎ ‎4 ps
JD ‘ JC * ‏ول‎ * JA *
ZN
$y a 2 5 “OH . S
A S ‘OH —_ ‏ول‎ * = JE* OH
JH JF
0
ZN 8
SW) 0 - ١ ‏ب‎ ‎‘OH 5 OH | << “OH OH * JK * * JI *
JL JJ
A = 5 SN ‏لب‎ <> OH = N = OH ‏لم‎ ~
JP IN| JIM ’
TN
Oo {on ‏ب‎ ‏آل‎ * JS *
JR * JO *
— 8 1 —
FF FF x “OH > OH
OH ; Jv Ju * ‏ل‎ JW
N
7 \ \ — N-N N-N 5 ‏أ‎ ‏ل ل الك ا م‎
KA * | 2 * ‏لال‎ ‎KB * ‏لمن‎ ‎- 7
N = 1 \ / N OH ‏ال 8 نزم‎ ٍ KD * 3
KE * KC *
KF
NX
A FE F —
N° SN F N = 5 ‏مي جا‎
KI * OH| KH * OH ‏لما‎ * KG * ‏الا و‎ ‏طلا و ملا‎
NH NH N ‏ملا‎ ‎I © © :
KN 0٠٠ KM + ] ge
KK 0*
KL
— 8 2 — \ 0 0 " - ‏ل‎ " 7 58
OH
0 ‏ل‎ +
KQ * KP * KO *
QO 70 m0 3
KV * KU ُ* KT = KS* 0
HO “, LO
KZ . KY * KX *
KW *
OH FOF
: >< 0 * “3 . z OH * * ‏وب ن-‎
LC QO LA
LD Oo. LB (ONG 7 ; * L E *
LH LG Oo. LF 0 z F : = z 0 ‏يالك - ٍ ب‎
LL Ow «FTF LJ LI ‏ل‎ ‎0 F
LP oN ‏بح‎ 0
Lo I LN FOF LM ~
— 8 3 — . : F : z F + ‏اه‎ Ad
LT LS OL LR LQ 0 : - A F : * * - AN J * ‏.لا‎ ou F
LX oN LW LU OL
LV
OH = F * 0 * 0 OH * gs
LZ ‏ل‎ ‎MB 9 MA 0 LY FF
N Cl
I _-OH
XY. c G 0
MF MC
ME * MD OH
Oo. 0 ‏جل‎ ‎MJ * MI MH MG ‏و‎ ‎OH ‎SO ILE ‏مد‎ ‎MN OH MM ML MK
. F 7 -
AX
* . M *
MR OH MQ OH ©
MP OH oN “ . OH . OH
MU ’
MV MT OH *
MS OH
١ 7 . 7 : > Q
MZ OH OH *
MY * MX
MY * OH ‏,وا‎ ‎F F
LFF wo ‏ب‎ ‎* 2 NC * o—
ND OH * OH
NB NA
Oo. . OH . : . ‏باو‎ 2
NH NG NE OH
NF ol OL . OH + OH ; OH
Re OH NQ NP NO*~ "~
— 8 5- q OH + OH : ‏ض‎ OH
NV HO NU : NT NS
F F 0 ><
N
N = . OH
OH . OH
NZ NY * OH NX NW
F F OF
+ OH oD OH oC + OH OB OA* OH —0 —0 —0 ¢ 8! 2 03 8 ‏اا‎ ‎OHHO * OGHO * OFHO + OE OH 0 * OH oL” oH OK* oJ OH Ol OH
H 0 H 0 * re H . 0 2
OP C 00 3 ON OM > © | ‏اي‎ xy
NH, Les Kes oT 0S OR 00
— 8 6 — ٠ H
OL i Clo 0h 1 - ow ov ou
OX
H
F * ‏ميلا‎ Q * © * ‏د‎ ry ‏حصن‎ ‎PB ‏ع‎ oY 0
PA 02 \
Ny 01 0 F / \ 7 ‏ب‎ 0 - N 2 0 0
PE* PD” PCF
PF* [3 > = =
N F oD N - N’ N * PH * : ‏لم‎ I PI PG / ‏لأ‎ ‎5 Tp { ‏لم‎ N
PN \ PM * PL * PK *
N N ~N
N. ‏ل‎ ry | =
N N
( Ao
PO *
PR * PQ* PP *
— 8 7 — ry = ST 32 7 ‏ب‎ ‎ٍ OH
Q PU* pT PS ‏راط‎ * 0 0 N " pz OH PY * PW * OH
PX* : 2 , ‏د‎ 080 ; N 2
QD* Qc ٠ QB~ QA *
NT
ZN LN F 1 "
QH* JX : ‏ض‎ ‎QG* QE
J HO ‏ص‎ ‎0 2 0
N™N \ nes,
QL * QK * Ql 0 0) C
F N E
QP* ¢ QN* ]
QO* QMm*
— 8 8 — ~o C © 0 ‏ب‎ N
F
; QR * :
QT*
QS* QQ*
SNS OH OH
HO N
. QW ' 3 ;
QX QV . QU *
OH
NH, HOA
N_
N 1 0 0
RB* ; .
RASH a7
QY
Cl F . : . RD RC ‏ض‎ ‎_ N 0 ou / : ‏ض‎ he RG*"
RJ RH
TN
١ ; a 7
RN ٠ ٍ
RL RK *
— 8 9-
J :
X F
RP RO" ٍ
RQ*
RR *
C _ ‏حسم‎ ‎> 0 0 ١ co ‏لاه‎ ‎RV * RT *
Go RS ~ ‏و‎ ‎C ‏اب ال ب‎ ® 1 Co
RZ * RY * RX *
RW *
H
2 ‏الاب‎ oi . F 1 F 0 F' SC F
SB * SA *
F. 0 \ ‏لا | يرحلا‎
Y q
OH OY !
SG OH SF * SE
SH
— 0 9 — 1 م0 0 ‎F F‏ ) 5 ِ 1 . ٍ 5 ‎SL SK SJ © OH‏ ‎F A‏ 3 ‎F OH 0‏ .ع ‎OH E‏ : ‎SN +‏ * ‎SP 50 od SM OH‏ ‎F 0‏ ‎F‏ ‎OH‏ ب ‎OH *‏ . * ‎Ss : SR SQ OH‏ ‎ST‏ ‎١‏ ‏وب / ‎d Ho o HO CY 0‏ ‎N‏ ‎SX SWF —_— * SU‏ ‎SV‏ ‏2140-1 مركب وفقًا للتجسيد 1140-1 حيث يتم اختيار 9 من المجموعات ‎KQ (IH‏ ‎NP 3 NG‏ فى الجدول 3؛ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة لا. 2140-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 1140-1 حيث يتم اختيار ‎RO‏ من المجموعات ‎SW (SV‏ ‎3SX, 5‏ الجدول 3؛ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة لا. 140-1د مركب ‎Lg‏ للتجسيد 1 -40[ب حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن المجموعة ‎NG‏ في الجدول 3؛ ‎Gua‏ تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة لا.
— 1 9 — 140-1ه مركب ‎Lg‏ للتجسيد 40-1 1[ب حيث تكون ‎RO‏ عبارة عن المجموعة ‎SW‏ في الجدول 3( ‎Gus‏ تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة ‎.N‏ ‏141-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 126-1 حيث تشكل 148549 مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 4 إلى 12 ذرة على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب
004889 تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من ©؛ ‎N‏ و5 والصور المؤكسدة من 5؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏142-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 141-1 حيث تشكل 148549 مجموعة حلقية غير متجانسة
0 بها ما يتراوح من 4 إلى 11 ذرة على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب 9 تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏143-1 مركب وفقًا للتجسيد 142-1 حيث تشكل 14859 مجموعة حلقية غير متجانسة
5 منتقاة من: مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRSRO‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © ولاا؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من
0 مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 7 إلى 10 ذرات على الحلقة ‎dus‏ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب 4849لا » تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري ‎Waal‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة
— 2 9 — من © ‎tN‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ¢ و مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات بها ما يتراوح من 7 إلى 11 ذرة على الحلقة؛ حيث تكون إحدى الحلقات فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة ثنائية الحلقات أروماتية وتكون الحلقة الأخرى غير أروماتية؛ ‎cua‏ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRBRO‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري ‎Wad‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © 5 ‎tN‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏144-1 مركب وفقًا للتجسيد 143-1 حيث تشكل 148549 مجموعة حلقية غير متجانسة 0 منتقاة من: مجموعات حلقية غير متجانسة أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRBRO‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري ‎Wal‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © ولاا؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من 5 مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏145-1 مركب وفقًا للتجسيد 143-1 أو التجسيد 144-1 حيث تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة أحادية الحلقة مجموعة غير أروماتية. 146-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 145-1 حيث يتم اختيار المجموعة الحلقية غير المتجانسة أحادية الحلقة من أزبتيدين؛ بيروليدين» ببربدين» أزببان» مورفولين وببرازين» ويكون هناك استبدال 0 بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏147-1 مركب ‎Big‏ للتجسيد 143-1 حيث تشكل ‎de gene NRSRO‏ حلقية غير متجانسة منتقاة من:
مجموعات حلقية غير متجانسة ثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 7 إلى 10 ذرات على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب 814859 تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © ‎tN‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة
بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏148-1 مركب ‎By‏ للتجسيد 147-1 حيث تشكل ‎NRBRO‏ مجموعة حلقية غير متجانسة منتقاة من: مجموعات مدمجة غير أروماتية ثنائية الحلقة؛ سبيرو ثنائية الحلقة وحلقية غير متجانسة مجسرة ثنائية الحلقات بها ما يتراوح من 7 إلى 10 ذرات على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين
0 الخاصة ب 046859 تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري على 1 ذرة غير متجانسة أخرى على الحلقة منتقاة من © ‎(NH‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏149-1 مركب وفقًا للتجسيد 148-1 حيث تشكل ‎NRBRO‏ مجموعة حلقية غير متجانسة منتقاة من:
5 مجموعات مدمجة غير أروماتية ثنائية الحلقة؛ سبيرو ثنائية الحلقة وحلقية غير متجانسة مجسرة ثنائية الحلقات بها ما يتراوح من 7 إلى 10 ذرات على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRSRO‏ حيث لا تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري على ذرات غير متجانسة أخرى على الحلقة؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
0 150-1 مركب وفقًا للتجسيد 149-1 حيث تشكل ‎NRBRO‏ مجموعة حلقية غير متجانسة غير أروماتية منتقاة من حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقات مدمجة عند 5. 5؛ حلقات غير متجانسة ثنائية الحلقات مدمجة عند 5. 6؛ سبيرو سايكلو بروييل ببريدين؛ مركبات أزا باي سايكلو- هبتان؛ ومركبات أزا باي سايكلو أوكتان؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
— 9 4 —
151-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 141-1 حيث تشكل ‎de gene NRSRO‏ حلقية غير متجانسة
منتقاة من:
مجموعات حلقية مدمجة غير متجانسة ثنائية الحلقات بها ما يتراوح من 7 إلى 11 ذرة على
الحلقة؛ تكون إحدى الحلقات فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة المدمجة ثنائية الحلقات أروماتية وتكون الحلقة الأخرى غير أروماتية؛ حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب 8859لا
تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير
المتجانسة على الحلقة منتقاة من © واا؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة
الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
8151-1 | مركب ‎Gig‏ للتجسيد 141-1 حيث تشكل 1148549 مجموعة حلقية غير متجانسة
0 متتقاة من: الحلقة؛ تكون إحدى الحلقات فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة المدمجة ثنائية الحلقات أروماتية وتكون الحلقة الأخرى غير أروماتية؛ حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب 4859لا تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري أيضًا على 1 أو 2 من الذرات غير
5 المتجانسة على الحلقة منتقاة من © 5 ‎tN‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏152-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 151-1 أو التجسيد 51-1 ‎Cua‏ تكون الحلقة ‎١‏ لأروماتية الخاصة بالحلقة غير المتجانسة المدمجة ثنائية الحلقات عبارة عن حلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لا وه.
0 153-1 مركب وفقًا للتجسيد 152-1 حيث تكون الحلقة الأروماتية الخاصة بالحلقة غير المتجانسة المدمجة ثنائية الحلقات عبارة عن حلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات نيتروجين على الحلقة؛ على سبيل المثال حيث يتم اختيار الحلقة الأروماتية من حلقات ‎pi‏ بيرول»؛ بيريدين وبيريميدين.
— 5 9 — ‎She 154-1‏ وفقًا لأي من التجسيدات من 151-1 إلى 153-1 حيث يتم اختيار الحلقة غير الأروماتية من حلقات بها 5 6 و7- ذرات وحلقات مجسرة ثنائية الحلقات؛ بشرط ألا يتجاوز إجمالى عدد الذرات على الحلقة فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة 11. 154-1 .> مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 151-1 إلى 153-1 حيث يتم اختيار الحلقة غير الأروماتية من حلقات بها 5؛ 6 و7- ذرات؛ بشرط ألا يتجاوز إجمالي عدد الذرات
155-1 مركب ‎Ga,‏ لأي من التجسيدات من 151-1 إلى 154-1 حيث يتم وضع ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎NR8RO‏ فى الحلقة غير الأروماتية. 156-1 مركب ‎Wy‏ لأي من التجسيدات من 151-1 إلى 154-1 حيث يتم اختيار
0 الحلقة غير الأروماتية من حلقات بها 5 6 و7- ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين غير متجانسة واحدة على الحلقة وتحتوي الحلقات التى بها 6- و7- ذرات على ذرة نيتروجين واحدة وذرة أكسجين غير متجانسة واحدة على الحلقة. 157-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 151-1 حيث تشكل 148549 مجموعة حلقية غير متجانسة منتقاة من تترا هيدرو أيزو كوبنولين؛ تترا هيدرو كوبنولين؛ ‎(gla‏ هيدرو إندول؛ داي هيدرو أيزو
5 إندول؛ تترا هيدرو بنز أزيبين؛ بيريميدينو ببريدين؛ بنزو مورفولين وبنزو مورفولين متجانس؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من 57-1 1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 141-1 حيث تشكل ‎NRSR9‏ مجموعة حلقية غير متجانسة منتقاة من تترا هيدرو أيزو كوبنولين؛ تترا هيدرو كوينولين؛ تترا هيدرو نافثيريدين؛ داي هيدرو
0 إندول؛ داي هيدرو أيزو إندول؛ تترا هيدرو بنز أزببين؛ بيربميدينو ببربدين؛ بنزو مورفولين؛ بنزو مورفولين متجانس؛ أزا تراي سايكلو دوديكا تربينيل؛ وتترا هيدرو أوكسوبيريميدو أزببين حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏
— 6 9 — 158-1 مركب ‎Gig‏ للتجسيد 157-1 حيث تشكل 148549 ‎de gene‏ حلقية غير متجانسة منتقاة من تترا هيدرو أيزو كوبنولين وتترا هيدرو بنز أزيبين؛ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R10‏ ‏1 -59 1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 1 -58 1 حيث تشكل ‎Jy de gana NR8R9‏ هيدرو أيزو كوبنولين بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10. 1 -160 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 1 -58 1 حيث تشكل ‎NRSR9‏ مجموعة تترا هيدرو بنز أزببين بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10. 161-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 126-1 إلى 160-1 له الصيغة (8): ‎RS‏ ‏ ‎N.__O‏ ‎RY‏ ‏2 ‎pa‏ كالم ‎N‏ ‏را , 0 2 ‎Cl‏ ‎LA‏ ‎~Z _R!‏ يا 7لا ‎H‏ )8( أو ملح مقبول ‎die Wana‏ أو ‎Silas‏ كيميائى منه؛ حيث تكون ‎(R1‏ كل ‎Z 5 Alk2 (RO (RB‏ مثلما هو محدد في أي من التجسيدات السابقة. 161-1 مركب وفقًا للتجسيد 161-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (8أ):
8ج ‎ep‏ ‏2 ‎Alk R4‏ ‎N‏ ‎Ny‏ 0 ‎SZ‏ ‎cl SN‏ ‎_R‏ ‎hy‏ ‎H‏ )18( 161-1 مركب وفقًا للتجسيد 161-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (8ب): ‎RS‏ ‏ ‎N‏ ‏امم ‏2 ‏مي الم ‎N ~‏ ‎Ny‏ 0 ‎ps‏ ‎NN‏ + 0 ‎_R'‏ ‎oN‏ ‎H‏ )8<( 162-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 126-1 إلى 160-1 له الصيغة (9):
— 8 9 — ‎R8‏ ‏ ‎N__O‏ ‎R® 7‏ 2 ‎Alk R4‏ ‎N‏ ‏م , 0 2 ‎I‏ ‎c | SN 0‏ 0 بل ‎N N 6‏ ‎H (RR‏ )9 أو ملح مقبول ‎die Wana‏ أو ‎Silas‏ كيميائي منه؛ ‎Cus‏ تكون ‎(Alk2 (RY (R8 (R6 (R4‏ ع ولا مثلما هو محدد فى أي من التجسيدات السابقة. 162-1 مركب وفقًا للتجسيد 162-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (9أ): ‎R8‏ ‏ ‎N__O‏ ‏7 فج 2 عم ‎AK?‏ ‎N‏ ‏مخ , 0 7 ‎I‏ ‎PN‏ ‎N 6‏ لا . ‎H [R) 5‏ )19( 162-1« مركب وفقًا للتجسيد 162-1 حيث يكون المركب بالصيغة البنائية (9ب):
— 9 9 — ‎R8‏ ‏ ‏ملا ‎R® 77‏ 2 ‎Alk RA‏ ‎N ~‏ رج ؤ 0 722 ‎Cl‏ ‎PY‏ ‎N N 6‏ مز ( ‎H‏ )9<( 162-1ج مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 161-1 إلى 162-1ب حيث يكون الشطر: دب ‎Alk2‏ ‏>“ ‎N—‏ ‏/ ‏5 بالصيغة البنائية: 0 ‎X‏ 2 ‎a‏ ‏لم ‎Alk‏ ‏/ ‏حيث تكون ‎Alk2a‏ هى الوحدة البنائية ل ‎AIK2‏ ‏162-1د مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 161-1 إلى 162-1ب حيث يكون الشطر: مب ‎Alk2‏ ‎AN‏ ‎N—‏ ‏10 / بالصيغة البنائية:
‎XT‏ ‎Ny‏ تلم / حيث تكون ‎Alk2a‏ هى الوحدة البنائية ل ‎AIK2‏ ‏163-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 162-1د حيث يتم اختيار ‎RIO‏ من: هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 01-6 ألكيل أو 03-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون ‎JS‏ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسى؛ أمينو؛ مونو - 0 أو داي-61-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من !ا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13+ منتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ سيانو؛ و117/01-/0(7)- حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد 5 يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة ‎C1-8‏ ‏هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0. 8( ‎(SO‏ 502 أو 411ا؛ و مجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 ‎R1‏ ¢ و يتم اختيار ‎RID‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون.
164-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 163-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من: هالوجين؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 01-6 ألكيل أو 03-6 سايكلو ألكيل؛ التي يكون ‎JS‏ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين؛
مجموعة 61-8 هيدروكربون غير حلقية (على سبيل المثال مجموعة ‎(JS‏ ألكنيل أو ألكينيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ أوكسو؛ هالوجين؛ سيانو؛ كريوكسي؛ أمينو؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون فى مجموعة ‎C1-8‏ ‏هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0. 8( ‎(SO‏ 502 أو 411ا؛ و
0 مجموعات أريل ‎uly‏ غير متجانس بها 5 أو 6 ذرات على الحلقة ويكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لآ © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعات الأريل والأريل غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين؛ هالوجين؛ سيانو؛ و01/ا11-/0(7)- حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 3 و
5 يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ألكيل؛ ألكيل سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكيل).
165-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 164-1 حيث يتم اختيار 10+ من: فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ داي فلورو ميثوكسي؛
0 مجموعة 01-6 هيدروكربون غير حلقية (على سبيل المثال مجموعة ‎JST‏ ألكنيل أو ألكينيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ مونو- أو داي-61-2 ألكيل أمينو؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل
اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-6 هيدروكربون غير الحلقية وليس
جميعها = ‎O‏ 502 أو 1+ ؛ و
مجموعات أريل وأريل غير متجانس بها 5 أو 6 ذرات على الحلقة ويكون من بينها صفرء 1 أو 2
عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لآ © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل
اختياري في مجموعات الأريل والأريل غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
المنتقاة من هيدروكسي؛ فلور؛ كلور؛ 5 ‎~(O)v—Hyd1‏ حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ و
يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 61-2 ألكيل.
166-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 165-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من:
فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ داي فلورو 0 ميثوكسي؛
مجموعة 01-4 هيدروكريون (على سبيل المثال مجموعة ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو بروبيل؛
ميثيل سايكلو بروييل أو سايكلو ‎Jugs‏ ميثيل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من
مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور ¢ أمينو؛ مونو - أو داي —2— 1 ‎C‏ ألكيل
أمينو؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 5 01-4 ألكيل وليس جميعها ب 0؛
فينيل بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو ‎JST‏ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسىي؛
فلور؛ كلور؛ و17201ا-/0(7)- حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛
مجموعات أريل غير متجانس بها 5 أو 6 ذرات على الحلقة ويكون من بينها 1 أو 2 عبارة عن
ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري 0 في مجموعات ‎LV)‏ غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من
هيدروكسي؛ فلور؛ كلور؛ 5 ‎Cus —(O)v—Hyd1‏ تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1-
167-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 166-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من:
فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ داي فلورو ميثوكسي؛ مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبع (على سبيل المثال 61-4 ألكيل؛ سايكلو بروبيل؛ سايكلو ‎«ign‏ سايكلو بروبيل ميثيل أو ميثيل سايكلو بروييل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي وفلور؛ ‎Cua‏ يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-4 هيدروكربون وليس جميعها ب 0؛ فينيل بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسى؛ فلور؛ كلور؛ و17201ا-/0(7)- حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ ‎dol Cle gana‏ غير متجانس بها 5 أو 6 ذرات على الحلقة ويكون من بينها 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من !ا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى مجموعات الأريل غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فلور؛ كلور؛ 5 ‎Cus —(O)v—Hyd1‏ تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1- 168-1 مركب ‎Ga,‏ للتجسيد 167-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من: فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ ميثوكسي؛ إيثوكسي؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ داي فلورو 5 ميثوكسي؛ مجموعة 01-4 هيدروكربون مشبع (على سبيل المثال 61-4 ألكيل؛ سايكلو بروبيل؛ سايكلو ‎«ign‏ سايكلو بروبيل ميثيل أو ميثيل سايكلو بروييل) بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي وفلور؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-4 هيدروكربون وليس جميعها ب 0؛ 0 فينيل بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فلور؛ كلور؛ و17201ا-/0(7)- حيث تكون ‎Ble V‏ عن صفر أو 1؛ مجموعات الأريل غير المتجانس بها 5 ذرات على الحلقة ويكون من بينها 1 أو 2 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى
مجموعات الأريل غير المتجانس بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من -/7ا(0)- ‎Cua Hyd]‏ تكون ل عبارة عن 0. 169-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 168-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من أوكسو؛ فلور؛ كلور؛ سيانو؛ ميثيل؛ إيثيل؛ أيزو بروييل؛ تيرت-بيوتيل؛ هيدروكسي ميثيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ ميثوكسي؛؛ تراي فلورو ميثوكسي؛ داي فلورو ميثوكسي؛ فينيل؛ وثيازوليل.
1169-1 مركب ‎ly‏ للتجسيد 163-1 حيث يتم اختيار ‎R10‏ من فلور؛ ميثيل؛ ميثوكسي وداي ميثيل أمينو. 169-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 169-1 حيث يوجد صفرء 1؛ 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال 410| في ‎R7‏
‎Se 2169-1 0‏ وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 169-1 حيث يوجد صفرء 1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎R10‏ في يا 169-1د مركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 169-1 حيث يوجد صفرء 1 أو 2 من مجموعات استبدال ‎R10‏ في يا 2169-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى
‏5 169-1 حيث يوجد 1 أو 2 من مجموعات استبدال 410 في ‎R7‏ ‏5169-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 3169-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 169-1 حيث توجد 1 مجموعة استبدال 410| في ‎RT‏
‏0 169-1ح ‎Se‏ وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 ومن 102-1 إلى 169-1 حيث يوجد 2 من مجموعات استبدال 410 في ‎RT‏ ‏169-1ي مركب له الصيغة (0):
4ج 3ج ‎Re‏ ل 0 , Ny
ZY
R2 Ny
Z ‏تج‎ مل ‎H‏ )0 أو ملح مقبول صيدليًا ‎(dda‏ أكسيد ‎N‏ أو ممائل كيميائى منه؛ ‎Cua‏ : تكون ‎n‏ عبارة عن 1 أو 2؛ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ أو ‎tN‏ ‏5 يتم اختيار ‎١‏ من 087 و -0؛ يتم اختيار ‎Z‏ من ‎C-Rz‏ ولا؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين؛ فلور؛ ميثوكسي؛ و61-2 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي أو ميثوكسي؛ يتم اختيار 41 من: 0 -01لا0-](1»ال)؛ حيث تكون ‎t‏ عبارة عن ‎jaa‏ أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة ميثيلين؛ و مجموعات هيدروكربون غير حلقية بها 61-6 والتي لا يكون بها استبدال أو يكون بها استبدال ب 2+1 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي ¢ أوكسو؛ وسيانو؛ وحيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة الهيدروكريون وليس جميعها ب © (على سبيل المثال لتكوين مجموعة ألكوكسي ألكيل مثل ميثوكسي إيثيل أو ميثوكسي بروبيل؛ تكون 0/01 عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من (أ) مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقات غير أروماتية بها ما يتراوح من 3 إلى 8 ذرات وتحتوي
على صفر أو 1 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(O‏ لا ‎¢S‏ (5)0 و5)0(2؛ (ب) مجموعات أريل غير متجانس أحادية الحلقة بها ما يتراوح من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎aug N‏ اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من ‎NO‏ و5؛ و(ج) فينيل؛ لا يكون هناك استبدال في (أ)؛ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب ¢1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسى؛ أوكسو؛ فلور؛ أمينو؛ ‎tHyd1 5 ~C(=0)-O-Hyd1 ¢-C(=0)-Hyd1 ¢O-Hyd1 «N(Hyd1)2‏ حيث تكون ‎Hyd]‏ عبارة عن مجموعة 61-3 هيدروكربون غير أروماتية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من فلور 3 هيدروكسيل وميثوكسى ¢ يتم اختيار ‎RZ‏ من مجموعات هيدروجين؛ فلورء كلورء بروم» ميثيل» تراي فلورو ميثيل؛ إيثيل؛ 0 1-هيدروكسي إيثيل؛ سايكلو بروبيل» أيزو -بروبيل» قينيل وآليل. تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين أو مجموعة ‎(L1-R7‏ ‏يتم اختيار ‎RA‏ من هيدروجين؛ ميثوكسي؛ 5 ‎C1-3‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي؛ أمينوء داي ‎Cl-2-‏ ألكيل أمينوء أو ميثوكسيل ¢ يتم اختيار ‎Ra‏ من هيدروجين وميثيل؛ 5 يتم اختيار ‎L1‏ من رابطة؛ ‎AK2‏ و(0-)2-0»ا1/؛ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎J‏ لاستبدال المنتقاة من هيدروكسي ‘ ‎oS gine‏ أمينوء ميثيل أمينوء (داي ميثيل) أمينو وفلور ¢ يتم اختيار ‎R7‏ من: هيدروجين؛ ‎«CO2H 0‏ ‎tNR8R9‏
مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 5 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ يكون من بينها 1 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © 5 ‎(N‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10+ا؛ و
مجموعة 61-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال المنتقاة من هيدروكسى ¢ أوكسو؛ مونو - أو داي -4- 1 ‎C‏ ألكيل أمينو؛ وتشتمل المجموعات الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة على ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1؛ 2 أو 3 عبارة عن ‎ahd‏ غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(NO‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية
0 غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410)؛ حيث يمكن أن يكون هناك استبدال في واحدة من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-5 هيدروكربون غير الحلقية وليس جميعها ب © أو ‎NRIT‏ (على سبيل المثال لتكوين مجموعة 01-4 ألكوكسي ‎Jie‏ ميثوكسي أو تيرت- بيوتيل أوكسي ¢ أو مجموعة ألكوكسي ألكيل مثل ‎oS ge‏ ميثيل ¢ أو ‎«CH 20 de gana‏ أو مجموعة 0-011)6113(2)؛
5 .يتم اختيار 8 من هيدروجين؛ ميثيل؛ إيثيل» هيدروكسي إيثيل؛ أمينو إيثيل و(داي ميثيل أمينو) إيثيل؛ يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين؛ ‎de gana‏ حلقية كريونية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 10 ذرات على الحلقة؛
0 يكون من بينها صفرء 1 أو 2 عبارة عن ‎ahd‏ غير متجانسة على الحلقة منتقاة من © ولا والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-6 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي؛ فلور؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛
ومجموعات حلقية كريونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 11 ذرة على الحلقة؛ ويكون من بينها صفرء 1» 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من 0؛ اا و5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري فى المجموعة الحلقية ‎dig SI‏ أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 410)؛ حيث يمكن أن يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون الخاصة بمجموعة 61-6 هيدروكربون غير
حلقية وليس جميعها ب ‎O‏ (على سبيل المثال لإنتاج رابطة 0©-إيثر بين مجموعة الهيدروكربون غير الحلقية ومجموعة الاستبدال الخاصة بالمجموعة الحلقية الكريونية الملحقة؛ أو لإنتاج مجموعة ألكوكسي استبدالية مثل ميثوكسي على مجموعة الهيدروكربون غير الحلقية)؛ أو تشكل 1048549 مجموعة حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 5 إلى 12 ذرة على الحلقة
0 حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRBRO‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل اختياري ‎Wad‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من © ‎Ng‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو يتم اختيار ‎R10‏ من:
5 فلور؛ كلور؛ هيدروكسي؛ أوكسو؛ سيانو؛ 2 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن ‎«Ji (dine‏ بروبيل؛ أيزو-بروبيل أو سايكلو بروبيل» بكلٍ منها استبدال بشكل اختياري بغلور؛ مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ‎J Cle gana‏ لاستبدال المنتقاة من هيدروكسى ¢ أوكسو؛ فلور ¢ أمينو؛ داي ميثيل أمينو؛ ومجموعات
0 حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء 1 2 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من ‎(N‏ © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكريونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 3 ‎R1‏ منتقاة من هيدروكسي؛ هالوجين ¢ -1)2 ‎N(Hyd‏ ¢ ‎—(O)v-Hydl‏ حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل
اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريبون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب © (على سبيل المثال لإنتاج مجموعة ألكوكسي ألكيل مثل ميثوكسي ميثيل أو إيثوكسي ميثيل؛ مجموعة هيدروكسي ألكوكسي مثل هيدروكسي إيثوكسي؛ أو مجموعة ©(0-) 0-014 ألكيل مثل) 502 (على سبيل المثال لإنتاج مجموعة 61-3 ألكيل سلفونيل ‎Jie‏
إيثيل سلفونيل)؛ أو 10411 ‎Ae)‏ سبيل المثال لإنتاج مجموعة ألكيل أمينو مثل ميثيل أمينو؛ إيثيل أمينو؛ داي ميثيل أمينو أو ميثيل ‎(Jl)‏ أمينو؛ أو مجموعة ألكيل أمينو ألكيل مثل ميثيل أمينو ميثيل أو داي ميثيل أمينو ميثيل؛ أو مجموعة أمينو ألكوكسي مثل أمينو إيثوكسي أو داي ميثيل أمينو إيثوكسي؛ أو مجموعة هيدروكسي ألكيل أمينو مثل هيدروكسي إيثيل (ميثيل) أمينو؛ أو مجموعة أميد ‎¢C(=O)NH) (ic‏ و
0 مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها ما يتراوح من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من بينها صفرء ‎el‏ 02 3 أو 4 عبارة عن ‎ahd‏ غير متجانسة على الحلقة منتقاة من لاا © و5؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13؛ و يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ومجموعة 01-4 هيدروكربون؛
5 بشرط أن يكون المركب بخلاف 6-بنزيل-3-([2-[(2-ميثيل بيربميدين -4-يل) أمينو ]بيريدين -4- يل7-4» 8-داي هيدرو -1؛ 6-نافثيريدين-611(5)-ون و3-(2-[(2-ميثيل بيريميدين-4-يل) أمينو |بيربدين -4-يل7-4» 8-داي هيدرو-1» 6-نافثيريدين-611(5)-ون وأملاح ‎Dilan‏ ‏كيميائية منه.
170-1 مركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 أو التجسيد 169-1[ي
0 حيث يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعات من ‎BA‏ إلى ‎GBB‏ في الجدول 2 أدناه؛ حيث تشير العلامة * إلى نقطة الاتصال بالذرة لا. الجدول 2
0 0 ~~ H
CT
BC
BA
BB
0 0 0
H
BF
BE BD
F 0 0
JLT ‏ع الع‎
H
BH
BI BG
0 ‏يل‎ 0 0
A N * ‏بال. لا مل‎ N - F ‏ل ب‎ aL BK BJ 0 0 0
Aon ~A, F ~, AN i JT Sv
BO BN BM
0 0 0 “A ~ AT ‏كل ال.‎
N
‏رب‎ 80 BP
BR
0 CF 0 0 ‏ضح‎ A, ‏يلا‎ NE ‏طح‎ ‎| BS Ao
BU BT
0 0 0 0 “Or ~ N MX A, LJ
N
FsC aw 0
BX
0 0 0 ‏“هم قف اذى‎
CA BZ BY
0 0 0
H
CB
CD ce ‏للف لا‎ “Ard AA ~~
H
CG CF CE
0 0 CF;
JL ~My 8e ~A | 2
H
CJ Cl CH 0 0 ‏ح‎ 5 Jol * A ‏ا‎ A POX F PN \
H om CL CK 0 0 0
A © _- OQ NA 3 ‏مج‎ CO CN 0 ‏ص‎ 0 0 ‏خ- ال.‎ A I NPN N
H cl
CS CR ca 0 0 0 0 ~ N “0 LN N 1 * J N o H = cv Cl cu CT 0 ‏بلا ل‎ = 0 0 N
H H
‏م اي‎ __
Cl
DB F 02
DA
0 7 0 o
A, ~, PL 1 F
DE DD he
A LR ‏م‎ ‎* CY ‏يف“ يب“‎ 01 06 DF
A, A,
DI
DK DJ
0 0 0 4
OL | ‏او‎ Ad
N
DM 01
DN
A A oY Q
HO, 0 0 = o ) :
Pe 1 ‏بال. وها‎ CQ A N 0
H
OH
EF ED
EE o OH ‏م و‎ 0 ‏كد اع العف‎
El EH EG 0 0 on o OH
A XN A A on ‏ا"‎ TX 2 : 7 H
EL EK EJ
0 CF; 0 0
Ho ‏رركا تياف‎
N
EO EN EM
0 0 0 1
J Xo * ‏لل‎ N ~_-CH PN N AN N <> ‏ال‎ ‎ER EP
EQ
0 0 1 0 ‏إ‎
NN * yd
OD ~"o 0 _ 0
EV
EX EW
* 0 / 0 N, - gd N * > 0 N
FA N
EY
EZ
0 0». OH * ~~ 3 No “A
FC FB
FD
N £ Ue NN > * x 7 H
N
FE
FG FF
NN N
68 0 | \ N * XN * o
FJ FH
Fl
0 0 ‏يل‎ 0 Le
Lr ‏د‎ <7
OH
FL FK
FM
N— \ 0 0
AA a et Os ‏و‎ ‎FP FO oN * OH 0 A
To os FQ
FR
9
JO “ey ‏احص‎ ‎| 0
FV FU FT
0 0 0 ‏كله اط لحت‎
FY FX w ‏كد لب‎ AC
GB FZ
GA
0 0 ‏وص 0 امد‎
N
: GD
GE GC o 1 0 0
GG
GF
GH
0 0 0 ‏ال. رمال‎ Ao
H
GK a) Gl 0 on 0 3 ‏ص ~~ *ر بزلا‎
OHO
GN on GL 0 0 ~ OY H PN N Or Me &
H NH ‏*ر‎ ‎GQ GO Ho J
GP
0 0 0 ‏ب‎ OH OH
0 0 0 ‏رض‎ + 7) WOH PN 0)
GW GV ! H
GU
0 H 0
A a 1 “OH + a
GZ
GY GX
0 0 0 ٌ N | ‏لز ال. محص‎
N GAB
Co om
GAC
0 0 0 “A “AN Os A N
N oN H
CS A N > {J
GAD
GAE
GAF
A MN 1 >
N * . ١ Sn
GAl GAH GAG
OH OH 0
C ‏ان‎ TRO
A : NEN :
N N
4 2 GAJ 3
GAK
GAL
0 0 0
ZN
: GAN ‏نل‎ ‎GAO GAM 0 0 OH 0
Io ‏و‎ Hee
Ke N ‏لاو‎ ‎GAQ ‎GAR GAP 0 0 0 «J N «A N NH; A, 0 ‏مسلا ) ً سلا‎
OH
0 0 0 “A N «A N ‏يلل‎ N / 0 ‏ل‎ 0 ُ i y 9 ‏ل‎
GAV
GAX GAW
0 0 0 ‎N A N o A N‏ سل ‎OH 7 \H 7 \‏ ‎N=/ N="‏ ‎GBA‏ ‎GAZ GAY‏ ‎AD KL‏ * ‎GBB‏ ‏1170-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 حيث يتم اختيار ‎R3‏ ‏من المجموعات من ‎GBC‏ إلى ‎GR‏ فى الجدول 12 أدناه. المجموعة | المجموعة ‎R3‏ ‏في المثال رقم :
تح 7
تم
170-1« مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 100-1 أو التجسيد 1- 5169 حيث يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعات في ‎GSA 5 GNF (GMH (GBD (GBC‏ في الجدول أدناه.
\ \ / ‎N— 0‏ ( ‎N F‏ 0 ب بر ‎FG‏ ‎N‏ ‎OH HN HN‏ 4 \ 0 0 ‎HN Him Hi‏ ‎a * *‏ ‎GBD GBC‏ * ‎GMH‏ ‏/ \ ‎N‏ 0 2 — ‎N‏ ‎OH‏ 7 \ ‎F‏ ‎HN OH‏ 0 ‎Hoan HN‏ ‎re‏ * ‎GSA *‏ ‎GNF‏ ‏171-1 مركب وفقًا للتجسيد 170-1 حيث يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعات من 88 إلى ‎AGP‏ الجدول 2. 172-1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 171-1 حيث يتم اختيار ‎R3‏ من المجموعات ‎«DD (CO‏ ‎GO «GN «GM (ES EF (EC (DZ 5‏ و60 فى الجدول 2 1172-1 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 172-1( بشرط أنه عندما تكون ‎١‏ عبارة عن 2 وتكون ‎X‏ عبارة عن ‎(CH‏ فتكون ‎Z‏ عبارة عن 0-142.
172-1« مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 172-1؛ بشرط أنه عندما تكون ‎N‏ عبارة عن 2؛ فتكون ‎X‏ عبارة عن لا. 172-1ج مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 172-1( بشرط أنه عندما تكون ‎١‏ عبارة عن 2؛ تكون 01/61 بخلاف 2 -ميثيل - بيريميدين -4-يل . 172-1د مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 172-1( بشرط أنه عندما تكون 0 عبارة عن 2؛ تكون ‎Cyel‏ بخلاف ‎dine‏ -بيريميدينيل. 172-1ه مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 172-1( بشرط أنه عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎(N‏ فتكون ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ ‏5172-1 مركب ‎Gag‏ للتجسيد 0-1 له الصيغة )10( : ‎Ar!‏ ‎FR 5‏ ‎HN‏ ‏0 ‏ا ‎N‏ ‏0 ‎Cl‏ ‎[A‏ ‎_R!‏ = ‎N N‏ ‎H 10‏ )10( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه؛ حيث؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن تترا هيدرو بيران؛ أو حلقة غير متجانسة بها 6 ذرات منتقاة من بيريدين وبيريميدين بها استبدال بشكل اختياري بمجموعة ‎Wise 15‏ ( أو ميثوكسي 3
تكون ‎R15‏ عبارة عن 01-3 ألكيل أو هيدروكسي-01-3 ألكيل؛ و تكون ‎Ar]‏ عبارة عن حلقة بنزين أو بيربدين بها استبدال بشكل اختياري ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال منتقاة من فلور؛ ميثوكسي؛ داي ميثيل أمينو و4-ميثيل ببرازين. 172-1ز مركب له الصيغة (11): ‎Ar!‏ ‎JR 5‏ ‎HN‏ ‏0 ‎Ive R4a‏ 4ج ‎N‏ ‏7 > , 0 ار 2 ‎PN‏ ‏1ج . 7 ‎ON‏ لا ‎H 5‏ )11( أو ملح أو مماثل كيميائي منه؛ حيث: تكون ‎RL‏ عبارة عن تترا هيدرو بيران؛ أو حلقة غير متجانسة بها 6 ذرات منتقاة من بيريدين وبيربميدين بها استبدال بشكل اختياري بمجموعة ‎Wise 1 0‏ 1 أو ميثوكسر ¢ تكون ‎RIS‏ عبارة عن ‎C1-3‏ ألكيل أو هيدروكسي-01-3 ألكيل؛ تكون ‎Ar]‏ عبارة عن حلقة بنزين أو بيريدين بها استبدال بشكل اختياري ب 1 أو 2 من مجموعات استبدال منتقاة من فلور؛ ميثوكسي؛ داي ميثيل أمينو و4-ميثيل ببرازين؛
تكون ‎X (R2‏ ا ع ‎R4a 3 R4‏ مما تم تعريفها في أي من التجسيدات صفر-1» صفر -3)؛ صفر-4» 01-1 02-1« 06-1«( 2-1 إلى 3-1 من 8-1 إلى 72-1 من 80-1 إلى 188-1 ومن 90-1 إلى 100-1 172-1ح مركب ‎Gy‏ للتجسيد 172-1و أو 172-1ز حيث يتم اختيار ‎RT‏ من ‎ba‏ ‏5 هيدرو بيران» 2-ميثوكسي بيريدين-4-يل و2-ميثيل بيريميدين -4-يل.
172-1ي مركب وفقًا لأي من التجسيدات من 172-1و» 172-1ز و172-1ح حيث تكون عبارة عن هيدروكسي ميثيل أو ميثيل. 173-1 مركب وفقًا للتجسيد 1-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من الأمثلة من 1 إلى 196 الواردة هناء أو ملح مقبول صيدليًا منه.
0 174-1 مركب ‎Gg‏ للتجسيد 173-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من ‎ahd‏ فى 3 4 7ت ¢11 ¢16 09 35022321 27 34 35 38 40 42 48 55« 59 726 14 16( 79« 80« 82« 84« 85« 86 87 93 94 95 96 101« 103« )+ 141 151< 152« 188( 192« 193« 194 1965195 هناء أو ملح مقبول صيدليًا منه .
5 175-1 مركب وفقًا للتجسيد 174-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من الأمثلة 40 55( 79 و82 أو ملح مقبول صيدليًا منه. 75-1 1 مركب ‎Lg‏ للتجسيد 0-1 أو التجسيد 1-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من الأمثلة من 1 إلى 699 ‎cla‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه . 175-1 مركب ‎By‏ للتجسيد صفر-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في الأمثلة
0 2 3 4 7 1601 019 21 22 25 27 34 35 38 0ك 42« 46 55 وي 67 2 14 76( 79« 80« 82« 84« 85« 86« 87 93 94 95 96 101 103« 137« 141« 151« 152 188 192« 193 0194 195 196 197« 201 207« 209 210 214 219« 221« 230 232« 234 235« 239« 240« 241 242
4 260« 261 262 263 264 265 266« 2711 280 282 283 284 287« 289« 290« 291 292( 294« 303 316 317 318 319 321 322« 323 324 325 326 327 328 333 334 335 336 337 341 342« 344 345 346 347 348 349 351 352 354 355 356« 357 358« 359 360 365 367 369 370 371 372 381« 383( 384« 385 386« 389 390« 391 392( 393 395 396 397 398 399 400« 401« 402« 406 415 421 422 423 425 428 429 430 431 432 433« 434« 435 436 437 442 443 444 445 448 450 451 452 453« 454« 5 456 457 458 459 460 461 462 463 465 466 467 469« 0 471 475 476 477 478 480 481« 482 488( 495 498 499« 500« 504« 508 509 510« 511 512 514« 517 522 525 526( 529« 538« 539 540 542 543 544 545 548 549 554 555 558 560« 562 563 565 567 571 574 575 583« فقي 585« 586 587 588« 591« 592 593 596 597 598 600« 601« 602 603 604« 606« 607« 608« 5 609 611 612 613 614 615 616« 621 622 623 624« 625« 627 627« 628« 629 630 631 633« 634« 635 638 639 640« 641« 642 643 644 645 647 648 649« 650« 651 652 653« 654« 655« 656 657« 658« 659 660 661 663« 664« 665 666 669 670 671« 672 673 674 675 676 677 678 681 682« 683 684« 685 686« 687 ‎(lia 699 5698 «697 696 «694 «693 «692 «690 «689 «688 0‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. 2175-1 مركب وفقًا للتجسيد 175-1ب والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من الأمثلة 303 616« 683 و675 أو ملح مقبول صيدليًا منه. 175-1د مركب وفقًا للتجسيد 175-1ب والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في أي من 5 الأمظة 685 697 698 و699 أو ملح مقبول صيدليًا منه.
2175-1 مركب وفقًا للتجسيد 0-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في الأمثلة من 1 إلى 1134 ‎cia‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. 5175-1 مركب وفقًا للتجسيد 0-1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في الأمثلة 2؛ 3 4 7 1611 19 21 22 25 26 27 34 35 38 40 42« 48 ذ5يى 56 57 59 67 72 14 76( 78 79 80 82 84« 85« 86 87( 93 94 95 وق 101« 103« 137 141 150 151« 152 192 193 194 195 196 197 201 207 209 210 214 219 221« 230 232 334 235 239 240 1 242 244 260 261 262 263 264 266 2711 280 282 283 4 287( 289 290 291 294 303 316 317 318 319 321 322« 0 323 324 325 326 327 328 333 335 336 337 341 342 344 347 348 349 351 352 354 355« 356 357 358 359« 360 365« 367 369 370 371 372 381( 383 384 372 386« 390 391 392« 393 395 396 397 398 399 400 402 406 415 421 422 423« 425 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 442 443« 5 444 445 448 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459« 0 461 462 463 465 466 469 471 475 476 477 478 480« 1 482 488 495 498 499 500 504 509 510 511 512 514 7 522 525 526 529 538 540 542 543 545 548 549 554« 5 558 560 563 565 567 571 574 575« 583 588 591« 593« 0 596 597 598 600« 601 602« 603 604« 606 608 609 612 613 614 615 616 621 623 624 625 626 627 628 629« 630« 631 633 634 635 639 640 641 642 643 644 650 651« 652« 653« 654 656« 657 658 660 661 663 665 666 669 611 672 673 4 675 676 677 678 681 683 684« 685« 686« 687 688 689 5 692 693« 694 696« 697 698« 699« 703 05 707 08 711 712
3 716715 119717 20 7231 722 7127 730026 32ل 5ذ3
763 159 157 J156 (154 ‏3ذل‎ 47 146 743 42 40 JT38 ‏7)؛‎
76ت 168 69ت 74 76ت 77ت 179 ‎T80‏ 1ق 182 ذو جوت
«805 «804 803 «802 «801 «800 (799 798 (189 7586 187 (186 5
«820 «819 «818 «817 «816 «815 «814 «812 «811 «810 «809 «808 806 5
«837 «836 «835 «834 «831 «830 «828 «827 «826 «825 «824 («823 2
«853 «852 «851 «850 «849 848 847 846 «844 843 «841 «840 8
«872 871 870 «869 868 867 «865 864 «859 858 «857 «856 «855
«890 «888 «887 «886 «883 «882 «881 «880 «878 877 876 «875 «873
«909 908 907 903 902 900 986 897 «896 895 «894 892 891 0
925 924 922 921 920 919 918 915 914 913 912 911 910
942 941 940 936 935 934 932 931 930 929 928 927 926
«958 957 956 954 953 952 951 950 949 947 945 944 943
973 972 971 970 968 966 965 964 963 962 961 960 959
«987 986 985 984 983 982 981 980 79 977 976 9715 974 15
988 989 990 992 995 996 997 999 1000 1001« 1002< 1003« 1004« 1005« 1007« 1008« 1010« 1011 1014 1015 1016« 1017 1018« 1019« 1020« 1021 1022« 1023 1024 1025« 1026 1027« 1029 1030« 1031 1033« 1034 1035« 1036 1038« 1039« 1040 1041 1042 1043« 0 1044 1045 1046« 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054« 1056 1057 1058 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067« 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 075 1076 077ل 1078« 1079 1080« 1081 1083 1085 1086 1087 1086 1089 1092 1093« 1094« 1095 1096 1097 1096 1099 1100 1101 1102 1103 598« 5 1105 1106« 1107 1108« 1109ء 1110 1112:1111 11141113 1115
1116< 1117« 1118« 1119« 1120 1121« 1122« 1123« 1124 1125« 1126 7+ 1128» 1129» 1130« 1131» 1132« 1133 و1134 أو ملح مقبول صيدليًا منه. 175-1ز مركب وفقًا للتجسيد صفر- 1 والذي يتم اختياره من المركبات الواردة في الأمثلة 685؛ 698« 701 702( 992 و1016 أو ملح مقبول ‎Waa‏ منه. 175-1ح مركب وفقًا للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (214)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-ل1-[(15)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل]برويان أميد: —0 HO
Op
HN
F ~ H 8 _N ‏ل‎ ‏ب ا‎ or XN 0 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه.‎ 0 75-1 لي مركب ‎Gay‏ للتجسيد 175-1ح وهو عبارة عن (4ا2)-2-(6-(5- كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2- يل)-ل1-[(15)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل]برويان أميد. 75-1[ك مركب ‎Gag‏ للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (4ا2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- 5 يل)-1-[(18)-2-هيدروكسي-1-(2-ميثوكسي بيريدين-4-يل) إيثيل]إبروبان أميد: / ‎HO‏ 0 \ 7 مي ‎HN‏ — ‎NN‏ م م 1 2 ‎J‏ 3 حصن أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه.
‎J175-1‏ مركب ‎Gy‏ للتجسيد 175-1ك وهو عبارة عن (28)-2-(6-([5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-ل1-[(158)-2-هيدروكسي-1-(2-ميثوكسي بيريدين-4-يل) إيثيل]بروبان أميد. 175-1م مركب وفقًا للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (4)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثوكسي بيريدين-4-يل) أمينو)بيريميدين-4-يل)-1- أوكسوأيزو إندولين-2-يل)-ل١-((5)-1-‏ (3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل)برويان أميد: ‎Cl‏ ‎NZ Nid 0‏ $ حل ‎N‏ لم ‎F‏ حلا ‎H‏ ‎HN H‏ 0 ‎OH 0‏ / أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه. 175-1ن مركب وفقًا للتجسيد 175-1م وهو عبارة عن (5)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- 0 ميثوكسي بيريدين-4-يل) أمينو) بيريميدين-4-يل)-1-أوكسوأيزو إندولين-2-يل)-1-((8)-1- (3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل)برويان أميد. 175-1ع مركب وفقًا للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (54)-2-(6-(5-كلورو-2- ((2-ميثيل بيريميدين-4-يل) أمينو)بيريميدين -4-يل)-1 - أوكسوأيزو إندولين-2-يل)-ل1-((5)- 1-(6-(داي ميثيل أمينو)بيريدين -2-يل)-2-هيدروكسي إيثيل)بروبان أميد:
Cl ‏ل[‎ ‎NS 5
H ‏يبلا"‎ ‎§ ts) ( ‏مل‎
OH N— / أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه.
175-1ف مركب ‎iy‏ للتجسيد 175-1ع وهو عبارة عن (8)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل بيريميدين -4-يل) أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسوأيزو إندولين -2-يل)-ل1-((8)-1- )5196( ميثيل أمينو)بيريدين-2-يل)-2-هيدروكسي إيثيل) برويان أميد. 175-1ص مركب ‎By‏ للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (25)-2-(6-(5-كلورو-2-
[(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-1-[(15)-2-هيدروكسي-1-[6-(4-ميثيل ببرازين -1 -يل)بيريدين 2 يل] إيثيل]بروبان أميد:
7 ‎(J‏ ‏& ‏.2 ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه.
0 175-1ق مركب وفقًا للتجسيد 175-1[ص وهو عبارة عن (214)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-1-[(15)-2-هيدروكسي-1-[6-(4-ميثيل ببرازين-1 -يل)بيريدين 2 يل] إيثيل]بروبان أميد .
175-1 مركب ‎Bay‏ للتجسيد 175-1ز وهو عبارة عن (25)-2-(6-(5-كلورو-2-
[(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-18(1-14)-1-[3-فلورو-5-(4-ميثيل ببرازين-1 -يل)فينيل] إيثيلابروبان أميد:
/ 0( ‎oz \ o‏ 2 أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه. 175-1ش مركب ‎Bay‏ للتجسيد 175-1ر وهو عبارة عن (25)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو إبيريميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل)-ل1-[(18)-31-1-فلورو-5-(4-ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] إيثيل]برويان أميد. 176-1 مركب ‎Gay‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 175-1ش حيث يكون في صورة ملح. 177-1 مركب وفقًا للتجسيد 176-1 حيث يكون الملح عبارة عن ملح إضافة حمض. 178-1 مركب وفقًا للتجسيد 176-1 أو التجسيد 177-1 حيث يكون الملح عبارة عن
ملح مقبول ‎Alaa‏ ‏179-1 مركب وفقًا لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 175-1ش حيث يكون في صورة قاعدة حرة. الوصف ‎١‏ لتفصيلي :
مالم يشير السياق إلى خلاف ذلك؛ تتضمن الإشارة الصيغة (1) في جميع أقسام هذه الوثيقة (والتي تتضمن الاستخدامات» الطرق والجوانب الأخرى من الاختراع) الإشارة إلى الصيغ )0( وجميع الصيغ الفرعية الأخرى (على سبيل المتال الصيغ )2(« )3(« )13(« (تب)؛ )4(« (4ا)؛
رلب) )5(« (5ا)» (كب)ء )6( (6) (هب) )7(« )17(« )7<( )8(« )18(« )8<( )9(
)19( (9ب)؛ )10( 5 )11( المجموعات الفرعية؛ التفضيلات؛ التجسيدات والأمثلة مثلما هو
محدد هنا .
يقصد ب ‎WF ERK1/2‏ أو كلاً من النظائر الإنزيمية 88141 3 ‎ERK2‏ لإنزيمات الكيناز المنظمة للإشارة خارج الخلية ‎(ERK)‏
تمثل "الفاعلية" قياس لنشاط العقار المعبر عنه في ضوءٍ الكمية المطلوية للحصول على تأثير ذو
شدة محددة. يثير عقار عالي الفاعلية استجابة أكبر عند تركيزات منخفضة. تتناسب الفاعلية مع
الألفة والكفاءة. تمثل الألفة قدرة العقار على الارتباط بإنزيم. تمثل الكفاءة العلاقة بين إشغال
الهدف والقدرة على بدء استجابة على مستوى ‎(ta‏ خلوي؛ الأنسجة أو الأجهزة.
0 بشير المصطلح 'مثبط' إلى مثبط إنزيمي من نوع المركب الترابطي أو العقار الذي يعيق أو ‎al‏ ‏الاستجابات الحيوية التي يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ تساهم المثبطات في حدوث تأثيراتها من خلال الارتباط بالموقع النشط أو بالمواقع التفارغية على الإنزيمات؛ أو قد تتفاعل عند مواقع ارتباط فريدة غير مشاركة بطبيعة الحال في التنظيم الحيوي لنشاط الإنزيم. يمكن أن ينشاً التثبيط بشكل مباشر أو غير مباشر؛ وقد يحدث بواسطة ‎Af‏ آلية وعلى أي مستوى فسيولوجي. نتيجة لذلك؛
5 يمكن أن يُظهر التثبيط الذي يتم بواسطة المركبات الترابطية أو العقاقير في ظل ظروف مختلفة نفسه بطرق مختلفة وظيفيًا. ويمكن أن يعتمد النشاط التثبيطي بشكل قابل للعكس أو غير قابل للعكس على عمر معقد المتبط-الإنزيم؛ والذي يعتمد؛ بدوره» على طبيعة ارتباط المتبط-الإنزيم. يكون المصطلح "علاج" على النحو المستخدم هنا في سياق علاج حالة مرضية أي ‎Ala‏ ‏اضطراب أو مرضي؛ متعلق بوجةٍ عام بعلاج ومعالجة؛ سواء لإنسان أو حيوان (على سبيل المثال
0 في التطبيقات البيطرية)؛ حيث يتم تحقيق تأثير علاجي ما مطلوب؛ على سبيل المثال؛ تثبيط تفاقم الحالة المرضية؛ وبتضمن تقليل معدل التفاقم» إيقاف معدل التفاقم؛ تحسين الحالة المرضية؛ تقليص أو تخفيف عرض واحد ‎ple‏ الأقل مصاحب ل أو ناتج عن الحالة المرضية التي يتم علاجها وعلاج ‎Aad)‏ المرضية. على سبيل المثال» يمكن أن تتمثل المعالجة في تقليص واحد أو العديد من أعراض اضطراب أو القضاء على الاضطراب بالكامل.
‎Gly‏ المصطلح 'وقاية' (أي استخدام مركب كتدبير وقائي) على النحو المستخدم هنا في سياق علاج حالة مرضية أي حالة» اضطراب أو مرض» بوجهٍ عام بالوقاية أو متع» سواء لإنسان أو حيوان (على سبيل المثال في التطبيقات البيطرية)؛ حيث يتم تحقيق تأثير وقائق مطلوب ‎clo‏ على سبيل المثال» منع حدوث مرض أو الوقاية من المرض. تتضمن الوقاية الإعاقة الكاملة والإجمالية لجميع أعراض اضطراب لفترة زمنية غير محدودة؛ مجرد إبطاء لبدء واحد أو أكثر من أعراض
‎«yal‏ أو تقليل احتمالية حدوث المرض ولا تتضمن تحسين الحالة المرضية؛ تقليل أو تخفيف عرض واحد على الأقل مصاحب ل أو ناتج عن الحالة المرضية التي يتم علاجها وشفاء الحالة المرضية. يتضمن الإشارات إلى الوقاية من أو علاج حالة مرضية أو حالة مثل السرطان ضمن مجالها
‏0 تخفيف أو تقليل حدوث السرطان على سبيل المثال. على النحو المستخدم هناء يشير المصطلح 'يساهم في حدوثها "؛ على النحو المستخدم على سبيل المثال بالاشتراك مع 4!61/2) على النحو الموصوف هنا (والمطبق على سبيل المثال على العديد من العمليات الفسيولوجية؛ الأمراض؛ الحالات؛ الحالات المرضية؛ العلاجات؛ عمليات المعالجة أو عمليات التدخل) إلى العمل بشكل محدود بحيث تتمثل العديد من العمليات؛ الأمراض؛ الحالات؛
‏5 الحالات المرضية؛ المعالجات وعمليات التدخل التي يتم عليها تطبيق المصطلح في تلك التي يلعب فيها البروتين ‎Doo‏ بيولوجيًا. في الحالات التي يتم ‎led‏ تطبيق المصطلح على مرض؛ حالة أو حالة مرضية؛ فإن الدور البيولوجي الذي يلعبه البروتين يمكن أن يكون مباشرًا أو غير مباشر ويمكن أن يكون ضروريًا و/أو ‎WIS‏ لإظهار أعراض ‎(mye‏ حالة أو حالة مرضية (أو أسبابها أو تفاقمها). بالتالي» ليس بالضرورة أن تكون وظيفة البروتين (وبشكل محدد المستويات الشاذة
‏0 للوظيفة؛ على سبيل المثال التعبير الوراثي المفرط أو الناقص) هي السبب الأساسي للمرض؛ الحالة أو الحالة المرضية: بالأحرى؛ يتضح أن الأمراض؛ الحالات أو الحالات المرضية التي يتم التسبب في حدوثها تتضمن تلك التي يكون لها أسباب متعددة العوامل وتفاقمات معقدة يشترك فيها البروتين محل الاهتمام ‎Ga‏ فحسب. في الحالات التي يتم فيها تطبيق المصطلح على العلاج؛ الوقاية أو التدخل؛ ‎(Sad‏ أن يكون الدور الذي يلعبه البروتين مباشرًا أو غير مباشر ويمكن أن
يكون ضروريًا و/أو كافيًا لعملية العلاج, الوقاية أو ناتج التدخل. بالتالي؛ تتضمن الحالة المرضية أو الحالة التي يساهم في حدوثها البروتين تطور المقاومة تجاه أي عقار أو علاج محدد للسرطان. يمكن أن تنتج توليفات الاختراع تأثيرًا فعال علاجيًا للمركبات/العوامل المفردة عند إعطائها بشكل يتضمن مصطلح ‎Jd’‏ تأثيرات مميزة ‎(ie‏ قابلية الإضافة؛ التآزر» تأثيرات جانبية منخفضة؛ سمية منخفضة»؛ زمن زائد لتفاقم المرض» زمن زائد للبقاء على قيد الحياة؛ التحصص أو إعادة التحسس أحد العوامل من ‎AY‏ أو معدل استجابة محسن. على نحو مميز؛ يمكن أن يسمح التأثير الفعال بإعطاء جرعات منخفضة من كل أو أي مكون إلى ‎cme‏ وبالتالي يتم تقليل سمية العلاج الكيميائي؛ بينما يتم إنتاج و/أو الحفاظ على نفس التأثير العلاجي. يشير تأثير "تآزري" في السياق 0 الحالي إلى تأثير علاجي يتم إنتاجه بواسطة التوليفة والذي يكون أكبر من مجموع التأثيرات العلاجية للعوامل الموجودة في التركيبة عند تقديمها على حدة. يشير تأثير "الإضافة' في السياق الحالي على تأثير علاجي ناتج عن التوليفة والذي يكون أكبر من التأثير العلاجي لأي من العوامل الموجودة في التركيبة عند تقديمها على حدة. يشير مصطلح "معدل الاستجابة" على النحو المستخدم هناء في ‎Alla‏ الورم الصلب؛ إلى مدى تقليل حجم الورم عند نقطة زمنية محددة؛ على سبيل المثال 12 أسبوع. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يشير معدل استجابة بنسبة 9650 إلى تقليل حجم الورم بنسبة 9650. تعني الإشارة هنا إلى "استجابة سريرية" معدلات استجابة تبلغ 9650 أو أكثر . يتم تعريف "الاستجابة الجزئية" هنا بكونها معدل استجابة أقل من 9650؛ بشرط أن تكون أكبر من 960. على النحو المستخدم هناء يقصد بالمصطلح ‎(did‏ على النحو المستخدم على اثنين أو أكثر من 0 المركبات و/أو العوامل؛ تحديد مادة يكون فيها اثنين أو أكثر العوامل مرتبطين. يتم تفسير المصطلحات ‎zg ae’‏ و'مزج” في هذا السياق ‎Gy‏ لذلك. يمكن أن يكون ارتباط اثنين أو ‎EST‏ من المركبات/العوامل في توليفة فعليًا أو غير فعلي. تتضمن أمثلة على المركبات/العوامل الممزوجة المرتبطة ‎lad‏
تركيبات (على سبيل المثال صيغ وحدوية) تشتمل على اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل في
خليط (على سبيل المثال ضمن نفس وحدة الجرعة) 3
تركيبات تشتمل على مادة يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل مرتبطة على نحو
كيميائي/فيزيائي كيميائي (على سبيل المثال بواسطة الربط التشابكي, التكتل الجزيئي أو الارتباط
بشطر ‎Jib‏ مشترك)؛
تركيبات تشتمل على مادة يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل معبأة على نحو
كيميائي/فيزيائي كيميائي بشكل مشترك (على سبيل المثال؛. موضوعة على أو في حويصلات
شحمية؛ جسيمات (على سبيل المثال جسيمات دقيقة أو بحجم النانو) أو قطرات مستحلب) ¢
أطقم صيدلية؛ عبوات صيدلية أو عبوات مريض يكون فيها اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل معبأة بشكل مشترك أو مقدمة يبشكل مشترك (على سبيل المثال ‎cys‏ من مجموعة من وحدات
جرعة) ¢
تتضمن أمثلة على مركبات/عوامل ممزوجة مرتبطة بشكل غير فعلي:
مادة (على سبيل المثال صيغة غير وحدوية) تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل
الاثنين أو أكثر مع تعليمات للريط الآني بالمركب الواحد على الأقل للحصول على ارتباط مادي 5 الاثنين أو أكثر من المركبات/العوامل؛
مادة (على سبيل المثال صيغة غير وحدوية) تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل
الاثنين أو أكثر مع تعليمات للعلاج المشترك مع اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل؛
مادة تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر مع تعليمات الإعطاء
لمجموعة المرضى حيث يكون قد تم إعطاء (أو يتم إعطاء) المركب/العامل الآخر من اثنين من 0 المركبات/العوامل؛
مادة تشتمل على واحد على الأقل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر بكمية أو في صورة تتم
تهيئتها على ‎dag‏ التحديد للاستخدام مع المركب/العامل الآخر من اثنين أو أكثر من
المركبات/العوامل.
على النحو المستخدم هناء يقصد بالمصطلح "علاج مشترك" تحديد العلاجات التي تشتمل على استخدام توليفة من اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل (على النحو المحدد أعلاه). ‎All‏ يمكن أن تعني الإشارة إلى "علاج مشترك" 'توليفات" واستخدام المركبات/العوامل 'في ‎"dag‏ في هذا الطلب المركبات/العوامل التي يتم إعطاؤها كجزءِ من نفس نظام العلاج الكلي. وعلى هذا النحو؛ يمكن أن تختلف الجرعة المعطاة من ‎JS‏ من الاثنين أو أكثر من المركبات/العوامل: يمكن إعطاء ‎US‏ منها في نفس الوقت أو في أوقات مختلفة. وبالتالي سيتم إدراك أنه يمكن إعطاء المركبات/العوامل الخاصة بالتوليفة بالتعاقب (على سبيل المثال قبل أو بعد) أو بالتزامن» إما في نفس الصيغة الصيدلية (أي معًا)؛ أو في صيغ صيدلية مختلفة ‎(gf)‏ بشكل منفصل). يكون الإعطاء على نحو متزامن في نفس الصيغة في صورة صيغة وحدوية بينما يكون الإعطاء على 0 نحو غير متزامن في صيغ صيدلية مختلفة غير وحدوي. كما يمكن أن تختلف جرعات كل من المركبات/العوامل الاثنين أو أكثر الموجودة في علاج مشترك بالنسبة لطريقة الإعطاء. على النحو المستخدم هناء يحدد مصطلح ‎ald‏ صيدلي" مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات جرعة تركيبة صيدلية مع وسائل إعطاء جرعة (على سبيل المثال وسيلة قياس) و/أو وسيلة توصيل (على سبيل المثال جهاز استنشاق أو محقنة)؛ يتم تضمينها جميعها بشكل اختياري في عبوة 5 خارجية مشتركة. في الأطقم الصيدلية التي تشتمل على توليفة من اثين أو أكثر من المركبات/العوامل» يمكن أن تكون المركبات/العوامل المفردة عبارة عن صيغ وحدوية أو غير وحدوية. يمكن تضمين وحدة الجرعة (الجرعات) في شرائط دواء. يمكن أن يشتمل الطقم الصيدلي بشكل اختياري كذلك على تعليمات الاستخدام. على النحو المستخدم هناء يحدد مصطلح "عبوة صيدلية' مجموعة من واحدة أو أكثر من وحدات 0 جرعة تركيبة صيدلية؛ يتم تضمينها اختيارتًا في عبوة خارجية مشتركة. في العبوات الصيدلية التي تشتمل على توليفة من اثنين أو أكثر من المركبات/العوامل» يمكن أن تكون المركبات/العوامل المفردة عبارة عن صيغ وحدوية أو غير وحدوية. يمكن تضمين وحدة الجرعة (الجرعات) في شرائط دواء. يمكن أن يشتمل الطقم الصيدلي بشكل اختياري كذلك على تعليمات الاستخدام. يشير المصطلح "بها استبدال اختياري" على النحو المستخدم هنا إلى مجموعة يمكن أن يكون بها 5 استبدال أو ليس بها استبدال على النحو المحدد هنا.
تشير السابقة "لل" (حيث ‎x Jia‏ ولا أعداد صحيحة) على النحو المستخدم هنا إلى عدد ذرات الكربون الموجودة في مجموعة محددة. بالتالي » تحتوي مجموعة 01-6 ألكيل على ما يتراوح من 1 إلى 6 ذرات كربون» تحتوي مجموعة 63-6 سايكلو ألكيل على ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات ‎OS‏ تحتوي ‎Cl-4 de gana‏ ألكوكسي على ما يتراوح من 1 إلى 4 ذرات كربون وهكذا . يشير المصطلح "هالو" أو "هالوجين" على النحو المستخدم هنا إلى فلورء كلور؛ بروم أو يود.
يشير المصطلح "أكسو' على النحو المستخدم هنا إلى المجموعة 0-. ما لم يشر السياق إلى ما يخالف ذلك؛ يشير المصطلح أمينو" إلى المجموعة ‎ANH2‏ ‏في تعريف المركبات التي لها الصيغ (0) أعلاه وكما هو مستخدم ‎can Lad‏ فإن المصطلح 'هيدروكربون” (كما في 'مجموعة هيدروكربون") هو مصطلح عام يتضمن المجموعات الأليفاتية؛
0 الأليفاتية الحلقية والأروماتية بها سلسلة رئيسية جميعها كريون وتتألف من ذرات كربون وهيدروجين؛ باستثناء ما يتم ذكره بخلاف ذلك. تتضمن كل ذرة هيدروجين في المركب (مثل في مجموعة هيدروكربون» مجموعة ألكيل أو عند الإشارة إليه بهيدروجين) جميع نطائر الهيدروجين؛ وتحديدًا ‎1H‏ و21 (ديوتيريوم). فى حالات معينة؛ مثلما هو محدد هناء يمكن استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكريون التى تشكل
5 سلسلة الكربون الرئيسية بذرة معينة أو مجموعة ذرات.على سبيل المثال؛ في بعض تجسيدات ‎J‏ لاختراع مثلما هو محدد هناء في مجموعة هيدروكربون غير حلقية (على سبيل المثال مجموعة 01-8 هيدروكربون أو مجموعة 61-6 هيدروكربون)؛ يمكن استبدال 1 أو 2 ولكن ليس جميع ذرات الكربون في مجموعة الهيدروكربون 2 0 أو ‎«N‏ أو بذرة أو ‎«SO S(O de gana‏ 502 أو 1. تتضمن أمثلة المجموعات التي تم فيها استبدال 1 أو 2 من ذرات الكربون الخاصة
0 بمجموعة الهيدروكربون بذرة أو مجموعة بديلة مثلما هو محدد أعلاه؛ إيثرات (على سبيل المثال مجموعات الألكوكسي أو مجموعات ألكوكسي - ألكيل) وثيو إيثرات (© مستبدلة ب ‎O‏ أو 5)؛ مركبات سلفون ومركبات سلفوكسيد )0 مستبدلة 2 ‎SO‏ أو ‎(SO2‏ ¢ مركبات أمين )0 مستبدلة 2 ‎N‏ أو ‎((NR11‏ إسترات (© 006 في شطر ‎C=C‏ مستبدلة ب © و© أخرى مستبدلة ب 0(¢ ثيو إستر (© واحدة في شطر ‎C=C‏ مستبدلة ب © و© أخرى مستبدلة ب 5)؛ مركبات أميد (© واحدة
في شطر ‎C=C‏ مستبدلة ب © و© أخرى مستبدلة ب ‎(NRIT‏ ومجموعات نيتريل (© واحدة في شطر ‎C=C‏ مستبدلة ب !ا). ومع ذلك؛ في أحد التجسيدات؛ لا يتم استبدال أية ذرات كريون ب ‎O‏ ‏أو لاء أو بذرة أو مجموعة ‎(SO (S (O‏ 502 أو ‎NR11‏ ‏على سبيل المثال؛ عندما تكون ‎RL‏ عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري حيث يمكن استبدال 1 من ذرات الكريون الخاصة بمجموعة الهيدروكربون وليس جميعها ب
0. تتضمن المجموعات ‎RT‏ تلك مجموعة ألكوكسي ألكيل مثل ميثوكسي إيثيل أو ميثوكسي بروبيل. في مجموعة فرعية من المجموعات داخل كل تجسيد من التجسيدات صفر-1 إلى 1- 9. لا توجد تلك الاستبدالات لذرات الكريون بذرات أو مجموعات أخرى في مجموعة الهيدروكريون غير الحلقية ‎RL‏
0 عند اختيار ‎RT‏ من مجموعة 01-8 هيدروكربون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري حيث يمكن أن يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة فقط وليس جميع ذرات الكربون الخاصة بمجموعة الهيدروكربون غير الحلقية ب 0؛ فتكون أمثلة هذه الاستبدالات هي تلك التي تشكل مجموعة 61-4 ألكوكسي ‎Jie‏ ميثوكسي أو تيرت-بيوتيل أوكسي؛ أو مجموعة ألكوكسي ألكيل ‎Jin‏ ميثوكسي ميثيل؛ أو مجموعة 01120؛ أو مجموعة 0-011)0113(2). في مجموعة فرعية
5 من المركبات التي تقع ضمن كلٍ من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1( لا توجد استبدالات ذرات الكريون بذرات أو مجموعات أخرى في مجموعة الهيدروكربون غير الحلقية ‎RT‏ ‏عندما تكون ‎RI‏ عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري حيث ‎(Se‏ أن يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين ولكن ليس جميع ذرات الكريون الخاصة بمجموعة 01-6 هيدروكريون غير الحلقية ب 0؛ تتضمن أمثلة هذه الاستبدالات تلك
0 التي تنتج رابطة ©-إيثر بين مجموعة الهيدروكريون غير الحلقية ومجموعة الاستبدال الخاصة بالمجموعة الحلقية الكربونية الملحقة؛ أو تنتج مجموعة ألكوكسي استبدالية ‎Jie‏ ميثوكسي على مجموعة الهيدروكربون غير الحلقية. في مجموعة فرعية من المركبات التي تقع ضمن كل تجسيد من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1؛ فلا توجد استبدالات ذرات الكريون بذرات أو مجموعات أخرى في مجموعة الهيدروكربون غير الحلقية ‎RO‏
عندما تكون ‎RIO‏ عبارة عن مجموعة هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري ‎Cus‏ ‏يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين ولكن ليس جميع ذرات الكربون الخاصة بمجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية ب 0؛ 502 أو ‎(NR11‏ فتكون أمثلة هذه الاستبدالات هي تلك التي تنتج مجموعة ألكوكسي ألكيل ‎Jie‏ ميثوكسي ميثيل أو إيثوكسي ميثيل؛ مجموعة
هيدروكسي ألكوكسي مثل هيدروكسي إيثوكسي؛ مجموعة ©(0-)01-4-0 ألكيل؛ مجموعة 01-3 ألكيل سلفونيل ‎Jie‏ إيثيل سلفونيل؛ مجموعة ألكيل ‎gual‏ مثل ميثيل أمينو؛ إيثيل أمينو؛ ‎gla‏ ميثيل أمينو أو ميثيل ‎(Jil)‏ أمينو؛ مجموعة ألكيل أمينو ألكيل ‎Jie‏ ميثيل أمينو ميثيل أو داي ميثيل أمينو ميثيل؛ مجموعة أمينو ألكوكسي مثل أمينو إيثوكسي أو داي ميثيل أمينو إيثوكسي؛ مجموعة هيدروكسي ألكيل أمينو مثل هيدروكسي إيثيل (ميثيل) أمينو؛ ومجموعة أميد
0 مثل (11لا(0-)0). في مجموعة فرعية من المركبات التي تقع ضمن كل تجسيد من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1, فلا توجد استبدالات ذرات الكريون بذرات أو مجموعات أخرى في مجموعة الهيدروكريون غير الحلقية ‎R10‏ ‏تتضمن أمثلة مجموعات الهيدروكربون مجموعات ألكيل؛ سايكلو ‎(JST‏ سايكلو ألكنيل» أريل ‎Sls‏ ‎«ig‏ ألكنيل؛ ألكينيل» سايكلو ألكيل ألكيل؛ سايكلو ألكنيل ألكيل» وأرالكيل حلقي كريوني؛
5 أرالكنيل وأرالكينيل. يمكن ألا يكون هناك استبدال في تلك المجموعات ‎of‏ إذا تم ذكر ‎(lly‏ فيمكن أن يكون بها استبدال بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال مثلما هو محدد هنا. تنطبق الأمثلة والتفضيلات المعبر عنها أدناه على كل مجموعة من مجموعات استبدال الهيدروكربون أو مجموعات الاستبدال المحتوية على هيدروكربون المشار إليها في عدة تعريفات لمجموعات الاستبدال الخاصة بالمركبات التي لها الصيغ (0) ما لم يشر السياق إلى ما يخالف ذلك.
0 تكون الأمثلة المحددة حول مجموعات الهيدروكربون غير الأروماتية عبارة عن مجموعات مشبعة ‎Jie‏ مجموعات ‎(JST‏ سايكلو ألكيل؛ ألكيل سايكلو ألكيل وسايكلو ألكيل ألكيل. ‎dass‏ عام على سبيل المثال» يمكن أن تشتمل مجموعات الهيدروكربون على ما يصل إلى ثماني ذرات كربون؛ ما لم يحتاج السياق إلى ما يخالف ذلك. وداخل المجموعة ‎ue ill‏ لمجموعات الهيدروكريون التي بها ما يتراوح من 1 إلى 8 ذرات كربون؛ تتمثل الأمثلة المحددة في مجموعات
5 01-6 هيدروكربون؛ مثل مجموعات 01-4 هيدروكربون (على سبيل المثال مجموعات 01-3
هيدروكربون أو مجموعات 01-2 هيدروكريون)؛ وتكون الأمثلة المحددة عبارة عن أية ‎dad‏ فردية
C8 C7 «C6 C5 «C4 «C3 (C2 C1] Cle gana ‏أو توليفة من القيم المنتقاة من‎ هيدروكربون. يغطي المصطلح ‎SSSA‏ من مجموعات الألكيل مستقيمة السلسلة ومتفرعة السلسلة . وتتضمن أمثلة مجموعات الألكيل ‎edi) (ine‏ بروبيل» أيزو بروبيل» ‎eda‏ أيزو بيوتيل» تيرت- بيوتيل» ‎«Jin‏ 2-بنتيل» 3-بنتيل» 2-ميثيل بيوتيل» 3-ميثيل بيوتيل» و ١-هكسيل‏ وأيزومراتها. داخل المجموعة الفرعية لمجموعات الألكيل التي بها ما يتراوح من 1 إلى 8 ذرات كربون؛ تتمثل الأمثلة المحددة في مجموعات 61-6 ‎dic (JST‏ مجموعات 61-4 ألكيل (على سبيل المثال مجموعات 01-3 ألكيل أو مجموعات 61-2 ألكيل). 0 بشير المصطلح ‎ISL‏ ألكيل" كما هو مستخدم هنا إلى حلقة كريون مشبعة أحادية الحلقة. إن أمثلة مجموعات سايكلو ألكيل هي تلك المشتقة من سايكلو برويان؛ سايكلو ‎(ign‏ سايكلو ‎(Oli‏ ‏سايكلو هكسان؛ سايكلو هبتان وسايكلو أوكتان. داخل المجموعة الفرعية لمجموعات سايكلو ألكيل؛ ستشتمل مجموعة سايكلو ألكيل على ما يتراوح من 3 إلى 8 ذرات كربون؛ وتكون الأمثلة المحددة هي مجموعات 03-6 سايكلو ألكيل. 5 1 يشير المصطلح "ألكنيل " كما هو مستخدم هنا في صورة مجموعة أو جزء من مجموعة إلى مجموعة هيدروكربون خطية أو متفرعة وتحتوي على واحدة أو أكثر من روابط كربون كربون مزدوجة. تتضمن أمثلة مجموعات ‎«JS‏ ولكن لا تقتصر علىء إيثنيل (فينيل)» 1-بروينيل؛ 2-بروينيل (أليل) 6 أيزو بروينيل ‘ بيوتنيل ‘ بيوتا- 1 4-دينيل ‘ بنتنيل 6 وهكسنيل ‎Jah.‏ المجموعة الفرعية لمجموعات الألكنيل» ستشتمل مجموعة الألكنيل على ما يتراوح من 2 إلى 8 ذرات كربون» 0 وتكون الأمثلة المحددة عبارة عن مجموعات 62-6 ألكنيل» ‎Jin‏ مجموعات 62-4 ألكنيل. يشير المصطلح "سايكلو ألكنيل" كما هو مستخدم هنا إلى ‎dala‏ هيدروكربونية أحادية الحلقات بها رابطة كربون كربون مزدوجة. تتضمن أمثلة مجموعات سايكلو ألكنيل؛ ‎(Sly‏ لا تقتصر ‎co‏ سايكلو بروبينيل؛ سايكلو بيوتينيل» سايكلو بنتينيل؛ سايكلو بنتادايينيل وسايكلو هكسينيل. داخل المجموعة الفرعية لمجموعات سايكلو
ألكنيل» تشتمل مجموعات سايكلو ألكنيل على ما يتراوح من 3 إلى 8 ذرات كربون؛ وتتمثل الأمثلة المحددة فى مجموعات 03-6 سايكلو ألكنيل . يشير المصطلح 'الكينيل "كما هو مستخدم هنا في صورة مجموعة أو ‎oe‏ من مجموعة إلى مجموعة هيدروكربيون خطية أو متفرعة تحتوي على رابطة كربون كربون ثلاثية. تتضمن أمثلة مجموعات ‎(Jus)‏ ولكن لا تقتصر ‎(Jo‏ مجموعات إيثينيل و2-بروبينيل (برويارجيل). داخل المجموعة الفرعية لمجموعات الألكينيل التي بها ما يتراوح من 2 إلى 8 ذرات كربون؛ تتمثل الأمثلة المحددة فى ‎C2-6 Cle gana‏ الكينيل ¢ ‎C2-4 Cle gana Jia‏ الكينيل . يشير المصطلح ‎"alll‏ (على سبيل المثال كما في الألكيلين 01-4 مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة) كما هو مستخدم هنا إلى مجموعة ألكان دييل ¢ أي مجموعة هيدروكربون مستقيمة السلسلة 0 أو متفرعة السلسلة غير حلقية مشبعة ثنائية التكافؤ. تتضمن أمثلة مجموعات الألكيلين مستقيمة السلسلة ميثيلين ‎((CH2)‏ إيثيلين ‎(CH2CH2)‏ وبروبيلين ((011261126112). وتتضمن أمثلة مجموعات الألكيلين متفرعة السلسلة (011)0113؛ ‎CH2CH(CH3)CH2‏ ‎.CH2(CH3)CH2CH?2 4‏ عند ذكرهاء يمكن أن يكون هناك استبدال فى مجموعات الألكيلين بواحدة أو أكثر من مجموعات 5 الاستبدال. تتضمن أمثلة مجموعات الأريل الحلقي الكريوني مجموعات فينيل بها استبدال وليس بها استبدال. تتضمن أمثلة مجموعات سايكلو ألكيل ألكيل» سايكلو ألكنيل ألكيل» أرالكيل حلقي كربوني؛ أرالكنيل وأرالكينيل فينيثيل؛ بنزيل» ستيريل» فينيل إيثينيل» سايكلو هكسيل ميثيل؛ سايكلو بنتيل ميثيل؛ سايكلو بيوتيل ميثيل؛ سايكلو بروييل ميثيل وسايكلو بنتنيل ميثيل. 0 إن وجدت وتم ذكرهاء يمكن أن يكون هناك استبدال في مجموعة هيدروكربون بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ا لاستبدال . يشير المصطلح "01-4 ألكوكسي" أو '61-6 ‎LS" SI‏ هو مستخدم هنا في صورة مجموعة أو جز من مجموعة إلى مجموعة -01-4-0 ألكيل أو مجموعة ‎—C1-6‏ © - ألكيل ‎Cus‏
تكون 61-4 ألكيل 5 ‎C1-6‏ ألكيل مثلما هو محدد هنا. تتضمن أمثلة تلك المجموعات ميثوكسي؛
إيثوكسي؛ بروبوكسي؛ بيوتوكسي؛ وما شابه.
يشير المصطلح "هيدروكسي 01-4 ألكيل" أو 'هيدروكسي 01-6 ‎WSUS‏ هو مستخدم هنا في
صورة مجموعة أو جزءِ من مجموعة إلى مجموعة 61-4 ألكيل أو 01-6 ألكيل مثلما هو محدد هنا حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بمجموعة هيدروكسيل. وبالتالي؛
تتضمن المصطلحات "هيدروكسي 01-4 ألكيل" أو "هيدروكسي 01-6 ألكيل" مونو هيدروكسي
‎«ISH 01-4‏ مونو هيدروكسي 01-6 ألكيل وكذلك بولي هيدروكسي 61-4 ألكيل وبولي
‏هيدروكسي 61-6 ألكيل. قد يكون هناك واحدة؛ اثنتين؛ ثلاثة أو أكثر من ذرات الهيدروجين
‏المستبدلة بمجموعة هيدروكسيل؛ وبالتالي يمكن أن تشتمل هيدروكسي 01-4 ألكيل أو هيدروكسي
‏0 01-6 ألكيل على واحدة؛ اثنتين» ثلاثة أو ‎JST‏ من مجموعات الهيدروكسيل. تتضمن أمثلة تلك المجموعات هيدروكسي ميثيل؛ هيدروكسي إيثيل؛ هيدروكسي بروبيل وما شابه. يشير المصطلح "هالو 61-4 ألكيل" على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو جزءِ من مجموعة إلى مجموعة 61-4 ألكيل أو 01-6 ألكيل على النحو المحدد هنا ‎Cus‏ استبدال واحدة أو أكثر من 55 هيدروجين واحدة بهالوجين. وبالتالي؛ يتضمن المصطلح "هالو 01-4 ألكيل” أو
‏5 هالو 61-6 ألكيل" مونو هالو 61-4 ألكيل؛ مونو هالو 61-6 ألكيل؛ ‎Loads‏ بولي هالو ‎Cl-‏ ‏4ألكيل و بولي هالو 61-6 ألكيل. يمكن أن يكون هناك واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من ذرات الهيدروجين التي يتم استبدالها بهالوجين؛ وبالتالي يمكن أن يحتوي الهالو 01-4 ألكيل أو الهالو 61-6 ألكيل على واحدة؛ اثنتين» ثلاث أو أكثر من الهالوجينات. تتضمن أمثلة هذه المجموعات فلورو إيثيل» فلورو ميثيل» تراي فلورو ميثيل أو تراي فلورو إيثيل وما شابه.
‏0 بشير المصطلح "هالو 61-4 ألكوكسي" على النحو المستخدم هنا في صورة مجموعة أو جزءِ من مجموعة إلى مجموعة -61-4-0 ألكيل على النحو المحدد هنا حيث استبدال واحدة أو أكثر من ذرة هيدروجين واحدة بهالوجين. وبالتالي؛ تتضمن المصطلحات "هالو 61-4 ألكوكسي" مونو هالو 61-4 ألكوكسي؛ وأيضًا بولي هالو 01-4 ألكوكسي. يمكن أن يكون هناك واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من ذرات الهيدروجين التي يتم استبدالها بهالوجين؛ وبالتالي يمكن أن يحتوي الهالو 01-4
ألكوكسي على واحدة؛ اثنتين؛ ثلاث أو أكثر من الهالوجينات. تتضمن أمثلة هذه المجموعات فلورو إيثيل أوكسي؛ داي فلورو ميثوكسي أو تراي فلورو ميثوكسي وما شابه. يشير المصطلح فينيل 61-6 ألكيل كما هو مستخدم هنا إلى مجموعة 61-6 ألكيل مثلما هو محدد هنا والتي يوجد بها استبدال بمجموعة فينيل واحدة. يشير المصطلح سيانو 01-6 ألكيل كما هو مستخدم هنا إلى مجموعة 61-6 ألكيل مثلما هو
محدد هنا والتي يوجد بها استبدال بمجموعة سيانو واحدة. تتضمن الإشارات إلى مجموعات "حلقية كربونية" و"حلقية غير متجانسة' على النحو المستخدم هناء ما لم يشر السياق إلى خلاف ذلك؛ كلاً من الأنظمة الحلقية الأروماتية وغير الأروماتية. وبالتالي؛ على سبيل المثال؛ يتضمن نطاق المصطلح 'مجموعات حلقية كريونية وحلقية غير متجانسة"
0 أنظمة حلقة كربونية وحلقية غير متجانسة أروماتية؛ غير أروماتية؛ غير مشبعة؛ مشبعة ‎ja‏ ‏ومشبعة بالكامل. ‎dng‏ عام؛ ما لم يشر السياق إلى خلاف ذلك؛ يمكن أن تكون هذه المجموعات أحادية أو ثنائية الحلقة (والتي تتضمن مجموعات ثنائية الحلقات مدمجة ومجسرة) ويمكن أن تحتوي؛ على سبيل المثال» على ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ ‎leg‏ نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5
5 إلى 10 ذرات على الحلقة. تتضمن الإشارة إلى ما يتراوح من 4 إلى 7 ذرات على الحلقة ‎Sd‏ ‏6 أو 7 ذرات في الحلقة وتتضمن الإشارة إلى ما يتراوح من 4 إلى 6 ذرات على الحلقة 4؛ 5؛ أو 6 ذرات في الحلقة. تتمثل أمثلة المجموعات أحادية الحلقة في المجموعات التي تحتوي على 3؛ 4 ؛ 6؛ 7 و8 ذرات على ‎eg dial‏ نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 3 إلى 7 وتحديدًا 5 6 أو 7 ذرات على الحلقة؛ وبشكل أكثر تحديدًا 5 أو 6 ذرات على الحلقة. تتمثل أمثلة
0 المجموعات ثنائية الحلقة في تلك التي تحتوي على 8 9 10 11 و12 ذرة على الحلقة؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا 9 أو 10 ذرات على الحلقة. يمكن أن تكون المجموعات الحلقيةغير المتجانسة عبارة عن مجموعات أريل غير متجانس بها ما يتراوح من 5 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ ‎leg‏ نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5 إلى 10 ذرات على الحلقة. عند الإشارة هنا إلى مجموعات حلقية غير متجانسة أو حلقية كريونية؛ يمكن أن تكون الحلقة الحلقية غير المتجانسة أو الحلقية
الكربونية؛ ما لم يشر السياق إلى خلاف ذلك؛ بها استبدال اختياري أي ليس بها استبدال أو بها
استبدال؛ بواحدة أو أكثر (على سبيل المثال 1 2؛ 3؛ أو 4 بشكل محدد واحدة أو اثنتين) من
مجموعات الاستبدال على النحو المحدد هنا.
‎(Sa‏ تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال» عبارة عن حلقة أحادية الحلقة بها خمس أو ست ذرات أو بنية ثنائية الحلقة مُشكلة من حلقات بها خمس وست ذرات مدمجة؛ أو
‏اثنتين من الحلقات المدمجة التي تحتوي على ست ذرات؛ أو اثنتين من الحلقات المدمجة التي
‏تحتوي على خمس ذرات؛ أو حلقات مدمجة بها ست وسبع ذرات؛ أو حلقات مدمجة بها خمس
‏وسبع ذرات. يمكن أن تحتوي كل حلقة على ما يصل إلى خمس ذرات غير متجانسة يتم اختيارها
‏على ‎dng‏ التحديد من نيتروجين؛ سلفر وأكسجين وصور مؤكسدة من النيتروجين أو السلفر. بشكل
‏0 نمطي؛ ستحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة على ما يصل إلى 4 ذرات غير متجانسة؛ على نحو أكثر تحديدًا ما يصل إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يصل إلى 2؛ على سبيل المثال ذرة غير متجانسة مفردة. في أحد التجسيدات؛ ستشتمل الحلقة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو اثنتين من الذرات غير المتجانسة التي يتم اختيارها من ‎ON‏ 5 وصور مؤكسدة من لا أو 5. في أحد التجسيدات؛ تحتوي الحلقة الحلقية غير المتجانسة على ذرة
‏5 تيتروجين واحدة على الأقل على الحلقة. يمكن أن تكون ذرات النيتروجين الموجودة في الحلقات الحلقية غير المتجانسة قاعدية؛ كما في حالة الإيميدازول أو البيريدين؛ أو بشكل أساسي غير قاعدية كما في ‎Alla‏ الإندول أو البيرول نيتروجين. بوجهٍ عام؛ سيكون عدد ذرات النيتروجين القاعدية الموجودة في المجموعة الحلقية غير المتجانسة؛ والتي تتضمن أي مجموعات استبدال مجموعة أمينية للحلقة؛ أقل من خمسة.
‏0 يمكن ربط المجموعات الحلقية غير المتجانسة عبر ذرة كربون أو ذرة غير متجانسة (على سبيل المتال نيتروجين). على نحو متساوي؛ يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة بها استبدال على ذرة كربون أو على ذرة غير متجانسة (على سبيل المثال نيتروجين). يتم استخدام المصطلح ‎df!‏ غير متجانس" هنا للإشارة إلى المجموعة الحلقية غير المتجانسة ذات سمة أروماتية. يتضمن المصطلح "أربل غير متجانس" أنظمة حلقية عديدة الحلقة (على سبيل
‏5 المثال ثنائية الحلقات) حيث تكون واحدة أو أكثر من الحلقات غير أروماتية؛ بشرط أن تكون حلقة
واحدة على الأقل أروماتية. فى الأنظمة متعددة الحلقات المذكورة». يمكن ريط المجموعة بواسطة الحلقة الأروماتية؛ أو بواسطة حلقة غير أروماتية. تتمثل أمثلة مجموعات الأريل غير المتجانس فى مجموعات أحادية الحلقة ومجموعات ثنائية الحلقة تحتوي على ما يتراوح من خمس إلى اثنتي عشر ذرة على الحلقة؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا من تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات ‎«Jom‏ فيوران؛ ثيوفين (ثيينيل)؛ إيميدازول» فيورازان» أكسازول؛ أوكساديازول؛ أوكسا تريازول؛ أيزوكسازول» ثيازول» ثياديازولات» أيزوثيازول» بيرازول» ترايازول وتترازول. تتضمن ‎dl‏ على مجموعات أريل غير متجانس بها ست ذرات ولكن لا تقتصر على بيريدين» 0 بيرازين» بيربدازين» بيرميدين وترايازين. يمكن أن تكون مجموعة أريل غير متجانس ثنائية الحلقة؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن مجموعة يتم اختيارها من: أ) حلقة بنزين مدمجة بحلقة بها 5؛ 6 أو 7 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ب) حلقة بيربدين مدمجة بحلقة بها 5؛ 6 أو 7 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ج حلقة ببرميدين مدمجة بحلقة بها 5 6 أو 7 ذرات تحتوي على صفر ؛ْ1؛ أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ د) حلقة بيرول مدمجة بحلقة بها 5؛ 6 أو 7 ذرات تحتوي على صفرء 1» 2 أو 3 ذرات على 0 الحلقة غير متجانسة؛ ه) حلقة بيرازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛
و) حلقة إيميدازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ز) حلقة أكسازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ح) حلقة أيزوكسازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1» أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ط) حلقة ثيازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1؛ أو 2 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ي) حلقة أيزوثيازول مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1, أو 2 ذرات على 0 الحلقة غير متجانسة؛ ك) حلقة ثيوفين مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1» 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ ‎(J‏ حلقة فيوران مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على ‎ha‏ 1» 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ 5 م) حلقة سايكلو هكسيل مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1؛ 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة؛ و ن) حلقة سايكلو بنتيل مدمجة بحلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على 1» 2 أو 3 ذرات على الحلقة غير متجانسة. تتضمن أمثلة محددة على مجموعات أريل غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقة بها خمس 0 ذرات مدمجة بحلقة أخرى بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على إيميدازو ثيازول (على سبيل المثال إيميدازو [2؛ 0-1] ثيازول) وإيميدازو إيميدازول (على سبيل المثال إيميدازو ]1 8-2] إيميدازول).
تتضمن أمثلة محددة على مجموعات أريل غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقة بها ست ذرات مدمجة بحلقة بها خمس ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات بنزو فيوران؛ بنزو ثيوفين؛ ‎cds ual‏ بنزوكسازول» أيزوبنزوكسازول؛ بنزايزوكسازول؛ بنز ثيازول؛ بنزايزوثيازول؛ أيزو بنزو فيوران» إندول» أيزو إندول؛ إندوليزين؛ إندولين؛ أيزو إندولين» بورين (على سبيل ‎(Jia)‏
أدينين» ‎(Guiles‏ إندازول» بيرازولو بيرميدين ‎Je)‏ سبيل المثال بيرازولو ]1 2-5]بيرميدين)؛ تريازولو بيرميدين (على سبيل المثال ]1 2 4]تريازولو [1؛ 8-5]بيرميدين)؛ ترايازولو بيرازين» تترا هيدرو ترايازولو بيرازين» بنزو دايوكسول؛ إيميدازو بيريدين وبيرازولو بيريدين (على سبيل المتال بيرازولو ]1 38-5]بيريدين). تتضمن أمثلة محددة على مجموعات أريل غير متجانس ثنائية الحلقة تحتوي على حلقتين مدمجتين
0 بها ست ذرات ولكن لا تقتصر على مجموعات كوبنولين» أيزو كوبنولين؛ كرومان؛ ‎(lag So‏ أيزوكرومان؛ كرومين؛ أيزو كرومين؛ بنزو دايوكسان» كوبنوليزين» بنزوكسازين» بيريدوبيريدين» كوبنوكسالين؛ كوبنازويلن» سينولين؛ فثالازين؛ نافثيريدين وبتريدين. تتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول مجموعات ‎bY)‏ غير المتجانس ثنائية الحلقة والتي تحتوي على حلقة بها خمس ذرات مدمجة بحلقة بها سبع ذرات مجموعات بيرولو بنزو دايازيبين» داي
5 هيدرو -بيرولو بنزو دايازيبين وتترا هيدرو-بيرولو بنزو دايازيبين. تتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول مجموعات الأريل غير المتجانس ثنائية الحلقة والتي تحتوي على حلقة بها ست ذرات مدمجة بحلقة بها سبع ذرات مجموعات مجموعات داي هيدرو بنزازيبين» مجموعات ‎(gla‏ هيدرو - وتترا هيدرو -بنزودايازيبين» ومجموعات داي هيدرو بنزو -أوكسازيبين. تتضمن أمثلة على مجموعات أريل غير متجانس متعددة الحلقات تحتوي على حلقة أروماتية وحلقة
0 غير أروماتية؛ مجموعات تترا هيدرو أيزو كوبنولين؛ تترا هيدرو كوبنولين» داي هيدرو بنزو ‎(dad‏ داي هيدرو بنزو فيوران» 2 3-داي هيدرو -بنزو ]1 4]دايوكسين؛ بنزو [1؛ 3إدايوكسول» 4؛ 5 6 7-تترا هيدرو بنزو فيوران» تترا هيدرو تريازولو بيرازين ‎Ao)‏ سبيل المثال 5؛ 6« 7( 8-تترا هيدرو -[1» 2 4]تريازولو ‎«d]‏ 3-3إبيرازين)؛ كرومان؛ ثيوكرومان؛ أيزوكرومان؛ كرومين؛ أيزو كرومين؛ بنزو دايوكسان؛ بنزوكسازين» بنزو ديازيين؛ إندولين؛ أيزو
إندولين» 5؛ 6-داي هيدرو-1؛ 7-نافثيريدين (على سبيل المثال 5 6-داي هيدرو-1؛ 7- نافثيريدين -811(7)-يل)؛ 3 4-داي هيدرو بيرولو [1؛ 3-2] بيرازين (على سبيل المثال 3 4- داي هيدرو بيرولو [1» 8-2إبيرازين-111(2)-يل)» 4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو ‎[A]‏ أزيبين (على سبيل المثال 4 5-داي هيدرو -111-بنزو ‎[A]‏ أزيبين -211(3)-يل)» 4؛ 5-داي هيدرو - -111بنزو [ع] أزببين (على سبيل المثال 4 5-داي هيدرو -111-بنزو [ن]أزيبين -311(2)-يل)؛ 2 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين (على سبيل المثال 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو- -111بنزو [0]أزيبين -1-يل)؛ ‎id 2 cL‏ 5-تترا هيدرو-311-بنزو ‎Calla]‏ -3-يل (على سبيل المثال 1 2 4« 5-تترا هيدرو -311-بنزو ‎[d]‏ أزيبين -3-يل)؛ 2 3-داي هيدروينزو ]1111 4]أوكسازيبين ‎Jo)‏ سبيل المثال 2 3-داي هيدروينزو 110 4]أوكسازيبين -511(4)-يل) 0 و7 8-داي هيدرو بيريدو [4؛ 0-3]بيريميدين (على سبيل المثال 7 8-داي هيدرو بيريدو [4؛ 3-ل] بيريميدين-511(6)-يل). يجب أن تحتوي حلقة أريل غير متجانس تحتوي على النيتروجين على ذرة نيتروجين حلقية واحدة على الأقل. يمكن أن تكون حلقة الأريل غير المتجانس التي تحتوي على النيتروجين مرتبطة عند الموضع لا أو ©. يمكن أن تحتوي كل حلقة؛ بالإضافة إلى ذلك على ما يصل إلى حوالي أربع 5 ذرات غير متجانسة أخرى يتم اختيارها بشكل نمطي من نيتروجين؛ سلفر وأكسجين. ويشكل نمطي؛ ستحتوي حلقة الأريل غير المتجانس على ما يصل إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ على سبيل المثال 1 2 أو 3؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا ما يصل إلى ذرتي نيتروجين» على سبيل المثال ذرة نيتروجين مفردة. يمكن أن تكون ذرات النيتروجين الموجودة في حلقات الأريل غير المتجانس قاعدية؛ كما في حالة الإيميدازول أو البيربدين؛ أو غير قاعدية بشكل أساسي كما في حالة الإندول 0 أو البيرول نيتروجين. ‎dng‏ عام عام سيكون عدد ذرات النيتروجين القاعدية الموجودة في مجموعة الأريل غير المتجانس؛ والتي تتضمن أي مجموعات استبدال مجموعة أمينو للحلقة؛ أقل من خمسة. تتضمن أمثلة على مجموعات الأريل غير المتجانس التي تحتوي على النيتروجين؛ ولكن لا تقتصر ‎«lo‏ مجموعات أحادية الحلقة مثل بيريدينيل» بيروليل» إيميدازوليل» أكسازوليل» أكساديازوليل؛ 5 ثاديازوليل» أكساترايازوليل» أيزوكسازوليل» ثيازوليل» أيزوثيازوليل» فيورازاتيل» بيرازوليل» بيرازينيل؛
بيرميدينيل» بيريدازينيل» ترايازينيل» ترايازوليل (على سبيل المثال» ‎el‏ 2؛ 3-ترايازوليل»؛ 1 2؛ 4-ترايازوليل)؛ تترازوليل» ومجموعات ثنائية الحلقة مثل كوبنولينيل؛ أيزو كوبنولينيل» بنزيميدازوليل؛ بنزوكسازوليل؛ بنزيزوكسازول؛ بنزو ثيازوليل وبنزيزوثيازول؛ إندوليل؛ 311-إندوليل؛ أيزو إندوليل؛ إندوليزينيل؛ أيزو إندولينيل» بيوربنيل (على سبيل المثال؛ أدينين [6-أمينو ‎dems‏
جوانين [2-أمينو-6-هيدروكسي بورين])؛ إندازوليل» كوبنوليزينيل» بنزوكسازينيل» بنزو ديازبينيل؛ بيريدو بيريدينيل» كوينوكسالينيل» كوبنازولينيل؛ سينولينيل؛ فثالازينيل؛ نافثيريدينيل وبتريدينيل. تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات أريل غير متجانس تحتوي على النيتروجين متعددة الحلقات تحتوي على حلقة أروماتية وحلقة غير أروماتية تترا هيدرو أيزو كوبنولينيل» تترا هيدرو كوبنولينيل؛ أيزو إندولينيل وإينولينيل.
0 لا بد أن تحتوي حلقة الأريل غير المتجانس التي تحتوي على أكسجين على ذرة أكسجين واحدة على الأقل على الحلقة. ‎Bale‏ ما يتم ربط حلقة الأريل غير المتجانس المحتوية على الأكسجين ب ©. ويمكن أن تحتوي كل حلقة؛ بالإضافة إلى ذلك؛ على ما يصل إلى حوالي أربع ذرات غير متجانسة أخرى منتقاة بشكل نمطي من نيتروجين؛ سلفر وأكسجين. وبشكل نمطي؛ ستحتوي حلقة الأررل غير المتجانس على ما يصل إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ على سبيل المثال 1؛ 2 أو 3؛
5 والأكثر اعتيادًا ما يصل إلى 2 ذرات نيتروجين إضافية وذرة أكسجين واحدة. تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الأريل غير المتجانس المحتوية على أكسجين؛ ولكن لا تقتصر على ‘ مجموعات أحادية ‎Jia Jalal‏ فيوران ¢ أوكسازول ¢ أيزوكسازول ¢ 1 ‘ 2 ‘ 3- أوكساديازول» أو بيران (على سبيل المثال 211- بيران أو 411- بيران). عند ذكرء فى تعريف المجموعة أو الحلقة الحلقية؛ أن المجموعة الحلقية تحتوي على عدد محدد
0 .من الذرات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال كما فى عبارة ‎dala‏ بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على صفرء 1 أو 2 ذرات نيتروجين حلقية”؛ فإن ذلك يعنى أنه بعيدًا عن العدد المعين للذرات الحلقية غير المتجانسة المحدد؛ تكون الذرات الحلقية المتبقية عبارة عن ذرات كريون. يتضمن المصطلح ‎de send‏ غير أروماتية”؛ ما لم يشر السياق إلى خلاف ‎alld‏ أنظمة حلقية غير مشبعة بدون سمة أروماتية؛ أنظمة حلقية غير متجانسة مشبعة جزْثئيًا ومشبعة بالكامل. تشير
المصطلحات "غير مشبعة' و'مشبعة ‎"Es‏ إلى حلقات حيث تحتوي البنية (البنيات) الحلقية على ذرات تشترك في أكثر من رابطة ‎IS‏ واحدة أي تحتوي الحلقة على رابطة متعددة واحدة على الأقل على سبيل المثال رابطة ‎C=C (C=C‏ أو ‎N=C‏ تشير المصطلحات "مشبعة' أو 'مشبعة بالكامل" إلى حلقات لا توجد فيها روابط متعددة بين الذرات الموجودة على الحلقة. تتضمن المجموعات الحلقية غير المتجانسة المشبعة ببربدين؛ مورفولين؛ ثيومورفولين. تتضمن المجموعات
الحلقية غير المتجانسة المشبعة جزثيًا مجموعات بيرازولين» على سبيل المثال 2-بيرازولين و3- بيرازولين. تكون أمثلة المجموعات الحلقية غير المتجانسة غير الأروماتية عبارة عن مجموعات بها ما يتراوح من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ ‎Jeg‏ نحو أكثر اعتيادًا ما يتراوح من 5 إلى 10 ذرات على
0 الحلقة. يمكن أن تكون هذه المجموعات أحادية الحلقة أو ثنائية الحلقة. على سبيل المثال وبشكل نمطي؛ بها ما يتراوح من 1 إلى 5 أو 1 ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎Jeg)‏ نحو أكثر اعتيادًا 1 9 أو 4 ذرات غير متجانسة على الحلقة)؛ يتم اختيارها ‎Bale‏ من نيتروجين؛ أكسجين وسلفر. يمكن أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال؛ على شطور إيثر حلقية (على سبيل المثال كما في تترا هيدرو فيوران ودايوكسان)؛ شطور ثيو إيثر حلقية ‎Slo)‏
5 سبيل المثال كما في تترا هيدرو ثيوفين وداي ‎(OLS‏ شطور أمين حلقية (على سبيل المثال كما في بيروليدين)؛ شطور أميد حلقية (على سبيل المثال كما في بيروليدون» ببربدون أو كابرولاكتام)؛ مركبات ثيو أميد حلقية؛ مركبات ثيو إستر حلقية؛ مركبات يوريا حلقية (على سبيل المثال كما في إيميدازوليدين-2-ون) شطور إستر حلقية (على سبيل المثال كما في بيوتيرولاكتون)؛ مركبات سلفون حلقية (على سبيل المثال كما في سلفولان وسلفولين)؛ مركبات سلفوكسيد حلقية؛ مركبات
0 سلفوناميد حلقية ‎Jie)‏ أيزو ثيازوليدين 1؛ 1- ثاني أكسيد؛ [1؛ 2] ثيازينان 1؛ 1- ثاني أكسيد أو [1؛ 2[ ثيازيبان ‎od‏ 1- ثاني أكسيد) وتوليفات منها (على سبيل المثال مورفولين» ثيومورفولين وثيومورفولين -5؛ 5-ثاني أكسيد). تتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول المجموعات الحلقية غير المتجانسة غير الأروماتية أحادية الحلقة أزيتيدين» بيروليدين (على سبيل المثال 1-بيروليدينيل» 2-بيروليدينيل و3-بيروليدينيل)؛
5 بببربدين ‎Je)‏ سبيل المثال 1-ببريدينيل» 2-ببريدينيل» 3-ببريدينيل و4-ببريدينيل)؛ ببريدون؛
أزيبان» ببرازين» داي أزيبان» مورفولين» مورفولين متجانس» بيران (211- بيران أو 411- بيران)؛ إيميدازولين؛ إيميدازوليدينون» أوكسازولين؛ ثيازولين» 1-611 2 5-ثياديازين» بيرازولين (على سبيل المثال 2-بيرازولين و3-بيرازولين)؛ بيرازوليدين» داي هيدرو ثيوفين» داي هيدرو ‎Ohm‏ داي هيدروفيوران» داي هيدرو ثيازول» تترا هيدرو فيوران» تترا هيدرو ثيوفين» دايوكسان» أوكسان (على سبيل المثال 4-أوكسانيل). بالإضافة إلى ذلك؛ فهي تتضمن بيروليدونيل» ببرازينونيل» ومركبات ‎JS -N‏ ببرازين ‎die‏ ل١-ميثيل‏ ببرازينيل. ‎das‏ عام؛ تتضمن مجموعات السيكليل غير المتجانس غير الأروماتية النمطية المجموعات المشبعة ‎Jie‏ ببربدينيل؛ بيروليدينيل؛ أزبتيديتيل» مورفولينيل؛ ببرازينيل ومركبات ‎-N‏ ألكيل ببرازين مثل ‎dae N‏ ببرازينيل. تشير المطلحات "أوكسان" و"أوكسانيل" على النحو المستخدم هنا إلى المجموعة: 0 ‎J.‏ ‏التي يمكن ‎slay)‏ إليها ‎Wad‏ 'تترا هيدرو بيران" أو 'تترا هيدرو بيرانيل". يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة عبارة عن أنظمة حلقية مدمجة متعددة الحلقاتء أنظمة حلقية سبيرو أو أنظمة حلقية مجسرة ‎Jie‏ نظائر أوكسا ‎Bly‏ لمركبات باي سايكلو ألكان؛ مركبات تراي سايكلو ألكان (على سبيل المثال أوكسا-أدامنتان وأزا-أدامانتان). لشرح ‎Dual)‏ بين 5 الأنظمة الحلقية المدمجة والمجسرة»؛ ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry Jail‏ ‎.March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992‏ تتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول الأنظمة الحلقية غير الأروماتية ثنائية الحلقات الأنظمة الحلقية أزا-باي سايكلو [2. 2. 1] هبتان (على سبيل المثال أزا ‎sb‏ سايكلو [2. 2. 1]هبتان-2- يل)» مجموعة أزا-باي سايكلو [2. 2. 2] أوكتان (على سبيل المثال 1- أزا-باي سايكلو [2. 2. 0 2] أوكتان-3-يل أو مجموعة 2-أزا باي سايكلو [2. 2. 2] أوكتان-2-يل))؛ أزا-باي سايكلو [3. 2. 1] أوكتان (على سبيل المثال مجموعة 151-8 باي سايكلو [3. 2. 1] أوكتان-8-يل)؛ هكسا هيدرو-111-أيزو إندوليل (على سبيل المثال هكسا هيدرو-111-أيزو إندول-311(2)-يل)؛ هكسا هيدرو سايكلو بنتا [5]بيرول211(1-7)-يل (على سبيل المثال هكسا هيدرو سايكلو بنتا [5]بيرول-
1)-يل)» أوكتا هيدرو أيزو كوبنولينيل (على سبيل المثال سيس-أوكتا هيدرو-أيزو كوبنولين- 2 )-يل)»؛ 4-أنا سبيرو [2. 5] أوكتان-4-يل ‎Je)‏ سبيل المثال 4-أزا سبيرو [2. 5] أوكتان -4-يل) و2-أوكسا سبيرو [3. 3] هبتان-6-يل. في حلقة حلقية غير متجانسة تحتوي على النيتروجين غير أروماتية يجب أن تحتوي الحلقة على ذرة نيتروجين حلقية واحدة على الأقل. يمكن أن تكون الحلقة الحلقية غير المتجانسة التي تحتوي على نيتروجين مرتبطة عند الموضع لا أو مرتبطة عند الموضع ©. يمكن أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل المثال» على شطور أمين حلقية (على سبيل المثال كما في بيروليدينيل)؛ مركبات أميد حلقية (مثل بيروليدينويل» بيبريدينونيل أو كبرولاكتاميل)؛ مركبات سلفوناميد حلقية (مثل أيزو ثيازوليدينيل 1؛ 1-داي أكسيد؛ ]1 2]ثيازيتانيل 1؛ 1-داي أكسيد أو ‎W2 <1] 0‏ زببائيل 1 1-داي أكسيد) وتوليفات منها. تتضمن أمثلة محددة على مجموعات السيكليل غير المتجانس غير الأروماتية التي تحتوي على نيتروجين أزيريدينيل» مورفولينيل» ثيو مورفولينيل؛ ببريدينيل (على سبيل المثال بيبريدين-1-يل؛ بيبربدين-2 يل؛ بيبريدين -3-يل وبيبريدين-4-يل)؛ بيروليدينيل؛ (على سبيل المثال بيروليدين- 1-يل؛ بيروليدين-2-يل وبيروليدين-3-يل)؛ بيروليدونيل» ‎(gla‏ هيدرو ثيازوليل؛ إيميدازولينيل» 5 إيميدازوليدينونيل» أكسازولينيل» ثيازولينيل» 1-611 2 5- ثياديازينيل» بيرازولين-2-يل؛ بيرازولين-3-يل» بيرازوليدينيل» ببرازينيل» ومركبات ل١-ألكيل‏ ببرازين مثل ل١-ميثيل‏ ببرازينيل. في الحلقة الحلقية غير المتجانسة غير الأروماتية المحتوية على أكسجين؛ لا بد أن تحتوي الحلقة على ذرة أكسجين واحدة على الأقل على الحلقة. يتم عادّة ربط الحلقة الحلقية غير المتجانسة المحتوية على الأكسجين ب ©. يمكن أن تحتوي المجموعات الحلقية غير المتجانسة؛ على سبيل 0 المثال؛ على شطور إيثر حلقية ‎Je)‏ سبيل المثال كما في الأوكسانيل)؛ مركبات اليوريا الحلقية (على سبيل المثال كما في إيميدازوليدين-2-ون)؛ شطور إستر حلقية (على سبيل المثال كمافي بيوتيرو لاكتون) وتوليفات منها. تتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول مجموعات السيكليل غير المتجانس غير الأروماتية المحتوية على الأكسجين داي أوكسولانيل» أوكسانيل» داي هيدروفيورانيل» دايوكسانيل» أو مروفولينيل.
يمكن أن تكون المجموعات الحلقية الكربونية مجموعات أليفاتية حلقية (على سبيل المثال مجموعات سايكلو ألكيل أو سايكلو ألكنيل مثلما هو محدد هنا) أو مجموعات أريل بها ما يتراوح من 5 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ وعلى نحو أكثر اعتيادًا من 5 إلى 10 ذرات على الحلقة. يشير المصطلح ‎uf‏ كما هو مستخدم هنا إلى مجموعات أروماتية حلقية كريونية بها حلقة أروماتية واحدة على الأقل تتضمن مجموعات ‎cid‏ نافثيل» إندائيل؛ إندينيل» وتترا هيدرو نافثيل. يتضمن المصطلح ‎"of!‏ أنظمة حلقية متعددة الحلقات (على سبيل المثال ثنائية الحلقات) حيث تكون واحدة أو أكثر من الحلقات غير أروماتية؛ بشرط أن تكون حلقة واحدة على الأقل أروماتية. في هذه الأنظمة متعددة الحلقات» يمكن ريط المجموعة بواسطة الحلقة الأروماتية؛ أو بواسطة الحلقة غير الأروماتية.
0 يمكن أن يحتوي المركب الذي له الصيغة (1) على مجموعات ‎Lila‏ مشبعة يمكن ربطها ببقية الجزيء بواسطة واحدة أو ‎SST‏ من الروابط. عندما يتم ربط المجموعة الحلقية ببقية الجزيء بواسطة اثنتين أو أكثر من الروابطء فإنه يمكن عمل هذه الروابط (أو اثنتين من هذه الروابط) بنفس الذرة ‎Bale)‏ ذرة كريون) الخاصة بالحلقة أو ذرات مختلفة للحلقة. عندما يتم عمل الروابط بنفس الذرة الخاصة بالحلقة؛ ينتج عن ذلك مجموعة حلقية بها ذرة مفردة ‎Bale)‏ كريون رباعي) مقيدة
5 بمجموعتين. بمعنى آخر؛ عندما يتضمن المركب الذي له الصيغة )1( مجموعة حلقية فإن هذه الحلقة إما تكون مرتبطة ببقية الجزيء بواسطة رابطة أو يمكن أن تكون المجموعة الحلقية وبقية الجزيء مشتركين في ذرة على سبيل المثال مركب سبيرو. يمكن أن تكون كل مجموعة من المجموعات الحلقية غير المتجانسة أو الحلقية الكريونية ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال» إن ذُكرت. على سبيل
0 المثال؛ يمكن أن تكون المجموعات الحلقية غير المتجانسة أو الحلقية الكربونية ليس بها استبدال أو بها استبدال ب 1؛ 2؛ 3 أو 4 مجموعات استبدال. عندما تكون المجموعة الحلقية غير المتجانسة أو الحلقية الكريونية مجموعة أحادية الحلقية أو ثنائية الحلقات؛ فتكون بشكل نمطي ليس بها استبدال أو بها 1 2 أو 3 مجموعات استبدال على النحو المحدد هنا. عندما تكون المجموعة الحلقية مشبعة ‎(Ka‏ أن يكون هناك مجموعتي استبدال مرتبطتين بنفس ذرة الكربون (عندما تكون
5 مجموعات الاستبدال متماثلة؛ فيمكن الإشارة إليها بتوأمية أو ثنائية الاستبدال "التوأمي).
تكون توليفة من مجموعات الاستبدال مسموح بها فقط إذا نتج عن هذه التوليفة مركب ثابت أو قابل للتنفيذ كيميائيًا (أي ذلك الذي لا يتم تغييره إلى حدٍ كبير عند تخزينه عند 40 درجة مئوية أو أقل لمدة أسبوع على الأقل). يتم بشكل نمطي اختيار العديد من المجموعات الوظيفية ومجموعات الاستبدال التي تُشكل مركبات الاختراع بحيث لا يتجاوز الوزن الجزيئي للمركب الخاص بالاختراع 1000. وعلى نحو أكثر اعتيادًا» سيكون الوزن الجزيئي للمركب أقل من 750؛ على سبيل المثال أقل من 700 أو أقل من 0 أو أقل من 600؛ أو أقل من 550. على نحو أكثر ‎Saat‏ يكون الوزن الجزيئي أقل من ‎es 525‏ سبيل المثال» يكون 500 أو أقل. ‎Ld‏ ذوابات؛ مماثلات كيميائية؛ أيزومرات؛ أكاسيد لا إسترات؛ عقاقير أولية ونظائر 0 تتضمن الإشارة إلى مركب له الصيغة )0( والمجموعات الفرعية ‎die‏ أيضًا صورًا أيونية؛ أملاحًاء ذوابات» أيزومرات (بما في ذلك أيزومرات هندسية وكيميائية فراغية)؛ مماثلات كيميائية؛ أكاسيد ‎N‏ ‏إسترات؛ عقاقير أولية؛ نظائر وصور محمية منهاء على سبيل المثال؛ مثلما ستتم مناقشته أدناه؛ وتحديدًا الأملاح أو المماثلات الكيميائية أو الأيزومرات أو أكاسيد لا أو ذوابات منها؛ وبشكل أكثر تحديدًاء الأملاح أو المماثلات الكيميائية أو أكاسيد لا أو ذوابات منهاء بل والأكثر تحديدًا الأملاح 5 أو المماثلات الكيميائية أو ذوابات منها. الأملاح يمكن أن توجد العديد من المركبات التي لها الصيغة (0) في صورة أملاح؛ على سبيل المثال أملاح إضافة الحمض ‎of‏ في حالات معينة أملاح القواعد العضوية وغير العضوية مثل أملاح الكربوكسيلات؛ السلفونات والفوسفات. تقع جميع تلك الأملاح ضمن مجال هذا الاختراع» وتتضمن 0 الإشارات إلى المركبات التي لها الصيغة (0) صور الملح الخاصة بالمركبات. يمكن تخليق أملاح الاختراع ‎all‏ من المركب الأصلي الذي يحتوي على شطر قاعدي أو حمضي بواسطة طرق كيميائية تقليدية ‎(ic‏ الطرق الموصوفة في ‎Pharmaceutical Salts:‏ ‎Properties, Selection, and Use, P.
Heinrich Stahl (Editor), Camille G.‏ ‎Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August‏
‎das: .2‏ عام؛ ‎(Sa‏ تحضير تلك الأملاح من خلال تفاعل صور الحمض أو القاعدة ‎ad)‏ ‏من هذه المركبات مع القاعدة المناسبة أو الحمض المناسب في ماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ ‎dag‏ عام؛ يتم استخدام الأوساط اللامائية مثل الإيثرء أسيتات الإيثيل؛ الإيثانول» الأيزوبروبانول؛ أو الأسيتونيتريل.
يمكن تكوين أملاح إضافة الحمض (الأملاح الأحادية أو الثنائية) بمجموعة من الأحماض؛ ‎JS‏ ‏من غير العضوية والعضوية. تتضمن أمثلة أملاح إضافة الحمض الأملاح الأحادية أو الثنائية المتكونة مع حمض منتقى من المجموعة التي تتألف من أحماض أسيتيك» 2 2-داي كلورو أسيتيك» أديبيك» ألجينيك؛ أسكوربيك (على سبيل المثال ا-أسكوربيك)؛ ا-أسبارتيك؛ بنزين سلفونيك؛ بنزويك» 4-أسيتاميدو بنزويك؛ بيوتانويك» )+( كافوريك؛ كافور - سلفونيك» (+)-(15)-
0 كافور -10- سلفونيك؛ كابريك؛ كابرويك؛ كابريليك؛ سيناميك؛ سيتريك؛ سيكلاميك؛ دوديسيل سلفربك؛ إيثان-1؛ 2-داي سلفونيك؛ إيثان سلفونيك؛ 2-هيدروكسي إيثان سلفونيك؛ فورميك؛ فيوماريك» جالاكتاريك؛ جينتيسيك» جلوكوهيبتونيك» (ا-جلوكونيك؛ جلوكورونيك (على سبيل المثال (ا-جلوكورونيك)؛ جلوتاميك (على سبيل المثال !-جلوتاميك)؛ :0©-أوكسو جلوتاريك؛ جليكوليك؛ هيبوربك» هيدروهاليك (على سبيل المثال هيدرو بروميك» هيدروكلوريك؛ هيدريوديك)؛ أزيثيونيك؛
5 لاكتيك ‎le)‏ سبيل المثال (+)-ا-لاكتيك» (+)-001-لاكتيك)؛ لاكتوبيونيك؛ مالييك؛ ماليك؛ (- )-ا-ماليك» مالونيك» (+)-01-مانديليك؛ ميثان سلفونيك؛ نافثالين -2- سلفونيك؛ نافثالين-1؛ 5-داي سلفونيك» 1-هيدروكسي-2-نافثويك» نيكوتينيك» نيتريك» أوليك» ‎cling gf‏ أوكساليك؛ بالميتيك» بامويك؛ فوسفوريك» بروبيونيك؛ بيروفيك؛ ‎gurl‏ جلوتاميك؛ ساليسيليك؛ 4- أمينو- ساليسيليك»؛ سيباسيك؛ ستياريك»؛ سكسينيك»؛ سلفريك»؛ تانيك» (+)-ا-تارتاريك؛ ثيو سيانيك؛ م-
0 تولوين سلفونيك» أنديسيلينيك وفاليريك؛ وكذلك الأحماض الأمينية المعالجة بالأسيل وراتنجات التبادل الكاتيوني. ‎Call‏ إحدى المجموعات المحددة للأملاح من أملاح متكونة من أحماض أسيتيك» هيدروكلوريك؛ هيدريوديك» فوسفوريك؛ نيتريك» سلفريك» سيتريك» لاكتيك» سكسينيك؛ مالييك؛ ‎ceils‏ أزيثيونيك؛ فيوماربك؛ بنزين سلفونيك؛ تولوين سلفونيك؛ ميثان سلفونيك (ميسيلات)؛ إيثان سلفونيك؛ نافثالين
سلفونيك» فاليريك» أسيتيك» بروبانويك» بيوتانويك؛ مالونيك» جلوكورونيك ولاكتوبيونيك. ومن الأملاح المحددة نذكر ملح الهيدروكلوريد. إذا كان المركب أنيونيًاء أو يشتمل على مجموعة وظيفية قد تكون أنيونية ‎eo)‏ سبيل المثال؛ قد يكون ‎“COOH‏ عبارة عن -600©-)؛ فيمكن تكوين ملح مع قواعد عضوية أو غير عضوية؛
الإنتاج كاتيون مناسب. تتضمن أمثلة الكاتيونات غير العضوية المناسبة؛ ولكن لا تقتصر على؛ أيونات فلزية قلوية مثل ‎(K+ Nat Lit‏ كاتيونات فلزية أرضية قلوية مثل +082 5 ‎(Mg2+‏ ‏وكاتيونات أخرى ‎Jie‏ +813 أو +20. تتضمن أمثلة الكاتيونات العضوية المناسبة؛ ولكن لا تقتصر علىء أيون الأمونيوم (أي؛ ‎(NHA+‏ وأيونات أمونيوم بها استبدال (على سبيل المثال؛ ‎(NHR3+ (NH2R2+ (NH3R+‏ +044). إن أمثلة بعض أيونات الأمونيوم التي بها استبدال
0 المناسبة هي تلك المشتقة من: ميثيل أمين؛ إيثيل أمين؛ داي إيثيل أمين؛ بروبيل أمين» داي سايكلو هكسيل أمين» تراي إيثيل أمين؛ بيوتيل أمين» إيثيلين ‎(gla‏ أمين» إيثانول أمين؛ داي إيثانول أمين» ببرازين؛ بنزيل أمين؛ فينيل بنزيل أمين؛ كولين؛ ميجلومين؛ وتروميثامين» وكذلك الأحماض الأمينية؛ مثل لايسين وأرجينين. ومن أمثلة أيون الأمونيوم الرباعي العام نذكر ‎N(CH3)4+‏ ‏عندما تحتوي المركبات التي لها الصيغة (0) على مجموعة أمين وظيفية؛ فقد تشكل أملاح أمونيوم
5 رباعية؛ على سبيل المثال من خلال التفاعل مع عامل ألكلة ‎hy‏ لطرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة. تقع مركبات الأمونيوم الرباعية المذكورة ضمن مجال الصيغة (0). يمكن أن توجد مركبات الاختراع في صورة أملاح أحادية أو ثنائية بناء على ثابت تأين الحمض المتكون منه الملح. إن صور الملح الخاصة بمركبات الاختراع هي أملاح مقبولة صيدليًا بشكل نمطي؛ وتمت مناقشة
0 أمثة على الأملاح المقبولة صيدليًا في ‎Berge et al., 1977, "Pharmaceutically‏ ‎Acceptable Salts,” J.
Pharm.
Sci., Vol. 66, pp. 1-19‏ ومع ذلك؛ قد يتم تحضير الأملاح غير المقبولة صيدليًا أيضًا في صورة صور وسيطة يمكن تحويلها بعد ذلك إلى الأملاح المقبولة صيدليًا. وتشكل صور الأملاح غير المقبولة صيدليًا أيضًاء التي قد ‎cin‏ على سبيل المثال» في تنقية أو فصل مركبات الاختراع» جزءًا من الاختراع ‎Lad‏
في أحد تجسيدات الاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلية تشتمل على محلول (على سبيل المثال محلول ‎(le‏ يحتوي على مركب له الصيغة (0) ومجموعات فرعية وأمثلة منها مثلما هو موصوف هنا في صورة ملح بتركيز أكبر من 0 1 مجم/ملليلتر 3 ‎I<‏ نمطي أكبر من 5 1 مجم/ملليلتر وتحديدًا أكبر من 20 مجم/ملليلتر. أكاسيد ‎N‏
يمكن أن تشكل مركبات لها الصيغة (0) تحتوي على مجموعة أمين وظيفية أيضًا أكاسيد لا. تتضمن الإشارة هنا إلى مركب له الصيغة )0( والذي يحتوي على مجموعة أمين وظيفية أيضًا أكسيد لا. عندما يحتوي المركب على عدة مجموعات أمين وظيفية؛ يمكن أكسدة واحدة أو أكثر من ذرة
0 تيتروجين لتكوين أكسيد ‎JN‏ تتمثل الأمثلة المحددة الواردة حول أكاسيد !اا في أكاسيد ‎١!‏ لأمين ثلاثي أو ذرة نيتروجين لحلقة غير متجانسة تحتوي على نيتروجين. يمكن تكوين أكاسيد لا بواسطة معالجة الأمين المناظر بعامل أكسدة ‎Jie‏ بيروكسيد الهيدروجين أو حمض فائق ‎J‏ لأكسدة (على سبيل المثال حمض بيروكسي كريوكسيليك) انظر على سبيل المثال ‎Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley‏
‎Interscience, 0890685 15‏ بشكل أكثر تحديدًا؛ يمكن تحضير أكاسيد ‎N‏ بواسطة الإجراء الخاص ب ‎W.
Deady‏ .ا )509-514 ,7 ,1977 ‎(Syn.
Comm.‏ حيث يتفاعل مركب الأمين مع حمض ‎5)olS mM‏ بيروكسي بنزوبك ‎((MCPBA)‏ على سبيل المثال؛ فى مذيب خامل مثل داي كلورو ميثان. في أحد تجسيدات الاختراع» يكون المركب عبارة عن أكسيد لا على سبيل المثال من ذرة نيتروجين
‏0 على مجموعة أريل غير متجانس؛ على سبيل المثال أكسيد !ا لبيريدين. الأيزومرات الهندسية والمماثلات الكيميائية يمكن أن توجد مركبات لها الصيغة (0) في عددٍ من الصور الأيزومرية الهندسية؛ ومتماثلة التركيب وتتضمن الإشارات إلى مركبات لها الصيغة (0) جميع تلك الصور. لتجنب الشك؛ عندما
يوجد المركب في عدة صور أيزومرية هندسية أو متماثلة التركيب وبتم وصف أو عرض صورة واحدة فقط على وجه التحديد؛ فمع ذلك تندرج جميع الصور الأخرى تحت الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها. على سبيل ‎(JB‏ يمكن أن توجد حلقات أريل غير متجانس معينة في صورتين متماثلتي التركيب مثل 8 و8 الموضحة أدناه. وللتبسيط» يمكن أن توضح إحدى الصيغ صورة واحدة إلا أنه يجب التعامل مع الصيغة بكونها تتضمن كلتا الصورتين متماثلتي التركيب. ‎o‏ مر نم ب ب ‎Ay \ 7 7‏ ‎N—N N—N =‏ لاا ‎H H NLL x‏ ‎A B‏ أو ‎A B‏ تتضمن الأمثلة الأخرى الواردة حول الصور متماثلة التركيب؛ على سبيل المثال» صور كيتوح إينول-» وإينولات؛ كما هو الحال؛ على سبيل المثال» في الأزواج متماثلة التركيب التالية: 0 كيتو/إينول (الموضحة أدناه)؛ إيمين/إينامين؛ أميد/كحول إيمينو؛ أميدين/إينيداي أمين؛ نيتروزو/أوكسيم؛ ثيو كيتون/إينيثيول؛ ونيترو/أسي-نيترو. ‎wp 00‏ وح == اليه ‎yt STN‏ ام = إيئولات إينول ‎FE‏ ‏المتجاسمات ‏ما لم يتم ذكر أو الإشارة إلى ما يخالف ذلك؛ تشير التسمية الكيميائية للمركبات إلى جميع الصور 5 الأيزومرية بشكل كيميائي فراغي المحتملة. عندما لا تقتصر الصيغة البنائية على صورة أيزومرية محددة؛ ولكنها تغطى أية صورة أيزومرية للمركب وخلائط من الصور الأيزومرية؛ فلا تكون هيئة المركز الفراغي محددة وبتم التعبير عنها بخطوط مستقيمة.
تم استخدام الاصطلاح على استخدام الخطوط "المجزأة" أو "الإسفينية" للإشارة إلى الكيمياء الفراغية للإشارة إلى صور كيميائية فراغية محددة؛ على سبيل المثال مثلما هو موضح بالمركبين الوسيطين التخليقين التاليين. / 0 م ‎HO N‏ : كه ‎Br‏ ميثيل (5)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي برويانوات ‎Noo‏ ‏0 ps ] ] s Br
0 تيرت-بيوتيل (4ا)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين-2- يل) برويانوات عندما تحتوي المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها على واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية؛ ‎ang‏ أن توجد في صورة اثنين أو أكثر من الأيزومرات الضوئية؛ فتتضمن
0 الإشارات إلى المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها جميع الصور الأيزومرية الضوئية لها (على سبيل المثال المتشاكلات 4 المصاوغات الصنوية ومزدوجات التجاسم) 3 إما فى صورة أيزومرات ضوئية فردية؛ أو خلائط (على سبيل المثال خلائط راسمية وغير راسمية) أو اثنين أو أكثر من الأيزومرات الضوئية؛ ما لم يتطلب السياق ما يخالف ذلك. يمكن تمييز الأيزومرات الضوئية وتحديدها من خلال نشاطها الضوئية (أي في صورة + و- 5 أيزومرات؛ أو أيزومرات © وا) أو يمكن تمييزها من حيث الكيمياء الفراغية المطلقة لها باستخدام التسميات ‎R"‏ و5" ‎ill‏ طورها ‎Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic‏ ‎Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York,‏ ‎pages 109-114‏ ,1992( وانظر ‎Cahn, Ingold & Prelog, Angew.
Chem.
Lia‏ ‎Int.
Ed.
Engl., 1966, 5, 385-415‏
يمكن فصل الأيزومرات الضوئية بعددٍ من التقنيات التي تتضمن الاستشراب الاستقطابي (الاستشراب على مادة حاملة استقطابية) وتكون هذه التقنيات معروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. كبديل للاستشراب الاستقطابي؛ يمكن فصل الأيزومرات الضوئية بواسطة تكوين أملاح مزدوجة التجاسم مع أحماض استقطابية ‎die‏ حمض (+)-تارتاريك؛ حمض (-)-بيرو جلوتاميك؛ حمض
(-)-داي-تولويل -ا-تارتاريك حمض (+)-مانديليك؛ حمض (-)-ماليك؛ و(-)-كافور سلفونيك» فصل مزدوجات التجاسم بواسطة البلمرة المفضلة؛ ثم فصل الأملاح لإنتاج المتشاكل المفرد للقاعدة الحرة. ‎cially‏ يمكن فصل الأيزومرات الضوئية للمركبات الحمضية بواسطة تكوين أملاح مزدوجة التجاسم مع مركبات أمين استقطابية ‎Sie‏ بروسين؛ سينكونيدين» كينين وهكذا.
0 بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحقيق الفصل التشاكلي بواسطة الربط التساهمي لمادة مساعدة استقطابية نقية تشاكليًا على المركب ثم إجراء فصل مزدوج التجاسم باستخدام الطرق التقليدية ‎Jie‏ ‏الاستشراب. ويتبع ذلك انشطار الرابطة التساهمية سابقة الذكر لإنتاج المنتج النقي تشاكليًا المناسب. على سبيل ‎JU‏ يمكن فصل الأيزومرات الضوئية للمركبات الاستقطابية المحتوية على مجموعة هيدروكسيل حرة من خلال تكوين إسترات الحمض الخاصة ب ‎Mosher‏ ثم فصل
5 مزدوجات التجاسم الناتجة بواسطة الاستشراب؛ متبوعًا بشطر الإستر لتجديد مجموعة الهيدروكسيل الحرة. عندما توجد المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها في صورة اثنتين أو أكثر من الصور الأيزومرية الضوئية؛ يمكمن أن يُظهر المتشاكل في زوج من المتشاكلات مميزات تفوق المتشاكل ‎SAY‏ على سبيل المثال؛ من حيث النشاط الحيوي. وهكذاء في حالات معينة؛ قد يفضل
0 استخدام واحد فقط من زوج المتشاكلات كعامل ‎(ade‏ أو واحد فقط من مجموعة مزدوجات التجاسم. ويالتالي؛ يوفر الاختراع تركيبات تحتوي على مركب له الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها والذي به واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية؛ حيث توجد 9655 على الأقل (على سبيل المثال 9660 على الأقل» 9665 9670 9675 9680 9685 9690 أو %95( من المركب الذي له الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها في صورة أيزومر ضوئي واحد (على سبيل المثال
5 متشاكل أو مزدوج تجاسم). في أحد التجسيدات العامة؛ يمكن أن يوجد 1699 أو أكثر (على سبيل
المثال إلى حدٍ كبير ‎(US‏ الكمية الإجمالية للمركب الذي له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها في صورة أيزومر ضوئي واحد (على سبيل المثتال متشاكل أو مزدوج تجاسم). يمكن أن تشتمل المركبات التي تتضمن روابط مزدوجة على الكيمياء الفراغية ‎EB‏ (ضد) أو ‎(Ge) Z‏ عند الرابطة المزدوجة المذكورة. يمكن أن تشتمل مجموعات الاستبدال على الشقوق الحلقية ‎Lol‏ ‏5 التكافؤ أو المشبعة ‎(We)‏ إما على الهيئة سيس- أو ترانس-. وتمت تسمية المصطلحات سيس وترانس عند ستخدامها هنا وفقًا لتسمية الملخصات الكيميائية ( 35 ,1970 ‎J.
Org.
Chem.‏ 2849-7 ,(9))؛ وتشير إلى موضع مجموعات الاستبدال على شطر الحلقة. ومما له أهمية خاصة؛ نذكر تلك المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها والتي تكون نقية بشكل كيميائي فراغي. وعند تحديد مركب له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها على 10 سبيل المثال في صورة ‎R‏ فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الأيزومر 5 . إذا تم تحديد مركب له الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها على سبيل المثال في صورة ع؛ فهذا يعني أن المركب خالٍ إلى حدٍ كبير من الأيزومر 2 . إن المصطلحات ‎SR (uly cums‏ ا و7 معروفة جيدًا لأصحاب المهارة فى المجال. الصور المتنوعة النظيرية يتضمن الاختراع الحالي جميع مركبات الاختراع المرقمة بالنظائر والمقبولة صيدليًا؛ أي مركبات لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بذرات بها نفس العدد الذري» ولكن بكتلة ذرية أو عدد كتلى مختلف عن الكتلة الذرية أو عدد كتلى موجود عادةً فى الطبيعة. تشتمل أمثلة النظائر المناسبة لتضمينها في مركبات الاختراع على نظائر الهيدروجين؛ مثل ‎2H‏ ‎3H (D) 0‏ (1)» كربون؛ مثل ‎<14C 5 13C ¢11C‏ كلور؛ مثل ا360؛ فلور؛ ‎¢18F Jie‏ يود ‎Jie‏ ا123؛ ا125 وا131؛ نيتروجين؛ مثل ‎13N‏ ول1518؛ أكسجين؛ مثل 150 170 و180؛ ‎shud‏ ¢ مثل ‎32P‏ وسلفرء ‎Jie‏ 355. تفيد مركبات معينة مرقمة بالنظائر لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية ‎dled‏ على سبيل المثال؛ تلك التي تتضمن نظير مشع؛ في دراسات توزيع العقار و/أو الركيزة في النسيج. يمكن أن تتسم
المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها بخواص تشخيصية ‎da‏ حيث يمكن استخدامها ‎CRASH‏ عن أو تحديد تكوين معقد بين مركب مرقم وجزيئات ‎(gal‏ ببتيدات ‎coal‏ ‏بروتينات ‎(gal‏ إنزيمات أخرى أو مستقبلات أخرى. يمكن أن تستخدم طرق الكشف أو التحديد مركبات تم ترقيمها بعوامل ترقيم مثل النظائر المشعة؛ الإنزيمات؛ مواد فلورية؛ مواد لامعة (على سبيل المثال؛ لومينول؛ مشتقات اللومينول؛ لوسيفيرين؛ أيكورين ولوسيفيراز)؛ وهكذا. تفيد النظائر
المشعة مثل التربتيوم» أي ‎3H‏ (1)؛ وكربون-14؛ أي ©14, تحديدًا لهذا الغرض في ضوءٍ سهولة تضمينها والوسائل الجاهزة للكشف عنها. يمكن أن يؤدي الاستبدال بالنظائر الأثقل ‎die‏ ديوتيريوم» أي ‎2H‏ (0)؛ إلى مميزات علاجية معينة ناتجة من ‎sal)‏ الثبات الأيضي؛ على سبيل المثال؛ زيادة العمر ‎ail‏ داخل جسم الكائن الحي
0 أو متطلبات جرعة منخفضة؛ ومن ثم يمكن تفضيلها في بعض الحالات. على ‎call dag‏ يجب تفسير كل إشارة إلى الهيدروجين في الطلب بكونها تغطي ‎TH‏ و211؛ سواء أتم تحديد الهيدروجين بشكل ‎(ale‏ أم أن الهيدروجين ‎dag‏ بشكل ضمني لاستيفاء تكافؤ الذرة ذات الصلة (وتحديدًا تكافؤ الكربون). يمكن أن يفيد الاستبدال بنظائر باعثة للبوزبترون» مثل ‎(18F (11C‏ 150 ولا13,؛ فى دراسات
5 طوبوغافيا انبعاث البوزبترون ‎(PET)‏ لفحص الإشغال المستهدف. يمكن تحضير المركبات المرقمة بالنظائر التي لها الصيغ )0( )1( والصيغ الفرعية لها ‎das‏ عام بواسطة التقنيات التقليدية المعروفة لأصحاب المهارة فى المجال أو بواسطة عمليات مناظرة لتلك الموصوفة في الأمثلة المصاحبة وعمليات التحضير باستخدام مواد كاشفة مناسبة مرقمة بالنظائر بدلاً من المادة الكاشفة غير المرقمة المستخدمة من قبل.
0 الإسترات يندرج تحت الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها أيضًا الإسترات ‎Jie‏ إسترات الحمض الكريوكسيلي؛ إسترات أسيل أوكسي وإسترات الفوسفات الخاصة بالمركبات التي لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها التي تحمل مجموعة حمض كربوكسيلي أو مجموعة هيدروكسيل. إن أمثلة الإسترات هي المركبات التي تحتوي على المجموعة 4ا0(©0-)0)-؛ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن
مجموعة إستر استبدالية؛ على سبيل ‎(JU‏ مجموعة 61-7 ألكيل» مجموعة 63-12 ‎Lala‏ ‏غير متجانسة؛ أو مجموعة 65-12 أريل؛ وتحديدًا مجموعة 61-6 ألكيل. وتتضمن الأمثلة المحددة حول مجموعات الإستر؛ ولكن لا تقتصر ‎le‏ ( 0(00113-)0- - ‎«~C(=0)OC(CH3)3 (C(=O)OCH2CH3‏ و0ام0(0-)©-. يتم التعبير عن أمثلة
مجموعات ‎dod‏ أوكسي (إستر عكسي) بواسطة 4ا(0-)00-,؛ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن مجموعة أسيل أوكسي استبدالية؛ على سبيل المثال» مجموعة 01-6 ألكيل؛ مجموعة 03-12 حلقية غير متجانسة؛ أو مجموعة 65-12 أريل»؛ وتحديدًا مجموعة ‎C1-6‏ ألكيل. وتتضمن الأمثلة المحددة الواردة حول مجموعات أسيل أوكسي؛ ولكن لا تقتصر ‎—OC(=0)CH3 ¢ le‏ (أسيتوكسي) 0(01120113-)00- 0(0)0113(3-)00- ‎«~OC(=0)Ph‏
0 و0(011200-)00-. وتتمثل أمثلة إسترات الفوسفات في تلك المشتقة من حمض فوسفوربك . في أحد تجسيدات الاختراع؛ تتضمن الصيغ )0( (1) والصيغ الفرعية لها في مجالها إسترات المركبات التي لها الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها التي تحمل مجموعة حمض كربوكسيلي أو ‎de gens‏ هيدروكسيل. في تجسيد ‎AT‏ للاختراع؛ لا تتضمن الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها في مجالها إسترات المركبات التي لها الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها التي تحمل مجموعة
5 حمض كربوكسيلي أو مجموعة هيدروكسيل. الذوابات والصور البلورية كما تتضمن الصيغ )0( )1( والصيغ الفرعية لها أية صور متعددة الأشكال البلورية للمركبات؛ وذوابات مثل مركبات الهيدرات؛ مركبات الكحولات وما شابه. يمكن أن تشكل مركبات الاختراع ذوابات؛ على سبيل المثال مع الماء (أي؛ مركبات الهيدرات) أو
0 المذيبات العضوية العامة. كما هو مستخدم ‎(lia‏ يعني المصطلح 'ذوابة' الربط الفعلي لمركبات الاختراع الحالي مع واحد أو أكثر من جزيئات المذيب. يتضمن هذا الربط الفيزيائي درجات متفاوتة من الربط الأيوني والتساهمي؛ بما في ذلك الربط بالهيدروجين. في حالات معينة؛ يمكن ‎Je‏ ‏الذوابة؛ على سبيل المثال عند تضمين واحد أو أكثر من جزيئات المذيب في النسق البلوري للمادة الصلبة البلورية. يقصد بالمصطلح ‎"Els‏ أن يتضمن ‎AS‏ من الذوابات في طور المحلول والذوابات
القابلة للعزل. وتتضمن الأمثلة غير الحصرية حول الذوابات المناسبة المركبات الواردة في الاختراع في توليفة مع الماء؛ الأيزوبرويانول؛ الإيثانول؛ الميثانول. ‎(DMSO‏ أسيتات ‎(JY)‏ حمض الأسيتيك أو الإيثانول أمين وما شابه. يمكن أن تبذل مركبات الاختراع تأثيراتها الحيوية أثناء وجودها في محلول.
تكون الذوابات معروفة جيدًا في الكيمياء الصيدلية. فيمكن أن تكون مهمة لتحضير مادة (على سبيل المثال ‎Lad‏ يتعلق بتنقيتهاء تخزين المادة (على سبيل المثال ثباتها) وسهولة التعامل مع المادة وغالبًا ما يتم تكوينها كجزءِ من مراحل العزل أو التنقية في التخليق الكيميائي. ويمكن أن يحدد أصحاب المهارة في المجال بواسطة التقنيات القياسية وشائعة الاستخدام ما إذا كان سيتم تكوين هيدرت أو ذوابة أخرى بواسطة ظروف العزل أو ظروف التنقية المستخدمة لتحضير مركب معين.
0 وتتضمن أمثلة تلك التقنيات التحليل الوزني الحراري ‎(TGA)‏ الفحص التفاضلي لقياس الحرارة (©05)؛ تصوير البلورات بالأشعة السينية ‎le)‏ سبيل المثال تصوير بلورة واحدة بالأشعة السينية أو حيود الأشعة السينية في المسحوق) 5 ‎NMR‏ في الحالة الصلبة ‎(SS-NMR)‏ المعروف أيضًا باسم ‎Magic Angle Spinning NMR‏ أو 1/185-4). وتمثل هذه التقنيات جزءًا ‎Das‏ من الأدوات التحليلية القياسية للكيميائي المتمرس مثل ‎HPLC (IR (NMR‏ و5/ا.
5 على نحو بديل؛ يمكن أن يشكل المتمرس في المجال عن عمد ذوابة باستخدام ظروف البلورة التي تتضمن كمية من المذيب مطلوية للذوابة المحددة. ‎dag‏ ذلك؛ يمكن استخدام الطرق القياسية الموصوفة أعلاه؛ للتحقق مما إذا تم تكوين الذوابات أم لا. ‎Ble‏ على ذلك؛ يمكن أن تشتمل مركبات الاختراع الحالي على واحدة أو أكثر من الصور متعددة الأشكال البلورية أو الصور البلورية غير المتبلورة وبالتالي فهي تندرج ضمن مجال الاختراع.
0 المعقدات تتضمن الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها أيضًا في مجالها معقدات ‎Ao)‏ سبيل المثال معقدات التضمين أو مركبات احتباسية مع مركبات مثل مركبات سايكلو ديكسترين؛ أو معقدات مع فلزات) من المركبات. ويمكن تكوين معقدات التضمين؛ المركبات الاحتباسية والمعقدات الفلزية بواسطة طرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة.
العقاقير الأولية كما تتضمن الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها ‎UF‏ من العقاقير الأولية للمركبات التي لها الصيغ (0)» (1) والصيغ الفرعية لها. ويقصد ب 'عقاقير ‎"Tl‏ على سبيل المثال أي مركب يتم تحويله داخل جسم الكائن الحي إلى مركب نشط حيويًا له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها.
على سبيل ‎(JB‏ تكون بعض العقاقير الأولية عبارة عن إسترات المركب النشط (على سبيل ‎(Jal‏ إستر غير مستقر أيضيًا ومقبول فسيولوجيًا). أثناء الأيض»؛ يتم شطر مجموعة الإستر (- ‎(C(=0)OR‏ لإنتاج العقار النشط. ويمكن تكوين تلك الإسترات بواسطة الإسترة؛ على سبيل المثال؛ لأي من مجموعات الحمض الكريوكسيلي ‎)-0)-0(0١(‏ في المركب الأصلي؛ مع؛ إن أمكن» حماية سابقة لأية مجموعات تفاعلية أخرى موجودة في المركب ‎(hal)‏ متبوعًا بنزع
0 الحماية إذا كانت هناك حاجة لها. تتضمن أمثلة الإسترات غير المستقرة أيضيًا تلك التي لها الصيغة ‎—C(=0)OR‏ حيث تكون ‎R‏ ‏عبارة عن: 01-7 ألكيل ‎Ae)‏ سبيل ‎Jul‏ عاا ‎«—nPr Et‏ عظات ‎«—nBu‏ نا8ى-ت ناقات نا18-)؛ 01-7 أمينو ألكيل (على سبيل المثال؛ ‎gual‏ إيثيل؛ 2-(ل8» ل١-داي‏ إيثيل أمينو) إيثيل؛ 2- 5 (4-مورفولينو) إيثيل)؛ و أسيل أوكسي-01-7 ألكيل (على سبيل المثال؛ أسيل أوكسي ميثيل؛ أسيل أوكسي إيثيل؛ بيفالويل أوكسي ميثيل؛ أسيتوكسي ميثيل؛ 1 -أسيتوكسي إيثيل؛ 1-(1-ميثوكسي-1-ميثيل) إيثيل- كريونكسيل أوكسي إيثيل؛ 1-(بنزويل أوكسي) إيثيل؛ أيزو بروبوكسي -كربونيل أوكسي ميثيل؛ 1-أيزو بروبوكسي -كربونيل أوكسي إيثيل؛ سايكلو هكسيل -كربونيل أوكسي ميثيل؛ 1-سايكلو 0 هكسيل -كربونيل أوكسي إيثيل؛ سايكلو هكسيل أوكسي-كربونيل أوكسي ميثيل؛ 1-سايكلو هكسيل أوكسي-كربونيل أوكسي إيثيل؛ (4-أوكسانيل أوكسي) كربونيل أوكسي ميثيل؛ 1-(4- أوكسانيل أوكسي) كربونيل أوكسي إيثيل؛ (4-أوكسانيل) كربونيل أوكسي ميثيل؛ و1-(4-أوكسانيل) كربونيل أوكسي إيثيل).
وكذلك؛ يتم تنشيط بعض العقاقير الأولية إنزيميًا لإنتاج المركب الفعال» أو مركب ينتج؛ فور تفاعل كيميائي آخرء المركب الفعال (على سبيل ‎(Jha)‏ كما في العلاج بالعقاقير الأولي بالإنزيم الموجه لمولد الضد ‎(ADEPT)‏ العلاج بالعقاقير الأولية بإنزيم موجه للجين ‎((GDEPT)‏ والعلاج بالعقاقير الأولية بإنزيم الموجه للمركب الترابطي ‎((LIDEPT)‏ وهكذا). على سبيل المثال» يمكن أن يكون العقار الأولي عبارة عن مشتق سكري أو مترافق جليكوسيد آخرء أو قد يكون مشتق إستر حمض أميني. في أحد التجسيدات؛ لا تتضمن الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها العقاقير الأولية للمركبات التي لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها ضمن مجالها. طرق تحضير مركبات لها الصيغ )0( (1) والصيغ الفرعية لها في هذا القسم؛ كما في جميع الأقسام الأخرى في هذا الطلب ما لم يشر السياق إلى ما يخالف 0 ذلك؛ تتضمن الإشارات إلى الصيغ )1( أيضًا الصيغ (0) وجميع المجموعات الفرعية الأخرى (على سبيل المثال الصيغ )2(« )3(« )13(« )3«(« )4(« (4ا)؛ (كب)ء )5(« (5أ)؛ (كب)ء )6(« ) )6<(« )7(« (7) (7ب) (8) )18(« (هقب) (9) (9) (هب) )10( و(11))؛ المجموعات الفرعية وأمثلتها مثلما هو محدد هنا. يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها ‎Gy‏ للطرق التخليقية 5 المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة. ‎Gag‏ لجانب ‎AT‏ للاختراع (التجسيد 1-2 ( يتم توفير عملية لتحضير مركب له الصيغ )0( ‘ ) 1 ( والصيغ الفرعية لها مثلما هو محدد هناء حيث تشتمل العملية على: (أ) () ‎Joli‏ مركب له الصيغة (ا١):‏ ‎HO‏ ‎R4a‏ ) ‎NR‏ 0 و 0 ‎ly‏ ‎x‏ ةع ‎NR‏ > ‎H‏ 0
مع مركب له الصيغة ‎tHNR8RO‏ أو ‎(ii)‏ تفاعل مركب له الصيغة (!!!): 48ج بم “صللا ‎n‏ ‏0 ‏© ‏ ‏27 ‏5 2 0 0 ‎TN‏ 0 مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‎Hal‏ ‎“x‏ ‏1 ‎A‏ ‎(IV) H 5‏ في وجود محفز بالاديوم؛ حيث تكون ‎Hal‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل هاليد؛ أو ‎(iil)‏ تفاعل مركب له الصيغة (/1): ‎R7-L1 R4a‏ دنه ‎N‏ ‎Sz‏ آ 0 ‎=Y‏ ‏2 ‎Cx‏ ‎v) NZ “Hal‏ حيث تكون ‎Hal‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة مثل هاليد؛ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ أو ‎(iv) 0‏ تفاعل مركب له الصيغ ‎(VI)‏
‎R4a 1‏ ايمر ‎Nz‏ , 0 22 2 ‎LA‏ ‏1 ‎NNR‏ ‎(VM) H‏ مع مركب له الصيغة ل- 1 71ج حيث تكون ‎J‏ عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة؛ و/أو (ب) نزع الحماية من مشتق محمي لمركب له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها؛ و/أو (ج) تحويل مركب له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها أو مشتق محمي خاص به إلى مركب آخر له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها أو مشتق محمي خاص به؛ و (د) تكوين ملح مقبول صيدليًا بشكل اختياري من مركب له الصيغ (0)» (1) والصيغ الفرعية لها؛ حيث تكون ‎(R7 (R4a (R4 (R2 (RI‏ 1اء )3 ‎١‏ و مثلما تم تعريفها في أي من التجسيدات صفر-1 إلى 179-1. تشتمل العملية (أ)(1) بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(I)‏ مع مركب له الصيغة
0 11018889 في وجود عامل إقران أميد مناسب ‎TBTU (HATU (ie‏ أو ‎HBTU‏ أو 1-برويان فوسفونيك أنهيدريد وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ تراي إيثيل أمين أو ‎DIPEA‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ ‏دايوكسان» ‎DMF‏ أو ‎DCM‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المثال 1.
5 تشتمل العملية (أ)(11) بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(Ill)‏ مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ ‏في وجود محفز مناسب مثل تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ كريونات البوتاسيوم في خليط مذيب ‎le‏ مناسب مثل دايوكسان/ماء في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية
عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 أو 100 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المثال 124. تشتمل العملية )1( ‎(iii)‏ بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(V)‏ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ فى مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان» ‎EtOH‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 أو 90 درجة مئوية. يتم
عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المثال 102. تشتمل العملية )1( ‎(iil)‏ على نحو بديل على تقليب مركب له الصيغة ‎(V)‏ مع مركب له الصيغة 2 في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ بيس (داي بنزبليدين أسيتون) بالاديوم ومركب ترابطي مناسب مثل ‎XPhos‏ وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ كربونات البوتاسيوم في مذيب مناسب ‎Jie‏ أسيتونيتريل
0 في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 90 أو 150 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المثال 189. تشتمل العملية (ب) بشكل نمطي على أي تفاعل نزع حماية ‎clic‏ ستعتمد ظروفه على طبيعة مجموعة الحماية . ‎Laie‏ تمثل مجموعة الحماية ‎tBoc‏ أو 2 ¢ 4-داي ميثوكسى بنزيل 3 سيشتمل تفاعل نزع الحماية بشكل نمطى على استخدام حمض مناسب فى مذيب مناسب. على سبيل
5 المثال؛ يمكن أن يشتمل الحمض بشكل مناسب على حمض تراي فلورو أسيتيك أو كلوريد الهيدروجين ويمكن أن يشتمل المذيب على نحو مناسب على داي كلورو ميثان؛ أسيتات الإيثيل؛ دايوكسان؛ ميثانول أو ‎cole‏ أو خليط منها. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المثال 113. سيتم إدراك أنه عندما تمثل مجموعة الحماية ©180؛ يمكن أن ينتج نزع الحماية باستخدام حمض مناسب مثلما هو موصوف أعلاه مركبًا له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها في صورة ملح
مقبول ‎(Bana‏ والذي يمكن ‎Alle‏ بشكل مباشر. على نحو بديل؛ يمكن عزل المركب الذي له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها في صورة القاعدة الحرة باستخدام طرق معروفة جيدًا في المجال وبعد ذلك تحويله بشكل اختياري إلى ملح مقبول ‎Wana‏ وفقًا للعملية (د). تشتمل العملية (ج) بشكل نمطي على إجراءات التحويل المعروفة لأصحاب المهارة في المجال. على سبيل المثال؛ في مركبات لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها يمكن تحويل مجموعة
استبدال أولى بواسطة طرق معروفة لأصحاب المهارة فى المجال إلى مجموعة استبدال بديلة ثانية. هناك مجموعة كبيرة من عمليات تحويل المجموعات الوظيفية المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة فى المجال لتحويل المركب المنتّج إلى مركب له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها مثلما هو
Advanced Organic Chemistry by Jerry March & ‏موصوف على سبيل المثال فى‎ .Michael B Smith, 7th edition, John Wiley & Sons, 2013 5 يمكن تنفيذ العملية )3( بواسطة معالجة مركب له الصيغ )0( )1( والصيغ الفرعية لها في صورة القاعدة الحرة؛ مذابة فى مذيب مناسب؛ بكمية متكافئة أو كمية زائدة من حمض عضوي أو غير عضوي مقبول صيدليًا ثم عزل الملح الناتج بواسطة الطرق المعروفة جيدًا في المجال على سبيل المثال تبخير المذيب أو البلورة. 0 إن أمكن؛ يتم اتباع التفاعلات الموصوفة من قبل في العمليات (أ)؛ (ب) و(ج) ب أو يسبقها واحد أو أكثر من التفاعلات المعروفة لأصحاب المهارة في المجال وبتم إجراؤها بترتيب مناسب لتحقيق الاستبدالات المطلوية للحصول على مركبات أخرى لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها. تتضمن الأمثلة غير الحصرية على تلك التفاعلات التى يمكن العثور على الظروف الخاصة بها في المرجع: حماية الوظائف التفاعلية؛ نزع حماية الوظائف التفاعلية؛ المعالجة بالهالوجين» نزع الهالوجين؛ ‎ath)‏ الألكيل؛ 0 ألكلة الأمين؛ الأنيلين» الكحول والفينولء تفاعل ‎Mitsunobu‏ على مجموعات الهيدروكسيل؛ تفاعلات الإضافة الحلقية على المجموعات المناسبة؛
اختزال النيتروء الإسترات؛ السيانوء مركبات الألديهايد؛ تفاعلات الإقران المحفزة بفلز انتقالي؛ الأسيلة؛ المعالجة بالسلفون/إدخال مجموعات السلفونيل؛ التصبن/التحلل المائي لمجموعات الإسترات؛ المعالجة بالأميد أو الأسترة التحويلية لمجموعات الإسترء الأسترة أو المعالجة بالأميد للمجموعات الكريوكسيلية؛ تبادل الهالوجين» الاستبدال الآلفة للنواع بالأمين» الثيول أو الكحول؛ 0 المعالجة الاختزالية بالأمين» تكوين الأوكسيم على مجموعات الكربونيل وهيدروكسيل أمين» الأكسدة عند 5؛ الأكسدة عند لاا و التحويل إلى ملح. 5 المركبات الوسيطة للعملية (أ) يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغة ‎(I)‏ حيث تكون 0 41 42 و2 مثلما هو محدد هنا من ‎«Jd‏ وتكون ‎R3‏ عبارة عن ‎—CH2CONRBRY‏ وتكون ‎R4a y R4‏ عبارة عن ١؛‏ وتكون ‎Y‏ عبارة عن ‎CH‏ وتكون ‎X‏ عبارة عن لا؛ وفقًا للمخطط 1 التالي: تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 1 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(VII)‏ مع مركب له 0 الصيغة ‎RINH2‏ في مذيب مناسب مثل دايوكسان؛ ‎EtOH‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه
العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 أو 90 درجة المخطط 1 % 0 ‎sie‏ اج حا نسي ليل 2 بسلا ‎J‏ ‏ل > ‎SY‏ 83 7 ‎Wop 0 Neg‏ ادا © 1 الم اج . 0 ال ‎cy, } v PR‏ ‎ue T yp {ify 5 kal 0 hy we‏ الخطوة }1{ ‎LW Nee‏ ‎oo A Ld Sage x at‏ 8 ‎Ra hy Ha ~ oe 5 Ha MR N‏ ‎wh LA Cte‏ 8 ‎won‏ 3 ان اي ‎CY‏ جات ‎Wh‏ ‏5 تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 1 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(VII)‏ مع حمض مناسب ‎Jie‏ حمض تراي فلورو أسيتيك أو كلوريد الهيدروجين في مذيب مناسب ‎Jie‏ داي كلورو ميثان» أسيتات ‎(Ji)‏ دايوكسان؛ ميثانول أو ‎cole‏ أو خليط منها. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا فى المستحضر 5 يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ) ‎(VI‏ حيث تكون ‎Z, «R3 (R2 «n‏ مثلما هو محدد فى الصيغ )0( ‘ ) 1 ( والصيغ الفرعية لها وتكون ‎R4a R4‏ عبارة عن ‎«H‏ تكون ‎X‏ عبارة عن ‎«N‏ ‏وتكون 7 عبارة عن ‎Gag «CH‏ للمخطط 2 التالي : المخطط 2 ومسل ول سلا ‎oF 5 é Neos‏ ةلي ‎pon, ‘ FF AS x‏ $ ” ‎SNe Wr I Tk‏ : يض ت 1 9 الخطرد 0 ‎ash Ay 7 Gaal Oh gp‏ ‎Je (J‏ ب تق { . ب 1 2 ‎hia iB Re A PRR‏ ‎“vy Lh‏ 10 ‎WA‏ يتا 11 في المخطط 2؛ يمثل ‎Hal‏ مجموعة هالوجين تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎Br «Cl‏ أو ا.
تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 2 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(IX)‏ مع بيس (بيناكولاتو) داي بورون في وجود محفز مناسب مثل معقد (1م0012)00, وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ ‏أسيتات البوتاسيوم فى مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال من 80 إلى 100 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 2. تشتمل الخطوة ‎(if)‏ من المخطط 2 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(X)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XI)‏ في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم وقاعدة مناسبة مثل كربونات البوتاسيوم في خليط مذيب مائي مناسب ‎ie‏ دايوكسان/ماء في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال من 80 إلى 0 100 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 3. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون = ‎Nn‏ 1 أو 2؛ وتكون ‎١‏ و2 عبارة عن ‎CH‏ ‎Gd‏ للمخطط 3 التالى: المخطط 3 ‎REE eG‏ حو 7 الخلرة © ‎od Th‏ برج ل هد ‎A‏ 0 ‎in! Fhe‏ ب ‎Ha LJ‏ ‎ax; Ha‏ بق تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 3 بشكل نمطي على تقليب مركب متوفر في الأسواق له الصيغة ‎(XII)‏ مع عامل ألكلة مناسب ‎Jie‏ تيرت-بيوتيل 2-برومو أسيتات في وجود قاعدة مناسبة مثل هيدريد الصوديوم في مذيب مناسب مثل ‎DMF‏ يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة منخفضة على سبيل المثال 4 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 1.
يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(IX)‏ حيث تكون ‎n=‏ 1؛ ‎CH‏ = 7ا؛ وتكون > مثلما هو محدد في الصيغ العامة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها الواردة أعلاه؛ ‎Gg‏ للمخطط 4 التالي: المخطط 4 ول سق 70 ‎Br‏ ‎esha 9 Mw‏ لت ا ميلا 2ق — ال 0 ص 0 ‎a i‏ ‎Si Ea Yr a “Br | 0‏ يد ابي ضير اي تي 0 3 ‎bad‏ وض الا بط تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 4 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XII)‏ مع عامل معالجة بالبروم مناسب مثل ل١-برومو‏ سكسينيميد مع بادئ شقي مناسب مثل بيروكسيد ‎ag yall‏ أو أزا أيزو بيوتيرو نيتريل في مذيب مناسب مثل داي كلورو إيثان. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا فى المستحضر 6.
0 تشتمل الخطوة ‎(if)‏ من المخطط 4 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع تيرت- بيوتيل جليسينات في وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ تراي ميثيل أمين أو داي أيزو بروييل إيثيل أمين في مذيب مناسب مثل تولوين أو أسيتونيتريل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 120 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر ‎JT‏
5 يمكن ‎Lad‏ استخدام المعالجة بالبروم وإغلاق الحلقة لتكوين لاكتام (الموضح بالصيغة ‎(Del (IX)‏ لتحضير المركبات الوسيطة الأكثر تقدمّاء على سبيل المثال المركبات الوسيطة التى يتم فيها استبدال المجموعة ‎"Hal"‏ فى الصيغة ‎(1X)‏ بمجموعة 2-هالو -بيريميدين . ودتم عرض مثال على تسلسل التفاعلات المستخدمة لتحضير تلك المركبات الوسيطة فى المستحضرات من 225 إلى 227« 401 و402 أدناه.
‏مثلما‎ Zs X (R2 (RI Nn ‏على نحو بديل؛ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ) { حيث تكون‎ ‏للمخطط 5 التالى:‎ Gag CH ‏هو محدد هنا أعلاه وتكون 7 عبارة عن‎ ‏المخطط‎ ‎Ne ‏بط مهل‎ 283 7 ‏سو‎ rm dN 8 ey, 9 ‏ل‎ ‏النظرة0ي ران لحن‎ he {shat PTA
NOY re Lf ‏بي لإستست‎ hil Hal Ts | Ra i
I, a 1 Ra ] A CE Sy X ol 2 2 x ‏ب‎ 1 A 0 I 5 ah 2 8 1 ‏كيد خم يخ‎ R i 7 WN pg th : i 14
R
88 ‏لت ربق‎ 8 5 تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 5 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(X)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XVI)‏ في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم أو ‎XPhos‏ ‎Pd G3‏ وقاعدة مناسبة مثل كربونات البوتاسيوم في خليط مذيب مائي مناسب مثل دايوكسان/ماء في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال من 80 إلى 100 درجة مئوية. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوتين ‎(ii) 5 (i)‏ هنا في المستحضر 19. تشتمل الخطوة ‎(if)‏ من المخطط 5 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XVIII)‏ مع حمض مناسب مثل حمض تراي فلورو أسيتيك أو كلوريد الهيدروجين في مذيب مناسب مثل داي كلورو ميثان؛ أسيتات ‎(Ji)‏ دايوكسان» ميثانول أو ‎cole‏ أو خليط منها. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 20. 5 يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن لا وفقًا للمخطط 6 التالى: المخطط 6
‎fal‏ اذا ‎Ri hy, ERE Rae hoy‏ ‎I a : AAA AAA AAA 1 he 0‏ لابرد كيل ‎MTG‏ ‏لضن روا تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 6 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ فى مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان» ‎EtOH (THF‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال من 60 إلى 90 درجة مثوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر ‎AT‏ ‏في صورة متنوعة للتفاعل الموضح في المخطط 6 أعلاه؛ يمكن أن يتفاعل مركب له الصيغة ‎(XIX)‏ يتم فيه استبدال ‎Hal"‏ ب ‎OH‏ (أي يكون المركب عبارة عن 4-بيربميدون) وبتم استبدال ذرة الكلور بميثيل سلفانيل مع أمين ‎RINH2‏ عند درجة حرارة مرتفعة (على سبيل المثال حوالي 0 درجة مثوية). يتم بعد ذلك استبدال مجموعة الهيدروكسي على حلقة البيريميدين بكلور من 0 خلال التفاعل مع عامل ‎dallas‏ بالكلور مثل 00©013. يتم توضيح هذا التسلسل من التفاعلات في المستحضرات 112 و3 1 أدناه. كصورة متنوعة أخرى للتفاعل الموضح في المخطط 6 أعلاه؛ يمكن استخدام تفاعل المعالجة بالأمين المحفز بالبالاديوم ‎Ao)‏ سبيل المثال في ‎Ja‏ ظروف ‎(Buchwald Hartwig Jeli‏ لتحويل مركب الكلورو الوسيط ‎(XIX)‏ الأمين ‎(IV)‏ ‏5 يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(IV)‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎CH‏ وفقًا للمخطط 7 التالى: المخطط 7 ‎Hal‏ افلا ‎Row A @ skal Faw Ay,‏ ‎iL ERE Tw‏ ‎WOH He 1 "‏ ‎an‏ بو
تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 7 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XX)‏ مع كيتون مناسب 41-0 في وجود عامل اختزال مناسب ‎Jie‏ صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد في مذيب مناسب مثل داي كلورو إيثان. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة على سبيل المثال درجة حرارة تتراوح من صفر درجة مئوية إلى 60 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 135. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ) ‎J‏ ( حيث تكون 1 ‎Xs 3 R2 R‏ مثلما هو محدد هنا من قبل 3 وتكون ‎١‏ و2 عبارة عن ‎cl n= «CH‏ تكون ‎RA‏ عبارة عن ألكيل وتكون 448 عبارة عن ‎H‏ ‎Gag‏ للمخطط 8 التالى: المخطط 8 ‎Seo So "0‏ ‘ Fan Hy ’ ham CR I Hy
J ‏بر 8 بلا‎ he
Re sal EY ‏مين‎ ITN
Ra i A ; 8. A wy HH 1
FTX TK ‏ويد‎ ‎LA, Hy 4 : ah LR‏ يلها ‎LE i 3 i‏ } ‎pea TAH 80 10‏ تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 8 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XX)‏ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ فى مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان» ‎EtOH‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 أو 90 درجة مثوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 33. ‏5 تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 1 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XX)‏ مع حمض مناسب مثل حمض تراي فلورو أسيتيك أو كلوريد الهيدروجين في مذيب مناسب مثل داي كلورو ميثان؛ أسيتات الإيثيل؛ دايوكسان» ميثانول أو ‎cole‏ أو خليط منها. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا فى المستحضر 5.
يمكن تحضير مركبات لها الصيغة (2041) حيث تكون ‎(R2‏ )ل مثلما هو محدد في الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لهاء تكون ‎١‏ و2 عبارة عن ‎el n= (CH‏ تكون ‎RA‏ عبارة عن ألكيل وتكون 8 عبارة عن ؛ وفقًا للمخطط 9 التالى: المخطط 9 ,0 مل م . = : ا 7 8 سلا ‎wd‏ 0 سلا ‎wd nd‏ ‎If I 62‏ ‎a NN fii) 2 phas 0 0" 5‏ اللي رن ذخ ‎pes‏ ‎١ hd fo 2 1 |‏ تي = ‎Hat oP Ry . Aa 8; YX‏ ‎Ah I A . aN‏ ‎Cn (3 i f * NS‏ ب 0 لا ‎XIE;‏ ‏في المخطط 9 ‎Hal Jia‏ مجموعة هالوجين تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎Br (Cl‏ أو ‎A‏ ‏تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 9 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XX‏ مع بيس (بيناكولاتو) داي بورون في وجود محفز مناسب مثل معقد (1م0012)00, وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ ‏أسيتات البوتاسيوم في مذيب مناسب مثل دايوكسان في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند 0 درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 أو 100 درجة مئوية. تشتمل الخطوة ‎(il)‏ من المخطط 9 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XI)‏ في وجود محفز مناسب ‎fie‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم وقاعدة مناسبة مثل كربونات البوتاسيوم فى خليط مذيب مائى مناسب مثل دايوكسان/ماء فى جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 5 أو 100 ‎da‏ مئوية. يتم عرض ‎shal‏ توضيحي للخطوتين (أ) 5 ‎(il)‏ هنا في المستحضر 32. يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XXII)‏ حيث = ‎In‏ تكون 7 و2 عبارة عن ‎(CH‏ تكون ‎R4‏ ‏عبارة عن ألكيل وتكون ‎Ra‏ عبارة عن ‎(H‏ وفقًا للمخطط 10 التالى: المخطط 10
‎oo‏ : 0 ا 5 ‎Tpit bal SNR S‏ لا ‎hat >, ok O‏ الحطرة 8 ‎Ha ET ol‏ قال | )| ‎ae‏ مي ا ا هت لسر ]1 ‎TE a‏ ري مات ‎Fy on‏ اكش رمحا رخ ‎Ry .‏ 3 ‎ANG EX PX‏ ‎J‏ ‏ل وه ب ل الل 0 ام ; ‎Habe ee 8 Gon‏ ال ‎Vaud 1B)‏ ا 7 ‎al i,‏ الخطوة ‎Se 3 {wv}‏ ا خصو ‎{a}‏ ‏بل ‎IT‏ ا ‎[Li hw‏ سس 0 م ‎SERVI SCHR‏ فى المخطط 10« يمثل ‎Hal‏ مجموعة هالوجين تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎Br «Cl‏ أو ‎.١‏ ‏تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 10 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXV)‏ مع داي- تيرت-بيوتيل داي ‎lig)‏ في وجود قاعدة مناسبة ‎ie‏ تراي ميثيل أمين ومحفز آلف للنواة مثل ‎DMAP 5‏ فى مذيب مناسب مثل ‎(gla‏ كلورو ميثان. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 درجة مئوية. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة ‎(i)‏ هنا في المستحضر 21. تشتمل الخطوة ‎(ii)‏ من المخطط 10 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎XVI)‏ مع قاعدة مناسبة مثل ليثيوم هكسا ميثيل داي سيلازيد لفترة زمنية مناسبة ‎Jie‏ 1 ساعة في مذيب 0 مناسب مثل ‎(THF‏ متبوعًا بالمعالجة بعامل ألكلة مناسب مثل ألكيل هاليد؛ ميسيلات أو تريفلات. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة منخفضة على سبيل المثال من -78 درجة منوية إلى صفر درجة مئوية. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة ‎(il)‏ هنا في المستحضر 29. تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 10 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎XVI‏ مع حمض مناسب ‎Jie‏ حمض تراي فلورو أسيتيك أو حمض هيدروكلوريك في مذيب مناسب ‎Jie‏ داي كلورو ميثان أو دايوكسان. يتم ‎Bale‏ تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة إلا أنه يمكن تنفيذها عند درجة حرارة منخفضة أو ‎dad) yo‏ . يتم عرض إجراء توضيحى للخطوة ‎(if)‏ هنا فى المستحضر
تشتمل الخطوة ‎(iV)‏ من المخطط 10 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXVI‏ مع عامل ألكلة مناسب ‎Jie‏ تيرت- بيوتيل 2-برومو أسيتات فى وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدريد الصوديوم في مذيب مناسب مثل داي ميثيل فورماميد أو ‎NMP‏ يتم ‎Bale‏ تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة إلا أنه يمكن تنفيذها عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة ‎(if)‏ هنا في المستحضر 1 يمكن أيضًا تحضير مركبات لها الصيغة ‎(XX)‏ حيث ‎cl n=‏ تكون 7 و2 عبارة عن ‎CH‏ ‏تكون ‎RA‏ عبارة عن ألكيل وتكون 448 عبارة عن ‎(H‏ بواسطة تنويع تسلسل التفاعلات في المخطط 4 أعلاه ولكن حيث يتم استبدال مجموعة برومو ميثيل في المركب ‎(XIV)‏ من المخطط 4 بمجموعة ‎AlK-CH(Br)-‏ يتم عرض مثال على هذا التنوع في المستحضرات 347 و348 ‎sal 0‏ يمكن تحضير مركبات لها الصيغة )11( وفقًا للمخطط 11 التالى: المخطط 11 ‎Rp,‏ باضيعغ 2 ّ" ل رق ‎Rely‏ ‏م ‎a =. © FA‏ ا ا .)1 ‎N‏ ‎A, Wid LY‏ خض ‎EJ ; 0 1‏ ‎on‏ : جل ‎Hat‏ ‎i‏ { + تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 11 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XX)‏ مع بيس 5 (بيناكولاتو) داي بورون في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ معقد ‎PACI2(dppf)‏ أو 63 ‎XPhos Pd‏ وقاعدة مناسبة ‎Jie‏ أسيتات البوتاسيوم في مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 أو 100 ‎da)‏ مئوية. يتم عرض إجراء ‎swag‏ للخطوة ‎(if)‏ هنا في المستحضر 66.
يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎Gg (XXIX)‏ للمخطط ‎Jul‏ 12 أو المخطط 13؛ حيث تكون ‎R7L‏ مثلما هو محدد في الصيغ )0( ‘ ) 0 والصيغ الفرعية لها : المخطط 12 ‎Be Rely‏ ‎es Ft‏ الخطوة ‎Sa ye {i}‏ ‎ye LA‏ ‎{a 24‏ لم ‎(xix‏ ص المخطط 13 ا الخطوة 0 ‎HN),‏ ‏م جد اكه ‎ey‏ 0 م 1 تت ‎i Ne, ih‏ ‎Fad T‏ ‎Hal‏ عون 008 تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 12 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XIV)‏ مع أمين مناسب في وجود قاعدة مناسبة ‎ie‏ تراي إيثيل أمين في مذيب مناسب ‎(THF Jie‏ ميثانول أو تولوين. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل 0 المثال 70 درجة مثوية أو 100 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 78. تشتمل الخطوة ‎(i)‏ من المخطط 13 بشكل نمطي على تقليب مركب متوفر في الأسواق له الصيغة ‎(XI)‏ مع عامل ألكلة مناسب في وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدريد الصوديوم في مذيب مناسب مثل ‎[DMF‏ يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة منخفضة على سبيل 5 المثال 4 درجة مئوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 43.
يمكن تحضير مركبات لها الصيغة ‎(V)‏ وفقًا للمخطط 14 التالي: المخطط 14 ابيع 8 امع الا اللا ‎Oy :‏ القعطرة 0 2 ‎The‏ 0 ‎iy A Ly‏ ‎Hal T‏ 1 يف ‎B 13a Ra‏ ‎Jp 1 i i 0 i Ea ey‏ مض ‎XT LA,‏ زا ‎{HY {Xt‏ فى المخطط 14 ‎Hal Jia‏ مجموعة هالوجين تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال ‎Br (Cl‏ أو ا
5 تشتمل الخطوة (أ) من المخطط 14 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة )11( مع مركب له الصيغة ‎(XI)‏ في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم وقاعدة مناسبة ‎ie‏ كربونات البوتاسيوم في خليط مذيب مائي مناسب مثل دايوكسان/ماء في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 أو 100 درجة مئوية. يتم عرض ‎chal‏ توضيحي للخطوة ‎(if)‏ هنا في المستحضر 90.
0 المركبات الوسيطة للعملية (ب) يمكن تحضير مركبات لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها ‎N= Cua‏ 1؛ تكون ‎ZY‏ عبارة عن ‎«CH‏ تكون ‎R4‏ عبارة عن هيدروكسي ألكيل وتكون 448 عبارة عن ‎H‏ وفقًا للمخطط 15 التالى: المخطط 15
© o
Hg = EN oe £3 Hal a, ES 1 Crd Cw cos i © RATT Qe Fret ‏اضيا‎ 9 gad ‏ل‎ ١ ‏ارد‎ J ‏ل ااا 08 ون يخال ال نا‎ ‏هو تخ‎ s b < {
RN (RNY Bidey LEN EE ‏و‎ Sites 300 ‏لاسا م‎ Sibi 3 ‏الح‎ ‎Mion edd Yo ef ‏تيا‎ ‎TO ed ‏ا اا وا تم‎ i. | 1 ‏ب‎ Ne Sd, :
Fg ‏أ ا‎ | LI, A ov nN 3 Pn ee A 2 of, N I i {HE} ‏الخطوة‎ or {of falas ‏لب الخطية )5( ا‎ ‏ل‎ AES ‏ايم‎ le ‏ااا رت‎ _ i ~ | Big Ey
A eB I 5
KEN Sides ‏رسو‎ 4 DUCT ‏ريا‎ ‎STN ‎en Site HET Sidley BRN | ‏ممت‎ ‎= of I ed Fv eng ¢ hey © 8 N=" © Hey
Ad ‏الات‎ 3 coped,
FR. OF ‏ان‎ 0 pe 0 LE Li? Tg apni TY ‏ا 7" ممم‎ ee 7) i ‏د‎ Ld ‏اانا‎ ‎Se Ry een hi
Ri ge Hi NE. Fy ey i } “ i i . in, 3 1 8 ‏وين بال مال ينا صو‎ yey ‏ب‎ oon NT ‏ليا‎ ‎H H 14
Rahal ™
FTN a 0 Ney ١ ‏ل راسج‎ ‏الي‎ dN 8 TR
Ga ‏زايا‎ ‎reer 5
Ry ET 5
Cv fa SR iH he 0 : ‏أو ا‎ Br (Cl ‏مجموعة هالوجين تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال‎ Hal Jia 15 ‏في المخطط‎ ‏مع‎ (POV) ‏من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة‎ (i) ‏تشتمل الخطوة‎ ‏ساعة فى مذيب‎ 1 Jie ‏زمنية مناسبة‎ 8 yal ‏ليثيوم هكسا ميثيل د اى سيلازيد‎ Jia ‏قاعحدة مناسبة‎ ‏(تراي ميثيل سيليل) إيتوكسي‎ -2 Jie ‏متبوعًا بالمعالجة بعامل ألكلة مناسب‎ «THF ‏مناسب مثل‎ 5 ‏ميثيل كلوريد . يمكن تتفيد هده العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة منخفضة على‎ ‏أو توليفة من درجات الحرارة فى اوقات‎ dasha ‏من -78 درجة مثوية إلى صفر درجة‎ JL ‏سبيل‎ ‎22 ‏هنا في المستحضر‎ (i) ‏مختلفة. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة‎
تشتمل الخطوة ‎(if)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ مع حمض مناسب مثل حمض تراي فلورو أسيتيك أو حمض هيدروكلوربك في مذيب مناسب ‎Jie‏ داي كلورو ميثان أو دايوكسان. يتم ‎Bale‏ تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة إلا أنه يمكن تنفيذها عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة. يتم عرض ‎sha]‏ توضيحي للخطوة ‎(i)‏ هنا في المستحضر 23. تشتمل الخطوة ‎(iil)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ مع عامل ألكلة مناسب مثل ميثيل 2-برومو أسيتات في وجود قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدريد الصوديوم في مذيب مناسب مثل ‎(THF‏ داي ميثيل فورماميد أو ‎NMP‏ يتم ‎Bale‏ تنفيذ هذه العملية عند صفر درجة مئوية إلا أنه يمكن تنفيذها عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة. ويتم عرض ‎shal‏ توضيحي 0 للخطوة ‎(if)‏ هنا في المستحضر 24. تشتمل الخطوة ‎(iV)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ مع بيس (بيناكولاتو) داي بورون في وجود محفز مناسب ‎Jie‏ معقد ‎PACI2(dppf)‏ أو ‎XPhos Pd‏ 3 وقاعدة مناسبة مثل أسيتات البوتاسيوم في مذيب مناسب مثل دايوكسان في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 أو 5 100 درجة ‎dg‏ يتم عرض إجراء ‎swag‏ للخطوة ‎(if)‏ هنا في المستحضر 25. تشتمل الخطوة ‎(V)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ مع مركب له الصيغة ‎(XI)‏ في وجود محفز مناسب مثل تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم وقاعدة مناسبة مثل كربونات البوتاسيوم في خليط مذيب مائي مناسب ‎Jie‏ دايوكسان/ماء في جو خامل. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 80 0 أو 100 درجة مئوية. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة ‎(ii)‏ هنا في المستحضر 26. تشتمل الخطوة ‎(Vi)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXXIV)‏ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ في مذيب مناسب ‎ie‏ دايوكسان؛ ‎ETOH‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل ‎Jaa‏ 60 أو 90 درجة مثوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 27.
تشتمل الخطوة ‎(Vil)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXXV)‏ مع قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد الليثيوم فى خليط مذيب ‎Ale‏ مناسب مثل ‎Lele THE‏ يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل ‎Jaa‏ 60 أو 90 درجة مثوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا في المستحضر 28
تشتمل الخطوة ‎(Vill)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXXVI)‏ مع مركب له الصيغة ‎HNRSRO‏ فى وجود عامل إقران أميد مناسب ‎HATU (ic‏ أو ‎HBTU‏ أو 1- بروبان فوسفونيك أنهيدريد وقاعدة مناسبة مثل تراي إيثيل أمين أو ‎DIPEA‏ في مذيب مناسب ‎Jie‏ دايوكسان» ‎DMF‏ أو ‎DCM‏ أو خليط منها. يمكن تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة أو عند درجة حرارة مرتفعة على سبيل المثال 60 درجة متوية. يتم عرض مثال على هذا التفاعل هنا
0 في المثال 1. تشتمل الخطوة ‎(iX)‏ من المخطط 15 بشكل نمطي على تقليب مركب له الصيغة ‎(XXX)‏ مع حمض مناسب مثل حمض تراي فلورو أسيتيك في مذيب مناسب مثل ‎(gla‏ كلورو ميثان. يتم ‎Bale‏ ‏تنفيذ هذه العملية عند درجة حرارة الغرفة إلا أنه يمكن تنفيذها عند درجة حرارة منخفضة أو مرتفعة. يتم عرض إجراء توضيحي للخطوة ‎(ix)‏ هنا في المستحضر 98.
5 يوضح المخطط 15 على وجه التحديد طريقة تحضير المركبات التي تكون فيها ‎RA‏ عبارة عن هيدروكسي ميثيل إلا أنه يمكن تحضير مركبات هيدروكسي ألكيل أخرى باستخدام عامل ألكلة مناسب فى الخطوة ‎(i)‏ ‏يمكن أيضًا تكوين المركبات التي تكون فيها ‎RE‏ عبارة عن هيدروكسي إيثيل بواسطة الطرق الموصوفة في الأمثلة من 601 إلى 604 أدناه.
0 إن المركبات التي لها الصيغ ‎(XIX) (XIV) (XI) (XI) (XI)‏ و ‎(XX)‏ هي مركبات متوفرة في الأسواق؛ معروفة في المراجع أو يمكن تحضيرها بواسطة طرق مناظرة لتلك الموصوفة في المراجع أو بواسطة طرق مماثلة لتلك الموجودة في الإجراءات التجريبية التوضيحية أدناه. يمكن تحضير مركبات أخرى بواسطة التحويل ‎ll‏ للمجموعات الوظيفية باستخدام الطرق المعروفة جيدًا فى المجال.
سيتم إدراك أنه يمكن أن توجد مركبات معينة على سبيل المثال مركبات لها الصيغ )0(« (1) والصيغ الفرعية لهاء في صور مزدوجة التجاسم و/أو تشاكلية مختلفة ‎(Sag‏ أن تستفيد عمليات تحضيرها من المواد المنتجة التخليقية النقية تشاكليًا. على نحو ‎cha‏ يمكن استخدام مواد منتجة راسمية ‎(Sarg‏ فصل خلائط من مزدوجات التجاسم الناتجة في هذه العملية بواسطة طرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال؛ على سبيل المثال
باستخدام الاستشراب التحضيري غير الاستقطابي أو الاستقطابي أو الدقة باستخدام مشتقات مزدوجة التجاسم: على سبيل المثال بلورة ملح متكون مع حمض نقي تشاكليًا ‎Jie‏ حمض ا- تارتاريك؛ أو فصل المتشاكلات لمشتق مزدوج التجاسم متكون من خلال الربط التساهمي لمادة مساعدة استقطابية نقية تشاكليًا على المركب؛ متبوعًا بالفصل باستخدام الطرق التقليدية مثل
0 الاستشراب الاستقطابي. يتم بعد ذلك شطر الرابطة التساهمية سابقة الذكر لإنتاج المنتج النقي تشاكليًا المناسب. في تجسيد آخرء يوفر الاختراع مركبًا ‎Unig‏ جديدًا. في أحد التجسيدات؛ يوفر الاختراع مركبًا وسيطًا جديدًا منتقى من المركبات التي لها الصيغ (اا)؛ ‎(IV) (I)‏ (/) و(ا/ا). مجموعات الحماية
5 في العديد من التفاعلات الموصوفة أعلاه؛ قد يستلزم حماية واحدة أو أكثر من المجموعات لمنع حدوث التفاعل في موقع غير مفضل على الجزيء. يمكن العثور على أمثلة حول مجموعات الحماية؛ وطرق حماية المجموعات الوظيفية ونزع الحماية منهاء في ‎Protective Groups in‏ ‎Organic Synthesis (T.
Green and P.
Wuts; 3rd Edition; John Wiley and‏ ‎Sons, 1999)‏ على وجه التحديد؛ يمكن تخليق المركب في صور محمية وإزالة مجموعات
0 الحماية لإنتاج مركب له الصيغة (1). ‎(Kay‏ حماية مجموعة هيدروكسي؛ على سبيل المثال؛ في صورة إيثر ‎(FOR)‏ أو إستر (- (0-)00)؛ على سبيل المثال» في صورة: +-بيوتيل إيثر؛ أوكسانيل (1110) إيثر؛ بنزيل؛ بنز هيدريل (داي فينيل ميثيل)؛ أو تريتيل (تراي فينيل ميثيل) إيثر ؛ تراي ميثيل سيليل أو )-بيوتيل داي ميثيل سيليل إيثر؛ أو إستر الأسيتيل (0(0113-)00-).
يمكن حماية ‎de sane‏ ألديهايد أو كيتون؛ على سبيل المثال» في صورة أسيتال ‎(R-CH(OR)2)‏ ‏أو ‎((R2C(OR)2) Jus‏ على التوالي» حيث تتم معالجة مجموعة الكربونيل (0-<6<)؛ على سبيل ‎(Jad)‏ بكحول أولي. وبتم تجديد مجموعة الألديهايد أو الكيتون بسهولة من خلال التحلل المائي باستخدام كمية كبيرة من الماء في وجود حمض.
يمكن حماية مجموعة أمين؛ على سبيل المثال» في صورة أميد ‎(-NRCO-R)‏ أو كريامات (- ‎((NRCO-OR‏ على سبيل المثال؛ في صورة: ميثيل أميد (6113©-1160ل1-)؛ بنزيل كريامات (11160-0611206115-؛ ‎-NH-Cbz‏ أو ‎¢(NH-Z‏ في صورة +-بيوتيل كريامات ‎sb -2 ¢(-NH-Boc «(~NHCO-OC(CH3)3)‏ فينيل-2-بروبيل كربامات ‎~NHCO-)‏ ‎«(-NH-Bpoc «OC(CH3)2C6H4C6HS‏ في صورة 9-فلورينيل ميثيل كريامات ‎~NH-)‏
‎¢(Fmoc 0‏ في صورة 6-يترو فيراتريل كريامات ‎¢(-NH-NvoC)‏ في صورة 2-تراي ميثيل سيليل إيثيل كريامات (©1011-160-)» في صورة 2( 2 2- تراي كلورو إيثيل كريامات ‎“NH-)‏ ‎¢(Troc‏ في صورة آليل كريامات ‎((-NH-Alloc)‏ أو في صورة 2(-فينيل سلفونيل) إيثيل كريامات ‎.(-NH-Psec)‏ ‏على سبيل المثال؛ في المخطط 1 أعلاه؛ يحتوي الشطر ‎RINH-CHR2-C(=O)NH)2‏ على
‏5 مجموعتين أمينيتين» يمكن حماية المجموعة الأمينية الأولى ‎RINH-‏ بواسطة مجموعة حماية مثلما تم تحديده أعلاه؛ وتكون إحدى المجموعات المحددة عبارة عن مجموعة تيرت-بيوتيل أوكسي كريونيل ‎(Boe)‏ بينما يتم إدخال الأميد الثاني ‎NH2‏ . عندما لا تكون هناك ‎dala‏ لأي تعديل لاحق في المجموعة الأمينية؛ فيمكن حمل مجموعة الحماية عبر تسلسل التفاعل لإنتاج الصورة المحمية عند ‎N‏ من المركب الذي له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها ‎lly‏ يتم نزع حمايتها
‏0 بعد ذلك بواسطة الطرق القياسية (على سبيل المثال المعالجة بحمض في حالة مجموعة ‎(BOC‏ ‏لإنتاج المركب الذي له الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها. تتضمن مجموعات الحماية الأخرى لمركبات الأمين؛ ‎Jie‏ مركبات الأمين الحلقية ومجموعات ‎N-‏ ‎H‏ الحلقية غير المتجانسة؛ تولوين سلفونيل (توسيل) ومجموعات ميثان سلفونيل (ميسيل)؛ مجموعات بنزيل مثل مجموعة بارا -ميثوكسي بنزيل ‎(PMB)‏ ومجموعات أوكسانيل (1110).
يمكن حماية مجموعة حمض كريوكسيلي في صورة إستر على سبيل المثال؛ في صورة: إستر 01-7 ألكيل (على سبيل المثال» إستر الميثيل؛ ‎dist‏ إستر)؛ 01-7 هالو ألكيل إستر (على سبيل المثال» 01-7 تراي هالو ألكيل إستر)؛ تراي 61-7 ألكيل سيليل -61-7 ألكيل إستر؛ أو 65-0 أريل-01-7 ألكيل إستر (على سبيل ‎(Ja‏ إستر البنزيل؛ نيترو بنزيل إستر ؛ بارا- ميثوكسي بنزيل إستر. يمكن حماية مجموعة ثيول؛ على سبيل المثال» في صورة ثيو إيثر (©58-)؛ على سبيل ‎(JE‏ في صورة: بنزيل ثيو إيثر؛ أسيتاميدو ميثيل إيثر (-5- ‎.(CH2NHC(=O)CH3‏ ‏عزل» تنقية وتحليل مركبات الاختراع يمكن عزل مركبات الاختراع وتنقيتها وفقًا للتقنيات القياسية المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة في 0 المجال وتتضمن أمثلة تلك الطرق التقنيات الاستشرابية مثل عمود الاستشراب (على سبيل المثال الاستشراب الوميضي) 5 ‎HPLC‏ ‎LC-MS‏ التحضيري تتمثل إحدى التقنيات المفيدة تحديدًا عند تنقية المركبات فى الاستشراب السائل التحضيري باستخدام قياس الطيف الكتلي كوسيلة للكشف عن المركبات النقية الناتجة من عمود الاستشراب. 5 1 إن ‎LC-MS‏ التحضيري هو طريقة قياسية وفعالة مستخدمة لتنقية الجزيئات العضوية الصغيرة ‎Jie‏ المركبات الموصوفة هنا. يمكن أن تتنوع الطرق الخاصة بالاستشراب السائل ‎(LC)‏ وقياس الطيف ‎(MS) SH‏ لتحقيق فصل أفضل للمواد الخام وكشف محسّن للعينات بواسطة ‎MS‏ ‏وسيتضمن تحسين طريقة ‎LC‏ المتدرجة التحضيرية أعمدة ‎de iia‏ مواد تصفية تتابعية وعوامل تعديل طيارة ¢ وتدرجات . هناك طرق معروفة جيدًا فى المجال لتحسين طرق ‎LC-MS‏ التحضيري ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف تلك الطرق في ‎Rosentreter U, Huber U.;‏ ‎Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.; 2004;‏ ‎Zhao Z, Lindsley ©.‏ ,ل ‎and Leister W, Strauss K, Wisnoski‏ 159-64 ,)6(2 ‎Development of a custom high-throughput preparative liquid‏ ‎chromatography/mass spectrometer platform for the preparative‏ purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;
LC- ‏وصف أمثلة على تلك الأنظمة الخاصة بتنقية المركبات عبر‎ 39.2003; 5(3); 322-9 ‏التحضيري فى قسم الأمثلة في هذا الطلب.‎ MS ‏الاستشراب التحضيري غير الاستقطابي‎
Snyder 1. R., Dolan ‏باستخدام الطرق الموصوفة في‎ HPLC ‏يمكن إجراء 485 المركبات ب‎ 5
J. W., High-Performance Gradient Elution, The Practical Application of ‏والطرق المناظرة‎ «the Linear—Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007 ‏لها.‎ 0 إن عمليات الفصل التحضيرية باستخدام الأطوار الاستقطابية الثابتة ‎(CSPs)‏ هي التقنية الطبيعية المطبقة على دقة الخلائط التشاكلية. وبشكل مماثل؛ يمكن استخدامها مع فصل مزدوجات التجاسم والجزيئات غير ‎J‏ لاستقطابية . وهناك طرق معروفة جيدًا فى المجال لتحسين عمليات الفصل الاستقطابية التحضيرية على ‎CSPs‏ ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف تلك الطرق في ‎Beesley ٠١ E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester,‏ 1998 ‎sale}‏ البلورة يمكن تنفيذ طرق إعادة بلورة المركبات التي لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها وملح منها بواسطة الطرق المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة - انظر على سبيل المثال ( ‎P. Heinrich‏ ‎Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8,‏ ‎Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 20‏ ‎(Chapter 8, Publisher Wiley-VCH‏ نادرًا ما تكون المنتجات التي يتم الحصول عليها من التفاعل العضوي نقية عند ‎Lelie‏ مباشرةً من خليط التفاعل. وإذا كان المركب (أو ملح منه) ‎Glia‏ ‏فقد تتم تنقيته و/أو بلورته بواسطة إعادة البلورة من مذيب مناسب. يجب أن يذيب مذيب ‎sale]‏ ‏البلورة الجيد كمية معتدلة من المادة المراد تنقيتها عند درجات حرارة مرتفعة ولكن يذيب كمية
صغيرة فقط من المادة عند درجة منخفضة. فيجب أن يذيب الشوائب بسهولة عند درجات حرارة منخفضة أو لا يذيبها على الإطلاق. وأخيرًا؛ يجب إزالة المذيب بسهولة من المنتج النقي. يعني هذا ‎Sale‏ أنه بنقطة غليان منخفضة نسبيًا وسيكون أصحاب المهارة في المجال على علم بمذيبات إعادة البلورة لمادة محددة؛ أو إن لم تتوفر هذه المعلومات؛ يتم اختبار عدة مذيبات. للحصول على ناتج جيد للمادة النقية؛ يتم استخدام أدنى كمية من المذيب الساخن لإذابة كل المادة غير النقية. ومن الناحية العملية؛ يتم استخدام كمية أكبر من المذيب تفوق الكمية اللازمة بمعدل 9065-3 لكي لا يتشبع المحلول. إذا احتوى المركب غير النقي على شائبة غير قابلة للذويان في المذيب؛ فبالتالي يمكن إزالته بالترشيح ثم ترك المحلول لكي يتبلور. بالإضافة إلى ذلك؛ إذا احتوى المركب غير النقي على آثار من مادة ملونة لم تكن في المركب من الأساس» فيمكن إزالتها بإضافة كمية 0 صغيرة من عامل إزالة اللون على سبيل المثال ‎and‏ نباتي منشط إلى المحلول الساخن؛ وترشيحها ثم تركه يتبلور. ‎Bale‏ ما تحدث البلورة بشكل تلقائي فور تبريد المحلول. وإن لم يحدث ذلك؛ فيمكن حث البلورة من خلال تبريد المحلول لما دون درجة حرارة الغرفة أو بإضافة بلورة واحدة من المادة النقية (بلورة بدء التبلر). يمكن أيضًا إجراء ‎ale)‏ البلورة و/أو تحسين الناتج من خلال استخدام مضاد مذيب أو مذيب مشترك. في هذه الحالة؛ تتم إذابة المركب في مذيب مناسب عند درجة ‎Hla 5‏ مرتفعة؛ ترشيحه ثم إضافة مذيب إضافي يقل فيه احتمال ذويان المركب المطلوب وذلك للمساعدة في إجراء البلورة. يتم بعد ذلك عزل البلورات بشكل نمطي باستخدام الترشيح بالتفريغ؛ وغسلها ثم تجفيفها؛ على سبيل ‎(Jad)‏ في فرن أو عبر التجفيف. طرق متنوعة للتنقية تتضمن الأمثلة الأخرى الواردة حول الطرق الخاصة بالتنقية التسامي؛ الذي يتضمن خطوة تسخين 0 في جو مفرغ على سبيل المثال باستخدام إصبع التبريد» والبلورة من المصهور ( ‎Crystallization‏ ‎.(Technology Handbook 2nd Edition, edited by A.
Mersmann, 2001‏ التحليل ‎(Ka‏ تحليل مركبات الاختراع وتحديد صيغها البنائية بواسطة طرق قياسية؛ على سبيل المثال طرق القياس الطيفي ‎Jie‏ الاستشراب السائل-قياس الطيف الكتلي ‎(LC-MS)‏ وقياس الطيف بالرنين
المغناطيسي النووي (11/14). وتم توضيح أنظمة ‎LC-MS‏ التي يمكن استخدامها في قسم الأمثلة من هذا الطلب. الخواص الحيوية سيتم توضيح أن مركب ‎١‏ لاختراع سيكون ‎J Lida‏ في الطب أو العلاج .
إن مركبات ا لاختراع؛ المجموعات الفرعية والأمثلة الخاصة بها 4 مثبطات ‎ERK1/2 J‏ 3 وستفيد فى الوقاية من أو علاج حالات مرضية أو حالات موصوفة ‎(bs‏ على سبيل المثال الأمراض والحالات المرضية التي سترد مناقشتها أدناه والأمراض والحالات المرضية الموصوفة في قسم "خلفية الاختراع” أعلاه ‎ally‏ يلعب فيها 541/61/2 دورًا. بالإضافة إلى ذلك؛ ستفيد مركبات الاختراع؛ والمجموعات الفرعية الخاصة بهاء في الوقاية من أو علاج أمراض أو حالات مرضية يساهم في
0 حدوثها ‎ERK1/2‏ على سبيل المثال الأمراض أو الحالات المرضية مثل السرطانات التي تكون فيها ‎dala‏ لنشاط 4!>1/2] أو يزيد فيها بشكل متحكم فيه نتيجة لتنشيط الطفرات داخل المكونات القبلية ‎(RAF 3 NRAS (K-RAS (RAS (i)‏ في مسار ‎MAPK‏ ‏يتضمن مجال الإشارات إلى منع أو الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية ‎Jie‏ السرطان تخفيف أو تقليل حدوث المرض أو الحالة المرضية. وهكذاء على سبيل المثال؛ يتم توضيح أن 5 مركبات الاختراع ستكون مفيدة في تخفيف أو تقليل الإصابة بالسرطان. وبالتالي؛ في تجسيدات أخرى للاختراع (التجسيدات من 1-3 إلى 7-3)؛ يتم توفير: 1-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في دواء . 2-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في 0 الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ ‏3-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء للوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERKI/2‏
4-3 طريقة للوقاية من أو علاج مرض أو ‎dls‏ مرضية يساهم في حدوثها 4141/2 في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديى؛ ‎Jie‏ إنسان ؛ فى حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. 5-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث ‎Uae‏ أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ . 6-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ ‏7-3 طريقة لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديى؛ ‎Jie‏ إنسان ؛ فى حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. بشكل أكثر تحديدًا؛ تكون المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها والمجموعات الفرعية ‎die‏ مثبطات ل 5]4!>1/2. على سبيل المثال» تكون مركبات الاختراع بفعالية مثبطة ل ‎ERK1 5‏ أو ‎<ERK2‏ وتحديدًا ذ ‎ERK1/2‏ ‏إن المركبات المحددة للاختراع هي تلك التي لها قيم 1050 أقل من صفر-1 ميكرومولار. تكون المركبات المثبطة ل ‎ERK‏ التي لها الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها قادرة على الارتباط ب 461/2 وتظهر فعالية ل 1/2»ل5)4. فى أحد التجسيدات؛ تُظهر المركبات المثبطة التى لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها انتقائية ل ‎ERK1/2‏ تفوق أعضاء عائلة الكيناز الأخرى؛ 0 وقد تكون قادرة على الارتباط ب و/أو تُظهر تثبيطًا ل 554161 و/أو ‎ERK2‏ تفضيلاً للارتباط ب و/أو تُظهر تثبيطًا لأعضاء ‎Alle‏ الكيناز الآخرين. شاركت وظيفة 5441/2 في التحكم في إرسال إشارات ‎(WDA‏ أيضًا في العديد من الأمراض؛ ‎Ly‏ في ذلك الاضطرابات المرتبطة بتراكم الخلايا ‎Ae)‏ سبيل المثال السرطان» اضطرابات المناعة
الذاتية؛ الالتهاب وتضيق الأوعية)؛ الاضطرابات التي يؤدي فيها تلاشي الخلايا المفرط إلى فقدان الخلايا (على سبيل المثال السكتة؛ قصور القلب؛ الضمور العصبى ‎Jie‏ مرض الزهايمر ؛» مرض باركنسون؛ مرض هنتنجتون؛ التصلب الجانبي الضموري؛ ‎AIDS‏ فقر الدم الموضعي (السكتة؛ احتشاء عضلة القلب) وهشاشة العظام أو علاج أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد ‎(MS) 5‏
يمكن أن يكون المرض أو الحالة المرضية التي يساهم في حدوثها 5441/2 المشار إليها في أي من التجسيدات من 2-3 إلى 7-3 أي واحد أو أكثر من الأمراض والاضطرابات الواردة أعلاه. وبالتالي؛ يتم ‎Wad‏ توضيح أن مركبات الاختراع مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر- 1 إلى 179-1 قد تفيد فى علاج حالات مرضية أخرى مثل الالتهاب» التهاب ‎call‏ التهاب
10 القولون التقرحى؛ التهاب المعدة»؛ المناعة الذاتية؛ الالتهابء تضيق الأوعية؛ السكتة؛ قصور القلبء حالات الضمور العصبي ‎die‏ مرض ألزهايمر؛ مرض باركنسون؛ مرض هنتنجتون؛ حثل التأتر العضلى؛ والتصلب الجانبى الضموري « ‎AIDS‏ فقر الدم الموضعى ‎Jia‏ إصابة المخ الرضحية؛ إصابة النخاع الشوكي؛ فقر الدم الموضعي الدماغي؛ إصابة فقر الدم الموضعي الدماغي/إعادة الإرواء ‎BK (I/R)‏ الدم الموضعي الناتج عن إصابة ‎sala‏ ومزمنة في الجهاز العصبي المركزي 6
السكتة أو احتشاء عضلة القلب؛ الأمراض الضمورية فى الجهاز العضلى الهيكلى ‎Jie‏ هشاشة العظام» أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد ‎(MS)‏ والنوع ا من السكر؛ وأمراض العين مثل التنكس الشبكي الذي ينتج من فقدان التحكم في موت الخلايا المبرمج. نتيجة لألفتها ل 2/ ‎(ERK‏ ستكون مركبات الاختراع مفيدة في توفير وسيلة للتحكم في إرسال إشارات الخلايا. وبالتالي؛ من المتوقع أن تثبت فعالية المركبات في علاج أو الوقاي من
0 الاضطرابات التكائرية ‎Jie‏ السرطانات. وبالتالي؛ في تجسيدات أخرى (التجسيد من 8-3 إلى 13-3)؛ يوفر الاختراع: 8-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في الوقاية من أو علاج اضطرابات تكاثرية مثل السرطانات.
9-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء للوقاية من أو علاج اضطرابات تكاثرية ‎Jie‏ السرطانات. 10-3 طريقة للوقاية من أو علاج اضطرابات تكاثرية ‎Jie‏ السرطانات في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديي؛ ‎Jie‏ إنسان»؛ في حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1
إلى 179-1. 11-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث اضطرابات تكاثرية ‎Jie‏ السرطانات. 12-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1
0 لتصنيع دواء لتخفيف أو تقليل حدوث اضطرابات تكاثرية ‎Jie‏ السرطانات. 13-3 طريقة لتخفيف أو تقليل حدوث اضطرابات تكاثرية مثل السرطانات في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج 28( ‎Jia‏ إنسان ؛ فى حاجة لذلك)ء حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1.
5 تتضمن ‎alia]‏ الأمراض السرطانية (ومثيلاتها الحميدة) التي يمكن علاجها (أو تثبيطها) ‎Gy‏ ‏للتجسيدات من 8-3 إلى 13-3 الواردة ‎coded‏ ولكن لا تقتصر على أورام ظهارية المنشاً (العديد من أنواع الأورام الغدية والكرسينوما ‎lly‏ تتضمن الكارسينوما الغدية؛ كارسينوما حرشفية؛ كارسينوما الخلايا الانتقالية وكارسينوما أخرى) مثل كارسينوما المثانة والمسالك البولية؛ الثديء المسار ‎paral‏ الْمِعَويٌ (الذي يتضم المريء؛ المعدة (معدي)؛ الأمعاء الدقيقة؛ القولون؛ المستقيم
0 والشرج)؛ الكبد (كارسينوما الخلايا الكبدية)» المثانة الصفراوية والجهاز الصفراوي؛ البنكرياس خارجى ‎J‏ لإفراز ¢ الكلى ¢ الرئة (على سبيل المثال الكارسيتوما الغدية؛ كارسيتوما الرئة للخلية الصغيرة» كارسينوما الرئة للخلية غير الصغيرة؛ كارسينوما قصبية سنخية وورم المتوسطة)؛ الرأس والعنق (على سبيل المثال سرطان اللسان» تجويف ‎ail)‏ الحنجرة؛ البلعوم» البلعوم الأنفي؛ اللوزتان؛ الغدد اللعابية؛ التجويف ‎AY)‏ والجيوب الأنفية)؛ المبيض؛ قناتي فالوب؛ الصفاق؛ ‎(aga)‏ الفرج؛
القضيب» عنق ‎can‏ عضل الرحم» بطانة الرحم؛ الغدة الدرقية (على سبيل المثال كارسينوما جريبية بالغدة الدرقية)؛ الغدة الكظرية؛ البروستاتاء الجلد والملحقات ‎le)‏ سبيل المثال الميلانوماء كارسينوما الخلايا القاعدية؛ كارسينوما الخلايا الحرشفية؛ ورم شائكي متقرن؛ وحمة خلل التنسج)؛ أورام الدم الخبيثة (أي اللوكيمياء الأورام اللمفاوية) واضطرابات الدم محتملة التسرطن واضطرابات مرض حدي الخبث تتضمن أورام الدم الخبيثة وحالات ذات صلة بسلالة ليمفاوية (على سبيل المثال اللوكيميا الليمفاوية ‎[ALL] salad)‏ اللوكيميا الليمفاوية المزمنة ‎[CLL]‏ الأورام اللمفاوية التي تصيب ‎LAY‏ البائية ‎Jie‏ لمفومة منتشرة كبيرة الخلايا البائية ‎([DLBCL]‏ الليمفومة الجريبية؛ ليمفومة ‎Burkitt‏ ليمفومة الخلايا الغطائية؛ الأورام اللمفاوية التي تصيب الخلايا التائية واللوكيميا؛ الأورام اللمفاوية بخلايا القتل الطبيعي ‎[NK]‏ الأورام اللمفاوية هودجكينز؛ لوكيميا ‎LAY‏ المشعرة؛ 0 اعتلال جامائي أحادي النسيلة غير محدد الأهمية؛ وَرَمْ البلازماوّات؛ ورم نخاعي متعدد؛ واضطرابات تكاثرية لمفاوية سابقة للزرع)» وأورام الدم الخبيثة والحالات ذات الصلة بسلالة نخاعية (على سبيل المثال اللوكيميا الحادة نخاعية ‎AML] Lind)‏ اللوكيميا المزمنة نخاعية المنشأً ‎[CML]‏ اللوكيميا الوحيدية النخاعية المزمنة ‎(CMML]‏ متلازمة فرط اليوزينات»؛ الاضطرابات التخاعية التكاثرية ‎Jie‏ انتاج كريات الدم الحمراء» كثرة الصفيحات الأساسية وتليف نقوي أولي؛ 5 متلامسة نخاعية تكاثرية؛ متلازمة خلل التنسج النقوي؛ ولوكيميا السلائف النخاعية)؛ أورام لحمية متوسطية المنشاًء على سبيل المثال ساركوما الأنسجة الرخوة؛ العظام أو الغضاريف مثل ساركوما عظمية؛ ساركوما ليفية؛ ساركوما غضروفية؛ الساركوما العضلية المخططة؛ ساركوما عضلية ملساء» ساركوما شحمية؛ ساركوما وعائية» ساركوما 68005 ساركوما ‎(Ewing‏ ساركوما في التجويف الزلالي» ساركوما شبيه الظهارة؛ أورام سدوية معدية معوية؛ ورم المنسجات الحميد 0 والخبيث؛ وساركوما ليفية جلدية حدبية؛ أورام مشتقة من خلية العرف العصبي بما في ذلك أورام ‎LA)‏ الميلانينية (على سبيل المثال؛ الميلانوما الخبيثة أو الميلانوما العنبية)؛ أورام الأعصاب الطرفية والقحفية؛ أورام الأرومة العصبية الطرفية (على سبيل المثال» الأورام الأرومية العصبية)؛ الأووام المضغية في الجهاز العصبي المركزي؛ ورم المستقتمات؛ أورام تصيب الجهاز العصبي المركزي أو الطرفي (على سبيل المثال ورم نجمي والورم الأرومي النخاعي (الدبقي)؛ ورم سحائي؛ 5 ورم بطاني عصبيء أورام صنويرية وورم شفاني)؛ أورام صماوية (على سبيل المثال أورام الغدة ‎celal‏ أورام الغدة الكظرية؛ أورام الخلايا الجزيرية؛ أورام الغدة الجار درقية؛ أورام شبه سرطانية
وكارسينوما نخاعية بالغدة الدرقية؛ أورام عينية وبالملحقات (على سبيل المثال ورم أرومي شبكي)؛ أورام الخلايا الجنسية ومتعلقة بالأرومَةٍ الغاِيّة (على سبيل المثال أورام مسخية؛ أورام منوية؛ أورام إنتاشية؛ رحى عدارية الشكل وسرطانة مشيمائية)؛ وأورام تصيب الأطفال وجنينية (على سبيل المثال ورم أرومي نخاعي؛ ورم أرومي عصبي؛ ورم ‎WIIMS‏ وأورام الأديم العصبي الظاهر البدائية)؛ أو متلازمات؛ خلقية أو ‎(gal‏ التي تترك المريض عُرضة للمرض (على سبيل المثال
جفاف الجلد المصطبغ). تتضمن الأمثلة الأخرى على السرطانات (ومثيلاتها الحميدة) التي يمكن علاجها (أو تثبيطها) ‎Gi]‏ للتجسيدات من 8-3 إلى 13-3 ‎[Del‏ ولكن لا تقتصر على أورام الخصيتين والمخ (على سبيل المثال الأورام العصبية). بالتالي؛ في التركيبات الصيدلية؛ الاستخدامات أو الطرق الواردة في الاختراع الحالي الخاصة
0 بعلاج مرض أو حالة مرضية تشتمل على نمو خلايا غير سوي (أي نمو خلايا غير متحكم فيه و/أو سريع)؛ فإن المرض أو أو الحالة المرضية التي تشتمل على نمو خلايا غير سوي في أحد التجسيدات تمثل السرطان. في أحد التجسيدات؛ يكون الورم الخبيث في ‎pall‏ عبارة عن لوكيميا. في تجسيد ‎AT‏ يكون الورم الخبيث في الدم عبارة عن ليمفومة. في أحد التجسيدات؛ يُستخدم مركب الاختراع في الوقاية من أو
5 علاج اللوكيميا؛ مثل اللوكيميا الحادة أو المزمنة؛ وتحديدًا اللوكيميا النخاعية الحادة ‎(AML)‏ ‏لوكيميا الأرومة الليمفاوية الحادة ‎(ALL)‏ لوكيميا الأرومة الليمفاوية المزمنة ‎¢(CLL)‏ أو اللوكيميا التقوية المزمنة ‎(CML)‏ في أحد التجسيدات؛ يُستخدم مركب الاختراع في الوقاية من أو علاج الليمفومة؛ مثل الليمفومة الحادة أو المزمنة وتحديدًا ليمفومة])ا1ا8؛ ليمفومة ‎(Hodgkin‏ ليمفومة غير ‎Hodgkin‏ أو ليمفومة الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة. في أحد التجسيدات؛ يُستخدم مركب
0 الاختراع في الوقاية من أو علاج اللوكيميا النخاعية الحادة ‎(AML)‏ أو لوكيميا الأرومة الليمفاوية الحادة ‎(ALL)‏ في أحد التجسيدات؛ يكون السرطان عبارة عن 41//. في تجسيد ‎AT‏ يكون السرطان عبارة عن ‎CLL‏ ‏تتميز العديد من الأمراض بتولد وعائي دائم وغير منظم. ‎Bale‏ ما تكون الأمراض التكائرية المزمنة مصحوية بتولد وعائي ‎(Gre‏ الذي يمكن أن يساهم في أو يحافظ على الحالة الالتهابية و/أو
5 التكاثرية؛ أو الذي يؤدي إلى تدمير الأنسجة من خلال التكاثر الهجومي للأوعية الدموية. تم
اكتشاف أن نمو الورم والسرطانات الثانوية الانتشارية معتمدة على التولد الوعائي. وبالتالي يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع مفيدة في منع وإحداث خلل في بدء التولد الوعائي للورم. ‎dag leg‏ التحديد» يمكن أن تكون المركبات الواردة في الاختراع مفيدة في علاج السرطانات الثانوية ا لانتشارية والسرطانات ا لانتشارية.
تمثل السرطانات الثانوية الانتشارية أو المرض الانتشاري انتشار المرض من أحد الأعضاء أو الأجزاء إلى عضو أو ‎gia‏ آخر غير مجاور. تتضمن الأمراض السرطانية التي يمكن علاجها بواسطة المركبات الواردة في الاختراع أورام أولية (أي خلايا سرطانية عند موضع ‎(Lana‏ غزو موضعي (الخلايا السرطانية التي تخترق وتغزو الأنسجة الطبيعية المحيطة الموجودة في المنطقة الموضعية)» وأورام انتشارية (أو ثانوية) أي أورام تشكلت من الخلايا الخبيثة التى تم تدويرها في
0 مجرى الدم (انتشار مولد للدم) أو عبر الخلايا الليمفاوية أو عبر تجاويف الجسم (عبر الجوف العام) إلى مواضع وأنسجة أخرى موجودة في الجسم. فى التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 ‎coded‏ تتضمن السرطانات المحددة سرطانات كرسينوما الخلايا الكبدية؛ الميلانوماء المريء « الكلى؛ القولون؛ القولون والمستقيم » الرئة على سبيل المثال ورم الخلايا المتوسطة أو الكارسينوما الغدية الرثوية؛ الثدي؛ المثانة؛ معدية معوية؛ المبيض والبروستاتا. 5 فى التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 أعلاه؛ تتألف مجموعة فرعية أخرى من السرطانات من سرطانات الكلى؛ الميلانوماء القولون؛ الرئة؛ الثدي؛ المبيض والبروستاتا. ‎Call‏ مجموعة فرعية أخرى من السرطانات من السرطانات البنكرياسية. تتألف ‎de sane‏ فرعية أخرى من السرطانات في التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 أعلاه من ‎(Lal‏ مثل حالات اللوكيميا الحادة والمزمنة؛ اللوكيميا النخاعية الحادة ‎(AML)‏ ولوكيميا 0 الأرومة الليمفاوية المزمنة ‎(CLL)‏ ‏تتألف مجموعة فرعية أخرى من السرطانات في التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 أعلاه من ورم الخلايا المتوسطة بما في ذلك ورم الخلايا المتوسطة الصفاقية الخبيثة أو ورم الخلايا المتوسطة الجنبية الخبيثة.
تكون أمراض سرطانية معينة مقاومة للعلاج بعقاقير محددة. يمكن أن يرجع ذلك إلى نوع الورم (تكون غالبية الأمراض السرطانية الظهارية الشائعة مقاومة للأدوية الكيميائية بشكل أساسي) أو أو يمكن أن ‎Law‏ المقاومة تلقائيًا مع نفاقم المرض أو كنتيجة للعلاج. في هذا ‎canal‏ الإشارات إلى ورم الخلايا المتوسطة تتضمن ورم الخلايا المتوسطة المقاوم لسموم التوبوإيزوميراز» عوامل الألكلة؛ مضادات التوبولين» مضادات الفولات؛ مركبات البلاتين والعلاج بالإشعاع؛ بشكل محدد ورم
الخلايا المتوسطة المقاوم للسيشبلاتين. وتتضمن الإشارات المماثلة للورم النخاعي المتعدد الورم ‎elas)‏ المتعدد الحساس للبورتيزوميب أو الورم النخاعي المتعدد المقاوم للعلاج وتتضمن الإشارات إلى اللوكيميا النخاعية المزمنة اللوكيميا النخاعية المزمنة الحساسة للإيميتانيب واللوكيميا النخاعية المزمنة المقاومة للعلاج. في هذا الصدد؛ تتضمن الإشارات إلى سرطان البروستاتا
0 سرطانات البروستاتا المقاومة للعلاج بمضادات الأندروجين» وتحديدًا أبيراتيرون أو إنزالوتاميدو» أو سرطان البروستاتا المقاوم للكاسترات. وتتضمن الإشارات للميلانوما أمراض الميلانوما المقاومة للعلاج بمثبطات ‎BRAF‏ و/أى ‎MEK‏ ‏يمكن أن تكون السرطانات سرطانات حساسة لتثبيط إما ‎ERK]‏ أو ‎ERK2‏ أو بصورة أكثر تحديدًا 5]4161/2.
5 يتم ‎Wad‏ توضيح أن مركبات الاختراع؛ وتحديدًا تلك المركبات التي تتسم بفعالية مثبطة ل 2م ستكون مفيدة تحديدًا في علاج أو الوقاية من السرطانات من النوع المرتبط ب أو المميز بوجود إرسال إشارات مرتفع ل ‎BRAF (Ras‏ ر/أى ‎MEK‏ ‏توجد مستويات مرتفعة من إرسال إشارات ‎BRAF (Ras‏ أو ‎MEK‏ في العديد من السرطانات وترتبط بتوقع ضعيف بالنتيجة المتوقعة للمرض. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تكون السرطانات
0 التي بها طفرات ‎BRAF (Ras‏ أو ‎MEK‏ منشطة حساسة أيضًا لمثبط 61/2ا54. ويمكن تحديد المستويات المرتفعة لإرسال إشارات ‎BRAF (Ras‏ أو ‎MEK‏ والطفرات في ‎BRAF (Ras‏ أو ‎MEK‏ بواسطة التقنيات المحددة هناء ويمكن تحديد ما إذا كان السرطان المحدد حساسًا لتثبيط ‎of 2‏ لا بواسطة طريقة محددة في القسم الصادر تحت عنوان "طرق التشخيص".
تتألف مجموعة فرعية أخرى من السرطانات فى التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 أعلاه من ميلانوما ‎.NRas AML 5 NRas‏ تتألف مجموعة فرعية أخرى من السرطانات في التجسيدات من 8-3 إلى 13-3 من سرطان الرئة ‎<KRas‏ سرطان البنكرياس ‎KRas‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎KRas‏ (040). تتألف مجموعة فرعية أخرى من السرطانات من سرطان القولون والمستقيم ‎(CRC) BRAF‏ سرطان ‎BRAF al‏ وميلانوما ‎.BRAF‏ ‏في تجسيدات أخرى (التجسيدات من 14-3 إلى 19-3( يوفر الاختراع: 14-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في الوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية ب ‎Ras‏ الطافر» ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر. 0 15-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء للوقاية من أو علاج ‎Uae‏ أو حالة مرضية = ‎Ras‏ الطافر « ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر. 16-3 طريقة للوقاية من أو علاج مرض أو حالة مرضية ب ‎Ras‏ الطافرء ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديي؛ ‎Jia‏ إنسان ¢ في حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. 17-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية 2 ‎Ras‏ الطافر « ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر . 18-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية 2 ‎Ras‏ الطافر « ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر.
19-3 طريقة لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية ب ‎Ras‏ الطافر» ‎BRAF‏ الطافر أو ‎MEK‏ الطافر فى خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديى؛ ‎Jia‏ إنسان ¢ فى حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. 19-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في
علاج (أو تقليل حدوث) سرطان منتقى من ميلانوما ‎NRas‏ واا/لط ‎NRas‏ ‏19-3ب مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج (أو تقليل حدوث) سرطان منتقى من سرطان الرئة ‎«KRas‏ سرطان البنكرياس ‎KRas‏ وسرطان القولون والمستقيم ‎KRas‏ (040).
0 19-3ج مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج ‎of)‏ تقليل حدوث) سرطان منتقى من سرطان القولون والمستقيم ‎BRAF‏ (0680)؛ سرطان الرئة ‎BRAF‏ وميلانوما ‎.BRAF‏ ‏19-3دمركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج (أو تقليل حدوث) سرطان عبارة عن ميلانوما ‎BRAF‏
5 19-3ه استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء للوقاية من أو علاج سرطان مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من 19-3 إلى 19-3[ب. 19-3وطريقة لعلاج (أو تقليل حدوث) سرطان مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من 3- 019 إلى 19-3د في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع للعلاج تديي ‎Jie‏ إنسان) ¢ حيث
0 تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. في تجسيدات أخرى (التجسيدات من 20-3 إلى 25-3)؛ يوفر الاختراع:
20-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج مرض أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدًا السرطان. 21-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء لعلاج مرض أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدًا السرطان.
22-3 طريقة للوقاية من أو علاج مرض أو ‎dlls‏ مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدًا السرطان ‘ في خاضع للعلاج (على سبيل ‎JE‏ خاضع للعلاج تديي؛ ‎Jie‏ إنسان ¢ في حاجة لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1.
33-3 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في 0 1 تخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدًا السرطان .
34-3 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1
لتصنيع دواء لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدٌ ‎J‏
السرطان .
3- 5 3 طريقة لتخفيف أو تقليل حدوث مرض أو ‎Ala‏ مرضية مثلما هو موصوف هناء ‎J Las‏ السرطان ‘ في خاضع للعلاج (على سبيل ‎JL‏ خاضع للعلاج تديي؛ ‎Jie‏ إنسان ¢ في حاجة
لذلك) ‎٠»‏ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو
محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1.
يمكن أن يفيد المركب الذي له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها مثلما هو محدد في أي من
التجسيدات من صفر- 1 إلى 179-1 في علاج نمو الورم؛ مسببات المرض؛ مقاومة العلاج 0 الكيماوي والإشعاعي من خلال جعل الخلايا حساسة تجاه العلاج الكيماوي وفي صورة عامل
مضاد للانتشار.
تعمل التدخلات العلاجية المضادة للسرطان من كافة الأنواع بشكل أساسي على ‎ab)‏ الإجهادات
المفروضة على ‎WIA‏ الورم المستهدفة. عند تخفيف التأثيرات الضارة لهذه الإجهادات»؛ فيشارك
2 مباشرة في مقاومة تأثيرات عقاقير السرطان وأنظمة العلاج. وهكذا؛ تمثل مثبطات 2 فئة من العلاجات الكيماوية التي تنطوي على إمكانية: )1( جعل الخلايا الخبيثة حساسة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (2) تخفيف أو تقليل حدوث مقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (3) عكس المقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (4) تأييد نشاط العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان؛ (5) تأخير أو منع
بدء المقاومة تجاه العقاقير وأو العلاجات المضادة للسرطان. نتيجة لتثبيطها ل 4161/2ا؛ ستكون المركبات مفيدة في توفير وسيلة للتحكم في إرسال إشارات الخلايا. وبالتالي» يتم ‎Lad‏ توضيح أن مركبات الاختراع قد تفيد في علاج حالات مرضية أخرى ‎Jie‏ الاضطرابات الالتهابية ‎Jie‏ التهاب ‎call‏ التهاب القولون التقفرحي؛ والتهاب المعدة؛ حالات
0 الضمور العصبي ‎die‏ مرض ألزهايمر» مرض ‎(mil‏ مرض هنتنجتون؛ حثل التأتر العضلي؛ والتصلب الجانبي الضموري؛ ‎AIDS‏ فقر الدم الموضعي مثل تضيق الأوعية؛ إصابة المخ الرضحية؛ إصابة النخاع الشوكي؛ فقر الدم الموضعي الدماغي؛ إصابة فقر الدم الموضعي الدماغي/إعادة الإرواء (8/ا)؛ فقر الدم الموضعي الناتج عن إصابة حادة ومزمنة في الجهاز العصبي المركزي؛ السكتة أو احتشاء عضلة القلب؛ الأمراض الضمورية في الجهاز العضلي
5 الهيكلي ‎Jie‏ هشاشة العظام؛ أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد ‎(MS)‏ والنوع | من ‎«Sul‏ وأمراض العين مثل التنكس الشبكي. يمكن قياس ألفة مركبات الاختراع كمثبطات ل ‎ERKI/2‏ باستخدام الاختبارات الحيوية والفيزيائية الحيوية الموضحة في الأمثلة الواردة هنا ويمكن تحديد ‎(gine‏ التثبيط الذي يظهره مركب معين من ‎dad Cua‏ 1050. إن المركبات المحددة للاختراع الحالي هي مركبات لها قيمة ‎١050‏ أقل من 1
0 ميكرومولار؛ بشكل أكثر تحديدًا أقل من صفر-1 ميكرومولار. في تجسيد آخر للاختراع (التجسيد 36-3)؛ يكون المرض أو الحالة المرضية مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من 2-3 إلى 35-3 هي تلك التي يساهم في حدوثها ‎ERKT/2‏ ويكون المركب ‎ly‏ لأي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 مثبطًا ل 4141/2 له 1650 أقل من 0 ميكرومولار في اختبار واحد على الأقل (على سبيل المثال اختبار النشاط الإنزيمي) ضد
1 أو ‎.ERK2‏ يمكن أن يكون المرض أو الحالة المرضية التي يساهم في حدوثها 2م على سبيل المثال» سرطانًا مميزًا بطفرة ‎BRAF (Ras‏ أى ‎MEK‏ ‏طرق التشخيص قبل إعطاء مركب له الصيغ )0( ‘ ) 1 ( والصيغ ‎doc yall‏ لها ‘ يمكن فحص خاضع للعلاج (على سبيل المثال؛ المربض) لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة مرضية التى يعاني أو قد يعاني منها
المريض قابلة للعلاج بالمركب الذي يثبط ‎[ERK/2‏ يتضمن المصطلح ‎"ans‏ مرضى من البشر والحيوانات. على سبيل ‎(JE‏ يمكن تحليل عينة بيولوجية تم الحصول عليها من مريض لتحديد ما إذا كانت الحالة المرضية أو المرض؛ ‎Jie‏ السرطان؛ يعاني أو قد يعاني ‎die‏ المريض عبارة عن ذلك الذي
0 يتميز باضطراب وراثي أو تعبير وراثي غير سوي عن البروتين الذي يؤدي إلى زيادة مستويات إرسال إشارات 4161/2 بشكل متحكم فيه أو جعل المسار حساسًا لوظيفة ‎ERK1/2‏ الطبيعية أو زيادة المسار الكيميائي الحيوي بشكل متحكم فيه بعد تنشيط ‎ERKI/2‏ ‏تتضمن أمثلة هذه الحالات الشاذة ‎al)‏ تؤدي إلى تنشيط أو تحسس مسار ‎(ERK1/2‏ تنشيط الطفرات في الصورة المتماثلة ‎Ras J‏ مثل ‎KRAS‏ أو في ‎(BRAF‏ مثلما تمت مناقشته في قسم
5 الخلفية. تم الكشف عن طفرات ‎Ras‏ في سلالات الخلايا والأورام الرئيسية ‎Ally‏ تتضمن ولكن لا تقتصر على الميلانوماء سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان الرئة غير صغير ‎(WAN‏ وسرطانات البنكرياس» ‎Gling pull‏ الغدة الدرقية؛ المسالك البولية والجهاز التنفسي العلوي ( ‎Cancer Res.‏ 2457-2467 :72 :2012).
يتضمن مصطلح الزيادة المتحكم فيها التعبير الوراثي الزائد أو التعبير الوراثي المفرط؛ الذي يتضمن تضخيم الجين (أي نسخ جين متعددة)؛ الشذوذ الخلوي الوراثي وزيادة التعبير ‎Soll‏ بواسطة التأثير الاستنساخي؛ أو زيادة إرسال الإشارات عبر تنشيط 41>1/2). بالتالي» يمكن أن يخضع المريض لاختبار تشخيص للكشف عن مرقم تميز الزيادة المتحكم فيها في 2 ‎(ERK‏ يتضمن المصطلح تشخيص الفحص. تتضمن المرقم مرقمات وراثية والتي تتضمن ¢ على سبيل المثال؛
قياس تركيبة ال ‎DNA‏ لتحديد وجود طفرات في ‎Ras‏ (على سبيل المثال ‎.BRAF i (KRAS‏ كما يتضمن المصطلح مرقم مرقمات تميز الزيادة المتحكم فيها في 4!1/2؛ والتي تتضمن مستويات البروتين؛ حالة البروتين ومستويات ‎MRNA‏ للبروتينات المذكورة. يتضمن تضخيم الجين أكثر من 7 نسخ. بالإضافة إلى حالات كسب تتراوح بين 2 و7 نسخ. de Castro et al. ‏في‎ BRAF ; KRAS ‏تم وصف الاختبارات التشخيصية للكشف عن طفرات‎ 5
Br. J. Cancer. 2012 Jul 10:107)2(:345-51. doi: 10.1038/bjc.2012.259.
Epub 2012 Jun 19, “A comparison of three methods for detecting KRAS
Gonzalez et ‏و‎ «mutations in formalin—fixed colorectal cancer specimens.” al., Br J Dermatol. 2013, Apr;168(4): 700-7. doi: 10.1111/bjd.12248, ‎“‘BRAF mutation testing algorithm for vemurafenib treatment in melanoma: 10‏ ‎recommendations from an expert panel”‏ والمراجع المذكورة بها. تم التصديق على عددٍ من الاختبارات التشخيصية لطفرات ‎BRAF‏ من قبل ‎FDA‏ ويمكن العثور على تفاصيل الاختبارات على موقع الويب الخاص ب ‎FDA‏ . ومن أمثلة تلك الاختبارات التشخيصية نذكر اختبار التطفير 1/600 ‎ccobas 4800 BRAF‏ اختبار مرافق لمنتج ‏5 فيمورافينيب ل ‎(Roche‏ واختبار -اظه4ا8 ‎JTHXID‏ اختبار مرافق لمنتجات ‎Tafinlar‏ (دابرافينيب) ‎Mekinist‏ (تراميتينيب). يتم إجراء الاختبارات والفحوصات التشخيصية بصورة نمطية على عينة بيولوجية (أي أنسجة الجسم أو موائع الجسم) يتم اختيارها من عينات خزعة ‎ayy‏ عينات دم (عزل وإغناء خلايا ورم مفصولة)؛ مائع دماغي نخاعي؛ بلازماء مصل؛ ‎clad‏ عينات برازء البلغم؛ تحليل الكروموسومات؛ مائع ‏0 الجنبيء المائع البريتوني؛ لطخات فموية؛ عينات الجلد أو البول. تكون طرق تحديد وتحليل الشذوذ الخلوي الوراثي؛ التضخيم الوراثي» الطفرات والزيادة المتحكم فيها في البروتينات معروفة لصاحب المهارة في المجال. يمكن أن تتضمن الاختبار السريري لمعظم الصور المتنوعة الوراثية؛ ولكن لا تقتصر على؛ طرق قياسية مثل ‎dels‏ سلسلة البوليميراز محدد للأليل ‎((PCR)‏ تفاعل سلسلة إنزيم بوليمراز باستخدام إنزيم النسخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ تحليل
متوالية ‎DNA‏ بواسطة طرق ‎Sanger‏ أو عمل متواليات من الجيل التالي التقليدية؛ عمل متواليات دايديوكسي ل ‎Sanger‏ عمل متواليات بيروء التكبير بالمجس المعتمد على الإلحاق المتعدد ‎«(MPLA)‏ أو ‎PCR‏ 5/لفاظ. ويمكن أن تتضمن الاختبارات السريرية لعدد النسخ الجينية والصور المتنوعة للجين البنائي؛ ولكن لا تقتص ‎«Joy‏ الطرق القياسية مثل عمل متواليات من ‎((RNAseq) RNA 5‏ اختبارات ‎RNA nCounter‏ لتقارب تهجين سلسلة بحجم ‎«lll‏ أو تهجين في الموضع مثل تهجين في الموضع بالتألق الفلوري (715/1). ومؤخرًا؛ تسمح تقنيات عمل متواليات الجيل التالي ‎Jie (NGS)‏ عمل المتواليات المتوازي بصورة كبيرة بعمل متواليات الإكسوم الكامل أو عمل متواليات الجينوم الكامل. في الفحص بواسطة ‎(RT-PCR‏ يتم تقييم مستوى ‎MRNA‏ في الورم بواسطة تكوين نسخة ‎cDNA 0‏ من ‎mRNA‏ يليها تضخيم ‎cDNA‏ بواسطة ‎PCR‏ تكون طرق التضخيم ب ‎(PCR‏ ‏اختيار البادئات؛ وظروف التضخيم؛ معروفة لصاحب المهارة في المجال. يتم إجراء عمليات معالجة الحمض النووي و0018 بواسطة طرق قياسية؛ على النحو الموصوف على سبيل المثال في ‎Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular‏ ‎«.Biology, John Wiley 8 Sons Inc‏ أو ‎Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR‏ ‎Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San 15‏ ‎Diego‏ تم ‎Lad‏ وصف التفاعلات وعمليات المعالجة التي تتضمن تقنيات الحمض النووي في ‎Sambrook et ٠ (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual,‏ ‎.Cold Spring Harbor Laboratory Press‏ على نحو بديل يمكن استخدام طقم متاح تجاريًا ذ ‎RT-PCR‏ (على سبيل المثال ‎«(Roche Molecular Biochemicals‏ أو طريقة مذكورة في 0 براءات الاختراع الأمريكية رقم 4/666.828« 4/683.202» 4/801.531 5/192.659« 7 5/682.864 و6/218.529 وقد تم تضمينها هنا كمرجع. يتمثل مثال على تقنية التهجين في الموضع لتقييم التعبير الوراثي عن في تهجين في الموضع بالتألق الفلوري ‎(FISH)‏ ‏(راجع 649 :152 ‎-(Angerer (1987) Meth.
Enzymol.,‏ ‎dag‏ عام؛ يشتمل التهجين في الموضع على الخطوات الأساسية التالية: )1( تثبيت الأنسجة المراد تتحليلها؛ (2) معالجة العينة بالتهجين المسبق لزيادة إمكانية الوصول إلى الحمض النووي
المستهدف» ولتقليل الارتباط غير النوعي؛ (3) تهجين خليط من الأحماض النووية بحمض نووي موجود في بنية أو نسيج بيولوجي؛ (4) عمليات غسل تالية للتهجين لإزالة شظايا الحمض النووي التي لم يتم تقييدها في عملية التهجين» و(5) الكشف عن شظايا الحمض النووي المهجنة. يتم ‎Glass‏ تعليم المجسات المستخدمة في هذه التطبيقات؛ على سبيل المثال؛ باستخدام نظائر مشعة أو مرشدات تألق فلوري. تكون مجسات محددة طويلة بشكل كافٍ؛ على سبيل المثال» من حوالي ‎SO‏ ‏0+ أو 0 نوكليوتيد إلى حوالي 00 نوكليوتيد أو أكثر ؛ للسماح للتهجين النوعي مع الحمض النووي المستهدف (الأحماض النووية المستهدفة) في ظل ظروف صارمة. تم وصف الطرق القياسية لتنفيذ ‎FISH‏ في ‎Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current‏ ‎Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence‏ ‎In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. 5. Bartlett in 0‏ ‎Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN:‏ ‎March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in‏ ;1-59259-760-2 ‎.Molecular Medicine‏ تم وصف خصائص التعبير الوراثي عن الجين بواسطة ) ‎DePrimo et al. (2003), BMC‏ ‎(Cancer, 3:3 5‏ باختصار» يكون البروتوكول كما يلي: يتم تخليق ‎CDNA‏ مزدوج الجديلة من ‎RNA‏ إجمالي باستخدام أوليجومر ‎(AT)24‏ لتعزيز تخليق ‎cDNA‏ أحادي الجديلة على سبيل المثال من ‎MRNA‏ مذيل بعديد الأدينيلات» يليه تخليق ‎CDNA‏ مزدوج الجديلة باستخدام بادئات سداسية الوحدات عشوائية. يتم استخدام ‎CDNA‏ مزدوج الجديلة في صورة قالب لاستنساخ ‎CRNA‏ ‏خارج الخلية الحية باستخدام ريبو نوكليوتيد معالج بالبيوتينيل. يكون ‎CRNA‏ متشظي كيميائيًا وففًا 0 للبروتوكولات الموصوفة بواسطة ‎«(USA (CA (Santa Clara) Affymetrix‏ ومن ثم يتم تهجينه طوال الليل على مصفوفات الجينوم البشري أو بمجسات أوليجو نوكليوتيد نوعية للجين على مصفوفات الجينوم البشري. على نحو بديل؛ يمكن استخدام مصفوفات تعدد الأشكال بنيوكليوتيد مفرد ‎(SNP)‏ وهي نوع من مصفوفة ‎DNA‏ دقيقة؛ للكشف عن متعددات الشكل البلوري ضمن مجموعة.
على نحو بديل؛ ‎(Sa‏ اختبار منتجات البروتين التي يتم التعبير عنها وراثيًا من ‎MRNAS‏ بواسطة الكيمياء الهيستولوجية المناعية أو الفلورة المناعية لعينات الورم؛ القياس المناعي للطور الصلب باستخدام أطباق عيار دقيق» بقعة وسترن» الاستشراد الكهريائي الشعري؛ نقل الهلام كهربائيًا ل 85 -بولى أكريلاميد ثنائى ‎(ELISA ala)‏ تعداد الخلايا وطرق أخري معروفة فى المجال
للكشف عن بروتينات نوعية. قد تتضمن طرق الكشف استخدام أجسام مضادة نوعية الموضع. سيدرك صاحب المهارة في المجال أنه يمكن استخدام جميع التقنيات المعروفة جيدًا للكشف عن الزيادة المتحكم فيها في ‎(ERK1/2‏ الكشف عن الصور المتنوعة ل ‎ERK1/2‏ أو طفراته؛ أو الكشف عن تكبير 11022 فى الحالة الحالية. يمكن قياس المستويات غير السوية من البروتينات ‎Jie‏ 1411/2 باستخدام تجارب البروتين
0 القياسية؛ على سبيل المثال؛ تلك التجارب الموصوفة هنا. كما يمكن الكشف عن المستويات المرتفعة أو التعبير الوراثي المفرط في عينة الأنسجة؛ على سبيل المثال» نسيج ورم بواسطة قياس مستويات البروتين باستخدام اختبار كذلك الذي يتم الحصول عليه من ‎Chemicon‏ ‎International‏ سيتم ترسيب البروتين محل الاهتمام مناعيًا من ناتج تحلل العينة ‎png‏ قياس مستوياته. كما تتضمن طرق الاختبار استخدام مرقمات. تتضمن طرق لتقييم التغييرات في نسخة الجين تقنيات مستخدمة بصورة شائعة في المعامل الخلوية الوراثية مثل ‎MLPA‏ (تضخيم المجس المعتمد على الربط المتعدد) طريقة ‎PCR‏ متعدد تكشف عن عدد النسخ غير السوي؛ أو تقنيات ‎PCR‏ أخرى يمكن أن تكشف عن تضخيم الجين؛ الكسب والحذف. 0 كما يمكن استخدام تجارب وظيفية خارجية حسب الحاجة؛ على سبيل المثال قياس خلايا اللوكيميا الدائرة في ‎Clas (ange‏ بالسرطان؛ لتقييم الاستجابة لمواجهة مثبط. وبالتالي يمكن استخدام جميع هذه التقنيات لتحديد الأورام المناسبة على وجه للعلاج باستخدام المركبات الواردة في الاختراع.
وبالتالي؛ يمكن أيضًا استخدام جميع هذه التنقيات لتحديد الأورام المناسبة تحديدًا للعلاج بمركبات الاختراع. وبالتالي؛ في تجسيدات أخرى (التجسيدات من 1-4 إلى 9-4( يوفر الاختراع: 1-4 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج أو الوقاية من (أو للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث) ‎Uae‏ أو ‎Ala‏ مرضية في مريض
تم فحصه وتحديد أنه يعاني من؛ أو معرض لخطورة المعاناة من ؛ مرض أو حالة مرضية يمكن علاجها بمركب يُظهر تثبيطًا ل 5161/2 (أي متبط ‎(ERKI1/2‏ ‏2-4 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من (للاستخد ام في تخفيف أو تقليل حدوث) ‎Uae‏ أو حالة مرضية
0 في مريض تم فحصه وتحديد أنه يعاني من؛ أو معرض لخطورة المعاناة من؛ مرض أو حالة مرضية يمكن علاجها بمركب يُظهر تثبيطًا ل 5141/2 (أي ‎(ERK1/2 Lie‏ 3-4 طريقة لعلاج أو الوقاية من (للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث) مرض أو حالة مرضية في مريض تم فحصه وتحديد أنه يعاني من؛ أو معرض لخطورة المعاناة من؛ مرض أو ‎dlls‏ مرضية يمكن علاجها بمركب يُظهر تثبيطًا ل ‎ERK1/2‏ (أي ‎((ERK1/2 Lie‏ حيث
5 تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. يتضمن جانب آخر للاختراع استخدام مركب خاص بالاختراع في الوقاية من أو علاج سرطان في مريض يتم اختياره من مجموعة ثانوية تعاني من فرط التعبير ‎Shell‏ عن أو طفرة منشطة في مسار إرسال إشارات ‎ERK1/2‏ (على سبيل المثال ‎BRAF (Ras‏ أو ‎(MEK‏ وبالتالى» في
0 تجسيدات ‎gal‏ يوفر الاختراع: 4-4 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في علاج أو الوقاية من (أو للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث) السرطان في مريض منتقى من مجموعة فرعية فرط التعبير الوراثى عن أو طفرة منشطة فى مسار إرسال إشارات 5811/2؛ على سبيل المثال ‎le) Ras‏ سبيل المثال ‎BRAF (KRAS‏ أى ‎MEK‏
5-4 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من (للاستخد ام في تخفيف أو تقليل حدوث) السرطان في مريض منتقى من مجموعة فرعية فرط التعبير الوراثي عن أو طفرة منشطة في مسار إرسال إشارات ‎ERK1/2 Ras‏ (على سبيل المثال ‎BRAF (KRAS‏ أى ‎MEK‏ ‏5 6-4 طريقة لعلاج أو الوقاية من (للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث) السرطان في مريض
منتقى من مجموعة فرعية فرط التعبير الوراثي عن أو طفرة منشطة في مسار إرسال إشارات ‎ERK1/2 Ras‏ (على سبيل المثال ‎BRAF (KRAS‏ أى ‎MEK‏ ‏7-4 طريقة لتشخيص وعلاج مرض أو حالة مرضية يساهم في حدوثها ‎ERK1/2‏ ¢ حيث تشتمل الطريقة على ‎(i)‏ فحص المريض لتحديد ما إذا كان المرض أو الحالة المرضية التي يعاني
10 منها المربيض حالة يمكن علاجها بمركب له ألفة ل 2/ ‎(ii) 5 ERK‏ عندما يتحدد أنه مرض أو ‎dlls‏ مرضية يعاني منها المريض؛ يتم إعطاء المريض مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. 84 مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 للاستخدام في الطريقة ‎Lg‏ للتجسيد 7-4.
9-4 استخدام المركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 لتصنيع دواء للاستخد ام في الطريقة ‎Gag‏ للتجسيد 7-4. الصيغ الصيدلية بينما يمكن إعطاء المركب الفعال ‎aja‏ فيتم تقديمه ‎dag‏ عام في صورة تركيبة صيدلية (على سبيل المثال صيغة).
0 وهكذاء في تجسيد ‎OAT‏ (التجسيد 1-5)؛ يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلية تشتمل على مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 وسواغ مقبول ‎Wana‏ واحد على الأقل ويشكل اختياري عوامل علاجية أو وقائية أخرى مثلما هو موصوف هنا.
كما يوفر الاختراع طرقًا لتحضير تركيبة صيدلية وفقًا للتجسيد 1-5 تشتمل على ربط (على سبيل
المثال خلط) المركب المذكور على الأقل؛ السواغ المقبول صيدليًا الواحد على الأقل ‎Jang‏
اختياري عوامل علاجية أو وقائية أخرى مثلما هو موصوف هنا.
يمكن اختيار السواغ (السواغات) المقبول صيدليًا؛ على سبيل المثال»؛ من مواد حاملة ‎lo)‏ سبيل
المثال مادة حاملة صلبة؛ سائلة أو شبه صلبة)؛ مواد مساعدة؛ مواد مخففة؛ مواد مالئة أو عوامل
‘ ‏عوامل ربطء مواد مفتتةء عوامل تزليق‎ (CHa ‏عوامل تحبيب؛ عوامل تغليف عوامل إطلاق‎ Brix
مواد حافظة؛ مضادات أكسدة»؛ عوامل تنظيم» عوامل تعليق» عوامل تغليظ» عوامل إكساب نكهة؛
عوامل تحلية؛ عوامل إخفاء المذاق؛ مثبتات أو أي سواغات أخرى مستخدمة بشكل تقليدي في
تركيبات صيدلية. يتم توضيح أمثلة على السواغات للعديد من أنواع التركيبات الصيدلية بمزيدٍ من 0 االتفصيل أدناه.
يشير المصطلح ‎J ged‏ صيدليًا "كما هو مستخدم هنا إلى مركبات مواد تركيبات و/أو صور
جرعة والتي؛ ضمن مجال الرأي الطبي السديد؛ تكون مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة
خاضع للعلاج (على سبيل المتال خاضع للعلاج من البشر) دون سمية مفرطة؛ تهيج؛ استجابة
تحسسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات ‎(gal‏ وفقًا لنسبة فائدة/خطورة مقبولة. لا بد أن يكون كل سواغ 5 لمقبولاً” من حيث توافقه مع المكونات ‎GAY)‏ في الصيغة.
‎(Sa‏ صياغة تركيبات صيدلية تحتوي على المركبات التي لها الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية
‏لها ‎Gag‏ لتقنيات معروفة؛ انظر على سبيل المثالء ‎Remington’s Pharmaceutical‏
‎.Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA
‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية في أية صورة مناسبة للإعطاء في الفم؛ بالحقن غير المعوي؛ 0 الموضعي؛ في الأنف؛ في القصبة الهوائية؛ تحت اللسان؛ في العين؛ في الأذن؛ في المستقيم؛ في
‎(Jugal‏ أو عبر الجلد. عند تحضير التركيبات لإعطائها بالحقن غير المعوي؛ ‎(Sab‏ صياغتها
‏لإعطائها في الوريد؛ في العضل؛ في الغشاء البريتوني؛ تحت الجلد أو لتوصيلها مباشرةً في عضو
‏أو نسيج مستهدف بواسطة الحقن؛ التسريب أو وسيلة توصيل أخرى. يمكن أن يتم التوصيل
بواسطة الحقن بجرعة كبيرة؛ التسريب قصير المدى أو التسريب طويل المدى ويمكن أن يتم بواسطة التوصيل السلبي أو عبر استخدم مضخة تسريب مناسبة أو مضخة المحاقن. تتضمن الصيغ الصيدلية المهيأة للإعطاء بالحقن غير المعوي محاليل الحقن المعقمة المائية واللامائية والتي قد تحتوي على مضادات أكسدة؛ محاليل منظمة؛ ‎alge‏ مثبطة ‎gail‏ البكتيرياء
مذيبات مشتركة؛ عوامل نشطة على السطح, خلائط المذيبات العضوية؛ عوامل تعقيد سايكلو ديكسترين» عوامل استحلاب (لتكوين وتثبيت صيغ الاستحلاب)؛ مكونات الجسم الدهني لتكوين الأجسام الدهنية؛ بوليمرات قابلة للتحول إلى هلام لتكوين أنواع هلام بوليمرية» عوامل حماية بالتجفيف بالتبريد وتوليفات من العوامل لتثبيت المكون الفعال» من بين أمورٍ أخرىء في صورة قابلة للذوبان وجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المتلقي المستهدف. ويمكن أن تتخذ الصيغ الصيدلية
0 التي تم تحضيرها لإعطائها بالحقن غير المعوي أيضًا صورة معلقات معقمة مائية ولامائية والتي قد تتضمن عوامل تعليق وعوامل تغليظ ( ‎R. 6. Strickly, Solubilizing Excipients in oral‏ م ,2004 )21(2 ‎and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol‏ 201-230(. يمكن تقديم الصيغ في حاويات أحادية الجرعة أو متعددة الجرعات؛ على سبيل المثال أمبولات
5 محكمة ‎(Dey)‏ قنينات ومحاقن سابقة ‎dial‏ ويمكن تخزينها في حالة مجففة بالتجميد (مجففة بالتبريد) والتي تحتاج فقط إلى إضافة المادة الحاملة السائلة المعقمة؛ على سبيل المثال ماء لعمليات الحقن؛ قبل الاستخدام على الفور. في أحد التجسيدات؛ يتم توفير الصيغة في صورة مكون صيدلي فعال (على سبيل المثال في صورة مجففة بالتجميد أو صورة مجففة أخرى مقسمة بشكل ناعم) في ‎dala)‏ لإعادة تركيبها لاحفًا باستخدام مادة مخففة مناسبة.
0 يمكن تحضير الصيغة الصيدلية بواسطة تجفيف مركب له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لهاء أو المجموعات ‎die die il)‏ بالتبريد. يشير التجفيف بالتبريد إلى إجراء تجفيف تركيبة بالتجميد. وبالتالي» يتم استخدام التجفيف بالتجميد والتجفيف بالتبريد هنا كمرادفات. ‎(Se‏ تحضير محاليل ومعلقات الحقن الآنية من مساحيق؛ حبيبات وأقراص معقمة.
يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلية الخاصة بالاختراع الحالي لحقنها بالحقن غير المعوي أيضًا على محاليل؛ مشتتات؛ معلقات؛ أو مستحلبات معقمة مائية أو لامائية مقبولة صيدليًا وكذلك مساحيق معقمة لإعادة التركيب في صورة محاليل أو مشتتات معقمة قابلة للحقن قبل الاستخدام على الفور. وتتضمن أمثلة المواد الحاملة؛ المواد المخففة؛ المذيبات أو المواد الناقلة المائية واللامائية المناسبة الماء؛ الإيثانول» كحولات عديدة الهيدروكسيل (مثل جليسيرول؛ بروبيلين
جليكول؛ بولي إيثبلين جليكول» وما شابه)؛ كريوكسي ميثيل سليولوز وخلائط مناسبة منهاء زيوت نباتية ‎Jie)‏ زبت ‎(gull‏ زبت عباد الشمس؛ زيت الغصفرء أو زبت ‎(BU‏ وإسترات عضوية قابلة للحقن ‎Jie‏ إيثيل أوليات. يمكن الحفاظ على السيولة المناسبة؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مواد تغليف (أو تغليظ) مثل ليسيثين» من خلال الحفاظ على الحجم الجسيمي المطلوب في حالة
0 المشتتات؛ وباستخدام مواد خافضة للتوتر السطحي. يمكن أن تحتوي تركيبات الاختراع الحالي ‎Wad‏ على مواد مساعدة مثل مواد حافظة؛ عوامل ترطيب» عوامل استحلاب»؛ وعوامل تشتيت. يمكن التأكد من منع تأثير الكائنات الحية الدقيقة من خلال تضمين العديد من العوامل المضادة للبكتيريا والمضادة للفطريات؛ على سبيل ‎JE‏ ‏البارابين» كلورو بيوتانول؛ فينول» حمض سوربيك؛ وما شابه. قد يفضل أيضًا تضمين عوامل
5 لضبط شدة التوتر ‎Jie‏ السكريات؛ كلوريد الصوديوم؛ وما شابه. يمكن أيضًا تحقيق الامتصاص المطول للصورة الصيدلية القابلة للحقن من خلال تضمين عوامل تؤخر الامتصاص مثل ألومينيوم مونو ستيارات وجيلاتين. في أحد تجسيدات الاختراع (التجسيد 2-5)؛ تكون التركيبة الصيدلية في صورة مناسبة للإعطاء في الوريد؛ على سبيل المثال بالحقن أو التسريب. بالنسبة للإعطاء في الوريد؛ يمكن إعطاء
0 جرعات من المحلول كما هي؛ أو يمكن حقنها في كيس تسريب (يحتوي على سواغ مقبول صيدليًا؛ ‎Jie‏ صفر-969 من المحلول الملحي أو 965 من ديكستروز)؛ قبل الإعطاء. في تجسيد ‎AT‏ (التجسيد 3-5)؛ تكون التركيبة الصيدلية في صورة مناسبة للإعطاء تحت الجلد ‎.(.s.c)‏
تتضمن صور الجرعة الصيدلية المناسبة للإعطاء في الفم الأقراص (المغلفة أو غير المغلفة)؛ الكبسولات (بغلاف صلب أو رخو)ء الأقراص المكبسلة؛ الحبوب؛ أقراص الاستحلاب؛ الأشرية؛ المحاليل؛ المساحيق؛ الحبيبات؛ الأكاسير والمعلقات؛ الأقراص تحت اللسان؛ رقاقات أو ضمادات مثل رقعات فموية.
وهكذاء يمكن أن تحتوي تركيبات الأقراص على وحدة جرعة من المركب الفعال مع مادة مخففة أو مادة حاملة خاملة مثل سكر أو كحول سكري؛ على سبيل المثال؛ ‎GY‏ سكروز؛ سوربيتول أو مانيتول؛ و/أو مادة مخففة مشتقة من مادة غير سكرية مثل كربونات الصوديوم» فوسفات الكالسيوم؛ كربونات الكالسيوم؛ أو سليولوز أو مشتق منه مثل سليولوز دقيق البلورات ‎(MCC)‏ ‏ميثيل سليولوز؛ إيثيل سليولوز» هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز» وأنواع النشا ‎Jie‏ نشا الذرة.
0 يمكن أن تحتوي الأقراص أيضًا على مكونات قياسية ‎Jie‏ عوامل الربط وعوامل التحبيب مثل بولي قينيل بيروليدون؛ مواد مفتتة (على سبيل المثال بوليمرات مرتبطة تشابكيًا قابلة للانتفاخ مثل كريوكسي ميثيل سليولوز مرتبط تشابكيًا)» عوامل تزليق (على سبيل المثال مركبات ستيارات)؛ مواد حافظة (على سبيل المثال مركبات بارابين)» مضادات أكسدة (على سبيل المثال ‎else «(BHT‏ تنظيم (على سبيل المثال محاليل منظمة بالفوسفات أو السيترات)؛ وعوامل فوارة ‎ie‏ خلائط
5 سيترات/بيكربونات. إن هذه السواغات معروفة جيدًا ولن ترد مناقشتها بمزيدٍ من التفصيل هنا. يمكن تصميم الأقراص لتحرير العقار إما فور التلامس مع موائع المعدة (أقراص فورية الإطلاق) أو بحيث تتحرر بطريقة مقننة (إقراص مقننة الإطلاق) على مدار فترة زمنية طويلة أو في منطقة معينة من القناة الهضمية. يمكن أن تكون صيغ الكبسولة عبارة عن كبسولة جيلاتينية صلبة أو جيلاتينية رخوة ‎(Sarg‏ أن
0 تحتوي على المكون الفعال في صورة صلبة؛ شبه صلبة؛ أو سائلة. يمكن تكوين الكبسولات الجيلاتينية من جيلاتين حيواني أو تخليقي أو مكافئات له مشتقة من النبات. يمكن أن تكون صور الجرعة الصلبة ‎le)‏ سبيل المثال الأقراص» الكبسولات وهكذا) مغلفة أو غير مغلفة. فيمكن أن تعمل طبقات التغليف كغشاء واي (على سبيل المثال ‎ale‏ شمع أو ورنيش) أو كآلية للتحكم في إطلاق العقار أو قد تخدم الأغراض التجميلية أو أغراض التعريف.
يمكن تصميم طبقة التغليف (على سبيل المثال بوليمر من نوع ™ ‎(Eudragit‏ لإطلاق المكون الفعال في موقع مفضل داخل القناة الهضمية. وهكذاء يمكن اختيار طبقة التغلف بحيث تتحلل في ظل ظروف رقم هيدروجيني معينة داخل ‎SUR‏ الهضمية؛ مما يؤدي إلى إطلاق المركب بشكل انتقائي داخل المعدة أو في المعى اللفائفي؛ الاثنا عشرء القولون أو المعى الصائم. بدلاً من؛ أو بالإضافة إلى؛ طبقة تغليف؛ يمكن تقديم العقار في قالب صلب يشتمل على عامل تحكم في الإطلاق؛ على سبيل المثال عامل تأخير الإطلاق الذي يمكن تهيئته لإطلاق المركب بطريقة متحكم فيها في القناة الهضمية. على نحو بديل؛ يمكن تقديم العقار في طبقة تغليف بوليمرية على سبيل المثال طبقة تغليف ببوليمر بولي ميثاكريلات؛ والتي يمكن تهيئتها لإطلاق المركب بشكل انتقائي في ظل ظروف متنوعة الحمضية أو القلوية في القناة الهضمية. على نحو 0 بديل» يمكن أن تتخذ مادة القالب أو طبقة التغليف المعيقة للإطلاق صورة بوليمر قابل للتأكل ‎le)‏ سبيل المثال بوليمر مالييك أنهيدريد) والذي ‎ISB‏ باستمرار إلى حدٍ كبير عندما تمر صورة الجرعة عبر القناة الهضمية. في صورة بديلة أخرى؛ يمكن تصميم طبقة التغليف لكي تتفتت بفعل التأثير الميكروبي في الأحشاء. كصورة بديلة ‎(AT‏ يمكن صياغة المركب الفعال في نظام توصيل يتيح التحكم التناضحي في إطلاق المركب. يمكن تحضير صيغ الإطلاق التناضحي 5 والصيغ ‎sale GAY)‏ الإطلاق أو مستدامة الإطلاق (على سبيل المثال صيغ أساسها راتنجات التبادل الأيوني) وفقًا للطرق المعروفة جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. يمكن صياغة المركب الذي له الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها مع مادة حاملة وإعطاؤه في صورة جسيمات نانوية. تُزيد الجسيمات النانوية من مساحة السطح؛ مما يساعد في امتصاص المركب؛ ويتيح فرصة الاختراق المباشر في الخلية. تم وصف أنظمة توصيل العقاقير الجسيمية “Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, edited by Ram ‏بحجم النانو في‎ 0 5 Gupta and Uday 8. Kompella, Informa Healthcare, ISBN ‏تم وصف الجسيمات النانوية‎ WS 9781574448573, published 13th March 2006
J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, and in ‏لتوصيل العقار في‎ .Ther. August 1, (2006) 5, 1909 ‏السرطان‎ .Sinha et al., Mol
وفقًا للتجسيد 4-5 ‎pad‏ تشتمل التركيبات الصيدلية تحديدًا على ما يتراوح من حوالي 961 (وزن/وزن) إلى حوالي 9095 من المكون الفعال ومن 9699 (وزن/وزن) إلى ‎BS‏ (وزن/وزن) من سواغ مقبول صيدليًا أو توليفة سواغات. وعلى ‎dag‏ التحديد» تشتمل التركيبات على ما يتراوح من حوالي %20 (وزن/وزن) إلى حوالي 9690 % (وزن/وزن) من المكون الفعال ومن 70680
(وزن/وزن) إلى 9610 من السواغ المقبول صيدليًا أو توليفة السواغات. تشتمل التركيبات الصيدلية على ما يتراوح من حوالي 961 إلى حوالي 9695؛ وتحديدًا على ما يتراوح من حوالي 7620 إلى حوالي 9690؛ من المكون الفعال. ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلية ‎Gy‏ للاختراع؛ على سبيل ‎Jill‏ في صورة وحدة جرعة؛ مثل في صورة أمبولات؛ قنينات؛ أقماع» حبوب مسكرة؛ أقراص أو كبسولات؛ أو محاقن سابقة التعبئة.
0 يمكن اختيار السواغ (السواغات) المقبول ‎Wana‏ وفقًا للصورة الفعلية المفضلة للصيغة ويمكن اختياره» على سبيل المثال؛ من مواد مخففة (على سبيل المثال؛ مواد مخففة صلبة ‎Jie‏ المواد المالئة أو عوامل التكتل؛ ومواد مخففة سائلة مثل المذيبات والمذيبات المشتركة)؛ مواد مفتتة؛ عوامل تنظيم؛ مزلقات؛ مواد مساعدة على التدفق؛ عوامل التحكم في الإطلاق (على سبيل المثال بوليمرات أو أنواع الشمع المعيقة أو المؤخرة ‎(DUD‏ مواد ‎cabal)‏ عوامل ‎cat‏ أصباغ؛
ملدنات»؛ مضادات أكسدة»؛ مواد حافظة؛ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل إخفاء المذاق» عوامل ضبط شدة التوتر وعوامل تغليف. سيكون في استطاعة المتمرس في المجال اختيار الكميات المناسبة من المكونات لاستخدامها في الصيغ. على سبيل المثال» تحتوي الأقراص والكبسولات بشكل نمطي على صفر-9620 من المواد المفتتة» صفر-965 من المزلقات» صفر-965 من المواد المساعدة على التدفق و/أو صفر-9699
0 (وزن/وزن) من المواد المالئة/ أو عوامل التكتل (بناءة على جرعة العقار). وقد تحتوي ‎Lal‏ على صفر-90610 (وزن/وزن) من مواد البوليمر ‎dahl‏ صفر-905 (وزن/وزن) من مضادات الأكسدة؛. صفر-965 (وزن/وزن) من الأصباغ. وقد تحتوي الأقراص بطيئة الإطلاق ‎Lal‏ على صفر-9699 (وزن/وزن) من البوليمرات (بناءً على الجرعة). وتحتوي طبقات التغليف الغشائية للقرص أو الكبسولة بشكل نمطي على صفر-9610 (وزن/وزن) من البوليمرات المتحكمة في
الإطلاق (على سبيل المثال مؤخرة ‎(DUD‏ صفر-963 (وزن/وزن) من الأصباغ؛ و/أو صفر- 2 (وزن/وزن) من الملدنات. تحتوي الصيغ المعطاة بالحقن غير المعوي بشكل نمطي على صفر-9620 (وزن/وزن) من المحاليل المنظمة؛ صفر-9650 (وزن/وزن) من المذيبات المشتركة؛ و/أو صفر-9699 (وزن/وزن) من الماء للحقن ‎(WRI)‏ (بناءً على الجرعة وإذا كانت مجففة بالتجميد). ويمكن أن
تحتوي الصيغ التي تم تحضيرها لصيغ مدخرة قابلة للحقن في العضل أيضًا على صفر-1699 (وزت/وزن) من الزيوت. يمكن الحصول على التركيبات الصيدلية للإعطاء في الفم من خلال مزج المكون الفعال مع مواد حاملة صلبة؛ عند الرغبة تحبيب خليط ناتج؛ ومعالجة الخليط؛ عند الرغبة أو الضرورة؛ بعد إضافة
0 السواغات المناسبة؛ في الأقراص» أجزاء أساسية مسكرة أو كبسولات. ومن الممكن أيضًا تضمينها في بوليمر أو قالب شمعي يسمح بانتشار المكونات الفعالة أو إطلاقها بكميات مقاسة. يمكن أيضًا صياغة مركبات الاختراع في صورة مشتتات صلبة. تكون المشتتات عبارة عن أطوار مشتتة دقيقة جدًا ومتجانسة لاثنتين أو أكثر من المواد الصلبة. إن المحاليل الصلبة (الأنظمة المشتتة جزيئيًا) وهي أحد أنواع المشتت الصلب؛ معروفة جيدًا للاستخدام في التقنية الصيدلية
5 (نظر )1971( 1281-1300 ,60 ‎((Chiou and Riegelman, J.
Pharm.
Sci.,‏ وهي مفيدة في زيادة معدلات الذوبان وزيادة الإتاحة الحيوية للعقاقير القابلة للذويان في الماء بصورة كما يوفر الاختراع صور جرعة صلبة تشتمل على المحلول الصلب الموصوف أعلاه. تتضمن صور الجرعة الصلبة أقراص» كبسولات وأقراص قابلة ‎mall‏ أو أقراص قابلة للتشتت أو فوارة.
يمكن مزج السواغات المعروفة مع المحلول الصلب لتوفير صورة الجرعة المفضلة. على سبيل المثال» يمكن أن تحتوي كبسولة على المحلول الصلب ممزوجًا مع (أ) مادة مفتتة ومادة مزلقة؛ أو (ب) ‎Sale‏ مفتتة؛ مادة مزلقة ومادة خافضة للتوتر السطحي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي كبسولة على عامل تكتل؛ مثل لاكتوز أو سليولوز دقيق البلورات. يمكن أن يحتوي القرص على المحلول الصلب ممزوجًا مع ‎sale‏ مفتتة واحدة على الأقل؛ مادة مزلقة؛ ‎sale‏ خافضة للتوتر
السطحي؛ عامل تكتل ومادة انزلاق. يمكن أن يحتوي القرص القابل للمضغ على المحلول الصلب ممزوجًا مع عامل تكتل؛ مادة مزلقة؛ وعند الرغبة عامل تحلية إضافي ‎ie)‏ عامل تحلية صناعي) ¢ ونكهات مناسبة ‎٠.‏ كما يمكن تكوين المحاليل الصلبة بواسطة رش محاليل العقار ويوليمر مناسب على سطح مواد حاملة خاملة ‎Jie‏ خرزات السكر ("لا مثيل لها") ‎٠‏ يمكن تعبثة هذه
الخرزات بعد ذلك فى كبسولات أو ضغطها فى صورة ‎call‏ ‏يمكن تقديم الصيغ الصيدلية إلى المريض في "عبوات للمريض" تحتوي على دورة العلاج الكاملة في عبوة واحدة؛ عادة ما تكون ‎days‏ دواء ‎٠‏ تتسم عبوات ‎a all‏ بميزة تفوق الوصفات التقليدية؛ حيث ‎all‏ الصيدلي حصة المريض من المستحضر الصيدلي من حصة كبيرة؛ ومن ثم يتوفر للمريض إمكانية الوصول دومًا إلى نشرة العبوة المتضمنة في عبوة ‎Bale (Ally (panel)‏ ما يتم
0 التغاضي عنها في وصفات المرضى. وقد اتضح أن تضمين نشرة العبوة يحسّن من امتثال المريض لتعليمات الطبيب. تتضمن التركيبات التي تم تحضيرها للاستخدام الموضعي والتوصيل في الأنف المراهم؛ الكريمات؛ أنواع الرش» الرقعات؛ أنواع الهلام» قطرات سائلة وغرائس (على سبيل المثال غرائس داخل العين). ويمكن صياغة تلك التركيبات ‎Ga,‏ للطرق المعروفة .
5 تتضمن أمثلة الصيغ التي تم تحضيرها للإعطاء في المستقيم أو في المهبل الفرزخات والأقماع والتى يمكن تكوينها؛ على سبيل ‎(JE‏ من مادة مُشكّلة قابلة للقولبة أو شمعية تحتوي على المركب الفعال. ويمكن ‎Waal‏ استخدام محاليل المركب الفعال للإعطاء فى المستقيم. يمكن أن تتخذ التركيبات التى تم تحضيرها للإعطاء بالاستنشاق صورة تركيبات مسحوقة قابلة للاستنشاق أو أنواع رش سائلة أو مسحوقة؛ ويمكن إعطاؤها في صورة قياسية باستخدام وسائل
0 استنشاق المساحيق أو وسائل توزيع الأيروسول. وهذه الوسائل معروفة جيدًا. وبالنسبة للإعطاء بالاستنشاق ¢ تشتمل الصيغ المسحوقة يبشكل نمطى على المركب الفعال مع مادة مخففة مسحوقة صلبة وخاملة ‎Jie‏ اللاكتوز. سيتم تقديم المركبات التي لها الصيغ )0(« ) 1 ( والصيغ الفرعية لها ‎dag‏ عام في صورة وحدة جرعة؛ وبالتالي» ستحتوي بشكل نمطي على مركب كافٍ لتوفير مستوى مفضل من النشاط
الحيوي. على سبيل المثال» يمكن أن تحتوي الصيغة على ما يتراوح من 1 نانوجرام إلى 2 جرام
من المكون الفعال» على سبيل المثال من 1 نانوجرام إلى 2 مللي ‎aba‏ من المكون الفعال. وضمن
هذا النطاق ‘ تتراوح النطاقات ‎doc yall‏ المحددة للمركب من صفر- 1 مللي جرام إلى 2 جرام من
المكون الفعال ‎Bale)‏ من 10 مللي جرام إلى 1 جرام؛ على سبيل المثال من 50 مللي جرام إلى
500 مللي جرام)؛ أو من 1 ميكروجرام إلى 20 مللي جرام (على سبيل المثال من 1 ميكروجرام
إلى 10 مللي جرام؛ على سبيل المثال من صفر-1 مللي جرام إلى 2 ‎(Me‏ جرام من المكون
الفعال).
بالنسبة للتركيبات الفموية؛ يمكن أن تحتوي صورة وحدة الجرعة على ما يتراوح من 1 مللي جرام
إلى 2 جرام؛ وبشكل أكثر نمطية من 10 ‎Ale‏ جرام إلى 1 جرام؛ على سبيل المثال من 50 مللي 0 جام إلى 1 ‎aba‏ على سبيل المثال من 100 ‎(Ae‏ جرام إلى 1 جرام؛ من المركب الفعال.
سيتم إعطاء المركب الفعال إلى مريض في حاجة إليه (على سبيل المثال ‎pane‏ من البشر أو
الحيوانات) بكمية تكفى لتحقيق التأثير العلاجي المفضل.
طرق العلاج
قد تفيد المركبات التي لها الصيغ )0(¢ (1) والصيغ الفرعية لها ومجموعات فرعية منها مثلما هو 5 محدد هنا في الوقاية أو العلاج من مجموعة من الحالات المرضية التي يساهم في حدوثها
2 . وتم أعلاه توضيح أمثلة على تلك الحالات المرضية.
يتم إعطاء المركبات ‎dag‏ عام إلى خاضع للعلاج فى حاجة لهذا ‎١‏ لإعطاء ‘ على سبيل المثال
مريض من البشر أو الحيوانات؛ ولا سيما الإنسان.
سيتم إعطاء المركبات بشكل نمطي بكميات مفيدة ‎Ladle‏ أو وقائيًا والتي تكون بوجهٍ عام غير سامة. ومع ذلك؛ في حالات معينة ‎le)‏ سبيل المثال في حالة الأمراض التي تشكل خطرًا على
الحياة)؛ قد تفوق فوائد إعطاء مركب له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها عيوب أي تأثيرات
سامة أو تأثيرات جانبية؛ وفى تلك الحالة قد يفضل إعطاء المركبات بكميات تحيط بها درجة من
السمية.
يمكن إعطاء المركبات على مدار فترة زمنية طويلة للحفاظ على التأثيرات العلاجية المفيدة أو يمكن إعطاؤها لفترة زمنية قصيرة فقط. على نحو بديل» قد يتم إعطاؤها بطريقة مستمرة أو بطريقة توفر جرعات متقطعة (على سبيل المثال بطريقة بشكل غير مستمر). يمكن أن تتراوح الجرعة اليومية النمطية المعطاة من المركب الذي له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها من 100 بيكوجرام إلى 100 مللي جرام لكل كيلو ‎pha‏ من وزن الجسم؛ وبشكل أكثر نمطية من 5 نانوجرام إلى 25 ‎(Ae‏ جرام لكل كيلو جرام من وزن الجسم؛ وعادةً من 10 نانوجرام إلى 15 مللي جرام لكل كيلو جرام (على سبيل المثال من 10 نانوجرام إلى 10 ‎aba Ale‏ ويشكل أكثر نمطية من 1 ميكروجرام لكل كيلو جرام إلى 20 مللي جرام لكل كيلو جرام؛ على سبيل المثال من 1 ميكروجرام إلى 10 مللي جرام لكل كيلو جرام) لكل كيلو جرام من وزن الجسم على الرغم 0 من إمكانية إعطاء جرعات أعلى أو أقل حسب الحاجة. يمكن إعطاء المركب الذي له الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها بشكل يومي أو بشكل متكرر كل 2؛ أو 3؛ أو 4 أو 5؛ أو 6» أو 7 أو 0 أو 14( أو 21 أو 28 يوم على سبيل المثال. يمكن إعطاء مركبات الاختراع في الفم في نطاق الجرعات؛ على سبيل المثال من 1 إلى 1500 مجم؛ من 2 إلى 800 مجم؛ أو من 5 إلى 500 مجم؛ على سبيل المثال من 2 إلى 200 مجم أو من 10 إلى 1000 مجم؛ وتتضمن الأمثلة المحددة على الجرعات 10؛ 20؛ 50 و80 مجم. يمكن إعطاء المركب مرة أو أكثر من مرة في اليوم لتحقيق التأثير العلاجي المنشود. ويمكن إعطاء المركب باستمرار (أي تناوله كله يوم دون توقف طوال مدة العلاج). على نحوٍ ‎chy‏ يمكن إعطاء المركب بشكل متقطع ‎(gl)‏ تناوله باستمرار لفترة معينة كأسبوع ‎lia‏ ثم إيقافه لفترة كأسبوع مثلاً ثم تناوله باستمرار لفترة أخرى مثل أسبوع وهكذا طوال مدة العلاج). وتتضمن أمثلة أنظمة العلاج 0 التي تتضمن الإعطاء المتقطع الأنظمة التي يتم فيها الإعطاء في دورات مدتها أسبوع واحد؛ ثم إيقاف لمدة أسبوع؛ أو إعطاء لمدة أسبوعين؛ وإيقاف لمدة أسبوع واحد؛ أو إعطاء لمدة ثلاثة أسابيع؛ وإيقاف لمدة أسبوع واحد؛ أو إعطاء لمدة أسبوعين؛ إيقاف لمدة أسبوعين؛ أو إعطاء لمدة أربعة أسابيع وإيقاف لمدة أسبوعين؛ أو إعطاء لمدة أسبوع وإيقاف لمدة ثلاثة أسابيع - لدورة واحدة أو أكثر؛. على سبيل المثال 2؛ 3؛ 4؛ 5؛ 6؛ 7 8؛ 9 أو 10 أو أكثر من الدورات. يمكن أيضًا 5 أن يعتمد هذا العلاج المتقطع على عددٍ من الأيام بدلاً من أسبوع كامل. على سبيل ‎Jal‏ يمكن
أن يشتمل العلاج على جرعة يومية لمدة تتراوح من 1 إلى 6 أيام ¢ وعدم إعطاء جرعات لمدة تتراوح من 1 إلى 6 ايام بهذا النمط المتكرر أثناء بروتوكول العلاج. ولا داع من أن يكون عدد الأيام (أو الأسابيع) التي يتم فيها التوقف عن إعطاء مركبات الاختراع هو نفس عدد الأيام (أو الأسابيع) التي يتم فيها إعطاء جرعات من مركبات الاختراع. في جدول جرعات محددء سيتم إعطاء ‎a all‏ تسريبًا من مركب له الصيغ )0( ¢ ) 1 ( والصيغ الفرعية لها لمدة ساعة واحدة يوميًا وحتى عشرة أيام وتحديدًا لمدة خمسة أيام وذلك لأسبوع واحد؛ ويتم تكرار العلاج عند فاصل مفضل ‎Jie‏ من اثنين إلى ‎dal‏ أسابيع؛ ولا سيما كل ثلاثة أسابيع. يمكن أيضًا إعطاء مركبات الاختراع بجرعة كبيرة أو بالتسريب المستمر. فيمكن إعطاء مركب الاختراع بمعدل يتراوح من يوميًا إلى مرة كل أسبوع؛ أو مرة كل أسبوعين؛ أو مرة كل ثلاثة أسابيع؛ 0 أو مرة كل أربعة أسابيع خلال دورة العلاج. وفي ‎Ala‏ الإعطاء يوميًا أثناء دورة العلاج؛ يمكن أن تكون هذه الجرعة اليومية متقطعة على مدار عددٍ من الأسابيع خلال دورة العلاج: على سبيل المثال؛ إعطاء جرعات لمدة أسبوع (أو عددٍ من | لأيام) ¢ عدم إعطاء جرعات لمدة أسبوع (أو عددٍ من الأيام)؛ بهذا النمط المتكرر أثناء دورة العلاج. في أحد جداول الجرعات؛ يمكن إعطاء المريض تسريبًا من مركب له الصيغ (0)؛ (1) والصيغ 5 الفرعية لها ‎sad‏ ساعة واحدة في اليوم لمدة 5 أيام وتكرار العلاج كل ثلاثة أسابيع. في جدول جرعات محدد آخرء يتم إعطاء المريض تسريبًا على مدار ما يتراوح من 30 دقيقة إلى ساعة واحدة متبوحًا بتسريبات مداومة فى فترات متغيرة؛ على سبيل المثال من 1 إلى 5 ساعات؛ على سبيل المثال 3 ساعات. في جدول جرعات محدد آخر ¢ يتم إعطاء ‎a all‏ تسريبًا مستمرًا لمدة تتراوح من 2 ساعة إلى 5 0 أيام؛ وتحديدًا تسريب مستمر لمدة تتراوح من 24 ساعة إلى 72 ساعة. وأخيرًا؛ مع ذلك»؛ ستتحدد الكمية المعطاة من المركب ونوع التركيبة المستخدمة ‎hy‏ لطبيعة المرض أو الحالة الفسيولوجية التي يتم علاجها وستتحدد أيضًا ‎Gg‏ لرأي الطبيب المعالج.
تم اكتشاف أنه يمكن استخدام مثبطات 861/2 في صورة عامل مفرد أو في توليفة مع عوامل ‎(gal‏ مضادة للسرطان. على سبيل المثال؛ قد يفيد دمج مضاد يكبت إرسال إشارات ‎ERK‏ مع عامل آخر يعمل من خلال نقطة مختلفة فى تسلسل النقل العرضى للإشارات أو آلية مختلفة لتنظيم نمو الخلية وبالتالى علاج اثنتين من السمات المميزة لتطور السرطان . يمكن إجراء التجارب المشتركة؛ على سبيل ‎(JE‏ على النحو الموصوف فى ‎Chou TC Chou TC, Talalay P.‏ ‎Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of‏ ‎multiple drugs or enzyme inhibitors.
Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-‏
يمكن إعطاء المركبات على النحو المحدد هنا فى صورة عامل علاجى مفرد أو يمكن إعطائها فى 0 علاج مشترك مع واحد أو أكثر من المركبات (أو العلاجات) الأخرى لعلاج حالة مرضية محددة؛ المذكورة أعلاه؛ يمكن استخدام المركبات الواردة في الاختراع على نحو مميز في توليفة مع اثنين أو أكثر من العوامل الطبية الأخرى؛ على نحو أكثر تحديدًاء مع عوامل أو عوامل مساعدة مضادة للسرطان أخرى (تدعم العوامل الموجودة في العلاج) في علاج السرطان. تتضمن أمثلة العوامل 5 العلاجية أو العلاجات الأخرى التي يمكن إعطائها (سواء بشكل مصاحب أو عند فواصل زمنية مختلفة) مع المركبات التي لها الصيغ (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها ولكن لا تقتصر على: مثبطات توبوإيزوميراز مضادات للأيض عوامل تستهدف التوبولين ‎DNA Ly 0‏ ومثبطات توبوإيزوميراز ‎١١‏ ‏عوامل الألكلة أجسام مضادة أحادية النسيلة مضادات الهرمونات
مثبطات الانتقال العارض للإشارة مثبطات مسار أوبيكوبتين-بروتيزوم العلاجات المناعية منظمات موت الخلايا مثبطات ‎DNA‏ ميثيل ترنسفيراز سيتوكينات وأشباه الراتتج علاجات تستهدف الكروماتين العلاج الإشعاعي؛ و عوامل علاجية أو وقائية أخرى. 0 تتضمن أمثلة محددة على العوامل أو العوامل المساعدة المضادة للسرطان (أو أملاح منها)؛ ولكن لا تقتصر على أي واحد أو أكثر من العوامل التي يتم اختيارها من المجموعات (1)-(48)؛ وعلى نحو اختيار المجموعة (49) و/أو )1( أدناه: مركبات البلاتين؛ على سبيل المثال سِيشبلاتين (يتم مزجه اختياريًا مع أميفوستين)؛ كاربويلاتين أو أوكساليبلاتين؛ مركبات تاكسان؛ على سبيل المثال باكليتاكسيل» جسيمات مقيدة ببروتين باكليتاكسيل ‎«(AbraxaneTM)‏ دوسيتاكسيل؛ كابازيتاكسيل أو لاروتاكسيل؛ مثبطات توبوايزوميراز ا على سبيل المثال مركبات كامبتوتيسين» على سبيل المثال كامبتوثيسين» إربنوتيكان )1 ‎«SN-38 «(CPTI‏ أو تويوتيكان؛ مثبطات توبوإيزوميراز ‎ell‏ على سبيل المثال مشتقلا إيبيبودوفيلوتوكسين أو بودوفيلوتوكسين مضادة للورم على سبيل المثال إتوبوسيد؛ أو تينيبوسيد؛
أشباه قلويات ‎(Sud‏ على سبيل المثال فينبلاستين؛ فينكريستين فينكريستين شحمى (-0000
‎(TCS‏ فينورلبين» فينديزين؛ فينفلونين أو فينفيسير؛
‏مشتقات نوكليوزيد؛ على سبيل المثال 5-فلوروراسيل ‎SFU)‏ على نحو اختياري في توليفة مع
‏ليوكوفورين)؛ جيمسيتابين؛ كابيسيتابين؛ تيجافور؛ آ الا ‎ST‏ كلادريبين» سيتارابين ‎Ara—C)‏ ‏5 سيتوسين أرابينوسيد)» فلودرابين» كلوفارابين» أو نيلارابين؛
‏مضادات للأيض ¢ على سبيل المثال كلوفارابين ¢ أمينوبتيرين ¢ أو ميثوتريكسات ¢ أزاسيتيدين ¢
‏سيتارابين» فلوكسوريدين» بينتوستاتين» ثيوجوانين» ثيوبورين» 6-مركابتو بيورين؛ أو هيدروكسي
‎Lye‏ (هيدروكسي كارباميد) أو تراي فلوريدين (بشكل اختياري في توليفة مع تيبيراسيل)؛
‏عوامل ‎(AS)‏ مثل خرادل النيتروجين أو نتروزويورياء على سبيل المثال سايكلو فوسفاميد؛
‏0 كلورامبوسيل»؛ كارموستين ‎((BONU)‏ بنداموستين؛ ثيوتيبا» ملفالان؛ تريوسلفان» لوموستين ‎((CCNU)‏ ألترتامين؛ بوسولفان؛ داكاريازين» إستراموستين؛ فوتيموستين؛ إفوسفاميد (على نحو اختياري في توليفة مع ميسنا)؛ بيبوبرومان؛ بروكاربازين» سترببتوزوسين» تيموزولوميد» يوراسيل؛ ميكلوريثامين» ميثيل سايكلو هكسيل كلورو إيثيل نتروزويوريا» أو نيموستين (لال01م)؛ مركبات أنثراسيكلين» مركبات أنثراسينيدايون وعقاقير ذات صلة؛ على سبيل المثال داونوروبيسين؛
‏5 دوكسوروبيسين ‎lo)‏ نحو اختياري في توليفة مع ديكسرازوكسان)؛ صيغ شحمية من الدوكسوروييسين ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎«(Doxil™ (Myocet™ (Caelyx™‏ إداروييسين؛ ميتوكسانترون» إيبيروبيسين» أمساكرين» أو فالروبيسين؛ مركبات إبوثيلون؛ على سبيل المثال إكسابيبيلون؛ باتوبيلون» ‎KOS-862 (BMS-310705‏ ‎ZK-EPO‏ إبوثيلون ‎A‏ إبوثيلون 8 ديسوكسي إبوثيلون 8 (المعروف أيضًا بإبوثيلون ا أو
‎(KOS-862 0‏ آزا-إبوثيلون 8 (المعروف أيضًا ب ‎(BMS=247550‏ أوليماليد؛ أيزولوليماليد؛ أو ليثيروبين؛ مثبطات ‎DNA‏ ميثيل ترنسفيراز» على سبيل المثال تيموزولوميد؛ أزاسيتيدين» ديسيتابين أو جواديسيتابين (110-ا66)؛
مضادات الفولات؛ على سبيل المثال ميثوتريكسات؛ بيميتريكسيد داي صوديوم» أو رالتيتريكسد؛ مضادات حيوية سامة للخلاياء على سبيل المثال أنتيوميسين ‎(D‏ بليوميسين؛ ميتوميسين ©؛ داكتينوميسين؛ كارمينوميسين؛ داونوميسين؛ ليفاميسول, بليكاميسين؛ أو ميثراميسين؛ ‎alge‏ ربط التويولين» على سبيل المثال كومبريستاتين» كولشيسين أو نوكودازول؛ مثبطات الانتقال العارض للإشارة ‎Jie‏ مثبطات الكيناز على سبيل المثال مثبطات إنزيمات تيروزين كيناز (على سبيل المثال ‎EGFR‏ (مستقبل عامل النمو الظهاري)؛ مثبطات ‎VEGFR‏ (مستقبل عامل نمو ‎WAY‏ الوعائية البطانية)؛ مثبطات ‎PDGFR‏ (مستقبل عامل نمو مشتق من الصفائح)؛ مثبطات اح (1/714 (مثبطات كيناز متعددة الأهداف)؛ مثبطات ‎(Raf‏ مثبطات ‎(ROCK‏ مثبطات ‎MTOR‏ مثبطات ‎MEK‏ أو مثبطات ‎(PI3K‏ على سبيل المثال إماتينيب 0 ميسيلات؛ إرلوتينيب؛ جيفيتينيب؛ داساتينيب» لاباتينيب؛ دوفوتينيب؛ أكسيتينيب؛ نيلوتينيب؛ فانديتانيب؛ فاتالينيب؛ بازويانيب؛ سورافينيب؛ سونيتينيب؛ تيمسيروليموس؛ إيفروليموس ( ‎RAD‏ ‏1 فيمورافينيب ‎PLx4032)‏ أو ‎((RG7204‏ دابرافينيب؛ إنكورافينيب»؛ سيلوميتينيب ‎«(AZD6244)‏ تراميتينيب ‎((GSK121120212)‏ داكتولسيب ‎«(BEZ235)‏ بوبارليسيب ‎(BYLT19 ((NVP-BKM-120 ¢BKM-120)‏ كوبانليسيب ‎((BAY-80-6946)‏ -25114 pictrelisib) ‏بيكتيليسيب‎ (RG-7422 «GDC-0980) ‏أبيتوسيب‎ «CUDC-907 474 5 «GSK-2636771 606-0068 «GDC-0032 (RG-7321 «GDC-0941 «(INK1117) MLN1117 «(GS-1101 «GS 1101 «CAL-101 ‏إديلاليسيب (سابقًا‎ ‏إيباتاسرتيب؛‎ 17-3023414 (INK1197) IPI-145 ((INK128) MLNO128
Pl- ‏أو‎ SF1126 «LY294002 LY-3023414 (MK-8156 (MK=2206 ‏أفورسيرتيب»‎ 0 ¢103 سونوليسيب ‎«(PX=860)‏ أو ‎AT13148‏ ‏مثبطات أورورا كيناز على سبيل المثال ‎cAT9283‏ باراسرتيب ‎TAK=901 ((AZD1152)‏ ‎«(VX680) MK0457‏ سينيسرتيب ‎((R=763)‏ دانوسرتيب (0118-739358)؛ أليسرتيب ‎(MLN-8237)‏ أو 1/10-470؛
مثبطات ‎CDK‏ على سبيل المثال 877519 روسكوفيتين؛ سيليسيسليب؛ ألفوسيديب (فلافوبيريدول)؛ ديناسيسليب (5011-727965)؛ 7هيدروكسي-ستوروسبورين ‎(UCN=01)‏ ‎BMS-387032 «JNJ-7706621‏ (المعروف أيضًا باسن ‎((SNS-032‏ 148533533 26-9 أو 0270-5438 وتتضمن مثبطات 00144 مثل بالبوسيسليب ‎(PD332991)‏ ‏5 ورببوسيسليب ‎¢((LEE-011)‏ ‏مثبطات ‎PKA/B‏ ومتبطات مسار ‎(akt) PKB‏ على سبيل المثال 8713148 2-5363 سيمافور» 571126 ومثبطات ‎Jie MTOR‏ نظائر راباميسين» ‎AP23841‏ و23573طحم مثبطات كالمودولين (مثبطات إزفاء شوكة مفصلية)؛ ‎API=2/TCN‏ (ترسيريبين)؛ 4-0201 ؛ إنزاستورين ‎SR-13668 (NL-71-101 «(LY317615) HCI‏ 06-316 أو ‎KRX-‏ ‏0 0401 (بيريفوسين/639966 ‎¢(NSC‏ ‏مثبطات 115090 على سبيل المثال أونالسبيب ‎((AT13387)‏ هربيميسين؛ جلداناميسين ‎(GA)‏ ‏7-أليل أمينو-17-ديس ميثوكسي جلداناميسين ‎(17-AAG)‏ على سبيل المثال ‎NSC—‏ ‎«<CNF-1010 5 Kos-953 «330507‏ 17-داي ميثيل أمينو إيثيل أمينو -17-دي ميثوكسي جلداناميسين هيدرو كلوريد ‎(17-DMAG)‏ على سبيل المثال ‎NSC-707545‏ و ‎Kos-1022‏ ‎BIIB-021) CNF-2024 (NVP-BEPS(00 «(VER-52296) NVP-AUY922 5‏ بيورين فموي)؛ جانيتسبيب ‎(SC-102112) SNX-5422 ((STA-9090)‏ أو ‎IPI-504‏ أو ‎TAS-‏ ‏¢116 ‏أجسام مضادة أحادية النسيلة (غير مترافقة أو مترافقة بنظائر مشعة؛ سموم أو عوامل أخرى)؛ مشتقات جسم مضاد وعوامل ذات صلة؛ مثل أجسام مضادة ‎HER2 1/6617 (CD J‏ أو ‎(EGFR 20‏ على سبيل المثال ربتوكسيماب ‎(CD20)‏ أوفاتوموماب (0020)؛ إيبريتوموماب توكسيتان ‎(CD20)‏ 68101 (6020)؛ توسيتوموماب (6020)؛ إبراتوزوماب (6022)؛ لينتوزوماب (06033)؛ جيمتوزوماب أوزوجاميسين (6033)؛ أليتوزوماب (06052)؛ جاليكسيماب (6080)؛ تراستوزوماب (الجسم المضاد ‎(HERD‏ بيرتوزوماب ‎«(HER2)‏ تراستوزوماب-01/11 ‎((HER2)‏ إرتوماكسوماب ‎HERZ)‏ و603)؛ سيتوكسيماب ‎(EGFR)‏ بانيتوموماب ‎(EGFR)‏ ‏5 تنيسيتوموماب ‎(EGFR)‏ نيموتوزوماب ‎(EGFR)‏ بيفاسيزوماب ‎(VEGF)‏ كاتوماكسوماب
‎((CD3 5 EpCAM)‏ أباجوفوماب ‎((CA125)‏ فارليتوسماب (مستقبل الفولات)؛ إلوتوزوماب ‎((CS1)‏ دينوسوماب (مركب ‎RANK‏ ترابطي)؛ فيجيتوموماب ‎CP751,871 (IGF1R)‏ (16]1)؛ ماباتوموماب (مستقبل ‎((Met) MetMAB (TRAIL‏ ميتوموماب ‎GD3)‏ ‏جانجليوزيد)؛ نابتوموماب إستافيناتوكس (514)؛ أو سيلتوكسيماب ‎(ILO)‏ أو عوامل معدلة للمنعاة مثل الأجسام المضادة 6118-4 المعيقة للنشاط و/أو أجسام مضادة ل 00-1 و 00-11 و/أو
00-2 على سبيل المثال إبيليموماب (84ا61©)؛ 1016-3475 (بيمبروليزوماب؛ سابًا لامبروليزوماب؛ مضاد 010-1)؛ نيفولوماب (مضاد 000-1)» ‎BMS-936559‏ (مضاد ‎PD-‏ ‎AMP-514 (MPDL320A ((L1‏ أو 105014736 (مضاد 00-11)؛ أو تريملوميماب ‎Ble)‏ ‏تيسيلوموماب» ‎«CP-675,2006‏ مضاد ‎¢(CTLA-4‏
0 مضادات مستقبل الإستروجين أو منظمات مستقل الإستروجين الانتقائية ‎(SERMS)‏ أو مثبطات تخليق الإستروجين»؛ على سبيل المثال تاموكسيفين؛ فولفسترانت؛ توريميفين» درولوكسيفين؛ فاسلوديكس» أو رالوكسيفين؛ مثبطات ‎J‏ لأروماتاز وعقاقير ذات صلة؛ مثل إكسيمستان ¢ أناستروزول ¢ ليترازول ¢ تستولاكتون أمينو جلوتيثيميد؛ ميتوتان أو فوروزول؛
5 مضادات الأندروجين (أي مضادات مستقبل الأندروجين) وعوامل ذات صلة على سبيل المثال بيكالوتاميد؛ نيلوتاميد؛ فلوتاميد؛ سيبروتيرون» أو كيتوكونازول؛ هرمونات ونظائرها مثل ميدروكسي بروجيستيرون؛ داي إيثيل ستيلبيسترول (المعروف ‎Load‏ باسم داي إيثيل لستيلبوسترول) أو أوكريوتيد؛ ستيرويدات على سبيل المثال دروموستانولون بروبيونات؛ ميجيسترول أسيتات؛ ناندرولون
0 (يكانوات. فينبروبيونات)؛ فلوكسي ميسترون أو جوسيبول؛ مثبط سيتوكروم ستيروبدي 6450 17ألفا-هيدروكسيلاز-17؛ 20-لياز (07517)؛ على سبيل المثال أبيراتيرون؛
مساعدات أو مضادات هرمون إطلاق جونادوتروبين ‎(GNRAS)‏ على سبيل المثال أباربليكس؛ جوسريلين أسيتات؛ هيستريلين أسيتات؛ ليبروليد أسيتات؛ تريبتوريلين» بوسربلين؛ أو ديسلوريلين؛ الجلوكوكورتيكويدات؛ على سبيل المثال بربدنيزون؛ بريدنيزولون؛ ديكساميثازون؛ عوامل تمايز» ‎Jia‏ أشباه الراتنج؛ ريكسينويدس؛ فيتامين ‎D‏ أو حمض ريتينويك وعوامل إعاقة تأيض حمض الربتينويك ‎(RAMBA)‏ على سبيل المثال أكيوتان؛ أليترتينوين» بيكساروتين» أو تربتينوين؛
مثبطات فارنزيل ترانسفيراز على سبيل المثال تيبيفارنيب؛ علاجات تستهدف الكروماتين ‎Jie‏ مثبطات هيستون ديستيلاز ‎(HDAC)‏ على سبيل المثال بيوتيرات الصوديوم؛ سوييرويلانيليد ‎aan‏ هيدروكسياميد ‎(SAHA)‏ ¢ دييسيبتيد )228 1 90 ‎(FR‏ 4 داسينوستات (9824ما-0 لال 16241199-للال ‎«JNJ-26481585 (R306465/‏
تريشوستاتين ‎A‏ فوربنوستات؛ كلاميدرسين» ‎«PXD-101 «JNJ-MGCD-0103 (A-173‏ أو أبيسيدين؛ عقاقير تستهدف مسار أبيكويتين-بروتيزوم تتضمن مثبطات البروتيزوم على سبيل المثال بورتيزوميب؛ كارفيلزوميب؛ ‎«MLN-9708 (CEP-18770‏ أو 092--0]1؛ مثبطات ‎NEDDS‏ مضاد ‎HDM2‏ وانزيمات ديأبيكوبتيناز ‎¢(DUBS)‏
5 عقاقير ديناميكية ضوئية على سبيل المثال بورفيمير الصوديوم أو تيمويورفين؛ عوامل مضادة للسرطان مشتقة من كائنات بحرية مثل ترابكتيدين؛ عقاقير مرقمة إشعاعيًا لمعالجة مناعية إشعاعية على سبيل المثال مع نظير باعث لجسيمات بيتا (على سبيل المثال» يود-131؛ ‎asl‏ -90) أو نظير باعث لجسيمات ألفا (على سبيل ‎(Jad)‏ ‏بيزموث-213 أو أكتنيوم-225) على سبيل المثال إبرتوموماب أو يود توسيتوموماب أو ألفا
راديوم ¢ مثبطات التيلوميراز على سبيل المثال تيلومستاتين؛
مثبطات مطرس البروتيناز الفلزية على سبيل المثال باتيماستات؛ ماريماستات؛ بربنوستات أو ميتاستات؛ إنترفيرونات ناتجة عن عودة الارتباط الجيني ‎die)‏ إنترفيرون- 7 وإنترفيرون ‎(a‏ وإنترلوكينات (على سبيل المثال إنترلوكين 2)؛ على سبيل المثال ألديسلوكين؛ دينيلوكين ديفيتوكس؛ إنترفيرون ‎Wl‏ 28؛ إترفيرون ألفا ‎2b‏ أو بيجإتترفيرون ‎ll‏ 20؛ منظمات مستجيبة للمناعة إنتقائية على سبيل المثال ثاليدوميد؛ أو ليناليدوميد؛ لقاحات علاجية مثل سيبوليوسيل -1 ‎(Provenge)‏ أو ‎tOncoVex‏ ‏عوامل منشطة للسيتوكين تتضمن بيسبانيل» رومورتيد» سيزوفيران» فيروليزين» أو ثيموسين؛ ثالث أكسيد الزرنيخ؛ 0 مثبطات مستقبلات مرتبطة بالبروتين ‎(GPCR) G‏ على سبيل المثال أراسنتان؛ إنزيمات ‎Jie‏ ا- أسباراجيناز» بيجاسبارغاز؛ راسبوريكاز؛ أو بيجاديماز؛ مثبطات إصلاح ‎Jia DNA‏ مثبطات ‎PARP‏ على سبيل ‎JE‏ ¢ أولاباريب فيلاباريب إينيباريب ‎(AG-014699 (INO-1001‏ أو ‎«ONO-2231‏ ‏عوامل مساعدة لمستقبل الموت (على سبيل المثال مستقبل المركب الترابطي لحث تلاشي الخلايا ‎(TRAIL) 5‏ المرتبط ب ‎«(TNF‏ مثل ماباتوموماب (سابقًا ‎((HGS-ETRI‏ كوناتوموماب ‎ale)‏ ‎(PROISTB0 (AMG 5‏ ليكساتوموماب؛ دولانيرمين» 05-1008؛ أبوماب أو مركبات ‎TRAIL‏ ترابطية ناتجة عن عودة الارتباط الجيني مثل مركب 1481/8002 ترابطي بشري ناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ علاجات مناعية ‎Jie‏ مثبطاتنقطة تحقق مناعية؛ لقاحات السرطان وعلاج خلية ‎(CAR-T‏ ‏0 منظمات موت الخلية (تلاشي الخلايا) التى تتضمن مضادات 801-2 (الورم اللمفاوي الذي يصيب الخلية ‎ld)‏ 2( مثل فينيتوكلاكس (81-199م ‎ABT- (ABT-737 )6006-0199 si‏ 263( 37-/11/0؛ سابوتوكلاكس؛ أوباتوكلاكس» و ‎MIMI‏ ومضادات ‎IAP‏ تتضمن 01-161
‎((Debiopharma/Ascenta) Debio—1143 «(Novartis)‏ 82105582 بيربنابانت /-ا1 ‎CUDC-427 | 600-0917 | 6-7459 «(TetraLogic) 32711‏ (690601600) ‎HGS- (Genentech) 600-0152 «(Takeda) 1١-3256336 «(Joyant) JP1201‏ ‎(HGS/ Aegera) 1029 | AEG-40826‏ أر ‎tASTX-660‏ ‏5 عوامل وقائية (عوامل مساعدة)؛ أي عوامل تقلل أو تخفف بعض التأثيرات الجانبية المصاحبة
لعوامل العلاج الكيماوي؛ على سبيل المثال عوامل مضادة للقىء 3 عوامل تمنع أو تقلل من قلة العدلات المصاحبة لفترة العلاج الكيماوي وتمنع المضاعفات التي ‎Lan‏ ‏عن مستويات الصفائح المنخفضة؛ خلايا الدم الحمراء أو خلايا الدم البيضاء؛ على سبيل المثال
0 إنترلوكين-11 (على سبيل المثال أوبريلفيكين)؛ إربثروبويتين ‎(EPO)‏ ونظائر منها (على سبيل المثال داربيبوتين ألفا)؛ نظائر عامل منبه للمستعمرات مثل عامل تنبيه مستعمرة خلايا ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية ‎(GM-CSF)‏ (على سبيل المثال سارجراموستيم)؛ وعامل تنبيه مستعمرة خلايا خلايا حبيبية ‎(G-CSF)‏ ونظائر منها ‎le)‏ سبيل المثال فيلجراستيم؛ بيجفيلجراستيم)؛ عوامل تثبط ارتشاف العظام مثل دينوسوماب أو مركبات بيس فوسفونات على سبيل المثال
زوليدرونات؛ حمض زوليدرونيك؛ باميدرونات وإيباندرونات؛ عوامل كبت الاستتجابات الالتهابية ‎Jie‏ ديكساميثازون؛ بريدنيزون» وبربدنيزولون» عوامل مستخدمة لتقليل مستويات الدم لهرمون النمو وا ‎IGF-‏ (وهرمونات أخرى) في مرضى يعانون من ضخامة الأطراف أو أورام أخرى نادة منتجة للهرمون؛ مثل الصور التخليقية من هرمون السوماتوستاتين على سبيل المثال أوكريوتيد أسيتات؛
ترياق للعقاقير التي تقلل من مستويات حمض الفوليك مثل ليوكوفورين» أو حمض ‎lid‏ ‏عوامل للألم على سبيل المثال مواد أفيونية مثل المورفين» ديامورفين والفنتانيل؛
عقاقير مضادة للالتهاب غير ستيرويدية ‎(NSAID)‏ مثل مثبطات 0601-2 على سبيل المثال سيليكوكسيب؛ إتوريكوكسيب ولوميراكوكسيب؛ عوامل التهاب الأغشية المخاطية على سبيل المثال باليفرمين؛ عوامل لعلاج التأثيرات الجانبية التي تتضمن فقد الشهية؛ الهزال؛ الاستسقاء أو نويات الانصمام الخثاري؛ ‎Jie‏ ميجيسترول أسيتات؛ و العلاج الإشعاعي لأغراض جذرية؛ ملطقة أو وقائية (أو لأغراض مساعدة أو مساعدة حديثة). يمكن إعطاء كل من المركبات الموجودة في توليفات الاختراع بأنظمة جرعة متفاوتة على حدة وبواسطة الطرق المختلفة. ‎eg‏ هذا النحو؛ يمكن أن تختلف جرعات كل اثنين أو أكثر من العوامل: يمكن إعطاء كل منها فى نفس الوقت أو فى أوقات مختلفة. سيدرك صاحب المهارة فى 0 المجال من خلال المعلومات العامة المشتركة أنظمة الجرعة والعلاجات المشتركة التي يتم استخدامها. على سبيل المثال» يمكن استخدام المركب الوارد في الاختراع في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل الأخرى التي يتم إعطائها ‎Gg‏ للنظام المشترك ‎Mal‏ الخاص بها. يتم أدناه توفير أمثلة على الأنظمة المشتركة القياسية. يتم على نحو مميز إعطاء مركب التاكسان بجرعة تتراوح من 50 إلى 400 مجم لكل متر ‎Ee‏ ‏15 (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 75 إلى 250 مجم/متر2 » بشكل محدد للباكليتاكسيل بجرعة تتراوح من حوالي 175 إلى 250 مجم/متر2 وللدوسيتاكسيل من حوالي 75 إلى 150 مجم/متر 2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء مركب الكامبتوثيسين بجرعة تتراوح من 0.1 إلى 400 مجم لكل متر مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال من 1 إلى 300 مجم/متر2؛ بشكل محدد 0 للإربنوتيكان بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 350 مجم/متر2 وللتوبوتيكان من حوالي 1 إلى 2 مجم/متر 2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء مشتق البودوفيلوتوكسين المضاد للورم بجرعة تتراوح من 30 إلى 300 مجم لكل متر مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال من 50 إلى 250
مجم/متر2؛ بشكل محدد للإتويوسيد بجرعة تتراوح من حوالي 35 إلى 100 مجم/متر2 وللتينيبوسيد من حوالي 50 إلى 250 مجم/متر 2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء أشباه قلويات فينكا المضادة للورم بجرعة تتراوح من 2 إلى 30 مجم لكل ‎ie‏ مربع (مجم/متر2) من مساحة ‎canal‏ بشكل محدد للفينبلاستين بجرعة تتراوح من حوالي 3 إلى 12 مجم/متر2؛ للفينكريستين بجرعة تتراوح من حوالي 1 إلى 2 مجم/متر2؛ وللفينورلبين بجرعة تتراوح من حوالي 10 إلى 30 مجم/متر 2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء مشتق النوكليوزيد المضاد للورم بجرعة تتراوح من 200 إلى 2500 مجم لكل متر مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 700 إلى 1500 مجم/متر2؛ بشكل محدد لذ ‎5-FU‏ بجرعة تتراوح من 200 إلى 500 مجم/متر2؛ للجيمسيتابين 0 بجرعة تتراوح من حوالي 800 إلى 1200 مجم/متر2 وللكابيسيتابين من حوالي 1000 إلى 0 مجم/متر 2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء عوامل الألكلة ‎Jie‏ خردل النيتروجين أو نتروزويوريا بجرعة تتراوح من 0 إلى 500 مجم لكل ‎sie‏ مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 120 إلى 0 مجم/متر2؛ بشكل محدد للسايكلو فوسفاميد بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 500 5 مجم/متر 2؛ للكلورامبوسيل بجرعة تتراوح من حوالي 0.1 إلى 0.2 مجم/كجم؛ للكارموستين بجرعة تتراوح من حوالي 150 إلى 200 مجم/متر2؛ ولللوموستين بجرعة تتراوح من حوالي 100 إلى 150 مجم/متر2 لكل فترة علاج. يتم على نحو مميز إعطاء مشتق الأنثراسيكلين المضاد للورم بجرعة تتراوح من 10 إلى 75 مجم لكل متر مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ على سبيل المثال 15 إلى 60 مجم/متر2؛ بشكل 0 محدد للدوكسوروبيسين بجرعة تتراوح من حوالي 40 إلى 75 مجم/متر2؛ للداونوروديسين بجرعة تتراوح من حوالي 25 إلى 45 مجم/متر 2؛ وللإداروييسين بجرعة تتراوح من حوالي 10 إلى 15 مجم/متر 2 لكل 558 علاج. يتم على نحو مميز إعطاء عامل مضاد الإستروجين بجرعة تتراوح من حوالي 1 إلى 100 مجم في اليوم بناءة على العامل المحدد والحالة المرضية التي يتم علاجها. يتم على نحو مميز إعطاء
التاموكسيفين عن طري الفم بجرعة تتراوح من 5 إلى 50 مجم؛ وبشكل محدد من 10 إلى 20 مجم مرتين في اليوم» ومواصلة العلاج لفترة كافية لتحقيق تأثير علاجي والحفاظ عليه. يتم على نحو مميز إعطاء التوريميفين عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 60 مجم مرة واحدة في اليوم؛ ومواصلة العلاج لفترة كافية لتحقيق تأثير علاجي والحفاظ عليه. يتم على نحو مميز إعطاء
الأناستروزول عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 1 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الدرولوكسيفين عن طريق الفم بجرعة تتراوح من حوالي 100-20 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الرالوكسيفين عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 60 مجم مرة واحدة في اليوم. يتم على نحو مميز إعطاء الإكسيمستان عن طريق الفم بجرعة تبلغ حوالي 25 مجم مرة واحدة في اليوم.
0 يتم على نحو مميز إعطاء الأجسام المضادة بجرعة تتراوح من حوالي 1 إلى 5 مجم لكل متر مريع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ أو على النحو المعروف في المجال؛ إذا كانت مختلفة. يتم على نحو مميز إعطاء التراستوزوماب بجرعة تتراوح من 1 إلى 5 مجم لكل متر مربع (مجم/متر2) من مساحة الجسم؛ بشكل محدد من 2 إلى 4 مجم/متر2 لكل فترة علاج. عند إعطاء المركب الذي له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها في علاج مشترك مع واحد؛
اثنين» ثلاثة؛ أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية (على ‎dag‏ التحديد واحد أو اثنين» وعلى نحو أكثر تحديدًا واحد)؛ فإنه يمكن إعطاء المركبات بالتزامن أو بالتعاقب. في الحالة الأخيرة؛ سيتم إعطاء اثنين أو أكثر من المركبات خلال فترة ويكمية وطريقة كافية لضمان تحقيض تأثير مميز أو تأزري. عند إعطائها ‎(Gilad‏ فإنه يمكن إعطائها على فواصل متباعدة (على سبيل المثال خلال فترة زمنية تتراوح بين 10-5 دقائق) أو على فواصل أطول (على سبيل المثال 1 2 3 4
ساعات أو أكثر متباعدة؛ أو حتى على فترات أطول متباعدة حسب الحاجة)؛ يكون نظام الجرعة الدقيق متكافئ مع خصائص العامل (العوامل العلاجية). يمكن إعطاء هذه الجرعات على سبيل ‎JU‏ مرة؛ مرتين أو أكثر لكل فترة علاج» ‎lly‏ يمكن تكرارها على سبيل المثال كل 7 14 21 أو 28 يوم. سيتم إدراك أن الطريقة المحددة وترتيب الإعطاء وكميات الجرعة والأنظمة ذات الصلة لكل مكون
5 من التوليفة سيعتمد على عامل دوائي آخر محدد والمركب الخاص بالاختراع الحالي الذي يتم
إعطائه؛ طريقة إعطائه؛ الورم المحدد الذي تتم معالجته والعائل المحدد الذي تتم معالجته. يمكن تحديد الطريقة المُثلى وترتيب الإعطاء وكميات ونظام الجرعة بسهولة بواسطة أصحاب المهارة في المجال باستخدام الطرق التقليدية وفي ضوء المعلومات المذكورة هنا. يمكن تحديد النسبة بالوزن من المركب وفقًا للاختراع الحالي والعامل (العوامل) المضاد للسرطان الآخر الواحد أو أكثر عند إعطائه في صورة توليفة بواسطة صاحب المهارة في المجال. ستعتمد
النسبة والجرعة المضبوطة ومرات الإعطاء على المركب المحدد وفقًا للاختراع والعامل (العوامل) المضاد للسرطان ‎JAY)‏ المستخدم؛ الحالة المرضية المحددة التي يتم علاجهاء خطورة الحالة المرضية التي يتم علاجهاء السن؛ الوزن؛ النوع؛ النظام الغذائي» وقت الإعطاء والحالة الجسدية العامة لمريض المحدد نمط الإعطاء بالإضافة إلى أي دواء ‎AT‏ يتناوله ‎call‏ على النحو
0 المعروف جيدًا لأصحاب المهارة في المجال. علاوة على ذلك؛ يتضح أنه يمكن تقليل الكمية اليومية الفعالة أو زيادتها بناءً على استجابة الخاضع الذي يتم علاجه و/أو بناءً على تقييم الطبيب الذي يصف مركبات الاختراع الحالي. يمكن أن تتراوح نسبة بالوزن محددة للمركب الحالي الذي له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية لها وعامل مضاد للسرطان ‎AT‏ من 10/1 إلى 1/10 على نحو أكثر تحديدًا من 5/1 إلى 1/5؛ ‎Jeg‏ نحو أكثر تحديدًا ‎Lad‏ من 3/1 إلى 1/3.
5 كما يمكن إعطاء المركبات الواردة في الاختراع بالإشتراك مع معالجات غير كيماوية مثل العلاج الإشعاعي؛ علاج ديناميكي ضوئي؛ العلاج بالجينات؛ الجراحة والأنظمة الغذائية المضبوطة. كما يكون للمركبات الواردة في الاختراع الحالي تطبيقات علاجية لجعل خلايا الورم حساسة تجاه العلاج الإشعاعي والعلاج الكيماوي. بالتالي يمكن أيضًا استخدام المركبات الواردة في الاختراع الحالي في صورة '"محسس إشعاعي" و/أو 'محسس كيميائي" أو يمكن إعطائه في توليفة مع
0 محسس إشعاعي" و/أو 'محسس كيميائي” آخر. في أحد التجسيدات يتم استخدام المركب الوارد في الاختراع في صورة محسس كيميائي. يتم تعريف مصطلح 'محسس إشعاعي" بأنه جزيء يتم إعطاءه إلى المرضى بكميات دوائية فعالة لزبادة حساسية ‎LAY‏ تجاه الإشعاع المؤين و/أو تعزيز علاج الأمراض القابلة للعلاج بالإشعاع المؤين.
يتم تعريف مصطلح "محسس كيميائي" بأنه جزيء يتم إعطائه إلى المرضى بكميات دوائية فعالة لزيادة حساسية الخلايا تجاه العلاج الكيماوي و/أو تعزيز علاج الأمراض القابلة للعلاج بالعلاجات الكيماوية. تستخدم العديد من بروتوكولات علاج السرطان حاليًا محسسات إشعاعية بالإشارتاك مع إشعاع الأشعة السينية. تتضمن أمثلة المحسسات الإشعاعية المنشطة بالأشعة السينية؛ ولكن لا تقتص
على؛ ما يلي: مترونيدازول؛ ميسونيدازول؛ ديسميثيل ميسونيدازول؛ بيمونيدازول؛ إيتانيدازول» نيمورازول» ميتوميسين © 1069 ‎(RB 6145 09 SR 4233 (RSU‏ نيكوتيناميد. 5- بروموديوكسي يوريدين (014لا8)» 5-يودوديوكسي يوريدين ‎((IUAR)‏ بروموديوكسي سيتيدين؛ فلوروديوكسي يوربدين ‎(FUR)‏ هيدروكسي يورباء سيشبلاتين» ونظائر دوائية فعالة ومشتقات
0 منها. يستخدم العلاج الديناميكي الضوئي ‎(PDT)‏ للأمراض سرطانية الضوء المرئي في صورة المنشط الضوئي لعامل الحساسية. تتضمن أمثلة المحسسات الإشعاعية الديناميكية الضوئية؛ ولكن لا تقتصر ‎(Jo‏ مايلي؛ مشتقات هيماتويرفيرين؛ فوتوفرين»؛ مشتقات بنزوبرفيرين» قصدير إيتيويرفيرين؛ فيوبورييد-8؛ كلوروفيل جرثومي-8؛ مركبات نافثالسيانين» مركبات فتثالوسيانين؛ زنك فتثالوسيانين»
5 ونظائر فعالة دوائيًا ومشتقات منها. يمكن إعطاء محسسات إشعاعية بالإشتراك مع كمية دوائية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات الأخرى؛ والتي تتضمن ولكن لا تقتصر على: مركبات تعزز تضمين محسسات إشعاعية بالخلايا المستهدفة؛ مركبات تتحكم في تدفق العوامل العلاجية؛ المواد الغذائية؛ و/أو الأكسجين بالخلايا المستهدفة؛ عوامل علاج كيميائي تؤثر على الورم مع أو بدون إشعاع إضافي؛ أو مركبات فعالة
0 دوائيًا أخرى لعلاج السرطان أو أمراض أخرى. يمكن إعطاء محسسات كيميائية بالإشتراك مع كمية دوائية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات الأخرى؛ التي تتضمن ولكن لا تقتصر على: مركبات تعزز تضمين محسسات كيميائية بالخلايا المستهدفة؛ مركبات تتحكم في تدفق العوامل العلاجية؛ المواد الغذائية؛ و/أو الأكسجين بالخلايا المستهدفة؛ عوامل علاج كيميائي تؤثر على الورم أو مركبات فعالة دوائيًا أخرى لعلاج السرطان أو
مرض آخر. تم اكتشاف أن مضادات الكالسيوم»؛ على سبيل المثال فيراباميل؛ مفيدة في توليفة مع عوامل مضادة للورم لإنشاء حساسية كيماوية في خلاي الورم المقاومة لعوامل العلاج الكيماوي المقبولة ولتعزيز فاعلية المركبات المذكورة في أمراض سرطانية مضادة للعقار. للاستخدام في علاج مشترك مع عامل علاج كيماوي ‎AT‏ يمكن صياغة المركب الذي له الصيغة (0)؛ )1( والصيغ الفرعية لها وواحد؛ اثنين» ثلاثة؛ أربعة أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى؛ على سبيل المثال» ‎le‏ فى صورة جرعة تحتوي على اثنين» ثلاثة؛ أريعة أو أكثر من العوامل العلاجية الأخرى أي في تركيبة صيدلية وحدوية تحتوي على جميع المكونات. على نحو بديل؛ يمكن صياغة العوامل العلاجي المفردة بشكل منفصل وتقديمها معًا في صورة طقم؛ على نحو اختياري مع تعليمات الاستخدام. سيتم مما سبق إدراك أنه؛ في تجسيد آخرء (التجسيد 1-6)؛ يوفر الاختراع توليفة من مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر- 1 إلى 179-1 وعامل علاجي ‎AT‏ 6 على سبيل المثال عامل علاجي آخر مثلما تم تحديده أعلاه. في تجسيد آخر (التجسيد 276( يوفر الاختراع تركيبة صيدلية تشتمل على مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 مع مادة حاملة مقبولة صيدليًا وواحد أو أكثر من العوامل العلاجية مثلما تم تحديده أعلاه. في تجسيدات أخرى (التجسيدات من 3-6 إلى 8-6)؛ يوفر الاختراع: 3-6 توليفة مثلما هو محدد في التجسيد 1-6 أو تركيبة صيدلية مثلما هو محدد في التجسيد 2-6 للاستخد ام في علاج (للاستخد ام في تخفيف أو تقليل حدوث ( ‎Uae‏ أو حالة مرضية مثلما هو موصوف ‎Lia‏ وتحديدًا السرطان . 0 4-6 استخدام التوليفة مثلما هو محدد في التجسيد 1-6 لتصنيع دواء لعلاج (للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث ( ‎Uae‏ أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء ‎J Las‏ السرطان . 5-6 طريقة للوقاية من أو علاج (للاستخدام في تخفيف أو تقليل حدوث) مرض أو حالة مرضية مثلما هو موصوف هناء وتحديدًا السرطان 4 في خاضع للعلاج (على سبيل المثال خاضع
للعلاج تديي » مثل إنسان؛ في حاجة لذلك) ‎Gus‏ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة علاجيًا من توليفة مثلما هو محدد فى التجسيد 1-6 أو تركيبة صيدلية مثلما هو محدد في التجسيد 2-6. 6-6 توليفة مثلما هو محدد في التجسيد 1-6 أو تركيبة صيدلية مثلما هو محدد في التجسيد 2-6 للاستخدام في تثبيط نمو الخلايا الورمية (على سبيل المثال في مريض). 7-6 استخدام التوليفة مثلما هو محدد فى التجسيد 1-6 لتصنيع دواء ‎Jail‏ نمو الخلايا الورمية في مريض. 8-6 طريقة لتثبيط نمو الخلايا الورمية ‎le)‏ سبيل المثال في مربيض)؛ حيث تشتمل الطريقة على تلامس الخلايا الورمية مع مركب مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 0 179-1 أو توليفة مثلما هو محدد في التجسيد 1-6 أو تركيبة صيدلية مثلما هو محدد في التجسيد 2-6. في أي من التجسيدات من 3-6 إلى 8-6؛ يمكن إعطاء المركبات الواردة في التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1 وواحد أو ‎AST‏ من العوامل العلاجية الأخرى؛ يكون أحدها على الأقل عبارة عن عامل مضاد للسرطان. بالتزامن؛ على نحو منفصل أو بالتعاقب في علاج مرضى يعانون من 5 1 السرطان . في تجسيد آخر (التجسيد 9-6) يوفر الاختراع طريقة للوقاية من أو علاج (أو تخفيف أو تقليل حدوث) السرطان» حيث تشتمل الطريقة على إعطاء مريض في توليفة مع العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيماوي مركبًا مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من صفر-1 إلى 179-1. في تجسيد آخر (التجسيد 10-6)؛ يوفر الاختراع مركبًا مثلما هو محدد في أي من التجسيدات من 0 صفر- 1 إلى 179-1 للاستخدام في الوقاية من أو علاج (أو تخفيف أو تقليل حدوث) السرطان في توليفة مع العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيماوي . الأمثلة
سيتم ‎OY‏ توضيح الاختراع» وليس الحد ‎(die‏ بواسطة الإشارة إلى التجسيدات المحددة الموصوفة في الأمثلة التالية. تمت تسمية المركبات بواسطة حزمة تسمية آلية مثل ‎(AutoNom (MDL‏ أو ‎ChemAxon Structure to Name‏ أو تتم تسميتها بواسطة مورد المواد الكيميائية. فى ‎AY)‏ ‏يتم استخدام الاختصارات التالية. بواسطة اتباع طرق ‎Ailes‏ و/أو مناظرة للإجراءات العامة التالية؛ تم تحضير المركبات الموضحة
أدناه. تم توفير الإجراءات التخليقية التالية لتوضيح الطرق المستخدمة؛ لمستحضر معين أو خطوة معينة قد لا يتم بالضرورة اشتقاق المادة المنتجة المستخدمة من الدفعة الفردية المخلقة وفقًا للخطوة في الوصف الوارد .
0 1 عند وصف مركب فى صورة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم / المصاوغات الصنوية ¢ لا يتم تحديد هيئة المركز الفراغي ويتم التعبير عنها بخطوط مستقيمة. مثلما سيدركه أصحاب المهارة في المجال؛ يمكن أن توجد المركبات المخلقة باستخدام البروتوكولات في صورة ذوابة على سبيل المثال هيدرات» و/أو تحتوي على مذيب متب أو شوائب ثانوية متبقية. يمكن أن تكون المركبات المعزولة في صورة ‎(pele‏ كمية متكافئة من عدد صحيح أي الأملاح
5 الأحادية أو الثنائية؛ أو كمية متكافئة وسيطة. تم عزل بعض المركبات الواردة أدناه في صورة الملح؛ على سبيل المثال بناءًة على الحمض المستخدم في طريقة التنقية. وتم عزل بعض المركبات في صورة القاعدة ‎Ball‏ ‏الاختصارات ‎(BINAP‏ 2 2'- بيس (داي فينيل فوسفينو)-1 6+ 1- باي نافثالين؛ ‎«CDI‏ 1« 1”-كريونيل داي
0 إيميدازول؛ ‎(DCE‏ 1« 2-داي كلورو إيثان؛ ‎(DCM‏ داي كلورو ميثان؛ ‎DIPEA‏ داي أيزو ‎dng‏ إيثيل أمين؛ ‎(DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد؛ ‎(DMF‏ لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد؛ ‎(DMAP‏ -(داي ميثيل أمينو) بيربدين ؛ ‎EtOAc‏ أسيتات الإيثيل؛ ‎<h‏ ساعة؛ ‎«N (N (HATU‏ ‎L-N' «N’‏ ميثيل-0-(7- أزا بنزو ترايازول-1-يل)يورونيوم هكسا فلورو فوسفات؛ ‎HBTU‏
3-[بيس (داي ميثيل أمينو) ميثيليوميل]-311-بنزو ترايازول-1-أكسيد هكسا فلورو فوسفات؛ ‎(HCI‏ حمض هيدروكلوريك؛ ‎(HPLC‏ استشراب سائل مرتفع الضغط؛ ‎(LC-MS‏ استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي؛ ‎(LIHMDS‏ ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد؛ ‎mins‏ دقائق؛ ‎«MeCN‏ أسيتونيتريل؛ ‎(MS‏ قياس الطيف الكتلي؛ ‎(NBS‏ ل١-برومو‏ سكسينيميد؛ ‎(NMR‏ قياس الطيف بالرنين المغناطيسي النووي؛ ‎(PACI2(dppf)2‏ )1< 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو)- فيروسين) بالاديوم )11( داي كلوريد؛ ‎(Pd2(dba)3‏ تربس (داي بنزيليدين أسيتون) بالاديوم (0)؛ بترول» جزء إيثر البترول بنقطة ‎Olde‏ تتراوح بين 40 - 60 درجة مئوية؛ 801/ا0؛ بنزو ترايازول-1-يل أوكسي) تريس (داي ميثيل أمينو) فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات؛ ‎(RT‏ درجة حرارة الغرفة؛ 581.؛ مشبع؛ ‎(SCX‏ راتنج تبادل كاتيوني في الطور الصلب؛ ‎SPhos‏ 2-داي 0 سايكلو هكسيل فوسفينو-2» 6'-داي ميثوكسي ‎sb‏ فينيل؛ ‎S-Phos Pd G3‏ (2-داي سايكلو هكسيل فوسفينو-2'؛ 6'-داي ميثوكسي باي فينيل) [2-(2”- أمينو-1» 1'- باي فينيل)] بالاديوم )11( ميثان سلفونات؛ ‎dTBDMSCI‏ تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل كلوريد؛ ‎(TBTU‏ 0©-(بنزو ترايازول-1-يل)-لا» ‎oN’ oN‏ '١-تترا‏ ميثيل يورونيوم تترا فلورو بورات؛ ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك؛ ‎(THF‏ تترا هيدرو فيوران؛ ‎XPhos‏ 2-داي سايكلو هكسيل فوسفينو-2؛ 4'؛ 5 6'— تراي أيزو بروبيل ‎sb‏ فينيل؛ ‎XantPhos‏ 4؛ 5- بيس (داي ‎Jud‏ فوسفينو)-9» 9-داي ميثيل زانثين. الطرق التخليقية تم الحصول على جميع المواد البادئة والمذيبات ‎Lo)‏ من مصادر تجارية أو تم تحضيرها ‎ay‏ ‏للمعلومات الواردة في المراجع. ما لم يتحدد ما يخالف ذلك؛ فتم تقليب جميع خلائط التفاعل. وتم 0 تيفيف المحاليل العضوية بشكل روتيني بواسطة سلفات المجنسيوم اللامائية. وتم إجراء عمليات الهدرجة على جهاز هدرجة ‎Parr‏ مفاعل تدفق 11-0006 ‎Thales‏ في ظل الظروف المذكورة أو في ظل بالون من الهيدروجين. تم إجراء التفاعلات بالموجات الدقيقة في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة من نوع ‎CEM Discover‏ و ‎«Smithcreator‏ وتم التسخين حتى درجة حرارة ثابتة باستخدام التعريض للإشعاع بالموجات الدقيقة متغير القدرة. وتم تنفيذ عمود الاستشراب في الطور 5 الطبيعي بشكل روتيني على نظام الاستشراب الوميضي الآلي مثل نظام ‎CombiFlash‏
‎Companion‏ أو ‎CombiFlash RF‏ باستخدام خراطيش سيليكا معبأة مسبقًا (400-230 مشء 63-40 ميكرومتر). تم شراء ‎SCX‏ من ‎Supelco‏ ومعالجته باستخدام 1 مولار من حمض هيدروكلوريك قبل الاستخدام. ما لم يتحدد ما يخالف ذلك؛ تم أولاً تخفيف خليط التفاعل المراد تنقيه باستخدام ‎MEOH‏ وجعله حمضيًا ببضع قطرات من 8001. وتم تحميل هذا المحلول مباشرة على ‎SCX‏ وغسله باستخدام ‎.MEOH‏ وتم بعد ذلك إجراء التصفية التتابعية للمادة المفضلة من
خلال غسلها ب %1 من 13ل فى ‎MeOH‏ ‏عند وصف مركب في صورة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم/المصاوغات الصنوية؛ فلا يتم تحديد هيئة المركز الفراغي ويتم التعبير عنها بخطوط مستقيمة. بيانات ‎NMR‏
0 "تم الحصول على أطياف ‎1H NMR‏ على مقياس الطيف ‎Bruker Avance Il‏ عند 400 ميجا هرتز. تم استخدام أي من القمم المركزية لكلوروفورم-0؛ داي ميثيل سلفوكسيد-06 أو المعيار الداخلي لتترا ميثيل سيلان كمراجع. بالنسبة لبيانات ‎(NMR‏ عندما يكون عدد البروتونات المخصص أقل من العدد النظري للبروتونات في الجزيء؛ فمن المفترض أن تكون الإشارة (الإشارات) المفقودة ظاهربًا محجوية بسبب قمم المذيب و/أو الماء. بالإضافة إلى ذلك؛ عند
5 الحصول على الأطياف فى مذيبات ‎NMR‏ البروتونية؛ فيحدث تبادل لبروتونات ‎NH‏ و/أو ‎OH‏ ‏أنظمة ‎LC-MS‏ التحليلية والتحضيرية نظام ‎LC-MS‏ التحليلى ووصف الطريقة في الأمثلة التالية؛ تم تحديد خصائص المركبات بواسطة قياس الطيف الكتلى باستخدام الأنظمة
0 وظروف التشغيل الموضحة أدناه. وعند وجود ذرات بنظائر مختلفة وذكر كتلة واحدة؛ فتكون الكتلة المذكورة للمركب هي الكتلة وحيدة النظير (أي ا©35؛ +798 وهكذا). نظام ‎:Waters Platform LC-MS‏ نظام ‎Waters 2795 : HPLC‏
كاشف الطيف الكتلي: ا ‎Micromass Platform‏ كاشف ‎Waters 2996 PDA : PDA‏ ظروف ‎:Platform MS‏ الفلطية ‎dyed‏ 6-3 كيلو فولت (40-3 كيلو فولت على ‎ES‏ سالب) فلطية المخروط: 30 فولت درجة حرارة المصدر: 120 درجة مئوية نطاق المسح: 800-125 وحدة ‎AS‏ ذرية نمط ‎rll‏ الرش الإلكتروني الموجب أو الرش الإلكتروني السالب أو 0 الرش الإلكتروني الموجب والسالب نظام ‎:Waters Fractionlynx LC-MS‏ نظام ‎HPLC‏ جهاز أخذ العينات الآلي 2767— مضخة متدرجة ثنائية 2525 كاشف الطيف الكتلي: 29 ‎Waters‏ ‏كاشف ‎Waters 2996 PDA :PDA‏ 5 ظروف ‎Fractionlynx MS‏ : الفلطية الشعرية: 5-3 كيلو فولت )25-3 كيلو فولت على ‎ES‏ سالب) فلطية المخروط: 40 فولت )25 فولت على ‎ES‏ سالب) درجة حرارة المصدر: 120 درجة مئوية نطاق المسح: 800-125 وحدة ‎AS‏ ذرية
نمط ‎rll‏ الرش الإلكتروني الموجب أو الرش الإلكتروني السالب أو الرش الإلكتروني الموجب والسالب نظام ‎:Agilent 1200SL-6140 LC-MS - RAPID‏ نظام ‎Agilent 1200 series SL :HPLC‏ كاشف الطيف الكتلي: 6120 ‎Agilent‏ أو 6140 رباعي القطب مفرد كاشف ثان: ‏ 51 ‎Agilent 1200 MWD‏ ظرروف ‎:Agilent MS‏ الفلطية الشعرية: 0 فولت على ‎ES‏ موجب )3500 فولت على ‎ES‏ سالب) 0 المجزيء/الكسب: 100 الكسب: 1 تدفق غاز التجفيف: | 7.0 لتر/دقيقة درجة حرارة الغاز: ‏ 345 درجة مئوية ضغط جهاز الترذيذ: ‏ 35 رطل لكل بوصة مريعة بالمقياس 5 نطاق المسح: 800-125 وحدة ‎AS‏ ذرية نمط التأين: . تحويل بين الرش الإلكتروني الموجب والسالب الأعمدة: يمكن استخدام مجموعة من الأعمدة المتوفرة في الأسواق - كلاً من غير الاستقطابية والاستقطابية - بحيث؛ مع التغيرات في الطور المتحرك؛ المُعّل العضوي والرقم الهيدروجيني؛ تساعد على
تحقيق أكبر تغطية من حيث نطاق كبير من الانتقائية. تم استخدام جميع الأعمدة وفقًا ‎Cag al‏ التشغيل الموصى بها من قبل المُصنعين. على سبيل المثال؛ الأعمدة من ‎Waters‏ (بما في ذلك وليس على سبيل الحصر ‎Xselect CSH C18‏ 2.5 ميكرومتر» 4.6 ‎X‏ 30 ملليمتر؛ ‎Xbridge BEH C18‏ 2.5 ميكرومتر» 4.6 ‎x‏ 30). إن ‎LC-MS‏ التحضيري هو طريقة قياسية وفعالة مستخدمة لتنقية الجزيئات العضوية الصغيرة مثل المركبات الموصوفة هنا. يمكن أن تتنوع طرق الاستشراب السائل ‎(LC)‏ وقياس الطيف الكتلي ‎(MS)‏ لتوفير فصل أفضل للمواد الخام والكشف المحسّن عن العينات بواسطة ‎MS‏ سيتضمن تحسين طريقة ‎LC‏ المتدرجة التحضيرية أعمدة متنوعة؛ مواد تصفية تتابعية طيارة وعوامل تعديل ‎(de glia 10‏ وتدرجات متنوعة . هناك طرق معروفة جيدًا فى المجال لتحسين طرق ‎LC-MS‏ ‏التحضيري ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف تلك الطرق في ‎Huber‏ ,نا ‎Rosentreter‏ ‏نا.؛ ‎Optimal fraction collecting in preparative LC-MS; J Comb Chem.;‏ ‎and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z,‏ 159-64 ,)6(2 ;2004 ‎Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid‏ ‎chromatography/mass spectrometer platform for the preparative 5‏ ‎purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.;‏ 322-9 ;)5(3 ;2003. تم وصف عدة أنظمة لتنقية المركبات عبر ‎LC-MS‏ التحضيري أدناه على الرغم من أن أصحاب المهارة في المجال سيدركون إمكانية استخدام أنظمة وطرق بديلة لتلك الموصوفة هنا. من 0 المعلومات الواردة هناء أو باستخدام أنظمة استشرابية ‎edly‏ يمكن للمتمرس في المجال تنقية المركبات الموصوفة هنا بواسطة ‎LC-MS‏ التحضيري . نظام ‎:Waters Fractionlynx‏ الأجهزة: جهاز أخذ العينات الآلي مزدوج الحلقة 2767 /مُجمّع الأجزاء
مضخة تحضيرية 2525 ‎CFO‏ (جهاز تنظيم مائعي للعمود) لاختيار العمود ‎RMA‏ (مدير المواد الكاشفة ‎(Waters‏ كمضخة تحضيرية مقياس الطيف الكتلي 29 ‎Waters‏ ‏5 كاشف مصفوفة الصمام الثنائي الضوئي 2996 ‎Waters‏ ‏مقياس الطيف الكتلي 29 ‎Waters‏ ‏ظروف تشغيل ‎:Waters MS‏ الفلطية الشعرية: .| 5-3 كيلو فولت (2-3 كيلو فولت على ‎ES‏ سالب) فلطية المخروط: 5 فولت 0 درجة حرارة المصدر: 120 درجة مئوية نطاق المسح: 800-125 وحدة كتلة ذرية نمط التأين: الرش الإلكتروني الموجب أو الرش الإلكتروني السالب نظام ‎Agilent 1100 LC-MS‏ تحضيري: الأجهزة: جهاز أخذ العينات الآلي: ‎series “prepALS”‏ 1100 المضخة: ‎dans’‏ تحضيرية" 1 ‎series‏ 1100 لتدرج التدفق التحضيري و ‎'‘QuatPump’‏ ‎series‏ 1100 لضخ المُعدّل في التدفق التحضيري كاشف الأشعة فوق البنفسجية: كاشضف متعدد الأطوال الموجية ‎series "MWD"‏ 1100
كاشف ‎series “LC-MSD VL" :MS‏ 1100 = الأجزاء: ‎X “Prep—FC”‏ 2 مضخة تحضيرية: ‎"WatersRMA"‏ ‏فاصل نشط من ‎Agilent‏ ‏5 ظروف تشغيل ‎:Agilent MS‏ الفلطية الشعرية: 0 فولت )3500 فولت على ‎ES‏ سالب) المجزيء/الكسب : 150 /1 تدفق غاز التجفيف: 12.0 لتر /دقيقة درجة حرارة الغاز: 0 درجة مئوية
0 ضغط جهاز الترذيذ: 50 رطل لكل بوصة مريعة بالمقياس نطاق المسح: 25 800-1 وحدة كتلة ذرية نمط التأين: الرش الإلكتروني الموجب أو الرش الإلكتروني السالب الأعمدة:
يمكن استخدام مجموعة من الأعمدة المتوفرة في الأسواق - كلاً من غير الاستقطابية والاستقطابية - بحيث ؛ مع التغيرات فى الطور المتحرك المُعدّل العضوي والرقم الهيدروجينى ¢ تساعد على تحقيق أكبر تغطية من حيث نطاق كبير من الانتقائية. تم استخدام جميع الأعمدة وفقًا لظروف التشغيل الموصى بها من قبل المُصنعين. تم بشكل نمطي استخدام أعمدة بحجم جسيمي قدره 5 ميكرون؛ إن توفرت. على سبيل المثال؛ كانت الأعمدة من ‎Waters‏ (بما في ذلك وليس على
5 Xselect CSH C18 ‏وفينيل؛‎ XBridge™ Prep OBD™ C18 ‏سبيل الحصر‎ 0 ‏ملليمتر؛‎ 50 x 19 ‏ميكرومتر»‎ 5 «Xbridge BEH C18 ‏ملليمتر؛‎ 50 x 19 ‏ميكرومتر»‎
100 x 19 ‏ميكرومتر‎ 5 Sunfire™ Prep OBD C18 ‏و‎ Atlantis® Prep 13 OBD™ ملليمتر)؛ ‎Ly) Phenomenex‏ في ذلك وليس على سبيل الحصر ‎Synergy MAX-RP‏ ‎Astec (LUX™ Cellulose-2 4‏ (أعمدة ‎Chirobiotic™‏ بما فى ذلك وليس على سبيل ‏الحصر /اء ‎Diacel® (12 3 V2‏ (بما في ذلك وليس على سبيل الحصر ‎Chiralpak® AD-‏ ‏5 س0 متوفرة للفحص. ‏مواد التصفية التتابعية: ‏تم اختيار مادة التصفية التتابعية في الطور المتحرك ‎ag‏ لقيود الطور الثابت الموصى بها من قبل ‏مُصنّعى الأعمدة بهدف تحسين أداء فصل الأعمدة. وتتضمن مواد التصفية التتابعية النمطية ولكن ‏لا تقتصر على تدرج ‎Lo}‏ صفر -961 من حمض الفورميك في ‎MeCN‏ في صفر -961 من حمض 0 فورميك مائي أو تدرج من ‎MECN‏ في 10 ملليمتر من بيكريونات الأمونيوم المائية. ‏الطرق: ‏الاستشراب التحضيري غير الاستقطابي ‏مرت المركبات التوضيحية الموصوفة بتنقية ‎(HPLC‏ عند الإشارة إلى ذلك؛ باستخدم الطرق التي ‎Snyder L. R., Dolan J. W., High— ‏تم تطويرها باتباع التوصيات مثلما هو موصوف في‎
Performance Gradient Elution The Practical Application of the Linear- 5 ‎.Solvent-Strength Model, Wiley, Hoboken, 2007 ‏إن عمليات الفصل التحضيرية باستخدام الأطوار الثابتة الاستقطابية ‎(CSPs)‏ هي التقنية الطبيعية ‏المستخدمة لتحقيق دقة الخلائط التشاكلية. وبالتساوي؛ يمكن استخدامها مع فصل مزدوجات ‏الاستقطابي التحضيرية على ‎CSPs‏ ثم استخدامها لتنقية المركبات. تم وصف هذه الطرق في ‎Beesley ٠١ E., Scott R.P.W.; Chiral Chromatography; Wiley, Chichester, ‎.1998
تخليق المركبات الوسيطة المستحضر 1: تيرت ‎Ji gu‏ 2-(6- برومو-1 -أوكسو-2) 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2- يل) أسيتات 0 ‎Br‏ ‎Co‏ ‏م5 ‏0 ‏5 تم تبريد معلق مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ‎Os‏ )20 جم 94 مللي مول) وتيرت-بيوتيل 2-برومو أسيتات )16.94 ملليلترء 113 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ ‏(320 ملليلتر) في حمام ثلج. تمت إضافة هيدريد الصوديوم )53 .4 جم؛ 113 مللي مول) على أجزاء بحذر وتم ترك خليط التفاعل ‎By‏ ببطء حتى درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة محلول مشبع من ‎NHACH‏ )650 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام 0 باستخدام ‎x 2( DCM‏ 650 ملليلتر). تم ‎Jud‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء )4 ‎x‏ 650 ملليلتر) ‎Xx 2( plug‏ 650 ملليلتر). تم إمرار الخليط عبر خرطوشة فاصلة للأطوار وتم تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام (40.1جم) في صورة مادة شبه صلبة لونها برتقالي غامق. تمت تنقية 30 جم من المنتج الخام بواسطة الاستشراب (51002؛ 2 ‎x‏ 220 جم من عمود؛ صفر-0/0650) 96 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء )19.5 جم 9677). ‎LC-MS: [M=‏ 270/272 +زطاجنقا. المستحضر 2 تيرت ‎Ji gu‏ 2-[1- أوكسو-6-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تترا ميقيل-1 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول -2-يل] أسيتات بل ايا 8ن ‎Cn‏ ‏0 ‏0
تمت إضافة (00012)0001؛ معقد مع ‎(gla‏ كلورو ميثان )1.459 جم؛ 1.751 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول منزوع الغاز (من خلال إحداث ففاقيع من النيتروجين عبر المحلول) مكون من تيرت- بيوتيل 2-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات )19.23 جم؛ 58.4 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون )17.79 جم؛ 70.0 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم )11.57 ‎con‏ 117 مللي مول) في 4-1-دايوكسان )200 مليلتر). تم نزع الغاز من الخليط باستخدام نيتروجين لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين 1086 )600 ملليلتر) وماء )600 مليلتر). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )600 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (1 لتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4) 0‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام )27.3 جم)؛ والذي تم سحقه باستخدام أيزو هكسان. تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بنية اللون (17.1 جم 9675). = ‎LC-MS: [M—tBu +HJ+‏ 318 المستحضر 3: تيرت-بيوتيل 2-[6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3- 5 داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات ‎v7 + Cl o‏ ليا 5 0 تم نزع الغاز من خليط من تيرت-بيوتيل 2-[1-أوكسو-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2- داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل] أسيتات (17.1 جم؛ 0 مللي ‎(se‏ 2< 4 5-تراي كلورو بيريميدين )7.4 مليلتر» 66.2 مللي ‎(Use‏ وكريونات 0 البوتاسيوم (12.28 جم؛ 88 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان : ماء )160 ‎«lle‏ 3: 1) من خلال إحداث فقاقيع نيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (0) )2.57 جم؛ 2.199 مللي مول) واستمر نزع الغاز باستخدام النيتروجين ‎saad‏ 10 دقائق. تم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم تبريد
خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (500 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 500 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (1 لتر)؛ تجفيفها (0/9504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام؛ والذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب ‎x 2 (Si02)‏ 220 جم من الأعمدة؛. صفر- %100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة صفراء )12.04 جم 9662). 338 = ‎LC-MS: [M-tBu+H]+‏ المستحضر 4: تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو |بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات ‎yn — Yo‏ ‎pe‏ ‏0 ‏0 تمت إضافة أوكسان-4-أمين (5 ‎«jibe‏ 48.3 مللي ‎(Use‏ إلى خليط من تيرت-بيوتيل 2-[6- )2< 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )12 جم؛ 27.1 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )11.95 ملليلتر» 67.7 ‎lle‏ مول) في 1 4- دايوكسان (100 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك عند 70 درجة مئوية لمدة 72 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ماء )450 ملليلتر). تم استخلاص 5 المنتج الخام باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 450 مليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )600 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/95604)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام (15.6جم). أدت التنقية بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 220 جم من ‎casas‏ صفر-96100 من 50/6 في أيزو هكسان) إلى الحصول على المادة البادئة غير المتفاعلة )1.8 ‎can‏ 9616) في صورة مادة صلبة لا لون لها والمركب المطلوب في صورة مادة 0 صلبة لا لون لها )8.86 جم 9670.6). 403 = +[1/1-80+11] ‎LC-MS:‏ ‏يمكن الحصول على مركب مطلوب ‎aa 1.52( AT‏ 9676) باستخدام المادة البادئة المستخلصة باتباع نفس الإجراء الموصوف أعلاه. 459 = ‎LC-MS: [M+HJ+‏
المستحضر 5: إيثيل 5-برومو -2-(برومو ميثيل)بيريدين -3 -كريوكسيلات ‎NS Br‏ ‎Br = 0‏ 0 تم تسخين خليط من إيثيل 5-برومو-2- ميثيل بيريدين-3-كريوكسيلات (5.0 جم 20.48 مللي ‎(Use‏ و8085 )5.1 ‎con‏ 28.7 مللي مول) في كريون تترا كلوريد )50 ‎«lila‏ 518 مللي مول) حتى 100 درجة مثوية (درجة حرارة خارجية). تمت إضافة بيروكسيد البنزويل )0.143 جم؛
3 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 7 ساعات. تم ترك الخليط ‎lay‏
حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تقليب خليط التفاعل بين ‎DCM‏ )100 ملليلتر)
وماء )00 1 ملليلتر) . تم فصل الطبقات وتم غسل ناتج ا لاستخلاص العضوي بماء )2 ‎X‏ 50
‎(idle‏ ويراين (2 * 50 ملليلتر) ثم ترشيحه عبرخرطوشة فاصلة للأطوار. تم بعد ذلك تركيز 0 الجزءِ العضوي في ظل ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة ‎Cu)‏ أصفر
‏(6.7جم)؛ والذي تم تحميله في صورة جافة على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة
‏الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر - 96100 (9610 من 510/86 في مركبات أيزو-هكسان) في
‏مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت لونه أصفر باهت (3.8
‏جم 9650). 322/324/326 = +[11+1] ‎LC-MS:‏ ‏15 المستحضر 6: تيرت ‎Ji gu‏ 3(1-2-برومو -5-أوكسو-اا5 ‎«6H‏ ا7-بيرولو ]3 4-
‏0إبيريدين-6-يل) أسيتات
‏لا و
‏تير ‎Br x‏ 0
‏تمت إضافة تيرت -بيوتيل 2-أمينو أسيتات هيدروكلوريد )2.578 جم؛ 15.38 مللي مول) إلى
‏محلول مكون من إيثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل)بيريدين -3-كريوكسيلات )3.8 جم 10.24 ملي مول) 5 ‎DIPEA‏ )5.4 ملليلتر؛ 30.9 مللي مول) في أسيتونيتريل (60.0 مليلتر» 1149
‏مللي مول) وتم تسخين المحلول الناتج حتى 75 درجة ‎dasha‏ طوال الليل. بعد إجمالي 16.5
ساعة؛ تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه عند ضغط منخفض. تم
تقسيم المادة المتبقية بين 510/86 )100 مليلتر) ومحلول مشبع من ‎NHAC‏ )50 مليلتر). تم
فصل الطبقات وتم غسل ‎shall‏ العضوي باستخدام ‎NH4CH‏ )50 ملليلتر)؛ ماء )50 ملليلتر)
وبراين )2 ‎x‏ 50 ملليلتر)» تجفيفه ‎((MOSO4)‏ ترشيحه وتركيزه عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة عضوية (3.4 جم). تم تحميل المادة الصلبة في صورة
جافة على سيليكا وتمت تنقية المنتج بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 40 جم من ‎Jha cages‏ -
0 من ‎ETOAC‏ في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة
صلبة لا لون لها )1.28 جم 9637.8). 327/329 = +[11+1] ‎LC-MS:‏
ملحوظة: يمكن أيضًا استخدام ‎THF‏ في صورة المذيب لهذا التفاعل.
0 المستحضر 7: تيرت-بيوتيل 2-[3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-[ا5؛
‎sly TH GH‏ ]3 0-4إبيريدين-6-يل] أسيتات ‎_N‏ ‎a MN e‏ ‎LE er‏ ‎cl‏ ‏تمت إضافة أسيتات البوتاسيوم )0.764 ‎con‏ 7.78 مللي مول) وبيس (بيناكولاتو)داي بورون )1.48 جم؛ 5.83 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(3-
‏5 برومو-5-أوكسو-1ا5؛ ‎6H‏ 711-بيرولو ]3 0-4إبيريدين-6-يل) أسيتات )1.28 جم 3.87 ‎Ae‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان (40.0 ملليلتر» 468 مللي مول). تم تسخين الخليط حتى 40 درجة مئوية ونزع الغاز منه بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎PdCI2(dppf)2‏ )0.114 جم؛ 0.156 مللي مول) وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية. بعد 3.5 ساعات؛ تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين ‎DCM‏ )70
‏0 مليلتر) وماء )70 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم غسل الجزءِ العضوي باستخدام ماء )50 ملليلتر) وبراين (3 * 50 مليلتر) ثم ترشيحه عبر خرطوشة فصل الأطوار. تم تركيز ناتج الترشيح العضوي عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة سوداء. تم استخدام المركب الوسيط إستر البورونات مباشرةٌ في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC‏
‎MS: [M+H]+ = 293‏ (ملحوظة: لم تتم ملاحظة الكتلة لإستر البورونيك - يمكن أن يتحلل المنتج بالماء إلى حمض البورونيك في ظل ظروف ‎(LC-MS‏ تم نزع الغاز من الخليط من تيرت-بيوتيل 2-[5-أوكسو-3-(4؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1» 3( 2-داي أوكسا بورولان-2- يل)-1ا5؛ ‎6H‏ 711-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل] أسيتات الخام (1.448 جم 3.87 مللي مول)» 2 4؛ 5-تراي كلورو بيربميدين )0.670 ملليلتر» 5.84 ‎(Ale‏ مول) وكربونات البوتاسيوم ‎Ae 7.74 aa 1.07)‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان )30.0 ملليلتر؛ 351 مللي مول) ‎slag‏ ‎sili 10.0)‏ ¢ 555 مللي مول) باستخدام النيتروجين عند 40 درجة مثوية. بعد 10 دقائق؛ تمت ‎Pd(Ph3P)4 dil)‏ )0.150 جم؛ 0.130 مللي مول). تم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية. بعد ساعتين؛ تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة 0 الغرفة ثم تم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ )75 ملليلتر) وماء (75 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎EtOAC‏ )75 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎X‏ 50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/9504)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة زبت غامق (3.17 جم). تم تحميل المنتج الخام في صورة جافة على سيليكا وتنقيته بواسطة الاستشراب (9102؛ 40 جم من عمود؛ صفر - 5 96100 )%1 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ في /001). تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 24 جم من عمود؛ صفر - 96100 من 51086 في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة صمغ برتقالي (0.729 جم 9644). = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 395. المستحضر 8: تيرت-بيوتيل 2-(3-[5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)- 0 5-أوكسو-1ا5؛ ‎OH‏ 711-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل) أسيتات 0 ب ‎a‏ ‎N‏ ‎A ry‏ ‎Cl‏
تم إرجاع خليط من تيرت-بيوتيل 2-[3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو -511؛ ‎slg TH «6H‏ ]3 0-4إبيريدين-6-يل] أسيتات )0.729 ‎can‏ 1.697 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين )0.265 ملليلترء 2.56 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.740 ملليلترء 4.24 مللي ‎(Use‏ في ‎EtOH‏ )10 مليلتر) لمدة 3 ساعات. تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين (0.1 ملليلتر؛ 0.966 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.4 ملليلتر» 2.292 مللي مول). بعد إجمالي 5
ساعات؛ تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين (0.1 ‎«jill‏ 0.966 مللي ‎(Use‏ ‎DIPEA‏ )0.4 ملليلتر» 2.292 ‎(Ale‏ مول) وتم إرجاع الخليط طوال الليل. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه عند ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 10/6 )40 ملليلتر) وماء (40 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏
‎(alike 40( 0‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (2 ‎x‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفها (119504)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة رغوة لونها أصفر غامق )0.758 ‎LC-MS: ]1/1+11[+ = 460 .)9692 can‏ المستحضر 9: حمض 2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-5- أوكسو ‎«6H SH-‏ 711-بيرولو ]3 4-طإبيريدين-6-يل) أسيتيك
‎0
‎a ‎oy w
‎GN 5‏ 0 0 تمت إضافة ‎TFA‏ )4.0 ملليلتر؛ 51.9 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل 2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5 ‎(OH‏ ‏71-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل) أسيتات )0.758 جم؛ 1.566 مللي مول) في ‎DCM‏ ‏)20 ملليلتر» 311 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتم
‏0 تركيزه عند ضغط منخفض؛ ثم تم فصله أزبوتروبيًا باستخدام التولوين (3 ‎x‏ 30 مليلتر). تم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ غسلها باستخدام داي إيثيل إيثر (3 ‎x‏ 20 ملليلتر) وتجفيفها في فرن تفريغي عند 40 درجة مئوية للحصول على
المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لونها بيج )0.607 جم 9686). +[1/1+11] ‎LC-MS:‏ ‏4 . المستحضر 10: ميثيل 5-كلورو-3-فلورو-2- ميثيل بنزوات ‎ar‏ ‎F‏ ‏5 تمت إضافة يودو ميثان )1.04 ملليلتر؛ 16.6 مللي مول) إلى معلق مكون من حمض 5- كلورو-3-فلورو-2- ميثيل بنزويك (1.57 جم؛ 8.3 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم )2.30 ‎con‏ 16.6 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )30 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ‎AT ein‏ من كربونات البوتاسيوم (1.15 ‎can‏ 8.3 مللي مول) ويودو ميثان )0.52 ‎Me 8.3 «bile‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات أخرى. تم 0 تخفيف الخليط باستخدام داي إيثيل إيثر (50 ملليلتر) وماء (100 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص ‎shall‏ المائي باستخدام داي إيثيل إيثر (2 ‎X‏ 20 مليلتر). تم مزج الأطوار العضوية المجمعة باستخدام المادة الخام التي تم تحضيرها من حمض 5-كلورو-3-فلورو-2- ميثيل بنزويك )0.50 ‎Ae 2.7 can‏ مول) من تجرية ثانية وفقًا للإجراء الموصوف أعلاه. تم غسل الخليط باستخدام براين (4 ‎x‏ 100 ملليلتر)؛ تجفيفه (1/019504) وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت لونه أخضر باهت )2.18 جم 9694). ‎IH NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) 7.64 (1H, dd), 7.62 (1H, s), 3.85 (3H, s), 5‏ 400( ‎(3H, d)‏ المستحضر 11: ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-كلورو-3-فلورو بنزوات ‎Cl CO,Me‏ 0 ‎F‏ ‏20 تمت إضافة ‎N‏ ,509 سكسينيميد )2.30 جم؛ 12.9 مللي مول) وبيروكسيد البنزويل (7075؛ ‎cpa 0.174‏ 0.54 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل 5-كلورو-3-فلورو-2- ميثيل
بنزوات )2.18 ‎(Ale 10.8 can‏ مول) في كلوروفورم (100 ملليلتر). تم تسخين الخليط حتى 60 درجة ‎Logie‏ وتقليبه لمدة 18 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة هكسان (100 ملليلتر). تمت إزالة ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. أدت التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9630 من ‎DCM‏ في أيزو- هكسان) إلى الحصول على المركب المطلوب في صورة زيت لا لون له )2.34 جم؛ بناتج 9670؛ نقاء بنسبة %90(. 7.31 ‎1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 7.80 (1H, t),‏ ‎.(1H, dd), 4.97 (2H, d), 3.99 (3H, s)‏ المستحضر 12 تيرت -بيوتيل 2-(6-كلورو-4-فلورو-1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) أسيتات 0 ‎Cl‏ ‏الا بم م3 ‎F © 10‏ تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )1.86 ملليلتر؛ 10.7 مللي مول) وميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-كلورو-3-فلورو بنزوات )1 جم؛ 3.55 ‎(Me‏ مول) إلى معلق مكون من تيرت-بيوتيل جليسين هيدروكلوريد )893 .0 جم + 5.33 مللي مول) في أسيتونيتريل )20 ملليلتر) ‎٠‏ تم تسخين المحلول الناتج حتى 75 درجة ‎Logie‏ وتقليبه لمدة 18 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط 5 مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات الإيثيل (15 مليلتر) و1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (25 ملليلتر) . تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Sl‏ باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها. أدت التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-91640 أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) إلى الحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها 0 (823 مجم %77(. 322 = ‎LC-MS: [M+Nal+‏ المستحضر 13: تيرت-بيوتيل 2-[4-فلورو-1-أوكسو-6-(4؛ 4؛ 5؛ 5-نترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات
ممالا كبحن 0 ‎F 0‏ تم شحن أنبوب تفاعل باستخدام تيرت-بيوتيل 2-(6-كلورو-4-فلورو-1- أوكسو ‎2m‏ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (335 ‎cane‏ 1.12 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (341 ‎cone‏ 1.34 مللي مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (329 ‎cone‏ 3.35 مللي ‎(Use‏
و63 ‎cane 19) XPhos‏ 0.02 مللي مول). تم تفريغ الأنبوب وإعادة ملئه بنيتروجين (3 مرات). تمت إضافة 1 4-دايوكسان (2.2 ملليلتر) وتم تسخين الخليط حتى 110 درجة ‎gic‏ لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ‎(idle‏ وإمراره عبر حشوة ‎cub‏ مع ‎shal‏ التصفية التتابعية باستخدام أسيتات الإيثيل )50 ملليلتر) وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. أدت التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9650 من أسيتات الإيثيل في
0 أيزو-هكسان) إلى الحصول على المركب المطلوب (467 ‎cane‏ ناتج كمي؛ نقاء بنسبة 9695) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 414 = +[1/1+18] ‎LC-MS:‏ ‏المستحضر 14: تيرت-بيوتيل 2-[6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات ‎wv Cl o‏ ‎Cl” °N og‏ ‎F 0‏ 5 "تم نزع الغاز من خليط مكون من تيرت-بيوتيل 2-[4-فلورو-1-أوكسو-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )200 ‎cane‏ 0.51 مللي مول)؛ 2 4 5-تراي كلورو بيريميدين )0.086 ملليلتر» 7 مللي مول) في خليط مكون من 1؛ 4-دايوكسان (1.2 ملليلتر) و2 مولار من محلول كربونات البوتاسيوم المائي (0.51 ‎(Ale 1.0 ¢ lille‏ مول) باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. 0 تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (0) )30 مجم؛ 0.03 مللي مول) واستمر نزع
الغاز لمدة 10 دقائق. تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 2.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 15 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/09504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9640 من أسيتات الإيثيل في أيزو- هكسان) الحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها )139 مجم بناتج 1 تقاء بنسبة 9693). 434 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 15: تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل )أمينو إبيربميدين -4-يل)- 4-فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات ‎~_Cl‏ ‎IA‏ ‏ملا" ‎H‏ ‎F 0‏ تتم تسخين محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-4- فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )139 مجم؛ 0.34 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين (0.070 ملليلتر» 0.67 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.15 ملليلتر؛ 0.85 مللي مول) في 1 4-دايوكسان (2 ملليلتر) حتى 85 درجة مئوية وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) وماء )10 5 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (30 ملليلتر)»؛ براين )30 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MISO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ صفر-9670 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها )102 مجم 9662). ‎LC-MS: [M+H]+‏ 477 -. المستحضر 16: حمض 2-(6-([5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل4-4- فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك
‎Cl‏ ‏صم 0 م ال ل ‎N° 'N‏ ‎H N‏ ‎ro‏ ‎FE 0‏ تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (0.8 ملليلتر؛ 10.4 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(5- كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)4-4-فلورو-1- أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2-يل) أسيتات (102 مجم؛ 0.21 مللي مول) في ‎DCM 5‏ )2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 2.5 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ؛ فصلها أزيوتروييًا بالتولوين (3 ‎5x‏ ملليلتر) وأسيتونيتريل (10 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (93 مجم؛ ناتج كمي) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎.LC-MS: [M+H]+ = 421‏ المستحضر 117 4-كلورو ‎N=‏ (أوكسان-4-يل)-5- )6159( فلورو ميثيل)بيريميدين -2-أمين ‎Cl‏ يلض ‎H 10‏ تمت إضافة محلول مكون من أوكسان-4-أمين ) 1 :2 ملليلتر 4 3 . 20 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين(4.25 ‎Ale 23.9 «lille‏ مول) في 1117 )130 مليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2؛ 4- داي كلورو -5-(تراي فلورو ميثيل) بيريميدين (2.7 ملليلتر؛ 19.7 مللي مول) في ‎THF‏ )130 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ صفر-9650 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (1.66 ‎can‏ %29( وأيزومره النطاقي 2-كلورو -ل١-(أوكسان-4-يل)-‏ 5-(تراي فلورو ميثيل) بيربميدين-4-أمين (1.23 ‎can‏ 9622) في صورة مواد صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63-8.53 (2H, m), 4.05-3.90 (1H, ٠‏ ‎(2H, m), 3.43-3.33 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.59-1.45 0‏ 3.90-3.82 ‎-(2H, m). LC-MS: [M+H]+ = 284‏
المستحضر 18: تيرت-بيوتيل 2-(6-(2- [(أوكسان -4-يل)أمينو]-5- (تراي فلورو ميثيل)بيربميدين -4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل) أسيتات ‎CF‏ ‎N N‏ لاه 1 مو 0 تم نزع الغاز من خليط مكون من تيرت-بيوتيل 2-[1-أوكسو-6-(4؛ 4؛ 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )202 -2- ‏(أوكسان-4-يل)-5- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين‎ N= 5 554 (Use Ale 0.53 cane أمين )224 ‎(ada‏ 0.80 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم (147 مجم؛ 06. 1 مللي مول) في خليط مكون من 1؛ 4-دايوكسان (1.5 ملليلتر) وماء (0.5 ملليلتر) باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت إضافة 63 ‎cane 14) XPhos Pd‏ 0.016 مللي مول) واستمر نزع الغاز لمدة 10 0 دقائق. تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل حتى 90 درجة ‎ugha‏ لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ماء (20 ملليلتر). تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-96100 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب 5 في صورة زبت لا لون له )142 مجم 9635). 493 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ ‏المستحضر 19: حمض 2-(6-(2- [(أوكسان -4-يل)أمينو]-5- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين- ‏4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) أسيتيك ‎CF ‎N N
H N ron 0 ‏تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك (1 ‎«lille‏ 13.0 مللي مول) إلى محلول مكون من ‏0 تيرت-بيوتيل 2-(6-(2- [(أوكسان-4-يل)أمينو]-5- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين -4-يل1-4-
أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2-يل) أسيتات (35 1 مجم؛ 0.26 مللي مول) في ‎DCM‏ )4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ؛ فصلها أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎X‏ 10 ملليلتر)؛ تم سحقه باستخدام ‎(gla‏ إيثيل إيثر؛ ترشيحه وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (76 ‎(pas‏ 9653) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 437 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 20: تيرت-بيوتيل 6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2- 0 ‎Br 0‏ 0 )5 تمت إضافة داي -تيرت-بيوتيل داي ‎aa 2.47( clin‏ 11.3 مللي مول) إلى معلق مكون من 6 505 —2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-1-ون )2.00 ‎‘o>‏ 9.43 مللي مول)ء؛ ‎DMAP‏ ‏)0.058 جم؛ 0.47 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )1.58 ملليلتر؛ 11.3 مللي مول) في ‎DCM‏ ‏(50 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف المحلول الناتج باستخدام ماء )50 ‎(bile‏ تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ )2 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )100 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4) 5‏ وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 976100-50 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )2.44 جم؛ 9681) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 334 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 21: تيرت-بيوتيل 5-برومو-3- أوكسو -1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-كريوكسيلات 0 ‎Br 0‏ ‎N—4‏ ‏هه ‏20 171/5
تمت إضافة ‎LIHMDS‏ (1 مولار في ‎«(THF‏ 7.69 ملليلتر» 7.69 ‎Ae‏ مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-كربوكسيلات )2.00 جم؛ 6.41 مللي مول) في ‎THF‏ )50 ملليلتر) عند -78 درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة؛ ثم تمت تدفئته حتى -50 درجة مئوية لمدة 10 دقائق وتبريده حتى -78 درجة مثوية. تمت إضافة 2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي ميثيل كلوربد (2.27 ملليلترء 12.8 مللي مول) بالتقطير وتمت تدفئة الخليط حتى صفر درجة ‎Augie‏ على مدار 2 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع (5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 30 ملليلتر). تم ‎due‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ‎«(bile‏ تجفيفها (109504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب 0 (5002؛ صفر-91615 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )950 مجم؛ %33( في صورة ‎cu)‏ أصفر. 464 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 122 6-برومو-3-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو- -أيزو إندول-1-ون 0 ‎Br‏ ‎[NH‏ ‏/ ‎TMS‏ ‏15 .تمت إضافة محلول مكون من ‎HCI‏ )4 مولار في 1؛ 4-دايوكسان؛ 8 ملليلتر» 32 مللي مول) بالتقطير إلى تيرت-بيوتيل 5-برومو-3-أوكسو-1-([2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل)- 2( 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-كربوكسيلات (950 ‎cane‏ 2.15 مللي مول) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة ثم تمت إضافته إلى محلول بيكربونات الصوديوم المائي المشبع (5 ملليلتر). تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 2( 0‏ 15 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين مشبع (10 ملليلتر)؛ تجفيفها (9504/) وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (707 مجم؛ %93( في صورة زبت أصفر. 342 = ‎LC-MS: [M+H[+‏
المستحضر 23: ميثيل 2-(5-برومو -3- أوكسو -1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل)- 2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2-يل) أسيتات 0 0 ‎Br OMe‏ نب ‎TMS‏ ‏تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎B60)‏ مشتت في زبت معدني؛ 99 مجم؛ 2.5 مللي مول) إلى محلول مكون من 6 برومو -2[1-3- (تراي ميثيل سيليل) إيتوكسي] ميثيل2-1؛ 3-داي هيدرو - ١11-أيزو‏ إندول-1-ون (707 مجم؛ 2.07 ‎(se Ale‏ في ‎THF‏ )17 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط لمدة 15 دقيقة قبل إضافة ميثيل 2-برومو أسيتات (0.27 ‎lille‏ ‎Ae 2.48‏ مول). تمت تدفئة الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 4 ساعات. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع (5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام 0 أسيتات ‎x 2( Jay)‏ 40 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/19504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9630 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )590 مجم 9669) في صورة زيت أصفر. 436 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 24: ‎dine‏ 2-[3-أوكسو-5-(4»؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1» 3 2-داي أوكسا 5 بورولان-2-يل)-2[1-1-(تراي ميثيل سيليل) إيثتوكسي] ميثيل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات 0 2 ‎-B OMe‏ ون 0 / ‎TMS‏
تم شحن أنبوب تفاعل باستخدام ميثيل 2-(5-برومو -3-أوكسو-1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات )600 مجم؛ 1.45 ‎Ale‏ مول)؛ بيس (بيناكولاتو)داي بورون )441 مجم؛ 1.74 مللي مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (426 ‎conse‏ 4.34 مللي مول) 5 ‎cone 25) XPhos Pd G3‏ 0.029 مللي مول). تم تفريغ الأنبوب ‏5 وإعادة ملئه بنيتروجين (3 *). تمت إضافة 1 4-دايوكسان (2.9 ملليلتر) وتم تسخين الخليط ‏حتى 90 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه ‏باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر)؛ ثم تم إمراره عبر حشوة ‎cubis‏ مع إجراء التصفية التتابعية ‏باستخدام أسيتات الإيثيل (30 ملليلتر). بعد تركيز ناتج الترشيح» نتج عن التنقية بواسطة ‏الاستشراب (5102؛ صفر-9640 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب 0 المطلوب )635 ‎(%I] cane‏ في صورة زبت لا لون له. 484 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ ‏المستحضر 25: ميثيل 2-[5-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-3- أوكسو-1-([2-(تراي ‏ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات ‎cl ‎x | © 0 > OMe ‏وب خصو‎ /
TMS
‏تم نزع الغاز من خليط مكون من ميثيل 2-[3-أوكسو-5-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تترا ميشل-1ء 3 2- داي أوكسا بورولان-2-يل)-1-[2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل)-2؛ 3-داي هيدرو - ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل] أسيتات )640 مجم 1.39 مللي مول)؛ 2 4؛ 5-تراي كلورو ‏بيربميدين )0.233 ‎sili‏ « 2.08 مللي مول) في خليط مكون من 1 4-دايوكسان )3.5 ‏ملليلتر) و2 مولار من محلول كريونات البوتاسيوم المائي )39 .1 ملليلتر « 2.77 مللي مول) ‏باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )80 0 مجم 0.069 مللي مول) واستمر نزع الغاز ‎sad‏ 10 دقائق. تم تسخين الخليط حتى 90 درجة ‏مئوية لمدة 2.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام
أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 15 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-9640 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )370 مجم %54( في صورة زيت أصفر. 504 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 26: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل )أمينو إبيريميدين -4-يل)-3- أوكسو -1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2- يل) أسيتات ‎Cl‏ ‎PN | OMe‏ ا ب / ‎TMS‏ ‏تم تسخين محلول مكون من ميثيل 2-[5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-3- أوكسو-1- 0 ([2-(تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات (200 مجم؛ 0.415 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين )0.086 ملليلتر» 0.83 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين(0.18 ملليلترء 1.04 ‎Ale‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان )3 ملليلتر) حتى 5 درجة مثوية وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) ‎sles‏ )10 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات 5 الإيثيل (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوربيك (30 ملليلتر)» براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/019504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9670 من أسيتات الإيثيل في أيزو -هكسان) الحصول على المركب المطلوب (150 مجم؛ 9666) في صورة مادة صلبة لا لون لها. -0ا ‎MS: [M+H]+ = 547‏
المستحضر 27: ل١-تيرت‏ -بيوتيل-2-(5-[5-كلو رو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو |بيريميدين -4- يل3-4-أوكسو -1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1- ميثيل أسيتاميد الا ‎LL NZ Cl oo‏ ‎ON‏ نم ‎H N‏ 0 1 تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم (1 مولار ‎«Sle‏ 0.091 ملليلتر؛ 0.091 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4- يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-3-أوكسو-1-([2- (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (50 مجم؛ 0.091 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )1.4 ملليلتر) وماء (0.4 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط 0 اتتفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر) وماء (5 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم تحميض الطور المائي باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك إلى رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 3. تم تجميع ناتج الترسيب الذي لا لون له الناتج بواسطة الترشيح؛ وغسله باستخدام ماء (5 ملليلتر) وتجفيفه في وسط مفرخ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎DCM‏ )1.8 مليلتر) 5 ‎DMF‏ )0.2 ملليلتر). تمت إضافة ‎(Ale 0.11 cane 42( HATU‏ مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين 5 (0.048 ملليلترء؛ 0.27 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق» قبل إضافة ل١-تيرت-‏ بيوتيل- ميثيل أمين )0.012 ملليلتر؛ 0.10 ‎Ae‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين قبل تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) وماء (15 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (50 ملليلتر)؛ بيكريونات 0 الصوديوم المائية المشبعة (50 ملليلتر)؛ براين (3 ‎x‏ 50 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها
في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورةٍ مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة )50 مجم؛ بناتج 90682؛ نقاء بنسبة %90(. 602 = +[1/1+11] ‎LC-MS:‏ ‏المستحضر 28: تيرت-بيوتيل 5-برومو-1- ميثيل-3-أوكسو-2» 3-داي هيدرو ‎SIH‏ ‏إندول-2-كريوكسيلات ‏0 ‏مل ‏مه ‏تمت إضافة ‎LIHMDS‏ (1 مولار في ‎(THF‏ 3.52 مليلترء 3.52 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-كربوكسيلات (المستحضر 20) )1.00 جم؛ 3.20 مللي مول) في ‎(Lilie 15) THF‏ عند -78 درجة مئوية. تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة قبل إضافة يودو ميثان )0.22 ملليلتر» 3.5 مللي مول). تم 0 ترك الخليط ‎Bu‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 45 دقيقة. تمت إضافة محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع )20 ‎(ibe‏ وأسيتات الإيثيل (20 ‎(bile‏ إلى خليط التفاعل. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (20 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها (109504) وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9620 من أسيتات الإيثيل في أيزو -هكسان) الحصول على المركب المطلوب )332 ‎come‏ 9631) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎LC—‏ ‎MS: [M—tBu+H]+ = 270‏ المستحضر 29: 6-برومو-3- ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Or‏ ‎NH‏ ‏تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.50 ‎bile‏ ¢ 6.5 مللي مول) إلى خليط مكون من 0 تيرت-بيوتيل 5-برومو-1- ميثيل-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2- كريوكسيلات )330 مجم؛ 0.991 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة
ساعة واحدة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وفصله أزيوتروبيًا بالتولوين (2 * 5 ملليلتر). تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر) وتمت إضافة محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (10 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )20 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4) 5‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )174 مجم؛ 75 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 226 = ‎LC-MS: [M+H]J+‏ المستحضر 30: تيرت-بيوتيل 2-(5-برومو-1- ميثيل-3- أوكسو 2 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل) أسيتات لا و و ‎Br 0‏ لبن 0 تم تحضيره وفقًا للمستحضر 1 من 6-برومو-3- ميثيل-2؛» 3-داي هيدرو -151- أيزو إندول- 1-ون )170 مجم 0.752 مللي مول) وتيرت-بيوتيل 2-برومو أسيتات (0.13 ملليلتر؛ 0.90 مللي مول). تم الحصول على المركب المطلوب )8 21 ‎(pd‏ %80( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 284 = ‎LC-MS: [M—tBu+H]+‏ المستحضر 31: تيرت-بيوتيل 2-]2)=5 5-داي كلورو بيربميدين-4-يل)-1- ميثيل-3- 1 أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل] أسيتات ‎Cl‏ ‎YU pa)‏ 0 > ون بخص تم نزع الغاز من خليط مكون من تيرت-بيوتيل 2-(5-برومو-1- ميثيل-3- أوكسو 27 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (215 ‎cone‏ 0.632 مللي مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (186 مجم؛ 1.90 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (4 ‎(Lille‏ بالنيتروجين لمدة 10 دقائق قبل 0 إضافة بيس (بيناكولاتو) داي بورون )193 ‎cane‏ 0.758 مللي مول) 5 ‎PACI2(dppf)2‏ )23
مجم؛ 0.032 ‎(Ale‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى 100 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 4 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وماء )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Sl)‏ باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/19504) وتركيزها. تمت إذابة المادة المتبقية في 1 4-دايوكسان (1 ملليلتر) وتمت إضافته إلى خليط منزوع الغاز مكون من 2< 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين (85 مجم؛ 0.47 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم (86 مجم؛ 0.62 مللي مول) في خليط مكون من 1؛ 4-دايوكسان (3 ملليلتر) وماء )1 ملليلتر). تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )0( )18 مجم؛ 0.016 مللي مول) وتم تسخين الخليط حتى 100 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 18 ساعة. تم تبريد 0 الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )20 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )25 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9640 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (34 مجم؛ 26 %( في صورة مادة 5 صلبة لا لون لها. 352 = ‎LC-MS: [M—tBu+HJ+‏ المستحضر 32: تيرت-بيوتيل 2-(5-(5- كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو بيريميدين -4-يل)- 1- ميثيل-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات ‎Cl‏ ‎hed 3"‏ ‎H N‏ تم تسخين خليط مكون من تيرت-بيوتيل 2-[5-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- 0 ميثيل-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )32 ‎cane‏ 0.078 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين )0.012 ملليلتر؛ 0.12 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين (0.041 ملليلتر» 0.24 مللي مول) في إيثانول )0.75 ملليلتر) حتى 80 درجة مئوية لمدة 3 أيام. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) وماء (10 ملليلتر). تم
فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة (1/09504) وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-163 من ميثانول ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب )22 ‎cane‏ بناتج 9650,؛ نقاء بنسبة 9685) في صورة مادة صلبة لا لون لها. = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 473 المستحضر 33: بنزيل ) 1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كريامات 0" 0 0 تمت إضافة ‎DIPEA‏ (474 ميكرولتر؛ 2.71 مللي مول) إلى محلول مكون من 1- ميثيل سايكلو بيوتان أمين هيدروكلوريد (150 ‎Me 1.233 (ane‏ مول) في ‎THE‏ )20 ملليلتر) عند 0 1 صفر درجة مثوية وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مثئوية لمدة 0 1 دقائق ‎٠.‏ تمت إضافة بنزيل كلورو فورمات (194 ‎Ale 1.357 «lg Sie‏ مول) بالتقطير وتم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎EtOAC‏ )50 مليلتر)؛ غسلها بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )50 ملليلتر)؛ محلول ‎Ale‏ مشبع من ‎NaHCO3‏ )50 ملليلتر)؛ براين (50 ملليلتر)؛ وتجفيفه عبر 5 جهاز فصل الأطوار غير الآلفة للماء. تم تركيز ناتج الاستخلاص العضوي في وسط مفرغ للحصول على بنزيل (1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كريامات (288 ‎cane‏ 9672 (نقاء بنسبة %68(( في صورة زيت لونه أصفر باهت. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.47 = 7.30 (M,‏ ‎5H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (br. s, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m,‏ ‎2H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 3H)‏ )%32 بالوزن من بنزيل كلورو فورمات). المستحضر 34: بنزيل ميثيل( 1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كريامات ‎XO‏ ‏0< ‏0
تمت إضافة هيدريد الصوديوم (9660 في ‎cy‏ معدني» 79 ‎cane‏ 1.97 مللي مول) على أجزاء إلى محلول مكون من بنزيل (1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كربامات (288 مجم؛ 1.313 مللي ‎(Use‏ ‏في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية وتمت إضافة يوديد الميثيل )99 ميكرولتر؛ 1.576 ‎le‏ مول) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )5 ملليلتر)؛ غسله باستخدام ماء (4 ‎x‏ 10 ملليلتر)؛ براين )10 ملليلتر)؛
تجفيفه ‎((NA2SO04)‏ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (51002؛ 4 جم من ‎case‏ صفر-9625 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) للحصول على بنزيل ميثيل (1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كريامات )154 مجم 70650) في صورة ‎cw)‏ صافٍ لا لون له. ‎NMR (400 MHz, CDCI3) 7.36 - 7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H),‏ 11
2.73 (s, 3H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.67 - 1.64 (m, 0 2H), 1.34 (s, 3H) ‏-داي ميثيل سايكلو بيوتان -1 -أمين‎ 1 (N:35 ‏المستحضر‎
—NH
تمت هدرجة محلول مكون من بنزيل ميثيل (1- ميثيل سايكلو بيوتيل) كريامات )154 مجم؛
‎Me 0.660 5‏ مول) في ‎EtOAC‏ )6 ملليلتر) في مكعب ‎H‏ )%10 من ©-00؛ نمط ‎H2‏ كامل؛ درجة حرارة الغرفة؛ 1 ملليلتر/دقيقة) لمدة ساعة واحدة. تم استخدام خليط التفاعل دون معالجته ‎Bye‏ ‏أخرى في الخطوة التالية. المستحضر 36: 2-سايكلو بروييل-إ]- ميثيل برويان-2-أمين
‎—NH
‏20 تم تحضيره من 2-سايكلو بروييل بروبان-2- أمين باتباع ‎shal‏ مماثل/مناظر مثلما هو موصوف للمستحضرات 35-33. المستحضر 37: تيرت -بيوتيل (2- (تيرت - بيوتيل أمينو) ‎(Ja)‏ كريامات
مان لملا ‎~_NH‏ يض تمت معالجة معلق خاضع للتقليب مكون من خرزات منخل جزيئي 4 أنجستروم (حوالي 2 جم) في ‎DMF‏ )6 ملليلتر) باستخدام هيدروكسيد السيزيوم أحادي الهيدرات )1148 مجم؛ 6.84 مللي مول) وتم تقليبه لمدة 10 دقائق. تمت معالجة المعلق باستخدام تيرت-بيوتيل أمين (718
ميكرولتر؛ 6.84 ‎(Me‏ مول) وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة تيرت-بيوتيل (2-برومو ‎(Jil‏ كربامات )1800 مجم؛ 8.03 مللي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل؛ ثم ترشيحه. تم تبخير ناتج الترشيح وتمت إذابة المادة المتبقية في إيثر (20 ملليلتر)؛ غسلها بالتعاقب باستخدام براين )20 ملليلتر)؛ ‎ele‏ )20 ملليلتر) ثم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتبخيرها للحصول على تيرت- بيوتيل (2-(تيرت-بيوتيل أمينو) إيثيل) كربامات )680 ‎Ae 1.572 cane‏ مول» 9623.0) في
0 صورة ‎cu)‏ لونه أصفر باهت. 217 = ‎LC-MS: [M+HJ+‏ المستحضر 38: ل١-(2-((تيرت-بيوتيل‏ داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثيل)-2- ميثيل بروبان- 2-أمين ‎TBSO_~ Je‏ ‎H‏ ‏تمت إضافة ‎TBDMSCI‏ )577 مجم؛ 3.83 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 5 2-(تيرت-بيوتيل أمينو) إيثانول )305 ‎cane‏ 2.55 مللي مول) وإيميدازول )521 مجم 7.65 ‎Le‏ مول) في ‎DMF‏ )6 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة كمية أخرى من إيميدازول )521 ‎(Ale 7.65 cane‏ مول)؛ متبوعة بإضافة ‎TBDMS-CI‏ )577 مجم؛ 3.83 مللي ‎(Use‏ واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر)؛ غسله باستخدام ماء (3 ‎x‏ 30 0 ملليلتر) وبراين )30 ملليلتر)؛ تجفيفه (1/9504)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على ا1-(2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثيل)-2- ميثيل برويان-2-أمين خام في صورة زبت )104 مجم %17(. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.58 (t, 2H),‏ ‎(t, 2H), 1.16 (br. s, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)‏ 2.55.
المستحضر 39: ميثيل )¢1 1 1-تراي فلورو-3-فينيل بروبان-2-يل) كريامات ‎CF;‏ ‎Shy‏ ‏0 ‏تمت إضافة ميثيل كلورو فورمات )0.343 ملليلتر» 4.44 ‎(Ale‏ مول) بالتفطير إلى محلول مكون من 1؛ 1؛ 1-تراي فلورو-3-فينيل بروبان-2-أمين (840 مجم 4.44 مللي مول) وبيريدين (1.44 ملليلتر؛ 17.8 ‎Ae‏ مول) في كلوروفورم (80 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية .تمت تدفئة المحلول حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ماء مثلج (30 ملليلتر) ببطء إلى الخليط وتم تقليب المحلول لمدة 15 دقيقة. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام كلوروفورم (2 ‎X‏ 30 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 3 مولار من حمض الهيدروكلوريك (2 7 50 ملليلتر) وبراين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2304)‏ ‏0 وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن إعادة البلورة من أيزو-هكسان الحصول على المركب المطلوب ‎lle 3.59 cane 906)‏ مول» 9681) في صورة إبر لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) 7.94 (1H, d), 7.34-7.28 (4H, m), 7.27-7.19 (1H, m), 4.47-‏ ‎(1H, m), 3.46 (3H, s), 3.04 (1H, dd), 2.77 (1H, dd)‏ 4.31. المستحضر 140 3-ز(تراي فلورو ميثيل)-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -211(1)-ون ‎CF,‏ ‎CCX‏ ‏15 0 تم تسخين محلول مكون من ميثيل ‎el el)‏ 1-تراي فلورو-3-فينيل برويان-2-يل) كريامات )550 مجم؛ 2.23 ‎Ae‏ مول) في حمض بولي فوسفوريك (14.2 ‎can‏ 145 مللي مول) حتى 0 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم صب الخليط على ماء مثلج )40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام كلوروفورم (3 ‎X‏ 25 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ماء )20 0 ملليلتر)»؛ براين )20 ملليلتر)» تجفيفها ‎(NA2SO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن إعادة البلورة
من أيزو-هكسان الحصول على المركب المطلوب (232 ‎ane‏ 9648) في صورة إبر لا لون لها. ‎.LC-MS: [M+H]+ = 216‏ المستحضر 41: 3-(تراي فلورو ميثيل)-1؛ 2( 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوبئولين 05 ‎CC‏ ‏5 تمت إضافة محلول مكون من 3-(تراي فلورو ميثيل)-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين - 1 -ون )200 ‎Ale 0.93 cane‏ مول) في ‎THF‏ )15 ملليلتر) بالتقطير إلى محلول مكون من معقد بوران ‎THF‏ )1 مولار في ‎lille 6.5 (THF‏ « 6.5 مللي مول) في ‎THF‏ )15 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعتين؛ ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎(lille 5( lise‏ وتم تركيز الخليط في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة 0 المتبقية في ميثانول )20 ملليلتر) و6 مولار من حمض الهيدروكلوريك (20 ملليلتر) وتسخينه حتى 65 درجة مئوية لمدة ساعتين» ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تحويل المحلول إلى مركب قاعدي حتى الرقم الهيدروجيني 10 باستخدام 9610 من محلول هيدروكسيد الصوديوم. تم استخلاص الخليط باستخدام 06114 )3 ‎x‏ 20 مليلتر) وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (8182504) وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ميثانول )2 ‎(bile‏ وتحميلها على عمود ‎SCX‏ (2 جم). تم غسل العمود باستخدام ميثانول ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ميثائول. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )125 ‎(WOT (pase‏ في صورة مادة صلبة نحاسية اللون. 202 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 142 6 برومو-2-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي ‎1H= 5pm‏ 0 أيزو إندول-1-ون ‎“Rn‏ ‏0 ‎Br‏
تم تبريد معلق خاضع للتقليب مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون )300 مجم؛ 1.42 مللي مول) في ‎DMF‏ )4 ملليلتر) في حمام ثلج ومعالجته باستخدام هيدريد الصوديوم (9660 من مشتت في زيت معدني؛ 68 مجم 1.70 مللي ‎(Use‏ وتم تقليبه وتبريده لمدة 15 دقيقة. تمت معالجة الخليط باستخدام 3-(برومو ميثيل)-3- ميثيل أوكسيتان )280 مجم؛
1.70 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إضافة براين )20 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين )20 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MSO4)‏ وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 916100-20 من أسيتات الإيثيل في أيزو -هكسان) للحصول على المركب المطلوب (342 ‎cane‏ 9681) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS:‏
‎[M+H]+ = 296/ 298 0‏ المستحضرات 47-43 تم تحضيرها باتباع إجراء مماثل/مناظر مثلما تم وصفه للمستحضر 42: ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏ ‏6-برومو-2-(2-ميثوكسي إيثيل)- ‎ae 43‏ 2 3-داي هيدرو-11-أيزو إندول- | 270[ 272 0 / 1-ون 6-برومو -2- [(أوكسولان-2-يل) ‎N‏ ٍ: ‎CC, 44‏ ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو | 296 298 ‎O‏ 0 إندول-1-ون ‎N=N‏ -برومو -2-[(1- ميثيل-1-114؛ ‎A 45‏ 6 برومو ‎TIFT‏ ميقيل 17101 | 307 300 5 2( 3-ترايازول-4-يل) ميثيل]-2؛
3-د اي هيدرو - ‎H‏ 1 -أيزو إندول -1- ون ‎KA‏ 6-برومو -2-[(5-تيرت-بيوتيل-1؛ 46 5 0011 2-أوكسازول-3-يل) ميثيل]-2؛ 3- | 349[ 351 ‎Br‏ داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون تيرت-بيوتيل 2-])6 -برومو-1- 5 297 ‎Cho‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو ‎M-] 0 47‏ إندول-2-يل) ميثيل]بيروليدين-1- ‎+[BOC+H Br‏ المستحضر 148 6 برومو-2-[2- (مورفولين-4-يل) إيثيل]-2» 3-داي ‎a TH= gm‏ إندول-1-ون ‎N‏ ‎aa C12,‏ ‎o‏ نك“ تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎B60)‏ مشتت في زبت معدني؛ 34 مجم؛ 1.40 مللي مول) إلى معلق مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون )250 مجم؛ 1.18 ‎le‏ ‏مول) في ‎DM F‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق بعد توقف انبعاث غاز الهيدروجين . تمت إضافة 4-(2-برومو إيثيل) مورفولين (0.18 ملليلتر؛ 1.3 مللي مول) إلى المحلول البني الناتج وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 0 أسيتات الإيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (1/19504) وتركيزها في وسط مفرغ. تم سحق المادة المتبقية باستخدام خليط مكون من داي إيثيل إيثر وأيزو-هكسان وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام أيزو-هكسان وتجفيفه في ‎Ja‏ ‎Lidl‏ للحصول على المركب المطلوب (196 ‎cane‏ 9650) في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. 325/327 = ‎LC-MS: [M+H]+‏
المستحضر 49: 2-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-6-(4؛ 4 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎1H=-‏ -أيزو إندول-1-ون ‎na‏ ‏0 ‏8-0 ‏د ‏تم نزع الغاز من خليط مكون من 6-برومو-2-[(3- ميثيل أوكسيتان -3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-171-أيزو إندول-1-ون (338 ‎Ae 1.14 cane‏ مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (336 مجم؛ 3.42 مللي مول) ودئيس (بيناكولاتو) داي بورون )348 مجم؛ 1.37 مللي مول) في 1« 4- دايوكسان )5 ملليلتر) باستخدام النيتروجين عند 40 درجة متوية لمدة 10 دقائق. تمت معالجة الخليط باستخدام ‎PACI2(dppf)2‏ )42 مجم؛ 0.057 ‎Ae‏ مول)؛ لمدة 10 دقائق أخرى وتم تقليبه عند 90 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم ترك الخليط يبرد وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل 0 (20 ملليلتر)؛ وغسله باستخدام براين )20 ملليلتر)؛ تجفيفه (1/195©04) وتبخيره. تم سحق المادة المتبقية باستخدام خليط مكون من إيثر (10 مليلتر) وأيزو-هكسان )10 ‎(bile‏ وتم تجميع ناتج الترشيح الناتج بالترشيح؛ غسله باستخدام أيزو-هكسان (20 ملليلتر) وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب )326 ‎cane‏ 9682) في صورة مسحوق لونه بني بلون الشيكولاته. تم استخدام المنتج دون أية تنقية ‎gal‏ في الخطوة ‎LC-MS: [M+HJ+ = 344 aul)‏ 5 المستحضرات 52-50 تم تحضيرها باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف ‎lef‏ للمستحضر 49: ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏
1(1-2- ميثيل-1-101, 2 3- بحص ترايازول -4-يل) ميثيل]-6-(4؛ 0 4» 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2- ‎١ 50‏ 355 ب داي ‎LS)‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 1-ون 2-[(5-تيرت-بيوتيل-1» 2- ‎Mn‏ أوكسازول-3-يل) ميثيل]-6-(4؛ ‎ZN‏ ‎S 4 O-N o‏ 5-تترا ميقِل-1 3 2- 51 397 م داي ‎LS)‏ بورولان -2 ‎(dr‏ 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 1-ون تيرت-بيوتيل 2-([1-أوكسو-6- )4 4؛ 5« 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ ‎Clo)‏ : 343 0 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 7 3داي هيدرو -101-أيزو إندول- | ‎+[M—Boc+H]‏ ‏َم 2-يل] ميثيل)بيروليدين -1- المستحضر 53: ¢2)=6 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎LF‏ ‏0 ‎=N‏ ‏هزر =“ ‎N‏
تم تقليب خليط مكون من 2-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-6-(4؛ ‎od‏ 5 5-نترا ميقيل - 1 ¢ 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ‎Os‏ )326 مجم؛ 0.95 مللي مول)ء؛ 2 4 5 تراي كلورو بيريميدين (261 مجم؛ 1.3 مللي مول)؛ 2 مولار من محلول كربونات البوتاسيوم المائي (0.95 ملليلترء 1.9 ‎Ale‏ مول) و1 4-دايوكسان )10
مليلتر) ونزع الغاز منه باستخدام النيتروجين عند 40 درجة ‎gia‏ لمدة 10 دقائق؛ ومعالجته باستخدام ‎PA(PPh3)4‏ )55 مجم؛ 0.048 مللي مول) ونزع الغاز منه ‎sad‏ 10 دقائق أخرى. تم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 5 ساعات؛ تركه يبرد وتم تخفيفه باستخدام ماء )20 ملليلتر). تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 20 ملليلتر) وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (20 ملليلتر)؛ تجفيفها (2182504) وتركيزها في وسط مفرغ.
0 نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 916100-10 من أسيتات الإيثيل في أيزو -هكسان) الحصول على المركب المطلوب )252 ‎(ade‏ %73( فى صورة ‎sale‏ صلبة برتقالية. ‎LC-MS:‏ ‎[M+H]+ = 364‏ المستحضرات 55-54 تم تحضيرها باتباع إجراء مناظر/ممائل لذلك الموصوف للمستحضر 153 ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏ ‏2-[(5-تيرت- بيوتيل-1؛ 2- ‎PN‏ أوكسازول-3-يل) ميقيل]-6-(2؛ 0-0 54 2 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)- ‎417١‏ ‏ان ‏لها 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون
تيرت-بيوتيل 2-([6-(2؛ 5-داي ا كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ووو 55 أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1- ‎=N‏ _ ‎c—( pa‏ أيزو إندول-2-يل] ‎+[M—Boc+H]‏ ‏ميثيل)بيروليدين -1 -كريوكسيلات المستحضر 56: 6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين-4-يل)-2-[(1- ميثيل-1-111؛ 2 3- ترايازول-4-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎N=N‏ ‏0 ‎=N‏ ‎Iai‏ =“ ‎N‏ ‏تمت معالجة خليط مكون من 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين (79 1 مجم؛ 0.98 مللي مول) ‘ 11-2- ميثيل-1-114؛ 2 3-ترايازول-4-يل) ميفيل]-6-(4؛ 4 5< 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-1 ‎Uy‏ )1 23 مجم ؛ 0.65 مللي ‎(Use‏ و63 ‎Pd‏ 5-0005 )3 مجم؛ 0.004 ‎(Use le‏ في 1 4-دايوكسان )8 ملليلتر) باستخدام 1 مولار من كريونات الصوديوم المائية )2 ملليلترء 2 مللي مول) وتم نزع الغاز منه بالنيتروجين لمدة 10 دقائق وتم تقليبه عند 50 درجة متئوية لمدة 1.5 ساعة. تم ترك الخليط يبرد وتم تقسيمه بين أسيتات الإيثيل (20 مليلتر) ويراين )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (15 ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة (0182504) وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (8102؛ صفر-965 من ميثانول في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب (223 مجم؛ 9682) في صورة مادة صلبة صفراء. 375 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 5 المستحضر 57: 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-[2- (مورفولين -4-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون
‎Jd N‏ ‎N Cl‏ ما نب ‎Cy‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة بيس (بيناكولاتو) داي بورون )178 ‎cane‏ 0.70 مللي مول)»؛ متبوعة بإضافة ‎PACI2(dppf)2‏ )24 مجم؛ 0.029 مللي ‎(Use‏ إلى خليط منزوع الغاز (فقاقيع من النيتروجين) مكون من 6-برومو-2-[2-(مورفولين -4-يل) إيثيل]-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1- ون )190 مجم؛ 0.58 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم (172 ‎cane‏ 1.75 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (4 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند 100 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل وماء. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (1/9504) وتركيزها في وسط ‎hie‏ للحصول على 2-[2-(مورفولين- 0 4-يل) إيثيل]-6-(4؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1» 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون خام. تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. تمت إضافة محلول مكون من هذه المادة (210 مجم؛ 0.56 مللي مول) في 1. 4-دايوكسان (2 ملليلتر) متبوعة بإضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )33 مجم؛ 0.028 مللي مول) إلى خليط منزوع الغاز (فقاقيع من النيتروجين) مكون من 2 ‎ed‏ 5-تراي كلورو بيريميدين )155 ‎cane 5‏ 0.85 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم (156 ‎cane‏ 1.13 مللي مول) في 1 4-دايوكسان ‎H20/‏ (3: 1< 8 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند 100 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 5 ساعة. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل؛ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (195©04/) وامتصاصها 0 على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر - 9610 من ‎MeOH‏ ‏في ‎DCM‏ ثم 9610 [961 من ‎NH3‏ في ‎[MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب ‎cana 113)‏ 9649) في صورة ‎cu)‏ برتقالي. 393 = +[11+/1] ‎LC-MS:‏ ‏المستحضرات 59-58
تم تحضيرها باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 57: ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏ ‏6-, 510-5( كلورو بيريميدين-4- © | يل)-1-2(أوكسولان-2-يل) ‎ise‏ ‎N No 58‏ 364 ‎IX 1‏ 2 3-داي 5,08 ‎sm TH-‏ إندول- 1-ون 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4- ا 59 ملعم يل-2-(2-ميثوكسي إيقيل)-2؛ 3- 338 ‎N‏ 0 9 داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-1-ون المستحضرات 61-60 تم تحضيره من مركبات الأمين المناظرة (المستحضرات 37 و38 على التوالي) باتباع إجراء مماثل/مناظر لذلك الموصوف للمثال 2: ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏ ‏تيرت-بيوتيل ‎iN 2-N‏ بيوتيل-2-(6-(5-كلورو-2- 501 ‎١ Xp‏ (أوكسان-4-يل)أمينو ]بيريميدين-4- ب ‎HD‏ اد 0 ‎iy‏ ا بم [- ‎M‏ ‎LK‏ ؛ يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 10-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميدو] 11806411 إيثيل)كريامات
7١-تيرت‏ -بيوتيل -11-(2-[(تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] 0 ممه | ليثيل)-2-(6-(5-كلورو-2- ‎a‏ المي ا ‎oF‏ ‎oN 1‏ [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-2 3-داي هيدرو - 1-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد المستحضر 62: ل1-[(2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل]أوكسان -4-أمين _0O
H
© ‏مول) 25 4-داي‎ Ae 16.6 can 1.67( ‏تم تقليب محلول مكون من أوكسان-4-أمين‎ ‏بنزالديهايد )2.50 جم؛ 15.0 مللي مول) في داي كلورو ميثان (25 ملليلتر) لمدة‎ oS gine ‏ساعة واحدة 4 ومعالجته باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد )9 1 . 3 جم؛ 0. 5 1 مللي‎ 5 ‏مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام داي كلورو‎ ‘ ‏ميثان (30 ملليلتر) » غسله باستخدام محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (50 ملليلتر)‎ ‏وتركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية‎ (NA2SO4) ‏متبوعًا ببراين (50 ملليلتر)» وتم تجفيفه‎ ‏بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-965 7 مولار من محلول أمونيا ميثانولي في داي كلورو‎ ‏في‎ )9667 can 2.68( ‏4-داي ميثوكسي بنزيل) أوكسان-4-أمين‎ 2)-N ‏ميثان) للحصول على‎ 0
LC-MS: [M+HJ+ =252 ‏صورة زبت لونه أصفر باهت.‎ -3 ‏المستحضر 63: 6-(4؛ 4 5؛ 5-تترا ميقيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛‎ ‏داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎
HN o 87 0 AL
تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول- 1-ون (780 مجم؛ 3.68 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (1.089 جم؛ 4.28 ‎lle‏ ‏مول) وأسيتات البوتاسيوم (1.26 ‎Ae 12.87 can‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان لا مائي )12 ملليلتر) باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت بعد ذلك إضافة معقد 1؛ 1'- بيس (داي فينيل فوسفينو)فيروسين- بالاديوم (الإداي كلوريد داي كلورو ميثان )150 ‎cone‏ 0.18 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل في جو من النيتروجين عند 100 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ele‏ واستخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 119504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب (1.1 ‎can‏ 115 %( الذي تم استخدامه في 0 صورته الخام دون تنقية. 260 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 64: 6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 1-ون الله ‎AN‏ ‏ل ‎cl‏ ‏تمت معالجة خليط مكون من 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )5.25 جم؛ 28.6 مللي مول)؛ 5 6-(4؛ 4 5؛ 5-تترا ميقيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو ‎—1H=‏ ‏أيزو إندول-1-ون )5.25 جم؛ 20.3 مللي مول) و63 ‎Pd‏ 5-0105 )79 مجم؛ 0.10 مللي مول) في ‎ol‏ 4-دايوكسان )250 مليلتر) باستخدام 1 مولار من كربونات الصوديوم المائية )60.8 ملليلترء 60.8 مللي مول)؛ وتم نزع الغاز منه بالنيتروجين لمدة 10 دقائق وتم تقليبه عند 0 درجة مثئوية لمدة ساعة واحدة. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 18 0 ساعة. تم تقسيم الخليط بين أسيتات الإيثيل )250 ملليلتر) ‎sles‏ )250 ملليلتر) وتم ترشيح المعلق الناتج. تم تعليق المادة الصلبة في أسيتات الإيثيل وتم تقليب الخليط لمدة 3 أيام. تم ترشيح ناتج الترسيب»؛ غسله باستخدام أسيتات الإيثيل وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (7.11 جم؛ %125( في صورة مادة صلبة بنية اللون. 280 = ‎LC-MS: [M+H]+‏
ملحوظات: لم يتم الحصول على مزيدٍ من المنتج من ناتج الترشيح ثنائي الأطوار. كان الناتج الذي تم الحصول عليه أعلى من 00 1 %« والذي قد يرجع إلى وجود ‎J‏ لأملاح غير العضوية و/أو ماء حيث إن تحليل ‎TH NMR‏ للمنتج لم يُظهر أي تلوث بالأنواع العضوية. المستحضر 65: 6-(5-كلورو -2([1-2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين-4-يل)-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Q‏ ‎HN No N‏ مز ‎XN‏ ؛ حصن ‎Oo.‏ ‏تم تسخين معلق خاضع للتقليب مكون من 2)=6 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-1 ‎Uy‏ (00. 1 جم؛ 3.57 مللي مول)ء؛ ا١-[(2؛‏ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل]أوكسان-4-أمين )0.987 جم؛ 3.93 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين 0 (1.25 ملليلترء 7.16 مللي مول) في سلفولان (10 ملليلتر) حتى 100 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم ترك الخليط يبرد وتم تقسيمه بين ماء (75 ملليلتر) وأسيتات الإيثيل (75 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 50 ملليلتر). تمت إضافة براين (50 ملليلتر) إلى الأطوار العضوية المجمعة وتم ترشيح الخليط. تم فصل الأطوار الناتجة من ناتج الترشيح وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام ‎X 6) ele‏ 50 ملليلتر)؛ 5 وتجفيفها ‎(Na2804)‏ وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎¢Si02)‏ 6100-20 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (504 ‎cane‏ 9628) في صورة رغوة صفراء. 495= ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 66: 6-(5-كلورو-2([11-2؛ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-[(5- ميثيل-1؛ 2» 4-أوكساديازول-3-يل) ميثيل]-2» 3-داي 0 ميدرو-111-أيزو إندول-1-ون
0 ب ‎N N‏ ‎a hey oy‏ ‎Cl‏ 0 ِ-0 تم تبريد محلول مكون من 6-(5-كلورو-2(11-2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون )50 مجم؛ 0.10 مللي مول) في ‎THE‏ )0.5 ملليلتر) حتى -78 درجة مئوية ومعالجته باستخدام ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في ‎(THF‏ 0.15 ملليلتر؛ 0.15 ‎(Ae‏ مول). تم تقليب المحلول لمدة
0 دقيقة؛ ثم تمت معالجته باستخدام 3-(كلورو ميثيل)-5- ميثيل-1؛ 2 4-أوكساديازول )20 مجم؛ 0.15 مللي مول)؛ وتمت ترك الخليط ‎Bay‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ‎ohn‏ آخر من ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في ‎(THF‏ ‏5 مليلتر» 0.15 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق» قبل إضافة 3-(كلورو
0 ميثيل)-5- ميثيل-1؛ 2؛ 4-أوكساديازول )10 مجم؛ 0.075 ‎Me‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات. تمت معالجة الخليط باستخدام تترا بيوتيل أمونيوم يوديد )3 مجم؛ 0.008 ‎(Use Ale‏ وتم تقليبه لمدة 3 أيام. تمت إضافة البراين (5 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 5 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (5 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 916100-10 من أسيتات
5 الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (11 ‎cane‏ 0.015 مللي مول 15 %( في صورة زجاج أصفر. 591= ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 67: 6-(5-كلورو-2([1-2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-[(3- ميثيل-1» 2-أوكسازول-5-يل) ميثيل]-2» 3-داي هيدرو-11+1-أيزو إندول-1-ون
وبحت - ‎N-O‏ ‏0 ‏رز ‎=N‏ ‎Cl \ JN‏ ‎N‏ ‏0 ‏0 ‏\ ‏تم تبريد معلق خاضع للتقليب مكون من 6-(5-كلورو -2)=2 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2»؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون )100 مجم؛ 0.20 ‎Ak‏ مول) في ‎THF‏ )2 ملليلتر) حتى --78 درجة مئوية ومعالجته باستخدام ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في ‎(THF‏ 0.3 ملليلترء 0.3 ‎Ae‏ مول). تم تقليب المعلق الناتج لمدة 15 دقيقة قبل إضافة 5-(برومو ميثيل)-3- ميثيل أيزوكسازول (53 ‎(Ale 0.30 pas‏ مول). تم ترك المعلق الناتج يصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المحلول البرتقالي الناتج لمدة 18 ساعة. تمت معالجة الخليط عند درجة حرارة الغرفة بمزيدٍ من 5-(برومو ميثيل)-3- ميثيل أيزوكسازول (53 ‎cane‏ 0.30 مللي مول) وتم تقليبه لمدة 5 ساعات. تمت 0 إضافة ليثيوم بيس (تراي ميثيل سيليل) أميد (1 مولار في ‎THF‏ 0.15 ملليلتر؛ 0.15 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 15 دقيقة قبل إضافة 5-(برومو ميثيل)-3- ميثيل أيزوكسازول (53 مجم؛ 0.30 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 3 أيام. تمت إضافة براين (5 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 5 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )5 ملليلتر)» تجفيفها (81825©04) وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎Si02) 5‏ 916100-10 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب ‎(NOT cane 79(‏ في صورة رغوة صفراء. 590= ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضرات 69-68 تم تحضيره باتباع إجراء مماثل/مناظر لذلك الموصوف في المستحضر 67:
6-(5-كلورو -2(11-2» 4-داي ‎CTY‏ | ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- 0 ا يل )أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-[(5- \ 0 ِ 590 ٍ 0 ميثيل-1» 2-أوكسازول-3-يل) 0 ‎q‏ ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Jil ro‏ 2-[6-(5-كلورو-2-([(2؛ 4- أن داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان - 5 4-يل)أمينو أبيريميدين-4-يل)-1- )581 ‎Cl‏ ‏9 0 أوكسو -2) 23-داى هيدرو ‎P—1TH=‏ ‎J‏ | وكسو داي هيدرو يزو ‎Cr‏ إندول-2-يل] أسيتات ص ‎~o‏ ‏المستحضر 70: 6-(5-كلورو-2([11-2؛ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-(2- هيدروكسي إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1- ون 0 ‎HO‏ ‎N >‏ ما :© 4 0 از 0 0 5 تمت إذابة إيثيل 2-[6-(5-كلورو -2(11-2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات )0.285 جم؛ 0.49 ‎Ae‏ مول) في ‎MeOH‏ لا مائي )2.5 ملليلتر) وتم تبريد الخليط حتى صفر
درجة مئوية. تمت إضافة بوروهيدريد الليثيوم (2 مولار في ‎(THF‏ 1.3 ملليلترء 2.6 مللي مول).
تم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق ثم تمت تدفئته حتى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط
التفاعل باستخدام ميثانول (2 ملليلتر) وتم تقليبه لمدة ساعتين. تمت إضافة محلول مشبع من
كلوريد الأمونيوم )30 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 30 مليلتر).
تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (3 ‎x‏ 20 مليلتر)»؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏
وتركيزها للحصول على المركب المطلوب (0.228 جم؛ %88( في صورة مادة صلبة لونها أبيض
مائل إلى الصفرة. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎LC-MS:‏
[M+H]+ = 539
المستحضر 71: 2-[6-(5-كلورو-2([7-2» 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان -4-يل) 0 أمينئ) بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] إيثيل ميثان
سلفونات
0 يي“ ‎J‏ قد ‎N N‏ ما رذ ‎Ar‏ ‎Cl‏ ‎_O‏
تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.11 ملليلتر» 0.79 مللي مول) متبوعة بإضافة ميثان سلفونيل
كلوريد )0.045 ملليلترء 0.58 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من 6-(5-كلورو-2([1-2؛ 4- 5 داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4-يل)أمينو) بيريميدين -4-يل)-2-(2- هيدروكسي
إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون )0.228 ‎Ale 0.39 an‏ مول) في ‎DCM‏
(4.0 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. تم تقليب خليط التفاعل
بين ‎DCM‏ )30 ملليلتر) ومحلول مشبع من كلوريد الأمونيوم (30 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم
غسل الطور العضوي باستخدام محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم (20 ملليلتر)؛ ماء (2 ‎x‏ 20 ‎(alike 20‏ وبراين )2 ‎X‏ 20 ملليلتر). تم ترشيح الطور العضوي عبر خرطوشة فصل الأطوار ثم تم
تركيزه للحصول على المركب المطلوب (0.220 ‎(ax‏ 70688) في صورة رغوة لا لون لها. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. 617 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 72: 6-(5-كلورو-2([11-2؛ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان-4- يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-[2-(1؛ 2 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛
Uy 1 ‏-أيزو إندول-‎ 1 H- ‏3-داي هيدرو‎ 5 0
N
3 ‏ما‎ N 0 ‏ال‎ ol XN 0 0 تمت إضافة تراي إيثيل أمين (0.017 ملليلتر» 0.12 مللي مول) و1+ 2 3) 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين (0.013 ملليلترء 0.10 ‎(de (Ae‏ إلى محلول مكون من 2-[6-(5-كلورو-2-([(2؛ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2» 3-داي 0 هيدرو -11-أيزو إندول-2-يل]إيثيل ميثان سلفونات (51 مجم؛ 0.080 مللي مول) في أسيتونيتريل(1.0 ملليلتر) في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة. تم تسخين خليط التفاعل في الميكروويف ‎CEM)‏ 100 درجة ‎gic‏ أقصى قدرة- 200 وات؛ أقصى ضغط- 200 رطل لكل بوصة مريعة) لمدة 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-965 من ميثانول في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب )54 ‎cane 5‏ %103( في صورة أصفر. 654 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 73: 6 برومو -2-[2- ‎cy)‏ بيوتوكسي) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول1-7-ون ا ‎Br‏ ‏0
تم تقليب خليط مكون من ميثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل) بنزوات )300 مجم؛ 0.97 مللي مول)؛ 2-(تيرت-بيوتوكسي) إيثان أمين (171 ‎DIPEA 5 (Use (A 1.46 cane‏ )0.51 ‎lille‏ ¢ 2.2 مللي مول) في ‎MeCN‏ )5 ملليلتر) عند 75 درجة مئوية لمدة 3 أيام. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل؛ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HCL‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0811003 براين» تجفيفها (1/19504) وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )297 ‎(ane‏ 1698) في صورة زبت نحاسي سميك. تم استخدام المنتج دون أية تنقية ‎(gal‏ في الخطوة التالية. ‎LC-MS: [M+H]+‏ 4 . المستحضر 74 ميثيل (25)-2-(6-برومو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل)-3- هيدروكسي برويانوات / 0 م ‎HO N‏ : ده
Br
LC-MS: .73 ‏تم تحضيره باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف في المستحضر‎
IM+H]+ =314/316 5 المستحضر 75: 6-برومو-2-[2-(سايكلو بنتيل أوكسي) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون 0 ب- ‎Br‏ ‏0
تم تحضيره باتباع إجراء مناظر/مماتل لذلك الموصوف في المستحضر 73. في هذه الحالة؛ نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-96100 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب. 324/326 ‎LC-MS: ]1/1+11[+ =m/z‏ المستحضر 76: تيرت-بيوتيل (2)-2-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) برويانوات ‎Noo‏ ‏0 ‏م ‎Br‏ - 0 تم تحضيره باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف في المستحضر 73. تم تنفيذ التفاعل في ‎THF‏ عند 75 درجة ‎Ligic‏ فى هذه الحالة. 362/364= ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 77: تيرت-بيوتيل 2-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 0 2-يل)-2- ميثيل بروبانوات 0 ‎Br‏ ‎CI‏ ‏0 ‏0 ‏تم تحضيره باتباع إجراء مناظر/مماثئل لذلك الموصوف في المستحضر 73. في هذه الحالة؛ تم تنفيذ التفاعل في ‎THF‏ عند 75 درجة مئوية وتمت تنقية المنتج بواسطة الاستشراب ‎«SI02)‏ ‏9650-0 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان). 298/300= ‎LC-MS: [M—tBu+HJ+‏ المستحضر 6 6-برومو-2-(2- هيدروكسي بروبيل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- يحص ‎HO‏ ‏0 ‏1-ون 52 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.68 ملليلتر». 4.90 مللي مول) و1 -أمينو برويان-2-ول (0.30 ملليلتر؛ 3.57 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول مكون من ميثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل) بنزوات
)1.00 جم؛ 3.25 مللي مول) في ‎THF‏ )33 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة مئوية وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وامتصاصه على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-962.5 من ‎MeOH‏ في أسيتات الإيثيل) الحصول على المركب المطلوب ‎T04)‏ مجم 9679) في صورة ‎sale 5‏ صلبة لونها أبيض ‎Jie‏ إلى الصفرة. 270/272= ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 79: 6-برومو-2-[2-(2-أوكسو بيروليدين-1-يل) إيثيل]-2» 3-داي هيدرو - -أيزو إندول-1-ون ‎N‏ ‎Ls‏ ‎Br‏ 0 0 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.30 ملليلتر؛ 2.2 مللي مول) متبوعة بإضافة 1-(2-أمينو 0 إيثيل)بيروليدين-2-ون أوكسالات )212 مجم؛ 0.97 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل) بنزوات (272 ‎cane‏ 0.88 مللي مول) في ‎MeOH‏ )10 مليلتر). تم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرخ. تمت إذابة المادة المتبقية في أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر)؛ غسلها باستخد ام ماء )0 1 ملليلتر) ¢ تجفيفها (04 5 9 ‎M‏ ( وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مسحوق للا لون له. أدى السحق باستخدام داي إيثيل إيثر إلى الحصول على المركب المطلوب )100 ‎cane‏ %33( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 7.92 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎(1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 4.45 (2H, s), 3.80 (2H, t), 3.60 (2H,‏ ‎(2H, t), 2.23 (2H, 0. 1.98 (2H, m)‏ 3.52 ,)1 المستحضر 80: 6-برومو-2-[2- (أوكسولان-2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو 0 إتدول-1-ون ص 7 ‎Br‏ ‏0
تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.28 ملليلتر» 2.0 ‎(Ale‏ مول) متبوعة بإضافة 2-(أوكسولان-2- يل) إيثان-1-أمين (171 ‎(Ale 1.48 cane‏ مول) إلى محلول مكون من ميثيل 5-برومو-2- (برومو ميثيل) ‎(ada 500) Clg‏ 35 1 مللي مول) في ‎THF‏ )5 1 ملليلتر). تم تسخين الخليط حتى 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر (20 ملليلتر). تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج للحصول على مسحوق لونه نحاسي باهت. تمت إذابة المسحوق في ‎DCM‏ )4 ملليلتر)؛ غسله باستخدام ماء )10 ملليلتر) وتم فصل الطور العضوي باستخدام جهاز فصل أطوار غير آلف للماء وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )253 ‎(ade‏ %60( في صورة مادة صلبة لونها نحاسي باهت . ‎LC-MS: [M+H]+ =310/312‏ المستحضر 81: ميثيل (25)-2-(6-برومو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل)-3- [(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] برويانوات / 0 ‏م‎ ‎TBSO N ‏ده‎ :
Br تمت إضافة ‎TBDMS-CI‏ )297 مجم؛ 1.97 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل (25)- 2-(6- برومو-1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-3- هيدروكسي 5 برويانوات (412 مجم؛ 1.31 مللي مول) وإيميدازول )268 ‎(Ale 3.93 cane‏ مول) في ‎DMF‏ ‏(3 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (1/09504) وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9620 من أسيتات الإيثيل في أيزو- 0 هكسان) الحصول على المركب المطلوب )432 مجم 9677) في صورة زبت لا لون له. ‎LC—‏ ‎MS: [M+H]+ =428/430‏
المستحضر 82: 2-(2- هيدروكسي بروبيل)-6-(4؛ ‎S54‏ 5-تترا ميثيل-1 36 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎ON‏ ‎HO‏ ‎A‏ ‏8-6 ‏بر ‏تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 6 برومو-2-(2- هيدروكسي بروبيل)-2؛ 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون )200 مجم 0.740 مللي مول)ء؛ أسيتات البوتاسيوم )218 مجم؛ 2.22 مللي مول) وديس (بيناكولاتو) داي بورون (226 مجم؛ 0.888 مللي مول) في دايوكسان )5 ملليلتر) عند 40 درجة مثوية مع إحدات فقاقيع من النيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت معالجة الخليط باستخدام ‎Ale 0.037 cone 27) PACI2(APPf)2‏ مول)؛ ونزع الغاز منه لمدة 0 دقائق أخرى وتم تقليبه عند 90 درجة ‎digi‏ لمدة ساعتين. تم ترك الخليط يبرد وتم تخفيفه 0 باستخدام أسيتات الإيثيل )20 ملليلتر)؛ غسله باستخدام براين )20 مليلتر)؛ تجفيفه ‎(MgS04)‏ ‏وتركيزه. تم سحق المادة المتبقية باستخدام خليط مكون من إيثر )10 ملليلتر) وأيزو هكسان )10 ملليلتر) للحصول على مادة صلبة. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وغسلها باستخدام أيزو هكسان )20 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب )92 1 مجم؛ %80( في صورة مسحوق لونه بني بلون الشيكولاته. 318= ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 83: 2[1-2- (أوكسولان-2-يل) إيثيل]-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميقيل-1 3 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ون ص 7 0ج 26 ° تمت إضافة ‎PdCI2(dppf)2‏ )5 1 مجم؛ 0.024 مللي مول) إلى محلول منزوع الغاز (فقاقيع من النيتروجين) مكون من 6-برومو -2-[2- (أوكسولان-2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-
أيزو إندول-1-ون (250 مجم 0.806 ‎le‏ مول)؛ بيس (بيناكولاتو)داي بورون (246 مجم؛ 7 مللي ‎(Use‏ وأسيتات البوتاسيوم )160 مجم؛ 1.61 مللي مول) في 1 4-دايوكسان )3 ملليلتر). تم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق أخرى ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين أسيتات الإيثيل (10
مليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم استخلاص الطور ‎Ala)‏ باستخدام أسيتات الإيثيل (10 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-96100 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )173 مجم 9651). ‎LC-MS: [M+H]+‏ 8 .
المستحضر 1:84 2-2 - ‎yn)‏ بيوتوكسي) إيقيل]-6-(4؛ د 5-تترا ميقيل-1 36 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎OT‏ ‏0ع ‎os‏ 7 تمت إضافة ‎XPhos Pd G3‏ )16 مجم؛ 0.019 مللي مول) إلى خليط منزوع الغاز (فقاقيع من النيتروجين) مكون من 6-برومو-2-[2-(تيرت-بيوتوكسي) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إلندول-1-ون (304 مجم؛ 0.974 مللي مول) »؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (297 مجم؛ 1.17 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم )287 مجم؛ 2.92 مللي مول) في 1( 4-دايوكسان (5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم تبريد الخليط ‎As‏ درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام 0811003 ماء وأسيتات ‎(Jal)‏ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 0 براين؛ تجفيفها (1/19504)»؛ وتركيزها في وسط مفرغ. تم استخدام المنتج الخام دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. تم افتراض تحقيق ناتج كمي.
المستحضر 85: ميثيل (25)-3-[(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[1- أوكسو-6- )4 4ت 5-تترا ميقيل-1 3 2-داي ‎LS‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل] برويانوات 0 7 ‎N‏ ‎O oa‏ 7850 تم تحضيره باتباع ‎J‏ لإجراء الموصوف في المستحضر 84. المستحضر 86: تيرت-بيوتيل 2- ميثيل-2-[1-أوكسو-6-(4؛ 4؛ 5» 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي 08 ‎IH=g‏ -أيزو إندول-2-يل] برويانوات م ئلا ‎o-B‏ ‎Tob‏ ‏0 ‏0 ‏تمت إضافة ‎X-Phos Pd G3‏ )3 1 مجم؛ 0.015 مللي مول) إلى محلول منزوع الغاز (فقاقيع من النيتروجين) مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-2- ميثيل برويانوات (273 مجم 0.1 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو)داي بورون )235 ‎cane‏ 0.925 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم (229 مجم؛ 2.31 مللي مول) في 4-1-دايوكسان (5 ملليلتر). تم نزع الغاز من الخليط ‎sad‏ 10 دقائق أخرى ثم تم تسخينه حتى 0 درجة متوية لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام 5 أسيتات الإيثيل. تم ترشيح الخليط عبر سيليت وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (401 مجم؛ 9693؛ نقاء بنسبة 9672) في صورة أصفر. تم استخدام المنتج دون أية ‎das‏ أخرى في الخطوة التالية. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (1H, m),‏ ‎(1H, dd), 7.62 (1H, d), 4.64 (2H, s), 1.54 (6H, s), 1.32 (9H, s),‏ 7.88 ‎(12H, s)‏ 1.16
المستحضر 87: 2[1-2-(2-أوكسو بيروليدين-1-يل) إيقيل]-6-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تترا ميقِل-1 6 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 -ون
N
Ba 0 Se 0 0 1H NMR (400 MHz, CDCI3): .86 ‏تم تحضيره باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر‎ 8.27 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 4.49 (2H, s), 3.81 (2H, 0. 5 ‎(2H, 1), 3.51 (2H, t), 2.22 (2H, t), 1.96 (2H, tt), 1.35 (12H, s)‏ 3.60 (تلوث المنتج ب 1640 بالوزن من بيناكول و1618 بالوزن من 1 4-دايوكسان). المستحضر 88: 2-[2-(سايكلو بنتيل أوكسي) إيثيل]-6-(4؛ ‎ed‏ 5( 5-نترا ميثيل-1» 3؛ 2- داي ‎Lgl‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ون ‎0 ‏م ‏0ج ‎oa‏ 0 تم تحضيره باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر 86 تمت تنقية المنتج بواسطة الاستشراب ‎SiO2)‏ صفر-96100 من أسيتات ‎Jay)‏ في أيزو-هكسان). 372- ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 69: تيرت -بيوتيل (27)-2-[1- أوكسو-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2- داي ‎Lgl‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل] برويانوات ‎Noo‏ ‏0 ‎pS‏ ‎vr‏ 3 6 0
تم تحضيره باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر 86. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9650 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب (1.653 ‎(aa‏ 9699) في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎LC-MS:‏ ‎[M+Na]+ =410‏ المستحضر 90: 2-[2-(سايكلو بنتيل أوكسي) إيثيل]-6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)- 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون 9 ‎N.
CI‏ ‎TOY‏ ‏حصو ‏تم تسخين خليط مكون من 2-[2-(سايكلو بنتيل أوكسي) إيثيل]-6-(4؛ 4؛ 5< 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1-ون (144 مجم؛
0 0.349 مللي مول)؛ 2؛ 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين (0.060 ملليلتر» 0.52 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم (103 مجم؛ 0.745 مللي مول) في 1( 4-دايوكسان )3 ملليلتر) ‎clay‏ )1 ملليلتر) حتى 40 درجة متوية ونزع الغاز منه (فقاقيع من النيتروجين) لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )15 مجم؛ 0.013 ‎(Ae‏ مول) وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ‎gal‏ ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية لمدة 1.75 ساعة. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة
5 الغرفة وتم تقسيمه بين أسيتات الإيثيل (30 ملليلتر) وماء (30 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (30 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (30 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/019504) وتركيزها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-96100 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )102 مجم 9664) في صورة أصفر. 392- ‎LC-MS: [M+H}+‏
0 المستحضرات 94-91 تم تحضيرها باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 90:
‎١ 400( 1H NMR‏ :005 المستحضر | الصيغة البنائية ‏ | الاسم ميجا هرتز) ‎[M+H]+‏ ‏2[1-2-(تيرت- ‏729 بيوتوكسي) إيثيل]-6- ‎N‏ (2؛ 5.داي كلورو 91 0 380 بيريميدين -4-يل)-2؛ ‎CS Ap‏ ‎Ne‏ | 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-1-ون ‎(DMSO-d6):‏ ‏تيرت-بيوتيل 2-[6-(2؛ ‎(1H, s),‏ 9.04 3 5-داي كلورو ‎(1H, d), 9‏ 8.09 ‎Arsen‏ ‎(1H, dd), N‏ 8.05 92 0 أوكسو 2 3-داي ‎(1H, d),‏ 7.81 ‎CA‏ هيدرو -111-أيزو إندول- ‎(2H, s), Se‏ 4.73 2-يل]-2- ميثيل ‎(6H, s),‏ 1.56 برويانوات ‎(9H, s)‏ 1.36. 2-6 5.داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2- ص يميدين ( ! [2-(2-أوكسو ‎N‏ ‏93 0 بيروليدين-1-يل) 391 ‎cl‏ إيثيل]-2؛ 3-داي 2 ِ ‎oa‏ هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1-ون
تيرت “بيوتيل (4ا2)-2- 9 [6-(2» 5-داي كلورو 081 بيريميدين -4-يل)-1- 94 م 430 أوكسو 2 3-داي ‎Ch‏ : ‎A‏ | هيدرو ‎gn 1H=‏ إندول- 2-يل] برويانوات المستحضر 95: حمض 3-[(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2» 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك 0 ‎as N Cl‏ ‎TBSO ey‏ تمت إضافة ‎cane 57) Pd(PPh3)4‏ 0.049 مللي مول) إلى خليط منزوع الغاز (فقاقيع من 5 النيتروجين) من (5)- ميثيل (25)-3- [(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[1- أوكسو-6-(4؛ 4؛ 5؛ 5-نترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو- ١1-أيزو‏ إندول-2-يل] برويانوات )470 جم» 0.989 مللي ‎(Use‏ 2» 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )272 ‎cane‏ 1.48 مللي ‎(Use‏ وكربونات البوتاسيوم (273 ‎cane‏ 1.98 مللي مول) في خليط مكون من 1؛ 4-دايوكسان (9 ملليلتر) وماء (3 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند 90 درجة 0 مثوية ‎sad‏ 2.5 ساعة. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل؛ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 مولار من ‎HCI‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9650 من أسيتات الإيثيل في أيزو هكسان؛ ثم صفر-9610 من ميثانول في ‎(DCM‏ للحصول على 5 (5)-ميثيل 3-[(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين- 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات (68 ‎cane‏ 9610) في صورة مادة شبه صلبة لا لون لها (496 = ‎(LC-MS: [M+HJ+‏ وحمض (5)-3- [(تيرت-
بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2؛ 51-3( هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانويك ‎BT)‏ مجم» 7614) في صورة مادة صلبة لونها
LC-MS: [M—CO2+HJ+ = 437 ‏أصفر باهت.‎ ملحوظة: تم تحويل المنتج إلى مصاوغ صنوي أثناء التفاعل مثلما هو موضح بواسطة تحليل ‎HPLC 5‏ الاستقطابي للمنتج النهائي. المستحضر 96: 2-6 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-(2- هيدروكسي بروبيل)-2؛ 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون يد ‎HO‏ ‏0 ‎=N‏ ‎cl‏ © ‎N‏ ‏تمت معالجة خليط مكون من 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين (66 1 مجم؛ 0.903 مللي مول)؛ 10 2-(2- هيدروكسي بروبيل)-6-(4؛ رت 5-تترا ميقيل-1 36 2-داي أوكسا بورولان-2- ‏يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-1-ون )191 ‎(ade‏ 0.602 مللي مول) و 5-05 ‎Pd G3‏ )2 مجم؛ 3 ميكرومول) في 1« 4-دايوكسان )5 ملليلتر) باستخدام 1 مولار من كريونات ‏الصوديوم المائية )1.8 ملليلترء 1.8 مللي مول)؛ نزع الغاز منه مع إحداث فقاقيع من النيتروجين ‏لمدة 10 دقائق وتم تقليبه عند 50 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تقسيم الخليط بين أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وبراين )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم تجفيف الطور العضوي (8182504) ‏وتركيزه. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 916100-20 من أسيتات الإيثيل في أيزو- ‏هكسان) الحصول على المركب المطلوب )8 1 1 ‎(ade‏ %56( في صورة مادة صلبة صفراء . ‎.LC-MS: [M+H]+ = 338 ‏المستحضر 97: 2-6 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-[2- (أوكسولان -2-يل) إيتيل]-2؛ 0 3-داي هيدرو-1ا1-أيزو إندول-1-ون
ينا ها ‎N Cl‏ ‎ry‏ ‎al x_N‏ تم تحضيره باتباع إجراء مناظر/مماثل لذلك الموصوف في المستحضر 96. ‎LC-MS:‏ ‎[M+H]+ = 378‏ المستحضر 98: تيرت-بيوتيل (2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل)أمينو ]بيربميدين ~= 4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) برويانوات ‎No 0‏ 0 ‎N‏ م 1 م 0 > حصن تم تحضيره باتباع إجراء مماثل لذلك الموصوف في المستحضر 8. تم تنفيذ التفاعل في ‎EtOH‏ ‏عند 80 درجة مثئوية لمدة 3 أيام. 473 = ‎LC-MS: [M+HJ+‏ المستحضر 99: حمض (24)-2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان -4-يل )أمينو إبيريميدين -4- 0 1 يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) برويانويك 0 0 ‎HO‏ ‎“a N |‏ ل رم 0 < حصن تم تحضيره باتباع إجراء مماثل لذلك الموصوف في المستحضر 9. = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 417 ملحوظة: تم تحويل المنتج إلى مصاوغ صنوي ‎Wha‏ أثناء التفاعل مثلما هو موضح بواسطة تحليل ‎HPLC 5‏ الاستقطابي للمنتج النهائي. المستحضر 100: تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو ]بيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-2- ميثيل برويانوات
‎~_Cl‏ ‎LIC‏ ‏كلا سل 7 0 0 تم تحضيره باتباع إجراء مماثل لذلك الموصوف في المستحضر 8. تم تنفيذ التفاعل في 1 4- دايوكسان عد 60 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين (2 مكافئ) 5 ‎DIPEA‏ )2.5 مكافئ) وتم تسخين الخليط عند 60 درجة مئوية طوال الليل. ‎LC-‏ ‎MS: [M+H]+ - 487 5‏ المستحضر 101: حمض 2-(6-(5- كلو رو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-2- ميثيل برويانويك ‎cl‏ ‎OH‏ ‏0
تم تحضير المنتج باتباع ‎shal‏ مناظر/مماثل مثلما هو موصوف في المستحضر 9. ‎LC-MS:‏
‎[M+H]+ = 431 0‏ المستحضر 102: تيرت-بيوتيل (1-(تيرت-بيوتيل أمينو)-4- (ميثيل ثيو)-1- أوكسو بيوتان-2- يل) كريامات
‎0 ‏اسار‎ ‎BocHN H
‏تمت إضافة تيرت-بيوتيل أمين )1.11 ملليلتر؛ 10.5 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل
‏5 أمين(7.92 ‎lille‏ ¢ 45.4 مللي مول) إلى خليط مكون من راسمي- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل) ميثيونين )2.60 جم؛ 10.4 مللي مول)؛ ‎EDC‏ )2.10 جم؛ 11.0 مللي مول) و1081 )2.08 جم؛ 13.6 ‎Me‏ مول) في ‎DCM‏ )100 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (100 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 2( DOM‏ 50 ملليلتر). تم غسل نواتج
الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (200 ملليلتر)؛ 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك )200 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO)‏ وتركيزها للحصول على المركب المطلوب (2.79 جم؛ %83( في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H‏ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.31 (1H, s), 6.78 (1H, d), 3.92 (1H, ٠‏ ‎(2H, m), 2.03 (3H, s), 1.85-1.67 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.25 5‏ 2.45-2.35 ‎(9H, 5(‏ المستحضر 103: (3-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-4-(تيرت-بيوتيل أمينو)-4--أوكسو بيوتيل)داي ميثيل سلفونيوم يوديد ‎JK‏ ‎BocHN H‏ 10 "تمت إضافة يودو ميثان )1.03 ملليلترء 16.4 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل (1-(تيرت- بيوتيل أمينو)-4-(ميثيل ثيو)-1-أوكسو بيوتان-2-يل) كربامات )1.00 جم 3.28 ‎Ae‏ مول) في ‎DCM‏ )3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة في الظلام لمدة 4 ساعات؛ قبل تخفيفه باستخدام ‎DOM‏ )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم عزل المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح؛ غسلها باستخدام داي إيثيل إيثر (2 ‎x‏ 20 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (1.05 ‎can‏ 2.24 مللي مول» بناتج 8) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 7.48 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(1H, s), 6.95 (1H, d), 4.04-3.95 (1H, m), 3.24 (2H, t), 2.92-2.85 (6H,‏ ‎.m), 2.07-1.87 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.27 (9H, s)‏ المستحضر 1104 تيرت-بيوتيل (1-(تيرت-بيوتيل)-2-أوكسو بيروليدين-3-يل) كربامات 0 ‎pn SS‏
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎B60)‏ مشتت في زيت معدني؛ 113 مجم؛ 2.82 مللي مول) إلى محلول مكون من (3-((تيرت- بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-4-(تيرت- بيوتيل أمينو)-4-أوكسو
بيوتيل) داي ميثيل سلفونيوم يوديد (1.05 ‎con‏ 2.35 مللي مول) في ‎DMF‏ )15 ملليلتر) عند صفر درجة متوية. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة ‎gia‏ لمدة 15 دقيقة ثم تمت تدفئته حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (2 ملليلتر) ثم تم تخفيفه باستخدام محلول كلوريد الأمونيوم المائي المشبع )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( Jay)‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎slo‏ ‏)50 ملليلتر)»؛ براين (2 ‎x‏ 50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MISO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (633 مجم» 2.10 مللي ‎(se‏ بناتج 9689 نقاء بنسبة 9685) في صورة ‎cu‏ أصفر والذي تصلب فور الاستقرار. 7.01 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(1H, d), 4.05-3.96 (2H, m), 3.40-3.32 (1H, m), 3.24 (1H, td), 2.18-2.08‏
‎(1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.31 (OH, s) 0‏ المستحضر 1105 3-أمينو-1-(تيرت-بيوتيل)بيروليدين-2-ون هيدروكلوريد ‎HCI 9 Jie‏ تمت إضافة محلول مكون من ‎HCI‏ )4 مولار في 1؛ 4-دايوكسان؛ 2.6 ملليلتر؛ 10.5 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل (1-(تيرت-بيوتيل)-2-أوكسو بيروليدين -3-يل)
‏15 كريامات (633 مجم 2.1 مللي مول) في 1 4-دايوكسان (2.5 ملليلتر). ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (400 مجم؛ 94 96) في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎IH‏ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (3H, br. s), 3.91-3.82 (1H, m), 3.60-‏ ‎(2H, m), 3.37 (1H, td), 2.34-2.24 (1H, m), 1.91-1.77 (1H, m),‏ 3.41
‎(9H, s) 0‏ 1.35 المستحضر 1106 6-برومو-2-(1- ميثيل-2-أوكسو ببريدين-3-يل)-2؛ 3-داي هيدرو- 1-أيزو إندول-1-ون
0 © ‎Br N‏ ‎N‏ ‏تم تسخين محلول مكون من ميثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل) بنزوات ‎S00)‏ مجم؛ 1.62 مللي مول)؛ 3-أمينو-1- ميثيل ببريدين-2-ون )208 ‎cane‏ 1.62 مللي ‎(dpe‏ تراي إيثيل أمين )0.27 ملليلتر؛ 2.0 مللي مول) في ‎THF‏ )10 ملليلتر) حتى 70 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر) ‎sles‏ )10 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (20 ملليلتر)؛ براين (20 ‎«(bile‏ تجفيفها (1/019504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9610 من ميثانول في ‎(DCM‏ الحصول على المركب 0 المطلوب )208 ‎cane‏ 9639) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 323 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 107: 6-برومو-2-(1-تيرت- بيوتيل-2-أوكسو بيروليدين -3-يل)-2» 3-داي هيدرو-11+1-أيزو إندول-1-ون 0 © ‎Br XK‏ ‎N‏ ‏تم تحضيره وفقًا للمستحضر 106 من 3-أمينو-1-(تيرت- بيوتيل)بيروليدين -2-ون هيدروكلوريد 5 (473 مجم؛ 2.46 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.75 ‎«ile‏ 5.4 مللي مول). تم الحصول على المركب المطلوب (533 مجم؛ 9660) في صورة مادة صلبة نحاسية اللون. ‎LC-MS:‏ ‎[M+H]+ = 351‏ المستحضر 108 2-(1-تيرت-بيوتيل -2- أوكسو بيروليدين-3-يل)-6-(4؛ 4 5 5-تترا ‎3d — Jie‏ 2-داي ‎LS‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-1 ‎Uy‏ ‏0 © 0 “لطن ‎A‏ ‎N‏ 0 ‎N‏ ‏20
تم نزع الغاز من خليط مكون من 6-برومو-2-(1-تيرت-بيوتيل-2-أوكسو بيروليدين-3-يل)- 2 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون )533 ‎cane‏ 1.52 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو)داي بورون (462 مجم؛ 1.82 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم (298 مجم؛ 3.03 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (12 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق قبل إضافة ‎PdCI2(dppf)‏ )33 مجم؛ 0.046 مللي مول). استمر نزع الغاز لمدة 10 دقائق أخرى قبل تسخين خليط التفاعل حتى 90
درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وماء )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Sl)‏ باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/19504) وتركيزها في وسط مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-96100 من أسيتات
0 الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )308 مجم 9650) في صورة ‎Sale‏ ‏صلبة نحاسية اللون. 399 = ‎LC-MS: [M+H]J+‏ المستحضر 109: 2-(1- ميثيل-2- أوكسو ببريدين-3-يل)-6-(4؛ 4؛ 5< 155-5 ميثيل-1؛ 3 -داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون نل
5 تتم نزع الغاز من خليط مكون من 6 برومو-2-(1- ميثيل-2- أوكسو ببريدين-3-يل)-2؛ 3- داي هيدرو-1ا1-أيزو إندول-1-ون )208 ‎cane‏ 0.64 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون )196 مجم؛ 0.77 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم (126 مجم؛ 1.29 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (5 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق قبل إضافة ‎PACI2(dppf)‏ )14 مجم؛ 9 مللي مول). استمر نزع الغاز لمدة 10 دقائق أخرى قبل تسخين خليط التفاعل حتى 90
0 درجة مثوية ‎sad‏ 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وماء )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Sl)‏ باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/19504)
وتركيزها للحصول على المركب المطلوب )288 مجم؛ 1 تقاء بنسبة %67( في صورة ‎Cu)‏ ‏بني. 371 = ‎LC-MS: [M+HJ+‏ المستحضر 1110 ميثيل إيثان إيميدو ثيوات هيدرو يوديد ‎NH‏ ‎Mo HI‏ تمت إضافة يودو ميثان )83 .0 ملليلتر » 13.3 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ثيو أسيتاميد (1.00 جم؛ 13.0 ‎Me‏ مول) في أسيتون )45 مليلتر). تم تسخين المحلول حتى 60 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. فور التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ بدأت ‎sale‏ صلبة في الترسب من المحلول. انخفض حجم التفاعل إلى حوالي ثلث حجمه المبدئي وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ غسلها باستخدام أسيتون» للحصول على المركب المطلوب (790 مجم 9627) 0 في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.6 (2H, br.‏ ‎(3H, s), 2.58 (3H, s)‏ 2.67 ,(5. المستحضر 111: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل )أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- أوكسو- 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)أسيتو هيدرازيد 0 ياو ‎NH J‏ 0 ‎N._ NH‏ ما ‎IXY‏ ‏حصن ‏5 تمت إضافة ‎cane 44) CDI‏ 0.27 مللي مول) إلى معلق مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل) أسيتيك )100 مجم؛ 0.246 ‎Ale‏ مول) في ‎(Lilie 2) DOM‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة؛ قبل إضافة 1 مولار من هيدرازين في ‎THF‏ )0.37 ملليلتر» 0.37 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 18 ساعة. تمت إضافة ‎NaHCO3‏ ‏20 مائية مشبعة )15 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎x 2( DCM‏ 15 ملليلتر). تم إمرار الأطوار العضوية المجمعة عبر خرطوشة فصل الأطوار ثم تركيزها في وسط مفرخ للحصول
على المركب المطلوب (67 ‎(ans‏ 9664) في صورة مادة صلبة لا لون لها. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى فى الخطوة التالية. 417 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 112: 2-[(1- ميثيل-111-بيرازول-5-يل)أمينو ]بيريميدين -4-ول ‎HO_N._N :‏ ‎SAY,‏ ‎oN‏ ‏5 تم تسخين خليط خاضع للتقليب مكون من 2- (ميثيل سلفانيل) بيربميدين-4-ول )522 ‎(ane‏
3.67 مللي مول)؛ 1- ميثيل-111-بيرازول -5-يل أمين )428 مجم 4.41 مللي مول) وحمض بيفاليك )3.9 ملليلتر) عند 130 درجة مئوية ‎(Wha)‏ في جو من النيتروجين لمدة 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد ببطء و»؛ عند حوالي ‎TO‏ درجة مئوية؛ تمت إضافة بترول (حوالي 4 ملليلتر). تم ترك الخليط ‎Toy‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم بعدها ترشيح ناتج الترسيب وغسلها
0 باستخدام كمية أخرى من البترول لإنتاج 2-[(1- ميثيل -111 -بيرازول -5-يل)أمينو ‎pana]‏ -4- ول خام )650 ‎cane‏ 93 96؛ نقي بنسبة 9670) في صورة مادة صلبة لا لون لها والتي تم استخدامها كما هى. 192 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 113: 4-كلورو -ل1-(1- ميثيل-111-بيرازول-5-يل )بيريميدين -2- أمين a NNN rw uN
"تم تسخين خليط خاضع للتقليب مكون من 2-])1— ميثيل-111-بيرازول -5-يل)أمينو |بيريميدين - 4-ول )320 ‎Ae 2.25 cane‏ مول؛ بنسبة نقاء 9670) 5 ‎POCI3‏ )2.5 ملليلتر؛ 27.01 مللي مول) عند 70 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ في جو من النيتروجين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تمت إزالة 00613 الزائد من خلال التركيز في وسط مفرخ. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام أجزاء متساوية من ‎NaHCO3 5 CH2CI2‏ (مائي مشبع) وتم تقليبها حتى توقف انبعاث
0 الغاز. تم بعد ذلك فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي مرة أخرى باستخدام 0112012. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 109504 ترشيحها وتركيزها
في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب المستخدم في صورة خام )254 مجم 9654؛ بنسبة نقاء ‎MS: [M+H]+ = 210 .(%70‏ المستحضر 114: ميثيل ا1-[2-(4-كلورو فينيل) إيثيلإكريامات 0 مالي ‎Cl‏ ‏5 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من 2-(4-كلورو فينيل)إيثان -1 ‎cel‏ )11.30 جم 6 مللي ‎DIPEA 5 (Use‏ )13.64 مليلتر» 78.27 مللي مول) في ‎THF‏ لا مائي )158 ملليلتر) عند 4 درجة مثئوية في جو من النيتروجين ببطء باستخدام ميثيل كلورو فورمات )0.4 ملليلتر» 78.27 ‎Me‏ مول). تم ترك المحلول يدفاً ببطء حتى درجة حرارة الغرفة وبعد إجمالي 2 ساعات تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎NHACH‏ (مائي؛ مشبع). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x) EtOAC 0‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 4 . ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج ميثيل ل1-[2-(4-كلورو فينيل) إيثيل] كريامات )15.4 جم؛ 101 %( في صورة مادة صلبة صفاء ‎lly‏ تم استخدامها كما هي. ‎MS: [M+HJ+ = 4‏ المستحضر 115: 7-كلورو-1؛ 32( 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -1 ‎Oy‏ ‏نك ‎Cl‏ ‏15 0 تم إجراء التفاعل التالي في نسختين. تمت معالجة ميثيل 1-[2-(4-كلورو فينيل) إيثيل]كريامات )7.5 جم؛ 35.10 مللي ‎(se‏ في حمام ثلج» ببطء باستخدام حمض تراي فلورو ميثان سلفونيك )120 ملليلتر) مع التقليب في جو من النيتروجين. بعد 15 دقيقة تمت إزالة حمام الثلج؛ ويعد 30 دقيقة أخرى تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة مئوية (حراريًا) لمدة 24 ساعة. بعد التبريد
حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم مزج كلا التفاعلين من خلال صبهما على ثلج؛ وبمجرد صهره؛ تم تخفيف الخليط باستخدام ماء . تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 3: 1( IPA:CHCI3‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفها بواسطة 1/49904. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. تم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر وتم ترشيح ناتج الترسيب لإنتاج 7-كلورو-1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -1-ون )8.5 ‎con‏ 67 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 182 = ‎MS: [MAH]‏ تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ لإنتاج 2 جم أخرى من المنتج الخام. المستحضر 116: 7-(4» 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو - أيزو كوينولين -1-ون ب ل 0 0
تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 7-كلورو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -1-ون (500 مجم؛ 2.75 مللي مول) بيس (بيناكولاتو)داي بورون )839 مجم 3.30 ‎lle‏ مول)؛ 2-داي سايكلو هكسيل فوسفينو 2( 4 6'- تراي أيزو بروبيل باي فينيل )135 مجم؛ 0.28 ‎(Ale‏ مول) 5 ‎ACOK‏ )811 مجم؛ 8.26 ‎Ae‏ مول) في 1 4-دايوكسان لا مائي ‎(lille 18( 5‏ بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت بعد ذل إضافة تربس (داي بنزيليدين -أسيتون) داي بالاديوم (0) (63 ‎(Ae 0.07 cane‏ مول) واستمر نزع الغاز لمدة 10 دقائق أخرى. تم تسخين الخليط عند 50 درجة مئوية في جو من النيتروجين لإجمالي 18 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ele‏ واستخلاصه باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MGSO‏ ترشيحها وتركيزها في 0 وسط مفرغ لإنتاج 7-(4»؛ 4 5؛ 5-تترا ميقيل-1» 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -1-ون خام )0.8 ‎can‏ 107 %( والذي تم استخدامه كما هو. ‎MS: [M+H]+ = 274‏
المستحضر 117: 6-برومو-2-(سايكلو بروييل ميثيل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1-ون << ‎Br‏ ‏0 ‏تم تبريد محلول خاضع للتقليب مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (350 مجم؛ 1.65 ‎Ale‏ مول) وسايكلو بروبيل ميثيل بروميد (0.198 ميكرولتر» 1.98 مللي
مول) في ‎DMF‏ )6 ملليلتر) في حمام ثلج في جو من النيتروجين. وبعد ذلك تمت إضافة ‎NaH‏ ‎Ale 2.48 cane 99)‏ مول) على أجزاء. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة ثم تم إخماده باستخدام ‎NHAC‏ (مشبع؛ مائي). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 3: 1( IPA:CHCI3‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 1/9504 ترشيحها
0 وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب في صورة زيت بني (بنسبة نقاء حوالي 9630) والذي تم استخدامه في صورة خام. 266/268 = ‎MS: [M+HJ+‏ المستحضر 18 1 : ا١-بنزيل-2-(6-برومو-1-‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2- يل)-ل1- ميثيل أسيتاميد
لمكو ‎N Br‏ ‎Os‏
تم تحضيره باستخدام إجراء ‎Silas‏ للمستحضر 117 ‎wel‏ باستخدام ل!|-بنزيل-2-كلورو-ل)- ميثيل أسيتاميد. 373/375 = +[1/1+11] ‎MS:‏ ‏المستحضرات 119: ل١-بنزيل-ل]-‏ ميثيل-2-[1- أوكسو-6-(4؛ 4 5؛ 5-تترا ميقيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتاميد
لكر كبا 00477
تم تحضيره من لا١-بنزيل-2-(6-برومو-‏ 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2- ‎-N-(ds‏ ميثيل أسيتاميد باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 116. 337 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 120: 2 5-داي كلورو بيريبميدين -<4-ول ‎OH‏ ‏ب ‎o‏ ‏ا ‎SN Xa‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من 2« 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين (1.1 ملليلترء 2 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (10 ملليلتر) باستخدام ماء )2 ملليلتر) ثم ‎NaOH‏ ‏)11.7 ملليلترء 1 مولار). تم تسخين خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية في قنينة تفاعل لمدة 24 ‎dela‏ تم ترك خليط التفاعل بعدها يبرد ثم تم تخفيفه باستخدام 10/86. وتم التخلص من الطبقة العضوية (المحتوية على المادة البادئة). تم ضبط الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية على ‎ss‏ 6 0 باستخدام حمض سيتريك (965؛ مائي) وتمت ‎sale}‏ استخلاص المنتج باستخدام ‎IPA:CHCI3‏ ‏(1: 3 *3). وتم غسل هذه الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎MgSO4‏ ¢ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب )0 41 مجم؛ 26 %( والذي تم استخدامه في صورة خام. 165 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 121: 5-كلورو-2-[(1» 5-داي ميثيل-111-بيرازول -4- يل )أمينو إبيربميدين -4- 5 ول ‎OH‏ ‎oe IN‏ ‎H‏ ‏تم تسخين محلول خاضع للتقليب مكون من 2 5-د اي كلورو بيريميدين -4-ول )0 41 مجم؛ 2.6 مللي مول)ء؛ 1 5.داي ميثيل-111 -بيرازول-4-أمين )602 مجم؛ 5.41 مللي مول) وحمض م-تولوين سلفونيك أحادي الهيدرات (702 مجم؛ 3.69 مللي مول) في 1 4-دايوكسان 0 (5 مليلتر) في قنينة تفاعل عند 105 درجة مئوية لمدة 24 ساعة. تم تقليب خليط التفاعل بعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين» وتخفيفه باستخدام ‎cole‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام
‎x 1 :3( CHCI3:IPA‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 109504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج 5-كلورو-2-[(1» 5-داي ميثيل- ‎H‏ 1-بيرازول-4-يل )أمينو ‎Caran]‏ -4-ول خام )280 مجم؛ %48( بنسبة تقاء %80( في صورة ‎sala‏ صلبة صفراء . 240 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 122: 4؛ 5- داي ‎1)=-N- 4K‏ ‘ 5-داي ميثيل- 1-بيرازول -4-يل )بيربميدين - 2-أمين ‎Cl‏ ‎“Ch ١‏ ‎Ne‏ 1 ‎SN JR N A‏ ‎H‏ ‏إلى 5,585 -2-[)1( 5-داي ميثيل-111-بيرازول-4-يل)أمينو إبيربميدين -4-ول )280 ‎cane‏ ‏1.17 مللي مول) تمت إضافة ‎POCI3‏ (0.7 ملليلتر» 7.01 مللي مول) في جو من النيتروجين. 0 تتم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة 1811003 ‎Jl)‏ مشبع) بحذر. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 504 9 ل ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب )0 21 مجم؛ 70 %( في صورة مادة صلبة صفراء والتى تم استخدامها كما هى. 258 = ‎MS: [M+H]+‏ 5 1 المستحضر 23 1 : تيرت -بيوتيل 2-(6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات = 0 الا بك "0 5 تم تحضيره من 2 4-داي كلورو بيريميدين باستخدام إجراء ‎Silas‏ للمستحضر 3.
المستحضر 124: ميثيل 3-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) برويانوات ‎N‏ 0 ‎a 5-0‏ ‎o‏ 0 0— إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (550 مجم؛ 2.59 مللي مول)» 18-تاجي-6 )69 مجم؛ 0.26 مللي مول) وميثيل 3-برومو بروبيونات )350 ميكرولتر» 3.11 مللي مول) في ‎DMF‏ )9 مليلتر) تمت إضافة 052003 (2.113 جم؛ 6.48 مللي مول) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة مئوية ‎(Ga)‏ ببطء وتم الحفاظ عليه عند درجة الحرارة المذكورة لمدة 18 ساعة. بعد التبريد؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎NHACH‏ (مشبع؛ مائي). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ‏0 (* 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MGSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج ميثيل 3-(6-برومو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) بروبانوات في صورة ‎cu)‏ أصفر. توافق ‎LC-MS‏ مع خليط معقد تم التعامل معه كما هو. إلى المادة المتبقية؛ تمت إضافة بيس (بيناكولاتو)داي بورون )0.746 جم 2.91 مللي مول)؛ ‎AcOK‏ )0.491 مجم؛ 5.00 مللي مول) و1 4-دايوكسان لا مائي (8 ملليلتر). تم نزع 5 الغاز من خليط التفاعل باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت بعد ذلك إضافة معقد 1 1'- بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين- بالاديوم )11( داي كلوريد داي كلورو ميثان (61 مجم؛ 8 مللي ‎(Use‏ وتم تسخين خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص الخليط باستخدام 540/86 ‎(3X)‏ وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 0 براين» تجفيفها بواسطة ‎(MGSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب (1.5 ‎as‏ %168( والذي تم استخدامه دون مزيدٍ من التنقية. 346 = +[1/1+1] ‎MS:‏ ‏المستحضر 125: ميثيل 3-[6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات
‎N‏ 0 اهيلا لكر ‎bed‏ ‎Cl‏ ‏تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من ميثيل 3-[1 -أوكسو-6-(4؛ 4 5« 5-تترا ميثيل-1» 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات (5. 1 جم؛ 2.7 مللي ‎(Je‏ بنسبة ‎oly‏ حوالي %50(« 2 4 5.تراي كلورو بيريميدين )370 ميكرولتر؛ 3.26 ‎Me‏ مول)؛ ‎K2CO3‏ )600 مجم؛ 4.35 مللي مول) و1؛
4-دايوكسان : ماء (3 : 1؛ 11 ملليلتر) باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. تمت بعد ذلك إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )120 مجم؛ 0.11 ‎Ale‏ مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 100 درجة ‎digi‏ في جو من النيتروجين لإجمالي 3 ساعات. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتم تخفيفه باستخدام ‎cole‏ واستخلاصه باستخدام 10/6 ‎X)‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية
0 المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MGSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎biotage‏ (100-0 0/6]/يترول»؛ ثم صفر-10 96 من ‎(MeOH‏ ‏لإنتاج المركب المطلوب )620 مجم 9678) في صورة ‎cu)‏ أحمر. 364 = ‎MS: [M=HJ+‏ المستحضر 126: تيرت -بيوتيل 2-7-2 5.داي كلورو بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو- 1 2 3( -تترا هيدرو - أيزو كوينولين -2-يل) أسيتات
اليلد ايلا ‎N‏ ‎RS‏
>< 07 تم تحضيره من 7-(4؛ 4 5« 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-1 2 3 4-تترا هيدرو - أيزو كوينولين -1 ‎Uy‏ (المستحضر 116 ( باستخدام إجراء ات مماثلة للمستحضر 3 والمستحضر 1 على التوالي. 408 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 127: 2-كلورو-1 -(1 6+ 3) 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل)إيثان- 1-ون
0 9 N <a 20
تم تبريد محلول خاضع للتقليب مكون من 1 2( 3» 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين (2.6 جم؛ ‎Ale 19.48‏ مول) 5 ‎A 3.7) DIPEA‏ مول 21.25 ‎Al‏ مول) في 0112012 لا مائي ‏)89 ملليلتر) في جو من النيتروجين؛ في حمام ماء مثلج. تمت إضافة كلورو أسيتيل كلوريد )1.4 ‏ملليلتر» 17.71 مللي مول) تمت ببطء شديد؛ ثم تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة؛ ولا يزال ‏5 في ‎plea‏ الماء المثلج. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎01146١‏ (مشبع؛ مائي) وتم استخلاص ‏المنتج باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ماء ‎(Cals‏ ‏تجفيفها بواسطة 1/09904» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب (4.6 جم ‎Allg (% 4‏ تم استخدامها كما هي. 210 = ‎MS: [M+HJ+‏ ‏المستحضر 128: 2-6 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-[2- أوكسو -2-(1 6 3 4- 0 تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎§ 5. 6
N
‏ايلا م‎ ُ 01 cI ‏تم تبريد محلول خاضع للتقليب مكون من 6-برومو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‏(3.4 جم؛ 14.16 مللي مول) و2-كلورو-1-(1 + 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2- ‏يل)إيثان-1-ون )3.6 جم؛ 17.00 مللي مول) في ‎(lille 47) DMF‏ في حمام ثلج في جو 5 .من النيتروجين قبل إضافة ‎can 0.70) NaH‏ 17.00 مللي مول) على أجزاء. تم ترك خليط ‏التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة على مدار ساعة ثم تم إخماده باستخدام ‎111140١‏ (مشبع؛ ‏مائي). تم ضبط الرقم الهيدروجيني على الرقم الهيدروجيني 7 باستخدام حمض سيتريك (9065؛ ‏مائي) وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎X (3 :1( IPAICHCI3‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية ‏المجمعة ببراين» تجفيفها بواسطة 1/9504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج 6 -برومو- 21-2- أوكسو-2-(1 ‘ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو - ‏1-أيزو إندول-1-ون في صورة مادة صلبة بنية اللون والتي تم استخدامها في صورة خام. ‎MS: [M+H]+ = 385‏ إلى المادة المتبقية؛ تمت إضافة بيس (بيناكولاتو)داي بورون )4.236 ‎Ale 16.51 «pa‏ مول)؛ ‎AcOK‏ )2.787 مجم 28.40 ‎Ale‏ مول) و1؛ 4-دايوكسان لا مائي
(71 ملليلتر). تم نزع الغاز من خليط التفاعل بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت بعد ذلك إضافة معقد 1 1-بيس (داي فيئيل فوسفينو)فيروسين- بالاديوم )11( ‎(gla‏ كلوريد داي كلورو ميثان )348 مجم؛ 0.43 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 1.5 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص المنتج باستخدام 10/6 ‎X)‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MISO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج 2- [2-أوكسو-2-(1؛ 2( 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-6-(4؛ ‎od‏ 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون خام ‎i)‏ بنسبة 90 96 بواسطة ‎(LC-MS UV‏ والذي تم استخدامه كما هو. = ‎MS: [M+H]+‏ 0 433. تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من هذه ‎sala‏ 2 4 5-تراي كلورو بيربميدين )2.442 ‎(pase‏ 21.30 مللي ‎«ane 3.925) K2CO3 (Use‏ 28.40 مللي مول) 4 1 4-دايوكسان /ماء )3 : 1؛ 57 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. وتمت بعد ذلك إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )810 مجم؛ 0.70 ‎Ale‏ مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين بإجمالي 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم 5 تخفيفه باستخدام ماء . تم استخلاص المنتج باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ماء ويراين» تجفيفها بواسطة ‎(MPS OF‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎biotage‏ (96100-0 من بترول/0/6]ج) لإنتاج المركب المطلوب )4.81 جم؛ 75 % على 3 خطوات) في صورة مادة صلبة لا لون لها. = ‎MS: [M+HJ+‏ 3. 0 المستحضرات 132-129 تم تحضيرها باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 128 من مركبات 2 4-داي كلورو بيريميدين المناظرة التي بها استبدال عند 5-: المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]+‏
2 6-(2-كلورو-5- ميثيل بيريميدين- 1 4يل)-2-[2-أوكسو-2-(1 2؛ ‎aN‏ ءِ 129 0 3. 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين - | 433 2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو- ‎=N‏ £ رمك | 1 -ايزو إندول-1-ون ٍْ ا1١-تيرت-بيوتيل-2-[6-(2-‏ ‎N‏ ‏7 كلورو-5- ميثيل بيريميدين -4- 130 ° يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - | 387 ‎oN‏ 1-أيزو إندول-2-يل]--ل! ميثيل رمك . اسيتاميد 2 6--كلورو-5-سايكلو بروييل ‎N‏ بيريميدين -4-يل)-2-[2- أوكسو- ‎e IN‏ 131 2-(1؛ 32 4-تترا هيدرو أيزو | 459 كوينولين -2-يل) إيقيل]-2؛ 3- ‎SN‏ ‏بلحب داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون 2 6-(2-كلورو-5- إيثيل بيريميدين- ‎N‏ 4يل)-2-[2-أوكسو-2-(1 2؛ ‎I‏ © 132 0 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين - ‎447/١‏ ‏2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو- ‎=N‏ £ ‎Na‏ | 1 -ايزو إندول-1-ون المستحضر 133: تيرت-بيوتيل ل1-(8-أوكسا باي سايكلو [3. 2. 1]أوكتان-3-يل)كريامات ‎J‏ ‎N Lo‏ 2
تمت معالجة خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 8- أوكسا باي سايكلو [3. 2. 1]أوكتان-3- كريوكسيلي )250 مجم؛ 1.60 مللي ‎(Use‏ في كحول تيرت-بيوتيل (2 ملليلتر) باستخدام ‎DIPEA‏ )341 ميكرولتر؛ 1.96) ثم داي فينيل فوسفوريل أزيد (392 ميكرولترء 1.77 مللي مول). تم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة 5 ساعات ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 16 ساعة. تم تبخير المذيبات في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAC‏ ‏وتم غسل المحلول الناتج باستخدام ماء؛ براين وتجفيفه بواسطة 1/9904 ترشيحه وتركيزه في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎biotage‏ )100-0 % من 0/6]/بترول) لإنتاج المركب المطلوب (200 مجم؛ 55 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 400) ‎1H NMR‏ ‎MHz, Me-d3-0D): 4.39 (2H, s), 3.89-3.74 (1H, m), 1.99-1.90 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.59-1.49 (2H, m), 1.45 (9H, s) 0‏ 1.90-1.83. المستحضر 1134 8-أوكسا باي سايكلو [3. 2. 1]أوكتان-3-أمين هيدروكلوريد 2 تم تقليب محلول مكون من تيرت-بيوتيل ا1-(8-أوكسا باي سايكلو [3. 2. 1]أوكتان-3- يل)كريامات )190 ‎(Ak 0.84 cane‏ مول) في 10/86 مشبع ب ‎HCI‏ )3 ملليلتر) عند درجة 5 حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتبخيره في وسط مفرغ. تمت معالجة المادة المتبقية باستخدام ‎MeOH‏ وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب (122 مجم 96114؛ يحتوي على 20 96 من المادة البادئة) في صورة مادة صلبة لا لون لها 400) ‎1H NMR‏ ‎MHz, Me-d3-0D): 4.52-4.46 (2H, m), 3.59-3.51 (1H, m), 2.08-1.98‏ ‎.(2H, m), 1.94-1.88 (2H, m), 1.85-1.79 (2H, m), 1.76-1.67 (2H, m)‏ 0 المستحضر 1135 4-برومو-5-كلورو ‎=N=‏ (أوكسان-4-يل)بيريدين -2-أمين ‎Br‏ ‎iP ;‏
تمت معالجة خليط خاضع للتقليب مكون من 2-أمينو-4-برومو-5-كلورو بيربدين (500 مجم؛ 4 مللي مول) وتترا هيدرو -411-بيران-4-ون (654 ميكرولتر؛ 7.01 مللي مول) في 1؛ ‎gla -2‏ كلورو إيثان )6 ملليلتر) باستخدام صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد (1.277 جم؛ 4 مللي مول). بعد 5 أيام؛ تمت معالجة الخليط باستخدام ‎NAOH‏ )1 مولارء 5 ملليلتر). بعد دقيقة؛ تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام 6112012 ‎X)‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 1/0504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة ‎biotage‏ (50-0 % من ‎(EtOAc‏ لإنتاج 4- برومو-5-كلورو -ل١-‏ (أوكسان -4-يل)بيريدين -2-أمين (530 مجم ‎(%T8‏ في صورة مادة صلبة صفراء. 291/293/295 = ‎MS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 136: حمض 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك ‎HO‏ ‎J‏ ‏0 ‏5 ‏تمت ‎dallas‏ محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4- يل)أمينوبيريدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (المثال 5 185 165 مجم؛ 0.36 مللي مول) في 1/4/6014/1115/ماء (5 : 1 : 1 4 ملليلتر) باستخدام ‎«bile 0.5( NaOH‏ 1 مولار). بعد 18 ساعة؛ تمت إضافة الماء وتم ضبط الرقم الهيدروجيني على الرقم الهيدروجيني 5-4 باستخدام حمض سيتريك (9065؛ مائي). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 14 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب (131 ‎cane‏ 91 96) في 0 صورة مادة صلبة لا لون لها. 402 = ‎MS: [M+H]+‏
المستحضر 137: حمض 2-(6-(2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 51-3 هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك 0 ‎OH S$‏ 0 باللا م ‎s "1‏ تم تحضيره من المثال 133 باستخدام إجراء مماثل للمثال 1. 369 = ‎MS: [M+H]+‏ ‏5 المستحضر 138: 5-كلورو -2-[(2- ميثيل بيريدين-4-يل)أمينو |بيريميدين-4-ول ‎OH‏ ‎“0 ‎SN ‎H ‎-5 2 ‏تم تسخين محلول مكون من 4-أمينو -2- ميثيل بيريدين (594 مجم؛ 5.5 مللي مول)‎ 3.8 (ade 71 3) ‏مللي مول) وحمض توسيك‎ 2.5 (ada 41 3) ‏داي كلورو بيربميدين-4-ول‎ ‏مللي مول) في دايوكسان (5 ملليلتر) عند 100 درجة مئوية لمدة 60 ساعة. تم صب المحلول‎ ‏في ماء )15 ملليلتر)؛ تحويله إلى قاعدة حتى رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 8 باستخدام‎ 0
IPA ‏مشبعة وتم استخلاصه باستخدام خليط بنسبة 1: 3 حجم/حجم من‎ Like NaHCO3 ‏وتبخيرها في‎ (MSO4) ‏ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة‎ 20 x 3) ‏و3ا10ا©‎ ‎MS: [M+H]+ = 237 ‏وسط مفرغ. تم استخدام المادة المتبقية دون مزيدٍ من التنقية.‎ ‏المستحضر 139: 4؛ 5- داي كلورو-ل١-(2- ميثيل بيربدين -4-يل)بيريميدين -2- أمين‎
Cl ‏وا"‎ ‏ا‎
LS
H 15 ‏تم تسخين محلول مكون من 5-كلورو -2-[(2- ميثيل بيريدين -4-يل)أمينو |بيريميدين -4-ول‎ 90 ‏ملليلتر ¢ 5 1 مللي مول) عند‎ 1 ٠ 5) ‏مللي مول 6 مفترض) في فوسفوروز أوكسي كلوريد‎ 2 ٠ 5) ‏درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد التبريد؛ تم صب المحلول في 1811003 مشبعة (10 ملليلتر)‎
وتم استخلاصه باستخدام ‎x 3) EtOAC‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة ‎(MgSO4)‏ وتبخيرها فى وسط مفرغ. تم استخدام المادة المتبقية دون ‎Lhe‏ من التنقية. ‎MS:‏ ‎[M+H]+ = 255‏ المستحضر 140: ل6١-تيرت ‎Ji gu‏ -3- [(تيرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[6-(2؛ 5.داي كلورو بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل] --اا ميثيل برويان أميد ‎Pa‏ ‏< ‎N‏ 7850 0 ‎cl SN‏ وض تم تحضير المنتج باتباع ‎shal‏ مناظر/مماثل مثلما هو موصوف في المثال 2. في هذه الحالة؛ تمت إضافة 0.4 مكافئ ‎AT‏ من المواد الكاشفة ‎(N)‏ 2-داي ميثيل بروبان-2- أمين؛ ‎(DIPEA‏ ‎(HATU 0‏ بعد 40 دقيقة وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة أخرى. 551 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ ملحوظة: تم تحويل المنتج إلى مصاوغ صنوي جزثيًا أثناء التفاعل مثلما هو موضح بواسطة تحليل ‎HPLC‏ الاستقطابي للمنتج النهائي. المستحضر 141: 2-كلورو - ل١-فينيثيل‏ برويان أميد ‎J‏ 1 ‎cl oy‏ ‎H‏ ‏5 تمت إضافة ‎DIPEA‏ (9. 1 ملليلترء» 10.88 مللي مول) ثم 2-كلورو برويانويل كلوريد )0.950 ملليلتر» 9.79 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-فينيل إيثان أمين ) 1.1 ملليلتر» 8.73 مللي مول) في ‎DCM‏ )50 ملليلتر» 777 ‎Ale‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المحلول الأصفر الباهت الناتج لمدة 3 ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎DCM‏
)50 ملليلتر) وغسله باستخدام ‎NHACH‏ مائي مشبع )50 ملليلتر)؛ ماء )50 ملليلتر)؛ 0603 مائية مشبعة )50 ملليلتر) وبراين (50 ملليلتر). تم ترشيح ‎gall‏ العضوي عبر خرطوشة فصل الأطوار ثم تم تركيزه عند ضغط منخفض وتجفيفه في الفرن التفريغي طوال الليل للحصول على مادة صلبة لونها بني فاتح. تم تحميل هذه المادة في الحالة الجافة على سيليكا وتتنقيتها بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 40 جم من عمود؛ صفر - 96100 من ‎EtOAC‏ في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة )1.82 جم 96 %(. 212 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 142: 1- ميثيل-2» 3 4؛ 15-5 هيدرو -3-114-بنزازيبين -2-ون 0
0 تم تسخين خليط مكون من 2-كلورو-ل١ا-فينيثيل‏ بروبان أميد )1.82 ‎can‏ 8.43 مللي مول) وكلوريد الألومينيوم (5 ‎can‏ 37.5 مللي مول) حتى 150 درجة مئوية. تم تسخين الزيت الغامق الناتج؛ الذي بدا يتكون عند 90 درجة مئوية عند 150 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 4 ساعات. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماده بحذر بالإضافة المتعاقبة ‎MeOH 1‏ )10 ملليلتر)؛ 9610 من ‎HCI‏ مائي )10 ملليلتر) ثم ‎EtOAc‏ )20 مليلتر). تم
5 تقسيم الخليط بين ماء )50 ملليلتر) 5 ‎EtOAC‏ )50 مليلتر) وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 510/86 (2 ‎Xx‏ 50 مليلتر) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (0/09504)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة عضوية (1.3 جم). تم تحميل المنتج الخام في صورة جافة على سيليكا وتنقيته بواسطة الاستشراب (5102؛ 40 جم من عمود؛ ‎MeOH10(%100 - ia‏ 96 في ‎(DCM‏ في
‎(DCM 0‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت )0.639 جم؛ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.37 ) (br), 1H), 7.12-7.22 (m, .(%39‏ ‎4H), 4.28 (q, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 2H), 2.90-3.00 (m,‏ ‎1H), 1.35 (d, 3H)‏
المستحضر 143: 1- ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-114-بنزازيبين ‎HN I‏ تم تعليق 1- ميثيل-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو -3-114-بنزازيبين-2-ون )0.102 ‎cpa‏ 0.524 مللي مول) في ‎THF‏ )5.0 ملليلتر» 61.0 مللي مول) في قارورة مستديرة القاع مجففة في فرن وتم تبريد الخليط حتى صفر درجة مثوية. تمت إضافة معقد بوران تترا هيدرو فيوران (1 مولار محلول في ‎(THF‏ )1.60 ملليلتر؛ 1.600 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب المحلول الأصفر الناتج عند صفر درجة ‎digs‏ لمدة 5 دقائق؛ ثم تم إرجاعه في جو من النيتروجين لمدة 4 ساعات. تمت إضافة كمية أخرى من بوران تترا هيدرو فيوران )1 مولار محلول في ‎(THF‏ )1.60 ملليلتر» 0 مللي مول) وتم ترك الخليط للإرجاع في جو من النيتروجين لمدة ساعة واحدة أخرى. تم 0 ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تبريده بحمام ثلج. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎MeOH‏ )5 ملليلتر) بالتقطير وتم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض وتم تبخيره بشكل مشترك باستخدام ‎(Lill 10 x 3) MeOH‏ للحصول على المنتج الخام في صورة غشاء أصفر باهت. تمت إذابة المنتج الخام في ‎MeOH‏ )+ بضع قطرات من ‎((ACOH‏ امتصاصه على ‎(SCX‏ غسله باستخدام ‎MeOH‏ ثم تصفيته تتابعيًا باستخدام 961 من ‎NH3‏ في ‎MeOH‏ نتج 5 عن تبخير المذيب عند ضغط منخفض الحصول على المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ أصفر ‎con 0.056)‏ 0.278 مللي مول 53.0 %« بنسبة نقاء %80(. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6): 7.09-7.11 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 2H), 3.32 (s (br,‏ ‎overlapped with HDO), 1H), 2.96-3.04 (ddt, 1H), 2.71-2.90 (m, 5H),‏ ‎(dd, 1H), 1.24 (d, 3H)‏ 2.61 0 المستحضر 1144 حمض 2-(2-(2-أوكسو بروبيل) فينيل) أسيتيك ‎Oy OH‏ 100
تم تبريد محلول مكون من حمض 2؛ 2-(1؛ 2-فينيلين)داي أسيتيك )2 ‎(Use Ae 10.09 pn‏ في ‎THF‏ )140 مليلتر) حتى صفر درجة مئوية. تمت إضافة 1.6 مولار من ميثيل ليثيوم في داي ‎dil‏ إيثر (14 ‎(Ale 22.40 «idle‏ مول) بالتقطير وتم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية لمدة 6 ساعات. وتمت إضافة كمية أخرى من 1.6مولار ميثيل ليثيوم في داي إيثيل إيثر ‎(Ae 22.40 «lie 14( 5‏ مول) وتم ترك خليط التفاعل يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل.
تم تبربد الخليط حتى صفر درجة مئوية؛ وإخماده باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )120 ملليلتر). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 540/86 )2 % 120 مليلتر) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (0/95604)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج ‎pall‏ ‏(2.13جم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 120 جم من عمود؛ صفر -
0 %100 من ‎EtOAc‏ )%0.5 من ‎(HCOOH‏ في أيزو هكسان) للحصول على حمض 2-(2- (2-أوكسو بروبيل)فينيل) أسيتيك )887 ‎Ale 4.38 cane‏ مول 43.4 96) في صورة ‎Cu)‏ ‏برتقالي. 191 = ‎LC-MS: [M+H]+ = 193; [M-H]-‏ المستحضر 145: 4- ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو -3-111-بنزازيبين -2-ون
0
تتم تسخين خليط مكون من حمض 2-(2-(2-أوكسو بروبيل)فينيل) أسيتيك )400 مجم 1.977 ‎(Use (lle‏ وأسيتات الأمونيوم (305 ‎cane‏ 3.95 مللي مول) في تولوين (11 مليلتر) في ميكروويف ‎(CEM)‏ 120 درجة مثوية؛ 150 وات) لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتم تجميع المنتج الخام الذي تم الحصول عليه من تجرية منفصلة يتم إجراءها على نفس المقياس. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب على هلام السيليكا (40 جم من عمود؛
0 صفر = 96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على 4- ميثيل-111-بنزو []أزببين - 2 -ون (370 ‎cane‏ 2.136 مللي مول» 49.3 %( في صورة مادة صلبة بنية اللون. ‎LC—‏ ‎MS: [M+H]+ = 174‏ المستحضر 1146 4- ميثيل-2» 3 4 15-5 هيدرو -3-114-بنزازيبين -2-ون
0 تمت إذابة 4- ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو-3-111-بنزازيبين-2-ون )264 مجم 1.448 مللي
Pd/C ‏من‎ 9610( H ‏ملليلتر) وتمت هدرجة خليط التفاعل في مكعب‎ 15) MeOH ‏في‎ (Use 0 4 ملليمترء؛ هيدروجين كامل» 25 درجة مئوية؛ 1 ملليلتر/دقيقة) حتى اكتمال التفاعل مثلما تمت مراقبته بتحليل ‎LC-MS‏ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتجميعه مع منتج خام تم الحصول عليه من تجرية منفصلة تم إجراؤها على مقياس قدره 100 مجم. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5602؛ 24 جم من ‎cases‏ صفر - 96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على 4- ‎dine‏ 5-داي هيدرو -111-بنزو[ك]أزيبين -311(2)-ون )186 مجم؛ 1 مللي ‎dso‏ 51.9 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 176 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 147: 2- ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين
IC
تمت إضافة 1 مولار من بوران في ‎THF‏ )2.1 ملليلتر؛ 2.100 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 4- ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-2-ون )183 مجم؛ 4 مللي مول) في ‎THF‏ )40 ملليلتر) في جو من النيتروجين وتم تقليب الخليط عند درجة 5 حرزارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة كمية أخرى من 1 مولار من بوران في ‎lle 2.1) THE‏ 0 مللي مول) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على مادة شبه صلبة لا لون لها (230 مجم)؛ والتي تمت إذابتها في كمية دنيا من ‎MEOH‏ وتحميله على ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ )3 أحجام عمود) وتم إجراء التصفية التتابعية للمركب باستخدام 961 من 10113 في ‎MeOH‏ )3 أحجام عمود). نتج 0 عن تبخير المذيب في وسط مفرغ الحصول على 2- ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.04- ‏مجم).‎ 113) wu) ‏بنزو[ل]أزيبين في صورة‎
7.07 (m, 4H), 3.07 (ddd, 1H), 2.87 (ddd, 1H), 2.58-2.80 (m, 4H), 2.47- .2.54 (m, 2H (overlapped with DMSO)), 1.06 (d, 3H) المستحضر 148: ميثيل 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎IH=‏ -3-بنزازيبين 2 كريوكسيلات
HN
0 0 ‏تمت إضافة كلوريد الثيونيل )0.160 ملليلتر» 2.196 مللي مول) بالتقطير إلى محلول مكون من‎ 5 هيدروكلوريد حمض 2( 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو []أزيبين-2-كريوكسيلي )250 ‎(ome‏ 8 مللي ‎(Use‏ في ميثانول (10 ملليلتر) وتم تسخين الخليط عند 65 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم تحميل المنتج الخام على عمود ‎SCX‏ (3 جم) في ميثانول )2 ملليلتر). تم غسل العمود باستخدام ‎MeOH‏ وتم 0 إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على ميثيل 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين -2- كريوكسيلات )5 21 مجم؛ 1.009 مللي ‎(Use‏ 92 %( في صورة ‎Cu)‏ بني. 400( ‎1H NMR‏
MHz, DMSO-d6): 7.05-7.17 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H), 3.18 (s (br), 1H), 3.12 (ddd, 1H), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.89 (ddd, 1H), 2.78 .(ddd, 1H), 2.61 (ddd, 1H) 5 المستحضر 1149 )2< 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-2-يل) ميثانول
OH
تمت إضافة بوروهيدريد الليثيوم )2 مولار في ‎lil 1.062) (THF‏ ¢ 2.124 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل 2 3 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -2-كريوكسيلات )218 0 مجم؛ 1.062 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )2 ملليلتر» 24.41 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة
حرارة الغرفة طوال الليل. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )5 ملليلتر) وتم تحميل الخليط الخام على عمود ‎SCX‏ (5 جم). تم غسل العمود باستخدام ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في 2 مولار من ‎NaOH‏ )5 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 5 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MSO)‏ وتركيزها في وسط مفرخ للحصول على المركب المطلوب )100 مجم 0.406 مللي مول» 38.2 96) في صورة زبت لا لون له. 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6): 7.04-7.14 (m, 4H), 4.72 (s (br), 1H), 3.22-3.39 (m,‏ ‎2H), 3.18 (ddd, 1H), 2.91 (ddd, 1H), 2.61-2.84 (m, 3H), 2.43-2.50 (m,‏ ‎.3H — overlapped with DMSO-d6). LC-MS: [M+H]+ =178‏ 0 المستحضر 150: 2-(2-يودو فينيل)إيثان أمين ‎١‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من معقد بوران تترا هيدرو فيوران (1 مولار في ‎(THF‏ )24.69 ‎«bile‏ 24.69 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-(2-يودو فينيل) أسيتونيتريل )1.702 ملليلتر؛ 8.23 مللي مول) في ‎THE‏ )23.6 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل حتى 5 درجة حرارة الإرجاع في جو من النيتروجين لمدة ساعتين وتم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة. تم تبريد الخليط بعد ذلك حتى صفر درجة مثئوية؛ وتمت إضافة 6 مولار من ‎HCI‏ (4 ملليلتر) ‎٠‏ تم تحويل الخليط بعد ذلك إلى مركب قاعدي باستخدام 2 مولار من ‎NaOH‏ وتم استخلاصه باستخدام ‎x 3) DCM‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام ‎ele‏ ويراين» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )2 ‎can‏ 7.69 مللي مول؛ 0 9693)؛ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 248. المستحضر ]22:15 2-تراي فلورو-لا-(2-يودو فينيثيل) أسيتاميد
‎N._CF‏ ‏:60 ‏0 تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد )2.325 ملليلتر. 16.46 مللي مول) في /001] (كملليلتر) بالتقطير إلى محلول مبرد بالثلج مكون من 2-(2-يودو فينيل) إيثان أمين (2.033 جم؛ 8.23 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )3.44 ملليلتر. 24.69 ‎Me‏ مول) ‎DCM‏ )10
ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط بعد ذلك باستخدام ‎EtOAC‏ )500 ملليلتر)؛ غسله بالتعاقب باستخدام 9610 من ‎HCl‏ مائي )100 ملليلتر)؛ ماء )100 مليلتر)؛ براين )100 ملليلتر)؛ تجفيفه ‎(MGSO4)‏ وتبخيره في وسط مفرغ للحصول على زبت. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 40 عمود؛ صفر - 9620 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) الحصول على المركب المطلوب )2.5 جم؛ 6.92 مللي مول 84
0 46) في صورة ‎cu)‏ أصفر. 344 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 152: 2< 2« 2-تراي فلورو ا1--[2-(2-يودو فينيل) إيثيل]--لا(بروب-2-ين-1- يل) أسيتاميد ‎FC‏ ‎Nox‏ ‏”0 ‏تمت إضافة 2( 2( 2-تراي فلورو-ا1-(2-يودو فينيثيل) أسيتاميد )2.45 جم؛ 7.14 مللي ‎(Use‏ ‏5 إلى معلق خاضع للتقليب مكون من ‎KOH‏ )1.202 جم» 21.42 مللي ‎(se‏ وتترا ببيوتيل أمونيوم هيدروجين سلفات )0.242 ‎can‏ 0.714 مللي مول) في تولوين )73.8 ملليلتر) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تمت معالجة الخليط الناتج باستخدام بروميد الآليل )0.618 ملليلتر» 7.14 مللي مول) متبوعًا على الفور ب ‎Pd(PPh3)4‏ )0.660 ‎pn‏ 0.571 مللي مول) وتم تسخين المعلق الأصفر عند 60 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 20 دقيقة. تم تبربد الخليط حتى صفر درجة مئوية ومعالجته بالتقطير باستخدام ‎ele‏ )5 ملليلتر) مع التقليب. تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ )50 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (1/019504)» ترشيحها وتركيزها في
وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎Si02)‏ 4 80 جم من عمود؛ صفر _ 0 من ‎EtOAC‏ في هكسان) للحصول على المركب المطلوب )1.9 ‎Me 4.71 can‏ مول 66.0 %( في صورة زبت أصفر. 384 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 153: 22 2 2-تراي فلورو-1-(1- ‎palin‏ —2 3 4 5-تترا هيدرو ‎—1H-‏ ‏5 3-بننازيبين-3-يل)إيثان-1-ون 0 ألا
0ع تم نزع الغاز من معلق خاضع للتقليب مكون من 2؛ 2 2-تراي فلوروا1--[2-(2- يودو ‎(dis‏ ‏إيثيل]--لا(بروب-2-ين-1-يل) أسيتاميد (1.9 ‎(se Ae 4.96 can‏ بالاديوم )1( أسيتات ‎Me 0.496 aa 0.111)‏ مول)؛ تراي فينيل فوسفين (0.260 جم؛ 0.992 مللي مول)؛
10 أسيتات البوتاسيوم )460. 1 ‎FEN‏ 14.88 مللي مول)ء؛ تترا ببيوتيل أمونيوم بروميد )158 1 ‎FEN‏ ‏5 مللي مول) في ‎DMF‏ )96 ملليلتر» 1240 ‎Ae‏ مول) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تم تقليب الخليط الناتج عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 5 ساعات وتم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة. تم تبريد الخليط حتى صفر درجة مئوية وتخفيفه باستخدام ‎ele‏ (75 ملليلتر) 5 ‎E20‏ )75 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 120
(50 ملليلتر ‎xX‏ 2). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (1/19504) وتبخيرها للحصول على زيت بني. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 80 جم من عمود؛ ‎ua‏ -0 %1 من ‎EtOAc‏ في هكسان) للحصول على المركب المطلوب )850 مجم 0 مللي ‎«se‏ 66.5 %( في صورة زبت لا لون له. 256 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 22:44 2-تراي فلورو -1-[1-(هيدروكسي ميثيل)-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو
0 -3-111-بنزازيبين -3-يل]إيثان-1-ون
0 يلا ني ‎HO‏
تمت معالجة محلول مكون من 2 2 2-تراي فلورو-1 -(1 - ميثليدين-2» 3 4؛ 5-نتترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل)إيثان-1-ون )260 ‎(pase‏ 1.019 مللي مول) في ‎THF‏ )3 ملليلتر» 36.6 مللي مول) باستخدام معقد بوران تترا هيدرو فيوران (1 مولار في ‎(THF‏ )1.121 ملليلتر» 1.121 ‎Ale‏ مول)؛ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ماء (5. 1 ملليلتر)؛ 03د مائية مشبعة (5. 1 ملليلتر)؛ و9630 من ‎H202‏ (0.6 ملليلتر) بالتعاقب وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ ‏(20 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم بعد ذلك غسل ناتج الاستخلاص العضوي باستخدام براين )10 ملليلتر)» تجفيفه (0/09504) وتركيزه للحصول على زبت بني. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 12 جم من ‎cages‏ صفر - 9640 من ‎EtOAC‏ في هكسان) 0 للحصول على المركب المطلوب (70 مجم؛ 0.243 مللي ‎(se‏ 23 9 96) في صورة زبت لا لون له. 274 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 155: (2» 3 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-1-يل) ميثانول
HN [
HO
تمت معالجة محلول مكون من 2؛ 2 2-تراي فلورو-1-[1-(هيدروكسي ميثيل)-2؛ 3 4 5- 5 تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل]إيثان-1-ون )65 مجم» 0.238 مللي مول) في ‎MeOH‏ ‏(1 ملليلترء؛ 24.72 ‎Ale‏ مول) باستخدام 2 ع من ‎NaOH‏ )0.238 ملليلتر» 0.476 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة حمض أسيتيك (0.041 ملليلتر» 0.714 مللي مول) وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎MeOH‏ )4 ملليلتر)؛ ثم تم تحميله على عمود ‎SCX‏ )2 جم). تم ‎Jud‏ العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج 0 باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MEOH‏ نتج عن تبخير المذيب في وسط مفرغ الحصول على المركب المطلوب (35 مجم 0.188 مللي مول؛ ‎(%T9‏ في صورة زيت سميك لا لون له. ‎.LC-MS: [M+H]+ - 8‏ المستحضر 156: 2- ميثيل-1-فينوكسي بروبان-2-أمين
حوب 0 تمت إضافة ميثيل مجنسيوم بروميد (3مولار في ‎(E120‏ )1314 ميكرولتر؛ 3.94 مللي مول) إلى محلول مكون من 2-فينوكسي أسيتونيتريل (138 ميكرولتر» 1.127 مللي ‎(Je‏ في ‎THF‏ ‏(5 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم إرجاع الخليط الناتج في جو من النيتروجين لمدة ساعة واحدة وتمت إضافة تيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو بروبوكسيد )330 ‎Ale 1.127 «ily Sie‏ مول) بالتقطير. بعد التسخين ‎lsh‏ الليل في جو من النيتروجين عند 50 درجة مثئوية؛ تمت إضافة براين )10 ملليلتر). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 2( DCM‏ 20 مليلتر)» وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (136 ‎cane‏ 69 96) في صورة زيت بني. 400) ‎IH NMR‏ ‎MHz, CDCI3): 7.26-7.31 (m, 2H), 6.89-6.97 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.25 0‏ ‎(S, GH)‏ (لم تتم ملاحظة بروتونين قابلين للتبادل). المستحضر 157: تيرت-بيوتيل 5-برومو-1- ميثيل-1؛ 2 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين - 2-كريوكسيلات ‎Br‏ ‎TX hot‏ [ 0 تمت إضافة داي-تيرت-بيوتيل داي كربونات )1.324 ‎can‏ 6.07 مللي مول) في ‎THF‏ )5 ملليلتر) إلى محلول مكون من 5-برومو-1- ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين ‎pa 1.143)‏ 5.05 مللي مول) في ‎THF‏ )15 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم امتصاص خليط التفاعل على سيليكا وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 40 جم من عمود؛ صفر - 510/8010 96 في أيزو هكسان) للحصول على المركب 0 المطلوب )1.549 ‎pa‏ 93 96) في صورة زيت لا لون له؛ والذي تصلب فور الاستقرار إلى مادة صلبة لا لون لهاء ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.42 (dd, 1H), 7.02-7.10 (Mm,‏
2H), 5.19 (m (br), 1H), 4.18 (m (br), 1H), 3.15 (m (br), 1H), 2.70-2.94 .(m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (d, 3H). LC-MS: [M-tBu+H]+ = 270 - ‏المستحضر 158: تيرت -بيوتيل 5-فورميل- 1- ميثيل - 1 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين‎ ‏-كريوكسيلات‎ 2
Ox H ‏صلا‎ ‏م00‎ ‎0 5 تمت إضافة تيرت - بيوتيل ليثيوم (7. 1 مولار في بنتان) (6.03 ملليلتر» 10.25 مللي مول) بالتقطير على مدار 10 دقائق إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 5-برومو-1- ميثيل-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-كربوكسيلات )1.535 ‎cpa‏ 4.66 مللي مول) في ‎THF‏ )26 ملليلتر) عند -78 درجة مئوية في جو من النيتروجين وتم تقليب المحلول 0 الأحم ر/البرتقالي الغامق الناتج عند -78 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة مورفولين-4- كربالديهايد (0.700 ملليلتر» 6.99 ‎Ale‏ مول) بالتقطير وتم ترك المحلول الأصفر الباهت الناتج لكي يدفاً ببطء حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 1.5 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بحذر باستخدام ‎101140١‏ مائي مشبع (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 50 ملليلتر). تم ‎Jud‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )1 ‎X‏ 100 ملليلتر)؛ تجفيفها (109504)» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على زبت لونه أصفر باهت (1.377جم) ‎٠. (14-40- 1 399)‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎S102)‏ 24 جم من عمود ¢ صفر - 510/8050 96 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )793 مجم؛ 2.71 مللي مول» %58.1( في صورة ‎cu)‏ لونه أصفر باهت. 298 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏ المستحضر 159: تيرت -بيوتيل 5-(هيدروكسي ميثيل)- 1- ميثيل - 321 4-تترا هيدرو 0 أيزو كوبنولين -2-كربوكسيلات
‎HO‏ ‎TX od‏ : 0 تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم )120 مجم؛ 3.18 ‎Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج مكون من تيرت-بيوتيل 5 فورميل-1- ميثيل-1» 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-كريوكسيلات (777 ‎cone‏ 2.65 مللي مول) في 1: 1 ‎MeOH/THF‏ )19
مليلتر) في جو من النيتروجين. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل بالثلج؛ إخماده باستخدام ‎101140١‏ مائي مشبع )75 مليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎X 3) DCM‏ 75 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (1 ‎x‏ 100 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/95604)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (756 مجم؛ 2.59 ‎ge le‏ 9698) في صورة صمغ لا لون
1H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.18-7.26 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 5.06- ‏نه.‎ 10 5.32 (m (br), 1H), 4.70 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 3.98-4.31 (m, (br), 1H), .3.07-3.33 (m (br), 1H), 2.77-2.91 (m, 2H), 1.49 (s, OH), 1.45 (d, 3H)
(لم تتم ملاحظة 1 بروتون قابل للتبادل). المستحضر 160: (1- ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -5-يل) ميثانول ‎HO‏ ‏6 ‏15 ‏تمت إضافة ‎ped) HCI‏ في دايوكسان) (12.6 ‎«lille‏ 50.4 مللي مول) بالتقطير عند صفر درجة مئوية إلى تيرت-بيوتيل 5-(هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-1» 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-كريوكسيلات (700 مجم؛ 2.52 مللي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم تحميل المادة المتبقية على عمود ‎SCX 0‏ )10 جم) في ‎(ile 15) MeOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎x 2) MeOH‏ 15
ملليلتر) وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ نتج عن تبخير المذيبات في وسط مفرغ الحصول على المركب المطلوب (366 مجم؛ 1 8 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 178 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 161: 5-[(تيرت -بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] ميثيل)- 1- ميثيل - 3.1 4-تترا هيدرو - أيزو كوبنولين ‎TBSO‏ 2 IN إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (1- ميثيل-1؛ 2( 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -5- يل)ميثانول (366 مجم؛ 2.065 مللي مول) في ‎DMF‏ )6.4 ملليلتر) في جو من النيتروجين عند صفر درجة مثئوية تمت إضافة إيميدازول (422 مجم « 6.19 مللي مول) وتيرت-بيوتيل كلوروداي ميثيل سيلان )467 ‎(pda‏ 3.10 مللي مول) ‎٠‏ تم ترك خليط التفاعل ‎lay‏ ببطء حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 3 أيام. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام 10/6 )20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وغسلها باستخدام براين )3 * 20 مليلتر) ثم تجفيفها (109504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على خليط بنسبة 3: 2 من المركب المطلوب و5-([(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) 5 أوكسي] ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-كربالديهايد في صورة
LC— ‏لا لون له (659 مجم). تم استخدام المنتج دون آية تنقية أخرى في الخطوة التالية.‎ uj
MS: [M+H]+ = 292 المستحضر 1162 2-[2-(5-([(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] ميثيل1-4- ميثيل-1؛ 2 . 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل)-2- أوكسو إيثيل]-6-(5-كلورو -2- [(أوكسان- 0 4يل)أمينو إبيريميدين-4-يل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون cl
J N
NW ‏ا‎ ‎TBSO
تمت إضافة ‎HATU‏ )644 مجم؛ 1.694 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)أمينو ابيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-11-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (650 مجم؛ 1.614 مللي ‎(Use‏ 5-([(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو - أيزو كوبنولين (659 مجم؛ 1.356 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (337 ميكرولتر؛ 2.420 مللي مول) في 001/4 )10 مليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ ‏)30 ملليلتر) وغسله باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )30 مليلتر) ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )30 ملليلتر)؛ ماء )30 ملليلتر) وبراين )30 ‎«(bile‏ تجفيفه (1/19804)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على زبت أصفر. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر - 966 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (390 مجم؛ ‎se Ak 0.490‏ 30.4 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 676 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 163: تيرت-بيوتيل 2-[(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو بيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) ميثيل]بيروليدين -1 -كربوكسيلات 0 2 ‎SIX‏ ‎Cl‏ ‏15 تم تحضيره من تيرت-بيوتيل 6[1-2-(2» 5-داي كلورو ‎pug I(r A Crna‏ 2( 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] ميثيل)بيروليدين-1-كريوكسيلات (المستحضر 55) باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 4. المستحضر 164: (11)28--تيرت-بيوتيل-3-[(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2- (6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)أمينو |بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2» 3-داي هيدرو - 0 102-أيزو إندول-2-يل)-1- ميثيل بروبان أميد
0 ‎N‏ ‎Me‏ ‎TBDMSO— ey NH‏ 0 ‎aN‏ ‏تم تحضيره من ل١-تيرت-بيوتيل-3-‏ [(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-[6-(2 5- داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-- ل ميثيل برويان أميد (المستحضر 140) باستخدام إجراء مماثل لذلك الموصوف للمستحضر 4. المستحضر 165: تيرت-بيوتيل 2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات ل ‎a‏ ‎N‏ ‏0 ‏ا -7 ‎ol‏ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة للمستحضر 3 باستخدام 2 4-داي كلورو بيريميدين. ‎MS: [M=—‏ ‎ABu+H]+ = 304‏ 0 المستحضر 166: حمض 2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو — -أيزو إندول-2-يل] أسيتيك 0 0 ‎N‏ ‏0 ‏لم 2 ب وك
تمت معالجة المستحضر 165 باستخدام ‎TFA‏ مثلما هو موصوف في المستحضر 9. ‎MS:‏ ‏304 = +[11+0]. المستحضر 1607 : 2-[6-(2-كلورو بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل]-11-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎HO—‏ ‎o =‏ ‎OM H‏ ‎N O—‏ 0 ‎ZN‏ ‎J‏ ب و تم تحضيره من المستحضر 166 باستخدام طريقة مناظرة للمثال 2. 453 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 168: حمض 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتيك 0 ‎oo‏ ‎N‏ ‏0 ‎Cl a‏ ب ‎ol‏ ‏10 .تمت معالجة المستحضر 3 باستخدام ‎TFA‏ مثلما هو موصوف في المستحضر 9. ‎MS:‏ ‎M+H]+ = 338‏ المستحضرات 171-169 تم تحضير ما يلي من المستحضر 168 والأمين المناظر باستخدام طريقة مناظرة للمثال 2.
‎MS:‏ ‏المستحضر | ‎Dall]‏ البنائية الاسم ‎[M+H]+‏ ‎HO‏ 2-]6-)2 5داي كلورو ‎~1-(drd-¢ oO 7‏ ‎co 0‏ ‎N O—‏ أوكسو-2 3-داي هيدرو - 169 0 11-أيزو إندول-2-يل]-ل١-‏ ]487 [(15)-2- هيدروكسي -1- ‎cl‏ ‏ل 2 (3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] ‎SN Cl‏ أستاميد م 61-2-(2؛ 5داي كلورو ‎iN oH‏ بيريميدين-4-يل)-1- 0 2 أوكسو-2 3-داي هيدرو - ‎N 170‏ : 471 0 ١1-أيزو‏ إندول -2-يل]-ا]- ‎¢1S)]‏ 25)-2- هيدروكسي بح ‎Cl‏ ع ‎N‏ | -1-فينيل ‎[dag yo‏ أسيتاميد ‎a‏ ‎o =:‏ 2-]6-)2 5-داي كلورو )ل بيريميدين-4-يل)-1- ‎N O—‏ . اوكسو —2 3-داي هيدرو - 171 0 ٍ 471 1-ايزو إندول-2-يل]-ل]- ‎Ch Ay‏ [(1)-1-(3-ميثوكسي . ‎a‏ فينيل) إيثيل] أسيتاميد
المستحضر 172: تيرت -بيوتيل 6[1-2-(5-أمينو-2-كلورو بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات لا و ‎N‏ ‏0 ‎SN‏ آ لاوا وض تم إقران تيرت - بيوتيل 2-[1- أوكسو-6-(4؛ ‎S54‏ 5-تترا ميقيل-1 36 2-داي ‎Lgl‏ ‏5 بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل] أسيتات (المستحضر 2( = 5- أمينو -2؛ 4-داي كلورو بيريميدين (97. 1 جم؛ 12 مللي مول) بطريقة مناظرة للمستحضر 3 للحصول على المركب المطلوب )2 ‎Ae 5.3 can‏ مول). 375 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 173: تيرت -بيوتيل 6[1-2-(5-برومو-2-كلورو بيريميدين-4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي ‎1H= 5 0a‏ -أيزو إندول -2-يل] أسيتات لا و 8 ‎N‏ ‏0 ‎Br XN‏ ‎a 10‏ تم تبريد محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-[6-(5- أمينو -2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات (374 ‎cane‏ 1 مللي مول) في ‎MeCN‏ )5 ملليلتر) حتى صفر درجة مئوية. تمت إضافة تيرت-بيوتيل نيتريت )0.23 ملليلترء 2 مللي مول)؛ متبوعة بإضافة نحاس ‎(I)‏ بروميد )144 مجم؛ 1 ‎lla‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل أثناء التدفئة حتى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تمت إضافة ماء )10 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص ‎gall‏ المائي باستخدام ‎x 2( DCM‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف
الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة سلفات المجنسيوم» ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 25 جم من عمود؛ 20 = 96100 من ‎EtOAC‏ في بترول) للحصول على المركب المطلوب )175 مجم» 9640). 384 = ‎MS: [M+H-tBu]+‏ المستحضر 174: تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-برومو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو |بيريميدين -4- يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) أسيتات لا ‎o‏ ‏> ‎N‏ ‏0 ‎Br XN Cs‏ ‎NN‏ ‎H‏ ‏تمت ‎dallas‏ تيرت-بيوتيل 2-[6-(5-برومو -2-كلورو بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات (175 مجم؛ 0.4 مللي مول) باستخدام أوكسان- 4-أمين بطريقة مناظرة للمستحضر 4 للحصول على المركب المطلوب )100 ‎cane‏ 9650). ‎MS: [M+H]+ = 503 0‏ المستحضر 1175 حمض 2-(6-(5-برومو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) أسيتيك 0 > ‎N‏ ‏0 ‎Br XN Cs‏ ‎NN‏ ‎H‏ ‏تمت معالجة تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-برومو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4- 5 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات )100 ‎Ale 0.2 cane‏ مول)
كمي). 447 = +[1+/1] ‎MS:‏ ‏المستحضر 176: 2-[6-(5-برومو-2-كلورو بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-11-أيزو إندول-2-يل]-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎OH‏ ‏/ ‏ً 0 ‎NH‏ ‏0 ‎N /‏ 0 ‎Br ZN‏ ‎N Xe‏ تم تحضيره من (28)-2-أمينو-2-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان-1-ول وحمض 2-[6-(5- برومو-2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] أسيتيك بطريقة مناظرة للمثال 2. 384 = ‎MS: [M+H]+‏ 0 المستحضرات 177 و178. تم تحضيرها بطريقة مماثلة للمستحضر 176 باستخدام الأمين المناظر.
2 0 مز 2-[6-(5-برومو-2-كلورو ‎١ ٍٍ‏ أبيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 177 00-داي هيدرو-101-أيزو إندول- 515 ‎~3)-1-(1R)I-N-[ds-2‏ ‎Br: a‏ . الب ميتوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎Nc‏ ‎OH‏ ‏1 2-[6-(5-برومو-2-كلورو نج بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ ‎ N‏ |3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- ‎o 178‏ 515 2-يل]-1-[(18,؛ 25)-2- .و أهيدروكسي -1- فينيل بروبيل] لا" -2 ب أسيتا ‎ol‏ ام المستحضر 179: ميثيل 5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2- ميثيل ‎Clg‏ ‎No‏ ‏0 ‎Cl Ay‏ ب ‎N Ae‏ تم تحضيره من ميثيل 5-برومو-2- ميثيل بنزوات بطريقة مناظرة للمستحضر 7. ‎MS:‏ ‎[M+HJ+ = 297‏ المستحضر 1180 ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات
‎~o Br‏ 0 ‎Cl AN‏ ~ > تمت إضافة ‎NBS‏ )156 مجم؛ 0.88 مللي مول) 5 ‎AIBN‏ )3 مجم؛ 961 بالوزن من مادة التفاعل) إلى محلول مكون من ميثيل 5-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2- ميثيل بنزوات )260 مجم؛ 0.88 مللي مول) في 1؛ 2- ‎(gla‏ كلورو إيثان (3 ملليلتر). تم تسخين المحلول حتى 80 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ماء (5 ملليلتر) وتركه يبرد. تم فصل الطبقات وتم استخلاص ‎Sl gia)‏ أيضًا باستخدام ‎x 2) DCM‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة سلفات المجنسيوم» ترشيحها وتركيزها. تم استخدام المادة المتبقية دون مزيدٍ من التنقية» على الرغم من تلوثها بالمادة البادئة )%10( وميثيل 2-(داي برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات (967). 375 = ‎MS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 181: تيرت-بيوتيل ل١-[(ةا1)-2-‏ هيدروكسي -1-([(114)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيقيل]كربامويل) إيثيل]كريامات ‎AM‏ ‏م ‎ALM‏ ‏تم تقليب محلول مكون من 0-8006-1-سيرين )103 مجم؛ 0.5 مللي مول)»؛ ‎=3)=1-(IR)‏ ‏ميثوكسي فينيل)إيثان -1-أمين(1 ‎O.‏ ملليلترء 0.5 ‎Ae‏ مول)؛ ‎HATU‏ )210 مجم؛ 0.55 مللي 5 مول) وتراي ‎di)‏ أمين )0.3 ملليلترء 1.5 ‎(Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )10 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎lig Soy‏ الصوديوم المائية المشبعة (10 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الجزءٍ المائي أيضًا باستخدام ‎x 2) DCM‏ 10 مليلتر) وتم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة سلفات المجنسيوم؛ ترشيحها وتركيزها. تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 25 جم من عمود؛ صفر _ 100 96 من ‎EtOAc‏ في بترول) 0 للحصول على المركب المطلوب )164 مجمء 9697). 339 = ‎MS: [M+H]+‏
المستحضر 182: (28)-2-أمينو-3- هيدروكسي -ل1-[(18)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎_OH‏ ‎A‏ ‎HN 0‏ 0 تمت إضافة ‎TFA‏ )0.5 ملليلتر) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل ل١1-[(4ا1)-2-‏ هيدروكسي -1-[(1)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل]كربامويل إيثيل]كريامات (164 مجم؛ 0.49 مللي مول) في ‎DCM‏ )2 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إضافة تولوين (5 ملليلتر) إلى المادة المتبقية» ثم تم تركيزها مرة أخرى. تم تكرار هذا الإجراء. وتم استخدام المركب دون تثقية. 239 = ‎MS: [M+HJ+‏ المستحضرات 206-183 0 تم تحضير ما يلي بطريقة مناظرة للتسلسل في المستحضرات 181 و182. ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎M+H]+‏ ‎OH‏ (24)-2-أمينو-3- / ‎o‏ هيدروكسي -181-[(18)-2- ‎HO NH 183‏ 255 ٍ و هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي ‎NH‏ : ‘ فينيل) إيثيل] بروبان أميد ‎So‏ (©2)-2-أمينو-11-[(1)- ‎o‏ 1-(2-فلورو -5-ميثوكسي ‎HO NH 184‏ 271 ‎Wa 1‏ فينيل)بروبيل]-3- هيدروكسي ‎NH /‏ 2 £ بروبان أميد
(25)-2-أمينو-11-[(18)- يلها 2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏185 0 221 نج ‎HO‏ إندين-1-يل]-3- وال هيدروكسي برويان أميد (25)-2-أمينو-11-[(18)- م 9 1-(1-20؛ 3-بنزو ‎HO > J 186‏ 253 ب" دايوكسول -5-يل) إيثيل]-3- ‎NH,‏ ‏هيدروكسي بروبان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- ‎o‏ هيدروكسى ‎~1-(IR)]-N=‏ ‏187 نوت ‎RO‏ 233 - (3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- ‎o‏ هيدروكسى ‎~1-(IR)]-N=‏ ‏188 ِِ نوت 00000 277 ‎NH, F‏ [3-(تراي فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-أمينو-11-[(18)- 0 1-(2-فلورو-5-ميثوكسي ‎HO NH 189‏ 257 ‎(das Wa o‏ إيثيل]-3- هيدروكسي ‎NH, /‏ . برويان أميد
‎~(IR)]-N- sud-2-(2R)‏ نم 9 1-(3-ميثوكسي فينيل 190 5 0 5 ) ي فينيد ) 253 ‎NH, <‏ إيقثيل]-3- هيدروكسي برويان أميد ‎(2R) OH‏ -2-أمينو -3- ‎NO)‏ . هيدروكسي ‎AS)N-‏ ‎vo Noni 191‏ 239 ‎ol‏ 2-8- هيدروكسي -1- ‎NH‏ : فينيل بروبيل] برويان أميد ‎~(IR)]-N- sud-2-(2R)‏ ‎QJ‏ £311 فلورو ‎i 192‏ وت 259 ‎wr‏ ميثيل)فينيل] إيثيل]-3- هيدروكسي بروبان أميد ‎~(IR)]-N- sud-2-(2R)‏ نمك بكي 1ل لاي شد ‎od 193‏ 6 ل 275 ‎NH, 5‏ ميثوكسي)فينيل] ‎[di]‏ 3~ هيدروكسي بروبان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- سو م اسك ‎a‏ ‎TT 5 194‏ ) 225 ‎NH, /‏ ميثوكسي فينيل) ميثيل] بروبان أميد
‎(2R)‏ -2-أمينو-3- م 0 هيد ‎-3)-2]-N-‏ ‏195 0 5 دروي = 253 ‎NH, /‏ ميثوكسي ‎(Jud‏ برويان -2- يل] بروبان أميد 1 (25)-2-أمينو -ل١-[(1)-‏ 0 1-(2-فلورو-5- ميثيل ‎Ho Nn 196‏ 241 7ن فينيل) إيثيل]-3- هيدروكسي ‎He‏ برويان أميد (25)-2-أمينو ‎~(1R)]-N-‏ ‏$2 9 1-(2-فلورو-3-ميثوكسي ‎HO J 197‏ ) 257 ‎١ 0‏ للك فينيل) إيثيل]-3- هيدروكسي 2 " برويان أميد : (25)-2-أمينو -ل١-[(1)-‏ ًَ 1-(3-فلورو-5- ميثيل ‎HO NH 198‏ 241 08 فينيل) إيثيل]-3- هيدروكسي ‎He‏ برويان أميد (25)-2-أمينو ‎~(1R)]-N-‏ ‎Q Im Wa‏ 1-(4-فلورو-3-ميثوكسي ‎HO OM 199‏ ) 257 ‎P‏ به فينيل) إيثيل]-3- هيدروكسي 2 5 برويان أميد
: (25)-2-أمينو -ل١-[(1)-‏ ‎c 3%‏ 1-(3-فلورو-5-ميثوكسي ‎vo Nong 200‏ 257 ‎b‏ 0" أفينيد) ‎Sor‏ ‏/ ‏ب برويان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- + 9 هيدروكسى -181-[(18)-1- ‎N 201‏ نوت ٍ 0001 ‎pag ١‏ ‎dine -6( NH;‏ بيربدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- ل ‎١ 00001 HO J N 202‏ أويو 0 و (6-ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو-3- ‎o‏ هيدروكسي -18-[(18)-1- ‎ve 203‏ 253 0 - (5-ميثوكسي -2- ميثيل ‎NH, /‏ 1 ٍِ فينيل) إيثيل] برويان أميد (29)-2-أمينو-11-[(18)- ‎o‏ 1-[5-(داي فلورو ميثيل)- ‎Ho Nona 204‏ 277 ع م ‎als ss in|‏ ‎He "‏ هيدروكسي برويان أميد
‎(2R)‏ -2 -أمينو — 3- ” هيدروكسي -ل8-[(1- 205 محل 0 هيدروكسي سايكلو 251 ديا ‎(Jad) (Jus NH,‏ ميثيل] برويان أميد ‎(2R)‏ -2-أمينو - ا1-[(15)- ب 2 كسي -1-(3 8 — هيدروه ‎Oo)‏ ‎wt 206‏ 1 253 ‎on‏ 0 ميثوكسي فينيل) إيثيل]بيوتان أميد المستحضر 207: ‎2)=6]-2—(2R)‏ 5داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-3- هيدروكسي -ل1-[(1)-3[1-1- (تراي فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل] برويان أميد 0 ‎HO NH F‏ ‎F‏ 08 ‎N F‏ 0 ‎N‏ ل ‎SN Xe‏ تم تسخين محلول مكون من ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات (المستحضر 180 281 ‎Ale 0.75 cane‏ مول)؛ (2)-2-أمينو-3- هيدروكسي - ١1-[(18)-31-1-(تراي‏ فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل]- برويان أميد (المستحضر 189 207 مجم 5 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.26 مليلترء 1.5 مللي مول) في ‎MeCN‏ )5 ملليلتر) حتى 80 درجة ‎Lage‏ طوال الليل. تم تركيز الخليط وتمت إذابة المادة المتبقية في ماء )10 ملليلتر) ‎EtOAc, 0‏ )10 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الجزء المائي أيضًا باستخدام ‎EtOAC‏
)10 ملليلتر). تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة سلفات المجنسيوم» ترشيحها وتركيزها. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 25 جم من عمود ¢ صفر - 00 1 % من ‎EtOAc‏ في بترول) للحصول على المركب المطلوب )110 مجمء 9627). = ‎MS: [M+H]+‏ 539. المستحضرات 224-208 تم تحضير ما يلي بطريقة مناظرة للمستحضر 207. ‎MS:‏ ‏المستحضر | الصيغة البنائية الاسم ‎[M-+H]+‏ ‎«2)-6]-2-(2R) E‏ 5-داي ‎o‏ كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎HO NH‏ . ‎P‏ سيا اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎N‏ ‏208 0 1-أيزو إندول-2-يل]-لا- ]519 [(ا1)-1-(2-فلورو-5- ‎NF 1‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل]-3- ‎No‏ هيدروكسي برويان أميد ‎«2)-6]-2-(2R) j‏ 5-داي ‎o‏ ‎HO id‏ كلورو بيريميدين -4-يل)- 1- ‎Mae 0‏ . ‎N 4‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 209 0 1-أيزو إندول-2-يل]-ل١-‏ ]515 ‎=3)-1-(1R)]‏ إيثوكسي ‎N‏ © ‎(Jas ©:‏ إيثيل]-3- هيدروكسي ‎Cl‏ كلا . برويان أميد
‎2)-61-2-(2R) oH‏ 5-داي وب 0 كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎HO NH‏ ٍِ ‎nd‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎N‏ ‎o 210‏ 1 -أيزو إندول-2-يل]-3- | 501 هيدروكسي ‎A8)-N-‏ ‏1 2 8)-2- هيدروكسي -1- ‎Nol‏ فينيل بروبيل] برويان أميد ‎2)-61-2-(2R) J‏ 5-داي ‎o‏ ‎HO pid‏ كلورو بيريميدين -4-يل)- 1- ‎Tis F‏ . ‎N 5‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 211 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل]-ل١-‏ 5211 [(1)-21-1-(داي فلورو ‎Ch Ay‏ بل ميثيل)فينيل] إيثيل-3- ‎Nel‏ ‏هيدروكسي بروبان أميد ‎2)-61-2-(2R) ٍِ‏ 5-داي 0 0 ‎HO, id‏ كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎11s 0‏ . ‎N F—‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎-N-[dm2- sx وزيأ-1١‎ 0 F 212‏ ]537 ‎19-31-1-(1R)]‏ فلورو ‎Ch A‏ سل ميثوكسي)فينيل] إيثيل]-3- ‎SN cl‏ 1 هيدروكسي بروبان أميد
‎2)-6]-2-(2R)‏ 5-داي 0 ‎HO id‏ كلورو بيريميدين -4-يل)- 1- ‎"N P‏ أوكسو-2)؛ 3-داي هيدرو - 213 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل]-3- ]487 هيدروكسي -ل-[(3- إ]- -27 0 : : :© ميثوكسي فينيل) ميثيل] ‎N Cl‏ ‎lg‏ أميد ‎2)-6]-2-(2R)‏ 5-داي 0 380 ا ‎"N P‏ أوكسو-2)؛ 3-داي هيدرو - ‎53-1H 0 214‏ إندول-2-يل]-3- ]515 هيدروكسي ‎—3)-2]-N-‏ ‎Cl ANN‏ :ّ يال ميثوكسي فينيل) برويان -2- ‎N Cl‏ يل] برويان أميد ح ‎2)-6]-2-(2R)‏ 5-داي 0 9 كلورو بيريميدين -4-يل)-1- ‎HO NH‏ ٍِ ‎ol‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎N‏ ‏215 5 1-أيزو إندول-2-يل]-ل8- |5031 [(1)-1-(2-فلورو-5- ‎“NZ 1‏ ميثيل فينيل) إيثيل]-3- ‎Na‏ هيدروكسي برويان أميد
‎2)-6]-2-(2R) ِ"ٍ‏ 5داي 0 ‎HO i 9-4‏ كلورو بيريميدين -4-يل)- 1- ‎N F P‏ "0 أوكسو-2 3-داي ‎gd‏ ‏216 0 1-أيزو ‎-N-[d-2- Js‏ ]519 [(1)-1-(2-فلورو-3- ‎Cl ZN‏ اال ميثوكسي فينيل) إيثيل]|-3- ‎N Cl‏ هيدروكسي بروبان أميد ‎2)-6]-2-(2R) E‏ 5داي 047 : كلورو بيريميدين -4-يل)-1- ‎HO NH‏ . ون اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎N‏ ‏217 0 1-أيزو إندول-2-يل]-لا- 5031 [(1)-1-(3-فلورو-5- ‎NF 1‏ ميقيل فينيل) إيقيل]-3- ‎Na‏ هيدروكسي برويان أميد ‎2)-6]-2-(2R) ,‏ 5داي ‎F‏ 0 ‎Ho, J { |‏ كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎N PR‏ "0 أوكسو-2 3-داي هيدرو - 218 0 1-أيزو إندول-2-يل]-ل)- )519 [(1)-1-(4-فلورو-3- ‎Cl AN‏ ل ميثوكسي فينيل) إيثيل]-3- ‎Nel‏ 1 هيدروكسي بروبان أميد
ح ‎2)-6]-2-(2R)‏ 5داي ‎o‏ كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎HO NH‏ . ‎Pp‏ ريا اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎N‏ ‏219 0 1-أيزو إندول-2-يل]-ل١-‏ )519 [(1)-1-(2-فلورو-5- 1 بك ميثوكسي فينيل) إيثيل]-3- ‎Ne‏ هيدروكسي برويان أميد ‎«2)-6]-2—(2R) 0‏ 5-داي 2 0 ‎HO id‏ كلورو بيريميدين -4-يل)-1- ارا ] ‎N‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 220 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل]-3- ]486 هيدروكسي -ل1-[(1)-1- ‎Cl a‏ )6— ميثيل بيريدين-2-يل) ‎Se‏ ] إيثيل] برويان أميد بر 0 ‎«2)-6]-2—(2R)‏ 5-داي 0 ‎HO hd‏ كلورو بيريميدين -4-يل)-1- ا ] ‎N P‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 221 0 1-أيزو إندول-2-يل]-3- ]502 هيدروكسي -ل1-[(1)-1- ‎Cl ZN‏ مال (6-ميثوكسي بيربدين -2-يل) ‎Cl‏ كلا . إيثيل] برويان أميد
‎2)-6]-2-(2R)‏ 5-داي = 9 كلورو بيريميدين-4-يل)-1- ‎HO NH‏ } ‎nd 0‏ اوكسو —2 3-داى هيدرو - ‎N /‏ ٍ 222 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل]-3- )515 هيدروكسي -ل18-[(18)-1- ‎Cl‏ ‏ل 27 (5-ميثوكسي -2- ميثيل “" فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎2)-6]-2-(2R)‏ 5-داي ‎F‏ ‏2 كلورو بيريميدين-4-يل)-1- 7 0 ٍ ‎HO oT‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎F‏ 1 ‎N F‏ 1-أيزو إندول-2-يل]-ل]- ‎o 223‏ 539 [(1)-5[1-1- (داي فلورو ‎cl‏ ميثيل)-2-فلورو فينيل] إلا -2 الاج إيثيل-3- هيدروكسي بروبان أميد 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو ‎OH‏ ‎A)‏ بيريميدين -4 ‎J‏ ( -1- 0 ] ‎HO oN‏ أوكسو 2( 3-داي ‎ou‏ ‎N‏ 11-أيزو إندول-2-يل]-3- 224 ° 513 هيدروكسي -ل-[(1- ‎cl‏ هيدروكسي سايكلو ‎ZN‏ ‏الاج بروييل)(فينيل) ميثيل] برويان أميد المستحضر 225: ميثيل 5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-3-فلورو -2- ميثيل بنزوات
‎So‏ ‎F‏ : 7 ‎Cl A‏ ‎SNe‏ ‏تم تسخين محلول مكون من ميثيل 5-كلورو-3-فلورو-2- ميثيل بنزوات )412 ‎cone‏ 2.04 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون )621 مجم؛ 2.45 مللي مول)؛ ‎KOAC‏ )599 مجم؛ 2 مللي مول) 5 ‎XPhos‏ حلقة بالاديوم ‎cane 34( G3‏ 0.041 مللي ‎(Use‏ في دايوكسان (4 مليلتر) حتى 100 درجة مئوية في ميكروويف لمدة ساعة واحدة. تم صب الخليط الناتج في محلول مكون من 2؛ 4« 5-تراي كلورو بيريميدين )0.3 ملليلتر» 2.79 ‎(Ae‏ مول) في دايوكسان )5 ملليلتر) و1 مولار من كريونات الصوديوم المائية (4 ‎lle‏ 4 مللي مول). تم نزع الغاز من خليط التفاعل من خلال إحداث فقاقيع عبر نيتروجين؛ ثم تم تسخينه حتى 90 درجة ‎gin‏ طوال الليل. تم ترك خليط التفاعل ‎cay‏ وتم تخفيفه باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎x 3) EtOAc 0‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأجزاء العضوية المجعمة؛ وتم ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (9102؛ 25 جم من ‎cages‏ صفر - 1640 من ‎EtOAC‏ ‏في بترول) للحصول على المركب المطلوب )400 مجم %62(. 315 = +[11+/1] ‎MS:‏ ‏المستحضر 226: ميثيل 2 (برومو ميثيل)-3-فلورو-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات لقانب ‎F‏ ; 7 ‎CI A‏ ‎Se 15‏ تمت ‎dallas‏ المستحضر 225 بالبروم باستخدام ‎shal‏ مماثل للمستحضر 180. ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3): 8.73 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.88 (1H, dd), 5.06 (2H,‏ 400( ‎.d), 4.02 (3H, 9(‏
المستحضر 227: (2)-2-[6-(2 5.داي كلورو بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-3- هيدروكسي -1-[(15)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎o‏ ‎HO 0‏ 0 1 ,\ ‎N /‏ ‎F‏ 0 ‎Cl ١‏ ‎SN Aa‏ تمت معالجة المستحضر 226 باستخدام المستحضر 182 مثلما هو موصوف في المستحضر ‎MS: [M+H]+ = 519 .207‏ المستحضر 228: تيرت -بيوتيل 2-(7-برومو- 1 -أوكسو- 1 32 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) أسيتات 0 ‎HN N‏ ‎TY :‏ ْ 1 0 لل 0 ‎Br Br‏ 0 إلى 7-برومو-3؛ 4-داي هيدرو-211- أيزو كوينولين -1-ون )0.500 جم؛ 2.22 مللي مول) في ‎DMF‏ (40. 7 ملليلتر)؛ مبرد حتى صفر درجة مثوية ‎ales)‏ ثلج) تمت إضافة هيدريد الصوديوم )%60 في ‎Cu)‏ معدني؛ 0.098 ‎FEN‏ 2.4 مللي مول) على أجزاء ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 30 دقيقة عند صفر درجة مثوية ‎٠.‏ تمت إضافة تيرت -بيوتيل برومو أسيتات ) 361 0 ملليلتر» 2.44 مللى مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء وتم 5 استخلاص الطبقة المائية بأسيتات الإيثيل (3 *). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام محلول براين مشبع )3 *)؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على هلام السيليكا (تدرج تصفية ‎(dali‏ صفر-
0؟ أسيتات الإيثيل/بترول 60-40 درجة متوية)؛ للحصول على المركب المطلوب (694 مجم)ء (ن18-) 284 = ‎MS: [M+H]+‏ المستحضر 229: تيرت -بيوتيل 2-[1- أوكسو-7-(4؛ 4ت 5-تترا ميقيل-1 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-1؛ 2؛ 3؛ ‎hid‏ هيدرو أيزو كوينولين -2-يل] أسيتات 0 ‎TY) TT‏ 0 0 0 ‎Br oo‏ ‎Ns‏ / تمت إذابة تيرت -بيوتيل 2-(7-برومو- 1 -أوكسو- 1 ¢ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2- يل) أسيتات )0.694 جم؛ 2.05 مللي ‎(Je‏ بيس بيناكولاتو داي بورون (0.676 جم؛ 2.60 مللي مول) [1. 1 ‎ow‏ (داي فينيل فوسفينو)فيرونسين] داي كلورو بالاديوم )1 ‎(I‏ (0.075 جم؛ 0 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم )0.502 ‎can‏ 5.12 مللي مول) في دايوكسان (5.12 0 مليلتر) وتم نزع الغاز منه في جو من النيتروجين (5 دقائق). تم تسخين خليط التفاعل حتى 90 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. بعد هذه الفترة الزمنية؛ تمت إضافة ماء وأسيتات الإيثيل. تم ترشيح الخليط عبر جهاز فصل أطوار وفصل الطبقة العضوية. تم تجفيفه بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ؛ للحصول على المركب المطلوب (777 مجم) في صورة مادة صلبة بنية اللون والتي تم استخدامها مباشرة كخليط خام. المستحضر 230: تيرت-بيوتيل 2-[7-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-1؛ 2؛ 3. 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل] أسيتات 0 0 ‎N N‏ ‎AL IS‏ ! 0 ‎Cl‏ ‎oo ~ J}‏ ‎Nig‏ ه34
إلى تيرت-بيوتيل 2-[1-أوكسو-7-(4)؛ 4؛ 5 5-تترا ميثيل-1» 3 2-داي أوكسا بورولان- 2-يل)-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل] أسيتات(0.777 ‎Ale 2.01 cp‏ مول)» 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )0.555 ‎ax‏ 3.03 مللي مول) وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (0) في دايوكسان )5.58 ملليلتر) وماء )2.79 ملليلتر) تمت إضافة كريونات البوتاسيوم )0.555 ‎con‏ 4.02 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى 100 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم فصل الطبقة العضوية وغسلها باستخدام محلول براين مشبع. تم إمرارها عبر جهاز فصل وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على هلام السيليكا (تدرج تصفية تتابعية صفر-96100؛ أسيتات الإيثيل/بترول 60-40 درجة مئوية)؛ للحصول على المركب المطلوب (0.701جم)»؛ (18-) 352 = ‎MS: [M+HJ+‏ 0 المستحضر 231: تيرت-بيوتيل 2-(7-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل )أمينو إبيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبئولين -2-يل) أسيتات > TY) 0 LL 0 9 g Cr 3 = ‏لا‎ ١
Nigel إلى تيرت-بيوتيل ‎2)=T]-2‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل] أسيتات )0.701 ‎can‏ 1.72 مللي مول) و4-أمينو أوكسان 5 (0.973 جم؛ 8.61 ‎(se Ale‏ في ‎DMF‏ )8.61 ملليلتر) تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (0.900 ملليلتر» 5.17 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة مئوية لمدة 8 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎biotage‏ ‏في الطور العكسي (1/601/ماء» صفر-9640 من تدرج تصفية تتابعية للحصول على المركب المطلوب )220.497( 473 = ‎MS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 1232 حمض (28)-2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] بروبانويك
0 ‎oJ or‏ ‎wl Tin‏ ‎N‏ \ ‎o 0‏ ‎ZN‏ ‎ZZ \|‏ ‎NPN‏ 0+ لا ‎Sg‏ ‏تمت إذابة تيرت-بيوتيل (24)-2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات )1.10 ‎can‏ 2.95 مللي مول) في ‎DCM‏ )19.7 ملليلتر) 5 ‎TFA‏ )9.83 ملليلتر)؛ وتم تقليبه لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وترسيبه من داي إيثيل إيثر. تم سحق المادة الصلبة باستخدام داي إيثيل إيثر وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (0.922جم) ‎MS:‏ ‏318 = +[11+1]. المستحضر 1233 حمض 2-(53-7-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) أسيتيك ‎HO‏ ‎Ty‏ دصح 0 5 ‎cl‏ ‎N 0 =z N 13‏ © ‎SP SV‏ ‎°N 10‏ لا تم تحضيره مثلما تم وصفه أعلاه باستثناء استخدام تيرت-بيوتيل 2-(7-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)-1-أوكسو-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كويئولين - 2-يل) أسيتات للحصول على المركب المطلوب (0.305جم). 417 = ‎MS: [M+HJ+‏ .
المستحضر 234: (24)-2-[6-(2-كلورو بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو- 1-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎HO‏ ‎HN‏ ‎ha at‏ ‎N‏ 0 0 0 _ ‎ZN‏ ‎J ZN‏ ~ ب ‎Cl‏ لا ‎N Ne‏ إلى ‎aan‏ (4ا2)-2-[6-(2-كلورو بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل] برويانويك )0.499 جم؛ 1.57 مللي مول)؛ (25)-2- أمينو -2-(3- ميثيل فينيل)إيثان-1-ول هيدروكلوريد )0.353 ‎can‏ 1.89 مللي مول) ولا181 )0.758 جم 2.36 مللي مول) في 001/4 )7.87 ملليلتر) تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )1.10 ‎lle‏ ‏0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (3 *). تم غسل الطبقات العضوية 0 1 المجمعة وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت ‎dai‏ المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على هلام السيليكا (تدرج تصفية تتابعية؛ ‎joa‏ -00 %1 أسيتات الإيثيل/روح النفط 60-40 درجة مثوية؛ للحصول على المركب المطلوب (0.279جم). 449 = ‎MS: [M-H]-‏ المستحضر 235: (24)-2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - -أيزو إندول-2-يل]-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان 5 أميد تم تحضيره مثلما تم وصفه أعلاه باستثناء استخدام (25)-2-أمينو-2-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان-1-ول هيدروكلوريد؛ ووتم استخدام المعالجة وإضافة الماء؛ وتم تجميع ناتج الترسيب المتكون بواسطة الترشيح بالتفريغ وغسلها باستخدام ماء وبترول. وتم تجفيفه في فرن تفريغي عند
0 درجة متوية لمدة ساعتين؛ للحصول على المركب المطلوب (0.338جم). ‎MS: [M=H]-‏ -. المستحضر 236: 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو ‎2m‏ 3-داي هيدرو- 11 -أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(114)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎OMe‏ ‏0 8 ‎HN‏ ‎N aN‏ ° 0 ‎Ch A‏ ‎I‏ ص 0 ‎Sol‏ ‎Nc 5‏ إلى حمض 2-]2)=6 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو ‎—1H=‏ ‏أيزو إندول-2-يل] أسيتيك )1.00 جم 2.97 مللي ‎«(Js‏ ()-(+)-1-(3-ميثوكسي فينيل) ‎did‏ أمين) )0.672 جم؛ 4.45 مللي مول) 5 ‎con 1.693) HATU‏ 4.45 مللي مول) في ‎DMF‏ )14.84 ملليلتر) تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )2.07 ملليلتر» 11.87 مللي 0 مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (3 “). تم تركيز الطبقات العضوية المجمعة في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على هلام السيليكا (تدرج تصفية تتابعية» صفر-96100؛ أسيتات الإيثيل/يترول 60-40 درجة متوية)؛ للحصول على 813 مجم؛ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.03 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.13 (1H, ٠‏ 11 ‎(1H, dd), 7.82 (1H, d), 7.28-7.20 (1H, m), 6.94-6.85 (2H, m), 5‏ 8.05 ‎(1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.27 (2H, 5), 3.76‏ 6.85-6.77 ‎.(3H, s), 1.38 (3H, d)‏
المستحضر 237: تيرت-بيوتيل (28)-2-[6-(5-كلورو -2-فلورو بيريدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات <= 5 ‎a a‏ : 2 ‎O—pg x‏ اق
ع
5 .تم تسخين خليط مكون من تيرت-بيوتيل (25)-2-[1-أوكسو-6-(4؛ 4؛ 5 5-نترا ميثيل-1؛ 3 -داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو -151- أيزو إندول-2-يل] برويانوات (المركب الوسيط 89( 1.13 ‎con‏ 2.92 مللي مول)؛ 2-فلورو» 4-يودو؛ 5-كلورو بيريدين )1.50 جم؛ 5.84 مللي مول» 2 مكافئ)؛ ‎«pane 337) PA(PPh3)4‏ 0.1 مكافئ) كربونات الصوديوم المائية )2.92 ‎«sible‏ 2 مولار؛ 5.84 مللي مول) ودايوكسان (20 ‎(hile‏ في جو
0 .من النيتروجين عند 90 درجة مئوية طوال الليل. تم تقسيم الخليط بين ‎EtOAC‏ وماء. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام كمية أخرى من 510/8©6. تم غسل الطبقة العضوية المجمعة باستخدام ماء ‎X)‏ 2) وبراين قبل تجفيفها ‎(MgSO)‏ ترشيحها وتركيزها للحصول على مادة صلبة بنية اللون. وتمت تنقيتها بواسطة عمود سيليكا؛ مع إجراء التصفية التتابعية 100-20 96 من 10/86 في بترول للحصول على المركب المطلوب (403 مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء. 391 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 238: حمض (28)-2-[6-(5-كلورو -2-فلورو بيريدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل] بروياتويك
‎PH‏ 4 ‎oS‏ ‎Cl‏ ‏= ‏\ ‎F‏ ‏إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل (24)-2-[6-(5-كلورو -2-فلورو بيريدين-4-يل)-1- أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2-يل] برويانوات (403 مجم 1.03 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) تمت إضافة 4 مولار من ‎HCI‏ في دايوكسان )2.58 ملليلترء 10.3 مللي مول» 10 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎sla‏ الغرفة لمدة 20 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب )291 مجم). = +[11+/1] ‎LC-MS:‏ ‏335 ‏المستحضر 239: (2)-2-[6-(5-كلورو -2-فلورو بيريدين-4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] 0 برويان أميد 01ج ‎HN 1‏ ,2 ‎2D‏ : 0— ‎Cl‏ ‏= ‎oo‏ ‎F‏ ‏إلى محلول مكون من حمض (24)-2-[6-(5-كلورو-2-فلورو بيربدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي ‎1H= 5 0a‏ -أيزو إندول -2-يل] برويانويك (145 مجم؛ 0.43 مللي مول) في ‎DCM‏ )2 ملليلتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين )242 ملليلتر» 1.73 مللي ‎dso‏ 4 مكافئ)؛ ملح (25)- 2-أمينو -2-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان- 1-ول هيدروكلوريد (97 مجم؛ 0.48 مللي ‎¢Jse‏ 1.1 مكافئ) ولا787 (153 مجم؛ 0.48 مللي مول؛ 1.1 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 66 ساعة. تم تقليب خليط التفاعل بين ‎DOM‏ وماء. تم استخلاص الطور المائي باستخدام كمية
أخرى من ‎DCM‏ ثم تم غسل الطور العضوي المجمع باستخدام ‎x) sla‏ 2( ‘ بيكريونات الصوديوم
‎X)‏ 2) وبراين قبل تجفيفها (109504)؛ ترشيحها وتركيزها. وتمت تنقيتها بواسطة عمود سيليكاء
‏مع إجراء التصفية التتابعية 906100-50 من 10/6 في بترول متبوعة بإضافة صفر-10 %
‏من ‎MeOH‏ في ‎EtOAC‏ للحصول على المركب المطلوب )108 مجم). ‎LC-MS: [M+H[+‏
‏5 46844 -. المستحضر 240: 1-(7-نيترو-1» 2» 04 5-تترا هيدرو -311-بنزو [4]أزيبين -3-يل)إيثان - 0 لاون ‎TA‏
‏1-ون
‏تمت إضافة حمض سلفريك (35.0 ‎«lll‏ 35.0 مللي مول) بالتقطير إلى محلول خاضع
‏للتقليب مكون من 2 3 4« 5-تترا هيدرو ‎IH=-‏ -بنزو[ك]أزيبين (0. 3 جم؛ 20.4 مللي مول) 0 1 في 1 ¢ 4-دايوكسان (35 ملليلتر) وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على معجون لزج.
‏تمت إضافة حجم صغير من أيزو-برويانول (حوالي 5 ملليلتر) لحث التصلب متبوعة بإضافة
‎EtOAc‏ )50 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة ‎ha‏ الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم
‏تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ وتم غسل عجينة الترشيح باستخدام ‎EtOAc‏ (25 ملليلتر)
‏وأيزو -هكسان (50 ملليلتر) للحصول على 2 3 4 5-تترا هيدرو ‎1H-‏ -بنزو[ك]أزيبين سلفات (4.0 جم؛ 16.1 ‎Ise le‏ 9679) في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. تم
‏استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية.
‏تمت إضافة 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎IH-‏ -بنزو[ك]أزيبين سلفات (4.0 جم؛ 16.3 مللي مول)
‏عند صفر درجة مئوية في ‎shal‏ صغيرة إلى خليط خاضع للتقليب مكون من حمض ‎jin‏
‏(9070 وزن/وزن» 10.0 ملليلتر» 157.0 ‎(Ale‏ مول) وحمض سلفربك )%95 وزن/وزن» 10.0 0 مليلترء 178.0 ‎A‏ مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين. تم
‏صب خليط التفاعل البارد في ثلج وتركه ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة. تم تحويل الخليط إلى قاعدة
‏بإضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة وتم استخلاصه باستخدام 10/6 )3 ‎x‏ 300 ملليلتر). تم
‏تجميع نواتج الاستخلاص العضوية»؛ ثم تجفيفها بواسطة ‎(Na2804‏ ترشيحها وتركيزها في وسط
‏مفرغ للحصول على 7-نيترو-2» 3 4« 5-تترا هيدرو ‎IH=-‏ -بنزو[ك]أزيبين في صورة مادة
صلبة بنية اللون )3.5 ‎LC-MS: [M+HJ+ = 504 .)96112 can‏ تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. تمت إذابة 7-نيترو-2» 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو[0]أزببين خام )3.5 جم) في ‎DCM‏ ‏)40 ملليلترء) وتمت إضافة ‎DIPEA‏ )3.13 ملليلترء 17.94 مللي مول)؛ متبوعة بإضافة
أسيتيك أنهيدريد (1.69 ملليلترء 17.94 ‎Ae‏ مول) بالتقطير. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وتم تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ )50 ملليلتر)؛ ثم تم غسله باستخدام 3 مائية مشبعة )50 ملليلتر)»؛ تجفيفه (1/19504)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون (5 جم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 40 جم من عمود؛ صفر-965 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب
0 المطلوب )2.40 ‎can‏ 7.68 مللي مول 9647) في صورة مادة صلبة نحاسية اللون. ‎LC-MS:‏ ‎[M+H]+ = 235‏ المستحضر 241: 1-(7-أمينو-1» 2 4؛ 5-نترا هيدرو -311-بنزو ‎cold]‏ -3-يل)إيثان -
ةم“ 1-ون تمت هدرجة خليط مكون من 1-(7-نيترو-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [ك]أزيبين-211(3)-
5 يل)إيثانون )2.40 ‎cpa‏ 7.68 مللي مول) و 00-6 )150 مجم؛ 0.141 مللي مول) في ‎EtOH‏ ‏)18 ملليلتر) عند 2 بار لمدة 16 ساعة. تم ترشيح الخليط غير المتجانس؛ غسله باستخدام ‎x 2( EtOH‏ 40 ملليلتر) ثم تم تركيزه للحصول على مادة صلبة حمراء. تم تحميل المنتج الخام على عمود ‎SCX‏ (10 جم) في ‎MEOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط
0 مفرغ للحصول على مادة صلبة حمراء. تمت إعادة بلورة المادة الصلبة الحمراء ‎EtOH pe‏ ساخن (حوالي 10 ملليلتر) وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ غسلها باستخدام ‎EtOH‏ وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (650 مجم) في صورة مادة صلبة صفراء. تم غسل عجينة الترشيح مرة أخرى باستخدام 1ا510 (50 ‎(bile‏ ثم تم تركيزها للحصول على ناتج ثانٍ من المركب المطلوب (440 مجم) في صورة مادة صلبة بنية اللون. تم غسل عجينة الترشيح مرة
أخرى باستخدام ‎EtOH‏ )50 ملليلتر) ثم تم تركيزه للحصول على ناتح ثالث من المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بنية اللون (200 مجم). تم مزج الأجزاء الثلاثة للحصول على المركب المطلوب )1.29 ‎can‏ 9678) في صورة مادة صلبة بنية اللون. ‎LC-MS‏ (حامل للون ضعيف): ‎[M+H]+ = 205‏ المستحضر 242: 1-(7-كلورو-1» 2 4؛ 5-تترا هيدرو -311-بنزو ‎—oEl(Ur3-ceulld]‏ ‎Cl 0‏ ‎N‏ ‎TK,‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من 1-(7-أمينو-4»؛ 5-داي هيدرو ‎could] sum TH=‏ -211(3)- يل)إيثانون )800 مجم؛ 3.92 ‎(Ale‏ مول) في ‎MeCN‏ )19.6 ملليلتر) بالتقطير إلى خليط مكون من نحاس ‎(I)‏ كلوريد )632 ‎cane‏ 4.70 مللي مول) وبيوتيل نيتربت (0.687 ملليلتر» 5.88 0 مللي مول) في ‎MeCN‏ )19.6 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تمت إضافة ‎ele‏ )50 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (1/9504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎sale‏ صلبة بنية اللون ‎٠.‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة ا لاستشراب ‎«Si02)‏ 24 جم من ‎gas‏ ¢2 00-50 1 % من ‎[EtOAc‏ أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )260 مجم؛ 1.10 مللي ‎(Je‏ %28( في صورة ‎Cu)‏ لا لون له والذي تحول إلى صورة صلبة فور الاستقرار للحصول على ‎sale‏ صلبة نحاسية. ‎dela) LC-MS‏ للون ضعيف): ‎IM+H]+ = 224‏ المستحضر 243: 7-كلورو-2» 3( 4« 5-تترا هيدرو -111-بنزو ‎Oeil]‏ ‎cl‏ ‎Tw‏ ‏20 "تم تسخين خليط مكون من 1-(7-كلورو-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [ك]أزيبين-211(3)- يل)إيثانون (40 مجم؛ 0.18 مللي ‎(Use‏ و6 مولار من ‎HCI‏ )2.0 ملليلتر؛ 12.00 مللي ‎(Use‏ ‏عند درجة حرارة الإرجاع وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. تم تحويل خليط التفاعل إلى صورة قاعدية باستخدام 2 مولار من ‎(Ale) NaOH‏ واستخلاصه باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 15 ملليلتر). تم
تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية ‎((Na2S04)‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ أصفر. تم استخدام المنتج (بنسبة نقاء ‎NMR‏ 9680) دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. ‎LC-MS‏ (حامل للون ضعيف): 182 = ‎IM+H}+‏ ‏المستحضر 244: تيرت -بيوتيل 6-برومو-3)؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -1(2 1 .2 م8 كربو د 01806 تمت إضافة محلول مكون من داي-تيرت-بيوتيل داي كريونات (1.11 ملليلتر» 4.76 مللي ‎(Use‏ في ‎(bile 4) DCM‏ بالتقطير إلى معلق مكون من 6-برومو-1؛ 2 3 ‎BEd‏ هيدرو أيزو كوبنولين )0.990 جم 4.67 مللي مول) في ‎DCM‏ )6 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على تيرت- بيوتيل 0 6-برومو-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين -111(2)-كريوكسيلات (1.564 ‎can‏ 4.66 مللي مول» 96100) في صورة ‎cu)‏ برتقالي. تم استخدام المنتج دون أية تنقية ‎gal‏ في الخطوة التالية. ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 7.39 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 4.45‏ ‎.(2H, s), 3.53 (2H, dd), 2.77 (2H, dd), 1.43 (9H, s)‏ المستحضر 245: تيرت-بيوتيل 6-(4-أيزو بروبيل ببرازين-1-يل)-3» 4-داي هيدرو أيزو 5 كوبنولين -2 ‎(1H)‏ كريوكسيلات ‎١‏ / > ‎N N— |‏ ‎NBoc‏ نا تم شحن أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة باستخدام ‎G3‏ 400005-50 )25 مجم 0.030 مللى مول) وصوديوم تيرت -بيوتوكسيد )92 مجم ¢ 953 . 0 مللي مول) . تم تفريغ ا لأنبوب وإعادة ملئه بنيتروجين (*3). تمت إضافة محلول مكون من تيرت-بيوتيل 6-برومو-3؛ 4-داي هيدرو أيزو 0 كوينولين -111(2)-كريوكسيلات )200 مجم 0.596 ‎lla‏ مول) في ‎(Ale 1.2) THF‏ متبوعة بإضافة 1 -أيزو بروييل ببرازين ) 1 ميكرولتر» 0.774 مللي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل عند 65 درجة مئوية في جو من النيتروجين. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة ‎(dd yall‏ تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ )0 1 ملليلتر) وترشيحه عبر سيليت ؛ مع إجراء التصفية التتابعية
باستخدام 0/6) )50 ملليلتر). تم تركيز ناتج الترشيح وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-9610) 0.7 مولار من ‎(MeOH [lige‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )125 ‎cane‏ %49( في صورة زيت أصفر. ‎IH‏ ‎NMR (DMSO-d6) 6: 6.98 (1H, d), 6.77 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 4.38 (2H,‏ ‎s), 3.50 (2H, dd), 3.10 — 3.03 (4H, m), 2.71 (2H, dd), 2.68 - 2.62 (1H, 5‏ ‎.m), 2.59 - 2.52 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.00 (6H, d)‏ المستحضر 1246 6-(4-أيزو بروبيل ببرازين-1-يل)-1» 32 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين 8ع ‎NH‏ لا تم تقليب خليط مكون من تيرت-بيوتيل 6-(4-أيزو بروبيل ببرازين-1-يل)-3؛ 4-داي هيدرو 0 أيزو كوبنولين -111(2)-كربوكسيلات )125 مجم؛ 0.29 مللي مول) 5 ‎TFA‏ (0.34 ملليلتر» 8 مللي مول) ‎DCM‏ )1 ملليلتر») طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تحميل خليط التفاعل على عمود ‎SCX‏ )2 جم) في 1/60. تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم ‎shal‏ ‏التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على 6-(4- أيزو بروبيل ببرازين-1-يل)-1» 2؛ 3» 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين )80 ‎Ale 0.29 cane‏ مول 96100) في صورة زيت أصفر. ‎1H NMR (DMSO-‏ ‎d6) 8: 6.83 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.73 (s,‏ ‎2H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 2.90 (dd, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 2.59 -‏ ‎(m, 4H), 1.00 (d, 6H)‏ 2.51. المستحضر 1247 تيرت-بيوتيل 6 (بيريميدين-2-يل)-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين - 0 101(2)-كريوكسيلات ‎CC‏ ‎—N NBoc‏
تم شحن أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة باستخدام تيرت - بيوتيل 4-6 4 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين -1(2 1)-كريوكسيلات )0.300 جم؛ 0.835 مللي مول)ء؛ 2-كلورو بيريميدين )0.080 جم؛ 0.696 مللي مول) ‎Sphos—Pd G3‏ )11 مجم؛ 0.014 مللي مول). تم تفريغ الأنبوب ‎solely‏ ملئه باستخدام النيتروجين (* 3). تمت إضافة 1؛ 4-دايوكسان (7 ملليلتر)؛ متبوعة بإضافة 2 مولار من
هيدروكسيد الليثيوم (مائي) (1.39 ملليلترء 2.78 مللي مول). تم تفريغ الأنبوب وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎X)‏ 2) وتم تقليبه طوال الليل عند 50 درجة مئوية. تم تخفيف خليط التفاعل المبرد باستخدام 10/6 )15 ملليلتر) وماء )15 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام 10/86 (2 ‎x‏ 15 ملليلتر). تم ‎due‏ نواتج الاستخلاص العضوية
0 المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (195©04/) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو -هكسان) للحصول على المركب المطلوب (106 مجم» %46( في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎IH NMR‏ ‎(DMSO-do) 6: 8.89 (2H, d), 8.24 - 8.17 (2H, m), 7.44 (1H, t), 7.33 (1H,‏ ‎.d), 4.58 (2H, s), 3.60 (2H, dd), 2.89 (2H, dd), 1.45 (9H, s)‏
المستحضر 248: 6 (بيريميدين-2-يل)-1 326 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين a
=N NH 7690 ‏مماثل للمستحضر 246. تم الحصول على المنتج بنسبة نقاء‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.87 ‏من التنقية في الخطوة التالية.‎ dhe ‏وتم استخدامه دون‎ (2H, d), 8.19 — 8.09 (2H, m), 7.41 (1H, t), 7.16 (1H, d), 4.08 (1H, s),
.3.92 (2H, s), 2.99 (2H, dd), 2.79 (2H, dd) 0 ‏المستحضر 1249 تيرت-بيوتيل (2-(4-برومو فينيل) برويان-2-يل) كربامات‎ or _ NHBoc
تمت إضافة ©80- أنهيدريد (278 ميكرولتر» 1.197 ‎Ae‏ مول) وتراي إيثيل أمين (306 ميكرولتر؛ 2.195 مللي مول) إلى محلول مكون من 2-(4-برومو فينيل) برويان-2-أمين ‎HO‏ ‏)250 مجم؛ 0.998 مللي مول) في ‎DCM‏ )10 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم ترك خليط التفاعل ‎Bay‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم غسل خليط التفاعل باستخدام 1
مولار من ‎١0١‏ ا(مائي) (5 ملليلتر)» ويراين (5 ملليلتر)» تجفيفه ‎((Na2SO4)‏ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (332 مجم ‎(W101‏ في صورة زبت لا لون له والذي تحول إلى صورة صلبة فور الاستقرار. - 7.47 :6 ‎1H NMR (Chloroform—d)‏ ‎(m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.52 (d,‏ 7.38 ‎.9H)‏
0 المستحضر 250: تيرت-بيوتيل (2-(4-سيانو فينيل) برويان-2-يل) كريامات ‎Ne C NHBoc‏ تمت إضافة سيانيد الزنك )99 ‎Ak 0.845 cane‏ مول) 5 ‎Pd(PPh3)4‏ )122 مجم؛ 0.106 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل (2-(4-برومو فينيل) بروبان-2-يل) كريامات )332 مجم؛ 1.057 مللي مول) ‎DMF‏ )1 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل عند 100
5 درجة مثئوية طوال الليل. وتم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتقسيمه بين ماء )2 ملليلتر) ‎E120‏ )3 ملليلتر). تم استخلاص المنتج الخام باستخدام 120 (2 ‎x‏ 3 ملليلتر) وتم تجفيف نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ ‎Lia‏ - 9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو -هكسان) الحصول على المركب المطلوب. 283 = ‎LC-MS: [M+Na]+‏
0 المستحضر 251: 4-(2-أمينو بروبان-2-يل) بنزو نيتريل
4 ‎NH,‏ ‏تم تقليب تيرت-بيوتيل (2-(4-سيانو فينيل) بروبان-2-يل) كربامات )100 ‎(ane‏ 0.384 مللي مول) في حمض فورميك (1 ملليلتر) لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة خليط
التفاعل بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من كربونات الصوديوم )3.0 ‎(pa‏ 28.3 مللي مول) في ‎(Lilie 10) ele‏ تم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 10 ملليلتر) وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )10 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2S04)‏ ‏وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب ‎5T)‏ مجم؛ 7691) في صورة زيت لا لون له. تم استخدام المنتج دون ‎dl‏ تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎IH NMR‏ ‎.(CDCI3) 6: 7.68 - 7.62 (m, 4H), 1.56 — 1.50 (m, 6H)‏ المستحضر 252: تيرت -بيوتيل 6-برومو- 1- ميثيل -3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين = 2 )+) -كريوكسيلات ‎Br‏ ‎NBoc‏ ‏10 تمت إضافة ‎-Boc‏ أنهيدريد )0.360 ‎«bile‏ 1.550 مللي مول) إلى محلول مكون من 6- برومو- 1- ميثيل - 3.21 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين (292 مجم؛ 1.291 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل وتمت تنفية المنتج الخام بواسطة ا لاستشراب )2 1 جم من عمود؛ ‎joa‏ -9620 من ‎EtOAc‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )307 ‎(B67 cane‏ في صورة زبت لا لون له. ‎.LC-MS: ]1-50[+ - 270 5‏ المستحضر 253: تيرت -بيوتيل 6-سيانو - 1 - ميقل —¢3 4-داي هيدرو أيزو كوينولين _ 2 )+) -كريوكسيلات ‎NC‏ ‎NBoc‏ ‏تم نزع الغاز من محلول مكون من تيرت-بيوتيل 6 برومو-1- ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو أيزو 0 كوبنولين -1)1(2)-كريوكسيلات (85 مجم؛ 0.261 ‎(Ale‏ مول) وسيانيد الزنك (32 مجم 274 . 0 مللي مول) في ‎DMA‏ )2 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 0 1 دقائق وتمت إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )30 مجم؛ 0.026 مللي مول) على 4 أجزاء. تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل
حتى 100 درجة مئوية (درجة حرارة الإعاقة) في جو من النيتروجين لمدة ساعتين وتم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ ثم ترشيح الخليط على سيليت مع إجراء التصفية التتابعية باستخد ام 10 x 2( ‏مشبعة (مائية)‎ NaHCO3 ‏ملليلتر). تم غسل ناتج الترشيح باستخدام‎ 50) EtOAC ملليلتر)؛ ‎X 2( ele‏ 10 ملليلتر) ويراين (2 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الطبقة العضوية بعد ذلك ‎((Na2804) 5‏ ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(8i02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-9620 من 510/86 في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب (56
LC-MS: [M-tBul+ = 217 ‏في صورة مادة صلبة لا لون لها.‎ (%T8 cana المستحضر 254: 1- ‎Lhe‏ — 1 3:2 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -6- كريونيتريل
NC
NH
10 تمت إذابة تيرت-بيوتيل 6-سيانو -1- ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين ‎—(1H)2-‏ ‏كربوكسيلات (56 مجم؛ 0.206 مللي مول) في ‎DCM‏ )2.6 ملليلتر) وتمت إضافة ‎TFA‏ ‏)7 31 ميكرولتر « 4.11 مللي مول) عند صفر درجة مثوية . تم ترك خليط ‎lay, Je tal)‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 1.5 ساعة. تم تحميل خليط التفاعل على عمود ‎(p> 2) SCX‏ في ‎.MeOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MeOH‏ ثم تم إجراء التصغية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 ملولار من أمونيا في ‎MEOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في ‎dang‏ مفرغ للحصول على المركب المطلوب (32 ‎ane‏ 9686) في صورة زيت لا لون له. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة ‎Jala) LC-MS : [M+H]+ -173 all‏ للون ضعيف). المستحضر 255: 2 3 4« 5-تترا هيدرو ‎H-‏ 1-بنزو [ك]أزببين -1-ول
HO
2. تم تبريد محلول مكون من 22 2-تراي فلورو- 1 -(1 - ميثيلين -4؛ 5-داي هيدرو ‎H-‏ 1- بنزو[ل]أزيبين-211(3)-يل) إيثانون (المستحضر 153) )200 مجم 0.784 مللي مول) في ‎MeOH‏ )9.5 ملليلتر): ‎DCM‏ )10 ملليلتر) حتى -78 درجة مئوية؛ ثم تمت معالجته باستخدام
الأوزون حتى تحول المحلول إلى اللون الأزرق ‎ga)‏ 15 دقيقة). تم إحداث فقاقيع من النيتروجين حتى اختفى اللون الأزرق؛ ثم تمت إضافة ‎NaBH4‏ (89 مجم؛ 2.351 مللي ‎(Use‏ ‏وتم تقليب المحلول الناتج لمدة 3 ساعات مع التدفثة إلى 20 درجة ‎gis‏ تم تركيز خليط التفاعل للحصول على 2؛ 2؛ 2-تراي فلورو -1-(1- هيدروكسي ‎d=‏ 5-داي هيدرو -111- بنزو[]أزيبين-211(3)-يل)إيثانون (100 مجم؛ بناتج 9649) في صورة زبت؛ الذي تم استخدامه دون مزيدٍ من تحديد الخصائص والتنقية في الخطوة التالية. تمت إذابة المنتج الخام في ‎MeOH‏ ‏)3.3 ملليلتر) وتمت معالجته باستخدام 2 مولار من ‎(Sk) NaOH‏ )0.784 ملليلتر» 1.567 مللي مول)؛ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إضافة حمض أسيتيك )0.135 ملليلتر» 2.351 مللي مول) وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎MeOH‏ )4 ملليلتر)؛ ثم تم 0 تحميله على عمود ‎SCX‏ )2 جم) وتم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو[0]أزيبين-1-ول )38 مجم بناتج قدره 7) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 164 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 256: تيرت-بيوتيل 7-أمينو-1» 2 4؛ 5-نترا هيدرو -311-بنزو [ك]أزيبين -3- 5 كريوكسيلات لاو ‎CI eee‏ تمت هدرجة خليط مكون من تيرت-بيوتيل 7-نيترو-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو[0]أزيبين- 3 -كريوكسيلات )1.94 ‎Pd=C 5 (Use Ale 6.64 can‏ )0.127 جم؛ 0.119 ‎Ae‏ ‏مول) في ‎EtOH‏ )18 مليلتر): ‎THF‏ )4 ملليلتر) عند 2 بار لمدة 16 ساعة. تم ترشيح الخليط 0 الناتج عبر سيليت؛ وغسله باستخدام ‎x 2( EtOH‏ 10 ملليلتر) ثم تم تركيزه للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎ial cu)‏ )1.74 جم 9690). = ‎LC-MS [M-tBu+H]+‏ 207 المستحضر 1257 تيرت-بيوتيل 7-برومو-1» 2 4؛ 5-تترا هيدرو -311-بنزو [ك]أزيبين-3- كريوكسيلات
‎Br‏ ‏سل ‎CU‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من تيرت-بيوتيل 7-أمينو-4» 5-داي هيدرو -111-بنزو []أزببين - 3) -كربوكسيلات )1.742 ‎Ale 6.64 can‏ مول) في ‎MeCN‏ )33 ملليلتر) بالتقطير إلى خليط مكون من نحاس ) { بروميد (780. 1 جم؛ 7.97 مللي مول) وديوتيل نيتريت )164 .1 ملليلتر؛ 9.96 ‎(Me‏ مول) في ‎MeCN‏ )33 ملليلتر) عند 60 درجة مئوية. تم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة ساعتين ثم تم تركه للتقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة الماء (50 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎x 3) EtOAC‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎(MgSO4)‏ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام في صورة زبت بني؛ والذي تم 0 1 تنفيته بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 24 جم من عمود؛ صفر - 9620 من ‎EtOAc‏ فى أيزو- هكسان) للحصول على المركب المطلوب (450 ‎cane‏ %19( في صورة زيت لا لون له. -6] ‎MS [M-tBu+H]+ = 270‏ (ذ +:7198). المستحضر 258: تيرت-بيوتيل 7-سيانو -1» 2 4؛ 5-تترا هيدرو -311-بنزو [ك]أزيبين -3- ‎NC‏ ‏15 ‏تم نزع الغاز من محلول مكون من تيرت-بيوتيل 7-برومو-4؛ 5-داي هيدرو -111- بنزو [8]أزيبين -211(3)-كريوكسيلات )440 ‎Me 1.349 cane‏ مول) وسيانيد الزنك )166 مجم؛ 6 مللي مول) في ‎DMA‏ )10 ملليلتر) لمدة 10 دقائق باستخدام النيتروجين ثم تمت إضافة 4 (156 مجم؛ 0.135 ‎(Ale‏ مول) وتم بعد ذلك تسخين خليط التفاعل حتى 100 0 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة ساعتين. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم ترشيحه على سيليت مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAC‏ (50 ملليلتر). تم غسل ناتج الترشيح باستخدام 1811003 مشبعة (مائية) )2 ‎X‏ 10 ملليلتر)؛ ماء (2 ‎x‏ 10 ملليلتر) ويراين (2 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الطبقة العضوية بعد ذلك ‎((Na2804)‏ ترشيحها
وتركيزها ‎٠.‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 2 1 جم من ‎joa ¢ dgac‏ -9620 من ‎EtOAc‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )240 مجم» 65( في صورة ‎cu)‏ لا لون له والذي تحول إلى صورة صلبة فور ا لاستقرار للحصول على مادة صلبة لا لون لها . ‎.LC-MS : [M-tBu+H]+ = 217‏ المستحضر 259: 2 3 4« 5-تترا هيدرو ‎IH-‏ -بنزو ‎cpansl[d]‏ -7- كربونيتريل ‎NC‏ ‎TO‏ ‏تمت إذابة تيرت-بيوتيل 7-سيانو -4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو []أزيبين -211(3)-كريوكسيلات )50 مجم؛ 0.184 ‎Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )2.4 ملليلتر) وتمت إضافة ‎TFA‏ )283 ميكرولتر» 7 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم 0 تقليبه ‎saad‏ 1.5 ساعة. تم تحميل خليط التفاعل الخام على عمود ‎SCX‏ )2 جم) في ‎MeOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎.MeOH‏ تم تركيز المحلول الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (27 مجم؛ 1) في صورة ‎<u)‏ لا لون له. 173 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المستحضر 260: تيرت-بيوتيل (2-أوكسو-1-فينيل بروبيل) كربامات +0 ‎NHBoc 5‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )580 ‎(Ae 4.16 «ils Kia‏ مول) إلى محلول مكون من 1- ‎sisal‏ - 1 -فينيل برويان-2-ون هيدروكلوريد (350 مجم؛ 1.885 مللي مول) و©80- أنهيدريد )462 مجم 2.074 مللي مول) في ‎THF‏ )14 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تقليب خليط التفاعل بين 11811003 مشبعة (مائي) )50 ملليلتر) ‎EtOAc, 0‏ )50 ملليلتر). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )50 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء )50 ملليلتر)؛ براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (109504) ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام )470 مجم). نتج عن
‎dul‏ بواسطة الاستشراب (5102؛ 40 جم من عمود؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو- هكسان) الحصول على المركب المطلوب )183 مجم %38( في صورة زبت لا لون ‎al‏ والذي تحول إلى صورة صلبة فور الاستقرار. 7.42 ‎1H NMR )01/50-06( 6: 7.60 (1H, d),‏ ‎(5H, m), 5.25 (1H, d), 2.03 (3H, s), 1.38 (9H, s)‏ 7.23 -. المستحضر 261: تيرت-بيوتيل (2- هيدروكسي -1-فينيل ‎(dug n‏ كربامات >0 ‎NHBoc‏ ‏تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم )31.9 ‎cane‏ 0.825 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل (2-أوكسو-1-فينيل ‎(dug‏ كريامات (210 ‎cane‏ 0.825 مللي مول) في ‎MeOH‏ )3 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. 0 تتم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎x 3) EtOAC‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (9504/)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة بيضاء (200 مجم) ‎٠.‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎SIO2)‏ 40 جم من ‎joa cages‏ -9610 من ‎THF‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على المركب المطلوب )72 1 ‎(ade‏ 80 %( في صورة مادة صلبة بيضاء . تم الحصول 5 على المنتج في صورة خليط بنسبة 84 :16 من أيزومرات سيس- وترانس مثلما تم تحديده بواسطة ‎IH NMR‏ وتم استخدامه دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. = ‎LC-MS: [M-tBu+H]+‏ 56. المستحضر 262: 1 -أمينو - 1-فينيل برويان-2-ول :0 ‎NH,‏ ‏20 تمت إضافة ‎TFA‏ )1.3 ملليلترء؛ 16.70 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل (2- هيدروكسي -1-فينيل بروبيل) كربامات )0.170 جم 0.338 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تحميل خليط
التفاعل الخام على عمود معباً ب ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ )3 أحجام عمود)؛ ووتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 961 من ‎NH3‏ في ‎MeOH‏ )3 أحجام عمود). تم تركيز المحلول الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (104 مجم؛ 9695) في صورة زيت. تم الحصول على المنتج في صورة خليط بنسبة 10 :1 من أيزومرات سيس وترانس مثما تم تحديده بواسطة ‎TH NMR‏ وتم استخدامه دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. ‎LC—‏ ‎MS: [M+H]+ = 152‏ المستحضر 263: ميثيل (5)-2-أمينو-3-(4-فلورو فينيل) برويانوات هيدروكلوريد ‎H,‏ © ‎AO‏ , ‎HCI 1 0‏ 0 : تم تقليب ميثانول (10 ملليلتر) وتبريده في حمام ثلج ومعالجته بالتقطير باستخدام أسيتيل كلوريد 0 (1.8 ملليلتر؛ 25.3 ‎Ale‏ مول). تم تقليب المحلول لمدة 10 دقائق؛ ومعالجته باستخدام حمض (5)-2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4-فلورو فينيل) برويانويك (730 ‎cane‏ 2.58 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير المحلول للحصول على المركب المطلوب (610 ‎(ane‏ 9699) في صورة مادة صلبة صفراء. = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 198. 5 المستحضر 1264 ميثيل (5)-2-((إيثوكسي كربونيل) أمينو)-3-(4-فلورو فينيل) برويانوات 0 ‎“UD‏ ‎O‏ ,,“ ‎ro‏ ‏0 ‏تم تبريد معلق خاضع للتقليب مكون من (5)-ميثيل 2-أمينو-3-(4-فلورو فينيل) برويانوات ‎HCI.‏ )610 مجم؛ 2.61 ‎(se A‏ في ‎DCM‏ )10 ملليلتر) وبيريدين (439 ميكرولتر» 5.43 مللي مول) في حمام ثلج ومعالجته بالتقطير باستخدام محلول مكون من إيثيل كلورو فورمات 0 (266 ميكرولتر» 2.77 ‎Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )1 ملليلتر). تم ترك المحلول الناتج ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المعلق الأصفر الناتج لمدة 30 دقيقة. تم تقسيم المعلق بين ماء (20
ملليلتر) وأسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء )20 ملليلتر)؛ وتم تجفيفها (1/09504) وتبخيرها للحصول على ‎cay‏ أصفر )683 مجم) والذي تمت تنقيته بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-9625 من ‎EtOAC‏ في أيزو- هكسان) للحصول على المركب المطلوب )648 ‎cane‏ 9691) في صورة زبت لا لون له. -6] ‎MS: [M+H]+ = 270‏ المستحضر 1265 2-إيثيل 3-ميثيل (5)-7-فلورو-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبئولين -2؛ 3+ داي كربوكسيلات 0 ان حص 0 تمت ‎dalle‏ معلق خاضع للتقليب مكون من (5)-ميثيل 2-((إيثوكسي كربونيل)أمينو)-3-(4- فلورو فينيل) برويانوات )646 ‎cane‏ 2.399 مللي مول) وبارا فورمالديهايد (76 ‎cane‏ 2.52 ‎Je‏ مول) في حمض أسيتيك )3 ملليلتر) بالتقطير باستخدام حمض سلفربك مركز (1 مليلتر) وتم تقليبه طوال الليل للحصول على محلول صافٍ. تم تقسيم الخليط بين ماء )20 ملليلتر) وأسيتات الإيثيل (20 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام أسيتات 5 الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ ‏مشبعة (مائية) (2 ‎x‏ 20 ملليلتر) متبوعة بإضافة براين )20 مليلتر)؛ وتم تجفيفها (119504) وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمودء؛ صفر-97625 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )492 ‎(%T2 cane‏ في صورة زبت لا لون له. 282 = +[1/1+11] ‎LC-MS:‏ ‏0 (ملحوظة: تم تحليل المنتج أيضًا بواسطة ‎NMR‏ 14 والذي أظهر خليطَا مكونًا من هيئات تترأ هيدرو كوبنولين)
المستحضر 266: هيدروكلوريد لحمض (5)-7-فلورو-1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -3-كريوكسيلي ‎JOH‏ ,.. ‎HCl 1‏ تم تقليب خليط مكون من (8)-2-إيثيل 3-ميثيل 7-فلورو-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبئولين - 2 111(3)-داي كريوكسيلات )487 مجم» 1.731 مللي ‎(Use‏ و5 ع من حمض هيدروكلوريك )8 ملليلتر) وتسخينه عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 24 ساعة ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين للحصول على مادة صلبة بيضاء معلقة في محلول أصفر. تم إرجاع الخليط لمدة 6 ساعات أخرى للحصول على محلول صافٍء ثم ناتج ترسيب أبيض. تم ترك الخليط يبرد وتم ترشيحه. تم ‎Jud‏ المادة الصلبة باستخدام ‎ele‏ (5 ملليلتر) وتجفيفها للحصول على المركب 0 المطلوب )204 ‎cane‏ %50( في صورة مادة صلبة لونها كريمي. تم الحصول على منتج ‎Al‏ ‏)170 مجم %38( بنسبة نقاء قدرها 9690 من خلال تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تم تجميع كلا المنتجين واستخدامهما دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. +[11+11] ‎LC-MS:‏ ‏6 -. المستحضر 267: ميثيل (5)-7-فلورو-1»؛ 2 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوبئنولين -3- ‎OL‏ 2 5 كربوكسيلات ‎i‏ ‏تم تقليب ميثانول (10 ملليلتر) وتبريده في حمام ثلج ومعالجته بالتقطير باستخدام أسيتيل كلوريد )1 ملليلترء 14.06 مللي مول). تم تقليب الخليط لمدة 10 دقائق؛ ومعالجته باستخدام حمض (5)-7-فلورو-1» 2< 3( 4-نترا هيدرو أيزو كوينولين -3-كريوكسيلي. 110 (374 مجم؛ 5 مللي مول) وتم تقليبه طوال الليل للحصول على محلول صافٍ. تم تبخير المحلول وتم 0 تقيم المادة المتبقية بين إيثر (10 ملليلتر) و ‎NaHCO3‏ مشبعة (مائية) )10 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام إيثر (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)» وتم تجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتبخيرها
للحصول على المركب المطلوب )313 مجم» %88( في صورة ‎cu)‏ بني. ‎LC-MS: [M+H]+‏ 210 = المستحضر 268: 2-(تيرت-بيوتيل) 3-ميثيل (5)-7-فلورو-3» 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين -2 1/1(3)-داي كربوكسيلات #0 > 0 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من (5)-ميثيل 7-فلورو-1؛ 2( 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -3-كريوكسيلات )300 مجم» 1.434 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (0.440 ملليلتر» 3.15 مللي مول) في ‎THF‏ )5 ملليلتر) باستخدام ©80- أنهيدريد (0.366 ملليلتر؛ 7 ملي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم تبخير المحلول وتمت إذابة المادة المتبقية في إيثر )20 ملليلتر) ‘ وغسله باستخدام 1 مولار ماثي من محلول بوتاسيوم هيدروجين سلفات )10 ملليلتر) متبوعًا بإضافة محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (10 ملليلتر)»؛ برلين (10 ملليلتر)؛ ثم تجفيفها (19504/ا) وتبخيرها. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 2 1 جم من عمود؛ صفر -%25 من ‎EtOAc‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب (426 ‎(pe‏ 9694) في صورة زبت لا لون له. -/1] ‎LC-MS:‏ ‎.CO2tBu+HJ]+ = 210 5‏ المستحضر 269: تيرت-بيوتيل (5)-7-فلورو-3-(هيدروكسي ميثيل)-3 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -111(2) كريوكسيلات ‎F NBoc‏ ‎OH‏ , تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من (9)-2-تيرت-بيوتيل 3-ميثيل 7-فلورو-3» 4- 0 داي هيدرو أيزو كوينولين -2» 111(3)-داي كريوكسيلات )148 ‎(Ale 0.478 cane‏ مول) في ‎THF‏ )3 ملليلتر) بالتقطير باستخدام 2 مولار من محلول بوروهيدريد الليثيوم في ‎THF‏ )0.48 ملليلتر « 0.960 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . تم إخماد
الخليط عن طريق الإضافة الحذرة للماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام إيثر (3 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)؛ وتم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتبخيرها ‎٠.‏ تمت ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 4 جم من ‎(Ages‏ ‏صفر-9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )116 مجم؛ %83( في صورة ‎uj‏ لا لون له. 182 = ‎LC-MS [M-CO2tBu+H]+‏ المستحضر 270: (5)-(7-فلورو-1» 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -3-يل)ميثانول هيدروكلوريد ‎F NH‏ ‎OH‏ ,” ‎HCI‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من (5)-تيرت-بيوتيل 7-فلورو -3-(هيدروكسي 0 ميثيل)-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -111(2)-كريوكسيلات )108 ‎cane‏ 0.384 مللي مول) في إيثر (2 ملليلتر) باستخدام 2 مولار من محلول كلوريد الهيدروجين في إيثر (2 ملليلتر؛ 0 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. وتمت إضافة كمية أخرى من 2 مولار من محلول كلوريد الهيدروجين في إيثر (2 ملليلتر؛ 4.00 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم تركيز المعلق الأبيض الناتج في وسط مفرغ للحصول على 5 المركب المطلوب (127 مجم؛ 9676) في صورة مادة صلبة بيضاء. - ‎LC-MS: [M+H]+‏ 2 . المستحضر 271: 3-(2-أمينو برويان -2-يل)بنزو نيتريل
NC
تم تحضيره من 2-(3-برومو فينيل) برويان-2-أمين باستخدام ‎shal‏ مماثل للمستحضر ات 1H NMR (CDCI3) 6: 7.78 (1H, dd), 7.70 (1H, ddd), ‏و251.‎ 250249 20 7.43 (1H, ddd), 7.36 (1H, dd), 1.61 (2H, 5 (br)), 1.42 (6H, s)
المستحضر 272: تيرت-بيوتيل 7-(هيدروكسي ميثيل)-1؛ 2 ‎od‏ 5-تترا هيدرو -311- بنزو ‎Cll]‏ -3-كريوكسيلات ل ‎OU‏ ‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 7-برومو-4؛ 5-داي هيدرو -111- بنزو[ك]أزيبين-211(3)-كريوكسيلات (350 ‎cane‏ 1.073 مللي مول) في ‎THF‏ )10 مليلتر) في جو من النيتروجين بالتقطير على مدار 15 دقائق عند -70 إلى -65 درجة مئوية باستخدام تيرت-بيوتيل ليثيوم )1.7 مولار في بنتان» 1.39 ملليلتر» 2.360 مللي مول) وتم تقليبه عند - 0 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة للحصول على محلول أحمر غامق. تمت ‎dallas‏ المحلول بالتقطير باستخدام مورفولين-4-كربالديهايد (236 ميكرولتر؛ 2.360 ‎(lle‏ مول) وتم تقليبه عند 0 درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم إخماد المحلول الأصفر الناتج عن طريق الإضافة الحذرة ل ‎NH4ACH‏ مشبع ‎(Al)‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 15 ملليلتر). تم ‎Jud‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO)‏ ‏وتبخيرها للحصول على تيرت-بيوتيل 7-فورميل-1؛ 2 4؛ 5-تترا هيدرو -311-بنزو []أزيبين- 3 كريوكسيلات في صورة زبت لا لون له والذي تم استخدامه دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة 5 التتالية. تمت إضافة 188114 )57 مجم؛ 1.500 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 7-فورميل-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [ك]أزيبين-211(3)-كريوكسيلات (138 مجم 0.500 ‎le‏ مول) في 2 مولار من ‎NaOH‏ )500 ميكرولتر» 1.000 ‎(AL‏ مول) 5 ‎MeOH‏ )2 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تركيز خليط ‎(Je lil‏ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر).تم 0 فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 15 ملليلتر). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من ‎casas‏ صفر-9650 من 510/86 في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب (53 مجم؛ 9636) في صورة زبت لا لون له. ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 7.07 (3H, q), 5.09 (1H, t), 4.43 (2H, d), 3.47 -‏ ‎(4H, m), 2.85 - 2.78 (4H, m), 1.42 (9H, s). LC-MS: [M+Na]+ =‏ 3.41 300 (حامل لون ضعيف ‎(1a‏
المستحضر 273: )2 3 4« 5-تترا هيدرو ‎H-‏ 1-بنزو ‎ould]‏ -7-يل)ميثانول ‎H CU) 1‏ تمت إذابة تيرت -بيوتيل 7-(هيدروكسي ميثيل)-4؛ 5-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -بنزو []أزيبين -211(3)- كريوكسيلات (53 مجم؛ 0.191 مللي مول) في ‎DCM‏ (2.5 ملليلتر)؛ تبريده في حمام تلج وتمت إضافة ‎(ge Ale 3.82 «ily Sie 294) TFA‏ بالتقطير. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى
درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 1.5 ساعة. تم تحميل خليط التفاعل الخام على عمود ‎SCX‏ ‏)2 جم) في ‎.MeOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MEOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (45 مجم 96133) في صورة زيت لا لون له. ‎1H NMR (CDCI3)‏
‎(3H, m), 4.65 (2H, s), 3.05 -< 2.95 (9H, m) 0‏ 7.07 - 7.19 :6. (لم تتم ملاحظة بروتون قابل للتبادل). المستحضر 274: 7-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل)-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو[ل]أزيبين ‎TBS he H‏
‏5 تمت إضافة إيميدازول )52 ‎ane‏ 0.762 مللي مول) وتيرت-بيوتيل كلوروداي ميثيل سيلان )42 مجم؛ 0.279 ‎Ae‏ مول) إلى محلول مكون من (2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111- بنزو ‎could]‏ -7-يل)ميثانول (45 ‎Ale 0.254 cane‏ مول) في ‎DCM‏ )2 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل (5 ملليلتر) وماء (5 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم غسل الطبقة العضوية
‏20 باستخدام براين )5 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/09504)؛ وتم تبخيرها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )49 مجم 9666) في صورة ‎cu)‏ لونه أصفر باهت. ‎1H NMR (CDCI3)‏ ‎(3H, m), 4.69 (2H, s), 3.02 - 2.90 (9H, m), 0.94 (9H, s),‏ 7.02 — 7.12 :5 ‎(6H, s)‏ 0.10.
المستحضر 275: (ا)-ل١-(2-((تيرت‏ - بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثبليدين)-2- ‎Hise‏ ‏بروبان-2-سلفيناميد ‏0 ‏58خ > تمت إضافة 2- ميثيل برويان-2- -سلفيناميد (200 مجم؛ 1.650 مللي مول) متبوعة بإضافة نحاس ) { سلفات (527 مجم؛ 3.30 مللي مول) إلى محلول مكون من 2-((تيرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) أسيتالديهايد (0.346 ملليلتر» 1.815 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل في جو من النيتروجين. تم ترشيح خليط التفاعل» غسله بالكامل باستخدام ‎DCM‏ تم تبخير ناتج الترشيح وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 2 1 جم من عمود؛ صفر -%40 من ‎EtOAc‏ في أيزو-هكسان) للحصول 0 على المركب المطلوب (325 ‎cane‏ 9670) في صورة زبت لا لون له والذي تحول إلى صورة صلبة فور الاستقرار. 1.21 ‎1H NMR (CDCI3) 6: 8.06 (1H, t), 4.54 (2H, d),‏ ‎.(9H, s), 0.92 (9H, s), 0.10 (6H, s). LC-MS : [M+H]+ = 278‏ المستحضر 276: (5؛ ‎=2)-N-(E‏ ((تيرت - بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثبليدين)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد 9 > 5-85 تم تحضيره باستخدام إجراء ممائل للمستحضر 275. ‎IH NMR (CDCI3) 6: 8.05 (1H,‏ ‎(2H, d), 1.20 (9H, s), 0.91 (9H, s), 0.09 (6H, s)‏ 4.54 ,(. المستحضر 277: ل١-(2-((تيرت-بيوتيل‏ داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1- (إيميدازو[1؛ 2- #إبيريدين-8-يل) إيثيل)-2- ميثيل برويان -2-سلفيناميد 0188 / ‎Nosy‏ بلا
NA 20
تمت إضافة ‎n-BuLi‏ )2.5 مولار في مركبات هكسان؛ 0.216 ملليلترء؛ 0.541 مللي مول) بالتقطير إلى محلول مكون من 8-برومو إيميدازو[1؛ 2-2]بيريدين )97 مجم؛ 0.491 مللي ‎(Use‏ في ‎Gila THF‏ )2 ملليلتر) عند -78 درجة مئوية وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة قبل إضافة (2)-11-(2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثيليدين)-2- ميثيل بروبان-2- سلفيناميد (150 ‎(Ale 0.541 cane‏ مول) في ‎THE‏ )0.5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند -78 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ ثم تمت تدفئته حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎NHAC‏ مشبع (مائي) )30 ملليلتر) وتم تركه يستقر طوال الليل. تم استخلاص الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 30 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎((MgSO4)‏ ترشيحها 0 وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎cu)‏ أصفر. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛ من صفر إلى 966 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (82 مجم؛ %38( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 396 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 278: 2-أمينو -2-(إيميدازو[1» 3-2]إبيريدين-8-يل)إيثان-1-ول (17-1427) ‎OH‏ ‎N—( NH,‏ ‎aN‏ ‏5 تمت إضافة ‎HCI‏ )4 مولار من محلول في دايوكسان» 0.19 ملليلتر؛ 0.748 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ل١-(2-((تيرت-بيوتيل‏ داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1- (إيميدازو[1؛ 3-2إبيريدين-8-يل) إيثيل)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد (82 مجم 0.187 ‎lle‏ مول) في ‎MeOH‏ )1 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على المركب 0 المطلوب )45 ‎cane‏ 96102). تم استخدام المنتج دون آية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 178‏ المستحضر 278: ل١1-(2-((تيرت-بيوتيل‏ داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1-(1؛ 3-داي هيدرو أيزو بنزو فيوران-4-يل) إيثيل)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد
0185 0 ‎HN-S‏ ‎RES‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 277. 398 = ‎.LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 280: 2-أمينو-2-(1» 3-داي هيدرو أيزو بنزو فيوران-4-يل)إيثان -1-ول ‎OH‏ ‎NH,‏ - 0 تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 278. 180 = ‎LCMS: [M+HJ+‏ المستحضر 281: تيرت-بيوتيل (5)-(1-(3-برومو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) كريامات ‎OH‏ ‎a NHBoc‏ ‎Br‏ ‏تمت إضافة ‎«_jilille 0.207) DIPEA‏ 1.188 مللي ‎(Use‏ و©80- أنهيدريد )0.138 ملليلتر؛ 4 ملي مول) إلى معلق مكون من (5)-2-أمينو -2-(3-برومو فينيل)إيثانول.10! )150
0 مجم 0.594 مللي مول) في ‎DCM‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم غسل المحلول باستخدام ماء )10 ملليلتر) وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎DCM‏ )30 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎(MGSO)‏ وتركيزها في وسط مفرخ. ثم امتزاز المنتج الخام على سيليكا وتنقيته بواسطة ‎J‏ لاستشراب ‎Si02)‏ ¢ 2 1 جم من عمود؛ صفر-9670 من ‎ETOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )164
5 مجم؛ 9686) في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. 338 = ‎LCMS: [M+Na]+‏ المستحضر 282: تيرت-بيوتيل (8)-(1-(3- (فيوران-2-يل)فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) كربامات
‎OH‏ ‎NHBoc‏ ‎LO‏ ‏تم نزع الغاز من خليط مكون من (5)-تيرت-بيوتيل (1-(3-برومو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) كربامات )50 مجم؛ 0.158 ‎(Ale‏ مول) وحمض فيوران-2-يل بورونيك )35 مجم؛ 0.316 مللي مول) في 1( 4-دايوكسان (1 ملليلتر) وكربونات الصوديوم (2 مولار ‎(Sle‏ )0.237 ملليلتر» 0.474 مللي ‎(Use‏ بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )18.27 مجم؛ 6 مللي مول) وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 5 دقائق أخرى. تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 6 ساعات؛ ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ماء )20 ملليلتر) ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Al)‏ باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 15 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )30 0 مليلتر)؛ تجفيفها (109504) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5:02؛ 2جم من عمود؛ صفر-9640 من 10/86 في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )38 مجم ‎(%T8‏ في صورة زيت أصفر والذي تحول إلى صورة صلبة فور الاستقرار للحصول على مادة صلبة صفراء. 326 = ‎LCMS: [M+Na]+‏ المستحضر 283: تيرت-بيوتيل ((15)-2- هيدروكسي -1-(3- (نترا هيدرو فيوران-2- 5 يل)فينيل) إيثيل) كربامات ‎OH‏ ‎NHBoc‏ ‏0 ‏تمت هدرجة خليط مكون من (5)-تيرت- بيوتيل (1-(3- (فيوران -2-يل)فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) كريامات )18 مجم 0.059 مللي ‎(Use‏ و00 على كربون ‎(BR38H)‏ (1.5 مجم؛ 3 ميكرومول) أو ‎Pd‏ على ألومينا ‎cane 1.5) (5R325)‏ 0.705 ميكرومول) في إيثانول 0 (2 ملليلتر؛ 34.3 ‎Ale‏ مول) على نحو منفصل عند درجة حرارة الغرفة و1 بار ‎disk‏ الليل. تم ترشيح خلائط التفاعل بعد ذلك عبر سيليت وتركيزها للحصول على مادة صلبة لونها أبيض مائل
إلى الصفرة. تمت ‎sale]‏ إذابة المواد المتبقية في إيثانول (2 ملليلتر) وتمت إضافة ‎Pd‏ على كربون
0.705 ‏مجم‎ 1.5( ((5R325) ‏على ألومينا‎ Pd ‏ميكرومول) أو‎ 2.82 cane 3( (3R38H)
ميكرومول) وتمت هدرجة الخلائط على نحو منفصل عند درجة حرارة الغرفة و1.5 بار طوال
الليل. تم ترشيح المعلقات عبر سيليت وتم ‎Jud‏ عجينة الترشيح باستخدام ‎(lll 10) EtOH‏
تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على المركب المطلوب في صورة زبت لا لون له. بالاديوم على
كربون ‎cane 16) (3R38H)‏ 9683 بنسبة نقاء 9695 ‎Pd ¢(NMR)‏ على ألومينا (54325):
1H NMR (CDCI3) 6: 7.34 - 7.29 (NMR) 9690 ‏بنسبة نقاء‎ 9694 pas 19)
(LH, m), 7.26 - 7.23 (2H, m), 7.18 (1H, d), 5.22 (1H, s), 4.87 (1H, td),
4.77 (1H, s), 4.14 - 4.04 (1H, m), 3.99 - 3.88 (1H, m), 3.83 (2H, ٠ 2.39 - 2.26 (1H, m), 2.09 - 1.93 (2H, m), 1.85 - 1.71 (1H, m), 1.43 0
‎(9H, 5(‏ (لم تتم ملاحظة أي ‎OH‏ قابل للتبادل).
‏المستحضر 284: (25)-2- أمينو-2-(3- (تترا هيدرو فيوران -2-يل)فينيل)إيثان-1-ول
‎OH
‎NH, ‎0
‏تمت إذابة تيرت“بيوتيل ((15)-2- هيدروكسي -1-(3- (تترا هيدرو فيوران 2 -يل)فينيل) إيثيل) 5 كريامات )19 ‎pas‏ 0.062 مللي مول) في ‎DCM‏ )1 ملليلتر) وتمت إضافة ‎TFA‏ )0.080
‏ملليلتر» 1.041 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة 3 ساعات. تم تحميل
‏خليط التفاعل الخام على عمود ‎SCX‏ (1.5جم) في 10601. تم غسل العمود باستخدام ‎MeOH‏
‏وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط
‏الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )12 مجم؛ 7687) في صورة زيت لا لون له. 208 = ‎.LCMS: [M+H]+‏
‏المستحضر 285 ‎¢S))-N=(S)‏ 5)-2-(بنزيل أوكسي)بروبيليدين)-2- ميثيل برويان-2-
‏سلفيناميد
‎go‏ ‎Ns _H‏ ‎ol‏ ‏تمت إضافة (5)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد )1.332 جم؛ 10.99 مللي مول) إلى محلول مكون من (5)-2-(بنزيل أوكسي) برويانال )1.823 ‎pn‏ 9.99 مللي ‎(se‏ وتيتانيوم ‎(IV)‏ أيزو برويوكسيد (7.32 ملليلتر؛ 24.98 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )20 مليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم صب الخليط في براين (50 ملليلتر) وترشيه عبر حشوة سيليت؛ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام ‎EtOAC‏ )200 ملليلتر). تم غسل ناتج الترشيح باستخدام براين (100 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/195©04) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 24 جم من ‎cages‏ صفر-9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )1.36 جم 9648) في صورة زيت لا لون له. 8.07 :6 ‎1H NMR (CDCI3)‏ (1H, d), 7.38 - 7.32 (4H, m), 7.32 — 7.28 (1H, m), 4.65 (1H, d), 4.48 0 ‏(ملحوظة: تم‎ (1H, d), 4.39 - 4.28 (1H, m), 1.41 (3H, d), 1.23 (SH, s) .)1: 10 ‏الحصول على المنتج في صورة خليط متجاسمات بنسبة‎ ‏المستحضر 286: (5)-1-((18» 25)-2- (بنزيل أوكسي)-1-(3-ميثوكسي فينيل)بروييل)-‎ ‏ميثيل بروبان-2-سلفيناميد‎ -2 go
HN ~ “800 تمت إضافة 1-برومو-3-ميثوكسي بنزين )1.421 ملليلترء 11.22 ‎Ale‏ مول) إلى مجنسيوم ‎cpa 0.300(‏ 12.34 مللي ‎(Use‏ في داي إيثيل إيثر (6 ملليلتر) وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ]¢ 2- داي برومو إيثان (قطرتين) وتم إرجاع الخليط لمدة ساعة واحدة ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. على نحو متفصل؛ تم تبريد (5؛ 0 6)-100-((9)-2-(بنزيل أوكسي)بروبيليدين)-2- ميثيل بروبان-2-سلفيناميد (0.5 جم 1.870 مللي مول) في ‎THF‏ )9.4 ملليلتر») حتى -78 درجة مئوية. تمت إضافة 3 ملليلتر من مادة
0 الكاشفة الناتجة أعلاه بالتقطير وتم تقليبها لمدة ساعتين. تمت إضافة 1 ملليلتر آخر من محلول ‎Grignard‏ بالتقطير وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎NHAC‏ مشبع (مائي) (5 ملليلتر) وتركه ‎ly‏ حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة براين )15 ملليلتر) وتم استخلاص الخليط باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )50 مليلتر)؛ تجفيفها (119504) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(S102)‏ 24 جم من عمود؛ صفر - 9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )230 مجم %30( في صورة زبت لا لون له. ‎1H NMR (CDCI3) 8: 7.43 - 7.30 (5H, m), 7.28 - 7.23 (1H,‏ ‎m), 6.95 — 6.88 (1H, m), 6.88 - 6.83 (2H, m), 4.72 (1H, d), 4.51 (1H, s‏ ‎(br)), 4.44 (1H, d), 4.28 (1H, dd), 3.81 (3H, s), 3.72 - 3.61 (1H, m), 0‏ ‎(9H, 8(, 1.08 (3H, d)‏ 1.16 (ملحوظة: تم ‎Lind‏ الحصول على جزءِ مخلوط آخر )200 مجم) يحتوي على خليط بنسبة 1.1 :1 من مزدوجات التجاسم). المستحضر 287: ‎¢18))-N—(S)‏ 25)-2- (بنزيل أوكسي)-1-(3- إيثيل فينيل)بروييل)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد م ‎HN‏ ‏15 “800 تمت إضافة 1-برومو-3- إيثيل بنزين (2.076 ‎can‏ 11.22 مللي مول) إلى مجنسيوم )277 ‎cone‏ 11.41 مللي ‎(Use‏ في 5120 )3.7 ممليلتر). تم تسخين الخليط ‎is‏ درجة حرارة الإرجاع لمدة ساعة واحدة؛ ثم تمت إضافة 1؛ 2- داي برومو إيثان (قطرتين) وتم إرجاع الخليط مرة أخرى. بعد ‎cond)‏ تم تسخين الخليط لمدة ساعة واحدة ثم تم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة. 0 على نحو متفصل؛ تم تبريد (8» )-11-((8)-2- (ينزيل أوكسي) بروبيليدين)-2- ميثيل بروبان-2-سلفيناميد )556 مجم» 1.87 مللي مول) في تولوين (9.4 ملليلتر) حتى -78 درجة مئوية. تمت إضافة 2.5 ملليلتر من ‎Grignard sale‏ الكاشفة الناتجة أعلاه بالتقطير وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎NHAC‏ مشبع (مائي) (5 ملليلتر) وتركه
‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة براين )25 ‎(lille‏ وتم استخلاص ‎Jalal)‏ باستخدام
‎x 3) EtOAC‏ 20 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (50 ملليلتر)؛
‏تجفيفها (1/19504) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 24 جم من
‏عمود؛ صفر-9650 من 510/6 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (482 مجم؛ 64.2 %( في صورة زيت لا لون له. ‎1H NMR (CDCI3) 6: 7.37 - 7.21 (TH, m),‏
‎7.16 - 7.07 (3H, m), 4.70 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.42 (1H, d), 4.26 (1H,
‎dd), 3.71 — 3.59 (1H, m), 2.63 (2H, g), 1.22 (2H, t), 1.13 (9H, s), 1.05
‎.(3H, d)
‏المستحضرات 290-288
‏10 تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمستحضر 287 من ‎=2=(E 8))=N—(S)‏ (بنزيل أوكسي)بروبيليدين)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد (المستحضر 285) وبروميد الأريل المناظر: د ‎I‏
‏المستحضر ‎Ball‏ البنائية الاسم هرتز) ‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(5H, 15))-N~(S)‏ 7.29 - 7.42 :8 2-8-(ينزيل ‎m), 7.34 - 7.16 (1H,‏ ‎J _‏ أوكسي)-1-(00- ‎m), 7.19 - 7.06 (3H,‏ ‎A 288‏ توليل)بروبيل)-2- 4.63 ‎m), 4.65 (1H, d),‏ 0 ميثيل برويان-2- ‎(1H, 5 (br), 4.49 (1H,‏ سلفيناميد ‎d), 4.14 (1H, dd),‏ ‎(1H, m),‏ 3.64 - 3.76 ‎(3H, s), 1.04‏ 2.29 ‎(9H, s), 0.96 (3H, d)‏
1H NMR (DMSO-d6) 8: 7.43 - 7.28 (5H, m), 7.33 - 7.17 (1H, 1S))-N-(S ‏زم 6.79 - 6.92 ,م‎ IIE) or (7S ‏,زم‎ 4.67 (1H, ‏,ره‎ 4.64] 727 ‏أوكسي)-1-(3-‎ ‎(1H, d), 4.49 (1H, d)| I) 1 ‏مل وكضي)‎ 0 4.16 (11, 4d), 4.06 sd LA ” 3.92 (2H, m), 3.77 ‏أفينيل)بروييل)-2-‎ Bo" ‏يأ * كدر ود‎ EN 3.65 (1H, m), 1.32 ‏ميثيل بروبان-2‎ (3H, 1), 1.05 (9H, s), ‏سلفيناميد‎ ‎0.97 (3H, d). 1H NMR (DMSO-d6) 8: 7.43 - 7.26 (5H, (1S))-N~(S) m), 6.79 - 6.66 (3H, ‏(بنزيل‎ -2-)5 m), 4.78 (1H, d), 1 i ‏ب أوكسي)17-(3-‎ o (1H, d), 4.48 (1H, d), gh ‏|إيثوكسي-5-فلورو‎ hn ~~ 290 4.21 (1H, dd), 4.08 Tr 0 ‏فينيل) بروبيل)-2-‎ BnO" 3.90 (2H, m), 3.79 ‏ميثيل بروبان-2-‎ 3.61 (1H, m), 1.30 ‏سلفيناميد‎ ‎(3H, t), 1.05 (9H, s), 0.99 (3H, d).
‎١00‏ ‏0 ‎HCl‏ ‏تمت إضافة ‎HCI‏ )4 مولار في 1 4-دايوكسان) )0.8 ملليلتر؛ 3.20 مللي مول) إلى محلول مكون من (5)-1-((18؛ 25)-2- (بنزيل أوكسي)-1-(3-ميثوكسي فينيل)بروييل)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد )230 مجم 0.612 ‎(Ale‏ مول) في ميثانول (6 ملليلتر؛ 148 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم تقليب المادة المتبقية مع داي إيثيل إيثر (5 ملليلتر). تم تجميع المادة الصلبة البيضاء الناتجة بواسطة الترشيح للحصول على (18؛ 28)-2- (بنزيل أوكسي)-1-(3-ميثوكسي فينيل) بروبان- 1-أمين هيدروكلوريد. تمت إذابة المادة الصلبة الخام في ميثانول (6 ملليلتر؛ 148 ‎(Use Ale‏ 0 وتمت إضافة ‎Pd/C‏ (9610؛ النوع 39( )50 مجم» 0.470 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎HCI‏ )4 مولار في 1 4-دايوكسان) )0.8 ملليلتر» 3.20 ‎Ale‏ مول). تم تقليب الخليط في جو من الهيدروجين (5 بار) لمدة ساعتين» ثم تم ترشيحه عبر سيليت؛ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام ميثانول. تم تركيز ناتج الترشيح وتم سحقه باستخدام داي إيثيل إيثر. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على المركب المطلوب (94 ‎cane‏ بناتج ‎(WOT‏ في صورة مادة 5 صلبة نحاسية اللون. ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.33 (3H, s (br), 7.34 (1H, dd),‏ ‎(1H, m), 7.05 (1H, d), 6.96 (1H, ddd), 5.64 (1H, s), 3.93 -‏ 7.07 — 7.16 ‎(2H, m), 3.77 (3H, s), 0.94 (3H, d)‏ 3.88. المستحضرات 295-292 تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمستحضر 291 من السلفوكسيمين المحمي المناظر 0 (المستحضر 287 - 290):
‏ميجا‎ 400( 1H ‏خالل‎ ‏المستحضر االصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.33 (3H, s (br), ~1-(2S 18S) 7.38 — 7.27 (3H, m), -3(-17- ‏أمينو‎ ‎7.27 - 7.21 (1H, m), ‏إيثيل فينيل)‎ ١0 5.64 (1H, d), 3.91 1 292 ‏برويان-2-ول‎ NH (2H, d), 2.62 (2H, a) Hol ‏هيد روكلوريد‎ 1.20 (3H, t), 0.92 (3H. d). 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.37 (3H, s (br), 7.36 - 7.26 (3H, m), -1-)25 18) 7.24 - 7.17 (1H, m), —m)-1- sud I 293 5.65 (1H, d), 4.00 ‏توليل) برويان -2- أ-‎ wa 3.83 (2H, m), 2.32 ‏ول هيدروكلوريد‎ (3H, s), 0.92 (3H, ٠ 1H NMR (DMSO-d6 ( ) 1-25 ‏ما أرق‎ 5: 8.43 (3H, s (br), "OH 001 ‏ايم‎ ORT 7.31 (IH, dd), 9 re (ih ‏إيثوكسي‎ He 7.13 (1H, m), 7.04 )
(1H, d), 6.93 (1H, dd), ‏برويان-2- ول‎ 5.66 (1H, d), 4.04 ‏هيدروكلوريد‎ ‎(2H, 0(, 4.00 — 3.83 (2H, m), 1.33 (3H, t), 0.92 (3H, d). 1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.48 (3H, s (br)), 7.46 — 7.27 (SH, m), -1-)25 (1S) 7.05 - 6.95 (2H, m), ] -3(- 1 ‏أمينو-‎ ‎6.87 (1H, ddd), 4.64 ‏ولا‎ ‏إينوكسي -5-فلورو‎ 9 OH (1H, d), 4.53 (1H, d), 295 ‏فينيل) بروبان-2-‎ " 4.25 - 4.15 (1H, m), 3 HCI ‏ول هيدروكلوريد‎ 4.05 (2H, q), 3.97 3.84 (1H, m), 1.33 (3H, t), 1.01 (3H, d). ‏المستحضر 296: (5)-11-((5)-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1-(3-(1؛‎ ‏1-داي فلورو إيثيل)فينيل) إيثيل)-2- ميثيل برويان -2-سلفيناميد.‎ 3 3 ‏مخ‎ 0185
NH ha
تمت إضافة ‎NBULi‏ )2.5 مولار في مركبات هكسان) )1.600 ملليلتر؛ 4.00 مللي مول) إلى محلول مكون من 1-برومو-3-(1؛ 1-داي فلورو إيثيل) بنزين )884 ‎cane‏ 4.00 مللي مول) في 5120 )1.6 ملليلترء 15.39 ‎Ale‏ مول) عند -78 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة؛ قبل إضافته بالتقطير إلى محلول مكون من (5؛ )-ل١-(2-((تيرت‏ -بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) إيثيليدين)-2- ميثيل بروبان-2-سلفيناميد (555 مجم؛ 2 مللي مول) في 0+ )10 ملليلترء 96 ‎Al‏ مول) عند -78 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 1 ساعة ثم تم إخماده باستخدام ‎NHACH‏ (5 ملليلتر) وتم تركه ‎la‏ حتى درجة حرارة الغرفة. تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 20 مليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (20 ملليلتر)» تجفيفها (1/19504) وتركيزها. تمت 0 تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(S02)‏ 40 جم من عمود؛ صفر-9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (414 مجم؛ 45.9 96) في صورة زيت لا لون ‎Ad‏ ‎1H NMR (Chloroform-d) &: 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 4.57 (ddd,‏ ‎1H), 4.29 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 1.90 (td, 3H), 1.23 (s,‏ ‎9H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)‏ 5 (ملحوظة: تم أيضًا عزل مزدوج التجاسم الآخر 5)-ل1-(()-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1-(3-(1» 1-داي فلورو إيثيل)فينيل) إيثيل)-2- ميثيل برويان-2-سلفيناميد ‎(pase 153)‏ %16.95( في صورة زبت لا لون له.) المستحضر 297: (5)-2-أمينو-2-(3-(1» 1-داي فلورو إيثيل)فينيل)إيثان-1-ول هيدروكلوريد. ‎F‏ ‎F‏ ‎OH‏ ‎HCI 20‏ تمت إضافة ‎HOI‏ )4 مولار في 1 4-دايوكسان) )0.987 ‎jillle‏ ¢ 3.95 مللي مول) إلى محلول مكون من (5)-10-((9)-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-1-(3-(1 1-
‎(gla‏ فلورو إيثيل)فينيل) إيثيل)-2- ميثيل برويان -2-سلفيناميد )0.414 ‎can‏ 0.987 مللي مول) في ميثانول )4.93 ملليلتر» 0.987 ‎(Me‏ مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة. تمت إزالة المذيب وتم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر (5 ملليلتر). تم ‎Je‏ ‏المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح غسلها باستخدام داي إيثيل إيثر (10 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب )181 مجم 76 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR‏ ‎(s, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 3H), 5.58 {(t,‏ 8.50 :6 (01/50-06) ‎1H), 4.38 (dd, 1H), 3.80 — 3.65 (m, 2H), 1.99 (t, 3H)‏ المستحضر 1298 (5)-2-(داي بنزيل أمينو)-2-فينيل إيثان-1-ول ‎H‏
OH
10 .تمت معالجة (5)-2-أمينو-2-فينيل إيثانول (500مجم؛ 3.64 مللي مول) في ‎MeCN‏ ‏(25ملليلتر» 479 مللي مول) باستخدام كلوريد البنزيل )1.270 ملليلترء 10.93 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم (1763 مجم؛ 12.76 ‎(Ale‏ مول) وتم تقليب المعلق وتسخينه عند 90 درجة مئوية لمدة أربعة أيام. تمت تبريد المعلق؛ ترشيحه وتم غسل المواد الصلبة باستخدام ‎DCM‏ )50 ملليلتر). تم تركيز ناتج الترشيح حتى الجفاف وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب 5 (5:02؛ 12 جم من عمود؛ 9615 من 510/86 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )660 ‎cane‏ 52.5 96) في صورة ‎cu)‏ لزج. 318 = ‎LCMS: [M+HJ+‏ المستحضر 299: (5)-2-(داي بنزيل أمينو)-2-فينيل أسيتالديهايد
H
0 تمت إضافة معقد بيريدين ثالث أكسيد السلفر (0.983 جم؛ 6.17 مللي مول) إلى محلول مكون 0 من (5)-2-(داي بنزيل أمينو)-2-فينيل إيثانول )0.49 ‎can‏ 1.544 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )1.721 ملليلتر؛ 12.35 ‎Al‏ مول) في ‎(A 155 ¢ sills 10) DCM‏ مول) 5 ‎DMSO‏ ‏)5 ملليلتر؛ 70.5 مللي مول) عند صفر درجة مثوية. تمت تدفئة خليط التفاعل حتى درجة حرارة
الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين» ثم تم تخفيفه باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام
X 3( ‏نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين‎ Jue ‏ملليلتر). تم‎ 10 x 3) EtOAc 0 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MISO)‏ وتركيزها للحصول على المركب المطلوب )462 مجم؛ 1 والذي تم استخدامه دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. :6 ‎1H NMR (CDCI3)‏ 9.73 (d, 1H), 7.48 - 7.21 (m, 15H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.93 - 3.84 5 .(m, 2H), 3.52 — 3.47 (m, 2H) المستحضر 300: )¢18 25)-1-(داي بنزيل أمينو)-1-فينيل بيوتان -2-ول a on
N(Bn), تمت إضافة داي إيثيل زنك ) 1 مولار في مركبات هكسان) (2.930 ملليلتر + 2.3 مللي مول) 0 بالتقطير إلى محلول مكون من (5)-2- (داي بنزيل أمينو)-2-فينيل أسيتالديهايد (462 مجم؛ مللي مول) في تولوين )5.86 ملليلتر؛ 1.465 ‎Al‏ مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية وتركه ‎Bay‏ حتى درجة ‎Hla‏ الغرفة طوال الليل. تم ‎sled)‏ خليط التفاعل باستخدام ‎NHAC‏ )20 مليلتر) وتم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎(gla‏ إيثيل إيثر (3 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة 5 باستخدام براين (50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎J‏ لاستشراب ‎Si02)‏ 4 24 جم من عمود؛ صفر -9620 من ‎EtOAc‏ في أيزو هكسان) للحصول ‏على المركب المطلوب )174 مجم 0.478 مللي مول؛ بناتج %33( في صورة زبت لا لون له. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.51 - 7.28 (m, 10H), 7.30 — 7.14 (m, ‎SH), 4.48 (s, 1H), 4.20 — 4.07 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.02 .(d, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.86 (t, 3H) 0 ‏المستحضر 301: )18 25)-1-أمينو-1-فينيل بيوتان -2-ول هيدروكلوريد
‎a on‏ ‎NH,‏ ‎HCI‏ ‏تم تقليب خليط مكون من (15؛ 25)-1-(داي بنزيل أمينو)-1-فينيل بيوتان -2-ول )174 مجم؛ 0.504 مللي مول) و بالاديوم على كربون (النوع 139 %10( (20 مجم 9.40 ميكرومول) في ‎MeOH‏ )5 ملليلتر؛ 124 مللي مول) في جو من الهيدروجين (5 ‎(LL‏ لمدة 3
ساعات. تمت ‎Al)‏ المحفز بالترشيح واستبداله بمحفز جديد وتم تقليب خليط التفاعل في جو من الهيدروجين (5 بار) لمدة 3 ساعات. وتمت إضافة جزءٍ من ‎HCI‏ )4 مولار في 1 4-دايوكسان) )0.252 ملليلتر» 1.007 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل في جو من الهيدروجين (5 بار) لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المحفز بالترشيح وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎MeOH‏ )12 ملليلتر). تمت هدرجة ‎Jada‏ التفاعل في مكعب ‎H‏ )%10 من ‎Pd/C‏
‎x 30 0‏ 4 ملليمترء 20 بارء 60 درجة متوية؛ 1 ملليلتر/دقيقة) على تدفق مستمر لمدة ساعتين. تمت إضافة ‎HOI‏ )2 مولار في داي ‎di)‏ إيثر) )0.504 ملليلترء» 1.007 مللي مول) وتمت إزالة المذيب في وسط مفرخ للحصول على زبت أصفر. نتج عن التبخير المتكرر من داي إيثيل إيثر الحصول على المركب المطلوب (70 ‎cane‏ 0.330 مللي مول؛ بناتج 9666) في صورة رغوة صفراء. ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.43 (s, 3H), 7.62 — 7.49 (m, 2H),‏
‎7.48 — 7.34 (m, 3H), 4.02 — 3.93 (m, 1H), 3.76 — 3.66 (m, 1H), 1.22 - 5 .1.06 (m, 2H), 0.80 (t, 3H) ‏[ك]أزببين -1-يل) ميثيل)أيزو‎ 530 TH= ‏المستحضر 302: 2-((2» 3 4 5-تترا هيدرو‎ ‏إندولين 1( 3-دايون‎
‏مب ‏و08 ‏0 ‏طب
تمت إضافة ‎DIAD‏ (74.0 ميكرولتر»؛ 0.381 مللي مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2؛ 2؛ 2-تراي فلورو-1-(1-(هيدروكسي ميثيل)-4؛ 5-داي هيدرو -111- بنزو[]أزيبين-211(3)-يل) إيثانون (المستحضر 154) )80 مجم؛ 0.293 مللي مول)؛ فثاليميد ‎cane 56.0)‏ 0.381 مللي مول) وتراي فينيل فوسفين (100 مجم؛ 0.381 مللي مول) في 1116 )2.9 ملليلتر) وتم تقليب المحلول البرتقالي الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر) ‎eles‏ )10 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 510/86 )10 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (1/09504)؛ ترشيحها واختزالها في وسط مفرغ للحصول على زبت. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو 0 هكسان) للحصول على المركب المطلوب )90 ‎cane‏ 9646) في صورة مادة صلبة بيضاء. -6ا ‎MS : [M+H]J+ = 403‏ المستحضر 303: 2-((2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎gam TH‏ [ك]أزيبين -1-يل) ميثيل)أيزو إندولين ‎l=‏ 3-دايون
NH
0
N
20 تمت إذابة 2-((3-(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل)-2» 3 4 15-5 هيدرو ‎—1H-‏ ‏بنزو []أزيبين -1-يل) ميثيل)أيزو إندولين -1؛ 3-دايون (90 مجم؛ 0.224 ‎Ale‏ مول) في ميثانول (941 ميكرولتر) وتمت معالجته باستخدام 2 مولار من ‎NaOH‏ )224 ميكرولتر؛ 7 مللي مول)؛ ثم تم تقليبه عند درجة ‎lis‏ الغرفة لمدة 4 ساعات. تمت إضافة حمض أسيتيك (38.4 ميكرولتر» 0.671 مللي مول) وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎MeOH‏ )4 0 مليلتر) ثم تم تحميله على عمود معباً ب 56 )2 جم) وتم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على حمض 2-(((2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-
بنزو [ك]أزيبين-1-يل) ميثيل)كربامويل) بنزويك (56 مجم؛ 0.173 مللي مول» بناتج 9677) في صورة مادة صلبة لا لون لهاء والذي تمت إذابته في 4 مولار من ‎HCI‏ في دايوكسان )1678 ‎«ily Se‏ 6.71 مللي مول) وتم إرجاعه لمدة ساعتين. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتحميله على عمود معباً ب ‎SCX‏ )2 جم). تم غسل العمود باستخدام ‎MeOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (30 مجم؛ %42( في صورة ‎sale‏ صلبة لا لون لها. 307 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 304: تيرت-بيوتيل (5)-(2-(2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميدو)-2-فينيل إيثيل) كربامات 0
OR S$ 0-60 ‏لكر‎ ‎Cl 10‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.036 ملليلتر» 0.209 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎HATU‏ )0.079 ‎cpa‏ 0.209 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4- يل)أمينو إبيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك )0.08 جم؛ 0.199 مللي مول) و(5)-تيرت-بيوتيل (2-أمينو-2-فينيل إيثيل) كريامات ‏5 (0.049 جم؛ 0.209 ‎(A‏ مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 40 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام 10/6 ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HCl‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام 10/86. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎(NaHCO3‏ ماء»؛ براين» تجفيفها ‎(MGSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.112 ‎an‏ 9691) في صورة زجاج لا لون له. تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من ‏0 التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية.
المستحضر 305: 2-(2-(7-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل)-1؛ 2 4؛ 5-تترا هيدرو -311-بنزو [0]أزيبين -3-يل)-2- أوكسو إيثيل)-6-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)أيزو إندولين -1-ون . ‎N‏ ‎mA ey "‏ ‎cl‏ ‏5 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )69.2 ‎ily S20‏ « 0.496 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينوإبيريميدين -4-يل)1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل) أسيتيك )50 ‎(Je Ale 0.124 cane‏ 7-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل)-2»؛ 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [ل]أزيبين (45 مجم 0.154 مللي ‎cane 51.9( HATU 5 (Use‏ 0.137 مللي مول) في ‎DMF‏ )0.5 ملليلتر). تم تقليب خليط 0 التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتمت إضافة ماء (15 ملليلتر). تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج وغسله باستخدام ماء )15 مليلتر). نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5:02؛ %100-50 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (46 مجم؛ 4) في صورة رخوة لا لون لها. 676 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 306: (4)-10-(1-(3-برومو فينيل) إيثيل)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1--أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد 0 ب ملكو 1 ل ‎Od‏ ‎Br‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمتال 405. 584 = ‎LC-MS : [M+H]+‏
المستحضر 307: (4)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(1-(3-فورميل فينيل) إيثيل) أسيتاميد 0 ‎ore er‏ ‎cl‏ % 0 ‎H‏ ‏تم شحن قنينة تعمل بالموجات الدقيقة باستخدام ‎N(R)‏ )1~ )535-3 فينيل) إيقيل)-2-(6- (5-كلورو -2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد (58.5 ‎(Ale 0.1 cane‏ مول)؛ 3-أوكسو بنزو [0]أيزو ثيازول -311(2)-كربالديهايد 1 1-ثاني أكسيد )31.7 ‎Me 0.150 cane‏ مول)؛ كريونات الصوديوم (10.60 مجم 0.100 مللي مول)؛ ‎PA(OAC)2‏ )0.674 مجم؛ 3.00 ميكرومول) و1 4-بيس (داي فينيل فوسفينو) بيوتان (1.919 ‎cane‏ 4.50 ميكرومول). تمت تغطية القنينة وتفريغها وإعادة ملئها باستخدام
0 النيتروجين )3 *). تمت إضافة تراي إيثيل سيلان )31.9 ميكرولتر» 0.200 مللي مول) في (تم رش النيتروجين لمدة 10 دقائق) ‎DMF‏ منزوع ‎die‏ الغاز )0.8 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تسخين الخليط حتى 80 درجة ‎Augie‏ وتم تقليبه طوال الليل؛ ثم تم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر) وغسله باستخدام براين (20 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية ‎(MgSO4)‏
5 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-96100 من 510/86 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (10 مجم %18( في صورة مادة صلبة بيضاء. 534 = ‎LC-MS : [M+H]+‏
المستحضر 308: (8ا)-ل1-(1-(3-(آليل أوكسي) فينيل) إيثيل)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد مح مي( ‎HN‏ ‎N_ _N‏ م ‎Yt‏ ‎oN 0‏ تم تقليب محلول مكون من (4)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(1-(3- هيدروكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد (100 ‎(ade‏ 0.192 مللي مول)؛ كريونات البوتاسيوم )32 1 ‎(ada‏ 0.958 مللي مول) ودروميد الأليل )49.7 ميكرولتر» 0.575 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة الماء )2 ملليلتر) و1086 )2 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين )2 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج 0 عن التنقية بواسطة الاستشراب (5002؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (51 ‎cane‏ 9645) في صورة زجاج لا لون له. = +[11+11] ‎LCMS:‏ ‏2. ‏المستحضر 309: (8)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمين و )بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل-( 1 -)3-)2=) 1 ¢ 3- داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) 5 إيثوكسي)فينيل) إيثيل) أسيتاميد 0 ‎N‏ ,~~ ين ' 0 ‎HN‏ ‎NL _N‏ م لما الع ‎I‏ ‏0 طن تمت إضافة ‎DIAD‏ (44.7 ميكرولتر؛ 0.230 مللي مول) بالتقطير إلى محلول مكون من ‎~(R)‏ ‏2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-
يل)-11-(1-(3- هيدروكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد )100 مجم 0.177 ‎Ae‏ مول)؛ فتاليميد )33.8 مجم؛ 0.230 مللي مول) وتراي فينيل فوسفين )60.2 مجم 0.230 مللي مول) في ‎THF‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ماء )4 ملليلتر) 5 ‎EtOAC‏ (4 ملليلتر) وتم فصل الطبقات. تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين (4 ملليلتر)»؛ تجفيفها (1/09504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SiO2)‏ 9610-1 (961 من 10113 في ‎(MeOH‏ في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب )50 مجم 9640) في صورة زجاج لا لون له. 695 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 310: 2-((3-(2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيل)-2» 3 ‎od‏ 5-تترا هيدرو -151-بنزو [ل]أزيبين-1-يل) 0 ميثيل)أيزو إندولين -1» 3-دايون 0 5
N— NAN 0 0 “UN 0 cl
N
0
LC-MS : [M+H]+ = 691 .548 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ ‏المستحضر 311: ا1-(1-(2-برومو فينيل) إيثيل)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-‎ ‏يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد‎ 0
Br N (J
N._ NH oh ey uN ‎Cl 15‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثتال 553 ‎1/H20)‏ مولار من ‎LC-MS : (HCI‏ ‎[M+HJ+ = 584‏
المستحضر 312: تيرت-بيوتيل (2-(10-بنزيل-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميدو) إيثيل) كريامات 0 ‎OC‏ ‎N._NH‏ ‎stare:‏ ‎Oo SN‏ © § ‎cl‏
BocHN تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمتال 548. 657 = ‎LC-MS : [M+Na]+‏ المستحضر 313: (5)-11-(1-(4-برومو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل)-2-(6-(5-كلورو- 2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد
OH
0 نملا 8,7
HN
‏يللي م‎ 0 x T ‏م‎ ‎Cl ‎-5(-6(-2 ‏إلى محلول مكون من حمض‎ (Use ‏مجم؛ 1.614 مللي‎ 614) HATU ‏تمت إضافة‎ ‏كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو |بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو‎ ‏إندول-2-يل) أسيتيك (500 مجم؛ 1.1 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو -2-(4-برومو فينيل)‎ 10 6.21 ‏مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.865 ملليلتر؛‎ 1.614 cane 407) ‏إيثانول هيدروكلوريد‎ ‏ملليلتر» 103 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5( DMF ‏مللي مول) في‎ ‏ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض‎ ‏صفر-9610 من‎ (SI02) ‏الناتج وتجفيفه فور الاستقرار. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب‎ ‏صلبة‎ sale ‏في صورة‎ (%68 (pd 560) ‏الحصول على المركب المطلوب‎ (DCM ‏في‎ MeOH 1 5 .LCMS: [M+H]+ = 600 ‏لا لون لها.‎ ‏المستحضر 1314 خليط من 6-برومو-2-(2-ميثوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون و6-‎ ‏برومو-2؛ 3-بيس (2-ميثوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون‎
0
N N
NI, ‏ص‎ , 0 / 0 / تمت إضافة هيدريد الصوديوم (9660 بالوزن في زبت معدني) )0.113 جم؛ 2.83 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 6-برومو أيزو إندولين -1-ون )0.5 ‎can‏ 2.358 مللي ‎(Use‏ و1-برومو-2-ميثوكسي إيثان )0.277 ملليلتر؛ 2.83 مللي مول) في ‎DMF‏ )12 مليلتر) في جو من النيتروجين عند صفر درجة مئوية. تم ترك المحلول البرتقالي الناتج ‎ly‏ ببطء حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة 3 أيام. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )15 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام 10/86 (3 ‎x‏ 15 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وغسلها باستخدام براين )50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/095©04)؛ ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على ‎cu)‏ أصفر. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 24 جم من عمود ‎(GRACE 0‏ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على خليط مكون من 6- برومو-2-(2-ميثوكسي إيثيل) أيزو إندولين -1-ون )549 ‎cane‏ %62.9( و6-برومو-2؛ 3- بيس (2-ميثوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون في صورة زيت أصفر (بنسبة حوالي 3: 1 بواسطة تحليلات ‎(NMR 5 LOMS‏ لا تحسن التنقية اللاحقة بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 24 جم من عمود ‎«GRACE‏ صفر-9610 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ نسبة المنتجات؛ والتى تم استخدامها ‏5 دون مزيدٍ من التنقية فى الخطوة التالية. 328 ‎LCMS: [M+H]+ = 270 and‏ المستحضر 315: 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2؛ 3- بيس (2-مينوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون ‎og ‎N ‎or ‏ص‎ 5-0 / 0 5
LCMS: [M+H]+ = 396 .63 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر‎
المستحضر 316: 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2؛ 3- بيس (2-مينوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون 1 ‎N‏ ‎OL‏ الم 0 ‎cl x~_N‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 57 باستثناء استخدام ‎SPhos-Pd G3‏ بدلاً من ‎PA(PPh3)4 5‏ في الخطوة الثانية. في الخطوة ‎Auli‏ تمت إضافة 961 بالمول من المحفز بعد 3 ساعات وتم تقليب الخليط لمدة 3 أيام أخرى عند 50 درجة مئوية. تمت تنقية المنتج ‎Load‏ بواسطة الاستشراب )80 جم من ‎casa‏ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على 6- )2( 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-(2-ميثوكسي إيثيل) أيزو إندولين -1-ون (225 مجم؛ 2 مللي مول بناتج 9632.0) في صورة ‎jaa‏ أصفر باهت والمركب المطلوب (120 0 مجم %15.4( في صورة صمغ برتقالي/يني. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. 396 = ‎LMCS: [M+H]+‏ ملحوظة: تم الحصول على المنتج بنسبة نقاء 9670 وكان ملوثًا ب 6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-(2-ميثوكسي إيثيل)أيزو إندولين -1-ون. المستحضر 317: تيرت-بيوتيل 5-برومو-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو 1 إندولين -2-كريوكسيلات ‎o‏ ‏0 ‎Yo‏ ‎a‏ ‎Br‏ 0 0
تم تحضيره من تيرت ‎Ji gu‏ 6-برومو- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2- كريوكسيلات (المستحضر 20) وميثيل 2-برومو أسيتات باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 28. ‎.LCMS : [M-Boc]+ = 286‏ المستحضر 318: ميثيل 2-(5-برومو-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات 4 0
HN
Br 0 5 a ‏مولار في دايوكسان) (69. 8 مللبلترء 34.7 مللي مول) بالتقطير عند‎ 4( HCI ‏تمت إضافة‎ ‏درجة مئوية إلى تيرت-بيوتيل 5-برومو-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو‎ ‏مللي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة‎ 2.316 (ade 890) ‏إندولين -2-كريوكسيلات‎ x 2( MeCN ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل وفصله أزيوتروبيًا باستخدام‎ ‏ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (610 مجم؛ 2.126 مللي مول؛ بناتج 9692) في‎ 25 0 .LCMS : ‏صورة مادة صلبة صفراء. 284 = +[ن18-/]‎ ‏المستحضر 319: تيرت-بيوتيل 2-(5-برومو-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو‎ ‏أيزو إندولين -2-يل) أسيتات‎ 4 0
N
‏هم‎ Br —- 0 0 تم تحضيره من ميثيل 2-(5-برومو-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات باستخدام ‎shal‏ ‏ممائل للمستحضر 1 ‎.LCMS : [M+Na]+ = 420 .(H20)‏ المستحضر 1320 تيرت-بيوتيل 2-(1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3- أوكسو-5-(4؛ 4؛ 5 5-تترا ميثيل-1» 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) أسيتات
- 0 ‎N‏ ‎o~ 5°‏ ‎o‏ 0 © — تم تحضيره من تيرت-بيوتيل 2-(5-برومو-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات باستخدام إجراء ‎(files‏ للمستحضر 84. = +[11-480] : 01/5 ا 446. المستحضر 321: تيرت-بيوتيل 2-(5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1-(2- ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات - 0 ‎N‏ ‏الله ‏1 2 هم ‎~-N‏ 0 0 ب ‎Cl‏ ‏تم تحضيره من تيرت-بيوتيل 2-(5-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 53. ‎LC-MS : [M—-tBu]+ - 410 0‏ المستحضر 322: تيرت-بيوتيل 2-(5-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4- يل)-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات - 0 0
N N ‏ب‎ ‎hd‏ 2 هم ‎—- 0 0 oN
Cl
تم تسخين محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-(2- ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات (630 مجم؛ 1.081 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين (134 ميكرولتر؛ 1.297 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )378 ميكرولتر؛ 2 ملي مول) في إيثانول )5404 ميكرولتر» 1.081 مللي ‎(Use‏ حتى 85 درجة مئوية وتم تقليبه طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )10 مليلتر) وماء )10 مليلتر).
تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام 510/86 (2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وترشيحها» وتركيزها للحصول على زيت أصفر. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 40 جم من عمود؛ صفر-96100 من 10/6 في مركبات أيزو هكسان) للحصول
0 على المركب المطلوب )350 مجم 9661.0) في صورة مادة صلبة لا لون لها. : ‎LCMS‏ ‎M+H]+ = 531‏ المستحضر 1323 حمض 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل )أمينو )بيربميدين -4-يل)-1- (2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك
0 0 0 ٍِ مض . ل > 0 0 0
5 تم تقليب محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(5-(5-كلورو -2-((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2- يل) أسيتات )350 ‎cane‏ 0.593 مللي مول) في ‎DCM‏ )6 ملليلتر» 93 مللي ‎TFA 5 (Use‏ (2.194 ملليلتر» 28.5 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ثم تركيزه في وسط مفرغ. تم فصل المادة المتبقية ‎Gag gl‏ بالتولوين (3 * 5 ملليلتر) وأسيتونيتريل (5 ملليلتر)
0 للحصول على المركب المطلوب )315 مجم؛ 9698) في صورة مادة صلبة بيضاء. : ‎LCMS‏ ‎[M+H]+ = 475‏
المستحضر 324: ميثيل 2-(2-(2-(تيرت- بيوتيل (ميثيل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-5-(5- كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات ب- ِ : ‎N‏ و ‎N._NH‏ ‎Zr‏ = أب 0 0 ‎cl‏ ‏تم تحضيره من حمض 2-(5-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1-(2- ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك باستخدام إجراء ‎las‏ ‏للمتال 407. 544 = ‎.LCMS : [M+H]J+‏ المستحضر 325: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-3- أوكسو-2-(2-أوكسو-2-((1-فينيل سايكلو بروييل)أمينو) إيثيل)أيزو إندولين -1-يل) أسيتات 0 0 0 ب ‎N N‏ ‎out‏ ‏ياب 0 0 ‎cl‏ ‏10 تم تحضيره باستخدام إجراء مماتل للمثال 547. 590 = ‎.LCMS : [M+H]+‏ المستحضر 326: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-3- أوكسو -2-(2-أوكسو-2-( 1 ¢ 2 4 5-تترا هيدرو -311-بنزو ‎wild]‏ -3-يل) إيثيل)أيزو إندولين -1-يل) أسيتات ‎og‏ ‏0 0 ‎N N ©‏ بت ‎OO‏ ‎SUN‏ 0 0 ‎cl‏
تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 547. 604 = ‎LCMS : [M+H]+‏ المستحضر 327: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمين و )بيربميدين -4-يل)-2- (2-(ميثيل (فينيثيل) أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات ‎o‏ ‎Q‏ ‎N N._NH‏ \ ال 0 ‎CNC‏ ‎~N‏ ‎Cl‏ ‏5 تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 552. 592 = ‎.LCMS : [M+H]+‏ المستحضر 328: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-3- أوكسو -2-(2-أوكسو-2-((2-فينيل بروبان-2-يل)أمينو) إيثيل)أيزو إندولين -1-يل) أسيتات - ِ : الا ار ا ‎oO Jy‏ 0 ‎~N‏ ‎Cl‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء ‎Silas‏ للمثال 552. 592 = ‎LCMS : [M+H]+‏ 0 المستحضر 329: ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-2- (2-(((18؛ 28)-2- هيدروكسي -2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-1-يل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات 0 0 0 ‎HN‏ ‏0 1 م4 ‎HO‏ ‏لما الكل 7ك حصن
تمت إضافة ‎HATU‏ (0.576 جم؛ 1.516 مللي مول) إلى محلول مبرد بالثلج مكون من حمض 2-(5-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-(2-ميثوكسي-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك )0.5 جم؛ 1.011 مللي ‎«(se‏ )18( 25)-1- أمينو-2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-2-ول )0.166 ‎(Je Ale 1.112 can‏ وتراي إيثيل أمين )0.423 ملليلتر؛ 3.03 مللي مول) في ‎DMF‏ )10 ملليلتر) في جو من النيتروجين وتم تقليب الخليط لمدة 16 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (50 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه؛ غسله باستخدام ماء )3 ‎X‏ 10 ملليلتر) وتجفيفه ‎(MgSO4)‏ للحصول على المركب المطلوب (472 مجم 9674.0) في صورة مادة صلبة لونها وردي باهت. 606 = ‎LCMS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 330: ميثيل 2-(2-(2-(((18» 2)-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1 -يل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-5-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات 0 0 0
TBSO, ri 0 ‏ذا‎ aseae
Cl تمت إضافة ‎TBSCI‏ )0.222 جم؛ 1.473 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )3 مليلتر) إلى محلول 5 خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان-4-يل) أمين و )بيربميدين -4- يل-2-(2-(((18؛ 2)-2- هيدروكسي -2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات )0.465 ‎can‏ 0.737 مللي مول)؛ ‎DMAP‏ )9.00 مجم؛ 0.074 مللي مول)؛ وتراي إيثيل أمين )0.205 ‎lille‏ « 1.473 مللي مول) في 061 )4.4 ‎(lille‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة أجزاء أخرى من ‎DMAP‏ )9.00 مجم؛ 0.074 مللي مول)؛ تراي إيثيل أمين )0.205 ‎«lille‏ ‏3 مللي مول) 5 ‎TBSCl‏ )0.555 جم؛ 3.68 ‎Ale‏ مول) في 001/4 )1 ملليلتر) واستمر التقليب طوال الليل. تمت إضافة ‎TBSCI‏ )1.110 جم؛ 7.37 مللي مول) في ‎DCM‏ )1
ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DOM‏ )20 مليلتر) وغسله باستخدام ماء )20 ملليلتر) وبراين (20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ تجفيفها ‎(MSO)‏ ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 40 جم من ‎cage‏ صفر-1060115 96 في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )257 مجم؛ %46.5( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎LCMS: [M+H]+‏ 0 -. المستحضر 331: حمض 2-(2-(2-(تيرت-بيوتيل (ميثيل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-5-(5- كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتيك ‎HO‏ ‏0 0 ب ‎_N‏ ~ > 2 / ‎~N‏ ‎cl‏ ‏0 تمت إضافة 1 مولار من ‎LIOH‏ )0.202 ملليلتر» 0.202 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-(2-(2- (تيرت-بيوتيل (ميثيل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-5-(5- كلورو -2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتات )100 مجم 0.184 مللي مول) في ‎THF‏ )2.4 ملليلتر؛ 29.3 مللي مول) / ماء )0.8 ‎«ill‏ 44.4 مللي مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف 5 خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر) ‎slag‏ (5 ملليلتر) وتم تحميض الطور المائي باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ إلى رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 3 تم استخلاص الطور ‎Lad Sl‏ باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎((MgSO4)‏ ترشيحها؛ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )81 مجم؛ 9 ) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 530 = ‎LCMS : [M+H]+‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمستحضر 331 من إستر الكريوكسيلي المناسب. يمكن تحضير الإستر المنتج المستخدم في المستحضر 336 بواسطة طرق مناظرة لتلك الموضحة في المستحضرات من 321 إلى 330 أعلاه.
حمض 2-(5-(5-كلورو- ; 2- ) (أوكسان - 4-يل)أمينو) ‎nH‏ بيريميدين -4-يل)-3- و أوكسو -2 - )2 -أوكسو-2- ‎OH‏ ‎ds 1)) ) 332‏ سايكلو 576 ١©|بروييل)أمينو)‏ إيثيل) أيزو ‎٠“‏ 7/7 . ‎N‏ قدو لك -1- ‎As‏ ‎N=(‏ إندولين -1-يل) أسيتيك حمض 2-(5-(5-كلورو- 2-((أوكسان-4-يل) ; أمينو) بيريميدين -4-يل)- ‎N‏ 3 -أوكسو-2 - )2 -أوكسو- بام 1-2 2 4 5-5 ‎OH 333‏ 0 590 هيدرو ‎—3H-‏ ‏0 ‎of‏ أبنزو [ك]أزيبين-3-يل) ‎On‏ ¢ أبإيثيل)أيزو إندولين -1- محلا : ‎AP‏ أيل) ‎and‏
حمض 2-(5-(5-كلورو- 2-((أوكسان-4-يل) م ) |أمينو) بيريميدين-4-يل)- ‎N‏ ‏2-(2- ‎OH‏ يض . ‎I 334‏ 0 | (ميثيل (فينيثيل)امينو) 2 ]578 أوكسو إيثيل)-3-أوكسو ‎INA‏ أأيزو إندولين -1-يل) ‎| °N ‏يتراك‎ i ‏يع ل‎
H
‏حمض 2-(5-(5-كلورو-‎ ‏2-((أوكسان-4-يل)‎ ‏بيريميدين-4-يل)-‎ (sil
HN
‏أي كيين - 21-2 - أو كين - ‏بض 3-أوكسو-2-(2-أوكسو ‎. “2 N ‎578| 2 ‏-((2-فينيل برويان‎ 2 © OH 335 . c 0 ‏يل)أمينو) إيثيل) ايزو ‏سل |ندولين -1-يل) أسيتيك ‎N ‎(87-1399) =p
--0 . 2-(5-(5-كلورو- ‎J‏ 2-((أوكسان-4-يل) 2 أمينو) بيريميدين -4-يل)- م ال 6 أمرصريع-حرم 336 0 594 0 ميثوكسي فينيل) ىم أليثيل)أمينو)-2- أوكسو ‎JN‏ إيثيل)-3-أوكسو أيزو ‎N= Ly‏ } ‎N‏ إندولين -1-يل) أسيتيك حمض 2-(2-(2- ‎~2-(2R 18(((‏ ((تيرت-بيوتيل داي ميثيل 185 ٍِ سيليل) أوكسي)-2؛ 3- ‎NH‏ ‏مح داي هيدرو -111-إندين- ‎N OH‏ 0 1 -يل) أمينو)-2- أوكسو 337 . 706 ° إيثيل)-5-(5-كلورو -2- ‎PO]‏ ‎Cl‏ ((أوكسان-4- ‎N 0‏ > / ا . 1 احا يل)أمينو )بيريميدين -4- ‎H‏ يل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتيك المستحضر 338: 2-(5-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل )أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-(2- هيدروكسي إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد
‎HO‏ ‏0-0 ‎HN ~‏ ‎T‏ 4 > لاحن تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 601. 580 = ‎[M+H]+‏ : 0-1/5ا. ظهر هذا المركب أيضًا في المثال 700 أدناه. المستحضر 339: ل1-((19» 2)-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو -101-إندين-1-يل)-2-(5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1- (2- هيدروكسي إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد ‎HO‏ ‏0 ‎HN‏ ‎TBSO, =<, LH‏ ‎FO‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمتال 601. 692 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 340: ل١-(تيرت-بيوتيل)-2-(5-(5-كلورو-2-‏ ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين - 0 4يل)-1-(1-2,؛ 3- داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2- يل)-ل!- ميثيل أسيتاميد 0 ‎N‏ 5 0 ب ‎a N‏ ‎ML 7‏ لال< ‎cl‏
تمت إضافة ‎DIAD‏ )24.49 ميكرولتر؛ 0.126 مللي مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ‎N‏ (تيرت-بيوتيل)-2- (5-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)- 1-(2- هيدروكسي إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد (المثال ‎(XX‏ ‎(ade 50)‏ 0.7 مللي مول)ء؛ فثاليميد )8.53 1 مجم؛ 0.6 مللي مول) وتراي فينيل فوسفين )33.0 مجم؛ 0.126 مللي مول) في ‎THF‏ )953 ميكرولتر). تم تقليب المحلول البرتقالي الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 5 ساعات؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر). تمت إضافة ماء )10 مليلتر) وتم فصل الأطوار. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎((MOSO4)‏ ترشيحها واختزالها في وسط مفرغ للحصول على ‎٠. cu)‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة ‎J‏ لاستشراب )2 1 جم من عمود ‘ 0 صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (48 مجم؛ 76 %( في صورة مادة صلبة بيضاء . المستحضرات 345-341 تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمستحضر 340 من الكحول المناسب. 2-(2-(5-(5- كلورو- 2-((أوكسان-4-يل) 0 \ أمينو) بيربميدين -4- ‎I ١‏ يل)-3-أوكسو-2- 341 0 ني أيد)-3 أوكسو 705 (2-أوكسو-2-(1 2 ‎cl‏ 4 5-تترا هيدرو - ‎[ON‏ ‏لذ 30-بنزو [ك]أزيبين-3- " يل) إيثيل)أيزو إندولين
-1-يل) إيثيل)أيزو إندولين -1؛ 3-دايون 2-(5-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4-يل) أمينو) بيريميدين -4- يل)-1-(2-(1 3- ‎HN 0‏ : : صر داي أوكسو أيزو إندولين ‎N N‏ 00 : 342 0 0 2-7 يل) إييد) 3 693 أوكسو أيزو إندولين - “9 2-يل)-ل-(2- فينيل ‎by 0‏ | ِ ند برويان-2-يل) أسيتاميد ‎H‏ ‏)19-1427( ‏2-(5-(5-كلورو-2- ‏و ((أوكسان-4-يل) أمينو) بيريميدين -4- نل يل)-1-(2-(1 3- ‎HN N‏ محا 0 حر داي أوكسو أيزو إندولين ‎N 343‏ 0 709 0 -2-يل) إيثيل)-3- أوكسو أيزو إندولين - ‎R))-N ENN ?‏ ‎Cy JS‏ ديم ()-1- ‎H‏ (3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد
‎~2-(2R (18))-N‏ ((تبرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)- ‎OTBS‏ 2 3-داي هيدرو - ‎NH ©‏ 7-إندين-1-يل)-2- ‎N‏ 0 َ (5-(5-كلورو-2- ‎N‏ ‏344 0 ((أوكسان-4-يل) ‏ ]821 مينو) ببريميدين-4- 3( وه ا يل)-1-(2-(1 3- ‎N‏ ‏1 داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثيل)-3- أوكسو أيزو إندولين - 2-يل) أسيتاميد المستحضر 345: 2-(5-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-(2-(1 3- داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-لا-((15؛ ‎-2-(2R‏ هيدروكسي -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -إندين - 1-يل) أسيتاميد © 0 0 ا هما الل كك حص 5 تمت إضافة ‎HCl‏ )4.0 مولار في دايوكسان) (74.0 ميكرولتر» 0.296 مللي ‎(Use‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ل١-((15؛‏ 4ا2)-2-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-1 -يل)-2-(5-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو )بيريميدين -4-
يل-1-(2-(1؛ 3- ‎gla‏ أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد )81 ‎cane‏ 0.059 مللي مول) في دايوكسان (1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتنقيته بواسطة الاستشراب (5:02؛ 12 جم من عمود؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DOM‏ للحصول على المركب المطلوب (25
مجم؛ 57.4 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 707 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 346: ميثيل 5-برومو-2- إيثيل بنزوات 0
تم تفريغ خليط مكون من ميثيل 5-برومو-2-يودو بنزوات )5.0 ‎can‏ 14.67 مللي مول) و0012)00002© )0.107 ‎«oa‏ 0.147 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )30 ملليلتر) وإعادة ملئه
0 باستخدام النيتروجين (*3)؛ ثم تم الحفاظ عليه في جو من النيتروجين. تم تبريد الخليط بالثلج وتمت إضافة داي إيثيل زنك (1.0 مولار في هكسان) (8.07 ملليلتر؛ 8.07 مللي مول) بحذر على مدار 15 دقيقة. تمت إزالة حمام التبريد وتم تسخين الخليط حتى 65 درجة مئوية وتم تقليبه ‎sad‏ 3.5 ساعات. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم صب خليط التفاعل على 1 مولار من ‎HOI‏ مبرد بالثلج )50 مليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 3) EtOAC‏ 50
5 مليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين مشبع )100 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎«(MOS O4)‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على زيت بني غامق (4.1 جم). تمت إذابة المنتج الخام في 40/6 )5 ملليلتر) وتمت إضافة أيزو-هكسان (100 مليلتر). تم ترك الخليط يستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج عبر حشوة سيليت؛ وغسله باستخدام 965 من 10/86/أيزو -هكسان (200 مليلتر). تم تركيز ناتج
0 الترشيح في وسط مفرغ للحصول على ميثيل 5-برومو-2- إيثيل بنزوات (3.89 جم 54.6 %( في صورة زبت برتقالي باهت )3.89 جم). تم استخدام المنتج دون ‎Af‏ تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎1H NMR (Chloroform—d) 6: 7.94 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.15 (1H,‏ ‎dd), 3.89 (3H, s), 2.93 (2H, q), 1.21 3H, t)‏ (ملحوظة: تم الحصول على المنتج
في صورة خليط بنسبة حوالي 1: 1: 0.5 بمادة بادئة والمادة البادئة 065 يودو مثلما يتضح بواسطة ‎(NMR‏ ‏المستحضر 347: ميثيل 5-برومو-2-(1-برومو إيثيل) بنزوات
Br 0 تمت إضافة بيروكسيد البنزويل (75 96 بالوزن؛ ماء باقي) )0.129 جم؛ 0.400 مللي مول) ‎NBS 4‏ (1.709 جم؛ 9.60 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-برومو- 2- إيثيل بنزوات )3.89 جم؛ 8.00 مللي مول) في ‎CHCI3‏ )80 ملليلترء 8.00 ‎Ale‏ مول) وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع وتم تقليبه لمدة 18 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة» تمت إضافة أجزاء أخرى من بيروكسيد البنزويل (75 % بالوزن؛ ماء باقي) ‏0 (0.026 جم؛ 0.080 ‎A‏ مول) 5 ‎Ale 2.400 pn 0.427) NBS‏ مول) وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع وتم تقليبه لمدة ساعتين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم غسل الخليط باستخدام ماء )100 ملليلتر) وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ )100 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وغسلها باستخدام ماء )100 ملليلتر)؛ 10 96 بالوزن من 1182503 (100 مليلتر) وبراين )100 مليلتر)؛ ثم تجفيفها (1/9504)؛ ترشيحها ‏5 وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على زيت أصفر (4.5 جم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (8102؛ 120 جم من عمود؛ صفر-9650 من ‎DCM‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )1.442 ‎copa‏ 55.4 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR‏ ‎(1H, d), 7.69 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 6.24 (1H,‏ 7.98 :6 (61001007-0) ‎.q), 3.93 (3H, s), 2.01 (3H, d)‏ ‏0 المستحضر 348: تيرت-بيوتيل 2-(5-برومو-1- ميثيل-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات
0 0 -» د ‎Br‏ ‏0 ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )1.627 ملليلتر؛ 9.32 مللي مول) إلى معلق خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-برومو-2-(1-برومو إيثيل) بنزوات (1.0 ‎cpa‏ 3.11 مللي مول) وتيرت-بيوتيل 2- أمينو أسيتات هيدروكلوريد )0.781 جم؛ 4.66 ‎Ale‏ مول) في ‎MeCN‏ )31.1 ملليلتر» 3.11 مللي مول) وتم تسخين الخليط حتى 75 درجة ‎Disha‏ وتم تقليبه في جو من النيتروجين لمدة 16 ساعة. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎(bile 100( EtOAC‏ وغسلها باستخدام 1 مولار من ‎(bile 50) HCI‏ تم استخلاص الطور المائي باستخدام 10/86 (2 ‎x‏ 50 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )100 ملليلتر)»؛ تجفيفها (1/19504)» ترشيحها وتركيزها في الاستشراب ‎«Si02)‏ 40 جم من عمود؛ صفر -9650 من ‎EtOAc‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )627 مجم 55.2 96) في صورة زبت لونه أصفر باهت. :01/5 ا ‎[M+Nal]+ = 362‏ المستحضر 349: ملح تراي فلورو أسيتيك لحمض (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين - 5 4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروياتويك. 0 ‎TFA‏ 0" اله ‎ps‏ ‏ل ب 4 ~ حصن تم تحضيره من تيرت-بيوتيل (2)-2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل] برويانوات (المستحضر 94) باستخدام إجراء مماثل للمستحضر ات 9 و19. 352 = ‎LCMS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 350: تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- (ميثيل أمينو) بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات
‎N by‏ "— ‎Ler‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )486 ميكرولتر» 2.78 مللي ‎(Use‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات (280 مجم؛ 0.696 مللي مول) وميثيل أمين هيدروكلوريد (94 مجم؛ 1.392 مللي مول) في دايوكسان )1.8 ملليلتر) وإيثانول )1.8 ملليلتر). تم تسخين الخليط في أنبوب محكم
الإغلاق حتى 80 درجة ‎digi‏ وتم تقليبه ‎saad‏ 16 ساعة. بعد التبريد؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )20 مليلتر) ‎slag‏ )20 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور ‎Sal‏ باستخدام 510/6 (2 ‎x‏ 20 مليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )60 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGS O04)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة
0 الاستشراب (5102؛ 24 جم من عمود؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )230 مجم؛ 0.586 مللي مول؛ بناتج %84( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 389 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 351: حمض 2-(6-(5-كلورو-2-(ميثيل أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك ‎An‏ ملكي .
0 0 x T
‎cl 15‏ تمت إضافة ‎TFA‏ )879 ميكرولتر؛ 11.41 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو-2- (ميثيل أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2- يل) أسيتات )224 ‎Ae 0.570 cane‏ مول) في ‎DCM‏ )6 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة جزءِ آخر من ‎TFA‏ )439 ميكرولتر؛ 5.70 مللي مول)
‏0 وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة أخرى. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 3 ملليلتر) 5 ‎x 3) MeCN‏ 3 ملليلتر)
للحصول على المركب المطلوب )224 مجم؛ 112 %( في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أصفر باهت. ‎LC-MS : [M+H]+ = 333‏ (ملحوظة: يمكن أن يكون المنتج عبارة عن ملح ‎(TFA‏ ‏المستحضر 352: (()-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-11-((8)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) بروبان أميد 0- ‎OH‏ ‏0 ‎HN‏ ‏الله ‎“a‏ ‏1 ب 0 < لاسن تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.982 ملليلتر» 5.62 ‎Me‏ مول) 5 ‎HATU‏ )1051 مجم؛ 2.76 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين - 4يل)- 1 -أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (660 مجم؛ 1.874 مللي مول)ء؛ و(5)-2- أمينو-2-(3-ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )420 مجم؛ 2.061 مللي مول) في 0 أسيتونيتريل (5 ملليلتر» 1.874 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في كمية صغيرة من ‎DCM‏ وتمت تنقيتها بواسطة الاستشراب (5002؛ 12 جم من ‎cage‏ 10/6100 %( للحصول على المركب المطلوب (728 ‎(%T1.3 ane‏ في صورة مادة صلبة لونها كربمي. ‎LCMS:‏ ‎[M+H]+ - 1‏ 5 1 المستحضر 353: (5)-2-(6-(2 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1 -أوكسو أيزو إندولين "- 2-يل)-11-(2- هيدروكسي -1-(0-توليل) إيثيل) أسيتاميد.
OL
N
‏اللا‎ ‎Cy ‎xN ‎cl ‏تم تقليب محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو‎ 15) TFA :DCM 1:1 ‏مول) في‎ A 3.80 ‏أيزو إندولين -2-يل) أسيتات )1.5 جم؛‎
ملليلتر) في جو من النيتروجين لمدة ساعتين. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية ‎Gig pigs)‏ باستخدام تولوين» ثم 120 للحصول على حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك (1.287 ‎Ale 3.81 can‏ مول؛ بناتج 70100) في صورة مادة صلبة بيضاء. تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. وتمت إضافة ‎Ae 0.776 con 0.295( HATU‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين - 2-يل) أسيتيك )0.25 جم 0.739 ‎«(Je Ae‏ (5)-2-أمينو-2-(77-توليل) إيثانول هيدروكلوريد (0.146 جم 0.776 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.387 ملليلتر؛ 2.218 مللي مول) في ‎DMF‏ (2.5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ‏0 وتقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HCI‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام 510/6. تم ترشيح ناتج الترسيب المتكون في ناتج الاستخلاص العضوي وتجفيفه في ظل الشفط للحصول على المركب المطلوب (0.18 جم» 51.7 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. تم غسل ناتج الترشيح باستخدام 81811603 ماء» براين» تجفيفه (19904/) وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على دفعة ثانية من المركب المطلوب )0.17 جم؛ 96048.8). تم استخدام المنتجات دون مزيدٍ 5 من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. المستحضر 354: ((5)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(1-(2-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) أسيتاميد ‎J‏ ‎N‏ 7 ‎STP‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماتل للمثال 353 0 المستحضر 355: ()-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين - 2-يل)-11-((8)-2- هيدروكسي ]= ‎(QM)‏ إيثيل) برويان أميد
‎HO‏ ‎N‏ 5 ‎NAC‏ :0 ‎ey‏ ‎cl‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 353 المستحضر 356: خليط من (5)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل18-((5)-1-(3-فلورو-5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) بروبان أميد و(8)-2-(6-(2-((11-بنزو[][1» 2« 3إترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)ل١--((5)-1-(3-فلورو-5-‏ ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي ‎(dd‏ بروبان أميد (3 :2) ‎HO HO )‏ 2 0 ‎N N‏ عباط مضا ‎١‏ ‎F 0 hey F 0 0 ANN‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.096 جم؛ 0.298 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض ‎—2-(R)‏ ‏10 )6-)2« 5.داي كلورو بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك ) 0.1 ‎can‏ ‏4 مللي ‎«(Use‏ (8)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5- ميثيل فينيل) إيثانول هيدروكلوريد ‎«aa 0.061)‏ 0.298 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.149 ملليلتر» 0.852 ‎Me‏ مول) في ‎DMF‏ ‏)1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HOI‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAC‏ تم ‎Jue‏ نواتج 5 الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء» ‎«(NaHCO3‏ براين» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ تركيزها في وسط مفرغ للحصول على منتج خام. تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. (ملحوظة: تم تقدير نسبة المكونات من تحليل ‎LCMS‏ لخليط التفاعل؛ والذي أظهر تكوين خليط بنسبة 3: 2).
المستحضر 357: (8)-2-(6-(2-((11ا-بنزو [ه][1» 2» 3إترايازول-1-يل) أوكسي)-5- كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-(1-(2-فلورو‏ -5-ميثوكسي رم 9 ‎QF :‏ : :© 6 نا ع فينيل) إيثيل) أسيتاميد 0 تم تقليب خليط مكون من حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك )0.1 ‎cpa‏ 0.296 مللي ‎«(Use‏ (8)-1-(2-فلورو-5-ميثوكسي فينيل) إيثان أمين» ‎HCI‏ )0.067 جم» 0.325 مللي مول)؛ ‎cpa 0.114( TBTU‏ 0.355 مللي ‎(Use‏ ‎DIPEA,‏ )0.207 مليلتر» 1.183 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام 10/6 )20 ملليلتر) وتم غسل المحلول بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎NaHCO3 «(slike 15) HOI‏ )15 مليلتر)؛ ماء (10 مليلتر) ويراين 0 (10 مليلتر). تم إمرار المحلول العضوي عبر مزيج تزجيج غير آلف للماء وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (147 مجمء؛ ‎(NTT‏ في صورة مادة صلبة لونها بني باهت. ‎LC-MS : [M+H]+ = 588‏ تم استخدام المنتج دون آية تنقية أخرى في الخطوة التالية. (ملحوظة: احتوى المنتج على حوالي 967 من (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-(1-(2-فلورو‏ -5-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد ‎.((LCMS) 5‏ المستحضر 358: (2-(2-نيترو إيثوكسي) بروبان-2-يل) بنزين 3 تمت إضافة 2-نيترو إيثانول )1.0 ملليلتر» 13.95 مللي ‎(Use‏ متبوعة بإضافة ‎TFA‏ )0.100 ملليلتر؛ 1.298 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-فينيل بروبان-2-ول )1.0 جمء؛ 7.34 ‎Ae‏ مول) في ‎DCM‏ )5.0 ملليلتر» 78 ‎Ale‏ مول). تم تقليب المحلول الناتج عند
درجة حرارة الغرفة طوال الليل» ثم تركيزه في وسط مفرغ. وتم فصل المواد المتبقية ‎Gag signs)‏ باستخدام ‎x 3( MeOH‏ 20 ملليلتر) للحصول على المنتج الخام في صورة ‎Cu)‏ لونه أصفر باهت (2.16جم)؛ والذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب (12 جم من ‎cages‏ صفر-9650 من ‎ETOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (764مجم؛ %35.8( في صورة ‎Cu)‏ ‏5 لا لون له. - 7.30 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.44 - 7.32 (m, 4H),‏ ‎(m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 1.56 (s, 6H)‏ 7.21. المستحضر 1359 2-((2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي)إيثان-1-أمين ‎dg‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الأمونيوم )0.214 جم؛ 4.00 مللي مول) في ماء )3.5 0 مليلترء 194 ‎lle‏ مول) إلى معلق مكون من (2-(2-نيترو إيثوكسي) بروبان-2-يل) بنزين )0.764 جم؛ 2.63 مللي مول) وحديد )1.47 ‎Ale 26.3 can‏ مول) في إيثانول )17.0 ملليلتر» 291 مللي مول) وتم تسخين الخليط الناتج حتى 80 درجة مئوية لمدة 135 دقيقة. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وترشيحه عبر سيليت (غسله بالكامل باستخدام ‎(EtOH‏ تم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر) وماء (20 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر). تم ضبط الرقم الهيدروجيني للطبقة المائية على 8 بإضافة 1811003 مائية مشبعة ثم تم استخلاصها باستخدام 510/86 )3 ‎X‏ 30 مليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة المذكورة (195024)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎cu)‏ لونه أصفر ‎cals‏ )158 مجم %98(. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎Chloroform-d) 6 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 7.8, 6.8, 1.2 Hz, 0‏ ‎2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 3.25 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.07 (s (br), 2H),‏ ‎(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H)‏ 2.90.
المستحضر 360: 6-برومو-2-(2-((2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي) إيثيل)أيزو إندولين = 1-ون 0 ‎a‏ ‎Br‏ ‏0 تم تحضيره من ميثيل 5-برومو-2-(برومو ميثيل) بنزوات و2-((2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي)إيثان-1-أمين باستخدام إجراء ‎fils‏ للمستحضر 73. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج بواسطة الا استشر اب ‎«Si02)‏ 2 1 جم من عمود ¢ صفر -9650 من ‎EtOAc‏ في مركبات أيزو هكسان). 396 = ‎LC-MS : [M+Na]+‏ المستحضر 361: 2-(2-((2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي) إيثيل)-6-(4؛ 4؛ 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -1-ون
CT
5-0
Sy ‏تم تحضيره من 6-برومو-2-(2-((2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي) إيثيل)أيزو إندولين -1-ون‎
LC-MS : [M+Nal+ = 444 .84 ‏باستخدام إجراء مماثل للمستحضر‎ ‏المستحضر 362: 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-(2-((2-فينيل برويان-2-يل)‎ ‏أوكسي) إيثيل)أيزو إندولين -1-ون‎ 0 ‏ب“‎ ‏الله‎ ‎0 07 aN 15 ‏تم تحضيره من 2-(2-((2-فينيل بروبان-2-يل) أوكسي) إيثيل)-6-(4؛ 4؛ 5» 5-تترا ميثيل-‎ ‏؛ 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -1-ون باستخدام إجراء مماثل للمستحضر‎ 1
LC-MS : [M+Na]+ = 464 .90
المستحضر 363: ميثيل 5-برومو-2-فورميل نيكوتينات ‎N‏ ‎Br‏ ض > 0 0 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )6.12 ملليلترء 43.9 مللي مول) إلى معلق خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-برومو-2-كلورو نيكوتينات )10.0 ‎can‏ 39.9 مللي مول) وبوتاسيوم فينيل تراي فورو بورات )5.88 جم؛ 43.9 ‎Ae‏ مول) في إيثانول )200 ملليلتر» 39.9 مللي مول). تم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين (* 3). تمت إضافة ‎PdCI2(dppf)2‏ )0.584 جم؛ 798 0 مللي مول) وتم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎x)‏ 3( . تم تسخين الخليط حتى 80 درجة ‎Augie‏ وتم تقليبه في جو من النيتروجين لمدة 2.5 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح وتقسيمه بين ‎ELOAC‏ ‏0 (200 ملليلتر) وماء )200 ملليلتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎(MGSO4)‏ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنفية المنتج الخام بواسطة ا لاستشراب )220 جم من عمود ¢ صفر - 20 % من ‎EtOAG‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )4.993 ‎con‏ 20.42 مللي مول؛ بناتج 51.1 96) في صورة مادة صلبة لونها أخضر باهت. 242 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 364: ميثيل 5-برومو-2-فورميل نيكوتينات 0 ‎_O > Br‏ 0 تم إحداث فقاقيع بخليط مكون من أوزون/أكسجين عبر محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-برومو-2-فينيل نيكوتينات (1.0 جم؛ 4.13 مللي ‎(Use‏ في ‎DOM‏ )41.3 مليلترء 4.13 مللي مول) مبرد حتى -78 درجة مئوية. بعد 5 دقائق؛ تحوّل المحلول إلى اللون الأزرق. تم إحداث فقاقيع من الأكسجين عبر خليط التفاعل حتى تحول المحلول مرة أخرى إلى اللون الأصفرء 0 ثم تم وضعه في جو من النيتروجين. تمت إضافة داي ميثيل سلفيد )17 9 ملليلتر» 12.39 ‎Ale‏ مول) وتم ترك الخليط ‎laa‏ بيبطء حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط
باستخدام ‎DCM‏ )50 ملليلتر) وغسله باستخدام ماء )100 ملليلتر) وبراين )100 ملليلتر). تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية (109904)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على ميثيل 5-برومو-2-فورميل نيكوتينات (718 ‎ane‏ 7664.1) في صورة صمغ لزج لونه بني. ‎1H NMR (Chloroform-d) 6: 10.27 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.23 (d, 1H),‏ ‎(s,3H) 5‏ 3.98 المستحضر 365: تيرت-بيوتيل (8)-2-(3-برومو-5-أوكسو-5؛ 7-داي هيدرواا6--بيرولو ]3 0-4إبيريدين -6-يل) برويانوات 0 ‎N‏ 0 مق 0 الإجراء أ: تم تحضيره باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر 6. 341 = ‎LCMS: [M+H]+‏ 0 الإجراء ب: تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.382 ملليلتر» 2.189 ‎Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-أمينو بروبانوات هيدروكلوريد )0.398 جم؛ 2.189 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق قبل إضافته إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-برومو-2-فورميل نيكوتينات (539 مجم؛ 68 مللي مول) في ‎DCM‏ )15 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» قبل إضافة صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد )633 مجم؛ 2.99 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ )30 ملليلتر) وغسله باستخدام ‎NaHCO3‏ (50 ملليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎DCM‏ ‎x 2(‏ 50 ملليلتر) وتم ‎Jud‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (75 ملليلتر)؛ تجفيفها (109504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون 0 (700 مجم). تم امتزاز المنتج الخام على سيليكا وتنقيته بواسطة الاستشراب على (24 جم من عمود؛ صفر - 96100 من 510/86 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (277 ‎Ale 0.804 ane‏ مول؛ بناتج %40.4( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. :01/5 ا ‎JM+H]+ = 341‏
المستحضر 366: تيرت -بيوتيل ()-2-(5- أوكسو-3-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تترا ميقيل-1؛ 3 2- داي أوكسا بورولان-2-يل)-5» 7-داي هيدرو ا6--بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل) برويانوات 0 ‎_N‏ 0 ‎LH 0‏ 87 < ابي ( تم تحضيره باتباع الإجراء الموصوف في المستحضر 86 تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر-9650 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )1.653 جم؛ %99( في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎LC-MS:‏ ‎.[M-C8H10]+ =307‏ المستحضر 367: تيرت-بيوتيل (©)-2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو- ‎I)‏ 7-داي هيدروا١ا6--بيرولو‏ ]3 0-4إبيريدين -6-يل) برويانوات 0 ‎_N‏ 0 الاب ار لل ‎N pe‏ ‎IY‏ ‎Cl 10‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 53. 409 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 368: حمض 2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو -5» ‎GT‏ ‏هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4]بيريدين -6-يل) أسيتيك 0 ‎HO _N‏ ‎_N_cl‏ ل م ‎J T‏ ‎or XN‏ تمت إضافة ‎TFA‏ )4.0 ملليلتر؛ 51.9 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(3- )2 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4إبيريدين -711(6)-يل) أسيتات خام )0.989 جم؛ 2.002 مللي مول) في ‎DCM‏ )20.0 ملليلتر» 311 مللي مول). تم
تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم تركيزه في وسط مفرغ. تم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎(bile 30 X‏ ثم تجفيفها في فرن تفريغي طوال الليل. :015 ‎[M+H]+ = 339‏ المستحضر 369: حمض ‎¢2)=3)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5-أوكسو-5 7- داي هيدرو -601-بيرولو ]3 0-4إبيريدين -6-يل) برويانويك 0 ‎HO N‏ ‎“a MN N__a‏ 17 ب 4 ع لاسن تم تقليب محلول مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو-1ا5-بيرولو ]3 4-إبيريدين -711(6)-يل) برويانوات (المستحضر 367 0.38 جم؛ 8 مللي مول) في 1: 1 من ‎TFA :DCM‏ (5 ملليلتر) لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط 0 في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا باستخدام تولوين. تم سحق المادة المتبقية باستخدام 5120 تم تركيز المعلق الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.418 جم 0.9 مللي مول بناتج 100 %( في صورة مادة صلبة صفراء . تم استخدام المنتجات دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. تم افترارض تحقيق ناتج كمي. المستحضر 370: ‎2)=3)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو -5» ‎ST‏ ‏5 هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4إبيريدين-6-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي / ‎HO‏ 0 ‎Oe‏ ‎HN _N‏ ‎“a Nc‏ ‎hd‏ رص 4 ~ ‎xN : : .‏ فينيل) إيثيل) بروبان أميد 0 تم تقليب محلول مكون من (4ا)-تيرت-بيوتيل 2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5-بيرولو ]3< 0-4] بيريدين-711(6)-يل) بروبانوات )0.35 جم؛ 0.855 ‎A‏ مول) في 1 :1 من ‎TFA :DCM‏ (5 ملليلتر) لمدة 2.5 ساعة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم
فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا باستخدام تولوين. تم سحق المادة المتبقية باستخدام خليط بنسبة حوالي 5: 1 أيزو هكسان : 5120 وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام أيزو هكسان وتجفيفه في ظل الشفط للحصول على حمض (4)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)-5-أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4إبيريدين-711(6)-يل) برويانويك (0.206 ‎can‏ 53.5 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتم تعليق المادة المتبقية في 0. تم تركيز المعلق حتى الجفاف في وسط مفرغ للحصول على حمض (8)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو -511-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-711(6)-يل) برويانويك (0.044 جم؛ 0.125 مللي ‎(Je‏ بناتج 14.57 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. تم استخدام المنتجات دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. تمت إضافة ‎HATU 0‏ )0.133 جم؛ 0.350 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض (8)-2-(3-(2؛ 5- داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو -511-بيرولو [3» 0-4]بيريدين-711(6)-يل) برويانويك )0.15 جم؛ 0.333 ‎le‏ مول)؛ (5)-2-أمينو -2-(3-ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )0.071 جم؛ 0.350 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.180 ملليلتر» 1.033 مللي مول) في ‎DMF‏ ‏)1.5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ونقله إلى 5 قمع فصل. تمت إضافة ‎NHACH‏ مائي مشبع وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAC‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎(NAHCO3‏ ماء» براين» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على (4ا)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو -511-بيرولو [3» 6-4]بيريدين -711(6)-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل) بروبان أميد خام )0.160 جم؛ 96 96). تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من 0 التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. المستحضر 371: (80)-2-(3-(2» 51-5 كلورو بيريميدين-4-يل)-5-أوكسو 5( ‎GIT‏ ‏هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4]بيريدين -6-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(77-توليل) إيثيل) ‎D4‏ ‏0 ‎HO cl‏ ‎XN‏ 4 برويان أميد ‎cl‏
تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 370. المستحضر 372: (5)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو -5» ‎ST‏ ‏هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4إبيريدين -6-يل)-ل١-(2-‏ هيدروكسي -1-(77-توليل) إيثيل) أسيتاميد ‎OH‏ ‏0 ‎HN _N‏ ‎SE‏ ما ‎IXY‏ ‏5 حصن تمت إضافة ‎HATU‏ (83 مجم؛ 0.219 مللي ‎(se‏ إلى محلول مبرد بالثلج مكون من حمض 2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5-أوكسو-1ا5-بيرولو ]3 0-4إبيريدين- 6 -يل) أسيتيك )62 ‎A 0.146 cae‏ مول)؛ (5)-2-أمينو -2= ‎(dsm)‏ إيثانول هيدروكلوريد (30.2 مجم؛ 0.161 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )2 ‎٠‏ ميكرولترء 0.439 مللي 10 مول) في ‎(Lille 1.4) DMF‏ في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» ثم تم تخفيفه باستخدام ‎ETOAC‏ )30 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطور العضوي باستخدام ماء )30 ملليلتر)»؛ براين )3 ‎x‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفه ‎(MGSO)‏ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة صفراء/بنية )80 ‎cans‏ 9694). تم استخدام المنتج الخام دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. 472 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 373: خليط من ()-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-5- أوكسو -5؛ 7-داي هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل)-ل١-(1-(77-توليل)‏ إيثيل) أسيتاميد و(8)-2-(3-(2-((11١-بنزو[1[]0»‏ 2« 3]ترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4- يل)-5-أوكسو-511-بيرولو [3؛ 4-#إبيريدين-711(6)-يل)-1-(1-(01-توليل) إيثيل) أسيتاميد + مي مي ‎HN N HN _N N.‏ ‎An 0‏ م ‎MA N_c‏ م لك ل ‎aN cS‏
تمت إضافة ‎TBTU‏ )54.6 مجم؛ 0.233 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4بيريدين- 6)-يل) أسيتيك» ‎TFA‏ )120 مجم؛ 0.212 مللي ‎«(se‏ (8)-1-(0-توليل)إيثان أمين هيدروكلوريد (54.6 ‎cane‏ 0.318 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )148 ميكرولتر» 0.847 مللي مول) في دايوكسان (2 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات؛ ثم تم
تقسيمه بين ‎DCM‏ )50 مليلتر) و1 ع من ‎HCI‏ )50 مليلتر). تم تجميع الطور العضوي؛ غسله باستخدام ‎«(like 50( NaHCO3‏ تجفيفه (1/09504) وتركيزه للحصول على الخليط المطلوب (حوالي 1: 1) في صورة صمغ. تم استخدام المنتج دون ‎A‏ تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 456 and 555‏
0 المستحضر 374: خليط من (8)-2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو- 57-بيرولو [3» 0-4]بيريدين -711(6)-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(7"-توليل) إيثيل) برويان أميد مع ()-2-(3-(2-((111-بنزو[1[]0؛ 2« 3]ترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511-بيرولو ]3< 4-تابيريدين-71(6)-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(©-توليل) إيثيل) بروبان أميد (3: 2)
0+ دجي في
‎_N Noy‏ ا ‎_N‏ سا ملام 5 الاب ار << 5 ‎Mer © ci NN‏ ‎cl‏
‏تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.096 جم؛ 0.299 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض ((8)-2- (3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو-511-بيرولو [3» 4-طإبيريدين-71(6)- يل) برويانويك (0.128 جم؛ 0.284 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو-2-(00-توليل) إيثانول
‏0 ميدروكلوريد )0.056 جم؛ 0.299 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.154 ملليلتر» 0.881 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 3.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ‏ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة ‎NHACH‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎EOAC‏ تم غسل
نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 81811003 ماء؛ براين؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على مركب (4ا)-2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)-5-أوكسو-511-بيرولو [3؛ 0-4إبيريدين -711(6)-يل)-ل١-((8)-2-‏ هيدروكسي -1- ‎(sim)‏ إيثيل) برويان أميد خام مع (8)-2-(3-(2-((11ا-بنزو [ه][1» 2» 3إترايازول-1- يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو ‎slg ur SH‏ ]3 0-4 ]بيريدين-751(6)- يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(7-توليل) ‎(di)‏ بروبان أميد (3 :2) )0.149 جم؛ 4 مللي مول» بناتج 96100) في صورة مادة صلبة برتقالية. تم استخدام المنتج دون مزيدٍ من التنقية وتحديد الخصائص في الخطوة التالية. تم افتراض تحقيق ناتج كمي. المستحضر 375: خليط من ()-2-(3-(2 5-داي كلورو بيربميدين -4-يل)-5- أوكسو - 0 ١١5-بيرولو‏ ]3 0-4 بيريدين-711(6)-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) برويان أميد مع (2-5-(3-(2-((11١-بنزو ‎1d]‏ 2» 3]ترايازول-1-يل) أوكسي)-5- كلورو بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511- بيرولو [3» 6-4[بيريدين-711(6)-يل)-1-((5)- 2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) ‎(Ui)‏ برويان أميد (1: 1) 0- هم ‎OLF 100‏ 6 ‎N‏ 2 0 ‎HN N ww A N‏ ‎—N 5 N > | N 0‏ ‎3S > _N Cl < 2 T‏ ‎T 0 x N‏ 0 ‎x N cl‏ ‎cl‏ ‏15 تم تحضيره باستخدام إجراء ممائل للمستحضر 374 المستحضر 376: ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-كلورو-3-فلورو بنزوات ‎Be F‏ ‎JEN‏ .أ 1 0 ,0 ‎I‏ 0 ير يا 3 ~~ & تمت إضافة ‎NBS‏ )5.30 جم 22.6 مللي مول) وديروكسيد البنزويل )0.401 ‎(ax‏ 241 1 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل 5-كلورو-3-فلورو-2- ميثيل بنزوات )5.03 جم؛
3 ملي مول) في كلوروفورم (200 ‎«ibis‏ 2480 مللي ‎(se‏ وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة الإرجاع وتم تقليبه طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة هكسان (300 ملليلتر). تمت إزالة ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط ‎oF he‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎S102)‏ 20 1 جم من عمود ‘ صفر-9630 من ‎DCM‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (5.908 جم؛ 96)
في صورة زبت لا لون له. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎IH NMR‏ ‎.(CDCI3) 6: 7.78 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.94 (d, 2H), 3.96 (s, 3H)‏ المستحضر 377: تيرت-بيوتيل (4")-2-(6-كلورو-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ٍ الال ا سه
1 £77 تم تسخين خليط مكون من ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-كلورو-3-فلورو بنزوات )1.54 جم؛ 5.20 مللي مول) (4٠ا)-تيرت‏ -بيوتيل 2-أمينو برويانوات هيدروكلوريد (43. 1 جم؛ 7.87 مللي مول) 5 ‎Ale 17.18 «jill 3.0) DIPEA‏ مول) في ‎MeCN‏ )30.0 ملليلتر» 574 مللي مول) حتى 75 درجة ‎dagie‏ طوال الليل؛ ثم تم تركه يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة
5 يومين. تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض وتم تقسيم المادة المتبقية بين ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر) و1 مولار من ‎HCI‏ )30 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص ‎gall‏ المائي باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين ‎x 3)‏ 50 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎((M@SO4)‏ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة لونها بيج باهت (1.52جم). تم استخدام المنتج دون أية تنقية
0 أخرى فى الخطوة التالية. 258 = ‎LCMS: [M—tBu+H]+‏ المستحضر 378: تيرت- بيوتيل ()-2-(4-فلورو-1-أوكسو-6-(4؛ 4 5< 5-تترا ميقيل-1ء 3 -داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) برويانوات
يلاسا تم نزع الغاز من خليط مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(6-كلورو-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات )52 .1 جم؛ 4.84 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (47. 1 ‎aa‏ 5.79 مللي مول) وأسيتات البوتاسيوم (1.44 ‎aa‏ 14.67 مللي مول) في 1 4-دايوكسان (10.0 ملليلترء 117 ‎Me‏ مول) (إحداث فقاقيع من النيتروجين) لمدة 10 دقائق عند 40 درجة مثوية. تمت إضافة ‎XPhos Pd G3‏ )0.054 جم 0.064 ‎(Ale‏ مول) وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 100 درجة ‎gia‏ لمدة 65 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وترشيحه عبر سيليت؛ غسله باستخدام ‎x 3) EtOAC‏ 50 ملليلتر). تم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة صمغ 0 1 رمادي (4. 4 جم) ‎٠‏ نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 24 جم من عمود ¢ صفر "- 0 من ‎EtOAc‏ أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )1.98 ‎aa‏ 91 %( في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. 350 = ‎[M-tBu+H]+‏ :61/5ا. المستحضر 379: تيرت-بيوتيل (4ا)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو- 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات ا ل هم ‎E J Hie E ari‏ ال ‎Cdn,‏ = ‎x 15‏ تم نزع الغاز من خليط مكون من (٠ا)-تيرت‏ - بيوتيل 2-(4-فلورو- 1 -أوكسو-6-(4؛ ‎S54‏ ‏5-نترا ميثيل-1؛ 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) برويانوات (1.98 جم؛ 0 مللي مول)» 2 4 5-تراي كلورو بيربميدين )0.800 ملليلتر» 6.98 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم )1.23 ‎aa‏ 8.90 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان )12.0 ملليلتر» 140 مللي مول) وماء )4.0 ملليلتر؛ 222 ‎Ae‏ مول) (إحداث فقاقيع من النيتروجين) عند 40 درجة ‎digi‏ لمدة 10 دقائق. تمت ‎Pd(Ph3P)4 dil)‏ )0.250 جم؛ 0.216 مللي مول) وتم نزع
الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 90 درجة متوية لمدة 3.5 ساعة. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر) وماء )30 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص ‎gall‏ المائي باستخدام ‎EtOAC‏ (30 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎x‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgS04)‏ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة زيت برتقالي. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 24 جم من ‎cases‏ صفر - 9650 من ‎EtOAC‏ في أيزو -هكسان) الحصول على المركب المطلوب )1.15 ‎can‏ 60.1 %( في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. 370 = ‎LCMS: [M—-tBu+H]+‏ المستحضر 380: تيرت-بيوتيل ()-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو) بيريميدين - 0 4يل)-4-فلورو-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ‎fo F‏ ‎LO N‏ مآ الكل > تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.370 ملليلترء 2.118 ‎Ale‏ مول) وأوكسان-4-أمين (0.120 ‎«bile‏ ‏9 ملي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات )0.298 ‎ca‏ 0.685 5 ملي مول) في 1؛ 4-دايوكسان (5.0 ملليلتر» 58.5 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب الخليط عند 90 درجة مئوية لمدة 21 ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين )0.120 ملليلتر» 9 ملي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.370 ملليلتر» 2.118 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 90 درجة ‎Ligh‏ لمدة 5 ساعات ‎«(al‏ ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين ‎EtOAC‏ ‏)50 ملليلتر) وماء (50 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎EtOAC 0‏ )50 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎X‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفها (9504/)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام الذي تم تجفيفه في فرن تفريغي لمدة 3 أيام للحصول على المركب المطلوب )0.303 جم؛ 89
6) في صورة أصفر. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎LCMS:‏
IM+H]+ = 1 المستحضر ]138 حمض (4)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل) أمينو )بيريميدين -4- يل)-4-فلورو-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك o F
HO
“a N__N § INT cl 5 تمت إضافة ‎TFA‏ )1.0 ملليلتر؛ 12.98 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ()- تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات )0.303 ‎can‏ 0.611 مللي مول) في ‎DCM‏ )5.0 ملليلتر» 78 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 22.5 ساعة؛ ثم تركيزه في وسط مفرغ. تم فصل 0 المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 30 ملليلتر) للحصول على المنتج الخام الذي تم تجفيفه في فرن تفريغي طوال الليل للحصول على صمغ أصفر (347 مجم). تم سحق المركب الخام باستخدام إيثر (10 ملليلتر) وتم فصل المعلق الناتج بالترويق للحصول على مادة صلبة؛ والتي تم تجفيفها في فرن تفربغي طوال الليل. تم مزج ناتج ترشيح الإيثر مع المادة الصلبة وتم تركيزه عند ضغط منخفض؛ ثم تم فصله أزيوتروبيًا باستخدام ‎x 3( MECN‏ 10 ملليلتر) وتجفيفه في الفرن التفريغي للحصول على المركب المطلوب )279 ‎can‏ 95 96) في صورة مادة صلبة صفاء . .LCMS: [M+H]+ = 435 المستحضر 382: حمض 2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1--أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك 0 F
HO
‏ال لا م‎ ُ ‏ل‎ ‏لاط‎
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتات )390 مجم؛ 0.918 ‎Ale‏ ‏مول) في داي كلورو ‎(lie‏ (2 ملليلتر) باستخدام ‎TFA‏ )2 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط وتمت إذابة المادة المتبقية في تولوين (3 ‎x‏ 10 ملليلتر) وتبخيرها للحصول على حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك )356 مجم 0.910 مللي مول» بناتج 9699) في صورة رغوة لونها كريمي. 356 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 383: ()-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-1-(1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد 0 ‎Ode‏ ‎TO‏ ‏الل §
‎cl 10‏ تم تبريد محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)- 4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك )100 مجم؛ 0.281 مللي ‎(dso‏ (5)-1- (3-ميثوكسي فينيل)إيثان أمين (48 ‎Ale 0.317 cane‏ مول) وتراي إيثيل أمين )0.117 ملليلتر» 0.842 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) في حمام ثلج؛ ومعالجته باستخدام ‎T3P‏
‏5 )%50 من محلول في أسيتات ‎Ji)‏ 0.25 ملليلتر» 0.424 ‎Ale‏ مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تخفيف المحلول باستخدام ماء (5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 5 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ (5 ملليلتر) متبوعًا بإضافة ‎NaHCO3‏ (5 ملليلتر)؛ براين (2 ‎x‏ 5 ملليلتر)» ثم تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتبخيرها للحصول على المركب المطلوب )131 ‎(ane‏ 89
‏0 %( في صورة مادة صلبة لونها كريمي. 489 = ‎LCMS: [M+H]+‏
المستحضر 384: (5)-2-(6-(2-((013-[1» 2» 3]ترايازولو ]4 0-5]بيريدين-3-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد ‎J HO‏ ‎Oe. ] ip‏ ‎IX‏ ‎Cl‏ ‏5 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك (100 مجم؛ 0.281 مللي مول)؛ (5)- 2-أمينو -2-(3-ميثوكسي فينيل)إيثانول» ‎HCI‏ )69 مجم؛ 0.339 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ ‏)0.196 ملليلتر» 1.123 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) باستخدام ‎HATU‏ (117 مجم؛ 9 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام 0 أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر)؛ غسله بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ )10 ملليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ )10 مليلتر)» براين (2 ‎Xx‏ 10 ملليلتر)؛ ثم تجفيفه ‎(MGSO)‏ وتبخيره. تم تعليق المادة المتبقية في خليط مكون من أسيتات الإيثيل وداي كلورو ميثان (حوالي 5 ‎(alll‏ ‏امتصاصها على سيليكا وتنقيتها بواسطة الاستشراب ‎S02)‏ 12 جم من عمود؛ 50 - 96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (62 مجم 35.4 96). ‎.LCMS: [M+H]+ - 605 5‏ المستحضر 385: (تيرت-بيوتيل (4)-2-(6-(5-كلورو -2-(((5)-1- هيدروكسي بروبان- 2-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ‎—L o F OH‏ ‎Lh‏ 4 ‎Cl‏
تم تقليب محلول خاضع للتقليب مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات (100 مجم؛ 0.235 ‎Ake‏ مول)؛ (5)-2-أمينو برويان-1-ول )27 ‎cane‏ 0.359 مللي مول) وقاعدة ‎Hunig‏ )102 ميكرولتر» 0.586 مللي مول) في دايوكسان (2 ملليلتر) عند 70 درجة مئوية (حمام) طوال الليل. أظهر ‎LC/MS‏ أن الخليط يحتوي في الغالب على المنتج المطلوب و9614 من المادة البادئة. تم ترك المحلول ‎cm‏ وتم تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر)؛ وتم غسله باستخدام [مولار مائي محلول بوتاسيوم هيدروجين سلفات )5 ملليلتر) متبوعًا بإضافة محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة )5 ملليلتر) ثم براين )5 ‎«(bile‏ وتم تجفيفه (119804) وتبخيره. تمت تتقية المادة المتبقية على 12 جم من خرطوشة سيليكا ‎(graceresolv‏ باستخدام 0 تدرج من 50 إلى 96100 من أسيتات الإيثيل في أيزو هكسان كمادة تصفية تتابعية للحصول على ()-تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو-2-(((8)-1- هيدروكسي برويان-2- يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات (67 مجم؛ 8 مللي مول» بناتج 59.0 96). 465 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 386: تراي فلورو أسيتات لحمض (48)-2-(6-(5-كلورو-2-(((5)-1- 5 هيدروكسي بروبان-2-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك. ‎F OH‏ 0 ‎HO N°‏ ‎IR‏ 4 ‎TFA 0‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو-2-(((8)- 1- هيدروكسي بروبان-2-يل)أمينو) بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2- 0 يل) برويانوات (65 مجم 0.140 مللي مول) في داي كلورو ميثان (4 ملليلتر) باستخدام ‎TFA‏ ‏(4 ملليلتر) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إذابة المادة المتبقية في تولوين ‎x 3(‏ 5 ملليلتر) وتبخيرها للحصول على حمض (4ا)-2-(6-(5-كلورو -2-(((5)-1- هيدروكسي برويان -2-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)
برويانويك )91 مجم؛ 0.140 ‎(Ma‏ مول؛ بناتج 96100) في صورة زجاج أصفر. ‎LCMS:‏ ‎JM+H]J+ = 409‏ المستحضر 387: ميثيل 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات ‎OTBS‏ ‎N‏ ‏الا ‏سكرام ‎cl 5‏ يمكن الحصول على المركب المطلوب بواسطة المستحضر 95 التالي. على نحو بديل؛ يمكن استخدام الإجراء التالي: تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من ميثيل 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(1-أوكسو-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات (1.448 ‎can‏ ‏0 3.05 مللي مول)» 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )0.511 ملليلترء. 4.57 مللي مول) في دايوكسان )5 ملليلتر) وكريونات الصوديوم )2 مولار من محلول ‎(Sl‏ ) 3.1 ملليلتر « 6.20 مللي مول) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق؛ وتمت معالجته باستخدام ‎‘ax 0. 176) Pd(PPh3)4‏ 52 1 .0 ‎Ale‏ مول) وتم تقليبه عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة 3.5 ساعة. تم ترك الخليط يبرد» وتم تخفيفه باستخدام براين (25 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ ‏5 25 مليلتر). تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين )25 ملليلتر)» ‎(Na2804)‏ ‏وتبخيرها ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 40 جم من عمود؛ ‎joa‏ -%50 من ‎ETOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (862 ‎(pas‏ 51.3 96) في صورة رخوة لونها كريمي. 496 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 388: ميثيل 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2- 0 ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات
0 9 0185 ‎N‏ ‎N._NH‏ ‎PF‏ ‏حصن ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمتال 102. 561 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المستحضر 389: حمض 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانويك 0 ل 0185 ‎N‏ ‎ot _N__NH‏ ‎ey‏ ‎cl 5‏ تمت إضافة 1 مولار من ‎«ily Sue 249) LIOH‏ 0.249 مللي مول) إلى محلول مكون من ميثيل 3- ((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات (70 ‎cane‏ 0.125 مللي مول) في 3: 1من ‎THF‏ (5. 1 ملليلتر) : ماء (0.6 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 0 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ‎ETOAC‏ )5 ملليلتر)؛ وتم فصل الطبقات. تم تحميض الطبقة المائية باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )0.5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام 06 . تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎(Na2S04)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب الخام )52 ‎cane‏ 50.3 96) في صورة أصفر. : ‎LC-MS‏ ‏547 = +[1+1ا]. _المستحضر 390: (تيرت-بيوتيل ((5)-4- هيدروكسي 17-(((8)-1-(3-ميثوكسي ‎(J‏ ‏إيثيل)أمينو)-1 - أوكسو بيوتان -2-يل) كريامات. 0 ‎NHBoc‏ الي 0 ‎"YN‏ ‎OH‏
تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.260 مليلتر» 1.865 مللي ‎«(Use‏ (5)-1-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان أمين )0.150 ملليلتر» 1.015 ‎Me‏ مول) متبوعة ب ‎PYBOP‏ )0.520 جم؛ 9 ملي ‎(se‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (4)-2-((تيرت- بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-4- هيدروكسي بيوتانويك )0.200 جم؛ 0.912 مللي مول) في ‎DMF‏ )2.0
ملليلتر؛ 25.8 مللي مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل؛ ثم تم تقسيمه بين ‎(lle 20) DCM‏ وماء (20 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الجزءٍ المائي باستخدام ‎DCM‏ )20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ ترشيحها عبر خرطوشة فصل الأطوار وتركيزها عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية في فرن تفريغي طوال الليل. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛
0 صفر — 96100 من 21086 في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )0.116 جم؛ 6 ملي مول بناتج %32.5( في صورة صمغ لونه أصفر باهت. ‎1H NMR (DMSO-‏ ‎MHz) § 8.15 (1H, d), 7.21 (1H, t), 6.85 (2H, d), 6.83 — 6.73‏ 400 ,06 ‎(2H, m), 4.87 (1H, t), 4.50 (1H, t), 4.06 - 3.99 (1H, m), 3.74 (3H, s),‏ ‎(2H, m), 1.80 — 1.53 (2H, m), 1.39 - 1.33 (12H, m)‏ 3.35 - 3.45.
5 المستحضر 391: ()-2-أمينو-4- هيدروكسي ‎S503) 1=(R)) N=‏ فينيل) إيثيل)بيوتان أميد تراي فلورو أسيتات.
0 ‎TFA‏ بالط ‎H z‏ ‎bn‏ ‏تمت إضافة ‎TFA‏ )0.200 مليلتر» 2.60 مللي ‎(Use‏ إلى معلق مكون من تيرت-بيوتيل ‎~(R))‏ ‏4- هيدروكسي -1-(((5)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)أمينو)-1-أوكسو بيوتان-2-يل)
0 كريامات )0.110 ‎pa‏ 0.281 مللي ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )1.0 ملليلترء 15.54 مللي مول) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4.5 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض وفصلها أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎X‏ 20 ملليلتر)؛ ثم تجفيفها في فرن تفريغي لمدة 5 أيام للحصول على المركب المطلوب (0.083 جم؛ 94 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. تم استخدام
‎sal‏ دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎IH NMR (DMSO-d6) 8: 8.95 )6 (br),‏ ‎1H), 8.08 (s (br), 3H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.85 — 6.75‏ ‎(m, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.96 -‏ ‎(m, 2H), 1.37 (d, 3H)‏ 1.65 (ملحوظة: لم تتم ملاحظة بروتون ‎CH‏ وقد تداخل مع ‎DMSO 5‏ أو قمة الماء). المستحضر 392: تيرت-بيوتيل ((28؛ 358)-3- هيدروكسي -1-(((8)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)أمينو)-1- أوكسو بيوتان-2-يل) كربامات ‎J‏ ‎Ode‏ ‎/INHBoc‏ ‎HO—,‏ ‏تم تقليب محلول مكون من حمض ‎2R)‏ 35)-2-((تيرت-بيوتوكسي كربونيل)أمينو)-3- 0 هيدروكسي بيوتانويك (500 مجم؛ 2.281 مللي مول) و(8)-1-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان أمين )371 ميكرولتر» 2.509 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )3 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة تراي إيثيل أمين )636 ميكرولتر» 4.56 مللي ‎PYBOP 5 (Usa‏ )1306 مجم؛ 2.509 مللي مول)؛ وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ )10 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). وتم استخلاص الطبقة العضوية باستخدام ‎DOM‏ ‎x 2( 5‏ 10 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين )2 ‎X‏ 10 مليلتر)؛ وترشيحها عبر جهاز فصل الأطوار غير الآلفة للماء وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-10 ‎MeOH‏ 96 في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب ‎come 504)‏ 87 %( في صورة صمغ لا لون له. ‎IH NMR )01150-06( 6: 8.15 (d,‏ ‎1H), 7.20 (dd, 1H), 6.91 — 6.84 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.74 (d, 1H), 3.92 — 3.87 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 0‏ 4.85 - 4.97 ‎(s, 9H), 1.35 (d, 3H), 1.01 (d, 3H)‏ 1.40
المستحضر 393: ‎(2R)‏ 35)-2-أمينو-3- هيدروكسي --لا((4ا)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)بيوتان أميد هيدروكلوريد. / 0 مي ‎HN‏ ‎NH, HCI‏ 10-7 تمت إضافة ‎HCI‏ )1 ملليلتر» 4.00 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل ‎2R))‏ ‏5 35)-3- هيدروكسي -1-((()-1-(3-ميثوكسي ‎(did‏ إيثيل)أمينو)-1 -أوكسو بيوتان-2- يل) كربامات (504 ‎cane‏ 1.187 مللي مول) في ‎DCM‏ )5 ملليلتر)؛ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض وفصلها أزبوتروبيًا بالتولوين (10 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (394مجم؛ 9699). تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. 9.06 :6 ‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(d, J - 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.24 (dd, 1H), 6.98 — 6.84 (m, 2H), 0‏ ‎(ddd, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.02 — 4.86 (m, 1H), 3.94 — 3.78 (m, 1H),‏ 6.81 ‎(s, 3H), 3.63 — 3.55 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.05 (d, 3H)‏ 3.74. المستحضر 394: تيرت-بيوتيل (5)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات 0 0 ماع ‎Br‏ ‏0 ‏5 تم تحضيره باستخدام ‎shal‏ مماثل للمستحضر 73. 284 = +[11-80] :01/5ا. المستحضر 395: تيرت -بيوتيل ()-2-(6- برومو- 1 -أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بيوتانوات 0 0 ماع ‎Br‏ \ 0 تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 73. 298 = ‎LCMS: [M—tBuJ+‏
المستحضر 396: تيرت -بيوتيل (5)-2-(1- أوكسو-6-(4؛ د 5-تترا ميقِل-1 3 2- داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) برويانوات 0 0 ‎N‏ هه 0ع 0 0 تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 89. 332 = ‎LCMS: [M—tBu]+‏ المستحضر 397: تيرت -بيوتيل ()-2-(1- أوكسو-6-(4؛ 4 ‎S‏ 5-تترا ميقيل-1؛ 3 2- داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) بيوتانوات 0 0 ‎LH 0‏ ‎VETERE‏ ‏تم تحضيره باستخدام ‎shal‏ مماثل للمستحضر 88. 8.37 :5 ‎1H NMR (Chloroform—d)‏ ‎(m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 4.91 (dd, 1H), 4.69 (d,‏ 8.31 — ‎1H), 4.34 (d, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 1H), 1.43 (s, 0‏ ‎9H), 1.35 (s, 12H), 0.94 (t, 3H)‏ المستحضر 398: تيرت-بيوتيل (5)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات. 0 ا ‎N‏ ‎Cl‏ لا ‎ey‏ ‎or XN‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 90. 352 = ‎[M—tBUJ+‏ :01/5 .
المستحضر 399: تيرت-بيوتيل (©)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بيوتانوات 0 0 ‎_N_cCl‏ " : ‎J Y‏ \ لاحن تم نزع الغاز من محلول خاضع للتقليب مكون من (4٠ا)-تيرت‏ - بيوتيل 2 1 -أوكسو-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) بيوتانوات )576
مجم؛ 1.435 ‎(dso Me‏ 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )241 ميكرولترء؛ 2.153 مللي
مول)ء؛ وكريونات الصوديوم (2.0 مولار ‎(Sl‏ (43. 1 ملليلترء 2.87 مللي مول) في دايوكسان
)13 ملليلتر) و 120 (3 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )83
‎cane‏ 0.072 مللي مول) وتم نزع الغاز من النظام بالنيتروجين لمدة 5 دقائق أخرى. تم تسخين 0 خليط التفاعل حتى 90 درجة مثوية وتم تقليبه طوال الليل. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم
‏تقسيم خليط التفاعل بين ماء (30 مليلتر) وأسيتات الإيثيل )40 ‎(ible‏ تم فصل الأطوار وتم
‏استخلاص الطور المائي باستخدام 40/86 (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص
‏العضوية المجمعة باستخدام براين )40 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها للحصول على
‏المنتج الخام. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو 5 1 هكسان) الحصول على المركب المطلوب )1 33 ‎(ade‏ %54.6( في صورة صمغ لا لون له.
‎.LCMS: ]11-50[+ = 366
‏المستحضر 400: ميثيل 2- ميثيل-5-(4؛ د 5-تترا مييل-1 36 2-داي ‎Lgl‏
‏بورولان 2 يل) بنزوات
‎0 Xo 0 0
‏20 تم نزع الغاز من خليط مكون من ميثيل 5-برومو-2- ميثيل بنزوات )5.0 جم؛ 21.83 مللي
‏مول)؛ بيس (بيناكولاتو) داي بورون (6.7 جم؛ 26.4 مللي ‎(Use‏ وأسيتات البوتاسيوم (4.3 جم؛
8 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان )50.0 ملليلتر. 585 مللي مول) (إحداث فقاقيع من النيتروجين) عند 40 درجة مئوية لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎PdCI2(dppf)2‏ )0.800 جم؛ 3 مللي مول) وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية. بعد 3.5 ساعة؛ تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ ترشيحه عبر سيليت؛ غسله باستخدام ‎EtOAC‏ تم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة غامقة.
تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 120 جم من ‎cage‏ صفر - 96100 )%20 من 10/86 في مركبات أيزو-هكسان) في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على جزأين ‎cpa 2.44)‏ 39.7 %( و(0.821 ‎can‏ 12.26 96) من المركب المطلوب. تم مزج الجزأين في الخطوة التالية.). 277 = ‎LCMS: [M+H]+‏
0 المستحضر 1401 ميثيل 5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2- ميثيل بنزوات ملم cl
تم نزع الغاز من خليط مكون من ميثيل 2- ميثيل-5-(4؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ‎l=‏ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل) بنزوات )3.26 ‎(Ue Ale 10.63 can‏ 2 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )1.6 ملليلتر» 13.96 مللي ‎lis Ss (se‏ البوتاسيوم )2.94 جم 21.27 مللي مول) في 1؛
5 4دايوكسان )30.0 ملليلتر؛ 351 مللي مول) ‎slag‏ )10.0 ملليلترء 555 ‎Ale‏ مول) (إحداث فقاقيع من النيتروجين) عند 40 درجة ‎Ligie‏ لمدة 10 دقائق. تمت إضافة ‎Pd(Ph3P)4‏ )0.266 جم؛ 0.230 مللي مول) وتم نزع الغاز من الخليط ‎saad‏ 10 دقائق ثم تم تسخينه حتى 90 درجة مئوية. بعد 5 ساعات؛ تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ )100 ملليلتر) وماء )100 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الجزء ‎Sell‏
0 باستخدام ‎EtOAC‏ (100 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين ‎of sail 100 x 3)‏ تجفيفها (119504)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت (4.27جم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة
الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛ 10 - 96100 من ‎DCM‏ في أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )2.27 جم 9670.5). 297 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 402: ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات ‎Br‏ ‎N Cl‏ 0 بم ’ ‎cl ~_N‏ 0 تمت إضافة ‎<a 0.493) NBS‏ 2.77 مللي مول) متبوعة بإضافة بيروكسيد البنزويل )0-038
جم؛ 0.118 ‎Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2- ميثيل بنزوات )0.698 ‎con‏ 2.302 مللي ‎(Use‏ في كلوروفورم )15.0 ملليلتر. 186 مللي مول) وتم تسخين الخليط الناتج حتى درجة حرارة الإرجاع طوال الليل. بعد 24 ‎de La‏ تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة أيزو-هكسان )20
0 مليلتر). تم ترشيح الخليط وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام الذي تم تجفيفه في فرن تفريغي لمدة 3 أيام للحصول على المركب المطلوب (0.924 جم؛ 5 %( في صورة مادة صلبة صفراء. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎IH NMR (DMSO-d6) 6: 9.05 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.82‏ ‎.(d, TH), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)‏
5 1 المستحضر 403: ()-2-(6-(2 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1 -أوكسو أيزو إندولين - 2-يل)-4- هيدروكسي -ل١-((5)-1-(3-ميثوكسي‏ فينيل) إيثيل)بيوتان أميد (65-1432).
/ 0 0 مي ‎—N‏ ‎N N Cl‏ ‎Cry‏ ‏حصن ‎HO‏ ‏تم تسخين خليط مكون من ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات خام )0.075 ‎pn‏ 0.160 مللي ‎«(Use‏ (5)-2- أمينو-4- هيدروكسي -ل١-((5)-1-‏
(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) بيوتان أميد خام )0.080 جم؛ 0.254 مللي مول) ‎DIPEA‏ ‏)0.110 ملليلتر» 0.630 مللي مول) في ‎alle 5.0) MeCN‏ « 96 مللي ‎(Use‏ حتى 80 درجة ‎dag‏ طوال الليل. بعد 17 ساعة؛ تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه عند ضغط منخفض. تم تقسيم المادة المتبقية بين 0/86ا )30 مليلتر) 5 ‎NHACI‏ (30 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم غسل ‎shall‏ العضوي باستخدام ‎NHACH‏ (20 مليلتر)؛ ماء )20 مليلتر)؛ ‎x 2( NaHCO3‏ 20 مليلتر) ‎(lle 20 x 3) cuss‏ ثم تجفيفها (1419504)؛ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام في صورة صمغ أصفر باهت )74 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (9102؛ 4 جم من عمود؛ صفر - 96100 من 51086 في مركبات أيزو-هكسان) للحصول على المركب المطلوب )0.023 جم؛ 27.1 0 %( في صورة مادة صلبة بيضاء زجاجية. 515 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 404: ‎(2R)‏ 38)-2-(6-(2؛ 5داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي -ل!-((5)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)بيوتان أميد ‎J‏ ‎Oe‏ ‎H » i.‏ ‎Heo‏ ‎cl‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.553 ملليلتر» 3.17 مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من ميثيل 2-(برومو 5 ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات خام )208 مجم» 0.791 مللي مول) و(28؛ 35)-2-أمينو-3- هيدروكسي -11-((8)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)بيوتان أميد ‎«pe 374)‏ 1.187 مللي مول) في ‎MeCN‏ (8 ملليلتر» 153 ‎lle‏ مول). تم تسخين الخليط الناتج حتى 80 درجة مثوية (درجة حرارة خارجية) لمدة 6 ساعات؛ ثم طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (8:02؛ 0 صفر-16100 من 51086 في مركبات أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (28؛ 2-85-©-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-
هيدروكسي -لا-((©)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)بيوتان أميد )326 مجم؛ 0.576 مللي مول» بناتج 72.7 96). 515 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 405: ()-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين - 2يل)-1-((5)-2- هيدروكسي -1-(0-توليل) إيثيل) بروبان أميد بم 0 ‎HN‏ ‎N._Cl‏ م ‎T‏ ~ 4 ~ حصن تمت إضافة ‎HATU‏ (404 مجم؛ 1.063 ‎Ale‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من حمض ‎2)-6)-2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانويك (260 مجم؛ 0.709 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو-2-(77-توليل) إيثانول هيدروكلوريد (146 مجم؛ 0.780 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )309 ميكرولتر؛ 1.772 ‎Me‏ مول) في أسيتونيتريل (2 0 مليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 0.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ (100ملليلتر) وتم غسل المحلول باستخدام 1 مولار من ‎X 2) HCI‏ 50 مليلتر). تم تجميع الطور العضوي؛ تجفيفه (19504)؛ ترشيحه وتركيزه للحصول على المركب المطلوب )400 مجم؛ 93 %( في صورة رغوة. تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. 485 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 406: تيرت-بيوتيل (8)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين - 5 4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوات 0 رع ‎N H‏ ‎N._N‏ ‎eta‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 111. 473 = ‎[M+H]+‏ :00/5ا. المستحضر 407 تيرت-بيوتيل (8)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين - 4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بيوتانوات
0 0 ‎LH‏ ‎rote‏ ‎or XN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل المستحضر 2. 487 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 408 ‎aan‏ ()-2-(6-(2 5.داي كلورو بيريميدين-4-يل)- 1 -أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك 0 ‎HO‏ ‏اله ‎“a‏ ‏ل رس 4 ~ ححص تمت إضافة ‎TFA‏ )1 مليلتر؛ 12.98 مللي ‎(Use‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ‎~(R)‏ ‏تيرت-بيوتيل 2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات )304 مجم؛ 0.745 مللي مول) في ‎DCM‏ )4 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند 0 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تركيز المحلول في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية 0 أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 10 ملليلتر)؛ وتم سحقها باستخدام داي إيثيل إيثر (10 ملليلتر)؛ ترشيحها وتجفيفها للحصول على المركب المطلوب )260 مجم 0.709 ‎le‏ مول بناتج 9695) في صورة مادة صلبة بيضاء . تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 352‏ المستحضر 409: حمض (8)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4- 5 يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانويك 0 "> ‎N H‏ ‎N._N‏ ‎er‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 408. 417 = ‎.LCMS: [M+H]+‏
المستحضر 410 حمض (4)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بيوتانويك 0 ‎HO‏ ‎SOL‏ ‏ممح ) ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 408 431 = ‎.LCMS: [M+H]+‏
المستحضر 411: حمض 3-((تيرت-بيوتيل داي ‎ine‏ سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوبك وخليط من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي بروبانويك وحمض 2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-ميثوكسي بروبانويك
0 ‎H 0s‏ ‎N NN‏ ‎Fer‏ = ‎cl‏ ‏0 0 ‎oh ol‏ ‎N H N H‏ ‎_N__N _ NN‏ _ مب لكر ب لكر 7 ‎cl cl 10‏ تمت ‎dallas‏ محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات )0.580 جم؛ 1.034 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ )3 مليلتر) باستخدام محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم )0.05 ‎can‏ 2.088 مللي مول) في ماء (1 ملليلتر) متبوعة 5 بميثانول )1 ملليلتر) للحصول على محلول متجانس تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام براين )10 دقائق) واستخلاصه باستخدام إيثر (10 ملليلتر). تم تجفيف نواتج ‎J‏ لاستخلاص العضوية المجمعة وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على حمض 3 - ) (تيرت _
بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانوبك )116 ‎LCMS: [M+HJ+ = 9614.36 cane‏ 7) في صورة مادة صلبة برتقالية. تم تحميض الطبقة المائية باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ ‏واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها (8182504) وتبخيرها. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎TFA‏ )4 ملليلتر)؛ تقليبها لمدة 2 دقائق وتبخيرها. تم تعليق المادة المتبقية في تولوين )3 ‎X‏ ‏10 ملليلتر) وتبخيرها؛ ثم إذابتها في ‎THF‏ )3 ملليلتر)؛ معالجتها باستخدام محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم (0.1 ‎can‏ 4.18 مللي مول) في ماء )1 ملليلتر) متبوعة بإضافة ميثانول )1 ملليلتر) للحصول على محلول متجانس تم تقليبه طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام براين 0 (10 دقائق)؛ وغسله باستخدام إيثر (10 ملليلتر)؛ وتحميضها باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ ‏واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 مليلتر)؛ تجفيفها (082504) وتبخيرها للحصول على خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي بروبانويك وحمض 2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان-4- 5 يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-ميثوكسي برويانويك في صورة رغوة برتقالية )555 مجم 447 ‎[M+H]+ = 433 and‏ :01/5ا). المستحضر 412: خليط من حمض 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5- كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك وحمض 2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين 0 -2-يل)-3-ميثوكسي بروبانويك 0 0 0 لكر فم ملك ل ‎TBSO J ] 0 1 1@! p J ] 0 1 1@!‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من خليط مكون من حمض 2 -(6- (5- كلورو 27“ ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي
بروبانويك وحمض 2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1 - أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-ميثوكسي بروبانويك 548 مجم) وإيميدازول (259 ‎cane‏ 3.80 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) باستخدام ا©-1801/5 )286 مجم؛ 1.898 ‎Ale‏ مول) وتم تقليبه طوال الليل. تم إخماد المحلول باستخدام براين (20 ملليلتر)؛ تحميضه باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4 5‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل )20 ملليلتر و2 * 10 ملليلتر). تم غسل نواتج
الاستخلاص المجمعة باستخدام براين )2 ‎X‏ 20 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتبخيرها للحصول على الخليط المطلوب في صورة ‎cu)‏ أصفر (629 مجم).). ‎LCMS: [M+H]+ = 447 and‏ 547 المستحضر 413: 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2-
0 ((أوكسان-4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-(()-1-(3-‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل) بروبان أميد )38-1419(
0 ‏مي‎ ‎HN ‎pee:
ما ‎TBSO ey‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو
إندولين -2-يل) برويانويك (629 ‎Ae 1.150 cane‏ مول) (خليط مع حمض 2-(6-(5- كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- ميثوكسي برويانويك (629 مجم))؛ (8)-1-(3-ميثوكسي فينيل)إيثان أمين )209 مجم 1.382 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.8 ملليلتر» 4.58 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )4 ملليلتر) باستخدام ‎HATU‏ ‏(481 مجم؛ 1.265 مللي مول) وتقليبه لمدة 3 ساعات. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات
0 الإيثيل )40 ملليلتر)؛ وتم غسله بالتعاقب باستخدام 1 ع من ‎KHSO4‏ )20 ملليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ )20 ملليلتر)» براين )2 ‎X‏ 10 ملليلتر)؛ ثم تجفيفه ‎(MGSO4)‏ وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 25 جم من عمود» 916100-10 من ‎EtOAC‏ في
أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب ) 261 مجم؛ 31.7 %( في صورة رغوة لونها كريمي. 680 = ‎LCMS: [M+H]+‏ ملحوظة: تم أيضًا ‎Jie‏ 2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل )أمينو )بيربميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3-ميثوكسي-ل١-((8)-1-(3-ميثوكسي‏ فينيل) إيثيل) برويان أميد؛ الذي تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎Waters Xbridge‏
‎«<BEH C18 OBD‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومترء عمود 19 ملليمتر ‎x‏ 50 ملليمتر ‘ باستخدام تدرج من 20 إلى 9650 من أسيتونيتريل في 10 مللي مولار من محلول بيكريونات الأمونيوم المائي عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية من هذا التفاعل. المستحضر 414: 3-((تيرت-بيوتيل ‎gla‏ ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2-
‏0 ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل!-(()-1-(01- توليل) إيثيل) بروبان أميد
‏ميب( ‎HN‏ ‏لل« ‎pT‏ ‏م 1 6 ‎J‏ 7850 ‎Cl‏
‏تمت إضافة تراي إيثيل أمين )39.7 ميكرولتر؛ 0.285 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 3-((تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-
‏5 يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (52 مجم 0.095 مللي مول)؛ ()-1-فينيل إيثان أمين )13.82 ‎Me 0.114 cane‏ مول) 5 ‎HATU‏ (39.8 مجم؛ 5 مللي مول) في ‎DMF‏ )0.5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ماء )5 ملليلتر) ؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه غسله باستخدام ماء )5 ملليلتر). نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 916100-20 من أسيتات الإيثيل في أيزو-
‏20 هكسان) الحصول على المركب المطلوب )24 ‎(pd‏ 4 38 %( في صورة مسحوق لا لون له. ‎.LCMS: [M+H]+ = 650‏
المستحضر 415: تيرت -بيوتيل (4)-2-(3-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين - 4-يل)-5- أوكسو -5» 7-داي هيدرو -611-بيرولو ]3 0-4إبيريدين-6-يل) برويانوات ‎cl o‏ 2 و 0 بر_(ا ل ‎Cry‏ ‎HN N‏ ‎Q‏ ‏تمت إضافة أوكسان-4-أمين )0.540 ملليلتر؛ 5.22 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )1.140 ملليلتر؛ 6.53 مللي مول) إلى محلول مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو [3» 0-4[بيريدين-711(6)-يل) برويانوات (المستحضر 367 1.526 جم؛ 2.61 ‎Ae‏ مول) في 1 4-دايوكسان )13.05 ملليلتر» 1 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 90 درجة متوية لمدة 24 ساعة؛ ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAc‏ )100 0 مليلتر). تم غسل المحلول العضوي بالتعاقب باستخدام ‎NH4CI‏ )50 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ )50 ملليلتر) ويراين» ثم تجفيفه (1/9504)؛ ترشيحه وامتصاصه على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 40 جم من عمود؛ صفر-96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )910 ‎cane‏ 66.2 96) في صورة زيت برتقالي. :01/5 ‎IM+H]J+ = 474‏ 5 المستحضر 416: حمض (8)-2-(3-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4-يل) أمينو )بيريميدين -4- يل)-5-أوكسو-5» 7-داي هيدرو -1ا6-بيرولو [3» 0-4]بيريدين-6-يل) برويانويك
Cl o ‏و7‎ > ‏بر_(ا ل‎ OH
Coy
HN N
Q
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من ()-تيرت-بيوتيل 2-(3-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4 إبيريدين -711(6)- يل) برويانوات (المستحضر 415؛ 910 مجم؛ 1.920 مللي مول) في داي كلورو ميثان )9 ملليلتر) باستخدام ‎TFA‏ (8 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز المحلول في وسط مفرخ وتمت إزالة ‎TRA‏ المتبقي بواسطة التبخير المشترك مع تولوين )3 * 20 ملليلتر). تم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر (20 ملليلتر) وتم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ غسلها باستخدام داي إيثيل ‎(bile 10( Jul‏ وتجفيفها في ظل الشفط للحصول على المركب المطلوب (588 ‎(ane‏ 68.9 96) في صورة مادة صلبة صفراء . تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ ثم تبخيره من داي إيثيل إيثر (3 ملليلتر) للحصول على دفعة ثانية من 0 المركب المطلوب )209 ‎cane‏ 24.75 96) في صورة مادة صلبة ‎LCMS: ]1/+11[+ shina‏ 8 -. المستحضر 417: حمض (4)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل-1ا1-2» 2 3-ترايازول- 4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك ‎Cl Q =‏ ٍ يم ‎١‏ لا ‎LO‏ ‎a‏ ‎NM‏ ‏5 تمت معالجة محلول مكون من حمض (8)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (المستحضر 349) (2 ‎con‏ 4.77 مللي مول) و2- ميثيل-1ا1-2,؛ 2 3-ترايازول-4-أمين هيدروبروميد (0.939 جم؛ 5.25 مللي مول) في ‎DMF‏ جاف )25 ملليلتر) باستخدام كربونات السيزيوم (3.26 ‎can‏ 10.02 مللي مول) وتمت معالجة المعلق بالموجات الصوتية لمدة 15 دقيقة لتكوين معلق مقسم بصورة ناعمة. تم نزع الغاز 0 .من المعلق لمدة 3 دقائق من خلال إمرار تيار نيتروجين عبر الخليط. تمت إضافة ‎t‏ ‎BuBrettPhos‏ آليل (00-175) )0.186 جم؛ 0.239 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب المعلق عند 70 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة داي إيثيل إيثر (70 ملليلتر) إلى خليط التفاعل المبرد
وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح. وتم التخلص من ناتج الترشيح وإذابة المادة الصلبة في ماء )100 ملليلتر). تمت معالجة المحلول باستخدام 1 مولار من ‎HOI‏ حتى الوصول إلى الرقم الهيدروجيني 1 وتم استخلاص الخليط باستخدام 2-ميثيل ‎x 2(( THE‏ 150 ملليلتر). تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي (1/9504)؛ ترشيحه وامتصاصه على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 40 جم من ‎casa‏ 9680-40 2-ميثيل ‎THF‏ في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب )1.6 ‎cpa‏ 72.1 96) في صورةٍ مادة صلبة صفراء. ‎LCMS:‏ ‎[M+H]+ = 414‏ المستحضر 418: (1)-1-[6-(4- ميثيل ببرازين -1-يل)بيريدين -2-يل]إيثان -1-أمين سيم 7 ‎_N‏ ‎HN‏ 0 تم تسخين محلول مكون من (15)-1-(6-فلورو بيريدين-2-يل)إيثان-1-أمين هيدروكلوريد )1.0 جم؛ 5.6 مللي مول) في لا- ميثيل- ببرازين )6.0 مليلتر» 54 مللي مول) عند 100 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل؛ وتمت إضافة 1 ‎se‏ من 1182003 (30 ملليلتر) وتم استخلاص المنتج باستخدام 011013 /2- برويانول (9: 1» 2 * 30 مليلتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة؛ ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف للحصول على المركب
MS: ]11+41+-221. 1H NMR (400 .)9699 ‏المطلوب في صورة زيت بني )1.23 جم‎ 5
MHz, DMSO-d6): 7.46 (1H, dd), 6.71-6.56 (2H, m), 3.79 (1H, q), 6 (4H, 1), 2.39 (4H, 1), 2.21 (3H, s), 1.79 (2H, s), 1.24 (3H, d) ‏المستحضر 1419 6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-(2-[(1- هيدروكسي -2-فينيل‎ ‏بروبان-2-يل)أمينو] إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 0 أ. 2(1-2-أمينو إيثيل)أمينو]-2-فينيل برويان-1-ول
Qs 7
NH, 2.2) CHCI3 ‏إلى 2-أمينو -2-فينيل برويان-1-ول )100 مجم؛ 0.66 مللي مول) في‎ ‏مول)‎ Ae 0.76 cane 134) ‏ملليلتر) تمت إضافة تيرت-بيوتيل 0-(2- أوكسو إيثيل) كريامات‎ ‏مللي مول)؛ عند درجة حرارة الغرفة‎ 0.99 cane 217( ‏ثم صوديوم تراي أسيتوكسي بوروهيدريد‎ ‏في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط لمدة 16 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام‎ 5 ‏تم غسل الطبقات‎ .)3 X) 011013 ‏(مشبع؛ مائي) وتم استخلاص المنتج باستخدام‎ NaHCO3 ‏تم ترشيح المنتج وتبخيره حتى‎ MGSO ‏براين وتجفيفه بواسطة‎ cele ‏العضوية المجمعة باستخدام‎ ‏في بترول). إلى المادة‎ EtOAC ‏من‎ % 100-0) biotage ‏الجفاف. تمت تنقية المنتج بواسطة‎ ‏في 10/6 (مشبع). تم تقليب وغسل الخليط لمدة ساعتين وتبخيره‎ HOI ‏المتبقية؛ تمت إضافة‎
IH .)9642 ‏لإنتاج رخوة لونها بني فاتح )81 مجم‎ MEOH ‏حتى الجفاف»؛ ومرة أخرى من‎ 0
NMR )16-03-00(: 7.66 (2H, d), 7.59-7.44 (3H, m), 4.17 (1H, d), 3.88 (1H, d), 3.31 (2H, d), 3.20-3.02 (2H, m), 1.84 (3H, s). LC-MS: [M+H]+ = 195 ‏ب. 6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-(2-[(1- هيدروكسي -2-فينيل برويان-2-‎ ‏يل)أمينو] إيثيل2-4» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 5 4 OH 7
N
0 ‎١‏ به ‎NP
تم تقليب ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات (المستحضر 180( )52 مجم؛ 0.14 مللي مول) و2-[(2-أمينو إيثيل)أمينو]-2-فينيل بروبان-1-ول )38 ‎A 0.17 cane‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ (53 ميكرولتر» 0.31 مللي مول) في ‎THF‏ )0.5 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تركيز العينة وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المنتج في صورة ‎cu)‏ لا لون له )10 مجم 9616). 8.86 :(116-03-00) ‎1H NMR‏ (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.41-7.37 (2H, m), 7.23-7.17 (3H, m), 4.63 (1H, d), 4.58-4.50 (1H, m), 3.83-3.72 (2H, m), 3.68-3.59 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 1.52 (3H, s). .LC-MS: [M+H]+ = 457 المستحضر 420: ‎-6(-2-)٠( aan‏ برومو- 1 -أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك 0
HO pS s Br 0 تمت ‎dallas‏ محلول خاضع للتقليب مكون من (*)-تيرت-بيوتيل 2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانوات )61.7 ‎(Ale‏ مول) في ‎DCM‏ )100 مليلتر) باستخدام ‎TFA‏ )75 ملليلتر» 973 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز الخليط وتم 5 تبخير المادة المتبقية باستخدام تولوين (3 ‎X‏ 100 ملليلتر)؛ ثم تم سحقه باستخدام داي إيثيل ‎ul‏ ‏ترشيحه وتجفيفه في وسط مفرغ عند 50 درجة مثوية طوال الليل للحصول على المركب المطلوب ‎aa 16.22(‏ %92( في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎LCMS: [M+H]+‏ 284 = المستحضر 421: (5)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1-(3- 0 فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) بروبان أميد
—0 HO
D4
HN
F ‏"ع‎ ‎>. Br 0 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من (9)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )1.716 ‎can‏ 7.74 مللي مول)؛ حمض (4)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (2 ‎Ae 7.04 can‏ مول) وتراي إيثيل أمين )3.92 ‎«lll‏ 28.2 مللي مول) في ‎DMF‏ )10 ملليلتر) باستخدام ‎TBTU‏ )2.373 جم؛ 7.39 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة ‎10/140١‏ مائي مشبع )100 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام ‎cole‏ ثم تجفيفه في فرن تفريغي عند 40 درجة ‎digi‏ طوال الليل للحصول على مادة صلبة لونها بني فاتح (2.94جم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ صفر - 9610 (961 من ‎(NH3 MeOH‏ في ‎(DCM‏ 0 للحصول على المركب المطلوب )2.6 ‎cpa‏ 80 96) في صورة رغوة لونها كريمي. ‎LCMS:‏ ‎[M+H]J+ = 451‏ المستحضر 422: (4ا)-ل١-((5)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل)- 2-(1- أوكسو-6-(4؛ 4 5< 5-تترا ميثيل-1؛ 3؛ 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) برويان أميد ‎HO‏ 0 ‎D+‏ ‎HN‏ ‏م ‎F‏ ‎B~©‏ 3 تم تفريغ خليط مكون من ()-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1- (3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) بروبان أميد )2.6 ‎pn‏ 5.76 مللي مول)؛ بيس (بيناكولاتو)داي بورون )2.195 ‎Me 8.64 can‏ مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (1.696 جم؛ 8 ملي مول) و3© ‎«pa 0.244) XPhos‏ 0.288 مللي مول) وإعادة ملئه باستخدام
النيتروجين ‎X)‏ 3). تمت إضافة 1؛ 4-دايوكسان )11.52 ملليلتر؛ 5.76 مللي مول) وتم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين (* 3). تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية وتم تقليبه ‎sad‏ 1.5 ساعة. تم ترك خليط التفاعل ‎cay‏ تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )50 ملليلتر)؛ ثم ترشيحه عبر طبقة سيليت؛ غسله باستخدام ‎EtOAC‏ )100 ملليلتر). تم تركيز الخليط للحصول على المنتج الخام في صورة صمغ لونه بني غامق. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر - 9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (1.52 جم؛ 47.5 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 499 = +[11+/1] ‎LCMS:‏ ‏المستحضر 423: (8)-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((9)-1-(6- (داي ميثيل أمينو)بيريدين -2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد ‎ot‏
‎To / 10‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.831 جم؛ 2.59 مللي مول) إلى خليط مكون من (5)-2-أمينو-2- (6-(داي ميثيل أمينو)بيريدين-2-يل) إيثانول )0.491 جم؛ 2.71 ‎(dso le‏ حمض ()- 2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (0.7 ‎can‏ 2.464 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )1.374 ملليلترء 9.86 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )12.32 مليلتر» 2.464 مللي مول)
‏5 وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ماء (100 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام ماء؛ تجفيفه عند ضغط منخفض؛ ثم في فرن تفريغي طوال الليل. تم سحق المنتج الخام باستخدام ‎(E120‏ ترشيحه وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب )844 مجم؛ 75 96) في صورة مادة صلبة لونها بني باهت. 447 = ‎LCMS: [M+H]+‏ المستحضر 424: (8ا)-ل1-((5)-1-(6-(داي ‎dine‏ أمينو)بيريدين -2-يل)-2- هيدروكسي
‏0 ليثيل)-2-(1- أوكسو-6-(4؛ 4 5< 5-تترا ميثيل-1» 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)أيزو إندولين -2-يل) بروبان أميد
را ل / تم تفريغ خليط مكون من ()-2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1- (6©-(داي ميثيل أمينو) بيربدين-2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد (0.800 جم؛ 8 مللي مول بيس (بيناكولاتو) داي بورون )0.681 جم؛ 2.68 مللي مول)؛ أسيتات البوتاسيوم (0.527 ‎Ma 5.37 can‏ مول) و63 ‎XPhos Pd‏ (0.076 جم؛ 0.089 مللي مول) وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎X)‏ 3). تمت إضافة 1؛ 4-دايوكسان (3.58 ‎bile‏ ‏8 مللي مول) وتم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين (* 3). تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مثئوية وتم تقليبه لمدة 1.5 ساعة؛ ثم تركه يستقر عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )50 ملليلتر)؛ ترشيحه عبر سيليت وغسله 0 باستخدام ‎EtOAC‏ )100 ملليلتر). تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على صمغ بني غامق. تم سحق المنتج الخام باستخدام داي أيزو بروبيل إيثر (50 ملليلتر)؛ وتعريضه للموجات الصوتية وتركه للتقليب للحصول على مادة صلبة لونها بني فاتح والتي تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها في فرن تفريغي عند 40 درجة مئوية للحصول على المركب المطلوب (763 ‎(ane‏ 9652). ‎.LCMS: [M+H]+ = 495‏ 5 المستحضر 425: 5-كلورو-2-((2-ميثوكسي بيربدين -4- يل) أمينو )بيربميدين -4-ول ‎OH‏ ‏عب" ‎N Nome‏ َم تمت إضافة 052003 )1.775 جم؛ 5.45 مللي مول) إلى محلول مكون من 2 5-داي كلورو بيريميدين-4-ول )0.428 ‎can‏ 2.59 مللي مول) و2-ميثوكسي بيريدين-4-أمين )0.354 جم؛ 2.85 ‎lle‏ مول) في ‎DMF‏ )8 ملليلتر؛ 103 مللي مول). تم نزع الغاز من 0 الخليط (3 ‎x‏ باستخدام نيتروجين) ثم تمت إضافة ‎[Pd(allyl)tBuBrettPhos)JOTF‏ )0.071 جم؛ 0.091 مللي مول). تم نزع الغاز من خليط التفاعل ثم تم وضعه في جو من النيتروجين
وتسخينه حتى 90 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ‎Et20‏ (30 مليلتر). تم تجميع المادة الصلبة الناتجة التي لها لون بني مائل إلى الصفرة بواسطة الترشيح وغسلها باستخدام 5120 )15 ملليلتر). تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ ثم تم مزجه مع المادة الصلبة وتعليقه في ‎DCM‏ )20 ملليلتر). تمت إضافة 4 مولار من ‎HCl‏ في دايوكسان )4.5 ملليلتر) أثناء التقليب ثم تم تقليب الخليط قبل تجميع المادة الصلبة التي لها لون بني باهت بواسطة الترشيح في وسط مفرغ. تم غسل المادة الصلبة باستخدام ‎DCM‏ )15 ملليلتر) ثم تجفيفها في الهواء للحصول على المركب المطلوب الخام (2.48 جم). تم استخدام المنتج؛ الذي احتوى على خليط مكون من أملاح السيزيوم» دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 253‏ 0 المستحضر 426: 4؛ 5- داي كلورو -ل١-(2-ميتوكسي‏ بيريدين -4-يل )بيربميدين -2-أمين ‎cl‏ ‎“Cy 2‏ ‎OMe‏ "لا تمت إضافة ‎POCI3‏ )0.966 ملليلتر؛ 10.36 مللي مول) إلى معلق خاضع للتقليب مكون من 5-كلورو-2-((2-ميثوكسي بيربدين -4-يل)أمينو) بيريميدين -4-ول (654 مجم 2.59 ‎Ale‏ ‏مول) في تولوين (10 ملليلتر» 94 ‎(Ale‏ مول) وتم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 2.5 5 ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من 0.75 ملليلتر من 00013 ثم استمر التقليب عند 90 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة الحرارة المحيطة ثم تمت إضافة كمية أخرى قدرها 0.5 ملليلتر من ‎POCI3‏ واستمر التسخين عند 90 درجة متئوية لمدة 3 ساعات. تمت إضافة جزء آخر من ‎POCI3‏ (0.5 ملليلتر) واستمر التسخين عند 90 درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 5% 0 مليلتر) ثم تعليقها في ماء )45 مليلتر) وتحويلها إلى صورة قاعدية حتى الرقم الهيدروجيني 14 باستخدام 2 مولار من ‎NaOH‏ (مائي). تم تجميع المادة الصلبة الصفراء بواسطة الترشيح ثم تم غسلها باستخدام ماء )20 مليلتر)؛ وتجفيفها في الهواء طوال الليل ثم في مجفف للحصول على
المركب المطلوب )277 ‎cane‏ 9633). تم استخدام المنتج دون أية تنقية أخرى في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 271‏ المستحضر 427: 5-كلورو -2-((2- ميثيل بيريميدين -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-ول ‎OH‏ ‎Ne SNe‏ ‎H‏ ‏5 تمت إضافة 052003 )27.0 جم؛ 83 مللي مول) إلى محلول مكون من 2 5-داي كلورو بيربميدين -4-ول (6.5 جم؛ 39.4 مللي مول) و2- ميثيل بيريميدين -4-أمين (4.51 جم؛ 4 مللي مول) في ‎(Ale 1291 «ills 100) DMF‏ مول). تم نزع الغاز من الخليط (3 ‎x‏ ‏باستخدام النيتروجين) ثم تمت إضافة ‎[Pd(allyl)tBuBrettPhos)]OTf‏ )0.646 جم 0.827 مللي مول). تم نزع الغاز من خليط التفاعل ثم تم وضعه في جو من النيتروجين وتسخينه حتى 0 95 درجة مئوية لمدة 3 ساعات؛ ثم عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎Et20‏ ‏(300 ملليلتر) وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة التي لها لون أصفر باهت بواسطة الترشيح وتم غسلها باستخدام 520 )150 مليلتر). تم تعليق المادة الصلبة في ‎DCM‏ )100 مليلتر) وتمت إضافة 4 مولار من ‎HCI‏ في دايوكسان (60 ملليلتر) على أجزاء (الرقم الهيدروجيني = 1). تم تجميع المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الباهت بواسطة الترشيح وتم غسلها باستخدام ‎DCM‏ )50 مليلتر) ثم تجفيفها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (38.66 جم). تم استخدام المنتج؛ الذي احتوى على خليط من أملاح السيزيوم» دون مزيدٍ من التنقية في الخطوة التالية. ‎.LCMS: [M+H]+ = 8‏ المستحضر 428: 4< 5= ‎(gla‏ كلورو-ل1-(2- ميثيل بيريميدين -4-يل)بيريميدين -2-أمين ‎cl‏ ‎“Cr Cr‏ ‎N SN Me‏ م ‎H‏ ‏20 تمت إضافة ‎«lille 14.69) POCI3‏ 158 مللي مول) إلى معلق خاضع للتقليب مكون من 5- كلوورو -2-((2- ميثيل بيربميدين -4-يل)أمينو) بيربميدين-4-ول (9.36 جم 39.4 مللي مول)
في تولوين )150 ملليلتر» 1408 مللي مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى 90 درجة مئوية لمدة 0 دقيقة ثم تمت إزالة المذيبات في وسط مفرغ. تم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 * 75 ملليلتر) ثم تم تعليقه في ماء (300 ملليلتر). تم تحويل المعلق الخاضع للتقليب إلى صورة قاعدية حتى الرقم الهيدروجيني 14 باستخدام 2 مولار من ‎NaOH‏ (مائي» 100 ملليلتر) ثم تم تخفيفه باستخدام ماء (100 ملليلتر). تم تجميع المادة الصلبة الناتجة ذات اللون الأصفر الباهت بالترشيح في وسط مفرغ ثم تم غسلها باستخدام ماء )100 ملليلتر ثم 50 مليلتر). تم نقل المادة الصلبة إلى قارورة باستخدام ‎MeCN‏ )100 ملليلتر) وتولوين (75 ملليلتر) ثم تركيزها في وسط مفرخ. تم فصل المادة الصلبة الصفراء بعد ذلك أزيوتروبيًا باستخدام التولوين (2 ‎Xx‏ 75 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب )7.7 جمء 9673). 256 = ‎LCMS: [M+H]+‏ 0 المستحضر 429: حمض (8)-2-(6-(5-كلورو -2-((2-ميثوكسي بيريدين -4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروياتويك ‎o‏ احم م 5 لحل ‎N‏ اللي ‎“on‏ ‏0 ‏تم شحن قارورة مستديرة القاع سعتها 250 ملليلتر باستخدام حمض ‎¢2)=6)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (4.85 جم؛ 13.50 مللي ‎(Joe 5‏ 2-ميثوكسي بيريدين-4-أمين (2.51 ‎(Ae 20.25 can‏ مول)؛ كريونات السيزيوم (9.24 ‎A 28.4 oa‏ مول)ء 5 ‎Ae 0.675 <a 0.391) Xantphos‏ مول). تم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎X)‏ 3( وتمت إضافة ‎«_sibile 90) DMF‏ 13.50 مللي مول). تم تفريغ الخليط مرة أخرى وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎(3X)‏ ثم تم تسخينه حتى 75 درجة مئوية وتم تقليبه ‎saad‏ 15 دقيقة؛ قبل إضافة بالاديوم )11( أسيتات )0.152 ‎can‏ 0.675 مللي مول) في > 0 واحد. وتم تقليب الخليط عند 75 درجة مئوية لمدة 110 دقيقة؛ ثم تم تبريده بحمام ثلج وصبه على )400 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح وغسله باستخدام أجزاء أخرى من ‎x 2( Et20‏ 100 مليلتر) ثم تجفيفه للحصول على المادة الخام في صورة مادة صلبة لونها بني فاتح. تمت إذابة المنتج الخام في ‎DCM‏ يحتوي على 965 من ‎AcOH‏ في ‎(MeOH‏
امتصاصه على سيليكا وتنقيته بواسطة الاستشراب ‎AcOH) %5) 9610-3 (Si02)‏ في 10 ‎MeOH/DCM‏ 96) في ‎(DCM‏ للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة لونها كريمي. تم سحق المادة الصلبة باستخدام ‎(E120‏ ترشيحها وغسلها باستخدام أجزاء أخرى من ‎x 3( Et20‏ 50 ملليلتر). تم تجميع المادة الصلبة بعد ذلك وفصلها أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 40 مليلتر). ونتج عن السحق اللاحق باستخدام 120 الحصول على المركب المطلوب )4.744 جم 9679) في صورة مادة صلبة بيضاء. 440 = +[11+/1] ‎LCMS:‏ ‏الأمثلة ‏مركبات لها الصيغة (1) المثال 1: حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 0 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك رملا" 1 0 الطريقة أ: تمت إضافة ‎«jill 75) TFA‏ 954 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (المستحضر 4) )8.9 جم؛ 19.39 ‎Ae‏ مول) 5 في ‎DCM‏ )150 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 150 مليلتر) ثم تم سحقها باستخدام داي إيثيل إيثر. تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (7.49 جم؛ 18.41 ‎A‏ مول؛ 95 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎IH‏ ‎NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.06 (1H, dd),‏ ‎(1H, dd), 4.70 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.11-4.02 (1H, m), 4.02-3.95 0‏ 7.71 ‎(2H, m), 3.55 (2H, td), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m). LC-MS:‏ ‎JM+H]+ = 403‏
الطريقة ب: تمت إذابة تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو |بيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (المستحضر 4( (1.2 جم) في 10/6 مشبع ب ‎HOI‏ (5 ملليلتر) محكم الإغلاق بسدادة وتم تقليبه لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم عرض إستر ‎JAY)‏ بالإسترة التحويلية؛ وكذلك المنتج المفضل. تم تبخير خليط التفاعل في وسط مفرغ وإذابته في 1/6011/1115/ماء (5: 1: 1؛ 2 ملليلتر) وتمت إضافة ‎NaOH‏ )1 مولارء 0.5 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة؛ تخفيفه باستخدام ماء؛ وضبط الرقم الهيدروجيني على حوالي الرقم الهيدروجيني 5-4 باستخدام حمض سيتريك (965؛ مائي). تم استخلاص الخليط باستخدام ‎IPA :CHCI3‏ (3: 1؛ 3%( وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط 0 مفغ لإنتاج المنتج والذي تم استخدامه في صورة خام لمزيدٍ من التفاعلات. نتج عن تنقية جزء (حوالي 60 مجم) بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري الحصول على المركب المطلوب (16 مجم؛ 25 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.35 (IH, s),‏ ‎(1H, d), 8.06 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 4.70 (2H, s), 4.32 (2H, s),‏ 8.23 ‎(1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.55 (2H, dt), 2.05-1.98 (2H,‏ 4.11-4.02 ‎.m), 1.70-1.57 (2H, m) 5‏ المتال 2: ل١١-تيرت-بيوتيل-2-(6-[5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل)‏ أمينو] بيريميدين-4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)ل١--‏ ميثيل أسيتاميد ‎py .‏ © 0ه مكح ‎HE‏ ‏تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.071 ‎Ale 0.51 «bile‏ مول) إلى محلول مكون من حمض 0 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 70 ‎cane‏ 0.17 مللي مول)؛ ا١-تيرت-‏ بيوتيل- ميثيل أمين )0.021 ملليلترء 0.17 ‎Ae‏ مول) 5 ‎(Use A 0.19 cane 71( HATU‏ في ‎DCM‏ )2.7 ملليلتر) 5 ‎DMF‏ )0.3 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة
8 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ تجفيفها (119504) وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-965 من ميثانول في ‎(EtOAC‏ الحصول على المركب المطلوب )46 ‎(ane‏ 9656) في صورة مادة
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.03-8.02 ‏صلبة لا لون لها.‎ 5 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 4.53 (2H, s), 4.39 (2H, s), 3.96-3.85 (3H, m), 3.40-3.34 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.84 (2H, br. d), 1.57-1.47 (2H, m), 1.35 (9H, s). LC-MS: [M+H]+ = 472 88-3 ‏الأمثلة‎
10 .تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 2 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) والأمين المناظر: ‎EEN‏
الصيغة البنائية الاسم هرتز) ‎[M+H]+‏ ‎E‏ ‎(DMSO-d) 8.45‏ 2-(6-(5-كلورو- ‎(1H, s), 8.19 (1H, s),|‏ 9 2-[لأوكسان-4- ‎(1H, m),|‏ 8.03-8.02 ‎=o‏ يل) أمينو] 7.75 ‎(1H, dd),‏ 7.98 ‎Su :‏ ببريميدين -4-يل)- ‎(IF 4. 7.63 (1H, br.|‏ وجو 2 1-أوكسو-2. 3- ]4.14 ‎(2H, s),‏ 4.59 ,(5 ‎pe‏ داي هيدرو ‎(2H, 9(, 3.98-3.84[ -1H-‏ فب أيزو إندول-2- ]3.41-3.35 ‎(3H, m),‏ يل)ل1--(1- ‎(2H, m), 2.31-2.23] Jie‏ ‎(2H, m), 1.92-1.72‏
(6H, m), 1.58-1.48] )ليتويب ‏سايكلو‎ ‎(2H, m), 1.38 (3H, s). ‏أسيتاميد‎ ‎(DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.02-8.01 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, m), 7.97 (1H, ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 dd), 7.74 (1H, d), ‏يل) أمينو]‎ (J 7.62 (1H, br. s), 7.50 HN ‏بيريميدين -4-يل4-‎ 0 (1H, s), 4.58 (2H, s), 2 o -3 ‏|1-أوكسو-2؛‎ ١ 498| 4.18 (2H, s), 3.97- Bur 4 —1H= ‏داى هيدرو‎ 3.85 (3H, m), 3.41- © 2 ‏أيزو إندول-2-‎ he 3.34 (2H, m), 2.03- HN ‏م يل)1--(1- ميثيل‎ 2.00 (2H, m), 1.86- ‏سايكلو هكسيل)‎ 1.83 (2H, m), 1.57- ‏أسيتاميد‎ ‎1.37 (TH, m), 1.31- 1.20 (6H, m). (DMSO-d6, VT -2- ‏6--كلورو‎ ‎71-373 K) 8.40 (1H, ‏[رأوكسان -4-يل‎ s), 8.10-8.07 (1H, 1 QQ ‏ع2 أمينو] بيريميدين-‎ m), 8.01 (1H, dd), Lot N ‏4-يل-2-[2-‎ ‎470, 7.74-7.70 (1H, m), ‏رك‎ 5 ‏ميثيل‎ -2( © 7.13 (1H, d), 4.63 NSM ‏بيروليدين-1-يل)-‎ HN (2H. 5), 4.37 (2H, 5), "© ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 4.12 (1H, s), 4.05- - ‏3-داي هيدرو‎ 2 3.94 (1H, m), 3.89 ©
(2H, dt), 3.58-3.37| ‏11-أيزو إندول-‎ (4H, m), 1.99 (2H, s), ‏1-ون‎ ‎1.91 (3H, d), 1.68- 1.50 (3H, m), 1.21 (3H, s). (DMSO-d6) 8.46 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.62 (1H, br. -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎s), 7.37-7.32 (4H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 7.29-7.25 (1H, ‏أمينو] بيريميدين-‎ m), 4.61 (2H, d), ‏4-يل)-2[1-2-‎ =o 4.46 (2H, dd), 3.77- ‏م‎ ‎532 -3(-2- ‏أوكسو‎ cl 4.04 (4H, m), 3.64 A ‏ارج فينيل بيروليدين-1-‎ (1H, m), 3.49 (1H, ‏ب“‎ ‎-3 ‏يل) إيثيل-2؛‎ 0 m), 3.38 (3H, m), —1H= ‏داى هيدرو‎ 3.24 (1H, m), 2.21- ° ‏أيزو إندول-1-ون‎ 2.40 (1H, m), 1.92- 2.13 (1H, m), 1.84- 1.87 (2H, m), 1.53 (2H, ddd).
)01/150-06( 8.60 (s, ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.44 (1H, s), ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 8.03 (1H, d), 7.98 o [sil ‏يل)‎ ‎(1H, dd), 7.75 (1H, " dd ‏بيريميدين‎ 0 d), 7.60 (1H, br. s), 2 0 -3 ‏|1-أوكسو-2؛‎ 472[ 4.61-4.59 (4H, m), a 7 —1H= ‏داى هيدرو‎ 4.29 (2H, d), 4.19 0 2 ‏و أيزو إندول-2-‎ (2H, s), 3.94-3.85 HN ‏لم يل)1--(3- ميثيل‎ (3H, m), 3.40-3.37 ‏أوكسيتان -3-يل)‎ (2H, m), 1.85 (2H, d), ‏أسيتاميد‎ ‎1.57-1.47 (5H, m). (DMSO-d6) 8.44 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, s), 8.12 (1H, d),| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎F ‎8.02 (1H, s), 7.98 ‏يل) أمينو]‎ cs (1H, dd), 7.74 (1H, ‏بيريميدين -4-يل)-‎ HN 0 d), 7.60 (1H, br. s),| -3 ‏1-أوكسو-2»‎ C 0 520 1 4.58 (2H, s), 4. 19 —1H= ‏داي هيدرو‎ 0 2 (2H, s), 3.92-3.80| ‏أيزو إندول-2-‎ NSN (4H, m), 3.17 (IH, d),| -4 4)—N(J; “0 1.99-1.79 (9H, m),| ‏داي فلورو سايكلو‎ 1.57-1.47 (4H, m).| ‏هكسيل) أسيتاميد‎
(DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.06-8.04 (1H, br. m), 7.99 (1H, -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎dd), 7.77 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.62 (1H, br. s), ‏أمينو] بيريميدين-‎ 7.40-7.37 (2H, m), ‏ب‎ ‏لما |4-يل-21-2-(2,؛‎ 7.35-7.32 (2H, m), ° ‏بم 3-داي هيدرو-‎ 504] 4.97 (2H, s), 4.70 ol ‏-أيزو إندول-‎ 1 (2H, s), 4.62 (2H, s), Tl ‏2-يل)-2- أوكسو‎ Y 4.54 (2H, s), 3.97- "0 ‏3-داي‎ 2-[Jad 0 3.90 (1H, m), 3.90-| = ‏هيدرو -11 - ايز‎ 3.83 (2H, m), 3.38 32 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, t), 1.89-1.81 > (2H, m), 1.58-1.48 (2H, m). (DMSO-d6) 8.45 -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎(1H, s), 8.04 (1H, d), |. ‏|[(أوكسان-4-يل)‎ © 7.99 (1H, dd), 7.76 0 ‏ذل > أأمينو] بيربميدين-‎ (1H, d), 7.61 (1H, br. > ° ‏4-يل-2-[2-(4؛‎ N 5061 5), 4.57 (2H, s), 4.55 ) 9 10 ‏4-داي فلورو‎ 2 ْ (2H, s), 3.95-3.86 Ny ‏ببربدين -1-يل)-‎ HN (3H, m), 3.63-3.58 0 ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 (4H, m), 3.38-3.35 ‏3-داي هيدرو-‎ 2 (2H, m), 2.16-1.84
(6H, m), 1.58-1.48] ‏11-أيزو إندول-‎ (2H, m). ‏1-ون‎ ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(DMSO-d6) 8.44 ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 (1H, s), 8.24 (1H, s), : ‏يل) أمينو]‎ 8.02 (1H, t), 7.98 ‏م‎ ‎(IH, dd), 7.74 (1H Toro ‏يمر‎ ‎’ y Ie ) 0 -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ 0 0 d), 7.61 (1H, s), 4.58 N 512 -111- ‏داي هيدرو‎ ci 11 (2H, 5), 4.24 (2H, s), 7. J ‏ان أيزو إندول-2-‎ 3.98-3.81 (3H, m), Y ‏يل)ل8--(1 1؛‎ HN 3.42-3.33 (2H, m), ‏لم‎ ‏1-تراي فلورو-2-‎ 1.84 (2H, d), 1.57- ‏ميثيل برويان-2-‎ 1.47 (8H, ٠ ‏يل) أسيتاميد‎ (DMSO-d6) 8.48- -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎8.37 (2H, m), 8.06-[ ‏[(أوكسان-4-يد)‎ ‎8.02 (1H, m), 7.99 “asa ‏سر |أمينو]‎ (1H, dd), 7.76 (1H,[ 21 2 ‏4ب‎ ‎N ‎6 ‏-2-(5؛‎ i 0 d), 7.64 (2H, d), ) 27 ‏وكسو‎ C 1 ‏أ519‎ 7.30-7.20 (1H, ‏كتترا هيدر ,رم‎ 7 Cu 12 4.79 (1H, s), 4.68- ‏7-نافثيريدين-‎ 1 8 1 ‏ل‎ ‎4.55 (5H, m), 3.98- ‏7-يل) إيثيل]-2؛‎ "0 0 3.79 (4H, m), 3.76] | ‏3-داي هيدرو‎ (1H, 0, 3.39 (2H, d),| ‏-أيزو إندوك”‎ 7 2.97 (1H, t), 2.83 ‏1-ون‎
(1H, 0, 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd). (DMSO-d6, 353 K) 8.41 (IH, s), ‏6-(5-كلورو-2- أ-8.09‎ 8.06 (1H, m), 8.00] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, dd), 7.73 (IH,| ‏أمينو] بيربميدين-‎ dd), 7.28-7.20 (2H,| ‏4يد-2-[2-‎ ‎m), 7.08 (1H, dd),| -3-ورولف-7(‎ = 7.02 (1H, td), 4.91] 3 2 ‏و فلحل‎ 550 N 13 (1H, d), 4.75-4.27| ‏4-تترا هيدرو أيزو‎ Cu (6H, m), 3.96 (1H, ‏كوبنولين -2-يل)-‎ A ddt), 3.88 (2H, dt),| ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 O 3.41 (2H, td), 2.69] - ‏3-داي هيدرو‎ 2 (1H, d), 1.89 (2H,| ‏إندول-‎ وزيأ-11١‎ dd), 1.66-1.51 (2H, ‏1-ون‎ ‎m), 1.10 (3H, ٠ (DMSO-d6) 8.45] - ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(IH, s), 8.02 (1H, d),| ‏2-[أوكسان-4-‎ $C 7.97 (1H, dd), 7.74 ‏يل) أمينو]‎ Dai ‏اوور‎ (LH: (١ 7-62 (1H, br. ‏بيريميدين-4-يل)-‎ Er 14 s), 4.77 (1H, t), 4.54) -3 ‏1-أوكسو-2»‎ 2 (2H, 8(, 4.40 (2H, s).| ‏هيدرو-107-‎ sis hg 3.94-3.86 (3H, m),| ‏م أيزو إندول-2-‎ 3.56 (2H, d), 3.40-| -1(--1)لي‎
3.35 (2H, m), 2.96] -2- ‏هيدروكسي‎ ‎(3H, s), 1.86-1.83| ‏ميثيل برويان-2-‎ (2H, m), 1.57-1.47| ‏يل)ل1-- ميثيل‎ (2H, m), 1.29 (6H, s). ‏أسيتاميد‎ ‎(DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.02-8.01 (1H, br. | ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎m), 7.97 (1H, dd), ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎7.74 (1H, d), 7.62 ‏يل) أمينو]‎ X
HN
(1H, br. s), 4.56 (2H, | ‏بيريميدين -4-يل)-‎ ° 0 s), 4.09 (2H, s),| -3 ‏لم |1-أوكنو-2.‎ 456 © 15 3.98-3.82 (3H, ‏أ,(0‎ ~1H- ‏داي هيدرو‎ A
H ‏أيزو إذ‎ © 3.37-3.40 (2H, m),| ‏يزو إندول-2-‎ 9 1.88-1.80 (2H, m),| ‏لما يل)1--(1- ميقيل‎ 1.57-1.47 2H, m),[ ‏سايكلو بروبيل)‎ 1.27 (3H, s), 0.64- ‏أسيتاميد‎ ‎0.61 (2H, m), 0.54- 0.51 (2H, m). (DMSO-d6) 8.45] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ &
HN
(1H, s), 8.02-8.01| ‏م 2-[(أوكسان-4-‎ \ 0 1H, m), 7.97 (1H, ‏أمي‎ ‏أبهر‎ (FM) ( ‏يل) أمينو]‎ © 16 dd), 7.85 (1H, s),| ‏بيريميدين-4-يل)-‎ AN
NaN 7.74 (1H, d), 7.63] -3 ‏1-أوكسو-2»‎ ng (1H, br. s), 4.58 (2H,| —1H- ‏م داي هيدرو‎ s), 4.14 (2H, 8(,| ‏أيزو إندول-2-‎ 3.97-3.85 (3H, m), | ‏يل)1--(1- ميثيل‎ 3.37 (2H, 0, 2.00-| (Qa ‏سايكلو‎ ‎1.92 (2H, m), 1.87- ‏أسيتاميد‎ ‎1.81 (2H, br. m), 1.70-1.46 (8H, m), 1.32 (3H, 5). (DMSO-d6) 8.46 (1H, s), 8.04 (1H, s),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.99 (1H, dd), 7.76] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(LH, d), 7.63 (LH, br.| ‏أمينو] بيريميدين-‎ s), 6.72 (1H, ‏أي(‎ -2)-2-{u-4| ‏بج‎ ‎6.03 (1H, dt), 5.87| (1H}-2- 5.85 a. 507 (1H, m), 4.80 (1H, s),| -4H 3H 2H Cur 17 4.58-4.62 (5H, m),| ]3-2 »1[ ‏بيرولو‎ A 4.10 (1H, my, 3.82- ‏بيرازين-2-يل)‎ 0 3.99 (6H, m), 3.34-| ‏إيثيل)-2» 3-داي‎ 3.41 (2H, m), 1.85) ‏هيدرو -1ا1-أيزو‎ (2H, m), 1.53 2H,| نو-1-لودنإ‎ ddd).
(DMSO-d6, 373 K) 8.41 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.74 (1H, d),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.27 (1H, d), 4.601 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(2H, d), 4.49 (1H, d),| ‏أمينو] بيريميدين-‎ 5 4.43 (1H, d), 4.18 2)-2]-2-{Us4 ae (0.68H, m), 3.86~ ‏م 5-داي ميثيل‎ 500 o 18 3.99 (5H, m), 3.61-| ‏مورفولين -4-يل)-‎ Su 3.69 (2H, m), 3.35-| ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 he 3.48 (4H, m), 1.89] - ‏3-داي هيدرو‎ 2 (2H, m), 1.59 (2H,| ‏إندول-‎ وزيأ-10١‎ m), 1.15-1.28 (8H, ‏1-ون‎ ‏هيدروجين إضافي‎ axe) mM) ‏بسبب وجود أيزومرات دورانية‎ ‏ومتجاسمات).‎ ‎(DMSO-d6) 8.46] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(LH, s), 8.03 (1H, s),| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎7.97 (1H, dd), 7.75 ‏يل) أمينو]‎ 8 (1H, d), 7.63 (1H, br.| ‏بيريميدين -4-يل)-‎ AP 486| 5), 4.54 (2H, s), 4.43[ -3 2- ‏1-أوكسو‎ Cu 19 (2H, 5), 3.93 (1H, m),| ‏داي هيدرو-1ا1-‎ i. 3.87 (2H, m), 3.37 ‏أيزو إندول-2-‎ Rg 3.41 (2H, m), 2.93] ‏يل)ل1-- ميثيل-‎ (3H, s), 1.80-1.86| ‏ميثيل‎ —2)N-
(4H, m), 1.53 (2H, ‏بيوتان -2-يل)‎ ddd), 1.31 (6H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎0.76 (3H, 1). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.75 (IH, d), 7.62 (1H, s),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎5.20-5.08 (0.75H, m,| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎major rotamer), 4.98-| ‏ب أمينو] بيربميدين-‎ 4.84 (0.25H, m,| ‏ا 4-يل)-2-(2-‎ minor rotamer), 4.77-| -)25([-2- ‏أوكسر‎ Cx 538 0 20 4.32 (4H, m), 3.98-| ‏2-(تراي فلورو‎ AN 3.82 (4H, m), 3.42-| ‏ميثيل) ببريدين-1-‎ hd 3.34 (2H, m), 3.16] -3 ‏فب يل] إيثيد2-4»‎ (0.75H, t, 801 —1H- ‏هيدرو‎ (gla rotamer), 2.66] ‏أيزو إندول-1-ون‎ (0.25H, t, minor rotamer), 2.04-1.43 (10H, m).
(DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, br. ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎s), 7.98 (1H, dd), ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 7.75 (2H, m), 7.63 0 [sil ‏يل)‎ ‎(1H, br. s), 4.60 (2H, ‏م" |ببريميدين -4-يل)-‎ s), 4.22 (2H, s), C o -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ ‎500] 3.83-3.98 (3H, m), 0 21 —1H= ‏داى هيدرو‎ 3.51-3.62 (4H, m), 0 © ‏ارجا 53 إندول-2-‎ 3.35-3.41 (2H, m), HN ‏يل)1--(4- ميثيل‎ - 2.01-2.04 (2H, m), ‏أوكسان-4-يل)‎ ‎1.81-1.88 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.45-1.58 (4H, m), 1.31 (3H, s).
DMSO-d6) 8. ( 6) 8.45| _51-6)-2 (1H, s), 8.03 (1H, ‏2-[أوكسان-4-‎ ‎dd), 7.98 (1H, dd), (١ 7:98 (IR, ad) ‏أي) أمينوا‎ 7.74 (1H, dd), 7.67 ‏م" بيرسيدين -4-يل)-‎ (Hos). 7:61 )1 51 ‏رز | ماري يب‎ 484 22 $) 4.59 )20: 8). 4.17) yp ‏داي يدرو‎ 3 — (2H). 3.99-3.79 | ‏أيزو‎ dh 3H, m), 3.44-3.34 HN (3H. m) ‏يل)1--(2-سايكلو‎ 1@! 2H, m), 1.85 (2H, d), (2H, m) (2H, d) ‏بروبيل برويان-2-‎ 1.64-1.45 (2H, m), ‏يل) أسيتاميد‎ 1.30-1.22 (1H, m),
1.18 (6H, s), 0.33 (4H, ddt). (DMSO-d6) 8.46 (IH, s), 8.05 (1H, s), ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎8.00 (1H, dd), 7.77 ‏[(أوكسان -4-يل)‎ (1H, d), 7.63 (1H, s), - ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.34-7.19 (4H, m), ‏4يل)-2-(2-‎ ‎5.51-5.41 (0.6H, m), ‏يبلا |أوكسو-2-[3-‎ 5.49-5.32 (0.4H, m), nd ‏محر‎ ‏يم (تراي فلورو‎ 586 5.11-4.99 (1H, m), 23 ‏ميثيل)-1؛ 2؛ 3؛‎ I 4.84-4.52 (4.6H, m),| 00 4.20 (0.4H, d), 4.00 ‏هدرو ايزر‎ 4 ol. 0 ‏مح كوبنولين -2-يل]‎ 3.81 (3H, m), 3.48- ‏إيتيل2-4» 3-داي‎ 3.35 (2H, m), 3.30-| © ‏هيدرو -111-أيزو‎ 3.05 (2H, m), 1.85 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, d), 1.53 (2H, qd). (DMSO-d6) 8.45| (sb 1-2}-2)-2 (1H, s), 8.02 (1H, s),| .2 .2[ ‏سايكلو‎ 9 0 7.98 (1H, dd), 7.74] ‏1هبتان -2-يل)-‎ 8 0 482 (1H, d), 7.61 (1H, br. ‏أوكسو إيثيل)-‎ -2 Bur 24 2. 8(, 4.59-4.19 (5H,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ hg
HN m), 3.97-3.83 (3H,| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ - m), 3.48-3.43 (0.5H, ‏أمينو] بيريميدين-‎ br. m), 3.40-3.35] ‏4-يل)-2؛ 3-داي‎ (2H, m), 3.23-3.17| ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ ‎(1H, m), 3.01-2.98 ‏إندول-1-ون‎ ‎(0.5H, m), 2.63-2.54 (1H, m), 1.86-1.83 (2H, m), 1.73-1.34 (8H, m). (DMSO-d6) 8.46 ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, s), 8.03 (1H, s), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.98 (1H, dd), 7.75 ‏أمينو] بيربميدين-‎ (1H, d), 7.63 (1H, br. $9 ‏4-يل)-2-[2-(2‎ No s), 4.53 (2H, s), 4.39 ‏و‎ ‏21-داي ميثيل‎ 498| (2H, s), 3.90-3.97 : a 25 ‏ببريدين -1-يل)-‎ << (1H, m), 3.87 (2H, } NN ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 HN m), 3.34-3.41 (4H, ‏م‎ ‎- ‏3-داي هيدرو‎ 2 m), 1.85 (2H, m), ‏1-ايزو إندول-‎ 1.48-1.67 (8H, m), ‏1-ون‎ ‎1.39 (6H, s).
(DMSO-d6) 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.97 (1H, dd), 7.74 ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 (1H, d), 7.63 (1H, s), : ‏يل) أمينو]‎ 7.63 (1H, br. s), 4.58 ‏أبيريميدين -4-يل)-‎ 8 (2H, s), 4.14 (2H, s), “oe -3 ‏11-أوكسو-2؛‎ {oP 486| 3.89-3.97 (1H, m), 26 -1101- ‏داي هيدرو‎ 9 3.86 (2H, m), 3.35- 0 2 ‏إندول-2-‎ gl Ny 3.40 (2H, m), 1.81- 0! ‏يل)--(2- ميثيل‎ 0 1.87 (2H, m), 1.47- ‏بنتان-2-يل)‎ ‎1.61 (4H, m), 1.19- ‏أسيتاميد‎ ‎1.29 (2H, m), 1.22 (6H, 5), 0.86 (3H, 1). (DMSO-d6) 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, d),| ‏كلود”‎ -5( 2 7.96 (1H, dd), 7.74| 4 ‏كسان‎ 2 (1H, d), 7.61 (1H, br. ‏يل) أمينو]‎ /
HN s), 7.44 (1H, s), 4.58] {dd ‏م بيريميدين‎ ِ 0 -3 ‏|1-أوكسو-2؛‎ N agg] )2 ‏لق‎ 4.17 (2H. 5), 2 3.89-3.97 (1H, m),| 11! ‏داي هيدرو‎ 2 3.86 (2H, m), 3.34-1 2 ‏أيزو إندول‎ hg 3.40 (2H, m), 1.80~| Se ~3)=~N(d: ‏م‎ ‎1.87 (2H, m), 1.75 ‏بنتان-3-يل)‎ ‎(1H, qt), 1.72 (1H, ‏أسيتأميد‎ ‎qt), 1.46-1.57 (4H,
m), 1.13 (3H, s), 0.78 (6H. 1). (DMSO-d6) 8.45 (1H, br. s), 8.03 (1H, br. s), 7.99 (1H, dd),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.75 (1H, d), 7.63] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(LH, br. s), 4.58 (2H, ‏أمينو] بيريميدين-‎ 5), 4.42 (1H, d), 4.35 ‏ب 4ين-21-2-‎ (1H, d), 3.93 (1H, m),| 1H ‏ع (أوكتا هيدرو‎ 510 ٍ : 28 3.87 (2H, m), 3.54] ‏رثا أيزو إندول-2-‎ (IH, dd), 3.31-3.42| ‏يل)-2- أوكسو‎ hg (4H, m), 3.22 (1H,| ‏إيثيل]-2» 3-داي‎ © dd), 2.30 (1H, m),| ‏هيدرو-11-أيزو‎ ‎2.15 (1H, m), 1.85 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, m), 1.28-1.63 (10H, m). (DMSO-d6) 8.46| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(LH, br. s), 8.03 (1H,| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎br. s), 7.98 (1H, dd),| ‏مضا أمينو] بيريميدين-‎ sog| 775 (1H A), 7.63] ‏مينر‎ Cu 0 (1H, br. s), 4.59 (2H, ‏نا (أوكتا هيدرو‎ m), 4.32-4.52 (4H, ‏م سايكلو بنتا‎ m), 4.16 (0.75H,[ .-1- Jub] ddd), 3.93 (1H, m),| ‏يل2-4- أوكسو‎
3.87 (2H, m), 3.62] ‏إيثيل)-2» 3-داي‎ (1.25H, m), 3.49 5-1H- ‏هيدرو‎ ‎(0.75H, m), 3.31- ‏إندول-1-ون‎ ‎3.40 (2H, m), 3.25 (0.75H, m), 2.80 (0.5H, m), 2.62 (0.75H, m), 2.12 (0.5H, m), 2.10 (0.75H, m), 1.36- .1.90 (12H, m) ‏(تكاملات جزئية بسبب وجود‎ ‏أيزومرات دورانية).‎ (DMSO-d6, VT 1-350 K) 8.42 (1H,| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎s), 8.07 (1H, d), 8.01| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎(1H, dd), 7.74 (1H, ‏يل) أمينو]‎ 0 d), 7.28 (1H, br. d),| ‏بيريميدين-4-يل)-‎ “eo 4.59 (2H, s), 4.49] -3 2-5Ss-1| ‏مي‎ ‎500 o 30 (2H, br. s), 3.86—| —1H- ‏داي هيدرو‎ Su 4.00 (5H, m), 3.38-1 ‏أيزو إندول-2-‎ hg 3.44 (5H, m), 3.05] ‏ميثيل-‎ --١)لي‎ - (3H, br. s), 1.89 (2H,| ‏-لا(أوكسان-4-‎ ‎m), 1.80 (2H, m), ‏يل) أسيتاميد‎ 1.50-1.64 (4H, m).
(DMSO-d6, VT
T=350 K) 8.45 (1H, 5), 8.18 (1H, d), 8.02) ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(LH, d), 7.98 (1H,| ‏2-[رأوكسان-4-‎ ‎dd), 7.74 (1H, d), ‏يل) أمينو]‎ 7.63 (1H, br. s), ‏بيرسيدين-4-يل)- أ4.58‎ >
HN
(2H, 5), 4.13 (2H, ‏أ.(8‎ -3 2-851 Cs 456] 3.93 (1H, m), 3.87 ‏داي هيدرو-7ا1-‎ ur 31 . fT Xx (2H, m), 3.39 (2H,| ‏أيزو إندول-2-‎ Ch m), 2.35 (1H, m),| ‏حب“ نزول‎ 0 1.85 (2H, m), 1.53 ‏ميثيل‎ —2-(2R (2H, m), 1.00 (3H, d),| ‏سايكلو بروييل]‎ 0.77-0.84 (1H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎0.58-0.63 (1H, m), 0.40-0.44 (1H, m). (DMSO-d6) 8.44 -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎(LH, s), 8.02 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.97 (1H, dd), 7.74 ‏أمينو] بيريميدين-‎ (LH, d), 7.62 (IH, br. NC 457 ‏و يع‎ ang 4 8 °
Ss), 4. , S), 4. ‏م أوكنا هيدرو ا عات‎ | 2 (2H, s), 3.93-3.85 A ‏ارج سايكلو بنتا‎ (3H, m), 3.72 (1H, HN ‏-2-يل)-‎ Js alc] ‏م‎ ‎dd), 3.55 (1H, dd), ‏أوكسو إيثيل)-‎ -2 3.41-3.34 (2H, m), — ‏3-داي هيدرو‎ 2 3.29 (1H, dd), 3.12
(1H, dd), 2.76-2.69| ‏إندول-‎ وزيأ-1١‎ (1H, m), 2.63-2.56 ‏1-ون‎ ‎(1H, m), 1.86-1.69 (SH, m), 1.60-1.37 (5H, m). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.03-8.02| ‏2-(2-(2-أنا بي‎ (1H, m), 7.98 (1H, [2.2 .2] ‏سايكلو‎ ‎dd), 7.74 (1H, (| ‏أوكتان -2-يل)-2-‎ Oo 7.62 (1H, br. s), 4.58| ‏أوكسو إيثيل)-6-‎ =o (2H, d), 4.39 (2H, d),| 2-0-5) Tx 496 ai 33 3.94-3.85 (3H, m),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ A 3.55 (1H, d), ‏أمينو] بيريميدين- أ-3.41‎ hg 3.35 (2H, m), 3.27| ‏4يد-2؛ 3-داي‎ - (1H, d), 1.94-1.83| ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎(4H, m), 1.72-1.47 ‏إندول-1-ون‎ ‎(10H, ٠ (DMSO-d6) 8.45] ‏|2-(50-6-كلورو-‎ _ (1H, s), 8.04-8.03 ‏2-[(أوكسان-4-‎ 0" (1H, m), 7.99 (1H, ‏أيل) أمينو]‎ Nt?
499 dd), 7.75 (1H, dd), | ‏رك بيريميدين -4-يل)-‎ 34 7.61 (IH, br. s), ‏أ4.59‎ -3 ؛2-وسكوأ-١1‎ {A (2H, s), 4.55 (2H, s),| ~1H- 5m ‏داي‎ hg 4.43 (0.6H, q), 4.19] ‏أيزو إندول-2-‎
(1.4H, q), 3.96-3.85| ‏يل)1-- ميثيل-‎ (3H, m), 3.41-3.31] ‏2-تراي‎ 2 2)N- (2H, m), 3.19 (2H, s), ‏فلورو إيثيل)‎ 2.95 (1H, s), 1.86- ‏أسيتاميد‎ ‎1.83 (2H, m), 1.57- 1.48 (2H, m). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.01 (1H, dd), 7.96| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, dd), 7.72 (1H,| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎d), 7.62 (1H, br. s), ‏يل) أمينو]‎ QL 7.38-7.33 (2H, m),| ‏»م أبيريميدين-4-يل)-‎ oe 7.29 (2H, dd), 7.22-| -3 ‏همأ 11-أوكسو-2.‎ 520 35 7.08 (1H, m), 4.56 —1H- ‏داي هيدرو‎ 0 z= . (2H,'s), 4.26 (2H, s),| ‏أيزو إندول-2-‎ ng
HN
3.91-3.83 (3H, m),| لينيف-2(--١ال)لي‎ 0 3.44-3.34 (2H, m),| ‏بروبان-2-يل)‎ ‎1.84 (2H, d), 1.58 ‏أسيتاميد‎ ‎(6H. s), 1.56- 5 (2H, m).
(DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.26 (0.5H, d), 8.06 (0.5H, d), 8.02 (1H, br. s), 7.99-7.95 (1H, m),[ ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (1H, d), 7.62| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎(1H, br. s), 4.59 (2H, ‏يل) أمينو]‎ 5 d), 4.20 (2H, d),| ‏بيريميدين-4-يل)-‎ ‎HN ‎4.05-4.01 (0.5H, m),| -3 ‏1-أوكسو-2‎ Cs 514] 3.94-3.90 (0.5H, m),| —1H- 5m ‏رك داي‎ 36 3.88-3.81 (3H, m), ‏أيزو إندول-2-‎ 8 ١ 3.78-3.71 (1H, m),| -6 ‏يل)8--(2؛‎ 51 3.46-3.37 (3H, m), ‏مح داي ميثيل‎ 1.84 (2H, 0, 1.74 ‏أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, dd), 1.60-1.47 ‏أسيتاميد‎ ‎(3H, m), 1.34-1.26 (1H, m), 1.08 (3H, d), 1.04 (3H, d), 1.01- 0.95 (1H, m).
(DMSO-d6) 8.44 (1H, s), 8.27 (0.8H, d), 8.10 (0.2H, d), 8.02 (1H, s), 7.97 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, d), 7.74 (1H, d), ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 7.61 (1H, br. s), 4.60 } 0 ‏يل) أمينو]‎ C= (1.6H, s), 4.58 (0.4H, ‏أبيريميدين -4-يل)-‎ Mg s), 4.26 (1.6H, s), ) 3 ° -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ ‎5001 4.17 (0.4H, s), 4.03- o 37 —1H= ‏داى هيدرو‎ 4.02 (1H, m), 3.94- 0 © ‏أيزو إندول-2-‎ NSN 3.85 (3H, m), 3.7 4- HN ‏م يل)1--(2- ميثيل‎ 3.64 (3H, m), 3.40- ‏أوكسان-4-يل)‎ ‎3.37 (2H, m), 1.86- ‏أسيتاميد‎ ‎1.82 (2H, m), 1.69- 1.47 (5H, m), 1.44- 1.36 (1H, m), 1.06 (3H, d). (DMSO-d6) 8.49| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎RF ‎(2H, d), 8.03 (1H, d)| ‏2آلأوكسان-4-‎ Q 7.98 (1H, dd), 7.74 ‏يل) أمينو]‎ "=o 0 sog| (TH: (١ 7.62 (1H, br] ‏ا( أبيريميدين-4-يل)-‎ " 28 5(, 4.59 (2H, s), 4.18] -3 ‏1-أوكسو-2.‎ A (2H, s), 3.98-3.83[ —1H- ‏داي هيدرو‎ hg (3H, m), 3.37 (2H, (٠ ‏م أيزو إندول-2-‎ 2.95-2.84 (2H, m),| -3 ‏يل)0--(3»‎
2.69-2.54 (2H, m),| -1- ‏داي فلورو‎ 1.88-1.80 (2H, m),| | ‏ميثيل سايكلو‎ 1.60-1.46 (2H, ‏بيوتيل) أسيتاميد أ.(0‎ 1.43 (3H, s). (DMSO-d6) 8.45 ‏باي‎ i-8}-2)-2 (IH, s), 8.03 (1H, d),| ]1 .2 .3] ‏سايكلو‎ ‎7.99 (1H, dd), ‏أوكتان-8-يل)-2-[7.75‎ 2 (1H, d) ,7.61 (1H, br.| ‏أوكسو إيثيل)-6-‎ ro s), 4.61 (2H, s),| ‏(5-كلورو-2-‎ Bur 496 9 39 4.32-4.47 (4H, 0. ‏[(أوكسان-4-يل)‎ A 3.85-3.97 (3H, m),| ‏أمينو] بيريميدين-‎ he 3.36-3.41 (2H, m),| ‏ب 4يل-2؛ 3-داي‎ 1.97-2.04 (1H, (| ‏هيدرو -111-أيزو‎ 1.42-1.86 (13H, m).| نو-1-لودنإ‎ (DMSO-d6) 8.45] ‏كلورد‎ 5-2 (IH, s), 8.03 (1H, d),| 4 ‏أوكسان‎ 2 7.98 (1H, m), 7.74 ‏يل) أمينو]‎ 5 (1H, m), 7.61 (1H, br.| ‏ب |ببرسميدين” 4 يلها‎ 1 sop| ‏لق‎ 719-737 (5H 3 ‏أوكسو-2؛‎ 1 8 0 0 m), 4.51 (1H, s),| 111 ‏داي هيدرو‎ us 4.43 (1H, s), 4.37 2 ‏أيزو إندوك‎ A (IH, s), 4.20 (1H, s),| ‏ميقي‎ N=(d: RQ 3.85-3.98 (3H, m), | ‏فينيل إيثيك)‎ -2( ١١ 3.60 (1H, br. t), 1 ‏أسيتاميد‎
(1H, br. 1), 3.35-3.40 (2H, m), 3.01 (1.5H, s), 2.91 (1H, br. t), 2.88 (1.5H, s), 2.77 (IH, br. t), 1.85 (2H, m), 1.53 (2H, m). (DMSO-d6) 8.46 (1H, s), 8.03 (1H, d),| ‏-لأزيبان-1-‎ 21-2 7.98 (1H, dd), 7.75 ‏يل)-2- أوكسو‎ (1H, d), 7.63 (1H, br.| ‏إيل]-6-(5-.‎ © s), 4.59 (2H, s), 4.47 ‏كلورو-2-‎ Cs 484 (2H, 5), 3.99-3.86 ‏[(أوكسان-4-يدل)‎ Cus 41 (3H, mY, 3.52 (2H, | ‏أمينو] بيريميدين-‎ A 3.46-3.34 (4H, m),| ‏4يل2-4؛ 3داي‎ 0 1.85 (2H, br. d),| ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ ‎1.78-1.73 (2H, m),| نو-1-لودنإ‎ 1.66-1.45 (8H, m). (DMSO-d6) 8.45| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(IH, s), 8.03 (IH, d),| ‏ل [(أوكسان-4-يل)‎ 7.98 (1H, dd), 7.74 ‏بيربميدين-‎ [sud =o 5321 (1H, d), 7.62 (1H, br.| ‏4يل-21-2-‎ Sur 42 s), 7.23-7.08 (4H,| 3 2)-2- sus A m), 4.56 (4H, d),|- ‏هيدرو‎ 175-5 «4 OO 3.98-3.82 (3H, m),| ‏3-11-بنزازيبين-‎
3.70-3.54 (4H, m),| ‏3-يل) إيثيل]-2»‎ 3.37 (2H, t), 3.00- ‏3-داي هيدرو-‎ 2.95 (2H, m), 2.88 ‏1-أيزو إندول-‎ 2.83 (2H, m), 1.88- Os 1 1.81 (2H, m), 1.57- 1.47 (2H, m). (DMSO-d6) 8.44 (1H, s), 8.06-7.88 -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎(2H, m), 7.70 (1H, d), ] ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.61 (1H, br. s), ] ‏أمينو] بيريميدين-‎ 7.45-7.41 (0.5H, m), ‏4-يد)-2-[2-‎ ‎7.26-7.06 (3.5H, m), ] N 3 ‏م أوكسو -2-(2؛‎ 4.69 (1H, s), 4.50 we 532 - ‏5-تترا هيدرو‎ 4 43 4.44 (5H, m), 3.97- cl ‏-بنزازيبين-‎ 2-7 7 3.74 (5H, m), 3.36 Sy ‏2-يل) إيثيل]-2؛‎ 0 (2H, t), 3.02-2.96 ‏م‎ ‏3-داي هيدرو-‎ (2H, br. m), 1.89- ) ‏1-ايزو إندول-‎ 1.75 (3H, m), 1.72- ‏1-ون‎ ‎1.62 (1H, m), 1.56- 1.47 (2H, m).
(DMSO-d6) 8.49 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.03 (d, 1H), 7.98 ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 (dd, 1H), 7.75 (d, ‏يل) أمينو]‎ 0 1H), 7.61 (br. 5, 1H), ‏بيريميدين -4-يل)-‎ _ 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 0 -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ NH 1H), 7.98 (dd, 1H), ‏بض‎ ‎556 —1H= ‏داي هيدرو‎ oN 44 4.61 (s, 2H), 4.27 (s, ‏أيزو إندول-2-‎ al 2H), 4.22 (d, 2H), — ‏يل)-ل0-[(4-‎ N= 3.90 - 3.84 (m, 3H), 0) ‏م‎ ‏كلورو -2-ميثوكسي‎ 3.83 (s, 3H), 3.40 - ‏فينيل) ميثيل]‎ 3.34 (m, 2H), 1.86 - ‏أسيتاميد‎ ‎1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.52 (t, 1H), 8.44 (s, 1H),| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.04 (d, 1H), 7.98] ‏أ2-[لأوكسان-4-‎ ‎(dd, 1H), 7.75 (d, ‏يل) أمينو]‎ ¢ oo”
NH
1H), 7.61 (br. s, TH),| ‏بض بيريميدين-4-يل)-‎
N
556 7.28 (dd, 1H), 7.20| -3 (2 ‏1-أوكسو‎ ° 45 (d, 1H), 7.01 (d, 1H),| -1H- 508 ‏ا0 داي‎ £ / N 4.62 (s, 2H), 4.29 (s, ‏أيزو إندول-2-‎ Sp 2H), 4.24 (d, 2H), ‏يل)-10-[(5-‎ ‎3.93 - 3.85 (m, 3H), [ ‏كلورو -2-ميثوكسي‎ 3.80 (s, 3H), 3.40 -
3.35 (m, 2H), 1.86 - ‏فينيل) ميثيل]‎ 1.83 (m, 2H), 1.57 - ‏أسيتاميد‎ ‎1.47 (m, 2H). (DMSO-d6, VT
T=350K) 8.41 (s, «4aR)]-2}-2 1H), 8.07 (m, 1H), ‏4ا58)-ديكا هيدرو‎ 8.00 (dd, 1H), 7.73 -2- ‏أيزو كوبنولين‎ (dd, 1H), 7.28 (d, } ‏ب يل]-2- أوكسو‎ 1H), 4.59 (s, 2H), A ‏م إيثيل)-6-(5-‎ 4.44 (br. 5, 2H), y 524 ‏أكلورو-2-‎ 46 3.92-4.02 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H) (ramets .85-3. m, SN 0 -4- ‏نم ض أمينو |بيريميدين‎ 3.64-3.83 (m, 1H), ‏يل2-4؛ 3-داي‎ 3.38-3.45 (m, ‏أ.(20‎ ‏هيدرو -111-أيزو‎ 3.00-3.31 (m, 1H), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.85-1.93 (m, 3H), 1.26-1.80 (mM, 15H). (DMSO-d6) 8.45 (s,| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.02 (dd, 1H),| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎HN ‎7.75 (d, 1H), 7.62 (s ‏8م أيل) أمينو]‎
N
S26] (br), 1H), 7.55 (s,| ‏أبيريميدين-4-يل)-‎ © 47 1H), 4.58 )5, 2H),| -3 ‏1-أوكسو-2»‎ ‎Cl | SN (3 4.16 (s, 2H), 3.90-| -1H- ‏داي هيدرو‎ Pn
H
3.98 (Mm, 1H), 3.83 ‏أيزو إندول-2-‎
3.91 (m, 2H), 3.34-1 -2(-8ل-)لي‎ 3.42 (m, 2H), 1.81-[ | ‏سايكلو هكسيل‎ 1.91 (m, 3H), 1.59-1 ‏برويان-2-يل)‎ ‎1.78 (m, 6H), 1.48- ‏أسيتاميد‎ ‎1.58 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.05-1.20 (M, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.45 (s, 2H), 8.01 (d, 1H),| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.96 (dd, 1H), 7.72 ‏2-[لأوكسان-4-‎ ‎(d, 1H), 7.61 (s, 1H), ‏يل) أمينو]‎ 7.33 (ddd, 1H), ‏الا بيريميدين -4-يل)- أ7.19‎ (m, 1H), 7.13 (m,| -3 ‏1-أوكسو-2‎ 0 i 538] 1H), 7.00 (m, 1H),| —1H- ‏أداي هيدرو‎ © 48 4.56 (s, 2H), 4.27 (s.| ‏بن أأيزو إندول-2-‎ A َ 2H), 3.82-3.97 (m.| ‏يل)-1-[2-(3-‎ AA 3H), 3.35-3.42 (m, ‏فلورو فينيل)‎ 2H), 1.83-1.88 (m,| ]لي-2-نابورب‎ 2H), 1.57 (s, GH), ‏أسيتاميد‎ ‎1.47-1.57 (m, 2H).
(DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(dd, 1H), 7.76 (d, ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 1H), 7.62 (br. 5, 1H), ] [sil ‏يل)‎ ‎7.14-7.22 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 1H) Arto ‏بي‎ ‎.08-7. m, , -3 ‏8م 11-أوكسو-2.‎ 4.99-5.05 (m, 1H), N 532 —1H= ‏داي هيدرو‎ 0 49 4.64 (s, 2H), 4.27 )5, ‏ايزو إندول-2-‎ 2H), 3.83-3.98 (m, Ch Ay ° ‏ل يل)-1-[(18)-1؛‎ 5 3H), 3.35-3.41 (m, NON ‏4-تترا‎ 3 2 2H), 2.67-2.81 (m, ‏هيدرو نافثالين-1-‎ 2H), 1.81-1.94 (m, ‏يل] أسيتاميد‎ 4H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.54 (d,| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.45 (s, 1H),| ‏2-[لأوكسان-4-‎ Oy 8.04 (d, 1H), 7.98 ‏م أيل) أمينو]‎ 8 (dd, 1H), 7.76 )4.| ‏أبيريميدين-4-يل)-‎ © ‏أ532‎ 1H), 7.62 (br. 5, 1H),| -3 ‏|1-أوكسو-2؛‎ © 50 7.14-7.22 (m, 3H),| ‏أداي هيدرو-107-‎ ٍِ SN 0 7.08-7.13 (m, IH),| ‏ل | أيزو إندول-2-‎ 4.99-5.05 (m, 111(.| ‏يل)-1-[(1)-1‎ ‎4.64 (s, 2H), 4.27 (s,| ارتت4‎ 2
2H), 3.83-3.98 (M,| ‏هيدرو نافثالين-1-‎ 3H), 3.35-3.41 (m, ‏يل] أسيتاميد‎ 2H), 2.67-2.81 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 4H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(dd, 1H), 7.74 (d,| ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎1H), 7.61 (br. s, 1H), ‏يل) أمينو]‎ 7.23 = 7.22 (m, 2H), | ‏بيريميدين-4-يل)-‎ 5 7.16 - 7.14 (m, 2H),| -3 »2- ‏1-أوكسو‎ Da 518| 4.60 )8, 2H), 4.52 -| ‏ا أداي هيدرو-101-‎ 51 4.47 (m, TH), 4.19 ‏أيزو إندول-2-‎ (s. 2H), 3.95 - 3.85 -3 ‏يل)-ل1-(2»‎ 2 C3
N N
(m, 3H), 3.40 - 3.37 -1H- 5m ‏داي‎ H (m, 2H), 3.18 (dd, ‏إندين-2-يل)‎ ‎2H), 2.80 (dd, 2H), ‏أسيتاميد‎ ‎1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.57 = 1.47 (m, 2H).
(DMSO-d6) 8.53 (t, 1H), 8.44 (s, 1H),| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.03 (d, 1H), 7.98 ‏2-[لأوكسان-4-‎ ‎(dd, 1H), 7.75 (d, ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.61 (br. 5, 1H),[ ‏بيريميدين -4-يل)-‎ 0 7.08 - 6.96 (, 3H),| -3 2-581 "eo ; 540[ 4.62 (s, 2H), 4.30 ‏أداي هيدرو -1ا1- أ.8)‎ J 52 2H), 4.25 (d, 2H),| ‏ب أيزو إندول-2-‎ ‏با‎ ‎3.95 - 3.85 (m, 3H),| . ‏يل)-ل8-[(5-‎ | 2 3.79 (s, 3H), 3.39 -| ‏فلورو-2-ميثوكسي‎ 1 3.34 (m, 2H), 1.86 - ‏فينيل) ميثيل]‎ 1.83 (m, 2H), 1.57 - ‏أسيتاميد‎ ‎1.47 (m, 2H). ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎)010150-06( 8.45 (s, ‏[أوكسان-4-‎ 2 1H), 8.44 (s, 1H), ‏يل) أمينو]‎ 8.01 (d 1H). 7.96 yo A) (dd 1H) 7.72 @f 5 ‏وكوي‎ C 554 1H), 7.61 (br. s, 1H), “1H gy ‏أداي‎ © 53 7.38 - 7.32 (moAH) ‏أيدو إتدون‎ G 4:55 (8 2H). 425 ‏يزور أ‎ | 23 2H), 3.93 - 3.85 (m, ‏كلورو فينيل)‎ H 3H), 3.40 - 3.35 (m, ‏بروبان-2-يل]‎ ‎2H), 1.86 - 1.83 (m, did
2H), 1.56 - 1.51 (m, 8H). (DMSO-d6) 8.48 - 8.45 (m, 2H), 8.04 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(d, 1H), 7.98 (dd, ) ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 1H), 7.75 (d, 1H), ] ‏يل) أمينو]‎ 7.61 (br. 5, 1H), 7.21 0 ‏من بيربميدين -4-يل+-‎ (dd, 1H), 6.90 (dd, ) HN -3 ‏م 1-أوكسو-2؛‎ 1H), 6.75 (td, 1H), y 540 -1 H- ‏داي هيدرو‎ 0 54 4.62 )5, 2H), 4.27 (s, ) ‏أيزو إندول-2-‎ 2H), 4.22 (d, 2H), ‏له‎ ‎ane ‏ا‎ OS 3.95 - 3.86 (m, 3H), NON ‏فلورو-2-ميثوكسي‎ ‎3.82 )5, 3H), 3.40 - ‏فينيل) ميثيل]‎ 3.37 (m, 2H), 1.86 - ] ‏أسيتاميد‎ ‎1.84 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). (DMSO-d6, VT| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎T=353K) 8.41 (s, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎1H), 8.07 (d, 1H),| ‏أمينو] بيريميدين-‎ a ‏م وي‎ 548 8.00 (dd, 1H), 7.72 ‏4-يل)-2-(2-‎ ) Y 55 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), -3-)35([ 2
Cli 7.19 (s, 4H), 5.00 - ‏(هيدروكسي‎ | 2 4.75 (br. S, 3H), 4.62 3 2 ‏ميثيل)-1؛‎ ‎- 4.60 (m, 4H), 4.52 ‏4-تترا هيدرو أيزو‎
- 4.17 (br. 5, 2H),| ‏كوينولين -2-يل]-‎ 4.00 - 3.86 (m, 3H),| ‏أوكسو إيثيل)-‎ -2 3.44 - 3.38 (M, 4H),| - ‏3-داي هيدرو‎ 2 2.95 - 2.85 (br. s,| ‏1-أيزو إندول-‎ 1H), 1.92 - 1.87 (m, ‏1-ون‎ ‎2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H).
DMSO-d) 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H),| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.00 (d, 1H), 7.95 ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎(dd, 1H), 7.71 (d, ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.60 (br. 5, 1H),| ‏بيريميدين -4-يل)-‎ IH) 7.39 - 7.35 (m, 2H),| -3 2-581 - 538] 7.11 - 7.07 (m, 2H),| ‏أداي هيدرو -ا1-‎ © 56 ol (s, 2H), 4.24 (s, ‏ض بن أأيزو إندول-2-‎ 5 ), 3.93 - 3.84 (m,| ‏يحض يل)-1-[2-(4-‎ 3H), 3.41 - 3.36 (m, ‏فلورو فينيل)‎ 2H), 1.85 - 1.82 (m,| ]لي-2-نايورب‎ 2H), 1.57 (s, 6H), ‏أسيتاميد‎ ‎1.56 - 1.47 (m, 2H).
DMSO-d6) 8.45 (s, ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.02 (d, 1H), ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 7.97 (dd, 1H), 7.74 ‏يل) أمينو]‎ (d, 1H), 7.61 (br. 5, $3 1H), 4.53 (s, 2H) eee ’ ٠ 5 ’ ": -3 ‏ع 1-أوكسو-2‎ 4.39 (s, 2H), 3.95 - 1 498 111 ‏هيدرو‎ do 7 3.85 (m, 3H), 3.40 - . ‏ايزو إندول-2-‎ 3.34 (m, 2H), 2.96 0 1 ‏ميثيل-‎ -١ل-)لي‎ LA I$ )5, 3H), 1.96 - 1.93 oH ‏ميثيل‎ -1)-N (m, 2H), 1.86 - 8 ‏سايكلو بنتيل)‎ (m, 4H), 1.62 - 0 : ‏أسيتاميد‎ ‎(m, 6H), 1.19 )5, 3H).
DMSO-d6, VT ( 6. ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎T=353K) 8. 353 ) 8 40 5 ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 1H), 8.05 (d, 1H), ) (d. 1H) ‏يل) أمينو]‎ 7.99 (dd, 1H), 7.72 + ( ) ‏يم أبيريميدين -4-يل)-‎ d, 1H), 7.25 (d, 1H i ° ( , 1 )s 7.25 ( , 1 /)ٍ -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ 2
N
44] 258 (2) 433 fo 5 2H), 3.99 - 3.86 0:1 0 ‏أيزو إندول-2-‎
Cl
H), 3.44 - 3. : : 2 1 3H). 3.44 = 3.38 (m ‏يل)-8- ميثيل-‎ | A 2H). 280 (3M) ‏ررمي‎ 1 2.27 (br. 5, 2H), 1.98 ( ) ‏سايكلو بيوتيل)‎ - 1.87 (m, 4H), 1.75 ‏أسيتاميد‎ ‎- 1.62 (m, 2H), 1.59
- 1.53 (m, 2H), 1.38 (br. 5 3H). (DMSO-d6) 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.02 (d, 1H), 7.96 ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 (dd, 1H), 7.72 (d, ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.62 (s (br), cl ‏أبييميدين-4يل)-‎ YL 1H), 7.36 (m, 1H), ) HN -3 (2-551 ‏م‎ ‎7.30-7.33 (m, 2H), 1 554 —1H- ‏ىن أداي هيدرو‎ 59 7.23-7.27 (m, 1H), ‏أيزو إندول-2-‎ 4.55 )5, 2H), 4.26 (s, ‏لبه‎ ‎OEE ‏صر ان رماي‎ 2H), 3.82-3.97 (m, NON ‏كلورو فينيل)‎ 3H), 3.35-3.41 (m, ‏بروبان-2-يل]‎ ‎2H), 1.81-1.89 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎2H), 1.57 (s, 6H), 1.47-1.57 (m, 2H). (DMSO-d6, VT| - ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎T=350K) 8.41 ‏2-[(أوكسان-4- أ.8)‎ 9 1H), 8.07 (d, 1H), ‏يل) أمينو]‎ Da: 4gq| 8:00 (dd 1H), 7.72} ‏الي أبيريميدين-4-يل)-‎ (d, 1H), 7.21 (d, 1H),| -3 ‏1-أوكسو-2»‎ ‎Cl ‎4.59 (s, 2H), 4.39- —1H- us ‏داي‎ oN 0 1 LO 4.60 (m, 1H), 4.47 ‏أيزو إندول-2-‎ 1 (s, 2H), ‏أ3.93-4.02‎ ولكياس-١ل-)لي‎
(m, 1H), 3.86-3.91| ‏بنتيل -ل- ميثيل‎ (m, 2H), 3.42 (ddd, ‏أسيتاميد‎ ‎2H), 2.85 (s (br), 3H),1.86-1.93 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 6H) . (DMSO-d6) 8.44 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (d. 1H), -2- ‏-كلورو‎ 5-6 7.61 (br. 5, 1H), 7.46 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎- 7.40 (m, 2H), 7.35 - ‏أمينو] بيربميدين‎ - 7.32 (m, 2H), 4.66 ‏4-يل)-21-2-‎ ‎- 4.47 (m, 3H), 4.32 } 3 ‏م أوكسو -2-(2؛‎ (d, 1H), 3.95 - 4 { 332 = ‏5-تترا هيدرو‎ 4 0 61 (m, 3H), 3.76 (d, 1H), ‏يله 1-1 بنزازيبين-‎ 3.40 - 3.34 (m, 2H), My ‏1-يل) إيقيل]-2؛‎ N N 2.84 - 2.79 (m, 2H), - ‏3-داي هيدرو‎ 2.64 - 2.57 (m, 1H), ً ‏-ايزو إندول-‎ 7 1.99 - 1.94 (m, 1H), ‏1-ون‎ ‎1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.34 - 1.31 (m, 1H).
)01150-06( 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.75 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎)0, 1H), 7.62 (br. 5, ‏أمينو] بيربميدين-‎ 2H), 7.23 - 7.12 (m, ‏4-يل-2-[2-‎ 25 3H). 4.61 6.4, ress re ¢ ¢ — LT 9 518| 3.93 - 3.85 (m, 3H), 0 62 ‏4-تترا هيدرو‎ 3 3.75 (dd, 2H), 3.37 aL ‏كوبنولين-1-يل)‎ 2 (dd, 2H), 2.75 (dd, | 1 ‏إيتيل2-1» 3-داي‎ 2H), 1.96 - 1.91 (m,[ = ‏هيدرو -111-أيزو‎ 2H), 1.86 - 1.83 (m, ‏إندول1-7-ون‎ ‎2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H). (PMSO-d6) 8.47-| ‏مور‎ ‎8.44 (m. 2H), 8.04, co 8.02 (m, 1H), 7.98 ‏يل) أمينو]‎ : (Ad 1H). 7.75 @ | yl XO 0 1H), 7.61 (brs, 1H), -3 ‏[-أوكسو-2‎ ّ
N
‏22د‎ 7.27-7.18 mo ye 63
TAT 9 AR ‏ي‎ ‎6.99-6.90 (m. 2H). --نودتإ ‏أيرو‎ ‎dl ‏له‎ ‎4.626. 20.427-7 ‏نيسرم‎ 13 - N N 4.26 (m. 4H). 3.96 Lo N 3.83 (m, 3H), 3.80] ios (s, 3H), 3.37 (t, 2H),
1.86-1.83 (m, 2H), 1.57-1.57 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 7.99 (dd, 1H), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.75 (d, 1H), 7.62 (br ‏أمينو] بيريميدين-‎ 5, 1H), 7.40 (d, 1H), ‏4يل-2-[2-(1؛‎ ‎7.27-7.21 (m, 1H), ‏1-داي ميثيل-1؛‎ 25 7.17-7.12 (m, 2H), - ‏4-تترا‎ 3 2 \ 546| 4.57-4.56 (m, 4H), ° 64 3.98-3.83 (m, 3H) ‏هيدرو ايزو‎ ٠ De m, y cl SN ‏كوينولين -2-يل)-‎ (LO 3.60-3.58 (m, 2H), 1 ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 3.37 (t, 2H), 2.86- ‏3-داي هيدرو-‎ 2 2.83 (m, 2H), 1.86- ٍِ ‏-أيزو إندول-‎ 1 H 1.83 (br m, 2H), 1.74 ‏1-ون‎ ‎(s, 6H), 1.57-1.48 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.45 (5. ‏-كلورو-2-‎ 30-6
1H), 8.03-8.02 (M,| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ he 1H), 7.98 (dd, 1H),| ‏م أمينو] بيريميدين-‎ 553 7.76-7.73 (m, 2H),| ‏اي أ|4يل-2-(2-‎ 65 7.68 (Mm, 1H), 7.63 «1)-4]-2- ‏أوكسو‎ ‎(d, 1H), 4.57-4.47| ‏يض 3-ثيازول-2-يل)‎ (M, 4H), 4.38 (d, 1H),| ‏ببربدين-1-يل]‎
4.01 (d, 1H), 3.96-| ‏إيتيل2-4؛ 3-داي‎ 3.82 (M, 3H), 3.42-| ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎3.22 (m, 4H), 2.86- ‏إندول-1-ون‎ ‎2.79 (m, 1H), 2.14- 2.06 (m, 2H),1.86- 1.70 (m, 3H), 1.60- 1.47 (m, 3H). (DMSO-d6) 8.45 (br. s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76] ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(d, TH), 7.63 (s (br), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎1H), 7.37-7.43 (M,] ‏م أمينو] بيريميدين-‎ 4H), 7.27-7.31 (m, ‏4-يل2[1-2-4-‎ =o 518 1H), 4.63-4.67 (m,[ -3(-2- ‏الي لوكو‎ 1H), 4.60 (s, 2H),| ‏فينيل أزيتيدين-1-‎ 5 ‏م0‎ ‎4.26-4.36 (m, 4H).| -3 ‏يل) إيثيل]-2»‎ | AA 3.84-3.98 (m, 5H),| ~1H- ua ‏داي‎ ‎3.36-3.42 (m, 2H),| ‏أيزو إندول-1-ون‎ 1.85 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
(DMSO-d6) 8.43 (s, 1H), 7.98 (d, 1H),| - ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.93 (dd, 1H), 7.69 ‏2-[لأوكسان-4-‎ ‎(d. 1H), 7.60 (br. s, ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.27 = 7.25 (m,| ‏بيريميدين -4-يل)-‎ FO 4H), 7.15 - 7.12 (m,| -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ -
534 1H), 4.40 (s, 4H),| -1H- ome ‏أداي‎ © 67 3.92 - 3.84 (m 3H).[ ‏ين يزو إندول-2-‎ 3.40 - 3.36 (m, 20. ‏ميثل-‎ -N-( | ‏نبلم‎ ‎3.12 (s, 3H), 1.85 - ‏1-(2-فينيل‎
1.81 (m, 2H), 1.601 ‏برويان-2-يل)‎ ‎(s, 6H), 1.56 - 6 ‏أسيتاميد‎ ‎(m, 2H). (DMSO-d6) 8.45 ‏وين _,_ أ.5)‎ 1H). 8.03 - 8.02 (Mm (4 4 ci 1H). 7.98 (dd 1H). Ld 7.75 8.107.611 ‏ميرو‎ OO (br. 5, 1H), 7.34 - -)381[-2- ‏أوكسو‎ ٍ eo
5461 7.20 (m, 5H), 4.60 - ‏بيريدين-‎ Ji 3 0 4.35 (m 5H), 3.99, (AO 3.85 (4H). 34) es 3.34 (mM 2H). 3.27 ‏يو إتدور. أ-‎ 3.10 (m, 1H), 2.74 - ‏ون‎ ‎2.60 (m, 2H), 1.95 -
1.73 (m, 5H), 1.57 - 1.47 (m, 3H). (DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 8.03 - 8.02 (m, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 7.98 (dd, 1H), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.75 )0, 1H), 7.61 (br. 5. 1H), 7.34 ‏أمينو] بيريميدين-‎ r. 5, , ٠ - ‏هس |4-يل)-2-(2-‎ 7.21 (m, 5H), 4.60 - } re 3 ‏أوكسو -2-[زز(‎ N 546| 4.35 (m, 5H), 3.99 - o ‏3-فينيل ببريدين-‎ 3.85 (m, 4H), 3.41 - “Ci ‏ب‎ ‏يض 1-يل] إيثيل)-2؛‎ 3.34 (m, 2H), 3.27 - ‏3-داي هيدرو-‎ 3.10 (m, 1H), 2.74 - ‏1-ايزو إندول-‎ 2.60 (m, 2H), 1.95 - ‏1-ون‎ ‎1.73 (m, 5H), 1.57 - 1.47 (m, 3H). (DMSO-d6) 8.45 -2- ‏-كلورو‎ 5-6 (IH, s), 8.03 (1H, d),| ‏[(أوكسان-4-ي)‎ ‎7.99 (1H, dd), 7.75 ‏أمينو] بيريميدين‎ 5 (IH, d), 7.59 (1H, br.| 21 2 ‏يل‎ 4 = 547 5), 7.24 (2H, dd),| “4727S ON 70 6.98 (2H, d), 6.82] 17 ‏فينيل ببرازين‎ 5 . Cl XN 0 (1H, dd), 4.58 (2H, 3 »2 ‏إيثيد]‎ (J | 2
H s), 4.54 (2H, s), 3.95 111 ‏داي هيدرو‎ - 3.91 (1H, m), 3.88] ‏أيزو إندول 17 ون‎
- 3.85 (2H, m), 3.69 - 3.67 (2H, m), 3.63 - 3.61 (2H, m), 3.40 - 3.35 (2H, m), 3.23 - 3.21 (2H, m), 3.15 - 3.13 (2H, m), 1.87 - 1.83 (2H, m), 1.58 - 1.49 (2H, m). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, br.| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 7.33 - 7.18 (SH.[ ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 4.59 (2H, s),| ‏بيريميدين-‎ [sud ‏ا‎ ‎4.53 - 4.47 (3H, m),| ‏ب" 4يل-21-2-‎ 546 4.05 (IH, d), 3.95 -١ ‏لوكسو-2-(4-‎ 8: 71 3.85 (3H, m), 3.41 -| ‏فينيل ببربدين-1-‎ G 3.35 (2H, m), 3.19] -3 ‏يل) إيثيل]-2»‎ | AL (1H, t), 2.83 - 2.66] —1H- ‏داي هيدرو‎ (2H, m), 1.86 - 1.79] ‏أيزو إندول-1-ون‎ (4H, m), 1.68 - 4 (1H, m), 1.58 - 8 (3H, m).
)01150-06( 5 ‏-بيوتيل-‎ تريت-١١‎ (1H, s), 8.03 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.98 (1H, dd), 7.75 ‏[(اوكسان-4-‎ 2 ١ (1H, d), 7.62 (1H, br. ) Va ‏يل أمينو]‎ 0 8(, 4.58 (2H, 5), 4.44 > ‏أبيريميدين-4-يل)-‎ MN 486) (2H, s), 3.96 3.86 “le 72 -3 (2-5uS5-1 (3H, m), 3.46 - 3.35 0 -111- ‏داي هيدرو‎ SN 0 (4H, m), 1.87 - 4 ١ 2S ‏أيزو إندول-2-‎ . (2H, m), 1.58 - 4 ‏يل) !8 إيثيل‎ (2H, m), 1.39 (9H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎1.23 (3H, 1). (DMSO-d) 8.45 (1H, s), 8.05 - 8.03] ‏كلو‎ 5( 2 (2H, m), 7.98 (1H,| 4 ‏[لأوكسان‎ 2 dd), 7.75 (1H, © ‏يل) أمينو]‎ . 7.61 (1H, br. s), 4.59] ‏بيريميدين 47 "يلا‎ i HN (2H, 5), 4.17 (2H, s),| 73 271 8 5141 3.98 - 3.86 (4H, m),| 101 ‏لي أداي هيدرو‎ 73 3.66 - 3.54 (2H, m),[ 2 ‏أيزو إندوك‎ ‏باه‎ ‎3.41 - 3.35 (2H, m),| 2 2( ‏و © يل) اا‎ ‏لا‎ 'N 1.87 - 1.84 (2H, m), ‏داي ميثيل‎ H 1.71 - 1.66 (2H, m),[ (drd-cls 1.58 - 1.48 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.36 - 1.20 (2H, m),
1.16 (3H, s), 1.14 (3H, s). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, br. s),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.27-7.14 (4H, m),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5.43 (0.75H, 9(, 5.24] ‏أمينو] بيريميدين-‎ (0.25H, q), 4.72-| ‏يد-2-[2-‎ 5 4.47 (4H, m), 4.42-| 2 ‏مص 7 أ(1- ملحا‎ \ 532 4.37 (0.5H, m),| ‏4-تترا هيدرو‎ 3 0 74 3.97-3.83 (4H, m),[ -2- ‏أيزو كوبنولين‎ Ny 2 3.59-3.52 (0.5H, m),| ‏يل)-2- أوكسو‎ 2 3.37 (2H, t), 3.14-| ‏إيثيل]-2» 3-داي‎ 2.75 (2H, m), 1.86-| ‏هيدرو -11-أيزو‎ 1.83 (2H, br. m), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.57-1.47 (3H, m), 1.38 (2H, d). (A ‏أيزومرات‎ 1016© of was ‏دورانية.(0556117/60‎
(DMSO-d6) 8.44 (1H, s), 8.02-7.93 (2H, m), 7.71 (1H,[ ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.61 (1H, br. s),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.47-7.45 (0.5H, m), ‏أمينو] بيريميدين-‎ 7.29-7.17 (1.5H, ‏خض 4يل21-2-4- أ(‎ 7.11-6.97 (2H, m),| 3 ‏أوكسو-2-(2»‎ ro 534] 4.73 (IH, s), 4.60] ‏5-تترا هيدرو‎ 4| oX 75 (1H, s), 4.53-4.50 -4 «1 Cl | 3 (4H, m), 4.21-4.19| ‏بنزوكسازيبين-4-‎ “ (1H, m), 4.11-4.09] -3 ‏يل) إيثيل]-2»‎ (1H, m), 3.97-3.80| —1H- ‏داي هيدرو‎ (5H, m), 3.36 (2H, t),| ‏أيزو إندول-1-ون‎ 1.89-1.79 (2H, m), 1.57-1.47 (2H, m). (DMSO-d6) 8.44 (s, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 8.01-7.96 (m, ) ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 2H), 7.70 (t, 1H), - ‏أمينو] بيربميدين‎ 7.61 (brs, 1H), ‏بل 4يل)-2[1-2-‎ 7.15-6.99 (m, 4H), 0 N 46 3 ‏أ(2- ميثيل-2؛‎ ٠ 76 4.81-4.71 (m, 0.5H), = ‏5-تترا هيدرو‎ 4 cl “ZN 0 4.57-4.25 (m, 5H), XD ‏3-1-بنزازيبين-‎ H 3.97-3.85 (m, 3.5H), ‏3-يل)-2- اوكسو‎ 3.45-3.34 (m, 2.5H), ‏إيشل]-2؛ 3-داي‎ 3.06-2.82 (m, 4.5H),
1.88-1.81 (m, 2H),| ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ ‎2.57-1.47 (m, 2H), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.10 (d, 1.3H), 0.98 ‏(تمت ملاحظة‎ .)8, 1.7H) ‏خليط من أيزومرات دورانية).‎ (DMSO-d6) 8.63 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98] -6(-2-ليزنب-١١‎ (dd, 1H), 7.75 (d,| ‏(-كلورو-2-‎ ‎1H), 7.60 (br s, 1H),| ‏[لأوكسان-4-يل)‎ QQ 7.35-7.22 (m, 5H),| ‏بيريميدين-‎ [nd] I) 492 0 77 4.61 (s, 2H), 4.31 (d,| ‏4-يل)-1-أوكسو-‎ ‎2H), 4.26 (5, 2H), | pa ‏3داي‎ (2 2 3.98-3.85 (m, 3H),| ‏-أيزو إندول-‎ 1 3.37 (t, 2H), 1.86 ‏2-يل) أسيتاميد‎ 1.83 (m, 2H), 1.57- 1.47 (m, 2H). (DMSO-d) 8.45 (s,| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.05-8.04 (m,| ‏2-[أوكسان-4-‎ ‎1H), 7.99 (dd, 1H), ‏ادن يل) أمينو]‎ 53417.76 (d, 1H), 7.61 (br| ‏بيريميدين-4-يل)-‎ 9 78 8, 1H), 7.58 )5, 1H).| -3 ‏تلبلا 1-أوكسو-2»‎ 7.31-7.27 (m, 2H),| ~1H- 5m ‏داي‎ ‎7.24-7.20 (m, 1H) ‏أيزو إندول-2-‎
7.14-7.12 (m, 2H), ‏يل)-ل1-(2-‎ ‎4.63 (s, 2H), 4.13 ‏ميثيل-1-فينيل أ,5)‎ 2H), 3.97-3.85 (m,| )لدي-2-نايورب‎ 3H), 3.41-3.35 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎2H), 2.97 (s, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.23 (s, 6H). (DMSO-d6) 8.56 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03-8.02 (Mm, 1H), - ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.97 (dd, 1H), 7.73] ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎(d. 1H), 7.60 (br 5 ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.35-7.30 (m,| ‏بى ابيرسيدين-4-يل)-‎ 4H), 7.27-7.22 (m,| -3 »2- ‏ل 1-أوكسو‎ 522 1H), 4.93-4.85 (m,| ‏داي هيدرو-1ا1-‎ ° 79 2H), 4.59 (s, 2H),| ‏أيزو إندول-2-‎ 7 4.29 (dd, 2H), 3.97-| ‏يل)-18([1-1)-‎ ’ 3.85 (m, 3H), 3.59 - ‏هيدروكسي‎ -2 3.56 (m, 2H), 3.39-| ‏1-فينيل إيثيل])‎ 3.34 (m, 2H), 1.85- ‏أسيتاميد‎ ‎1.82 (m, 2H), 1.57- 1.47 (m, 2H).
(DMS0-d6) 8.60 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(dd, 1H), 7.74 (d, ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 1H), 7.61 (s (br), ‏يل) أمينو]‎ 1H), 7.31-7.37 (m, ‏بيريميدين -4-يل)4-‎ NH 4H), 7.24 (m, 1H), I -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ 0 506 4.97 (dg, 1H), 4.59 —1H- ‏داي هيدرو‎ al (s, 2H), 4.28 (d, 1H), 3 ‏أيزو إندول-2-‎ " 4.23 (d, 1H), 3.82- ~(IR)I=N=(d: 3.98 (m, 3H), 3.33- ‏1-فينيل إيثيل]‎ 3.42 (m, 2H), 1.80- : ‏أسيتاميد‎ ‎1.89 (m, 2H), 1.46- 1.59 (m, 2H), 1.39 (d, 3H). (DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 8.03-7.96 (m,| -6(-2-ليزنب-١ا‎ 2H), 7.76-7.73 (m,| ~~ ‏(5-كلورو-2-‎ ‎OH ‎1H), 7.62 (br s, 1H),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ HL 536 7.44-7.24 (m, SH), Ra yu ‏أمينو]‎ 89 N 81 5.03 (t, 0.8H), 4.74-| ‏4-يل)-1- أوكسو-‎ 0 ©: 19 4.48 (m, 6.2H), — ‏3-داي هيدرو‎ 2 SN N 3.97-3.85 (m, 3H),| ‏11-أيزو إندول-‎ 3.62-3.47 (m, 2H),| -2)-N-(J-2 3.42-3.30 (m, 4H),
1.86-1.83 (m, 2H),[ ‏هيدروكسي إيثيل)‎ 1.52 (qd, 2H). ‏أسيتاميد‎ ‎(DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.05-8.04 (m, 1H), ) ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 7.98 (dd, 1H), 7.76 j [sil ‏يل)‎ ‎(d, 1H), 7.62 (brs, ‏بيربميدين -4-يل)-‎ 1H), 7.25-7.18 (m, ) -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ ‎4H), 5.22 (dd, 1H), -1 H- ‏ا داي هيدرو‎ 5.09 (d, 1H), 4.66 )5 1 ‏فب‎ ‎534 ‏أيزو إندول-2-‎ 0 82 2H), 4.46-4.38 (m, (18)]-N-( ONAN ‏مم‎ ‎1H), 4.38 (s, 2H), (AO -2-(2R 3.97-3.85 (m, 3H), 2m ‏هيدروكسي‎ ‎3.43-3.34 (m, 2H), - ‏3-داي هيدرو‎ 3.06 (dd, 1H), 2.81 ‏-إندين-1-يل]‎ 1 (dd, 1H), 1.86-1.83 } ‏أسيتاميد‎ ‎(m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.79 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ 0 ~ (LH, s), 8.45 (1H, s),| ‏2-[لأوكسان-4-‎ "oo of N s3p| 8:02 )1 dd), 7.97 ‏أيل) أمينو]‎ 83 (1H, dd), 7.73 (1H,| ‏بيريميدين -4-يل)-‎ ) CI AN 0 d), 7.62 (1H, s), 7.46] -3 ‏1-أوكسو-2.‎ LO - 7.37 (2H, m), 7.32] —1H- 4,08 ‏داي‎
(2H, dd), 7.26 - 7.13 ‏أيزو إندول-2-‎ (1H, m), 4.56 (2H, s),| لينيف-1(-١ل-)لي‎ 4.22 (2H, s), 3.90 ‏سايكلو بيوتيل)‎ (3H, dd), 3.39 (2H, ‏أسيتاميد‎ ‎d), 2.48 - 2.40 (4H, m), 2.09 - 1.94 (1H, m), 1.90 - 1.76 (3H, m), 1.53 (2H, m). (DMSO-d6) 9.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.75 ] ‏-[(أوكسان-4-‎ 2 (d, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.56-7.51 ( ‏يل) أمينو]‎ { ) [9 , 7.56-7.51 (m, ‏ابيريميدين-4-يل)-‎ AN 2H), 7.42-7.38 (m, ‏م‎ ‎-3 ‏1-اوكسو-2)‎ N 534| 2H), 7.32-7.28 (m, 0 84 —1H= ‏داى هيدرو‎ 1H), 4.90 (d, 2H), 0 cl ‏و )© أيزو إندول-2-‎ 4.69 (d, 2H), 4.62 (s, NON ‏يل)-ل1-(3-فينيل‎ ‎2H), 4.33 (s, 2H), ] ‏أوكسيتان-3-يل)‎ ‎3.96-3.84 (m, 3H), } ‏أسيتاميد‎ ‎3.39-3.34 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
(DMSO-d6) 8.44 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 7.62 (s (br), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 1H), 7.29-7.15 (m, - ‏أمينو] بيربميدين‎ 4H), 5.44 (t, 0.6H), ‏4يل)-21-2-‎ ‎5.35 (t, 0.4 H), 5.14- 5.11 (m, 0.6H) ‏(هيدروكسي‎ 1 8 . m, O. , N 3 ‏ميثيل)-1؛ 2؛‎ IM 548( 4.90-4.87 (m, 0.4H),| 0 85 4.75-4.44 (m, 4.5H) ‏هيدرو ايزو‎ al . —4. m, 4. , © ‏يخي‎ 0 ‏كوبنولين -2-يل]-‎ LC 3.97-3.61 (m, 6H), ‏أوكسو إيثيل)-‎ -2 3.40-3.34 (m, 2H), ‏3-داي هيدرو-‎ (2 3.17-2.84 (m, 1.5H), ‏-أيزو إندول-‎ 1 H 2.79-2.76 (m, 1H), ‏1-ون‎ ‎1.86-1.83 (m (br), 2H), 1.57-1.47 (m, ‏(تمت ملاحظة خليط‎ 2H) ‏من أيزومرات دورانية).‎ (DMSO-d6) 8.44 )5,| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.08 (s, 1H),| ‏2-[لأوكسان-4-‎ &, ‏صر‎ ‏أويو‎ 8:01-8:00 (m, 1H), ‏أمينو]‎ (of "0° 2 7.96 (dd, 1H), 7.72] ‏بيريميدين -4-يل)-‎
Two (d, 1H), 7.61 (s (br),| -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ Woy 1H), 7.33-7.30 (m,| —1H- 5m hs
1H), 7.20-7.12 (m,| ‏أيزو إندول-2-‎ 3H), 5.01 (t (br), 1H), ~1]-N- (Js 4.60-4.50 (m, 2H), ‏(هيدروكسي‎ ‎4.27-4.19 (m, 2H),| ‏ميقيل)-2» 3-داي‎ 3.97-3.84 (m, 311(,| ‏هيدرو -111-إندين-‎ 3.68-3.64 (m, 1H),| ‏1-يل] أسيتاميد‎ 3.57-3.53 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H). (DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.02 (1H, s),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.98 (1H, ddd), 7.73] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, dd), 7.63 (1H,| ‏أمينو] بيريميدين-‎ 5), 7.22 - 7.02 (4H.| ‏يل-2-(2-‎ ye ‏أو‎ (511 (06H, dd). ‏(هيدروكسيل‎ -١[ I) 0 4.77 (0.6H, d), 4.62] 4 3 ‏ميثيل)-2»‎ ‎- 4.34 (3.8H, m),| - ‏5-تترا هيدرو‎ 2 4.00 - 3.34 ‏3-11-بنزازيبين- أ,111)‎ m), 3.25 - 3.10 (1H,| ‏3-يل]-2- أوكسو‎ m), 3.02 (1H, t), 2.92| ‏إيثيل2-4» 3-داي‎ - 2.74 (1H, m), 1.85
هيدرو-1ا1-أيزو ‎(2H, d), 1.53 (2H, qd)‏ إندول-1-ون (تمت ملاحظة خليط بنسبة 3 من الأيزومرات الدورانية). المثال 88: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل2-4-(2- أوكسو-2- ‎(TH (6H (SH)‏ 811-بيريدو ]4 3-ل]بيريميدين-6-يل) إيثيل)-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون ‎o 0‏ صما للك 0 تمت إضافة ‎HATU‏ )0.079 جم؛ 0.21 ‎Me‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-
كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) )0.08 جم؛ 0.20 ‎A‏ مول)؛ 5؛ 6؛ 7( 8-نترا هيدرو ‎sum‏ [4؛ 0-3]بيريميدين )0.028 جم؛ 0.21 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.036 ملليلتر» 0.21 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة 5 6 7
0 68-تترا هيدرو بيربدو ]4 4-3]بيريميدين )8.05 مجم» 0.000 ‎Ale‏ مول) متبوعة بإضافة ‎Al 0.060 «aa 0.023) HATU‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 2.75 ساعة أخرى. وتمت ‎dil)‏ أجزاء ‎al‏ من 5؛ 6؛ 7 8-تترا هيدرو بيربدو ]4 4-3]بيريميدين )0.081 جم؛ 0.60 مللي مول)؛ ‎HATU‏ )0.079 جم؛ 0.21 مللي مول) 5 ‎lila 0.139) DIPEA‏ « 0.79 مللي مول) وتم تقليب الخليط ‎sad‏ 1.5 ساعة أخرى؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ ونقله إلى قمع
5 فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HCl‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 540/6. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 1811603 مائية مشبعة؛ براين» ثم تجفيفها (1//19504). تم تحويل الطبقة المائية الحمضية إلى صورة قاعدية حتى الرقم الهيدروجيني 9-8 بإضافة 2 ع من ‎NaOH‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 510/6. تم غسل نواتج
الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها (119504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج ‎lal)‏ بواسطة الاستشراب ‎ina (S02)‏ - 9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على مادة صلبة لا لون لها. تمت إذابة المنتج في ‎MEOH‏ وتحميله على عمود ‎Lae‏ ب ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمركب باستخدام 961 من 10143 في ‎1/60١‏ للحصول على مادة صلبة لا لون لها. تمت إذابة المادة الصلبة في ‎DCM‏ ‏(ويضع قطرات من ‎(MEOH‏ وتم ترشيح المحلول عبر صوف قطني. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (0.022 جم؛ 9620) في صورة مادة صلبة لا لون ليا. ,5) 8.64 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT T=350K) 8.96 (s, 1H),‏ ‎1H), 8.42 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.28 (d‏ ‎(br), 1H), 4.78 (s (br), 2H), 4.61 (m, 4H), 3.92-4.03 (m, 1H), 3.86-3.92 0‏ ‎(m, 4H), 3.38-3.86 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H), 1.53-1.64‏ ‎.(m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 520‏ المثال 89: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-1-(1» 2« 3 4-تترا هيدرو نافثالين-2-يل) أسيتاميد ‎Soe‏ ‎Leo‏ ‎IXY‏ ‎cl 15‏ تمت إضافة ‎can 0.079) HATU‏ 0.21 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1( )0.08 جم؛ 0.20 مللي مول)؛ ‎od‏ 32 4-نترا هيدرو نافثالين-2-أمين )0.031 ‎ca‏ 0.21 مللي ‎lll 0.036) DIPEA 5 (Use‏ « 0.21 مللي ‎(Jse 20‏ في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تم تخفيف المعلق السميك الناتج باستخدام 1 ع من ‎HO‏ وتم ترشيح ناتج الترسيب؛ غسله بالتعاقب باستخدام ‎NaHCO3 cole‏
ماء وتجفيفه في ظل الشفط. تم تجفيف المادة الصلبة الناتجة في فرن تفريغي عند 40 درجة مئوية طوال الليل للحصول على المركب المطلوب (0.096 ‎ax‏ 9690) في صورة مادة صلبة لا لون 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.04 (d, ‏لها.‎ 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.05-7.12 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.84-4.05 (m, 4H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.98 5 (dd, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.80- 1.90 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 532 المثال 90: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو 2( 0 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-1-يل) أسيتاميد ل ب ملكا الح 4 ‎cl‏ تم تحضيره وفقًا للمثال 2 باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في صورة 553018 ‎DMF‏ في صورة مذيب. في هذه ‎(Alla‏ تمت إذابة المنتج الذي تم الحصول عليه بعد التنقية بواسطة الاستشراب في ‎EtOAC‏ وغسله مرة أخرى بالتعاقب باستخدام 1ع من ‎(HCI‏ ماء؛ ‎NaHCO3‏ ‏5 مائية مشبعة؛ براين» ثم تجفيفه (9504/)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. 400) ‎IH NMR‏
MHz, DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.18-7.27 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83-3.98 (m, 3H) ,3.36-3.42 (m, 2H), 2.94 (ddd, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.48- .1.58 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 518 0
المثال 91: 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-2-(2- أوكسو-2- [8-زتراي فلورو ميثيل)-1؛ 2 3» 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل] إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-11+1-أيزو إندول-1-ون 0 0 ‎N‏ ‏7 لكر 0 2278 ‎CF 0‏ ‎ci AN‏ 3 تم تحضيره ‎Ga,‏ للمثال 2 باستخدام داي أيزو بروييل إيثيل أمين في صورة قاحدة ‎DM Fs‏ في صورة مذيب . في هذه الحالة؛ تمت إذابة المنتج الذي تم الحصول عليه بعد التنقية بواسطة الاستشراب في ‎EtOAC‏ وغسله مرة أخرى بالتعاقب باستخدام 1 ع من ‎(HCI‏ ماء؛ ‎NaHCO3‏ ‏مائية مشبعة؛ براين» ثم تجفيفها ‎«(MOSO4)‏ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. 400) ‎TH NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6, VT T=350K) 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H),‏ ‎(dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 10‏ 7.73 ‎(s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.88 (m,‏ 4.86 ‎2H), 3.82 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 1.85-1.92 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H)‏ 1.53-1.64 (تداخل 2 من البروتونات مع قمة الماء). = ‎LC-MS: [M+H]+‏ 586. المثال 92: 11-[2-(تيرت- بيوتيل أمينو) إيثيل]-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد 0 0 ‎HN‏ ‏ِّ به مر ‎NH‏ ار ‎NH‏ ‏و" ) لال< 0 ‎cl‏ ‏تم تقليب خليط مكون من تيرت-بيوتيل ل1-(2-[ل١-تيرت‏ -بيوتيل-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول -2-
يل) أسيتاميدو] إيثيل)كريامات (المستحضر 60؛ 63 مجم؛ 0.105 مللي مول) في حمض فورميك (1 ملليلتر) لمدة 3 ساعات. تمت إضافة المحلول بالتقطير إلى محلول مائي خاضع للتقليب مكون من كربونات الصوديوم (3 ‎an‏ 28.3 مللي ‎(Use‏ في ماء )20 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر ثم 2 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )20 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎((Na2S04)‏ ترشيحه وتبخيرها. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 4 جم من عمود؛ صفر - 9765 من 7 مولار من محلول أمونيا ميثانولي في داي كلورو ميثان) للحصول على المركب المطلوب )30 مجم؛ %56( في صورة رغوة لا لون لها وليس ١-تيرت-بيوتيل-2-(6-(5-كلورو-2-‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2- 0 يل)-ل!-(2-أمينو إيثيل) أسيتاميد المتوقع. 8.44 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.41 -‏ 7.60 ‎(m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.62 -‏ 3.32 ‎(m, 3H), 1.00 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 501‏ 1.32. المثال 93: ل١-تيرت-بيوتيل-2-(6-(5-كلورو‏ -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل١-(2-‏ هيدروكسي إيثيل) أسيتاميد 5 0 بره ملع ‎HO‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة 1 مولار من ‎TBAF‏ في ‎THF‏ )70.1 ميكرولتر؛ 0.070 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من ل١-تيرت-بيوتيل-1-(2-[(تيرت-بيوتيل‏ داي ميثيل سيليل) أوكسي] إيثيل2-4-(6- 0 (5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو 2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد (المستحضر 61؛ 36 مجم؛ 0.058 مللي ‎(Use‏ في ‎THF‏ لا مائي )1 ملليلتر) عند صفر درجة ‎Augie‏ تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه
لمدة ساعة واحدة. تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ )15 مليلتر) وماء )15 ملليلتر) وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين )15 ممليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGSO)‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام (46 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5002؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(EtOAC‏ للحصول على زجاج لا لون له؛ والذي تم سحقه باستخدام داي إيثيل إيثر وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (13 مجم؛ 9644) في صورة مادة صلبة لا لون لها ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (s, 1H),‏ ‎(br m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 5.00‏ 8.02-8.01 ‎(t, 1H), 4.53 (d, 4H), 3.99-3.84 (m, 3H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.47-3.34‏ ‎(m, 4H), 1.86-1.83 (br m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). LC-‏ ‎MS: [M+H]+ = 502 0‏ المثال 94: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول -2-يل)-ل١-(2-سايكلو‏ بروبيل بروبان -2-يل)-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد : ود ب ‎TH‏ ‏الل 4 ‎cl‏ ‏15 تم تحضيره وفقًا للمثال 2. عقب التنقية بالاستشراب (5:02)؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Varian)‏ قاعدي (960.1 من بيكربونات الأمونيوم)؛ قاعدي؛ ‎Waters X=‏ ‎«Bridge 60-8‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمتر» 9650-20 من ‎MeCN‏ في ماء). ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.96 (dd,‏ ‎1H), 7.53 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.06 — 3.96‏ ‎(m, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.60 - 0‏ ‎(m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.27 - 1.23 (m, 1H), 0.53 - 0.48 (m, 2H),‏ 1.50 ‎(m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 498‏ 0.37 - 0.41.
المثال 95: ل١-تيرت-بيوتيل‏ -2-(3-[5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)- 5-أوكسو-1ا5؛ ‎6H‏ 1ا7-بيرولو ]3 0-4]بيريدين-6-يل)-ل!- ميثيل أسيتاميد 0 ‎a‏ ‎FEY‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة لاا 2-داي ميثيل برويان-2-أمين )0.015 ملليلتر» 0.13 مللي ‎DIPEA «(se‏ (0.035 ملليلترء 0.2 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎HATU‏ )52 مجم؛ 0.14 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(3-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511؛ ‎(6H‏ 711-بيرولو ]3 0-4] بيريدين-6-يل) أسيتيك (المستحضر 9) )41 مجم؛ 0.088 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة. تم تقسيم خليط التفاعل بين أسيتات الإيثيل )30 ملليلتر) 0 ومحلول مشبع من ‎NHAC‏ )20 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم غسل الطور العضوي باستخدام ‎NH4CI‏ )20 ملليلتر)؛ ماء )2 ‎x‏ 20 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ مشبعة (2 * 20 مليلتر) وبراين ‎X 2)‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الطور العضوي ‎(MSO4)‏ وتركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-9610 من ميثانول في ‎(DOM‏ الحصول على المركب المطلوب (17 ‎cone‏ %39( في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz,‏ 01/150-06( 9.10 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.72 (1H, s), 4.58 5 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.02 - 3.82 (3H, m), 3.38 (2H, t), 2.93 (3H, s), .1.86 (2H, br. d), 1.53 (2H, m), 1.36 (9H, s). LC-MS: [M+H]+ = 473 ‏المثال 96: ل١-تيرت-بيوتيل -2-(6-[5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-‎ ‏4-فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-١- ميثيل أسيتاميد‎ ‏مه‎ Cl << ‏م‎ 3
Rade
F 20
تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (0.11 ‎«alll‏ 0.64 مللي مول إلى معلق مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل4-4-فلورو -1- أوكسو- 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 16) (90 مجم؛ 0.21 مللي مول) 5 ‎HATU‏ )98 مجم؛ 0.26 مللي مول) في خليط مكون من ‎DCM‏ )1.8 ملليلتر) و ‎DMF‏ ‏5 (0.2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقائق قبل إضافة اا-تيرت- بيوتيل- ميثيل أمين )0.028 ملليلتر» 0.24 ‎Ae‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة ‎gla‏ الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) وماء (15 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام حمض هيدروكلوريك (1 مولار؛ 50 ملليلتر)؛ ‎lin So‏ الصوديوم المائية 0 المشبعة )50 ملليلتر)»؛ براين (3 ‎x‏ 50 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/9504) وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-765 من ميثانول في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب (72 مجم» 9667) في صورة مادة صلبة لا لون ‎1H NMR (400 lg}‏ ‎MHz, DMSO-d6) 8.47 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.67 (1H, s),‏ ‎(2H, s), 4.40 (2H, s), 3.98-3.89 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.43-3.34‏ 4.60 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.84 (2H, d), 1.60-1.46 (2H, m), 1.35 (9H, s). 5
LC-MS: [M+H]+ = 490 ‏المثال 97: لا١-تيرت-بيوتيل-ل1- ميثيل-2-(6-(2-[(أوكسان -4-يل) أمينو] -5- )613( فلورو‎ ‏ميثيل) بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد‎ ber
FE
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] -5- (تراي فلورو ميثيل)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 19) )73 ‎pas‏ 0.17 مللي مول) في ‎DCM‏ )2.7 مليلتر) 5 ‎DMF‏ )0.3 ‎«(lle‏ باستخدام تراي إيثيل أمين )70 ميكرولتر» 0.50 مللي مول)» ‎=A iN‏ ميثيل
أمين (21 ميكرولتر؛ 0.17 ‎AL‏ مول) 5 ‎cane 70( HATU‏ 0.18 مللي مول). بعد ساعتين؛ تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل (30 ملليلتر) وغسله باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (30 ملليلتر) ‘ بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (30 ملليلتر) » ماء (30 ‎of lille‏ براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفه (109504) وتركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-9610 من ميثانول في أسيتات الإيثيل) زجاجّاء؛ والذي تم سحقه باستخدام داي إيثيل ‎yl‏ ء وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (46 مجم؛ %54( في صورة ‎sale‏ صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.72-8.67 (1H, m),‏ ‎(1H, dd), 7.76-7.72 (3H, m), 4.53 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.11-3.81‏ 8.23 ‎(3H, m), 3.43-3.31 (2H, m), 2.92 (3H, s), 1.89-1.80 (2H, br. m), 1.62-‏ ‎(2H, m), 1.35 (9H, s). LC-MS: [M+H]+ = 506 0‏ 1.49. المثال 98: ل١-تيرت-بيوتيل‏ -2-(5-(5- كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل)- 1 -(هيدروكسي ميثيل)-3- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-ل]- ميثيل أسيتاميد ‎Cla‏ ‎J +‏ 5 + ‎N ZN‏ ‎Lo N‏ / ‎OH‏ ‏5 تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.12 ملليلترء 1.5 مللي مول) إلى محلول مكون من ا6١-تيرت-بيوتيل-2-(5-(5-كلورو‏ -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل3-4- أوكسو- 21-1 (تراي ميثيل سيليل) إيثوكسي] ميثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد (المستحضر 27 50 مجم؛ 0.075 مللي مول « بنسبة نقاء %90( في ‎DCM‏ ‏)0.9 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة وتم 0 تقليبه لمدة 1.5 ساعة. تمت إضافة الخليط إلى محلول بيكربونات الصوديوم المائية المشبعة المبرد بالثلج )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎x 2( DCM‏ 15 ملليلتر). تم تجميع الأطوار العضوية المجمعة وتجفيفها ‎(MS OA)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن ‎HPLC‏ تحضيري
(طريقة حمضية؛ 1650-20 من ‎(MECN‏ الحصول على المركب المطلوب )13 مجم %34( في صورةٍ مادة صلبة لا لون لهاء ,(8 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H,‏ ‎(2H, m), 7.80 (1H, d), 7.60 (1H, d), 5.00 (1H, t), 4.69 (1H, 1),‏ 8.03-7.95 ‎(1H, d), 4.28 (1H, d), 4.00-3.81 (5H, m), 3.43-3.34 (2H, m), 2.95‏ 4.57 ‎(3H, s), 1.85 (2H, d), 1.60-1.47 (2H, m), 1.36 (9H, s). LC-MS: [M+H}+ 5‏ 502 = المثال 99: 2-(5-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)1-4-(هيدروكسي ميثيل)-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد ‎Cla‏ ‎SO‏ ‎N‏ لوا ‎OH‏ ‏0 1 تم الحصول على المركب المطلوب في صورة منتج جانبي للمثال 98 )6 مجم ¢ 8 1 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها 8.14 ,)5 ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H,‏ ‎(1H, d), 8.02-7.96 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.60 (1H ,d), 5.14 (1H, dd),‏ ‎(1H, t), 4.34 (1H, d), 4.07 (1H, d), 3.91 (5H, m), 3.38 (2H, t), 2.63‏ 4.75 ‎.(3H, d), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, m). LC-MS: [M+H]+ = 446‏ المثال 100: 2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- (هيدروكسي ميثيل)-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-سايكلو بنتيل أسيتاميد ‎cl‏ ‏مجن ‎Res‏ ‎HN A‏ ‎Lr N‏ ‎OH‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم )1 مولار ‎Sle‏ ¢ 0.24 ملليلتر؛ 0.24 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-(5-[5-كلورو-2-[(أوكسان -4-يل) أمينو]
بيريميدين -4-يل)-3- أوكسو -1-([2-(تراي ميثيل سيليل) إيتوكسي] ميثيل)2-4» 3-داي هيدرو- 1-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (المستحضر 26 130 مجم؛ 0.24 مللي مول) في ‎THF‏ ‏(3.5 ملليلتر) وماء (1 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (10 ملليلتر) وماء (5 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم تحميض الطور المائي باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوربيك حتى رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 3. تم تجميع ناتج الترسيب الذي لا لون له الناتج بواسطة الترشيح؛ وتم غسله باستخدام ‎slo‏ ‏)5 ملليلتر) وتجفيفه في وسط مفرخ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎DCM‏ )4 ملليلتر). تمت إضافة ‎HATU‏ )108 مجم؛ 0.285 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.048 ملليلتر. 0.27 ‎(le‏ مول). تم تقليب الخليط لمدة 5 دقائق؛ قبل إضافة سايكلو بنتيل أمين )0.026 ملليلتر»
0 0.26 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين قبل تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر) وماء (10 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك )20 ملليلتر)؛ بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة )20 ملليلتر)؛ براين (3 ‎X‏ 10 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGS O4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة
5 المادة المتبقية في ‎DCM‏ )3 ملليلتر) وتمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.37 مليلتر؛
8 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تمت إزالة المذيب في
وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في ميثانول (0.9 ملليلتر). تمت إضافة كريونات البوتاسيوم ‎cane 99)‏ 0.71 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وإعادة إذابته في ماء )10 ملليلتر) و9610 ميثانول في ‎DCM‏ )10
0 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام 9610 من ميثانول في ‎DCM‏ ‎x 2(‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة (9504/ا) وتركيزها في وسط مفرغ. تمت ‎sale]‏ بلورة المادة الصلبة الناتجة من إيثانول ساخن (حوالي 5 ملليلتر). تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ شطفها بإيثانول )2 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (60 مجم؛ 7650) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ,(5 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.45 (1H,‏
8.20 (1H, d), 8.05-7.91 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.59 (1H, d), 4.75 (1H, 5 t), 4.32 (1H, d), 4.08 (1H, d), 3.98-3.82 (5H, m), 3.55-3.30 (3H, m),
‎(5H, m), 1.72-1.60 (2H, m), 1.60-1.34 (6H, m). LC-MS:‏ 1.91-1.75 ‎[M+H]J+ = 500‏ المثال 101: ل١-تيرت-بيوتيل-2-(5-(5-كلورو-2-‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين-4- يل1-4- ميثيل-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل!- ميثيل أسيتاميد 13 ب .و ‎Rb‏ ‏5 ‏تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )0.05 ملليلتر» 0.6 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت-بيوتيل 2-(5-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ميثيل -3- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات (المستحضر 32 20 ‎(ane‏ ‏2 ملي مول) في ‎DCM‏ )0.5 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 0 ساعات. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية أزيوتروبيًا بالتولوين (3 ‎x‏ 5 ملليلتر)؛ ثم داي إيثيل إيثر (5 ملليلتر). تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DMF‏ )0.5 ملليلتر). تمت إضافة ا١-تيرت-بيوتيل-‏ ميثيل أمين )0.005 ملليلتر» 0.04 مللي مول)؛ متبوعة بإضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.015 ملليلتر» 0.084 ‎A‏ مول) 5 ‎HATU‏ )16 مجم؛ 0.042 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل (5 ملليلتر) و1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (5 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات ‎x 2( Jay)‏ 5 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام محلول بيكربونات الصوديوم المائية المشبعة (5 ملليلتر)؛ براين (5 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SIO2)‏ صفر-963 من ميثانول في /001) الحصول على المركب المطلوب (15 مجم؛ 9675) 0 في صورة مادة صلبة لا لون لهاء. ,(8 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H,‏ ‎(1H, br. s), 7.99 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.60 (1H, br. d), 4.70 (1H,‏ 8.01 ‎qt), 4.57 (1H, d), 4.11 (1H, d), 3.93 (1H, m), 3.86 (2H, m) ,3.37 (2H,‏
‎m), 2.94 (3H, s), 1.84 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.44 (3H, d), 1.34 (9H, s).‏ ‎.LC-MS: [M+H]+ = 486‏ المثال 102: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Q‏ ‎N‏ ‎N._NH‏ ‎Fry‏ ‏5 حصن 0 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من 6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-[(3- ميثيل أوكسيتان-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 53؛ ‎cane 249‏ 0.684 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين(0.36 ملليلتر؛ 2.1 ‎Ale‏ مول) في 1. 4-دايوكسان (10 ملليلتر) باستخدام أوكسان-4-أمين (0.21 ملليلترء؛ 2.1 ‎lle‏ مول) وتم 0 تقليبه عند 80 درجة ‎Ligie‏ لمدة 18 ساعة. تم ترك الخليط ‎cpm‏ وتم تخفيفه باستخدام براين )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )20 ملليلتر)» تجفيفها ‎(Na2S04)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 916100-50 من أسيتات الإيثيل في أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب (106 مجم؛ %36( في صورة مسحوق كريمي اللون . 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.72 (1H, 5‏ ‎d), 7.60 (1H, s), 4.60 - 4.52 (4H, m), 4.30 (2H, d), 3.99 - 3.81 (3H, m),‏ ‎(2H, s), 3.43 - 3.33 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 - 1.45 (2H, m),‏ 3.79 ‎(3H, s). LC-MS: [M+H]+ = 429‏ 1.24. الأمثلة 107-103 0 "تم تحضيرها باتباع طرق مماثلة/مناظرة للمثال 102
MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎1 = 2 (CDCI3): 8.30 (2H, m), 7.97 (1H, dd),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.54 (1H, d), 5.15] ‏ب [(أوكسان-4-يل)‎ (1H, br. d), 4.60 (2H,| ‏بيريميدين-4-‎ [sued] ١١ 0 403| 9(, 4.05 (1H, m), ‏يل2-4-(2-ميثوكسي أ3.99‎ 5 103 8 Cl ~N (2H, dt), 3.83 (2H, t),| ‏قدي‎ 2a 7 ‏رك‎ ‎3.66 (2H, 1), 3.55 ‏هيدرو-111-أيزو | أ.21)‎ 1 dt), 3.37 (3H, s), 2.05 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, m), 1.56 (2H, ٠ (DMSO-d6) 8.45 (1H, br. s), 8.01 (1H, s), ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.97 (1H, dd), 7.74 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 7.61 (1H, br. 1 -4- ‏|بيريميدين‎ sel 0 5), 4.64 (2H, s), 3.86- NN ‏يل2-4-[2-‎ 1 458] 3.96 (3H, m), 3.68 ° 104 (2H, m), 3.56 (4H, m) ‏الموشلين 4 يد)‎ , MM), ٠ , My, x 0 ‏ال‎ GAD 3.39 (2H, m), 2.571 © H ‏هيدرو -111-أيزو‎ (2H, m), 2.44 (4H, m), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.85 (2H, m), 1.53 (2H, ddd).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, br. s), 8.02 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (IH, br.| -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎s), 4.68 (1H, d), 4.61 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 4.08 (1H, m),| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ d N 0 ‏أ429‎ 3.84-3.96 (3H, m),| ‏يل-2-[(أوكسولان-‎ 5 105 . 0 Cn Ay 0 3.80 (1H, dd), 3.661 -3 ‏نلا 1 أ2سيد) ميثيد]-2؛‎ (2H, m), 3.55 (1H, ‏داي هيدرو -1ا1-أيزو‎ dd), 3.39 (2H, m), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.93-2.01 (1H, m), 1.84 (4H, m), 1.48- 1.62 (3H, m).
DMSO-d6): 8.44 (1H, -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎s), 8.04 (1H, s), 8.02 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.60 4 ‏بيريميدين‎ Lise y . y y . N 6 ‏يل2-4-[(1- ميثيل-‎ Wy (1H, s), 4.80 (2H, s), 0 440 3 2 1-1 106 4.55 (2H, s), 4.01 ak ‏ال‎ 6 (3H, s), 3.97 - 0 NN ‏ميثيل]-2؛ 3-داي‎ (3H, m), 3.41 - 3 ‏هيدرو -111-ايزو‎ (2H, m), 1.84 (2H, d), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.59 - 1.46 (2H, m).
DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.04 (IH, dd), 7.98 ‏2-[(5-تيرت-بيوتيل-‎ ‎(1H, dd), 7.74 (1H, d),| ‏2-أوكسازول-3-‎ 1 7.60 (1H, d), 6.22| ‏_الأيل) ميثيد]-6-(5-‎ (1H, 5), 4.79 (2H, ‏أكلورو -2-[لأوكسان- أ.(8‎ °F 2
Bs (2H, s), 3.97 - ‏4-يل) أمينو]‎ 5 101 3.83 (3H, m), 3.41 | ‏نب ض بيريميدين-4-يل)-2»‎ 3.33 (2H, m), 1.84 —1H- ‏3-داي هيدرو‎ (2H, d), 1.52 (2H, qd),[ ‏أيزو إندول-1-ون‎ 1.27 (9H, s). - ‏المثال 108: 6-[5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[2- (أوكسولان‎ ‏2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 0 hp
Cl ‏تم تحضيره وفقًا للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في 1 4-دايوكسان» 60 درجة‎ 114 NMR (400 MHz, CDCI3) 8.32 (IH, s), ‏مثوية لمدة 18 ساعة في هذه الحالة.‎ 5 8.27 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 5.15 (1H, d), 4.49 (2H, s), 4.07-3.96 (3H, m), 3.90-3.85 (2H, m), 3.77-3.70 (3H, m), 3.54 (2H, td), 2.07 2.02 (3H, m), 1.95-1.87 (4H, m), 1.61-1.49 (3H, m). LC-MS:
M+H]+ = 443 ‏المثال 109: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2- هيدروكسي‎ 10 ‏بروييل)-2؛ 3-داي هيدرو-101-أيزو إندول-1-ون‎
Q
N
N_ NH ‏اه‎ Nr ‏ملعي‎ ‎H ‏طن‎ N ‏للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في 1 4-دايوكسان» 80 درجة‎ Bag ‏تم تحضيره‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.00 ‏مئوية لمدة 18 ساعة.‎ (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 4.88 (1H, d), 4.65 (2H, d), 4.00-3.77 (4H, m), 3.55-3.33 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, 5 .qd), 1.08 (3H, d). LC-MS: [M+H]+ = 403 ‏المثال 110: 2-[2-(تيرت-بيوتوكسي) إيثيل]|-6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ ‏بيربميدين -4-يل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 0 a N 0 ©) ‏لاحن‎ ‏دايوكسان عند‎ (EtOH 1 :1 ‏.تم تحضيره وفقًا للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في‎ 10
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.45 (1H, 5), ‏ساعة.‎ 18 sad dsc ‏درجة‎ 0 8.02 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, br. s), 4.64 (2H, s), 3.83-3.97 (3H, m), 3.65 (2H, t), 3.56 (2H, t), 3.35-3.40 (2H, m), 1.81- 1.89 (2H, m), 1.47-1.58 (2H, m), 1.13 (9H, s). LC-MS: [M+H]+ = 445 ‏المثال 111 : 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-2-[2-(2- أوكسو‎ 15 ‏بيروليدين-1-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 0 ‏ب بح ايا‎
N. NH 0 ‏ل 2 ل‎ ‏حصن‎
60 ‏تم تحضيره وفقًا للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في 1 4-دايوكسان عند‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.31 (1H, s), 8.24 (1H, ‏درجة مئوية لمدة يومين.‎ d), 7.96 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 5.16 (1H, d), 4.56 (2H, s), 4.07-3.96 (3H, m), 3.85-3.82 (2H, m), 3.64-3.61 (2H, m), 3.57-3.51 (4H, m), 2.25-2.21 (2H, m), 2.07-1.96 (4H, m), 1.61-1.54 (2H, m). LC-MS: 5 [M+H]J+ = 456 ‏المثال 112: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[2-(سايكلو‎ ‏بنتيل أوكسي) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون‎
Q 0 0 ‎N 0‏ ما ‎IXY ‏حص ‏0 تم تحضيره ‎Gy‏ للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في 1:1 58011: دايوكسان عند 0 درجة ‎Ligh‏ لمدة 18 ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين (1.5 مكافئ) ‎DIPEA 4‏ )2.55 مكافئ) بعد 18 ساعة وتم تقليب الخليط ‎sad‏ 24 ساعة ‎1H NMR. 5a]‏ ‎MHz, DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.01 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.75‏ 400( ‎(1H, d), 7.67 — 7.52 (1H, m), 4.61 (2H, s), 3.98 — 3.81 (4H, m), 3.68‏ ‎(2H, t), 3.58 (2H, 0, 3.42 — 3.34 (2H, m), 1.85 (2H, br. d), 1.71 - 1.39 5‏ ‎-(10H, m). LC-MS: [M+H]+ = 457‏ المثال 113: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-2- [(بيروليدين -2- يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Q‏ ‎N‏ ‎NH ‎SP ae! ‏لاال< 0
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-[(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان- 4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) ميثيل]بيروليدين-1-كربوكسيلات (المستحضر 163؛ 35 ‎cane‏ 0.066 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (1 ملليلتر) باستخدام ‎TFA‏ )1 ملليلتر) وتم تقليبه لمدة 30 دقيقة. تم تركيز المحلول وتم تقسيم المادة المتبقية بين أسيتات الإيثيل (5 ملليلتر) ومحلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (5 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 * 5 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (5 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ صفر-9610 من 7 مولار من محلول أمونيا ميثانولي في داي كلورو ميثان) الحصول على المركب المطلوب (21 مجم؛ 0 %73( في صورة رغوة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H,‏ ‎s), 8.00 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.60 (1H, s), 4.77 - 4.52‏ ‎(2H, m), 3.97 - 3.81 (3H, m), 3.56 (1H, dd), 3.45 - 3.35 (4H, m), 2.87‏ ‎(2H, m), 1.90 - 1.31 (9H, m). LC-MS: [M+H]+ = 428‏ 2.69 -. المتال 114: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[(5- ميثيل-1؛ 5 2؛ 4-أوكساديازول-3-يل) ميثيل]-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ب ‎N N‏ عير ‎Cl‏ 0 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من 6-(5-كلورو -2([1-2؛ 4-داي ميثوكسي فينيل) ميثيل](أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-2-[(5- ميثيل-1» 2 4-أوكساديازول-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (11 ‎cane‏ 0.019 مللي مول) في داي 0 كلورو ميثان (1 ملليلتر) باستخدام ‎TFA‏ )1 ملليلتر) وتم تقليبه ‎saad‏ 30 دقيقة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وإذابته في أسيتات الإيثيل (5 ملليلتر)؛ غسله باستخدام محلول بيكريونات الصوديوم المائية المشبعة (5 ملليلتر)؛ براين (5 ملليلتر) وتم ترشيحه عبر خرطوشة فصل أطوار»
ثم تم تركيزه. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-965 من ميثانول في داي كلورو ميثان) الحصول على المركب المطلوب (5.7 ‎cane‏ 9668) في صورة مسحوق أصفر. ‎IH‏
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.63 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.98-3.82 (3H, m), 3.43-3.28 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.88-1.80 (2H, m), 1.59-1.45 (2H, 5 .m). LC-MS: [M+H]+ = 441 الأمثلة 117-115 تم تحضيره باتباع إجراء مماثل/مناظر لذلك الموصوف أعلاه للمثال 114 المثال 115: 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-2-[(3- ميثيل-1؛ 2-أوكسازول-5-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول- 1-ون 0
N
‏باللا‎ ‎The ‎SN cl > في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎Waters‏ 50 X ‏أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر‎ 130 501661 CSH C18 OBD ملليمتر باستخدام تدرج من 25 إلى %45 من أسيتونيتريل في ماء مع %0.1 من حمض فورميك في ‎JS‏ منهما عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتايعية؛ متبوعة بتبخير الأجزاء النظيفة والفصل الأزبوتروبي بالتعاقب باستخدام ‎MECN‏ وداي ‎1H NMR. ji Ji)‏ (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.99 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.35 (1H, s), 4.89 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.96-3.80 (3H, m), 3.43-3.28 (2H, m), 2.20 (3H, s), 1.89-1.79 (2H, m), 1.60-1.44 .(2H, m). LC-MS: [M+H]+ = 440 0
‏المثال 116: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-2-[(5- ميثيل-1)‎ ‏2-أوكسازول-3-يل) ميثيل]-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎
J
N
N_ _NH rad ey 0 cl 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.73 (1H, dj, 7.62 (1H, s), 6.21 (1H, dj, 4.78 (2H, s), 4.56 (2H, s), 5 3.98-3.82 (3H, m), 3.41-3.34 (2H, m), 2.37 (3H, d), 1.84 (2H, d), .1.60-1.43 (2H, m). LC-MS: [M+H]+ =440 3 2 ‏المثال 117: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4-[2-(1‎ ‏4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 0
N
‏ما‎ N ‏ب‎ ‏ب ل‎ ‏حو‎ 10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.60 (IH, s), 7.13 - 7.00 (4H, m), 4.65 (2H, s), 3.98 - 3.82 (3H, m), 3.78 (2H, t), 3.66 (2H, 5) 3.41 -4 (2H, m), 2.83 - 2.71 (6H, m), 1.88 - 8 (2H, m), 1.59 - 1.43 (2H, m). LC-MS: ‏ا/ا].‎ + [+ = 504 15 -4- ‏المثال 118: ل١-تيرت-بيوتيل-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين‎ ‏-أيزو إندول-2-يل)-لااء 2-داي ميثيل برويان أميد‎ 1 H- ‏يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو‎
Cl
IL
7 ‏ملا‎ VN
N
/ 0 تم تحضير المنتج باتباع إجراء مناظر/مماثل مثلما هو موصوف في المثال 2. في هذه الحالة؛ بعد ساعة واحدة» تمت إضافة كمية أخرى من ل 2-داي ميثيل برويان-2-أمين (1.2 مكافئ) وتم ترك خليط التفاعل للتقليب طوال الليل. وتمت إضافة كمية أخرى من ‎(N‏ 2-داي ميثيل 5 برويان-2-أمين (1.2 مكافئ)؛ 5 ‎HATU‏ )1.1 مكافئ) وتم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات. تمت إضافة 1.2 مكافئات نهائية من لا 2-داي ميثيل برويان-2-أمين (1.2 مكافئ) وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. 7.98 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.91 -‏ ‎(m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.85 - 1.82 (m, 2H),‏ 3.85 1.53 - 1.47 (m, 8H), 1.34 (s, 9H). LC-MS: [M+H]+ = 500 0 ‏المثال 119: (2)-ل١-تيرت-بيوتيل-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو]‎
Og ‏بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2» 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل!- ميثيل‎ ‏أميد‎ ‎No 0 ‏اعد‎ (J 8 _N__NH
OY
‏حصن‎ ‎IH NMR .2 ‏تم تحضير المنتج باتباع إجراء مناظر/مماثل مثلما هو موصوف في المثال‎ 5 (400 MHz, DMSO-d6): 8.44 (1H, s), 8.04-8.00 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.61 (1H, br. s), 5.26 (1H, q), 4.60 (1H, d), 4.52 (1H, d), 3.98 - 3.79 (3H, m), 3.43-3.30 (2H, m), 2.91 (3H, s), 1.89 - 1.78 (2H, .m), 1.60 - 1.45 (2H, m), 1.36-1.32 (12H, m). LC-MS: [M+H]+ = 486
ملحوظة: تم تحويل المنتج إلى مصاوغ صنوي جزثيًا أثناء التفاعل مثلما هو موضح بواسطة تحليل ‎HPLC‏ الاستقطابي للمنتج النهائي. ‏المثال 120: ل١-تيرت-بيوتيل-2-(6-(5-كلورو-2-‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4- ‏يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي ‎“N=‏ ميثيل بروبان ‏5 أميد 0 ‎No‏ ‎N‏ ‎N NH‏ ه:-© ‎OH O‏ لاا ‎cl‏ ‏تمت إضافة ‎TBAF‏ )1 مولار في ‎(THF‏ 0.055 ملليلتر» 0.055 مللي مول) إلى محلول مكون ‏من (25)-١-تيرت-بيوتيل‏ -3-[(تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي]-2-(6-(5-كلورو- ‏2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 0 2-يل)-8١-‏ ميثيل برويان أميد (المستحضر 164؛ 28 مجم؛ 0.045 مللي مول) في ‎THF‏ ‏(0.5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎NaHCO3‏ ‏مائية مشبعة وماء وتم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل؛ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تم ‏استخلاص المنتج الخام باستخدام أسيتات الإيثيل وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‏باستخدام براين» تجفيفها )04 ‎(MS‏ ترشيحها وامتصاصها على سيليكا. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎SIO2)‏ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب (13 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏في صورة مادة صلبة لا لون لها.‎ (%55 cana ‎8.46 (1H, s), 8.03 (1H, d),7.98 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.63 (1H, br. s), ‎5.24 (1H, dd), 7.93 (1H, t), 4.61 (2H, s), 3.71-3.97 (5H, m), 3.36-3.41 ‎(2H, m), 2.97 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.35 (9H, s). LC-MS:
M+H]+ = 502 0 ‏المثال 121: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(1- ميثيل-2- ‏أوكسو ببريدين -3-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ون
Cl XN 0 للمضطمة م تم نزع الغاز من خليط مكون من 2؛ 4؛ 5-تراي كلورو بيريميدين )0.13 ملليلترء 1.17 مللي مول)» 2-(1- ميثيل-2- أوكسو ببريدين-3-يل)-6-(4؛ 4 5 5-تترا ميثيل-1 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 109) )288 ‎Ae 0.78 cane 5‏ مول) وكربونات البوتاسيوم )215 ‎Ale 1.56 cane‏ مول) في 1 4-دايوكسان )2 ملليلتر) وماء )0.6 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (0) )45 ‎cane‏ 0.039 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل حتى 100 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )20 ملليلتر) ‎eles‏ (20 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام 0 أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )25 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في 1 4- دايوكسان (5 ملليلتر) وتمت إضافة أوكسان-4-أمين (0.14 ملليلتر؛ 1.4 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.30 ملليلتر؛ 1.70 مللي مول). تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )10 ‎(sible‏ وأسيتات ‎day)‏ (10 مليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (2 ‎x‏ 10 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من حمض الهيدروكلوريك (25 ملليلتر). تم تحويل الطور المائي الحمضي إلى صورة قاعدية باستخدام 2 مولار من محلول هيدروكسيد الصوديوم حتى الرقم الهيدروجيني 8 وتم استخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 20 مليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين (25 مليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO)‏ وتركيزها في وسط (DCM ‏صفر-9610 من ميثانول في‎ (SIO2) ‏مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب‎ 0
IH ‏في صورة رغوة لونها أصفر باهت.‎ (%25 cane 80) ‏الحصول على المركب المطلوب‎
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.63 (1H, s), 4.75 (1H, dd), 4.54 (1H, d), 4.32 (1H, d),
‎(3H, m), 3.41-3.33 (4H, m), 2.85 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m),‏ 3.98-3.78 ‎(3H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd). LC-MS: [M+H]+ = 456‏ 2.04-1.93 المثال £122 2-(1-تيرت-بيوتيل-2-أوكسو بيروليدين-3-يل)-6-(5-كلورو -2-[(أوكسان- 4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Cl‏ ‎ef Forth‏
تم تحضيره وفقًا للمثال 121 من 2-(1-تيرت-بيوتيل-2-أوكسو بيروليدين-3-يل)-6-(4 4 5< 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول- 1-ون (المستحضر 108( )50 1 ‎‘ade‏ 0.8 مللي مول). تم الحصول على المركب المطلوب (96 مجم؛ %50( في صورة رغوة لونها أصفر باهت. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-‏ ‎(1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.64 (1H, 0‏ 8.45 (06 ‎s), 4.94 (1H, dd), 4.62 (1H, d), 4.31 (1H, d), 3.99-3.81 (3H, m), 3.59-‏ ‎(1H, m), 3.49-3.34 (3H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.15-2.00 (1H,‏ 3.51 ‎.m), 1.84 (2H, d), 1.54 (2H, dt), 1.37 (9H, s). LC-MS: [M+H]+ = 484‏ المثال 123: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[(5- ميثيل- 1-41 2 4-ترايازول-3-يل) ميثيل]-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول- 1 ون ‎N 0‏ ل \ - ‎HN—%‏ ‎N._NH‏ م ‎SEY‏ ‎Cl xX‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.065 ‎yiblla‏ ¢ 0.7 مللي مول)ء؛ أسيتات الأمونيوم )20 1 مجم؛ 5 مللي مول) وهلام سيليكا )120 مجم) إلى محلول مكون من 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- 0 يل)أسيتو هيدرازيد (المستحضر 111) (66 ‎cane‏ 0.16 مللي ‎(Use‏ وميثيل إيثان إيميدو ثيوات
هيدرو يوديد (36 مجم؛ 0.16 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل عند 0 درجة مثوية لمدة 2.5 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة ‎(dd all‏ تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل (20 ملليلتر) وترشيحه عبر سيليت. وتم غسل ناتج الترشيح باستخدام ماء )20 ملليلتر) ‎x 2( bg‏ 20 ملليلتر) ثم تجفيفه ‎(MGSO4)‏ وتركيزه في وسط مفرغ. ونتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (8102؛ صفر-9610 من ميثانول في أسيتات الإيثيل) الحصول على زجاج لا لون ‎cal‏ والذي تم سحقه باستخدام داي إيثيل إيثر وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب )36 ‎cane‏ %52( في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz,‏
DMSO-d6) 13.50 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.61 (1H, br. s), 4.74 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.97-3.85 (3H, m), 3.37 (2H, t), 2.29 (3H, s), 1.84 (2H, br. d), 1.57-1.47 (2H, m). LC-MS: 0 [M+H]+ = 440 ‏المثال 124: 6-(2-[(1- ميثيل-111-بيرازول-5-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4» 3-داي‎ ‏هيدرو-11+1-أيزو إندول-1-ون‎
Pe 1A dL Ww 5 تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 4-كلورو ‎"N=‏ )1= ميثيل-111-بيرازول-5- يل)بيريميدين-2-أمين (المستحضر 113) )250 مجم؛ 1.19 ‎Ale‏ مول؛ بنسبة نقاء 9670)؛ 4-6 4« 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو ‎—1H=‏ ‏أيزو إندول-1-ون (المستحضر 63) (773 مجم؛ 2.39 مللي مول)؛ ‎K2CO3‏ )330 مجم؛ 9 مللي مول) و1؛ 4-دايوكسان : ماء (3 : 1؛ 4 ملليلتر) باستخدام النيتروجين لمدة 5 0 دقائق. تمت بعد ذلك إضافة ‎cane 68) PA(PPh3)4‏ 0.06 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل في جو من النيتروجين عند 90 درجة مئوية لإجمالي 24 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط
‏تحضيري لإنتاج 6-(2-[(1- ميثيل-111-‎ HPLC ‏مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ (ane 46( ‏بيرازول-5-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.54 (1H, d), 8.51 (1H, d), .(%12 8.40 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.48-7.45 (2H, m), 6.39 (1H, d), 4.56 (2H, 8), 3.80 (3H, s). MS: [M+H]+ = 307 5 135-125 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره من إستر البورونات المناظر و4-كلورو بيريميدين به استبدال باستخدام إجراء مناظر‎ :124 ‏للمثال‎ ‎MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] adi ةيئانبلا ‏الصيغة‎ ‏هرتز)‎ ‎+ ‏ع‎ ‏ع‎ ‎)116-03-00(: 1 ‏يل 1(1-20-7- ميثيل-‎ (1H, d), 8.48 (1H, d), ‏1-بيرازول-5-يل)‎ 4 8.26 (1H, dd), 7.48- -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 3211 7.45 (2H, m), 7.42 SN 125 ‏يل1-4؛ 2 3 4-نترا‎ | 0 (1H, d), 6.38 (1H, d), } ‏لا‎ “NH - ‏سم هيدرو ايزو كوينولين‎ 3.79 (3H, s), 3.56 _
Sel N ‏ون‎ ‎(2H, t), 3.09 (2H, t). (Me-d3-OD): 8.52 ليبورب ‏2-(سايكلو‎ C 8.50 (2H, m), 8.38] ‏"_|ميثيل)-6-(2-[(1-‎ ‎3611 (1H, dd), 7.73 (1H,|-5-Js3hu 1H-Jsise C 126 dd), 7.48 (1H, d), 7.46] ‏يل) أمينو] بيريميدين-‎ SUR (1H, d), 6.39 (1H, d), ‏ا “ 4-يل)-2؛ 3-داي‎
4.72 (2H, s), 3.80 si 1H= 5,0 (3H, s), 3.54 (2H, d), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.20-1.11 (1H, m), 0.68-0.60 (2H, m), 0.44-0.37 (2H, m). (Me-d3-OD): 8.55 (0.6H, d), 8.51 (1.4H,| ‏ميثيل-‎ -1ل-ليزنب-١١‎ dd), 8.42-8.37 (1H, -1)]-2}-6)-2 m), 7.73 (1H, 1), ‏يل-114-بيازول-5-‎ 4 7.52-7.26 8H, m).| ‏أيل) أمينو] بيريميدين-‎ 9 468 0 127 6.39 (1H, d), 4.73] ‏4-يل)-1-أوكسو-2‎ ‎(0.7H, s), 4.70 (1.3H,| ‏هيدرو-7ا1-‎ 51-3 2 5), 4.67-4.63 (4H, m),| . ‏أيزو إندول-2-يل)‎ 3.80 (3H, s), 3.09 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, s), 2.98 (1H, ٠ (Me-d3-0D): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.08 (1H, dd), 7.72] -2-ورولك-5(-6‎ (1H, d), 4.57 (2H, 8(.| ‏مسلا زأوكسان-4سيل) أمينو]‎ 345] 4.12-4.02 (1H, m),| ‏-4-يل)-2»‎ pan A ‏د‎ 128 4.02-3.93 (2H, m),| ‏3-داي هيدرو-107-‎ LO 3.59-3.51 (2H, m), ‏أيزو إندول-1-ون‎ 2.02 (2H, dd), 1.69- 1.57 (2H, m).
)116-03-00(: 8.55- 8.48 (2H, m), 8.42- 8.35 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.49-7.43| ‏ميقيدل-2-(6-(2-‎ -N (2H, m), 7.41-7.36| -101-ليقيم‎ —1)] (1H, m), 7.34-7.19 [sud ‏بيرازول-5-يل)‎ PO (4H, m), 6.39 (1H, Tron 2) 126 dd), 4.58 (1H, s), 4.52] #3 2- ‏أوكسو‎ ‎(1H, s), 4.35 (1H, s), ‏ا هيدرو-111-أيزو‎
N
4.14 (1H, s), 3.80] ‏إندول-2-يل)-لا-(2-‎ ‎(1.7H, 8), 3.79 (1.3H,[ ‏فينيل إيثيل) أسيتاميد‎ s), 3.71 (1H, t), 3.64 (1H, 0, 3.07-2.99 (4H, m), 2.89 (1H, 1). (DMSO-d6): 9.05 (1H, s), 8.68 (1H, s),| ‏6-(5-كلورو-1(1-2»‎ ‎8.49 (1H, s), 8.03] -1H-Jue ‏|5داي‎ un iss (1H, s), 7.99 (1H, d), ped ‏وعد أ ا‎ 7.73 (1H, d), 7.501 ‏أبيريميدين-4-يل2-4»‎ © “3 (1H, s), 4.47 (2H, s),| ‏3-داي هيدرو-1ا1-‎ H 3.71 (3H, s), 2.18 ‏أيزو إندول-1-ون‎ (3H, s).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.13-8.03 (1H, m),| -5(-6(-2-ليزنب-١١‎ 7.76-7.60 (1H, m),| ‏كلورو-2-[(أوكسان-‎ ‎7.44-7.27 (5H, m), ‏م 4-يل) أمينو]‎ 0 4.72 (2H, d), 4.68-[ ‏بيريميدين -4-يل1-4-‎ 1 504 1 o 131 4.63 (4H, m), 4.12-| | ‏أوكسو -2» 3-داي‎
Cl 2 4.02 (1H, m), 3.98 TH gua 490
H
(2H, dt), 3.54 (2H, dt),| . ‏إندول-2-يل)-ل8-‎ ‎3.09 (2H, s), 2.98 ‏ميثيل أسيتاميد‎ (1H, s), 2.01 (2H, d), 1.70-1.56 (2H, ٠ (DMSO-d6): 8.42 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.01 )1 s), 7.86 ‏7-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, dd), 7.59-7.51 ‏أ‎ ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ |, (1H, m), 7.45 (1H, d), 359 ‏بيرميدين -4-يل1-4؛‎ 132 3.99-3.83 (3H, m), INS 3 ‏4-تترا هيدرو‎ 32] NAA 3.45-3.37 (4H, m), H ‏أيزو كوبنولين -1-ون‎ 2.99 (2H, t), 1.89- 1.80 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m).
(CDCI3): 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.57 (1H, d), -6(-2 ‏تيرت -بيوتيل‎ 7.06 (1H, d), 4.60 ‏لا و‎ ‏|(2-[أوكسان-4-يل)‎ = (2H, s), 4.34 (2H, s), 15 -4- ‏بيريميدين‎ [sel 425 4.24-4.12 (1H, m), ٍّ 133 -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 4.07-3.98 (2H, m), su-lH= 0 ‏أداي‎ 0 13 3.66-3.55 (2H, m), : NTN ‏إندول-2-يل) أسيتات‎ 2.11 (2H, d), 1.69- 1.55 (2H, m), 1.50 (OH, s). (Me-d3-OD): 8.49 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.31 (1H, d), 7.73 2 Jed oo ‏(5-لورو-2-‎ Poy (1H, d), 4.71-4.62| ‏مخ ا‎ ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ ّ (2H, m), 4.36 (2H, s), N 443 ‏بيريميدين -4-يل1-4-‎ 134 4.16-4.04 (1H, m), ‏اوكسو —2 3-داى‎ 4.04-3.95 (2H, m), © NSN Cs ‏بك هيدرو -111-أيزو‎ 3.59 (2H, t), 2.04 (2H, 1 ‏إندول-2-يل) أسيتات‎ d), 1.71-1.57 (2H, m), 1.51 (9H, s).
‎(Me-d3-OD): 8.52‏ 6-(5-كلورو-2-[(1- ‎(1H, d), 8.28 (1H, s),‏ ميثيل -161 -بيرازول-5- ‎(1H, m),‏ 8.13-8.06 يل) أمينو] بيريميدين- ‎(1H, d), 7.25- 2‏ 7.42 4-يل)-2-[2- أوكسو - ‎(5H, m), 6.38- IN‏ 7.13 135 ٠ك ‎d)-2|‏ 2 3 4تترا 514 ‎(1H, m), 4.75-‏ 6.33 م ‎pel on Aw‏ أيزو كويئولين - ‎(6H, m), 3.83 A‏ 4.64 أ" 2-يل) إيقيل]-2؛ 3- ‎(2H, q), 3.80-3.73‏ داي هيدرو ‎H-‏ 1-ايزو ‎(3H, m), 3.02 (1H, 1),‏ إندول-1-ون ‎٠‏ 1) 2.90 المثال 136: ملح 6-(5- ميثيل-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون فورمات 0 ‎HN »‏ ‎Ny NH‏ ‎ey‏ ‏تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 2( 4- ‎(gla‏ كلورو-5- ميثيل بيريميدين )157 مجم؛ 0.96 مللي مول)؛ 4)=6 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3( 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)- 2 3-داي هيدرو-1ا1-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 63) )250 ‎cane‏ 0.96 مللي مول)؛ ‎K2CO3‏ )266 مجم؛ 1.93 مللي مول) و1؛ 4-دايوكسان : ماء (3 : 1؛ 3 مليلتر) باستخدام النيتروجين لمدة 5 دقائق. وتمت بعد ذلك إضافة ‎Pd(PPh3)4‏ )55 مجم؛ 0.05 ‎Ale‏ مول) وتم تسخين الخليط عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين بإجمالي 16 ساعة. تم ترك خليط 0 انتفاعل يبرد حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص الخليط باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3) وتم ترشيح الطبقات العضوية المجمعة وتبخيرها في وسط مفرغ لإنتاج 6-(2- كلورو-5- ميثيل بيريميدين-4-يل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون في صورة مادة
صلبة لا لون لها. 260/262 = ‎JMS: [M+H]+‏ وتمت معالجة محلول مكون من هذه المادة )50 مجم؛ 0.19 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )117 ميكرولتر» 0.67 مللي مول) في 1 4- دايوكسان لا مائي (1.9 ملليلتر) باستخدام 4-أمينو أوكسان (41 ميكرولتر؛ 0.39 مللي مول) وإحكام إغلاقه في قنينة تفاعل. تم تقليب خليط التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة 16 ساعة ثم تركه يبرد. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ele‏ واستخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم غسل
الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المركب المطلوب (7 مجم؛ 11 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.23 (1H,‏ ‎s), 8.15 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 4.56 (2H, s),‏
4.12-4.02 (1H, m), 4.00 (1H, t), 3.97 (1H, t), 3.55 (2H, dt), 2.21 (3H, s), 0 .2.06-1.98 (2H, m), 1.69-1.55 (2H, m). MS: [M+H]+ = 325 ‏المثال 1137 تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-‎ ‏1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات‎
0 ب ‎N‏ هه ل جب ‎cl‏
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل] أسيتات (المستحضر ‎Ae 6.58 an 1.87) (3‏ مول؛ بنسبة نقاء حوالي %60( 5 ‎slik 2.865) DIPEA‏ « ‎Me 16.44‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان لا مائي )21.9 ملليلتر) باستخدام 4-أمينو أوكسان ‎«sills 0.998)‏ 9.86 مللي مول) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل حتى 90
0 درجة مئوية لمدة 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل ‎cpm‏ وتم تخفيفه باستخدام ‎cole‏ واستخلاصه باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎١4‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. وتمت تنقية ‎en‏ قيمته حوالي 100 مجم من المادة
المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها )63
1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.09 (sax
(1H, dd), 7.73 (1H, dd), 4.68 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.12-4.02 (1H, m),
4.02-3.94 (2H, m), 3.60-3.51 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.69-1.58
‎(2H, m), 1.51 (9H, s). MS: [M+H}+ = 459 5‏ المتال 1138 حمض3-(6-[5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- ‎sus]‏ 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إتدول-2-يل) بروياتويك 0 ب ‎N‏ ‏كاز ‎Cl‏
‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 3-[6-(2؛» 51075( كلورو بيريميدين-4- 0 يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل] برويانوات (المستحضر ¢125 550
‏مجم؛ 1.50 ‎le‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ (785 ميكرولتر؛ 4.51 مول) في 1؛ 4-دايوكسان لا مائي
‏(7.5 ملليلتر) باستخدام 4-أمينو أوكسان (277 ‎«lg Kae‏ 1.95 مللي مول). تم تسخين خليط
‏التفاعل حتى 90 درجة مثئوية في جو من النيتروجين لمدة 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد
‏ثم تمت إضافة ‎NaOH‏ )3 ملليلترء 1 مولار). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم ضبط الرقم الهيدروجيني على رقم هيدروجيني يبلغ حوالي 5 باستخدام حمض سيتريك
‏(965؛ مائي) قبل استخلاص المنتج باستخدام ‎x 1 :3( IPA :CHCI3‏ 2). تم غسل الطبقات
‏العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة ‎(MGSO‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ؛
‏وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المطلوب (104
‎1H NMR (400 MHz, 116-03-00(: ‏مجم؛ 9617) في صورة مادة صلبة لا لون لها‎ 8.35 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 4.68 (2H, 's), 0
‎4.11-4.02 (1H, m), 4.02-3.92 (4H, m), 3.59-3.51 (2H, m), 2.71 (2H, t),
‎.2.06-1.97 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m). MS: [M+H}+ = 7
المثال 139: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[3- أوكسو-3- (بيروليدين -1 -يل)بروبيل]-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ‎uF‏ ‎cl on‏ ° 9 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 3-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)
أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2» 3-داي هيدرو -151-أيزو إتدول-2-يل) بروياتويك (المثال 138) )99 مجم؛ 0.24 مللي مول) في ‎١1‏ 4-دايوكسان لا مائي : ‎DMF‏ (3 : 1 3 ملليلتر) في جو من النيتروجين باستخدام ‎DIPEA‏ )62 ميكرولتر» 0.36 مللي ‎HBTU «(se‏ )138 مجم؛ 0.36 مللي مول) ثم بيروليدين (25 ‎«ily Sa‏ 0.36 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتم ‎salad)‏ بإضافة 1811003 (مائي؛ مشبع). تم
0 استخلاص المنتج باستخدام 510/86 ‎X)‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة 1/9504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المطلوب (69 مجم؛ 61 %( في صورة مادة صلبة لا لون لهاء ‎1H NMR (400 MHz, 116-43-00(: 8.35 (1H, 5), 8.20 (1H, d),‏ ‎(1H, dd), 7.70 (1H, dd), 4.69 (2H, s), 4.10-4.03 (1H, m), 4.02-‏ 8.05
3.94 (4H, m), 3.58-3.51 (4H, m), 3.43 (2H, 1), 2.81 (2H, 1), 2.05-1.94 5 (4H, m), 1.93-1.85 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m). MS: [M+H]+ = 470 ‏المثال 1140 تيرت-بيوتيل 2-(7-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-‎ ‏1-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبئولين -2-يل) أسيتات‎
0 ب ; تاد ‎cI‏
تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 137. تمت تنقية ‎eda‏ صغير من المركب الخام (حوالي 0 مجم) بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المركب المطلوب (7 مجم) في صورة مادة صلبة صفراء. 7.97 ‎1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.43 (1H, d), 8.33 (1H, s),‏ ‎(1H, dd), 7.45 (1H, d), 4.28 (2H, s), 4.09-4.04 (1H, m), 3.99 (2H, dd),‏ ‎(2H, t), 3.59-3.51 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.01 (2H, s), 1.69-1.56 5‏ 3.75 ‎.(2H, m), 1.51 (9H, s). MS: [M+H]+ = 473‏ المثال 1141 ل١-تيرت-بيوتيل-2-(6-[5-كلورو-2-‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4- يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد 0 ممصي ‎A © 0 0 | 7‏ 10 تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال ‎cone 60 1‏ 0.10 مللي ‎Usa‏ بنسبة نقاء 9670) في 1 4-دايوكسان لا مائي ‎DMF/‏ (3 : ‎(Ladle 1.5 1‏ في جو من النيتروجين باستخدام ‎DIPEA‏ (36 ميكرولتر» 0.21 مللي مول)؛ ‎HBTU‏ (81 مجم؛ 0.21 ‎(Ale‏ مول) ثم تيرت-بيوتيل أمين (17 ميكرولتر؛ 0.16 مللي مول). "تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 أيام عند درجة حرارة الغرفة وإخماده بإضافة ماء. تم استخلاص المنتج باستخدام 10/6 ‎X)‏ 3) وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 1/9504 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري الحصول على المركب المطلوب (32 مجم؛ 70 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎IH‏ ‎NMR (400 MHz, 116-03-00(: 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd),‏ ‎(1H, dd), 4.66 (2H, s), 4.28 (2H, 8(, 4.11-4.02 (1H, m), 4.02-3.95 0‏ 7.71 ‎(2H, m), 3.59-3.51 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m),‏ ‎(9H, s). MS: [M+H]+ = 458‏ 1.38.
158-142 aby! 141 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمتال‎
MS: 400) 1H NMR ‏بيانات‎ ‎[MH] a ةيئانبلا‎ mean gw ‏ميجا هرتز)‎ + (Me-d3-OD): 8.36 (LH, s), 8.24 (1H, d), -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎8.08 (1H, dd), 7.72 ‏[(أوكسان-4-يل‎ ‎(1H, dd), 4.62 (4H, s), ( 1 -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 4.44-4.26 (1H, m), -2(-21-2-4 ‏ل ليل‎ 4.11-4.03 (1H, m), dn 484 ‏ببريدين-1-‎ Jal © 142 4.03-3.94 (2H, m), ) ‏يل)-2- أوكسو‎ CY 0] 3.86-3.70 (LH, m), A ‏إيتيل]-2؛ 3-داي‎ 3.55 (2H, dt), 2.05-| © ‏هيدرو -111-أيزو‎ 1.98 (2H, m), 1.86- ‏إندول-1-ون‎ ‎1.57 (TH. m), 1.40 (2H, d), 1.24 (2H, d). )116-03-00(: 8.36] - ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(IH, 5), 8.24 (IH, 5), | ‏,حل - [(أوكسان-4حيل)‎ ‏ع‎ aN ‏اوور‎ 8:08 (1H, dd), 7.72| ‏بيريميدين-4-‎ [sud] ‏م‎ ‎(IH, dd), 4.67 (2H, 5),| ‏أيل)-1-أوكسر-2.‎ “Cr 3 4.62 (1H, s), 4.56 ‏3-داي هيدرو-‎ (IH, 5), 4.39-4.28| ‏إندول-2-‎ وزيأ-11١‎
(0.5H, m), 4.11-4.02 ‏يل)-ل1- سايكلو‎ (1H, m), 4.02-3.95[ ‏ميثيل‎ -١ل-ليسكه‎ (2H, m), 3.81-3.70 ‏أسيتاميد‎
(0.5H, m), 3.59-3.51
(2H, m), 3.01 (2H, s),
2.88 (1H, s), 2.05- 1.98 (2H, m), 1.94- 1.77 (3H, m), 1.76- 1.33 (8H, m), 1.27- 1.15 (1H, m). (DMSO-d6): 8.45
(1H, s), 8.03 (1H, s),
7.99 (1H, dd), 7.75] ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, d), 7.62-7.55| ‏[(أوكسان-4-يد)‎ ‎(IH, m), 4.57 (2H, 5), ‏بيريميدين-4-‎ [sud] ١
وي يل2-4-[2-أوكسو- |-3.99 ,)8 ‎(2H,‏ 4.46
144 470 د 2 2-(ببريدين-1-يل) 3.87 ‎(1H, m),‏ 3.90 ا إيقيل]-2؛ 3داي أ3.50-3.42 ‎(2H, d),‏
(4H, m), 3.38 (2H. ‏هيدرو-1ا1-أيزو أ.(0‎ 1.89-1.82 (2H, m), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.65-1.51 (6H, m), 1.51-1.43 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 ‏أن‎ -4(-2(-2 (1H, s), 8.24 (1H, s), [5.2] ‏سبيرو‎ ‎8.08 (1H, dd), 7.72 ‏أوكتان -4-يل)-2-‎ (1H. d), 4.76-4.62 ‏إيثيل)-6-‎ suSl[ (4H, m), 4.12-3.95 ‏ب أ(5-كلورو-2-‎ 496 145 (4H, m), 3.68-3.59| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ Ne ) (1H, m), 3.59-3.51| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ pve (2H, m), 2.02 (2H, d),| ‏يل+-2» 3-داي‎ 1.95-1.49 (8H, m),| ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ ‎1.27-0.70 (4H, m). ‏إندول-1-ون‎ ‎(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, dd), 4.70 (2H, s),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.51 (2H, 8), 4.12-| ‏بيريميدين-4-‎ [sual 4.02 (1H, m), 4.02-| ‏ع يل2-4-[2- أوكسو-‎ 456 146 3.96 (2H, m), 3.62 ‏2-(بيروليدين-1-‎ A ] (2H, t), 3.55 (2H, dt),| -3 ‏يل) إيقيد]-2»‎ AL 3.49 (2H, 0, 2.11-| ‏داي هيدرو-7ا1-‎ 1.98 (4H, m), 1.98-| ‏أيزو إندول-1-ون‎ 1.90 (2H, m), 1.69- 1.57 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.99 (IH, dd), 7.75] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, d), 7.59 (1H, ‏2-[(أوكسان-4-يل) أ:5‎ s), 4.62-4.58 (4H,| ‏بيريميدين-4-‎ Lael] J m), 3.99-3.91 (IH,| »2- ‏يل1-4-أوكسو‎ 5 456 m), 3.91-3.84 (2H,| ‏هيدرو-‎ 43 A 147 m), 3.43-3.38 (2H,[-2-Jsx) ‏-أيزو‎ 1141| © 0 m), 2.90-2.81 (4H,| ‏يل)-ل1-سايكلو‎ H m), 1.90-1.81 (2H,| ‏ميثيل‎ -١ل-ليبورب‎ m), 1.60-1.47 (2H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 0.95-0.83 (4H, m). (DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04-8.02 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, m), 8.01-6 ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ ‎(2H, m), 7.74 (1H, d), ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 7.63-7.54 (IH ‏زمار د أ(‎ \ 484 4.59 (2H, s), 4.17] ‏سس‎ 148 ‏3-داي هيدرو‎ (2H. 5). 3-98-3901 ‏لا 10 يزو إندول-2-‎ (1H, m), 3.90-3.83 ‏سايكلو‎ N-(s (2H. m). 3.61-3.52) يمتيسأ ‏كيل‎ ‎(1H, m), 1.85 (2H, d), 1.79-1.65 (4H, m),
1.61-1.47 (3H, m), 1.31-1.10 (5H, m). (DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.75| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, d), 7.59 (1H, br] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎s), 4.64-4.38 (4.5H,| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ m), 4.27 (05H, d).| . ‏نأيلى-2-2-2-‎ =o
N
498| 3.99-3.83 (3.5H, m),| ‏|إيثيل ببريدين-1-‎ © 149 3.72 (0.5H, d), 3.43 وسكوأ ‏أيل)-2-‎ © 2 3.35 2.5H, m), 3.14-[ ‏إيثيل]-2؛ 3-داي‎ " 3.02 (0.5H, m), 1.90-| ‏هيدرو-114-أيزو‎ ‎1.22 (12H, m), 0.97- ‏إندول-1-ون‎ ‎0.85 (1.5H, m), 0.78 (1.5H, 1). (Me—d3-OD): 8.36 -2- ‏6--كلورو‎ ‎(IH, s), 8.25 (1H, s), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎8.11-8.06 (1H, m), O 7747.69 (1H, my | Let . I m N ’ , . ‏ير‎ ‏إيل)-2-[2- أوكسو-‎ * N 518 7.25-7.19 (4H, m), 150 -4 3 2 1-2 4.73 (1.5H, s), 4.72- ٍ ‏م ابه‎ ‏تترا هيدرو أيزو‎ A 4.66 (4.5H, m), 4.11- ‏كوبنولين -2-يل)‎ 4.03 (1H, m), 4.03- ‏إيتيل]-2؛ 3-داي‎ 3.95 (2H, m), 3.89-
3.81 (2H, m), 3.55 im 1TH= gm (2H, dt), 3.03 (1H, 1), ‏إندول-1-ون‎ ‎2.92 (1H, 0, 2.05- 1.98 (2H, m), 1.70- 1.58 (2H, m). (Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.08 (1H, dd), 7.71 ‏-[(اوكسان-4-يل)‎ 2 (1H, d), 4.67 (2H, s), -4- (pany ‏أمينو]‎ ‎4.30 (2H, s), 4.11- ‏ا‎ ‏يل1-4-اوكسو -2؛‎ Pan 4.02 (1H, m), 4.02- ° 472 - ‏3-داي هيدرو‎ 151 3.95 (2H, m), 3.55 3 ‏ا ١1-أيزو إندول-2-‎ 0 (2H, dt), 2.05-1.98 AAD ‏ميثيل‎ -2(-١ل-)لي‎ (2H, m), 1.77 (2H, a), ‏بيوتان -2-يل)‎ 1.70-1.57 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.33 (6H, s), 0.91 (3H, 1). (Me-d3-0OD): 8.36] ‏6-(5-كلورو-2-‎ 5 4 (1H, s), 8.25 (1H, d),[ ‏[[(أوكسان-4-يل)‎ , 1 8.09 (1H, d), 7.72] ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ ©, 532] (1M, dd), 7.30-7.16| -3)-21-2-(d| o. 1 2 152
LL L3 (4H, m), 5.04 (0.5H,| 3 2 (1-Jiw oH d), 4.97-4.90 (0-5H,[ ‏|4-تترا هيدرو أيزو‎ ilo) ‏ملح‎ ‎m), 4.76-4.59 (5H, ‏كوبنولين -2-يل)-‎ m), 4.63-4.58 (0.5H,] ‏أوكسو إيثيل]-‎ -2 m), 4.35 (0.5H, d),| ‏2؛ 3-داي هيدرو-‎ 1-أيزو إندول-1- |( ‎(1H,‏ 4.12-4.02 4.02-3.94 (2H, m), ‏ون‎ ‎3.59-3.51 (2H, m), 3.30-3.23 (0.5H, m), 3.17-3.07 (0.5H, m), 2.83-2.68 (1H, m), 2.02 (2H, d), 1.69- 1.58 (2H, m), 1.27 (1.5H, d), 1.12 (1.5H, d). (Me—d3-0D): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), S56) 8.08 (1H, dd), 7.72 ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ (1H, dd), 4.68 (2H, s), ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ je 4.32 (2H, s), 4.21- ‏أيل)-1-أوكسو -2؛‎ ٠ 4701 4.13 (1H, m), 4.10-| ‏أ‎ 153 ‏3-داي هيدرو‎ 4.02 (1H, m), 4.02- 9-43 1H 2
N
3.95 (2H, m), 3.55 JN (4 (2H, dt), 2.05-1.92 ‏بنتيل أسيتاميد‎ (4H, m), 1.80-9 (2H, m), 1.69-1.57
(4H, m), 1.57-1.48 (2H, m). (Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, s), ‏كلورو-‎ -5(-6(-2 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 4.68 (2H, 8( ‏[أوكسان .4 يد)‎ + , 4 , S), 0 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 4.35 (2H, s), 4.10- ‏ا‎ ‎2- ‏كايل)-1-أوكسو‎ ٠ 486| 4.02 (1H, m), 4.02- 0 154 - ‏3-داي هيدرو‎ 3.91 (5H, m), 3.59- CI A , ‏تكد | 1-أيزو إندول-2-‎ 3.45 (4H, m), 2.05- N ‏يل)-ل!- (أوكسان-‎ 1.98 (2H, m), 1.91- ‏4-يل) أسيتاميد‎ 1.83 (2H, m), 1.69- 1.53 (4H, m). (CDCI3): 8.49 (1H, s),| ‏6-(2-[(أوكسان-‎ ‎8.38 (1H, d), 8.29 ‏4-يل) أمينو]‎ 2 (1H, d), 7.56 (1H, ‏م بيريميدين -4-يل)- أ.0‎ 484 7.26-7.20 (2H, m),| ‏سن |2-[2-أوكسو-2-‎ 155 7.20-7.12 (2H, m), ‏4-تترا‎ 32 <1) j@i 7.06 (1H, d), 5.19] ‏هيدرو أيزو كوبنولين‎ NN (1H, d), 4.76 (2H, s),| ‏-2-يل) إيثيل]-2»‎
4.66 (2H, d), 4.59] ‏3-داي هيدرو-‎ (2H, d), ‏إتدول-4.26-4.141-1‎ 5-1H (1H, m), 4.08-3.99 ‏ون‎ ‎(2H, m), 3.90-0 (2H, m), 3.67-3.56 (2H, m), 2.99-2.87 (2H, m), 2.12 (2H, d), 1.79 (2H, s), 1.71- 1.56 (2H, m). (CDCI3): 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.29 -ليتويب-تريت-١ا‎ (1H, dd), 7.57 (1H, d), ‏ميثيل-2-(6-‎ -N 7.07 (1H, d), 5.13 (1H, 4 6 ‏(2-[(أوكسان-4-‎ a ) y “eo , 5, . o ‏يل) أمينو]‎ 4.44 (2H, s), 4.28- ( 8 438 ‏#بيريميدين -4-يل)-‎ 156 4.13 (1H, m), 4.11- -3 2— ‏1-اوكسو‎ ‎3.98 (2H, m), 3.69- © 13 -1H- ‏َم داى هيدر‎ N 3.56 (2H, m), 3.01 Ee 1 ‏أيزو إندول-2-يل)‎ (3H, s), 2.22-2.04 ) ‏استاميد‎ ‎(2H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 1.45 (9H, s).
)116-03-00(: 1 (1H, 8(, 8.36 (1H, d),| -ليتويب-تريت-١١ا‎ 8.31 (1H, d), 7.73] ‏2-(6-(5-فلورو-‎ ‎(1H, d), 4.65 (2H, 8(.| ‏م 2 -ا(أوكسان-4-يل)‎ 4.52 (2H, 5), ‏ألمينو] بيريميدين-4-|-4.17‎ © 456 4.05 (1H, m), 4.05-| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 5 157 3.93 (2H, m), 3.66-| ‏هيدرو-‎ #3 6 3.54 (2H, m), ‏إندول-2-|3.06‎ وزيأ-1١‎ 8 (3H, s), 2.05 (2H, d), ليثيم-١!-)لي‎ 1.74-1.54 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.46 (9H, s). (CDCI3): 8.58 (1H, s), 8.30-8.25 (2H, m),| ‏6-(5-فلورو-2-‎ ‎7.63-7.54 (1H, m),| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.25-7.15 (4H, m),| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 4.76 (2H, s), 4.67 ‏ليل)-21-2-أوكسو-‎ ‎(2H. d), 4.59 (2H, d).| -4 3 ‏ع‎ 1)-2 7 502 ; 158 4.12-3.99 (3H, m), ‏تترا هيدرو أيزو‎ 3.89-3.81 (2H, m),| ‏كوبنولين -2-يل)‎ 3 3.64-3.56 (2H, m),| ‏إيقيل]-2» 3-داي‎ 2.98-2.89 (2H, m),[ ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎2.10 (2H, d), 1.66 ‏إندول-1-ون‎ ‎1.60 (2H, ٠ 179-159 ‏الأمثلة‎
تم تخليقها بواسطة الإجراء التالي. إزاحة ‎SNAR‏ العامة. تم تقليب خليط مكون من 6-(2؛» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-[2- أوكسو-2-(1 2 3. 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 128؛ 130 مجم؛ 0.29 مللي مول)؛ أمين )0.57 مللي مول) 4 ‎DIPEA‏ )0.100 ميكرولتر؛ 0.57 ‎Ale‏ مول) في 1؛ 4-دايوكسان لا ‎Sle‏ (2.0 ملليلتر) في قنينة تفاعل عند 0 درجة ‎Ligh‏ لمدة 16 ساعة. تم ترك الخليط ‎lay‏ حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص المنتج باستخدام ‎X) EtOAC‏ 3( وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ماء وبراين» تجفيفها بواسطة ‎(MSOF‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت 0 تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المنتج. ‎MS:‏ ‏الصيغة البنائية الاسم ‎1H NMR‏ )400 ميجا هرتز) ‎[M+H]f‏ ‎C.‏ + ‎E‏ ‏تيرت-بيوتيل 4-])5- ‎(Me-d3-0OD): 8.36 (1H,‏ كلورو-4-[3- 8.08 ‎(1H, s),‏ 8.5 )5 أوكس و -2-[2- ‎(1H, dj, 7.74- 9 (1H,‏ 2 أوكسر-2-(ل 2 ى ‎m), 7.24-7.17 (4H, (١|‏ م ‎(6H, m),[ ~~ _; wal‏ 4.75-4.62 ‎o N 159‏ 4 تترا هيدرو أيزو ) ( 615 . ا ‎(3H, m), Cal‏ 4.09-3.99 مل 2 كوينولين 2 يل) ‎SN N‏ إيثيل]-2؛ 3-داي ‎(2H, m),‏ 3.89-3.79 هيدرو-1+1-أيزو ‎(4H, m),‏ 3.06-2.89 إندول-5- ‎(1H, d), 2.01 (1H,‏ 2.05 يل)بيريميدين -2-يل) ‎1H, m).‏ 1( 1.50-1.46 )5
‏أمينو] ببريدين-1-‎ )116-03-00(: 8.38 (IH,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.26 (1H, s), 8.13- ‏3-داي‎ <2)] 8.07 (1H, m), ‏هيدروكسي بروبيل) أ-7.75‎ 7.69 (1H, m), 7.24] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 2 7.19 (4H, m), 4.76-| ‏يل2-4-[2-أوكسو-‎ ٠ 508 o 160 4.65 (6H, m), 3.89-| ‏4-نتترا‎ 3 «2 (1)-2 3.81 (3H, m), 3.66-| ‏أهيدرو أيزو كوينولين‎ TON ‏سم‎ ‏ل لا‎ OH 3.54 (3H, m), 3.47 (IH, 2-[dad ‏-2يل)‎ 7 dd), 3.03 (1H, 0, 2.92] ‏3-داي هيدرو-107-‎ (IH, 0.1 ‏أيزو إندول-1-ون‎ ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎)116-03-00(: 8.38 (1H, ‏3-داي‎ «1)] s), 8.27 (IH, s), 8.13- ‏هيدروكسي برويان-‎ 8.08 (1H, m), 7.75- ‏2-يل) أمينو]‎ 7.69 (1H, m), 7.24- 2dr dena) TN 7.19 (4H, m), 4.74- | ‏و‎ ‎508 2 ‏الى |[2-أوكسو-2-(1؛‎ 161 4.66 (6H, m), 4.21- ‏4-تترا هيدرو ايزو‎ 3 1 4.14 (1H, m), 3.85 (2H, Op ‏م‎ ‏أكوينولين -2-يل)‎ Sy 9(, 3.78-3.74 (4H, m), ‏إيشل]-2؛ 3-داي‎ 3.03 (1H, 0, 2.92 (IH, ‏هيدرو -111-أيزو‎ 0) ‏إندول-1-ون‎
)116-03-00(: 8.36 (1H,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.26 (1H, 9(, 8.12-| ‏[(2-ميثوكسي إيثيل)‎ 8.07 (1H, m), 7.72 (1H,| ‏بيريميدين-4-‎ [sud 2 dd), 7.24-7.19 (4H, m),| ‏م يل2-4-[2-أوكسو-‎ 492 4.75-4.66 (6H, m),| 1-4 3 2 ‏الى أ2-زل‎ 162 3.88-3.82 (2H, m), ‏هيدرو أيزو كوبنولين‎ 5 3.63-3.58 (4H, m),| ‏مسي -2-يل) إيثيل]-2»‎ 3.40 (3H, s), 3.03 (IH,| —1H- 5,08 ‏3داي‎ ‎0, 2.92 (1H, 0.1 ‏أيزو إندول-1-ون‎ (Me-d3-OD): 8.39 (1H,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.26 (1H, 8(, 8.12-| ‏[(أوكسيتان-3-يل)‎ ‎8.07 (1H, m), 7.72 (1H,| ‏بيريميدين-4-‎ [sud 2 dd), 7.21 (4H, d), ‏يل-2-[2-أوكسو- أ-5.13‎ =o 4901 5.06 (1H, m), 4.96 (2H,[ ‏الي أ2-زاء 2 3 4-تترا‎ 163 ), 4.77-4.63 (8H, m),| ‏هيدرو أيزو كوينولين‎ 5 3.88-3.81 (2H, m),| ‏-2-يل) إيقيل]-2»‎ ALP
N
3.04 (1H, t), 2.92 (1H,| -1H- 5m ‏3-داي‎ ‏أيزو إندول-1-ون .ل‎ (Me-d3-OD): 8.34 (1H,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.26 (1H, s), 8.09 )دي-2-نايوربل[‎ 5 ar] (IF), 7.71 (1H, dd), | ‏بيريميدين-4-‎ [ad] 6 Led 7.25-7.15 (4H, m),| ‏يل2-4-[2-أوكسو-‎ ‎4.75-4.63 (6H, m),| 1-4 3 2 (1)-2 ‏ا‎ ‎4.21-4.11 (1H, 0(,| ‏هيدرو أيزو كوبنولين‎
3.89-3.80 (2H, m),| ‏-2-يل) إيقيل]-2»‎ 3.03 (1H, 0, 2.92 (1H,| ‏هيدرو -7ا1-‎ 15-3 t), 1.26 (6H, d). ‏أيزو إندول-1-ون‎ (Me-d3-0OD): 8.37 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.12- ) ‏أسيتيل‎ -1([-2(-6 8.07 (1H, m), 7.72 (1H, ‏ببريدين-4-يل) أمينو]‎ dd), 7.24-7.17 (4H, m), ‏-5-كلورو بيريميدين-‎ 4.75-4.66 (6H, m), apa 4.48-4.40 (1H, m), = ‏أأوكسو-2-(1 2 3؛‎ 559 4.15-4.07 (1H, m), ‏لسن‎ 165 3.94 (1H, d), 3.88-3.81 ‏هيدرو ايزو‎ aly 1 . , y De J. cl Nn ‏حلي‎ ‏كوينولين -2-يل)‎ : Co (2H, m), 3.30-3.26 8 ‏إيشل]-2؛ 3-داي‎ (1H, m), 3.03 (1H, t), ‏هيدرو -111-أيزو‎ 2.97-2.86 (2H, m), ‏إندول-1-ون‎ ‎2.18-2.06 (5H, m), 1.53 (2H, ٠ (Me-d3-0OD): 8.38 (1H, -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎s), 8.27 (1H, s), 8.13- ‏[(أوكسولان -3-يل)‎ 8.08 (1H, m), 7.75- AY 7.69 (1H, m), 7.24 Torn Le - . , my, 7.24- 504 ‏أن أيل2-4-[2-أوكسو-‎ 166 7.18 (4H, m), 4.74- ‏4-تترا‎ «3 2 :1(-2 o 4.66 (GH, m), 4.59- SN ‏هيدرو 93 كوبنولين‎ AP 4.52 (1H, m), 4.04- 8 ‏-2-يل) إيثيل]-2؛‎ 3.96 (2H, m), 3.89-
3.82 (3H, m), 3.74 (1H, ‏3-داي هيدرو -7ا1-‎ dd), 3.03 (1H, t), 2.92] ‏أيزو إندول-1-ون‎ (1H, t), 2.37-2.27 (1H, m), 2.04-1.95 (1H, m). (Me-d3-0D): 8.34 (1H,| ‏6-[2-(تيرت-بيوتيل‎ ‎s), 8.30-8.23 (1H, m),[ | ‏أمينو)-5-كلورو‎ ‎8.12-8.05 (1H, m),| ‏بيريميدين-4-يل]-2-‎ 4 7.75-7.68 (1H, 0.2 ‏[2-أوكسو-2-(1»‎ =o 490 7.25-7.16 (4H, m),| ‏4-تترا هيدرو أيزو‎ 3f N 167 4.77-4.63 (6H, m),| )لي-2- ‏كوبنولين‎ ‎CI A 3.88-3.80 (2H, m),| ‏لابيقل]-2؛ 3-دني‎ ] @H (| ‏ي‎ | Poy 3.03 (1H, t), 2.92 (1H,| | ‏هيدرو-اا1-أيزو‎ ‎t), 1.48 (9H, s). ‏إندول-1-ون‎ ‎(DMSO-d6): 8.43 (1H, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.04 (1H, s), 7.99 ‏(إترانس-4-‎ ‎(1H, d), 7.75 (1H, d), ‏هيدروكسي سايكلو‎ 7.43 (1H, s), 7.21 (4H, ) d), 4.76 (1H, s), 4.63 le 5 , 4. , 8S), 4. N 532 ‏أبيريميدين -4-يل)-2-‎ ٠ 168 (1H, s), 4.59 (4H, s), 2 ‏[2-اوكسو-2-(1؛‎ cl ‏يرج‎ oo 4.50 (1H, s), 3.77 (1H,| NN ‏4-تترا هيدرو ايزو‎ 3 " t), 3.73-3.61 (2H, m), ‏كوينولين -2-يل)‎ 3.44-3.35 (1H, m), ‏إيثيل]-2؛ 3-داي‎ 2.94 (1H, t), 2.82 (1H,
t), 1.88 (4H, dd), 1.37-| ‏هيدرو-اا1-أيزو‎ ‎1.18 (4H, m). ‏إندول-1-ون‎ ‎(Me—d3-OD): 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.10- -2- ‏-كلورو‎ 6 8.05 (1H, m), 7.74- ‏(سايكلو هكسيل‎ 7.68 (1H, m), 7.24- -4- ‏أمينو )بيريميدين‎ 4 7.17 (4H, m), 4.75- ) — ‏يل]-2-[2- أوكسو‎ = 4.62 (6H, m), 3.88- { 516 ‏4-تترا‎ 32 «1)-2 0 169 3.79 (3H, m), 3.03 (1H, 0. 2.92 (IH, t), 2.07 ‏هيدرو أيزو كوينولين‎ * ’ ’ ٠ 0 Cl x oa (oe CL 2.00 (2H, m), 1.85- N —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ ‎1.76 (2H, m), 1.73- ‏إندول -1 و‎ gl 1.62 (1H, m), 1.46- 1.28 (5H, m). (DMSO-d6): 8.43 (1H,| 2 ‏كلورو‎ 6 s), 8.04 (1H, s), 7.99| ‏([ترانس-4-ميثوكسي‎ ‎(1H, dd), 7.75 (1H, d), ‏سايكلو هكسيل] أمينو)‎ 7.53-7.42 (1H, m),| 2 ‏بيريميدين 4 يذ)‎ 2 21 )4 d). 4.76 (1H.|2 (-2- ‏الماركسم‎ © ‏امي‎ 7.21 (4H. d), 4.76 (1H, Bp 70 5(, 4.63 (LH, s), 4.59] ‏-تترا هيدرو ايند‎ 3 (4H, 5), 3.77 (1H, t),| (&27 ‏لك ]| أكوينولين‎ 3.74-3.64 (2H, m),[ ياد‎ 3 2 ‏إيثيل]‎ ‎3.24 (3H, 5), 3.17-3.05| دزيأ‎ 111- ‏هيدرو‎ ‎(1H, m), 2.94 (1H, 1), ‏إندول-1-ون‎
2.82 (IH, 0, 2.06-1.91 (4H, m), 1.39-1.28 (2H, m), 1.26-1.15 (2H, m). (DMSO-d6): 8.44 (1H, ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.05 (IH, s), 8.03- ‏([[ترانس-3-‎ ‎7.97 (1H, m), 7.89- ‏هيدروكسي سايكلو‎ 7.84 (1H, m), 7.75 (1H, ‏بيوتيل] أمينو‎ dj, 7.25-7.18 (SH, m), ‏م" ابيريميدين-4-يل)-2-‎ 4.97 (1H, d), 4.64-4.57 = C 504 2 ‏الى |[2-أوكسو-2-(1؛‎ 171 (6H, m), 4.37-4.28] oH my). 3.77 ‏ل زن يرن‎ EEO ‏م‎ on y m y . , , NN Wo 24 (377 00:17 ‏حصلا أن ييل‎ 3.70 (1H, t), 2.94 (1H, ‏إيثيل]-2؛ 3-داي‎ t), 2.82 (1H, t), 2.28- ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎2.21 (2H, m), 2.19- ‏إندول-1-ون‎ ‎2.12 (2H, m). (DMSO-d6): 8.42 (1H,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.04 (1H, s), 8.02- ‏(إسيس-3-‎ 2
Mog 796 (IH 0(,7.84-[ ولكياس ‏هيدروكسي‎ ‎ion 7.77 (1H, m), 7.75 (1H, ‏بيوتيل]‎ o N 172 sop| (١ 7.21 (@H A), 4.77[ ‏أبيريميدين-4-‎ sd (IH, 5), 4.60 (6H, d).[ ‏أيل)-21-2-أوكسو-‎ CX ‏بل‎ ‎H ‎3.88-3.75 (3H, m),| ‏4تترا‎ 3 2 <1)-2 3.70 (1H, t), 2.94 (1H, ‏هيدرو أيزو كوينولين‎ t), 2.85-2.78 (1H, m),[ ‏-2-يل) إيقيل]-2‎ 2.63-2.54 (1H, m),| ‏3-داي هيدرو -1ا1-‎ 1.89-1.79 (2H, m).| نو-1-لودنإ ‏أيزو‎ ‎(DMSO-d): 8.51 (1H, s), 8.23 (1H, br s), 8.07 ] ‏أسيتيل‎ -1)]-2}-6 (1H, s), 8.01 (IH, dd), ‏أزيتيدين -3-يل) أمينو]‎ 7.76 (1H, d), 7.25-7.19 ‏-5-كلورو بيريميدين-‎ (4H, m), 4.77 (0.8H, s), ‏4يل)-2-[2-‎ ‎4.63 (1.2H, s), 4.62- ‏م‎ ‏أوكسو-2-(1؛ 2 3؛‎ ° 531| 4.54 (5H, m), 4.40 (1H, ‏لسن‎ 173 t), 4.12 (1H, t), 4.03 ‏هيدرو ايزو‎ aly , ٠ 0 , ٠ 0 ‏جر الاج |كوينولين -2-يل)‎ << (1H, dd), 3.87-3.80 NN ‏إيشل]-2؛ 3-داي‎ (1H, m), 3.77 (1H, v), ‏هيدرو -111-أيزو‎ 3.70 (1H, 0, 2.94 (1H, ‏إندول-1-ون‎ ‎t), 2.82 (1H, t), 1.76 (3H, s). (Me-d3-OD): 8.36 (IH,| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎s), 8.26 (1H, s), 8.13-| ‏2-داي ميثيل‎ 2)] 8.07 (1H, m), 7.75-| ‏أوكسان-4-يل) أمينو]‎ 2 0 ‏أو‎ 7.68 (LH. m), 7.24- ‏بيريميدين-4-يل)-2-‎ : 8 174 7.17 (4H, m), 4.75-[<2 ‏[2-أوكسو-2-(1»‎ ‎_ ©. wd CSN 0 4.66 (6H, m), ‏أ3؛ 4-تترا هيدرو أيزو أ-4.30‎ 7 Ak 4.20 (1H, m), 3.88-| ‏كوينولين -2-يل)‎ 3.77 (4H, m), 3.03 (IH,| ‏إيثيل]-2» 3-داي‎ t), 2.92 (1H, t), 2.04-1 ‏هيدرو-1ا1-أينزو‎ ‎1.95 (2H, m), 1.56- ‏إندول-1-ون‎ ‎1.46 (1H, m), 1.46- 1.33 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.26 (3H, s). (Me-d3-OD): 8.38 (0.7H, s), 8.35 (0.3H, s), 8.26 (0.7H, s), 8.24 (0.3H, s), 8.12-8.06 (1H, m), 7.71 (1H, dd),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.24-7.16 (4H, m),| ‏ميثيل أوكسان-‎ -2([ 4.76-4.62 (6H, m), ‏4-يل) أمينو]‎ 4.32-4.25 (0.7H, m), | ‏بيريميدين -4-يل2-4-‎ 2 4.11-3.97 )0.701, 0.1.2 ‏أ[2-أوكسو-2-(1»‎ °° 532 ‏لسن‎ 175 3.94-3.78 (4.3H, m),| ‏4-تترا هيدرو أيزو‎ 3 3.61-3.49 (0.7TH, m),| . ‏كوبنولين -2-يل)‎ 2 3.03 (1H, 1), 2.91 (IH,| ‏3-داي‎ 2-day ١ t), 2.10-1.98 (0.8H, m),| | ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎1.96-1.79 (2.2H, ٠ ‏إندول-1-ون‎ ‎1.67-1.58 (0.7H, m), 1.52 (0.3H, dd), 1.21 (0.9H, d), 1.18 (2.1H, d).
(Me-d3-0OD): 8.37 (1H, s), 8.34 (IH, s), 5 (1H, s), 8.12-8.05 (1H, m), 7.72 (1H, dd), 7.25-7.16 (4H, m),| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎4.76-4.63 (6H, m),| ‏ميثيل أوكسان-‎ -3)] 4.32-4.24 (0.5H, m), ‏4-يل) أمينو]‎ 4.03-3.75 (4.5H, (| ‏بيريميدين -4-يل2-4-‎ 2 ‏أي‎ 373-337 1.50 m) (2 ‏[2-أوكسو-2-(1؛‎ ٍِ ce i. 3.57-3.48 (0.5H, m),| ‏4-تترا هيدرو أيزو‎ 3 3.03 (1H, 0, 2.92 (IH,[ ‏كوبنولين -2-يل)‎ 2 t), 2.26-2.17 (0.5H, m),| ياد-3 ‏إيثيل]-2؛‎ ١ 2.04-1.98 (0.5H, m), ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ ‎1.96-1.85 (0.5H, m), ‏إندول-1-ون‎ ‎1.85-1.70 (1H, m), 1.66-1.55 (0.5H, m), 1.02 (1.5H, d), 0.92 (1.5H, d). (Me-d3-OD): 8.35 (IH,| ‏6-[5-كلورو-2-‎ ‎br s), 8.28-8.24 (1H, ‏أوكسا باي‎ -8(( 4 ‏أريبين‎ (١ 8:1278:07 (IH. m).| ]1 .2 .3[ ‏م ساكل‎ san 7.75-7.69 (1H, mY] ‏|أوكتان-3-يل) أمينو)‎ =X 177 7.21 (4H, d), 4.74-4.67 ‏بريميدين .4 يد]-2-‎ Ad Io. (6H, m), 4.45 (2H, s),|2 ‏أ[2-اوكسو-2-(1‎ NN 4.41-4.32 (1H, m,| 550 ‏4-تترا هيدرو‎ 3
3.88-3.82 (2H, ‏كوبئولين -2-يل) أ.(0‎ 3.03 (1H, 1), 2.92 (1H,| ‏إيفيل]-2؛ 3-داي‎ t), 2.03-1.90 (6H, m), ‏هيدرو -111-أيزو‎ 1.73-1.63 (2H, m). ‏إندول-1-ون‎ ‎(Me-d3-OD): 8.34 (1H, -2- ‏6-[5-كلورو‎ ‎s), 8.24 (IH, s), 8.11- .3[ ‏((2-أوكسا سبيرو‎ 8.06 (1H, m), 7.74- ‏هبتان-6-يل)‎ [3 7.68 (1H, m), 7.24- -4- ‏أمينو )بيريميدين‎ 7.17 (4H, m), 4.78 (2H, ) “oo - ‏يل]-2-[2- أوكسو‎ 8 5301 s), 4.73 (1H, 8(, 4.72- 1 178 ‏4-تترا‎ «3 2 :1(-2 4.61 (TH, m), 4.30- ] } ‏هيدرو 93 كوبنولين‎ SN 4.20 (1H, m), 3.85 (2H, | AT ‏-2-يل) إيثيل]-2؛‎ a), 3.03 (1H, t), 2.92 —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ ‎(LH, 1), 2.78-2.70 (2H, ‏إندول-1-ون‎ 5 m), 2.28-2.20 (2H, ٠ 182-179 ‏الأمثلة‎ ‏مماثل للأمثلة 179-159 من مركبات 2-كلورو بيريميدين المناظرة‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ ‏(المستحضرات 132-129) ومركبات الأمين.‎
MS:
M+H]| ‏ميجا هرتز)‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية |الاسم‎ ' Gr
E
(CDCI3): 8.22 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.85-7.72 (IH, m), 7.56 (1H, t),| -2-ليقيم‎ -5(-6 7.25-7.15 (4H, m), | ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ 4.76 (2H, 5), 4.66 (2H. ‏(7برسيدين-4-يد)-2-‎ ‎d), 4.59 (2H, d), 4.21-| 2 ‏أوكسر-2-ز‎ 21 ¢ 498] 4.06 (1H, m), 4.04-| ‏4-تترا هيدرو أيزو‎ 3] ToL 179 3.97 (2H m), 3.89-1 (U2 ‏بم ب أكوينولين‎ 3.82 (2H, m), 3.62-| ياد3 ‏أبيقيد]-2‎ OW 3.53 (2H, m), 2.98- ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎2.90 (2H, m), 2.22 (3H, ‏إندول-1-ون‎ ‎s), 2.12-2.05 (2H, m), 1.64-1.59 (2H, m). (CDCI3): 8.16 (1H, s), 8.05 (IH, 5), 7.75 (1H, -1(- ‏-بيوتيل‎ تريت-١١‎ dd), 7.57 (1H, d), 4.64 ‏ميقيل-2-(6-(5-‎ ‎(2H, s), 4.44 (2H, s), -4- ‏[(اوكسان‎ -2- dana] 4.09 (1H, d), 4.04-6 “A ‏أمينو] بيريميدين-‎ (df To 452] (2H, m), 3.62-3.37 180 ‏م 4-يل)-1- أوكسو -2؛‎ (2H. m), 3.05-2.90 JO —1H=- ‏3-داي هيدرو‎ H (3H, m), 2.20 (3H, s), ‏أيزو إندول-2-يل)‎ 2.13-2.01 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.71-1.56 (2H, m), 1.44 (9H, s).
(CDCI3): 8.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.70-7.65 (1H, m), 7.59-7.54 (1H, m), 7.25-7.13 (4H, m), 4.76 (2H, s),| ‏6-(5-سايكلو بروييل-‎ 4.72-4.63 (2H, m),| ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.60 (2H, d), 4.16-4.06] ‏بيريميدين-4-‎ [sual] (1H, m), 4.05-3.96| —2- ‏ب -2[1-2-أوكسو‎ 3600 (2H, m), 3.90-3.75| ارتت4‎ 3 2 ‏ألا‎ 0X 181 (2H, m), 3.62-3.52] - ‏م ا هيدرو أيزو كوبنولين‎ 4,0 (2H, m), 3.00-2.89]| -3 ‏2-يل) إيثيل]-2»‎ N (2H, m), 2.11-2.03 ‏داي هيدرو-111-أيزو‎ (2H, m), 1.90-1.79 ‏إندول-1-ون‎ ‎(1H, m), 1.68-1.55 (2H, m), 0.93-0.81 (2H, m), 0.56-0.49 (2H, m). (CDCI3): 8.27 (1H, s), ‏إيثيل-2-‎ -5(-6 8.02 (1H, s), 7.73-7.68 ‏(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ 2 (1H, m), 7.58-7.53 { 2 {dr 47 ‏ابيريميدين‎ ‎sin (1H, m), 7.26-7.14 4 182 2 ‏|[2-أوكسو-2-(1‎ © (4H, m), 4.76 (2H, s), ‏رم 3 4-تترا هيدرو أيزو‎ 3 4.66 (2H, d), 4.59 (2H, Ay ‏كوينولين -2-يل)‎ d), 4.22-4.04 (1H, m), ‏إيثيل]-2؛ 3-داي‎ 4.04-3.97 (2H, m),
‎(2H, m), 3TH ua‏ 3.89-3.81 إندول-1-ون ‎(2H, m),‏ 3.61-3.52 ‎(2H, m),‏ 2.98-2.89 ‎(2H, q), 2.12-2.04‏ 2.57 ‎(2H, m), 1.61-1.52‏ ‎(2H, m), 1.09 (3H, 1).‏ المثال 183: 6-(5-كلورو-2- [(ببريدين-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[2- أوكسو -2- )1 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 1-ون هيدروكلوريد ‎N‏ ‏0 ‎Ol‏ ‎o Aun‏ تم تحضيره ‎Wy‏ للإجراء العام الوارد أعلاه مع خطوة نزع الحماية الإضافية التالية. تم تقليب خليط مكون من تيرت-بيوتيل 4-[(5-كلورو-4-(3- أوكسو -2-[2-أوكسو-2-(1 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-5-يل)بيريميدين -2- يل) أمينو] ببريدين-1-كريوكسيلات (حوالي 80 مجم؛ 0.13 مللي ‎EtOAC (Use‏ مشبع ب ‎HCI‏ ‏)2 ملليلتر) 4 ‎MeOH‏ )2 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ ثم تم تركيزه حتى الجفاف 0 في وسط مفرغ. تمت بعد ذلك إضافة 10/86 وتم عزل ناتج الترسيب الجديد بواسطة الترشيح ثم تمت ‎sale]‏ إذابته في ‎MeOH‏ تمت ‎sale]‏ تبخير المحلول في وسط مفرغ لإنتاج المركب المطلوب في صورة ملح ‎ane 74( HCI‏ 102 %( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت ‎MS: 13s‏ ‎IM+H]+ = 7‏ المثال 184: 6-(5-كلورو-2-[(1» 5-داي ميثيل-111-بيرازول-4-يل) أمينو] بيريميدين -4- 5 يل)-2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2» 3-داي هيدرو-11+1-أيزو إندول-1-ون
انع مح امم الل ؛
Cl ‏داي كلورو-١-(1؛ 5-داي ميثيل-‎ -5 ed ‏تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من‎ ‏(المستحضر 122؛ 233 مجم؛ 0.27 مللي مول؛ بنسبة‎ نيمأ-2-نيديميريب)لي-4-لوزاريب-11١‎ ‏نقاء 9670)؛ 2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2؛ 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-6-(4؛‎
TH gym ‏5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي‎ <5 4 5 0.36 ‏مجم‎ 50) K2CO3 5 (Use Ae 0.18 cane 112 ‏إندول-1-ون (المستحضر 128؛‎ ‏مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان : ماء )3 : 1؛ 2 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 10 دقائق. وتمت‎ ‏مجم؛ 0.0.01 مللي مول) وتم تسخين الخليط عند 90 درجة‎ 10( PA(PPh3)d ‏بعد ذلك إضافة‎
Sha ‏مئوية في جو من النيتروجين بإجمالي 16 ساعة. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة‎ ‏وتم غسل‎ )3 X) 510/86 ‏الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء. تم استخلاص المنتج باستخدام‎ 0 ‏ترشيحها وتركيزها في‎ (MOSO4 ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة‎ 45) ‏تحضيري لإنتاج المركب المطلوب‎ HPLC ‏وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ 1H NMR (400 MHz, Me-d3- ‏مجم 47 96) في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت.‎
OD): 8.40 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.09 (1H, d), 7.74-7.66 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.25-7.19 (4H, m), 4.77-4.63 (6H, m), 3.84 (2H, ‏,زو‎ 3.79 (3H, 5 8), 3.03 (1H, t), 2.92 (1H, t), 2.25 (3H, s). MS: [M+H]+ = 528 ‏المثال 1185 تيرت-بيوتيل 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريدين-4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات‎ ‏د‎ : {eax © 0 oN
تم نزع الغاز من خليط خاضع للتقليب مكون من 4-برومو-5-كلورو-ل١-‏ (أوكسان -4- يل)بيريدين-2-أمين (المستحضر 135» 310 مجم؛ 1.06 مللي مول)؛ تيرت-بيوتيل 2-[1- أوكسو-6-(4؛ ‎od‏ 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل)-2» 3-داي هيدرو- ١11-أيزو‏ إندول-2-يل] أسيتات (المستحضر 2« 397 مجم؛ 1.06 مللي مول) 5 ‎K2CO3‏ ‏5 (294 مجم؛ 2.13 مللي ‎(Use‏ في ‎١1‏ 4-دايوكسان /ماء (3 : 1؛ 4 ملليلتر) بالنيتروجين لمدة 0 دقائق. وتمت بعد ذلك إضافة 50)00113(4 (61 مجم؛ 0.05 ‎Ale‏ مول) وتم تسخين الخليط عند 90 درجة مئوية في جو من النيتروجين بإجمالي 16 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 1/0504 ترشيحها وتركيزها في 0 وسط مفرخ. وتمت تنقية حوالي 40 مجم من المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المركب المطلوب )10 مجم) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (400 MHz, Me~‏ ‎(1H, s), 7.86 (1H, s), 7.73 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 6.57‏ 8.05 :(03-00 ‎(IH, s), 4.66 (2H, s), 4.37 (2H, 5), 4.02-3.93 (3H, m), 3.61-3.53 (2H,‏ ‎m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.62-1.53 (2H, m), 1.51 (SH, s). MS: [M+H]+ =‏ 458 المثال 186: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريدين-4-يل)-2-[2-(3- ميثيل-1» 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ‏ب‎ ‎N
Ort "تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 136؛ 130 مجم؛ 0.32 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان لا مائي )3.2 مليلتر) في جو من النيتروجين باستخدام ‎DIPEA‏ )113 ميكرولتر» 0.65 مللي ‎HBTU «(Use‏ (250
مجم؛ 0.65 مللي مول) ثم 3- ميثيل-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو - أيزو كوبنولين (71 مجم؛ 9 مللي مول). بعد 16 ساعة؛ تم تخفيف الخليط باستخدام ماء واستخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة 9504/ا؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري للحصول على المركب المطلوب (57 ‎cone‏ 34 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. 400) ‎1H NMR‏
MHz, Me-d3-0D): 8.05 (1H, s), 7.87 )1 s), 7.74-7.67 (2H, m), 7.23 (4H, d), 6.57 (1H, s), 5.04 (1H, d), 4.73-4.64 (5H, m), 4.64-4.60 (1H, m), 4.38-4.31 (1H, m), 3.99 (3H, d), 3.60-3.54 (4H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 2.82-2.69 (1H, m), 2.01 (2H, d), 1.62-1.50 (2H, m), 1.27 (2H, d), ‎(2H, d). MS: [M+H]+ = 531 10‏ 1.12 المثال 187: 6-[5-كلورو-2- (فينيل أمينو)بيربميدين -4-يل]-2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎Sc‏ ‏الملا م ‏حا ‎Cl‏ ‏تمت إضافة كربونات البوتاسيوم )69 مجم؛ 0.5 مللي مول) إلى محلول مكون من أنيلين ‏5 (0.035 ملليلتر» 0.38 ‎(Use A‏ و6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-[2- أوكسو - 2-(1؛ 32 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) ‎dil‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 128؛ 113 مجم؛ 0.25 ‎(Ale‏ مول) في ‎MeCN‏ )2 ملليلتر). تم إحداث فقاقيع من النيتروجين عبر الخليط لمدة 5 دقائق؛ قبل إضافة ‎XPhos‏ (9 مجم؛ 0.013 مللي مول) وبيس (داي بنزبليدين أسيتون) بالاديوم (7 ‎Ale 0.013 cane‏ مول). تم تسخين ‏0 الخليط الناتج في ظل التعريض للإشعاع بموجات دقيقة حتى 150 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة. تم تقسيم الخليط بين ماء (10 ملليلتر) ‎x 3) EtOAc‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الأطور العضوية
المجمعة (119504) وتبخيرها في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (طريقة حمضية) للحصول على المركب المطلوب (9 مجم 967). 400) ‎1H NMR‏ ‎MHz, 116-03-00(: 8.51 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 7.71 (1H,‏ ‎s), 7.45 (1H, dd), 7.37-7.25 (3H, m), 7.24-7.19 (4H, m), 7.01 (1H, t),‏ ‎(2H, s), 4.69 (4H, d), 3.84 (2H, q), 3.03 (1H, t), 2.91 (1H, 0. MS: 5‏ 5.50 ‎IM+H]+ = 510‏ المثال 188: 6-(5-كلورو-2-[(2- ميثيل بيريدين-4-يل) أمينو] ‎{did psa‏ 2 ]2 أوكسو-2-(1؛ 2( 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏أيزو إندول-1-ون ب 0 © لم ‎N N NH‏ ‎he‏ ‎Cl 10‏ تم تحضيره من 4 5- داي كلورو -ل١-(2-‏ ميثيل بيريدين-4-يل)بيريميدين 2 أمين (المستحضر 139) و2-[2-أوكسو-2-(1» 2 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-6-(4؛ 4 5« 5-تترا ميقثيل-1؛ 3 2-داي ‎LS‏ بورولان -2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو- ١1-أيزو‏ إندول-1-ون (المستحضر 128) باستخدام ‎shal‏ مماثل لذلك الموصوف في المثال ‎1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.75 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.32 .124 5‏ ‎(1H, s), 8.29 (1H, d), 8.22 (1H, d), 7.99-7.88 (2H, m), 7.78 (1H, dd),‏ ‎(4H, m), 4.77-4.63 (6H, m), 3.89-3.80 (2H, m), 3.04 (1H, 1),‏ 7.27-7.14 ‎(1H, t), 2.69-2.54 (3H, m). MS: [M+H]+ = 525‏ 2.92 المثال 189: 6-(2-[(أوكسان -4-يل) أمينو] -5- (إيثينيل)بيريميدين -4-يل)-2-[2- أوكسو- 0 2-(لاء 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي ‎TH gpm‏ إندول-1-ون
= ‏أ م‎
N N NH ey تم نزع الغاز من محلول مكون من 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4- يل2-4-[2-أوكسو-2-(1» 2 3 4-تترا هيدرو - أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون (المثال 150 52 ‎Ale 0.1 cane‏ مول)؛ بوتاسيوم فينيل تراي فلورو بورات (16 مجم؛ 0.12 مللي مول) وفلوريد السيزيوم (30 مجم؛ 0.2 مللي مول) في ‎DME‏ )1 ملليلتر) وماء (1 ملليلتر) من خلال إحداث فقاقيع نيتروجين من خلاله لمدة 5 دقائق. ‏تمت إضافة [1؛ ‎an]‏ (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم (اا) )8 مجم؛ ‏1 مللي مول) وتم تسخين الخليط الناتج بواسطة التعريض للإشعاع بموجات دقيقة عند 140 ‏درجة مئوية لمدة 20 دقيقة. تم تقسيم الخليط بين ماء )10 ‎x 3( EtOAC 5 (sills‏ 10 مليلتر). 0 "تم تجفيف الأطور العضوية المجمعة (1095©04)؛ تبخيرها في وسط مفرغ وتنقيتها باستخدام ‎Et20 3 MeOH ‏تحضيري (الطريقة القاعدية). تم سحق المادة الصلبة الناتجة باستخدام‎ HPLC ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.55 .)964 «ans 2) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ ‎(1H, s), 8.13 (1H, s), 7.86-7.78 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.25-7.15 (4H, ‎m), 6.58 (1H, dd), 5.61 (1H, ‏,لك‎ 5.17 (1H, d), 4.76 (2H, s), 4.66 (2H, d), 4.58 (2H, d), 4.22-4.09 (1H, m), 4.01 (2H, d), 3.89-3.80 (2H, m), 5 ‎3.64-3.44 (2H, m), 3.01-2.87 (2H, m), 2.09 (2H, d), 1.67-1.52 (2H, ‎.m). MS: [M+H]+ = 510 ‏المثال 190: 6-(2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] -5-(بروب-1-ين -2-يل)بيريميدين -4-يل)2-4- ‏[2-أوكسو-2-(1 2( 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2» 3-داي هيدرو - 0 11-أيزو إندول-1-ون
0 - ‎J‏ 0 ‎N._NH‏ ما 0 5 تم تحضيره بطريقة مناظرة للمتال 190 باستخدام بوتاسيوم أيزو بروبينيل تراي فلورو بورات. ‎TH‏ ‎NMR (400 MHz, CDCI3): 8.37-8.04 (2H, m), 7.52 (2H, s), 7.34-6.99‏ ‎(4H, m), 6.22-5.90 (LH, m), 5.12 (1H, d), 4.95-4.49 (GH, m), 4.15 (1H,‏ ‎s), 4.01 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.58 (2H, s), 2.94 (2H, d), 2.07 (2H, 5), 5‏ ‎(SH, m). MS: [M+H]+ = 524‏ 1.86-1.48. المثال 191: 6-(2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] -5-(برويان -2-يل)بيربميدين -4-يل2-4-[2- أوكسو-2-(1 326 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1- أيزو إندول-1-ون 0 - 0 ‎N NH‏ م 1 :
تمت معالجة محلول مكون من 6-(2-[[أوكسان-4-يل) أمينو] -5- (بروب-1-ين-2- يل)بيريميدين-4-يل2-4-[2-أوكسو-2-(1» 2« 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيتيل2-1» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (المثال 190؛ 30 مجم؛ 0.057 مللي مول) في ‎(bile 3) MeOH‏ باستخدام بالاديوم على كربون )%10 بالوزن) (5 مجم؛ 0.005 مللي مول) وهزه في جو من الهيدروجين لمدة 96 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت؛ وغسله باستخدام ‎MeOH‏ وتركيزه ‎٠.‏ تمت إعادة ذويان المادة المتبقية في ‎MeOH‏ وصبه على خرطوشة
تبادل أيوني ‎SCX‏ . تم غسل الخرطوشة باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 2 مولار من محلول أمونيا في ‎MEOH‏ تمت ‎All)‏ المذيب في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (1.5 مجي 965). ,)8 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.37 (1H,‏ ‎(1H, m), 7.70-7.61 (1H, m), 7.55 (1H, t), 7.25-7.14 (4H, m),‏ 7.98-7.93 ‎(2H, s), 4.66 (2H, d), 4.58 (2H, d), 4.20-4.04 (1H, m), 4.04-3.94 5‏ 4.76 ‎(2H, m), 3.91-3.77 (2H, m), 3.63-3.50 (2H, m), 3.10-2.87 (3H, m),‏ ‎(2H, m), 1.65-1.49 (2H, m), 1.32-1.16 (6H, m). MS: [M+H]+‏ 2.14-2.02 526 =. المثال 192: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[5- 0 (هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 32 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 يرج © ‎OE AE‏ ‎OH‏ ‏تمت إضافة ‎TBAF‏ )1 مولار في ‎(THF‏ )0.588 مليلتر» 0.588 مللي مول) إلى محلول مكون من 2-[2-(5-([(تيرت- بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي] ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل)-2- أوكسو إيثيل]-6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون )390 ‎cane‏ 0.490 مللي مول) في ‎(Ae 61.0 «lille 5) THF‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم إخماد التفاعل بواسطة إضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة وماء )15 ملليلتر) وتم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAc‏ )30 ملليلتر).تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي ‎Lad‏ باستخدام ‎EtOAC‏ ‎xX 2( 0‏ 20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (15 ملليلتر)؛ تجفيفها (9504/) وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎(SiO2)‏ 12 جم من عمود؛ صفر - 968 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )170 مجم 0.299 مللي ‎«se‏ 61.1 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H‏
NMR (400 MHz, 297K, DMSO-d6) 6 8.45 (s (br), 1H), 8.04 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), 7.12-7.31 (m, 3H), 5.44 (a, 0.7H), 5.23 (q, 0.3 H), 5.07-5.13 (m, 1H), 4.41-4.71 (m, 6H), 3.82- 4.06 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 0.7H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 0.3H), 2.73-2.96 (m, 1.4H), 2.60-2.71 (m, 0.6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 5 .1.47-1.61 (m, 2.9H), 1.40 (d, 2.1H). LC-MS: [M+H]+ = 562 ‏المثال 193: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين-4-يل2-4-[2-(1- ميثيل-‎ ‏5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-‎ 4 2 ‏إندول-1-ون‎ وزيأ-1١‎ ‏ص و‎ 0 ‏طم )بن‎
‏في‎ DMF ‏للمثال 2 باستخدام داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في صورة قاعدة و‎ hg ‏تم تحضيره‎ ‏تحضيري (الطريقة القاعدية) )0.007 جم‎ HPLC ‏بواسطة‎ Load ‏صورة مذيب. تمت تنقية المنتج‎ 1H NMR (400 MHz, 297K, DMSO-d6) 5 8.45 ‏بناتج %11.6( في هذه الحالة.‎ (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.22 - 7.06 (4H, m), 4.64 — 4.52 (1H, m), 4.51 - 4.37 (3H, m), 3.99 - 3.74 5 (5H, m), 3.66 (1H, t), 3.53 - 3.37 (3.5H, m), 3.21 - 3.10 (1.5 H, m), 3.08 - 2.79 (1H, m), 1.85 (d, 2H), 1.53 (2H, qd), 1.32 (1.3 H, d), 1.20 (1.7H, d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, T=373K) & 8.40 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.71 — 7.66 (1H, m), 7.21 — 7.04 (5H, m), 4.55 - 4.37 (4H, m), 4.04 — 3.93 (1H, m), 3.89 (2H, dt), 3.85 - 3.79 (1H, m), 0 3.68 (2H, br. s), 3.59 — 3.37 (4H, m), 3.29 - 3.20 (1H, m), 3.14 3.07 (1H, m), 1.92 - 1.87 (2H, m), 1.65 — 1.55 (2H, m), 1.30 (3H, br. d). .LC-MS: [M+H]+ = 546
‎Jul‏ 194: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-لا-(1-فينيل سايكلو ‎(Jug‏ أسيتاميد ‎LO‏ ‎pg? 1‏ 0 تمت إضافة 1-فينيل سايكلو برويان أمين )30.6 مجم؛ 0.218 مللي مول) في ‎DMF‏ )1.0 مليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2-
[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2- يل) أسيتيك (المثال 1) )80 مجم 0.199 مللي مول)؛ 1- برويان فوسفونيك أنهيدريد ‎T3P)‏ ‏0 بالوزن في 0/86ا) (176 ميكرولتر» 0.298 مللي ‎(Use‏ وتراي إيثيل أمين )83 ميكرولتر» 0.596 ‎(Me‏ مول) في ‎DMF‏ )3.0 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم ترك خليط
0 التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه ‎sad‏ 20 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 1 مولار من ‎HO‏ (مائي) )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎EtOAC‏ (20 مليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول 11811603 مشبعة (1 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ براين (2 ‎x‏ 20 ملليلتر)»؛ تجفيفها (1/9504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (78 مجم؛ 0.148 مللي ‎(Use‏ 74.3 96) في صورة مادة صلبة لونها أصفر
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.87 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.03 cal 5 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.80 - 7.70 (1H, m), 7.67 - 7.56 (1H, br m), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.21 - 7.10 (3H, m), 4.60 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.98-3.79 (3H, m), 3.43 - 3.33 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 1.52 (2H, .qd), 1.17 (4H, s). LC-MS: [M+H]+ = 518
المثال 195: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[2- (هيدروكسي ميثيل)-2» 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-3-يل]-2- أوكسو إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون
0 واب © لفت رن ‎HO‏ ‏تم تحضيره وفقًا للمثال 2. عقب التنقية بالاستشراب ‎¢(SI02)‏ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Gilson)‏ حمضي )%0.1 من حمض فورميك)» حمضي؛ ‎Waters X—‏ ‎«Select 0160-8‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمتر» 9650-20 من ‎MeCN‏ في ‎(sla 5‏ للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها (7 مجم 969). ‎1H‏
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H, s), 8.01 (1H, dt), 7.97 (1H, ddd), 7.70 (1H, dd), 7.63 (1H, br. s), 7.16 - 7.04 (3.4H, m), 7.02 - 5 (0.6H, m), 4.99 (0.6H, t), 4.73 (0.4H, t), 4.66 - 4.30 (4.6H, m), 4.25 - 4.11 (1.4H, m), 3.98 - 3.82 (4H, m), 3.56 - 3.36 (3H, m), 3.08 2.83 ‎(5H, m), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd) 0‏ (تمت ملاحظة خليط من أيزومرات دورانية). ‎.LC-MS: [M+H]+ = 562‏ المثال 196: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-(2- ميثيل-1-فينوكسي برويان-2-يل) أسيتاميد ‏و عل" © 0 مفب 0 1 ‎Cl‏ ‏5 تم تبريد خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎param‏ -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) )70 مجم؛ 0.170 مللي مول)؛ 2- ميثيل-1-فينوكسي برويان-2-أمين )29.6 مجم 0.170 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (71.2 ميكرولتر؛ 0.511 مللي مول) في ‎DMF‏ (1 ملليلتر) في ‎alas‏ ثلج. وتمت إضافة 1- بروبان فوسفونيك أنهيدريد ‎(T3P)‏ 9650 بالوزن في ‎(EtOAC‏ ‏0 (150 ميكرولتر» 0.252 ‎Me‏ مول)؛ وتمت إزالة حمام الثلج وتم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى
درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة ماء )5 ملليلتر)؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج الذي لا لون له وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (الطريقة القاعدية) للحصول على المركب المطلوب )25 ‎cane‏ 0.045 مللي مول؛ بناتج 9626.2) في صورة مسحوق لا لون له. ‎IH‏ ‎NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.35 - 8.29 (2H, m), 8.01 (1H, dd), 7.51 (1H,‏ ‎dd), 7.20 - 7.14 (2H, m), 6.88 (1H, tt), 6.75 - 6.70 (2H, m), 6.23 (1H, 5‏ ‎s), 5.18 (1H, d), 4.50 (2H, s), 4.19 (2H, s), 4.13 - 3.95 (5H, m), 3.54‏ ‎(2H, td), 2.09 - 2.01 (2H, m), 1.57 (2H, dtd), 1.45 (6H, 5). LC-MS:‏ ‎[M+H]+ = 550‏ تم تخليق الأمثلة من 197 إلى 295 على النحو التالي. 0 إلى ‎HATU‏ أو ‎TBTU‏ (1.5 مكافئ) وحمض 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎param‏ -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) )1.0 مكافئ) تمت إضافة ‎DCM‏ (0.10-0.05 مولار)؛ ثم تمت إضافة ‎DIPEA‏ (من 1.2 إلى 3.5 مكافئ) في جو من النيتروجين. بعد 10 دقائق تمت إضافة شربك إقران أمين. تم تقليب الخليط لمدة 16-2 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف باستخدام حمض سيتريك (965؛ مائي) وتم استخلاصه باستخدام 10/86 ‎X)‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفها بواسطة 9504/ا. تم ترشيح المنتجات وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج بواسطة استشراب على سيليكا أو ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي.
MS: ‏ميجاا‎ 400) 1H NMR ‏|الصيغة البنائية الاسم‎ J [M+H]+ ‏هرتز)‎ ‎(Me-d3-OD): ‎8.38-8.35 (1H, m), 8.25-8.23 (1H, m), 8.08 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.30- ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.17 (5H, m), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 4.57 (2H, s), 4.30 ‏|أمينو] بيربميدين-4-‎ py (2H, 5(, 4.10- ٍِ ‏صر‎ ‎506 -3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ © N 197 4.02 (1H, ‏أ(‎ 0 4.02-3.95 (2H ‏داي هيدرو 114 أيزو‎
LD. , cl A -2(-١ل-)لي-2-لودنإ‎ (LJ m), 3.59-3.51 ) ( ‏نلبد‎ ‏فينيل إيثيل) أسيتاميد‎ (2H, m), 3.51- 3.47 (2H, m), 2.84 (2H, 1), 2.06-1.98 (2H, m), 1.69-1.59 (2H, m).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 4.67 (2H, s), 4.33 -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(2H, 5(, 4.11- ٍِ ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.02 (1H, m), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 4.02-3.95 (2H, HN -3 ‏صر يل1-4- اوكسو -2؛‎ 512|m), 3.55 (2H, td)| oN 198 ‏هيدرو -101-أيزو‎ gf © 3.27 (2H, v), ١ ‏أبإندول-2-يل)-8-(2-‎ »بلب‎ 2.05-1.98 (2H, or 3 ‏سايكلو هكسيل إيثيل)‎ NOR m), 1.82-1.56 ‏أسيتاميد‎ ‎(7TH, m), 1.44 (2H, q), 1.40- 1.13 (4H, m), 1.02-0.89 (2H, m).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 4.67 (2H, d), 4.57 (2H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎4.12-4.02 (1H, (, 4.02-3.94 ‏ا(أوكسان .4 يد)‎ m), 4.02-3. -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ Oy (2H, m), 3.55 } ‏م‎ ‎-3 ‏يل1-4-أوكسو -2؛‎ \ 526] (2H, dt), 3.50 ] 0 199 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 3.41 (2H, m), CAN 0 ‏إندول-2-يل)-1-(2-‎ Hl 3.13 (2H, 5), 7 ‏سايكلو هكسيل إيثيل)-‎ (1H, 5(, 2.05- ٍِ ‏ميثيل أسيتاميد‎ -١ال‎ 1.98 (2H, m), 1.88-1.53 (8H, m), 1.48 (1H, q), 1.41-1.17 (4H, m), 1.12-0.91 (2H, m).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.12-8.04 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.42-7.17 (5H, m), 4.65 (1H, s), 4.60 (1H, s), 4.43] -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(1H, s), 4.25 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5(, ‏سلا أمينو] بيريميدين-4- أ4.12-4.03‎ (1H, m), 4.03] -3 «2- ‏يل1-4-أوكسو‎ ALY 577] 3.93 (2H, ‏داي هيدرو-111-أيزو أ(‎ oA, 200 3.70 (1H, ( 2111 ‏ندول-2بد)-‎ 2 3.65-3.49 (4H| (Lid ‏(داي ميثيل‎ 1 m), 3.46-3.39 لينيف-2(-١ل-]ليثيإ‎ (1H, m), 3.03 ‏إيثيل) أسيتاميد‎ (1H, t), 2.91 (1H, t), 2.55 (2H, ٠ 2.33 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.06- 1.97 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, dd), 8.11-8.04 (1H, m), 7.70 (1H, dd), 7.41-7.16 (5H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎m), 4.67 (1H, s), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.62 (1H, s), 4.42 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 (IH, s), 4.24 (IH, ~~ -3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ - s), 4.11-4.03 \ 550 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 201 (1H, m), 3.99 ‏م اله إندول-2-يل)-11-(2-‎ (2H, d), 3.81- LO “N= (di) ‏هيدروكسي‎ 1 3.70 (3H, m), : ‏(2-فينيل إيثيل)‎ 3.67-3.61 (1H, ١ ‏أسيتاميد‎ ‎m), 3.59-3.45 (4H, m), 3.03 (1H, 1), 2.91 (1H, t), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m).
)116-03-00(: 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.54 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎6.24 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5.15 )1 q), ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ (My 4.69 (2H, s), 4.39 wo -3 ‏مم ايلا -1-اوكسو-2؛‎ (2H, s), 4.14 (2H, ] pam 524 ‏-111-أيزو‎ ge glof © WN 20 a), 4.11-4.02 0 ‏إندول-2-يل)-1-[1-‎ ‎(1H, m), 4.02 ‏ورب‎ 0 ‏ل ا 1- إيثيل-111-‎ 3.94 (2H, m), ) NN ‏بيرازول-3-يل) إيثيل]‎ 3.55 (2H, dt), ‏أسيتاميد‎ ‎2.06-1.98 (2H, m), 1.70-1.56 (2H, m), 1.51 (3H, d), 1.43 (3H, 1).
(Me—d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.59 (1H, s), 7.48 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(IH, s), 5.06 (1H, 1 ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ N t), 4.69 (2H, s), on -3 ‏م ايل)-1-أوكسو -2؛‎ 4.40 2H, 5) — 526 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 89 N 203 4.11-4.02 (1H, ), 4.02-3.92 INGE mj, 4. —3. =N 0 -1(-1- ‏هيدروكسي‎ | A (2H, m), 3.87 ; ‏ميثيل -111-بيرازول-‎ (3H, s), 3.78 (2H, ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ da), 3.54 (2H, dt), 2.06-1.96 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.72 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.34 (1H, t), 4.71 | on -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ A (4H, s), 4.67 (2H, 2 -3 ‏ايلا -1- أوكسو-2؛‎ d), 4.44 (2H, ‏ل أ(‎ 529 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 0 N 204 4.11-4.02 (1H, 0 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎m), 4.02-3.93 Ny ‏([4-(هيدروكسي‎ LA J @ (2H, m), 3.54 i NON ‏ميثيل)-1؛ 3-ثيازول-‎ (2H, dt), 2.04- ‏2-يل] ميثيل) أسيتاميد‎ 1.96 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m) .
(Me-d3-OD): 8.40 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.75 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.70 (IH | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎dd), 5.40 (IH{ ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ “= dq), 4.65 (2H, s),| -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 2 559] 4.42 (1H, d)| ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ I) 205 4.39 (1H, dy] ‏إندول-2-يل)-081-[1-‎ 0 ) 4.11-4.02 (IH| ‏(5-كلورو-3-فلورو‎ | ALD m), 4.01-3.95| ‏بيربدين-2-يل) إيثيل]‎ (2H, m), 3.54 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, dt), 2.04- 1.98 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 1.50 (3H, d).
)116-03-00٠: 8.53 (1H, dq), 8.35 (1H, 5), 8.24 (LH, d), 8.08 (1H, dd), 7.82 (1H, dt), -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.71 (1H, dd), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.49 (1H, d), 1 ‏بيريميدين-4-‎ [sual] CN 7.32 (1H, ddd), -3 ‏م إايل)-1- أوكسو-2؛‎ oH 5.14 (IH, 0, 4.69] J) 523 ‏أداي هيدرو -181-أيزو‎ To 206 (2H, 5), 4.48 (2H, ‏إندول-2-يل)-11-[2-‎ ‎s), 4.11-4.02 C3 -1- ‏ا هيدروكسي‎ (1H, m), 4.02- ; ‏(بيريدين -2-يل) إيثيل]‎ 3.95 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎3.95-3.84 (2H, m), 3.54 (2H, dt), 2.04-1.98 (2H, m), 1.71-1.56 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.59 (1H, d), 8.47 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.91-7.86 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, m), 7.71 ] ‏[(أوكسان -4-يل)‎ (LH, dd), 5 ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ © (LH, ddd), 5.09 -3 ‏م إايل)-1- أوكسو-2؛‎ ‘ou (LH, t), 4.68 ‏أ21)‎ I 523 ‏-181-أيزو‎ ma ‏و أداي‎ 207 5(, 4.47 (1H, d), ‏زو يو وي‎ GEE . , d), SN 0 ّ |, -1- ‏للم ض هيدروكسي‎ 4.11-4.02 (1H, ‏(بيربدين-3-يل) إيثيل]‎ m), 4.02-3.95 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.85 (2H, dd), 3.55 (2H, dt), 2.04- 1.98 (2H, m), 1.70-1.58 (2H, m) .
(Me-d3-OD): 8.53-8.49 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.71 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.47 (2H, d), ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ © 5.06 (1H, t), 4.69 -3 ‏م إايل)-1- أوكسو-2؛‎ 0 (2H, s), 4.48 (2H| IN 523 ‏أداي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 7, 208 d), 4.10-4.02 (1H, m), 4.02 ‏سس‎ 9 , mM), 4.02- | SN 0 -1- ‏لثم هيدروكسي‎ 3.94 (2H, m), : ‏(بيريدين -4-يل) إيثيل]‎ 3.86 (1H, dd), ١ ‏أسيتاميد‎ ‎3.82 (1H, dd), 3.54 (2H, dt), 2.04-1.98 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.61 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎6.93 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 6.64 (1H, d), | ‏م‎ ‏بيربميدين-4-‎ [sual] ‏يخ‎ ‎5.05 (1H, q), \ 4 -3 ‏»م ايلا -1-اوكسو-2؛‎ 4.68 (2H, s), 4.43 537 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 N 209 (2H, s), 4.11- ° ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎4.02 (1H, m), NA ‏مح‎ ‎-6)-1-(1R)] | PNG 4.02-3.95 (2H, 1 -2- ‏ميثوكسي بيريدين‎ m), 3.84 (3H, s), ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.54 (2H, dt), 2.04-1.98 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 1.51 (3H, d).
)1/168-03-00: 8.36 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 7.19-7.13 (1H, m), 6.84- 6.80 (2H, m)| —2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎6.78-6.73 (IH| )دي-4-ناسكوأ([‎ m), 4.43 (2H, s)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 0 4.28 (2H, s)| -3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ ww ou 566] 4.26-4.17 (1H] sx-1H- 5,0 ‏داي‎ I 210 m), 4.11-4.02]-11-N—(Jr2-J 5 (IH m) 4.02 -3)3- ‏أسرركي‎ | A 3.94 (2H, m), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 3.77 (3H, ‏بروبان-2-يل] أسيتاميد أ,(5‎ 3.64-3.51 (4H, m), 2.94 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m).
(Me—d3-OD): 8.37 (1H, dt), 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.58 (1H, ‏2-(51-6-كلورو-2-‎ ‎ddd), 7.37 (1H, ) ‏|لزأوكسان-4-يل)‎ _ quintet), 3.48- 1 ON ‏بيربميدين-4-‎ [sual] ‏م‎ ‎5.41 (1H, m), i HN -3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ 7 “+ 52514.66 (2H, s), 4.44 ] 0 211 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ (1H, d), 4.41 (1H, o ‏إندول -2-يل)-ل]-[1-‎ © 9 d), 4.11-4.02 ( ALO ‏(3-فلورو بيريدين-2-‎ (1H, m), 4.02- ] ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.95 (2H, m), 3.54 (2H, td), 2.04-1.98 (2H, m), 1.70-1.56 (2H, m), 1.51 (3H, d).
(Me—d3-OD): 8.37 (1H, dt), 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 7.70 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.58 (1H, ddd), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.41-7.34 (1H, | _ ‏بيريميدين-4-‎ [sual] CN m), 5.44 (1H, a), ¢ -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ HN 4.66 (2H, 5), 4.44] I) 525 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 21 (1H, d), 4.41 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎d), 4.11-4.02 Cr C3 ‏ب [(18)-1-(3-فلورو‎ (1H, m), 4.02- ‏-2-يل) إيثيل]‎ Cam 3.94 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎3.54 (2H, td), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m), 1.51 (3H, d).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.56 (1H, s), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.45 (1H, s), 5.08 1 ‏بيريميدين-4-‎ [onal] 0 (IH, a), 4.68 (2H, : = -3 ‏يل)-1-أوكسو-2؛‎ HN s), 4.35 (2H, s)| ‏ل‎ ‎510 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 2 N 213 4.12-4.02 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ ‎m), 4.02-3.93 Ch Ay 0 ) ‏ميثيل-111-‎ -1( ' LO (2H, m), 3.86 H ‏بيرازول-4-يل) إيثيل]‎ (3H, s), 3.55 (2H, } ‏أسيتاميد‎ ‎td), 2.05-1.97 (2H, m), 1.70- 1.57 (2H, m), 1.50 (3H, d).
)116-03-00٠: 8.36 (1H, s), 4 (1H, s), 8.10- 8.06 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.51 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 6.28 (1H, d)| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5.17-5.13 (Hf ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ & m), 4.70 (2H, 5) -3 ‏»م أيل)-1-أوكسو-2؛‎
526 4.44 (2H, s)| ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 4 214 4.10-4.02 (1H) ‏د 0 إندول-2-يل)-11-[2-‎ m), 3.99 (2H, d)| -1(-1- ‏هيدروكسي‎ (AO 3.91-3.84 (4H ‏ميثيل-111-بيرازول-‎ ‎m), 3.83-3.78] ‏3-يل) إيثيل] أسيتاميد‎
(1H, m), 3.58- 3.51 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.48 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 5.09-4.99 (IH| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 4.68 (2H, s)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 5 4.33 (2H, 8) -3 ‏»م 7 أيل)-1-أوكسو-2,؛‎ 524] 4.13-4.02 (1H] sx-1H- 5,08 ‏داي‎ 5, 215 m), 4.02-3.94] ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ 2 ِ: (2H, m), ‏3-داي ميثيل- أ3.79‎ <1) AO (3H, s), 3.55 (2H| ‏111-بيرازول-4-يل)‎ ‎td), 2.21 (3H, s), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 2.06-1.97 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m), 1.48 (3H, ٠
(Me-d3-OD): 8.97 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.47 (1H| ‏يي [|الأوكسان-4-يل)‎ dd), 5.29 (1H, Q)| ‏بيريميدين-4-‎ [sud 8 4.69 (2H, s), 4.41[-3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ Pay 513 0 216 (2H, s), 4.11 ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 4.02 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل!-[1- أ,(‎ 2 4.02-3.95 (2H ‏3-ثيازول-4-يل)‎ <1) ١ m), 3.54 (2H, td), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 2.06-1.97 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 1.58 (3H, d).
)01/150-06(: 5 (1H, s), 8.30 (IH, d), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H| -2- 5 5-5}-6)-2 brs), 7.31 (IH| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5(, 4.92-4.83 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 (1H, m), 4.58 -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ hs 524|(2H, s), 4.17 (2H ‏داي 5,0 -1ا1-أيزو‎ I 217 s), 3.98-3.90] —1]-N—(J-2- Js XG (1H, m), 3.90 ‏5داي ميثيل-‎ 1) | A 3.83 (2H, ‏-بيرازول-4-يل) أ(‎ 1١ 3.68 (3H, s), 3.38 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, 1), 2.18 (3H, 5), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.36 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.21 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 5.17 (1H, qd), i 1 ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ 87 4.69 (2H, s), 4.40 =_ -3 ‏يل)-1- أوكسو -2؛‎ HN (2H, 9, 4.12 Va 527 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ © N 218 4.02 (1H, m), ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ ‎4.02-3.95 (2H, © SN 0 ( -3 ‏نك | (2- ميثيل-1؛‎ m), 3.61-3.48 H ‏ثيازول-4-يل) إيثيل]‎ (2H, m), 2.69 ] ‏أسيتاميد‎ ‎(3H, 5(, 2.05- 1.97 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.54 (3H, d).
)1/168-03-00: 8.57 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.89-7.84 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, m), 7.70 ] ‏الأوكسان-4-يل)‎ ١ ‏م‎ ‎(1H, dd), 7.44 1) -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ (1H, ddd), 5.13 ] HN -3 ‏م أيل)-1- أوكسو-2؛‎ ٠ 507|(1H, g), 4.67 2H| o 219 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ s), 4.42 (1H, d), . ‏إندول-2-يل)-8-[1-‎ Ny 4.38 (1H, d), ‏يد)‎ 27d AD ‏(بيريدين-3-يل) إيثيل]‎ 4.10-4.02 (1H, ١ ‏أسيتاميد‎ ‎m), 4.01-4 (2H, m), 3.54 (2H, td), 2.04- 1.97 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.55 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.50 (1H, ddd), 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.82 (1H, dt), 7.71 (1H, dd)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.46 (IH, d)| | ‏الأوكسان-4-يل)‎ (١ _ 7.30 (1H, ddd)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ va 5.12 (1H, q)| -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ Pay 507 0 220 4.68 (2H, s), 4.44] ‏داي 508 -1ا1-أيزو‎ (2H, s), 4.11 ‏إندول-2-يل)-لا-‎ 25 4.02 (1H, ‏[(14)-1-(بيريدين- أ(‎ 4.02-3.94 (2H) ‏2-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ m), 3.54 (2H, td), 2.04-1.98 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 1.53 (3H, ٠
)1/168-03-00: 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.28 (1H, d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎5.18 (1H, 0, 4.70] | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(2H, 8), 4.45 (2H| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ Tp s), 4.11-4.02 -3 ‏لان يل1-4-أوكسو-2؛‎ ‏أ543‎ (1H, m), 4.02 ‏من أداي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 221 3.96 (2H, m)| ‏إندول-2-يل)-ل1-[2-‎ Q 2 3.93 (1H, ‏هيدروكسي -1-(2- أ(00‎ NN 3.86 (1H, dd) ‏ميثيل-1» 3-ثيازول-‎ 3.54 (2H, td) ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 2.69 (3H, s), 2.04-1.97 (2H, m), 1.70-1.56 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.47 (1H, s), 5.01] ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, dd), 4.70] )لي-4-ناسكوأ([‎ (2H. 5), 4.37 (IHf ‏بيريميدين-4-‎ [ond] d), 4.33 (1H, d),[ -3 2- sss 1s = 4.12-4.02 (IH] 3 1H- ‏م أداي هيدرو‎ + 536 o 22 m), ‏إندول-2-يل)-ل1-(2-[4.02-3.95‎ ‎(2H, m), 3.82] -7 «6 5 ‏ميثيل-4»‎ 2 1 (3H, s), 3.55 (2H| 2H -- ‏تترا هيدرو‎ td), 2.67-2.59 ‏إندازول-4-يل)‎ ‎(2H, m), 2.05- ‏أسيتاميد‎ ‎1.97 (4H, m), 1.89-1.70 (2H, m), 1.70-1.56 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.64 (1H, s), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.47 (1H, s), 5.09 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, q), 4.68 (2H, 1 ‏بح‎ ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ (oN 5), 4.56-4.43 ‏ام‎ ‎-3 ‏م ايل)-1-اوكسو-2؛‎ (1H, m), 4.35 ] ‏صر‎ ‎538 ‏أداي هيدرو-1ا1-أيزو‎ ON 223 (2H, 5(, 4.11- 0 ‏إندول-2-يل)-11-[1-‎ ‎4.02 (1H, m), NE ‏م‎ ‎- ‏[1-(يروبان-2-يل)‎ (LO 4.02-3.95 (2H, ( ) J [A=4-dgha1H m), 3.54 (2H, td), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 2.04-1.98 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.50 (3H, d), 1.48 (6H, d).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.72 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 7.52 (IH A) ‏ميم | للأوكسان-4-يد)‎ 5.40 (IH, aq) ‏بيريميدين-4-‎ [ud] ‏ل"‎ ‎4.70 (2H, 8), 4.45) 3 ‏أيل1-4-أوكنو-2‎ I 513 0 224 (1H, d), 4.43 (1H) ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ d), 4.11-4.02 ‏إندول-2-يل)-ل08-[1-‎ 2 (1H, m), 4.02 ‏3-ثيازول-2-يل)‎ <1) ١ 3.95 (2H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.55 (2H, td), 2.05-1.98 (2H, m), 1.69-1.58 (5H, m).
(Me-d3-OD): 8.41 (1H, d), 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.70 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.29 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 5.09 (1H, ٠ | A ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ NA 4.66 (2H, s), 4.41 - -3 ‏ير يل1-4- اوكسو -2؛‎ 521|(1H, d), 4.36 (1H| °c J) 225 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ d), 4.11-4.03 ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ SN 0 (1H, m), 4.02- ‏ول-2-يد)‎ | AO ‏ميثيل بيريدين-3-‎ -6( 3.95 (2H, m), ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.54 (2H, td), 2.52 (3H, s), 2.04-1.97 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.53 (3H, d).
)1/168-03-00: 8.36 (1H, s), 3 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 6.83 )3 b s), 4.45 (2H, s)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎4.25 (2H, s)| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.23-4.14 (IH] ‏بيريميدين-4-‎ [sud 0 m), 4.12-4.02|-3 ‏ب أيل)-1-أوكسو-2؛‎ 548] (1H, m), ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو أ-4.02‎ IN 226 3.95 (2H, m)[ ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ 0 3.55 (2H ‏5-داي ميثيل أ(‎ 3) YY ‏و‎ ‎2.73 (1H, dd)| ‏فينيل) برويان-2-يل]‎ Ap 2.70 (1H, dd), ‏أسيتاميد‎ ‎2.26 (6H, s), 2.04-1.97 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m), 1.18 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 5.25 (1H, q),| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎4.69 (2H, s), 4.437 )لي-4-ناسكوأ([‎ (1H, d), 4.41 (IH| ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ <A d), 4.11-4.02] -3 ‏َم" يل1-4-أوكسو-2؛‎ 541] (1H, m), ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو أ-4.02‎ I 227 3.95 (2H, m)| ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ 0 3.54 (2H, td)| ‏5داي ميثيل-1»‎ 4) A, 2.34 (3H, 8), 2.29] ‏3-ثيازول-2-يل)‎ ‎(2H, s), 2.28 (1H, ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 5(, 2.05-1.98 (2H, m), 1.70- 1.61 (2H, m), 1.59 (3H, d).
)01150-06(: 5 (1H, s), 8.11 (1H, d), 8.05-8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br d), 7.29 (1H) ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎d), 6.05 (IH, d)f )لي-4-ناسكوأ([‎ 4.53 (2H, s), 4.17] ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 72 (1H, d), 4.15 (1H[-3 ‏م أيل)-1-أوكسو-2؛‎ 524] d), 4.09-3.99] ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 40 228 (1H, m), ‏إندول-2-يل)-ل8-[1- أ-3.99‎ . 3.91 (1H, ‏أ(‎ -101-ليثيم‎ -1) | A 3.91-3.83 (2H, ‏بيرازول-5-يل)‎ ‎m), 3.75 (3H. s) | ‏برويان-2-يل] أسيتاميد‎ 3.38 (2H, t), 2.81 (1H, dd), 2.73 (1H, dd), 1.90- 1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.12 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.68 (1H, d), 8.53- 8.50 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.05-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 7.58 (IH, brd)| )لي-4-ناسكوأل[| ‏م‎ ‎7.35-7.32 (2H| ‏م أمينو] بيريميدين-4-‎ m), 4.98-4.90] -3 ‏يل)-1-أوكسو -2؛‎ Pa 507 0 229 (1H, m), 4.60] s3-1H- 5m ‏داي‎ ‎(2H, s), 4.29 (2H -N—(Jr2-Jdsul X s), 3.98-3.90] ‏[(18)-1-(بيريدين-‎ " (1H, m), 3.90 ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.82 (2H, m), 3.38 (2H, 1), 1.90-1.80 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.39 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.63 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎6.94 (1H, dd) )لي-4-ناسكوألا ‏م | ل‎ 6.75-6.73 ‏أمينو] بيريميدين-4- 1ا1)‎ 3 m), 4.94-4.85[-3 ‏جل أيل)-1-أوكسو-2؛‎ 537 oN 230 (1H, m), 4.59 ‏أداي هيدرو -181-أيزو‎ © (2H, s), 4.28 (2H ‏إندول-2-يل)-ل0-[1-‎ > 5(, 3.98-3.91[ ‏(2-ميثوكسي بيريدين-‎ H (1H, m), 3.91 ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.85 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.38 (2H, 0, 1.90-1.79 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.37 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.74 (1H, d), 8.67 (1H, d), 8.61 (1H, dd), 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎m), 7.98 (1H, dd), ‏|((أوكسان-4-يل)‎ _ 7.74 (1H, d), 1 NOx ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ ha 7.58 (1H, br dj, i HN -3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ 7 ٠ 508] 5.11-5.02 (1H, } 0 231 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ m), 4.60 (2H, s), al ‏إندول-2-يل)-ل-‎ CY (3 4.29 (2H, s), 2,0 ‏(بيرازين-‎ -1-)11[ 3.98-3.90 (1H, ٍِ ‏2-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.48 (2H, m), 1.45 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.66 (1H, —2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎dd), 7.58 (1H, bf ~~ ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎d), 6.96 (1H, ‏و |أمينو] بيريميدين-4- أ(‎ 0 6.68 (1H, df -3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ Qo 4.90-4.83 (2H ‏داي هيدرو-111-أيزو‎ "ro 553 N 23 m), 4.62 (2H, s)[ ‏م |إندول-2-يل)-8-‎ 4.34 (2H, s)| ‏هيدروكسي‎ —2-(18)] 2 َ 3.98-3.85 (3H| | ‏كلل -1-(6-ميثوكسي‎ m), 3.84 (3H, s) [did ‏بيربدين -2-يل)‎ 3.81-3.74 (1H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 3.74-3.64 (1H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.52 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.42-8.39 (1H, m), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d), —2- ‏كلورو‎ -5-6(-2 7.69-7.65 (1H, ٍِ ‏[(أوكسان -4-يل)‎ m), 7.62-7.55 ] ‏م أأمينو] بيربميدين-4-‎ ١ (1H, m), 7.22 9 -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 1H, ddd), 5.28 HN ( ) ‏-أيزو‎ 1 H- ‏داي هيدرو‎ I\ 519((1H, q), 4.65 (2H, o 233 ‏إندول-2-يل) لح‎ s), 4.27 (2H, ٠ - 7H «6H {5H 0 | SN 13 3.99-3.90 (1H, 2 [b] ‏سايكلو بنتا‎ 9 m), 3.90-3.83 ‏-7-يل؟‎ num (2H, m), 3.43- ] ‏أسيتاميد‎ ‎3.33 (2H, m), 2.99-2.90 (1H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 1.91- 1.78 (4H, m), 1.59-1.48 (2H, m) .
(DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.45 (1H, 5), 8.05-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎br d), 7.25 (1H, ‏[(أوكسان -4-يل)‎ d), 5.10-5.00 -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ L (1H, m), 4.61 ] = -3 ‏أيل)-1-اوكسو-2؛‎ ‎(2H, s), 4.27 (1H, ] — 541 ‏هيدرو -111-أيزو‎ gla © N 234 d), 4.25 (1H, d), 0 ‏إندول-2-يل)-11-[1-‎ ‎3.99-3.90 (1H, CSN 0 -3 ‏إيثيل-1؛‎ -2( | 2 m), 3.90- 2 8 ‏ثيازول-4-يل) إيثيل]‎ (2H, m), 3.38 ] ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, t), 2.97 (2H, a), 1.89-1.81 (2H, m), 1.61- 1.47 (2H, m), 1.42 (3H, d), 1.30 (3H, (٠
(DMSO-d): 8.57 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (IH, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.58 (1H, b ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎d), 7.16 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.12 (1H, d), 1 ~ ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ + 4.99-4.90 (1H, ١ n -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ pant 521| m), 4.62 (1H, d)| s 235 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 4.60 (1H, d), ] ‏إندول-2-يل)-1-[1-‎ SN 0 4.28 (2H, s), ‏ض ول 2 يد)‎ A ‏ميثيل بيريدين-2-‎ 6) 3.99-3.90 (1H, ٍِ ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ m), 3.90- 2 (2H, m), 3.38 (2H, t), 2.45 (3H, 5), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.40 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.54 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, ‏2-(51-6-كلورو-2-‎ ‎br d), 7.26 (1H, ) ‏[(أوكسان -4-يل)‎ d), 5.10-5.00 ] I (1H, m), 4.62 ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ oA , m), 4. = -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ ~~ (2H, s), 4.28 (1H, ] ‏يط‎ ‎555 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 0 N 23 0 d), 4.25 (1H, ٠ 0 ‏إندول-2-يل)-ل1-(1-‎ ‎3.99-3.90 (1H, Cn Ay 0 ‏(برويان-2-يل)-‎ -2[ 2 m), 3.90-3.82 ( ) “ ‏3-ثيازول-4-يل]‎ «1 (2H, m), 3.38 ] ‏إيثيل) أسيتاميد‎ (2H, t), 3.29-3.21 (1H, m), 1.89- 1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.42 (3H, d), 1.33 (6H, d).
)116-03-00٠: 8.36 (1H, s), 4 (1H, d), 8.08 (1H -2- 5,5-5}-6)-2 dd), 7.71 (IH, d)f )لي-4-ناسكوأ([‎ 4.68 (2H, s), 4.34] ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ LO (2H, 5), 4.103 ‏أيل)-1-أوكسو-2.؛‎ °° 500 4.02 (1H, ‏أداي هيدرو -111-أيزو أ(‎ © 237 4.02-3.92 ‏إندول-2-يل)-ل1-[1- أرا2)‎ 7 m), 3.55 (2H, td), ‏(هيدروكسي‎ | LO 2.03-1.90 (4H ‏ميثيل)سايكلو بنتيل])‎ m), 1.84-1.73 ‏أسيتاميد‎ ‎(5H, m), 1.72- 1.57 (5H, m).
(DMSO-d6): 8.66 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 8.44 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.58 (1H, br d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.50 (1H, ‏أمينو] بيربميدين-4- أ(‎ 0 7.42 (1H, dd) -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 5 541 5.04-4.95 (1H] ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ _ 238 m), 4.60 (2H, s), ‏إندول-2-يل)-ل-‎ 2 4.30 (2H, s)| ‏[(18)-1-(4-كلورو‎ i 3.99-3.91 (1H [dd ‏بيريدين-2-يل)‎ ‎m), 3.91-3.82 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.46 (2H, m), 1.42 (3H, d).
)01/150-46(: 9 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.05-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.80 7.72 (2H, m), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.58 (1H, br d), ) ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.34 (1H, d), } —4= ‏أمينو] بيريميدين‎ OH 7.23 (1H, d), } = -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ \ 4 5.35 (1H, ( } oN ‏1-ايزو‎ H- ‏ادا داي هيدرو‎ 537] 5.02-4.92 (1H, ° N 239 —N- ‏إندول-2-يل)‎ ‎m), 4.61 (2H, ٠ -6[-1- IR ] CS 0 4.55 (2H, d), 00 ‏لل ال‎ ‏(هيدروكسي‎ 8 4.29 (2H, s), - ‏ميثيل )بيربدين -2-يل]‎ 3.99-3.90 (1H, ٍ ‏إيثيل] أسيتاميد‎ m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.40 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.70 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, m), 8.02- 7.96 (2H, m), 7.74 (1H, d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.57 (3H, dd)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 6.92 (1H, t)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ & 5.08-4.98 (1H| -3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ in 557| m), 4.62 (1H, ‏و داي هيدرو -1ا1-أيزو أ(‎ 20 4.59 (1H, d)f -ل-)لي-2-لودنإ‎ A 430 20. ‏أ(‎ wy-er1-aryl A 3.99-3.90 (Hf ‏فلورو ميثيل)بيربدين-‎ m), 3.90-3.81| ‏2-يل] إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.44 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.75 (LH, d), 8.44 (IH, s), 8.08-8.02 (2H, m), 7.98 (IH, dd), 7.93 (LH, dd), 7.76] -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎771 2H my] )لي-4-ناسكوأ([‎ 7.58 (1H, br d),| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 5:1 5.07-4.99 (1H{ -3 ‏يل-1-أوكسو-2,‎ .
532 m), 4.61 (1H, d)| ‏ل أداي هيدرو-101-أيزو‎ ٠ 241 4.59 (1H, d)| -8ل-)لي-2-لودنإ‎ A 4.29 2H, ‏أ[(1-0-(6سياتر أ(‎ ١ 23
3.98-3.90 (LH ‏بيريدين -2-يل) إيثيل]‎ m), 3.90- 2 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.38 (2H, 1), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.43 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.75 (LH, d), 8.44 (1H, 5), 8.08 (1H, 1), 8.04-8.02 (IH, m), 7.98 (1H, dd), 7.78 (1H, d)| -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.72 2H, 1), 7.58] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(IH, br d), 5.09- ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ & 5.00 (1H, my{ -3 ‏يل-1- أوكسو-2»‎ .
575 4.61 (1H, d)| ‏أداي هيدرو-101-أيزو‎ 7 ٠ 24 4.58 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل- أله‎ A 4.30 2H, ‏أ‎ w-e-1-ary| 7 20
3.98-3.90 (1H] ‏فلورو ميثيل)بيريدين-‎ m), 3.90-3.82 ‏2-يل] إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, m), 3.38 (2H. 1), 1.90-1.80 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.45 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.64 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.05-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.58 (1H, br d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.19 (1H, s), ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ N= 7.15-7.11 (1H, ‏ب‎ ‎-3 ‏م ايل)-1-اوكسو-2؛‎ m), 4.95-4.85 ‏ل‎ ‎521 ‏نمي" إداي هيدرو -101-أيزو‎ 243 (1H, m), 4.60 (2H, 5), 4.28 (2H EE , 5( 4. , SN 0
Jie -2(-1-)18([ ‏ض‎ A 5), 3.98-3.90 ‏بيريدين-4-يل) إيثيل]‎ (1H, m), 3.90- ] ‏أسيتاميد‎ ‎3.82 (2H, m), 3.38 (2H, 1), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59-1.47 (2H, m), 1.38 (3H, d).
(Me—d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24-8.22 (1H, m), 8.08 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.19-7.14 (1H, m), 6.84-6.80 “2 ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(2H, m), 6.78- ] ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 6.73 (1H, m), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 0 4.43 (2H, 8(, 8 : -3 ‏يل)-1-أوكسو-2؛‎ oH (2H, s), 4.25 . HN ‏إداي هيدرو -111-أيزو‎ J 566, 4.18 (1H, m), °c} 244 —N- ‏إندول-2-يل)‎ ‎4.11-4.02 (1H, ‏ب |[(25)-1- هيدروكسي‎ m), 4.02-5 7 | ‏بك‎ ‏-3-(3-ميتوكسي‎ H (2H, m), 3.77 ; ‏فينيل) برويان-2-يل]‎ (3H, 5(, 3.61- ٍِ ‏أسيتاميد‎ ‎3.50 (4H, ٠ 2.98-2.90 (1H, m), 2.79-2.68 (1H, m), 2.05- 1.98 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m) .
)01/150-06(: 5 (1H, 5(, 8.05- 8.03 (1H, m), 8.01-7.96 (2H, m), 7.75 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.59 (1H, br d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.14 (1H, s), 4.55 ‏الها‎ ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ (<< (2H, s), 4.17 (1H, ] -3 ‏يم أيل)-1-أوكسو-2؛‎ d), 4.15 (1H, d)| J 538 sx1H- gm gh © NM 245 3.99-3.90 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ ‎m), 3.90-3.78 ‏له‎ ‎ste ‏ازا 3.داي‎ (ACTS (3H, m), 3.68 N ‏-بيرازول-4-يل)‎ 1 (3H, s), 3.38 (2H, ‏برويان-2-يل] أسيتاميد‎ t), 2.49-2.37 (2H, m), 2.16 (3H, s), 1.85 (2H, d), 1.61-1.47 (2H, m), 1.03 (3H, d).
(DMSO-d6): 9.07 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, br d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.50 (1H, dd)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 5.15-5.08 (IH ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ On y m), 4.89 (1H, t)[-3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ <5 5294.61 (2H, s), 4.32] ‏داي 5,0 -11-أيزو‎ AS 246 (IH, d), 4.30 (1H] ‏أبندول-2يل)-لة-‎ oT d), 3.99-3.90| ‏لكل [(18)-2- هيدروكسي‎ (1H, m), 3.90 ‏-1-(1؛ 3-ثيازول-‎ 3.83 (2H, m)| ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.81-3.74 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.38 (2H, t), 1.90-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m).
)01150-06(: 6 (LH, d), 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (1H, m), 7.99 (LH, dd), 7.77- 7.73 (2H, m), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.64 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.58 (1H, br d), ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ ON 5.23-5.17 (1H, : ‏ب‎ ‎-3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ HN m), 5.11 (1H, 07 J) 529 ‏م أداي هيدرو-101-أيزو‎ 247 4.62 (2H, 5), 4.35 ‏أ إندول -2-يل)-ل]-‎ (IH, d), 4.32 (1H, OCs ‏[(ا1)-2- هيدروكسي‎ NON d), 3.98-3.90 ‏-1-(1؛ 3-ثيازول-‎ (1H, m), 3.90- ] ‏2-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.80 (3H, m), 3.80-3.72 (1H, m), 3.38 (2H, t), 1.90-1.80 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.05-8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.63-7.54] ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(2H, m), 4.55 ‏بح [(أوكسان-4-يل)‎ (1H, d), 4.53 (IH ‏بيريميدين-4-‎ [gud 58 d), 4.23-4.10] -3 ‏ص يل1-4-أوكسو-2»‎ 527 o 248 (3H, m), 3.99-] ‏داي هيدرو -1ا1-أيزو‎ 3.90 (1H, m)| -1]-N=(Jdr2-Js 0 >. 3.90-3.82 (2H ‏3-ثيازول-2-يل)‎ <1) NOR m), 3.42-3.35] ‏بروبان-2-يل] أسيتاميد‎ (2H, m), 3.16 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 1.90- 1.81 (2H, m), 1.61-1.47 (2H, m), 1.13 (3H, d).
(DMSO-d6): 9.04 (1H, d), 8.45 (1H, 5), 8.43-8.41 (1H, m), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd)| —2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.75 (1H, d)] | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.58 (1H, br d)| ‏بيريميدين-4-‎ [sud x 5.30-5.22 (1H -3 2- ‏يل1-4-أوكسو‎ yo 581| m), 4.63 (1H, ‏داي 5,08 -1ا1-أيزو أ(‎ I) 249 4.61 (1H, ‏إندول-2-يل)-ل8-(1- أ,(ه‎ 5 4.31 (2H, s), ‏(تراي فلورو‎ -4[ 71 A 3.98-3.90 (1H ‏ميثيل)-1؛ 3-ثيازول-‎ m), 3.90-3.83| ‏2-يل] إيثيل) أسيتاميد‎ (2H, m), 3.38 (2H, dd), 1.90- 1.81 (2H, m), 1.59-1.48 (5H, m).
(DMSO-d6): 9.09 (1H, s), 8.78 (2H, s), 8.70 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.05-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd) ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.74 (1H A) )لي-4-ناسكوألا| ‏.ب‎ ‎7.58 (1H, br ‏م أمينو] بيريميدين-4- أ(‎ 5.06-4.98 (1H[-3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ ay 508 ) ° 250 m), 4.59 (2H, s),| ‏داي هيدرو-111-أيزو‎ 4.28 (2H, s)| ‏إندول-2-يل)-ل0-[1-‎ 2 3.98-3.90 (IH| ‏(بيريميدين-5-يل).‎ ١ m), 3.90-3.83 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.90-1.80 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.46 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.58 (1H, d), 8.45 (1H, 5), 8.40-8.37 (1H, m), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.62-7.55 2H] )دي-4-ناسكوأ([‎ m), 7.20 (1H, dd)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 4 5.36 (1H, q)|-3 sie ‏بل‎ ‎51914.64 (2H, s), 4.27] ‏أداي هيدرو-1ا1-أيزو‎ 251 (2H, 8), ‏إندول-2-يل)--ل ل-3.99‎ 5 3.90 (1H, m)| ~~ 7H «6H {5H | A 3.90-3.82 (2H | ‏سايكلو بنتا [0]بيريدين-‎ m), 3.38 (2H, t), ‏5-يل) أسيتاميد‎ 3.02-2.85 (2H, m), 2.48-2.41 (2H, m), 1.88- 1.82 (2H, m), 1.61-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.89 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎brd), 7.16-7.14 )لي-4-ناسكوأ([‎ (1H, m), 5.24-1 ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ a 5.15 (1H, m)| =3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ wy 527 4.63 (1H, d)| ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 25 4.61 (1H, (| ‏إندول-2-يل)-لا-[1-‎ G 4.28 (2H, s)| -3 ‏ميثيل-1؛‎ -4( A 3.98-3.90 (1H ‏ثيازول-2-يل) إيثيل]‎ m), 3.87 (2H, d), ‏أسيتاميد‎ ‎3.38 (2H, t), 2.34 (3H, d), 1.89- 1.82 (2H, m), 1.59-1.48 (5H, m)
(DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.99-7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.61-7.54 (2H, ٍِ ‏|[(أوكسان-4-يل)‎ _ m), 7.21 (1H, dd), {Cn 5.28-5.20 (1H 4 ‏أمينو| بيريميدين‎ 207). , HN -3 ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ I 521 m), 4.58 (2H, ‏أ(8‎ ° 253 4.24 (2H, d) ‏داي هيدرو 111 ايزو‎ ٠ , , Cl ‏ا إندول-2-يل)-ل1-[1-‎ (79 3.97-3.90 (1H, ( Ay ‏ميثيل بيربدين-2-‎ -3( m), 3.90-3.83 ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, m), 3.38 (2H, 1), 2.34 (3H, 5), 1.90-1.81 (2H, m), 1.59- 1.47 (2H, m), 1.37 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.47 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04-8.03 (1H, m), 7.98 (LH, dd), 7.87 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(LH, d), 7.75 (IH, ‏[(أوكسان -4-يل)‎ d), 7.61-7.56 1 ‏بيريميدين-4-‎ [ond LX (2H, m), 7.21 ] = -3 ‏»م ايلا -1-اوكسو-2؛‎ (IH, d), 5.05. ‏ل(‎ ‎552 ‏-111-أيزو‎ ge ‏داي‎ ° AL 254 4.96 (1H, m), 161 (oH, 5) ad EE 9 . , S), 4. SN 0 215 A101 ‏نل ض (إيميدازو[2»‎ (2H, s), 3.98- ‏3إثيازول-6-يل)‎ ‎3.90 (1H, m), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 3.90-3.82 (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.85 (2H, d), 1.59-1.48 (2H, m), 1.43 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.89 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.62-7.55 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.55 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 4.23 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ 0
HN, OH 4.18 (1H, ‏أأمينو] بيرسيدين-4- أو(‎ J 3.98-3.90 (1H|-3 ‏أيل)-1-أوكسو-2»‎ © 500 255 m), 3.90-3.83 ‏داي هيدرو-1+1-أيزو‎ Q 3 (2H, m), ‏م “ إندول-2-يل)-ل!-(2-[-3.49‎ 3.34 (BH, m)| | ‏ترانس راسيمي هيدروكسي سايكلو‎ 3.28-3.24 (1H, ‏هكسيل) أسيتاميد‎ m), 1.89- 2 (3H, m), 1.82- 1.76 (1H, m), 1.66-1.49 (4H, m), 1.27 (1H, t), 1.21-1.15 (3H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04- 8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.76 (2H, dd), 7.58 (1H, br d), 4.61-4.58 (3H, -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎m), 4.25 (1H, d), ‏الأوكسان-4يل)‎ + 4.23 (1H, ٠ nN on ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ J 3.98-3.90 (1H, َ -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 500 wm), 3.90-3.83 256 ‏هيدرو -111-أيزو‎ ghaf oA (2H, m), 3.77- CX 3 ‏إندول-2-يل)-ل-(2-‎ NN 3.72 (1H, m), ‏هيدروكسي سايكلو‎ 3.72-3.64 (1H, . (Ei oi ‏هكسيل) أسيتاميد‎ m), 3.38 (2H, td), 1.89-1.82 (2H, m), 1.73-1.64 (1H, m), 1.64- 1.48 (5H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 1.28 (2H, d).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.99 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br s), 4.90 (1H, dd), 4.56 (2H, s)| -2-ورولك-5(-6‎ 4.49-4.45 2H] | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 4.04 (0.5H| ‏بيريميدين-4-‎ [ud] _ ©" d), 4.00-3.91] ‏يد+-2-(35(1-2)-‎ “0 486 (1H, m), 3.87 ‏هيدروكسي‎ 3] 0 257 (2H, d), 3.70- 7 ‏ين 1 نا‎ 2 Cs 3.61 (1H, ‏أوكسو إيثيل2-4» 3- أ(‎ “ 3.60-3.53 (0.5H| ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ m), 3.52-3.30 ‏إندول-1-ون‎ ‎(4H, m), 3.22 (0.5H, dd), 3.15- 3.06 (0.5H, m), 1.90-1.65 (4H, m), 1.61-1.28 (4H, m).
(DMSO-d6): 8.62, (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br d)| -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎5.20-5.12 (IH] )لي-4-ناسكوأ([‎ m), 4.57 (2H, s)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ he 4.20 (1H, d)[=3 ‏يل1-4-أوكسو-2.‎ os 541 4.18 (1H, d)| ‏ب داي هيدرو-111-أيزو‎ 258 3.98-3.90 (1H ‏إندول-2-يل)-ل18-[1-‎ GC m), 3.90-3.82] ‏4-داي ميثيل-1»‎ <2) A (2H, m), 3.38 ‏3-ثيازول-5-يل)‎ ‎(2H, 1), 2.55 (3H, ‏إيثيل] أسيتاميد‎ s), 2.26 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59-1.48 (2H, m), 1.41 (3H, ٠
)1/168-03-00: 8.35 (1H, s), 4 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.70 (1H -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ dd), 7.32 (IH| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ أمينو] بيريميدين-4- ]7.11-7.08 ‎dd),‏ © (1H, m), 7.00] -3 ‏ب يل1-4-أوكسو-2»‎
HN 0 (LH, dd), 5.20 ‏أداي هيدرو-11-أيزو‎ J 542 0 259 (1H, d), 4.67 2H| -N—-(Jr2-Jsxi
Cla s), 4.44 (1H, d)| -2-)25 (IR)] | ‏رك‎ ‎4.40 (1H, d), -1- ‏هيدروكسي‎ " (ثيوفين -2-يل)بروبيل] ‎(5H‏ 4.18-3.93 m), 3.55 (2H, td), ‏أسيتاميد‎ ‎2.01 (2H, d), 1.69-1.57 (2H, m), 1.19 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.54-8.51 (1H, m), 8.46-8.42 (2H, m), 8.03 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.79-17.72 (2H, m), 7.63- —2- ‏كلورو‎ -5-6(-2 7.54 (1H, m), ) ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.39 (1H, d), } ‏بيريميدين-4-‎ [sual] 7.27 (1H, ddd), ] CN -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ / 4.84 (1H, dd), ] HN.
OH ‏ل داي هيدرو-111-أيزو‎ 537 4.81 (1H, ٠ 0 260 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎4.60 (2H, s), 4.39 -2-)25 <1S)] O03 (1H, d), 4.37 (1H, NON -1- ‏هيدروكسي‎ ‎d), 4.16-4.08 ‏(بيربدين -2-يل)بروبيل]‎ (1H, m), 3.98- ] ‏أسيتاميد‎ ‎3.90 (1H, m), 3.90-3.84 (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.82 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.05 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.35-7.32 (1H -2- 5,5-5}-6)-2 m), 7.13 (1H, dd)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 5.18 (1H, dd) ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 4.69 (2H, s), 4.44] -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ aon 528|(1H, d), 4.43 (1H] s3-1H- ‏أداي هيدرو‎ “0X 261 d), 0 kd 2 2 (1H, m), 4.02 ‏يض [(1)-2- هيدروكسي‎ 3.93 (2H, m)| ‏-1-(ثيوفين-3-يل)‎ ‎3.86 (1H, dd), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.79 (1H, dd), 3.54 (2H, td), 2.05-1.98 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m)
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.58 (1H, br ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎d), 6.97 (1H, d)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 6.67 (1H, ‏أأمينو] بيريميدين-4- أ(‎ o- 4.77-4.73 (2H) -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ a, . HN OH ‏ب‎ m), 4.61 (2H, s),| ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ pa 26 4.40 (IH, ‏|بندول-2-يل)-ل8- أ(‎ © 4.38 (1H, d)] | -2-)28 «18)] 0 4.22-4.14 (1H| -6(-1- ‏ا هيدروكسي‎ m), 3.98-3.91 ‏ميثوكسي بيريدين-2-‎ (1H, m), 3.91 ‏يل)بروبيل] أسيتاميد‎ 3.84 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.08 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.08 (1H, dt), -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎6.99 (1H, dd), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎5.36-5.31 (1H, 1 -4- ‏بيريميدين‎ [gual [1° m), 4.68 (2H, s), -3 ‏يل1-4-أوكسو-2,؛‎ ok 4.44 (1H, ‏أ(‎ J) 528 ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 263 4.41 (1H, d), ‏إندول-2-يل)-ل-‎ a 4.09-4.02 (1H, OY C3 ‏هيدروكسي‎ —2-(1R)] NON m), 4.02- ‏(ثيوفين-2-يل)‎ -1- (2H, m), 3.89 ] ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (LH, dd), 3.84 (LH, dd), 3.54 (2H, td), 2.04- 1.98 (3H, m), 1.69-1.57 (2H, m) .
(DMSO-d6): 8.44 (LH, s), 8.36 (1H, d), 8.04-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (IH, d), 7.64 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎0, 7.58 (1H, b ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎0(, 7.18 (1H, d), —4= nue ‏أمينو]‎ ‎7.12 (1H, d), = -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 4 4.81-4.75 (2H, . aN oH ‏“ص داي هيدرو -111-ايزو‎ 5511 m), 4.61 (2H, s), ‏رك‎ 264 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎4.38 (2H, (, -2-)25 «19)] ‏يرا‎ 0 4.16-4.08 (1H, ١ ) Hl -6( 1-7 ‏هيدروكسي‎ ‎m), 3.98-3.90 -2- ‏ميثيل بيريدين‎ (1H, m), 3.90- ] ‏يل)بروييل] أسيتاميد‎ 3.82 (2H, m), 3.38 (2H, 1), 2.44 (3H, s), 1.89- 1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.05 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.48 (1H, d), 8.44 (1H, 5), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.58 (1H, br| -2- 5,55-5}-6)-2 d), 7.16 (1H, d)f )لي-4-ناسكوأ([‎ 7.12 (1H, ‏أمينو] بيريميدين-4- أ(‎ 4.94-4.88 (1H]-3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ “0 m), 4.86 (1H, ‏أداي هيدرو-101-أيزو أ(‎ oy 537 ° 265 4.61 (2H, 's), 4.33] ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎(2H. 5), 3.98 ‏هيدروكسي‎ -2-)15([ 2 3.90 (1H, m), ‏ميثيل‎ -6(-1- 0 3.90-3.82 (2H [ddl ‏بيريدين-2-يل)‎ ‎m), 3.78-3.70 ‏أسيتاميد‎ ‎(1H, m), 3.70- 3.63 (1H, m), 3.38 (2H, 1), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.56 (1H, d), 8.46- 8.43 (2H, m), 8.03-8.01 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.73 (1H, d), ‏2-(51-6-كلورو-2-‎ ‎7.68 (1H, ddd), ) ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.58 (1H, br d), } ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ _ 7.44-7.39 (1H, ٍِ LN 39 (1H -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 5 mj, J. » 4), . HN OH ‏-111-أيزو‎ gna ‏ص داي‎ 5411 4.95 (1H, br s), 0 266 —N- ‏إندول-2-يل)‎ ‎4.58 (2H, s), 4.30 ‏[15)-1-(3-فلورو‎ CY [9 (1H, d), 4.26 (1H, ) (19) 20 ‏بيربدين -2-يل)-2-‎ d), 3.99-3.90 ‏هيدروكسي إيثيل]‎ (1H, m), 3.90- ] ‏أسيتاميد‎ ‎3.82 (2H, m), 3.69 (2H, d), 3.42-3.37 (2H, m), 1.85 (2H, d), 1.60-1.47 (2H, m) .
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (IH, d), 7.59 (1H, br d), -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎5.07 (0.5H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 4.96 (0.5H, d), ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ PF 4.59 (2H, s), 3 ‏جلا يل+-2-(2-[(3)-‎ 4.48-4.32 (2.5H, Jd WN 472 ‏هيدروكسى‎ -3 oo 26 m), 4.31-4.26 ‏بيروليدين-1-يل]-2-‎ 1 (0.5H., m), 4.00- 1 OCs -3 ‏أوكسو إيثيل)-2؛‎ “ 3.91 (1H, ‏أ(‎ ~ ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 3.91-3.81 (2H, ‏إندول-1-ون‎ ‎m), 3.67-3.53 (1.5H, m), 3.50- 3.31 (4.5H, m), 2.06-1.70 (4H, m), 1.60-1.48 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎dd), 4.69 (2H, ‏[(أوكسان-4-يد) | أ(‎ 1
HN 0 4.36 (2H, ‏أأمينو] بيريميدين-4- أ(9‎ J 4.11-3.94 (SH|-3 ‏أيل)-1-أوكسو-2.‎ © 486 268 m), 3.55 (2H, dt)| sn-1H- 5,08 ‏داي‎ cl 5 1 2.18-2.08 ‏إندول-2-يل)-ل1-(2-أ,111)‎ " m), 2.05-1.92 ولكياس ‏ترانس راسيمي هيدروكسي‎ (3H, m), 1.86- ‏بنتيل) أسيتاميد‎ 1.70 (2H, m), 1.70-1.47 (4H, m).
(DMSO-d6): 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03-8.01 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.73 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, d), 7.58 (1H, ‏[(أوكسان -4-يل)‎ br d), 5.09-4.99 } (IH, m), 4.58 -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ A, , mm), 4. = -3 ‏يل1-1-أوكسو -2؛‎ 2 (2H, s), 4.20 2H| J 541 ‏-111-أيزو‎ gua ‏أداي‎ OLY 269 s), 3.99-3.90 (1H, m), 3.90 118 ‏دول 2 بل‎ 9 , MM), ٠ — SN 0 ‏نل ض )2( 5-داي ميثيل-1؛‎ 3.82 (2H, m), ‏3-ثيازول -4-يل)‎ 3.38 (2H, t), 2.57 ١ ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60- 1.46 (2H, m), 1.39 (3H, d).
(Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.70 (1H, dd), 7.41-7.39 (1H, m), 7.30 (1H, dt), 7.29 -3)-1-(1R)]-N 7.24 (1H, my ‏تيرت-بيوتيل فينيل)‎ 7.19-7.15 (1H| ‏إيل]-2-(6-(5-‎ 5 m), 5.07 (1H, aq) ‏أكلورو-2- [لأوكسان-‎ 56214.66 (2H, s), 4.40 ‏4-يل) أمينو]‎ 0 270 (1H, d), 4.38 (1H| ‏بيريميدين -4-يل)-1-‎ GC ‏قسني 411-402 ,زه‎ ops] 1 ‏لل‎ ‎(1H, m), 4.02 ‏هيدرو-1+1-أيزو‎ ‎3.95 (2H, m)| ‏إندول-2-يل) أسيتاميد‎ 3.54 (2H, td), 2.06-1.97 (2H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.50 (3H, d), 1.33 (9H, s).
(DMSO-d6): 8.57 (1H, d), 8.44 (1H, 5), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.58 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أنط‎ d), 7.16 (1H, d)f )لي-4-ناسكوأ([‎ 7.12 (1H, d)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 4.99-4.89 (1H) -3 ‏م أيل)-1-أوكسو-2,؛‎ 5211 m), 4.62 (1H, d)| ‏داي هيدرو -1ا1-أيزو‎ Sy 271 4.60 (1H, ‏أ(‎ -ل-)لي-2-لودنإ‎ GC 4.28 (2H, s)| ‏ل 7 [(18)-1-(6- ميثيل‎ 3.99-3.90 (1H [di ‏بيريدين-2-يل)‎ ‎m), 3.90-3.82 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.38 (2H, t), 2.45 (3H, 5), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59- 1.48 (2H, m), 1.40 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br d), ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎5.01-4.93 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 4.71-4.23 -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ OH (SH, m), 4.07- Oa “21-2024 ‏حم‎ ‎3.98 (1H, m), oN 500 ‏|(هيدروكسي ميثيل)‎ © 27 3.98-3.91 (1H, : ‏م ره ببريدين -1-يل]-2-‎ m), 3.87 (2H, d) (AL -3 ‏أوكسو إيثيل-2؛‎ N 3.75 (1H, d) ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 3.59-3.43 (1H, ‏إندول1-7-ون‎ ‎m), 3.38 (2H, t), 3.10 (0.5H, s), 2.71-2.60 (0.5H, m), 1.92-1.21 (10H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (IH, s), 8.04 (1H, s), 8.01-7.96 (1H, m), 7.75 (IH, dd), 7.59 -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎(LH, br d), 5.06 ‏[(أوكسان -4-يل)‎ (0.3H, 1), 4.72 (0.7H, 1), 4.59 4 ‏بيريميدين‎ Ld
CTT cosy ‏م ل‎ (2H, s), 3 7 ‏و أ2-(هيدروكسي‎ 486 )0.71, s), 4.38 273 (1.3H, s), 4.13 Toshi ٠ , , ٠ ‏يم ل‎ 0 ‏رز ا يل]-2- أوكسو‎ 4.09 (0.3H, m), H ‏إيقل2-4؛ 3-داى‎ 4.00-3.90 (1.7TH ‏هيدرو -111-أيزو‎ m), 3.90- 2 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, m), 3.56- "> 3.31 (6H, m), 2.01-1.74 (6H, m), 1.61-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.05- 8.02 (1H, m), 8.01-7.96 (1H, m), 7.75 (1H, dd), ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.58 (1H, br d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 5.06 (0.3H, 1), 4.72 (0.TH, t Torn ‏أمينو]‎ ‏ا‎ eR) Con 4.59 (2H, s), 4.54 J ‏|2-(هيدروكسي‎ © 7 486 (0.7H, s), 4.38 : 274 (1.3H, 5), 4.14 robe . , 8), 4.14 SN 0 ‏يل]-2- أوكسو‎ LA 4.05 (0.3H, m), " ‏إيثيل2-4؛ 3-داي‎ 4.00-3.90 (1.7H, ٍ ‏هيدرو -111-أيزو‎ m), 3.90-3.81 ‏إندول-1-ون‎ ‎(2H, m), 3.56- 3.32 (6H, m), 2.03-1.78 (6H, m), 1.60-1.48 (2H, m).
)01150-06(: 5 (1H, 5(, 8.04- 8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.80 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 7.74 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل) | أ(‎ 7.58 (1H, br ‏أمينو] بيريميدين-4- أ(‎ 1 4.67 (1H, d)]|-3 ‏الك يل1-4- أوكسو-2»‎ 48614.60 (2H, 8(, 4.26 ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ A 275 (1H, d), 4.23 )11, ‏|إندول-2-يل)-8-‎ © CY (C3 d), 3.98-3.91 —2-(2R <18)] "OR (2H, m), 3.91- ‏هيدروكسي سايكلو‎ 3.83 (3H, m), ‏بنتيل] أسيتاميد‎ 3.38 (2H, 1), 1.89-1.66 (5H, m), 1.61-1.42 (5H, m).
)01/150-06(: 5 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 7.74 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2- أ(‎ 7.58 (1H, brd)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 4.67 (IH, ‏أأمينو] بيريميدين-4- أ(‎ (7 4.60 (2H, 5), 4.26 -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ pa 486|(1H, d), 4.23 (1H) su-1H-gm dof © 276 ‏اإندول-2-يل)-لا- )3.98-3.92 ,ره‎ © Sy C3 (2H, m), 3.914 -2-)25 «1R)] “OH 3.83 (3H, m)| ولكياس ‏هيدروكسي‎ ‎3.38 (2H, t), 1.85 ‏بنتيل] أسيتاميد‎ (2H, d), 1.81- 1.65 (3H, m), 1.62-1.41 (5H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04- 8.02 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.58 (1H, br d), 4.89 (1H, br s), -2- ‏6-(5-كلورو‎ ‎4.56 (2H, s), ) ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 4.49-4.44 (2H, ٍ -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ m), 4.07-4.01 vo) ‏ب أيل+-2-2-ز(3-‎ (0.5H, m), 3.98- ° 486 ‏هيدروكسى‎ -3 277 3.91 (1H, m), - 1: ‏ببريدين-1-يل]-2-‎ CL 3.90-3.83 (2H, oo LO -3 2-{Ji) ‏أوكسو‎ ‎m), 3.65 (1H, t), } ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 3.56 (0.5H, dd), ‏إندول-1-ون‎ ‎3.42-3.34 (4H, m), 3.25-3.19 (0.5H, m), 3.154 3.07 (0.5H, m), 1.90-1.66 (4H, m), 1.61-1.28 (4H, m).
(DMSO-d6): 5 (1H, 8(, 8.03 (1H, 5), 7.99 (1H, dd), 7.75 (IH, d)| ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.59 (IH, brd)| ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.69-4.44 (4H] ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ (0 my, 4.44-4.10 .2نز2-2-+ىليأ‎ ١ -
498] (2H, m), 4.00 ‏6-داي ميثيل‎ 2-(6S| © 278 3.90 (1H m)| 2ldrl-cewn| ‏ميم لله‎ 3.90-3.81 (2H) -3 ‏أوكسو إيثيل2-4»‎ LO m), 3.38 (2H, t)| ‏داي هيدرو-101-أيزو‎ 1.92-1.72 (3H, ‏إندول-1-ون‎ ‎m), 1.72-1.37 (7TH, m), 1.37-
1.02 (6H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.044 8.02 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, br d), 4.57 (2H, s), 4.49 (IH. d). 4.45 (IH), ‏موعن‎ ‎d), 4.31 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎3.99-3.82 )401: 4 Ld
Mm): 3.423.395 ‏يل-2[1-2-(4 بعل‎ Q si 25 (3.01 ‏ل بروبيل ببريدين-1-‎ 27 (1H, 0, 2.62-2.53 ‏يل)-2- أوكسو‎ 0 0 (IF mM). 1897 43 ‏نكب ض إييل]-2‎ 1.82 (ZH mi He, 1.80-1.68 (2H, ‏إندول-1-ون‎ ‎m), 1.59-1.48 (2H, m), 1.37- 1.23 (1H, m), 1.23-1.08 (1H, m), 0.86-0.75 (1H, m), 0.64- 0.54 (1H, m), 0.41-0.35 (2H,
m), 0.14-0.09 (2H, m). (DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.98 (1H, dd), 7.77-7.71 (2H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎m), 7.59 (1H, b ‏[(أوكسان -4-يل)‎ d), 4.60 (2H, s), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 4.43 (1H, t), 4.29 ps -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ (1H, d), 4.26 (1H]| "™ ‏هيدرو -1+1-أيزو‎ gla] © WN 502 d), 3.99-3.90 ’ 0 280 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ‎(1H, m), 3.90- aL ‏ا [(25)-1- هيدروكسي‎ 3.82 (2H. m)| (39) Ay ‏-3؛ 3-داي ميثيل‎ 3.69-3.55 (2H, ‏بيوتان -2-يل]‎ m), 3.42-3.36 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 1.90- 1.81 (2H, m), 1.59-1.48 (2H, m), 0.88 (9H, s).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, br d), 4.63 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.27] ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, d), 4.24 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎d), 3.99-3.90] ‏بك أمينو] بيريميدين-4-‎ (1H, m), ‏يل1-4-أوكسو-2» 3- أ-3.90‎ ya 500] 3.82 (2H, ‏أداي هيدرو -1ا1-أيزو أ(‎ © 281 3.79-3.71 (1H -١ل-)لي-2-لودنإ‎ Ad >. m), 3.38 (2H, t)| ‏25)-1-سايكلو‎ (18)] NN 3.09 (1H, td) | ‏بروييل-2- هيدروكسي‎ 1.85 (2H, d), ‏أسيتاميد‎ [sg 1.60-1.47 (2H, m), 1.06 (3H, d), 1.04-0.94 (1H, m), 0.48-0.40 (1H, m), 0.40- 0.32 (1H, m), 0.25-0.20 (2H, m) .
(DMSO-d6): 8.63 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03 (IH, s), 8.01-7.96 (2H, m), 7.74 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.61-7.54 (3H, : ‏[(أوكسان -4-يل)‎ m), 6.92 (1H, 1), ‏بيريميدين-4-‎ [nell RO 5.02-4.97 (IH, _ -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ Wa m), 4.95 (1H, t) ‏أيزو‎ 111 08 gla HY OF 573 4.61 (2H, d), d N 28 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ 0 4.35 (2H, s), ‏[(15)-1-[6-(داي‎ CIA 3.98-3.90 (IH| ~ ) (19) ‏م ل‎ - ‏فلورو ميثيل)بيربدين‎ "! m), 3.90-3.82 ‏2-يل]-2- هيدروكسي‎ (2H, m), 3.82- ~ ] ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.68 (2H, m), 3.38 (2H, 1), 1.90-1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.67 (1H, d), 8.44 (1H, 5), 8.08 (1H, 1), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.79 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.73 (1H, d), ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.70 (1H, d), ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ RF 7.58 (1H, br d), _ -3 ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ Wa 5.03-4.95 (2H ‏أيزو‎ 111 08 gla HY OF 5911 m), 4.61 (1H, d), J) 283 ‏إندول-2-يل)-ل-‎ 0 4.59 (1H, d), ‏به [(15)-2- هيدروكسي‎ 4.35 (2H, s), 3.93] (1%) ‏م ل‎ ‏-1-[6-(تراي فلورو‎ " (1H, d), 3.90- ‏ميثيل )بيريدين -2-يل]‎ 3.82 (2H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.82-3.70 (2H, m), 3.43-3.34 (2H, m), 1.89- 1.81 (2H, m), 1.59-1.48 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (LH, s), 8.26-8.23 (1H, m), 8.08 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.05-7.03 (1H) —2- 5,5-5}-6)-2 m), 6.81-6.78] )لي-4-ناسكوأ([‎ (1H, m), ‏أمينو] بيريميدين-4- أ5.07‎ (1H, dd), 4.69 -3 »2- ‏يل1-4-أوكسو‎ 0 (2H, s), 4.43 (2H| ‏اسل أداي هيدرو-101-أيزو‎ 542 ° Ll 284 s), 4.11-4.02] -N—(dr-2-J, (1H, m), 4.02 ‏هيدروكسي‎ -2-)15([ 2 3.93 (2H, m), ‏ميثيل‎ -5(-1- 3.83 (1H, dd)| ‏ثيوفين-3-يل) إيثيل]‎ 3.75 (1H, dd), ‏أسيتاميد‎ ‎3.55 (2H, td), 2.46 (3H, d), 2.05-1.97 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, d), 7.58 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل‎ ‎br d), 5.93 (1H, (dre ‏ا(‎ ‎), 4.95-4.87 Rh wn
S), 4. —4. N= -3 ‏ايل)-1-أوكسو-2؛‎ Ww (1H, m), 4.61] 7 524 (2H 4.01 (oH ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 285 ’ 5 ’ ٠ ’ ‏إندول-2-يل)-ل-‎ 2 5(, 3.98-3.91 <>, ‏مح‎ ‎(1H, m), 3.87 ‏نبل ض [(19)-1-(1 5-داي‎ ‏ميقيل-111-بيرازول- ب‎ (2H. d), 3.66 3H] ‏3-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 5(, 3.38 (2H, 1), 2.21 (3H, s), 1.85 (2H, d), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.34 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎brd), 5.93 (IH )لي-4-ناسكوأ([‎ 5), 4.96-4.87] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 8 (1H, m), 4.61] -3 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ i» 524|(2H, s), 4.21 2H] sxn-1H- 5,0 ‏داي‎ IY 286 5), 3.98-3.90] -8ل-)لي-2-لودنإ‎ 0 i (1H, m), 3.90 1-5 «1)-1-(1R)] A, 3.83 (2H, ‏ميثيل-111-بيرازول- أ(‎ 3.66 (3H, s), 3.38] ‏3-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, 1), 2.21 (3H, s), 1.90-1.81 (2H, m), 1.60- 1.47 (2H, m), 1.34 (3H, d).
(DMSO-d6): 8.69 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.07-8.01 (2H, m), 7.98 (1H, dd), 7.94 (1H, dd), 7.76 —2- 5 ,5-5}-6)-2 7.69 (2H, m)| | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.58 (1H, br d),| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 5.02-4.95 ‏يل1-4-أوكسو-2» 3- أرا2)‎ 0 “is m), 4.61 (1H, ‏بل" داي هيدرو-1ا1-أيزو أ(‎ i. 4.59 (1H, d)f ‏أبندول-2-يل)-ل8-‎ © 4.34 (2H, s)| ‏[(1)-1-(6-سيانو‎ Q 3 3.98-3.90 (1H]| ‏بيريدين-2-يل)-2-‎ "“ m), 3.90- 2 ‏هيدروكسي إيثيل]‎ (2H, m), 3.77- ‏أسيتاميد‎ ‎3.71 (2H, m), 3.38 (2H, 1), 1.89-1.81 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.89 (1H, dj, 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (LH, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.62- ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.5 (1H, m), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7. 15 (1H, s), 5.24-5.16 (1H ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ A 24-5. 3 2 ‏يل)-1 أوكسو‎ ha m), 4.63 (1H, d)| . 541 STH pe ‏أداي‎ > 0 4.61 (1H, d), . ‏إندول -2-يل)-ل1-[1-‎ 4.28 (2H, s), ‏له‎ ‏ال‎ CAS 3.99-3.90 (1H, 2, ‏ثيازول” 2 يل) إيثيل]‎ m), 3.90- 3 ْ ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.38 (2H, 1), 2.73-2.68 (2H, m), 1.89- 1.81 (2H, m), 1.59-1.47 (5H, m), 1.21 (3H, 1).
)01/150-06(: 5 (1H, s), 8.04- 8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.63-7.53 (1H —2- 5 5-5}-6)-2 m), 7.35 (1H, s)| )لي-4-ناسكوأ([‎ 4.62 (1H, t), 4.59 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ (0) (2H.9). 4.23 (H{-3 25S 1 ‏ايل‎ My 514 5), 3.99-3.90 sp-lH-sme gh © 285 (1H, m), 3.90 ‏و 0 إندول-2-يل)-ل1[1-8-‎ 3.82 (2H, m)| )ديثيم ‏ب (هيدروكسي‎ 3.45 (2H, d), ‏سايكلو هكسيل]‎ 3.38 (2H, 1), ‏أسيتاميد‎ ‎2.05-1.98 (2H, m), 1.85 (2H, ٠ 1.60-1.40 (TH, m), 1.35-1.14 (3H, m).
(DMSO-d6): 8.51 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.04-8.02 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.55 (2H, m), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.26 (1H, dd)] ‏م أأمينو] بيريميدين-4-‎ 4.91 (1H, q)[ -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ & oss 4.86 (1H, t), 4.61] ‏داي هيدرو-1ا1-أيزو‎ Pay ro (2H, s), 4.32 (2H| ‏أبإندول-2-يل)-8-‎ © 8), 3.99-3.90f ‏[(15)-1-(5-فلورو-‎ 2 (1H, m), 3.90 ‏ميثيل بيريدين-2-‎ -6 H 3.82 (2H, m), ‏يل)-2- هيدروكسي‎ 3.76-3.62 (2H, ‏إيثيل] أسيتاميد‎ m), 3.38 (2H, t), 2.43 (3H, d), 1.85 (2H, d), 1.60-1.47 (2H, m).
(Me-d3-OD): 8.36 (IH, s), 8.25 (1H, s), 8.09 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.65-7.60 (1H, m), 6.96 (1H, dd)| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎6.65 (1H, ‏أ(‎ )لي-4-ناسكوأ([‎ 5.05 (1H, t), 4.71 ‏و أأمينو] بيرسميدين-4-‎ (2H, 5), 4.47 (2H -3 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 1 <r S). 4344.20] ‏,سل" أداي هيدرو -111-أيزو‎ oi (2H, m), ‏أبإندول-2-يل)-ل8- ل4.11‎ © 4.02 (1H, m), -6)-1-(18)] 0 IS 4.02-3.96 (2H]| ‏إيثوكسي بيريدين-2-‎ NN m), 3.93 (IH, dd) ‏يل)-2- هيدروكسي‎ 3.87 (1H, dd), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.55 (2H, td), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.57 (2H, m), 1.31 (3H, 9).
)1/168-03-00: 8.47-8.39 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.24-8.21 (1H, m), 8.08 (1H, dd), 7.90-7.85 (1H, m), 7.83-7.78| ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, m), 7.71] | ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 5.19 (1H] ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ _ t), 4.70 (1H, ‏يل1-4-أوكسو-2؛ 3- أ(‎ 51
بح داي هيدرو -111-أيزو أ( ‎(1H,‏ 4.67
551 ° 1 29
4.50 (1H, (١ -N—(d2-Js)
4.45 (1H, ‏أ(‎ Jil -6)-1-(18)] X 4.10-4.02 (IH| ‏بيريدين-2-يل)-2-‎ ١ m), 4.01-3.93 ‏هيدروكسي إيثيل]‎
(4H, m), 3.54 TFA ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, td), 3.12-
3.05 (2H, m), 2.04-1.96 (2H,
m), 1.70-1.56
(2H, m), 1.41
(3H, 1).
(DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.05- 8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.94 (IH, d), 7.75 (1H, d), 7.58 (1H, br d), 4.65 (1H, 1), 4.59] -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(2H, s), 4.23 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎d), 4.21 (1H, d)| ‏مك أمينو] بيريميدين-4-‎ 3.98-3.90 (1H -3 2- ‏حل" يل1-4-أوكسو‎ 486 00(, 3.90-3.84] ‏أداي هيدرو-101-أيزو‎ © 293 (2H, m), 3.52 ‏إندول-2-يل)-ل08-(1-‎ Q 3 3.42 (2H, m)| -2-لييورب ‏سايكلو‎ NON 3.38 (2H, ‏أ(‎ (Ui) ‏هيدروكسي‎ ‎1.89-1.81 (2H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 1.59-1.48 (2H, m), 0.96- 0.86 (1H, m), 0.47-0.39 (1H, m), 0.39-0.31 (1H, m), 0.29- 0.16 (2H, ٠
(DMSO-d6): 8.71 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05-8.04 (1H, m), 7.99 (LH, dd), 7.76 (1H, d), 7.59 (1H, “2 ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎br d), 5.20 (1H, ‏[(أوكسان -4-يل)‎ t), 4.60 (2H, s), ‏أأمينو] بيربميدين-4-‎ (RF 4.59-4.51 (1H, aa 3 ‏بل" أيل)-1- أوكسو-2؛‎ m), 4.37 (1H, dj, ] Jd WN 514 ‏1-ايزو‎ H- ‏داي هيدرو‎ 0 294 4.31 (1H, d), ‏به إندول-2-يل)-ل]-‎ 3.99-3.90 (1H, ١ CLs ‏1-تراي‎ 1 «1-(2R)] ‏م ا‎ m), 3.90-3.82 ‏فلورو-3- هيدروكسي‎ (2H, m), 3.74- ] ‏برويان-2-يل] أسيتاميد‎ 3.66 (1H, m), 3.66-3.58 (1H, m), 3.38 (2H, td), 1.90-1.81 (2H, m), 1.61-1.47 (2H, m).
(DMSO-d6): 8.56 (1H, d), 8.53- 8.49 (1H, m), 8.45 (1H, s), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.79 (1H, s), 7.75 -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(1H, d), 7.58 (1H, br d), 7.50 (1H Sa r , 1. , . -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ CL dd), 7.24-7.19 ‏ب‎ ‎-3 ‏ل أيل1-4-أوكسو-2؛‎ (1H, m), 6.86 } ‏ا‎ ‎16 ‏هيدرو 101 أيزو‎ lof ‏لك‎ 295 (1H, td), 5.17- 0 ‏إندول 2 -يل)-ل-(1-‎ 5.09 (1H, m), Ch Ay 0 ١ , -2 ‏لإيميدازو[1ء‎ | ALD 4.63 (2H, s), 4.27 ‏8لبيريدين -2-يل)‎ (2H, 5(, 3.98- ) ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 3.90 (1H, m), 3.90-3.83 (2H, m), 3.38 (2H, t), 1.89-1.81 (2H, m), 1.59-1.51 (2H, m), 1.49 (3H, d). ‏الأمثلة 296 5 297: تيرت-بيوتيل 3-(1-[2-(6-(5-كلورو 2 [(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ ‏بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميدو] إيثيل)‎ ‏ببريدين -1 -كريوكسيلات‎
0 0 7 -
N N
HN HN aN ‏و‎ ‎0 0
Cl 2 N (3 Cl 2 N (3
SN SN
H H
- ‏مكافئ) وحمض 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين‎ 1.2) HATU ‏إلى‎ ‏4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1( )1.0 مكافئ)‎ ‏مكافئ) ثم تمت إضافة إستر تيرت- بيوتيل‎ 1.2( DIPEA ‏مولار)»‎ 0.1) DCM ‏تمت إضافة‎ ‏لحمض 3-(1-أمينو- إيثيل)- ببريدين-1-كربوكسيلي (1.5 مكافئ) في جو من النيتروجين. تم‎ 5 ‏تقليب الخليط لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف بالماء‎ ‏تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين‎ .)3 X) EtOAC ‏وتم استخلاصه باستخدام‎ ‏وتجفيفه بواسطة 1/19504. تم ترشيح المنتجات وتبخيرها حتى الجفاف. تم فصل مزدوجات‎ ‏تحضيري.‎ HPLC ‏التجاسم (الأمثلة 296 5 297( بواسطة‎ 1H NMR (400 MHz, 116-03-00(: 8.35 (1H, :)296 ‏مزدوج التجاسم الأول (المثال‎ 0 s), 8.24 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 4.68 (2H, s), 4.35 (2H, s), 4.12-4.02 (1H, m), 4.02-3.95 (3H, m), 3.92-3.77 (2H, m), 3.54 (2H, dt), 2.92-2.82 (1H, m), 2.82-2.58 (1H, m), 2.01 (2H, d), 1.94-1.85 (1H, m), 1.76-1.69 (1H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.57-1.49 (1H, m), 1.47 (OH, s), 1.44-1.37 (1H, m), 1.31 (1H, d), 1.21 (3H, d). LC-MS: [M+H]+ 5 = 613 1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.36 (1H, :(297 ‏مزدوج التجاسم الثاني (المثال‎ s), 8.25 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 4.70 (2H, s), 4.37 (2H, s), 4.11-4.03 (2H, m), 4.02-3.93 (3H, m), 3.86-3.77 (1H, m), 3.55 (2H,
dt), 2.83-2.71 (1H, m), 2.56 (1H, s), 2.01 (2H, d), 1.96-1.86 (1H, m), 1.76-1.69 (1H, m), 1.69-1.58 (2H, m), 1.48 (10H, s), 1.33-1.21 (2H, .m), 1.19 (3H, d). LC-MS: [M+H]+ = 613 ‏الأمثلة 298 5 299: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[1-(ببريدين -3-يل) إيثيل] أسيتاميد‎ 5
HCl
NH NH
HN HN
IN IN
0 0
To QO
SN SN
H H
‏إلى كل مزدوج تجاسم لتيرت-بيوتيل 3-(1-[2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ ‏بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميدو] إيثيل)‎ ‏وتم تقليب‎ EtOAC ‏مشبع في‎ HCI ‏ببربدين-1-كربوكسيلات (المثال 296 أو 297)؛ تمت إضافة‎ 0 x) MEOH Zilia} ‏ومرة أخريبعد‎ of soe ‏خلائط التفاعل لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط في وسط‎ (HCI ‏لإنتاج المثال 298 أو 299 في صورة مادة صلبة لا لون لها (ملح‎ )2 1H NMR (400 MHz, 116-03-00(: 8.44 (1H, :(298 ‏مزدوج التجاسم الأول (المثال‎ s), 8.26 (1H, d), 8.20 (0.5H, d), 8.12 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 4.74 (1H, d), 4.70 (1H, d), 4.42 (1H, d), 4.30 (1H, d), 4.15-4.04 (1H, m), 4.04- 5 3.96 (3H, m), 3.55 (2H, td), 3.40-3.34 (2H, m), 2.92 (1H, td), 2.78 (1H, t), 2.05-1.88 (5H, m), 1.78-1.61 (3H, m), 1.44-1.33 (1H, m), 1.23 (3H, .d)
مزدوج التجاسم الثاني (المثال 299): ‎1H NMR (400 MHz, Me-d3-0D): 8.36 (1H,‏ ‎s), 8.22 (1H, s), 8.21 (0.5, m), 8.08 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 4.74 (1H, d),‏ ‎(1H, d), 4.40 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.11-4.02 (1H, m), 4.02-3.94‏ 4.69 ‎(2H, m), 3.93-3.83 (1H, m), 3.54 (2H, td), 3.41 (1H, d), 2.99-2.86 (1H,‏ ‎m), 2.76 (1H, t), 2.04-1.93 (4H, m), 1.88-1.58 (4H, m), 1.44-1.33 (1H, 5‏ ‎.m), 1.24 (3H, d)‏ الأمثلة 300 و301: 1-[1-(1- أسيتيل ببريدين -3-يل) إيقيل]-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول -2- يل) أسيتاميد 9 9 ل( ل ‎N N‏ ‎a 1‏ ‎HN HN‏ بل و 0 0 بكب ‎LO‏ ‏10 لا" ب" إلى ‎HATU‏ (1.2 مكافئ) و2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) ‎[sid‏ بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[1-(ببريدين-3-يل) إيثيل] أسيتاميد ‎HCI‏ (المثال 298 أو 299( (1.0 مكافئ) تمت إضافة ‎DCM‏ )0.1 مولار) ‎DIPEA‏ )1.2 مكافئ) ثم تمت إضافة حمض أسيتيك (1.2 مكافئ) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف باستخدام حمض سيتربك (9065؛ مائي) وتم استخلاصه باستخدام 10/6 ‎X)‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفها بواسطة ‎MGSO‏ تم ترشيح المنتجات وتبخيرها حتى الجفاف لإنتاج مزدوج التجاسم الخاص بالأمثلة 300 أو 301.
1H NMR (400 MHz, (Me-d3-0D): 8.36 (1H, :)300 ‏مزدوج التجاسم الأول (المثال‎ s), 8.24 (1H, d), 8.1 1-8.05 (1H, m), 7.72 (1H, d), 4.69 (2H, d), 4.49- 4.32 (3H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 4.02-3.84 (3H, m), 3.83-3.68 (1H, m), 3.58-3.47 (2H, m), 3.18-3.10 (0.5H, m), 2.91 (0.5H, dd), 2.73- 2.54 (1H, m), 2.05-1.93 (3H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.69-1.58 (2H, 5 m), 1.55-1.32 (6H, m), 1.23 (1.5H, d), 1.21 (1.5H, d). LC-MS: [M+H]+ .= 555 1H NMR (400 MHz, (Me-d3-0D): 8.36 :(301 ‏مزدوج التجاسم الثاني (المثال‎ (1H, s), 8.25-8.22 (1H, m), 8.08 (1H, dt), 7.76-7.71 (1H, m), 4.73-4.69 (2H, m), 4.52-4.32 (3H, m), 4.10-4.02 (1H, m), 4.02-3.96 (2H, m), 0 3.93-3.75 (2H, m), 3.55 (2H, td), 3.14-3.05 (0.5H, m), 2.89 (0.5H, dd), 2.73-2.63 (0.5H, m), 2.49 (0.5H, dd), 2.02 (2H, d), 1.97-1.92 (1H, m), 1.86-1.73 (1H, m), 1.69-1.55 (3H, m), 1.52-1.34 (5H, m), 1.21 (2H, d), .1.19 (1H, d). LC-MS: [M+H]+ = 555 ‏المثال 302: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[(1-‎ 15 ‏إندول-1-ون‎ TH ‏هيدروكسي -2-فينيل برويان-2-يل) أمينو] إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو‎ ‏رهما‎ ‎HN ‎1 ‎0 ‎0 a 3
SN
H
‏إلى 6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-“يل)-2-(2-[(1- هيدروكسي -2-فينيل بروبان-2-‎ (ane 10) )419 ‏يل) أمينو] إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون (المستحضر‎
2 مللي مول) في ‎EtOH‏ تمت إضافة 4-أمينو أوكسان (7 ميكرولتر؛ 0.07 مللي ‎(Use‏ ‏و0/8ا0 (11 ميكرولتر» 0.07 مللي مول). تم تقليب الخليط في قنينة تفاعل عند 90 درجة مثوية لمدة 24 ساعة. تم تبخير الخليط في وسط مفرغ وتنقيته مباشرةً بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري لإنتاج المنتج في صورة مادة صلبة لا لون لها )2 مجم 9618). ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎Me-d3-OD): 8.37 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 5‏ 7.40-7.33 (2H, m), 7.19-7.14 (3H, m), 4.65-4.47 (2H, m), 4.12-4.03 (1H, m), 4.03-3.95 (2H, m), 3.80-3.65 (2H, m), 3.63-3.51 (4H, m), 2.83-2.75 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.05-1.98 (2H, m), 1.70-1.58 .(2H, m), 1.49 (3H, s). LC-MS: [M+H]+ = 522 المثال 303: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-[6- (داي ميثيل أمينو)بيريدين -2-يل]- 2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
Ne — OH
HN
I) 0 2 J
LO
‏مجم 0.40 مللي‎ 100) HOI ‏تمت إذابة (25)-2-أمينو -2-(6-برومو بيريدين-2-يل) إيثانول‎ مول) في داي ميثيل أمين )3.0 ‎lille‏ ¢ 2 مولار في ‎(THF‏ تم تسخين الخليط بواسطة الموجات الدقيقة عند 60 درجة ‎Augie‏ لمدة ساعة واحدة؛ متبوعة بإضافة 120 درجة مئوية بإجمالي 18 ساعة. تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف بواسطة ‎K2CO3‏ (مشبع؛ ‎(Sle‏ وتم استخلاصه باستخدام 510/6 ‎x)‏ 3). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفها بواسطة
4 . تم ترشيح المنتج وتبخيره في وسط مفرغ واستخدامه في التفاعل التالي كما هو. -0ا ‎[M+H]+ = 182‏ :1015. إلى ‎cane 99) TBTU‏ 0.30 مللي مول) وحمض 2-(6-(5- كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) )80 ‎cane‏ 0.20 مللي مول) تمت إضافة ‎DCM‏ )4.0 مليلتر)؛ ثم ‎DIPEA‏ )52 ميكرولتر» 0.30 مللي مول) في جو من النيتروجين. بعد 10 دقائق؛ تمت إضافة الأمين. تم تقليب الخليط لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف باستخدام حمض سيتربك (965؛ مائي) وتم استخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). م غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين وتجفيفه بواسطة ‎MSOF‏ تم ترشيح المنتج وتبخيره في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري» وتجفيفه بواسطة 0 9606788؛ لإنتاج 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) ‎[sud‏ بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-[6-(داي ميثيل أمينو) بيريدين-2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد (المثال 303) في صورة مادة صلبة لا لون لها )53 مجي %47(. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.45 (1H, s), 8.28 (1H,‏ ‎d), 8.05-8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.63-7.53 (1H, m),‏ 7.45 (1H, dd), 6.55 (1H, ‏,لك‎ 6.50 (1H, d), 4.82-4.76 (2H, m), 4.62 (2H, 5 s), 4.34 (1H, d), 4.31 (1H, d), 3.99-3.90 (1H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 3.77-3.70 (1H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.38 (2H, t), 2.98 (6H, s), 1.89- .1.81 (2H, m), 1.60-1.48 (2H, m). LC-MS: [M+H]+ = 566 ‏المتال 304: ميثيل 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ 0 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتات -0 ‏ل‎ ‎0 ‎Ny 7
AA
.4 ‏تم تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراء مماثل للمستحضر‎ 1H NMR (400Mz, 16-03-00(: 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 4.69 (2H, 8(, 4.49 (2H, s), 4.11-4.02 (1H, m), 4.02-3.95 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.59-3.51 (2H, m), 2.06-1.98 (2H, m), 1.70-1.58 .(2H, m). LC-MS: [M+H]+ = 417 5 316-305 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 2 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)‎ ‏أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال‎ ‏والأمين المناظر:‎ )1
MS: [M+H] ‏ميجا هرتز)‎ 400( 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ + C. ‏ع‎ ‎1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8. H 3): 8.34 (1H, s), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎8.30 (1H, s), 8.02 (1H, 1 0 ( s), 8.02 ( ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ٠
Q dd). 7.57 (IH). 6.64. ‏أمينو] بيرسميدين‎ ih
H . H, d : 500 URE ON oe pgirud L 305 4.63 (2H 9). 428 )21 ‏وباي هيدرو وز‎ .14-4. H : s), 4.14-4.04 (1H, m), ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ cl ‏ل‎ 3 4.04-3.89 (2H, m), ‏[(أوكسان-3-يل)‎ ١١ ‏ا 7لا‎ 3.89-3.71 (2H, m), ‏ميثيل] أسيتامية‎ 3.63-3.46 (2H, m), 3.45-3.30 (1H, m),
3.25-3.07 (3H, m), 2.12-1.97 (2H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.70-1.36 (4H, m), 1.34-1.17 (1H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.04 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 6.49 -2- 55187 5}-6)-2 (1H, s), 5.18 (1H, d), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.64 (2H, s), 4.28 (2H, fo Cp ‏ب أمينو] بيريميدين-4-‎ s), 4.17-4.06 (1H, m), } N ‏أوكسو -2؛‎ -1-) 0 500 4.06-3.92 (4H, m), 306 —1H=- ‏3-داي هيدرو‎ 3.61-3.48 (3H, m), Ja A ‏إندول-2يل)-‎ snl CL C3 3.42-3.30 (2H, m), NZ N )لي-4-ناسكوأ([-١١ا‎ H 3.23-3.11 (2H, m), ‏ميثيل] أسيتاميد‎ 2.12-2.04 (2H, m), 1.83-1.70 (1H, m), 1.59-1.54 (2H, m), 1.38-1.20 (3H, m).
1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.39-8.32 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎m), 8.30 (1H, s), 8.03 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 7.58 (1H, d), ‏أمينو] بيردميدين-4-‎ 6.82 (1H, s), 5.33-5.17 ’ "a 2- ‏-1-أوكسو‎ ‏يل1-4-أوكسو‎ o ~~ (1H, m), 4.72-4.52 (2H, CH= ‏ب 3-داى هيدرو‎ m), 4.39-4.18 (2H, m), al N 514 ) ( ) ‏إندول -2-يل)-‎ 9d 307 4. 18-8 (3H, m), -2-(2S «1S)}-N ‏وص م أيرمي ور أرما اتصفقة‎ 3.64-3.47 (3H, m), ‏كسيل] ميل‎ Jil 3.04-2.88 (1H, m), 2.07 a (2H, d), 1.88-1.67 (5H, m), 1.65-1.53 (4H, m), 1.48-1.38 (3H, m). 1H NMR (400 MHz, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎CDCI3): 8.34 (1H, 5) ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎8.31 (1H, s), 8.03 (1H, ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ Ho, dd), 7.59 (1H, d), 7.06 i ) ( ) 0 ‏يل1-4-اوكسو -2؛‎ Si (1H, s), 5.26 (1H, d), He eed] N
S141 4.64 (2H, s), 4.30 (2H, ‏أأيزو إندول-2-يل)-‎ 305 dj, 4. 14-5 (3H, m), -2-(2R «1S)[}-N Cl | XN 0 3.87-3.75 (1H, m), A i$ ( ) ‏با ا هيدروكسي سايكلو‎ 3.61-3.46 (2H, m), ‏فل‎ ] 3.24-3.15 (1H, m), ad 2.97-2.86 (1H, m), 2.06
(2H, d), 1.91 (IH, d), 1.73-1.52 (6H, m), 1.46-1.33 (1H, m), 1.33-1.11 (3H, m), 1.11-0.96 (1H, m). 1H NMR (400 MHz,
ODCI3): 8.35 (IH. ‏و أ(‎ 5161-2 8.33 (IH. 9). 8.04 (IH) 1 1 1 ci) ad). 7.60 (1H. 4). 630 tad ‏ي‎ OO (1H, s), 5.18 (1H, d), ‏يل1-4-أوكسو -2؛‎ 0 aog| “OIE ‏أي ور حبر له‎ 309 8(, 4.17-3.96 BHM) ‏أيرو إتدول-وسيل)-.‎ ٍ 3.62-3.49 20.0.3.123 ol 2 (2H, 0, 2.07 (2H, d), ‏ميثيل) أسيتاميد‎ H 1.70 (5H, d), 1.53-1.38 (2H, m), 1.33-1.13 (4H, m), 0.98-0.86 (2H, m). 1H NMR (400 MHz, ‏أسيتيل‎ —1)]-N 9
CDCI3): 8.32 (1H, d), ‏أببريدين-3-يل)‎ o N 8.26 (1H, d), 8.04-7.94 ‏ميثيل]-2-(6-(5-‎ i 541, (1H, m), 7.56 (1H, d)] ‏-2-[لأوكسان-‎ ssh 310 7.09 (1H, s), 4.64 (2H, ‏4-يل) أمينو]‎ 8(, 4.30 (2H, d), 4.10 ‏بيريميدين-4-يل1-4-‎ ’ | pS 4.02 (2H, m), 3.99 (2H| ‏3-داي‎ 2- sus) ١ d), 3.58-3.50 (3H, ‏أ(‎ وزيأ-101-ورديه‎ 3.40-3.24 (1H, m),| ‏إندول-2-يل) أسيتاميد‎ 3.24-3.08 (1H, m), 3.08-2.94 (1H, m), 2.86-2.70 (1H, m), 2.41-2.22 (2H, m), 2.06-2.04 (2H, m), 2.00 (3H, s), 1.82 (1H, d), 1.77-1.64 (2H, m), 1.64-1.50 (2H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.35 (1H, s), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎8.34 (1H, s), 8.04 (1H, 305575176) ‏أوكسان-4-‎ ‎dd), 7.60 (1H, d), 6.07 (Gr 4 ‏ا(أوكسان‎ ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ . (1H, d), 5.16 (1H, d), o +) ( ‏يل1-4 أوكسو -2؛‎ NH 4.64 (2H, s), 4.34-4.18 —1H- 5,0 ‏|3-داى‎ N (2H, m), 4.17-4.05 (1H, ‏يا حرو‎ 512 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 311 m), 4.05-3.94 (2H, m)| 5 7 FTF —1=(IR)]-N|~Sw 0 3.92-3.80 (1H, m), A ‏سا هكسيل ابث‎ 3.62-3.53 (2H, m), 3.51] ‏يكلو هكسيل ايا‎ " ‏أسيتاميد‎ ‎(3H, d), 2.08 (2H, d), = 1.77-1.67 (3H, m), 1.67-1.59 (3H, m), 1.38-1.26 (1H, m), 1.10
(3H, d), 1.00-0.90 (3H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.04 (1H, 2 ‏كابر‎ 52 dd), 7.60 (IH, ‏[(أوكسان-4-يل) 6.61 ,زه‎ 6.46 (1H, m), 5.15 (1H| 4 ‏أمينو] بيريميدين‎ Ho c 0 d), 4.65 (2H, 5), 4.33] 2 ‏يل)17 أوكسو‎ Oo 9 (2H, s), 4.20-4.05 (1H, -111- ‏[3-داي هيدرو‎ N
S14 J 312 m), 4.05-3.93 (2H, m)| “(27d 3! 3.66-3.45 (2H, m), 3.32] ‏ال .< 9 |ل0-[(1- هيدروكسي‎ 3 (2H, d), 2.08 (2H, d),| [He ‏لا سايكلو هكسيل)‎ 1.66-1.60 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎1.47-1.38 (3H, m), 1.38-1.20 (4H, m), 0.94-0.79 (3H, m). 1H NMR (400 MHz, -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ oH
CDCI3): 8.36 (1H, s), raaesiif oO) 8.33 (1H, s), 8.05 (1H, ) om ad), 7.61 (1H, dy, 6.79 EEE] x sa8 7 5) ‏يل 1-أوكسو -2؛‎ 313 (1H, d), 5.17 (1H, d), -1 H- gu ‏3-داي‎ 0 4.64 (2H, s), 4.31 (2H, an Cs ‏أأيزو إندول-2-يل)-‎ SP s), 4.17-4.05 (1H, m), N
Ss ue)-1]1-N 4.05-3.91 (2H, m),
3.66-3.46 (2H, m), 3.31[ ‏ميثيل) سايكلو هكسيل]‎ (2H, d), 3.25 (3H, 1), ‏ميثيل) أسيتاميد‎ 2.07 (2H, d), 1.45 (6H, s), 1.39-1.32 (2H, m), 1.32-1.22 (3H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.04 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.60 (1H, d), 6.06 : ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 5.16 (1H, d), J ‏ن |أمينو] بيريميدين-4-‎ 7 4.64 (2H, s), 4.37-4.19 NH 4 ‏يل)- 1 -أوكسو-2‎ (2H, m), 4.16-4.05 (1H, N 528 —1H- 5,08 (5-30 314 m), 4.05-3.96 (2H, m), ‏ايزو إندول -2-يل)-‎ 3.92-3.80 (1H, m), CS 0 ‏ارد ميين-2‎ | CL CS 3.62-3.53 (2H, m), 3.51 ‏ا‎ ١ ‏أوكسو ببربدين -3-يل)‎ (3H, d), 2.08 (2H, d), ‏ميثيل] أسيتاميد‎ 1.75-1.60 (6H, m), 1.38-1.11 (4H, m), 0.99-0.91 (3H, m).
1H NMR (400 MHz, Me- -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎03-00: 8.33 (IH, s), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎8.22 (1H, s), 8.05 (1H, ‏أمينو] بيردميدين-4-‎ dd), 7.67 (1H, d), 7.34 0 2- ‏-1-أوكسو‎ F—F 1H, t), 7.09 (2H, d aa 0 ( ! ) ٠ ( ’ ): —1H- 5 0a ‏ب 3-داي‎ : 7.04-6.94 (1H, m), 5.73 0 I 591 ( ) ‏إندول-2-يل)-‎ gid 315
H H
(IF). 4.65 ZR 5(1 50 2 ‏جز‎ ‎4.57-4.42 (2H, m), ‏بمض لل ابم‎ 0 4.08-3.90 (3H 3.3 eA A . -3. , MM), ٠ . . : (BFL m). 3.83 [jay ‏ميثوكسي فينيل)‎ 1 (3H, s), 3.60-3.46 (2H, id m), 2.02-1.96 (2H, m), 1.70-1.54 (2H, m). 1H NMR (400 MHz, Me- -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎03-00(: 8.30 (1H, s), ‏[لأوكسان-4-يل)‎ ‎8.21 (1H, s), 8.01 (IH, ‏أمينو] بيردميدين-4-‎ d), 7.62 (1H, d), 7.44 | ‏ما>‎ ‎2H, d), 7.39-7.29 (2H ST ‏م‎ / 5 (2H, d), 7. 29 (2H, IH pp ‏3داي‎ > m), 7.25 (1H, ٠, 4.80 oN 549 ) (Ih. ‏يزو إندول-2-يل)-‎ 316 (1H, s), 4.61 (2H, s), ~1)~(S)I-N 4.54-4.36 (2H, m), ‏يرك‎ 0 4.06-3.88 (3H 3.50 eso A . -3. , MM), ٠ . . (3H, m) ‏بروبيل)(فينيل) ميثيل]‎ 1 (2H, t), 1.97 (2H, d), a] 1.80-1.51 (2H, m), 0.85-0.64 (4H, m).
المثال 317: ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيلا-2-(2(1-6- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل) أسيتاميد ‎OH‏ ‏/ ‏7 0 م يل 0 ‎N /‏ 0 ‎NN‏ ‎H‏ ‏5 تم تحضيره باستخدام طريقة مناظرة للمستحضر 4 من 2-[6-(2-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول -2-يل]-11-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (المستحضر 167) باستخدام ‎EIOH‏ في صورة مذيب. ‎IH‏ ‎NMR (400 MHz, CDCI3): 8.47 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 7.57‏ ‎(1H, d), 7.25 (1H, t), 7.12 (1H, d), 7.05 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.85 (1H,‏ d), 6.82 (1H, dd), 5.20 (1H, d), 5.08 (1H, q), 4.77-4.53 (2H, m), 4.44- 0 4.28 (2H, m), 4.27-4.11 (1H, m), 4.09-3.98 (2H, m), 3.94-3.82 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.68-3.54 (2H, m), 2.12 (2H, d), 1.70-1.64 (2H, m).
MS: [M+H]+ = 518 325-318 ‏الأمثلة‎ تم تحضيره باستخدام طريقة مناظرة للمستحضر 4 من 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول-2-يل]-لا-[(5 1)-2- هيدروكسي 0 1- (3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (المستحضر 169) باستخدام ‎EtOH‏ في صورة مذيب.
MS:
M+H][( 5 ‏ميجا‎ 400) 1H NMR ENT] I TEN EPR 0 C.
F
1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, 5), 8.04 ‏كلور: 2 أرطل)‎ -5( 2 d), 7.57 (1H, d), 7.25 ‏[(أوكسولان -3-يل)‎ (IH, 9, 7.20 (1H, d)| 47 ‏أمينو] بيريميدين‎ 2 6.89 (1H, d), 6.85 (1H 2 ‏أيل)-1- أوكسو‎ 0 s), 6.81 (1H, dd), 5.49] 111 ‏نيج 3داي هيدرو‎ ٍٍ 538| (1H, ‏,زه‎ 5.07 (1H, q)| ‏م |أينو إتدول 2 يذ)‎ ١ 318 4.76-4.57 (3H, m), —2-(1S)I-N _ 4.43-4.24 (2H, m)| 3(-1- ‏ليام ] أهيدروكسي‎ 4.05-3.97 (2H, m) | [di] (ds ‏ميثوكسي‎ 1 3.92-3.85 (3H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎3.83-3.73 (5H, m), 2.44-2.29 (1H, m), 1.98-1.87 (1H, m).
IH NMR (400 MHz{-2- ‏|2-ز6-(5- كلو‎ ~~ £"
CDCI3): 8.38-8.33| ‏بال ([(أوكسولان-3-يد)‎ ‏أمينو) ,)5 1) 8.32( 1) أو‎ [ 1% ’ 19 8.04 (1H, d), 7.57 ‏بيريميدين-4-يل)-1- أر111)‎
Ch A d), 7.24 (1H, 0, 7.18] ‏رصحي | |أوكسو-2؛ 3-داي‎ (IH, d), 6.89 (1H, d)| | ‏هيدرو-111-أيزو‎ H
6.85 (1H, d), 6.81 (1H -8ل-]لي-2- ‏إندول‎ ‎dd), 5.42 (1H, s), 5.08 ~2-(18)] (IH, a), 4.75-4.49 -3(-1- ‏هيدروكسي‎ ‎(2H, m), 4.49-4.23] ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ (2H, m), 3.98-3.80 ‏أسيتاميد‎ ‎(SH, m), 3.80-1 (4H, m), 3.71-3.60 (1H, m), 3.53-3.46 (3H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.76-1.67 (1H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.34 (1H, s), 2 ‏كلورو‎ (2 8.32 (1H, s), 8.04 (1H, ‏([أوكسولان-2- يل)‎ d), 7.55 (IH, d), 7.27- ‏ميثيل] أمينو)‎ 7.15 (2H, m), 6.89 Raia a (1H, d), 6.85 (1H, d), ‏مأل اوكسو 2 3 داي‎ ‏أو‎ 6:81 (1H. dd), 5.61 IH] a ’ 20 ‏إندول -2-يل]-ل)-‎ (1H, d), 5.08 )1 q), 4.76-4.55 (2H, m), 2 ‏ب ا(015)‎ 1 4.45-4.28 oH, my| ITs TF " ‏ما‎ ‎4.22-4.04 (1H, ‏رم‎ [5 (5 ds 3.98-3.82 (3H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎3.80 (1H, d), 3.77 (3H, s), 3.74-3.65 (1H, m),
3.55-3.43 (2H, m), 1.97 (3H, 5), 1.73- 1.66 (1H, m). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.39 (1H,s)| 10122 8.34 (1H, s), 8.06 (1H]| 3 ‏أسيتيل أزيتيدين‎ d), 7.59 (1H, ‏يل) أمينو] 325575 ]7.25 ,زه‎ (1H, d), 6.89 (1H, d)| 1 ‏ابيريميدين 4 يد‎ on 6.86 (IH, 5), 6.82 (1H]| 133 .2- ‏أوكسو‎ dd dd), 5.15-4.97 (1H] ~~ sx 111 ‏ب( | هيدرو‎ r ly. 481-455 ‏نيع‎ my N23 321 4.53-4.23 (4H, m), “ISR ‏لير ل‎ 4.10-3.96 (1H, m)| 3( 1 ‏أهيدروكسي‎ ١“ 3.88 (3H, 8(, 3.81-[ ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ 3.71 (3H, m), 2.86- ‏أسيتاميد‎ ‎2.57 (1H, m), 1.89 (3H, s). 1H NMR (400 MHz, -2- ‏2-[6-(5-كلورو‎ on
CDCI3): 8.29 (1H, d)| -2-(2S (1S) iL 8.20 (1H, s), 7.97 (IH| ‏بأ أهيدروكسي سايكلو‎ f 566[ d), 7.62-7.41 (2H, m), ‏أمينو)‎ [Jena] © 322 7.21 (1H, 1), 6.96-6.83] ‏أبيرسيدين-4-يل)-1-‎ aK, (2H, m), 6.78 (1H, dd), ‏أوكسو-2؛ 3-داي‎ | A 5.13-5.00 (1H, ‏هيدرو -111-أيزو | أ(‎
4.86 (1H, s), 4.77- ‏إندول-2-يل]-ل-‎ ‎4.50 (2H, m), 4.50- -2-(18)] 4.22 (2H, m), 4.22 -3(-1- ‏هيدروكسي‎ ‎3.99 (1H, m), 3.95] ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ (1H, d), 3.91-3.77 ‏أسيتاميد‎ ‎(3H, m), 3.75 (3H, s), 3.73-3.59 (2H, m), 3.28-2.95 (2H, m), 2.13-2.02 (2H, m), 1.75-1.58 (2H, ٠
IH NMR (400 MHz] _1)}-2}-6)-2
CDCI3): 8.35 (1H, ‏أسيتيل ببريدين-4-يل) أ(5‎ 8.31 (1H, s), 8.02 (IH| | ‏أمينو] -5-كلورو‎ dd), 7.57 (1H, d), 7-25 ‏بيريميدين-4-يل1-4-‎ ‎(1H. 1), 6.89 (IH. ‏أ(‎ يند3‎ 2- sus 0 ‏الس ا‎ iin (2 593 dd), 5.08 (1H, q), “N= (dm 2- Js] 323 4.75-4.56 (2H, m), -2-(18)][° ‏لم ا"‎ 4.54-4.27 3H, m)| -3(-1- ‏أهيدروكسي‎ " 3.95-3.81 (3H, ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل] أ(‎ 3.77 (3H, s), 3.34- ‏أسيتاميد‎ ‎3.10 (1H, m), 3.10- 2.68 (3H, m), 2.21-
2.01 (5H, m), 1.55- 1.22 (2H, m). 1H NMR (400 MHz,
ODCI3): 8.31 (IH. ‏موعن و أ(‎ 8.24 (1H, 8), 7.97 (IH) (0 4 ‏(رترس-‎ ‎d). 7-61 (1H. 8). 7-50 ‏ساكار كسيل] اميت‎ (IH). 7.20 (IH Of 1 ‏بيريميدين-4يل)‎ ‎695-683 2H m)| | oo of 0 6.76 (1H, dd), 5.28 THe ‏هيدرو‎ 0" b 580 (1H.9). 5.07 (IH 9)] (1 ny of 324 4.74-4.50 (2H, m), 2-18) Q ‏حمر‎ ‎4.50-4.20 60: (1 of 3.99-3.76 (GH ‏إيئيل) أ("‎ (Las ‏ميتوكسي‎ ‎3.73 (3H, 5), 3.36 (3H, nd s), 3.28-3.09 (1H, m), 2.13 (5H, dd), 1.47- 1.26 (4H, m).
IH NMR (400 MHz | -2- ‏بن أ2-©-(5 كل‎
CDCI3): 8.29 (1H, s), ‏و أ[(25)-1-‎ 0 8.23 (1H, s), 7.99 (IH| ‏هيدروكسي برويان-‎ I. S 5261 dd), 7.62 (1H, d), 7.50 ‏أمينو)‎ [020 325 (1H. d), 7.21 (1H, §) | ‏جل ابيريميدين -4-يل)-1-‎ 6.92-6.82 2H. m)| x3 2 sss] ١ yon 6.78 (1H, dd), 5.59 s-1H- sus
(1H, s), 5.11-5.02] ‏إندول-2-يل]-0-‎ ‎(1H, m), 4.75-4.49 ~2-(18)] (2H, m), 4.48-4.22 -3(-1- ‏هيدروكسي‎ ‎(2H, m), 4.23-4.10] ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ (1H, m), 3.92-3.79 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.77-3.61 (TH, m), 1.27 (3H, d). 328-326 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره باستخدام طريقة مناظرة للمستحضر 4 من 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-‎ - ‏يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-1-[(18؛ 28)-2- هيدروكسي‎ ‏في صورة مذيب.‎ 510١١ ‏1-فينيل بروييل] أسيتاميد (المستحضر 170) باستخدام‎
MS: [M+H]|(5i ‏ميجا‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ + ‏بع‎ ‏ع‎ ‎1H NMR (400 MHz | -2- ‏2-[6-(5-كلورو‎ ‎CDCI3): 8.30 (1H, s), -1-(2S)1} 8.27 (1H, s), 8.01 (IH| ‏هيدروكسي برويان-‎ 2 dd), 7.60-7.40 (2H, ‏2-يل] أمينو)‎ bad 510m), 7.30-7.28 (4H, ‏يه أبيريميدين-4-يل)-1- أ(‎ 326 7.27-7.18 (IH, ‏أوكسو 2 2-داي أ(‎ G 5.55 (1H, d), 4.88 (1H| ‏أهيدرو-100-أينو‎ | Lon dd), 4.77-4.49 (2H| -١ل-]لي-2-لودنإ‎ m), 4.49-4.24 (2H, m)| -2-)25 (1S)]
4.24-4.12 (1H, ‏هيدروكسي -1-فينيل أ(‎ 4.12-4.01 (1H, m), ‏بروبيل] أسيتاميد‎ 3.80-3.61 (2H, m), 3.31-3.18 (1H, m), 1.28 (3H, d), 1.18 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
Me-d3-OD): 8.38 )101 ‏و‎ cs 6) 5), 8.24 (1H, s), 8.07 ‏[(أوكسيتان-3-يل)‎ ‎(1H, 4). 7.69 (1H a) ‏بيرسيدين ب‎ Ld Q, 7.43-7.31 (4H, m), : ‏-1-أوكسو-2؛‎ ٍ 7.31-7.21 (1H, m 7 We .31-7.21 0111 (4 he ‏3-داي‎ 8 508] 5.13-5.03 (1H, m), ‏|أيزو إندول-2-يل)-‎ ٠ 1 327 4.95 (2H, 1), 4.73-4.57 (2H. -2-28 ‏به 10ر1‎ (4H. m). ‏هيدروكسي )| أ4.57-4.29‎ [AAT (2H, m), 4.09-3.9 0 ‏بروديل] بم‎ ١ (1H, m), 3.39-3.34 (1H, m), 1.46-1.19 (1H, m), 1.13 (3H, d).
‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎Me-d3-OD): 8.34 (1H, 27325575)=61-2‏ ([ترانس-4-ميثوكسي 8.10 ‎s), 8.23 (1H, s),‏ سايكلو هكسيل] أمينداً |7.70 ‎(1H, m),‏ 8.03 بيريميدين .4 يل) 17 7.43-7.30 ‎(LH, d),‏ ‎pal‏ أوكسو -2 3 دايا |)5 ‎(4H, m), 4.66 (2H,‏ 328 ل أهيدرو- 101 ايند ‎S64 4.52-4.36 (2H, m)|‏ . 0 إندول 2 يلا ل ‎(1H, my|‏ 4.09-4.00 ‎3H| 2 258 AS) A‏ 3.37 ,ره ‎(1H,‏ 3.81 هيدروكسي 17 فينيل ‎s), 3.32-3.19 (3H, m)|‏ بروبيل] أسيتاميد أ( ‎(4H,‏ 2.18-2.03 ‎(4H, m),‏ 1.46-1.27 ‎(3H, d).‏ 1.12 المثال 329: 2-[6-(5-كلورو-2-([ترانس-4- هيدروكسي سايكلو هكسيل] أمينو) بيريميدين- 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(15)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد بأل 2 \ 0 ناه لزه ‎Se‏ ‏5 تم تحضيره باستخدام طريقة مناظرة للمستحضر 4 من 2-[6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل]-1-[(15)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (المستحضر 171) باستخدام ‎EtOH‏ في صورة مذيب. 400) ‎NMR‏ 114 ‎MHz, CDCI3): 8.33 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.55 (1H, d),‏
7.20 (1H, t), 7.03-6.85 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.76 (1H, dd), 5.39 (1H, d), 5.14-5.02 (1H, m), 4.72-4.52 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.94 (2H, d), 3.75 (3H, s), 1.85-1.72 (8H, m), 1.47 (3H, d). MS: [M+H}+ - 564 ‏الأمثلة 330 5 1331 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريدين-4-يل-2-(2-‎
[(35)- ميثيل-1» 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون و6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريدين -4-يل)- 2-(2-[(34)- ميثيل-1؛ 2 3( 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون
0 0 ‏ب ب‎ ‏مضي ملي‎ a AN > a AN ‏استقطابي تحضيري‎ HPLC ‏تم فصل المثال 186 )106 مجم؛ 0.20 مللي مول) باستخدام‎ 10 ‏للحصول على المتشاكلين في صورة مواد صلبة لا لون لها.‎ 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.76 (LH, ), 8.64- ‏المثال 330 )3 مجم)‎ 8.57 (1H, m), 8.28 (IH, s), 7.68 (IH, d), 7.27-7.20 (4H, m), 5.15-4.98 (1H, m), 4.74-4.64 (6H, m), 4.41-4.28 (1H, m), 4.14-3.92 (2H, m), 3.73-3.63 (2H, m), 3.20-3.05 (1H, m), 2.84-2.69 (1H, m), 2.05 (3H, d), 5 .1.87-1.71 (2H, m), 1.12 (3H, d). MS: [M+H]+ = 531 1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.76 (1H, s), 8.67- ‏المثال 331 )3 مجم)‎ 8.52 (1H, m), 8.32-8.27 (1H, m), 7.69 (IH, d), 7.27-7.20 (4H, m), 5.10-4.97 (1H, m), 4.73-4.66 (6H. m), 4.41-4.27 (1H, m), 4.05 (2H, d), 3.68 (2H, dd), 3.19-3.04 (1H, m), 2.81-2.70 (1H, m), 2.09-1.99 (3H, 0 1m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.12 (3H, d). MS: [M+H]+ = 531
‎Jal)‏ 332: 6-(5-كلورو -2-([2-(برويان -2-يل)أوكسان -4-يل] ‎{sud‏ بيريميدين -4-يل)- 21-2- أوكسو-2-(1 « 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيل]-2؛ 3-داي هيدرو - 1-أيزو إندول-1-ون 2 م ‎N‏ ‏0 ‎Cl SN 0‏ ‎A‏ ‎H‏ ‏5 تم تحضيره بطريقة مماثلة للأمثلة 59 1 -79 1 باستخدام 2-أيزو-بروييل أوكسان-4-أمين راسمي في صورة خليط بنسبة 1: 1 من مزدوجات التجاسم. -116-03 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎OD): 8.41-8.30 (1H, m), 8.30-8.15 (1H, m), 8.09 (1H, t), 7.75-7.64‏ ‎(1H, m), 7.29-7.11 (4H, m), 5.50 (2H, s), 4.71 (2H, d), 4.68 (2H, s),‏ ‎(1H, m), 3.94-3.72 (4H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.08-2.97‏ 4.36-4.26 ‎(1H, m), 2.97-2.85 (1H, m), 2.04 (2H, s), 1.96-1.61 (4H, m), 1.07-0.83 0‏ ‎.(6H, m). MS: [M+H]+ = 560‏ المثال 333: 2-(6-(5-برومو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-ل1-[(5 1)-2- هيدروكسي 0 1 -(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
OH
1 0 “
J
0
N / ‏ض‎ ‎Br ‎ZN ‏ل‎ ‎~ ‎No ‎H ‏تم تحضيره من حمض 2-(6-(5-برومو-2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 175) والأمين المناظر‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 8.44 (1H, s), 8.20 .2 ‏بطريقة مناظرة للمستحضر‎ (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.58-7.40 (2H, m), 7.21 )1 t), 6.95-6.83 (2H, 5 m), 6.83-6.72 (1H, m), 5.35 (1H, d), 5.08 (1H, q), 4.77-4.52 (2H, m), 4.52-4.20 (2H, m), 4.20-3.93 (3H, m), 3.93-3.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.54 (2H, t), 2.05 (2H, d), 1.67-1.48 (2H, m). MS: [M+H]+ = 596 ‏المثال 334: 2-(6-(5-برومو-2- [(بروبان-2-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو-2؛‎ ‏3-داي هيدرو-101-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل)‎ 0 ‏إيثيل] أسيتاميد‎
OH
4 0 ً
NH
0
N / ‏ض‎ ‎Br ‎: ‎Ss ‎H
- ‏تم تحضيره من 2-[6-(5-برومو-2-كلورو بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو‎ ‏-أيزو إندول-2-يل]-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ 1١ 1H NMR )400 .4 ‏(المستحضر 176) وأيزو -بروبيل أمين بطريقة مناظرة للمستحضر‎
MHz, CDCI3): 8.45 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.04-7.92 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.26-7.24 (1H, m), 7.07-6.94 (1H, m), 6.88 (1H, d), 6.86-6.77 (2H, 5 m), 5.13-5.01 (2H, m), 4.73-4.55 (2H, m), 4.35 (2H, d), 4.23-4.12 (1H, .m), 3.94-3.84 (2H, m), 3.78 (3H, s), 1.28 (6H, d). MS: [M+H]+ = 4 3364335 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره بطريقة مماثلة للمثال 334 من المستحضرات 177 و178.‎
MS: tase 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎+ C. 9 1H NMR (400 MHz, ( ‏2-[6-(5-برومو-2-‎ ‎CDCI3): 8.41 (1H, 1-8) s), 8.21 (1H, s), ) ( ) ‏هيدروكسي برويان-‎ 2 7.95 (1H, dd), 7.53 {nd ‏م 9 2-يل]‎ ‏أمينو‎ [drm 5 (1H, d), 7.20 (1H, v), ‏أبيريميدين-4-يل)-1-‎ WN 0 . H, d), 6. : ssa 931 016 9( 6870 30 af 335 (IH d), 6.83 (IH 0 7 - | Br 2 s), 6.76 (1H, dd), -١ل-]لي-2-لودنإ‎ _ JY Jon ‏ا" لا‎ 5.51 (1H, d), 5.14- -3(-1-018([ H 5.03 (LH, m), 4.684 ‏ميثوكسي فينيل) زور‎ 4.51 (2H, m), 4.29 ed (2H, s), 4.24-4.10
(1H, m), 3.81-3.6 (5H, m), 1.47 (3H, d), 1.29 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
CDCI3): 8.43 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, dd), 7.51 (2H, dd), 7.29 BH ‏2-(6-(5-برومو-‎ ‎s), 7.27-7.19 (IH| ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ OH m), 5.41-5.29 (1H ‏بيريميدين-4-‎ [sud IY m), 4.91-4.81 (IHf ‏أيل)-1-أوكسو-2‎ © 5801 m), 4.71-4.54 (2H| ‏|2-داي هيدرو-107-‎ 0 336 m), 4.45-4.26 (2H| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ m), 4.10-4.02 ‏ل © انررق قم-2- أصم‎ 3 m), 3.53 (2H, ‏م" هيدروكسي -1-فينيل أل‎ 3.42-3.35 (1H, m), ‏بروبيل] أسيتاميد‎ 1.76 (2H, dd), 1.63- 1.52 (2H, m), 1.42- 1.34 (1H, m), 1.18 (4H, d). ‏المثال 337: (24)-2-(6-(5-كلورو-2-[(بروبان-2-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي -ل18-[(1)-1-(3-‎ ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد‎
‎a In‏ ‎Sa g‏ ‎N /‏ - ‎Cl AN‏ ‎Sys‏ ‏تم تسخين محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل) بنزوات (المستحضر 180؛ 100 مجم؛ 0.27 ‎Ale‏ مول)؛ (24)-2-أمينو- 3- هيدروكسي -ل1-[(15)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد (المستحضر 182؛ 95 مجم؛ 0.4 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.09 ملليلتر؛ 0.5 مللي مول) في ‎MeCN‏ )3 ملليلتر) حتى 0 درجة متوية لمدة 3 ساعات. تمت إضافة أيزو -بروبيل أمين (0.1 ملليلتر؛ 1.17 مللي مول) واستمر التسخين طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل وتقسيمه بين ماء (10 ملليلتر) ‎EtOAC‏ )10 ملليلتر). تم استخلاص الجزء المائي ‎Lad‏ باستخدام 10/6 (2 ‎x‏ 10 مليلتر) وتم تجفيف ‎shal)‏ العضوية المجمعة بواسطة سلفات المجنسيوم» ترشيحها وتركيزها. تمت تنقية 0 المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب في الطور العكسي (20 - 9660 من ‎MECN‏ في ماء) للحصول على المركب المطلوب )52 مجم 9637). ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3):‏ ‎(2H, m), 8.05 (1H, d), 7.61-7.52 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.20‏ 8.38-8.25 ‎(1H, dd), 5.12 (1H, d), 5.09-‏ 6.81 ,لك ‎(1H, d), 6.91 (1H, d), 6.87 (1H,‏ ‎(1H, m), 4.92 (1H, t), 4.85-4.72 (2H, m), 4.27-4.12 (2H, m), 4.06‏ 5.00 ‎(1H, d), 3.80 (4H, d), 1.44 (3H, d), 1.28 (6H, d). MS: [M+H]+ = 524 5‏ الأمثلة 343-338 تم تحضير المركبات التالية من ميثيل 2-(برومو ميثيل)-5-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4- يل) بنزوات (المستحضر 180) بطريقة مماثلة للمثال 337 باستخدام الأمين المناسب (المستحضرات 183 - 187) وأوكسان-4-أمين.
MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎’ 5
E
1H NMR (400
MHz, Me-d3-0OD): 8.35 (1H, s), 8.31-8.21 (1H, m), 8.12-8.02f 5 6( 2 )25( (1H, m), 7.75- ‏كلورو-2-[(أوكسان-‎ ‎7.66 (1H, m), 7.26 ‏4-يل) أمينو]‎ (1H, 9, 7.00-6.88] 17 ‏بيريميدين 4 "يذ‎ oH (2H, m), 6.88 ‏أوكسو-2 3داي‎ oq
Hp ‏بنج‎ ‎6.81 (1H, m), 5.11 ‏أهيدرو 111 ايد‎ Ne 0
N
582|(1H, dd), 5.00 (1H| 3 ‏|إندول 2 يد)‎ o 238 dd), 4.89 (1H, d)] ‏هيدروكسي ل‎
Cl 4.78-4.72 (1H, -2-)15([ 2 IY (3 m), 4.18-4.02f 3( 17 ‏لا 8 هيدروكسي‎ (3H, m), 3.98 (2H [dd ‏ميثوكسي فينيل)‎ d), 3.89-3.79 (3H, ‏برويان أميد‎ m), 3.79- 0 (2H, m), 3.54 (2H, dd), 2.02 (2H, d), 1.71-1.55 (2H, m).
1H NMR (400
MHz, Me-d3-0OD): 8.49-8.28 (1H, m), 8.28-8.14 (1H, m), 8.07 (1H, d), 7.71 (1H, dy] 3! 6( 2 )29( 7.00 (1H, 1), 6.96 ‏كلورو -2- [(أوكسان”‎ 6.88 (1H, m), ‏4-يل) أمينو]‎ 6.86-6.76 (1H| ‏بيريميدين-4-يد)-1-‎ 0 m), 5.09 (1H, ‏أن‎ ياد3‎ 2s ‏مل‎ g 5.06-5.01 (Hf دزيأ‎ 111 ‏أهيدرو‎ Nn / > ‏,زم‎ 4.18-3.00] N(d2-dssl] © 339 (TH ‏,ره‎ 3.79 3H{ 24 1 0 ‏نين ا((‎ 1 5(, 3.54 (2H, t)| يسكوثيم‎ 5 ‏ل ل فلورو‎ 3.43 (1H, 0, 2.00- 3 ‏فينيل)بروبيد]‎ 1 1.94 (2H, ‏زم‎ fel ‏هيدروكسي برويان‎ 1.86-1.79 (2H, m), 1.75-1.54 (2H, m), 1.53- 1.39 (1H, m), 1.01-0.81 (3H, m).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35-8.29 (IH, m), 8.15 (1H, s), 8.02-7.94 (1H, m), 7.59-7.51 (1H, m), 7.28- 5 6( 2 )29( 7.22 (1H, m)| ‏كلورو -2 [(أوكسان‎ 7.22-7.14 (3H, ‏4-يل) أمينو]‎ m), 5.50-5.30] “1 ‏يلها بيريميدين “4 يذ)‎ (2H, m), 5.07 ‏اي‎ 3 sgh ha 4.99 (1H, m), 4.77 sill 8 (2H, 5), 4.30-4.16] ‏[إندول 2 "يل) ل‎ © 340 (1H, m), 4.16- +3 2=(IR)] a] 4.04 (2H, m), 4.00] ‏هيدرو 111 إندين‎ CHS (2H, d), 3.54 (2H, ‏1-يل]-3-‎ H 0, 3.07-2.89 (1H ‏هيدروكسي بروبان أميد‎ m), 2.89-2.75 (1H, m), 2.63 2.46 (1H, m), 2.09-2.01 (2H, m), 1.83-1.7 (1H, m), 1.69 1.50 (2H, m).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.06 (1H, d)f ~(IR)IFN-(2R) 7.65 (1H, ‏ينزد ]6.95 ,زه‎ 3 17 1 (1H, d), 6.79 (3H ‏دايوكسول 5 يذ‎ d), 5.96 (2H, s)| 3 6( 2 ‏وج م اإيقينا‎ 5.07-4.93 (1H, ‏-2-[(أوكسان-‎ HR, ‏ل اا ثم‎ m), 4.89 (1H, d), ‏رن أ4يد) أمينوا‎ 580 : 341 4.88-4.66 (2H| 1 ‏بيريميدين 4 يدأ‎ m), 4.27 (1H, dd)| ياد‎ 3 ‏أوكسو -2؛‎ 9 3 4.21-4.10 (1H, ‏هيدرو -111-أيزو‎ oy m), 4.10-3.94 3 ‏إندول 2 يل)‎ (3H, m), 3.62 ‏أميد‎ char ‏هيدروكسي‎ ‎3.48 (2H, m), 1.69 (2H, d), 1.42 (3H, d), 0.96-0.79 (2H, m).
IH NMR (4000 -5}-6)-2-(2R)| ~~ =
MHz, CDCI3): ‏حل سرت زامن.‎ 8.38-8.33 (IH, [sud ‏ال |4-يل)‎ 5501 mm), 8.30 (1H, ‏بيربميدين-4-يل)-1- أ(‎ 342 8.03 (IH, dd) ياك3 ‏اله أأوكسو-2؛‎ 1 7.59 (1H, ‏لال هيدرو-151-أيزو أ(‎ 7.27-7.20 (IH| ‏إندول-2-يل)-3-‎ m), 7.17-7.06 | ~N- ‏هيدروكسي‎ ‎(4H, m), 5.24 (1H) ‏ميثيل‎ -3(-1-)1([ d), 5.10-4.99 (1H| ‏فينيل) إيثيل] برويان‎ m), 4.99-4.89 ‏أميد‎ ‎(1H, m), 4.87- 4.66 (2H, m), 4.23 (1H, dd), 4.14- 3.95 (4H, m), 3.62-3.51 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.13-2.04 (2H, m), 1.63-1.54 (2H, m), 1.44 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, Me—-d3-OD){ -5}-6)-2-(2R) 8.35 (1H. 5), 8.22 ‏كلورو-2-[(أوكسان-‎ a (1H, s), 8.08 (IH, ‏41-يل) أمينو]‎ Q ‏م‎ ‎dd), 7.72 (1H, ‏بيريميدين-4-يل)-1- أ(‎ Wl P 566[ 7.31-7.21 (IH| ‏|أوكسو-2؛ 3-داي‎ © 343 m), 6.98-6.88 | ‏هيدرو-1+1-أيزو‎ ‎(2H, m), 6.84 (IH ‏إندول-2-يل)-ل-‎ ’ C 1 3 dd), 5.14-5.10 -2-)15([ ‏ث"‎ ‎(IH, m), 4.97 (IH]| -3(-1- ‏هيدروكسي‎ ‎t), 4.86 (1H, d),
4.70 (1H, d), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.12-4.01 (1H, ‏إيثيل]بيوتان أميد‎ m), 4.01-3.90 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.79-3.66 (2H, m), 3.60-3.5 (2H, m), 2.01 (2H, d), 1.70-1.52 (4H, m), 1.14 (3H, t). 367-344 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضير ما يلي بطريقة مماثلة للمستحضر 4 باستخدام داي كلورو بيريميدين المناسب‎ ‏في صورة مذيب.‎ 10١1 ‏(المستحضرات 207 - 224« 227( والأمين المناظر باستخدام‎
MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎+ C.
E
1H NMR (400 -5}-6)-2—(2R)
MHz, CDCI3):| ‏أكلورو -2-[(أوكسان-‎ © ae
HD ‏نج‎ F 8.31 (1H, s), 8.18 ‏:ا |4-يل) أمينو]‎ : F ‏ايو‎ (1H: 9): 7.96 (IHf=1-{Urd-cuna] O ‏4د‎ ‎d), 7.89 (IH, d)| ‏3-داي‎ 2 sus : Cl 7.59 (1H, s)] | ‏هيدرو-1ا1-أيزو‎ 7 JN 13 7.56-7.46 (3H| ‏ا “ إندول-2-يل)-3-‎ m), 7.42 (1H, t)] -!ل- ‏هيدروكسي‎
5.46 (1H, d)| ‏[(18)-21-1-(تراي‎ فلورو ميثيل)فينيل]) ‎(2H‏ 5.17-5.03 إيثيل] برويان أميد 4.87-4.64 ‎m),‏ (2H, m), 4.64- 4.64 (1H, m), 4.09-3.94 (SH, m), 3.53 (2H, b), 2.04 (2H, d), 1.57 (2H, dd), 1.48 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, 0003(1 ‏وى‎ 61 o_o) 8.36 (1H. 9). 833) _ | chin, (1H, s), 8.04 (IH, ‏4-يل) أمينو]‎ dd), 7.59 (1H A) ‏بيرميدين-4يل)-‎ 0 7.21 (IH 4), 6.98 ‏مربي‎ a 0 1H, 0. 6.82 (1H, 0: / 584 | 0 it \ 345 —N—(J=2-J x) (Hm). 5260 0) aryl xX ] 5.16 (2H, m), 4.90 ‏ل فلورو -5-ميثوكسي‎ (IH. 9. 4.874.671 ‏فينيل) ين‎ (2H. m), 4.26 (IH{ ‏هيدروكسي بوي‎ dd), 4.12-3.95 od (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.62-3.51 (2H,
m), 2.08 (2H, d), 1.65-1.58 (2H, m), 1.46 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.34 (1H, s), 8.27 (IH, s), 8.01 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.23] -5}-6)-2-(2R) (1H, 1), 6.89 (1H, ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ d), 6.86 (1H, d), ‏4-يل) أمينو]‎ : 6.78 (1H, ‏ناض ببربميدين-4-يل1-4- أ/(00‎ 5.37-5.22 (IH] ‏ألوكسو-2 3-داي‎ ٠٠ 580 0, 5.09-5.00 وزيأ-101-ورديهأ‎ © 346 (1H, m), 5.00 ‏إندول-2-يل)-ل8-‎ 7 4.92 (1H. my| -2(-1-)18([ ‏ل ل‎ 4.83-4.70 (2H, ‏إيثوكسي فينيل)‎ H m), 4.19 (1H, dd) ‏إيثيل]-3- هيدروكسي‎ 4.16-3.97 (TH, ‏برويان أميد‎ m), 3.56 (2H, 1), 2.09-2.04 (2H, m), 1.66-1.52 (2H, m), 1.44 (3H, d), 1.40 (3H, 1).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.32 (1H, s), 8.22 (IH, s), 8.03 (1H 3 6( 2 )29( d), 7.97 (1H, dd),| ‏كلورو 2 [(أوكسان”‎ 7.50 (1H, © ‏4-يل) أمينو]‎ 7.36-7.30 )311 1 ‏بيريميدين -4 "يدا‎ 1 “0 m), 7.27-7.20] $73 27S ‏ا‎ ‎(IH, m), 5.45 (1H ‏يل أهيدرو- 101 يزو‎ 2 s), 5.21-5.11 (1H 3 ‏إندول 2 يل)‎ 7 347 m), 4.92-4.66 NTS ‏لان‎ 1 (3H, m), 4.17 2 )25 «1S)] CXC 3.92 (TH, m), 3.54] ‏هيدروكسي 17 فينيل‎ 1 (2H, 0, 2.04 (2H ‏بروبيل] برويان أميد‎ d), 1.66-1.47 (2H, m), 1.45-1.22 (1H, m), 1.10 (3H, d). [HNMR (400 2-0-2-2 ‏ى‎ =
MHz, CDCI3):| ‏ناض 5,8 -2- [(أوكسان-‎ 8.34 (IH, s), 8.25 [sud ‏|4يل)‎ N F 5861 (1H, 5), 8.00 (1H ‏بيريميدين-4-يل1-4-‎ 348 dd), 7.55 (2H, d)f ‏لوكو -2؛ 3داي‎ aK 1 7.49-7.38 (4H]| | ‏ل هيدرو-1ا1-أيزو‎ m), 6.63 (1H, 0. ‏إندول-2-يل)-ل!-‎ 1
5.32 (1H, d)| ‏[(1)-31-1-(داي‎ ‎5.15-5.04 (1H] ‏فلورو ميثيل)فينيل]‎ m), 5.00 (1H, t) ‏إيثيل]-3- هيدروكسي‎ 4.76 (2H, s), 4.17 ‏برويان أميد‎ (1H, dd), 4.13- 3.94 (5H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 2.06 (2H, d), 1.66-1.51 (2H, m), 1.48 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): -5}-6)-2-(2R) 8.35 (1H, s), 8.28 ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ (1H, s), 8.02 (1H, ‏4-يل) أمينو]‎ dd). 7.57 (IR dA) ‏فى أبيريسيدين-4-يل)-1-‎ > 7.38 (1H, d), 7.337 ‏-2؛ 2-دني‎ us ‏ال‎ ‎000.718 HL ‏بي رين‎ + ‏أ602‎ 0١, 7.09 (1H, s), ‏إندول-2-يل)-ل-‎ 349 7.02 (1H, d), 6.53 ‏[(18)-1-[3-(داي‎ 9 0 (IH, 5.26 (1H ‏فلورو ميثوكسي)فينيل]‎ LA d), 5.11-5.01 (IH] ‏إيثيل]-3- هيدروكسي‎ m). 4.95 (1H, 1), ‏برويان أميد‎ 4.84-4.69 (2H, m), 4.22 (1H, dd), 4.11-3.98 (4H,
m), 3.61-3.51 (2H, m), 2.14- 2.03 (2H, m), 1.63-1.57 (2H, m), 1.46 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.04 (1H, -5-6-2-28( d), 7.55 (1H, d), ‏كلورو-2- (ميثيل‎ 7.32 (1H, d), 7.26 -4- ‏أمينو) بيريميدين‎ ٍ ‏د ال‎ o av d), 6.88 (IH ‏أ(‎ _ 1, es ‏ب‎ 4 496 0-80 (1H, ad) ‏أأيزو إندول-2-يل)-‎ © 350 5.31 (1H, s), N= ‏هيدروكسى‎ -3 5.10-4.99 (IH 5 gy cl 2 ‏ا‎ ‎m), 4.96 (1H, 1), ‏ا ل« ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ 4.83-4.69 (2H, ‏برويان أميد‎ m), 4.21 (1H, dd), 4.05 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.05 (3H, d), 1.45 (3H, d).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.31 (1H, s), 8.28-8.20 (1H, m), 8.00 (1H, dd), _5)-6]-2-(2R) 7:50 (IH d)] spn, se 7.27-7.19 (1H, ‏هيدروكسي‎ -1 0(. 7.08 (IH Of ‏برويان-2يل] أمينو‎ ٍ ‏رار المي‎ i ‏أأوكسو 2 3 داي‎ / ‏م‎ m), 5.46 (IH ‏دنر مينر(‎ 0 5.11-5.01 101 ‏ون يلم‎ m), 5.01-4.92 ‏هيدروكسي م‎ ‘NZ ) 1 (1H, m), 4.79- 31-1-018([ ‏امح يد‎ 4.68 (1H (١ ASU |) (as ‏ميتوكسي‎ ‎(1H, d), 4.28-4.14 ‏برودان أميد‎ (2H, m), 4.06 (1H, dd), 3.82-3.75 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.62 (3H, s), 1.48 (3H, d), 1.30 (4H, d).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.33 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.01 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.18 (1H, d)f —5)-6]-2-(2R) 7.13-7.03 (IH| ‏كلورو -2-([ترانس-‎ m), 6.74 (IH, d)f ‏4-ميثوكسي سايكلو‎ 6.72-6.66 (2H, { sisal ‏هكسيل]‎ ‎mM). 5.17 (IH, ‏أبيريميدين-4-يل)-1- أ(‎ Q a,
HO NH
5.10-5.00 (IH]| ‏أوكسو -2 3-داي‎ 8 ٍٍ ‏ارو‎ (4.97 (AHL ‏هيدرو -1+1-أيزو‎ 7 352 4.78-4.71 (IH ‏إندول-2-يل]-3-‎ ‎Ch AN 0 m), 4.51 (1H, ٠ -١ال- ‏ل ل هيدروكسي‎ 4.24 (IH. ‏أ(40‎ -21-1-08([ 1 4.06 (1H, dd)f ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ 3.91-3.82 (1H, ‏برويان أميد‎ m), 3.38 (3H, s), 3.36 (2H, s), 3.26-3.17 (1H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 2.76- 2.66 (1H, m), 2.19 (2H, d), 2.14-2.03
(4H, m), 1.89 (2H, d), 1.49 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6): 8.43 (IH, s), 8.05 (1H). 7:98 (IH) ‏ووو‎ ‎dd). 7.76 (IH 9( J cine 7.24-7.17 (1H, ‏أمينو]‎ (Gd m), 6.84-6.80 ١ ‏اا‎ 0 5 (2H, m), 6.78 (1H, = ’ a 0 ‏أوكسو -2» 3-داي‎ N /
CURE NILE! ITIP I 153 4.77 011, 4.4.70 5 oy (1H, d), 4.27 (2H, IN ‏هيدروكسي‎ cl 2 1 (3 s), 3.98-3.91 (3H, ‏ا ل« ميثوكسى فينيل)‎ 7(. 3.87 20: 401 ‏يئيل] برويان آم‎ 3.72 (3H, s), 3.43-3.32 (3H, m), 1.85 (2H, d), 1.61-1.47 (2H, m).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35 (2H, d), 8.05 (1H, d), 7.59 (1H, _51-6)-2-(2R) d), 7.17 (1H, s), (١ 7.17 016 SH ‏كلورو -2- [أوكسان-‎ 7.13 (1H, d), 6.86 ‏4-يل) أمينو]‎
Se (GT (IH. d) 6.82 (IH) 1 (0 ‏ى أبيريميدين-4-ي‎ .73 (1H, dd s), 6.73 (1H, dd), sd ooh ‏م م‎ 5.24 (HA ‏ا مينر رين‎ / 7 “10 580| 4.97-4.87 (1H _, ‏ندول-2-يل)‎ 354
TOT CT aT m). 4.78 (IH. d)| ‏أهروكي حيو‎ aL, 1 4.63 (1H, d), 4.21 0 ‏را‎ 1 11 9.420 as sas) Sey 1H, dd), 4.03 (3H, ( ) ( ‏برويان-2-يل] بروبان‎ d), 3.90-3.74 (1H, oi m), 3.69 (3H, s), 3.57 (2H, t), 2.13- 1.96 (2H, m), 1.70 (6H, s), 1.62-1.54 (2H, m).
1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35 (IH.9). 8:33 ‏روصو‎ ‎(IH 8). 8.04 (IH} _ conn ie dd), 7.60 (1H, d), ‏4-يل) أمينو]‎ 7.20 (1H, d), 7.08 ‏ح بيريميدين -4-يل)-1-‎ )10,40.7.06-7.00 50 ol 0 )1 (693 (IH ‏نو رح حير‎ ‏تِ مودي لفت 0 أي‎ 155 (Hm), 491 (IH) pe t), 4.86-4.67 (2H, ‏أفلورو-5- ميثيل‎ ONAN 0 m), 4.24 (IH dd) ‏لال فنيل)‎ 4.14-3.98 MH] ‏هيدروكسي‎ ‎m), 3.63-3.51 ol (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.07 (2H, d), 1.61-1.54 (2H, m), 1.45 (3H, d). 1H NMR (400 -5}-6)-2-(2R) o 2
MHz, CDCI3): Sa 2 fb 8.34 (1H, s), 8.30 ‏|4-يل) أمينو]‎ N
S841 (1H, s), 8.02 (1H, ‏بيريميدين-4-يل1-4-‎ ١ 35 dd), 7.58 (IH. d)f 3 ‏ألوكسو-2‎ aL ‏مي‎ ‎7.34 (IH d)f وزيأ-111- ‏هيدرو‎ LA 7.11-6.99 (1H| -١ال-)لي-2-لودنإ‎ m), 6.93-6.81 -2)-1-(1R)] (2H, m), 5.33 ‏فلورو-3-ميثوكسي‎ ‎5.20 (2H, m), 4.96 | ‏فينيل) إيثيل]-3-‎ (1H, 1), 4.84-4.70 ‏هيدروكسي برويان‎ (2H, m), 4.20 (1H, ‏أميد‎ ‎dd), 4.15-3.94 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.64-3.48 (2H, m), 2.07 (2H, d), 1.67-1.50 (2H, m), 1.46 (3H, ٠
IH NMR (400 -5)-6)-2-(2R)
MHz, CDCI3): ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ 8.36 (1H, s), 8.33 ‏4-يل) أمينو]‎ (1H, 5). 8.05 ‏بيررسيدين-4-يل)-1- أ/1)‎ 1 dd), 7.61 (IH. d)| ‏أأوكسر-2 ددني‎ © 2 7.14 (1H, d), 6.90 وديأ-104- ‏يدرو‎ Wa ceg| )1 9) 6:81 CH] N-(ur2-u| ‏أن‎ 257 t), 5.20 (1H, d), -3)-1-(1R)] 5.08-4.95 (IH| jan. ‏بحا" أفلورو-5-‎ N (3 m 490 (IH) ae VO 4.88-4.61 (Hf نايورب ‏هيدروكسي‎ ‎m), 4.35-4.21 ‏أميد‎ ‎(1H, m), 4.11- 3.98 (4H, m), 3.69
(IH, s), 3.63-3.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.11-2.06 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.42 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.35 (1H, s), 8.31 3-9-2-0 (IH, 5), 8.04 (1H ‏كور 2 اكات‎ dd), 7.60 (1H, d), ‏4-يل) أمينو]‎ 7.24 (1H, d), 7.04 ‏بيريميدين -4-يل1-4-‎ ٍ ‏امال ااا ال‎ dd), 6.88-6.79 ‏أهيدرو-1ا1-أيزو‎ ٍ 584 (1H, m), 5.23 (1H, ~N—(d2-Jsa] © d), 5.09-4.97 (1H, -4)-1-(1R)] De m), 4.89 (1H, t), ‏ل فلورو-3-ميثوكسي‎ 4.86-4.77 (2H, ‏فينيل) إيثيل]-3-‎ N m), 4.28-4.19 ‏هيدروكسي برويان‎ (1H, m), 4.11- ‏أميد‎ ‎3.98 (5H, m), 3.90 (3H, s), 3.62-3.49 (2H, m), 2.07 (2H,
d), 1.62-1.54 (2H, m), 1.44 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): 8.36 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.04 (1H, -5}-6)-2-(2R) dd), 7.60 (1H, d), ; ١ 7-60 ( ) ‏كلورو -2- [(أوكسان-‎ 7.16 (1H, d), ‏4-يل) أمينو]‎ 6.71-6.58 (2H, ‏بيريميدين -4-يل+-1-‎ F m). 6.57-6.44 ‏م أأوكسو-2؛ 3-داي‎ -. (Hm). 5.20 (1H) ‏حير‎ Wa 0 - 9 / d), 5.06-4.95 (1H, Jd ‏ال‎ ‎>84 ( -١ل-)لي-2-لودنإ|‎ o 359 m 40 (AOL a 1-aRy) 4.87-4.65 (2H, ‏ل ّ © أفلورو-5-ميثوكسي‎ 3 (4.354.211 5 sy (gas “ (1H, m), 4.11- ‏هيدروكسي بروبان‎ 3.97 (4H, m), 3.80 ‏أميد‎ ‎(3H, s), 3.74-3.64 (1H, m), 3.62- 3.49 (2H, m), 2.11-2.06 (2H, m), 1.43 (3H, d).
1H NMR (400
MHz, Me-d3-OD): 8.35 (1H, s), 8.26 _51-6)-2-(2R) (IH. 9). 8.08 (IH) _ conn ‏رو‎ ‎dd), 7.72 (1H, d),
PITA pd ‏جسيل)‎ ‎7.67 (1H, 1), 7.22f ‏بر 2 راء_‎ ‏ىن ابيريميدين-4-يل1-4‎ % ® (IH). 714 (IH ‏ردي وى‎ > \ d), 5.11-4.99 (2H| 0 ٠, 5.11-4.99 GH) N
SSI m), 4.87 (IH A) oy 360 - ‏لدو‎ ‎4.80-4.75 (1H, ١ “N= ‏ببا© أهيدروكسي‎ ١ 13 m), 4.18-4.02 . x ) ‏زب 1-1-(6- ميثيل‎ oy (3H. m). 3.98 (2H |, ‏بيريدين-2-يل)‎ ‎d), 3.59-3.48 (2H, ‏ميد‎ ‎el ‏برويال‎ ‎m), 2.47 (3H, s), 2.01 (2H, d), 1.70-1.55 (2H, m), 1.48 (3H, d). 1H NMR (400 -5}-6)-2-(2R)
MHz, ‏أكلورو -2-[(أوكسان- أ:(00013‎ 9 4
HD ‏نج‎ N 8.36 (1H, s), 8.32 ‏م :ا |4-يل) أمينو]‎ se7| )1. 5( 7.69 (1H) ‏أبيريميدين-4-يل-1-‎ © 6 d), 7.61 (1H, d)| ياد3‎ »2- ‏أوكسو‎ ‎. Cl 7.54 (1H, dd)| وزيأ-111-ورديه‎ © 13 6.79 (1H, d), 6.61] ‏م “ إندول-2-يل)-3-‎ (1H, d), 5.23 (IH] -8ل- ‏هيدروكسي‎ d), 5.12-5.00 (2H| ~~ -6)-1-(IR)] m), 4.88-4.66] ‏ميثوكسي بيريدين-2-‎ (2H, m), 4.31 (1H ‏يل) إيثيل] برويان أميد‎ dd), 4.15-4.06 (2H, m), 4.05- 3.97 (2H, m), 3.73 (3H, 5), 3.61-3.52 (2H, m), 2.08 (2H, d), 1.62-1.55 (2H, m), 1.43 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, Me-d3-oD){ > 9( 2 29 8.33 (1H, 5), 8.03 “=O (IH, d), 8.10-7.99 ‏يل) أمينو]‎ 4 (1H, m), 7.66 (1H, -1 ‏وريميدين--4 جلي‎ ٍِ dd), 7.03 (1H, dd), 3 2 ‏وكسو‎ | i) 6.90 (1H, day| + 116 ‏هيدرو‎ ve 2 5801 ‏ريو‎ (1H| 3 (fo 362 ‏,زم‎ 503-501 eS ‏ب"‎ ‎) m), 5.014 RE Cr C3 5.01 (IH, m), 4.87] ‏مينوكسي 2 ملل‎ ١ (IH, d), 4.81 (sh ‏ينيل) يعدا عات‎ s), 4.76-4.63 (1H, > m), 4.15-3.84 (SH, m), 3.53 (2H,
t), 2.29 (3H, ٠ 2.00 (2H, d), 1.71-1.54 (2H, m), 1.41 (3H, dd). 1H NMR (400
MHz, 116-03-0: 8.34 (1H, d), 8.24 (1H, dj, 8. 12-8.00 -5}-6)-2-(2R) (1H, m), 7.68 (1H, ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ dd), 7.60-7.42 ‏4-يل) أمينو]‎ (1H, m), 7.42- ‏بيررميدين-4-يل1-4-‎ : . H 1 = 7.26 (1H, m), ‏0ن أأوكسو -2؛ 3-داي‎ 7 7.26-7.18 (1H, STH 5p Wa F m), 6.74 (1H, dt), J MN 1 cos ) ( ) ‏ن أإندول-2-يل)-ا1-‎ 363 5.35-5.23 (IF يوىز-1-)18([‎ m), 5.14-5.01 ‏ميثيل)-2-‎ old Cl = N 0 ' . es ‏ل‎ ‎(1 y m), 4.87 (1 , ‏فلورو فينيل] إيئيل]-‎ N N d), 4.77-4.69 (1H, ) ( ‏هيدروكسي برويان‎ -3 m), 4.23-4.01 ud (3H, m), 3.97 (2H, d), 3.64-3.48 (2H, m), 2.01 (2H, d), 1.70-1.55 (2H, m), 1.51 (3H, dd).
1H NMR (400
MHz, Me-d3-OD): 8.36 (1H, s), 8.26 (1H.9). 8.19803 _ 5 6 (Hm). TTUAHL ‏مزاوسن-يين‎ ‎dd), 7.45 (IH A) yo ‏أمينر]‎ on 7.36 2H 9.732 ‏بن أيل4- 1 وود‎ 7” 7.16 CHM ‏وني ميروسوزر-‎ Wa 578 5:20-5.06 (1A, ‏ن ]53 إندول-2-يل)-‎ . 364 m). 4.38 (IH A ‏هيدروكسي يي‎ 3 4.79 10. ‏أ(8‎ cay] ON N 3 4164.03 (HI ‏سايكلو بروبيل)(فينيل)‎ Sy
CRA Ld ‏ميقيل] برويان‎ 3.80-3.68 (1H, m), 3.56 (2H, d), 2.01 (2H, s), 1.67-1.60 (2H, m), 0.89 (4H, s).
IH NMR )400 =5)-6-2-(2R)| ‏م‎ 0
MHz, Me-d3-OD): (2S) oH ‏ًا‎ ‎8.32 (1H, s), 8.26 ‏لأ |1- هيدروكسي‎ 5541 (1H, s), 8.04 (1H ‏برويان-2-يل] أمينو)‎ ° 365 d). 7.63 (IH, d) | ‏ل" .0 ابيرسميدين-4-يل)-1-‎ 7.14 (1H, t), 6.93 ‏أوكسو -2 3-داي‎ Spor (1H, d), 6.89 (1H]| وزيأ-111-ورديه‎ ’
t), 6.70 (1H, dd)| -3-]لي-2-لودنإ‎ 5.06 (1H, dd){ —2]-N- ‏هيدروكسي‎ ‎4.78-4.58 (2H ‏(3-ميثوكسي فينيل)‎ m), 4.23-4.11 ‏بروبان-2-يل] برويان‎ (1H, m), 4.11- ‏أميد‎ ‎3.90 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.67-3.52 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.26 (3H, d). 1H NMR (400
MHz, CDCI3): -5}-6)-2-(2R) 8.37 (IH, 5), 8.17] ‏كلورو -2- [(أوكسان-‎ (1H, d), 7.77 (1H, ‏4-يل) أمينو]‎ dd). 6.91 (2H, 8(. ‏م ى أبيريميدين-4-يل)-4-‎ ) 6.88-6.79 (2H, ‏ا ل ثم ,الور -1-أوكسو-2.‎ m). 5.19 (IH) -1- ‏ري | اي هيدرو‎ ١ ’ 584| 5.11-5.00 (1H, ‏ض أيزو إندول-2-يل)-‎ 36 m), 4.90-4.73 -N- ‏هيدروكسي‎ -31 CI AN 0 (3H, m), 4.33- -3)-1-(1R)] LA 4.22 (TH, ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل] أ(‎ 4.11-3.98 (4H, ‏بروبان أميد‎ m), 3.83 (3H, s), 3.60-3.54 (2H, m), 2.07 (2H, d),
‎(2H,‏ 1.65-1.58 ‎m), 1.46 (3H, d).‏ الأمثلة 400-368 تم تحضير المركبات المذكورة في الجدول أدناه باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة في المستحضر 231؛ بدءًا من البيريميدين المناسب الذي به استبدال بهالو. ‎LCMS‏ ‏الاسم ‎NMR‏ ‏0 الصيغة البنائية ‎[M+H]+‏ ‏39 ‎1H NMR‏ ‎MHz,‏ 400( 52 كلورو - ‎Me-d3-OD):‏ ‏11-2 3-داي ‎(1H, s),‏ 8.37 ‎o—‏ هيدروكسي برويان- ‎(1H, s),‏ 8.26 ‎Xe‏ 2-يل) أمينو] ‎(1H, d),‏ 8.09 ‎HN‏ ‎A‏ بيريميدين 4 يلأ ‎(1H, d),‏ 7.70 ‎N‏ 0 ّ 1-اوكسو-2؛ 3- ‎(1H, 1), sng o rcs‏ 7.25 داي هيدرو -101- 7.01-6.88 ‎cl SN OH‏ أيزو إندول-2- ‎(2H, m),‏ ‎~(IR)-N-(: AS‏ 6.88-6.78 بين " : 1-(3-ميثوكسي ‎(1H, m),‏ فينيل) ‎[dil‏ 5.11-6 أسيتاميد ‎(1H, m),‏ ‎(2H, ٠‏ 4.66 4.49-4.32
(2H, m), 4.24-4.12 (1H, m), 3.86-3.79 (3H, m), 3.79-3.71 (4H, m), 1.50 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
Me-d3-OD): ‏6[1-2-(5-كلورو-‎ ‎8.36 (LH, s), -)45 3R)}-2 8.24 (1H, s), ‏هيدروكسي‎ -3 7 8.08 (1H, ‏أوكسان-4-يل]‎ ١ dd), 7.70 - ‏ل أمينو) بيريميدين‎ 0040.725 ‏نك او‎ 1 4 “ok 369 (1H, 1), 6.94 ‏3-داي هيدرو-‎ 2 (2H. d), 6.82 “SHO 5 y (1H, dd), -١ل-]لي-2 ‏يا لا‎ 3 5.14-4.97 -3)-1-(1R)] (1H, m) ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.66 (2H, s), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.57-4.31 (2H, m),
4.02-7 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.73-3.56 (1H, m), 3.56-3.42 (1H, m), 3.29-3.03 (1H, m), 2.25-2.09 (1H, m), 1.78-1.56 (1H, m), 1.48 (3H, d). 1H NMR - ‏2-[6-(5-كلورو‎ ‎(400 MHz, -1- 252
DMSO-d6): ‏هيدروكسي برويان-‎ 5 8.55 (1H, d), {sud ‏2-يل]‎ aN 8.42 (IH 9). | ojo] ‏ب ببريميدين-4-يل)-‎ 370 8.06-7.95 -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ ‎CIA ‎pam | es) OC ‏مز‎ ‎7.74 (1H, d), ‏أيزو إندول-2-‎ H 7.24 (2H, 1), —(IR)I-N-[d 6.93-6.86 ‏1-(3-ميثوكسي‎
(2H, m) ‏فينيل) إيثيل]‎ 6.84-6.77 ‏أسيتاميد‎ ‎(1H, m), 4.98-4.89 (1H, m), 4.69-4.54 (3H, m), 4.25 (2H, s), 4.03-3.93 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.53-3.44 (1H, m), 3.39-3.31 (1H, m), 1.37 (3H, d), 1.14 (3H, d). 1H NMR ‏-كلورو-‎ 5-6-2 oy oo (400 MHz, -4- ‏2-([ترانس‎ 0
DMSO-d6): ‏هيدروكسي سايكلو‎ | JT, 8.50 (1H, d),| 564 ‏|هكسيل]أمينو‎ © 371 8.42 (1H, s), ‏بيريميدين-4-يل)-‎ Ch Ay JOH 8.06-7.93 -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ | 2 0 (2H, m), —1H- 5,08 ‏داي‎ "
7.74 (1H, d), ‏أيزو إندول-2-‎ 7.42 (1H, s), ‏يل]-ل1-[(15)-‎ ‎7.24 (1H, t, - ‏هيدروكسي‎ -2 6.90 (2H, d), ‏1-(3-ميثوكسي‎ ‎6.85-6.78 ‏فينيل) إيثيل]‎ (IH, m), ‏أسيتاميد‎ ‎4.92-4.82 ‎(2H, m), 4.60 (2H, s), 4.50 (1H, s), 4.36-4.23 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.71-3.52 (3H, m), 3.45-3.34 (1H, m), 1.97-1.66 (4H, m), 1.38-1.11 (4H, m).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.51 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.07-7.94 (2H, m), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (1H, d), ‏2-[(برويان-2-‎ ‎7.42 (1H, d), ‏يل) أمينو]‎ OH ‏-م‎ ‎7.23 (1H, ( / 6.90 (2H, d) Earl BW 7 -3 2- ‏1-أوكسو‎ ™ 6.85-6.78 3 N —1H= ‏داى هيدرو‎ (1H, m),| 8 7 oo 372 ‏أيزو إندول-2-‎ 4.92-4.82 ~(18)]-N~(d: (2H, m), CN - ‏هيدروكسي‎ -2 | A A 4.60 (2H, s), NEON ‏ميثوكسي‎ -3(-1 H 4.40-4.23 . ‏فينيل) إيثيل]‎ (2H, m) ‏أسيتاميد‎ ‎4.10-3.98 ‎(1H, m), 3.75 (3H, s), 3.63-3.51 (2H, m), 1.18 (6H, d).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d): 8.55 (1H, d), 8.43 (IH, s), 8.06-7.95 (2H. m) ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (1H, d), -ER-2 724 GRY. ‏هيدروكسي بروبان-‎ 6.90 (2H, d), (ud Te o— 6.84-6.77 ‏0س بيريسيدين-4-يل)-‎ (1H, ‏1-أوكسو-2؛ 3- م(‎ I 4.98-4.89| 0 TPN 3713 4 se rd 0 | 2 : nr ‏البح حكن يل]-ل18-[(18)-‎ 4.60 (2H, s), ‏1-(3-ميثوكسى‎ ‎4.25 (2H, s), ‏فينيل) إيثيل]‎ 4.03-3.93 rd (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.53-3.45 (1H, m), 3.39-3.33 (1H, m), 1.37 (3H, d),
1.14 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.43 (IH, s), 8.04 (1H, s), ‏2-(6-(-كلورو-‎ ‎7.99 (1H, ‏د‎ ‎dd), 7.75 -2- ‏هيدروكسي‎ ‎(IH. 9) ‏ميثيل بروبيل)‎ | > 1 7.28-6 ‏بيريميدين-‎ Ld (2H, m) . an
Ie ‏4-يل)-1- أوكسو-‎ | ON 6.94-6.86| 24 0 274 ‏3-داي هيدرو-‎ 2
H } (2H. m). ‏1-ايزو إندول-‎ cl - 6.84-6.77 ‏ديل)--‎ Py 1H, m) 1 (1H, m), -3)-1-(1R)] 4.99-4.89 ‏فينيل)‎ us (1H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.60 (2H, s), 4.50 (1H, s), 4.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.33 (2H, d), 1.38 (3H, d),
1.13 (6H, ‏اق‎ ‎1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.43 (IH, s), 8.04 (IH, s), 7.99 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (1H, ٠ —2)1-2 7.40 (1H, s), ‏هيدروكسي بروبيل)‎ ٍّ o— 7.24 (1H, 1), ‏أمينو] بيردميدين-‎ 0 6.90 (2H, d), ‏ب كي 4 يل)-1- أوكسو-‎ 6.84-6.77| 510 ‏داي هيدرو‎ 3 2) © 375 (1H, m), ‏-أيزو إندول-‎ 5 4.99-4.89 -N-(dr2 | JL on (1H, m), -3)-1-(1R)] NY 4.67 (1H, d), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.60 (2H, s), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.25 (2H, s), 3.87-3.79 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.28-3.21 (2H, m),
1.38 (3H, ٠ 1.08 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.56 (1H, d), 8.45 (IH, s), 8.02 (2H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.91 (1H, d), ‏أسيتاميدو‎ -2(1-2 7.75 (1H, d), ‏إيثيل) أمينو]‎ 7.54 (1H, s), ‏ا بيريميدين -4-يل)-‎ 7.24 (1H, t), -3 ‏|1-أوكسو-2؛‎ ‎6.90 CH. 9.١ 537] ‏م1‎ = 2 370 ‏داي هيدرو‎ 6.84-7 ‏أيزو إندول-2-‎ 5 (1H. m) IRIN | oH 4.98-4.89 ‏1-(3-ميثوكسي‎ ‎(1H, m), [did ‏فينيل)‎ ‎4.60 (2H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎4.26 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.42-3.32 (2H, m), 3.28-3.20 (2H, m),
1.79 (3H, s), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.09-7.94 - ‏6(2-(5-كاورو‎ ‎(2H. m). ‏2-[(2-سيانو‎ ‎7.88 (IH, s), ‏يثل) أمينو]‎ 7 7.75 (1H, d), ‏بيريسيدين-4-يل)-‎ ne 7.28-7.21 3 0 ps1 ‏بف‎ ‎ARM) 505] —1H- 50 ‏داي‎ "ol 377 6.93-6.86 ‏أيزو إندول-2-‎ (2H, m), 1RV-N- Cn 6.84-6.77 J | ad (IF, m) ls (des 4.99-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.56 (2H, q), 2.80 (2H, 1),
1.38 (3H,
Cu 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.62 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.21-7.94 (3H, m), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.80-7.72 ‏2-[(سيانو ميثيل)‎ (1H, m), ‏أمينو] بيريميدين-‎ 6 7.28-7.21 ‏ان 4-يل)-1- أوكسو-‎ (1H, m), 489 - ‏هيدرو‎ 3 2 ° N i. 6.93-6.85 ‏-ايزو إندول-‎ (2H, m), ~N=(dm2 cl Ay 6.84-6.77 -3)-1-(1R)] TN (1H, m), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.98-4.90 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.35 (2H, d), 4.26 (2H, s), 3.79-3.72 (3H, m),
1.38 (3H,
ST
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.08-7.93 - ‏كلورو‎ (2 (2H, m), —3h-2 7.74 (1H, d), -2- ‏هيدروكسي‎ ‎7.36-7.20 ‏م (هيدروكسي‎ (2H, m), ‏ميل)يويل)‎ | 7> 6.94-5 ‏أمينو) بيريميدين-‎ | “, 2 my, | 526 | ‏4يل)-1-أوكسو-‎ © 379 6.85-6.77 To ‏الو‎ aA (1H, m), ‏-أيزو إندول-‎ 11 | NY on 4.99-4.89 1! ‏يل]‎ 2 " (1H, m), —3)~1=(IR)] 4.73 (1H, d), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.60 (2H, s), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.52 (1H, 1, 4.26 (2H, s), 4.13-4.00 (3H, m), 3.76 (3H, s),
3.72-3.63 (1H, m), 3.49-3.33 (3H, m), 3.26 (1H, dd), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d): 8.55 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎8.43 (1H, s), -2([-2 8.04 (1H, s), ‏و هيدروكسي إيثيل)‎ 7.99 (1H, d) - ‏أمينو] ببريميدين‎ CC) 7.74 (1H, d), ‏4-يل1-4- أوكسو-‎ ay 7.43 (1H, s), 496 | ‏3-داي هيدرو-‎ 6:21 © 380 7.28-7.21 ‏11-أيزو إندول-‎ 00 ‏ال‎ Ce 6.90 (2H, ٠ -3)-1-(1R)] th 6.84-6.77 ‏ميثوكسي فينيل)‎ (1H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.99-4.89 (1H, m), 4.69-4.55 (3H, m),
4.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.54 (2H, q), 3.38 (2H, ٠ 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.56 (1H, d), ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎8.43 (IH, s), ‏2-ل[ترانس-3-‎ ‎8.04 (1H, s), ‏هيدروكسي سايكلو‎ 7.98 )1 d), ‏-م بيوتيل] أمينو)‎ 7.86 (1H, s), ‏بيريميدين -4-يل)-‎ 0 7.74 (1H, ٠ -3 ‏و 1-أوكسو -2)؛‎ 7.24 ‏ا 2 و‎ © 381 6.90 (2H, d), ‏أيزو إندول-2-‎ cl a «OH 6.85-6.76 ~(IR)I-N-[d; ‏لني‎ ‎(1H, my), ‏1-(3-ميثوكسي‎ ‎5.00-4.88 ‏فينيل) إيثيل]‎ (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎4.60 (2H, s), 4.39-4.19 (4H, m), 3.76 (3H, s),
2.36-2.07 (4H, m), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.56 (1H, d), 8.43 (1H, s), - ‏كلورو‎ (2 8.04 (1H, s), -1h-2 7.99 (1H, ‏(هيدروكسي‎ ‎dd), 7.74 ‏م ميثيل)سايكلو‎ (LH, d), 7.39 {staal ‏بروبيل]‎ 0 (IH. 5), ‏بريميدين-4-يل)-‎ |. J 7.08-7.20| 522 ‏1[أوكو-3.2-‎ 6 382 (1H, m), -111- ‏داي هيدرو‎ . 6.94-6.86 -2 ‏يزو إندول‎ | A on (2H, m), -)1([ ‏يل] ل‎ / 6.84-6.77 ‏1-(3-ميثوكسي‎ ‎(1H, m), ‏فينيل) إيثيل]‎ 5.35 (1H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎4.99-4.89 ‎(1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s),
3.76 (3H, s), 3.50 (2H, d), 1.38 (3H, d), 0.55 (4H, 5( . 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), ‏6[1-2-(5-كلورو-‎ ‎8.04 (2H, d), —3h-2 7.96 (1H, d), ‏(هيدروكسي ميثيل)‎ 7.74 )1 d), ‏ا أوكسيتان-3-يل]‎ 7.28-7.20 - ‏أمينو) بيريميدين‎ | HN (LH, m) ‏4-يل)-1- أوكسو-‎ I ' | 8 0 383 6.93-6.85 - ‏3-داي هيدرو‎ 2 (2H, m), ‏1-أيزو إندول-‎ Ay o 6.84-6.76 -N-[J2 Ayo (1H, m), -3)-1-(1R)] 5.06 (1H, 1), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.99-4.89 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (1H, m), 4.66-4.57 (4H, m), 4.53 (2H, d),
4.25 (2H, s), 3.79-3.73 (5H, m), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, s), ‏روزي‎ ‎8.05-7.94 ‏أسيتيل ببريدين-4-‎ (2H. m) -5- ‏يل) أمينو]‎ 7.74 (1H, d), ‏كلورو بيريميدين-‎ 3 7.60 (1H, s), - ‏ل 4-يل)-1-أوكسو‎ 728 7.21 0 77| ‏3-داي هيدرو‎ 21 oo 384 (1H, m). ‏إندول-‎ وزيأ-1١‎ : 1 6.93-6 ‏صيل)-+-‎ | 2 (2H m), -3)-1-(1R)] ’ 6.84-6.77 ‏ميثوكسي فينيل)‎ (tH. m). ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.98-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (3H, s), 4.02-3.91
(1H, m), 3.85-3.70 (4H, m), 3.20-3.09 (1H, m), 2.80-2.66 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.98-1.78 (2H, m), 1.52-1.26 (5H, m). 1H NMR ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, ‏2-[أوكسيتان-3-‎ ‎DMSO-d6): ‏يل) أمينو]‎ % 8.53-8.46 dp Q (2H. m) 3 ‏1-أوكسو-2‎ i» 8.31 (IH, s), CH= pp ‏داي‎ = 8.05 (IH, s),| 24 ‏أيزو إندول-2-‎ i \ 385 7.99 (1H, ‏يل)-11-[(18)-‎ ‎dd), 7.75 - ‏هيدروكسي‎ -2 a J, (LH, d), 7.24 ‏1-(3-ميثوكسي‎ SAT (1H, 1), 6.90 ‏فينيل) إيثبل]‎ : (2H, d), ‏أسيتاميد‎ ‎6.85-6.78
(1H, m), 4.97-4.82 (3H, m), 4.77 (2H, 1, 4.60 (2H, s), 4.55 (2H, t), 4.38-4.22 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.63-3.53 (2H, m). 1H NMR ‏2-(6-[5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, ‏أوكسا‎ -2((-2
DMSO-d6): 3] ‏سبيرو‎ ‎8.50 (1H, d), -6- ‏3هبتان‎ % 8.43 (1H, s), - ‏يل)أمينو )بيريميدين‎ 0 8.03 (1H, s), ‏أوكسو-‎ -1-]لي4١‎ 0 > 7.97 (1H, d), ‏3-داي هيدرو-‎ 2 8 564 \ 386 7.82 (IH, s), ‏100-أيزو إندول-‎ ١ ‏نى‎ ‎7.74 (1H, d), -N-{J-2 7.24 (1H, t, -2-(18)] 9 = 6.90 (2H, d), -1- ‏د هيدروكسي‎ ١ 6.85-6.78 ‏(3-ميثوكسي‎ ‎(1H, m), ‏فينيل) إيثيل]‎ 4.91-4.80 ‏أسيتاميد‎
(2H, m), 4.60 (4H, d), 4.50 (2H, s), 4.37-4.23 (2H, m), 4.207 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.67-3.51 (2H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.18 (2H, d). 1H NMR ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, ‏2-[(برويان-2-‎ ‎DMSO-d6): ‏يل) أمينو]‎ J o— 8.55 (1H, d), ‏بيريميدين -4-يل)-‎ 5 8.42 (1H, s), -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ I 8.04 (1H, s), | 492 ‏داي هيدرو-7ا1-‎ 0 387 7.99 (1H, d), ‏أيزو إندول-2-‎ .
Cl 7.74 (1H, d), ‏2ل , يل)-11-[(1)-‎ 1 7.42 (1H, d), ‏ا “ 1-(3-ميثوكسي‎ 7.24 (1H, t), ‏فينيل) إيثيل]‎ 6.93-6.86 ‏أسيتاميد‎
(2H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 4.10-3.98 (1H, m), 3.76 (3H, s), 1.38 (3H, d), 1.18 (6H, d). 1H NMR ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, -1[-2
DMSO-d6): o— -2- ‏هيدروكسي‎ 7 8.55 (1H, d), : 8.43 (IH, 5 ‏ميثيل بروبان-2-‎ ١ HN . , S), ‏حر‎ ‎8.05 (IH, § [sued (| © N . , S), 524| ‏ا بيريميدين-4-يل)-‎ © 388 7.99 (1H, -3 ‏1-اوكسو-2؛‎ ‎dd), 7.75 cl ON —-1H- gna gla _ (1H, 4) ‏ي هيدرو‎ AK ‏أيزو إندول-2-‎ OH 7.28-7.21 ‏يل)-ل-زر1)-‎ ‎(1H, m), ‏-(3-ميثوكسي‎ 1 6.94-6.86
(2H, m), ‏فينيل) إيثيل]‎ 6.86-6.76 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.82 (1H, 1), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.53 (2H, d), 1.38 (3H, d), 1.33 (6H, s). 1H NMR ‏2-(6-[5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, ‏2-(ميثيل‎ ‎DMSO-d6): -4- ‏م أمينو)بيريميدين‎ 8.50 (1H, d), ‏يل]-1-أوكسو-2؛‎ oy 8.44 (IH, s), ‏3-داي هيدرو-‎ oN 8.02 (2H, d), ‏إندول-‎ g3-1H ‏د‎ ‎482 CIN 389 7.74 (1H, d), -١ل-)لي-2‎ 0 7.47 (IH, s), -2-(18)] 7.24 (1H, t), -1- ‏هيدروكسي‎ 7 | BY ) 6.90 (2H, d), ‏(3-ميثوكسي‎ “ 6.85-6.78 ‏فينيل) إيثيل]‎ (1H, m), ‏أسيتاميد‎
4.91-4.82 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.37-4.22 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.63-3.53 (2H, m), 2.84 (3H, d). 1H NMR (400 MHz, ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎DMSO-do): -)3 (IR)}-2 8.55 (1H, d). ‏هيدروكسي‎ -3 \ 8.42 (1H, s), ‏سايكلو بنتيل]‎ 8.07-7.94 - ‏أمينو) بيريميدين‎ 0 (2H, m), ‏4-يل)-1- أوكسو-‎ "eo 774090 339 ‏درو‎ aa] ‏لمي‎ 7 7.56 (1H, d), ‏إندول-‎ وزيأ-1١‎ 7.28-7.21 ‏2-يل]-ل]-‎ 9 [Don (1H, m), -3)-1-(1R)] i 6.93-6.87 ‏ميثوكسي فينيل)‎ (2H, ٠ ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 6.84-6.77 (1H, m),
4.99-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.46 (1H, d), 4.37 (1H, dd), 4.26 (2H, s), 4.24-4.16 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.15-2.02 (1H, m), 1.98-1.83 (2H, m), 1.75-1.62 (1H, m), 1.54-1.41 (2H, m), 1.38 (3H, d).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.06-7.94 (2H, m), 7.74 (1H, d), - ‏كلورو‎ -5(-6[2 7.46 (1H, ٠ ~(3R «1S)}-2 7.28-7.21 ‏لا 3- هيدروكسي‎ (1H, m), ‏سايكلو بنتيل]‎ 0 6.93-6.87 - ‏أمينو) بيريميدين‎ i» (2H, m), S36 - ‏4-يل)-1-أوكسو‎ ce or 6.84-6.77 - ‏3-داي هيدرو‎ 2١ ‏ى‎ ‎(1H, m), ‏-أيزو إندول-‎ 11 4.99-4.89 -N-[o-2| © َ 1 ‏مسر‎ ‎(1H, m), -3)-1-(1R)] NTN 4.60 (2H, d), ‏ميثوكسي فينيل)‎ 4.25 (2H, s), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.20-4.08 (2H, m), 3.76 (3H, s), 2.25-2.14 (1H, m), 1.98-1.85 (1H, m),
1.79-1.55 (3H, m), 1.55-1.43 (1H, m), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.50 (1H, d), - ‏كلورو‎ -5(-6[2 8.45 (1H, s), -)3 12 8.06-7.94 ‏أوكسان -3-يل]‎ o— (2H, m), ‏أمينو) بيربميدين-‎ Cm 7.74 (1H, d), ‏4-يل)-1- أوكسو-‎ i» 7.48 (1H, s), ‏م 2 3-داي هيدرو-‎ 7.24 (1H, 1), | 552 ‏-أيزو إندول‎ 17 N 392 6.93-6.86 ‏ديلب‎ © (2H, m) 2 I 6.85-6.78 -17 ‏م > هيدروكسي‎ (1H, m), ‏(3-ميثوكسي‎ H 4.92-4.82 ‏فينيل) إيثيل]‎ (2H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎4.60 (2H, s), 4.39-4.21 (2H, m),
3.87 (2H, d), 3.79-3.69 (4H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 3.12 (1H, 1), 1.97 (1H, s), 1.70 (1H, s), 1.56 (2H, 1). 1H NMR (400 MHz, ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎DMSO-d): 1-8-2 8.50 (LH, d), ‏ميثوكسي بروبان-‎ 0 8.43 (IH, s), {ad [2 8.07-7.96 ‏بيريميدين.-4سيل)-‎ og (2H. m) 3 ‏1-أوكسو-2‎ =o
TIARA ‏داي هيدرو-م1- اهو‎ N 393 7.39 (1H, d), ‏أليزو رون‎ © 7.24 )1 1), ASN 6.90 (2H, d), Ce 2 (١ 6.85-6.78 pa sys (IF, m) ls (des 4.91-4.82 0" (2H, m), 4.60 (2H, s),
4.36-4.30 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 4.21-4.11 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.63-3.52 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 3.26 (3H, s), 1.15 (3H, d). 1H NMR ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, -)3 2812
DMSO-d6): ‏م 3- هيدروكسي‎ 8.55 (1H, d), ‏بيوتان -2-يل]‎ 0 8.42 (IH, s), ‏أمينو) بيريميدين-‎ ١. ‏»م‎ ‎8.06-7.95 ‏4-يل)-1-أوكسو-‎ 2 524 N 394 (2H, m), ‏م ]2 3-داي هيدرو-‎ 7.74 (1H, d), ‏1-أيزو إندول-‎ 5 7.28-7.13 ‏ل © © | ديل‎ (2H, m), -3(-1-)18([ ‏م ا‎ 6.93-6.86 ‏ميثوكسي فينيل)‎ (2H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎
6.84-6.77 (1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.90-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.73-3.63 (1H, m), 1.38 (3H, d), 1.10 (6H, dd). 1H NMR ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, -)35([-2 o—
DMSO-d): ‏أوكسان-3-يل]‎ QL 8.50 (1H, d), - ‏بيربميدين‎ {sil ‏ب"‎ ‎8.45 (1H, s), ‏م 4-يل)-1- أوكسو-‎ 8.04 (1H, s), | 3521 - ‏3-داي هيدرو‎ 2 N 395 7.99 (1H, d), ‏1-أيزو إندول-‎ © 7.74 (1H, d), ‏ل 2-يل]-ل]-‎ 7.48 (1H, d), -2-(18)] 2 7.24 (1H, t), -1- ‏هيدروكسي‎ H 6.90 (2H, d), ‏ميثوكسي‎ 3(
6.85-6.78 ‏فينيل) إيثيل]‎ (1H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎4.91-4.82 ‎(2H, m), 4.60 (2H, s), 4.36-4.23 (2H, m), 3.93-3.80 (2H, m), 3.79-3.70 (4H, m), 3.63-3.53 (2H, m), 3.12 (1H, 1), 1.97 (1H, s), 1.70 (1H, s), 1.57 )2 t). 1H NMR oT ‏6[1-2-(5-كلورو-‎ ‎(400 MHz, -1-(28)I1-2 0 01/150-6: ‏هيدروكسي بيوتان‎ |. HN o 8.55 (1H, d), so ‏-2-يل] أمينو)‎ 8 396 8.41 (1H, s), ‏بيربميدين-4-يل)-‎ 0 8.07-7.96 -3 ‏1-أوكسو-2)؛‎ ‎(2H, m), -111 ‏داي هيدرو‎ 2 C 7.74 (1H, d), ‏رضلا أيزو إندول-2-‎ 0
7.28-7.13 —(1R)I-N-[d.
(2H, m), ‏1-(3-ميثوكسي‎
6.90 (2H, ٠ ‏فينيل) إيثيل]‎
6.84-6.77 ‏أسيتاميد‎ ‎(1H, m), 4.99-4.89 (1H, m), 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.91-3.80 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.53-3.44 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 1.77-1.61 (1H, m), 1.54-1.40 (1H, m), 1.38 (3H, d), 0.94-0.87 (3H, m).
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.55 (1H, d), 8.46-8.40 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.04-7.96 ‏2-[6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, m), -1[-2 7.74 (IH, d) ‏م | (هيدروكسي ميثيل)‎ 7.45 (1H, s), ‏سايكلو بيوتيل]‎ 0 7.28-7.21 ‏أمينئ) بيريميدين-‎ ١ py ١: (IH m), | ‏4-يل)-1- أوكسو - وه‎ 8 07 6.93-6.87 ‏ني 2 3-داي هيدرو-‎ (2H, m), ‏1-أيزو إندول-‎ 6.84-6.77 -N-[g-2| © ASN 2 (1H, m), -3)-1~(IR)] oy 011 4.98-4.90 ‏ميثوكسي فينيل)‎ (1H, m), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 4.72 (1H, t, 4.60 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.66 (2H, d), 2.31-2.19 (2H, m),
2.19-2.07 (2H, m), 1.89-1.68 (2H, m), 1.38 (3H, d). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): 8.49 (1H, d), 8.43 (1H, s), - ‏كلورو‎ - 5-2 8.04 (1H, s), ‏2-(إيثيل أمينو)‎ 8.01-7.92 ‏بيريميدين -4-يل]-‎ OH (IH, m), -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ HN 7.74 (1H, d), —1H- 5,8 ‏داي‎ 8 7.54 (1H, s), 480 ‏أيزو إندول-2-‎ N 398 7.21 (1H, 1), ‏ب يل4-ل1-[(15)-‎ 7.16-7.09 - ‏هيدروكسي‎ -2 cl (2H, m), ‏ميثيل‎ -3(-1 | oN 7.06 (1H, d), ‏فينيل) إيثيل]‎ N NT 4.90-4.80 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 4.59 (2H, s), 4.38-4.22 (2H, m),
3.57 (2H, 1), 3.37-3.32 (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.15 (3H, t). 1H NMR —~(18)]-N-(2R) (400 MHz, - ‏هيدروكسي‎ -2
DMSO-d6): ‏1-(3-ميثوكسي‎ ‎8.52 (1H, d), ‏فينيل) إيثيل]-2-‎ 8.47-8.30 ‏[(أوكسان-‎ -2(-6( (3H, m), ‏4-يل) أمينو]‎ o 7.74 (1H, d), ‏بيريميدين -4-يل)-‎ 7.30-7.18 -3 ‏1-أوكسو-2؛‎ 0 (3H, m), ~1H- 508 ‏ا داي‎ HN OF 6.89 (2H, d), | ‏أيزو إندول-2-يل) | ووم‎ 8 399 6.84-6.77 ad ‏برويان‎ ١ © (1H, m), 35 5.02 (1H, ( 2: 13
NPN
4.88-4.71 ‏لا‎ ١ (3H, m), 4.60 (1H, d), 4.10-3.97 (1H, m), 3.90 (2H, d), 3.75 (3H, s),
3.61-3.50 (2H, m), 3.43 (2H, 1), 1.89 (2H, d), 1.63-1.49 (2H, m), 1.45 (3H, d). 1H NMR ~(18)]-N-(2R) (400 MHz, - ‏هيدروكسي‎ -2
DMSO-d6): ‏ميثيل‎ -3(-1 8.50 (1H, d), ‏فينيل) إيثيل]-2-‎ 8.47-8.30 ‏[(أوكسان-‎ -2(-6( (3H, m), ‏4-يل) أمينو]‎ 0 7.74 (1H, d), ‏بيريميدين -4-يل)-‎ ٍ HN OH 7.29-7.17 -3 ‏1-أوكسو-2‎ a
GH. my, | 516] -1- ‏بن داي هيدر‎ 400 7.14-7.02 ‏أيزو إندول-2-يل)‎ (3H, m), ‏بروبان أميد‎ 2 (3 5.01 (1H, q), Sy 4.86-4.71 (3H, m), 4.59 (1H, d), 4.10-3.98 (1H, m),
3.90 (2H, ٠ 3.59-3.50 (2H, m), 3.43 (2H, 1), 2.29 (3H, s), 1.90 (2H, ٠ 1.63-1.49 (2H, m), 1.43 (3H, d).
المثال 401: 2-(6-(5-كلورو-2-[(1» 5-داي ميثيل-111-بيرازول-4-يل) أمينو] بيربميدين ~=
4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-151-أيزو إندول-2-يل)-1-[(15)-2- هيدروكسي -
1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد o— 51 ‏م‎ ‏من‎ ‎Go ‎“
تم تسخين محلول خاضع للتقليب مكون من 2-[6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (المستحضر 169؛ 0.05 جم؛ 0.10 مللي مول) 15 5-داي ميثيل-111-بيرازول-4-أمين )0.011 جم؛ 0.10 ‎Ale‏ مول) و4 مولار من ‎HCL‏ في دايوكسان )3 ميكرولتر؛ 0.01 ‎Ale‏ مول) في لا-ميثيل بيروليدينون (0.23 ملليلتر) عند 100 درجة مئوية
لمدة 18 ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل مباشرةً بواسطة ‎biotage‏ في الطور العكسي (تدرج
تصفية تتابعية. صفر-9640؛ 1/6011/ماء)؛ للحصول على المركب المطلوب. 100/014 ‎1H‏ ‎MHz, DMSO-d6): 9.08-9.03 (1H, m), 8.50 (2H, d), 8.08-7.97 (2H,‏ 400( ‎m), 7.75 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.24 (1H, 1), 6.93-6.87 (2H, m), 6.84-‏ ‎(1H, m), 4.91-4.83 (2H, m), 4.60 (2H, s), 4.36-4.24 (2H, m), 3.75‏ 6.79 ‎(3H, s), 3.70 (3H, s), 3.62-3.54 (2H, m), 2.18 (3H, s).. MS: [M+H]+ = 5‏ 562 المثال 402: 2-(7-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎O—‏ ‎g.‏ ‏.م ‏3 ‏0 ‏0 ير © 10 عا ض إلى حمض 2-(7-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) أسيتيك (المستحضر 233 0.200 ‎le 0.48 can‏ ‎«(Ise‏ (25)-2-أمينو -2-(3- ميثيل فينيل)إيثان-1-ول هيدروكلوريد (0.088 جم؛ 0.53 مللي مول) 5 ‎HATU‏ )0.274 جم؛ 0.53 مللي مول) في ‎DCM‏ )7.87 ملليلتر) تمت إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )1.10 ‎Ale 6.30 «bile‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الطور المائي باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎(x‏ تم تركيز الطبقات العضوية المجمعة في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎biotage‏ في الطور العكسي (تدرج تصفية تتابعية؛ صفر -9640؛ ‎¢(sLe/MeCN‏ ‏للحصول على المركب المطلوب. ,(5 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (1H,‏ ‎(1H, d), 8.27 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.57 (1H, s), 7.44 (1H, d), 20‏ 8.37
‎(1H, t), 6.93-6.86 (2H, m), 6.84-6.77 (1H, m), 4.89-4.80 (2H, m),‏ 7.23 ‎(2H, m), 3.98-3.81 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.68-3.55 (4H, m),‏ 4.31-4.18 ‎(2H, t), 3.12-3.00 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59-1.45 (2H, m). MS:‏ 3.38 ‎[M+H]+ = 566‏ المثال 403: (2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريدين-4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎on‏ ‏, ‎BP‏ ‏50 ‏حم ‏حلا ‎ng‏ ‏تم تسخين محلول مكون من (28)-2-[6-(5-كلورو -2-فلورو بيربدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 0 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد (المستحضر 239؛ 54 ‎Ma 0.11 cane‏ مول) ‎NMP‏ (0.1 مليلتر)؛ ‎N‏ ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (58 ميكرولتر؛ 0.33 ‎Me‏ مول؛ 3 مكافئ) و4-أمينو أوكسان (58 ميكرولتر؛ 0.56 ‎Ae‏ مول؛ 5 مكافئ) في الميكروويف عند 140 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تسخين التفاعل الجزئي لمدة ساعتين أخريين عند 140 درجة مئوية. تم تقسيم الخليط 5 بين ‎EtOAC‏ وماء. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام كمية أخرى من ‎ETOAC‏ ثم تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ماء (* 2) ويراين» تجفيفها (1/19504)؛ ترشيحها وتركيزها وتمت تنقيتها بواسطة عمود ‎(Ibis‏ 10 جم من - ‎SNAP‏ صفر -9610 من ‎MeOH‏ في 056. تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة خرطوشة ‎C18‏ في الطور العكسي (30 جم من ‎«(SNAP‏ مع إجراء التصفية التتابعية باستخدام 70-45 96 من ‎MECN‏ في ماء للحصول على 0 المركب المطلوب (20 مجم) في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎LC-MS: [M+H]+ = 565. 1H‏
NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.75-7.63 (3H, m), 7.27-7.20 (1H, m), 6.91-6.84 (2H, m), 6.84-6.75 (2H, m), 6.57- 6.52 (1H, m), 5.01 (1H, q), 4.88-4.79 (2H, m), 4.75 (1H, ‏,لك‎ 4.59 (1H, d), 3.98-3.83 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.60-3.51 (2H, m), 3.42 (2H, dd), .1.89 (2H, d), 1.48-1.41 (5H, m) 5 ‏المثال 404: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4-(2- أوكسو-2-‎ ‏(©-41-(بروبان-2-يل) ببرازين-1-يل]-1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل)‎ ‏إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون‎ 0 ‏مر‎ N »
OAC ‏الهم‎ 7 0 0 ol ~_N ‏في‎ (p> 3) SCX ‏.تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 2. تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة‎ 10 0.7 ‏وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام‎ MEOH ‏تم غسل العمود باستخدام‎ .MeOH ‏تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب‎ MeOH ‏مولار من أمونيا في‎ 1H ‏بناتج %44( في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ (se ‏مللي‎ 0.105 cane 69( ‏المطلوب‎ ‎NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ‏ه‎ 8.45 (1H, s), 8.06 - 8.02 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, s (br), 7.09 - 7.01 (1H, m), 6.85 — 5 6.73 (2H, m), 4.67 — 4.49 (6H, m), 3.99 — 3.83 (3H, m), 3.72 (1H, t), 3.65 (1H, t), 3.42 — 3.35 (2H, m), 3.09 (4H, br. s), 2.87 (1H, t), 2.75 (1H, t), 2.58 (4H, br. s), 1.90 — 1.82 (2H, m), 1.61 - 1.47 (2H, m), 1.02
LC-MS: [M+H]+ = 644 ‏إخفاء أحد البروتونات بقمة المذيب).‎ 23) (6H, d) -2- ‏المثال 405: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-أوكسو‎ 0 ‏[6-(بيريميدين-2-يل)-1؛ 2» 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل] إيثيل2-4؛ 3-داي‎ ‏هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎
0
N
{ \ N ‏رز‎ ‎_ N._ NH
HOC
OO x_N cl ‏في‎ (p> 3) SCX ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 2. تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة‎ 0.7 ‏وتم إجراء التصغية التتابعية للمنتج باستخدام‎ MEOH ‏تم غسل العمود باستخدام‎ .MeOH
COA ‏تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على‎ 1. MeOH ‏مولار من أمونيا في‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ (%46 ane 63( ‏المطلوب‎ 5
MHz) ‏ة‎ 8.91 (2H, ‏,لك‎ 8.46 (1H, s), 8.30 — 8.21 (2H, m), 8.06- 3 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.48 - 7.43 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 4.86 (1H, s), 4.71 (1H, s), 4.65 — 4.59 (4H, m), 3.99 - 3.80 (4H, m), 3.75 (1H, t), 3.43 - 3.35 (2H, m), 3.06 (1H, t), 2.93 (1H, t), 1.90 - 1.82 (2H, m), 1.60 — 1.47 (2H, m). LC-MS: [M+H}+ = 0 .596 ‏المثال 406: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛‎ ‏3داي هيدرو -111-أيزو إندول -2-يل)-ل1-[1-(4-كلورو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل]‎ ‏أسيتاميد‎ ‎0 ‎N._NH ‎+) ‏حر‎ ‎N ‎cl 15 1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.61 (d, 1H), .2 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.45 = 7.29 (m, 4H), 4.97 (t, 1H), 4.87 (dt, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.99 — 3.79 (m, 3H), 3.57 (dd, 2H), 3.45 - 5
‎(m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.60 — 1.43 (m, 2H). LC-MS : [M+H]+ =‏ 556. المثال 407: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل-2-[2-(4- ميثيل- 4-فينيل ببريدين-1-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ب ‎N N‏ ‎OA ey‏ ‎cl 5‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )83 ‎ily Sua‏ « 0.596 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2“ (6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو 2 3-داي هيدرو - ‎51H‏ إندول-2-يل) أسيتيك ‎Jil)‏ 1» 80 مجم؛ 0.199 مللي ‎«(Use‏ 4- ميثيل-4-فينيل ببريدين )34.8 مجم؛ 0.199 مللي ‎HATU (Usa‏ )83 مجم؛ 0.218 مللي ‎(Use‏ في /001: ‎DMF 0‏ )3 ملليلتر (10: 1)). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎DCM‏ )5 مليلتر)؛ ثم تم غسله باستخدام 1 مولار من ‎HCl‏ )5 ملليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة (5 ملليلتر)؛ براين )5 ملليلتر)؛ وتم تجفيفه ‎((MgSO4)‏ ثم تركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIOZ)‏ 4 جم من عمود؛ 96100-0 من 51086 في أيزو هكسان) للحصول على زجاج لا لون له. نتج عن السحق باستخدام داي ‎Jul Jil‏ والتجفيف الحصول على المركب المطلوب (75 ‎cane‏ 9666) في صورة مسحوق لا لون له. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.44 (s, 1H), 8.02 (d,‏ ‎1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.48 (d, 2H),‏ 7.33 - 7.37 ‎(m, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 4H), 2.12 -‏ 3.85 - 3.93 ‎(m, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.74 0‏ 2.08 ‎(m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H). LC~‏ ‎MS: [M+H]+ = 560‏
436-408 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 407 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏أمينو] بيربميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ (Us ‏(المثال 1) والأمين المناظر:‎
MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR (M-+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎١ = 9 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) & 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, ‏كلو 2ر1‎ -5( 2
CN
8.01 (d, 1H), 7.95 ‏[(أوكسان 4 "يد)‎ (dd, 1H), 7.75 (d| ~4 ‏أمينو] بيريميدين‎ 2H), 7.71 (d, 1H)| 2 ‏يل)-1- أوكسو‎ HN 7.59 (s (br), 1H)| 111 ‏ذخ 3داي هيدرو‎ 545 0 ON 408 7.54 (d, 2H), 4.54 (s, ‏يزو إندول-2-يل)-‎ 2H), 4.26 (s, 2H)| ‏سيان‎ -4( 28 © 3.93 - 3.84 (m, 3H)| 2 ‏بروبان‎ (das ‏ب‎ ‎3.40 - 3.34 (m, 2H), ‏يل] أسيتاميد‎ in 1.86 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 8: 6 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03-8.02 (br m, 1H) 275255875}-6)-2 7.97 (dd, 1H), 7.73 ‏[(أوكسان -4-يد)‎ (d, TH), 7.60 (s (br)| 74 ‏أمينو] بيريميدين‎ >
IH), 7.35-7.30 (m| 2 sSs1{d: 2 ‏الب‎ ‎4H), 7.27-7.22 ‏زه 3 داي هيدرو 101 م)‎ 522 ‏ل‎ 409 1H), 4.97-4.85 (m| “(J 2 ‏أيزو إندول‎ 2H), 4.59 (s, 2H)| “2 1010 5 4.29 (dd, 2H), 3.97 ‏أهيدروكسي -1-فينيل‎ = 3.85 (m, 3H), 3.59- ‏إيثيل] أسيتاميد‎ "-) % 3.56 (m, 2H), 3.40- 3.34 (m, 2H), 1.87- 1.83 (br m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)
IH NMR (400 MHz{ oon
DMSO-d6) 8: 8:60 | 4 cy ‏رو‎ ‎(A TH) 8.45 )6: IH yf 2 ‏ا‎ ‎8.03 (dh IH). 7.98, (io oun 506 (ad, 1H), 7.74 (d, A pn eB 410 1H). 7317.37 mf een] ne 4H), 7.24 (m, 1H), ‏ب( م-" ييل أسيتامي‎ 4.97 (dq, 1H), 4.59
(s. 2H), 4.28 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.82- 3.98 (m, 3H), 3.33- 3.43 (m, 2H), 1.80- 1.89 (m, 2H), 1.46- 1.59 (m, 2H), 1.39 (d, 3H) 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d) 8: 5 )8, 1H). 802-8011 ‏ورد‎ yo (m. 1H). 7.98 (0d) (ear gas)
LH). 7.74 @ TH) eof ‏هيدرو‎ H, 7.62 )6 (ON) IH (511 o ‏ب‎ ‎4.55-4.38 MSH) ‏كه )ىو‎ ‏اي‎ 425-4223780 age 7 411 3.74, 3.07-3.01 ‏أأمين] بيرسيدين--‎ © 2.71-2.65 800 2.57- ‏يل2-4؛ 2-داي‎ > 2.51 (m 2H), 3.97 ‏م أن .يان‎ 3.74 (m, 4H), 3.40- > oo AS 3.34 (m, 2H), 1.86- 1.83 (br m, 2H), 1.70-1.47 (m, 8H), 1.31-0.88 (m, 6H)
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 8.51 (t 1H), 8.44 (s, 1H) 2 ‏كلو‎ 5-2 8.03-8.02 (m, 1H)| ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 7.98 (dd, 1H), 7.75 “4 ‏أمينو] بيريميدين‎ 2 (d, 1H), 7.62 (s (br)| 2 ‏يل) 17 أوكسو‎ = 2 1H), 7.34-7.23 ‏3داي هيدرو 101 م)‎ Ox N 536 oo 412 4H), 4.62 (s, 2H)| ‏ليزو إندول 2 يد)‎ 0 4.46 )5, 2H), 4.35 (df ‏بر 20-001 (ميتوكسي‎ 2H), 4.27 (s, 20( ‏ميثيل)فينيل] ميثيد؛‎ ind 3.97-3.85 (m, 3H), ‏أسيتاميد‎ > 3.37 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.86-1.83 (br m, 2H), 1.52 (qd, 2H) 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6 © 373K) ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎8: 8.40 (s, 1H), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ oY 8.09-8.08 (M, 1H) ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ N 8.01 (dd, 1H), 7.71] ‏يد+-2-(2-[(38)-‎ oN
S48 (d, 1H), 7.24-7.10) ‏3-(هيدروكسي‎ 413 (m., 5H), 5.11-4.15[ -4 3 2 ‏ميثيل)-1»‎ 0 (br m, OH), 4.03-3.86 0 ‏الب تترا هيدرو أيزو‎ (m. 3H), 3.47-3.31[ ‏كوبنولين -2-يل]-2-‎ mb (M, 4H), 3.07 (s (br) -3 ‏أوكسو إيثيل)-2‎ 1H), 1.92-1.89 (br m,
2H), 1.65-1.55 (Mf ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 2H). ‏إندول-1-ون‎ 0 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H, s), 8.07 - 8.01 =5}-6)-2]-2 (1H, m), 7.99 (1H ‏كلورو -2- [(أوكسان”‎ dd), 7.80 - 7.55 (4H, ‏أمينو]‎ (Js 4 CN m), 7.50 (1H, t), 5.52 "1H 4 ‏ب بيريميدين‎ (0.6H, q), 5.37 (0.4H| ‏أوكسو -2» 3 اي‎ 1 ss q), 4.76 - 4.39 (4H, ‏و هيدرو -111-أيزو‎ 0 m), 4.06 - 3.81 (4H, ‏إندول-2-يل)‎ ‎m), 3.55 (1H, 400/617 ‏أسيتيل]-1- ميثيل‎ xs 3.44 - 3.34 (1H, m)| ‏4-تترا هيدر‎ 3 2 = 3.14 - 2.76 (3H, m)| 767 ‏أيزو كوبنولين‎ "-) 1.85 (2H, d), 1.61 - ‏كريونيتريل‎ ‎1.46 (3H, m), 1.40 :3 ‏(خليط بنسبة‎ (2H, d) ‏من الأيزومرات الدورانية).‎
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 8: 4 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 3.01-8.00 MIM) ‏وو‎ ‎7.95 (Gd IHL TTA @ IH). 7.61 EO yd 0 11(,7.32-7.26 (mn), ‏حم )1 كر‎ ‏ري‎ AD 719-714 )0( es 7 ie 1H), 4.60-4.50 (m) 55 lg 2H), 433-425 ml eon] 2H), 3.95-3.84 (m, ‏2سيل) أسيتاميد‎ in 3H), 3.39-3.34 (m, AS: 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.56-1.47 (m, 5H), 0.76 (t, 3H). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 8: ‏2-(6-(5-كلورو-2-أ8.81‎ 84 d, 1H), 8.44 (s, IH)| )لي-4-ناسكوأ([‎ HNO 8.03-8.02 (mM, TH)| -4- ‏و2 أمينو] بيريميدين‎ 5201 7.98 (dd, 1H), 7.75 ‏يل1-4-أوكسو-2)‎ 416 (d, 1H), 7.62 (s (br) ‏هيدرو -7ا1-‎ 415-3 5 1H), 7.36-7.30 (| ‏ب 534 إندول-2-يل)-‎ 1H), 7.25-7.20 (m| ياد-3‎ 2)-N in 1H), 6.92 (dt, 1H),
6.85 (d, 1H), 5.57] ‏هيدرو -1-بنزوفيوران-‎ 5.51 (m, 1H), 4.69- ‏3-يل) أسيتاميد‎ 4.64 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27-4.23 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 3H), 3.37 (t, 2H), 1.88-1.81 (br m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 8: 8.52 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.75 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(d, 1H), 7.62 (s (br), ] —4= ‏يي أمينو] بيريميدين‎ HO 1H), 7.41-7.37 (m, ‏يل)-1- أوكسو -2؛‎ 0 1H), 7.27-7.21 (m, ON 522 “1H 5m ‏3-داي‎ 417 3H), 5.14 ) 1H), ‏أأيزو إندول-2-يل)-‎ © 4.61 (s, 2H), 4.55 (d,
Ss) 2FN| 6 ‏يأ‎ ‎2H), 4.34 (d, 2H), N=( ‏ميثيل)فينيل] ميثيل)‎ H "-) % 4.26 (s, 2H), 3.98- ‏أسيتاميد‎ ‎3.85 (m, 3H), 3.37 (t, 2H), 1.86-1.82 (br m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.44 (2H, d), 8.03 (1H, dd), 7.98 (1H, dd)| 2 ‏كلورى‎ 5( 2 7.80 - 7.70 (1H, m)| )دي-4-ناسكوأ([‎ 7.62 (IH, 5), 7.31 | ~4 ‏بيريميدين‎ [sud 2 7.14 (2H, m), 6.97 2 ‏يل)-1 أوكسو‎ i» C (1H, dd), 6.91 (1H 711 ‏3داي هيدرو‎ AN HO 552| app td), 4.88 (1H, ‏أيزو إتدول-2 يذ)- أن‎ © 418 4.62 (2H, s), 4.31 —2)-2I1-N 0 (2H, d), 4.27 (2H, s), ‏يأ هيدروكسي‎ 4.01 (2H, dd), 3.98 | {de ‏وب إينوكسي)فينيل]‎ 3.80 (3H, m), 3.77 - ‏أسيتاميد‎ ‎3.69 (2H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.89 - 1.78 (2H, m), 1.59 - 1.46 (2H, m).
1 NMR (DMSO-d6| -ىورجرم‎ 400 MHz) § 8.45 1 ) ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ (1H, s), 8.06 - 8.0 ‏أمينو]‎ (Jd CN (IH. m). 7.99 (IH) jo yo 5 dd), 7.80 - 7.55 (4H : ) 7.80 - 7.55 )4011 ‏اوسرد ووب‎ m). TAL ‏به ااا اللاي‎ 557| 4.56 (4H, d), 3.87 Gages OY" 419 - ‏لدو‎ ‎)30: (3.73 - 3.50 4 3 5 (jad J 4H, m), 3.38 (2H, 1), (AF): 3:38 CRO 1H ‏هيدرو‎ 155 2 .14 - 3.00 (2H 3.14 - 3.00 Hm gs ‏ب‎ ‎3.01 0 2.86 (2H, m), a Fa ‏كرد‎ ‎jigs ‎1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd). 1H NMR (DMSO-d6) 58.57 (d 1H). 8-45 ‏و‎ 5 6) (6 1H). 8.03 (@ 1H) ‏أوكسان-يين)‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.74 od ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ HN “Non )410(.7.6 6 01 ‏يخ يربز وري‎ 0 N 536 1H), 7.37 - 7.27 (m, ~1H- 5,08 ‏3-داي‎ 420 4H), 7.23 (MAR ap ‏ليوو‎ ¢ ) 4.96 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H) ~3-(18)]-N ‏ل‎ ‎(5, 2H), 4.52 ‏ي)‎ 1H) ‏|هيدروكسي -1-فينيل‎ HN - 4.28 (d, 1H), 4.21 (d, ‏بيل] أسيتاميد‎ ‏بروندٍ امد‎ 1H), 3.82-3.98 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m,
4H), 1.76-1.95 (m, 4H), 1.53 (qd, 2H). 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) § 8.45 (s,
LH). 8.05 - 8.00 (Mc 5) 6) 2H). 7.98 (6d, TH) ‏[أوكسان-مين)‎ ‎7.72 ). IH) 7.62 )8 yf ‏نع‎ ‎(br). 1H). 7.33 - 7.10 ‏ل 1و د‎ HN (m, SH). 4.84 (6 IH) jy es 2 0 536|4.44 )4: 1H, 4.37 @] oop ° 421 1H), 4.17 (d, TH)f ‏هيدروكسي‎ —1)-N 0 4.10 (d 1H). 3.834 5 ees] dN 4.01 (m, 4H), 3.43 - ‏ل" يل) أسيتاميد‎ 3.35 (m, 4H), 2.86 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (qd, 2H).
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.51 (dd, 1H), 8.50 (dd, 0.22H), 8.44 (s (br), 1.22H), 8.01 (d, 1.22H), 7.96 (dd, 1.22H), 7.73 (d, 1.22H), 7.62 (s, 1.22H), 7.36 7.26 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(m, 4.88H), 7.26 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.19 (m, 1.22H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 4.82 (d, 0.22H), 4.74 HN ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ (d, 2H), 4.70 4.73 ‏به‎ HO (Mm, 1.22H), 4.57 ( Te ‏ماي‎ ag m, 1. , 4. 5 36 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 422 (br), 2.44H), 4.37 (d, cl - ‏ل |ل1-(2- هيدروكسي‎ 0.22H), 4.32 (d, 1H), ‏ص"‎ ‏|1-فينيل بروبيل)-‎ N¢ 4.28 (d, 0.22H), 4.25 | nN ‏أسيتاميد‎ 0 (d, 1H), 3.98 -9 (m, 4.88H), 3.42 3.33 (mM, 2.44H), 1.88 - 1.79 (m, 2.44H), 1.58 — 1.46 (Mm, 2.44H), 1.02 (d, 3H), 0.99 (d, 0.66H) ‏(خليط بنسبة 182 18 من‎ ‏أيزومرات سيس- ترانس).‎
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.49 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ > (d, 1H), 7.62 (s (br), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎1H), 7.24 )8, 2H), ١ -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 6.89 (d, 2H), 4.88 (t, HN ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ HO 1H), 4.83 (dt, 1H), 0 552 —1H- 5,08 ‏لاه 3-داي‎ 423 4.59 )5, 2H), 4.31 (d, ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 1H), 4.24 (d, 1H), cl - ‏هيدروكسي‎ —2]-N 3.98 - 3.81 (m, 3H) ~ a ‏1-(4-ميثوكسي‎ N=( 3.74 (s. 3H), 3.54 n= ‏م(‎ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ (dd, 2H), 3.45 - 5 (Mm, 2H), 1.92 — 1.77 (Mm, 2H), 1.61 — 1.45 (m, 2H). 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.57 (d, 1H), 8.45-2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(s, 1H), 8.02 (d, 1H) )لي-4-ناسكوأ([‎ HN 7.98 (dd, 1H), 7.74] ‏بيريميدين-4-‎ [sud 2 OH 0 5361 (d, 1H), 7.62 )5 (br)| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 424 1H), 7.37 - 7.28 (mf -1H-5u ‏بن أ3-داي‎ 4H), 7.28 - 7.20 (m| ‏إندول-2-يل)-‎ 53d 4 = 1H), 4.96 (td, 1H)| 0 =3—(IR)I-N ‏)ل‎ ‎4.58 (s, 2H), 4.53 (s
(br), 1H), 4.28 (df ‏هيدروكسي -1-فينيل‎ 1H), 4.21 (d, 1H), ‏بروبيل] أسيتاميد‎ 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 1.96 - 1.74 (m, 4H), 1.60 - 1.44 (m, 2H) 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (s (br)]|-2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎1H), 7.42 - 7.32 (m| )لي-4-ناسكوأ([‎ 1H), 7.21 - 7.13 (Mf ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 2H), 7.13 = 7.03 (m]| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ PN 540] 1H), 4.99 (4, 1H)| ~1H- 5m ‏3-داي‎ ox" 425 4.91 (td, 1H), 4.59 (s| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 5 2H), 4.34 (d, 1H)| ‏-(3-فورو‎ 1FN[ ‏ب كم‎ 4.28 (d, 1H), 4.00 o ‏و( )ل فينيل)-2- هيدروكسي‎ 3.80 (m, 3H), 3.64 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.53 (m, 2H), 3.44 3.35 (m, 2H), 1.91 1.79 (m, 2H), 1.60 1.44 (m, 2H)
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.48 (d, 1H), 8.45 (6 1H). 8.03 @ IH), ‏موعن‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.74 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ A (@ 1H) 7.61 (ON 4 ‏أمينر] بيرسيدي‎ 7 1H), 7.21 (0: 2H), ‏يل1-4-أوكسو-2‎ ‎6.86 (d, 2H), 4.86 ‏با)‎ ~TH- 508 ‏3-داى‎ HN 1H), 4.82 (dt, 1H), ‏ل‎ oA sso| 000 82 8 1001 gam ‏أن‎ TY 426 462-452 (M3) - ‏مدرو‎ ‎- ‏هيدروكسي‎ - 7 4.31 (d, 1H), 4.24 (d, ‏1-[4-(برويان-2-يل‎ Cl 1H). 400-381 (m1 aol ١ ‏عم‎ LAG N=( masses) 0 ‏روط ابيب‎ 3.44 - 3.34 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.25 (d, 6H) 1H NMR (400 MHz, ~2- ‏كلورو‎ -5( -6( 2
DMSO-d6) 56 8.44 (s, ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 1H), 8.02 (dd, 1H), or -4- ‏له أمينو] بيريميدين‎ 7.97 (dd, 1H), 7.81 ON 4 ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 528 )4, 1H), 7.74 (d, 1H), 427 -1 H- ‏3-داي هيدرو‎ cl 7.62 (s (br), 1H), ‏إندول-2-يل)-‎ ol ‏م‎ ١ 4.59 (s, 3H), 4.27- N= ‏سايكلو‎ —1=(IS)IEN ‏يم‎ ‎4.18 (m, 2H), 3.98- 0 —2— 58 <A 3.81 (m, 3H), 3.63
3.56 (m, 1H), 3.42 ‏هيدروكسي إيثيل]-‎ 3.35 (m, 4H), 1.86- ‏أسيتاميد‎ ‎1.83 (br m, 2H), 1.75-1.42 (m, TH), 1.26-0.84 (m, 6H) 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.46 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (8-2-5 55-5}-6)-2 (br), 1H), 7.45 (d| )لي-4-ناسكوأ([‎ CL 1H), 7.23 - 7.08 (Mm ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ oN 3H), 5.38 (d, 1H) ‏يل-1-أوكسو-2‎ = 53614.86 (dt, 1H), 4.56 (s| ~1H-5 m8 ‏ارج 3-داي‎ 428 2H), 4.26 (d, THY] ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 7 4.19 (d, 1H), 4.01 ‏هيدروكسي - ل‎ -2[-1١ ‏ب‎ ‎3.82 (m, 3H), 3.43 ‏ب" 2-(2- ميثيل فينيل) ل‎ 3.29 (m, 3H), 3.04 ‏إيثل]- أسيتاميد‎ 2.93 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 — 1.79 (m, 2H), 1.61 — 1.45 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.50 - 8.43 (2H, m), 8.06 - 8.01 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, br. s)[-2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎7.29 (IH, dd), 7.26 4 )لي-4-ناسكوأ([‎ oP 7.21 (1H, m), 6.97] ‏الى أمينو] بيريميدين-4-‎ (1H, dd), 6.95 - 6.90 ‏بض يل1-4-أوكسو-2»‎ 552, (1H, m), 5.29 - 5.22 ~1H- ‏أ ددني هيدرو‎ OC 429 (1H, m), 4.88 (1H, ‏أيزو إندول-2-يل)- أ‎ 2 4.59 (2H, s), 4.34 - ‏هيدروكسي‎ 2FN| JR (IH, d), 4.27 (IH, d)| | ‏ب( م" 1-(2-ميثوكسي‎ 3.98 - 3.83 (3H, m)| ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.79 (3H, s), 3.59 ‏ل-‎ ‎3.52 (1H, m), 3.47 - 3.36 (3H, m), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.59 - 1.47 (2H, m).
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.57 (d, 1H), 8.45 (s. 1H), 8.03 (dd) _,_ 1-6-2 1H), 7.98 (dd, 1H), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.74 )8. I), 7.62 ‏أ9)‎ yd
TAT ORR ] ‏ميو‎ ‎(br), 1H), 7.40 - 3 ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ (m, 2H), 7.20 7.11 HN (M, 2H), 4.95 (t, 1H) 11! ‏جلي هدرو‎ = HO m, , 4. , , ‏ا‎ 0 540 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ N 430 4.88 (m, 1H), 4.59 (s, ‏ج-1-08(1-(4-‎ J 2H), 4.32 (d, 1H), Co 4.26 ١ IH ‘ 97 ie ‏ال‎ ‎.26 )8, 1H), 3. ‏يلم أهيدروكسي إيثيل]-‎ 3.82 (m, 3H), 3.57 bd ‏م"‎ ‎(dd, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 1.90 - 0 (m, 2H), 1.58 - 8 (m, 2H). 1H NMR (DMSO-d6) ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎5: 8.48 (d, 1H), 8.45 ‏[(أوكسان -4-يل)‎ on (s, 1H), 8.01 (d, 1H), } HN -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7 7.97 (dd, 1H), 7.73 ‏رباد‎ ooh (27 ‏أوكسو‎ 10 5501 (d, 1H), 7.62 (s (br), 431 —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ ‎1H), 7.41 - 7.33 (m, | @ ‏ثم | إندول 2 يد)-‎ 2H), 7.32 - 7.26 (m, ‏الب‎ ‎—2-(IS)I-N| ‏حلا‎ ‎2H), 7.26 - 7.21 (m, in -2- ‏هيدروكسي‎ ‎1H), 4.75 (d, 1H),
4.59 (s, 1H), 4.56 (s, ‏ميثيل -1-فينيل‎ 2H), 4.38 (d, TH) | ‏بروبيل]- أسيتاميد‎ 4.28 (d, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.63 (d, 1H), 8.45 (s (br), 1H), 8.02 (d, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 7.98 (dd, 1H), ‏[لأوكسان-4-بل)‎ &
TTA) 7.62 ‏أ8)‎ yd F (br), 1H), 7.16 - 0 ‏م ا‎ OH (m. 2H). 6.99 - 6.93 _ Lies] ‏"يده‎ ‎5701 (m, 1H), 5.21 5.1 ‏تدول-2-يل)-‎ Lu Le 432 (m, 1H), 5.04 6 1 (1 oo 4.58 (s, 2H), 4.32 (d, oo ol
SHR NH
1H), 4.26 (d, 1H), ‏فينيل)-2- هيدروكسي‎ CS 3.98 - 3.83 (m, 3H), ‏أسيتاميد‎ [uz] © 3.82 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.90 -
1.78 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H). 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.55 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(d, 1H), 7.62 (s (br), ] F ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 1H), 7.01 - 6.97 (m, —4= nue ‏أمينو]‎ HN 1H), 6.97 - 6.87 (m, 1 ‏ايل 1-اوصو-2.‎ Mo 2H), 4.96 (t, 1H), N —1H=- 5 0a ‏3-داى‎ 0 5544.85 (td, 1H), 4.59 (s, To 434 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 2H), 4.33 (d, 1H), Cl -3)-1-(1S)]-N 7 Ny 4.28 (d, 1H), 3.99 - N= ‏فلورو -5- ميثيل‎ NH 3.81 (m, 3H), 3.62 - ‏أفينيل)-2- هيدروكسي‎ (0) 3.52 (m, 2H), 3.43 - 0 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77|-2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎)4, 1H), 7.63 (s (br) )دي4-ناسكوألا(‎ po, 1H), 7.14 (d, TH)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ WO 6.82 - 6.73 (m, 2H)| ‏محم يل1-4-أوكسو-2»‎ © 5.19 (dd, 1H), 5.05] ~1H- gus ‏"بن 21-داي‎ 564] (d, 1H), 4.67 (s, 2H)| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 435 4.46 - 4.36 (m, 3H)| -2-(2R 18)I-N| © a 4.00 - 3.82 (M, 3H)| -6- ‏هيدروكسي‎ vA 3.74 (s, 3H), 3.44 | ‏ميثوكسي-2» 3-داي‎ 0) 3.36 (Mm, 2H), 2.98 ‏هيدرو-111-إندين-‎ 0 (dd, 1H), 2.74 (d| | ‏1-يل] أسيتاميد‎ 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).
‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.45‏ 8.52 :5 2-(6-(5-كلورو-2- ‎1H), 8.03 (d, 1H), Foe‏ ,5) ‎"Q‏ [(أوكسان-4-يل) ‎(dd, 1H), 7.75 }‏ 7.98 ‎HN‏ أمينو] بيربميدين -4- محم ‎(d, 1H), 7.63 (s (br),‏ يل)- 1 -اوكسو-2 ¢ ‎1H), 5.17 (t, 1H), ot‏ 3-داي ‎—1H=- 5 0a‏ ‎2H), 4.21 (s, ) 436‏ ,5) 4.59 ]522 أيزو إندول-2-يل)- ‎2H), 3.99 - 3.81 (m, cl‏ ‎3]-N 7 ON‏ 3-داي فلورو ‎3H), 3.51 (d, 2H), =‏ ‎NH‏ -1-(هيدروكسي ‎(m, 2H), 1‏ 3.35 - 3.43 ميثيل) سايكلو بيوتيل] ‎(m, 4H), ٍِ 0‏ 2.63 - 2.84 أسيتاميد ‎(m, 2H),‏ 1.80 - 1.89 ‎(m, 2H).‏ 1.47 - 1.61 الأمثلة 443-437 ثم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 407 من 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل) حمض أسيتيك (المثال 1) والأمين المناظر. في هذه الحالات؛ تمت تنقية المنتجات بدرجة أكبر بواسطة ‎HPLC‏ ‏5 تحضيري (الطرق الحمضية أو القاعدية على النحو المحدد): ‎MS:‏ ‏الصيغة البنائية/ ‎1H NMR‏ )400 ميجا الاسم ‎[M+H]‏ ‏ظروف التحضير هرتز) ‎C.‏ + 9
1H NMR (400 MHz,
CDCI3) § 8.30 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 - -2- ‏6--كلورو‎ ‎7.34 (m, 2H), 7.27 - ٍِ ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.25 (m, 1H), 7.21 - N -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 0 7.19 (m, 1H), 5.21 ‏اج يل2[1-2-4-(3-‎ (d, 1H), 4.72 - 0 532 ‏بي أميثيل-3-فينيل‎ 437 (Mm, 2H), 4.52 (d, 1H), ‏أأزبتبدين-1-يل)-2-‎ 23 4.36 - 4.22 (m, 4H), 1 NaN -3 ‏أأوكسو إيثيل]-2؛‎ { 4.08 - 3.96 (m, 4H) “ ‏داي هيدرو -111-أيزو‎ 0 3.57 - 3.50 (m, 2H), )
Os 1 ‏إندول-‎ 7 Bl 4: ‏أ‎ ‎2.06 - 2.02 (m, 2H), ‏(الطريقة القاعدية)‎ 1.83 (bs, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.61 - 1.51 (m, 2H) 1H NMR (DMSO-d, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎400 MHz) 68 0 ٍِ ‏[(أوكسان -4-يل)‎ 8 (1H, d), 8.45 (1H, s), ; ‏ب أمينو] بيريميدين-4-‎ OH 8.06 - 8.01 (1H, m), ew ou MN ‏ل -1-اوكسو-2)؛‎ 534 7.98 (1H, dd), 7.76 438 -1 H- ‏3-داي هيدرو‎ cl (1H, d), 7.61 (1H, s), ‏م 55 إندول-2-يل)-‎ 7.23 - 7.16 (3H, m), Ne 2-28 ‏بي" ارقن‎ 7.16 - 7.08 (1H, m), - % -3 27 ‏هيدروكسي‎ ‎5.33 (1H, d), 7 :
(1H, 1), 4.65 (2H, d)] -111- ‏(الطريقة الحمضية) أداي هيدرو‎ 4.37 = 4.19 (3H, ‏إندين-1-يل] أسيتاميد أ,(00‎ 3.99 - 3.80 (3H, m), 3.42 - 3.33 (2H, m), 3.11 (1H, dd), 2.77 - 2.63 (1H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd). 1H NMR (DMSO, 400
MHz) § 8.45 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.04 -2- ‏2-(6-(5-كلورو‎ ‎(1H, d), 7.98 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎dd). 776 (1H A) 4 fd 2 7.62 (IH. bs). 7.26 +, ‏ا 2 )+ 1- وك‎ 7.17 (4H, m), 5.22) Hp ‏3داي‎ 0 N a (1H, dd), 5.09 (1H, ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 0 436 d), 4.66 (2H, s), 4.44 2-28 ‏لحرن‎ © (IH dd). 4.38 CHI 3 0, = 8(, 3.95 - 3.85 )301 jy, ‏داي‎ in ‏م(‎ ‎m). 3.42 3.34 (21, ‏(الطريقة القاعدية) إندين-1-يل] أسيتاميد‎ m), 3.06 (1H, dd), ‏ا‎ ‎2.81 (1H, dd), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, t), 7.98 (1H, dd), 7.77 - 7.72 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.25 - 7.16 (4H, m), 5.06 (0.7TH] ‏6-(5-كلورو-2-‎ ‎d, major rotamer), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4.90 - 4.81 )0. -4- ‏نل أمينو] بيريميدين‎ m, major ‏يل-2-(2-[(35)- أءوعصقام‎ HON N 4.74 - 4.72 05H] ‏هيدروكسي‎ -2)-3 N m, minor rotamer),| -4 (3 (2 ‏إيثيل)-1؛‎ ‎562 4.68 - 4.44 (5H, m), ‏تترا هيدرو أيزو‎ 7 440 4.37 - 4.33 (0-5H{ ‏كوبئولين -2-يل]-2-‎ 2 m, minor rotamer) 3 ‏يز -" أوكسو إيثيل2-4‎ 4.09 (0.7H, d, majo ‏داي هيدرو-111-أيزو‎ rotamer), 3.99 - 0 ‏(الطريقة الحمضية) إندول-1-ون‎ (3H, m), 3.55 - 7 (0.7H, m, majo rotamer), 3.44 - 4 (3H, m), 3.19 (0.7H, dd, major rotamer), 2.94 (0.5H, dd, mino rotamer), 2.81 — 2.64 (1.3H, m), 1.84 (2H,
d), 1.70 - 1.36 (4H, m). 1H NMR (DMSO-d,
400 MHz) § 8.45 (1H, s), 8.04 — 8.03
(1H, m), 7.98 (1H| “2755575176 dd), 7.75 (1H, d)| ‏[(أوكسان -4-يل)‎
7.62 (IH, 5), 7.23] 47 ‏بيريميدين‎ [sud F (1H, ddd), 7.11 (1H) )39(1 2 2 ‏يلا‎ 5 ddd), 7.03 (1H, qd), ‏ا 7-فلورو-3-‎
5.11 (1H, t), 4.99] “(de ‏ين ا (هيدروكسي‎
566| (1H, d), 4.88 - 4.78] ~~ bid 1 441
59 هيدرو أيزو كوبنولين ]4.48 - 4.70 ‎(IH, m),‏
(5H, m), 4.30 - 4.37 Sd -2 ‏“بي |-2 يلا‎ (1H, m), 4.16 (1H, d)| 3 2 ‏إيقيد)‎ np 3.97 - 3.83 3H, m)| ‏(الطريقة الحمضية) أهيدرو 111 ايند‎ 3.41 - 3.34 (2H, m), ‏إندول 17 ون‎
3.20 - 3.01 (1H, m),
2.93 - 2.78 (1H, m),
1.84 (2H, d), 1.60 -
1.44 (2H, m),
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 90°C) § 8.41 (1H, s), 8.09 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), -1-ليزنب-2(-1١ ‏ا‎ ‎7.29 - 7.14 (6H, m)| TO ‏وملسي هيدروكسي‎ 7.00 (IH, s), 4.61 ‏ل‎ 3 9( 2) 2 oA 4.57 (3H, ‏كور 2 الأوكسات ]4.17 ,زم‎ ONT > (2H, s), 4.03 - 3.86 ‏4-يل) أمينو]‎ 0 442 (3H, m), 3.57 - 3.34] 1 ‏ابسيدين 4 يهأ‎ 7X (4H, m), 3.11 (1H, ٠ ‏3-داي‎ 2-5 END 2.89 (1H, d), 1.96 - ‏هيدرو-111-أيزو‎ ‎1.82 (2H, ‏(الطريقة الحمضية) |إندول 2 يل) !#5 ل 1.69 ,رم‎ 1.50 (2H, m), 1.18 (3H, ٠
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.54 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.97 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(1H, dd), 7.73 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎d), 7.62 (1H, s), 7.20 4 ‏أمينو] بيريميدين‎ 4 (1H, t), 7.15 - 7 ‏يل-1-أوكسو-2؛‎ HN (2H, m), 7.05 (1H, d), “IH gym ‏م : 3داي‎ OH
S36 4.93 (1H, s), 4.83 ‏ض أيزو إندول-2-يل)-‎ 443 (1H, 9), 4.58 (2H, s), ‏اه أ1-((2-018-‎ 4.35 - 4.22 (2H, m), -3(-1- ‏هيدروكسي‎ "8 3.97 - 3.81 (3H, m), ‏ميثيل فينيل) إيثيل]‎ NH 3.56 (2H, d), 2.29 ‏أسيتاميد‎ . (3H, s), 1.89 - 9 (2H, m), 1.59 - 6 (2H, m). (2 protons signals overlapped with water peak). ‏الأمثلة 444 445 5 456: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-‎ ‏1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي‎ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد؛ 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ -3(-1- ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول -2-يل)-ل-[(4ا1)-2- هيدروكسي‎ _ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد و2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4- يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1- (3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
0 / ‎HO J‏ 0 ‎NH‏ ملكي .نا 1 جلرن 0608 ‎Cl‏ تح 2 ‎{ro‏ ‎N‏ ‎NH‏ ملك 4-6 ‎NH‏ ملك نا ‎cl‏ ‏تم تحضير 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)1-4-أوكسو 2 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] باستخدام إجراء مماثل للمثال 407. 8.45 ‎IH NMR (DMSO-d6) 8: 8.54 (d, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), 7.28 5‏ ‎(m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, 1H), 4.92 (t, 1H),‏ 7.18 - ‎(m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 3.99 - 3.81 (m,‏ 4.86 ‎3H), 3.75 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 1.85 (m,‏ ‎32H), 1.60 - 1.43 (m, 2H). LC-MS : [M+H]+ = 552‏ فصل المتشاكلات بواسطة ‎HPLC 0‏ تحضيري على عمود ‎Lux C4‏ )21.2 ملليمتر ‎X‏ 250 ملليمتر؛ 5 ميكرومتر)؛ باستخدام 9060.1 من ‎NH3‏ في ‎MeOH‏ عند 21 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية للحصول على 2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد و2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو- 2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد في صورة مواد صلبة بيضاء. المثال 447: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(3-كلورو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
0 cl. HO ‏ل‎ ‏مم‎ NH 0 0 ‏ب‎ T cl يمكن تحضير المركب المطلوب باستخدام إجراء مماثل للمثال 407 أو الطرق المناظرة له. المثال 448: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(4-سايكلو بروبيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد م( )<< 1 مل شا الك & ‎cl‏ تم تحضيره باستخدام إجراء ‎files‏ للمثال 407. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة
Waters X— ‏حمضي )%0.1 من حمض فورميك)» حمضي؛‎ Varian) ‏تحضيري‎ HPLC ‎«Select 0160-8‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمتر» 9650-20 من ‎MeCN‏ في 0 ماء) متبوعًا بغسله باستخدام ‎1H NMR (DMSO-dG6, 400 (pls NaHCO3 (HCI‏ ‎MHz) 6 8.51 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73 ‎(1H, d), 7.61 (1H, s), 7.21 - 7.15 (2H, m), 7.06 - 6.98 (2H, m), 4.86 - ‎4.78 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.33 - 4.20 (2H, m), 3.98 - 3.81 (3H, m), ‎3.54 (2H, d), 3.42 - 3.36 (2H, m), 1.93 - 1.78 (3H, m), 1.60 - 5 ‏(ملحوظة: لم تتم ملاحظة‎ (2H, m), 0.94 - 0.88 (2H, m), 0.66 - 0.60 (2H, m) 5 ‎.LCMS: [M+H]+ = 562 .(OH ‏المثال 449: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[2- أوكسو-2- ‏)5( 6« 7 8-نتترا هيدرو -1؛ 6-نافثيريدين-6-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو ‏إندول1-7-ون
‎N=‏ ‎os‏ ‎N‏ ‏ركه ‏لج ‎Cl‏ ‎١‏ 7 انيم ‎NX‏ ‎HN‏ ‏زر ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 95( من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4- يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) والأمين المناظر. :6 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT T=350K)‏ ‎(m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57- 5‏ 8.38-8.43 ‎(m (br), 2H), 7.28 (d (br), 1H), 7.23 (dd, 1H), 4.74 (s (br), 1H),‏ 7.67 ‎(s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.82-4.03 (m, 5H), 3.41 (ddd, 2H), 3.01 (m‏ 4.61 ‎.(br), 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 519‏ المثال 450: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛ 0 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(2-فلورو -5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد ‎DL‏ ‏0 ‎HN‏ ‎Sa‏ ‎_N__N‏ ‏ب ‎ey‏ ‏0 حنج تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 95. في هذه الحالة وعقب التنقية؛ تمت إذابة المنتج في ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر) وغسله باستخدام 1 مولار من ا10(110 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم غسل ناتج الاستخلاص العضوي بماء )2 ‎NaHCO3 «(bile 10 X‏ )10 مليلتر) ويراين )3
* 10 ملليلتر)» وتم تجفيفه (1/19504)؛ ترشيحه؛ وتركيزه عند ضغط ‎IH NMR. (pide‏
(DMSO-d6, 400 MHz) § 8.60 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.98
(1H, dd), 7.74 (1H, ‏,لك‎ 7.63 (1Hbr. s), 7.24 - 7.18 (1H, m), 7.13 - 9
(2H, m), 5.14 (1H, q), 5.04 (1H, t), 4.59 (2H, s), 4.30 (2H, d), 3.97 - 3.84 (3H, m), 3.61 - 3.51 (2H, m), 3.40 - 3.33 (2H, m), 2.29 (3H,s), 5
.1.85 (2H, br. d), 1.53 (2H, qd). LCMS: [M+H}+ = 554
المثال 451: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛
3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-فينيل بروبيل]
أسيتاميد
0 ‎HO S$‏ 1 ممعم ل >< ن0 0
‎Cl 10‏ تمت إضافة ‎HATU‏ )104 مجم؛ 0.273 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك )100 ‎cane‏ 0.248 مللي ‎«(dso‏ )18( 25)-1-أمينو-1-فينيل برويان- 2-ول هيدروكلوريد (51.2 ‎«(Je Ale 0.273 cane‏ وتراي إيثيل أمين )0.138 ملليلتر؛
‎Me 0.993 5‏ مول) ‎Ale 19.37 «jill 1.5) DMF‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر)؛ ثم استخلاصه باستخدام 10/86 (3 ‎x‏ 10 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 1 مولار من ‎x 2) HCI‏ 20 ملليلتر)»؛ براين (3 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ تجفيفها (119504) وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(S102)‏ 12 جم من ‎(asec‏ صفر-10 96
‎MeOH 0‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب 2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-((15؛‏ 25)-2- هيدروكسي -1-فينيل بروبيل) أسيتاميد (73 ‎cane‏ 54.3 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎IH NMR‏
(DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.50 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.04 - 8.01 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.38 - 7.28 (4H, m), 7.26 - 7.20 (1H, m), 4.82 (1H, d), 4.72 (1H, dd), 4.58 (2H, s), 4.37 (1H, d), 4.29 (1H, d), 4.00 - 3.82 (4H, m), 3.41 - 3.35 (2H, m), 1.90 - 1 (2H, m), 1.59 - 1.46 (2H, m), 1.00 (3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 536 5 462-452 ‏الأمثلة‎ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال ]45 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ ‏(المثال 1) والأمين المناظر.‎ ‏ميجا هرتز)‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ = ‏بع‎ ‎T = z g
IH NMR (DMSO-d6| —, c-5}-6)-2 400 MHz) § 8.51 (1H, ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎d), 8.45 (1H, s), 8.03] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 2 - 8.01 (1H, m), 7.97 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ HN” ‏بح‎ ‎A ‎(1H, dd), 7.74 (1H, d), —1H- 5 m8 (51-3 ou MN 45 336[ 7.62 (1H, br. s), 7.35 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 2 - 7.28 (4H, m), 7.26 - -2-(2R «18)]-N cl 7 ١ 7.20 (1H, m), 4.76 ‏لبا هيدروكسي -1-فينيل أ-‎ 4.70 (2H, m), 4.57 | ‏بروديل] أسيتاميد‎ n= % (2H, s), 4.32 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.01 -
3.82 (4H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.89 - 1.81 (2H, m), 1.60 - 1.46 (2H, m), 1.03 (3H, d). 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 6 8.45 (1H, s), 8.04 - 7.94 (3H, m), 7.73 (1H, d), 7.63] ‏كلودم‎ 52 (1H, br. s), 7.32 | ‏لآ 2 [أوكسان-4-يل)‎ 7.25 (4H, m), 7.21 ‏أمينو] بيريميدين 4 ل‎ HN 7.14 (1H, m), 4.85 27 ‏محم يل)-1-أوكسو‎ (1H, 0, 4.60 (1H, d)| 101 ‏داي هيدرو‎ 3| © 45 550 4.54 (1H, d), 4.34 (2H) ‏ايزو إندول 2 "يذ)‎ 3 s), 3.99 - 3.82 (4H ~ ‏هيدروكسي‎ ~1)=N 0 m), 3.74 (1H, dd), -2- ‏ايك 2-فينيل بيوتان‎ 3.42 - 3.36 (2H, m), ‏يل) أسيتاميد‎ 0-0 2.04 - 1.91 (2H, m), © 1.89 - 1.82 (2H, m), 1.59 - 1.45 (2H, m), 0.73 (3H, 9
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.87 (1H, d), 8.45 (1H, 5), 8.05 ‏كتوم‎ 5( 2 (IH, s), 8.03 (1H, ‏[أوكسان-4-يل) أيه‎ 2 7.98 (1H, dd), 7.79] 4 ‏أمينو] بيريميدين‎ 0 \ (IH, d), 7.74 (1H, d)| 2 ‏يل)-1. أوكسو‎ ny 7.63 (1H, s (br)), 7.63 111 ‏يه 3 داي هيدرو‎ 1d 562| (d, 1H), 7.43 (1H, dd)| ‏أيزو إندول-2-يد)‎ Ag 45 7.05 (1H, d), 5.36 ‏هيدروكسي ~ ا1)‎ —2)-NE! 2 4
Q). 5.20 (1H, 1), ‏1اسيدانلا» 8-2 أو4.5‎ (2H, s), 4.38 (1H, d),| ‏بيريدين 8 يل) إيثيك)‎ 4.30 (1H, d), 3.85 (5H, ‏أسيتاميد‎ AS: td), 3.42 - 3.37 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.53 (2H, qd). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 8.60 (1H, ‏كور‎ (2 d), 8.45 (IH, s), 8.0 ‏[أوكسان- 4-يد)‎ 2 hy ‏ين‎ dd), 707 ‏بين‎ EE ‏ا أمينو]‎ ‏لت يمه‎ 7.73 (1H. 0), 7.61 a 45 (IH, s), 7.32 = 7.2 THT ‏داي‎ 3 5 ‏أيزو 27 زو ين 7.00 ره مع‎ 3 5.08 (2H, d), 4.94-501 ‏داي‎ 3 (1 ="
GH. m), 4.75 (1H. - ‏ب -)-" هيدرو -2-بنزوفيوران‎ 4.58 (2H, 9(, 4.36 - os
4.19 (2H, m), 3.90 [Jil ‏هيدروكسي‎ ‎(3H, dd), 3.67 - 9 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 3.39 (1H, d), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.70 (IH]| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎3 ‎: ‏ا‎ F d), 8.45 (1H, s), 8.03 ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ F (1H, dd), 7.98 (1H| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ . OH dd), 7.80 - 7.68 (2H| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ HN m), 7.68 - 7.54 (4H] ‏محم 3-داي هيدرو-7ا1-‎ 45
N
5901 m), 5.03 (1H, 0, 5.01] ‏إندول-2-يد)-‎ 534] © 6 - 4.94 (1H, m), 4.59 ‏الماقات‎ ‎(2H, 5), 4.44 - 4.23] -3[-1- ‏يل / أهيدروكسي‎ - (2H, m), 3.89 (3H, dd), ‏(تراي فلورو‎ = 3.62 (2H, 0, 333] ‏ميثيل)فينيل] إيثيل]‎ CO 0 3.43 (2H, m), 1.85 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, d), 1.52 (2H, qd).
1H NMR )010150-06, 400 MHz) § 8.54 (1H, d), 8.45 (1H, 5), 8.03 ‏كتوم‎ 5( 2 (IH, dd), 7.98 (1H ‏2[لأوكسان-4-يل)‎ ‎dd), 7.74 (1H, d), 7.62 47 ‏أمينو] بيريميدين‎ 7 (IH, s), 7.24 (1H, ‏يل)-1 أوكسو 2 أن‎ nO" 7.19 - 7.06 (3H, m)| 111 ‏م : 3داي هيدرو‎ 1 5504.92 (1H, 0, 4.86 (1H| ‏أيزو إتدول-2-يل)‎ a), 4.59 (2H, s), 4.29] 3)" 1-(IS)IN Ls 1 (2H, d), 3.89 (3H, dd) 2 ‏فينيد)‎ JA ‏م‎ Oy 3.61 - 3.53 (2H, ‏بي" هيدروكسي إيثيد] 7 أ(‎ 3.33-3.43 (2H, m), ‏أسيتاميد‎ 0 2.59 (2H, g), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd), 1.18 (3H, 1). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.52 (1H| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ 7 d), 8.45 (1H, s), 8.03] ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ oN OH (LH, dd), 7.98 (1H| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ Ao seo|d9) 7-74 (1H, 0), 7.62 ‏أيل1-4- أوكسو-2‎ © 1 45 (1H, s), 7.19 (1H, ‏أ(‎ —1H- ‏3-داي هيدرو‎ 8 7.11 - 7.01 (2H, ‏أيزو إندول-2-يل)- أ(‎ 0 6.93 (IH, dt), 4.91 -3)-1-(1S)-N| w= (LH, ‏,ل(‎ 4.83 (1H, a) ‏سايكلو بروبيل فينيل)-‎ 0 4.59 (2H, s), 4.29 (2H, 0 dd), 3.90 (3H, ‏هيدروكسي إيثيل] أ/(00‎ -2 3.55 (2H, 0, 3.33- ‏أسيتاميد‎ ‎3.43 (2H, m), 1.94 - 1.79 (3H, m), 1.53 (2H. qd), 0.99 - 0.88 (2H, m), 0.73 - 0.58 (2H, m) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.61 (1H, d. -8.2 Hz). 844 ‏موعن‎ ‎(1H, 9). 8.02 (IH dd) co 7.97 (1H, dd), 7.73 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ °~ (IH. d). 7.62 (IH. 9) ‏رارك و‎ 5 7.43 - 7.35 (IM) is ‏مط‎ ‎7.25 - 7.18 HM ‏ان أيزو إندول- يلم‎ 45
S88 7.14 (IH. 7:08 yg) © 9 7.02 (1H, m), 4.99 ‏أ(داي فلورو‎ © (1H). 4.89 (HO) 1s ca, [ 4.58 (H 9. 438 ‏هيدروكسي إيئل)‎ 2. 4.22 (2H, m), 3.89 wid No (3H, dd), 3.58 (2H, t), 3.42 - 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, dddd).
1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 8 8.54 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.0 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎; F (1H, d), 7.97 (1H, ‏[(أوكسان 4 يذ) رمه‎ 2 0- 7.74 (1H, d), 7.62 )1 4 ‏أمينو] بيريميدين‎ ١ OH s), 7.20 - 7.09 (2H] 2 ‏يل) 1 أوكسو‎ HN m), 6.87 (1H, ddd) “1H ‏3داي هيدرو‎ So
N 46 5704.92 (1H, 1), 4.86 (1H| ‏|أيزو إندول-2-يد)‎ © 0 ‏,ره‎ 4.59 (2H, 5), 4.29 ~H7I-USIN) (2H, s), 3.99-3.78 ‏أفلورو 3 ميثوكسي‎ Ty (6H, m), 3.62 - 3.52] ‏فينيل)-2- هيدروكسي‎ an (2H, m), 3.43 - 3.3 ‏إيثيل]- أسيتاميد‎ 0 0 (2H, m), 1.90-8 (2H, m), 1.52 (2H, dddd). 1H NMR (DMSO-d6, R ‏2-(6-(5-كلورو-‎ F 400 MHz) 8 8.66 (1H, ‏[(أوكسان-4-يل)‎ 2 d), 8.44 (1H, s), 0 -4- ‏ا أمينو] بيريميدين‎ oy (1H, dd), 7.97 (1H, ” ‏مح‎ ‏يل1-4- اوكسو -2؛‎ 1 46 dd), 7.73 (1H, d), 7.62 o 572 —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ 1 (1H, s), 7.56 - 4 ‏بن أأيزو إندول 2 يل)-‎ (4H, m), 7.03 (1H, 1), { -3-1-(18)FN| J ON 5.03 - 4.96 (1H, m), v= ‏(داي فلورو‎ NH 4.96 - 4.89 (1H, m), : ‏ميثيل)فينيل]-2-‎ ‎4.58 (2H, s), 4.33 (1H, 0 d), 4.27 (1H, d), 4.00 ‏هيدروكسي إيثيل]-‎ - 3.78 (3H, m), 3.60 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, dd), 3.45 - 4 (2H, m), 1.88 - 8 (2H, m), 1.61 - 3 (2H, m). 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 6 8.50 - 8.44 (2H, m), 8.06 - 8.00 (1H, m). 7.97 _ «5362 (1H, dd), 7.73 (IH. dO) 14 cin 7.63 (IH, br). 723 yo ‏أمينو]‎ 7 - 7.20 (1H, m), 7.18 - ‏يل1-4-أوكسو -2؛‎ HN 7.12 Hm). 709 ‏هيدرو م1‎ ss Ao oH ‏ب‎ 7.04 (1H, m), 4.80 ‏أأيزو بتدول-_-صيل)-.‎ N 46 (1H, d), 4.70 (1H, dd), -1-28 ‏لاق‎ 2 4.58 )21. 8(, 4.36 (IH 50s ‏أ(2- بيني‎ ) 6 430 (1H 4( 4.00 ‏اح هيدروكسي بروبيل)-‎ - 3.81 (4H, m), 3.42 - ‏أسيتاميد‎ 0 3.36 (2H, m), 2.59 0 (2H, g), 1.91 - 1 (2H, m), 1.58 - 6 (2H, m), 1.18 (3H, 1), 1.00 (3H, d).
المثال 463 464 و465: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-ل1-[1 -(هيدروكسي ميثيل)-6- ميثوكسي-2» 3-داي هيدرو-11ا1-إندين-1-يل] أسيتاميد؛ 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4- يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل١-‏ [(18)-1-(هيدروكسي ميثيل)-6-ميثوكسي-2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-1-يل] أسيتاميد و2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو 2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)-ا1-[(5 1 1 -(هيدروكسي ميثيل)-6 -ميثوكسي -2؛ 3-داي هيدرو-11-إندين -1-يل] أسيتاميد.
OH
0 0 HN ١“ ‏لمخضة‎ ‎! ‏وكوب‎ ‎0 ‏الما‎ 0
OH
‏بم‎ 5 0 HN 0 iN 1 ‏م‎ H \ N H N__N
N__N Zr
Fata TQ
N 0 0
Cl
IH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § .451 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 10 8.45 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.09 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.77 (1H, dd), 5.02 (1H, t), 4.57 (2H, s), 4.33 - 4.15 (2H, m), 3.90 (3H, dd), 3.72 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 3.33-3.42 (2H, m), 2.83 (1H, ddd), 2.73 (1H, dt), .2.43 - 2.23 (2H, m), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd). LCMS: [M+H]+ = 578 5 ‏متساوي التأثير‎ dA ‏عمود‎ «Gilson) ‏استقطابي تحضيري‎ HPLC ‏تم فصل المتشاكلات بواسطة‎ (DCM : ‏مع 9680 4: 1 (ا-هكسان + 900.2 من داي إيثيل أمين)‎ EtOH ‏من‎ 0
المثال 466: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(1» 3-داي هيدروكسي -2-فينيل برويان-2-يل) أسيتاميد ‎HO‏ ‎HO o‏ ‎HN‏ ‏لب ما ‎rte‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء ‎files‏ للمثال 451. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Waters)‏ قاعدي (960.1 من بيكربونات الأمونيوم)؛ قاعدي؛ ‎Waters X=‏ ‎Bridge Prep-C18‏ 5 ميكرومتر» عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمتر» 9640-20 من ‎MeCN‏ في ماء). ‎(1H, s), 8.06 - 8.01 (2H,‏ 8.45 ه ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.37 - 7.32 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 7.22 - 7.15 (1H, m), 4.88 (2H, t), 4.59 (2H, s), 10‏ 7.25 - 7.31 ‎(2H, s), 3.99 - 3.80 (TH, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.90 - 1.80‏ 4.36 ‎(2H, m), 1.59 - 1.46 (2H, m). LCMS: [M+H]+ = 552‏ المثال 467: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-[3- (أوكسولان-2- 5 يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد 0 ‎OH‏ ‏0 ‎HN‏ ‎NN‏ ما ‎reo‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 451. بعد التنقية؛ تمت إذابة المنتج في ‎EtOAC‏ ‏وغسلها مرة أخرى باستخدام 1 ع من ‎HCI‏ تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ وتم
غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎(NAHCO3‏ براين» تجفيفها (119504) وتركيزها في وسط ‎jie‏ للحصول على المركب المطلوب (0.007 جم 0.011 مللي مول) في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: .Et20‏ ‎(d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H),‏ 8.58 ‎(s (br), 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.93 (t, 5‏ 7.63 ‎1H), 4.87 (td, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.26‏ ‎(d, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 5H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.70 -‏ 2.23 - 2.34 ‎(m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 592‏ 1.59 10 المثال 468 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-[2-(2» 3داي هيدرو -111-إندول-1-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ب ‎N N‏ ب ‎hy‏ 0" ‎cl‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.090 ملليلتر؛ 0.515 مللي مول)؛ إندولين )0.040 مليلتر» 0.356 مللي مول) ثم ‎HATU‏ )0.142 جم؛ 0.373 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من
حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو ‎2m‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 0.100 جم؛ 0.246 مللي مول) في ‎DMF‏ ‏)2.0 ملليلتر» 25.8 مللي ‎(ge‏ عند درجة حرارة الغرفة. بعد 2.5 ساعة؛ تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎EtOAC‏ )30 مليلتر) وا©11144 (30 مليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور ‎lal‏ باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر). تم غسل الجزءِ العضوي المجمع باستخدام ماء )20
مليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ (20 ملليلتر) وبراين (2 ‎X‏ 20 ملليلتر) ثم تم تركيزه في وسط مفرخ. احتوت الطبقة المائية على مادة صلبة بيضاء تم عزلها بالترشيح ثم غسلها باستخدام ماء )10 ملليلتر) ثم إيثر (2 ‎X‏ 10 مليلتر). تم سحق هذه المادة الصلبة باستخدام إيثر (3 ‎of bile‏ وتعريضها
للموجات الصوتية ثم تم فصل المحلول بالترويق (تكرارها 3 مرات). تم تعليق المادة الصلبة بعد ذلك في ‎MeOH‏ : ماء )5 ملليلتر؛ 1 : 1)؛ تعريضها للموجات الصوتية ثم تسخينها للحصول على محلول أبيض. تم ترك المحلول يبرد طوال الليل وتم عزل المادة الصلبة الناتجة بواسطة فصل المذيب بالترويق. وتم تجفيف المادة الصلبة في مجفف عند 50 درجة مئوية لمدة 5 ساعات للحصول على المركب المطلوب )0.049 جم 9637.2). -00150 ‎1H NMR (400 MHz,‏ d6) 58 8.46 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.01 (2H, dd), 7.79 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.03 (1H, t), 4.62 (4H, d), 4.23 (2H, t), 3.98 — 3.85 (3H, m), 3.39 (2H, t), 3.23 (2H,t), 1.86 (2H, d), 1.54 (2H, .qd). LC-MS: [M+H]+ = 504 0 المثال 469: 2-[2-(7-كلورو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل)-2- أوكسو إيثيل]-6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4» 3-داي هيدرو - 1-أيزو إندول-1-ون ب
Cl N
TOC ey
Cl تمت إضافة تراي إيثيل أمين )67.5 ميكرولتر؛ 0.484 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب 5 مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4- أوكسو- 2 3-داي هيدرو-101-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 65 ‎cane‏ 0.161 مللي مول)؛ 7كلورو -2» 3( ‎od‏ 5-نترا هيدرو -111-بنزو[ل]أزيبين (29.3 مجم؛ 0.161 ‎(Use Ale‏ ‎HATU‏ )67.5 مجم؛ 0.177 ‎(Use A‏ في ‎DCM‏ )3 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ (30 ملليلتر) وغسله 0 باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ )30 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )30 ملليلتر)؛ ماء )30 ملليلتر) وبراين (30 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/019504)» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 40 جم من عمود؛
صفر-10801110 96 في ‎(ELOAC‏ للحصول على المركب المطلوب )50 مجم؛ 0.087 مللي مول» %54.2( في صورةٍ مادة صلبة بيضاء. § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ)‏ ‎(LH, s), 8.04 (1H, d), 7.99 (IH, dd), 7.75 (1H, d), 7.62 (LH, s),‏ 8.45 ‎(1H, dd), 7.25 - 7.14 (2H, m), 4.56 (4H, t), 4.00 - 3.82 (3H, m),‏ 7.29 ‎(4H, m), 3.45 - 3.34 (2H, m), 2.99 (2H, t), 2.87 (2H, q), 5‏ 3.55 - 3.72 ‎(2H, d), 1.53 (2H, qd). LC-MS: [M+H}+ = 566‏ 1.85 المثال 470: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-2» 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل] أسيتاميد 0 ب لكر © ل 5 ‎Cl 10‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.073 ملليلتر» 0.417 مللي ‎(Use‏ متبوعة بإضافة ‎HATU‏ )0.079 جم؛ 0.209 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال ‎cpa 0.08 «1‏ 0.199 مللي ‎(Usa‏ و()-2؛» 3-داي هيدرو -111-إندين -1-أمين هيدروكلوريد (0.035 جم؛ 0.209 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة 1 ع من ‎HCI‏ وتم تخفيف الخليط باستخدام ماء. تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ وغسله باستخدام ‎cole‏ 811003 وماء وتجفيفه في ظل الشفط. تمت إذابة المادة الصلبة بعد ذلك في ‎DCM‏ وتمت إضافة براين. تم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار وتم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MGSO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.065 جم؛ 0 62.6 96) في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎IH NMR .Et20‏ ‎(DMSO-d6) 6: 8.55 (d, 1H), 8.45 (s (br), 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd,‏ ‎1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.23 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 4.64‏
)5, 2H), 4.27 )5, 2H), 4.05 - 3.79 (m, 3H), 3.39 (d, 2H), 2.94 (ddd, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.40 (dtd, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.53 (qd, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 518 المثال 471: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(1؛ ‎—2-(2R‏ هيدروكسي 2 3-داي هيدرو- 1 -إندين-1-يل] أسيتاميد 0 ‎i 9‏ “ب ‎Ld Fp‏ ‎Cl‏ تمت إضافة ‎HATU‏ )83 مجم؛ 0.218 مللي مول) متبوعة بإضافة تراي إيثيل أمين )83 ميكرولتر» 0.596 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان - 0 4يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 80 مجم؛ 0.199 ‎Ale‏ مول) 5 ‎(IR)‏ 25)-1-أمينو-2» 3-داي هيدرو ‎~1H-‏ إندين-2-ول )29.6 مجم 0.199 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )3 ملليلتر). وتمت إضافة ‎HCI‏ )1 مولار» 2 ملليلتر) متبوعة بإضافة ماء (10 ملليلتر). وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض الناتج؛ غسله باستخدام ‎NaHCO3‏ )10 ملليلتر)» تجفيفه في وسط مفرغ عند 40 درجة مئوية. تم سحق 5 المادة المتبقية باستخدام خليط مكون من ‎MeOH‏ في 5120 للحصول على المركب المطلوب )63 مجم؛ %58.2( في صورة مسحوق لونه نحاسي باهت. 400 ‎1H NMR (CDCI3,‏
MHz) § 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.25 - 7.15 (3H, m), 7.08 (1H, d), 5.18 (1H, d), 5.11 (1H, t), 4.67 (2H, s), 4.46 - 4.36 (4H, m), 4.11 - 3.94 (3H, m), 3.58 - 3.50 (2H, m), 3.28 (1H, ‏(لم تتم ملاحظة أحد البروتونات‎ dd), 2.92 (1H, dd), 2.05 (2H, d), 1.56 (2H, qd) 0
LC-MS : [M+H]+ = 534 ‏القابلة للتبادل).‎
المثال 472: ل١1-(2-أمينو‏ إيثيل)-ل1-بنزيل-2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد 0 ب نتوين ‎EN 1‏ 0 © § تاو تمت إضافة ‎TFA‏ )455 ميكرولترء 5.90 ‎Ae‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت-بيوتيل (2-(10-بنزيل -2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميدو) إيثيل) كريامات (المستحضر 312؛ 75 مجم؛ 8 مللي مول) في ‎DCM‏ )1.2 ملليلتر» 0.1 مولار) في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم فصل المادة المتبقية ‎Gag ign]‏ بالتولوين (4 ‎x‏ 3 ملليلتر) ‎x 2) MeCN‏ 3 ملليلتر) للحصول على 0 المنتج الخام في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت (60 مجم). تم تحميل المنتج الخام على عمود ‎SCX‏ )600 مجم) في 1ا1060. تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )51 مجم؛ 9677) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H‏ ‎NMR (DMSO-d6, 400 MHz © 60 °C) 6 8.42 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.03‏ ‎(1H, m), 7.73 (1H, t), 7.42 - 7.24 (6H, m), 4.79 - 4.44 (6H, m), 5‏ 7.95 - ‎(3H, m), 3.49 - 3.27 (4H, m), 2.81 - 2.66 (2H, m), 1.93 -‏ 3.80 - 4.03 ‎(2H, m), 1.64 - 1.49 (2H, m)‏ 1.83 (فقدان ‎NH2‏ - ومن المرجح أنه تداخل مع قمة الماء). 535 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ المثال 473: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2؛ 0 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2-(2-ميثوكسي فينيل) برويان-2-يل] أسيتاميد o— ‏مين‎ ‎IO H
IIH
Cl تمت إضافة ‎HATU‏ )83 مجم؛ 0.218 مللي مول) متبوعة بإضافة تراي إيثيل أمين )83 ميكرولتر» 0.596 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان - 4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (لمثال 1 80 مجم؛ 0.199 مللي ‎(Use‏ و2-(2-ميثوكسي فينيل) برويان-2-أمين(32.8 مجم؛ 9 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ممليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة الماء (10 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض الناتج. تم سحق المادة الصلبة ‎(MeOH/Et20)‏ للحصول على المركب المطلوب (76 مجم؛ 66.8 96) في 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.44 (1H, 5), 8.16 ‏صورة مسحوق لا لون له.‎ (1H, s), 8.01 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.62 (IH, bs), 7.24 - 0 7.15 (2H, m), 6.97 (1H, dd), 6.85 (1H, td), 4.54 (2H, s), 4.22 (2H, 5), 3.99 - 3.82 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.41 - 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.64 (6H, 5), 1.52 (2H, qd). LC-MS : [M+H]+ = 550 المثال 474: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو-2؛ 5 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -2-يل)-11-([3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] ميثيل) أسيتاميد
OH 0
Ora (0g 0 0 0 <> 1 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.33 .94 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, dd), 7.59 - 7.54 (1H, m), 7.25 - 2 (4H, m), 6.85 (1H, bs), 5.30 (1H, bs), 4.63 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.42
(2H, d), 4.30 (2H, s), 4.11 - 3.93 (3H, m), 3.53 (2H, td), 2.09 - 9
LC ‏(لم تتم ملاحظة أحد البروتونات القابلة للتبادل).‎ (2H, m), 1.62 - 1.49 (2H, m)
MS : [M+HJ+ = 2 المثال 475: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2- هيدروكسي -1-(2- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 ل ‎HO‏ ‎Cr fn NH‏ ‎x T‏ 0 0 ‎Cl‏ تمت إضافة ‎HATU‏ )83 مجم؛ 0.218 مللي مول) متبوعة بإضافة تراي إيثيل أمين )83 ميكرولتر» 0.596 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان - 0 4يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 80 ‎cane‏ 0.199 مللي مول) و2-أمينو-2-(0-توليل) إيثانول )30.0 مجم؛ 9 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة الماء (10 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض الناتج. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-965 من ‎MeOH‏ في ‎(EtOAC‏ للحصول على 5 المركب المطلوب )12 مجم 11.05 96) في صورة مسحوق لا لون له. ‎1H NMR (CDCI3,‏ 400 MHz) § 8.33 (1H, s), 8.31 - 8.28 (1H, m), 8.00 (1H, dd), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.24 - 7.10 (4H, m), 7.06 (1H, d), 5.35 - 5.27 (2H, m), 4.62 (2H, dd), 4.32 (2H, dd), 4.11 - 3.95 (3H, m), 3.87 - 3.76 (2H, m), .3.58 - 3.48 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.05 (2H, d), 1.62 - 1.50 (2H, m)
LC-MS : [M+H]+ = 536 ‏(بروتون 1 قابل للتبادل في قمة الماء).‎ 0 المثال 476 477 و478: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(1- هيدروكسي -2-فينيل برويان -
2-يل) أسيتاميد» 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو- 2( 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل١-[(24)-1-‏ هيدروكسي -2-فينيل بروبان -2- يل] أسيتاميد» 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(25)-1- هيدروكسي -2-فينيل برويان-2-يل] أسيتاميد 0 ل ‎HO‏ ‎OPO NH‏ ‎od LX‏ تمت إضافة ‎HATU‏ )83 مجم؛ 0.218 مللي مول) متبوعة بإضافة تراي إيثيل أمين )83 ميكرولتر» 0.596 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان - 4-يل) أمينو] بيربميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك 0 (80 مجم؛ 0.199 مللي ‎(Use‏ و2-أمينو-2-فينيل بروبان-1-ول (30.0 ‎cane‏ 0.199 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء (10 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض الناتج؛ وتنقيته بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر-965 من ‎MEOH‏ في أسيتات الإيثيل)؛ متبوعة بإضافة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (حمضي) للحصول على المركب المطلوب )22 مجم؛ 70620.46) في صورة مسحوق 5 لا لونله. 8.01 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.44 (1H, s), 8.16 (1H, s),‏ ‎(LH, d), 7.96 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 7.61 (1H, bs), 7.35 - 7.25 (4H, m),‏ ‎(1H, m), 5.07 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.30 (2H, s), 3.99 -‏ 7.15 - 7.21 ‎(3H, m), 3.67 (1H, d), 3.54 - 3.46 (1H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m),‏ 3.81 ‎(2H, dd), 1.60 (3H, s), 1.58 - 1.46 (2H, m). LC-MS : [M+H]+ =‏ 1.84 536. تم فصل المتشاكلات بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري استقطابي ‎Daicel IA)‏ 2 سم % 25 سم 5 ميكرومتر» 9660 (مركبات أيزو- هكسان + 960.2 من ‎(TFA‏ : 1640 من ‎EtOH‏ زمن تشغيل قدره 60 دقيقة) للحصول على جزأين:
‏في‎ MeOH ‏صفر - 5 96 من‎ SI02) ‏أيضًا بواسطة الاستشراب الوميضي‎ 1 jal) ‏تمت تنقية‎ ‏بيريميدين-4-يل1-4-‎ [sud ‏للحصول على 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)‎ (DCM ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(24)-1- هيدروكسي -2-فينيل‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.45 (1H, s), 8.14 ‏برويان-2-يل] أسيتاميد.‎ (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.36 5 — 7.25 (4H, m), 7.22 — 7.14 (1H, m), 5.03 (1H, t), 4.57 (2H, s), 4.31 (2H, s), 3.99 - 3.85 (3H, m), 3.67 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.41 — 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, br. d), 1.60 (3H, s), 1.58 - 1.48 (2H, m) ppm. ‏-ما‎ ‎MS : [M+H]+ = 536 ‏في‎ NH3 ‏من‎ %1) 9620 (Si02) ‏بواسطة الاستشراب الوميضي‎ Load 1 ‏تمت تنقية الجزه‎ 10 ‏في‎ MEOH ‏ثم استشراب وميضي مرة أخرى (5102؛ صفر - 9610 من‎ (DCM ‏في‎ (MeOH ‏للحصول على قمة نظيفة 2 )19 مجم).‎ (DCM -3 ‏القمة 2: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛‎ ‏داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(25)-1- هيدروكسي -2-فينيل برويان-2-يل]‎ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H, s), 8.14 (1H, s), ‏أسيتاميد.‎ 5 8.02 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.73 (1H, ‏,لك‎ 7.62 (1H, br. s), 7.36 — 7.25 (4H, m), 7.22 — 7.14 (1H, m), 5.03 (1H, t), 4.57 (2H, s), 4.31 (2H, s), 3.99 — 3.85 (3H, m), 3.67 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 3.41 — 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, br. d), 1.60 (3H, s), 1.58 — 1.48 (2H, m) ppm. LC-MS :
IM+HJ+ = 536 20 ‏المثال 479: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛‎ ‏3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2-(3-سيانو فينيل) برويان-2-يل] أسيتاميد‎
0
NG S$
Sg ‏مع‎ NH 0 0 N T cl 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) § 8.37 .476 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ - 8.30 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 7.62 - 7.54 (3H, m), 7.49 (1H, dt), 7.39 - 7.33 (1H, m), 6.88 (1H, bs), 5.20 (1H, d), 4.61 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.12 - 3.94 (3H, m), 3.54 (2H, td), 2.12 - 2.00 (2H, m), 1.65 (6H, s), 5 ‎(2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 545‏ 1.52 - 1.59 المثال 480: 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4-[2-(1- هيدروكسي -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2» 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-1-ون ‎0 ‎Ho ‏ل‎ ‎N ‎QO ‎cl 10‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )67.5 ميكرولتر؛ 0.484 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-([5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو- 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 65 مجم؛ 0.161 مللي مول)؛ ‎od 3 2‏ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [ك]أزيبين-1-ول )26.3 ‎«pa‏ 0.161 مللي مول) ‏5 ولا7هلا (67.5 مجم؛ 0.177 مللي مول) في ‎DCM‏ )3 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 51086 )30 مليلتر) وغسله باستخدام 1 مولار من ‎NaHCO3 «(bile 30) HCl‏ مائية مشبعة )30 مليلتر)؛ ماء )30 ملليلتر) وبراين )30 ملليلتر) وتجفيفه (1/19504). تم تجميع ناتج الترسيب المتكون في الطبقة المائية بالترشيح؛ وغسله باستخدام ماء )5 ملليلتر * 2)؛ ثم إذابته في 9620 من ‎MEOH‏ ‏0 0010 )50 مليلتر). تم تجفيف المحلول الناتج ‎(MGSO4)‏ وتركيزه في وسط مفرغ للحصول
على المركب المطلوب (38 مجم 42.5 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎IH NMR‏ ‎(DMSO-d6, 400 MHz) § 8.46 (1H, s), 8.06 - 8.01 (1H, m), 7.99 (1H,‏ ‎dd), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.48 - 7.33 (1H, m), 7.27 - 7.10 (3H,‏ ‎(1H, s), 4.63 (1H, d), 4.59 -‏ 4.68 ,لك ‎m), 5.78 - 5.71 (1H, m), 4.78 (1H,‏ ‎(3H, m), 3.99 - 3.75 (5H, m), 3.61 (1H, d), 3.40 (2H, d), 3.11 (1H, 5‏ 4.46 ‎.dd), 2.73 (1H, dd), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd). LC-MS : [M+H]+ = 548‏ (ملحوظة: أظهر ‎NMR‏ عدة أيزومرات دورانية مختلفة). ‎Jali‏ 481: ل1-[(15)-2-أمينو-1-فينيل إيثيل]-2-(6-[5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد 0 ضيه ‎wn pk‏ ‎Cl 10‏ تمت إضافة ‎TFA‏ )0.3 ملليلترء؛ 0.177 مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من (5)-تيرت-بيوتيل (2-(2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين = 2-يل) أسيتاميدو)-2-فينيل إيثيل) كريامات (المستحضر 304 0.11 ‎con‏ 0.177 مللي ‎(Use‏ ‏في ‎DCM‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت إضافة ‎.DCM 5 NaHCO3‏ تم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار وتم تركيز الطبقة العضوية في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎MEOH‏ وتحميلها على عمود ‎Lae‏ ب ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 961 من 3 في 1016011. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ ‏وترشيحها عبر صوف قطني. تم تركيز الخليط في وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام ‎(E120 0‏ ثم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.072 جم؛ 76 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (DMSO-d6, VT T=350K) 6: 8.41 (s, 1H),‏ ‎(s (br, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.34 (d,‏ 8.32
4H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 3H), 3.41 (td, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). LC-MS : [M+H]+ = 1 ‏المثال 482 و483: 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل2-4-(2-‎ [[(18)-5-(هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون و6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-([2-[(15)-5-(هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 0
CER ‏ملق‎ ‎HO 0 0 NAN HO 0 0 aN تم فصل المتشاكلات 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل-2-(2-[5- (هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-1» 32 4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل]-2- أوكسو إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون (المثال 192 170مجم) بواسطة ‎HPLC‏ ‏استقطابي تحضيري ‎(Gilson)‏ ها 0018081 2 سم ‎com 25 X‏ 9640 من ‎AEtOH‏ 3: 1 هكسان (+960.2 من 178): ‎(DCM‏ للحصول على 6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- 5 يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-2-(2-(5-(هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوبنولين -111(2)-يل)-2- أوكسو إيثيل)أيزو إندولين -1-ون (الأيزومر 1؛ 20 مجم 7.3 %( (درجة الحرارة الغرفة لمدة 24 دقيقة) و6-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين - 4-يل)-2-(2-(5-(هيدروكسي ميثيل)-1- ميثيل-3؛ 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -111(2)- يل)-2- أوكسو إيثيل)أيزو إندولين -1-ون (الأيزومر 2 20 مجم» 967.3) في صورة مواد 0 صلبة لا لون لها. فور انكماش المحلول؛ تم الحصول على المنتجات في صورة خليط مع حوالي 0 من أملاح تراي فلورو أسيتات الخاصة بها ((2-(2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيل)-1- ميثيل-1» 2 3 4- تترا هيدرو أيزو كوينولين -5-يل)ميثيل 2» 2« 2-تراي فلورو أسيتات). تمت إذابة المواد الصلبة
التي لا لون لها لكل متشاكل من المتشاكلات في ميثانول (1.5 ‎Ale 37.1 «alike‏ مول)؛ تمت إضافة ‎K2CO3‏ (16.94 مجم 0.123 ‎Ale‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل ثم تم تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ )30 ملليلتر) ثم تم غسله باستخدام ماء )10 ملليلتر). تم تجفيف الطبقة العضوية (9504/)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على كلا المركبين ‎uth)‏ )17 مجم؛ 6.1 96) في صورة مواد صلبة لا لون لها. 562 = ‎.LC-MS : [M+H]+‏ المثال 484: 2-(2-[1-(أمينو ميثيل)-2»؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل]- 2- أوكسو إيثيل)-6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4» 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-1-ون 0 ‎OnE‏ ‏ملعن ‎NH, 10‏ تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من 2-((3-(2-(6-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4- يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيل)-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [8]أزيبين-1-يل) ميثيل)أيزو إندولين -1؛ 3-دايون (المستحضر 310 20 ‎(ane‏ ‏9 مللي مول) في إيثانول (1 ملليلتر) باستخدام هيدرات الهيدرازين (5.68 ميكرولتر 5 0.116 مللي مول) وتم تسخين المعلق الأبيض الناتج عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎¢Si02)‏ 12 جم من عمود؛ من صفر إلى 9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )8 ‎Ale 0.014 cane‏ مول بناتج 9648.8) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎IH NMR‏ ‎(CD30D, 400 MHz) § 8.39 - 8.33 (1H, m), 8.26 - 8.19 (1H, m), 8.14 -‏ ‎(1H, m), 7.73 - 7.66 (1H, m), 7.29 - 7.04 (4H, m), 4.72 - 4.45 0‏ 8.04 ‎(4H, m), 4.25 - 4.16 (1H, m), 4.10 - 3.85 (4H, m), 3.55 (2H, td), 3.23 -‏ ‎(1H, m), 3.11 - 2.77 (3H, m), 2.07 - 1.97 (2H, m), 1.73 - 1.55‏ 3.12
‎(2H, m)‏ (لم تتم ملاحظة ‎NH2 5 NH‏ القابلين للتبادل؛ وتداخلت إشارات 4 بروتونات مع
‎LC-MS : [M+H]+ = 561 ‏و/أو قمم الماء).‎ MeOD
‏المثال 485: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[7-
‏(هيدروكسي ميثيل)-2؛ 3؛ 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-3-يل]-2- أوكسو إيثيل)-2؛
‏5 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎QO‏ ‎HO N‏ ‎COCA‏ ‎Cl‏
‏تمت إضافة 1 مولار من ‎TBAF‏ في ‎THF‏ )81 ميكرولتر» 0.081 مللي ‎(Use‏ إلى محلول
‏خاضع للتقليب مكون من 2-(2-(7-(((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي) ميثيل)-4؛ 5-
‏داي هيدرو -111-بنزو []أزيبين -211(3)-يل)-2- أوكسو إيثيل)-6-(5-كلورو -2-((أوكسان- 0 4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل) أيزو إندولين -1-ون (المستحضر 305؛ 46 مجم 0.067 مللي
‏مول) في ‎(bile 1) THF‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تقسيم خليط
‏التفاعل بين ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر) وماء (15 ملليلتر). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام براين
‏)15 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/09504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام
‏(70 مجم). نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (8102؛ 24 جم من عمود؛ صفر-9610 من ‎(EtOAC MeOH 5‏ الحصول على ‎rls)‏ والذي تم سحقه باستخدام داي إيثيل إيثر وتجفيفه
‏للحصول على المركب المطلوب (10 ‎cane‏ 25.9 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎IH‏
‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.45 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.98
‎(dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 5.11 (t,
‎1H), 4.55 (s, 4H), 4.44 (d, 2H), 3.97-3.85 (m, 3H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 1.86-1.83 (brm, 20
‎2H), 1.52 (qd, 2H). LC-MS : [M+H]+ = 562
المثال 486: 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل2-4-[2-(1- ميثيل- 3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-2- أوكسو إيثيل]-2» 3-داي هيدرو - 1-أيزو إندول-1-ون ناس سر ا ال ام 0 ‎i‏ ب ‎N An‏ ~ سر ‎he In GQ or N‏ تم شحن قنينة تعمل بالموجات الدقيقة باستخدام ‎1)7N‏ )50522 فينيل) إيثيل)-2-(6-(5- كلورو-2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد (المستحضر 311 102 ‎cane‏ 0.167 مللي مول)؛ 3-أوكسو بنزو [0]أيزو ثيازول ‎—(3H)2-‏ ‏كربالديهايد 1؛ 1-ثاني أكسيد )52.9 ‎Ae 0.251 cane‏ مول)؛ كربونات الصوديوم )17.70 ‎Ale 0.167 cane‏ مول)؛ ‎cane 1.125) PA(OAC)2‏ 5.01 ميكرومول) و1 4-بيس (داي
فينيل فوسفينو) بيوتان )3.20 ‎cane‏ 7.52 ميكرومول). تمت تغطية القنينة وتفريغها وإعادة ملئها باستخدام النيتروجين (3 *). وتمت إضافة تراي إيثيل سيلان (34.7 ميكرولترء 0.217 مللي مول) في (تم رش النيتروجين لمدة 10 دقائق) ‎DMF‏ منزوع منه الغاز (0.8 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم تسخين الخليط حتى 80 درجة مئوية وتم تقليبه في جو من النيتروجين طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )10 مليلتر)
5 وغسله باستخدام براين )10 ملليلتر). تم استخلاص الطور المائي باستخدام 10/86 (1 ‎x‏ 10 ملليلتر) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة ‎((MOSO4)‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على صمغ أصفر (120 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (8102؛ 12 جم من عمود؛ صفر-96100 من 510/6 في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (16 ‎(ane‏ 17.83 96) في صورة زجاج لا لون له. -01/50) ‎1H NMR‏ d6) 6: 8.45 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 — 0 7.75 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.60 (s (br), 1H), 5.24 (q, 1H), 5.06 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.00 — 3.81 (m, 3H), 3.43
‎(m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.57 (d, 3H), 1.55 - 1.47 (m, 2H).‏ 3.33 - ‎.LC-MS : [M+H]+ = 532‏ المثال 487: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[1-(2-فلورو فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 مدي ة ‎ANN 5‏ 0 © 2 تمت معالجة محلول مكون من 1-(2-فلورو فينيل) إيثان أمين )5.5 مجم؛ 0.040 مللي ‎(Use‏ ‏2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) حمض أسيتيك (المثال 1؛ 15 ‎(Al 0.037 ane‏ مول) وقاعدة ‎Hunig‏ )0.020 ملليلتر» 0.112 ‎lle‏ مول) في 01/7 )0.2 ‎(iil‏ باستخدام محلول مكون 0 من ‎cane 14.5( HATU‏ 0.038 مللي مول) في ‎DMF‏ )0.2 ملليلتر) وهزه حتى تجانس. تم ترك الخليط يستقر لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ميثانول (40 ميكرولتر)؛ ترشيحه وتنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على 018 ‎Waters XSelect CSH‏ ‎<OBD‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر 7 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 5 إلى 91695 من أسيتونيتريل في ماء مع 960.1 من حمض فورميك في ‎JS‏ منهما عند 28 مليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية. تم تبخير مادة التصفية التتابعية للحصول على زجاج لا لون له )17.3 مجم). تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎Waters Xbridge BEH C18 OBD‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر * 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 5 إلى 9695 من أسيتونيتريل في 10 ‎Me‏ مولار من محلول بيكربونات الأمونيوم المائي عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية. تم 0 تجميع الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على المركب المطلوب )11.3 ‎cane‏ 55.0 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. 8.44 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.70 (1H, d),‏ ‎(1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.47 -‏
7.38 (1H, m), 7.34 - 7.25 (1H, m), 7.24 - 7.08 (2H, m), 5.17 (1H, p),
4.58 (2H, s), 4.26 (2H, s), 3.98 - 3.81 (3H, m), 3.47 - 3.35 (2H, m),
.1.84 (2H, d), 1.62 - 1.44 (2H, m), 1.38 (3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 524
المثال 488: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛
3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(114)-1-[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد 0 ‎an _N‏ محلم 0554 لاا 2 ‎Cl‏ ب ‎HO‏
تمت إضافة بوروهيدريد الصوديوم )808 . 0 مجم؛ 1 02. 0 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب
ومبرد بالثلج مكون من (48)-2-(6-(5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)- 0 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(1-(3-فورميل فينيل) إيثيل) أسيتاميد (المستحضر 307؛
مجم 0.018 مللي ‎(Use‏ في 1 :1 ‎MeOH [THF‏ )1 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم
ترك الخليط يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تمت إضافة ‎ea‏ آخر من
بوروهيدريد الصوديوم )0.808 ‎cane‏ 0.021 مللي مول) واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة
لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ‎NHACH‏ (مائي) )10 ملليلتر) واستخلاصه 5 باستخدام ‎x 3) DCM‏ 10 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وغسلها باستخدام
براين (1 ‎x‏ 30 ملليلتر) ثم تجفيفها (1/09504)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية
المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 4 جم من عمود؛ صفر-965 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏
للحصول على المركب المطلوب )7 ‎cane‏ 71.9 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR‏
(DMSO-d6, 400 MHz) § 8.61 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.32 - 7.24 (2H, m), 7.21 - 7.15 0
(2H, m), 5.19 (1H, t), 4.94 (1H, dq), 4.58 (2H, s), 4.49 (2H, d), 4.24
(2H, d), 3.98 - 3.81 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.58- .1.46 (2H, m), 1.37 (3H, d). LC-MS : [M+H}+ = 536 :537-489 ‏المثال‎ ‏تمت معالجة محاليل من أمين عام )0.039 مللي مول)»؛ حمض 2-(6-(5-كلورو-2-‎ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو إندول-2- يل) أسيتيك (المثال 1؛ 15 ‎cane‏ 0.037 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.026 ملليلتر» 0.149 مللي مول) في ‎DMF‏ )0.2 مليلتر) باستخدام محاليل من ‎HATU‏ (15.5 مجم؛ 0.041 مللي ‎(Use‏ ‏في ‎DMF‏ )0.2 ملليلتر) وهزه حتى التجانس. تم ترك الخلائط تستقر طوال الليل وتنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎«Waters Xbridge BEH 018 OBD‏ 130 أنجستروم ؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر * 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 20 إلى 97650 (الظروف ‎off‏ من 35 إلى 9665 (الظروف ب) أو من 50 إلى 9680 (الظروف ج) من أسيتونيتريل في 10 ‎Ae‏ مولار من محلول بيكربونات الأمونيوم المائي عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة ‎sale‏ التصفية التتابعية. تم تبخير الأجزاء النظيفة في ‎.genevac‏ وتم تقديم المواد الصلبة المتبقية مباشرةً؛ وإلا تتم معالجة المواد المتبقية مثلما هو محدد في الجدول أدناه.
MS:
M+... 400) 1H NMR $ [+ 0 ‏الاسم‎ | 54 ‏ع االصيغة البنائية 5 هرتز)‎ : 3
1H NMR (DMSO- d6) 5: 8.64 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (s (br), 1H), ( ‏أ2-[(أوكسان-4-يل)‎ | % 7.27 (d, 2H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.24 (d, 2H), ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 4.61 )5, 2H), "No 550 ~1H- 5,08 415-3 > o 489 4.42 (s, 2H), N ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ cl 4.29 (d, 2H), 7 ‏ل ا17-([4- (إيثوكسي‎ 4.26 (s, 2H) °° x ‏بن ميثيل)فينيل] ميثيل)‎ 3.98 - 3.81 (m, ٍ 0 ‏أسيتاميد‎ ‎3H), 3.45 (q, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.89 — 1.78 (m, 2H), 1.58 1.44 (m, 2H), 1.13 ) 3H).
1H NMR (DMSO- dé) 8: 9.18 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.97 (dd, 1H)| ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.82 -7.76 (Mm) ‏بيرسينين-4-‎ Lyd Tt 2H), 7.74 (d, 1H) ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 5
HN sss 7.61 (s (br), 1H)| —1H- ua 43 8 490 7.53 - 7.44 (m] ‏وجا أيزو إندول-2-يل)-‎ 2H), 5.01 (qd, -41-1}-N 4 1H), 4.60 (s, 2H), ‏(بيردميدين-5-‎ "© 4.27 )5, 2H), ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.01 - 3.77 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎3H), 3.44 - 5 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.57 - 5 (m, 2H), 1.42 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- do) 6: 8.61 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.62 (s (br), 1H), ! ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ 0 7.22 (dd, 1H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 6.86 - 6.76 (m, ٍِّ ‏م يل)-1- أوكسو -2؛‎ 550|3H), 4.61 (s, 2H), > o 491 —1H=- 5 0a ‏3-داى‎ N 4.27(d, 2H), 4.26 0" © ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 2 )5, 2H), 3.91 (t, NN ‏بروبوكسي‎ 3)I-N 7 2H), 3.93 3.80 ‏بن‎ ‏فينيل) ميثيل] أسيتاميد‎ 0 (m, 3H), 3.38 (d, 2H), 1.90 — 1.77 (m, 2H), 1.78 1.64 (m, 2H), 1.60 — 1.45 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)
1H NMR (DMSO- do) 5: 10.03 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), ‏كلورو-‎ -5(-6(-2 7.61 (s, 1H), } ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.12 (d, 1H), 1 a ‏أأمينو] بيريميدين-4-‎ PN 7.08 (dd, 1H), ] 2 ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 6.79 (d, 1H), HN -1 H- ‏م | 3-داي هيدرو‎ 575] 4.93 - 4.82 (m, ) ‏بم‎ 492 ‏ايزو إندول-2-يل)-‎ al 1H), 4.58 (s, 2H), ] ‏أوكسو-‎ -2(-1[-١ Na ‏يا‎ ‎4.22 (s, 2H), ng ‏4-تترا‎ ) «2 «1 3.99 - 3.81 (m, ‏م‎ ‏هيدرو كوينولين-6-‎ 3H), 3.45 — 3.35 ] ‏يل) إيثيل] أسيتاميد‎ (m, 2H), 2.89 2.80 (m, 2H), 2.43 (dd, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.60 — 1.45 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- dé) 6: 8.73 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.62 (s (br), 1H) ‏2-[لوكسان-4-يل)‎ ‎7.38 - 7.28 (Mm -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 1H), 7.10 = 7.00] ‏ب يل-1-أوكسو-2»‎ 542|(m, 2H), 5.23 (qd| ‏3-داي هيدرو -7ا1-‎ y 493 1H), 4.55 (s, 2H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 08 4.25 (d, 1H) ‏6-داي‎ 2)-11-N HN 4.19 (d, 1H)] ‏ب فلورو فينيل) إيثيل])‎ 4.00 - 3.76 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎3H), 3.46 — 3.34 (m, 2H), 1.90 1.77 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- d6) 5: 8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (s (br), 1H) ‏2-[لوكسان-4-يل)‎ ‎7.40 (dd, 1H)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 5 7.36 (dd, 1H)] ‏يمري أيل)-1- أوكسو-2‎ 7.27 - 7.19 (m| ‏3داي هيدرو-1ا1-‎ 3
590 0 424 1H), 6.48 (dd, ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cu 1H), 4.88 ‏(1-(1-[5-فلورو-2- أ,90)‎ A
1H), 4.56 (d, 1H)| ‏-بيرازول-1-‎ 1H) "> 4.51 (d, 1H), ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.23 (d, 1H), ‏أسيتاميد‎ ‎4.19 (d, 1H), 4.00 — 3.77 (m, 3H), 3.48 3.34 (m, 2H), 1.95 1.75 (m, 2H), 1.63 — 1.40 (m, 2H), 1.25 (d, 3H)
1H NMR (DMSO de) 8: 8.59 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (s (br), 1H), ‏2-[(أوكسان -4-يل)‎ RD 7.13 (dd, 1H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.12 (dd, 1H), ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ HN 6.88 (ddd, 1H), 7° 554 —1H- 5,08 ‏3-داي‎ N 495 4.94 (qd, 1H), 1: ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 2 4.59 (s, 2H), 0 ‏1-[1-(4-فلورو-3-‎ Y 4.25 (s, 2H), "0 ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ 0 3.96 - 3.85 (m, To ‏أسيتاميد‎ ‎3H), 3.84 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.91 — 1.76 (m, 2H), 1.59 1.44 (m, 2H), 1.37 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- de) 8: 8.77 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.82 = 7.70 (m] ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ No 3H), 7.68 - 7.55] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0
H), 4. )2- yu 1- (m, 3H), 4.61 (s| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ bei 584[2H), 4.42 (d, 2H) | -1H- ‏31-داي هيدرو‎ | NP 496
Ls cl 4.28 (s, 2H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cur 3.86 (d, 3H), ‏و (1-([2-(إيثان‎
HN
3.44 - 3.35 (Mm) ‏سلفونيل)فينيل] ميثيل)‎ TO 2H), 3.29 (q, 2H), ‏أسيتاميد‎ ‎1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.61 — 1.46 (m, 2H), 1.10 (t, 3H) 1H NMR (DMSO- N ‏أ2-(6-(5-كلورو-‎ 400 de) 8: 8.68 (d, ‏أوكسان-4-يد)‎ 1-2 | 6 1H), 8.65 8.59 -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ HN ° m, 2H), 8.44 (s, 583 ( ) ( ‏يل1-4-أوكسو-2‎ ِ 8 0 497 1H), 8.02 (d, 1H), o —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ ‎7.97 (dd, 1H), ‏ئها‎ ‎7.77 (@ 2H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ ny ‏(بيريدين-‎ 4 1}-N ‏لما‎ ‎7.74 (d, 1H),
7.71 -7.67 ‏4-يل)فينيل] إيثيل)؛ أ0)‎ 2H), 7.62 )8, 1H), ‏أسيتاميد‎ ‎7.51 - 7.44 (m, 2H), 5.01 (qd, 1H), 4.60 (s. 2H), 4.27 (s, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 3H), 3.42 3.34 (Mm, 2H), 1.92 1.76 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 2H), 1.42 (d, 3H) 1H NMR (DMSO- 46) 8: 10.12 6 ‏دوعر‎ ‎IR). 8.74 (d I) ‏2-زرأوكسان-ييل)‎ 1 8.44 SIN] ye ‏أمينر]‎ 2 8.02 (d, 1H), ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ 0 7.97 (Ad IH) jh ‏وني‎ Da
S74 7.90 - 7.84 (m, ‏أيرو إدول-2-يل)-‎ LP 498
IR). 7.78 (ddd{ 1 114)-31-13-N Ts
IH), 773 @ IH ‏قي يوون‎ 9 1.62 (920 (a ‏ب 1-يل)فينيل]‎ 7.57 - 7.50 (m, ‏أستاميد‎ ‎1H), 5.06 (qd, 1H), 4.60 (s. 2H),
4.28 (s, 2H), 4.00 — 3.79 (m, 3H), 3.37 (d, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.58 — 1.47 (m, 2H), 1.45 (d, 3H) 1H NMR (DMSO- de) 6: 8.70 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 5.02 4. IM] _ 56a 7.97 )40. 101 cha 2 7.84 -7.78 Mad 0 ‏ا الا يا‎ 0 ‏ادو‎ 7.73 IL ‏ف 3داي هيدرو‎ 499 7.70 008: 10 ‏أيزو بتدول-وسيل)-‎ Cu 7.62 (s (br), 1H), 2 ‏ا‎ - ‏بيرازول-1-يل)فينيل]‎ - 7.31-7.23 (m, ‏أسيتاميد‎ {0 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.02 (qd, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.98 — 3.78 (m,
3H), 3.42 3.34 (m, 2H), 1.91 1.78 (m, 2H), 1.59 — 1.46 (m, 2H), 1.43 (d, 3H) 1H NMR (DMSO de) 6: 8.55 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (d, 1H), ‏ا(أوكسان-4-يل)‎ 2١ | ‏م ي‎ 7.61 (s (br), 1H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.19 — 7.04 (m, ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ HN 3H), 4.90 (qd, ‏نجع‎ ‎554 —1H- 5,08 ‏3-داي‎ N 500 1H), 4.58 (s, 2H), } cl ‏ايزو إندول-2-يل)-‎ ٍٍِ 4.24 (s, 2H), 0 ‏م 1-[1-(3-فلورو-4-‎ 3.98 — 3.83 (m, "0 ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]‎ 0 3H), 3.81 (5, 3H), To ‏أسيتاميد‎ ‎3.43 - 3.33 (m, 2H), 1.92 1.77 (m, 2H), 1.61 1.44 (m, 2H), 1.35 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- dé) 8: 8.69 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H) ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (s (br), 1H) ‏2-[لوكسان-4-يل)‎ ‎7.48 (d 2H) ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ ] 7 7.41 (d, 2H) ‏يل1-4-أوكسو-2‎ Q 7.26 (d, 1H) —1H- 5,08 ‏م" 3-داي‎ 586 6.90 (d, TH)| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ NP 501 5.03 (ad, 1H)| | -2(-4[-1(-1 Bur 4.60 (s, 2H), ‏ف ميثيل-111-‎ 4.27 )5, 2H), ‏م إيميدازول-1-‎ 3.97 - 3.78 (m, ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ 3H), 3.42 3.36 ‏أسيتاميد‎ ‎(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.59 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- d6) 5: 8.65 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.75 - 7.70 (m| ‏2-[رأوكسان-4-يل)‎ LN 2H), 7.61 (s (br) ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 2 1H), 7.44 (d, 2H)| ‏يل1-4-أوكسو-2‎ HN 572] 6.53 (dd, 1H) —1H- ‏3-داي هيدرو‎ CC 502 5.00 (qd, 1H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cu 4.59 (s, 2H) - 1H)-41-13-N fo 4.29 (d, 1H] ‏لم بيرازول-1-يل)فينيل]‎ 4.24 (d, 1H), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 3.98 - 3.78 (m, 3H), 3.43 3.35 (m, 2H), 1.90 1.75 (m, 2H), 1.59 — 1.44 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- do) 6: 8.58 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.62 (s (br), 1H), 7.14 (d, 2H) (ramos) 1 ‏أمينو] بيريميدين -4- ا‎ 5 7.04 - 6.98 (m, ٍِّ ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ HN 2H), 4.60 (s, 2H), ‏م‎ ‎532 —1H- 5,08 ‏2م 3-داي‎ 503 4.29 - 4.16 (m, o ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 4H), 3.98 3.81 2725 ‏1-[(4-سايكلو‎ he (m, 3H), 3.44 HN ‏م بروبيل فينيل) ميثيل]‎ 3.35 (m, 2H), ‏أسيتاميد‎ ‎1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.61 — 1.44 (m, 2H), 0.95 0.85 (mM, 2H), 0.68 - 0.57 (m, 2H)
1H NMR (DMSO dé) 8: 8.52 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 2H)-1-(1R)]-N 7.62 (s (br), 1H), ‏-1ء 3-بنزو‎ 6.91 (d, 1H), ‏وص‎ ‏دايوكسول-5-يل)‎ ‎6.85 (d, 1H), ‏إييل-2-(6-(5-‎ ‎6.78 (dd, 1H), HN ‏[(أوكسان-‎ -2- 558 ZC 550 5.98 (s, 2H), ] N 504 ‏4-يل) أمينو]‎ cl 4.88 (qd, 1H), J ‏رجلا بيريميدين 47 يل174-‎ 4.58 )5, 2H), ٍ "8 ‏أوكسو 2( 3-داي‎ "> 4.25 (d, 1H), 0 ‏هيدرو -111-أيزو‎ 4.20 (d, 1H), ‏إندول-2-يل) أسيتاميد‎ 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.45 3.35 (m, 2H), 1.91 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- d6) 8: 8.43 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (s (br), IH) ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.37 - 7.24 (mf ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎4H), 7.24 - 7.15 ‏بيريميدين-4-‎ [sud ‏ام‎ ‎: HN O— (Mm.
IH), 4.57 (d| 2 ‏يل1-4-أوكسو‎ C% 550|1H), 4.52 (d, 1H) —1H- 5,5 415-3 505 4.29 (s, 2H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ or 3.95 - 3.82 (m] -2-يسكوثيم-1(-١1ا‎ 5 3H), 3.60 (d, 1H)| ‏برويان-2-يل)‎ dus ‏م‎ ‎3.51 (d, 1H), ‏أسيتاميد‎ ‎3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 — 1.44 (m, 2H)
1H NMR (DMSO- dé) 5: 8.48 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (s (br), 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.10 (d, 1H) ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ 0 7.00 (dd, 1H) ‏بيريميدين-4-‎ [sud ei
HN
6.84 (d, TH) ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ Co 5501 5.19 (qd, 1H) —1H- 5,08 512-3 iy 506 4.59 (s, 2H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ ou 4.25 (s, 2H), -2)-11-N 51 3.98 - 3.79 (M| ‏ب ميثوكسي-5- ميثيل‎ 3H), 3.74 )5, 3H) | ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 — 1.77 (m, 2H), 1.61 - 4 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)
1H NMR (DMSO d6) 5: 8.89 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (ddd, 1H), 8.03 (d, IH) ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.98 (dd, 1H)| ‏أوكسان-4يد)‎ 1-2 (7) 7.74 (d, TH)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 0-0 7.70 d, 2H)| ‏يل1-4-أوكسو-2‎ 0 5831 7.62 (s (br), 1H)| -101- ‏ب 3-داي هيدرو‎ 507 7.52 - 7.43 (m]| ‏رك أيزو إندول-2-يل)-‎ 3H), 5.02 ‏1-(1-[4-(بيربدين- أ,90)‎ “yt 1H), 4.61 (s, 2H)| ‏م 3-يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.28 )5, 2H), ‏أسيتاميد‎ ‎3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.42 3.37 (m, 2H), 1.90 1.79 (m, 2H), 1.60 — 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)
1H NMR (DMSO) 8: 8.67 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 (d, 1H), ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.62 )5 (br), 1H), ِ: 0 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 7.61 - 7.59 (m, ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 1H), 7.55 - 4 HN -1 H- ‏م 3-داي هيدرو‎ 572 (m, 2H), 7.33 (d, ‏مي‎ 508 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 1H), 7.12 (dd, 0 - 1H)-31-1}-N 2 1H), 5.03 (qd, NN ‏إيميدازول-1-‎ HN 1H), 4.61 (s, 2H), 0 ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.31 (d, 1H), ‏أسيتاميد‎ ‎4.26 (d, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 3H), 3.33-3.45 (m, 2H), 1.91 1.78 (m, 2H), 1.60 — 1.47 (m, 2H), 1.43 (d, 3H)
1H NMR (DMSO d6) 8: 9.32 )5 1H), 8.73 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.97 (dd, 1H), ‏2-[(اوكسان-4-يل)‎ 2 7.83 (td, 1H), Nd -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.74 (d, 2H), ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 7.62 (s (br), 1H), 0 -1 H- ‏م 3-داي هيدرو‎ 573 7.53 (dd, 1H), LP 509 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 7.43 - 7.36 (m, 0 ‏-1؛‎ 1(-3[- 17-1 AN 1H), 5.05 (qd, Ne ‏4-ترايازول-1-‎ 2 HN 1H), 4.61 (s, 2H), 0 ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.28 )5, 2H), ٍّ ‏أسيتاميد‎ ‎3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.38 (d, 2H), 1.88 — 1.80 (m, 2H), 1.60 — 1.45 (m, 2H), 1.44 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- de) 6: 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.24 - 7.15 (m, : ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎1H), 7.11 6.99 -4- ‏أمينو] بيربميدين‎ (m, 2H), 5.23 ] OH ‏م يل1-4-أوكسو-2؛‎ 5.10 (m, 1H), 0 -151- ‏هيدرو‎ 412-3 & 0 55014.94 (t, 1H), 4.58 N 510 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ cl (s, 2H), 4.31 (d, 2 ‏3-داي‎ 2)-11-N NSA 1H), 4.23 (d, 1H), (423 6.101 ‏بس ل‎ 3.98 - 3.80 (m, 0 ‏هيدروكسي إيثيل]‎ 3H), 3.56 — 3.44 ‏أسيتاميد‎ ‎(m, 2H), 3.42 3.36 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.91 — 1.77 (m, 2H), 1.60 — 1.43 (m, 2H)
1H NMR (DMSO- de) 8: 8.75 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.89 — 7.86 (m, ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 7.86 — 7.81 ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ 0 (m, 1H), 7.80 (d, -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 1H), 7.75 (d, 1H), 2= ‏يل1-4-أوكسو‎ HN 7.62 (s (br), 1H), ‏م‎ ‎575 IH gum ‏مب 3-داي‎ 511 7.47 (dd, 1H), ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 1 7.42 - 7.36 (m, 2 -3 1)-3]-N ‏ارما‎ ‎1H), 4.63 (s, 2H), HN ‏ثيازول-2-يل)فينيل]‎ 0 4.39 (d, 2H), ‏ميثيل) أسيتاميد‎ 4.28 )5, 2H), 3.98 - 3.78 (m, 3H), 3.43 -4 (m, 2H), 1.90 1.77 (m, 2H), 1.60 — 1.44 (m, 2H)
1H NMR (DMSO- de) 8: 8.65 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (s (br), 1H), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.53 - 7.49 (m, : ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ 0 1H), 7.45 7.38 —4= ‏أمينو] بيريميدين‎ (m, 2H), 7.38 2= ‏يل1-4-أوكسو‎ HN 7.36 (m, 2H), = 571 1H ‏م 3-داي‎ 512 7.24 - 7.17 (m, ١ ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 9 1H), 6.27 (dd, 2 - IH)-3]-1}-N ‏ارجا‎ ‎2H), 5.02 (qd, HN ‏بيرول -1-يل)فينيل]‎ - 1H), 4.60 (s, 2H), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 4.27 )5, 2H), 3.99 - 3.74 (m, 3H), 3.43 — 3.35 (m, 2H), 1.94 1.73 (m, 2H), 1.60 — 1.44 (m, 2H), 1.42 (d, 3H)
1H NMR (DMSO- d6) 8: 8.66 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.74 )0, H)] ‏لأوكسان-4-يل)‎ 1-2 7.72 (dd, 1H) ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 5 7.67 - 7.57 (m| ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ Q
HN
‏ب‎ 3H), 7.46 (d, 2H)[ ‏ساي هيدرو-111-‎ Co, ‏و‎ ‎7.10 (dd, 1H) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Bus 5.00 (qd, 1H)] - 1H)-4]-1}-N © 4.59 (s, 2H), ‏إيميدازول-1-‎ 51 4.26 )5, 2H), ‏فب يل)فينيل] إيثيل)‎ 4.00 - 3.79 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎3H), 3.42 — 3.35 (m, 2H), 1.90 1.78 (m, 2H), 1.60 — 1.45 (m, 2H), 1.41 (d, 3H).
1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8 1 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (1H, s)| ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎7.20 (2H, d)| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 7.12 (2H, d)| ‏يل1-4-أوكسو-2‎ To 536(4.89 (1H, t), 4.83] -1H-g me 1-3] {2 ° 514 (1H, q), 4.58 (2H ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cur s), 4.29 (2H, dd) - ‏هيدروكسي‎ ~2]-N 8 3.99 - 3.80 (3H) ‏م 1-(4- ميثيل فينيل)‎ m), 3.54 (2H, 1), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.38 (2H, d), 2.27 (3H, s), 1.84 (2H, d), 1.59 - 1.43 (2H, m)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8 3 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.61 (1H, s), . ‏|2-[(أوكسان-4-يل)‎ + 7.55 - 7.49 (2H, -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ m), 7.42 7.36 2= ‏يل1-4-أوكسو‎ HN (2H, m), 7.33 = 571 “1H ‏مي 3-داي هيدرو‎ 515 (2H, 1), 6.25 (2H, oo ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 7 t), 4.98 (1H, p), AN - 1H)-4]-1}-N Ns A 4.59 (2H, s), HN ‏-1-يل)فينيل]‎ Js ‏م‎ ‎4.26 (2H, dd), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 3.99 - 3.79 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 1.45 (2H, m), 1.40 (3H, d)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.65 (LH, t), 8.44 (1H, s), 8.04 — 8.01 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, d), 7.62 (1H] ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ ve s), 7.39 - 7.28 ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ eo (2H, m), 7.22 »2-وسكوأ-1-4لي‎ LP 510 516 7.13 (2H, m)| —1H- 5,0 ‏3-داي‎ Cu 4.61 (2H, s)| ‏رجا أيزو إندول-2-يل)-‎ 4.34 (2H, d)| ‏فينيل)‎ ورولف-2([-1١‎ - 4.27 (2H, s), ‏ميثيل] أسيتاميد‎ 3.99 - 3.79 (3H, m), 3.43 - 6 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.60 1.45 (2H, m)
IH NMR (DMSO ‏2-(©-(5-كلورو-‎ ‎400 MHz) 6 8.55 ‏2-[لأوكسان-4-يل)‎ 5 (LH, d), 8.44 (1H| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ "eo 550] ‏يل-1-أوكسو-2 7.99 - 8.04 ,زه‎ Cur 517 (1H, m), 7.96] ~1H- ‏ل 3-داي هيدرو‎ (1H, dd), 7.73] ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ "0 (1H, d), 7.62 (1H] ‏4داي‎ 2)-11-N ° s), 7.19 (1H, d)| -2-)لينيف ‏ميقيل‎ ‎6.97 (1H, d)| ]ليثيإ ‏هيدروكسي‎ ‎6.94 (1H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎5.03 (1H, ٠ 4.92 (1H, 1), 4.56 (2H, s), 4.26 (2H, a), 3.97 - 3.78 (3H, m), 3.48 (2H, 1), 3.42 3.34 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.22 (3H, s), 1.84 (2H, d), 1.59 - 1.43 (2H, m) 1H NMR (DMSO, 0 ‏أ2-(6-(5-كلورو-‎ eo 400 MHz) 8 5 ‏-[(أوكسان-4-يل)‎ 2 (1H, d), 8.44 (1H, 0. ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 ‏م | 8.00 8:04 )9 أن‎ 5 84 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ N 18 (1H, m), 7.97 cl —1H=- 5 0a ‏3-داي‎ 2 (1H, dd), 7.92 NN ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ ny 7.86 (2H, m), 0 ‏ل1-[1-(4-ميثان‎ © 7.73 (1H, d),
7.66 - 7.55 (3H ‏سلفونيل فينيل) إيثيل]‎ m), 5.02 (1H, p), ‏أسيتاميد‎ ‎4.58 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.99 - 3.78 (3H, m), 3.44 — 3.35 (2H, m), 3.20 (3H, s), 1.84 (2H, d), 1.60 — 1.44 (2H, m), 1.40 (3H, d) 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.96 — 8.89 (2H, m), 8.86 (1H, 1), 8.44 Rai - (1H, s), 8.10 ‏[رأوكسان 4 يذ) ل‎ 2 0 8.02 (2H, my| 4 ‏أمينو] بيريميدين‎ 8. 544] 500 - 4 (2H, ‏أيل)-1-أوكسو-2؛‎ | Co ‏و‎ ‎m), 7.82 — 7.72 7101 ‏داي هيدرو‎ 3 Cu (2H, m), 7.62] ‏الما أيزو إندول 2 يل‎ (1H, 5), 4.64 (2H | 6 ‏[(كوينوكسالين‎ ١١ "0 5), 4.58 (2H, d)| ‏يل) ميثيل] أسيتاميد‎ 4.33 (2H, s), 3.99 — 3.80 (3H, m), 3.41 — 3.35
(2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 1.43 (2H, m) 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.56 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, s)| ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.23 (2H, d)| ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ ‎7.11 (2H, d)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 5 4.94 (1H, p)| ‏م يل1-4-أوكسو-2»‎ 5621 4.39 (2H, ‏أ3-داي هيدرو-1- أ(‎ oe 520 4.29 - 4.17 (2H ‏رلا أيزو إندول-2-يل)-‎ m), 3.99 - 3.79 -2)-4]-1}-N ‏أرما‎ ‎(3H, m), 3.43 ‏ا ميثيل بروبيل)فينيل] ل‎ 3.35 (2H, m), ‏إيثيل) أسيتاميد‎ 2.41 (2H, d), 1.91 - 1.72 (3H, m), 1.59 — 1.43 (2H, m), 1.37 (3H, d), 0.85 (6H, dd)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.56 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d)| ‏1-[1-(4-تيرت-‎ ‎7.62 (1H, s)| ‏بيوتيل فينيل) إيثيل]-‎ 7.34 (2H, d)| ‏أ2-(6-(5-كلورو-‎ | 2 7.24 (2H, d)| ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ "eo 562 4.92 (1H, p)| ‏2م أمينو] بيريميدين-4-‎ 521 4.59 (2H, s)| ‏رجا يل1-4-أوكسو-2‎ 4.23 (2H, s)| ‏3-داي هيدرو-101-‎ NC 3.98 - 3.80 3H] ‏م أيزو إندول-2-يل)‎ m), 3.42 - 5 ‏أسيتاميد‎ ‎(2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 1.44 (2H, m), 1.36 (3H, d), 1.26 (9H, s)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.00 (1H, dd), 7.95 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.72 (1H, d), ‏-[(أوكسان-4-يل)‎ 2 % 7.62 (1H, s), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 7.20 (1H, t), 6.92 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ HN (1H, ddd), 6.87 a 550 —1H- 5,08 ‏3-داي‎ N 522 (1H, 1), 6.74 (1H, o ‏ايزو إندول-2-يل)-‎ Pl ddd), 4.56 (2H, ‏الها‎ ‏1-[2-(3-ميثوكسي‎ ‎s), 4.25 (2H, ‏أ(‎ ~ Re ‏برويان-2-يل]‎ (dud © 3.98 - 3.80 (3H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 3.73 (3H, s), 3.42 - 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.58 - 1.45 (8H, m)
IH NMR (DMSO —,45-5}-6)-2| | *
F
400 MHz) 5 8.70 ‏2-[لأوكسان-4-يل)‎ 2 i HN (1H, d), 8.44 (1H| ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ = 0 5421 5), 8.04 - 7.99 ‏يل1-4-أوكسو-2»‎ 1 523 0) (1H, m), 7.97 —1H- ‏3-داي هيدرو‎ 2
NaN (1H, dd), 7.73 ‏بص أيزو إندول-2-يل)-‎ (IH, d), 7.62 (1H] ‏4-داي‎ 2)-1]-N ©
5(, 7.49 - 7.40 ‏فلورو فينيل) إيثيل]‎ (1H, m), 7.24 ‏أسيتاميد‎ ‎7.16 (1H, m), 7.14 - 7.05 (1H, m), 5.13 (1H, p), 4.57 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.99 — 3.80 (3H, m), 3.44 — 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.63 1.44 (2H, m), 1.37 (3H, d) 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 9.26] ‏كليم‎ 5-2 (IH, s), 8.68 (1H ‏2-أوكسان -4-يل)‎ WP d), 8.44 (1H, ‏|أمينو] بيريميدين 4-7 أ زه‎ |" 8.22 (1H, s)| 2 ‏يل)-1- أوكس‎ <Q ‏أو‎ 8:05 - 8.00 (1H, -111- ‏ب ب $3 هيدرو‎ m), 7.97 (1H, dd) ‏رثكا يزو إندول 2 يذ)‎ 7.85 — 7.78 (2H) 417 101(-4[ 1-١ 2 m), 7.74 (IH, d)| 1 ‏4-ترايازوك‎ 2 0 7.62 (1H, s)| ‏يل)فينيل] إيثيد؟‎ ° 7.54 - 7.48 (2H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 5.01 (1H, p),
4.59 (2H, s), 4.27 (2H, s), 3.99 - 3.80 (3H, m), 3.43 — 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.58 1.44 (2H, m), 1.41 (3H, d) 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.68 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04 - 8.00 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, m), 7.97 ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ CN (1H, dd), 7.79) ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 0 (1H, d), 7.76 ‏يل1-4-أوكسو-2؛‎ bei ‏ارو‎ 7-65 BH (١ —1H-; 0m ‏مم 3داي‎ 525 7.62 (IH, 8) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cu 7.55 (1H, 0, 4.99 ونايس-3(-1[-1 ‏رجا‎ ‎HN ‎(1H, P), 4.58 (2H) ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ - s), 4.27 (2H, s), 4.00 - 3.79 (3H, m), 3.43 — 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59
1.43 (2H, m), 1.39 (3H, d) 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) § 8.56 — 8.40 (2H, m), 8.02 (1H, d), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.97 (1H, dd), ‏-[(أوكسان-4-يل)‎ 2 7.73 (1H, d), 114 -4- ‏أمينو] بيربميدين‎ 7.61 (1H, s), ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ 6.86 — 6.73 (3H, HN “IH gu (515-3 ‏نجع‎ ‎564 m), 4.84 (1H, p), N 526 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ : 4.58 (2H, s), J ‏3سداي‎ 2) 1N 9 4.29 - 4.14 (6H, 0 -4 ‏هيدرو-1؛‎ ‎m), 4.00 - 9 ‏ل‎ ‏بنزودايوكسين -6-يل)‎ (3H, m), 3.43 ] ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 3.33 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.61 - 1.44 (2H, m), 1.32 (3H, d)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8 6 (1H, t), 8.44 (1H, s), 8.04 — 8.00 (IH, m), 7.97] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, dd), 7.75 ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ oH (1H, d), 7.62 (1H| ‏بيريميدين-4-‎ [sud Q 29 -- ‏أوكسو-2؛‎ -1- s), 7.29 - 7.18 ‏م" يل+-1-أوكسو-2»‎ 522 (4H, m), 5.15 -1H- 0 ‏م | [3-داي‎ 528 . ‏ا‎ Cl (1H, t), 4.61 2H] ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ Cur s), 4.46 (2H, d)]| ‏1-([4-(هيدروكسي‎ “SN
HN
4.33 - 4.22 (4H] ‏ميثيل)فينيل] ميثيل)‎ 0 m), 3.89 (3H, dd), ‏أسيتاميد‎ ‎3.40 - 3.36 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.60 - 1.42 (2H, m) 1H NMR (DMSO ‏|2-(©6-(5-كلورو-‎ | ~~ 0 0 d6, 400 MHz) 8| ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ 5: 8.53 (1H, ‏بيريميدين-4- أ(‎ [sul < 0 78 8.44 (1H, s)| ‏يل+-1-أوكسو-2»‎ C 5 390 8.02 (1H, dd), —1H=- 5 0a ‏رلا 3-داي‎ 7.97 (1H, dd) ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ A 7.74 (1H, ‏4-داي أ(‎ 3)-1]-N ">. 0 7.62 (1H, s)| -5 ‏-1ء‎ 2H— ‏هيدرو‎
6.97 - 6.84 (3H| ‏بنزو دايوكسيبين-7-‎ m), 4.87 (1H, ‏يل) إيثيل] أسيتاميد أ(‎ 4.58 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.16 - 4.03 (4H, m), 4.00 — 3.80 (3H, m), 3.38 (2H, d), 2.16 2.04 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd), 1.33 (3H, d) 1H NMR (DMSO- 06, 400 MHz) 6 8.66 (1H, d), ‏اباي‎ -1 «1-1)-N 8.44 (1H, s)| "(dl ‏فينيل]-4"يل)‎ {) 8.02 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ 5 7.97 (1H, dd), (Ord ‏م" 2 [إوكسان.‎ 5821 7.74 (1H, ‏م أمينو] بيريميدين 4 .ره‎ 530 7.69 — 7.56 (5H, ‏رثا يل1-4-أوكسو-2؛‎ m), 7.52 - 9 -111- ‏3داي هيدرو‎ NN
HN
(4H, m), 7.30 ‏ب أيزو إندول 2 يذ) .ل‎ 7.31 (1H, m), ‏أسيتاميد‎ ‎5.00 (1H, p), 4.60 (2H, s),
4.27 (2H, ٠ 4.00 — 3.78 (3H, m), 3.43 — 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd), 1.42 (3H, d) 1H NMR (DMSO- 06, 400 MHz) 6 8.62 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.97 (1H, dd), ‏عمج 2-[(أوكسان-4-يل)‎ 7.74 (1H, ٠ ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 7.62 (1H, s), ‏يل)-1-أوكسو -2؛‎ "™N 7.44 - 7.34 (2H, ‏رت‎ ‎542 —1H- 5,0 ‏3-داي‎ N 531 m), 7.15-7.21 ] cl ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 2 (1H, m), 4.95 NN ‏4-داي‎ 3)-11-N ng (1H, p), 4.58 (2H, ‏بن‎ ‏فلورو فينيل) إيثيل]‎ © s), 4.25 (2H, s), ‏أسيتاميد‎ ‎4.02 - 3.79 (3H, m), 3.44 — 3.33 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd), 1.36 (3H, d)
1H NMR (DMSO- 06, 400 MHz) § 8.49 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎7.79 - 7.69 (1H, : ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎m), 7.62 (1H, s), ‏|أمينو] بيريميدين-4-‎ TN 7.25 - 7.13 (2H, ّ: ¢ ‏يل)- 1 -اوكسو-2‎ m), 6.96 - 5 0 -1 H- ‏م | 3-داي هيدرو‎ 591| (2H, m), 4.88 0 532 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 1 (1H, p), 4.58 (2H, ci -4]-1}-N 2 s), 4.22 (2H, d), NN -4- ‏(مورفولين‎ ne 4.00 - 3.80 (3H, ‏م‎ ‏يل)فينيل] إيثيل)‎ m), 3.80 — 3.67 ‏أسيتاميد‎ ‎(4H, m), 3.48 3.34 (2H, m), 3.14 - 2.98 (4H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 — 1.45 (2H, m), 1.34 (3H, d)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.68 (1H, t), 8.44 (1H, 5), 8.06 8.01 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, d), 7.62 (1H ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎s), 7.41 - 7.33 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 5 (IH, m), 7.14 ‏ع يل1-4-أوكسو-2 ل‎
510 N 533 7.03 (3H, m)| —1H- ‏رثا 53 هيدرو‎ 4.61 (2H, s)| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ A 4.32 (2H, d)| ‏1-[(3-فلورو فينيل)‎ hg! 4.28 (2H, s), ‏ميثيل] أسيتاميد‎
3.98 - 3.78 (3H, m), 3.43 - 5 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.58 1.45 (2H, m)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.50 - 8.42 (2H, m), 8.03 - 8.00 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.73 (IH, ‏2-(©-(5-كلورو- أ(‎ 7.62 (1H, ‏.ل أ2-الأوكسان-4-يل) أ(‎ 7.15 (2H, d)| ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ 0 6.87 (2H, d)| ‏أيل)-1-أوكسو-2‎ ١ ‏»م‎ ‏أ589‎ 4.87 (1H, p)| ~1H-5 m8 ‏ب 3داي‎ 534 4.58 (2H, ‏رلا أيزو إندول-2-يل)- أ(‎ 4.29 - 4.15 (2H ‏(ببريدين-‎ -4[-1(-1( {A m), 3.99 — 3.79 {day ‏1-يل)فينيل]‎ 1) (3H, m), 3.43 ‏أسيتاميد‎ ‎3.34 (4H, m), 3.14 - 3.01 (3H, m), 1.84 (2H, d), 1.65 - 1.43 (TH, m), 1.34 (3H, d)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.69 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.05 - 8.00 (1H, m), 7.97 (IH, dd), 7.73] ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(IH, d), 7.61 (1H) (drd-olssh-2 s), 7.28 - 7.18 ‏أمينو] بيربميدين-4-‎ We
HN
(2H, m), 7.18 {2 ‏يل1-4-أوكسو‎ = saz] 7.07 (1H, ‏أ(‎ —1H- ‏هيدرو‎ 3 Cur 535 5.14 (1H, p)| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 0-40 4.58 (2H, s)| ‏(11-1-(2؛ كداي‎ 1 4.27 (2H, ‏م فلورو فينيل) إيثيل] أ(9‎ 4.00 - 3.77 (3H, ‏أسيتاميد‎ ‎m), 3.43 - 5 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.62 1.42 (2H, m), 1.37 (3H, d)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.57 (1H, t), 8.44 (1H, s), 8.05 - 8.00 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, d), 7.62 (1H, ( ‏ا |2-[(اوكسان-4-يل)‎ s), 7.20 — 7.14 —4= nue ‏أمينو]‎ ‎(2H, m), 6.90 ] ‏ل يل)-1- أوكسو -2؛‎ 550] 6.83 (2H, m), a 536 —1H=- 5 0a ‏3-داى‎ N 4.60 (2H, s), : ] cl ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ ِ 4.27 - 4.18 (4H, ‏رجا‎ ‎يسكويورب-4([-١ا‎ ‎m), 3.99 - 3.80] © ) ">. ‏فينيل) ميثيل] أسيتاميد‎ 0 (5H, m), 3.38 (2H, d), 1.84 (2H, d), 1.77 - 1.63 (2H, m), 1.60 1.45 (2H, m), 0.96 (3H, t)
1H NMR (DMSO, 400 MHz) 8 3 (LH, t), 8.45 (1H, s), 8.05 - 8.00 (1H, m), 7.98 ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎(1H, dd), 5 0, ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(1H, d), 7.62 (IH, ), 7.24 (1H, t) 4 ‏أمينو| بيريميدين‎ s), 7. 1), HN ‏يل)-1- أوكسو -2؛‎ 8 522] 6.87 - 6.77 (3H, N 537 -1 H- ‏رك 3-داي هيدرو‎ m), 4.61 (2H, s), ‏زا ايزو إندول-2-يل)-‎ 4.32 - 4.22 (4H, 2 يسكوثيم-3([-1١‎ m, 307-381 FO) "© ‏فينيل) ميثيل] أسيتاميد‎ (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.44 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 (2H, qd) 2 ‏المثال 538: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4- أوكسو‎ ‏3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(2-[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] برويان-2-يل)‎ ‏أسيتاميد‎ ‎HO ‎0 ‎HN ‎“a ‏لل‎ ‎: ©: ‏م‎ ‏حصن‎
تمت إضافة تراي إيثيل أمين )208 ‎lle 1.489 «ily Soe‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 150 ‎cane‏ 0.372 مللي ‎«(Use‏ (3-(2- أمينو بروبان-2-يل)فينيل)ميثانول» ‎HCI‏ )83 مجم 0.410 مللي ‎HATU 5 (Use‏ )156 مجم؛ 0.410 مللي مول) في ‎DMF‏ )5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء )15 ملليلتر)؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه؛ غسله باستخدام ‎ele‏ )15 ملليلتر). ونتج عن التنقية بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (حمضي) الحصول على المركب المطلوب )60 مجم؛ 29.0 %( في صورة مسحوق لا لون له. § ‎IH NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(1H, s), 8.40 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.71 (1H, d),‏ 8.44 ‎(1H, s), 7.31 (1H, d), 7.26 - 7.18 (2H, m), 7.12 (IH, dt), 5.16 (1H, 0‏ 7.62 ‎s), 4.55 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.97 - 3.80 (3H, m), 3.39 -‏ ‎(2H, m), 1.87 - 1.79 (2H, m), 1.57 (6H, s), 1.56 - 1.45 (2H, ٠‏ 3.35 ‎LC-MS : [M+H]+ = 550‏ المثال 539: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو 2 5 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-31-1-(2- هيدروكسي إيثوكسي)فينيل] إيثيل] أسيتاميد 0 ‎HL H‏ 8 لما ‎CT Xr‏ ‎OH ci‏ تمت إضافة تراي إيثيل أمين )277 ميكرولتر» 1.986 مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو ‎2m‏ 3-داي 0 ميدرو-11-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 200 مجم؛ 0.496 مللي ‎«(Use‏ (5)-2- (3-(1-أمينو إيثيل)فينوكسي) إيثانول» ‎cone 99( HCI‏ 0.455 مللي مول) 5 ‎HATU‏ )208 مجم؛ 0.546 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت
إضافة الماء (15 مليلتر)؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه؛ غسله باستخدام ماء )15 مليلتر). نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ صفر-965 من ‎MeOH‏ في أيزو- هكسان) الحصول على المركب المطلوب (98 مجم؛ 33.5 96) في صورة مسحوق لا لون له. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.58 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, bs), 7.22 (1H, dd), 6.91 - 6.86 5 (2H, m), 6.80 (1H, ddd), 4.97 - 4.89 (1H, m), 4.86 (1H, t), 4.59 (2H, s), 4.25 (2H, d), 3.97 (2H, t), 3.94 - 3.81 (3H, m), 3.71 (2H, q), 3.38 (2H, .m), 1.84 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.36 (3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 566 المثال 540: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو 2 0 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-0-[(188)-1-(3- هيدروكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد ' ‏ملا‎ 0
HO yee H & ‏ها الكل‎
Cl تمت إضافة تراي إيثيل أمين )277 ميكرولترء 1.986 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 200 مجم؛ 0.496 مللي مول)» (8)-3- (1-أمينو إيثيل) فينول (79 مجم 0.546 مللي مول) 5 ‎HATU‏ )208 مجم 0.546 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 مليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الماء (15 ملليلتر)؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول ‎cade‏ غسله باستخدام ماء )15 ملليلتر)؛ تجفيفه. للحصول على المركب المطلوب (211 مجم؛ 80 96) في صورة مسحوق لا لون له. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 9.37 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, bs), 7.10 (IH, dd), 0 6.76 - 6.70 (2H, m), 6.62 (1H, ddd), 4.90 - 4.81 (1H, m), 4.58 (2H, s), 4.23 (2H, d), 3.99 - 3.78 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, m), .1.52 (2H, m), 1.34 (3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 522
المثال 541: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-11-[(1-11-(3-[(داي ميثيل أمينو) ميثيل]فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎o‏ الا رصي ‎OL‏ ‎cl A 1‏ 0 0 تم شحن أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة باستخدام (4ا)-ل1-(1-(3-برومو فينيل) إيثيل)-2-(6- (5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد (المستحضر 306؛ 50 مجم؛ 0.081 ‎(Ale‏ مول)؛ بوتاسيوم ((داي ميثيل أمينو) ميثيل) تراي فلورو بورات )20.10 مجم؛ 0.122 مللي ‎PA(OAC)2 (dso‏ )0.912 مجم؛ 4.06 ‎XPhos «(Jas Sie‏ و052003 (79 مجم؛ 0.244 ‎(Ae‏ مول). تم تفريغ الأنبوب وإعادة ملئه 0 بنيتروجين )3 *). تمت إضافة 1؛ 4-دايوكسان )0.8 ملليلترء 9.35 مللي مول) وماء )0.2 ملليلتر» 11.10 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل حتى 100 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎(alll 10 x 3) EtOAC‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3‏ (10 ملليلتر)؛ براين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGSO4)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (8:602؛ 12 5 جم من عمود؛ صفر-9610 )0.7 مولار ‎(MeOH [lige‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (16 ‎cane‏ %33.2( في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أصفر باهت. ‎1H NMR (DMSO-‏ ‎MHz) § 8.62 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.98 (1H, dd),‏ 400 ,06 ‎(1H, d), 7.63 (1H, br. s), 7.31 - 7.24 (2H, m), 7.24 - 7.19 (1H, m),‏ 7.74 ‎(1H, m), 5.02 - 4.91 (1H, m), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.25‏ 7.13 - 7.17 ‎(2H, s), 4.04 - 3.81 (3H, m), 3.41 - 3.36 (3H, m), 2.14 (6H, s), 1.89 = 0‏ ‎(2H, m), 1.58 - 1.47 (3H, m), 1.38 (3H, d). LCMS: [M+HJ+ = 563‏ 1.80.
المثال 542: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-[3-(2؛ 3-داي هيدروكسي بروب أوكسي)فينيل] إيثيل] أسيتاميد ‎HO OH‏ م مي 1 الها شا الكل & ‎cl‏ ‏5 تمت إضافة محلول مكون من بوتاسيوم أوزمات ثنائي الهيدرات )0.656 مجم 1.779 ميكرومول) في ماء (50 ميكرولتر) إلى محلول مكون من (8ا)-ل1-(1-(3- (آليل أوكسي)فينيل) إيثيل)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو )بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتاميد (المستحضر 308 50 مجم» 0.089 ‎(Ale‏ مول) 5 ‎NMO‏ )15.63 مجم 3 مللي مول) في ‎H2OMBUOH‏ (2: 1؛ 1 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة 0 حرارة الغرفة لمدة يومين. وتمت إضافة محلول مائي من سلفيت الصوديوم (3 ملليلتر)؛ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 540/6 (2 ‎x‏ 3 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(MGSO)‏ وتركيزها في وسط مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5:02؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في /001) الحصول على المركب المطلوب (31 مجم؛ 0.051 مللي ‎«se‏ بناتج 9657.9) في صورة مسحوق لا لون له. ‎IH NMR )01150-06, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 5‏ 8.59 6 ‎(1H, s), 7.22 (1H, t), 6.92 - 6.86 (2H, m), 6.79 (1H, dd), 4.98 -‏ 7.62 ‎(2H, m), 4.68 (1H, td), 4.59 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.99 (1H, ddd),‏ 4.87 ‎(2H, m), 3.79 (1H, m), 3.45 (2H, t), 3.40 - 3.36 (2H, m),‏ 3.82 - 3.94 ‎(2H, s), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.36 (3H, d). LCMS:‏ 2.54 ‎IM+H]+ = 596 0‏
المثال 543: ل1-[(18)-1-[3-(2-أمينو إيثوكسي) فينيل] إيثيل]-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2- يل) أسيتاميد ‎"NTN‏ ‎Oe‏ ‎TL 1‏ هما الك § ‎Cl‏ ‏5 تمت إضافة هيدرات الهيدرازين )%60 في ماء؛ 106 ميكرولتر؛ 1.295 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (548)-2-(6- (5-كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(1-(3-(2-(1؛ 3- داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثوكسي)فينيل) إيثيل) أسيتاميد (المستحضر 309؛ 90 مجم؛ 0.129 مللي مول) في ‎THF‏ ‏)2.5 ملليلتر) في جو من النيتروجين وتم تسخين الخليط حتى 65 درجة مثوية وتم تقليبه لمدة 0 ساحتين. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح المعلق الناتج عبر جهاز فصل الأطوار غير الآلفة للماء؛ وتم غسله باستخدام ‎EtOAC‏ (1 ملليلتر) وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. نتج عن السحق باستخدام 5120 )3 ملليلتر) الحصول على المركب المطلوب (31 ‎cans‏ 41.1 96) في صورة مسحوق لونه نحاسي باهت. 400 ‎1H NMR (DMSO-d6,‏ ‎MHz) § 8.58 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73‏ ‎(1H, d), 7.62 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 6.92 - 6.84 (2H, m), 6.79 (1H, d), 5‏ ‎(1H, dq), 4.59 (2H, s), 4.25 (2H, s), 3.98 - 3.82 (4H, m), 3.43 -‏ 4.92 ‎(3H, m), 2.87 (2H, t), 1.89 - 1.78 (2H, m), 1.60 - 1.44 (2H, m),‏ 3.35 ‎(3H, d)‏ 1.36. (تداخلت 2 من إشارات البروتون مع قمة الماء). 565 = ‎LCMS: [M+H]+‏ ‎Jul‏ 544: (25)-2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل+-1- 0 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-[3- (داي فلورو ميثوكسي)فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
بل 0 ‎O47‏ ‎THO 1‏ شا الك ‎CET‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )111 ميكرولتر؛ 0.637 ‎Ale‏ مول) 5 ‎HATU‏ )121 مجم؛ 0.318 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض ‎(2R)‏ 2 )6-}5 518 -2- [(أوكسان -4- يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو 2 3-داي هيدرو -1+1- أيزو إتدول-2-يل) بروياتويك (المستحضر 99)؛ 90 مجم؛ 0.216 ‎Ae‏ مول)؛ و(5)-2-أمينو-2-(3-(داي فلورو ميثوكسي)فينيل) إيثانول هيدروكلوريد (51.7 مجم 0.216 مللي ‎(Use‏ في أسيتونيتريل )8.86 مجم؛ 0.216 ‎(Me‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تركيز المحلول وتمت إذابة المادة المتبقية في كمية صغيرة من ‎(DCM‏ ثم تنقيتها بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 12 جم من ‎casa‏ 96100 من ‎(EtOAC‏ تم تجميع الأجزاء النقية وتركيزها للحصول على مادة صلبة لا لون 0 .لها (75 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في ميثانول (2 ملليلتر) وتحميل المحلول على العمود المعباً ب ‎SCX‏ .23 غسل العمود باستخدام ميثانول وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 1 من أمونيا في ميثانول. نتج عن تركيز المحلول الناتج زجاج والذي أدى فور تقليبه طوال الليل في إيثر (4 ملليلتر) إلى الحصول على المركب المطلوب )50 مجم؛ %38.5(( والذي تم تجميعه بواسطة الترشيح. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.63 (1H, d), 8.45 (1H,‏ ‎s), 8.04 (1H, s), 7.98 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.46 - 6.96 5‏ ‎(5H, m), 5.06-4.9 (2H, m), 4.85 (1H, q), 4.76 (1H, d), 4.61 (1H, d),‏ ‎(3H, d), 3.62 - 3.50 (2H, m), 3.44-3.28 (2H, m), 1.85 (2H,‏ 3.99-3.8 ‎.m), 1.6-1.46 (2H, m), 1.45 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 602‏ المثال 545: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛ 0 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل)بروبيل] أسيتاميد
‎J‏ ‎J a‏ ‎TH 1‏ ب 1 ‎Cl S‏ © تمت إضافة تراي إيثيل أمين (0.111 ‎(Ale 0.794 «bile‏ مول) إلى معلق مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 1؛ 80 ‎Me 0.199 cane‏ مول) و(15؛ 25)-1-أمينو-1-(3-ميثوكسي فينيل) برويان-2-ول هيدروكلوريد )47.6 ‎Ale 0.218 cane‏ ‎(Use‏ في ‎DCM‏ )1 ملليلتر» 15.54 مللي مول). بعد 15 دقيقة؛ تمت إضافة ‎HATU‏ )83 مجم 0.218 ‎(Me‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 10/6 )10 مليلتر) ‎slag‏ (10 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص ‎shal‏ المائي باستخدام ‎x 2( EtOAC‏ 10 مليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية 0 المجمعة باستخدام 1 مولار من ‎HCL‏ )20 ملليلتر)» براين (2 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5002؛ 12 جم من عمود؛ صفر-1/01601110 ‎.(DCM/%‏ تمت إذابة المنتج في ‎MEOH‏ وتحميله على عمود ‎Lae‏ ب ‎SCX‏ ‏)2 جم). تم ‎Jud‏ العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على زجاج لا لون 5 له )50 مجم). تمت تنقية المنتج ‎Wad‏ بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر- 0 من ‎(DCM/MeOH‏ للحصول على المركب المطلوب )50 ‎cane‏ 43.6 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.52 - 8.41 (2H, m),‏ ‎(1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.63 (1H, br. s), 7.25‏ 8.01 - 8.03 ‎(1H, m), 6.94 - 6.88 (2H, m), 6.83 - 6.78 (1H, m), 4.81 (1H, ٠‏ 7.19 - ‎(1H, dd), 4.58 (2H, s), 4.36 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.98 - 3.82 (4H, 0‏ 4.70 ‎m), 3.75 (3H, s), 3.40 - 3.36 (2H, m), 1.90 - 1.79 (2H, m), 1.58 - 6‏ ‎.(2H, m), 1.00 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 566‏
المثال 546: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول -2-يل)-ل1-[(15)-41-1-[(داي ميثيل أمينو) ميثيل]فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد هيدروكلوريد ‎OH‏ ب ‎Oe‏ ‏: لك 6 ‎FING‏ ض ‎Cl‏ ‏5 .تم إحكام الإغلاق على خليط مكون من (5)-11-(1-(4-برومو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل)- 2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2- يل) أسيتاميد (المستحضر 313؛ 130 ‎cane‏ 0.216 مللي مول)؛ بوتاسيوم ((داي ميثيل أمينو) ميثيل)تراي فلورو بورات )54 ‎(Ale 0.327 cane‏ مول)؛ ‎XPhos Pd G3‏ )11 مجم 0.023 ‎le‏ مول)؛ كربونات السيزيوم )211 ‎cane‏ 0.649 مللي ‎(se‏ وبالاديوم )11( أسيتات (3 مجم؛ 0 0.013 مللي مول) في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة؛ تفريغه وتطهيره باستخدام النيتروجين )3 *)؛ وتمت معالجته باستخدام 1 4-دايوكسان )0.8 ملليلتر) وماء )0.2 ملليلتر) وتم تقليبه عند 0 درجة مئوية ‎(alas)‏ لمدة 4 ساعات. تم ترك الخليط ‎cay‏ وتم تخفيفه باستخدام ‎ele‏ )5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل (3 * 5 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين (5 ملليلتر)؛ وتجفيفها ‎(Na2SO4)‏ وتبخيرها للحصول على صمغ )55 مجم). تم تجميع الطبقات المائية واستخلاصها باستخدام 2- ‎x 3) THF =e‏ 10 مليلتر) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المجمعة (8182504)؛ وتجميعها مع ناتج استخلاص أسيتات الإيثيل وتبخيرها للحصول على مادة صلبة بيضاء (115 مجم). تمت تنقية المادة الصلبة بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎Waters Xbridge BEH C18 OBD‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر * 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 15 إلى 9635 0 .من أسيتونيتريل في 10 مللي مولار من محلول ‎clin Sy‏ الأمونيوم المائي عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة ‎Sale‏ التصفية التتابعية. تم تجميع الأجزاء النظيفة وتركيزها لإزالة معظم الأسيتونيتريل. وتم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد؛ ثم إذابتها في خليط مكون من ميثانول (1 ملليلتر) وحمض
أسيتيك )0.1 ملليلتر) وتحميله على عمود معباً ب 50. تم نقع المحلول لمدة ساعة واحدة ثم تم غسله باستخدام ميثانول (6 ملليلتر). تم إجراء التصفية التتابعية للراتنج باستخدام 3 مولار من محلول أمونيا ميثانولي (6 ملليلتر) وتم تبخير مواد التصفية التتابعية للحصول على زجاج. وتم سحق الزجاج باستخدام إيثر (3 ملليلتر) للحصول على مادة صلبة؛ والتي تم تجميعها بالترشيح؛ وغسلها باستخدام إيثر (1 ملليلتر) وتجفيفها للحصول على مسحوق كريمي اللون )27 مجم). تمت تنقية المنتج ‎Lia‏ بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على ‎Waters XSelect‏ ‎<CSH C18 OBD‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر ” 50 ملليمتر» باستخدام تدرج من 5 إلى 9620 من أسيتونيتريل في ماء مع 960.1 من حمض فورميك في ‎JS‏ من عند 8 مليلتر/دقيقة في صورة ‎Sale‏ التصفية التتابعية. تم تجميع الأجزاء النظيفة وتبخيرها. تمت إذابة 0 المادة المتبقية في ميثانول )5 ملليلتر)؛ ومعالجتها باستخدام قطرة من حمض هيدروكلوريك مركز وتبخيرها )3 ‎(X‏ وتمت إذابة المادة المتبقية في ماء )5 ملليلتر) وتجفيفها بالتجميد للحصول على المركب المطلوب )19 مجم 13.84 96) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎IH NMR (DMSO-‏ ‎MHz) 6 10.70 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.04 - 0‏ 400 ,06 ‎(1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.41‏ (2H, d), 4.97 - 4.85 (1H, m), 4.59 (2H, s), 4.37 - 4.26 (2H, m), 4.23 5 (2H, d), 3.97 - 3.86 (3H, m), 3.59 (2H, d), 3.36 (2H, t), 2.67 (6H, d), 1.89 - 1.77 (2H, m), 1.59 - 1.43 (2H, m). LCMS: [M+H]+ = 579 ‏المثال 547: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛‎ ‏3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(1)-1-(2-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد‎ \ 0 ] ‏ب‎ ‎a N N._NH
We py ‎Cl 20‏ تمت إضافة ‎T3P‏ )%50 بالوزن في ‎(EtOAC‏ )0.177 ملليلترء 0.298 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-
2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 80 ‎cane‏ 0.199 مللي مول)؛ ()-1-(2-ميثوكسي فينيل)إيثان أمين )33.0 ‎(Ae 0.218 cane‏ مول) وتراي إيثيل أمين )0.083 ملليلتر؛ 0.596 مللي مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلترء 25.8 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 1 مولار من ‎HCI‏ (3 ملليلتر) ‎slag‏ )10 ملليلتر). تم عزل ناتج الترسيب الناتج بالترشيح وتم غسله باستخدام ماء )10 ملليلتر). تمت إذابة المادة الصلبة في ‎DCM‏ )3 ملليلتر) وغسلها باستخدام براين (5 ملليلتر) وإمرارها عبر خرطوشة فصل الأطوار» ثم تركيزها في وسط ‎jhe‏ للحصول على منتج المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ 8.52 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, ٠ 7.61 (1H, br. s), 7.30 (1H, dd), 7.22 (1H, ddd), 7.00 - 6.91 (2H, m), 0 5.24 (1H, dq), 4.59 (2H, s), 4.26 (2H, s), 3.99 - 3.83 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.44 - 3.35 (2H, m), 1.85 (2H, br. d), 1.53 (2H, qd), 1.30 (3H, d).
LC-MS : [M+H]+ =536 المثال 548: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 5 3-داي هيدرو -171-أيزو إندول-2-يل)-11-[(15)-1-فينيل بروبيل] أسيتاميد 0
Cf 0 0 x T cl 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § .547 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 8.54 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05 - 8.01 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, br. s), 7.37 - 7.29 (4H, m), 7.27 - 7.20 (1H, m), 4.73 (1H, q?), 4.59 (2H, s), 4.30 (1H, d), 4.24 (1H, d), 3.99 - 3.81 (3H, m), 3.42 0 - 3.34 (2H, m), 1.89-1.81 (2H, m), 1.72 (2H, qd), 1.53 (2H, qd), 0.86 .(3H, t). LC-MS : [M+H]+ =520
المثال 549: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(114)-1-(2- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 رصي ل 0 ‎o‏ ‎Cl‏
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 .547 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 8.61 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, dd), 7.96 (1H, dd), 7.81 - 7.67 5
(1H, m), 7.61 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.23 - 7.16 (1H, m), 7.14 - 1
(2H, m), 5.10 (1H.dq), 4.59 (1H, d), 4.54 (1H, d), 4.24 (1H, d), 4.19
(1H, d), 4.00 - 3.79 (3H, m), 3.44 - 3.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.94 -
1.75 (2H, m), 1.59 - 1.45 (2H, m), 1.34 (3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 520
المثال 550: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو ‎Ji)‏ -2-يل)-ل-(5-فلورو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-إندين-1-يل) أسيتاميد
0 ب بل - ‎an MN NH‏ ‎“ON‏ 0 © ‎Cl‏ ‏تمت إضافة 5-فلورو-2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -إندين- 1 -أمين هيدروكلوريد )1 .43 ‎(ade‏
‎A 0.218 5‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول- 2-يل) أسيتيك (المثال ¢1 80 ‎Ak 0.199 cane‏ مول)» ‎T3P‏ )%50 بالوزن في ‎(EtOAC‏ ‏)176 ميكرولتر؛ 0.298 ‎Ale‏ مول) وتراي إيثيل أمين (111 ميكرولتر» 0.794 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )3.0 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم ترك خليط التفاعل يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة
‏ملليلتر) وتم‎ 10) HCI ‏وتم تقليبه لمدة 20 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 1 مولار من‎ 10) NaHCO3 «(lll 10) ‏ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه وغسله باستخدام ماء‎ ‏ملليلتر)‎ 20) DCM ‏وماء (10 ملليلتر). تمت إعادة إذابة المادة الصلبة المجمعة في‎ (lle ‏وغسلها باستخدام براين (20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية ثم تجفيفها‎ ‏مجم‎ TT) ‏ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب‎ (MgSO4) 5 1H NMR (DMSO-d6, ‏صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة.‎ sale ‏في صورة‎ ) 6 400 MHz) § 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 7.83 - 7.70 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.23 (1H, ddd), 7.08 (1H, dd), 7.05 - 6.97 (1H, m), 5.28 (1H, dd), 4.63 (2H, s), 4.26 (2H, s), 4.01 - 3.78 (3H, m), 3.43-3.32 (2H, m), 2.94 (1H, ddd), 2.81 (1H, dt), 2.41 (1H, dtd), 0 .1.95 - 1.77 (3H, m), 1.62 - 1.45 (2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 536 ‏المثال 551: ل١-(5-كلورو-2» 3-داي هيدرو-111-إندين -1-يل)-2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-‎ ‏يل) أسيتاميد‎ 0 0 ‏رضي‎ ‎٠ ‏لكر‎ NH 0 0 N T
Cl 15 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § .547 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.61 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.28 - 7.20 (2H, m), 5.29 (1H, q), 4.63 (2H, s), 4.26 (2H, s), 3.89 (3H, dd), 3.44 - 3.32 (2H, m), 2.93 (1H, ddd), 2.81 (1H, dt), 2.40 (1H, dtd), 1.86 (3H,m), 1.52 (2H,m). LC-MS : 0 [M+H]+ = 552
المثال 552: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(19)-2» 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل] أسيتاميد 0 ب مفب ين ‎x T‏ 0 0 ‎Cl‏ ‏5 تمت | ضافة 2 4 6-تراي بروييل-1» 3 5 2 4« 6-تراي أوكسا تراي فوسفينان 2 4« 6- ثالث أكسيد (9650 بالوزن في ‎(ELOAC‏ (150 ميكرولتر» 0.252 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) ‎[sual‏ بيريميدين-4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 70 ‎cane‏ 0.170 مللي مول)؛ (5)-2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-أمين (24.95 ‎cane‏ 0.187 مللي مول) وتراي 0 ليثيل أمين (71.2 ميكرولتر؛ 0.511 ‎Me‏ مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت إضافة الماء (10 ملليلتر)؛ وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ وتجفيفه للحصول على المركب المطلوب (5)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(2؛ 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏إندين-1-يل) أسيتاميد (75 مجم؛ 0.140 ‎(Ae‏ مول؛ بناتج %82( في صورة مسحوق لا لون له. ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.54 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H,‏ ‎d), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, bs), 7.28 - 7.16 (4H, m), 5.33‏ ‎(1H, q), 4.63 (2H, s), 4.26 (2H, s), 3.97 - 3.81 (3H, m), 2.93 (1H, ddd) ,‏ ‎(1H, dt), 2.44 - 2.33 (1H, m), 1.84 (3H, qd), 1.60 - 1.41 (3H, m),‏ 2.81 ‎(0.5H, m), 0.93 - 0.91 (0.5H, m). LC-MS : [M+H]+ = 518‏ 1.08 - 1.15 المثال 1562-553
‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 552« من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ ‏(المثال 1) والأمين المناظر.‎
MS: [M+H]| ‏ميجا هرتز)‎ 400) 1H NMR | as ‏الصيغة‎ ‎+ ‏بع‎ ‎E ‎1H NMR (DMSO, 400
MHZ) 6 8.63 (IH. 901 ‏مم‎ ‎8.45 (IH.9). 8:06 | 4 cj» _ 8.01 (LH m). 7.98 (IH) Ld dd), 7.78 - 7.64 BH| 2 ‏يل)- 1 وك‎ m). 7-61 (1H. bs). 7.39 _ ‏قدي‎ 2 is (Hd). 5.38 (1H a), (pgfan oss 4.63 (H.9). 4.28 2H) ‏يل( سين‎ 2 s), 3.98 - 3.81 (3H, m), 3 ‏ل‎ ) 3.39 - 3.35 RH mM) ‏بدا هيدرو 14 زود‎ 2.98 (1H. ddd), 2.80 ji nN (1H, dt), 2.47 - 2.38 (1H, m), 1.92 - 9 (3H, m), 1.52 (2H, qd).
1H NMR (DMSO-d6) &: 8.59 (d, 1H), 8.45 (s, ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.03 (dd, 1H), 7.98 ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ oO. (dd. 1H), 7.74 @ THM 0d ¢ 7.62 (s IH). 7.25 (hci, iN , 6.93 - 6.86 (m, ‏بض‎ ‎1H), 6.93 ( ‏ساي هيدرو-‎ 0) 536[ 2H). 6.81 (m. 1H). 4.94 ‏يزو | د‎ 554 (dq, 1H), 4.60 (s, 2H), ‏أيد)--[(18)-1-‎ @ 4.26 (s, 2H), 3.87 (m} , . . ‏3هرة‎ 7 ‏(3-ميثوكسي فينيل)‎ N= 3H). 376 (5.31. 3341 jp ‏م(‎ ‎344 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (d, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) : ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎ٍ ~ 8.53 (d, 1H), 8.45 ‏2-(أوكسان-4يل) أ.5)‎ 0 1H), 8.03 (dd, TH), 7.98] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ (dd, 1H), 7.74 (d, TH) 2- ‏يل1-4-أوكسو‎ i» 7.62 (s, 1H), 7.25 (d, — ‏ذخ 3-داي هيدرو‎ : ON 555 336 2H), 6.90 (d, 2H), 4.92 ‏-أيزو إندول-2-‎ 1 (dg, 1H), 4.59 (s, 2H), ‏ى أيد)-ل8-[(1)-1-‎ 4.26 (d, 1H), 4.21 (@f ‏ب م |(4-ميثوكسي فينيل)‎ ‏سي‎ = 1H), 3.82-3.98 (m, 3H), ‏إيثيل] أسيتاميد‎ wv) 3.74 (s, 3H), 3.34-3.4 (m, 2H), 1.85 (m, 2H),
1.53 (m, 2H), 1.36 (d,
I
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.62 (t 1H). 8.45 (3) _ | ic 5)-6)-2
IH). 8.03 (d. IH). 7.98 | 4 ssii-2 2 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ 8 7.63 (s (br). IH). 7.32 5 joi 5 (Ad IF), 7.22 (5 40 is ‏م 0 أدبي‎ i. 6.94 (dd, 1H), 6.924 | | 114 ‏و‎ 556 6.85 (m, 1H), 4.61 (s, ‏يل)-ل1-((4-‎ ‎2H). 4.28 0. 2H). 4.29 oo 8 (5: 20) 412 20 ‏بها ¢ أميثيليفينيل) ميثيل)‎ 4.00 - 3.80 (m, 3H), ‏وهب أسيتاميد‎ 3.44 - 3.37 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.62 — 1.45 (m, 2H).
1H NMR )01150-06( 6: 8.49 (d, 1H), 8.45 (s (br), 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), ‏كلورو-‎ -5-6(-2 7.17 (dd, 2H), 6.66 ‏[[أوكسان-4-يد) ل‎ 2 5 6.58 (m, 1H), 6.58 ‏يم أأمينو] بيريميدين-4” ل‎ 6.49 (m, 2H), 4.61 (s, 2— ‏يل1-4-أوكسو‎ CL, 2H), 4.49 - 4.37 (m, ‏بض 3-داي هيدرو-‎ 547 "ن١‎ oN “57 1H), 4.22 (s, 2H), 3.99 2 ‏أيزو إندول‎ 1 - 3.81 (m, 3H), 3.49 ‏يل) ل (1- فينيل‎ 0 (dd, 1H), 3.45 - 3.35] (dr 3 ‏م ابيروليدين‎ (m, 3H), 3.31 - 3.22 (m, ‏ب" أسيتاميد‎ 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H).
IH NMR (DMSO-d6) 51 _ 1 61 8.65 (d 1H). 8.45 (s] ‏مزؤوسن_-يين‎ 1 ٍ 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 7 (dd, 1H), 7.75 (A IH) ‏د‎ oii, i» 7.62 66 (or) 1H). T13 ‏ودبي هيدرو‎ oN 542) 7.03 (m, 3H), 4.97 (da ,_ | poy 558 1H), 4.60 (s. 2H). 428 5 ‏ينيز‎ 3 (s, 2H), 4.01 - 3.80 (m, ‏الب 5-داي فلورو فينيل)‎ 3H). 3.44 - 3.35 (mf dy ‏ب‎ ‎2H), 1.85 (m, 2H), 1.53 (m 2H), 1.38 (d, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) 8: 9.37 (s, 1H), 8.75 ) -3 «JIN 1H), 8.45 (s (br), 1H)| ‏بنزوثيازول 5 يذ)‎ 7S 8.09 - 8.01 (m, 3H)| 51 6( 2 ‏ميفيد]‎ ‎7.98 (dd, 1H), 7.76 (d, -2 ‏كلورو‎ 0 1H), 7.63 (s (br), 1H)| (Eds) oN 549| 7.47 (dd, 1H), 4.63 (s| 47 ‏بيريميدين‎ [sil] oN 559
OH), 4.47 (d, 2H), 4.30] 27 ‏يل)-1- أوكسو‎ )6, 2H), 3.98 - 3.81 (m| “ax $3 . < 3H), 3.43 - 3.35 ‏إتدول-2- زم‎ 1H] ="
Co HN 5 2H), 1.90 - 1.79 (m, ‏يل) أسيتاميد‎ > 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.44 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.95 (@d) jon 0 1H), 7.66 (d, 1H), 7.6 ‏سايكلو‎ ls (5 (En), 1). 7220 6.3.1 .02[
IH). 719 = 7.11 (ML ‏ركد 4 و‎ & 2H). 7.05 = 6:96 (Mf _» 110m \
IH) 4.28 - 3.98 (M) 0) ‏أوكسو‎ = ‏اي‎ 000337733810 eg oN | ‏و‎ ‎3. 378-3720] 1H), 3.58 - 3.50 (M) ‏أمينى سين‎ 2 1
LH). 3.44 - 3.35 )01 ‏يردي وري‎ > 2H). 3.26 - 3.19 )0 ‏هيدرو ماد‎ Ob 2H), 3.03 (dd. 1H) 2.27] 0 ‏نون ون‎ - 2.16 (m, 1H), 1.94 (d, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H)
IH NMR (DMSO-d6) 81 _ 5 00 8.77 (0 1H). 8.45 (s] ‏رانين‎ ‎1H), 8.02 (40, 1H), 797, ‏ب أمينو] بووسيدين‎ @ IH). 774 @ I ‏نري‎ ‎7.62 6 (0) 1H). 738 Ly oo 542( 7.16 (m, 3H), 5.18 (qd, ‏إندول-2-‎ وزيأ-1١‎ 0 561 1H). 4.58 (5. 2H). 420 1 ns 0.2). 3.95 - 3.83 mf (al I 3H), 3.30 (m, 2H), 184 ‏ب )ل يقن سبدب‎ (d, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (d, 3H). 1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.68 (d, 1H), 8.45 (s, - ‏كلورو‎ 5-2 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 ‏[لأوكسان. 4 بد)‎ 2 0 (dd, 1H), 7.74 (d, ‏سعد + |ربرر‎ be AJ 7.62 (s (br), 1H), 7.08 ‏يل1-4 أوكسو 2؛‎ A (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H)| 7 os oN ١ 554] 6.86 - 6.79 (m, 1H)| ‏ان ا‎ 562 5.22 - 5.08 (m, 1H), RA Ls 459s 2H), 421s] IG
IH), 4.27 (d, 1H), 3.99 (= ad a) ~3.81 (m 3H) 3.75 sf FEE 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m,
2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.37 (d, 3H). :564-563 Jul ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 547 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ ‏تحضيري‎ HPLC ‏(المثال 1) والأمين المناظر. تمت تنقية المنتجات بدرجة أكبر بواسطة‎ ‏(حمضي) في هذه الحالات.‎ 5
MS: [M+H]| ‏ميجا هرتز)‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ + C.
F
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) 6: 8.44 (s, ‏2-(6-(5-كلورو-‎ ‎1H), 8.02-8.01 (m, 1H), ‏2-[أوكسان-4-يل)‎ ‎7.97 (dd, 1H), 7.82 (d, gas ‏أمينو]‎ x
IH), 7.74 @ 1H). 7.617 ‏ا ين 1 وك د‎ (s (br), 1H), 4.59 (s, ‏هيدرو-‎ 3 oN 486| 2H), 4.26-4.17 (m, 2H), ‏-أيزو إندول-2-‎ 1١ 563 3.97-3.85 (m, 3H), ‏يل)-26(1-1)-3؛‎ 0 3.75-3.67 (m, 1H), 3.37 ‏ا 3داي ميثيل بيوتان‎ (t, 2H), 1.86-1.83 (br m, ‏-2سيل] أسيتاميد‎ HN 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.00 (d, 3H), 0.85 (s,
OH).
‎1H NMR (CDCI3, 400)‏ ‎MHz) § 8.36 - 3‏ 2-)6-}5 كلورو- ) ‎2H, m), 8.03 (1H, dd),‏ 2-[(أوكسان -4-يل) ) ( 0 ) ( ‎(1H, dd), 7.25 (2H,‏ 7.60 أمينو] بيربميدين-4- ( ) ( ‎dt), 7.20 - 7.13 (3H, m),‏ يل1-4- وسو 2 ‎١ 0 CRM‏ ‎(1H. 5), 5.18 (IH) _ | 3 A‏ 6.04 ‎d), 4.63 (2H, s), 4.17‏ ‎ON 564‏ 1 -ايزو إندول-2- 265 ) 548 ‎oH, s), 4.14 3.97‏ يل)-8-(2- (5 ‎(3H:‏ ‎H, m), 3.61 - 3. 0‏ بلي أميل-4 نيل 5 - 3.61 ‎(3H, m),‏ ‎2H, m), 2.60 2.53 N‏ بكلا بيوتان -2-يل) 0 ) ( ‎HN‏ . — - أسيتاميد 2.00 - 2.12 ‎(2H, m),‏ ‎.(4H, m), 1.39 (6H, s)‏ (تداخل 2 من البروتونات مع قمة لماء) المثال 568-565: تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 547 من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4- يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1) والأمين المناظر. تمت تنقية المنتجات بدرجة أكبر بواسطة الاستشراب (5:02؛ تدرجات1ا1060 في ‎(DCM‏ في هذه الحالات. ‎MS:‏ ‏الصيغة البنائية الاسم ‎1H NMR‏ )400 ميجا هرتز) ‎[M+H]|‏ ‎C.‏ + ع
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.46 (s, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (dd| 27555756 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63] ‏[(أوكسان -4-يد)‎ \ (s. 1H), 7.08 (t, 1H)| 74 ‏أمينو] بيريميدين‎ 6.78 (dd, 1H), 6.60] --7(-2[-2 ‏يل‎ ‎(ddd, TH), 4.61 - 4.50 4 3 ‏و2 ميثوكسي-2؛‎ 562|(m, 4H), 3.85-3.98 (m,| 111 ‏تترا هيدرو‎ 5 ON 565 3H), 3.72 (s, 3H), 3.67] “(dm 3 ‏بنزازيبين”‎ 3 3 - 3.52 (m, 4H), 3.43 -| ‏أوكسو إيثيد]ا-2»‎ -21 © 7 \ 3.35 (m, 2H), 2.90 “1H ‏3داي هيدرو‎ N=" 2.95 (m, 2H), 2.76 ‏ب( )-" أيزو إندول-1 ون‎ 2.84 (m, 2H), 1.81- 1.88 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
IHNMR (DMSO) 81 ‏ممع و‎ 1 8.45 (5 IH) 8.31 (suo 0 1H), 8.02 (@ 1H). 796 -4-نيديسريب ‏أمينو]‎ 0 (dd 1H), 7.72. 101 ‏ينا وري‎ i" ‏.0ط 6 762 ووو‎ IH. T 25 LL is oN se (A 2H). 6.83 A 2H) _ | 0) ‏يزو‎ ‎4.55 (2M 4248) og nl © 2H). 3823.98 (M] ‏فينيل) برويان-2يل)‎ a 5H), 3.44 - 3.35 (m, ‏و أسيتاميد‎ 2H), 1.79-1.89 (m,
2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.97 ) 3H). 1H NMR (DMSO-d6)[ 2 ‏كلورى‎ 5-2 6: 8.45 (s, 1H), 8.29] )دي-4-ناسكوأ([‎ (s. 1H), 8.01 (d, 1H)| 47 ‏أمينو] بيريميدين‎ 7 7.96 (dd, 1H), 7.73 (d| 2 ‏يل1-4-أوكسو‎ 7 1H), 7.62 (s (br), 1H) 111 ‏داي هيدرو‎ 3 HN 6.83 - 6.70 (m, 3H)| ‏خض أيزو إندول-2-يل)”‎ ‏ا‎ am) ‏ملسست ع الس‎ 6 4.17 (m, 6H), 3.98 - -4 ‏بن أهيدرو-1‎ 3.82 (mM, 3H), 3.45 ‏م ابنزودايوكسين 6 يد) ل‎ 8, 3.34 (m, 2H), 1.85 (m, ‏هب" بروبان 2 يل]‎ 2H), 1.53 (s, 6H), 1.56 ‏أسيتاميد‎ ‎- 1.48 (m, 2H).
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.64 (t, 1H), 8.45 (5 1H). 8.04 (A 101 56s 7.99 (dd 1H). 7.76 0] cn 3 1H). 7.62 )6 0: 1) ud 0 7.49 )8.110.7.34 ‏ين 1 كر أ5)‎ 5 1H). 7.29 @ IH). 697) yy ‏وى‎ oA
S45) )88, 110(, 6.39 df ny ‏أيزو‎ ON 568 1H). 4.64 (6. 2H). 442 0p ‏ل‎ ‎(© 2H) 4.27 )6 2001 Le d 1 4.01 - 3.82 (m, 3H), ‏أل‎ ‎3.78 (s, 3H), 3.45 hb 3.37 (m, 2H), 1.94 1.78 (m, 2H), 1.63 1.43 (m, 2H). :572-569 ‏المثال‎ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 194« من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ [ud ‏يل)‎ ‎(S102) ‏(المثال 1) والأمين المناظر. تمت تنقية المنتجات بدرجة أكبر بواسطة الاستشراب‎ ‏في هذه الحالات.‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏تدرجات‎ 5
MS: [M+H][( 5 ‏ميجا‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ١ 3
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.53 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (dd. 1H), 7-74 (A) oc 5 60 5 107.62 6 ‏.0م‎ IM (yc 0 7.23 (@ 2H). 6.88 (0) yd 0 2H), 4.96 - 4.85 (mf oo iN “cs 1H), 4.59 )8, 2H). 4.25 _ ‏بض قدي هيدرو‎ “co (d, 1H), 4.20 (s, 1H), ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ ON 3.90 (6 2H), 4.00 ‏(4برويوك..‎ 11-8 ِ 3.80 (m, 3H), 3.44 tid a ‏أيل)‎ 0 3.36 (m, 2H), 1.91 Th) 1.80 (m, 2H), 1.72 (qt, 2H), 1.60 — 1.46 (m, 2H), 1.36 (d, 3H), 0.97 (t 3H). 1H NMR (DMSO-d6) > 5: 8.55 - 8.39 (m| ‏ب (2-(6-(5-كلورو-‎ 3H), 8.02 (d, 1H), 7.96] ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ HN (dd, 1H), 7.77 - 7.70] ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 32 521 (m, 2H), 7.62 (s ‏يل1-4-أوكسو-2» .0م‎ 570 1H), 7.46 - 7.38 (m| -1H- ‏هيدرو‎ 5-3 LB 1H), 7.20 (ddd, 1H)| ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ = 4.57 (d, 2H), 4.28 (d| ‏(بيريدين-2-‎ -2[-1 4-) 2H), 4.02 - 3.79 (m,
3H), 3.45 - 3.36 (| ‏برويان-2-يل]‎ (Us 2H), 1.91 - 1.79 (m, ‏أسيتاميد‎ ‎2H), 1.59 (s, 6H), 1.57 - 1.46 (m, 2H). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.88 (2H, d), 8.50 (IH, s), 8.43 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎(IH, s), 8.35 - 5 ) mY ‏لاح [(أوكسان-4-يل)‎ (2H, m), 8.01 (1H, dd), ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ 7.94 (1H, dd), 7.75 - ¢ ‏يل)- 1 -أوكسو-2‎ 7.68 (1H, m), 7.60 NH -1 H- gu ‏3-داي‎ oA 598] (IH, s), 7.54 - 7 571 ‏لبد ايزو إندول -2-يل)-‎ (2H, m), 7.41 (1H, 1), -4[-2(-1 4.55 (2H, s), 4.28 (2H, 0 (, 4.00 - 3.77 (3H 2 ‏ثم السيلاين‎ s), 4.00 - 3. , — ‏أيل)فينيل] برويان-2-‎ MY m), 3.43 - 3.34 (2H, nN ‏يل أسيتاميد‎ m), 1.90 - 1.77 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.58 - 1.43 (2H, m).
‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(d, 1H), 8.59‏ 8.93 :8 ‎(d, 1H), 8.46 (s, 1H),‏ 6-(5-كلورو -2- ‎(d, 1H), 8.00 (dd, N‏ 8.04 7 ا [(أوكسان-4-يل) ‎1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 oN‏ أمينو] بيربميدين-4- ‎(s (br), 1H), 4.64 ] N‏ يل2-4-(2- أوكسو - ‎(m, 4H), 4.01 =‏ 4.52 ‎6H SH}-2 0 N‏ ا ‎(m, 3H), 1 572‏ 3.82 534 ‎«8H‏ 911 بيريميدو[4؛ ‎(m, 4H), 3.44 a‏ 3.62 2 | 5-]أزيبين-7-يل) ‎(m, 2H), 3.25 \‏ 3.37 ‎NS‏ إيثيل)-2؛ 3-داي ‎(m, 1H), 3.10 HN‏ 3.15 3 هيدرو -111-أيزو ‎(m, 2H), 2.94‏ 2.98 إندول-1-ون ‎(m, 1H), 1.92‏ 2.85 ‎(m, 2H), 1.60‏ 1.76 ‎(m, 2H).‏ 1.45 المثال 573: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو -2؛ 515-3( هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-([3-(بيريميدين -2-يل)فينيل] ميثيل) أسيتاميد ‎N‏ لْ؟“« 0 ‎HN‏ ‏لل م ما ‎JIN‏ ‏حصن ‏تم تبريد خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 0 مجم 0.195 مللي مول)؛ (3-(بيريميدين -2-يل)فينيل) ميثان أمين (32.6 مجم 0.176
مللي مول) وتراي إيثيل أمين (73.6 ميكرولتر» 0.528 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) في حمام ثلج. وتمت إضافة ‎TP‏ )%50 بالوزن في ‎(EtOAC‏ (175 ميكرولتر؛ 0.294 مللي مول)» وتمت إزالة حمام الثلج وتم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة ‎ha‏ الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. وتمت إضافة الماء (5 ملليلتر)» وتم ترشيح ناتج الترسيب الأبيض الناتج؛ وغسله باستخدام ماء )5 ملليلتر). نتج عن السحق باستخدام ‎MeOH‏ و1120 الحصول على المركب المطلوب (79 مجم 9677) في صورة مسحوق لا لون له. ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(1H, s), 8.91 (1H, s), 8.76 (1H, t), 8.44 (1H, s), 8.34 (1H, ٠‏ 8.92 6 ‎(1H, dt), 8.03 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, bs),‏ 8.28 ‎(3H, m), 4.63 (2H, s), 4.41 (2H, d), 4.28 (2H, s), 3.88 -‏ 7.42 - 7.53 ‎(3H, m), 3.39 - 3.35 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 1.62 - 1.45 0‏ 3.84 ‎.(2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 570‏ المثال 574: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2-(4- ميثيل-1» 3-ثيازول-2-يل) بروبان-2- يل] أسيتاميد 0 أ 5 ‎an N NH‏ ل :© 0 © لا ‎Cl 15‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 573. 8.71 6 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(1H, s), 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.61‏ ‎(1H, s), 7.08 (1H, s), 4.56 (2H, s), 4.24 (2H, s), 3.98 - 3.81 (3H, m),‏ ‎(2H, m), 2.29 (3H, d), 1.90 - 1.80 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.58 -‏ 3.38 ‎(2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 541 0‏ 1.44. المثال 575: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل!-[(نافثالين -2-يل) ‎[ine‏ أسيتاميد
0 1 ملكا > لما الكل § ‎cl‏ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 573. 8.75 § ‎IH NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(LH, 1), 8.44 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.88 (3H, td), 7.79 -‏ ‎(2H, m), 7.62 (LH, bs), 7.54 - 7.46 (2H, m), 7.44 (1H, dd), 4.64‏ 7.73 ‎(2H, s), 4.48 (2H, d), 4.30 (2H, s), 3.89 - 3.87 (3H, m), 3.39 - 3.35 5‏ ‎(2H, m), 1.86 - 1.82 (2H, m), 1.57 - 1.47 (2H, m). LC-MS : [M+H]+ =‏ 542 المثال 576: 4-[2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو- 2 -داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتاميدو] ميثيل)-ا١-سايكلو‏ بروبيل بنزاميد 0 ‎3H N »‏ ‎[>—nNH w= pk‏ ‎cl 10‏ تمت إضافة ‎TAP‏ )%50 في ‎alle 0.177) (EtOAC‏ « 0.298 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 0.08 جم؛ 0.199 ‎(dso Me‏ 4- (أمينو ميثيل)-ل١-سايكلو‏ بروبيل بنزاميد هيدروكلوريد )0.045 ‎can‏ 0.199 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (0.111 ملليلتر» 0.794 مللي مول)) في ‎DMF‏ (1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 3 ساعات. وتمت إضافة كمية أخرى من 4-(أمينو ميثيل)-١-سايكلو‏ بروبيل بنزاميد هيدروكلوريد )0.019 جم؛ 0.099 مللي ‎«(Usa‏ تراي ‎Jil‏ أمين )0.028 ‎ile‏ ¢ 0.199 مللي مول) ‎T3P‏ )%50 في ‎(EtOAc‏ )0.059 مليلتر» 0.099 ‎(Use ole‏ وتم تقليب الخليط طوال الليل. تمت إضافة الماء وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام ماء وتجفيفه في ظل
الشفط. تمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في ‎MeOH :DCM‏ وتم تركيز الخليط في وسط مفرغ. تم سحق المادة المتبقية باستخدام ‎ETOAC‏ وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام 06 و20). تم تجفيف المنتج في فرن تفريغي عند 40 درجة مئوية طوال الليل للحصول على المركب المطلوب )0.072 ‎(pa‏ 61.8 %( في صورة مادة صلبة ‎IH NMR. clay‏ ‎(DMSO-do6) 6: 8.70 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 5‏ ‎(dd, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.63 (s (br), 1H), 7.34 (d, 2H), 4.62 (s,‏ 7.98 ‎2H), 4.35 (d, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 0.72-‏ 2.87-2.80 ‎(m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H). LC-MS : [M+H]+ = 575‏ 0.67. 0 المثال 577: 11-[4- (أزيتيدين-1 -كربونيل) فينيل] ميثيل)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4- يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد 0 ل 8 ‎N‏ ‎NH‏ لا ‎AO i‏ ‎xN‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎T3P‏ )%50 في ‎pills 0.177) (EtOAc‏ « 0.298 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 0.08 ‎aa‏ 0.199 مللي مول)» (4- (أمينو ميثيل)فينيل) (أزبتيدين - 1-يل) ميثانون )0.038 ‎(aa‏ 0.199 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.111 ملليلتر؛ 0.794 ‎(Ae‏ مول) في ‎DMF‏ (1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 4.5 ساعة. تمت إضافة (4-(أمينو ميثيل)فينيل)(أزيتيدين-1-يل)ميثانون )0.038 جم؛ 0.199 مللي مول)؛ تراي إيثيل أمين )0.083 ‎lll‏ « 0.596 مللي مول) 5 ‎T3P‏ (9650 في ‎(EtOAc‏ )0.118 ‎(A 0.199 «sills 0‏ مول) وتم تقليب الخليط طوال الليل. تمت إضافة ماء متبوعة بإضافة ‎DCM‏ وتم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار. تم تجفيف ناتج الاستخلاص العضوي (1/19504)؛ ترشيحه؛ وامتزازه على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎«SI02)‏
‏للحصول على المركب المطلوب‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏جم من عمود؛ صفر - 965 من‎ 12
IH .520 ‏جم؛ %12.87( في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من‎ 0.015)
NMR (DMSO-d6) &: 8.71 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 3.98 - 5 3.83 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.25 (quint, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H). LCMS : [M+H]+ = 575 2 ‏المثال 578: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو‎ ‏3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(3» 3 3-تراي فلورو-1-فينيل بروبيل) أسيتاميد‎ 0 لمعيه لكر 0-6 ‎Cl 10‏ تم تبريد خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ مجم 0.182 ‎(Use Ae‏ 3 3؛ 3-تراي فلورو-1-فينيل برويان-1-أمين (34.5 مجم؛ 2 ملي مول) وتراي إيثيل أمين (76 ميكرولتر» 0.547 ‎(Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) ‏5 بحمام ثلج. وتمت إضافة ‎TIP‏ (9650 في ‎(ELOAC‏ 163 ميكرولتر» 0.274 مللي مول)؛ وتمت إزالة حمام الثلج وتم ترك خليط التفاعل ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص الخليط باستخدام 10/6 )20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء (15 ملليلتر) وبراين (15 ملليلتر)» تجفيفها (1/019504)؛ ترشيحهاء وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المنتج الخام. نتج عن التنقية ‏0 بواسطة الاستشراب ‎¢SIO2)‏ 24 جم من عمود؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(EtOAc‏ ‏الحصول على المركب المطلوب (48 ‎cane‏ 9644.9) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) § 8.77 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.98‏ 400(
‎(dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.33-7.25‏ ‎(m, 1H), 5.27-5.21 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.98-3.80‏ ‎(m, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.91-2.71 (m, 2H), 1.85-1.82 (m (br), 2H), 1.52‏ ‎.(qd, 2H). LCMS : [M+H]+ = 574‏ المثال 579: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2» 2« 2-تراي فلورو-1-فينيل إيثيل] أسيتاميد 0 ‎RF‏ ‏ص به لكر 0-6 ‎Cl‏ ‏تم تبريد خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيربسميدين-4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 5 مجم؛ 0.182 مللي ‎2~(S) (Ise‏ 2 2-تراي فلورو-1-فينيل إيثان أمين )26.1 ميكرولتر» 0.182 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (76 ميكرولترء 0.547 مللي مول) في ‎DMF‏ ‏)1 ملليلتر) في ‎plea‏ ثلج. وتمت إضافة ‎TIP‏ (163 ميكرولتر» 0.274 ‎Ae‏ مول)؛ وتمت إزالة حمام الثلج وتم ترك خليط التفاعل ‎Bay‏ حتى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة الماء وتم 5 تجميع ناتج الترسيب الناتج بالترشيح وغسله باستخدام ماء. تم سحق المادة الصلبة باستخدام داي إيثيل إيثر /أيزو هكسان (1:1)؛ ترشيحها وتجفيفها للحصول على المركب المطلوب (70 مجم؛ 48) في صورة مادة صلبة بيضاء. 9.48 § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70-‏ ‎(m, 3H), 7.51-7.38 (m, 3H), 5.81 (p, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.46-4.32‏ 7.53 ‎(m, 2H), 3.98-3.80 (m, 3H), 3.37 (t, 2H), 1.85-1.82 (m (br), 2H), 1.57- 0‏ ‎(m, 2H). LCMS : [M+H]+ = 560‏ 1.47
المثال 580: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[2- (بيربدين -3-يل) برويان-2-يل] أسيتاميد ‎THO H‏ — ‎IX‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.090 ملليلتر» 0.646 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎T3P‏ )50 © بالوزن في ‎(EtOAc‏ )0.200 ملليلتر؛ 0.336 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال ¢1 0.085 جم؛ 0.209 ‎Ak‏ مول) و2- (بيريدين-3-يل) برويان-2-أمين (0.043 ‎Me 0.316 can‏ مول) في ‎«jill 2.5) DMF‏ 3 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج ذي اللون الأصفر الباهت عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 75 دقيقة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ماء (5 ملليلتر). تم تقسيم الخليط بين ‎NHACH‏ مائي مشبع )10 ملليلتر) 5 ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء )10 ملليلتر)؛ 80811003 مائية مشبعة )10 ملليلتر) وبراين (3 ‎x‏ 10 ملليلتر)؛ ثم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ترشيحها؛ وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة بيضاء (63 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في 10/6 )20 ملليلتر) وغسلها باستخدام براين (5 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ تجفيفها (9504/)؛ ترشيحها؛ تركيزها عند ضغط منخفض ثم تجفيفها في ‎Chine‏ عند 0 درجة مئوية طوال الليل للحصول على المركب المطلوب )0.053 ‎(ax‏ 9646.8) في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.60 - 8.55 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H),‏ 8.52 ‎(dq, 2H), 7.61 (s (br), 1H), 7.31 (ddd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27 (s, 0‏ 7.72 ‎2H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 1.84 (d (br), 2H), 1.59‏ ‎.(s, 6H), 1.51 (qd, 2H). LCMS : [M+HJ+ = 521‏
المثال 581: 6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4-(2- أوكسو-2- (4-أوكسو-31؛ ‎8H (TH 6H SH 4H‏ 911-بيريميدو[4» 5-ل]أزببين-7-يل) إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون 0 ل 1 ‎N‏ ‏اللا ‎HN‏ ‎ey‏ ©" لال< 0 0 ‎N‏ ‎cl‏ «SI02) ‏تمت تنقية المنتج بواسطة الاستشراب‎ L580 ‏للمثال‎ Silas ‏تم تحضيره باستخدام إجراء‎ 5
IH NMR ‏في هذه الحالة.‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏جم من عمود؛ صفر-9610 من‎ 4 (DMSO-d6, 400 MHz) § 12.42 (s (br), 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 3H), 3.77 - 3.56 (mM, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 4H), 1.84 (d, 2H), 1.52 (qd, 2H). LCMS : [M+H]+ = 550 0 ‏المثال 582: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛‎ ‏3داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[2-(1- ميثيل-111-بيرازول-4-يل) بروبان-2-‎ ‏يل] أسيتاميد‎
Ry 5 = Sg ! Ny Le 1 ‏وك‎ a SGN ‏مي الى‎ 1 i 0 3 | L ‏سرج‎ See ‏بواسطة الاستشراب‎ Wail ‏للمثال 580. تمت تنقية المنتج‎ (Blas ‏تم تحضيره باستخدام إجراء‎ 15
IH NMR ‏في هذه الحالة.‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏صفر - 965 من‎ asec ‏جم من‎ 4 (SIO2) (DMSO-do6) 6: 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.56 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.82 - 3.98 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 2H),
‎(m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.57 - 1.47 (m, 2H). LCMS : [M+H]+‏ 1.80 - 1.90 524= المثال 583: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل)بروبيل] أسيتاميد ‎oH‏ ) ‎THO 7‏ شا الكل لك ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎(ans 96) TBTU‏ 0.298 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو- 2 -داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المتال 1؛ 80 مجم؛ 0.199 مللي مول)؛ ‎1S) 0‏ 25)-1-أمينو-1-(0-توليل) برويان-2-ول هيدروكلوريد )44.1 مجم 0.218 مللي ‎(Use‏ وتراي إيثيل أمين )111 ميكرولتر» 0.794 مللي ‎(Usa‏ في ‎DMF‏ )2 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام 10/6 )30 مليلتر). تم غسل الطور العضوي باستخدام ماء )30 ملليلتر)؛ 1 مولار من ‎HCI‏ (مائي) )30 مليلتر) وبراين (3 ‎X‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفه (149504)؛ ترشيحه» وتركيزه في وسط مفرخ للحصول على ‎sale 5‏ شبه صلبة بيضاء (150 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 24 جم من ‎cases‏ صفر-9610 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (95 مجم؛ 6) في صورة مادة صلبة بيضاء. - 8.54 § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H),‏ 8.35 ‎(t, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.67 (dd,‏ 7.19 ‎1H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.01 - 3.77 (m, 4H), 3.42 0‏ ‎(m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H),‏ 3.31 - ‎(d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 550‏ 0.98.
:589-584 ‏المثال‎ ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 583« من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-‎ ‏بيربميدين-4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك‎ [sud ‏يل)‎ ‏(المثال 1) والأمين المناظر.‎
MS: [M+HI[( ‏ميجا هرتز‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏ا‎ Cc.
F
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.9872 ‏كلورو‎ 5-2 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ i 0" 7.63 (s (br), 1H), 6.76 ‏ب أمينو] بيريميدين-4-‎ - 6.65 (m, 3H), 4.96 ‏ب 8" يل1-4-أوكسو-2؛‎ (t, 1H), 4.89 - 2 —1H- ‏3-داي هيدرو‎ (= 584] (m, 1H), 4.60 (s, 2H)| ‏أأيزو إندول 2 يذ)‎ © 584 4.35 - 4.26 (m, 2H)| 3)" 1-(IS)IN 1 4.03 (q, 2H), 3.98 -| ‏ايثوكسي 5 ورد‎ 2 3.83 (m, 3H), 3.59 - ‏لا فينيل)-2- هيدروكسي‎ NH 3.54 (m, 2H), 3.42 - ‏إيثيل] أسيتاميد‎ 0 3.36 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.32 (t 3H).
1H NMR (DMSO-do, 400 MHz) 8 8.65 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎- 8.01 (m, 1H), 7.98 ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(dd, 1H), 7.74 (d, 1H), i -4- ‏أمينو] بيريميدين‎ F 7.63 (s (br), 1H), 7.57 ¢ ‏يل)- 1 -أوكسو-2‎ - 7.51 (m, 1H), 7.47 - HN -1 H- gu ‏3-داى‎ OH 7.42 (m, 3H), 5.01 - 0 ‏مح‎ ‎4.90 (m, 2H), 4.59 ( Harned ‏أيزو‎ 7 .90 (m, , 4.59 (s, 0 586 ‏1-0ر018)-1-(2-‎ 585 2H), 4.36 - 4.24 (m, ‏1-داي فلورو‎ 0) © 2H), 3.98 - 3.82 (m, ay ‏إيثيل)فينيل]-2-‎ 2 3H), 3.60 (t, 2H), 3.42 NN ‏هيدروكسي إيثيل]‎ - 3.35 (m, 2H), 1.97 TT ‏أسيتاميد‎ 0 (t, 3H), 1.89 - 0 (m, 2H), 1.60 - 6 (m, 2H).
1H NMR )01150-6 400 MHz) 8 8.54 - 8.37 (2H, m), 8.02 (1H, dd), 7.97 (1H, ‏2-(6-(5-كلورو-2-‎ ‎dd), 7.73 (IH, d), 7.62] ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ( (1H, s), 7.20 (1H, dd)| 47 ‏أمينو] بيريميدين‎ 5 6.94 - 6.84 (2H, m)| 2 ‏يل)17 أوكسو‎ 5 OH 6.77 (1H, ddd), 4.80] 101 ‏محلم 3داي هيدرو‎ 580| (1H, d), 4.68 (1H, dd)| ‏أأيزو إندول 2 يذ).‎ oN 536 4.57 (2H, s), 4.35 (1H ~17(2S ‏1ر19‎ ‎d), 4.28 (1H, d), 4.00] ‏إيثوكسي فينيل)”‎ -3(| © (2H, q), 3.96 — 3.78 ‏اك 2- هيدروكسي‎ (4H, m), 3.45 - 3.35 ديماتيسأ ‏بروبيل]‎ 0) (2H, m), 1.92 - 6 0 (2H, m), 1.61 - 4 (2H, m), 1.32 (3H, 1), 0.98 (3H, d).
1H NMR )01/150-06, 400 MHz) 6 8.54 - 8.36 (m, 2H), 8.02 ‏كار 2 روم‎ 5( 2 1H), 7.97 (dd, 1H)| ~~ ‏ا [(أوكسان -4-يذ)‎ 7.73 (d, 1H), 7.61 (s| 4 ‏ع |أمينو] بيريميدين‎ 1H), 6.83 - 6.72 ‏يل)-1- أوكسس 2 م)‎ “ea 2H), 6.68 (dt, 1H)| -11- ‏3داي هيدرو‎ Oo 4.85 (d, 1H), 4.72 (dd ‏أيزو إندول 2 يد)‎ N 584 0 587 1H), 4.58 (s, 2H), 4.37] ~17(2S <IS)I=N (d, 1H), 4.31 (d, 1H), -5 5543) x 3.98 - 3.81 (m, 4H) 2 ‏ميثوكسي فينيد)‎ ( L 3.76 (s, 3H), 3.43 - ‏هيدروكسي بروبيل]‎ 3 3.32 (m, 2H), 1.89 - ‏أسيتاميد‎ 0 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (d, 3H).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.54 - 8.38 (2H. m). 8.03) ‏مور عرو‎ (IH. dd). 7:97 (HL uc dd). 774 (IH. ¢). 762 4 ‏أمين] بيرميدين‎ 9. (1H, 5 (br)), 7.05 - ‏يل1-4-أوكسو -2؛‎ HN 6.94 (Hm). 6.93 ‏أ-‎ || es (= see] OF (4.80 (agp ‏|أيزى‎ © 588 (IH. 4(, 4.72 (IH. 901 og gn 4.59 (2H 9). 4.37 (IH) sy 0 ‏يم‎ ‎4) 4.31 (IH 4). 4.04 (aa NA - 3.80 (Hm). 34TH 0) 3.34 (2H, m), 2.31 0 (3H, s), 1.89 - 0 (2H, m), 1.62 - 5 (2H, m), 1.02 (3H, d).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.50 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.62 (1H, ‏حر 2-(6-(5-كلورو-2-‎ s (br)), 7.31 - 4 ) Q ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎(2H, m), 7.06 - 1 ‏أمينو] بيريميدين-4-‎ OH (2H, m), 4.88 (1H, s), ¢ ‏يل)- 1 -أوكسو-2‎ HN 4.82 (1H, ddd), 4.58 ‏محلم‎ ‎—1H=- ‏3-داي هيدرو‎ N 578 (2H, s), 4.30 (1H, 4), 1 ‏هم‎ 589 ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ 4.24 (1H, d), 3.97 - -4)-1-(1S)]-N 3.82 (3H, m), 3.83 - CNA ‏سايكلو بروبوكسي‎ / ١ 3.75 (1H, m), 3.541 ~ NA ‏فينيل)-2- هيدروكسي‎ NH (2H, d), 3.46 - 3.35 7 ‏إيثيل] أسيتاميد‎ (2H, m), 1.89 - 7 0 (2H, m), 1.60 - 3 (2H, m), 0.83 - 7 (2H, m), 0.67 - 8 (2H, m). ‏المثال 590: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)1-4-أوكسو -2؛‎ -111- ‏3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-11-[2-(هيدروكسي ميثيل)-2؛ 3-داي هيدرو‎ ‏إندين-1-يل] أسيتاميد (الكيمياء الفراغية النسبية في الموضع سيس)‎
ب 0 ‎H‏ با 7 هما ‎IIT‏ ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.067 جم؛ 0.209 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 0.08 ‎can‏ 0.199 مللي مول)؛ (ترانس-1-أمينو-2» 3-داي هيدرو -111-إندين-2-يل) ميثانول )0.034 جم» 0.209 ‎A‏ مول)؛ 5 ‎DIPEA‏ )0.036 ملليلتر» 0.209 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ETOAC‏ ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HCl‏ مائي وتم استخلاص المنتج باستخدام 10/86. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎NaHCO3 «le‏ مائية مشبعة؛ براين» تجفيفها (1/19504)؛ ترشيحها» وامتزازها على سيليكا. 0 تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5602؛ 12 جم من عمود؛ صفر-966 من ‎MeOH‏ ‏في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )0.07 جم؛ 9662.4) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.46 (s, 1H), .Et20‏ ‎(d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H),‏ 8.36 ‎(m, 4H), 5.38 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.46 (dd,‏ 7.16 - 7.30 ‎1H), 4.27 (s, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.44 - 15‏ ‎(m, 2H), 3.29 (ddd, 1H), 2.88 (ddd, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 1.90‏ 3.35 ‎(m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 548‏ 1.79 -. المثال 591: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(15)-1-(4-فلورو-3- ميثيل فينيل)-2- 0 هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
OH
F 0
TH 1
IX ‏لما‎ ‎cl ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.54 (d, .590 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.84 (td, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.56 5 (dd, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.23 (d, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 554 (2 ‏المثال 592: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو‎ ‏3-داي هيدرو -101-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-[3- (تراي فلورو‎ ‏ميثيل)فينيل]بروبيل] أسيتاميد‎ 0 ‏ايع‎ HO ‏مي‎ ‎IO H
I ‏مآ الكل‎ ci ‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل)‎ ‏أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال‎ (chs ‏25)-1-أمينو-1-(3- (تراي فلورو ميثيل)‎ »15( «(Use ‏مجم 0.170 مللي‎ 70 1 برويان-2-ول؛ ‎HCI‏ )48 مجم؛ 0.188 مللي ‎«(Use‏ وتراي إيثيل أمين (95 ميكرولتر» 0.681 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) باستخدام ‎cane 66) TBTU‏ 0.206 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام 510/86 (20 ملليلتر)؛ غسله باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ مائية )10 مليلتر) متبوعة بإضافة ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )10 ملليلتر)؛ براين )2 * 10 ملليلتر)» ثم تجفيفه (1/19504)؛ ترشيحه؛ وتبخيره. تمت تنقية
المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (8102؛ 12 جم من عمود؛ صفر-966 من ‎EtOH‏ في ‎((EtOAC‏ للحصول على مادة شبه صلبة زجاجية. تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على 080 618 ‎(Waters Xbridge BEH‏ 130 أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر * 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 20 إلى 90650 من أسيتونيتريل في 10 ‎Ae‏ مولار من محلول بيكريونات الأمونيوم ‎lal‏ عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية. تم تجميع الأجزاء النظيفة وتركيزها لإزالة معظم الأسيتونيتريل. تم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد للحصول على المركب المطلوب (41 مجم؛ %39.5( في صورة مسحوق أبيض. ‎(d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 -‏ 8.62 ة ‎NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ 11 ‎(m, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.69 - 7.50 (m, 4H),‏ 8.00 ‎(m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 0‏ 4.82 - 5.01 ‎4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H),‏ ‎(d, 3H). LCMS: [M+HJ+ = 604‏ 1.04. المثال 593: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو 2 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-1-(2-فلورو-3- ميثيل فينيل)-2- 5 هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد ‎HO‏ ‏0 ‎IO ;‏ 2 ‎IX‏ ‎cl‏ ‏تم تحضيره باستخدام ‎sha]‏ مماثل للمثال 590. ‎IH NMR (DMSO-d6) 8: 8.68 (d,‏ ‎1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.67 (s (br),‏ ‎1H), 7.32 = 7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 5.23 (td, 1H), 5.09 (t, 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.06 - 3.87 (m, 3H), 3.69 - 0‏ 4.64 ‎(m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 2H),‏ 3.56 ‎(m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 554‏ 1.50 - 1.68.
المثال 594: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[3- (هيدروكسي ميثيل)-3- ميثيل أزيتيدين-1-يل]-2- أوكسو ‎{Ud‏ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون 0 1 مص + لما الكل ‎I‏ ‎cl‏ ‏5 تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.073 مليلتر» 0.417 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 2-(6- (5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيربميدين-4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111- أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 0.08 ‎con‏ 0.199 مللي مول)» (3- ميثيل أزيتيدين-3- يل)ميثانول هيدروكلوريد (0.029 ‎«pa‏ 0.209 مللي مول)؛ ولا787 )0.032 جم 0.099 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت 0 إضافة ‎TBTU‏ )0.067 جم؛ 0.209 مللي مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.017 ملليلتر» 0.099 مللي مول) و(3- ميثيل أزبتيدين -3-يل)ميثانول هيدروكلوريد )0.014 جم 0.099 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 1.75 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام 510/86 (بالحجم7) ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HOI‏ مائي وتم استخلاص المنتج باستخدام 510/86. تمت معادلة الطبقة المائية الحمضية بواسطة إضافة 2 ع من ‎NaOH‏ مائي وتم استخلاصه باستخدام ‎DOM‏ ‏5 .تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة (119904)؛ امتزازها على سيليكا وتنقيتها بواسطة الاستشراب ‎(S102)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-96100 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على المركب المطلوب (0.034 جم؛ 34.5 96) في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, .Et20‏ ‎1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (s (br), 1H), 5.00 (s (br), 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (d, 0‏ 4.57 ‎1H), 3.74 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 4H), 1.85 (d, 2H), 1.61‏ ‎(m, 2H), 1.21 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 486‏ 1.45 ~~
المثال 595: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-فينيل إيثيل]-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد ‎HO‏ ‎Oe‏ ‎Thy‏ ‏مآ الح > تمت إضافة ‎TBTU‏ )67.0 مجم؛ 0.209 ‎(se Ae‏ إلى خليط مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1؛ 80 مجم؛ 0.199 مللي مول)؛ (5)-2- (ميثيل أمينو)-2- فينيل إيثانول» ‎cane 41.0) HCI‏ 0.218 مللي مول)؛ 5 ‎DIPEA‏ )72.8 ميكرولتر»؛ 0.417 ‎Le‏ مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. 0 تمت إضافة محلول ‎Ale‏ من ‎KHSO4‏ (1 مولار»؛ 10 ملليلتر)؛ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 510/6 )15 ملليلتر). وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية بالتعاقب باستخدام ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )10 ملليلتر) ويراين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MgS04)‏ ترشيحهاء؛ وتركيزها في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ صفر -96100 من ‎EtOAC‏ ‏في مركبات أيزو-هكسان) متبوعة بإضافة ‎HPLC‏ تحضيري (حمضي) الحصول على المركب 5 المطلوب )20 ‎cane‏ %18.6( في صورة مسحوق لا لون له. 400 ‎1H NMR (DMSO,‏ ‎MHz) § 8.46 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (s (br),‏ ‎1H), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.61 (t, 0.6H), 5.24 (s (br), 0.4H), 5.12 (t,‏ ‎0.4H), 4.97 (s (br), 0.6H), 4.69 - 4.52 (m, 4H), 3.99 - 3.83 (m, 5H),‏ ‎(m, 2H), 2.89 (s, 1.8H), 2.65 (s, 1.2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 - 6‏ 3.41 ‎.(m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 536 0‏
المثال 596: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-فينيل بيوتيل] أسيتاميد ‎HO‏ ‏0 )مسلا ¢ ‎HN‏ ‏لي م و“ ‎cl _N 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء ‎files‏ للمثال 583. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Waters)‏ قاعدي (960.1 من بيكربونات الأمونيوم)؛ قاعدي؛ ‎Waters X=‏ ‎«Bridge 60-8‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمتر» 9065-35 من ‎MeCN‏ في ماء). تم تجميع الأجزاء وتمت إزالة الطبقات العضوية في وسط مفرغ. تم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 3( EtOAC‏ 50 ملليلتر) وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين )100 0 مليلتر)؛ تجفيفها ‎((MgSO4)‏ ترشيحها؛ وتركيزها للحصول على المركب المطلوب (78 مجم؛ 5 ) في صورة مادة صلبة بيضاء. - 8.55 § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(2H, m), 8.10 - 8.05 (1H, m), 8.03 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 7.68‏ 8.49 ‎(1H, br. s), 7.43 - 7.34 (4H, m), 7.32 - 7.25 (1H, m), 4.88 (1H, dd),‏ ‎(1H, d), 4.63 (2H, s), 4.43 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.04 - 3.87 (3H,‏ 4.85 ‎m), 3.70 - 3.57 (1H, m), 3.47 - 3.41 (2H, m), 1.97 - 1.76 (2H, m), 5‏ ‎(2H, m), 1.47 - 1.28 (2H, m), 0.93 (3H, t). LCMS: [M+H]+ =‏ 1.52 - 1.65 550. المثال 597: 2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((15؛ 25)-1-(3- إيثوكسي-5-فلورو فينيل)-2- هيدروكسي بروبيل) 0 أسيتاميد
‎J HO‏ 0 لا 1 ملكا : ‎SIXT‏ ‎Cl‏ ‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان ‎(Jr d=‏ أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المثال 1 مجم؛ 0.170 ‎Ae‏ مول)؛ (15؛ 25)-1-أمينو-1-(3- إيثوكسي-5-فلورو فينيل) بروبان-2-ول هيدروكلوريد (47 ‎cone‏ 0.188 مللي مول)»؛ وتراي إيثيل أمين (95 ميكرولتر» 1 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) باستخدام ‎TBTU‏ )66 مجم؛ 0.206 مللي ‎(Use‏ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر)؛ وتم غسله بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ مائية )10 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة )10 ملليلتر)؛ براين )2 ‎x‏ 10 ملليلتر)»؛ ثم ‎Xx 4( ele‏ 10 ملليلتر)؛ وتجفيفه ‎«((MgSO4)‏ ترشيحه؛ وتبخيره. تمت تتنقية المادة المتبقية على 12 جم من خرطوشة سيليكا ‎cgraceresolv‏ ‏باستخدام تدرج من صفر-965 من 10/86/1011 في صورة مادة التصفية التتابعية للحصول على زجاج؛ والذي تم سحقه باستخدام إيثر (2 ملليلتر) للحصول على مادة صلبة. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ غسلها باستخدام إيثر (2 ‎x‏ 1 ملليلتر) وتجفيفها في وسط مفرغ عند 50 درجة مئوية طوال الليل للحصول على مسحوق أبيض )61 مجم). أظهر ‎LCMS‏ أن هذه المادة 5 تحتوي على 9065.7 من منتج الإستر الدايمري» بحيث تتم تنقيتها بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي على 0810 ‎Waters XSelect CSH C18‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ملليمتر ” 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 1650-20 من أسيتونيتريل في ماء مع 1 من حمض فورميك في كلٍ من عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية. تم تجميع الأجزاء النظيفة وتركيزها لإزالة معظم الأسيتونيتريل. تم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد
IH ‏في صورة مادة صلبة لونها كريمي.‎ (%33.0 cane 34( ‏للحصول على المركب المطلوب‎ 0
NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.51 - 8.40 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H),
6.70 - 6.61 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 1.84 (d, 2H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.01 (d, 3H). .LCMS: [M+H]+ = 598 ‏المثال 598: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛‎ 5 ‏3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-[3- (ميثوكسي‎ ‏ميثيل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد‎ % HO . ‏ملا‎ 0 ‏لبا"‎ 1 ‏مآ الكل لك‎
Cl ‏للمثال 583. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة‎ files ‏تم تحضيره باستخدام إجراء‎
Waters X— ‏حمضي؛»‎ (dle) ‏حمضي )%0.1 من حمض‎ Waters) ‏تحضيري‎ HPLC 0 ‏في‎ MeCN ‏ملليمتر» 9650-20 من‎ 50 X 19 ‏ميكرومتر؛ عمود‎ 5 «Select 0160-8 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.61 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 ‏ماء).‎ ‎- 7.99 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 = 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.87 (ddd, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 3H), 5 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.44 (m, 2H). LCMS: [M+H]+ = 566 -2( ‏المثال 599: 6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل2-4»؛ 3-بيس‎ ‏ميثوكسي إيثيل)-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون‎
ِ
N
N._ NH
PTY
‏حصن‎ تم تحضيره من 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون (المثال 128( باستخدام إجراء مماثل للمستحضر 48. تم فصل المنتج من 6-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)2-4-(2-ميثوكسي ليثيل)-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون (المثال 103) بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري
Waters 26-5616061 Prep— ‏حمضي )%0.1 من حمض فورميك)؛ حمضي؛‎ (Waters) ‎C1 8‏ 5 ميكرومتر»؛ عمود 19 ‎X‏ 50 ملليمترء 9650-20 من ‎MeCN‏ في ماء). تم الحصول ‏على المنتج (36 مجم؛ %25.8( في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CDCI3) ‏ة‎ 8.38 - 8.23 (m, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.21 (dt, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.99 (dt, 2H), 0 ‎3.770 - 3.59 (m, 2H), 3.54 (td, 2H), 3.39 (ddd, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.27- ‎3.15 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (dtd, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - ‎.2.00 (m, 2H), 1.56 (dtd, 2H). LCMS: [M+H]+ = 461 ‏المثال 600: ل١-تيرت-بيوتيل-2-(5-(5-كلورو-2-‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4- يل1-4-(2- هيدروكسي إيثيل)-3- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول -2-يل)-ل]- ‏ميثيل أسيتاميد ‎HO ‎0 ‎~ _N
Mo IXY
Cl ‏مللي مول) متبوعة بإضافة أيزو‎ 0.166 ¢ ily Soa 15.9) ‏تمت إضافة إيثيل كلورو فورمات‎ ‏مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون‎ 0.151 «sly Sao 19.6( ‏بيوتيل كلورو فورمات‎
من حمض 2-(2-(2- (تيرت-بيوتيل (ميثيل)أمينو)-2- أوكسو إيثيل)-5-(5-كلورو-2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-3- أوكسو أيزو إندولين -1-يل) أسيتيك (المستحضر 331 80 مجم 0.151 ‎(Ae‏ مول) ول١-ميثيل‏ مورفولين (17.4 ‎«ily Sia‏ 0.158 ملليمول) في ‎THF‏ (5 ملليلتر). بعد ساعة؛ تم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل المادة الصلبة باستخدام كمية إضافية من ‎THF‏ )10 ملليلتر). تم تبريد ناتج الترشيح ونواتج الغسل المجمعة حتى صفر درجة مئوية في حمام ثلج ثم تمت إضافة ‎MeOH‏ )5 ملليلتر) متبوعة بإضافة ‎NaBH4‏ )6.00 مجم 8 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة ‎Age‏ لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل» تخفيفه باستخدام 510/86 )50 ملليلتر) ونقله إلى قمع متفصل. تم غسل الخليط باستخدام ‎«(kills 20) 101146١‏ براين )20 مليلتر)؛ تجفيفه (1195©04)؛ وتركيزه للحصول على 0 زيت لا لون له. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 24 جم من عمود؛ صفر- 0 من 106011 في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )56 ‎cane‏ 71.2 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H, s),‏ ‎(2H, m), 7.78 (1H, d), 7.60 (1H, s), 4.81 (1H, t), 4.68 -‏ 7.94 - 8.06 ‎(2H, m), 4.10 (1H, d), 4.00 - 3.81 (3H, m), 3.39 (3H, dd), 2.95‏ 4.54 ‎(3H, s), 2.20 (1H, ddd), 1.99 (1H, dq), 1.85 (2H, d), 1.53 (2H, qd), 1.35 5‏ ‎(OH, s). LC-MS : [M+H]+ =516‏ المثال 601: 2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-(2- هيدروكسي إيثيل)-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-(1-فينيل سايكلو بروبيل) أسيتاميد ‎HO‏ ‏0 ‏ب مم 1 ححص °° ‎Ot‏ ‏تمت إضافة أيزو بيوتيل كلورو فورمات )0.108 مليلتر؛ 0.825 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(5-(5- كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-3-
أوكسو-2-(2-أوكسو-2-((1-فينيل سايكلو بروبيل)أمينو) إيثيل)أيزو إندولين -1-يل) أسيتيك (المستحضر 332« 480 ‎cane‏ 0.750 مللي مول) و4- ميثيل مورفولين )0.091 ملليلتر» مللي مول) في ‎THF‏ )25 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل المواد الصلبة باستخدام ‎THE 5‏ )30 ملليلتر). تمت إضافة ‎MeOH‏ )25 ملليلتر) إلى ناتج الترشيح؛ وتم تبريد المحلول بالثلج وتمت ‎dla)‏ بوروهيدريد الصوديوم )31.2 ‎ane‏ 0.825 مللي مول). تم ترك خليط التفاعل يدفاً يبطء حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تمت إضافة جزءِ آخر من بوروهيدريد الصوديوم )31.2 مجم 0.825 ‎Ae‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة أخرى. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ (100 ملليلتر). تم غسل الطور 0 العضوي باستخدام ‎114460١‏ )100 ملليلتر)؛ براين )100 ملليلتر) وتجفيفه (1/19504)؛ وتركيزه للحصول على مادة صلبة صفراء (470 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (40 جم من ‎cage‏ صفر-965 من ‎MEOH‏ في 510/©6) للحصول على المركب المطلوب )224 ‎ane‏ 51.0 96) في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎1H NMR (DMSO-‏ ‎MHz) § 8.88 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.03 (1H, dd), 7.99 (1H, dd),‏ 400 ,06 ‎(1H, d), 7.60 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 7.21 - 7.11 (3H, m), 5‏ 7.77 ‎(1H, dd), 4.67 (1H, t), 4.43 (1H, d), 3.99 (1H, d), 3.96 - 3.79 (3H,‏ 4.86 ‎m), 3.46 - 3.33 (4H, m), 2.29 - 2.14 (1H, m), 2.06 - 1.94 (1H, m),‏ ‎(2H, m), 1.59 - 1.45 (2H, m), 1.26 - 1.12 (4H, m). LC-MS‏ 1.78 - 1.92 ‎[M+H]+ = 562‏ :. المثال 604-602: تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 601؛ من الحمض الكريوكسيلي المناسب. ‎MS:‏ ‎1H NMR‏ )400 ميجا الصيغة البنائية الاسم ‎[M+H]‏ ‏لا ‏ع
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.45 (1H. s), 8.06 7.96 (2H, m), 7.78 (1H, d, ‏7.9-ل‎ He), 7.60 )1 5) 6 8, 0-7.7 12(: 7.25 - ys) 7.10 (4H m), 4-88 ‏أمينو] بيرسيدين 4 أ-‎ 4.76 (2H, m), 4.62 ‏يل-3-(2-‎ ‎(IHL ‏,4.8-ل‎ 48H ‏هيدروكسي إينيل)-‎ 4.23 (IH. 0. ‏و 16.8-ل‎ ons 2 ‏كو 60 3.80 - 4-00 تال‎ 4 sal ‏“يي‎ onl, m), 3.75 - 3.54 (4H, -3-1)4- ‏هيدرو‎ ‎m). 3.44 - 3.34 GH 5] © { m). 3.09 - 2.90 (HI ‏يي وري‎ [2 Ly m), 2.84 (2H, q, TH 5a ;
J=4.2, 4.0, 4.0 Hz), ‏إندول-1-ون‎ ‎2.19 (1H, ddd,
J=14.0, 11.2, 6.7
Hz), 2.09 - 1.95 (1H, m), 1.85 (2H, d,
J-12.6 Hz), 1.61 - 1.45 (2H, m).
1H NMR (DMSO-d, 400 MHz, 373 K) 6 8.40 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.02 (1H, dd), 7.79 - 7.71 (1H) ‏2-(5-(5-كلورو-‎ ‎m), 7.36 - 7.19 ‏2-[(أوكسان-4-يل) أرا5)‎ m), 7.11 (1H, ‏أمينو] بيريميدين-4- أ(‎ = 4.87 - 4.82 (1H, m), ‏يل+-1-(2-‎ ‎4.67 (1H, d), 4.25 + ‏تك هيدروكسي إيثيل)-‎ OH 564 So 0 603 4.19 (1H, m), 4.12 ‏3-أوكسو-2» 3- ل‎ 3.93 (2H, m), 3.93 -| —1H- ‏داي هيدرو‎ 0 \ 3.86 (2H, m), 3.67 | ‏أيزو إندول-2-يد)-‎ WO 3.56 (2H, m), 3.48 -{ -2(-١ل-ليثيم‎ -N H 3.39 (4H, m), 2.24 ‏فينيل إيثيل) أسيتاميد ل-‎ 2.11 (1H, m), 2.04 - 1.86 (4H, m), 1.66 - ‏(تم إخفاء‎ 1.54 (2H, m) ‏بروتونات بقمة المذيب).‎ 4 1H NMR (DMSO-d6 ‏2-(5-(5-كلورو-‎ ‎400 MHz) 6 8.44 ‏2-[(أوكسان-4-يل)‎ 5 (1H, 5). 8.37 (1H, ‏بيريسيدين-4- أ(‎ [sad] on
S64 8.01 (1H, dd), 7.98 “2)-1-{ © 004 (1H, dd), 7.75 (IH} ‏بي أهيدروكسي إيثيل)-‎ d), 7.58 (1H, d), 7.37] -3 ‏3-أوكسو-2‎ ALY (2H, dd), 7.29 (2H| —1H- 5,08 ‏داي‎ 1
أيزو إندول-2-يل)- ‎dd), 7.22 = 7.12 (1H]‏ ١-(2-فينيل ‎m), 4.78 (1H, dd),‏ برويان-2-يل) .| 4.50 ,0 ‎(1H,‏ 4.64 أسيتاميد ‎(1H, d), 3.98 (1H, d),‏ ‎(3H, dd), 3.46 -‏ 3.90 ‎(4H, m), 2.22‏ 3.34 ‎(1H, ddd), 1.99 (1H,‏ ‎dq), 1.85 (2H, d),‏ ‎(6H, d), 1.57 -‏ 1.58 ‎(2H, m).‏ 1.47 المثال 605: 2-[1-(2-أمينو إيثيل)-5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4- يل3-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -101-أيزو إندول-2-يل]-١-تيرت-بيوتيل-ل١-‏ ميثيل أسيتاميد ‎H,N‏ ‏0 ‏م ‎T‏ حل © / تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من ‎N‏ (تيرت-بيوتيل)-2-(5-(5-كلورو-2- ((أوكسان -4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-(2-(1» 3- داي أوكسو أيزو إندولين -2-يل) إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1- ميثيل أسيتاميد (المستحضر 340 20 مجم؛ 1 مللي مول) في إيثانول (1 ملليلتر) باستخدام هيدرات الهيدرازين )6.08 ‎ly Soe‏ 4 مللي مول) وتم إرجاع المعلق الأبيض الناتج لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل 0 حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ‎DCM‏ )0.5 ملليلتر). تم إرجاع المحلول المتجانس الناتج لمدة 5 ساعات وتم تبريد المعلق الأبيض الناتج حتى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎DCM‏ )0.5 ملليلتر). وتمت إضافة كمية أخرى من هيدرات الهيدرازين )6.08
ميكرولتر» 0.124 مللي مول) وتم إرجاع المحلول المتجانس الناتج طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب (8102؛ 12 جم من عمود؛ من صفر إلى 9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (8 ‎pan‏ 49.6 %( في صورةٍ مادة صلبة لا لون لها 8.41 § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(IH, s), 8.06 (1H, dd), 8.02 (LH, dd), 7.75 (LH, dt), 7.22 (1H, d), 4.88 5‏ ‎(1H, t), 4.67 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.02 - 3.93 (1H, m), 3.89 (2H, dt),‏ ‎(2H, td), 2.98 (3H, s), 2.44 - 2.38 (1H, m), 2.20 - 2.08 (IH, m),‏ 3.42 ‎(1H, m), 1.90 (2H, d), 1.59 (2H, qd), 1.39 (SH, s)‏ 1.94 - 2.04. (تداخل 3 بروتونات مع قمة الماء). 515 = ‎LC-MS : [M+H]+‏ 10 المثال 606: 3-(2-أمينو إيثيل)-6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4- يل)-2-[2- أوكسو -2-(2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-3-يل) إيفيل]-2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون لاوا 0 7 ماو الل ‎od‏ ‏تمت إضافة هيدرات الهيدرازين (60.1 ميكرولتر» 0.741 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-(2-(5-(5- كلورو -2- ((أوكسان ‎sel (Ur d=‏ )بيريميدين -4-يل)-2-(2-(4؛ 5- ‎sla‏ هيدرو -111-بنزو ‎pail]‏ -211(3)-يل)-2- أوكسو إيثيل)-3-أوكسو أيزو إندولين -1- يل) إيثيل)أيزو إندولين -1؛ 3-دايون (المستحضر 341 55 مجم؛ 0.074 مللي مول) في ‎THF‏ )1.5 ملليلتر) في جو من النيتروجين وتم تسخين الخليط حتى 65 درجة مئوية وتم تقليبه طوال الليل. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ وتم امتزاز المنتج الخام على سيليكا وتنقيته بواسطة 0 الاستشراب ‎¢SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-9610 )0.7 مولار من ‎(MeOH /Lisel‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )40 ‎cane‏ 92 96) في صورةٍ مادة صلبة بيضاء. ‎IH‏ ‎(1H, s), 8.05 - 7.97 (2H, m), 7.76‏ 8.45 ة ‎NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏
(1H, d), 7.61 (1H, d), 7.24 - 7.10 (4H, m), 4.91 - 4.73 (2H, m), 9 (1H, d), 3.91 (3H, dddd), 3.75 - 3.51 (4H, m), 3.43 - 3.35 (2H, m), 3.07 - 2.90 (2H, m), 2.89 - 2.77 (2H, m), 2.46 (1H, 5), 2.27 (1H, s), 2.16 - 2.05 (1H, m), 2.04 - 1.91 (1H, m), 1.91 - 1.78 (2H, m), 1.60 - .1.45 (2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 575 5 1608-607 Jil ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 606« من الحمض الكربوكسيلي المناسب.‎
MS: ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‏ب ا‎
E
1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.43 (2H, d), 8.00 ‏11-2-(2-أميذ‎ ‎(IH, d), 7.97 1H] 7 1 ‏إيثيل)-5-(5-كلورو-‎ ‎dd), 7.74 (1H, d), ‏كلورو‎ (5 (0A ‏2-[(أوكسان-4-‎ ‎7.61 (1H, brs), 7.43 (Gr 4 ‏[(أوكسان‎ ‎4 ‏أميذ‎ ‎7.34 (2H, m), 7.33 ‏ببريميدين‎ Lote 2 7.04 ‏انا 3 أكس 2 | ددجم يم‎ © NH, sea 14 GT IH gym ‏أداى‎ © 007 7.12 (1H, m), 4.84 ‏يي حرو‎ ‏أيزو إندول-2-يل]-‎ 472 (1H, m), 4.51] Ha 2 - ‏را‎ 13—-2)—N N (IH, d), 4.02 - 3.80] ‏ات‎ #72) n= Ly ‏2-يل) أسيتا‎ N (5H. ‏,زم‎ 3.43 - 33g = 1 (IH, m), 2.47 - 4 (2H, m), 2.36 — 2.25 (2H, m), 2.17 — 2.08
(1H, m), 2.02 - 0 (1H, m), 1.90 - 8 (2H, m), 1.58 (GH, s), 1.56 - 1.46 (2H, m 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.46 (1H, s), 8.37 - 5 (1H, m), 8.12 7.94 (2H. m), 7.88 - 7.73 0 ‏2-[1-(2-أمينو‎ ‎(1H. m), 7.62 (1H, s)| ‏إيئيل)-5-(5-كلورو-‎ ‎7.33 - 7.13 (4H. ‏2-[لأوكسان-4-يل) أ(‎ 5.29 = 5.14 (1H, ‏بيريميدين -4- أ(‎ [sad BS 5.03 - 4.91 (IH, mf ‏أيل)-3-أوكسو-2‎ nd You 4.60 (1H, d), 4.53 7 —1H- 5,0 ‏م 3-داي‎ NH, 5771, 4.35 (1H, m), 4.23 ‏ال بأأيزو إندول-2-يل]- أ‎ 608 4.03 (1H, m), 4.01 - -2-(2R «18)]-N 3.79 (3H. m), 3.45 + -3.0- ‏هيدروكسي‎ 0 , by 3 3.38 (3H, m), 3.07 ~1H- ‏لا آلا داي هيدرو‎ (1H, dd), 2.92 = 2.76) ‏إندين-1-يل] أسيتاميد‎ (1H, m), 2.42 - 2.15 (2H, m), 2.14 - 9 (1H, m), 1.94 - 1.79 (2H, m), 1.62 - 3 3 ‏لم تتم ملاحظة‎ (2H, m) ‏بروتونات» فمن المرجح أن‎
ون ‎OH‏ و0112 تحت قمة لماء أو ‎DMSO‏ . المثال 609 و610: 2-[(15)-1-(2-أمينو إيثيل)-5-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل3-4-أوكسو -2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(14)-1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثبل] أسيتاميد و2-[(1)-1-(2- أمينو إيثيل)-5-(5-كلورو -2- [(أوكسان- 4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل)3-4-أوكسو-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-ل١-‏ [(18)-1-(2-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسبتاميد لاو ‎Jd H,N qd‏ مي مي( "0 ا سلا 0 لكا لها الع ؛ لما الكل ‎I‏ ‎cl cl‏ تم تحضير الخليط الراسيمي باستخدام ‎shal‏ مماثل للمثال 606 تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ استقطابي تحضيري ‎Diacel (Gilson)‏ ها ‎«Chiralpak‏ 5 ميكرومتر»؛ 20 ‎x‏ 250 ملليمتر 72: 10: 18 أيزو-هكسان + 960.2 من 0 1/178ا001//510) وتم تجميع كل مجموعة من الأجزاء (القمة أ والقمة ب) على نحو منفصل وتمت معادلتها باستخدام 1811003 (حوالي 40 ملليلتر). تمت إزالة معظم المذيب العضوي في وسط مفرغ وتم تخفيف المواد المتبقية باستخدام ماء (100 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم ‎Jue‏ نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام براين )100 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(NA2SO4)‏ وتركيزها في وسط مفرغ. وتمت بعد ذلك تنقية كل مزدوج تجاسم بواسطة 5 الاستشراب )4 جم من عمود؛ صفر-9610 )0.7 مولار من ‎(MeOH/lisal‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على 2-[(18)-1-(2-أمينو إيثيل)-5-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(1)-1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد )17 مجم 4.34 %( )1( و2-[(1)-1-(2-أمينو إيثيل)-5- (5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-3-أوكسو-2» 3-داي هيدرو-111-
أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(1)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (20 مجم؛ 5.10 %(
(ب) في صورة مواد صلبة بيضاء. (أ): 8.60 § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏
(1H, d), 8.44 (1H, s), 8.06 - 7.92 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, s
(br)), 7.24 (1H, t), 6.98 - 6.85 (2H, m), 6.80 (1H, ddd), 5.01 - 4.86
(LH, m), 4.82 (1H, dd), 4.48 (1H, d), 4.02 - 3.80 (4H, m), 3.76 (3H, s), 5
3.43 - 3.33 (2H, m), 2.46 - 2.35 (1H, m), 2.27 (1H, s), 2.17 2.02
(LH, m), 1.94 (1H, dt), 1.89 - 1.77 (2H, m), 1.63 - 1.43 (2H, m), 1.36
(DMSO ‏ومن المفترض أنها تداخلت مع قمم الماء أو‎ NH2 ‏(لم تتم ملاحظة إشارة‎ (3H, d)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.60 (1H, ‏(ب):‎ .LCMS: [M+H]+ = 579 d), 8.44 (1H, s), 8.09 - 7.92 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, s (br)), 0
7.23 (1H, 1), 6.97 - 6.84 (2H, m), 6.79 (1H, ddd), 5.00 - 4.81 (2H, m),
4.46 (1H, d), 4.03 - 3.80 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.48 - 3.34 (2H, m),
2.47 - 2.37 (1H, m), 2.36 - 2.21 (1H, m), 2.19 - 2.05 (1H, m), 2.03 -
‎(1H, m), 1.90 - 1.74 (2H, m), 1.61 - 1.43 (2H, m), 1.37 (3H, d)‏ 1.89 (لم ‎on 5‏ ملاحظة إشارة ‎NH2‏ ومن المفترض أنها تداخلت مع ‎and‏ الماء أو ‎LCMS: (DMSO‏
‎IM+HJ+ = 579
‏المثال 611« 612 5 613: 2-(5-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-
‏1- ميثيل-3-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي
‏-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
/ 0 Ho
Ip ‏اسلا‎ 0" > ‏لما الى‎ oN 0 / d HO 0 HO
HN ‏ا سلا‎ َ H
N NN NN
0 - Is ‏ما > 0 بن‎ ~N 0 Cl cl 1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.53 (d, .590 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 0.5H), 8.51 (d, 0.5H), 8.45 (s, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.82 7.72 (m, 1H), 7.62 (s (br), 0.5H), 7.61 (s (br), 0.5H), 7.24 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 6.84 — 6.77 (m, 1H), 4.94 -4.90 (m, 1H), 4.88- 4.80 (m, 5 1H), 4.78 (gq, 0.5H), 4.73 (gq, 0.5H), 4.49 (d, 0.5H), 4.46 (d, 0.5H), 4.04 (d, 0.5H), 4.03 (d, 0.5H), 3.97- 3.82 (m, 3H), 3.76 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.63 -3.52 (m, 2H), 3.44 — 3.36 (m, 2H), 1.90 -1.80 (m, 2H), .1.5- 1.47 (m, 2H), 1.46 (d, 1.5H), 1.44 (d, 1.5H). LCMS: [M+H]+ = 566
Waters X- ‏قاعدي؛‎ (Acquity) ‏تحضيري‎ HPLC ‏تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة‎ 10 ‏في‎ MeCN ‏ملليمتر» %25 من‎ 50 x 19 ‏ميكرومتر؛ عمود‎ 5 «Bridge 0160-8 ‏مللي مولار من 8011411003). تم تجميع الأجزاء المحتوية على كل متجاسم على نحو منفصل‎ ‏وتمت إضافة ماء. تم فصل‎ DOM ‏وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة المواد المتبقية في‎ ‏الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار وتم تجفيف الطبقة العضوية (1/09504) وتركيزها في وسط‎ ‏مفرغ للحصول على:‎ 5 ‏كلورو -2- ((أوكسان -4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1- ميثيل-3- أوكسو أيزو‎ -5( -5-)5((-2 0.0073( ‏إندولين -2-يل)-ل١-((5)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد‎ 1H NMR (DMSO- ‏مول؛ بناتج 966.72) في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ Me 0.013 oa d6) 8: 8.51 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 — 7.96 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.61 (s (br), 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.94 — 6.86 (m, 2H), 6.80 (ddd, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.87 — 4.81 (m, 1H), 4.78 (q, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.98 — 3.81 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.61 — 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.59 — 1.47 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). 5
LCMS: [M+H]+ = 566 و2-((8)-5-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-1- ‎ne‏ -3- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-١-((8)-2-‏ هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد
TH NMR ‏بناتج 967.55) في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ «se Ale 0.014 ‏جم؛‎ 0.0082) (DMSO-d6) 8: 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.99 (dd, 0 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (Mm, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.72 (q, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.62 — 3.53 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (Mm, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 566 5 المثال 614« 615 5 616: 2-(5-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1- ميثيل-3-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(6-ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] أسيتاميد
/ ‎HO‏ 0 ‎HN 0‏ شا الكل & حصن / ‎HO,‏ 0 ‎N‏ / صا ب ‎_N‏ د ‎HN‏ — ‎“SCD ero‏ ‎Ci x~_N 0‏ ب >< 2 ‎J‏ ‏0 لاسن تم تحضيره باستخدام إجراء ‎Jilas‏ للمثال 590. 8.35 - 8.47 :6 ‎IH NMR (DMF-d7)‏ ‎(m, 2H), 8.04 — 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, 0.5H), 7.76 (d, 0.5H), 7.66 (dd,‏ ‎0.5H), 7.65 (dd, 0.5H), 7.61 (s (br), 0.5H), 7.60 (s (br), 0.5H), 6.95 (d,‏ ‎0.5H), 6.94 (d, 0.5H), 6.68 (d, 0.5H), 6.67 (d, 0.5H), 4.91 — 4.70 (m, 5‏ ‎3H), 4.52 (d, 0.5H), 4..49 (d, 0.5H), 4.13 — 4.05 (m, 1H), 3.97 — 3.83‏ ‎(m, 3H), 3.82 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 3.78 — 3.62 (m, 2H), 3.42 -‏ ‎(m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.58 — 1.42 (m, 5H). LCMS: [M+H]+ =‏ 3.33 567 10 تم فصل مزدوجات التجاسم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Acquity)‏ قاعدي؛ ‎Waters X-‏ ‎«Bridge 0160-8‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 ‎x‏ 50 ملليمتر» %25 من ‎MeCN‏ في 10 مللي مولار من 8011411003). تم تجميع الأجزاء المحتوية على كل متجاسم على نحو منفصل وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إذابة المواد المتبقية في ‎DOM‏ وتمت إضافة ماء. تم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار وتم تجفيف الطبقة العضوية (1/09504) وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على: 2-(5-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- ميثيل -3- أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(19)-2- هيدروكسي -1-(6-ميثوكسي بيريدين -
IH NMR .)967.79 ‏2-يل) إيثيل] أسيتاميد )0.0089 جم؛ 0.016 مللي مول؛ بناتج‎ (DMSO-do) 6: 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.62 (s (br), LH), 6.95 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.91 — 4.77 (m, 3H), 4.50 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.98 — 3.84 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 — 3.65 (m, 2H), 3.43 — 3.35 (m, 2H), 1.89 — 1.80 (m, 2H), 5 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, 3H). LMS: [M+H]+ = 567 ‏و2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ميثيل-3- أوكسو -2؛‎ ‏-أيزو إندول -2-يل)-ل1-[(5 1)-2- هيدروكسي -1 -(6-ميثوكسي‎ 1 H- ‏3-داي هيدرو‎ ‏بيريدين -2-يل) إيثيل] أسيتاميد‎
IH NMR (DMSO-d6) 8: 8.45 .)969.45 ‏جم؛ 0.019 مللي مول؛ بناتج‎ 0.0108( 0 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.88 — 4.82 (m, 1H), 4.76 (q, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.98 — 3.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 — 3.62 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.92 — 1.78 (m, 2H), 1.60 — 1.47 (m, 2H), 1.45 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 567 5 ‏المثال 617: 6-(5-كلورو-2-([4-(داي ميثيل أمينو) سايكلو هكسيل] أمينو) بيريميدين-4-‎ ‏يل)-2-[2-أوكسو-2-(1» 2؛ 3؛ 4-نترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2» 3-داي‎ ‏هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون‎ ‏ا‎ ‏0ه‎ N._NH
N Zr 0 © ~._N
Cl 2 <1 ‏تم تسخين خليط مكون من 2-6 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-2-[2- أوكسو-2-(‎ 20 ‏4-تترا هيدرو أيزو كوبنولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون‎ .3
(المستحضر ¢128 0.1 جم؛ 0.221 مللي مول)؛ ‎NT‏ 1لا-داي ميثيل سايكلو هكسان -1؛
4- داي أمين )0.047 ‎con‏ 0.331 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.077 ملليلتر» 0.441 مللي
مول) في 1: 1 دايوكسان : ‎EtOH‏ )1.5 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية طوال الليل. تم ترك
الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام
‎ETOAC 5‏ ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة ‎NaHCO3‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام
‎)1/019504( ‏تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها‎ .EtOAC
‏وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 12 جم من عمود؛
‏صفر -10 96 من 961 من ‎MeOH :NH3‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب
‎1H NMR (400 MHz, ‏جم؛ 38.5 96) في صورة مادة صلبة لونها نحاسي باهت.‎ 0.048) 001150-06, VT T=350K) 5: 8.39 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 0
‎7.73 (d, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 4.69 (s (br), 2H), 4.61 (s, 2H),
‎4.57 (s, 2H), 3.95 (m, 0.7H), 3.63-3.81 (m, 2.5H), 2.91 (m (br), 2H),
‎2.23 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.72-
‎(mM, 3.5H), 1.48-1.66 (m, 2.5H), 1.24-1.39 (m, 2H)‏ 1.89 (ملحوظة: تحللت الأيزومرات الدورانية ‎Wika‏ فقط بواسطة ‎VT‏ وكذلك وجود المتجاسمات؛ مما صكّب من
‏التخصيص: قفتم الإفراط في دمج بعض الإشارات/أو تداخلها مع إشارة 120/1100 مما أدى إلى
‏عدد هيدروجين أعلى). 559.1 = ‎LC-MS: [M+HJ+‏
‏المثال 618: 6-(5-كلورو-2-([3-(هيدروكسي ميثيل) سايكلو هكسيل] ‎{sual‏ بيريميدين-4-
‏يل)-2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي 0 ميدرو-111-أيزو إندول-1-ون
‎Shs
‎N ‎CC pt 0 0 cl =~ ‏لا‎
تم تسخين خليط مكون من 6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-[2- أوكسو-2-(1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 128؛ 0.2 جم؛ 0.441 مللي مول)؛ (3-أمينو سايكلو هكسيل) ميثانول (0.086 ‎can‏ 0.662 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.154 ملليلتر» 0.882 مللي مول) في 1:1 دايوكسان ‎EtOH: 5‏ )2 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية طوال الليل. تم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة» ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية باستخدام 10/86 ونقلها إلى قمع فصل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 10/6. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها (9504/). تم الجمع بين المنتج الخام الذي تم الحصول عليه في ‎dual‏ 53-1360 وتم امتصاص الخليط على سيليكا. تمت تنقية 0 المنتج الخام بواسطة الاستشراب على ‎Companion‏ )24 جم من عمود ‎«Grace‏ تدرج ‎:DCM‏ ‎MeOH‏ %100-%95( للحصول على المركب المطلوب )0.078 جم؛ 25.1 96) في صورة مادة صلبة لونها نحاسي باهت. :5 ‎1H NMR (400 MHz, 010150-06, VT T=350K)‏ ‎(s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.20 (m, 4H),‏ 8.39 ‎(d (br), 1H), 4.69 (m (br), 2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.11 (t,‏ 7.12 ‎1H), 3.69-3.82 (m, 3H), 3.21-3.34 (m, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.06 (m (br), 5‏ ‎1H), 2.91 (m, (br), 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 1.45-‏ ‎(m, 1H), 1.16-1.39 (m, 3H), 0.93-1.04 (dd, 1H), 0.86 (ddd, 1H)‏ 1.56 (ملحوظة: تحللت الأيزومرات الدورانية جزئيًا فقط بواسطة ‎VT‏ وكذلك أدى وجود متجاسمات إلى صعوية التخصيص وتم الإفراط في دمج بعض الإشارات/أو تداخلها مع إشارة 120/1100 مما 0 أدى إلى عدد هيدروجين أعلى). 546 = ‎LC-MS: [M+H]+‏ المثال 619: (ترانس) 6-(5-كلورو-2-[35(1؛ 45)-3- هيدروكسي أوكسان-4-يل] أمينو) بيريميدين-4-يل)-2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]- 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون
0 بول 1 ملا ما ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )128 ميكرولتر» 0.731 مللي مول) إلى معلق خاضع للتقليب مكون من 6-. 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-2-[2-أوكسو-2-(1» 32 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-1-ون (المستحضر 128« 120 مجم؛ 0.244 مللي ‎(Use‏ و(ترانس)-4-أمينو أوكسان-3-ول (راسيمي) (73.5 مجم؛ 0.609 مللي مول) في دايوكسان ‎EtOH/‏ (1 :1) (2.7 مليلتر» 0.1 مولار). وتم تسخين خليط التفاعل حتى 80 درجة مئوية وتم تقليب المحلول البني الناتج طوال الليل. وتمت إضافة جزءِ ‎AT‏ من (ترانس)-4-أمينو أوكسان-3-ول (راسيمي) )14.26 مجم؛ 0.122 مللي مول) وتمت إعادة تسخين خليط التفاعل حتى 80 درجة مئوية لمدة 4 ساعات. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ 0 تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ. تم تقسيم المادة المتبقية الخام بين ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطور المائي باستخدام ‎x 2) EtOAc‏ 20 ملليلتر). تم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية وغسلها باستخدام 1 مولار من ‎x 1) HCl‏ 100 ‎of lille‏ براين (1 * 100 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/95604)؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على صمغ لونه بني مائل إلى الصفرة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب 5 (5:02؛ 12 جم من ‎casa‏ صفر-965 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (79 ‎cane‏ 58.9 %( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎IH NMR‏ ‎(DMSO-d6, 400 MHz) § 8.43 (1H, s), 8.07 - 8.02 (1H, m), 7.99 (1H,‏ ‎dd), 7.75 (1H, d), 7.50 (1H, s (br)), 7.26 - 7.17 (4H, m), 4.93 (1H, d),‏ ‎(1H, s), 4.62 (1H, s), 4.59 (4H, m), 3.79 (4H, dq), 3.69 (1H, t),‏ 4.76 ‎(1H, tt), 3.29 (1H, s (br), 3.04 (1H, dd), 2.93 (1H, t), 2.81 (1H, t), 0‏ 3.49 ‎(1H, br d), 1.49 (1H, qd). LC-MS : [M+H]+ =534‏ 1.94.
المثال 620: (سيس) 6-(5-كلورو-53(1-2؛ 54)-3- هيدروكسي أوكسان-4-يل] أمينو) بيريميدين-4-يل)-2-[2-أوكسو-2-(1؛ 2؛ 3؛ 4-تترا هيدرو أيزو كوينولين -2-يل) إيثيل]- 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-1-ون 0 يملا ‎“OC Py v‏ ‎N‏ طن 0 0 تم تحضيره باستخدام إجراء ‎(Blas‏ للمثال 619 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 (HCI)‏ ‎MHz) § 8.46 (1H, s), 8.08 - 8.01 (1H, m), 7.99 (1H, dd), 7.75 (1H, d),‏ ‎(4H, m), 7.00 (1H, s), 4.89 (1H, d), 4.76 (1H, s), 4.64 -‏ 7.13 - 7.29 ‎(5H, m), 3.99 (1H, dddd), 3.85 - 3.65 (5H, m), 3.51 - 3.35 (2H,‏ 4.55 ‎m), 2.93 (1H, t), 2.81 )1 t), 1.98 - 1.84 (1H, m), 1.67 - 1.55 (1H, m).‏ ‎.LC-MS : [M+H]+ =534 10‏ المثال 621: ‎5,5-5)-6]-2-(2R)‏ -2-[)28(-1— هيدروكسي بروبان-2-يل] أمينو) بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎dg HO‏ ‎Tey ; oH‏ 0:4 ‎oO GAN‏ 0 5 تم تقليب خليط مكون من ‎<2)=6)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) برويان أميد (المستحضر 352؛ 120 مجم؛ 0.215 ‎DIPEA (Use Me‏ (94 ميكرولتر» 0.539 مللي مول) و(5)-2-أمينو برويان-1-ول )24.27 ‎Me 0.323 cane‏ مول)؛ في 1 4-دايوكسان )2 ملليلتر) وتسخينه عند ‎TO‏ درجة ‎Lighe‏ لمدة 24 ساعة؛ ثم تم تركه عند درجة الحرارة المحيطة 0 المدة 4 أيام. تمت إزالة المذيب عند ضغط منخفض وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب
‎SIO2)‏ 4 جم من عمود؛ 96100 من ‎(ELOAC‏ تم تجميع الأجزاء النقية وتم سحق المادة الصلبة باستخدام داي إيثيل إيثر للحصول على مادة صلبة؛ والتي تم تجميعها بالترشيح (90 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في ‎MeOH‏ وتحميلها على عمود معباً ب ‎SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمركب باستخدام 961 من ‎.NH3/MeOH‏ تم تركيز المحلول الناتج في وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية مرة أخرى باستخدام إيثر. تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ وتجفيفه؛ للحصول على المركب المطلوب (69 ‎care‏ 59.3 96) في صورة مادة صلبة لا لون لها. ,(5 ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.18 (1H, s), 8.06 (1H,‏ ‎(1H, d), 7.7 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.15 (1H, d), 6.83 (2H, m), 6.72‏ 7.84 ‎(LH, d), 5.69 (1H, s), 5.06 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.72 (1H, d), 4.42‏ ‎(1H, d), 4.09 (1H, m), 3.75-3.55 (7TH, m), 1.44 (3H, d), 1.19 (3H, d). 0‏ ‎LC-MS : [M+H]+ = 540‏ المثال 622: 2-[6-(5-كلورو-2-([(25)-1- هيدروكسي برويان-2-يل] أمينو) بيريميدين- 4يل)- 1 -أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو إندول -2-يل]-ا1-[(5 1)-2- هيدروكسي "- 1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎N H‏ ‎CP pt‏ ‎_N =‏ ‎Cl 15‏ تم تسخين خليط مكون من (5)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-(2- هيدروكسي -1-(77-توليل) إيثيل) أسيتاميد (المستحضر 353؛ 8 جم؛ 0.382 ‎A‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.133 ملليلتر» 0.764 مللي مول)؛ و(5)-2- أمينو بروبان-1-ول (0.041 ‎can‏ 0.542 مللي مول) في 1: 1 من ‎(EtOH‏ دايوكسان (3 0 مليلتر) عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ . تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ وماء وتم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار. تم تجفيف الطبقة العضوية (009504/) وامتصاصها على سيليكا ‎٠.‏ تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ 2 1 جم من ‎ua ¢ gas‏ — 9667 من
‏في صورة مادة‎ (% 8.05 con 0.016) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ (DCM ‏في‎ MeOH 1H NMR (DMSO-d6) 56: 8.53 (d, Et20 ‏صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من‎ 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 3H), 4.91 (t, 1H), 4.84 (q, 1H), 4.69 (t 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 3.98 (p, 1H), 3.56 (t, 2H), 5 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, 3H).
LC-MS : [M+H]+ = 510 ‏المثال 623: 2-[6-(5-كلورو-2-([(25)-1- هيدروكسي برويان-2-يل] أمينو) بيريميدين-‎ ‏4-يل)-1-أوكسو-2؛ 2-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-ل1-[(19)-1-(2-فلورو-5-‎ ‏ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد‎ 0
J
OY N 1
Ea Ch 1H NMR (DMSO-d6) 56: 8.61 (d, .617 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.29 (s (br), 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 5.15 (td, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 5 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 - 3.44 (m, 3H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 1.14 (d, .3H). LC-MS : [M+H]+ = 544 ‏المثال 624: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسيتان-3-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛‎ ‏3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل)‎ ‏أسيتاميد‎ [di 0
انر 6 تم تسخين خليط مكون من (5)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-11-(2- هيدروكسي -1-(0-توليل) إيثيل) أسيتاميد (المستحضر 353؛ 7 جم 0.361 ‎Me‏ مول)» ‎DIPEA‏ )0.133 ملليلتر» 0.764 مللي مول)؛ أوكسيتان-3- أمين(0.038 ملليلتر؛ 0.382 ‎Ale‏ مول) و ‎DMF‏ )0.2 ملليلتر) في 1: 1 من ‎(EtOH‏
دايوكسان (3 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تمت إضافة أوكسيتان-3-أمين )0.038 ملليلتر» 0.382 ‎Al‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.067 ملليلتر» 0.382 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند 80 درجة مثئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام 10/6 ونقله إلى قمع فصل. وتمت إضافة 1 ع من ‎HOI‏ وتم استخلاص
0 المنتج الخام باستخدام ‎(EtOAC‏ ثم ‎DCM‏ وتم غسل كلا نواتج الاستخلاص باستخدام 3 براين» ثم تجميعهما وتركيزهما في وسط مفرخ. تم تعليق المادة المتبقية في ‎DCM‏ ‎MeOH‏ وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر- 965 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مادة صلبة بيضاء . تم تعليق المنتج في ‎DCM‏ ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HO‏ وتم استخلاص المنتج
5 باستخدام ‎DCM‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوبة المجمعة باستخدام 811003ل؛ ثم براين. تم تسخين المعلق الناعم الناتج» تجفيفه (109504) وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (0.026 ‎cpa‏ 13.27 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎1H NMR (DMSO-d6)‏ ‎(d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s (br), 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd,‏ 8.53 :6 ‎1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 3H), 4.97 - 4.88 (m,‏
2H), 4.83 (td, 1H), 4.76 (dd, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (dd, 2H), 4.32 (d, 0 1H), 4.26 (d, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). LC-MS : [M+H]+ = .508
المثال 625: (25)-2-[6-(5-كلورو-2-([ترانس-4-ميثوكسي سايكلو هكسيل] أمينو) بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل]-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد 0 بي ‎HO H‏ مهلكا الكل 7 ‎cl 0‏ تم تسخين خليط مكون من ‎2)=6)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) برويان أميد (المستحضر 352 0.1 جم؛ 0.199 مللي ‎DIPEA «(Usa‏ )0.070 ملليلتر» 0.399 مللي ‎(Use‏ وترانس 4-ميثوكسي سايكلو هكسان أمين )0.039 جم؛ 0.299 مللي مول) )0.024 ملليلتر 0.232 مللي ‎(se‏ في 1:1 من 51011: دايوكسان (1 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في 0 جو من النيتروجين ‎lsh‏ الليل. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرخ. تمت إذابة المادة المتبقية في 51086 ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 1 ع من ‎HOI‏ وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 510/86. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 01211003 براين» تجفيفها (109504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب على ‎Companion‏ )12 جم من ‎caganll‏ صفر- 5 % من ‎MeOH‏ ‏5 في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (0.06 جم؛ %050.1( في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.56 (d, 1H), .Et20‏ ‎(s (br), 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52‏ 8.44 ‎(s (br), 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.83 - 6.76 (m,‏ ‎1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.85 - 4.80 (m, 1H), 4.77 (d,‏ ‎1H), 4.60 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 0‏ ‎2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 4H), 1.45 (d,‏ ‎3H), 1.39 - 1.13 (m, 4H). LCMS: [M+H]+ = 594‏
‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 625؛ من داي كلورو بيريميدين المناسب.‎
MS: [M+H]|( i» ‏ميجا‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ + C. 9 1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.55 (d, 1H), 8.43 _5)-61-2-(2R) (s, 1H), 8.05 (s, 1H), ‏كلورو-2-[(28)-‎ ‎7.99 (@ IH). TIS 0. oo ‏هيدروكحسي‎ © 1H). 7.29 )6 60: 10(1 yh J 7.21 (dd, 1H), 7.14 - 0" OH -4- ‏رلا أمينو) بيريميدين‎ 7.00 (m, 3H), 5.01 (td , _. ‏يل)-1- أوكسو-2؛‎ ١ 1H), 4.88 (t, 1H), 4.84 3 0 524 ‏داي هيدرو‎ 626 - 4. H), 4. . 4.67 (m, 3H). 4.60 _o_ | ik 1 (d, 1H), 4.04 - 2 2 (18)-N- NY (m, 1H), 3.58 - 3.44 1 ‏احلا هد كسى‎ 1 ‏يدروكسي‎ 1 (m, 3H), 3.35 - 9 Ce " N
TY ‏ميثيل فينيل)‎ -3( od ‏متداخل مع قمة‎ (MART Lf ‏إيئيل] برويان‎ 2.30 (s, 3H), «(sa 1.43 (d, 3H), 1.14 (d, 3H)
1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.57 (d, 1H), 8.44 (s (br), 1H), 8.05 (s -5]-6}-2-(2R) (br), 1H), 7.99 (s (br), ‏(ميثيل‎ -2- 55S 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 0 -4- ‏أمينو )بيريميدين‎ (s (br), 1H), 7.30 - . ‏اب ال يل]-1-أوكسو -2؛‎ 7.19 (m, 1H), 6.92 - - ‏3-داي هيدرو‎ 0 496| 6.85 (m, 2H), 6.84 - 1 oN ( ‏1-أيزو إندول-2-‎ 6.76 (m, 1H), 5.01 (td, —2-(IS)I-N| ‏نه‎ ‎1H), 4.89 (t, 1H), 4.85 -1- ‏هيدروكسي‎ 7 - 4.80 (Mm, 1H), 4.78 : N=( ‏(3-ميثوكسي فينيل)‎ HN— (d, 1H), 4.61 (d, 1H)| ~~ ‏إيثيل] بروبان أميد‎ 3.75 )5, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 1.45 (d, 3H). 1H NMR (400 MHz)| ‏2-[6-(5-كلورو-‎ 5 >
DMSO-d6) 6 8.67 (d]| -1-)29(112 od 1H), 8.43 (5, 1H), 8.06 ‏هيدروكسي برويان-‎ HN - 7.98 (m, 2H), 7.74] {ud [42 ‏ذه‎ ‎0 ‏أو‎ )4 1H). 7.29 (br. sf ‏بيريميدين-4-يل)-‎ 8 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95] -3 ‏|1-أوكسو-2»‎ © (dd, 1H), 6.87 - 6.77] ‏أداي هيدرو-11-‎ © Nn = N=( (M, 1H), 5.15 (p, 1H))| ‏م أيزو إندول-2-يل]-‎ 4.69 (t 1H), 4.60 ‏وم [1(1-1)-2-1- أ,6)‎ 2H), 4.27 )5, 2H), 3.99 ‏فلورو-5-ميثوكسي‎
(td, 1H), 3.75 (s, 3H), ‏فينيل) إيثيل]‎ 3.48 (dt, 1H), 3.34 - ‏أسيتاميد‎ ‎3.30 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 1.14 (d, 3H). 1H NMR (DMSO, 400
MHz) § 8.55 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.09 - _5)-61-2-(R) 8.02 (1H, m), 7.74 (RM) 774 ‏راس‎ 2 5,0 1H, d), 7.52 (1H, s), : (100). 7.52 (IHS) ‏ساكو‎ cana 7.21 (1H, t), 7.14 - , ‏أميذ‎ ‎{sel ‏هكسيل]‎ i» on 6.99 (3H, m), 5.00 ‏بيريميدين -4-يل)-‎ 2 ~ ‏جد او‎ 0 (IH a). 4.88 (IH. Of ‏و‎ cf) ou MN 4.84 - 4.72 (3H, m), 629 578 MN 1H 5 $l 4.60 (1H, d), 3.77 - ‏ب‎ ‎(IR. 4 ‏سل .يزو إندول-2-يد]-‎ ( 3.60 (1H, m), 3.58 - ‏كل المررون-2-‎ 3.49 (2H (3.23 -1- ‏لز هيدروكسي‎ ‏يدروحسي‎ ‎(3H, s), 3.16 3.03 ‏م )3 ميثيل فينيل)‎ ‏يتليل فيند‎ 9 \ (IH. m). 2.30 3H. ‏بي أ(8‎ Ss [0 2.06 - 1.88 (4H, m), 1.43 (3H, d), 1.39 - 1.26 (2H, m), 1.26 - 1.13 (2H, m). ‏في هذه الحالة.‎ Biotage ‏أ) تم استخدام أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة محكم الإغلاق من نوع‎ ‏ب) تم تنفيذ التفاعل في دايوكسان عند 80 درجة مئوية في هذه الحالة.‎
المتال 630: (2)-2-(6-[5-كلورو-2-(ميثيل أمينو)بيريميدين -4-يل]-1- أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎HO‏ ‎N‏ ل ‎er‏ :0 تم تسخين خليط مكون من (5)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(7"-توليل) إيثيل) برويان أميد (2: 1 خليط مع (7)-2-(6-(2-((11ا-بنزو[1[]0» 2 3]ترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين -4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(-توليل) إيثيل) برويان أميد) (المستحضر 355؛ 0.147 جم 0.284 مللي ‎ills 0.198) DIPEA (Use‏ « 1.136 ‎(Use lle 10‏ وميثيل أمين هيدروكلوريد )38 ‎cane‏ 0.568 مللي مول) في 1:1 من ‎(EtOH‏ ‏دايوكسان (1 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة محكمة الإغلاق من نوع ‎sad Biotage‏ 3 أيام. وتم ترك الخليط يبرد حتى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تم تقسيم المادة المتبقية بين ‎DCM‏ وماء وتم فصل الطبقات عبر خرطوشة فصل الأطوار. تم تجفيف الطبقة العضوية ‎(MgSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتجات الخام بواسطة 5 الاستشراب (58:02؛ 4 جم من عمود؛ صفر- 964 من ‎MEOH‏ في ‎DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (0.039 جم؛ 28.3 96) في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.55 (d, 1H), 8.45 (s (br), 1H), 8.05 (s .Et20‏ ‎(br), 1H), 7.99 (s (br), 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (s (br), 1H), 7.21 (dd, 1H),‏ ‎(m, 3H), 5.01 (td, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H),‏ 7.01 - 7.14 ‎(d, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 2.30 (s, 0‏ 4.77 ‎3H), 1.43 (d, 3H). LC-MS : [M+H]+ = 480‏
المثال 631: (28)-2-(6-[5-كلورو-2- (ميثيل أمينو)بيريميدين -4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-1-(3-فلورو-5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ب " لتر ‎F OO 0 <> T‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 630. ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.57 (d,‏ ‎1H), 8.45 (s (br), 1H), 8.05 (s (br), 1H), 7.99 (s (br), 1H), 7.75 (d, 1H),‏ ‎(s (br), 1H), 6.93 (dd, 3H), 5.00 (td, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.86 — 4.79‏ 7.51 ‎(m, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.84 (d, 3H),‏ ‎(s, 3H), 1.44 (d, 3H). LC-MS : [M+H]+ = 498‏ 2.31 المثال 632: 2-(6-[5-كلورو -2-(ميثيل أمينو)بيريميدين -4-يل]-1-أوكسو 2( 2-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎HO‏ ‏يرا مع 4 الل ‎od‏ ‏تمت إضافة لا181 )96 مجم 0.300 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج 5 مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- (ميثيل أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) أسيتيك (المستحضر 351؛ 70 مجم؛ 0.200 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو-2-(00- توليل) إيثانول هيدروكلوريد )41.3 مجم؛ 0.220 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (111 ميكرولتر» 9 مللي مول) في ‎(alike 2) DMF‏ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر). تم غسل الطور العضوي باستخدام ماء )30 0 مليلتر)» ‎800140١‏ )30 ملليلتر) ‎X 3) cubs‏ 30 مليلتر)» تجفيفه ‎(MgSO4)‏ ترشيحه وتركيزه
‏ثمت تنفية المنتج الخام بواسطة‎ ٠. ‏في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بيضاء (00 1 مجم)‎ ‏للحصول على‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏جم من عمود؛ صفر-966 من‎ 12 ¢SI02) ‏الاستشراب‎ ‎1H NMR (DMSO- ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ (% 32.1 cane 31( ‏المركب المطلوب‎ d6) § 8.52 (1H, d), 8.44 (1H, s (br)), 8.12 - 7.88 (2H, m), 7.73 (1H, d), 7.50 (1H, 5 (bry), 7.20 (1H, t), 7.16 - 7.08 (2H, m), 7.08 - 7.02 (1H, 5 m), 4.90 (1H, dd), 4.83 (1H, ddd), 4.59 (2H, s), 4.31 (1H, d), 4.26 (1H, d), 3.62 - 3.50 (2H, m), 2.83 (3H, d), 2.29 (3H, s). LC-MS : [M+H]+ = 466 ‏المتال 633: 2-(6-[5-كلورو -2- (ميثيل أمينو)بيريميدين -4-يل]-1- أوكسو-2؛ 3-داي‎ ‏هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(15)-1-(3-فلورو-5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي‎ 0 ‏إيثيل] أسيتاميد‎
HO in N ‏ب‎ ‎2 o dL cl 1H NMR (DMSO-d6) §: 8.54 (1H, .632 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء ممائل للمثال‎ d), 8.44 (1H, s (br)), 8.11 - 7.91 (2H, m), 7.74 (1H, d), 7.50 (1H, s (br)), 7.05 - 6.81 (3H, m), 4.95 (1H, dd), 4.85 (1H, ddd), 4.59 (2H, s), 5 4.32 (1H, d), 4.27 (1H, d), 3.63 - 3.48 (2H, m), 2.83 (3H, d), 2.30 (3H, 8). LC-MS : [M+H]+ = 484 ‏المثال 634: (24)-2-(6-([5-كلورو-2-[(1- هيدروكسي -2- ميثيل برويان-2-يل) أمينو]‎ ‏بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2-‎ ‏هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] بروبان أميد‎ 0
‎HO‏ ‎N H‏ 5 ‎oe hp‏ تم تسخين خليط مكون من ‎2)=6)=2(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-1-((8)-2- هيدروكسي = ‎(sm) =I‏ إيثيل) بروبان أميد مركب مع ()- 2-(6-(2-((11١-بنزو[1[]0»‏ 2» 3]إترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(7-توليل) إيثيل) برويان أميد (5: 1( (المستحضر 355 0.1 جم؛ 0.206 مللي مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.108 ملليلتر؛ 0.618 مللي مول)؛ و2-أمينو-2- ميثيل برويان-1-ول (0.037 ‎con‏ 0.412 مللي ‎(Use‏ 1: 1 من 0171: دايوكسان (2 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تمت إضافة جزء آخر من 2-أمينو-2- ميثيل برويان-1-ول )0.037 ‎Ae 0.412 can‏ مول)
‎DIPEA; 0‏ )0.144 ملليلتر» 0.824 ‎(Use lle‏ وتم تقليب الخليط عند 80 درجة مئوية طوال الليل. تم ترك الخليط يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم تقسيم المادة المتبقية بين 540/6 وا©014! وتم فصل الطبقات. تم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎(NAHCO3 cole‏ براين؛ تجفيفها (1/19504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب على
‎Companion 5‏ )12 جم من عمود؛ تدرج ‎MeOH :DCM‏ %100-%95( للحصول على المركب المطلوب (0.036 جم؛ 9632.5) في صورة مادة صلبة لا لون لها بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.56 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.06 (d, .Et20‏ ‎1H), 7.99 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 3H),‏ ‎(s, 1H), 5.01 (q, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 4H), 4.60 (d, 1H), 3.59 -‏ 6.86
‎3.48 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (d, 3H), 1.33 (s, 6H). LC-MS : [M+H}+ 0 .= 538
المثال 635: (4ا2)-2-[6-(5-كلورو -2- ([ترانس-3- (هيدروكسي ميثيل) سايكلو بيوتيل] أمينو) بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-11-[(15)- 2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎HO‏
0 0 . - T on
تم تسخين خليط مكون من ‎2)=6)=2-(R)‏ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-2- هيدروكسي -1-(7-توليل) إيثيل) بروبان أميد مركب مع ‎~(R)‏ ‏2-(6-(2-((11١-بنزو[1[]0»‏ 2» 3]إترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-لا-((5)-2- هيدروكسي -1-(70-توليل) إيثيل) بروبان أميد (5: 1( (المستحضر 355< 0.1 جم؛ 0.206 مللي ‎bile 0.108) DIPEA «(Use‏ « 0.618 مللي
مول)؛ وترانس-3-أمينو سايكلو بيوتيل) ميثانول هيدروكلوريد )0.057 ‎can‏ 0.412 مللي مول) في 1: 1 من 1011: دايوكسان (2 ملليلتر) عند ‎BO‏ درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم ترك الخليط يدفاً حتى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه في وسط مفرغ. تم تقسيم المادة المتبقية بين 1086 وا10/140 وتم فصل الطبقات. تم استخلاص المنتج الخام بإستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎cole‏ 01811003 براين؛
5 تجفيفها ‎(MgSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب على ‎Companion‏ )12 جم من عمود»؛ تدرج ‎MeOH :DCM‏ %100-%95( للحصول على المركب المطلوب )0.061 ‎can‏ 0.111 مللي ‎ese‏ بناتج 9653.8) في صورة مادة صلبة لا لون لها بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.56 (d, 1H), 8.43 .Et20‏ ‎(s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (s (br), 1H), 7.75 (d, 1H), 7.21‏
(dd, 1H), 7.14 — 7.01 (m, 3H), 5.01 (qa, 1H), 4.89 ) 1H), 4.85 — 4.70 0 (Mm, 2H), 4.64 — 4.54 (m, 2H), 4.35 (m (br), 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.50 — 3.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H), 1.43 (d, 3H). LC-MS : [M+H]+ = 550
المثال 636: 6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل2-4-(2-[(2-فينيل برويان-2-يل) أوكسي] إيثيل2-4؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون 0 ا عر ىن ‎Cl‏ ‏تم تحضيره ‎Gy‏ للإجراء الخاص بالمثال 102. تم تنفيذ التفاعل في إرجاع ‎EtOH‏ دايوكسان عند 90 درجة مئوية طوال الليل. وتمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين (0.050 ‎like‏ ‏3 ملي مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.100 ملليلتر» 0.573 ‎(Ale‏ مول) وتم إرجاع الخليط طوال الليل. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.45 (1H, s), 8.02 - 7.93 (2H,‏ ‎(1H, m), 7.35 - 7.27 (2H, m), 7.22 - 7.16‏ 7.57 - 7.65 .لك ‎m), 7.74 (1H,‏ ‎(3H, m), 4.61 (2H, s), 3.99 - 3.90 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.66 (2H, t),‏ ‎(4H, m), 1.85 (2H, d), 1.58 - 1.49 (2H, m), 1.45 (6H, s). 0‏ 3.33 - 3.42 ‎.LC-MS: [M+H]+ = 507‏ المثال 637: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5؛ ‎«6H‏ 711-بيرولو [3» 0-4] بيريدين-6-يل)-ل١-(2-فينيل‏ برويان-2-يل) أسيتاميد 0 ‎ae‏ ‎Ol NH‏ © > ‎Cl‏ ‏15 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.075 ‎«ibis‏ 0.538 مللي مول)؛ 2-فينيل برويان-2-أمين )0.030 ملليلتر. 0.209 ‎T3P 5 (Use (Ak‏ )50 96 بالوزن في 10/6) )0.160 ملليلتر؛ 9 ملي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو ‎6H SH—‏ 711-بيرولو ]3 0-4] بيريدين-6-يل) أسيتيك (المستحضر 9 0.080 جم؛ 0.178 مللي مول) في ‎DMF‏ )2.0
ملليلتر» 25.8 ‎Al‏ مول) عند درجة حرارة الغرفة. بعد 4.5 ساعات تمت إضافة كمية أخرى من 2-فينيل برويان-2-أمين (15 ميكرولتر)؛ تراي إيثيل أمين )35 ميكرولتر) و13©5 )50 % بالوزن في ‎(EtOAc‏ )80 ميكرولتر). بعد إجمالي 6 ساعات و45 دقيقة؛ تم تقسيم خليط التفاعل بين ‎DCM‏ )20 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم فصل الطبقات. وتمت إضافة ‎NaHCO3‏ ‏5 (حوالي 5 ملليلتر) إلى ‎gall‏ المائي ثم تم استخلاص ‎gall‏ المائي باستخدام ‎x 2) DCM‏ 20 ملليلتر). تم ترشيح نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة عبر خرطوشة فصل الأطوار ثم تم تركيزه عند ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ‎SI02)‏ صفر - من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المنتج الخام. تمت إذابة المنتج الخام في ‎DCM‏ )5 ملليلتر) وغسلها باستخدام ‎x 2( NHACH‏ 5 ملليلتر) ويراين (2 5% ملليلتر). تم ترشيح الجزء 0 العضوي عبر خرطوشة فصل الأطوار وتركيزه عند ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء )13 مجم 9613). 400 ‎1H NMR (DMSO-d6,‏ ‎MHz) 6 9.10 - 9.02 (1H, m), 8.48 (1H, s), 8.42 - 8.36 (2H, m), 7.70‏ ‎(1H, 5 (br)), 7.38 - 7.33 (2H, m), 7.29 (2H, dd), 7.22 - 7.11 (1H, m),‏ ‎(2H, s), 4.29 (2H, s), 3.98 - 3.80 (3H, m), 3.38 (2H, t), 1.84 (2H,‏ 4.60 ‎br. d), 1.58 (6H, s), 1.55 - 1.44 (2H, m). LC-MS : [M+H]+ = 521 5‏ المثال 638: 3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل6-4-[2- أوكسو-2- )2( 3 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين-3-يل) إيثيل]-511» ‎6H‏ 711-بيرولو ]3 0-4] بيريدين -5-ون 0 نا ‎a‏ ‏مضي ‎CO‏ ‎x T‏ 0 0 ‎Cl‏ ‏20 تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.080 ملليلتر» 0.574 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎T3P‏ )50 6 بالوزن في ‎(EtOAc‏ )0.180 ملليلتر؛ 0.302 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511؛
‎[b—4 3] dg —7H «6H‏ بيربدين-6-يل) أسيتيك (المستحضر 9 0.081 ‎‘a>‏ 0.181 مللي مول) و2 3 4 5-تترا هيدرو ‎Oenslld] 53m 1H-‏ )1 0.04 جم؛ 0.9 مللي مول) في ‎DMF‏ )2.0 ملليلترء 25.8 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة ‎slo‏ ‏(5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق. تم ترشيح المادة الصلبة الناتجة وغسلها باستخدام ماء )3 ‎X‏ 10 مليلتر). تمت إذابة المادة الصلبة في ‎DCM‏ )30 ملليلتر) ثم تم غسلها باستخدام ‎NHACH‏ )10 ملليلتر) ويراين )3 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم ترشيح الجزء العضوي عبر خرطوشة فصل الأطوار وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎EtOAc‏ )20 ملليلتر) وغسلها باستخدام براين (4 ‎X‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف ‎yall‏ العضوي ‎((MgSO4)‏ ترشيحه وتركيزه عند ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )0.052 جم؛ 0 51.9 %( في صورة مادة صلبة لونها بيج. 9.10 6 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.49 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.72 (1H, br. s), 7.23 - 7.10 (4H,‏ ‎m), 4.60 (4H, d), 3.99 - 3.81 (3H, m), 3.70 - 3.55 (4H, m), 3.39 (2H, t),‏ ‎(2H, m), 2.90 - 2.82 (2H, m), 1.85 (2H, br. d), 1.53 (2H,‏ 2.93 - 3.02 ‎qd). LC-MS : [M+H]+ = 533‏ 5 المثال 639: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5؛ ‎(GH‏ 711-بيرولو [3» 0-4] بيريدين-6-يل)-ل1-[(15)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 ب ‎N |‏ ‎NN N._ NH‏ رب .07 ‎oN‏ ," ‎cl‏ % 0 \ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 638 ‎IH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 9.09 (1H, s), 8.58 (1H, d), 8.49 (1H, 0‏ ‎s), 8.40 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.27 - 7.20 (1H, m), 6.92 - 6.85 (2H, m),‏
6.83 - 6.74 (1H, m), 4.94 (1H, p), 4.64 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.93 (1H,
br. s), 3.86 (2H, br. d), 3.75 (3H, s), 3.39 - 3.32 (2H, m), 1.84 (2H, br.
.d), 1.52 (2H, qd), 1.37 (3H, d).). LC-MS : [M+H]+ = 537
المثال 640: 3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل6-4-[2-(1- ميثيل-
32 4 5-تترا هيدرو -3-111-بنزازيبين -3-يل)-2- أوكسو إيثيل]-511؛ ‎6H‏ 711-بيرولو ]3 0-4] بيريدين-5-ون 0 نا ‎a‏ ‏مف جاه ‎x T‏ 0 0 ‎cl‏
تمت إضافة تراي إيثيل أمين )0.080 ملليلتر» 0.574 مللي مول) متبوعة بإضافة ‎T3P‏ )50
% بالوزن في ‎(EtOAc‏ )0.180 ملليلتر» 0.302 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ‎(mes‏ 2-(3-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- ‎SH ug‏
0.189 ‏1ا7-بيرولو ]3 0-4] بيريدين-6-يل) أسيتيك (المستحضر 9 0.085 جم؛‎ GH
0.278 ‏مول) و1- ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو[ل]أزيبين )0.056 جم‎ le
مللي مول) في ‎«sills 2.0) DMF‏ 25.8 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. تمت
إضافة الماء (5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق ثم ترشيحه وغسله 5 باستخدام ماء )3 ‎X‏ 10 ملليلتر). تم تحميض ناتج الترشيح باستخدام ‎NHAC‏ واستخلاصه
باستخدام ‎x 3( DCM‏ 50 ملليلتر). تمت إذابة المادة الصلبة باستخدام ‎DCM‏ وتجميعها مع
نواتج استخلاص ‎DCM‏ الأخرى. وتم غسل أجزاء ‎DCM‏ المجمعة باستخدام ‎x 3) Gulp‏ 50
ملليلتر)؛ ترشيحها عبر خرطوشة فصل الأطوار ثم تم تركيزها عند ضغط منخفض. تمت إذابة
المادة المتبقية في 10/6 )30 ملليلتر) وغسلها باستخدام براين (5 ” 20 ملليلتر) ثم تجفيفها ‎(MgSO4) 0‏ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض ليتخلف عن ذلك صمغ أصفر (78 مجم).
تمت تنقية المنتج بواسطة الاستشراب (9102؛ 12 جم من ‎ia cages‏ - 96100 (963 من
‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ في ‎«(DCM‏ ثم تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي
‎(Waters XSelect CSH C18 OBD)‏ 130 أنجستروم؛ 5 ‎jing Sie‏ ¢ عمود 19 ملليمتر * 50 ملليمتر ‘ باستخدام تدرج من 25 إلى %55 من أسيتونيتريل في ماء مع %0.1 من حمض فورميك في ‎JS‏ منهما عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة ‎sale‏ التصفية التتابعية). تم تجميع الأجزاء النظيفة وتركيزها لإزالة معظم الأسيتونيتريل. تم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد للحصول على المركب المطلوب )32.3 ‎(ade‏ 70.3 %( في صورة مادة صلبة بيضاء ‎1H NMR ٠.‏ )101/150-06, 400 MHz, 90°C) 6 9.12 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.40 (1H, ٠ 7.29 (1H, d), 7.19 - 7.08 (4H, m), 4.60 - 4.40 (4H, m), 4.03 — 3.48 (8H, m), 3.42 (2H, td), 3.24 (2H, 5 (br)), 1.93 - 1.86 (2H, m), 1.67 - .1.53 (2H, m), 1.29 (3H, 5 (br)). LC-MS : [M+H]+ = 547 المثال 641: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو ‎SH=‏ ‎sig TH 6H‏ ]3 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 0 ‏ب لصب‎
N
XX N._ NH {ry ‏لاا‎ ‎Cl تم تحضيره باستخدام إجراء مماتل للمتال 95. § ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ 9.09 (1H, s), 8.55 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.71 (1H, s (br)), 5 7.23 (1H, t), 6.93 - 6.85 (2H, m), 6.81 (1H, ddd), 4.92 (1H, t), 4.86 (1H, 9), 4.64 (2H, s), 4.39 - 4.23 (2H, m), 3.99 - 3.80 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.62 - 3.51 (2H, m), 3.39 - 3.34 (2H, m), 1.84 (2H, d), 1.52 .(2H, qd). LC-MS : [M+H]+ = 553 0 المثال 642: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو ‎SH=‏ ‎«6H‏ 711-بيرولو [3؛ ‎[b=4‏ بيريدين-6-يل)-1-[(18)-31-1- (داي فلورو ميثوكسي)فينيل]- 2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
F
‏مل‎ ‎F OH 0
HN N
‏مك‎ - | H
NN
I ‏لما الل‎ cl 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § .95 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 9.09 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.71 (1H, br. s), 7.43 - 7.33 (1H, m), 7.26 - 7.16 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.08 - 1 (1H, m), 4.98 (1H, t), 4.90 (1H, q), 4.64 (2H, s), 4.40 - 4.22 (2H, m), 5 3.99 - 3.80 (3H, m), 3.64 - 3.53 (2H, m), 3.39 - 3.34 (2H, m), 1.84 .(2H, br d), 1.52 (2H, qd). LCMS: [M+H]+ = 589 ‏المثال 643: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5؛‎ ‏711-بيرولو [3» 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(18» 25)-2- هيدروكسي -6-ميثوكسي-‎ GH ‏2؛ 3-داي هيدرو-111-إندين-1-يل] أسيتاميد‎ 0
OH
0 -0 HN _N ‏يرال ما‎ ‏ما الكل لك‎ cl 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 9.11 .407 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.14 (1H, d), 6.81 - 6.75 (2H, m), 5.19 (1H, dd), 5.04 (1H, d), 4.72 (2H, s), 7 - 4.40 (3H, m), 3.99 - 3.83 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.43 - 3.35 (2H, m), 5 2.98 (1H, dd), 2.74 (1H, d), 1.90 - 1.80 (2H, m), 1.60 - 1.47 (2H, m). .LCMS: [M+H]+ = 603
المثال 644: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-511؛ ‎sls TH «6H‏ ]3 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد ‎IN‏ ‎N‏ 0 ‎TL 1‏ ها الل & ‎Cl‏ ‏5 تمت إضافة ‎HATU‏ )77 مجم؛ 0.202 مللي مول) إلى محلول مبرد بالثلج مكون من حمض 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-أوكسو-1ا5؛ ‎—TH 6H‏ بيرولو ]3 0-4] بيريدين-6-يل) أسيتيك (المستحضر 9؛ 68 ‎cane‏ 0.135 مللي ‎«(Use‏ (5)- 2-أمينو-2-(”-توليل) إيثانول هيدروكلوريد )27.8 مجم 0.148 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )56.3 ميكرولتر» 0.404 ‎Ale‏ مول) في ‎DMF‏ )1.4 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب 0 الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام 10/6 )30 ملليلتر). تم غسل الطور العضوي باستخدام ماء )30 ملليلتر) وبراين )3 ‎x‏ 30 مليلتر)؛ تجفيفه (1/19504)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على مادة متبقية صفراء. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 24 جم من عمود؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مادة صلبة لونها بيج )58 مجم). تم تحميل المنتج على عمود معباً ب ‎SCX‏ (0.5جم) في ‎.DCM/MeOH 5‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MEOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (50 مجم 68.4 %( في صورة مادة صلبة لونها بيج (-1458-13 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 9.09 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.49 .(5c‏ ‎(1H, s), 8.41 (1H, d), 7.71 (1H, s (br), 7.21 (1H, t), 7.15 - 7.08 (2H,‏ ‎m), 7.08 - 7.03 (1H, m), 4.91 (1H, t), 4.88 - 4.80 (1H, m), 4.64 (2H, s), 0‏ ‎(1H, d), 4.29 (1H, d), 4.02 - 3.77 (3H, m), 3.63 - 3.49 (2H, m),‏ 4.34
‎(2H, m), 2.29 (3H, s), 1.90 - 1.78 (2H, m), 1.61 - 5‏ 3.33 - 3.44 ‎.(2H, m). LCMS: [M+H]+ = 537‏ المثال 645: (24)-2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) ‎[sud‏ بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو ‎6H SH—‏ 711-بيرولو ]3 10-4 بيربدين-6-يل)-10-[(15)-1-(3- إيثيل فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد فيط ‎P N‏ ‎TH 0‏ ها الكل 4 ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.056 جم؛ 0.176 مللي ‎(se‏ إلى خليط مكون من حمض (8)-2- (3-(5-كلورو -2-((أوكسان-4-يل)أمينو )بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511-بيرولو ]3< 0-4] بيريدين-711(6)-يل) برويانويك (المستحضر 416 0.07 جم 0.168 مللي ‎(Je‏ (5)-2- 0 أمينو-2-(3- إيثيل فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )0.035 ‎As 0.176 can‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ ‏)0.091 ملليلتر. 0.519 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام 510/86 ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة ‎NHACH‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام 10/6]. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء؛ 8003 براين؛ تجفيفها (119504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام 5 بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-965 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )0.046 ‎cpa‏ 0.078 مللي مول» 46.6 96) في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.09 (s, 1H), .Et20‏ ‎(d, 1H), 8.49 (s (br), 1H), 8.41 (d, 1H), 7.71 (s (br), 1H), 7.22 (dd,‏ 8.56 ‎1H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 5.04 (td, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.86 - 4.79 (m,‏ ‎1H), 4.79 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.61 - 3.47 (m, 0‏ ‎2H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.64 -‏ ‎(m, 2H), 1.46 (d, 3H), 1.18 (t, 3H). LCMS: [M+H]+ = 565‏ 1.49
649-646 ‏الأمثلة‎ ‎.645 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال‎ ‏ميجا‎ 400) 1H NMR [M+H] ‏الصيغة البنائية الاسم‎ ‏هرتز)‎ ‎1 Cc.
F
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) § 9.10 )5 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 ‏آم‎ 3 3( 2 )25( 1H), 7.72 (br. s, 1H)| ‏كلورو -2- [(أوكسان”‎ 7.22 (4 1H), 7.14 - ‏4-يل) أمينو]‎ 9 6.98 (Mm, 3H), 4.96 5 ‏بيريميدين 4 "يلأ‎ HN 1 (@ 1H), 4.88 (t, 1H)| «OH SHS 5 535| 4.78 - 4.67 (m, 2H)| 4 3] ‏بيرولو‎ TH © | ‏مه‎ ‎4.04 - 3.75 (m, 3H)[ ‏بيريدين 6 يد)‎ ]0 0 7 3.43 - 3.35 (m, 2H) 3( 1-1101 j 2 2.30 (s, 3H), 1.85 (@] [05 ‏ميثيل فينيل)‎ NH 2H), 1.61 - 1.43 (d, ‏بروبان أميد‎ 0 ‏(لم‎ 4H), 1.35 (d, 3H) ‏تم ملاحظة بروتون واحد‎ ‏ومن المرجح أنه تداخل مع‎ (DMSO ‏قمم الماء أو‎
1H NMR (400 MHz,
DMS0-d6) § 9.10 (s, 1H), 8.62 (d, 1H)| -5}-3)-2-(2R) 8.50 (s, 1H), 8.42 (d| ‏كلورو-2- [(أوكسان-‎ 1H), 7.72 (br. 5, 1H), ‏4-يل) أمينو]‎ 7.17 (d, 1H), 7.14 ‏بيربميدين -4-يل5-4- أ-‎ F 6.98 (m, 2H), 5.17 | «6H SH- 5S ‏محل‎ OH 4.97 (m, 3H), 4.73] -4 3] ‏-بيرولو‎ TH ‏لبن‎ ‎91 (q, 2H), 4.03 - 3.79 ‏بيريدين-6-يل)-‎ Ib 7 ‏ير‎ 647 (m, 3H), 3.62 - 3.44] -2)-1-(1S)]-N| ©! ; 5 (Mm, 2H), 3.44 - 3.34 Jiu ‏فلورو-5-‎ Ns (m, 2H), 2.28 (5, 3H) ‏فينيل)-2- هيدروكسي‎ . 1.85 (d, 2H), 1.62 ‏إيثيل] برويان أميد أ-‎ 0 1.39 (m, 5H). LCMS: [M+H]+ = 569.
1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) § 9.10 (s| 5! 3( 2 )29( 1H), 8.56 (d, 1H)| ‏كلورو -2- [لأوكسان”‎ . F 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, ‏4-يل) أمينو]‎ og 1H), 7.72 (or. s, 1H) 5 ‏بيريميدين 4 ينأ‎ iN ; OH 7.01 - 6.84 (m, 3H) OH ‏أوكسو 1ا5‎ PSO 5.03 (. 1H), 4.94 | 4 31 ‏-بيرولو‎ 701 0M 569 648 1H), 4.89 - 4.61 (m| ‏بيريدين-6-يذ)-‎ ] 7 N
Cl 3H), 3.96 - 3.86 (m| 3) 1=(IS)IN A 3H), 3.58 - 3.53 (m| ليثيم‎ -5- ‏فلورو‎ N= 2H), 3.41 - 3.35 (m| ‏فينيل) 27 هيدروكسي‎ 0
OH), 2.31 (s, 3H)| ‏أميد‎ chan ‏إيثيل]‎ 0 1.85 (d, 2H), 1.63 - 1.39 (m, 5H). 1H NMR (400 MHz, 0
DMSO-d6) § 9.10 (s| -5}-3)-2-(2R) 1H), 8.55 (d, 1H) ‏كلورو -2- [(أوكسان-‎ . HN 8.50 )5, 1H), 8.42 (d, ‏محل .. 4-يل) أمينو]‎ OH
IH), 7.72 (br. 5, IH) ‏لار_ى إبيريميدين-4-يل)-5-‎ 581 7.22 (t, 1H), 6.90 | 6H SH- ‏أوكسو‎ \ 649 6.82 (m, 2H), 6.82 | -4 3] ‏-بيرولو‎ TH| a [J / 6.76 (m, 1H), 5.04] ‏بيريدين-6-يل)-‎ [b ‏ل‎ ‎(a, 1H), 4.90 (t, 1H)| -2(-1-)18(1-1 0 4.87 - 4.62 (m, 3H)| ‏إيثوكسي فينيل)-2-‎ 0 4.01 (q, 2H), 3.97 -
3.81 (m, 3H), 3.61 - ‏هيدروكسي إيثيل]‎ 3.47 (m, 2H), 3.41 - ‏برويان أميد‎ 3.34 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.62 — 1.43 (m, 5H), 1.33 (t, 3H). ‏(2)-2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-‎ :650 Jul ‏711-بيرولو ]3 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(158)-1-(2-فلورو-3- ميثيل‎ OH ‏أوكسو-1ا5»‎ ‏أميد‎ lg ‏فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل]‎
F
OH
‏ما‎ ‎TH H & ‏لمآ الل‎
Cl ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 645. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة‎ 5
Waters X= ‏قاعدي (960.1 من بيكربونات الأمونيوم)؛ قاعدي؛‎ (Varian) ‏تحضيري‎ HPLC ‏في‎ MeCN ‏ملليمتر» 9650-20 من‎ 50 X 19 ‏ميكرومتر؛ عمود‎ 5 «Bridge 60-8 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 9.09 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.49 ‏ماء).‎ ‎(s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.71 (br. s, 1H), 7.17 (4, 2H), 7.06 (t, 1H), 5.14 (a, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 4.72 (q, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 3.61 = 0 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.84 (d, 2H), 1.53 (qd, 2H), 1.44 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 569 ‏(2)-2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-‎ :651 Jul -1- ‏1ا7-بيرولو ]3 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي‎ 6H SH- ‏أوكسو‎ ‏(6-ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد‎ 5
J
‏بين‎ ‎HI 1 7 ‏ما الكل‎
Cl تمت إضافة ‎TBTU‏ )67.6 مجم؛ 0.211 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض (8)-2-(3- (5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو [3 0-4] بيربدين-711(6)-يل) برويانويك (المستحضر 416 80 مجم 0.191 ‎Ae‏ مول)؛ (5)-2- أمينو-2-(6-ميثوكسي بيريدين -2-يل)إيثانول» ‎Ale 0.211 cane 43.1) HOI‏ مول) وتراي إيثيل أمين (107 ‎ils Soa‏ « 0.766 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 مليلتر) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )10 مليلتر)؛ غسله بالتعاقب باستخدام ‎KHSO4‏ (1 مولارء 10 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ )10 مليلتر) ‎cubs‏ )10 ملليلتر)؛ تجفيفه ‎(MGSO)‏ وتركيزه في وسط مفرخ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (8:02؛ 56( ‏صفر-16100 من 0/86اح في مركبات أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب‎ 0 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) 6 ‏في صورة زجاج لا لون له.‎ (%50.5 cane 9.06 (1H, s), 8.50 - 8.44 (2H, m), 8.38 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.07 (1H, dt), 4.86 (1H, t), 4.83 — 4.77 (1H, m), 4.74 (1H, d), 4.66 (1H, ‏,لك‎ 3.95 - 3.80 (3H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 - 3.67 (1H, m), 3.63 - 3.56 (1H, m), 3.39 - 3.32 (2H, m), 1.86 - 5 .1.76 (2H, m), 1.55 - 1.43 (5H, m). LCMS: [M+H]+ = 568 ‏(2)-2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5-‎ :652 Jul -1- ‏71-بيرولو ]3 0-4] بيريدين-6-يل)-1-[(18)-2- هيدروكسي‎ «6H ‏أوكسو-511؛‎ ‏(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد‎
‎d Ho‏ ‎Oe‏ ‎TH 0‏ لما الك 7 ‎Cl‏ ‏تم تسخين خليط مكون من (8)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511- بيرولو ]3 0-4[ بيريدين-701(6)-يل)-11-((8)-2- هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) برويان أميد )0.08 ‎Me 0.159 can‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.056 ملليلتر» 0.319 مللي مول) وأوكسان-4-أمين(0.025 ملليلتر» 0.239 مللي ‎(Use‏ في 1:1 من 1ا510: دايوكسان )1 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم ترك الخليط ‎Ty‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ‎(EYOAC‏ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تمت إضافة ‎NHAC‏ مائي مشبع وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎EtOAC‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎«(NaHCO3‏ براين؛ تجفيفها (1/09504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية 0 المنتج الخام بواسطة الاستشراب (12 جم من عمود؛ صفر - 966 من ‎MEOH‏ في ‎«(DCM‏ ثم تمت ‎sale)‏ تنقيته بواسطة الاستشراب )12 جم من عمود» 5 - 9610 من ‎EtOAC‏ في ‎(MeOH‏ ‏للحصول على المركب المطلوب (0.033 جم؛ 35.8 96) في صورة ‎sale‏ صلبة لونها أصفر باهت بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.10 (s, 1H), .Et20‏ ‎(d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.72 (s (br), 1H), 7.29 - 8‏ 8.58 ‎(Mm, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.92 5‏ ‎(t, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 3H), 3.75 (s,‏ ‎3H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.48 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 567‏ 1.50 - 1.60 الأمثلة 657-653 تم تحضيره باستخدام ‎cha)‏ مناظر للمثال 652
‏ميجا‎ 400) 1H NMR = ‏الصيغة البنائية الاسم‎
EE
1H NMR (DMSO- d6) 8: 9.10 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.50 -3(-2-28(( )8, 1H). 8.42 0 ‏كور د‎ 1H), 7.72 (s (br), ‏[(أوكسان-4-يل)‎ ‎1H), 7.21 (dd, 1H), poss ‏أمينو]‎ 5 7.15 - 6.99 (m, ‏مل 4يل)-5-‎ 3H). 5.09 - 4.99 ‏برى,‎ spe So (m. 1H) 489 tf ‏يروي ري‎ al A 551 1H), 4.86 - 4.73 -6- ‏بيريدين‎ 0-4 7 653 ٠١ 204.67 61 ‏أن روم‎ ONL 1H), 4.01 - 3.82 _ ‏ا 2- هيدروكسي‎ (m. 3H). 3.61 -3(-1 3 3.49 (m 2H) 3.44 ‏ين‎ (Ju 5 - 3.35 (m, 2H), ‏بروبان أميد‎ 2.30 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (d, 3H).
1H NMR (DMSO- 3)-2-(R) 46) 8: 9-11 (d TH), 8.59 — 8.50 (m, ‏[(أوكسيتان-3-‎ ‎2H), 8.43 (d, 1H), ‏يل) أمينو]‎ 2 8.43 (s (br), 1H), -4- ‏بيرسيدين‎ ‎7.21 (dd, 1H), 7.15 - ‏محل .. يل)-5-أوكسو‎ OH = 7.01 (m 3H) - ‏برى بم برد‎ JN 523] 5.04 (td, 1H), 4.98 ‏بيرولو [3 4و‎ mY 654 - 4.86 (m, 2H), ‏بيريدين-6-يل)-‎ Re 4.86 — 4.73 (m, -2-)18([- ‏ال‎ ‎4H), 4.68 (d, 1H)| ‏هيدروكسي‎ A" 4.56 (t, 2H), 3.60 ‏ميثيل فينيل)‎ -3( 0 3.48 (m, 2H), 2.30 ‏إيثيل] برويان‎ )5, 3H), 1.46 (d, 3H). 1H NMR (DMSO-| -3]-2—(2R) d6) 8: 9.11 (s (br) ‏(5-كلورو-2-‎ ‎1H), 8.55 (d, 1H), -1-(28)1} 0 8.48 (s (br), 1H), ‏محل هيدروكسي‎ OH ‏أووو‎ 8:42(d 1H), 7.39 [dr2-clsnl oN 655 (s (br), 1H), 7.21 ‏يل 7 أمينو) بيربميدين-‎ (dd, 1H), 7.154 -5-)لي4‎ 1 7.01 (m, 3H), 5.04] «6H ‏أأوكسو-لا5‎ N= 7 (td, 1H), 4.89 (t] <3] ‏-بيرولو‎ 7H ‏ما"‎ ‎1H), 4.86 - 4.74 ‏بيريدين-6-‎ ]5-4
(m, 2H), 4.74 | ‏يل]-ل1-[(15)-‎ ‎4.62 (m, 2H), 4.04] - ‏هيدروكسي‎ -2 - 3.93 (m, 1H)| ‏ميثيل‎ -3(-1 3.60 - 3.44 (m, ‏فينيل) إيثيل]‎ 3H), 2.30 (s, 3H), ‏برويان أميد‎ 1.46 (d, 3H), 1.15
Osis x ‏(تداخل‎ (d, 3H) ‏واحد مع قمة الماء).‎ 1H NMR (DMSO- 3)-2-(2R) 46) 8: 9.11 (d TH), 8.57 (d, 1H), 8.53 ‏[(أوكسيتان-3-‎ ‎(s, 1H), 8.43 (d, ‏يل) أمينو]‎ 1H), 8.43 (s (br), -4- ‏بيرميدين‎ ‎1H), 7.24 (dd, TH) ‏ب نم واو‎ 6.92 - 6.85 (M| _ ‏برى بزم. برد‎ Ao OH 539 20. OSE ‏أبيرولو 3 4م‎ OX" 656
LE) ‏ام‎ 7 ‏سا ست‎ spn] ‏أي‎ ‎2H), 4.88 - 4.73 _ ‏هيدروكسي‎ N= (m, 4H), 4.69 (d, ‏(3-ميثوكسي‎ 0 1H), 4.56 ) 2H), ‏فينيل) إيثيل]‎ 3.75 (s, 3H), 3.61 ‏برويان أميد‎ - 3.49 (m, 2H), 1.48 (d, 3H).
1H NMR (DMSO- ‏وه‎ 8: 9.11 (s (br)| 312 )29( 1H), 8.56 (d, 1H)| ~27525575) 8.51 -8.35(m{ “172k 2H), 7.39 (s (br), ‏هيدروكسي‎ ‎1H), 7.24 (dd, 1H) ‏بروبان 2 يذ‎ o 6.92 - 6.84 (m,| ‏أمينو) بيريميدين”‎ 2 2H), 6.84 - 6 ‏4يل)-5-‎ nw) (m, 1H), 5.04 (td,| «OH «SH 5S ... ‏محل‎ ‎541 N 657 1H), 4.90 (t, 1H)| 3] ‏بيرولو‎ TH] © 4.87 - 4.61 (m| 6 ‏جع 4 بيريدين‎ 4H), 4.05 - 3.91] ~(IS)I-N-Id: 0 ‏اكه‎ ‎(m, 1H), 3.75 (s]| ~ ‏هيدروكسي‎ -2 “LL, 3H), 3.61 - 3.42 ‏ميثوكسي‎ 1 (Mm, 3H), 1.48 (| [odd ‏فينيل)‎ ‎3H), 1.15 (d, 3H) ‏بروبان أميد‎ ‏اخل بروتون واحد مع‎ ‏قمة الماء.‎ ‏المثال 658: (4ا2)-2-(3-(5-كلورو-2- [(برويان-2-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل5-4-‎ -1- ‏711-بيرولو [3» 0-4] بيريدين-6-يل)-1-[(15)-2- هيدروكسي‎ 6H (SH- ‏أوكسو‎ ‏(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد‎ d HO ‏مي‎ ‎HO H oT
تم تسخين خليط مكون من (5)-2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511- بيرولو ]3 0-4] بيريدين -711(6)-يل)-ل١-((5)-2-‏ هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) برويان أميد (المستحضر 370 0.08 جم؛ 0.159 ‎le‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.056 ملليلتر؛ 0.319 مللي مول) و برويان-2-أمين(0.041 ملليلتر» 0.478 مللي مول) في 1:1 من 1ا210: دايوكسان (1 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة محكمة الإغلاق من نوع ‎Biotage‏ طوال الليل. تم ترك الخليط ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام 510/86,؛ ثم تم نقله إلى قمع فصل. وتمت إضافة ‎le NHACH‏ مشبع وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 0/86]. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎«(yl (NaHCO3‏ تجفيفها ‎(MOSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام 0 بواسطة الاستشراب (5:02؛ 4 جم من عمود؛ صفر - 964 من ‎MEOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (0.01 ‎can‏ %11.84( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.11 (s (br), 1H), 8.56 (d, .Et20‏ ‎1H), 8.48 (s (br), 1H), 8.42 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.93 -‏ ‎(m, 2H), 6.81 (ddd, 1H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.87 -‏ 6.84 ‎(m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 5‏ 4.73 ‎(m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.18 (d, 6H). LCMS: [M+H]+ = 525‏ 3.49. ‎Jul‏ 659: (2)-2-(3-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو ‎6H SH‏ 1ا7-بيرولو [3» 0-4[ بيريدين-6-يل)-ل1-[(15)-1-[3-(داي فلورو ميثوكسي)فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد مل ‎F OH‏ م ‎OLE‏ ‎Hn 0‏ لها الكل 7 -
‎Cl 20‏ تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.060 ملليلتر» 0.344 مللي مول) متبوعة بإضافة أوكسان-4-أمين )0.020 ملليلتر» 0.193 مللي ‎(Use‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (8)-2-(3-(2؛
5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو -511-بيرولو [3» 0-4[ بيربدين -711(6)-يل)-ل- ((8)-1-(3- (داي فلورو ميثوكسي) فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) بروبان أميد (0.057 جم؛ 3 ملي مول) في 1 4-دايوكسان (1.0 ملليلتر؛ 11.69 مللي مول) وتم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 3.5 ساعة. بعد 4 ساعات؛ تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4- أمين )0.020 ملليلتر» 0.193 ‎A‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.060 ملليلتر» 0.344 مللي ‎(Use‏ ‎EtOH‏ )1 ملليلتر) وتم ترك خليط التفاعل يسخن لمدة ساعتين أخربين ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تقسيم الخليط بين ‎EtOAC‏ )50 ملليلتر) وماء )50 ملليلتر). تم فصل الطبقات وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ )50 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين (3 ‎x‏ 50 ملليلتر)» تجفيفها ‎(MgSO4) 0‏ ترشيحها وتركيزها. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من ‎gas‏ ‏صفر - 96100 )%10 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ في ‎(DCM‏ الحصول على المركب المطلوب (16مجم؛ 9627.9) في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎1H NMR (DMSO-d6,‏ ‎MHz) 8 9.10 (1H, d), 8.61 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.71‏ 400 ‎(1H, br. s), 7.44 - 7.32 (1H, m), 7.24 - 7.14 (2H, m), 7.11 (1H, 0, 7‏ ‎(1H, m), 5.03 (1H, q), 4.95 (1H, t), 4.86 (1H, q), 4.81 - 4.60 5‏ 7.01 - ‎(2H, m), 3.96 - 3.85 (3H, m), 3.63 - 3.49 (2H, m), 3.43 - 3.33 (2H, m),‏ ‎(2H, m), 1.54 (2H, td), 1.47 (3H, d). LCMS: [M+H}+ = 603‏ 1.78 - 1.89. المثال 660: 2-[3-(5-كلورو-2-([ترانس-4-ميثوكسي سايكلو هكسيل] أمينو) بيريميدين-4- يل)-5-أوكسو-1ا5؛ ‎6H‏ 711-بيرولو [3» 0-4] بيريدين-6-يل]-ل1-[(15)-2- هيدروكسي 0 -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد بم ‎N‏ 0 ‎HO 1‏ ‎FINO,‏ ‎cl 0‏
تمت إضافة ‎DIPEA‏ )59.9 ميكرولتر» 0.343 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (5)-2-(3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4] بيريدين -711(6)-يل)-!١-(2-‏ هيدروكسي -1-(0-توليل) إيثيل) أسيتاميد (80 مجم 0.137 مللي ‎(IR) 5 (Use‏ +4)-4-ميثوكسي سايكلو هكسان أمين )26.6 مجم؛ 0.206 مللي مول) في دايوكسان (1 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تسخين الخليط حتى 90 درجة مثوية وتم تقليبه ‎sad‏ 16 ساعة. تم ترك الخليط يدفاأ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )20 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎EtOAC‏ ‎x 2(‏ 20 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )60 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(MGSO)‏ وتركيزها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 24 جم من ‎casa 0‏ صفر-9610 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على مادة صلبة لونها بيج. تم تحميل المنتج على عمود معباً ب ‎SCX‏ (0.5جم) في ‎.MEOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (52 مجم» 66.4 96) في صورة مادة ‎dda‏ لونها بيج. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 9.09 (1H, s), 8.54 (1H,‏ ‎d), 8.48 (1H, s (br)), 8.40 (1H, d), 7.62 (1H, s (br)), 7.21 (1H, t), 7.15 - 5‏ ‎(2H, m), 7.07 - 7.03 (1H, m), 4.91 (1H, t), 4.88 - 4.80 (1H, m),‏ 7.08 ‎(2H, s), 4.34 (1H, d), 4.29 (1H, d), 3.77 - 3.62 (1H, m), 3.61 -‏ 4.64 ‎(2H, m), 3.22 (3H, s), 3.17 - 3.05 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.10 -‏ 3.50 ‎(4H, m), 1.41 - 1.24 (2H, m), 1.24 - 1.11 (2H, m). LCMS: [M+H]+‏ 1.84 565= المثال 661: 2-(3-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-1ا5؛ ‎«6H‏ 711-بيرولو [3» 0-4[ بيربدين-6-يل)-ل1-[(11)-1-(6-ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] أسيتاميد
0 ل ‎IO‏ ‏لها الكل § تم تسخين خليط مكون من (5)-2-(3-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو-511- بيرولو ]3 0-4[ بيريدين-711(6)-يل)-ل1-(1-(6-ميثوكسي بيربدين-2-يل) إيثيل) أسيتاميد )0.115 جم؛ 0.243 ‎A‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )0.085 ملليلتر» 0.486 مللي مول) وأوكسان- 4-أمين (0.038 ملليلتر» 0.364 مللي مول) في 1: 1 من ‎:EtOH‏ دايوكسان )1.5 ملليلتر) عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين طوال الليل. تم ترك الخليط ‎ly‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ‎(ETOAC‏ ثم تم نقله إلى قمع فصل. تمت إضافة الماء وتم استخلاص المنتج الخام باستخدام 0/86]. تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 3 براين» تجفيفها (1/019504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام 0 بواسطة الاستشراب ‎¢8I02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر- 965 من ‎MOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )0.085 جم؛ 64.4 %( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 6: 9.10 (d, 1H), 8.57 (d, .Et20‏ ‎1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.72 (s (br), 1H), 7.67 (dd, 1H), 6.95 (d,‏ ‎1H), 6.68 (d, 1H), 4.92 (dq, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.34 (s,‏ ‎2H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 1.91 = 5‏ ‎(m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 538‏ 1.78 المثال 5260: 2-(3-(5-كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-5- أوكسو- ‎6H SH‏ 711-بيرولو ]3 10-4 بيريدين -6-يل)-ل18-[(114)-1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد
مي 1 ملكا ها الل & ‎Cl‏ ‏تمت إضافة أوكسان-4-أمين )108 ‎cane‏ 1.063 مللي مول) إلى محلول مكون من (5)-2- (3-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-5-أوكسو-511-بيرولو ]3 0-4[ بيريدين-711(6)- يل)-1-(1-(0-توليل) إيثيل) أسيتاميد خام (97 مجم؛ 0.213 ‎lle‏ مول) (يحتوي على (5)- 2-(3-(2-(( 1 -بنزو [1[]0» 2« 3إترايازول-1-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-5- أوكسو -511-بيرولو ]3< 0-4] بيريدين -711(6)-يل)-ل!-(1-(7-توليل) إيثيل) أسيتاميد كشائبة) في دايوكسان (2 ملليلتر) وتم تسخين الخليط عند 90 درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقسيمه بين ماء )50 مليلتر) و1 ع من ‎HCl‏ )50 ملليلتر) وتم تجميع الطور العضوي. تم غسل محلول ‎DCM‏ باستخدام 9610 من ‎NaHCO3‏ ‏0 مائية )50 ملليلتر) وتجفيفه ‎(MISO)‏ نتج عن تركيز ناتج الاستخلاص الحصول على زجاج والذي تم تنقيته بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 4 جم من ‎cages‏ 96100 من ‎(ETOAC‏ تم تركيز الأجزاء النقية حتى الجفاف وبلورة المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر للحصول على المركب المطلوب (70 ‎cane‏ 9663.2) في صورة مادة صلبة لونها كريمي. ‎1H NMR (DMSO-d6,‏ ‎MHz) § 9.10 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.72‏ 400 ‎(IH, s), 7.26 - 6.90 (4H, m), 5.02 - 4.85 (1H, m), 4.64 (2H, 5), 4.28 5‏ ‎(2H, s), 3.98 - 3.80 (3H, m), 3.41 - 3.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.90 -‏ ‎(2H, m), 1.62 - 1.42 (2H, m), 1.37 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 521‏ 1.79. المثال 663: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) ‎[sud‏ بيريميدين -4-يل)4-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- 0 ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
‎—Q HO‏ زر ‎Ode‏ ‎TOL H‏ هما الل § ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎cane 115) HATU‏ 0.303 مللي مول) إلى معلق مكون من حمض 2-(6-(5- كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو-2» 3-داي هيدرو - ١11-أيزو‏ إندول-2-يل) أسيتيك )118 ‎cane‏ 0.275 مللي ‎(Use‏ (5)-2- أمينو-2-(3- ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )61.6 مجم 0.303 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.153 ملليلتر 1.100 ‎A‏ مول) في ‎DMF‏ )1.5 ملليلتر» 19.37 مللي ‎(Use‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ماء )10 ملليلتر) و1 مولار من ‎HCI‏ (5 ملليلتر). تم ‎Jie‏ ناتج الترسيب الناتج بالترشيح؛ ثم إذابته في ‎EtOAC‏ ‏)10 ملليلتر)» تجفيفه (1/019504) وتركيزه للحصول على مادة صلبة لونها أصفر ‎ily «aly‏ 0 تمت إعادة إذابتها في 10/6 )15 ‎(idle‏ وغسلها باستخدام 1 مولار من ا10ا(2 ‎x‏ 15 ملليلتر)؛ براين )2 ‎x‏ 15 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/195©04) وتركيزها للحصول على مادة صلبة لونها أصفر باهت. تم تحميل المنتج الخام على عمود ‎SCX‏ )5 جم) في ‎MEOH‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 0.7 مولار من أمونيا في ‎MeOH‏ . تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (49 مجم؛ 5 30.0 %( في صورة مسحوق أبيض. 8.55 6 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.48 (1H, s), 7.96 - 7.89 (1H, m), 7.83 (1H, dd), 7.68 (1H, br.‏ ‎s), 7.27 - 7.20 (1H, m), 6.92 - 6.88 (2H, m), 6.85 - 6.79 (1H, m), 4.93‏ ‎(1H, t), 4.89 - 4.83 (1H, m), 4.68 (2H, s), 4.33 (1H, d), 4.28 (1H, d),‏ ‎(3H, m), 3.75 (3H, s), 3.62 - 3.53 (2H, m), 3.42 - 3.35‏ 3.82 - 3.98 ‎.(2H, m), 1.84 (2H, d), 1.59 - 1.47 (2H, m). LCMS: [M+H]+ = 570 0‏
المثال 664: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-4-فلورو -1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-فينيل ‎[dug‏ أسيتاميد 1 0 1 لك" شا الكل & ‎Cl‏ ‏5 تمت إضافة ‎bile 0.110) DIPEA‏ « 0.631 مللي ‎came 120) HATU 5 (Use‏ 0.315 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل4-4-فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 16؛ 90 مجم» 0.214 مللي مول)؛ و(18؛ 25)-1-أمينو-1-فينيل برويان-2-ول هيدروكلوريد )40.1 مجم؛ 0.214 مللي مول) في أسيتونيتريل (2 ‎able‏ ‏0 0.214 مللي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة. تم تركيز المحلول وإذابة المادة المتبقية في كمية صغيرة من 001/4 تمت تنقيتها بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛ 96100 من ‎(ELOAC‏ للحصول على مادة صلبة لا لون لها )75 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في ميثانول (2 ملليلتر) وتم تحميل المحلول على عمود معباً ب ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 961 من أمونيا في ميثانول. تم تركيز المحلول الناتج حتى الجفاف وتم سحق الزجاج المتبقي باستخدام 0 (2 مليلتر). تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج للحصول على المركب المطلوب )53 مجم؛ 44.2 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 5 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.48 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.68 (1H, s),‏ 8.53 ‎(1H, dd), 4.66 (2H, s), 4.38 (1H,‏ 4.72 ,لك ‎(5H, m), 4.83 (1H,‏ 7.21 - 7.36 ‎d), 4.30 (1H, d), 3.99 - 3.80 (3H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.84 (2H, d), 0‏ ‎(2H, m), 1.00 (3H, d)‏ 1.46 - 1.58. (لم تتم ملاحظة أحد البروتونات القابلة للتبادل ويمكن أن يتداخل مع قمم ‎DMSO‏ أو الماء). 554 = +[11+11] ‎LCMS:‏
المثال 665: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)4-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(19)-1-[3- (داي فلورو ميثوكسي) فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد ‎No‏ ‏ز ‎COAT‏ ‎CL 1‏ شا الل ‎I‏ ‎Cl‏ ‏5 تمت إضافة ‎DIPEA‏ )110 ميكرولتر» 0.631 مللي مول) 5 ‎HATU‏ )120 مجم؛ 0.315 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل4-4-فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 16؛ 90 مجم؛ 0.214 مللي مول)؛ و(5)-2-أمينو-2-(3- (داي فلورو ميثوكسي)فينيل) إيثانول هيدروكلوريد (51.3 ‎cane‏ 0.214 مللي مول) في أسيتونيتزيل )8.78 0 مجم»؛ 0.214 ‎(A‏ مول). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 48 ساعة. تم تركيز المحلول حتى الجفاف وإذابة المادة المتبقية في كمية صغيرة من ‎(DCM‏ ثم تنقيتها بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 12 جم من ‎casas‏ 96100 من ‎(EtOAC‏ للحصول على مادة صلبة لا لون لها )89 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في ميثانول (2 ملليلتر) وتم تحويل المحلول على عمود ‎Lae‏ ب ‎.SCX‏ تم غسل العمود باستخدام ‎MEOH‏ وتمت تصفية المنتج تتابعيًا باستخدام 961 من أمونيا في ميثانول. تم تركيز المحلول الناتج حتى الجفاف وتم سحق الزجاج المتبقي باستخدام 0 )2 ملليلتر). تم ترشيح ناتج الترسيب الناتج للحصول على مادة صلبة لا لون لها )60 مجم). تمت إذابة المادة الصلبة في 0001/4 )30 ملليلتر) وتم غسل المحلول باستخدام 1 ع من ‎HCI‏ )20 ملليلتر). تم تجفيف الطور العضوي (9504/) وتركيزه حتى الجفاف؛ ثم تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري (حمضي) للحصول على مركب الأسيتاميد المطلوب (15 مجم؛ 0 11.57 %( في صورة مادة صلبة لا لون لها. 8.62 6 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.48 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.68 (1H, s (br)), 7.45‏ ‎(SH, m), 4.99 (1H, t), 4.96 - 4.80 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.42 -‏ 6.97 -
4.20 (2H, m), 4.06 - 3.72 (3H, m), 3.41 - 3.47 (2H, m), 3.69 3.49 (2H, m), 1.93 - 1.72 (2H, m), 1.64 - 1.42 (2H, m). LCMS: [M+H]+ = .606 المتال 666: 2-[6-(5-كلورو-25(1-2)-1- هيدروكسي برويان-2-يل] أمينئ)ً بيريميدين- 4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-ل-[(4ا1)-1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 ‎Oe J‏ ‎HN‏ ‏لالب مخ ‎OH‏ >< 29 5 0 لاا ‎cl‏ 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.58 .102 ‏مماثل للمثال‎ sha ‏تم تحضيره باستخدام‎ (1H, d), 8.45 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, t), 6.92 - 6.86 (2H, m), 6.83 - 6.76 (1H, m), 4.93 (1H, p), 4.73 - 4.61 0 (3H, m), 4.25 (2H, s), 4.00 - 3.90 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.53 - 3.44 (1H, m), 3.32 - 3.26 (1H, m), 1.36 (3H, d), 1.13 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 528 المثال 667: 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) ‎[sud‏ بيريميدين -4-يل4-4-فلورو-1- 5 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد
IN
0 F
HN
‏م‎ N__N ‏الآ‎ ‎Cl ‏لاا‎ 0
تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 583. 6 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.47 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.67 (1H, s),‏ 8.54 ‎(1H, t), 7.17 - 7.08 (2H, m), 7.07 - 7.02 (1H, m), 4.92 (1H, 1),‏ 7.21 ‎(1H, m), 4.66 (2H, s), 4.32 (1H, d), 4.26 (1H, d), 4.00 -‏ 4.79 - 4.88 ‎(3H, m), 3.66 - 3.49 (2H, m), 3.38 (2H, d), 2.29 (3H, 9, 1.90 - 5‏ 3.80 ‎(2H, m), 1.58 - 1.46 (2H, m). LCMS: [M+H]+ = 554‏ 1.78. المثال 668: 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل4-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1ا1-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(18)-2- هيدروكسي -1-(6- ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] أسيتاميد ‎—Q‏ ‏رن ييا ل ‎TOL‏ كت هما الكل § ‎Cl 10‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )47.8 مجمء 0.149 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب ومبرد بالثلج مكون من حمض 2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-4-فلورو- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل) أسيتيك (المستحضر 16( 44 ‎(ane‏ ‏9 مللي ‎«(Je‏ (5)-2- أمينو -2-(6-ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثانول هيدروكلوريد ‎cane 22.36( 5‏ 0.109 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (55.4 ميكرولتر» 0.397 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )1 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر). تم غسل الطور العضوي باستخدام ماء )30 مليلتر)؛ ‎NHAC‏ ‏)30 ملليلتر)؛ براين )3 ‎X‏ 30 ملليلتر)؛ تجفيفه (1/195©04)؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SI02)‏ 12 جم من عمود؛ صفر-966 من ‎MeOH‏ ‏0 في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )39 مجم؛ 68.1 %( في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 8.58 - 8.40 (2H,‏ ‎m), 7.91 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.75 - 7.59 (2H, m), 7.03 - 6.88 (1H,‏ m), 6.68 (1H, d), 4.95 - 4.81 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.34 (2H, 5), 4.00 - 3.85 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.81 - 3.73 (1H, m), 3.72 - 3.63 (1H, m), 3.42 - 3.36 (2H, m), 1.88 - 1.78 (2H, m), 1.60 - 1.45 (2H, m). ‏:ا‎ ‎[M+H]J+ = 571 670-669 ‏الأمثلة‎ 5 668 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال‎
MS:
M+H][( 55 ‏ميجا‎ 400) 1H NMR ‏الصيغة البنائية الاسم‎ + C 3 1H NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 8.58 (1H, 3٠ 6( 2 200 0(, 8.48 (1H, s), 7.95 - TOSI \ 7.90 (1H, m), 7.82 ‏أمينو]‎ (0rd (IH, dd), 7.68 (1H, br| 3 ‏بوريميدين 4 يلا‎ 0 5(, 7.24 (1H, t), 6.91 - ‏فلورو-1- أوكسو- 2؛‎ a ‏ابي‎ 684 (2H. m). 6.81 | + ol (IH, ddd), 4.99 (1h) ‏أيزو إندود 2 ل‎ ’ ‏رمن‎ (1H, 14, 487 2 ‏ه0510‎ Ay 4.67 (3H, ‏,رم‎ 3.97 | IT ‏هيدروكضي‎ Nl, 3.85 (3H, ‏ميتوكسي 0( ليذ ]3.75 ,زم‎ ©. (3H, 5), 3.61 - 9 ‏بروبان أميد‎ 0 (2H, m), 3.41 -6 (2H, m), 1.85 (2H, br.
d), 1.54 (2H, tt), 1.46 (3H, ٠ 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.56 (1H, _51-6)-2-(2R) d), 8.48 (1H, s), 7.93 8:48 (IR 9) TOY i-2- 5,06 (1H, d), 7.82 (1H, dd), ‏4-يل) أمينو]‎ ‏أمينو‎ (dr 7.68 (1H, br. s), 7.21 (IEE) 720 gf disses N (IH. 712-701 cop ‏محلم .. فلورو‎ OH (3H, m), 4.99 (1H, q), 1H ‏3-داى هيدرو‎ oN 568] 4.89 (1H, t), 4.86 - ‏أيزو إندول-2-يل)-‎ e | 670 4.67 (3H, m), 4.01 - aspen] © / N 3.81 (3H, m), 3.59 - -3(-1- ‏هيدروكسي‎ N= 3.49 (2H. m), 3.40 | ‏ينيل‎ Ln 10 3.34 (2H, m), 2.30 WL 0 ‏برويان أمدٍ‎ (3H, s), 1.85 (2H, br. d), 1.53 (2H, qd), 1.45 (3H, ٠ ‏-4-يل)-4-‎ pasa ‏المثال 671: (28)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو]‎ 0 1- ‏-أيزو إندول -2-يل)-ا1-[(5 1)-2- هيدروكسي‎ 1 H- ‏-أوكسو-2 3-داي هيدرو‎ 1 - gold ‏ميثيل بيربدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد‎ —6) ‏رز يا‎ — HN “a N__N - 7 ‏لما لكل‎ ‏حصن‎
تم تحضيره باستخدام إجراء مناظر للمثال 668. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج أيضًا بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎(Varian)‏ حمضيء 9635-15؛ دورة تشغيل مدتها 10 دقائق)؛ ثم تم تجفيفه بالتجميد. ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.55 (1H, d), 8.48 (1H, s),‏ ‎(1H, s), 7.83 (1H, dd), 7.72 - 7.63 (2H, m), 7.13 (2H, dd), 5.03‏ 7.93 ‎(1H, q), 4.93 - 4.69 (4H, m), 3.97 - 3.85 (3H, m), 3.74 - 3.68 (1H, m), 5‏ ‎(1H, m), 3.41 - 3.34 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.85 (2H, br. d),‏ 3.57 - 3.67 ‎(5H, m). LCMS: [M+H]+ = 569‏ 1.47 - 1.57 ‎Jal‏ 672: (©2)-2-[6-(5-كلورو-2-[(28)-1- هيدروكسي برويان-2-يل] أمينو) بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]-ل- 0 ([(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎IN F OH‏ بح مفب ‎TTX‏ ‎Cl‏ ‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من (5)-2-أمينو -2-(77-توليل)إيثانول» ‎HCl‏ )32 مجم؛ 0.171 ‎le‏ مول)؛ حمض (8)-2-(6-(5-كلورو-2-(((8)-1- هيدروكسي بروبان- 2-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (91 مجم؛ 0.140 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (78 ميكرولتر» 0.561 ‎(Ae‏ مول) في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) باستخدام ‎TBTU‏ )50 مجم» 0.156 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل )10 ملليلتر)؛ وتم غسله بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ (5 ملليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ )5 مليلتر)؛ براين )2 * 5 مليلتر)؛ ماء (4 5% ملليلتر)» ثم تجفيفه (1/19504) وتبخيره. تمت تنقية ‎salad)‏ المتبقية على 12 جم من خرطوشة 0 سيليكا من نوع ‎(graceresolV‏ باستخدام تدرج من صفر إلى 965 من إيثانول في أسيتات الإيثيل كمادة تصفية تتابعية للحصول على زجاج لا لون له والذي تمت تنقيته بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري في الطور العكسي ‎(Waters XSelect CSH C18 OBD)‏ 130 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛
عمود 19 ملليمتر ” 50 ملليمتر؛ باستخدام تدرج من 20 إلى 9650 من أسيتونيتريل في ماء مع 1 من حمض فورميك في ‎JS‏ من عند 28 ملليلتر/دقيقة في صورة مادة التصفية التتابعية). تم تجميع الأجزاء النظيفة وتركيزها لإزالة معظم الأسيتونيتريل. تم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد للحصول على المركب المطلوب )21 مجم؛ 27.4 96) في صورة مادة صلبة بيضاء زغبية. ‎IH‏ ‎NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, s), 7.97 - 7.88 5‏ ‎(1H, m), 7.83 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.13 - 7.00 (3H, m),‏ ‎(1H, q), 4.89 (1H, t), 4.85 - 4.76 (2H, m), 4.74 - 4.67 (2H, m),‏ 4.98 ‎(1H, m), 3.59 - 3.41 (3H, m), 2.29 (3H, s), 1.44 (3H, d),‏ 3.90 - 4.05 ‎(3H, d)‏ 1.13. (لم تتم ملاحظة أحد البروتونات وتداخل مع قمة الماء). ‎LCMS: [M+HJ+‏ 542= المثال 673: 2-(6-(5-كلورو-2- [(بروبان-2-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-4-فلورو-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1ا1-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثتوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
J HO
Ode J
TOL H
‏أ الكل ؛‎ 5 .تم إحكام الإغلاق على محلول مكون من (2-9-(6-(2-((1[1-113» 2» 3إترايازولو [4 0-5] بيريدين-3-يل) أوكسي)-5-كلورو بيريميدين-4-يل)-4-فلورو-1-أوكسو أيزو إندولين -2- يل)-١-(2-‏ هيدروكسي -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل) أسيتاميد (62 مجم؛ 0.102 مللي مول)؛ أيزو بروبيل أمين )0.018 ملليلتر؛ 0.205 ‎Al‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.054 ملليلتر؛ 7 مللي مول) في دايوكسان (2 ملليلتر) في قنينة تعمل بالموجات الدقيقة وتم تقليبه عند 85 0 درجة مثوية ‎lsh (ales)‏ الليل. تم تجميع الخليط مع خليط التفاعل من تجرية منفصلة (مقياس 37 مجم)؛ تخفيفه باستخدام أسيتات الإيثيل )20 ملليلتر)؛ وتم ‎alu‏ باستخدام ماء )10 ‎(bile‏ ‏متبوعة ببراين (20 ملليلتر)؛ وتجفيفه ‎(NA2S04)‏ وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة
‏للحصول‎ (EtOAC ‏في‎ EtOH ‏جم من عمود؛ من صفر إلى 965 من‎ 24 <SIO2) ‏الاستشراب‎ ‎1H NMR (DMSO- ‏في صورة مسحوق أبيض.‎ )96 44.5 cone 42( ‏على المركب المطلوب‎ 06, 400 MHz) § 8.54 (1H, d), 8.45 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.23 (1H, 0, 6.92 - 6.85 (2H, m), 6.84 - 6.77 (1H, m), 4.92 (1H, t), 4.89 - 4.79 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.37 - 4.23 (2H, m), 5 4.08 - 3.95 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.64 - 3.48 (2H, m), 1.16 (6H, d). .LCMS: [M+H]+ = 528 ‏المثال 674: (28)-2-(6-([5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-2- هيدروكسي -1-فينيل‎ ‏أميد‎ Glyn ‏إيثيل]‎ 0 0
HO
HN ‏لكر‎ ‎Cl ‎1H NMR (DMSO-d6) 8: 8.59 (d, 406 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.36 — 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.01 )4. 1H), 4.90 (t 1H), 4.84 (td, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.01 — 3.81 (m, 3H), 3.61 5 - 3.50 (Mm, 2H), 3.45 - 3.36 (M, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.62 — 1.47 .(m, 2H), 1.44 (d, 3H). LC-MS : [M+H]+ = 536 ‏(2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ :675 Jul -3(-1- ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-2- هيدروكسي‎ ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد‎ 0
0 0 HO
ORI, 7
HN yd 1 6 1 1H NMR )01/150-06, 400 MHz) § .451 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 8.56 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05 - 8.03 (1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, br. S), 7.27 - 7.20 (1H, m), 6.90 - 6.86 (2H, m), 6.85 - 6.76 (1H, m), 5.01 (1H, q), 4.89 (1H, 1), 4.84 - 4.80 (1H, m), 4.77 (1H, 5 d), 4.60 (1H, d), 3.99 - 3.83 (3H, m), 3.75 (3H, s), 3.57 - 3.52 (2H, m), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.88 - 1.80 (2H, m), 1.59 - 1.48 (2H, m), 5 .(3H, d). LC-MS : [M+H]+ = 566 ‏(2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ :676 Jul ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[1-(هيدروكسي ميثيل)-2؛ 3-داي‎ 0 ‏هيدرو-111-إندين-1-يل] برويان أميد‎ ed To ‏كير‎ N
J
1H NMR (DMSO-d6) 56: 8.45 (s, 1H), .95 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 8.15 — 8.00 (m, 2H), 7.99 — 7.88 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 - 7.05 (m, 4H), 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 15 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.61 (dt, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 3H). LCMS: [M+H}+ = 562
‏(24)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ 677 Jul ‏1-أيزو إندول -2-يل)-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل‎ H- ‏أوكسو -2 3-داي هيدرو‎ ‏فينيل) إيثيل]بيوتان أميد‎ 0
HN
‏الب م‎ ‏وأ ا‎ cl > 0 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 6 8.69 .406 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ 5 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.12 — 7.07 (2H, m), 7.04 (1H, d), 4.90 — 4.81 (3H, m), 4.78 (1H, dt), 4.54 (1H, d), 3.97 — 3.82 (3H, m), 3.52 (2H, dd), 3.41 - 3.35 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.96 — 1.88 (1H, m), 1.88 — 1.80 (2H, m), 1.78 - 1.68 (1H, m), 1.58 - 1.46 (2H, m), 0.80 (3H, t). LCMS: 0 [M+H]+ = 564 ‏المثال 678 ((24)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ 25)-2- هيدروكسي -1-فينيل‎ ‏بروبيل]بيوتان أميد‎ a ):1OH 0
HN
‏لي م‎ \ { ‏ا إل‎ ‏لبخ سج‎ 15 1H NMR (DMSO, 400 MHz) 6 8.62 .406 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, 's), 7.34 - 7.28 (4H, m), 7.24 — 7.19 (1H, m), 4.95 (1H, dd), 4.85 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.67 (1H, dd), 4.54 (1H, d), 3.97 — 3.80 (4H, m),
3.41 - 3.36 (2H, m), 1.95 - 1.81 (3H, m), 1.77 - 1.67 (1H, m), 1.58 - .1.47 (2H, m), 0.93 (3H, d), 0.80 (3H, t). LCMS: [M+H]+ = 564 ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-‎ -2- 5 58-5}-6)-2—(2R) :679 ‏المثال‎ ‎-3 ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18؛ 258)-2- هيدروكسي -2؛‎ ‏داي هيدرو-111-إندين-1-يل] برويان أميد‎ 5 0 ‏ب صضى‎ wl _N__NH 4 ‏مم‎ ‎Cl ‏بواسطة‎ Load ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 95. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج‎ 1H NMR (DMSO-d6) 6: 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, ‏تحضيري (حمضي).‎ HPLC 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 — 7.10 (m, 4H), 5.19 (dd, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 0 4.46 — 4.36 (m, 1H), 3.95 — 3.77 (m, 3H), 3.45 — 3.28 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.79 (d, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, 4H), 1.55 — 1.43 .(m, 2H). LC-MS : [M+H]+ = 548 ‏المثال 680: (25)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-فينيل‎ 5 ‏إيثيل] برويان أميد‎
HO
‏مين‎ ‏ا‎ ‎\ H
N N hey ‏بح‎ ‎cl ~_N 0
تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.075 ملليلترء 0.427 مللي مول) ولا187ا )121 مجم؛ 0.318 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (5)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان- 4-يل)أمينو)بيربميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانويك (90 ‎cane‏ 0.216 مللي مول)؛ و(5)-2-أمينو-2-فينيل إيثانول )29.6 مجم؛ 0.216 مللي ‎(se‏ في ‎DCM‏ ‏5 (2مليلتر» 0.216 مللي مول). وتمت معالجة المعلق الناتج باستخدام ‎MECN‏ )2 ملليلتر) وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة؛ ثم تركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ وتنقيتها بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ 12جم من ‎cage‏ صفر-9610 من ‎MECN‏ في ‎(EtOAC‏ للحصول على المركب المطلوب (90 مجم؛ 78 %( في صورة مادة صلبة لونها كريمي. 8.02 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.5 )4, 1H), 8.44 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.97 (d,1H) 7.73 (d, 1H), 7.61 (s (br),1H),7.3-.7.18 (m, 5H), 0‏ ‎(q,1H) 4.89 (t,1H), 4.83 (9,1H), 4.63 (q, 2H), 4-3.8 (m, 3H), 3.57‏ 4.98 ‎(t, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.56-1.5 (m, 5H). LCMS:‏ ‎IM+H]+ = 534‏ المثال 681: (28)-2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-11-[(18)-1-[3-(هيدروكسي ميثيل)فينيل] إيثيل] بروبان أميد ‎HO‏ ‏0 مل ‎TH 0‏ لها الكل ‎Cd‏ ‎cl‏ ‏تمت إضافة ‎DIPEA‏ )0.079 ملليلترء 0.452 مللي مول) ; ‎HATU‏ )127 مجم 0.333 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (48ا)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان- 0 4يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك. ‎cane 120) TFA‏ 6 ملي مول)» و()-(3-(1-أمينو إيثيل)فينيل)ميثانول )68.4 مجم؛ 0.452 مللي مول) في أسيتونيتريل (5 ‎Ale 0.226 ¢ bile‏ مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة
المحيطة لمدة ساعة واحدة. تم تركيز المحلول وتمت إذابة المادة المتبقية في كمية صغيرة من (EtOAC ‏ثم تمت تنقيتها بواسطة الاستشراب (5:02؛ 4 جم من عمودء 96100 من‎ «(DCM نتج عن تركيز الأجزاء النقية مادة صلبة لا لون لها )107 مجم)؛ والتي تمت إذابتها في ‎MeOH‏ وتم تحميلهت على عمود معباً ‎SCX;‏ وتم غسل ‎SCX‏ باستخدام ميثانول حتى لم يعد هناك أي أثر حمضي على ورقة ‎LAY)‏ ثم تم إجراء التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 961 من الأمونيا في ميثانول. وتم تركيز المحلول الناتج حتى الجفاف في وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام داي ‎dil‏ إيثر (1 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب (60مجم؛ 0.106 مللي 1H NMR (400 MHz, 01/150- ‏بناتج %46.8( في صورة مادة صلبة لا لون لها.‎ Use d6) § 8.64 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 )5, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.93 (m, 0 2H), 4.75 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.99 — 3.82 (m, 3H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (d, 3H), 1.36 (d, 3H).
LCMS: [M+H]+ = 0 المثال 682: ‎—(2R)‏ (24)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 5 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15» 25)-2- هيدروكسي -1- فينيل بروبيل] برويان أميد 0" os
HO 1
CTX
Cl تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 539. 6 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)‏ 8.49 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.00 - 7.95 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.37 - 7.19 (5H, m), 5.07 (1H, q), 4.78 (1H, d), 4.69 0 (1H, m), 4.61 (1H, d), 3.99 — 3.80 (4H, m), 3.35 (2H, m + water) 1.92 — ‎(2H, m), 1.53 (2H, m), 1.42 (3H, d), 0.96 (3H, d)‏ 1.78 (ملحوظة: لم تتم
ملاحظة إشارة ‎OH‏ قابلة للتبادل ويمكن أن تتداخل مع قمم الماء أو 00/50). ‎LCMS:‏
[M+H]+ = 550
المثال 683: (2)-2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-
أوكسو -2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول -2-يل)-1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل
فينيل) إيثيل] بروبان أميد ‎IN‏ ‏0 ‎HN‏ ‎“a NN‏ م 2 ‎J‏ 3 ‎or XN‏
الطريقة أ: تم تقليب خليط مكون من (5)-2-(6-(2» 5-داي كلورو بيريميدين -4-يل)-1-
أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-لا-((5)-2- هيدروكسي -1-(70-توليل) إيثيل) بروبان أميد
(200مجم؛ 0.330 ‎Ale‏ مول)؛ أوكسان-4-أمين (50.0 مجم 0.494 ‎“Ny (Use Ae‏ 0 إيثيل-!١-أيزو‏ بروبيل برويان-2-أمين (144 ميكرولتر» 0.824 ‎Me‏ مول) في دايوكسان جاف
)3 ملليلتر) وتم تسخينه عند 85 درجة مئوية طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة
الغرفة وتقسيمه بين 1 مولار من ‎HCI‏ (50 ملليلتر) وداي كلورو ميثان )00 1 ملليلتر) . ثم تجميع
الطور العضوي وغسله باستخدام ‎NaHCO3‏ )25 ملليلتر)؛ تجفيفه (1/19504)؛ ترشيحه وتركيزه
حتى الجفاف. تمت تنقية الزيت المتبقي بواسطة الاستشراب ‎SIO2)‏ 4 جم من عمود؛ %100 5 من 086ا). تم تجميع الأجزاء النقية وتركيزها للحصول على رغوة )95 مجم) والتي فور السحق
باستخدام داي إيثيل إيثر (15 ملليلتر) أدت إلى الحصول على المركب المطلوب (75 مجم؛
41.4 %( في صورة مادة صلبة لونها كريمي.
الطريقة ب: تمت إضافة تراي إيثيل أمين )2.060 ‎bile‏ ¢ 14.78 مللي مول) إلى معلق مكون
من حمض (8)-2-(6-(5-كلورو -2-((أوكسان -4-يل) أمينو )بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو 0 أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (1.54 ‎can‏ 3.69 مللي مول) و(5)-2-أمينو -2-(77-توليل)
إيثانول هيدروكلوريد )0.763 ‎Ale 4.06 can‏ مول) في ‎DMF‏ )15 ملليلترء 194 مللي مول).
بعد 15 دقيقة؛ تمت إضافة ‎TBTU‏ )1.305 جم؛ 4.06 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة
ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAC‏ )30 ملليلتر) وماء )100 مليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي باستخدام 10/86 )2 ‎x‏ 30 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ١146ل‏ )100 ملليلتر)؛ ‎NaHCO3‏ )100 ملليلتر)»؛ براين )2 ‎X‏ 100 ملليلتر)؛ تجفيفها (19504/) وتركيزها. تمت تنفية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎S102)‏ 40 جم من ‎ua ‘Agee‏ -967 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المنتج في صورة صمغ لا لون له. وتم سحق الصمغ باستخدام داي إيثيل إيثر (100 ملليلتر) للحصول على المركب المطلوب )1.409 ‎pa‏ 68.0 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎(1H, d), 8.45 (1H, s), 8.08 — 8.02‏ 8.56 ة ‎NMR (DMSO, 400 MHz)‏ 11 ‎(1H, m), 7.98 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.21 (1H, 1), 7.13 — 0‏ ‎(3H, m), 5.01 (1H, q), 4.93 — 4.84 (1H, m), 4.83 — 4.72 (2H, m),‏ 6.96 ‎(1H, d), 4.01 - 3.80 (3H, m), 3.59 - 3.50 (2H, m), 3.43 — 3.36‏ 4.60 ‎(2H, m), 2.30 (3H, s), 1.90 - 1.79 (2H, m), 1.60 — 1.46 (2H, m), 1.43‏ ‎.(3H, d). LCMS: [M+H]+ = 550‏ المثال 684: (2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(3- إيثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ‎HO‏ مأ ‎Oe‏ ‎HN‏ ‎NN‏ م ‎Easdae‏ ‏0 لاحن تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 592. 8.57 6 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz)‏ ‎(1H, d), 8.44 (1H, s), 8.06 — 8.01 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 0‏ ‎(1H, s), 7.25 - 7.16 (1H, m), 6.89 — 6.82 (2H, m), 6.81 — 6.74‏ 7.61
‎(1H, m), 5.05 — 4.85 (2H, m), 4.85 - 4.71 (2H, m), 4.59 (1H, d), 4.07 -‏ ‎(5H, m), 3.60 — 3.48 (2H, m), 3.43 — 3.36 (2H, m), 1.91 — 1.77‏ 3.80 ‎.(2H, m), 1.60 - 1.37 (5H, m), 1.32 (3H, 0. LCMS: [M+H]+ = 580‏ ‎Jul‏ 685: (2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(3- فلورو -5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ‎HO‏ 0 0 مك ها الل 4 ‎Cl‏ ‏تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (48)-2-(6-(5- كلورو -2- ((أوكسان-4- يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (70 مجم؛ 0.168 مللي ‎«(dss 10‏ (5)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل) إيثانول؛ ‎HOI‏ )41 مجم 0.185 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )0.094 ‎(Ale 0.672 ¢ lille‏ مول) في 01/4 )1 ملليلتر) باستخدام ‎TBTU‏ (65 مجم» 0.202 مللي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف الخليط باستخدام أسيتات الإيثيل )20 مليلتر)؛ وتم غسله بالتعاقب باستخدام 1 مولار من ‎KHSO4‏ )10 ملليلتر)» ‎NaHCO3‏ )10 ملليلتر)؛ براين (2 ‎x‏ 10 مليلتر) ثم ماء )4 ‎x‏ 10 ‎sible 5‏ ¢ وتم تجفيفه ‎(MGS O04)‏ وتبخيره. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة الاستشراب ‎«Si02)‏ ‏12 جم من عمود؛ صفر- 965 من ‎EtOOH‏ في ‎(EtOAC‏ للحصول على زجاج؛ والذي تم سحقه باستخدام إيثر (2 ملليلتر) للحصول على مادة صلبة. تم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ غسلها باستخدام إيثر (2 ‎X‏ 1 ملليلتر) وتجفيفها في وسط مفرغ عند 50 درجة مئوية طوال الليل للحصول على المركب المطلوب (64.3 مجم؛ 64.3 96) في صورة مادة صلبة لونها 0 كريمي. - 8.07 ‎1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.56 (1H, d), 8.44 (1H, s),‏ ‎(1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.76 — 6.64 (3H,‏ 8.00 ‎m), 4.99 (1H, q), 4.91 (1H, t), 4.86 — 4.70 (2H, m), 4.60 (1H, d), 4.00 -‏
3.80 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.60 — 3.47 (2H, m), 3.40 - 3.33 (2H, m), .1.84 (2H, d), 1.59 - 1.39 (5H, m).). LCMS: [M+H]+ = 584 ‏المثال 686: (24)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(3-فلورو-5- ميثيل‎ ‏أميد‎ lg gp ‏فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل]‎ 5 ‏ب‎ ‎0 ‎HN ‎F ‏م‎ H 3 _N N ey ‏ب‎ ‎oN 0 1H NMR (DMSO, 400 MHz) § 8.55 .685 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال‎ (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.06 - 8.01 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.61 (1H, s), 6.99 — 6.84 (3H, m), 4.99 (1H, q), 4.91 (1H, t), 4.86 - 4.74 (1H, m), 4.72 (1H, s), 4.60 (1H, d), 4.00 - 3.79 (3H, m), 3.60 - 0 3.46 (2H, m), 3.41 — 3.34 (2H, m), 2.35 - 2.24 (3H, m), 1.84 (2H, d), .1.61 - 1.37 (5H, m). LCMS: [M+H]+ = 568 ‏[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-‎ -2- 5 )58-5}-6)-2—(2R) :687 ‏المثال‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-1-(4-فلورو-3- ميثيل‎ ‏فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد‎ 5
HO
2 5 0
HN
“a NN ‏ماضن‎ ‏لاسن‎ 0
IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § .590 ‏تم تحضيره باستخدام إجراء مماتل للمثال‎ 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H),
‎(br. 5, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (td, 1H), 7.07 (dd, 1H), 4.98 (q, 1H),‏ 7.61 ‎(t, 1H), 4.83 — 4.53 (m, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 3H), 3.52 ) 2H),‏ 4.89 ‎(m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.84 (d, 2H), 1.52 (qd, 2H), 1.42 (d,‏ 3.40 - 3.33 ‎3H). LCMS: [M+H]+ = 568‏ المثال 688: (24)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) ‎[sud‏ بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(6- ميثوكسي بيريدين-2-يل) إيثيل] بروبان أميد ‎d Ho‏ ‎HO 1‏ — ‎ASR‏ ‎cl‏ ‏تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.057 جم؛ 0.176 ‎Me‏ مول) إلى خليط مكون من حمض ‎—2-(R)‏ ‏0 (6-(5-كلورو -2- ((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1--أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروياتويك )0.07 جم؛ 0.168 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو -2-(6-ميثوكسي بيربدين-2-يل) إيثانول هيدروكلوريد )0.036 ‎Ale 0.176 can‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )0.062 ملليلتر» 0.353 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. وتمت إضافة ‎DIPEA‏ ‎«bile 0.032)‏ 0.185 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة أخرى. تم تخفيف الخليط 5 باستخدام 510/86 ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة 10/140 وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎.EtOAC‏ تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ‎cole‏ 818110603 براين؛ تجفيفها (1/19504) وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5102؛ 12 جم من عمود؛ صفر-965 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ للحصول على زجاج لا لون له )64 مجم). تمت إعادة تنقية المنتج بواسطة الاستشراب ‎(S102)‏ 12 جم من ‎cages‏ صفر-962 0 من ‎MeOH‏ في ‎«(EtOAC‏ ثم بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Varian)‏ حمضي (960.1 من حمض فورميك)؛ حمضي»؛ ‎Waters 22-5861601 Prep—C18‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 »* 50 ملليمتر» 9650-20 من ‎MECN‏ في ماء). وتم تجميع الأجزاء واختزالها حتى حجم صغير في
‏وتم استخلاص المنتج باستخدام‎ NaHCO3 ‏و‎ EtOAC ‏وسط مفرخ. تم تقسيم المادة المتبقية بين‎ )119504( ‏تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها‎ .EtOAC ‏في صورة مادة‎ )96 28.8 ax 0.028) ‏وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب‎ 1H NMR (DMSO-d6) 56: 8.55 - 8.47 .Et20 ‏صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من‎ (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.69 (s 5 (br), 1H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.13 (td, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.04 — 3.89 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84 — 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (M, 1H), 3.48 — 3.41 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.55 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ =567 10 ‏(2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4-‎ :689 Jul ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-1-(2-فلورو-3- ميثيل‎ ‏أميد‎ lg ‏فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل]‎
HO
0
SHO
7 ‏شا الكل‎
Cl 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 6 .685 ‏مماثل للمثال‎ shal ‏تم تحضيره باستخدام‎ 15 8.64 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.05 - 8.00 (1H, m), 7.97 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.23 - 7.11 (2H, m), 7.06 (1H, t), 5.18 - 5.06 (1H, m), 5.06 — 4.94 (2H, m), 4.80 — 4.52 (2H, m), 3.98 — 3.80 (3H, m), 3.59 - 3.45 (2H, m), 3.43 - 3.33 (2H, m), 2.22 (3H, d), 1.84 (2H, d), 1.60 - .1.46 (2H, m), 1.41 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 568 0
المثال 690: (28)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-1-(2-فلورو-5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ‎HO‏ ‏0 ‎HN‏ ‏0 "ع 2 ‎_N N‏ ب ب ‎ey‏ ‎oN 0‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 590. § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H),‏ 8.61 ‎(br. 5, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 5.09 (q, 1H), 5.05 -‏ 7.62 ‎(m, 2H), 4.81 — 4.54 (m, 2H), 4.01 - 3.80 (m, 3H), 3.54 (q, 2H),‏ 4.99 ‎2H), 2.28 (s, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.61 — 1.47 (m, 2H), 1.43 (d,‏ ) 3.39 ‎3H). LCMS: [M+H]+ = 568 10‏ المثال 691: ‎(2R)‏ 35)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)- 1-أوكسو-2 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول -2-يل)-3- هيدروكسي -لا-زبه 1)-1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل]بيوتان أميد / 0 ‎DH ¢‏ 4 ‎iN H‏ ‎N_ _N‏ ‎~The‏ ‎cl‏ ‏5 .تم تقليب محلول مكون من ‎2R)‏ 35)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-3- هيدروكسي -ل١-((8)-1-(3-ميثوكسي‏ فينيل) إيثيل) بيوتان أميد )150 مجم؛ 0.239 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين (49.4 ميكرولتر» 0.477 مللي ‎(Use‏ ‎DIPEA‏ )108 ميكرولتر؛ 0.621 مللي ‎(Use‏ في 1( 4-دايوكسان (5 ملليلتر) عند 80 درجة
مثوية طوال الليل. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه باستخدام ‎EtOAC‏ ‏)10 ملليلتر)؛ وغسله بالتعاقب باستخدام ‎KHSO4‏ (1 مولار» 10 ‎NaHCO3 «(lie‏ (10 ملليلتر) ويراين )10 ملليلتر)؛ تجفيفه ‎(MGSO4)‏ وتركيزه في وسط مفرغ. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب (5:02؛ صفر-96100 من 0/86ا في مركبات أيزو-هكسان) الحصول على المركب المطلوب )58 ‎cane‏ 40.6 96) في صورة زجاج لا لون له. ‎1H NMR (DMSO,‏ ‎MHz) § 8.88 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.07 - 8.03 (1H, m), 7.97 (1H,‏ 400 ‎dd), 7.77 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.22 (1H, dd), 6.95 - 6.88 (2H, m), 6.78‏ ‎(1H, ddd), 5.03 (1H, d), 4.96 - 4.84 (2H, m), 4.77 - 4.69 (2H, m), 4.14‏ ‎(1H, q), 3.97 - 3.83 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.42 - 3.35 (2H, m), 1.89 -‏ ‎(2H, m), 1.60 - 1.49 (2H, m), 1.34 (3H, d), 1.03 (3H, d). LCMS: 0‏ 1.81 ‎JM+H]+ = 580‏ ‎Jul‏ 692: (2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(6- ميثيل بيربدين-2-يل) إيثيل] بروبان أميد ‎HO‏ ‎HL‏ ‏ها الك 7 - ‎Cl 15‏ تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.065 جم؛ 0.202 مللي مول)إلى خليط مكون من حمض (8)-2-(6- (5-كلورو-2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيربميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (0.08 جم؛ 0.192 مللي مول)؛ ((5)-2-أمينو-2-(6- ميثيل بيريدين-2-يل) إيثانول داي هيدروكلوريد )0.045 جم؛ 0.202 مللي مول) 5 ‎like 0.134) DIPEA‏ « 0.768 مللي مول) في ‎DMF‏ )1 ملليلتر) وتم تقليب الخليط لمدة 45 دقيقة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎EtOAC‏ ونقله إلى قمع فصل. تمت إضافة ‎NHACH‏ وتم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAC‏ تم ‎Jus‏ نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام ماء» 1211003 براين» تجفيفها
‎(MgSO4)‏ وامتصاصها على سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(Si02)‏ 12 جم من عمود؛ بتدرج ‎MeOH :DCM‏ %100-%95( للحصول على (4ا)-2-(6-(5- كلورو- 2-((أوكسان-4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل18-((8)-2- هيدروكسي -1-(6- ميثيل بيريدين-2-يل) إيثيل) بروبان أميد في صورة مادة صلبة بيضاء )32 مجم). تمت ‎sale]‏ تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري ‎Waters)‏ حمضي )%0.1 من حمض فورميك)؛ حمضي»؛ ‎Waters 22-5861601 Prep—C18‏ 5 ميكرومتر؛ عمود 19 »* 50 ملليمتر» 9640-10 من ‎MECN‏ في ماء). تم تجميع ‎celia)‏ تركيزها في وسط مفرغ وتم تخفيف المادة المتبقية باستخدام ‎.NaHCO3 5 EtOAC‏ تم استخلاص المنتج باستخدام ‎EtOAC‏ وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها ‎(MISO4)‏ وتركيزها في 0 وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.032 جم؛ %30.0( في صورة مادة صلبة بيضاء بعد السحق والتبخير من ‎1H NMR (DMSO-d6) 5: 8.52 (d, 1H), 8.45 (s, .Et20‏ ‎1H), 8.04 (s (br), 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 3H), 7.13 (dd,‏ ‎2H), 5.05 (td, 1H), 4.91 - 4.80 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.00‏ ‎(m, 3H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H),‏ 3.82 - ‎(m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ 5‏ 1.80 - 1.89 551=. المثال 693: 2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي -ل1-[(1)-1-فينيل إيثيل] بروبان أميد 0 ‎OH‏ ‏7 ملك ‎Of‏ ‎HN > 4 ] 0 1‏ تم تحضيره باستخدام ‎shal‏ مماثل للمثال 120. في هذه الحالة؛ تمت تنقية المنتج بواسطة ‎HPLC‏ ‏تحضيري (حمضي). تم الحصول على المنتج في صورة خليط بنسبة 3: 2 خليط من مزدوجات
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) 6 8.33 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.00 ‏التجاسم.‎ ‎(1H, m), 7.58 (0.6H, d), 7.51 (0.4H, d), 7.36 — 7.28 (2H, m), 7.16 - 7.09 (2.6H, m), 7.04 (0.4H, d), 5.23 (1H, d), 5.05 (1H, p), 4.93 (0.4H, t), 4.90 (0.6H, t), 4.84 — 4.66 (1.6H, m), 4.42 (0.4H, d), 4.29 — 4.18 (1H, m), 4.11 — 3.95 (4H, m), 3.77 (1H, bs), 3.54 (2H, td), 2.04 (2H, m), 5
LC ‏قابل للتبادل).‎ OH ‏(لم تتم ملاحظة‎ .1.57 (2H, m), 1.47 (1H, d), 1.43 (2H, d) ‎MS : [M+H]+ = 536‏ الأمثلة 694 5 695: (25)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- 1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي -ل7١-[(1)-1-(3-‏ ‏0 ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد و(25)-2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‏بيريميدين -4-يل)1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي - ا1-[(©1)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] بروبان أميد ‏0— 0— 0 م( 0 ‎INH‏ ‏: معي : معي م :© 0 000 0 :© يلا تمت إذابة 3-((تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل) أوكسي)-2-(6-(5-كلورو-2-((أوكسان-4- ‏5 يل)أمينو) بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-(()-1-(3-ميثتوكسي‏ فينيل) إيثيل) برويان أميد (المستحضر 413؛ 260 ‎cane‏ 0.382 مللي مول) في ‎TFA‏ )2 ملليلتر)؛ وتركه يستقر لمدة دقيقتين وتم تبخيره. وتم تحويل المادة المتبقية إلى صورة قاعدية باستخدام ‎NaHCO3‏ )10 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل (3 ‎x‏ 10 مليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )10 ملليلتر)؛ تجفيفها ‎(Na2S04)‏ ‏0 وتبخيرها للحصول على زبت أصفر لزج. نتج عن التنقية بواسطة الاستشراب ‎(S02)‏ 12جم من عمود؛ %100-50 من ‎EtOAC‏ في أيزو هكسان) الحصول على (28)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو -1+1-أيزو إندول-2-
25.4 ‏يل)-3- هيدروكسي -11-[(18)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد )55 مجم؛‎ ‏و(28)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-‎ (1) (% ‏3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-3- هيدروكسي -ل1-[(15)-1-(3-ميثوكسي‎ (2
TH NMR ‏(ب) في صورة مساحيق بيضاء. أ:‎ )96 8.78 cane 19) ‏أميد‎ (lags ‏فينيل) إيثيل]‎ (DMSO-d6) 8: 8.69 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 5 7.76 (d, 1H), 7.62 (s (br), 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.91 — 6.83 (m, 2H), 6.78 (ddd, 1H), 5.13 (t, 1H), 4.98 — 4.86 (m, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.91 — 1.77 (m, 1H :w.2H), 1.60 — 1.43 (m, 2H), 1.34 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 566
NMR (DMSO-d6) 8: 8.68 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (dd, 0 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (s (br), 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 6.75 (ddd, 1H), 5.13 (s (br), 1H), 4.96 — 4.83 (m, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 5H), 3.68 (s, 3H), 3.49 — 3.38 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.60 — 1.43 (m, 2H), 1.34 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ =566 15 ‏المثال 696: (28)-2-(6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-4- هيدروكسي -ل1-[(18)-1-(3-‎ ‏ميثوكسي فينيل) إيثيل]بيوتان أميد‎
J
‏مي‎ ‏ممع‎ 1 ١7 ‏لما لكل‎
HO ci ‏"تم تسخين خليط مكون من (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو‎ 0 ‏إندولين -2-يل)-4- هيدروكسي -1١-((8)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل)بيوتان أميد‎ bile 0.010( ‏(المستحضر 403 0.023 جم؛ 0.043 مللي مول)؛ أوكسان-4-أمين‎
7 مللي ‎DIPEA 5 (Use‏ )0.020 مليلترء 0.115 ‎Ak‏ مول) في 1 4-دايوكسان )2.0 ملليلتر» 23.38 ‎Ale‏ مول) حتى 90 درجة مثوية طوال الليل. بعد 16.5 ساعة؛ تمت إضافة كمية أخرى من أوكسان-4-أمين )0.010 ملليلتر» 0.097 مللي ‎DIPEA 5 (Use‏ )0.020 ملليلتر» 0.115 ‎Me‏ مول) وتم تسخين الخليط حتى 90 درجة مئوية لمدة 41 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم تقسيمه بين ‎EtOAC‏ )30 مليلتر) 5 ‎NH4CI‏ )20 ملليلتر)؛ تم فصل الطبقات وتم غسل الجزءٍ العضوي باستخدام ‎NH4CI‏ )20 ملليلتر)؛ ماء )20 ملليلتر) وبراين (3 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ ثم تجفيفها ‎(MgSO4)‏ ترشيحها وتركيزها عند ضغط منخفض للحصول على المنتج الخام (26 مجم) في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎¢SI02)‏ 4 جم من عمود؛ صفر-9610 من ‎MeOH‏ ‎(DCM 0‏ للحصول على مركب بيوتان أميد المطلوب )0.015 جم؛ 9658.5) في صورة مادة ‎dla‏ بيضاء. ,)5 ‎1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) § 8.70 (1H, d), 8.45 (1H,‏ ‎(1H, t), 7.97 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.62 (1H, br. s), 7.24 (1H, t),‏ 8.03 ‎(2H, m), 6.80 (1H, ddd), 4.99 (1H, dd), 4.88 (1H, p), 4.81‏ 6.87 — 6.91 ‎(1H, d), 4.65 — 4.51 (2H, m), 3.90 (3H, dd), 3.96 — 3.85 (3H, m), 3.44 -‏ ‎(4H, m), 2.06 (1H, dq), 2.01 - 1.88 (1H, m), 1.85 (2H, br. d), 1.53 5‏ 3.34 ‎.(2H, qd), 1.34 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 580‏ المثال 697: ‎5,55-5}-6)-2—(2R)‏ -2-])2— ميثيل-1-214» 2 3-ترايازول-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(18)-1-(3- فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ‎d HO‏ 0 ملا ‎F HI H 1‏ ‎N—‏ 8 ل 6 0 ‎cl N 20‏ الطريقة أ:
تمت معالجة محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (8)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل- (1-2؛ 2» 3-ترايازول-4-يل)أمينو)بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (المستحضر 417 2.2 جم 4.78 ‎Me‏ مول)» (5)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5- ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )1.167 ‎le 5.26 can‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ )2.76 مليلتر» 15.79 مللي مول) في ‎DMF‏ جاف )5 مليلتر) باستخدام ‎TBTU‏ )1.997 جم؛ 6.22 مللي مول). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة وتم تقسيم المحلول الأصفر الناتج بين ‎DCM‏ ((200 ملليلتر) وماء )200 ملليلتر). تم تجميع الطور العضوي وتم غسله بالتعاقب باستخدام 9610 من ‎NaHCO3‏ مائية )100 مليلتر)؛ 1 مولار من ‎slag (lille 100) HCI‏ ‎x 2)‏ 100 مليلتر)» تجفيفه (19504/ا) وتركيزه في وسط مفرغ. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎DCM 0‏ وتنقيته بواسطة الاستشراب (8:02؛ 80 جم من عمود؛ صفر-96100 من 51086 في مركبات هبتان). تم بعد ذلك سحق المنتج باستخدام داي إيثيل إيثر/مركبات هبتان وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ ثم تجفيفه في مجفف عند 56 درجة مئوية طوال الليل. تمت إذابة المادة الصلبة في خليط مكون من ‎(DOM‏ أسيتات الإيثيل وأسيتونيتريل وتم تركيز المحلول حتى الجفاف. تم سحق المادة المتبقية باستخدام داي إيثيل إيثر وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج وتجفيفه في وسط 5 مفرغ عند 60 درجة مئوية للحصول على المركب المطلوب (2.2 ‎can‏ 9679) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.64 )5, 1H), 8.69 (s,‏ ‎1H), 8.58 (d, 1H), 8.16 - 8.09 (Mm, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81‏ ‎(d, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.02 (q, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.88 - 4.74 (m,‏ ‎2H), 4.64 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 6‏ ‎.(d, 3H). LCMS: [M+H]+ = 581 20‏ الإجراء ب: تم تعليق خليط مكون من حمض (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) برويانويك (المستحضر 349) )185 ‎Me 0.525 cane‏ مول)» 2- ميثيل-1-211» 2» 3-ترايازول-4-أمين هيدروكلوريد (85 ‎cone‏ 0.630 مللي ‎(Je‏ وكريونات 5 السيزيوم (455 ‎cane‏ 1.397 مللي مول) في ‎DMF‏ جاف وتم نزع الغاز من المعلق من خلال
إحداث فقاقيع بتيار من نيتروجين من خلاله لمدة 5 دقائق. تمت إضافة ‎t-BuBrettPhos‏ آليل ‎(Pd-175)‏ (24.62 مجم؛ 0.032 ‎Ae‏ مول) وتم تسخين الخليط عند 70 درجة مئوية في ‎db‏ ‏إشعاع من الموجات الدقيقة لمدة ساعتين. تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة ومعالجته باستخدام ‎DIPEA‏ )0.212 ملليلتر» 1.211 ‎Ak‏ مول) و(5)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5-
ميثوكسي فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )163 ‎Ae 0.734 cane‏ مول). بعد التقليب لمدة 5 دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة ‎Ae 0.551 cone 177) TBTU‏ مول) وتم تقليب الخليط لمدة 1.5 ‎del‏ أخرى. وتم تخفيف المعلق باستخدام ‎DCM‏ )50 ملليلتر) وتم غسل الخليط باستخدام 2 مولار من ‎NaHCO3‏ )20 ملليلتر)» 9610 من حمض سيتربك ‎Ale‏ (20 ملليلتر) وماء )20 ملليلتر). تم تجميع الطور العضوي» تجفيفه ‎(MSO4)‏ وتركيزه في وسط مفرغ. تمت
0 تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ 12 جم من ‎joa capac‏ -96100 من ‎EtOAC‏ ‏في أيزو هكسان) للحصول على المركب المطلوب (55 مجم؛ 25.8 96) في صورة مادة صلبة لونها كريمي. المثال 698: (24)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل)-1- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو ‎Js)‏ -2-يل)-ل1-[(15)-2- هيدروكسي -1-(2- 5 ميثوكسي بيريدين-4-يل) إيثيل] بروبان أميد ‎d HO‏ ‎N 0‏ با ‎HO H‏ شآ الل 7 ‎Cl‏ ‏تمت إضافة ‎TBTU‏ )0.095 جم؛ 0.29 مللي مول) إلى خليط مكون من (25)-2-أمينو-2- (2-ميثوكسي بيربدين-4-يل) إيثانول ‎(de A 0.23 a 0.047) HCI‏ حمض (4ا2)-2- (6-(5-كلورو-2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو-2» 3-داي هيدرو- 0 19-أيزو إندول-2-يل) بروبانويك (المستحضر 99( 0.080 ‎Ak 0.19 can‏ مول) 5 ‎DIPEA‏ ‏)0.0101 ملليلتر؛ 0.58 مللي مول) في ‎DCM‏ )1.9 ملليلتر). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين. وتم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف بالماء وتم استخلاصه باستخدام ‎x) EtOAC‏ 3). تم ‎Jue‏
‏ترشيحها؛ وتركيزها حتى‎ (MGSO ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة‎ ‏لإنتاج‎ (MeOH ‏من‎ %15-0/EtOAC) biotage ‏الجفاف. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ 1H NMR (400 MHz, 116-043-00(: ‏المركب المطلوب في صورة مادة صلبة لا لون لها.‎ 8.67-8.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.12-8.03 (2H, m), 7.73 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 6.80 (1H, s), 5.11 (1H, q), 4.98-4.91 (1H, m), 5 4.85 (1H, d), 4.71 (1H, d), 4.11-4.03 (1H, m), 4.02-3.96 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.84-3.72 (2H, m), 3.55 (2H, td), 2.02 (3H, d), 1.72-1.55 (5H, .m). [M+HJ+ = 567 ‏المثال 699: (28)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-‎ ‏أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(1)-1-[6-(4- ميثيل ببرازين-1-‎ 0 ‏يل) بيربدين-2-يل] إيثيل] بروبان أميد‎ ‏ل‎ ‏ب‎ ‎ِ "HC : 7 ‏لها الكل‎
Cc ‏تم تحضيره من (114)-1-[6-(4- ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل]إيثان -1-أمين‎ - ‏(المستحضر 418) وحمض (28)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين‎ )99 ‏4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-1+1-أيزو إندول-2-يل) برويانويك (المستحضر‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-dG6) § 8.45 (1H, s), .2 ‏مماثل للمثال‎ chal ‏باستخدام‎ ‎8.36 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.99 (1H, dd), 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.98 (1H, gq), 4.84-4.70 (2H, m), 4.63 (1H, d), 3.99-3.83 (3H, m), 3.46 (4H, t), 2.39-2.33 (4H, m), 2.20 (3H, s), 1.85 (2H, d), 1.61-1.43 (SH, m), 1.34 (3H, d).. LCMS: 0
IM+H]+ = 9
المثال 700: 2-(5-(5-كلورو-2-((أوكسان -4-يل) أمينو )بيريميدين -4-يل)-1-(2- هيدروكسي إيثيل)-3- أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل١-(()-1-(3-ميثوكسي‏ فينيل) إيثيل) أسيتاميد ‎HO‏ ‏0-0 ‎HN ~‏ ‎T‏ > ‎or XN‏ تم تحضيره باستخدام إجراء مماثل للمثال 601. 580 = ‎LC-MS : [M+H}+‏ (انظر أيضًا المستحضر 338( المثال 701: ()-2-(6-(5-كلورو -2-((2-ميثوكسي بيريدين -4-يل) أمينو )بيريميدين -4- يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد ‎cl‏ ‎NZ NZ‏ 2 تل 5 > ل > ‎Ne 1‏ ا 7لا 0 ‎H‏ يحل 0
OH 0 / الإجراء أ: تمت إضافة ‎TBTU‏ )3.19 جم؛ 9.95 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض (8)-2-(6- (5-كلورو -2-((2-ميثوكسي بيربدين-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين - 2-يل) برويانويك )4 3 ‎FEN‏ 7.65 مللي مول)؛ (5)-2-أمينو-2-(3-فلورو-5-ميثوكسي 5 فينيل) إيثانول هيدروكلوريد )2.035 جم؛ 9.18 مللي مول) 5 ‎DIPEA‏ )4.14 ملليلترء 23.72 ‎(Use le‏ في ‎DMF‏ لا مائي )30 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. وتمت إضافة ‎NHACH‏ مائي مشبع (200 ملليلتر) وتم تقليب الخليط حتى تكوين ناتج ترسيب كريمي اللون. وتم تخفيف المعلق الناتج باستخدام ماء (100 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج
الترسيب؛ وغسله باستخدام ماء وتجفيفه نصف تجفيف في فرن تفريغي للحصول على مادة صلبة كريمية اللون. وتمت إذابة المادة الصلبة في 540/6 وتم غسل الخليط باستخدام ‎NaHCO3‏ ‏)200 مليلتر). تم فصل الأطوار واستخلاص الطبقة المائية باستخدام 10/86 )2 ‎x‏ 100 ملليلتر). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام براين )3 ‎x‏ 100 ملليلتر)؛
تجفيفها ‎(MSO4)‏ ترشيحها وتبخيرها للحصول على رغوة لونها أصفر باهت»؛ والتي تم تجفيفها في فرن تفريغي عند 50 درجة مثوية طوال الليل. تم سحق المادة الصلبة باستخدام ‎E120‏ وتم تجميع ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح للحصول على مادة صلبة لونها بني فاتح والتي تم تجفيفها في المجفف عند 45 درجة مئوية طوال الليل للحصول على 4.5 جم من مادة صلبة لونها بني فاتح )93 96). وتم تجميع دفعة ثانية )3 جم) تم تحضيرها باتباع نفس الإجراء وتمت إذابة
0 الخليط في ‎EtOAC‏ )600 ملليلتر)؛ غسله باستخدام براين (4 * 200 ملليلتر)» تجفيفه ‎«((MgSO4)‏ ترشيحه وتبخيره عند 45 درجة مئوية للحصول على مادة صلبة (7.75 جم). تم سحق المادة الصلبة باستخدام 120 )200 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الناتج؛ غسله باستخدام كمية زائدة من ‎E20‏ وتركه يجف عند ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة ‎ib)‏ ‏والتي تم تجفيفها في المجفف عند 45 درجة مئوية طوال الليل. وتم تعليق المنتج بعد ذلك في
‎x 3) MeCN 5‏ 50 ملليلتر) وتم تركيز الخليط في وسط مفرغ. وتم بعد ذلك ترك المادة الصلبة الناتجة في المجفف حتى تجف عند 45 درجة مئوية للحصول على المركب المطلوب (6.55 جم؛ ‎(br s, 1H), 8.79 (s, 1H), .(%82‏ 10.40 ه ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ 11 ‎(d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H),‏ 8.58 ‎(m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 3H), 5.01 (q, 1H),‏ 7.34 - 7.40
‎4.93 (t, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.80 (s, 20 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 - 3.52 (m, 2H), 1.46 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ = .607 ‏الإجراء ب:‎ x 3( ‏الغاز‎ die ‏مجم؛ 0.042 مللي مول) إلى معلق منزوع‎ 48.9) Pd(PPh3)4 ‏تمت إضافة‎
‏5 باستخدام نيتروجين) مكون من (8)-1-((8)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-
هيدروكسي إيثيل)-2-(1- أوكسو-6-(4)؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1» 3 2-داي أوكسا بورولان- 2-يل)أيزو إندولين -2-يل) بروبان أميد )422 ‎cane‏ 0.847 مللي مول)» 4؛ 5- داي كلورو- ا1١-(2-ميثوكسي‏ بيربدين-4-يل)بيريميدين -2-أمين (270 ‎cane‏ 0.847 مللي مول) و2 مولار من 1182603 )0.847 ملليلتر» 1.693 ‎Ae‏ مول) في 1 4-دايوكسان )5 ملليلتر؛ 58.5
مللي مول). تم نزع الغاز من خليط التفاعل؛ ثم تم تقليبه عند 85 درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة في جو من النيتروجين. تم ترك الخليط ‎ly‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر). تم استخلاص المنتج الخام باستخدام ‎x 2) EtOAC‏ 30 ملليلتر) وتم غسل نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام 1 : 1 من ماء : براين )40 ‎(Alle‏ براين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها (1/9504)؛ ترشيحها ثم تركيزها في وسط مفرغ للحصول على رغوة بنية )505
0 مجم). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎¢Si02)‏ 10 - 96100 من ‎EtOAC‏ في أيزو-هكسان) للحصول على مادة صلبة لونها أصفر باهت )195 مجم). تمت إعادة تنقية المنتج بواسطة الاستشراب ‎(SIO2)‏ صفر - 964 من ‎MEOH‏ في ‎«(DCM‏ ثم تمت ‎sale)‏ تنقيتها بواسطة الاستشراب ‎¢SIO2)‏ صفر-96100 من ‎THF‏ في ‎(DCM‏ للحصول على ‎sale‏ صلبة بيضاء )39 مجم). تمت تنقية الأجزاء المختلطة بواسطة الاستشراب ‎«RP Flash C18)‏ 10-
5 %80 من محلول مكون من 900.1 من حمض فورميك في ‎MeCN‏ : 960.1 من حمض فورميك في ماء) للحصول على مادة صلبة لونها بني باهت. تم تجميع الدفعات وإعادة تثقيتها بواسطة الاستشراب ‎¢SiO2)‏ صفر = 9650 )%10 من ‎MeOH‏ في ‎(DCM‏ في ‎(DCM‏ ‏للحصول على المركب المطلوب (72 ‎pas‏ %13.59( في صورة مادة صلبة بيضاء . المثال 702: (4)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل بيريميدين -4-يل )أمينو )بيريميدين -4-
0 يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-ل1-((5)-1-(6-(داي ميثيل أمينو) بيربدين-2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد.
‎NAC o‏ م 5 لحل ‎LL N‏ حر مرق" ‎OH NT‏
الإجراء أ: تمت إضافة ‎DMF‏ )109 ملليلتر) إلى قارورة مستدير القاع سعتها 500 ملليلتر تحتوي على حمض (8)-2-(6-(2؛ 5-داي كلورو بيريميدين-4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل) بروبانويك (4.4 ‎can‏ 10.87 مللي مول)؛ 2- ميثيل بيريميدين-4-أمين (1.542 جم 14.13 مللي مول) وكربونات السيزيوم )7.44 ‎(Ale 22.83 can‏ مول). تم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين ‎X)‏ 3)؛ وتسخينه حتى 75 درجة مئوية وتم تقليبه لمدة 10 دقائق. وتمت إضافة ‎XantPhos‏ آليل (00-177) )0.414 ‎can‏ 0.543 مللي مول) وتم تفريغ النظام وإعادة ملئه باستخدام النيتروجين (* 3)؛ وتم تقليب الخليط عند 75 درجة مئوية لمدة 2.5 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة (5)-2-أمينو-2-(6-(داي ميثيل أمينو) بيريدين- 0 2-يل) إيثانول )2.257 جم» 11.96 مللي مول) في ‎DMF‏ )27 مليلتر) متبوعة بإضافة لا١-‏ ميثيل مورفولين )5.38 ملليلتر؛ 48.9 ‎(Ale‏ مول). تم تبريد الخليط ‎lilly‏ وتمت إضافة ‎TBTU‏ ‏)5.76 جم؛ 17.93 ‎Me‏ مول). تم ترك الخليط ‎ly‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعة واحدة. تم تخفيف الخليط باستخدام 5120 )350 ملليلتر) وتم ترشيح ناتج الترسيب الذي تم الحصول عليه في وسط مفرغ؛ غسله باستخدام 120 )4 ‎x‏ 100 ملليلتر) للحصول على مادة 5 صلبة لونها أصفر غامق (16.5 جم). وتم تعليق المادة الصلبة في ماء (50 ملليلتر) وترشيحها في وسط مفرغ؛ ثم غسلها باستخدام ماء )4 7 50 ملليلتر) وتجفيفها للحصول على ‎sale‏ صلبة لونها أصفر فاتح )14.05 جم). تمت إذابة المادة الصلبة ‎Wis‏ في 9610 من ‎DCM/MeOH‏ ‏)150 ملليلتر) وتم ترشيح المعلق الناتج وغسله باستخدام 9610 من ‎x 2) DCM/MeOH‏ 100 ملليلتر). تم امتزاز ناتج الترشيح على سيليكا وتنقيته بواسطة الاستشراب ‎SI02)‏ صفر - 9610 0 (0.7 مولار من ‎(MeOH/NH3‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب (3.63 جم بناتج %56.2( في صورة مادة صلبة لونها أصفر باهت. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 - 8.10‏ 10.77 56 ‎(m, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 6.50‏ ‎(dd, 2H), 5.06 (9, 1H), 4.95 - 4.58 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.64 -‏
‎(m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 1.49 (d, 3H). LCMS: [M+H]+ =‏ 3.54 588. ملحوظة: يمكن استخدام أنظمة محفزات بديلة ‎(Xantphos Pd G3 (Xanpthos/Pd(OAc)2)‏ في خطوة أولى. الإجراء ب: تم شحن أنبوب يعمل بالموجات الدقيقة باستخدام 4؛ 5- داي كلورو-لا-(2- ميثيل بيريميدين- 4-يل) بيربميدين -2-أمين )124 مجم؛ 0.485 ‎Al‏ مول) و(4ا)-ل-((5)-1-(6- (داي ميثيل أمينو) بيربدين -2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل)-2-(1-أوكسو-6-(4»؛ 4؛ 5؛ 5-تترا ميثيل-1؛ 3 2-داي أوكسا بورولان-2-يل) أيزو إندولين -2-يل) برويان أميد )200 ‎(ada‏ 0.405 مللي مول) ‎٠.‏ تمت إضافة 1 4-دايوكسان )2 ملليلتر) وكريونات الصوديوم )2 مولار ‎(Sl‏ (0.405 ملليلتر» 0.809 مللي ‎(Use‏ وتم نزع الغاز من الخليط لمدة 5 دقائق قبل إضافة ‎Pd(dppf)CI2‏ ‏2 : (16.52 مجم؛ 0.020 مللي مول). تم تسخين الخليط حتى 80 درجة مئوية لمدة 5 ساعة في جو من النيتروجين» ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ‎slo‏ ‏(10 ملليلتر). تم عزل ناتج الترسيب بواسطة الترشيح وغسله باستخدام ماء (30 ملليلتر). تمت 5 إذابة المادة الصلبة في ‎DCM/MeOH‏ (9: 1؛ 100 ملليلتر) وإمراره عبر جهاز فصل أطوار ثم امتزازه على هلام سيليكا. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب (5002؛ صفر - 9610 )0.7 مولار من أمونيا/١١1/060)‏ في ‎(DCM‏ للحصول على المركب المطلوب )168 مجم؛ 68.5 %( في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة. المثال 1702: ملح (4ا)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل بيريميدين -4-يل)أمينو )بيربميدين - 4يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-11-((5)-1-(6-(داي ميثيل أمينو) بيريدين-2-يل)- 2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد هيدروكلوريد
)0 ‎SSO;‏ ‏2 لحل ‎Ay N‏ ‎(R)‏ ‎tans‏ ‏/ +“ 0 ‎HCI N‏ . ‎OH N—‏ / إلى محلول خاضع للتقليب مكون من المنتج من المثال 702 )154 مجم) في ‎THF‏ )8 مليلتر)؛ تمت إضافة ‎HOI‏ (2 ع في ‎alg Se 127 E20‏ 1 مول مكافئ). تم تجميع ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح وغسله بالتعاقب باستخدام ‎EtOAc THF‏ . تم الحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء (55 مجم). ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(1H, br s), 8.95 (1H, s), 8.64 (1H, d), 8.48 (1H, brs), 8.24 (1H,‏ 11.72 ‎(1H, br s), 6.63 (2H,‏ 7.58 ,لك ‎d), 8.17 (IH, s), 8.10 (1H, dd), 7.84 (1H,‏ ‎m), 5.06 (1H, q), 4.94-4.75 (2H, m), 4.68 (1H, d), 3.76-3.58 (3H, m),‏ ‎(6H, 5), 2.63 (3H, s), 1.51 (3H, d). LCMS: [M+H]+ = 588‏ 3.05 ‎Jia 10‏ 702ب: ملح (8)-2-(6-(5-كلورو-2-((2- ميثيل بيريميدين-4-يل)أمينو)بيريميدين - 4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)-1-((8)-1-(6-(داي ميثيل أمينو) بيريدين-2-يل)- 2- هيدروكسي إيثيل) برويان أميد ميثان سلفونات ‎Cl‏ ‎C8‏ ‏5 لحل ‎N‏ 2 ‎(R)‏ ‎Pr‏ ‏/ \ 0 ‎.OMs N‏ ‎OH N—‏ / إلى محلول خاضع للتقليب مكون من المنتج من المثال 702 )152 مجم) في ‎THF‏ )8 مليلتر)؛ 5 تمت إضافة حمض ميثان سلفونيك (24.8 مجم؛ 1 مول مكافئ). تم تجميع ناتج الترسيب الناتج بواسطة الترشيح وغسلها بالتعاقب باستخدام ‎EtOAc THF‏ . تم الحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء )106 مجم). 12.06 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):‏ ‎(LH, br s), 8.31 (IH, d), 8.18‏ 8.59 ,لك ‎(LH, brs), 9.00 (1H, s), 8.71 (LH,‏
(1H, s), 8.11 (1H, dd), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, br s), 6.83 (1H, brs), 6.70 (1H, d), 5.11-4.94 (2H, m), 4.79 (1H, d), 4.68 (1H, d), 3.79-3.63 (2H, m), 3.12 (6H, s), 2.66 (3H, s), 2.33 (5H, s), 1.51 (3H, d). LCMS: [M+HJ+ = 588 1123-703 ‏الأمظة‎ 5 .702-1 ‏تم تحضير الأمثلة التالية باستخدام إجراءات مناظرة لتلك الموصوفة هنا للأمثلة‎ ‏بيانات‎ ‎MS ‎[M+H]+ ‏لمثال |الصيغة البنائية الاسم‎ ‏ما لم‎ ‏يتحدد‎ ‏(2)-2-[3-(5-كلورو-‎ ‏2-([ترانس -4- هيدروكسي‎ ‏سايكلو هكسيل] أمينو)‎ OH ‏بيريميدين -4-يل)-5-‎ be 565 — 7H 6H SH- ‏أوكسو‎ Ny 703 0 ‏جا‎ ‏بيرولو ]3 9-4] بيريدين-‎ l_ ‏6-يل]-ل1-[(15)-2-‎ ©“ © ‏م" هيدروكسي -1-(3- ميثيل‎ ‏فينيل) إيثيل] برويان أميد‎
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 18-2 35)-3- \ هيدروكسي سايكلو بنتيل] ‎{sud >‏ بيربميدين -4-يل)- ب 1-أوكسو-2 3-داي 705 ,{" : 566 ° هيدرو -111-ايزو إندول- 2يل]-8-[(18)-2- ‎ASO or‏ ! هيدروكسي -1-(3- ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد 6-(5-كلورو-2- "ال [(أوكسان-4-يل) أمينو] ص بيربميدين - 4 يل2-4-( 1 = ‎N‏ [(15)-2- هيدروكسي - 706 1 548 1-فينيل إيثيل]-2-أوكسو 0 بيروليدين-3-يل2-41؛ 3- ‎ZN 0‏ ‎ID‏ داي هيدرو-111-أيزو ‎H‏ ‏إندول-1-ون
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 25(1-2)-1- هيدروكسي بروبان-2-يل] أمينو) ‎ba‏ " بيريميدين -4-يل)- 1- ‎N 707‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 536 0 111-أيزو إندول-2-يل]- ‎—N- -3 Cl‏ 1 _ ال + هيدروكسي ] ‎H‏ (3- ميثيل فينيل)سايكلو ‎[ag‏ برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎i»‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎al‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎N 708‏ 562 0 1-ايزو إندول -2-يل)- 3- هيدروكسي -8-[1- ‎Cl‏ = 0 | 2 ‎LO‏ (3- ميثيل فينيل)سايكلو ‎N‏ ‏بروبيل]- بروبان أميد ل 2-(1-بنزيل-2-أوكسو 0 بيروليدين - 3-يل)-6-(5- ‎N‏ كلورو -2-[(أوكسان-4-يل) 709 ) 518 أمينو] بيربميدين-4-يل4- 0 2( 3-داي هيدرو -101- 0 > ‎AN je‏ | أيزو إندول- 1 ون ‎N‏
لا يوجد المثال 710 2-(6-(5-كلورو-2- 0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ ‎i"‏ بيريميدين -4-يل4-4- 0 . 8 َ ميثوكسي- 1 -أوكسو-2 ‎N 711‏ 5661 ‎oN‏ 0 3-داي 08 5 ‎sx 1H=‏ د إندول-2-يل)-ل1-[(15)- 0 إل ‎Z‏ ‎IO‏ 2- هيدروكسي -1-(3- ‎H‏ ‏ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد (29)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ \ ِ ‎Fe‏ أوكسو -2؛ 3-داي ‎au‏ ~ ‎١ FN 71‏ 607 0 -ايزو إندول-2-يل)- 4-(داي ميثيل أمينو)-!١-‏ 0 2 9 6 [(18)-1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل]بيوتان أميد
2-[6-(5-كلورو-2- ([(25)-1- هيدروكسي ‎OH‏ برويان-2-يل] أمينو) ‎ba‏ بيريميدين -4-يل)-4- ‎N 713‏ ميثوكسى-1-أوكسو-2» ]540 0 0 7 7 3داي هيدرو-101-أيزو ا0 أ -2- ‎1S —N-‏ _ ‎Ion‏ إندول-2-يل] [(15) ‎H‏ 2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد 1-[(18)-2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيتيل|-2-(6-[5- ميثيل- 0 0ع 1 : : $ سكلا 2-[(اوكسان-4-يل) أمينو] ‎He 714‏ 530 كم بيريميدين -4-يل1-6- > أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل) أسيتاميد — 2-(6-(5-كلورو-2- ‎OH‏ 7 \ £ 1 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏715 وي بيريميدين 4 يا 1 أووو؟ 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎aA, .‏ 11 -أيزو إندول-2-يل)- ‎(JO‏ ‏ررض 1-[(18)-1-(6-سايكلو
‎Jug‏ بيريدين -2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد 2 (6- (5- كلورو -2- ‎=N‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] ا بيريميدين -4-يل)-1- 2 أوكسو -2 3-داي هيدرو- 561 ‎N 7 1 O‏ 0 . 0 1 -ايزو إندول-2-يل)- ‎—[M=H]‏ ‎oA °‏ ا1-[(15)-1-(6-سايكلو ل بروبيل بيريدين -3-يل)-2- ‎N‏ ‏هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد 2 (6- (5- كلورو -2- — [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N‏ ‏سر ا بيريميدين-4-يل1-4- أوكسو -2 3-داي هيدرو-
‎I 7 1 7‏ ] 563 ‎1H 0‏ 53 إندول-2-يل)- ,ب ا1-[(15)-1-(5-سايكلو
‏ل ‎dug‏ بيربدين -2-يل)-2- ‎N‏ ‏هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
1-[1-(1-بنزيل-1)1- ل بيرازول-4-يل) إيثيل]-2- ام (6-(5-كلورو-2- ‎HN‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] 718 وي 586 0 بيربميدين -4-يل1-4- أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎31H LO‏ إندول-2-يل) أسيتاميد ‎~2-(1S)]-N-(2R)‏ ‏- هيدروكسي -1-(3- #0 ميثوكسي فينيل) إيثيل]-2- ‎he‏ (6-(2-[(1- ميثيل-111- 719 ث7 بيرازول-5-يل) ‎[sud‏ ]528 بيريميدين -4-يل1-4- ‎Ia‏ 1 6 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎١‏ " 11-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد ‎~2-(1S)I-N-(2R) <‏ ‎HN‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎wd‏ . 510 790 فينيل) إيقيل]-2-(6-(2- 0 — — [(1 - ميئيل-111-بيرازول- ‎MEHL‏ ‏1 م2 5-يل) أمينو] بيريميدين - © : ‎NIN‏ 4-يل)-1-أوكسو-2 3-
داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- ‎١“‏ / . . 7 [(أوكسان-4-يل) أمينو] م بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ عِ اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎I 721‏ 573 0 1-ايزو إندول -2-يل)- 14-[(18)-2- هيدروكسي ‎a CLS‏ يض 1-(كوبنولين -7-يل) إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2- — 0 ‎N=‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ 7 \ بيريميدين -4-يل+-1- ‎HN‏ ‏— أوكسو -2 3-داي هيدرو- ‎N 72‏ © 553 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- . 14-[(18)-2- هيدروكسي ‎NN 0‏ ‎aC‏ | -1-(2-ميثوكسي بيريدين - ‎H‏ ‏4-يل) إيثيل] أسيتاميد
2-(6-(5-كلورو-2- . [(أوكسان-4-يل) أمينو] ام بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎aay 723‏ 572 ‎o‏ -ايزو إندول-2-يل)- 1-[1-(1-فينيل-1)1- ‎LO‏ بيرازول-4-يل) إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2- ‎el,‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎x‏ بيريميدين-4-يل1-46- ل أوكسو -2 3-داي هيدرو — 724 يي 11 -أيزو إندول-2-يل)- )566 ‎-5[-1(-1١ ّ‏ (تراي فلورو ‎NY 0‏ ميثيل)-1؛ 2 4- .ع ‎H‏ أوكساديازول-3-يل] إيثيل) أسيتاميد ‎i‏ 2-(6-(5-كلورو-2- مز نمأ [(أوكسان-4-يل) ‎[sid‏ ‎HN‏ ‏\— بيريميدين -4-يل1-4- ‎N‏ 0 725 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو — 556 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‎3)-N SN 0‏ 3-داى فلورو -1- ‎oC‏ | )3 573 ظورو ‎H‏ فينيل بروييل) أسيتاميد
2-(6-(5-كلورو-2- ‎ak‏ ,£ ءٍِ 9 [(أوكسان-4-يل) أمينو] بين بيريميدين -4-يل1-4- ل أوكسو -2 3-داي هيدرو - 726 م ) ‎1١ LL‏ -ايزو إندول-2-يل)- ا1-[(15)-2- هيدروكسي لل ' -1-[4-(بيريميدين-5- يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2- با 7 ‎lash] 6‏ -4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4- مط أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎E 727‏ 584 ‎1H oA,‏ 53 إندول-2-يل)- ‎~4]-1-(1R)]-N 5‏ ‎LO‏ (بيريميدين-2-يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 11-2 5-داي ميثيل- ‎HN‏ ‎Wa‏ 1-بيرازول-4-يل) أمينو] 728 من بيريميدين-4-يل1-4- ‎S60‏ ‏أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎ir‏ 11 -أيزو إندول-2-يل)- ‎“AA‏ يزو إندوا : ‎—2-(18)]-N "‏ هيدروكسي
-1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 729 2-(6-(5-كلورو-2- \ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- 7 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎Ce 730‏ 11 -أيزو إندول-2-يل)- أ619 3 1-[(18)-2- هيدروكسي م ليه -4[1-1-(1- ميثيل ‎LO‏ ا 8 ببريدين -4-يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد جلو 2-(6-(5-كلورو-2- ‎N=‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 731 0 = 624 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎-5)-4]-1-(1R)]-N 0‏ 0 سايكلو ‎dug yn‏ بيريميدين- ‎S N 0‏ £ 6ت 2-يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد
2-(6-(5-كلورو -2- سر ب أوكسان-4-يل) مي هما [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيربميدين -4-يل+-1- أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎a 73‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]614 ‎~41-4}-1-(IR)]-N °‏ ‎o‏ بن ‎DR Cl‏ ‎LO‏ [هدروكسي ب" ‎dine‏ )بيريميدين -2- يل]فينيل) إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(3- 0 ميثيل أوكسيتان-3-يل) ‎OH‏ ‎IR‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- يو 1-أوكسو -2؛ 3-داي 521 733 : 0 هيدرو -111-ايزو إندوكل ‎“M-H][‏ ‏: َ 2-يل)-181-[(19)-2- ‎NN‏ ‎AX‏ هيدروكسي -1 -(3- ميثيل ‎N‏ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد 0 (2)-2-(6-(5-كلورو- ‎HN‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 734 و بيربميدين ‎—4-{J—4-‏ 580 - 0 0 ميثوكسي _ 1 -أوكسو _ 2 4 ‎a J‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو ‎ALD‏ إندول 2 ‎~(IR)-N= (dr‏
1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎o—‏ 1(1-2- ميثيل-111- بيرازول -5-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل1-4- ‎puss " 735‏ 2 3-داي هيدرو - )562 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎a‏ 1 6 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎A‏ -1-(3-ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 736 (25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-2-أوكسو ‎OH‏ ببريدين -4-يل) أمينو] ‎bas‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎sus Ny 737‏ 2 3-داي هيدرو - |577 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎oh of‏ ال م" -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- 1(1-2- ميثيل-6-أوكسو ‎or‏ ببريدين-3-يل) أمينو] ‎eo‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 738‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 577 0 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎cl 2 Lr‏ ا1-[(15)-2- هيدروكسي ب -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 739 (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(1- ميثيل-111- ‎OH‏ بيرازول-4-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل)4- 1 ب ‎N 740‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 546 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- / ارك 2 ‎١‏ 9 ا1-[(15)-2- هيدروكسي م" -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد
= 2-(6-(5-كلورو-2- 7 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏محم بيريميدين -4-يل)-1- ‎N 741‏ َ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - [519 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‏زر :© ا1-[1- (بيريدين-2- م" ا 2-(6-(5-كلورو-2- 2 [(أوكسان-4-يل) أمينو] :5 بيريميدين -4-يل1-4- ‎OH‏ 4 \ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 74 دي (1-أيزو إندول-2-يل)- أ592 ا1-[(18)-2- هيدروكسي ‎ISN o‏ -1-[6-(بيروليدين-1-يل) ‎(AO‏ ‏8 بيربدين-2-يل] إيثيل] أسيتاميد / 2-(5-6-كلورو -2- ‎hd 0‏ 0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ 1 4 \ بيريميدين -4-يل+-1- ‎pus - 743‏ -2؛ 3داي هيدرو - ]621 ‎1H 3‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎~2-(18)]-N So‏ ‎SO‏ | 1 ( هيدروكسي ا -1-[6-(4- ميثيل
ببرازين -1-يل) بيربدين-2- يل] إيثيل] أسيتاميد 9 (2)-2-(6-(5-كلورو- { 5 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] م بيريميدين -4-يل)-1- ‎١ © 744‏ 484 اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎Cs‏ يم 0 11 -أيزو إندول-2-يل)- ‎N‏ ل ا١-سايكلو‏ بنتيل بروبان أميد ‎H‏ ‏7 (2)-2-(6-(5-كلورو- م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] و بيربميدين -4-يل1-4- 745 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - 4981 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‎—1)-N ١ 0‏ ميثيل سايكلو ‎N‏ ا " ‎H‏ بنتيل) برويان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو- 0 1(1-2- ميثيل-5- أوكسو ‎HN‏ ع ‎a‏ بيروليدين-3-يل) أمينو] ‎N 746‏ َ بيريميدين -4-يل)- 1- 563 أوكسو -2 3-داي هيدرو — / ‎Cs cl N‏ ‎CA J =o‏ -ايزو إندول-2-يل)- ‎—2-(1S)]-N "‏ هيدروكسي
-1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2-])1 3 5 تراي ميثيل - ‎1H on‏ -بيرازول-4-يل) أمينو] = بيربميدين -4-يل)- 1 — ‎N 747‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ]574 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎cl /‏ ‎—2—(18)]-N 2 1 XT‏ هيدروكسي ‎N N‏ ‎H‏ -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد 0 2-(6-(5-كلورو-2- )0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎i"‏ بيربميدين -4-يل1-4- 748 اي أوكسو -2 3-داي هيدرو — 561 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎TsO‏ ‏م" يل) أسيتاميد
(2)-11-بنزيل -2-(6- ‎ol‏ (5-كلورو -2- [(أوكسان- ‎of pombe 1‏ 4-يل)-1- أوكسو -2؛ 3- ٍِ داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو ‎AAO‏ إندول-2-يل) بروبان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل+-1- ع" أوكسو -2 3-داي هيدرو- ب 7 17 -أيزو إندول-2-يل)- 564 ‎—2—(18)]-N‏ هيدروكسي ‎CS‏ ب -1-(3- ميثيل فينيل) ! إيثيل]-2- ميثيل بروبان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- مز لم [(أوكسان -4-يل) أمينو] . بيريميدين -4-يل+-1- َو أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 751 0 1-أيزو إندول-2-يل)- > ‎3)-N ٍ‏ 3-داي فلورو -1- ل | فينيل بروبيل) أسيتاميد ‎N‏ ‏المتجاسم 1
2-(6-(5-كلورو-2- مز لم [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎iw‏ بيريميدين -4-يل174- ل أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎1H © 75‏ -أيزو إندول -2-يل)- 536 ‎3)-N .‏ 3-داي فلورو -1- ‎SN 0‏ ‎LAA, ©‏ فينيل بروبيل) أسيتاميد ‎H‏ ‏المتجاسم 2 ‎~35575}-6)-2-(2R)‏ ‏2-[(2- ميثيل-211 -1؛ ‎on‏ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎ba‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎sss 1 N 753‏ 2 3 ]547 0 9 هيدرو-111-أيزو إندول- او ريب 2-يل)-ل18-[(18)-2- ا يل الج ‎H‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] بروبان أميد ٍٍ 2-(5-(5-كلورو -2- 0 (أوكسان-4-يل) أمينو] \ = بيريميدين -4-يل1-4-[2- 754 : (داي ميثيل أمينو) إيثيل]- ‎COT)‏ ‏3-أوكسو-2 3-داي لل > هيدرو -111-أيزو إندول- ‎١‏ 2-يل)-ل8-[(1)-1-(3-
ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (©2)-2-(6-[5-كلورو- 0 2-(فينيل أمينو)بيريميدين - ‎OH‏ ‎HN‏ 4-يل]-1-أوكسو -2 3- ب داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو ‎N 755‏ 542 0 إندول-2-يل)-11-[(18)- 2- هيدروكسي -1-(3- ‎IAN‏ " ريل ال ميثيل فينيل) إيثيل] برويان ‎H‏ ‏أميد ‏(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ ‎N‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎ANE:‏ : ‎N Sn‏ أوكسو 2( 3-داي هيدرو- ‎N‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- 756 0 616 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎١ NN JQ‏ 0 -1-(3- ميثيل فينيل) 2 إييل]-3-(104 - ‎H‏ ‏إيميدازول-4-يل) بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - \ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Q,‏ بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN “oH‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎wl 757‏ 11 -أيزو إندول-2-يل)- 580 ‎(1S)I-N ’‏ 25)-2- ‎Cl > o‏ -1 _ 3- ‎JG‏ هيدروكسي ) 9 ميثوكسي فينيل)بروبيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- — [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل1-4- ب أوكسو -2 3-داي هيدرو - 758 0 11 -أيزو إندول-2-يل)- 579 ‎@)1-3}-1-(1S)I-N °‏ مص ,جب" ميثيل أمينو) ميثيل]فينيل)- 9 ‎H‏ 2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎bas‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 759‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ]534 0 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎=3)-1-(1R)I-N °N ~ ©.‏ ميثيل ‎(Ju ">‏ إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 760 1-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎on‏ بيريميدين-4-يل)1-4- ‎HN A‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 761 من ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 562 1-[(18)-2- هيدروكسي ‎cl A‏ يوا . ‎CL 3‏ -1-(3- ميثيل ‎(did‏ ‏م" إيثيل] سايكلو بروبان-1- كربوكساميد
1-(6-(5-كلورو-2- م [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN :‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 76 0 11 -أيزو إندول-2-يل)- ]562 0 (1-[(1)-1-(3- ‎“ox 5 Cl x‏ 0 3 © ميثوكسي فينيل) إيثيل] ب" سايكلو برويان-1- كربوكساميد 2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل) أمينو] ار بيريميدين -4“يل1-4- ‎OLS‏ ‎N N 0‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو — 3 | حجر ٍ 550 ‎3-H FY‏ إندول-2-يل)- ‎-6[(-1١‏ (داي ميثيل أمينو) بيربدين -2-يل] ‎{dine‏ ‏أسيتاميد ‏2-(6-(5-كلورو-2- ‏[(أوكسان -4-يل) أمينو] ‎i‏ حل 0 بيريميدين -4-يل1-4- 764 سر ‎i Nw‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ]537 ‎H Om‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- ١1-[(6-ميثوكسي‏ بيريدين- 2-يل) ميثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ ‎i"‏ بيريدين -4-يل)-1- أوكسو- 0 ‎mn‏ 2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏765 6 ٍ : 549 ‎~N=(Jm2-ds) 55) 0‏ )0 [(18)-2- هيدروكسي - ‎Se pe‏ 1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] ‎N‏ ‏برويان أميد ‎5,5-5)-6]-2-(2R)‏ — 13-2 -(داي ميثيل أمينو)- 01 3- هيدروكسي برويان-2- ‎ba‏ يل] أمينو) بيريميدين -4- ‎N 766‏ يل)-1- أوكسو 2 3-داي ]567 0 7 هيدرو-111-أيزو إندول- ‎oO‏ .لي 2يل]-18([1-181)-2- ال لج (15) ‎H‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] بروبان أميد % 2-(5-(5-كلورو -2- ‎Q‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل1-4-[2- 01 (ميثيل أمينو) إيثيل]-3- 2931 أوكسو -2 3-داي هيدرو - لك ‎i‏ . ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎-3)-1-(1R)-N 0‏
ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2([1-2- ميثيل بيريميدين- ‎OH‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين - = 4-يل)-1- أوكسو-2 3- ‎N 768‏ داي هيدرو ‎1H=‏ -أيزو 558 0 إندول-2-يل)-11-[(18)- ‎‘Sv A‏ 2- هيدروكسي -1-(3- ‎oe CAC‏ ‎H‏ ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ِ0 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] ‎HN 0‏ بيريميدين 4 يل1- 21 ِب أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎١ N 769‏ 564 0 1-ايزو إندول -2-يل)- ‎(1S)I-N‏ 25)-2- ‎Cl Xn C3‏ 2 ا هيدروكسي -1-(3- ميثيل فيثيل)بروبيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1-2 2-داي ميثيل- ‎1H on‏ -بيرازول-4-يل) أمينو] = بيريميدين-4-يل1-4- ‎N 770‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 560 0 9 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- / أ ري ‎—2-(1S)]-N‏ هيد ‎a‏ ]) ( 2 روكسي ‎H‏ -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 1-2 4-أوكسازيبان-6- ‎OH‏ ‎i"‏ يل) أمينو] بيريميدين-4- 0 5 ‎wl‏ يل1-4- اوكسو -2؛ 3-داي ‎N 771‏ 565 0 هيدرو -111-ايزو إندول- رجا لل 2يل)-18([1-81)-2- ‎AA‏ | هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎H‏ ‏فينيل) إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 772
(©2)-2-[6-(5-كلورو- ‎OH‏ 2- أسيتاميدوبيريميدين -4- ‎eo‏ يل)-1-أوكسو 2 3-داي ‎go 1H- 5 "N 773‏ إندول- ]508 0 2-يل]-1-[(18)-2- ااي هيدروكسي -1-(3- ميثيل ا ‎(Und‏ إيثيل] بروبان أميد (29)-2-(6-(5-كلورو- 2-])1 ¢ 1-داي أوكسو- ‎OH‏ 6-ثيان-4-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 774‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ]598 0 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- 0 ‎Lye‏ 1 6 9 ا1-[(15)-2- هيدروكسي >" -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(1- ع أوكسو -114-ثيان -4-يل) ‎[sud HN‏ بيريميدين -4-يل)- 0 ‎C‏ 1-أوكسو-2؛ 3-داي 775 568 © هيدرو -111-ايزو إندول- ‎oA, 0‏ 2-يل)-ل1-[(15)-2- ند | هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎H‏ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد
2-(6-(5-كلورو-2-[(1- ميثيل-6- أوكسو-1 6- & داي هيدرو بيريدين-3-يل) ‎ba‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- 776 2ن 1-أوكسو 2 3-داي 559 هيدرو-11+1-أيزو إندول- ‎cr‏ 2 5 2-يل)-18([1-11)-2- ‎tT‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد (29)-2-(3-(5-كلورو- 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 7 0 بيريدين -4-يل)-5- أوكسو- ‎TH 6H SH wl i.‏ -بيرولو ب : 0 ]3 0-4] بيربدين —6— : 0 يل)-1-[(18)-2- ‎je‏ » هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] ‎gy‏ أميد % 2-(5-(5-كلورو-2- 0 [(أوكسان -4-يل) أمينو] \ = بيريميدين -4-يل1-4-[2- 778 ~~ (داي ميثيل أمينو) إيثيل]- |607 3 أوكسو-2» 3-داي ‎LC‏ هيدرو -111-أيزو إندول- 1 2-يل)-181-[(1)-1-(3-
ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد المتجاسم 1 2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] ; بيريميدين -4-يل)-1-[2- 0 (داي ميثيل أمينو) إيثيل]- _\ = 3 أوكسو-2» 3-داي 73 ان هيدرو -1+4-أيزو إندول- ‏ 0 2-يل)-18([1-11)-1-(3- ‎CLG‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل] ' أسيتاميد المتجاسم 2 2-(5-(5-كلورو-2- 0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎i" 7‏ بيريميدين -4-يل1-4؛ 1- ‎re‏ داي ميثيل-3- أوكسو-2؛ ‎se4| 780‏ 0 3-داي 08 5 ‎sx 1H=‏ :ِ 3 إندول-2-يل)-11-[(158)- لل ال 2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميقيل-111- ‎OH‏ بيرازول-5-يل) أمينو] ‎be‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 781‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 546 0 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎J‏ ل ‎١‏ 0 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎N‏ ‎CoA‏ -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - يلا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Ce‏ ببريميدين -4-يل)-1- م أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎H o N 78‏ 1-أيزو إندول -2-يل)- 580 0 18(1-14)-1-[6- (داي ‎Cs‏ © 89 ميثيل أمينو) بيريدين-2- ب" يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ب 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 6 بيريميدين -4-يل1-4- ‎wd 783‏ أوكسو 2. 3 دي 77 ‎sea|‏ ‏0 1 -أيزو إندول-2-يل)- ‎&19-61-1-(1R)-N 0‏ ‎A‏ ميثيل أمينو) بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- ب [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ‎pus = 0‏ -2؛ 3-داي هيدرو - 5501 2 1-أيزى إندول-2-يل)- أرجحيي+ 0 ا1-[(1)-1-[6- (داي لل + ميثيل أمينو) بيريدين-2-يل] ْ إيثيل] أسيتاميد : (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] :5 بيريميدين -4-يل1-4- ‎Cow‏ ْ' ‎FS Bo 785‏ 3 ماي 7 ‎soa]‏ ‏0 1 -أيزو إندول-2-يل)- ‎-3)-1-(1R)]-N‏ ‏© ميثوكسي فينيل) إيثيل]-4- (ميثيل أمينو)بيوتان أميد
2-(6-(5-كلورو -2-[(5- 6 ميثيل-1؛ 3 4-ثياديازول- ‎OH‏ ‎in‏ 2-يل) أمينو] بيربميدين- م 4-يل)-1-أوكسو -2 3- 786 ٍِ 550 0 داي هيدرو-111-أيزو ‎J‏ د إندول-2-يل)-11-[(18)- ‎N 8 3‏ ل ‎NN‏ 2- هيدروكسي -1-(3- ‎H‏ ‏ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - / : : مر 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] -4-يل)-1-أوكسو- > بيريدين -4- يل1-4- أوكسو ‎a‏ 2 3-داي 5,0 ‎~1H-‏ ‏787 َ 550 ‎~N=(Jm2-ds) 55)‏ ‎—2~(1S)] 0‏ هيدروكسي - ‎LO‏ ‎SNS‏ 1 -(6- ميثيل بيربدين -2- ‎N‏ ‏يل) إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو -2-[(2- 09 ميثيل بيريدين -4-يل) أمينو] ‎OH‏ ‎i"‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎Ce‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 788 1 543 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- : 1-[(18)-2- هيدروكسي ‎on 1‏ 0 ‎PRS‏ -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد
2-(6-(5-كلورو-2-[(6- 09 ميثيل بيريميدين -4-يل) ‎OH‏ ‎od‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎Ce‏ 1 -أوكسو-2 ¢ 3 ‎a‏ اي 789 1 544 0 هيدرو -111-ايزو إندول- 2-يل)-18-[(18)-2- ‎NN NPN‏ 9 ‎AAA‏ | هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎H‏ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد (©2)-2-(6-[5-كلورو- 4 2-(فينيل أمينو)بيريميدين- 2 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- 0 8 داي هيدرو-111-أيزو 790 1 , 543 © إندول-2-يل)-ل18-[(15)- ‎cl‏ 2 هيدروكسي -1 -(6- ‎NN‏ ‎LO‏ | ميثيل بيريدين-2-يل) إيثيل] ‎N‏ ‏برويان أميد (©2)-2-(6-[5-كلورو- 0 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎OH‏ — 0 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ِب داى هيدرو - ‎H‏ 1 -أيزو ‎N 791‏ : 481 0 إندول-2-يل)-1-[(18)- . 2- هيدروكسي -1-(6- ‎Nn‏ ‎LA,‏ ميثيل بيريدين-2-يل) إيثيل] ‎N‏ ‏برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- رم 2-[(برويان-2-يل) أمينو] ‎HN‏ بيريميدين -4 “يل1-4- 0 ‎wl‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 79 1 509 ‎H‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- 9 (1-[(15)-2- هيدروكسي ‎NN‏ ‎LAA‏ -1-(6- ميثيل بيريدين- ‎H‏ ‏2-يل) إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(1- ِ0 ميثيل-111-إيميدازول -2- ‎OH‏ ‏0 يل) أمينو] بيريميدين -4- م يل1-4-أوكسو-2 3-داي ‎N 793‏ 532 0 هيدرو ‎H-‏ 1 -ايزو إندول- 2-يل)-1-[(18)-2- ‎CLD‏ ‏الاي هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎on‏ 2-[(2- ميثيل بيربميدين- ‎HN‏ ‏اح 4-يل) أمينو] بيريميدين = 794 أن 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- ]558 داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو ‎Cl‏ ‎ay‏ إندول-2-يل)-181-[(18)- ‎corn HO‏ 0 2- هيدروكسي -1-(3-
ميثيل فينيل) إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(2- ميقيل-211 -1؛ ‎Q‏ 2« 3-ترايازول-4-يل) ‎Da‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎N 795‏ 1-أوكسو-2؛ 3 ]547 0 هيدرو-111-أيزو إندول- ا الاح ا 2 2-يل)-ل18-[(15)-2- ‎Abe‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-[5-كلورو- 2 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين- ب 4-يل]-1-أوكسو-2 3- ل داي هيدرو -111-أيزو 796 497 ‎o‏ إندول-2-يل)-1-[(18)- 7 2- هيدروكسي -1-(6- 0 ميثوكسي بيريدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد
~ (2)-2-(6-[5-كلورو- ‎e N‏ = 2- (ميثيل أمينو)بيريميدين - مح 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ‎N 797‏ داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو 465 0 إندول-2-يل)-11-[(1)- .1 8 1-(6- ميثيل بيريدين -2- م" ‎(Ls‏ إيثيل] بروبان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو- رم 2-[[يرويان-2-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل+-1- ‎N‏ سبد أوكسو -2 3-داي هيدرو — 798 َ 525 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 1-[(15)-2- هيدروكسي 2 7 ل ‎aA‏ -17-(6-ميثوكسي بيريدين- ‎H‏ ‏2-يل) إيثيل] برويان أميد ‎i‏ (2)-2-(6-(5-كلورو- ‎~1H-Jdise -1(1-2 a's‏ ‎OH‏ ‎HN‏ بيرازول -4-يل) أمينو] 0 799 8 بيريميدين 4 يلا 1 ‎sea|‏ ‏0 أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎1H cl N‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎Cw‏ ‏د (1-[(18)-1-(3-فلورو- 5- ميثيل فينيل)-2-
هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - \ 7 2 - ميثيل-111- ‎N= OH‏ ِ بيرازول-4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏© بيريميدين -4 “يل1-4- ‎a‏ ‎o 0‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 547 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‏ال ان ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎AS -‏ )18( 5 ‎H‏ -1-(6- ميثيل بيريدين- 2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - \ 7 2-[(1- ميثيل-111- ‎N=‏ : بيرازول -4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏© بيريميدين -4 “يل1-4- ‎a‏ ‎o 801‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو — 531 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‎—6)-1-(1R)]-N SEN‏ ميثيل 8 1-08 ‎H‏ بيريدين -2-يل) إيثيل] بروبان أميد
2-(6-(5-كلورو-2- \ [(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‎on‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎Ce‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 1 } 580 0 -ايزو إندول-2-يل)- ‎—2-(18)1-N‏ هيدروكسي ‎Cl ZN 0‏ ‎i JO‏ -1 -(3-ميثوكسي فينيل)- 2- ميثيل بروبيل] أسيتاميد (27)-2-(6-[5-كلورو- لا 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ِب“ 4-يل]-1-أوكسو 2 3- ‎HN‏ داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو 803 1 إندول-2-يل)-ل18-[(19)- )510 1-[6- (داي ميثيل أمينو) رحب" بيريدين 2 “يل]-2- ‎Sy A, 7‏ 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎or‏ 2(1-2- إيثيل-21 -1؛ ‎HN‏ ‎dC‏ 2 3-ترايازول-4-يل) 804 4ه أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎OU‏ ‏1-أوكسو-2 3-داي ‎N ea‏ ب" ا ‎AN‏ اي هيدرو-101-ايزو إندول- 1 2-يل)-ل1-[(15)-2-
هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ << 2( 3-ترايازول -4-يل) :0 أمينو] بيريميدين -4-يل)- م 1-أوكسو-2 3-داي ‎N 805‏ ] 565 0 هيدرو -111-ايزو إندول- , َ 2-يل)-ل1-[(15)-1-(3- بلا اد ‎“N‏ 2 ‎SA AS‏ فلورو-5- ميثيل فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ ح ‎ate‏ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎F OH‏ ‎HN‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- 0 ِ و 1-اوكسو-2؛ 3-داي ‎N 6‏ ] 599 0 هيدرو -111-ايزو إندول- / 0 2-يل)-ل-[(15)-2- لاحم ‎ZN‏ ‏ل هيدروكسي -1-[3-(تراي ‎H‏ ‏فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل] برويان أميد لا يوجد المثال 807
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-111- ‎Nd‏ ‎e N‏ رك / بيرازول -4-يل) أمينو] . -4- _ 1 _ > بيريميدين -4-يل4 ‎fh N‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎o 808‏ ) 576 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- الك -[(18)-1-[6- (داي ‎A=‏ ! ميثيل أمينو) بيريدين -2- ‎N‏ ‏يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-111- \ ‎i‏ بيرازول-4-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل)-1- م أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو — 9 1 ٍِ 580 ‎H 0‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- د 1-[(15)-1-(3-فلورو- ‎Pwo‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(277)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-111- .<< بيرازول-5-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4-
ب أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-
564 ١ : 810
0 11-أيزو إندول-2-يل)-
1-[(18)-1-(3-فلورو-
ابام ‎١‏ 5- ميثيل فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (277)-2-(6-(5- كلورو -
1(1-2- ميثيل-111- = بيرازول-5-يل) أمينو] ‎meg‏
— ou ‏أوكسو-2؛ 3-داي‎ a
580 1 811
0 -ايزو إندول-2-يل)-
0 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎Sse LAL‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان
أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 11-2 5-داي ميثيل- ب \ م 1 -بيرازول-4-يل) أمينو] ‎HN‏ بيريميدين -4-يل1-4- 0 ‎wl‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 81 ; 590 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- أب ‎aN,‏ ل1-[(15)-1-[6- (داي رآ أ > ميثيل أمينو) بيربدين-2- ‎H‏ ‏يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- = 1012 3)-32- ¢ \ هيدروكسي سايكلو بنتيل] ‎HN‏ ‏ب أمينو) بيريميدين -4-يل)- 813 أن 1-أوكسو-2؛ 3-داي 535 هيدرو-111-أيزو إندول- ال 2 ‎Cl‏ ‎-6)-1-(1R)]-N-[Js2 N‏ ل ‎)-1-(IR) Ti‏ ‎H‏ ميثيل بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- ‎-3-(3R (IR)]}-2‏ = هيدروكسي سايكلو بنتيل] ‎٠. . i‏ -4- — > مينو) بيربميدين -4-يل) ‎fh N‏ 1-أوكسو-2 3-داي 814 551 © هيدرو -111-ايزو إندول- ‎oH‏ د 2-يل]-80-[(18)-2- 2 ‎ALLO‏ هيدروكسي -1 -(6- ميثيل ‎N‏ ‏بيربدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- ‎-3-(3R (IR)]}-2‏ = \ رم / هيدروكسي سايكلو بنتيل] ‎“dias pu ay i‏ -4-يل — ‎ba‏ مينو بيريميدين -4-يل) ‎he N‏ 1-أوكسو-2 3-داي 815 . 580 هيدرو -111-ايزو إندول- ‎on‏ 2يل]-1-(1-08-[6- ‎a‏ ‎ALO‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- ‎H‏ ‏2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
إ: (2©9)-2-(6-[5-كلورو- 0 7 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - 0 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ا داي هيدرو-111-أيزو 816 & ) 494 ‎—(1R)]-N—{J:=2-J il o‏ . 1-[6- (داي ميثيل أمينو) ‎ZN‏ ‏ا بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-[5-كلورو- . 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - 4 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ‎HN OH‏ 0 0" داي هيدرو ~ ‎1H‏ -أيزو 6 817 إندول-2-يل)-لا-[(15» 526 1-8-(2-فلورو-5- مح ميثيل فينيل)-2- ‎A NT‏ <> ‎H‏ هيدروكسي بيوتيل] بروبان أميد ‎a,‏ (29)-2-(6-(5-كلورو- ‎OH‏ 5 58 ‎HN‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎rc‏ ‏818 : بيريميدين 4 يذ 1 ‎s7g|‏ ‏0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎o‏ ا 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎CLO‏ ‏2 1-[(18)-2- هيدروكسي
-2- ميثيل-1-(3- ‎Jive‏ ‏فيثيل)بروبيل] بروبان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- = \ — ‘ —2— ‎3-(3R (IR)}-2 2‏ ‎N‏ ‏هيدروكسي سايكلو بنتيل] ‎HN‏ ‎a‏ أمينو) بيربميدين -4-يل)- ‎o N 81 0‏ 1-أوكسو-2 3-داي 564 هيدرو -111-أيزو إندول- ‎Cl oH‏ سم ‎An‏ 2-يل]-181-[(1)-1-[6- ‎ILD‏ 18 ‎H‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- 2-يل] إيثيل] بروبان أميد ‎١‏ (©2)-2-(6-(5-كلورو- هم 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N‏ ‏انمأ بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ عِ م اوكسو —2 3-داى هيدرو — ‎١ Jd 820‏ ًّ 565 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- يس الله 1-[(1)-1-[2- (داي ‎LO‏ ميثيل أمينو)بيربميدين-4- ‎H‏ ‏يل] إيثيل] بروبان أميد
2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين-4-يل21-1-4- 0 (ميثيل أمينو) إيثيل]-3- ‎on‏ = أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو- ‎31H J 821‏ إندول-2-يل)- 5931 72 1-[(18)-1-(2- ‎CLG‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل] ' أسيتاميد المتجاسم 1 2-(5-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] ° بيريميدين -4-يل1-4-[2- 0 (ميثيل أمينو) إيثيل]-3- سن = أوكسو-2» 3-داي هيدرو - 82 2 1-أيزو إندول-2-يل)- 2931 ? 1-[(18)-1-(2- ‎Ci Cs‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل] ' أسيتاميد المتجاسم 2
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل بيريميدين - 4 4-يل) أمينو] بيريميدين - = 4-يل)-1- أوكسو-2.؛ 3- ‎N 823‏ داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو 576 0 إندول-2-يل)-ل1-[(15)- ‎A‏ ال 1-(3-فلورو-5- ميثيل ل ل ‎H‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(1- ميثيل-11- ‎Nd \‏ . ‎OH‏ سا / بيرازول-5-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل+-1- ‎"١ N‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 824 ° ] 576 ‎H‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- يك 18(1-1)-1-[6- (داي \ ‎AL‏ | ميثيل أمينو) بيربدين -2- ‎N‏ ‏يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 8 ليا 2 - ميثيل-111- ‎N=‏ / عِ بيرازول -4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏م بيريميدين -4-يل1-4- ‎sus] َ 1 825‏ 2 3-داي هيدرو - 560 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎Cl‏ ‎Shen‏ ا1-[(1)-1-[6- (داى ‎9-611-(1R Cl Che‏ ‎H‏ ميثيل أمينو) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - % 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎a‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN >‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎1H wl 826‏ -أيزو إندول -2-يل)- 594 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎OS 0‏ -1-(3-ميثوكسي فينيل)- | ) ‎H‏ 2- ميثيل بروبيل] بروبان أميد
2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين-4-يل1-4- 0 ءِِ َّ اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎١ N 827‏ 564 0 11-أيزو إندول-2-يل)- يس اليه 1-[(18)-2- هيدروكسي ‎LO‏ -2- ميثيل-1-(3- ميثيل ‎H‏ ‏فينيل)بروييل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - الا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ ‏رق بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN ,‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎oN 828‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]580 0 1-[(19)-1-[2- (داي 3 1 ى ميثيل أمينو) بيريدين-4- م" يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد : 3 (25)-2-(6-(5-كلورو- ‎Co‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل1-4- ‎aa ed "\ 829‏ _ ]571 أوكسو 2 3 داي هيدرو ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- َك ,© ا1-[(1)-1-(5-كلورو " بيربدين -2-يل)-2-
هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميقيل-211 -1؛ 4 2 3-ترايازول-4-يل) ‎i‏ . . -4- — > مينو] بيربميدين -4-يل) ‎pe N‏ 1-أوكسو-2 3-داي 830 1 548 هيدرو -111-ايزو إندول- 2يل)-18([1-1)-2- أ ذل" يل)-1-[(15) الي ال ‎SN‏ هيدروكسي -1-(6- ميثيل ‎H‏ ‏بيربدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - حر 2(1-2- ميثيل-211 -1؛ زر“ / 2» 3-ترايازول -4-يل) ‎HN‏ ‏وب أمينو] بيريميدين -4-يل)- 831 1 1 1-أوكسو-2؛ 3-داي 561 هيدرو-111-أيزو إندول- / احير ‎“yn‏ صل ‎—6]-1-(1R)I-N=(,‏ ‏الال ‎LL‏ يل)-ل١-زن‏ 1-1-1 ‎H‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- 2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ / \ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎HN‏ ‏م أمينو] بيريميدين -4-يل)- 83 . 0 1-أوكسو -2؛ 3-داي 532 هيدرو-111-أيزو إندول- / ‎Cl‏ ‏ار ال > 2يل)-11-[(18)-1-(6- ‎N‏ ‏0 ميثيل بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد (21)-61-2-[5- كلورو - ‎F‏ 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - 0 4-يل]-1-أوكسو -2 3- = داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو 833 7 534 0 إندول-2-يل)-ل1-[(15)- 2- هيدروكسي -1-[3- ‎Cl ZS‏ ‎Si‏ (تراي فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل] برويان أميد << م (7ا2)-2-(6-[5-كلورو- ‎HN‏ 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎TT °‏ _ _ - ري _ ‎C 834‏ 4يل]-1-أركمر 27 73 ‎sq]‏ ‎gla‏ هيدرو -111-أيزو ‎a AN,‏ إندول-2-يل)-ل1-[(15)- مره 1-(3-خلورو-5-ميثوكسي
فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎Nd‏ 2-[(بروبان-2-يل) أمينو] ‎rN on‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ ‎psy | Lo‏ 2 3-داي هيدرو - 835 2ن ‎1١‏ -أيزو إندول-2-يل)- [538 1-[(19)-1-[6- (داي ‎Cl‏ ءِِ 2 ميثيل أمينو) بيريدين-2- ‎sul A‏ . ‎H‏ يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 4 2-[(1- ميثيل-111- ‎N=‏ ِ بيرازول-5-يل) أمينو] ‎HN‏ ‎a‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎a‏ ‏836 0 اوكسو —2 3-داي هيدرو — 531 ‎1H‏ -أيزو إندول-2 -يل) - ‎Cl‏ ‏ا 0 ‎=6)~1~(1R)]-N‏ ميثيل ‎i ALY‏ ‎Cam " ١‏ -2-يل) إيثيل] بروبان أميد
(2)-2-[6-(5-كلورو- 8 يا 25([1-2)-1- هيدروكسي كلا / . برويان-2-يل] ‎{sel‏ ‎HN‏ ‎a‏ ', بيريميدين -4-يل)-1- 827 1 َ أوكسو 2 3-داي ‎ue‏ — ]538 1 -أيزو إندول-2-يل]- ‎Cl‏ ‎SN‏ 1-[(1)-1-[6- (داى © 9-0-1-0 ‎H‏ ميثيل أمينو) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - و 2-[(2- ‎die‏ بيربميدين - ‎Q‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين - 4-يل1-4-أوكسو -2 3- 838 8 داي هيدرو-111-أيزو 592 إندول -2-يل)-ل1-[(15)- ‎GF N ZN‏ 1 -(3-فلورو-5-ميتوكسي 1 8 فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(27)-2- (6--(5- كلورو - ‎F‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين 4 يل1-4- ا أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 839 ° 1-أيزو إندول-2-يل)- 583 ‎<1S)]-N‏ 25)-1-(5- 3 7 فلورو-6- ميثيل بيربدين - م" 2-يل)-2- هيدروكسي بروبيل] برويان أميد (27)-2- (6--(5- كلورو - ‎F‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 5 بيريميدين -4-يل)-1- م" ‎i‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 840 9 1-أيزو إندول-2-يل)- ]573 ‎3)-1-(1S)I-N‏ 5-داي 3 7 فلورو بيربدين-2-يل)-2- " هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - من 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] رف بيربميدين -4-يل1-4- ‎HN /‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 841 ا © 11 -أيزو إندول-2-يل)- 0 14-[(15)-1-(4-كلورو- ‎Cs‏ 2 ب 3 ميثوكسي فينيل)-2- "“ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎F‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] .5 ببريميدين -4-يل)-1- ‎«ni OH‏ ‎HN‏ أوكسو -2 ‎ja—3‏ - 7 ي ارد ]567 ‎oN 84‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 ‎~[M-H‏ ‎MHI _5)-1-2s syn‏ ‎rere] HO‏ م" هيدروكسي بروبيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - » 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎vg‏ بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 843 و 605 0 -ايزو إندول-2-يل)- ‎=3]-1-(1R)]-N‏ ‏نكل ! (مورفولين-4-يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(3-فلورو أوكسان-4- ‎HN‏ يل) أمينو] بيريميدين -4- .ب يل1-4-أوكسو 2 3-داي ‎١ N 844‏ 568 ° هيدرو -111-ايزو إندول- ‎cl 2 o‏ 2-يل)-ل-[(15)-2- 1 ‎LAO‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] بروبان أميد لا يوجد المثال 845
(28)-2-(6-(5-كلورو- ‎a‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] رف بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN‏ أ كسو -2؛ 34-دا "- ‎“HE 3 7‏ 569 846 9 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 (1-/1]- -18(1)-1-(5-كنورو ‎WHI‏ ‎Cl‏ ‎aon 5G‏ >" هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ ‏رف بريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 847 بل ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- |581 ‎(1S)]-N‏ 25)-2- ‎Cl‏ ‏من" ‎red‏ ‏م" ميثوكسي ‎pam‏ -4- يل)بروبيل] برويان أميد
‎C=‏ (29)-2-(6-[5-كلورو- 4 ° 2-(سايكلو بيوتيل ‎HN‏ أمينو)بيربميدين -4-يل] -1- 0 ‎wl‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 848 537 ° ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎a‏ ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎“N‏ 2 0 -1-(6-ميثوكسي بيريدين - ‎H‏ ‏2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - = \ 2-])3 3-داى 3 ‎WAN‏ أذ حي حدر سايكلو بيوتيل) أمينو] ‎HN‏ ‎a‏ ') بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 849‏ َ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎ST3|‏ ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)-
ح ‎fo]‏ ‏اح (1-[(15)-2- هيدروكسي © 05 ;
8 -1-(6-ميثوكسي بيريدين- 2-يل) إيثيل] برويان أميد 1 (2)-2-(6-(5-كلورو- ‎OH‏ 7 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- ‎N 850‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 572 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎3)-1-(1S)-N 06‏ 5-داي " فلورو فينيل)-2-
هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎vg‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 7 بيريميدين -4-يل1-4- م أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎١ 1 851‏ 554 ‎H 0‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- ] (1-[(18)-1-(3-فلورو ‎ZN 0‏ ‎LO‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2 1(1-2- ميقيل-1+1- ‎N=‏ / . بيرازول-5-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏م بيريميدين 4 يل1-4- 8 ض 85 0 اوكسو —2 3-داي هيدرو - 560 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎Cl‏ ‎FSH‏ 1-[(18)-1-[6- (داي ‎or AL‏ ‎١‏ " ميثيل أمينو) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - نم 2-[(أوكسيتان -3-يل) 0 أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎HN‏ 1 -أوكسو-2 3-داي ‎wl 853‏ هيدرو-111-أيزو إندول- 576 ’ 2-يل)-181-[(19)-2- الب" هيدروكسي -1-[3- (تراي ‎ewe Lok, Ld‏ 0 فلورو ميثيل)فينيل] إيثيل] بروبان أميد 2-(6-[5-كلورو-2- 7 (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ‎HN‏ ‏م يل]-1-أوكسو 2 3-داي 854 24 هيدرو-111-أيزو إندول- 480 ‎~2)-1-(1S)]-N-{Js-2‏ ‎Sava ~2-(Uisé Ui he‏ ل ج< ’ 0 إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 7 4 2([1-2- ميثيل بيريميدين- ‎JN . i -4‏ ‎be‏ يل) أمينو] بيريميدين ل 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- 855 1 ٍ 53 داي هيدرو ‎H-‏ 1-ايزو إندول-2-يل)-ل1-[(1)- ل اح إندول يل) 1 ( لجل للج 1-(6- ميثيل بيريدين-2- 1 يل) إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎LL‏ 2-[(2- ميثيل بيريميدين- ‎N=‏ / . 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎HN‏ ‏0 4-يل)- 1 -أوكسو-2 ¢ 3- ‎o 85 0‏ داي هيدرو - ‎H‏ 1 -أيزو 572 1 إندول-2-يل)-11-[(18)- ‎Cl‏ عِ ‎ZN NPN‏ 1 -[6-(داي ميثيل أمينو) ‎SA‏ ‎H‏ بيربدين-2-يل] إيثيل] بروبان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- 2-([ترانس-3- هيدروكسي ‎a's‏ سايكلو بيوتيل] أمينو) ‎OH‏ ‎i"‏ بيريميدين -4-يل)-1- 0 ° و اوكسو —2 3-داي هيدرو - ‎١ ١ 857‏ 554 0 7 -ايزو إندول-2-يل]- ٍِ (1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎NN WOH‏ ‎[AAT‏ 5- ميثيل فينيل)-2- ‎H‏ ‏هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- ‎١‏ 2-([ترانس-3- هيدروكسي ’ سايكلو بيوتيل] أمينو) 4 بيريميدين -4-يل)-1- ِب أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎١ 858‏ 570 0 -ايزو إندول-2-يل]- ٍ 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎ALT‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- 25(1-2)-1- هيدروكسي ‎av‏ بروبان-2-يل] أمينو) ‎HN‏ بيريميدين 4 يل)-1- 0 ‎wl‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 859 : 554 -ايزو إندول-2-يل]- َ 18(1-1)-1-[6- (داي ( 2 ‎sk Aor‏ ميثيل أمينو) بيربدين-2- ‎H‏ ‏يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(2©5)-2-(6-(5-كلورو- 2 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎fe a‏ ل {
أوكسو -2 3-داي هيدرو —
‎pat 0‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)-
‎—2-(18)-N‏ هيدروكسي
‎I °‏ -1-[2-(بيروليدين -1-يل)
‏6 ‎H‏ بيريدين-4-يل] إيثيل]
‏برويان أميد
‏(2©5)-2-(6-(5-كلورو-
‏2-[(3-فلورو أوكسان-4-
‏6 يل) أمينو] بيريميدين -4- => يل1-4- أوكسو-2» 3-داي 861 1 هيدرو -1+1-أيزو ‎ds‏ 568 2-يل)-1-[(18)-2- ‎ie‏ © 7 هيدروكسي -1-(3- ميثيل ب فينيل) إيثيل] برويان أميد المتجاسم 1
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- < يل) ‎[sud‏ بيريميدين -4- => يل1-4-أوكسو-2 3-داي 3 هيدرو -1+1-أيزو إندول- ]568 2يل)-1-[(18)-2- ‎NF 1 CG‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎١ !‏ فينيل) إيثيل] برويان أميد المتجاسم 2 (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- يل أمينو] بيريميدين -4- = يل1-4-أوكسو-2؛ 3-داي 863 2 هيدرو -111-أيزو ‎“Jal‏ ,568 2يل)-1-[(18)-2- ‎CG‏ 1 د هيدروكسي -1-(3- ميثيل بد فينيل) إيثيل] برويان أميد المتجاسم 3
2-(6-[5-كلورو -2- (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- “م يل]-1-أوكسو-2)» 3-داي 864 : هيدرو-111-أيزو إندول- |494 0 2-يل)-ل18-[(18 25)- ‎“NP‏ 2- هيدروكسي -1-(3- لج 8 ‎H‏ ميثيل فينيل)بيوتيل] أسيتاميد 2-(6-[5-كلورو-2- \ (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- يل]-1-أوكسو-2 3-داي = هيدرو-111-أيزو إندول- ‎N 865‏ 510 0 2-يل)-ل18-[(18 25)- 2- هيدروكسي -1-(3- ‎Cl a‏ اج ميثوكسي فينيل)بيوتيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(2؛ 0 2 -تراي فلورو إيثيل) ‎HN‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- حم 1-أوكسو-2 3-داي 6 1 ٍ 534 ° هيدرو -101-ايزو إندول- ‎aL‏ 2-يل)-1-[(18)-2- ‎LJ.‏ ‎IN,‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - \ 7 2-[(1- ميثيل-111- ‎N= OH‏ ِ بيرازول-5-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏7 بيريميدين -4 “يل1-4- 8 ْ ‎o 867‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو — 547 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎Cl “>‏ انير ‎—2—(1S)]-N xy‏ هيدروكسى ‎Sas 2 )15( LO‏ : -1-(6- ميثيل بيريدين- 2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 6 2-[(مورفولين-4-يل) 00 ‎i"‏ أمينو] بيربميدين -4-يل)- 0 ° ب 1-اوكسو-2؛ 3-داي ‎N 868‏ ] 551 0 هيدرو -111-ايزو إندول- َ 2-يل)-ل18-[(18)-2- ‎ro‏ 2 ‎SA‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎N‏ ‏فينيل) إيثيل] برويان أميد _ (29)-2-(6-(5-كلورو- 4 \ . 8 8 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎a 9‏ بيريميدين” 4 يا 1 ‎os|‏ ‏0 أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎By‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 ص2 لل ل 1-[(1)-1-[6-
(ببرازين -1-يل) بيريدين- 2-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- يل أمينو] بيريميدين -4- ‎HN o‏ يل1-4-أوكسو-2 3-داي ‎Wa‏ 566 870 1 هيدرو ‎gyi 1H=‏ إندول- 2-يل)-ل8-[(15)-2- ‎“M-HI}‏ ‎z 1 I‏ ° هيدروكسي -1-(3- ميثيل 7 + فينيل) إيثيل] برويان أميد المتجاسم 1 (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- 6 يل) أمينو] بيريميدين -4- ‎HN,‏ يل1-4-أوكسو-2 3-داي ‎wd‏ 566 ‎N 871‏ هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل)-ل8-[(18)-2- 011 -11]- ‎GC‏ © © هيدروكسي -1-(3- ميثيل ب فينيل) إيثيل] برويان أميد المتجاسم 2
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎Q‏ 2-اأوكسان-4-يل) أمينو] ‎OH‏ = بيريميدين -4-يل+-1- ‎HN‏ ‎Pad 27‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 554 ‎1H ©‏ -أيزو إندول -2-يل)- ‎~[M-H]‏ ‎oA, 1‏ 11-[(15)-2- هيدروكسي ‎(AO‏ -1-(5- ميثيل ثيوفين-3- ‎N‏ ‏يل) إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-|(أوكسان-4-بل) أميذ ن0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل1-4- > أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎wl 873‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 622 (1-[(18)-2- هيدروكسي ‎ENDS Cs‏ -1-[2-(مورفولين-4-يل) ‎«A‏ ‏ب" بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد وحل 0 ‎rs‏ 2-(6-(5-كلورو-2- ‎HN‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] او ‎“Lian‏ -4-يل1-4- ‎o 874‏ لت ال 523 أوكسو -2 3-داي هيدرو — 0 ب 0 11 -أيزو إندول-2-يل)- ‎LO‏ : ل ‎N‏ لا7١-[(ا1)-1-(1-‏ أوكسو —
5- بيربدين-2-يل) إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4“يل1-4- بيب أوكسو -2 3-داي هيدرو - 875 1 539 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- د" 1-[(1)-1-(6-فلورو ‎Nl 0‏ ©" بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - = 1(1-2؛ 5-داي ميثيل- ‎OH‏ 7 \ ’ . 11 -بيرازول-4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏م بيريميدين -4-يل1-4- ‎uss 1 1 876‏ 2 3-داي هيدرو- |561 ‎1H‏ -أيزو إندول -2-يل)- / ‎Cl‏ ‎—2-(1S)]-N 00 Lo‏ هيدروكسي ©“ -1-(6- ميثيل بيريدين- 2-يل) إيثيل] برويان أميد
2-(6-[5-كلورو -2- 4 (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ‎HN OH‏ . ‎Fe‏ يل]-1-أوكسو-2؛ 3-داي 877 1 1 هيدرو-1ا1-أيزو إندول- ]480 2-يل)-8-[(18, 25)- 1 >< 2- هيدروكسي -17-فينيل 7 > م" بيوتيل] أسيتاميد 2-(5-(5-كلورو-2-[(2- ميثيل-214 -1,؛ 2 3- ترايازول-4-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ ‎Ce‏ ميثيل -3- أوكسو-2؛ 3- ‎N 878‏ "0 547 0 داي ‎gn‏ -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(15)- ب ‎SAN‏ ‎SA AS‏ 2- هيدروكسي -1-(3- " ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد المتجاسم 1 2-(5-(5-كلورو-2-[(2- 0 ميثيل-211 -1,؛ 2؛ 3- ‎HN‏ ‎a‏ ترايازول -4-يل) أمينو] ‎N 879‏ َ بيريميدين -4-يل1-4- 547 ميقيل -3-أوكسو -2 3- حم ‎Cl ANN‏ ع الي ال ‎«J‏ داي هيدرو-111-أيزو ‎N N‏ ‎H‏ إندول-2-يل)-ل1-[(15)-
2- هيدروكسي -1-(3- ميثيل فينيل) إيثيل] أسيتاميد المتجاسم 2 (25)-2-(6-(5- كلورو - ز 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎CT r 880‏ 0 -ايزو إندول-2-يل)- ‎~6]-1-(1R)]-N‏ ‏لل ‎١‏ (مورفولين-4-يل) بيريدين- 2-يل] إيثيل] برويان أميد 18(1-2)-5-(5-كلورو- م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ب ‎HO‏ ‎Cy‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ ‏0 ثوكسىي-3- أوكسو -2؛ ص ‎C‏ ميثوكسي ‎sg0| TSI‏ ‎o 881‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو ‎_[M-H‏ ‏إندول-2-يل]-1-[(18)- 11] ‎Cl‏ ‏ع © 2- هيدروكسي -1-(3- ‎N‏ ‏0 ميثوكسي فينيل) إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] & بيريميدين -4“يل1-4- ‎HN /‏ أوكسو -2 3-داي ‎gd‏ — ‎oN 88‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]585 0 1-[(15)-1-(5-كلورو- ‎Cs‏ 2 بد" 6- ميثيل بيريدين-2-يل)- ‎on‏ 2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎HN—‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ ‎a‏ بيريميدين 4 يل1-4- ‎HN /‏ أوكسو -2 3-داي ‎gd‏ — 883 4 ° ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]566 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎Cs‏ 2 ى -1-[2-(ميثيل أمينو) ‎to‏ بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- 2 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيربميدين -4-يل1-4- بي مم أوكسو-2. 3-داي هيدرو- ° -ايزو إندول-2-يل)- ‎-6]-1-(1R)]-N ©‏ ‎(LAD‏ (مورفولين -4-يل) بيريدين - 2-يل] إيثيل] برويان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- ل 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بر بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN os‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 885 8 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 566 (1-[(18)-2- هيدروكسي ‎Cs‏ 2 ى -1-[2-(ميثيل أمينو) م" بيريدين-4-يل] إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-[5-كلورو- ‎Os‏ 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎wl on‏ م 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- 886 ان داي هيدرو-111-أيزو 494 7 إندول-2-يل)-11-[(18؛ 2 2-8- هيدروكسي -1- ‎SAS‏ ّّ ‎H‏ فينيل بيوتيل] برويان أميد
(27)-2- (6-(5- كلورو - ‎Y‏ 2-[(11)-بيرازول-4-يل) ‎<Q.‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- 83 1-أوكسو-2» 3-داي ‎wl 887‏ هيدرو-ا11-أيزو إندول- ]566 ب ‎~3)-1-(1S)I-N-(ds-2‏ ‏"لل ا > فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 8 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- 111(1-2-بيرازول-4-يل) 0 أمينو] بيريميدين -4-يل)- ل 1-أوكسو-2» 3-داي 888 ا 532 0 هيدرو -101-ايزو إندول- ‎=3)-1-(1R)]-N-(Js2 ّ‏ ‎LD»‏ ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد ‎Y‏ (2©5)-2-(6-(5-كلورو- سب“ 2-[(2- ميثيل أوكسان-4- = يل) ‎[sud‏ بيريميدين -4- ‎sus 1-{s 0 889‏ 2( 3-دني |581 1 درو م88 اسلو ‎st‏ ‎Ci‏ 2-يل)-ل18-[(18)-2- ا هيدروكسي -1-(6-
ميثوكسي بيريدين 2 يل) إيثيل] بروبان أميد (24)-2-(51-6-كلورو- 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ \ ‎i‏ 2 2-ترايازول-4-يل) ‎OH‏ نما § أمينو] بيربميدين -4-يل)- ‎in 0‏ 1-أوكسو-2 3-داى 0 8 } ; 577 ‎o‏ هيدرو -111-ايزو إندول- ب ل 2-يل)-1-[(18)-2[1-1- ‎SAL‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- 4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (7ا2)-2-(6-(5-كلورو- ‎HN—‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Cs‏ بيريميدين ‎“Idd‏ ‎HN‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 891 0 د 0 11-أيزو إندول-2-يل)- ]566 (1-[(15)-2- هيدروكسي لبه شا ‎Lal‏ ‎Cs‏ ل ّ -1-[6-(ميثيل أمينو) م" بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - % 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 2 بيريميدين-4-يل1-4- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎wl‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- |584 3 1-[(18)-1-(2-فلورو- ‎“Pn o‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎h AO‏ 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎on‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ ‏5 بيريميدين-4-يل)-1- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎1H SQ 893‏ 53 إندول-2-يل)- |551 1-[(18)-2[1-1- ‎aA‏ . 3 ل ‎١‏ (هيدروكسي ميثيل) م" بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5-كلورو- 1 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 1 بيريميدين -4-يل1-4- ‎on‏ 4 \ ّ أوكسو -2 3-داى هيدرو — ‎oN 894‏ 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎S587]‏ ‏0 ‏14-[(18)-1-[6- (داي ‎Cs‏ 2 م9 فلورو ميثيل) بيريدين-2- م" يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-18(1-8)-1-[5- لا كلورو -2-(داي ميثيل ‎N=‏ £ ‎vg‏ أمينو) بيريدين-4-يل] 9 إيثيل|-2-(6-(5- كلورو- ‎J . 895‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 598 0 بيريميدين -4-يل1-4- مين" )2 جني يدرو ‎H N N‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - : 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Tien 2‏ 4-يل 1-4- ‎psy‏ 2 3-داي هيدرو - 6 ب ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]572 3 1-[(18)-1-(2؛ 5-داي ‎Po‏ فلورو فينيل)-2- .م ض 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - : 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] .= بيريميدين -4-يل1-4- ‎psy‏ 2 3-داي هيدرو - 897 ب ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 568 3 (1-[(18)-1-(5-فلورو- ا 2- ميثيل فينيل)-2- .م ض 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(27)-2-(6-(5-كلورو - ‎F‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎ag‏ بيريميدين-4-يل1-4- د ‎Cw‏ أوكسو-2؛ 3-داي ‎uh‏ - 898 1 1-أيزو إندول-2-يل)- |584 1-[(15)-1-(5-فلورو- ‎GG‏ تس 0 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5-كلورو - يلا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎vg‏ بيريميدين -4-يل)-1- ‎ER‏ أوكسو-2؛ 3-داي ‎uh‏ - ‎I 9‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]582 1-[(1)-21-1- (داي ‎Cs‏ 2 م9 ميثيل أمينو)-5-فلورو م" بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎Ne‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 8 بيريميدين-4-يل)-1- م أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎r 0‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]582 ‎-2[-1-)1([-1١‏ (داي ‎i 2 3‏ 89 ميثيل أمينو)-5-فلورو م" بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎Ne‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎vd‏ بيريميدين -4-يل)-1- ‎oo‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎r~ 901‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]578 1-[(1)-2[1-1- (داي ‎Ny 2 Cs‏ ميثيل أمينو)-6- ميثيل م" بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
‎-51-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‏لا كلورو -2-(داي ميثيل ‎N=‏ ٍ $2 أمينو) ببريدين -4-يل]-2- , م هيدروكسي إيثيل]-2-(6- ين ل (5-كلورو -2- [(أوكسان- 614 0 4-يل) أمينو] بيريميدين - ‎oN 2 Cs‏ 4يل1-4-أوكسو -2 3- ‎N N‏ داي هيدرو ~ ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل) بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - . 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎a‏ بيريميدين-4-يل)-1- 7 \ 8 ‎vg‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎e HN‏ مل ‎H‏ 1 -أيزو إندول -2-يل) - ‎oO N 903‏ 598 0 ا1-[(15)-1-[2- (داي . ميثيل أمينو)-5-فلورو ‎NN 0‏ ‎pe‏ | بيريدين -4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
2-(6-[5-كلورو-2- { (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ‎HN OH‏ . ‎Fe‏ يل]-1-أوكسو-2؛ 3-داي 904 2ن هيدرو-111-أيزو إندول- ]494 2-يل)-ل18-[(18 25)- 1 < 2- هيدروكسي -1-فينيل ‎SN nN”‏ . ‎H‏ بنتيل] أسيتاميد ‎5]-6}-2—(2R) Q‏ 555 — { 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎HN "OH‏ م 4-يل]-1-أوكسو-2,؛ 3- ‎LL 905‏ داي هيدرو -1ا1-أيزو 508 إندول-2-يل)-11-[(18؛ ل د 2-8- هيدروكسي -1- ‎SNS‏ : ‎H‏ فينيل بنتيل] برويان أميد 2-(6-[5-كلورو-2- ‎so OH‏ 4 (ميثيل أمينو)بيريميدين-4- ‎HN OH‏ . ‎uso 1-0 a‏ 2 3-داي ‎AL 6‏ هيدرو-1ا1-أيزو إندول- ]482 ‎~(2R (18)]-N-{J-2‏ ‎Dg 1‏ 2 3-داي هيدروكسي - 7 > م" 1-فينيل بروييل] أسيتاميد
2-(6-[5-كلورو-2- ‎a‏ (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ب يل]-1-أوكسو-2» 3-داي ‎tm 1S‏ إدول- 907 0 528 : 2-يل)-11-[(18,؛ 25)- 7 1-(3-فلورو-5-ميثوكسي ‎LA‏ فينيل)-2- هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2(1-2- ميثيل-211 -1؛ 0 2 3-ترايازول-4-يل) أل أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎Wa‏ 1-أوكسو 2 2-داي 908 1 551 0 هيدرو -111-ايزو إندول- ‎pb ,‏ 2يل)-1-[(18)-1-(3- :8 فلورو فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميقيل-211 -1؛ \ ‎LL‏ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎i‏ . . -4- — ‎bai‏ مينو] بيريميدين-4-يل4 ‎fhe N‏ 1-أوكسو-2 3-داي 9 581 © هيدرو-111-أيزو إندول- يك 2يلم)-18(1-1)-1-(2- اي لك يل فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎N‏ ‏2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - م 2-[(3-فلورو أوكسان-4- .<< يل) أمينو] بيريميدين -4- ‎HN‏ -1-أوكسو -2) 1-3 = يل) 1 وكسو 32 داي 600 ‎N 910‏ هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل)-ل18-[(15)-1-(3- انه ‎GC‏ .© فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ع" 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- \ ِ 7 يل) أمينو] بيريميدين -4- ‎OH‏ يل1-4-أوكسو-2 3-داي = هيدرو-111-أيزو إندول- 602 211 0 ‎—N- _‏ 5 1 — : ديلم- 1-01 2 أريمين, : فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 0 ا .> 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد المتجاسم 1 (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3-فلورو أوكسان-4- با £ 1 يل) أمينو] بيريميدين-4- ‎OH‏ يل1-4-أوكسو-2 3-داي = هيدرو-111-أيزو إندول- ]600 91 0 ‎—N- _‏ 5 1 — : فيلم)-08(1-1) ‎nrg‏ ‏: فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎ZN 0‏ ‎SAA‏ 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد المتجاسم 2
(2©9)-2-(6-(5-كلورو- ‎F‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎on‏ بيريميدين -4-يل1-4- 7 8 ‎N or‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 577 ‎“N\ 913‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- -((19)-1-(2 سيو - ‎MHI‏ ‏06 5-فلورو فينيل)-2- 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- ( 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎a‏ بيريميدين -4-يل1-4- م كأ اوكسو —2 3-داي هيدرو - 914 ~ 10-أيزو إندول-2-يل)- |594 ‎]-2}-1-(18)]-N ’‏ 0 ره 98 ‎(Line) di)‏ أمينو] بيريدين- .2 ) : 4-يل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎cl‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ره بيربميدين 0 4-يل {— 1 - ‎HN /‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎oN 915‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- )588 0 (1-[(18)-1-(4-كلورو- ‎Cl x‏ + م ‎L 3‏ | 3-فلورو فينيل)-2- م" هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد 8 2-(6-(5-كلورو-2- ‎q‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎HN‏ بيريميدين -4-يل)- 1 216 5 أوكسو -2 3-داي هيدرو — 561 ° ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Jué—1)-1]-N “NA o‏ أزيتيدين- ‎AO‏ ‎H‏ 3-يل) إيثيل] أسيتاميد 2-(6-[5-كلورو -2- حر بم ‎Jin)‏ أمينو)بيريميدين -4- ‎kK‏ -1-أوكسو-2) 3-دا = يل] وكسو داي ‎y‏ هيدرو -111-أيزو إندول- ‎o 917‏ 492 2-يل)-ل18-[(18 25)- ‎a‏ 2-سايكلو بروييل-2- ‎“N‏ 2 ص اج هيدروكسي -1-فينيل إيثيل] ‎N‏ ‏أسيتاميد
ما (25)-2-[6-(5-كلورو- 0 2-لا(3 ‎3-(4R‏ 4- 7< داي هيدروكسي سايكلو مط بنتيل] أمينو) بيربميدين -4- 1 4 يل)-1- أوكسو -2؛ 3-داي [584 هيدرو -111-أيزو إندول- ‎Jo‏ © 2-يل]-ل18-[(1)-1-(3- فلورو 5 ميثوكسي فينيل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-[6-(5-كلورو- ‎3-(4R 31-2‏ 4- << داي هيدروكسي سايكلو ‎Rad‏ بنتيل] أمينو) بيريميدين-4- 920 .ب )1 أوكسو-3. وري 598 ° هيدرو -111-أيزو إندول- ‎MH]‏ ‎d‏ 0 2-يل]-ل8-[(18)-1-(3- ‎A 0‏ فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - يلا 2-[(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‎N=‏ ‎Gam &Q‏ -4-يل1-4- أوكسو - ‎HN‏ 2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‏921 ا ‎J‏ أيزو إندول-2-يل)-8- ‏ ]579 0 [(18)-21-1-(داي ميثيل ‎7S‏ 8 أمينو) بيريدين -4-يل]-2- م" هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 ‎N=‏ 2-[(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‏“أ ‏0 بيربدين -4-يل1-4- أوكسو - ‎HN‏ ‎pag‏ 2 3-داي هيدرو ‎—1H-‏ ‎on 92‏ 566 ‎~N=(Jm2-ds) 55) ©‏ 0 [(15)-2- هيدروكسي - ‎NPN‏ 1 (- ميثوكسي ‎Tn‏ ‎N‏ ‏4-يل) إيثيل] برويان أميد 923 لا يوجد المثال 923
~35575}-6)-2-(2R)
% 2-[(مورفولين-4-يل)
‎<Q.‏ أمينو] بيربميدين-4-يل)- ‎HN‏ 1-أوكسو-2 3-داي ‎a 924‏ هيدرو-111-أيزو إندول- ]585 ‎~3)-1-(1S)I-N-(ds-2 ’‏ 0 رح فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- زم ! 0 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎o‏ 2-[(أوكسان-4-يل) ‎nal‏
‏0 [(أوكسان-4-يل) أمينو]
‏انا بيربميدين -4-يل1-4-
‏7 ‏م أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎Wa 925‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 607 ‎~2]-1-(1R)I-N °‏ ‎Cs‏ > 0 (مورفولين -4- ب يل)بيريميدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو]
5 بيريميدين -4-يل1-4- م أوكسو -2 3-داي هيدرو - 927 م 11-أيزو إندول-2-يل)- 620 1-[(1)-2[1-1-(4- 1 ولب" ميثيل ببرازين-1- © 8 يل)بيريميدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - . 2-])2— ميثيل بيريميدين - 0 + ل 4-يل) أمينو] بيريميدين = ~_\= 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- م داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو ‎N 928‏ 588 0 إندول-2-يل)-ل1-[(15)- 0 1-[2- (داي ميثيل أمينو) ‎SN‏ ير اا 9 لجل ‎oN‏ بيربدين -4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(7ا2)-2-(6-(5- كلورو - % 2([1-2- ميثيل بيريميدين- ‎Q‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎ol‏ 4-يل)-1-أوكسو-2 3- 929 1 داي هيدرو -111-أيزو ‎S75‏ ‏ِ إندول-2-يل)-11-[(18)- يل الي" 2- هيدروكسي -1-(2- ليل أل > : 8 ميثوكسي بيريدين -4-يل) إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2- م [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Q-‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎Jon‏ 2 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 930 8 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]598 ص 1-[(18, 28)-1-(3- لل > 9 فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 8 2- هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد
(27)-2-(6-(5- كلورو- 2(1-2- ميثيل بيريميدين- ‎a.‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين - ب 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- ‎wd 931‏ داي هيدرو-111-أيزو 562 ص إندول-2-يل)-ل-[(13)- إل" 1-(3-فلورو فينيل)-2- ‎SA A‏ 8 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (27)-2-(6-(5- كلورو- : 2-[(1- ميثيل-1-111؛ 2؛ ‎ad‏ 4-ترايازول-3-يل) أمينو] ‎ol‏ ‎Wa‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو- 93 ا 581 ‎o‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- , 7 1-[(15)-1-(3-فلورو- ‎SACP‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
2-(6-(5-كلورو-2-[(1؛ ‎a‏ 4-أوكسازيبان-6-يل) ‎OH‏ ‎i"‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎Fe‏ 1-أوكسو -2) 3-داي ‎N 933‏ 551 0 هيدرو -111-ايزو إندول- ~ يب 2 يل)-ل1-[(15)-2- ‎CL.‏ هيدروكسي -1-(3- ميثيل ‎H‏ ‏فينيل) إيثيل] أسيتاميد 18(1-2)-5-(5-كلورو- % 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 4 بيريميدين-4-يل1-4- 0 ميثيل-3-أوكسو-2 3- 934 م 8 داي 5,0 ‎sx TH=‏ 584 ‎~(18)}-N-[Ur2- Js ’‏ : ,وجب 1-(3-فلورو-5-مية نل ‎١‏ (3-فلورو -5-ميثوكسي 8 فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد ار 2-[(4ا1)-5-(5- كلورو- ‎QL‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] سل بيريميدين-4-يل)-1- 935 الال ميقيل -3-أوكسو -2 3- 580 ّ داي هيدرو-111-أيزو ‎NS 0‏ إندول-2-يل]-ل1-[(18)- ‎١ 2‏ إندول-2-يل]-ل1-[(15) 21-1-(داي ميثيل أمينو)
بيريدين -4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد 2-[(14)-53-5-كلورو- 2(1-2- ميثيل-211 -1؛ \ 2 3-ترايازول -4-يل) 7 أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎Ce‏ 1- ميثيل-3-أوكسو-2؛ ‎vs 936‏ ] 581 ° 3-داي 508 -111-ايزو , . إندول-2-يل]-ل1-[(18)- ‎ZN N-N‏ ‎A‏ ا ب 1-(3-فلورو -5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد ‎i‏ 2-(6-[5-كلورو -2- . ‎F‏ (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ‎HN OH‏ . ‎uso 1-0 re‏ 2 3-داي 927 1 1 هيدرو -111-أيزو إندول- ]520 2-يل+-لا-(3؛ 3 3-تراي ‎Rr‏ فلورو-2- هيدروكسي -1- ‎NPN‏ ’ ‎H‏ فينيل ‎(agp‏ أسيتاميد
(©2)-2-(6-[5-كلورو- ‎A‏ 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين- . * 4-يل]-1-أوكسو -2؛ 3- ‎OH‏ 1 يل] وكسو \" داي هيدرو-111-أيزو ‎o 938‏ 534 إندول-2-يل)-ل1-[(15؛ له 3-8 3 3ستراي ص رج فلورو-2- هيدروكسي -1- ‎N‏ ‏فينيل بروبيل] بروبان أميد (©2)-2-(6-[5-كلورو- دما 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - . ‎v‏ 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ‎ba 1 OH‏ يل] وكسو ‎"MN‏ داي هيدرو ‎nm TH=‏ 939 534 ° إندول-2-يل)-ل1-[(18؛ الا 3-85 3 3-تراي ‎Sie‏ فلورو -2- هيدروكسي -1- ‎N‏ ‏فينيل بروبيل] بروبان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- - 2(1-2- ميثيل بيريميدين- 0 4-يل) أمينو] بيريميدين - م 4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3- 940 ٍ 559 ‎(gla °‏ هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل18-[(1)- ‎AN ©‏ ‎AL‏ 1-(2-ميثوكسي بيريدين- 4-يل) إيثيل] بروبان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- 2(1-2- ميثيل-214 -1؛ ‎(rads el =‏ 1 51 أمينو] بيريدين -4-يل1-4- ‎HX‏ وا ا 941 1 : 580 11-أيزو إندول-2-يل)- يل (1-[(18)-1-(2-فلورو- 0 ض 5سميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Os‏ بيريميدين -4-يل1-4- 8 أوكسو -2» 3-داي هيدرو - ‎Wai 04‏ 1-ايزو إندول-2-يل)- 633 أ زر 1)-1-(6-[(38)- 0 بي" ‎AO‏ أمينو)بيروليدين -1-يل] بيريدين -2-يل4 إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] » _ بيريميدين -4 “يل1-4- ‎pus &‏ 2 3-داي ‎“au‏ ‏943 = ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 647 م ‎~4]-6}-1-(1R)]-N‏ ‏; 0 (داي ميثيل أمينو) ببريدين- ‎ALO‏ 1-يل] بيريدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎(Oe‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- 0 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 944 .ب 11-أيزو إندول-2-يل)- ]626 ‎3)-6]-1-(1R)]-N 7‏ 3- 0 ,خخ“ داي فلورو بيروليدين-1- ‎ALO‏ يل) بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
‎~35575}-6)-2-(2R)‏ ‏1 ‏ٍ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] > م بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ ‏نم أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎١ © 945‏ 590 ‎H 0‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- ‎cL‏ 1-[(18)-2- هيدروكسي 2 | -1-(2» 3» 5-تراي فلورو ‎H‏ ‏فينيل) إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - " 2-[(مورفولين-4-يل) زر :. _ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎Go‏ 1 -أوكسو-2 3-داي 946 مر هيدرو-111-أيزو إندول- ]620 ° 2-يل)-ل1-[(1)-1-[6- 0 5 0 (4- ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد م بمب 18(1-2)-5-(5-كلورو- 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎F‏ 0 ‎om‏ ّ بيريميدين -4-يل1-4- ‎N &‏ 247 0 ميثوكسي-3-أوكسو-2 | 508 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -أيزو ‎+[M-H] cl a °‏ َك | إندول-2-يل]-11-[(15)- ‎NPN N‏ 3 ) ( 1-(3-فلورو-5-ميثوكسي
فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2- لمأ [(أوكسان -4-يل) أمينو] ‎HN‏ ‏\— بيريميدين -4-يل1-4- ‎N‏ 0 948 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو — 536 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl‏ ‏رز ‎SN‏ (1-[(15)-2- ميتوكسي - ‎dd (18) | A‏ ‎H‏ 1-فينيل إيثيل] أسيتاميد 2-(6-(5-كلورو-2- 0 [(أوكسان -4-يل) أمينو] 6 بيريميدين -4-يل+-1- 7 ‎i"‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎s3-1H Ce 949‏ إندول-2-يل)- |605 ‎-4)-6]-1-(1R)]-N 0‏ ‎Yo GC‏ ميثيل ببرازين-1-يل) ‎5A,‏ ‏8 بيربدين -2-يل] إيثيل] أسيتاميد
‎5,55-5}-6)-2-(2R)‏ ~ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4- ‎a ~‏ ص 3 أوكسو -2؛ 3داي هيدر |جرى 0 2 ام : 11-أيزو إندول-2-يل)- 737 دان ساح ‎MERI‏ ‏ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] د بيريميدين -4-يل1-4- رم أوكسو -2)» 3-داي هيدرو - م2 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 596 ‎oN 951‏ 0 1-1ر18)-6-1-زدي ‏ أرميم ّ ميثيل أمينو)-3-فلورو ‎AC‏ بيريدين -2-يل])-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
2-(6-[5-كلورو-2- << (ميثيل أمينو)بيريميدين-4- = يل]-1- ‎suSs‏ 2 3-داي ‎0a 2 95‏ 5 -1ا1-أيزو إندول- )512 9 2-يل)-ل8-[1-(3-فلورو- ‎Pn‏ 5- ميثيل فينيل)-2- ‎Sy‏ ‎H‏ هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد 2-(6-[5-كلورو -2- << (ميثيل أمينو)بيريميدين -4- ‎bad‏ يل]-1- أوكسو-2» $153 ‎0a N 953‏ 5 -1ا1-أيزو إندول- )512 0 2-يل)-ل1-[1-(3-فلورو- 9 5- ميثيل فينيل)-2- ‎SAS‏ 5 ‎H‏ هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد ٍ (29)-2-(6-[5-كلورو- << 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎had‏ 4-يل]-1-أوكسو 2 3- ب داي هيدرو-111-أيزو 954 0 526 0 إندول-2-يل)-ل1-[1-(3- 7 فلورو-5- ميثيل فينيل)- ‎LA‏ 2- هيدروكسي بيوتيل] بروبان أميد
(©2)-2-(6-[5-كلورو- _ << 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين- 4-يل]-1-أوكسو 2 3- ‎HN ~~ OH‏ وب داي هيدرو-111-أيزو 955 1 526 0 إندول-2-يل)-1-[1-(3- ٍ فلورو-5- ميثيل فينيل)- - 2 ‎SN‏ 2- هيدروكسي بيوتيل] : برويان أميد ٍُ (©2)-2-(6-[5-كلورو- ,» 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين- 6 4-يل]-1-أوكسو-2؛ 3- ان داي هيدرو-111-أيزو ‎wl 956‏ 607 ا إندول-2-يل)-1-[(18)- 7 1-[6-(4- ميثيل ‎“Gb‏ ‏40 1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو -2-[(2- \ ~ ميثيل بيريميدين -4-يل) = أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎re‏ 1-أوكسو-2 3-داي ‎y 957‏ 558 ° هيدرو-111-أيزو إندول- 2يل)-181-[(18)-1-[6- ‎Cl a ©‏ . ‎SAN AN‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين - 2-يل] إيثيل] أسيتاميد
(21)-2-(6-(5- كلورو - \ 2-[(6-ميثوكسي بيريدين- ا ‎(U3‏ أمينو] بيربميدين- ان 4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3-
‎wl 958‏ داي هيدرو-111-أيزو 607 ‎ph‏ إندول-2-يل)-ل18-[(18)- ل ا 0 1-(3-فلورو-5-ميثوكسي
‏0 فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(2- م ميثيل-1ا2 -1,؛ 2 3- ا ترايازول-4-يل) أمينو] ا بيريميدين -4 “يل1-4-
‏959 5 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - |567 ‎53TH ’‏ إندول-2-يل)-
‎io‏ 0 9 14-[(15)-1-(3-فلورو- 1 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
1([1-2)-5-(5-كلورو- 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ \ ‎N=‏ 2 3-ترايازول-4-يل) ,. 7 \ } أمينو] بيربميدين-4-يل4- ‎ce‏ 1- ميثيل-3-أوكسو-2؛ ‎i 0‏ 577 ‎o‏ 3-داي هيدرو -111-ايزو , ] إندول-2-يل]-181-[(18)- ‎LAA‏ 1-[2-(داي ميثيل أمينو) بيربدين -4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد 1([1-2)-5-(5-كلورو- 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ \ ‎Nez‏ 2 3-ترايازول -4-يل) ‎OH‏ ¢_\ £ أمينو] بيربميدين-4-يل4- ‎Ce‏ 1- ميثيل-3- أوكسو -2؛ 961 بن 564 0 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1 -ايزو / إندول-2-يل]-181-[(18)- ‎١ AA‏ 2- هيدروكسي -1-(2- ميثوكسي بيربدين -4-يل) إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ب 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎&Q‏ بيربميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 574 9 11 -أيزو إندول-2-يل)- ‎M-H 0‏ _ -[(2-018- هيدروكسي ‎MH‏ ‏رع ‎J‏ 6 © -1-لإيميدازو[1» 38-2] ب" بيريدين-7-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎SN‏ 7 $3 بيريميدين -4-يل1-4- = أوكسو -2 3-داي هيدرو — 587 963 : ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎+[M-H 0‏ اا الحا ‎WER‏ ‎NA 0‏ 3-فلورو بيريدين-2-يل)- ‎LO‏ ‎H‏ 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(2)-2-(6-(5-كلورو- 2أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Sa‏ بيريميدين -4-يل1-6- & أوكسو-2؛ 3-داي ‎ub‏ — هو ‎Wa‏ أيزو ‎(2s‏ مي ‎-(3R)I-6}-1-(1R)]-N ol,‏ 0 3-(داي ميثيل ‎A‏ أمينو )بيروليدين -1-يل] ّ| بيريدين 2 يل) إيثيل] برويان أميد (27)-2- (6--(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] زر بيريميدين -4-يل1-4- & أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 965 م" 1-أيزو إندول-2-يل)- 651 ب 1-[(15)-31-1-فلورو - ‎“M-H]|‏ ‏ّ 6-(4- ميثيل ببرازين-1- ‎(LO‏ يل) بيريدين -2-يل]-2- ْ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(27)-2-(6-(5-كلورو - ا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 - بيريميدين ‎dm‏ يل1-4- 8 أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - 6 = ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- أ619 3 1-[(1)-1-(6-[3- ‎Po‏ (داي ميثيل أمينو) أزيتيدين- ‎AO‏ 1-يل] بيريدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد 6-(5-كلورو-2- © [(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‏وبلا بيريميدين 4-7 يل2-1- ‎—4)-1-(2R)] wl”‏ ميئيل-1؛ ‎o 967‏ 513 4-داي أزيبان-1-يل)-1- د 0 أوكسو برويان-2-يل]-2؛ ‎A‏ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-1-ون ‎555-5}-6)-2-(2R) Cy‏ — 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل)-1- 968 .ب ‎psy‏ 2 3داي هيدرو - ]633 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ل > 7 ‎-4)-6]-1-(1R)]-N‏ ‏" ميثيل-1» 4-داي أزببان-
1-يل) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو- " 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ز :5 بيريميدين -4-يل1-4- 4 \ 3 أوكسو -2 3-داي هيدرو - ; .ب ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]633 ‎-4)-6]-1-(18)]-N °‏ 1 بي" ‎(1-ddie‏ 4-داي أزيبان- ‎SA, L‏ ‎i‏ 1-يل) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد ‎-51-1-(1R)]-N-(2R)‏ ‎HN—‏ كلورو-2- ‎ine)‏ أمينو) ‎N=‏ ‏$2 بيريدين-4-يل] إيثيل]-2- ‎Cl‏ ‎HN /‏ (6-(5-كلورو-2- ‎N 970‏ د 0 [(أوكسان-4-يل) أمينو] )584 بيربميدين -4-يل1-4- 3 2 ا 9 أوكسو -2 3-داي هيدرو - م" 11-أيزو إندول-2-يل) بروبان أميد
(27)-2-(6-(5-كلورو- لا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو]
‎Co‏ بيريميدين-4-يل1-4- ب أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-
‎pa 971‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- [582 ‎-6[-1-)1([-1١‏ (داي ‎Cs‏ 2 م9 ميثيل أمينو)-3-فلورو ‎oH‏ بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
‏(27)-2-(6-(5-كلورو- ‏2 2 -[(أوكسان-4-يل) أمينو]
‏— بيريميدين -4“يل1-4- ‎2m sus 1‏ 3-داي ‎pu‏ -
‏97 مر ‎1H‏ 53 إندول-2-يل)- |637 ‎5,5-3]-1-(1R)]-N 2‏ ~ ‎oe CO‏ 8 يل) بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
‎-5]-1-(18)]-N-(2R)‏ ‎HN—‏ كلورو-2- ‎ine)‏ أمينو) ل] رم بيربدين -4-يل]-2- ا0 / 1 هيدروكسي إيثيل]-2-(6- 508 973 4 ° (5-كلورو -2- [(أوكسان- ‎-[M-H‏ ‏4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎M-Hl‏ ‏ريم" دست ‎A‏ عِ ‎H‏ داي هيدرو -1+1-ايزو إندول-2-يل) برويان أميد (28)-18(1-1)-5[1-1- أ" كلورو -2-(4- ميثيل » 51 ببرازين -1-يل) بيربدين -4- / \ ا ب ‎_N_‏ — — ‎dS‏ يل] إيقيدل]-2-(5(1-6 651 974 م كلورو -2-[(أوكسان -4-يل) ‎-[M-H 8 0‏ أمينو] بيريميدين-4سيل)- ‎RI‏ ‎cl NN 0‏ 1- -2 3-ذدا "م وكسو ْ يِ ‎H‏ هيدرو ‎H-‏ 1 -ايزو إندول- 2-يل) ‎lg‏ أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - نجع 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎we‏ بيريميدين -4-يل1-4- 7 \ . اوكسو —2 3-داي هيدرو — 599 ‎had 975‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ° رومن - ‎MERI oy‏ مم ل" هيدروكسي إيثيل)(ميثيل) ‎(AO‏ ‎H‏ أمينو] بيريدين-4-يل4 إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ 59 2. 3-ترايازول-4-يل) ‎OH‏ = 1 أمينو] بيريميدين -4-يل)- 0 5 ب 1-اوكسو-2؛ 3-داي ‎N 976‏ ] 553 0 هيدرو -111-ايزو إندول- 2يل)-181-[(18)-2- ‎NN‏ ال ‎SA AS‏ هيدروكسي -1-(5- ميثيل ‎H‏ ‏ثيوفين-3-يل) إيثيل] بروبان أميد
((2)-2-(6-(5-كلورو- 2- ميثيل-211 -1؛ ر 2 3-ترايازول-4-يل) ز أمينو] بيريميدين -4-يل)- “ 1-أوكسو-2؛ 3-داي ‎or on‏ هيدرو -111-أيزو إندول- ]616 2يل) 6-1-0101 0 7 (4- ميثيل ببرازين-1-يل) ‎pos Swe‏ -2-يل] إيثيل] برويان أميد المتجاسم 1 ((2)-2-(6-(5-كلورو- 2- ميثيل-211 -1؛ 0 2 3-ترايازول-4-يل) ز أمينو] بيريميدين -4-يل)- ِ“ 1-أوكسو-2؛ 3-داي ‎he os‏ هيدرو -111-أيزو إندول- ]616 2يل) 6-1-0101 0 7 (4- ميثيل ببرازين-1-يل) ‎Swe‏ بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد المتجاسم 2
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 5 بيريميدين -4-يل1-4- 4 \ ‎nt‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎wl 979‏ 11-أيزو إندول-2-يل)- ]622 ‎-6]-1-(1R)]-N 0‏ ‎NF 0 I @‏ (ثيومورفولين -4-يل) ©" بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - با 2(1-2- ميثيل-4ا2 -1؛ ‎Ne==‏ ‏& 2 3-ترايازول-4-يل) ‎wd‏ --4را )-1- م" مينو] بيربدين-4-يل1-4 561 ‎N 0‏ 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎M-H . ©‏ 1-ايزو إندول -2-يل)- * ‎[he‏ ® 9 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎N‏ ‏ب -1-(2-ميثوكسي بيريدين- 4-يل) إيثيل] ‎lg‏ أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎or‏ بيريميدين -4-يل1-4- أوكسو -2 3-داي هيدرو — مطل 11-أيزو إندول-2-يل)- ‎wa 981‏ 633 ‎~(3R)]-2}-1-(1R)]-N 2‏ 0 3-(داي ميثيل .© أمينو)بيروليدين -1-يل] بيريدين -4-يل) إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- ‎nl‏ 2-[(أوكسان-4-يل) ‎[sisal‏ ‏/ \ 0 بيربميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ عِ — اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎o N‏ ) 564 0 ١-ايزو‏ إندول-2-يل)- ‎$19-21-1-(IR)I-N o L. ]‏ ل 2 ) ميثيل أمينو) بيريدين-4-يل] ‎H‏ ‏إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل)-1- " أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - ‎r 983‏ 578 0 17 -ايزو إندول-2-يل)- 1( 1)-1-(2-[ | إيثيل (ميثيل) أمينو] بيريدين - 4-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] _( بيريميدين -4-يل1-4- ‎sus $2‏ 2( 3-داي هيدرو - ‎ales i-1H 9 HN‏ ل-2-يل _ 626 يرو 19-1 = 984 2 ( ‎o‏ 1-[(15)-1-(5- كلورو- [1/1-11]- ٍِ 1-2 إيثيل (ميثيل) أمينو] ندا ! بيريدين -4-يل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎J‏ ‎Or‏ بيريميدين -4-يل)-1- 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - مطل 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎Wa 985‏ ( 633 ‎~(38)1-2}-1-(1R)]-N 2‏ 0 3-(داي ميثيل ‎OA \ o‏ ] ‎AC‏ أمينو)بيروليدين-1-يل] بيريدين -4-يل؟ إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(3-(5- كلورو - ًُ" 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 9 — بيريميدين -4-يل+-5- الل“ ِ ‎TH «6H SH= 5.5) &‏ - ‎wl 6‏ بيرولو ]3< 0-4[ بيريدين- ]620 ‎a"‏ 6-يل)-11-[(1)-1-[6- ‎INA Ls‏ (4- ميثيل ببرازين-1-يل) ‎«A‏ ‏© بيريدين -2-يل] إيثيل] بروبان أميد
2-[(18)-5-[5-كلورو- = 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين- رف 4يل]-1- ميثيل-3- = أوكسو 2 3-داي هيدرو- ‎SE 987‏ 514 0 7١-ايزو‏ إندول-2-يل]- 7 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎LA‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد (27)-2-(3-(5-كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ % 2» 3-ترايازول-4-يل) .<< أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎TH 6H SH- 585-5 ol‏ 988 8 -بيرولو ]3 ‎[b-4‏ 582 ب بيريدين -6-يل)-ل- © 0 [(18)-1-(3-فلورو-5- : ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-1-11؛ 2؛ \ 3-ترايازول-4-يل) أمينو] 7 بيريميدين -4-يل1-4- ب أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 9 : ) 581 ‎H 0‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- , د ل1-[(15)-1-(3-فلورو- ‎<١ N‏ 2 ‎SA‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل-4ا2 -1؛ \ 2 3-ترايازول -4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- وح ‎Ho‏ 1-أوكسو -2» 3-داى 0 — © 581 0 هيدرو -111-أيزو إندول- 2-يل)-ل18-[(1)-1-(3- ‎Cl ray Lo‏ :ّ ‎SASSY‏ فلورو-5-ميثوكسي فينيل) إيثيل]-3- هيدروكسي برويان أميد
1(1-2)-5-(5-كلورو- ًُ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 9 ~ بيريميدين -4-يل1-4- & ميقيل -3-أوكسو -2 3- 991 نج" داي هيدرو-1+1-أيزو 619 إندول-2-يل]-81-[(18)- ‎a Ay C3‏ 1-[6-(4- ميثيل ببرازين- م > ب" 1-يل) ‎nam‏ -2-يل] إيثيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎J‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] » — بيريميدين -4-يل+-1- ‎OH‏ ! \ % & اوكسو —2 3-داي هيدرو — ب 1-أيزو إندول-2-يل)- ]635 0 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎o‏ راب -1-[6-(4- ‎Jie‏ ‎(LO‏ ‎H‏ ببرازين-1-يل) بيريدين -2- يل] إيثيل] بروبان أميد
0 (©2)-2-(6-(5-كلورو- § 2-[[أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Wa‏ بيريميدين-4-يل)-1- ‎puss AL 993‏ -2؛ 3-داي هيدرو- |499 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- نت رحد ١١-(أوكسان-4-يل)‏ برويان ب أميد 6-(5-كلورو-2- 0 [(أوكسان -4-يل) أمينو] ‎o‏ 5 بيريميدين -4-يل2-4- ‎He eR) ١ 994‏ 500 ببرازين -1-يل)-1-أوكسو َ 7 برويان-2-يل]-2» 3-داي ‎ALL‏ هيدرو-11+1-أيزو إندول- 1-ون ‎~5}-1-(18)]-N-(2R) }‏ زر كلورو-2-(4- ميثيل $2 ببرازين -1-يل) بيريدين -4- وو م" يل]-2- هيدروكسي إيثيل]- 2-(6-(5-كلورو-2- ّ [(أوكسان -4-يل) أمينو] ل بيريميدين-4-يد)-1- أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو-
1-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ٍُ 2-[[أوكسان-4-يل) أمينو] ){ بيريميدين -4-يل1-4- $2 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- م ‎١‏ -أيزو إندول-2-يل)- 6 و 653 د 1-[(18)-1-[5-فلورو- 2-(4- ميثيل ببرازين-1- .ع يل) بيريدين -4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] ‎Obie‏ ‏أميد ‏(4ا2)-2-(6-(5-كلورو- ‏ٍُ 2-[[أوكسان-4-يل) أمينو] )({ بيريميدين -4-يل1-4- & أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- م" ا 11 -أيزو إندول-2-يل)- 997 ا (1-[(18)-1-[3-كلورو- 6-(4- ميثيل ببرازين-1- ‎(LO‏ يل) بيريدين-2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(3- ميثيل-1؛ 2 4- أل أوكساديازول-5-يل) أمينو] ‎<Q‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎su a‏ 2 3-داي هيدرو- 998 . 582 0 -ايزو إندول-2-يل)- 7 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎(JC‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- ْ 2 -[(أوكسان-4-يل) أمينو] — بيريميدين -4“يل1-4- ‎oo‏ أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - > مر ‎1H‏ 53 إندول-2-يل)- ]653
‎9,85-3]-1-(1R)]-N 2‏ ~ ‎Oy 0‏ 6-- ميثيل ببرازين-1- ‎AL‏ | يل) بيربدين -2-يل] إيثيل]
‏برويان أميد
‎~5]-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‏{ كلورو-2- (إيثيل أمينو) $2 بيريدين -4-يل]-2- ‎OH‏ 7 \ ‎ol 0"‏ هيدروكسي إيثيدا 2( درم ‎I \ 1000‏ (5-كلورو -2- [(أوكسان- ‎M-H]- 0‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎I]‏ ‏0 اج ب 9" 4-يل+-1-) -2 3- ‎A {ds 2 JO‏ ‎H‏ داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] رز م بيريميدين -4“يل1-4- $2 أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎s3-1H pad 1001‏ إندول-2-يل)- ]637 ‎5,5-5]-1-(1R)]-N ©‏ ~ ‎RCN 0‏ 2-(4- ميثيل ببرازين-1- 2 ! : يل) بيربدين -4-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(2- ميقيل-211 -1؛ 2 3-ترايازول -4-يل) 0 د أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎N‏ \ :5 1-أوكسو -2؛ 3-داي ‎dC 100‏ هيدرو-11-أيزو إندول- 6301 0 2يل)-181-[(18)-1-(6- ,= بحي" [(4ا3)-3- (داي ميثيل ‎A L=‏ £ 8 أمينو)بيروليدين-1-يل] بيريدين -2-يل4 إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - " 2-[(2- ميثيل بيريميدين - ز : - 4-يل) أمينو] بيريميدين- “ 4-يل+-1-أوكسو -2 3- 1003 ب داي هيدرو-1+1-أيزو 627 0 إندول-2-يل)-1-[(18)- ‎OPN An‏ 61-1-(4- ميثيل ببرازين- ‎ALC‏ ‏8 1-يل) بيربدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎Nd‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] زر ‎Ne‏ بيريميدين -4-يل+-1- رف أوكسو -2 3-داي هيدرو — 1004 و ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 635 ِ ا11-[(15)-2- هيدروكسي مح“ -1-[2-(4- ميثيل ©" ‎H‏ ببرازين -1-يل) بيربدين -4- يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ ‘ اه . -]أر ‎RR‏ 2( 3-ترايازول-4-يل) م أمينو] بيريميدين ‎~{d d=‏ الب“ 0 1 -أوكسو-2 3-داي 1005 ا هيدرو-11-أيزو إندول- 6301 0 2-يل)-18([1-18)-1-(6- اله [(35)-3- (داي ميثيل اليل الاج ِ ‎H‏ أمينو)بيروليدين -1-يل] ‎ppm‏ -2-يل) إيثيل] برويان أميد
2-[(18)-5-[5-كلورو- \ 2-(ميثيل أمينو)بيريميدين - ‎<Q,‏ 4-يل]-1- ميثيل-3- ‎on‏ 2 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎51H 8 5 1006‏ إندول-2-يل]- ]542 ص ‎«1S)]-N‏ 25)-1-(3- ‎“Py‏ فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎A‏ ‏8 2- هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد (25)-2-(6-(5- كلورو - م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] & بيريميدين -4-يل1-4- ‎Jon‏ 2 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎51H wl 1007‏ إندول-2-يل)- 595 ‎«1S)I-N 7‏ 25)-2- لل > 9 هيدروكسي -1-(2- 8 ميثوكسي بيريدين-4- يل)بيوتيل] بروبان أميد
; (27)-2-(51-6- كلورو- 0( 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] :5 بيربدين -4-يل1-4- أوكسو - 0 2 3-داى هيدرو ‎“1H-‏ ‎Lo wl 100%‏ 618 ‎“N—(dm2-ds) 53 WL‏ 7 [(18)-1-[6-(4- ميثيل ‎A‏ ! 5 ٍْ ببرازين -1-يل) بيربدين-2- ْ يل] إيثيل] برويان أميد (27)-2-(6-(5-كلورو - ‎cs‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيربميدين -4-يل4-4- ف فلورو-1-أوكسو-2؛ 3- ‎De 1009‏ داي هيدرو ‎nm TH=‏ 637 ل إندول-2-يل)-181-[(18)- رع ‎Yu‏ 1-[6-(4- ميثيل ببرازين- - 1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد ‎Np‏ 101-21)-5-5-كاوو - = = 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] : = بيريميدين -4-يل)-1- ‎١ 010‏ - ميثيل-3-أوكسو-2؛ 635-3 % داي هيدرو-111-أيزو ‎Cx‏ ‏لد ِ إندول-2-يل]-11-[(15)- 2- هيدروكسي -1-[2-
(4- ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين-4-يل] إيثيل] أسيتاميد (27)-2-(51-6- كلورو- 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيربميدين -4-يل1-4- م أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - 1011 ا : َّ 550 ° ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 1-[(18)-21-1- (ميثيل ‎PE‏ أمينو) بيريدين -4-يل] ‎١‏ إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] رز بيريميدين 47 يل174- ‎og‏ أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎53-1H Cw‏ إندول-2-يل)- ‎O11‏ ‏101 مل ‎“ox‏ 1-[(15)-31-1-فلورو - [[-11]+ ‎dive -6 ّ‏ ببرازين-1- ‎(LO‏ يل) بيريدين -2-يل]-2- ْ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو]
2 بيريميدين -4 “يل1-4- ‎a‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو-
647| ‏إندول-2-يل)-‎ s3-1H = 1013
‎~41-2}-1-(18)]-N 0‏ ; 0 (داي ميثيل أمينو) ببربدين-
‎A LO‏ 1-يل] بيريدين -4-يل)
‏إيثيل] برويان أميد
‏(29)-2-(6-(5-كلورو- ‏لا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو]
‎Ne 8‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎a‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو-
‎647 ‏إندول-2-يل)-‎ 51H = 1014
‎~41-2}-1-(1IR)I-N 0‏ ‎G‏ 0 (داي ميثيل أمينو) ببريدين-
‏ركد 1-يل] بيريدين-4-يل)
‏إيثيل] برويان أميد
2-(6-(5-كلورو-2- / ر [(أوكسان -4-يل) أمينو] + بيريميدين-4-يل1-4- 0 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - 1015 حم ‎١‏ 622 ‎o N‏ 1-ايزو إندول -2-يل)- 0 (1([1-1)-1-[3-فلورو- ‎SGA o‏ ‎AC‏ 5-(4- ميقيل ببرازين-1- يل)فينيل] إيثيل] أسيتاميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- 0( 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] << بيرميدين -4-يل)-1- ‎be‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 1016 2 أن 07-أيزو إندول-2-يل)- ‎١‏ 634 ‎3]-1-(1R)]-N ol‏ فلورو- ‎+[M-H]‏ ‏2 5-(4- ميثيل ببرازين-1- يل)فينيل] إيثيل] بروبان أميد ‎n=‏ (©2)-2-(6-(5-كلورو- 4 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Cl‏ ‏577 بيريميدين ‎d=‏ يل1-4- 1017 ار أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Cl RX‏ ‎١ pO;‏ 1-[(19)-1-[3-كلورو- 1 6-(ميثيل أمينو) بيربدين-
2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ .5 2 3-ترايازول-4-يل) 0 أمينو] بيريدين-4-يل-1- ‎alli es : ~ 1018‏ 7 أون 0 -ايزو إندول-2-يل)- 7 1-[(1)-1-[6-(4- ‎Lo‏ أي ميثيل بيرازين -1-يد) بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- 3(1-2- ميثيل-1؛ 2- ~= أوكسازول-5-يل) أمينو] ‎<Q‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎gus Da .‏ 2( 3-داي ‎yu‏ - أ579 ب ‎51H‏ إندول-2-يل)- ‎MoH]‏ ‏7 (1-[(18)-1-(3-فلورو- يد ا ! 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] ‎Obie‏ ‎wud‏
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎od‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎po?‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎uy] 4‏ 2 3-داي هيدرو- 1020 .ب ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل)- |625 1-[(18)-1-(3-[2- ‎oO‏ لي" (داي ميثيل أمينو) ." إيثوكسي]-5-فلورو فينيل) إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- ٍ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بر بيريميدين -4-يل1-4- م أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو- ‎١ oN 1021‏ ً 570 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎Q‏ 1-[(18)-1-(3-كلورو ‎(LO‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد 0 (©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎ay‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎“Nd‏ بيريميدين ‎d=‏ يل1-4- 102 ب أوكسو-2؛ 3سداي هيدرو - ‎S88]‏ ‏١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎1G‏ 5 (1-[(18)-1-(3-كلورو- 1 5-فلورو فينيل)-2-
هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎HN—‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎N=‏ ‏$2 بيريميدين -4 يل1-4- ‎F‏ . ‎HN‏ اأوكسو-2) 3-دا - 7م 3 يمارد ]582 1023 4 ° ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎~M-H‏ ‎pesi-1-(18)1-N‏ 1001 14] 8 90 ا ‎١‏ . 3 ل ‎i‏ | 2-(ميثيل أمينو) بيريدين- ب" 4-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 5(1-2- ميثيل-1؛ 2- << أوكسازول-3-يل) أمينو] ‎OH‏ 0 بيريميدين -4-يل)- 1- يب أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 5121 ‎N 1024‏ 0 -ايزو ‎“M-H]| (dm 2-dsul‏ ] (19(1-1)-1-(3-فلورو- ‎ZN N=O‏ ال ااي 5 ميثوكسي فينيد)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎HN—‏ ‎N=‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 7 \ ‎F‏ بيريميدين -4-يل1-4- ‎HN‏ ‏م أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎١ © 1025‏ 568 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- يس يله ١١-[(18)-1-[5-فلورو-‏ ند | 2-(ميثيل أمينو) بيريدين- ‎H‏ ‏4-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-14-[(1)-1-[5- ‎ant‏ كلورو-2- (إيثيل أمينو) ‎N=‏ ‏1 بيريدين-4-يل] إيثيل]-2- 9 (6-(5-كلورو -2- ‎d , 1026‏ [(أوكسان-4-يل) ‎[sud‏ |598 0 بيريميدين -4-يل1-4- 3 ل ا 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - " 1-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد / 1([1-2)-5-(5-كلورو- 0 [(ا1)-5(1-5-كلورو ‎Co‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 7 ‎R‏ بيريميدين -4-يل+-1- 1027 ب ميقيل-3-أوكسو -2 3 619 داي هيدرو-111-أيزو ‎CLG‏ إندول-2-يل]-11-[(18)- 1--(4- ميثيل ببرازين-
1-يل) بيربدين --2-يل] إيثيل] أسيتاميد (27)-2-(5-3-كلورو - ٍُ 2(1-2- ميقيل-211 -1؛ ) 2 3-ترايازول-4-يل) :5 أمينو] بيريميدين-4-يل)- 2 5-أوكسو-لا5؛ ‎7H 6H‏ ‎wl 1028‏ 617 ل -بيرولو ]3 ‎[b-4‏ ‏© بيريدين -6-يل)-ل- دصر ‎Jie ~4)-6]-1-(1R)] Ch‏ ببرازين -1-يل) بيريدين -2- يل] إيثيل] برويان أميد /ُ (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل)+-1- ‎i‏ أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎wd 1029‏ 618 0 د ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 1-[(1)-1-[3-(4- نل ميثيل ببرازين-1-يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد
(2)-2-(6-(5-كلورو- 2 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ؤ بيريميدين -4-يل)-1- 4+ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎wl L030‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]634 ‎—2-(18)-N‏ هيدروكسي يس الح -1-[3-(4- ميثيل ال ببرازين-1-يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد 2-[(14)-5-(5-كلورو- ٍُ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- & ميثيل-3-أوكسو -2) 32- 2 داي هيدرو -151-أيزو ‎Ce. 1031‏ , 635 ‎a 2‏ إندول-2-يل]-ل1-[(15)- 7 2- هيدروكسي -1-[6- نك (4- ميثيل ببرازين-1-يل) ْ' بيريدين-2-يل] إيثيل] أسيتاميد
‎-51-1-(1R)]-N-(28)‏ ‎nd‏ كلورو -2- (إيثيل أمينو) ‎N=‏ ‏1 بيريدين -4-يل] إيثيل]-2- + 9 (6-(5-كلورو-2- ‎I 103‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو] ‏ ]598 0 بيريميدين -4-يل1-4- ‎١ 2 3‏ 0 أوكسو -2 3-داي هيدرو - م" ١11-أيزو‏ إندول-2-يل) بروبان أميد “بر (27)-2-(6-(5-كلورو- >( 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] >" بيريميدين -4 يل1-4- 4 \ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎Wa 1033‏ 11 -أيزو إندول-2-يل)- ]649 ‎-2)-4]-6}-1-(1IR)I-N :‏ هيدروكسي إيثيل) ببرازين- ‎Cs‏ © ّ 1-يل] بيريدين-2-يل) ©" إيثيل] برويان أميد
(27)-2-(6-(5-كلورو - إ 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ ~ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎Sn‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- 575 ب 1-أوكسو-2» 3-داي 1034 24 هيدرو -111-أيزو إندول- سه /ُ 7 2يل)-18([1-1)-1-[6- ‎SPR‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- 2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (27)-2-(6-(5-كلورو - 0 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 2 بيريميدين -4-يل+-1- ‎Wa‏ أوكسو-2» 3-داي هيدرو - 1035 1 569 0 -ايزو إندول-2-يل)- 0 (1-[(1)-1-(5-فلورو- لل .+ 2-ميثوكسي بيريدين-4- يل) إيثيل] برويان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- ;» 2-(أوكسان-4-يل) ‎Lad‏ ‏0 بيربميدين -4-يل1-4- 1036 بم 20 3 كاي هيدرو ‎1H Tok,‏ 53 إندول-2-يل)- ‎~2]-1-(1IR)}-N‏ ‎(AO‏ (مورفولين-4-يل) ‎oi‏ ‏4-يل] إيثيل] برويان أميد ‎~5]-1-(1R)]-N-(2R)‏ ‏2 كلورو-2- (مورفولين -4- ‎we‏ يل) بيريدين-4-يل] إيثيل]- 23 2ر6-(تكارو 2 أومي 1037 مر [(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎MRL‏ ‎Cs‏ ال 5 أوكسو 2 3-داي هيدرو - ‎ON‏ 11-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد 0 (©2)-2-(6-(5-كلورو- 6(1-2-ميثوكسي بيريدين- م 3-يل) ‎[sud‏ بيريميدين - ‎wl 1038‏ 4يل)-1-أوكسو -2 3- 642 ’ داي هيدرو-111-أيزو ‎Cor‏ إندول-2-يل)-11-[(18)- " 1-[6-(4- ميثيل ببرازين-
1-يل) بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو - ‎5m‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] & بيربميدين -4-يل1-4- 4 \ } أوكسو 2 3-داي هيدرو - 1039 11-أيزو إندول-2-يل)- أ619 ‎~(3R)]-6}-1-(1R)]-N 7‏ ‎Cs‏ 22 0 3- ميثيل ببرازين -1-يل] ‎vA‏ بيريدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد (2)-2-(6-(5-كلورو - 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ ~ 2« 3-ترايازول-4-يل) أ ; أمينو] بيريميدين-4-يل)- ب 1-أوكسو-2, 3-داي ‎dC 1040‏ هيدرو -111-أيزو إندول- ]632 ب ‎~2-(18)]-N-(Js2‏ ‏بر ل" هيدروكسي -1-[6-(4- لابب ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
2-(3-(5-كلورو-2-[(2- ميثيل-211 -1؛ 2؛ 3- حر ترايازول-4-يل) أمينو] ‎<Q‏ بيريميدين -4-يل)-5- = أوكسو ‎TH 6H «5H-‏ - 1041 . 596 له بيرولو ]3 0-4] بيريدين- ّ 6يل)-11-[(18 25)- ير لي ! 1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي بيوتيل] أسيتاميد (29)-2-(6-(5-كلورو- ُ 1-2 - ميقيل-1-111؛ 2؛ 9 3-ترايازول-4-يل) أمينو] 8 بيريميدين -4 “يل1-4- 0 أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - ‎wd 104‏ : 616 ‎N‏ : ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎-4)-6]-1-(1R)]-N 0‏ ا ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎cS‏ 2 -ميثوكسي بيريدين- = 4-يل) أمينو] بيريميدين - 6 4-يل)-1-أوكسو 2 3- ‎Wa 1043‏ داي هيدرو-1ا1-أيزو 642 0 إندول-2-يل)-181-[(18)- ‎a s 1 ox )‏ 1-[6-(4- ميثيل ببرازين- ° "م 1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- , 2- ميثوكسي ‎“Ru‏ ‏5 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎Go‏ 4-يل)-1-أوكسو -2؛ 3- 01 داي هيدرو ‎nm TH=‏ ‎wl 1044‏ 658 2 إندول-2-يل)-181-[(18)- 0 2- هيدروكسي -1-[6- ‎Jie -4( TLC‏ ببرانين-1-يل) بيريدين-2-يل] 084 بروبان أميد
(25)-2-(3-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-1-114؛ 2؛ \ 3-ترايازول-4-يل) أمينو] 7 بيريميدين -4-يل5-4- ‎TH 6H (SH- 5.85 wl‏ - 1045 \ 582 بن 0 بيرولو ]3 ‎[b-4‏ بيريدين - ‎١‏ ‏, 7 6 يل)-0-[(15)-1-(3- ‎SAN 0‏ امل ‎oA,‏ فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2 2-[(1- ميثيل-1-111؛ 2؛ ‎J‏ _ 3-ترايازول-4-يل) أمينو] بيريدين -4-يل1-4- أوكسو - 613 1046 و2 : 2 3-داي هيدرو ‎~1H-‏ ‎+[M-H : 0‏ أيزو إندول-2-يل)-ا- 14 / . ‎-4)-6]-1-(1R 0 1‏ مية ‎١ > IC‏ [(1)-1-[6-(4- ميثيل " ببرازين 1-7 ‎(dr‏ بيريدين -2- يل] إيثيل] برويان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- : 1-2 - ميقيل-1-111؛ 2؛ ’ ٍ 3-ترايازول-5-يل) أمينو] رف بيريميدين -4-يل1-4- ‎Da‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 1047 . 581 0 -ايزو إندول-2-يل)- : 7 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎A‏ | 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- /ُ 1-2 - ميقيل-1-111؛ 2؛ 3-ترايازول-5-يل) أمينو] 6 بيريميدين -4 “يل1-4- 0 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو - 1048 ِب 616 من 11-أيزو إندول-2-يل)- ‎~4)-6]-1-(IR)]-N 5‏ ا ميقيل ببرازين-1-يل) ن بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] يب ز بيريميدين -4-يل)-1- & أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎HN‏ 1-أيزو إندول-2-يل)- ‎١ dC 1049‏ أويم من ‎~4)-6]-1-(1S)]-N‏ ‏إيثيل ببرازين-1-يل) لل + بيريدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد 2-(2-(5-كلورو-2-[(2- ميثيل-214 -1 2 3- 4 : 0 ترايازول-4-يل) أمينو] از بيريميدين -4-يل)-5- ص أوكسو -1ا5» ‎7H 6H‏ - ‎١ 1050‏ 582 كه بيرولو ]3 0-4] بيريدين- ا 6يل)-18([1-11)-1-(3- ‎N =N,‏ 7 5 5 .> - ‎ ".-‏ إيتوكسي-5-فلورو فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ال“ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Ya‏ ‎Co‏ بيريميدين 4 يل1-4- \ أوكسو -2 3-داي هيدرو — 1051 ِب ‎1H‏ -أيزو إندول-2-يل)- أ619 ‎~(39)-6}-1-(1R)I-N 0‏ يم مل“ 3- ميثيل ببرازين-1-يل] ‎OC‏ = ب" بيريدين -2-يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] يلد بيربميدين -4-يل4-4- ‎a‏ ِ & فلورو-1-اوكسو —2 3- 105 وب داي هيدرو-1ا1-أيزو | 637 ع 0 إندول-2-يل)-ل18-[(1)- يم لله 1-[6-(4- ميثيل ببرازين- ‎OG‏ ) = ل" 1-يل) بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ‎a‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎pam &‏ -4-يل1-4- 4 \ = أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎wl’ 1053‏ 1-أيزو إندول-2-يل)- ]608 ‎-2]-6}-1-(1R)]-N ©‏ ‎ONAN GC‏ (داي ميثيل أمينو) ‎[Ss‏ ‎so,‏ ‎H‏ بيريدين -2-يل4 إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ُ" 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎١ ْ (‏ ‎pam 0‏ -4-يل1-4- ‎OH‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 1054 م ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 650 ° 14-[(19)-1-[3-فلورو- 1 ل“ 5-(4- ميثيل ببرازين-1- ‎A‏ ‎H‏ يل)فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-1-11 2؛ ¢ 3-ترايازول-4-يل) أمينو] 4 بيريميدين-4-يل1-4- 0 8 أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎wl 1055‏ 595 2 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎aX /‏ 1ر018 1 )3 ‎LAL‏ إيثوكسي-5-فلورو فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد 2-(6-(5-كلورو-2-[(2- ميثيل-1ا2 -¢1 2 3- \ = ترايازول-4-يل) أمينو] "4 \ 9 بيريميدين-4-يل1-4- ‎OI‏ ‏0 أوكسو -2 3-داى هيدرو — _ 1056 8 ) ّ سه 0 -ايزو إندول-2-يل)- لل ا19(1-1)-1-[6-(داي ‎A AN‏ 5 ميثيل أمينو) بيربدين-2- يل]-2- هيدروكسي إيثيل] أسيتاميد
‎R OH‏ 79 — — — ‎25575}-6)-2-(2R) ~~‏ م ,؛ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] :5 بيريميدين -4-يل)-1- 0 اوكسو —2 3-داي هيدرو — 664 1057 0 ب ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎+[M-H] . N‏ : ل1-[(1)-1-(3-فلورو- 5-[4-(2- هيدروكسي ‎“NP 0‏ إيثيل) ببرازين -1-يل]فينيل) ‎A‏ « م" إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل-211 -1؛ للا 2 3-ترايازول-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎HN‏ 1-أوكسو-2 3-داي ‎+[M-H]‏ ‎wd 1058‏ هيدرو-111-أيزو إندول- ‎-6]-1-(18)]-N-(J-2‏ | 593 أ رخ“ (داي ميثيل أمينو)-3-فلورو الي ال ارج 8 بيربدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- رز 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] ‎a‏ بيريميدين -4-يل1-4- ب" مل 2 3-داي هيدرو- 0 -ايزو إندول-2-يل)- ّ 1-[(18)-2[1-1- ‎LO‏ (مورفولين-4-يل) بيريدين - 4-يل] إيثيل] برويان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- 51-2- ميثيل-1؛ 2- << أوكسازول-4-يل) أمينو] “ل بيريميدين -4-يل1-4- ب أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو- ‎١ 1 1060‏ 581 0 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 ل1-[(15)-1-(3- فلورو- © 5-مينوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎oH‏ بيربميدين -4-يل1-4- ٍ 8 أوكسو 2 1-3 ‎os‏ ‎CL 9 HN‏ = 3[ هيدرو - مز ‎H‏ ‏1061 ار © 7 -ايزو إندول-2-يل)- 0 (1-[(15)-1-(2-كلورو- ‎ol‏ 598 َ ل | 5-ميثوكسي فينيل)-2- م" هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎on‏ ملا بيرميدين -4 يل-1- 8 أوكسو 2 3-دا يون ‎١!‏ ‏2 وكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎H ~‏ 106 9 17 -ايزو إندول-2-يل)- 0 (1-[(15)-1-(3-كلورو- ‎ol‏ 599 زر © 6“ميثوكسي ‎“2mm‏ ‎ow‏ يل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 9 بيريميدين -4-يل)-1- ار أوكسو -2 3-داي هيدرو - أيون ‎M-‏ ‏م" -أيزو إندول-2-يل)- ‎HI‏ ‎rr 1063‏ ‎~558=3]-1-(18)-N 0‏ 6-(مورفولين-4-يل) 654 ‎CLC‏ بيريدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد ‎-51-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‎CY‏ كلورو 2 (مورفولين 47 ‎—e‏ يل) بيريدين -4-يل]-2- ‎WW,‏ ‏$2 هيدروكسي إيثيل]-2-(6- ‎M-H|‏ ‎Pa 1064‏ )58-5 5 -2- [(أوكسان- ئَ 4-يل) أمينو] بيربميدين- | 645 يم له 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- © ا ‎“ol‏ داي هيدرو ‎H-‏ 1-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد
(29)-2-(6-(5-كلورو- ٍْ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل)-1- .<< أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎M-H‏ ‎Pa L065‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎-2]-3}-1-(18)]-N 1‏ ° 639 د" (داي ميثيل أمينو) بي إيثوكسي]-5-فلورو فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (29)-2-(6-(5-كلورو- : 2-[(2-ميثوكسي بيريدين- ورد 4-يل) أمينو] بيريميدين - ‎on‏ 4-يل)-1-أوكسو-2» 3- أأيون ‎M-‏ ‏م57 داي ‎ss 1H- 5m‏ أب ‎N 1066‏ 00 0 إندول-2-يل)-11-[(18)- ِ 21-1-كلورو-6-(داي | 635 ‎١ A‏ ميثيل أمينو) بيريدين -2- يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎yg‏ بيريميدين - ‎J4‏ {— 1- ‎i al‏ ‎HN ,‏ أوكسو -2؛ 3-داي 908 — ‎oN 1067‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- |588 0 (1-[(18)-1-(2-كلورو- ‎os x 0 oN‏ . 3 ل 5-فلورو فينيل)-2- >" هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميقيل-211 -1؛ \ — 2 3-ترايازول-4-يل) ‎OH‏ نما % أمينو] بيريميدين ‎Hrd‏ ‎a‏ 1-أوكسو-2, 3-داي 1068 1 564 0 هيدرو -111- ايزو إندول- 2-يل)-1-[(18)-2- - اليل ل ..! هيدروكسي -1-(2- ميثوكسي بيريدين -4-يل) إيثيل] بروبان أميد
(7ا2)-2-(3-(5- كلورو- م" 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 8 بيريميدين -4-يل)5-4- د أوكسو-[ا5 ‎TH 6H‏ - ‎=e 1069‏ بيرولو [3» 0-4[ بيريدين- ]589 ب ‎~4)-1-(18)]-N-(Js6‏ ‏لل + 7 كلورو-3-فلورو فينيل)-2- 0 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (29)-2-(6-(5-كلورو- 2(1-2-ميثوكسي بيريدين- ~~ 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎C-‏ 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- ‎a‏ داي هيدرو -111-أيزو 1070 ا 603 0 إندول-2-يل)-ل1-[(15)- 7 1-[6-(داي ميثيل أمينو) ‎LLL‏ بيريدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(©2)-2-(6-(5-كلورو- \ 2-[(2-ميثوكسي بيريدين- ‎Q‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين- ‎ol‏ 4يل)-1-أوكسو 2 3- 1071 8 داي هيدرو-101-أيزو ‏ ]590 0 إندول-2-يل)-11-[(18)- ‎GGL‏ نسم ات : ميثوكسي بيريدين-4-يل) إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- 28(1-2)-1- هيدروكسي = أبدوان-2-يل] ‎Gol‏ ‎Co‏ ‏م ‎(2m pu‏ 3-داي هيدرو- ‎١ © 107‏ ً 558 © 7١-ايزو‏ إندول-2-يل]- 1-[(18)-1-(3-فلورو- لل 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 2-[(4ا2)-1- هيدروكسي 0 ٍ برويان-2-يل] أمينو) > بيريميدين-4-يل)-1- | أأيون ‎M=‏ ‏م ‎sus‏ -2؛ 3-داي ‎sp‏ أي 1073 ا( 0 ‎١‏ ‏0 7١-ايزو‏ إندول-2-يل]- ْ 5 1-[(18)-1-(3-فلورو- | 556 ‎Ao‏ يلح 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎١‏ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- ‎wet‏ 2-[(2-ميثوكسي بيريدين- & 4-يل) أمينو] بيربميدين - ان 4يل)-1-أوكسو -2 3-
‎wl 1074‏ داي هيدرو -1ا1-أيزو 587 ‎Bp‏ ا إندول-2-يل)-181-[(18)- 86 ° 1-[6-(إيثيل أمينو)
‏8 بيربدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(7ا2)-2-(51-6-كلورو- 2-[(2-ميثوكسي بيريدين - ‎HN /‏ ٍ ‎CN‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين- 7 7 4-يل1-4-أوكسو -2؛ 3- .ب داي هيدرو ‎HTH‏ ‏1075 \ 603 0 إندول-2-يل)-ل18-[(15)- ‎o ;‏ 1-[6-(إيثيل أمينو) ‎ZN‏ 2 ل بيريدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (7ا2)-2-[6-(5-كلورو- 2-(إترانس-4- هيدروكسي — 0 1 سايكلو هكسيل] أمينو) " بيريميدين-4-يل)-1- | أأيون ‎M-‏ ‎HN‏ ‏)م ‎gu‏ -2؛ 3-داي هيدرو- ‎Hl‏ ‎oN 1076‏ ّ ‎53-1H °‏ إندول-2-يل]- ‎S)I-N cl Nn WOH‏ 1-1 -(3-فلورو- 596 ‎LA A‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎N‏ ‏هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو -
3(1-2- ميثيل-1؛ 2-
ب 0( أوكسازول-5-يل) أمينو] 1 بيريميدين-4-يل1-4- ‎HN o‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎wl 1077‏ 616 أن ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)-
‎-4)-6]-1-(1R)]-N 0‏ ال اا ميثيل ببرازين-1-يل) بيربدين-2-يل] إيثيل]
‏بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(3- ميثيل-1؛ 2 4- \ ثياديازول-5-يل) أمينو] 7 بيريميدين-4-يل1-4- ‎M-H‏ ‏ِب اوكسو —2 3-داي هيدرو — 1078 ل ‎١‏ ‏0 1 -ايزو إندول-2-يل)- 596 ٍ 1-[(15)-1-(3-فلورو- جل ‎LA‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - م 2-[(أوكسيتان-3-يل) ‎<Q.‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎HN /‏ 1 -أوكسو-2 ‘ 3-داي ‎IH- 50a oO MN 1079‏ -أيزو إندول- ]556 0 2-يل)-08-[(18)-1-(3- ‎mo‏ الل ا فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ني "م ‎H‏ 2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-[6-(5-كلورو- 25([1-2)-1- هيدروكسي ‎D‏ ‏مهم برويان-2-يل] أمينو) ‎ay‏ بيريميدين -4-يل ( -1- ‎i‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 1080 ~ 561 0 -ايزو إندول-2-يل]- ٍ (1-[(19)-1-[3-فلورو- يرك ‎LA Aon‏ 5-تراي ديوتيرو ميثوكسي ‎N‏ ‏فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 1-2[ترانس -4-ميثوكسي 0 أسايكلو هكسيل] أمينو) ّ 2 بيريميدين .4 يد) 1 ‎M-H‏ ‏~ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- 1081 © © © -ايزو إندول-2-يل]- 610 ب 5 1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎(ALO‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎١‏ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد ("2)-2-(6-(5-كلورو- 3(1-2- ميثيل-1؛ 2- أن يازول-5-يل) أمينو] 4 بيريميدين -4-يل1-4- ‎Da‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو- 108 1 597 0 -ايزو إندول-2-يل)- 7 ل1-[(15)-1-(3- فلورو- © 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - -[(أء كسا + -4- ميد وهم 2 [(أو: ن-4 يل) مينو] ‎١‏ ع بيريميدين-4-يل1-4- ‎OH‏ ٍ أيون -اا اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎H‏ ‎I 1083‏ ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- 0 14-[(19)-1-[2-فلورو- 585 ل برب 5-تراي ديوتيرو ميثوكسي 2 ب" فينيل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ال “ : : = 2-[لأوكسان-4-يل) أمينو] ‎HN‏ بيريميدين -4-يل1-4- 0 ‎a‏ أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎h 1084‏ 585 © 7 -ايزو إندول-2-يل)- (1-[(18)-1-(5-كلورو- ‎a J, Ie‏ [(14)-1-(5-كلورو الاج 2-ميثوكسي بيريدين-4- ‎N‏ ‏يل) إيثيل] برويان أميد / 0 (©2)-2-(6-(5-كلورو- :5 2-[(2- ميثيل بيريميدين - ‎OH‏ 4 ‎i"‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين = ‎wl 1085‏ 4يل)-1-أوكسو -2 3_ 643 ً داي هيدرو-111-أيزو 1 © 0 إندول -2-يل)-ل1-[(15)- 0 2- هيدروكسي -1-[6-
(4- ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد (2©9)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(2- ميثيل-211 -1؛ 4 0 2 3-ترايازول-4-يل) ‎<Q.‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- = 1-أوكسو-2) 3-داي 1086 = 595 له هيدرو -111-أيزو إندول- 7 2يل)-181-[(18)-1-(3- الال ال ب إيثوكسي-5-فلورو فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ( 2([1-2-ميثوكسي بيريدين - ‎<Q‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين = 1 4-يل)-1- أوكسو-2 3- 1087 داي هيدرو-111-أيزو 621 إندول -2-يل)-ل18(1-18)- يدح رخ“ 1-(3- إيثوكسي-5-فلورو الل + ّ 8 فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 1(1-2- ميثيل-6-أوكسو 0 ‎i‏ ببريدين-3-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN‏ ‏نم أوكسو -2 3-داي هيدرو — 609 1088 ا : 0 7 -ايزو إندول-2-يل)- ‎~[M-H]‏ ‏ما ليلب 18-[(18)-1-(3-فلورو- ‎(ALT‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎H‏ ‏هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎o—‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎Cl‏ ‏رم ‎pam‏ -4-يل1-4- = أوكسو -2 3-داي هيدرو - ‎N 1089‏ 1-أيزو إندول-2-يل)- ]598 0 (1-[(18)-1-(3-كلورو- ‎Cs‏ 1 1 9 5-ميثوكسي فينيل)-2- ‎N‏ ‏1 هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - !ا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 2 دين ‎Tl‏ ‎psy‏ 2 3-داي هيدرو - 1090 ب ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- ]585 (1-[(18)-1-(5-فلورو- 0 حي 2 -ميثوكسي بيريدين-4- ‎AO‏ ‎H‏ يل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - حص 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 2 دين ‎Tl‏ ‏=> أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎M-H‏ ‏1091 ث7 ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- (1-[(18)-1-(5-كلورو- | 599 0 2 ميثوكسي بيربدين -4- ل ‎Sy SN‏ ’ ‎H‏ يل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 11-2 53)-3- 0 . هيدروكسي سايكلو بنتيل] > أمينو) بيريميدين -4-يل)- أأيون ‎M=‏ ‎HN‏ ‏م 1-أوكسو -2» 3-داى ‎H‏ ‏109 © 0 © هيدرو -111-ايزو إندول- ب 2-يل]-19([1-1)-1-(2- | 582 ‎Lon‏ يلي فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎H‏ ‏2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- 1812 35)-3- ان . هيدروكسي سايكلو بنتيل] 0 أمينو) بيربميدين -4-يل)- ‎HN‏ ‏نم 1 -أوكسو-2 3-داي ‎oN 1093‏ 582 © هيدرو -111-ايزو إندول- ,ب" 2-يل]-لا-[(5 01 1 -(3- ‎A Dor‏ | فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎N‏ ‏2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
‎~35575}-6)-2-(2R)‏ ‎2H- dies -2(1-2‏ -1؛ ل 2 3-ترايازول-4-يل) ‎٠‏ 7 ‎oF‏ أمينو] بيربميدين-4-يل)- ‎HN‏ 9 1-أوكسو-2 3-داي 0 ‎wd 1094‏ هيدرو-11-أيزو إندول- ]611 ‎~3]-1-(18)]-N-(Js-2 °‏ ‎cl‏ كلورو -6- (إيثيل أمينو) ‎<١ =N,‏ 2 ‎“iL‏ بيريدين-2-يل]-2- ‎N‏ ‏هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - ‎wn!‏ 2([1-2- ميثيل بيريميدين- ‎a‏ : ‎Cc‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين- -يل1-4-) -2 3- = 4-يل)-1-أوكسو ‎N 1095‏ " داي هيدرو ‎H-‏ 1-ايزو 572 ’ إندول-2-يل)-181-[(1)- 1-[6-(إيثيل أميذ ص ‎CA‏ ] (إب 2 مينو) ! : ‎Sus AN‏ بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- ا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] بيريميدين -4-يل1-4- 8 أوكسو 2( 3-داي هيدرو - 1096 م ١11-أيزو‏ إندول-2-يل)- |648 ب ‎~2)-4]-3}-1-(IR)]-N‏ ‏0 هيدروكسي إيثيل) ببرازين- ‎AL‏ 1-يل]فينيل) إيثيل] برويان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- ٍُ 2-[أوكسان-4-يل) أمينو] = بيريميدين -4-يل)-1- & أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو- ‎M+H ]‏ 7 ل ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- 1 19(1-1)-1-(6-[(38)- 0 649 3 4-داي ميثيل ببرازين - صر 1-يل] بيريدين -2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(2)-2-[6-(5-كلورو- 2-([(38)-1- ميثيل-6- ‎Q=—‏ ‏1 أوكسو ببربدين-3-يل] ‎{sud >‏ بيربميدين -4-يل)- بل ‎HN‏ - نم 1 -أوكسو-2 3-داي ‎oN 1098‏ ٍ © هيدرو -111-ايزو إندول- 609 مار ايل ‎-3)-1-(18)I-N-[-2‏ ‏الل فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎H‏ ‏2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (2)-2-[6-(5-كلورو- 2-[(38)-1- ميثيل-6- ‎OQ‏ ‏1 أوكسو ببربدين-3-يل] ‎{sud >‏ بيربميدين -4-يل)- بل ‎HN‏ - نمل 1 -أوكسو-2 3-داي ‎oN 1099‏ ٍ © هيدرو -111-ايزو إندول- 609 مار ايل ‎-3)-1-(18)I-N-[-2‏ ‎JJ‏ | فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ‎H‏ ‏2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل-201 -1؛ مل ا = 2 3-ترايازول-4-يل) ‎HN َ‏ أمينو] بيريميدين ‎~{d d=‏ ‎wl‏ 1-أوكسو-2 3-داي 1100 ) 581 © هيدرو-111-أيزو إندول- ب لل" 2يل)-18([1-11)-1-[3- ‎WL‏ كلورو -6- ‎Hise)‏ أمينو) ‎H‏ ‏بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل-201 -1؛ ملا ‎Nod‏ 2 3-ترايازول-4-يل) ‎"١"‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- ‎HN‏ ‎a‏ 2-4-1 3-داي 1101 1 1 هيدرو-1ا1-أيزو إندول- ]597 2-يل)-ل08-[(18)-1-[3- ‎Cl‏ عِ نا لك الله كلورو-6- -(ميثيل أمينو) 0" ‎H‏ بيربدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - \ 2 -[(6-ميثوكسي ’ بيريميدين -4-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل1-4- ِب أوكسو -2 3-داي هيدرو — 110 ب ‎١‏ 608 0 -ايزو إندول-2-يل)- ”0 (1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎a ZN‏ 9 ‎NP Ie‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - \ 2 -[(2 -ميثوكسي ’ ٍ بيريميدين -4-يل) أمينو] > بيريميدين -4-يل1-4- ‎wl‏ أوكسو-2؛ 3-داي ‎ou‏ — 1103 \ 608 0 -ايزو إندول-2-يل)- ٍِ (1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎“N ZZ SN‏ 2 ‎CL‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(28)-2-(6-(5-كلورو- , 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎(CO‏ بيريميدين-4-يل)-1- ‎2s &‏ 3حاي ‎ee‏ ‎HN‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎wl 1104‏ © بحترق1-0- 5 | مي 3 4-داي ميثيل ببرازين - نا 1-يل] بيريدين -2-يل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (28)-2-(6-(5-كلورو- ‎on‏ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ‎ay‏ بيربميدين -4-يل1-4- ‎sus 8‏ 2 3-داي هيدرو = ‎M-H|‏ ‎=e 1105‏ ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ° 1-[(18)-1-(2-فلورو- | 568 ‎١ 2 Cs‏ 9 5- هيدروكسي ‎(Jed‏ 2 ‎vo‏ هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2 2(1-2-ميثوكسي بيريدين- ‎i !‏ 4-يل) أمينو] بيربميدين - 1 4-يل1-4-أوكسو-2؛ 3- ‎wl 1106‏ داي ‎Si TH= 5a‏ 659 0 إندول-2-يل)-11-[(1)- 1 ,ف“ 1-[3-فلورو -5-(4- ‎AA‏ ‎H‏ ميثيل ببرازين -1 -يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2(1-2- ميثيل-211 -1؛ م ‎HN‏ ‎at‏ 2. 3-ترايازول-4-يل) ‎J‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- م 1-أوكسو-2» 3-داي 1107 \ 595 0 هيدرو -111-ايزو إندول- َ 2-يل)-ل8-[(18)-1-[3- ال يل اال < كلورو-6-(إيثيل أمينو) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - لا 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] ز بيريميدين -4-يل1-4- الأ ‎sus]‏ 2 3-داي هيدرو - ‎M+H 5. ) oH‏ ‎1H HN‏ -أيزو إندول -2-يل)- 1108 0 2 ب ‎—2-(1S)]-N‏ هيدروكسي 1 ~ | 663 -1-(6-[4-(برويان -2- 0 اد يل) ببرازين-1-يل] 100 " بيربدين -2-يل4 إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - له 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 0 بيريميدين -4-يل)-1- ‎HN‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو - 1109 11-أيزو إندول-2-يل)- ]579 ‎-2)-1-(1S)]-N‏ ‎“NA 0‏ إيثوكسي بيريدين -4-يل)- ‎LC‏ . ‎H‏ 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد
(27)-2-(5-6-كلورو - م 2-[(6- ميثيل بيريميدين- ‎Q..‏ 4-يل) أمينو] بيريميدين - 8 4-يل)-1-أوكسو 2 3- ‎wl 1110‏ داي هيدرو-1ا1-أيزو ‏ 592 إندول-2-يل)-11-[(158)- 1 1 9 1-(3-فلورو -5-ميثوكسي ‎Co‏ فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ‎-3)-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‏~= فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 4ف 2- هيدروكسي إيثيل]-2- ‎wl 1111‏ (0 2 اومان 4 با] 550 0 أمينو] بيريميدين-4-يل)- 7 1-أوكسو-2» 3-داي ‎TH LO‏ 2-يل) برويان أميد ‎5,55-5}-6)-2-(2R) wnt‏ - مر 2([1-2- ميثيل بيريميدين- = 4-يل) أمينو] بيريميدين - 111 " 4يل-1- أوكسو -2, 3 5881 ِ داي هيدرو-111-أيزو ‎SUSY‏ إندول-2-يل)-11-[(18)- ‎dil) -6]-1 )‏ أمينو)
بيريدين -2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد ‎-2-(18)I-N-(2R)‏ ‏با هيدروكسي -1 -(2- ميثوكسي بيريدين-4-يل) ‎HN‏ إيثيل] -2-(21-6- ‎wl 1113‏ [(أوكسان-4-يل) أمينو]) ]533 ‎pam‏ -4-يل1-4- ‎ZN 0‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎SO‏ ‎H H‏ 1 -أيزو إندول-2-يل) برويان أميد (©2)-2-(6-(5-كلورو- 2 2-[(أوكسيتان -3-يل) ‎[sud ٍ 1‏ بيريميدين -4-يل)- 7 1-أوكسو-2؛ 3-داي ‎d= 1114‏ هيدرو -111-أيزو إندول- |608 ° 2-يل)-1([1-181)-3[1-1- اما فلورو-5-(4- ميثيل لل ‎“A,‏ : : ‎H‏ ببرازين -1-يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 2-([سيس-3-ميثوكسي ’ سايكلو بيوتيل] أمينو) > بيريميدين -4-يل)-1- ‎+[M-H] . HN‏ 1 1 ِب اوكسو —2 3-داي هيدرو — ‎1H oo,‏ 53 إندول-2-يل]- 582 } (1-[(18)-1-(3-فلورو- ‎[ALT‏ 5-ميثوكسي فينيل)-2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 0 2-[(أوكسيتان -3-يل) م أمينو] بيربميدين -4-يل)- 4 \ . ‎Co‏ 1-اوكسو-2؛ 3-داي ‎Wak 1116‏ هيدرو-ا11-أيزو إندول- 5911 0 2-يل)-11-[(18)-1-[6- ‎OA o‏ (4- ميثيل ببرازين-1-يل) ‎oA, AL‏ ‎H‏ بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- ) 2-(إترانس-4- هيدروكسي ) سايكلو هكسيل] أمينو) بيريميدين 4 يل)-1- 0 أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو- ‎Was 1117‏ : 633 أن 1 -ايزو إندول-2-يل]- _ 0 1-[(1)-1-[6-(4- نا ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- , 25([1-2)-1- هيدروكسي ® بروبان-2-يل] أمينو) ‎Co‏ بيريميدين-4-يل)-1- ‎sus 0‏ 2 3-داي هيدرو- 1118 ِب ‎١‏ 593 ‎N‏ 1 -ايزو إندول-2-يل]- 7 1-[(1)-1-[6-(4- نل ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد
(29)-2-(6-(5-كلورو- ٍُ 2-(أوكسيتان -3-يل) ® أمينو] بيريميدين -4-يل)- & 1-أوكسو-2» 3-داي 0 هيدرو -111-أيزو إندول- 1119 م 607 2 2-يل)-1-[(18)-2- ٍ هيدروكسي -1-[6-(4- :0 ميقيل ببرازين -1-يل) بيريدين -2-يل] إيثيل] بروبان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- ٍ 2-(إترانس -4-ميثوكسي ) سايكلو هكسيل] أمينو) & بيريميدين -4-يل)-1- 0 أوكسو 2 3-داي ‎sym‏ ‎١ Wak 1120‏ ً 663 أن 7 -ايزو إندول-2-يل]- 3 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ل -1-[6-(4- ميثيل ببرازين-1-يل) بيريدين -2- يل] إيثيل] برويان أميد
(©2)-2-[6-(5-كلورو- 2-([ترانس-4- هيدروكسي \ »م < ما سايكلو هكسيل] أمينو) ‎A‏ بيريميدين -4-يل)-1- ‎wl 1121‏ أوكسو -2 3-داي هيدرو- ]650
‎51H‏ إندول-2-يل]- ل 91 ِ ل1١-[(4ا1)-1-[3-‏ فلورو- >" 5-(4- ميثيل ببرازين -1- يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد (©2)-2-[6-(5-كلورو- ْ 2-[(25)-1- هيدروكسي
‏8 ٍ برويان-2-يل] أمينو)
‏<< بيريميدين -4-يل)-1-
‏112 م أوكسو -2 3-داي هيدرو- ]610 ‎os‏ 111-أيزو إندول-2-يل]- ‎aL,‏ 1-[(18)-1-[3-فلورو- ‎sh‏ 5-(4- ميثيل ببرازين-1- يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد
(2)-2-(6-(5- كلورو - 2 3ح ميثيل بيريميدين- ‎(dd ٍ‏ أمينو] بيريميدين- < 4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3- ‎ol 1123‏ داي ‎a TH= 50a‏ 644 ‎~(1R)]-N=(J2-dsxf‏ ‎oJ,‏ 1-[3-فلورو -5-(4- ‎LAL‏ ميثيل ببرازين-1 -يل)فينيل] إيثيل] بروبان أميد ((2)-2-(6-(5-كلورو- 2-[(1؛ 2-داي ميثيل- % 11 -إيميدازول-5-يل) ‎<Q.‏ أمينو] بيريميدين ‎~{d d=‏ ‎O°‏ 1-أوكسو -2؛ 3-داي ‎N 1124‏ ] 594 1 هيدرو -111-أيزو إندول- 2-يل)-ل-[(15)-1-(3- ‎“AL‏ فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 2- هيدروكسي إيثيل] بروبان أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسيتان-3-يل ‎ja‏ الأوكسيتان. 3 ي) ‎on‏ ا أمينو] بيريميدين -4-يل)- = 1-أوكسو 2 $153 ‎ot 1125‏ هيدرو-111-أيزو إندول- ]552 2-يل)-18-[(18)-1-[6- ‎cl‏ ‎of 2 ZN‏ ‎sl LP‏ (داي ميثيل أمينو) بيريدين- ‎H‏ ‏2-يل]-2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد (25)-2-(3-(5- كلورو - \ 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] << بيريميدين -4-يل5-4- ‎HN‏ أوكسو ‎TH «6H SH-‏ - 1126 1 بيرولو ]3 0-4[ بيريدين- ]585 ‎(J‏ 6-يل)-181-[(19)-1-(3- لل فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- ' 2- هيدروكسي إيثيل] برويان أميد ا (28)-2-(6-(5-كلورو- مس 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] 1127 من بيريميدين 4 يلأ 1 أوكسو -2 3-داي هيدرو — ‎1H TLC‏ -أيزو إندول-2-يل)- ‎Ji) -6]-1-(1R)]-N 1‏
أمينو) بيريدين -2-يل] إيثيل] برويان أميد ‎~3)-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‏فلورو-5-ميثوكسي فينيل)- 0 2- هيدروكسي إيثيل]-2- ل (6-(2-[(2-ميثوكسي 1128 1 بيريدين-4-يل) أمينو] ‎ST3|‏ ‏سٍٍ 1 بيريميدين-4-يل1-4- ‎3G‏ أوكسو -2؛ 3-داي هيدرو - 11-أيزو إندول-2-يل) برويان أميد ‎-6]-1-(1S)]-N-(2R)‏ ‏(داي ميثيل أمينو) بيريدين- ‎Ned 8‏ ‎A‏ / 2-يل]-2- هيدروكسي ل إيثيل]-2-(6-(2-[(2- 1129 4 ميثيل بيريميدين-4-يل) . [554 7 أمينو] بيريميدين -4-يل)- ل [-أوكسو 2 3داي ‎١‏ هيدرو-111-أيزو إندول- 2-يل) ‎lg‏ أميد
(25)-2-(6-(5- كلورو - ب 2-[(أوكسيتان -3-يل) = ‎HN‏ أمينو] بيريميدين -4-يل)- = - 1-اوكسو -2» 3-داي ‎ont. 1130‏ 536 هيدرو -111-ايزو إندول- يا اك 2-يل)-1(1-18)-1-[6- نك (إيثيل أمينو) بيريدين-2- يل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5- كلورو - 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] - بيريميدين -4-يل1-4- ‎Va OH‏ ٍِ ‎HN‏ اوكسو —2 3-داي هيدرو - = ت- ١1-أيزو‏ إندول-2-يل)- ‎o 1131‏ 567 ا1-[(15)-2- هيدروكسي ‎RE‏ -1-(1- ميثيل-6- ‎A‏ ‎H‏ أوكسو-1؛ 6-داي هيدرو بيريدين-2-يل) إيثيل] برويان أميد "م » (©2)-2-(6-(5-كلورو- + 2-[[أوكسان-4-يل) أمينو] " 648 ‎Wa 113‏ بيريميدين -4-يل1-4- = أوكسو 2 3-داي هيدرو - ‎HM-H][‏ ‎H oz N 0‏ 1 -أيزو إندول -2-يل)- ‎AAO‏ (1-[(1)-1-[3-فلورو-
5-(4- ميثيل -2- أوكسو ببرازين -1-يل)فينيل] إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5-كلورو- م 2-[(أوكسان-4-يل) أمينو] م بيريميدين -4 “يل1-4- ‎wl‏ أوكسو 2 3-داي هيدرو - 1133 من 564 1-ايزو إندول -2-يل)- .م -[(1)-1-(6- [(ميثيل “" أمينو) ميثيل] بيريدين-2- يل) إيثيل] برويان أميد (25)-2-(6-(5-كلورو- :0 2-(أوكسان-4-يل) ‎Lie‏ ‎١‏ 7 ‎Rod‏ بيريميدين -4-يل)-1- = أوكسو -2 3-داي هيدرو — 1134 من 11-أيزو إندول-2-يل)- ]551 ‎-6]-1-(1R)]-N 2‏ ‎Cl‏ ‎A‏ (هيدروكسي ميثيل) بيريدين-2-يل] إيثيل] برويان أميد النشاط الحيوي المثال أ اختبار تثبيط ‎ERK2‏ في المعمل
تم تحديد النشاط التثبيطي لمركبات الاختراع باستخدام البروتوكول الموضح أدناه. تم تحديد نشاط إنزيم ‎(Life Technologies) ERK2‏ باستخدام تنسيق الفلورة المفصول زمنيًا لقياس فسفرة النسخة المبتورة لعامل النسخ المنشط 2 المرقم ببروتين وميضي أخضر ‎ATF2-)‏ ‎Technologies) (GFP‏ 6آنا). تم إعداد تفاعلات الاختبار المحتوية على 50 مللي مولار من تريس برقم هيدروجيني 7.5 10 ‎(Ae‏ مولار من 0/9012 1 ‎Ae‏ مولار من ‎EGTA‏ 700.01 من 26-100 ‎(Triton‏ 1 مللي مولار من ‎(DTT‏ 962.5 من ‎(DMSO‏ 0.4 ميكرومتر من ‎(ATF2-GFP‏ 20 ميكرومتر من ‎ATP‏ و0.25 نانو مولار من ‎ERK2‏ في وجود مركب وتركها تستمر لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك إيقاف التفاعلات باستخدام محلول منظم للتخفيف ‎(Life Technologies) TR-FRET‏ 25 مللي مولار من ‎EDTA‏ و2 نانو مولار من ‎.(Life Technologies) (Thr71) Tb-Anti-pATF2 0‏ بعد فترة تحضين أخرى مدتها 30 دقيقة على الأقل» تمت قراءة الفلورة على قارئ ‎Pherastar‏ (وحدة نمطية ضوئية 000 ا؛ استثارة عند 340 نانومتر» انبعاث عند 520 نانومتر (القناة أ) 495 نانومتر (القناة ب)). تم استخدام النسبة بين العدات أ وب لحساب الإشارة. وتم حساب قيم 1050 باستخدام معادلة الاستجابة للجرعة السينية ‎Jolla «Prism GraphPad software)‏ قل ‎(USA (CA‏ 5 في الاختبارات التي تمت باستخدام ‎(ERK2‏ كانت المركبات الواردة في الأمثلة ¢125 127( 162« 181« ¢183 289؛ 299؛ 310 و939 بقيم 1050 تقع في النطاق من 1 ميكرومولار إلى 10 ميكرومولار» توفر وتوفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 10 ميكرومولار في الاختبار ضد ‎ERK2‏ أو من المتوقع أن توفر 9650 على الأقل من تثبيط النشاط عند تركيز قدره 10 ميكرومولار ‎Bly)‏ على مستوى تثبيط النشاط عند تركيزات قدرها 3 0 ميكرومولار) في الاختبار ضد ‎ERK2‏ ‏تكون المركبات الواردة في الأمثلة 1 12 24 28 30 36 37 44 45 51 61« 65 69 11 73 89 92 106« 109« 111 113 114« 118« 119« 121 124 126« 9 )+ 33 135 138« 139« 140 143 156 158« ¢159 160 161 166« 167« 169 70ل 171« 172« 173« 174 178« 180« 182« 184 185 187« 5 189« 191 198 199 204 215 222 223 243« 251 255 258 279«
285 296 297 301 302 305 306 307 308 309 314 331 363 378 382 404 411 414 483 486 492 494 496« 501 503 513« 515 520« 521 قذي 530 532 534 536 541 546« 551 553 556« ‎S5TT 576 572‏ 581 594 617 618« 620« 680« 06 709 719 24 ‎JT66 (162 (7152 150 749 (T37 5‏ 193 794( 821 874( 893« 917 937« 938 967 978 991( 993 994 1006 1013 ¢1014 1059 و1113 بقيمة 0 تقع في النطاق من 0.1 ميكرومولار إلى 1 ميكرومولار» توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 1 ميكرومولار أو من المتوقع أن توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 1 ميكرومولار (بناءة على مستوى تثبيط النشاط عند التركيزات البالغة 0.10 0 ميكرومولار) في الاختبار ضد ‎ERK2‏ ‏تكون المركبات الواردة في الأمتة ¢5 6« 8 9< مل 3ل 14 15 17 18 20 23 29« 1 33 39 41 43 46 47 49« 50 52 53 54 58 60 62 63 64« ‎TT 75 (70 «68 66‏ 81« 83 88« 90 91 97 98 99 100 102< 104« قل 107« 108< 110 12 115 116 117 ¢120 122« 123 ¢128 130« 132-131 134 136 142 144 145 146 147 148 149 1533 154« ذجل 157« 3م 164 ¢165 166 175< 76 77 79 186 188 190« 200 202 203« 205 206 208 211 212 213 2416 217 218 220 224 225 226 227 228 229 231 233 236 238 245 246 247 248 249« 250« 252 253 254 256 257 259 265 267 268 269« 270 272 273 274 275 276 277 278 281 286 288 292 293« 295 300 304 311 312 313« 315 320 329 330« 334 338 339« 340 343 345« 346 350 353 361 362 364 368 373 374 375« 376 377 379« 380 387 388 389 394 401 405« 407 408 409« 410« 412 413 416 417 418 419 420 424 426« 427 438 439« 5 440 441 446 449 464 467 470 472 473 474 479 484 485«
7 489 490 491 493 497 02ي 505 506 507 08ي 516 518 59 523 524 531 533 35ي 537 539 544« 547 ¢550 552 57ى 559« 561 362 564 566 568« 569 570« 573« 578 579« 580 382( 584« 585( 586« 587( 589 590« 592 595 599 605 607« 610 611 ‎64T 646 645 638 637 «636 632 «622 619 5‏ 648 649« 655« 659« 662« 664« 667 668 670« 679 682 690« 691« 695« 114 1718 723 726 131( 733 134 141( 344 345 148 151 155 158 161 64 )111 113 715 778 790 191 192 096 797« 13ق 829« 832( 833( 839« 842 854 866 879( 884 885( 889 899 901 904 0 905 906 916 933 946 948 955 969 998 1009 1012« 1028« 1032« 1055« 1082< 1084 5 1091 بقيم ‎IC50‏ تقع في النطاق من 0.01 ميكرومولار إلى 1 ميكرومولار توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.1 ميكرومولار أو من المتوقع أن توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.1 ميكرومولار (بناءً على مستوى تثبيط النشاط عند التركيزات البالغة 0.0030 ميكرومولار أو 0.010 ميكرومولار) 5 في الاختبار ضد 58162. تكون المركبات الواردة في الأمظة 2 3 4 11 16 19 21 22 25 26 27 34 35 38 40 42 48 ذى 56 57 59 67 14-72 76 18 79 0ق 2ق 4ق 85 86« 7ف 93 94 95 96 101 103 137 141 150 151 152 192 3 94 195 196< 197 201 207 209 210 214 219 221 230 0 232 234 235 237 239 240 241 242 244 260 261 262 263 264« 266 271 280( 282( 283 284 287 289 290 291 294 303 6> 317 318 319 321 322 323 324 325 326 327 328 333 335 336( 337 341 342 344 347 348 349 351 352 354 355 356 357 358 359 360 365 367 369 370 3711 372 381 383 384 372 386( 390« 391( 392 393 395 396 397 398 399 400
«432 «431 430 429 428 425 423 422 421 415 406 403 402 «452 «451 450 448 445 444 443 442 437 436 435 «434 3 «466 465 463 462 461 460 459 458 457 456 455 «454 3 «499 498 495 488 482 481 480 478 4T7 476 475 471 469 «538 «529 526 «525 522 S517 514 S512 511 S510 S509 504 S00 5 «567 «565 563 «560 558 555 «554 549 548 545 543 542 540 «602 «601 «600 «598 597 596 593 591 «588 ‏دوي‎ «575 «574 1 «624 «623 621 «616 615 614 613 612 609 608 606 «604 603 «641 «640 «639 «635 «634 633 «631 630 «629 628 627 «626 625 «661 «660 658 «657 «656 654 «653 «652 «651 «650 644 643 642 0 «681 «678 677 676 675 674 673 672 671 669 666 665 663 «698 «697 696 «694 693 692 689 «688 687 «686 685 «684 «683 17 716 15713 112711 08 707 705 703 702 701 «699 742 40 138 JT37 T35 132 JT30 3126 JT27 T2221 0 9 169 ‏7ت 153 154 156 7ذك 159 163 دوت 167 قوت‎ 746 143 5 188 ‏رقت‎ 186 185 184 183 (182 181 180 179 77 JT76 174 «810 «809 «808 «806 «805 «804 «803 «802 «801 800 «799 (198 189 «825 «824 823 «822 «820 «819 «818 ‏للف‎ «816 815 «814 «812 «811 «843 «841 «840 «838 «837 «836 «835 «834 «831 «830 «828 «827 «826 «858 «857 «856 «855 «853 «852 «851 «850 «849 848 «847 «846 844 0 «877 876 875 «873 872 871 870 869 «868 867 865 «864 859 «895 «894 892 «891 «890 888 «887 886 «883 «882 «881 «880 «878 913 912 911 910 909 908 907 903 902 900 986 897 6 929 928 927 926 925 924 922 921 920 919 918 915 914 947 945 944 943 942 941 940 936 935 934 932 931 930 25 962 961 960 959 958 957 956 954 953 952 951 950 949
963 964 965 966 968 970 971 972 973 974 975 976 977 9 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 992« 995 996 997 999 1000« 1001« 1002« 1003« 1004« 1005 1007« 1008« 1010« 1011« 1014« 1015« 1016« 1017< 1018« 1019« 1020« 1021« 1022 1023 1024 1025« 1026« 1027« 1029« 1030« 1031< 1033« 1034« 1035« 1036 1038 1039« 1040 1041 1042< 1043 1044 1045 1046« 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1056 1057 1058« 1060 1061 1062 1063 1064« 1065 1066 1067 1068 1069 1070« 1071 1072 1073 1074 1075 0076 1077 01078 1079 1080 1081« 0 1083 1085 1086 1087 1086 1089 1092 1093 1094 1095 1096« 7)؛ 1098 1099» 1100 1101 1102 01103 598 1105 1106 1107« 58 1109 1110« ¢1111 1112< 1113 1114« 609« 1116« 11181117 1119« 1120« 1121« 1122 1123 1124« 1125« 1128112701126 1129 ¢1130 ¢1131 1132« ¢1133 1134 بقيم 1050 تقع في النطاق من 0.001 ميكرومولار 5 إلى 0.01 ميكرومولار؛ توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.01 ميكرومولار أو من المتوقع أن توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.01 ميكرومولار (بناءًة على مستوى تثبيط النشاط عند التركيزات البالغة 0.00050 ميكرومولار» 0 ميكرومولار أو 0.0030 ميكرومولار) في الاختبار ضد ‎ERK2‏ ‏المثال ب 0 النشاط المضاد للتكاثئر تم تحديد نشاط مركبات الاختراع المضاد للتكاثر من خلال قياس قدرة المركبات على تثبيط النمو في سلالة خلية الميلانوما البشرية ‎ATS‏ ‏تم تحديد تكاثر الخلايا من خلال قياس تحويل الريزاسورين ‎ (Alamar Blue)‏ ربزوروفين استجابة لنشاط المتقدرات ) ‎Nociari, M.
M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C.‏
‎of Immunological Methods 1998, 213, 157-167‏ [00008ل). تم استزراع خلايا ‎(American Type Culture Collection, Teddington, UK) 5‏ في وسط إيجل المعدل ل + ‎Dulbecco‏ 10 % من ‎FBS‏ وتم استزراع كل عين في طبق أسود مسطح القاعدة به 96 عيئًا ب 2 ‎WIA 3 10 X‏ في 200 ميكرولتر من وسط استنبات كامل قبل معالجة المركب بيوم واحد. تم تحضين الخلايا مع المركب في 960.1 (حجم/حجم) من داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ لمدة 4 أيام قبل إضافة 20 ميكرولتر من ‎blue‏ +18078. بعد التحضين لمدة 6 ساعات أخرى عند 37 درجة مئوية؛ تمت قراءة الطبق على قارئ ‎Spectramax Gemini‏ ‎Devices)‏ 87ا0ا0160/ا؛ استثارة عند 535 نانومتر»؛ انبعاث عند 590 نانومتر). وتم حساب قيم 60 باستخدام معادلة الاستجابة للجرعة السينية ‎La «Prism GraphPad software)‏ ‎(USA (CA Jolla 0‏ في الاختبارات التي تمت باستخدام 8375 كانت المركبات الواردة في الأمثلة 5 6 7( 8( 9 0 1 18« 20 25 29 41 42 46 49« 50 51« 53 58« 60« 62« 68« 76 81 88« 97 98 100« 102 108« ¢110 112« 115« 116« ¢120 122 124« 128 130 134 137 144« 145 146 147 149 54ل 155 157 158« 5 163 165« 168« 170 174 176 177 179« 184« 368 405 407 410« 2 417 418 426 438 439 445 449 471 481« 483« 485 553« 564« 566 569 578 582 599« 619« 632« 636« 11 76 913 920 932 و1055 بقيم 6150 تقع في النطاق من 1 ميكرومولار إلى 10 ميكرومولار؛ توفر تثبيطًا للنمو بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 10 ميكرومولار أو من المتوقع أن توفر تثبيطًا للنشاط 0 بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 10 ميكرومولار (بناءًة على مستوى تثبيط النشاط عند التركيزات البالغة 1 ميكرومولار) في الاختبار ضد 375م. في الاختبارات التي تمت باستخدام 0375؛ تكون المركبات الواردة في الأمثلة 2؛ 3 4 11؛ 3 ) 17 19 21 22 23 26 27 31 33 34 35 38 39 0ك 43 47 48 54 55 56 لف قف 63 64 66 67« 00ت 12 14 15 76 82« 83 84« 5 85 87 90 91 93 94 95 96 101 003 107« 117« 141 148 150«
1 1533 164 75د 186« 90 193 194 195 196 197 201 221 237 287 294« 317 318 319 320 322 323 328 337 369 371 381 383 386 389 398 01ك 406 413 415 416 419« 421 423 424 426 427 428 429 430 437 440 441 442 447 453 455 469 470 473 476 477 479« 480« 487 488 495 497 498 500 511 538 540 547 548 549« 550« 552 555 558 و55 560« 561 563 565 567 568 570 571 573 574 575 580« 600« 601« 602 603 605 606 607 630« 637 638 639 640 643 654« 655« 6 657« 666 693 703 712 716 17 719 720 727 131 37 0 138 746 147 156 174 185 786 787 790 798« 800« 801« 813« 816 830 834 836« 839 840 846« 848« 849« 855« 867 875 876« 883« 886 889 901 918 919 921 926 927 928 929 940 946 949 950 956 960 961 962 968 975 977 981 983 985 986 987 996 1001« 1002« 1003« 1004« 1008 1011« 1014« 1015« 1018 5 1020« 1027 1038« 1039 1042 1045« 1046 1047 1048 1050< 1051« 1053« 1065« 1073« 077 1078« 1113« 1117 1118« 1121« 1123 1124 2 و1134 بقيم ‎GISO‏ تقع في النطاق من 0.1 ميكرومولار إلى 1 ميكرومولار أو توفر ‎Uni‏ للنمو بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 1 ميكرومولار أو من المتوقع أن توفر تثبيطًا للنشاط بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 1 ميكرومولار (بناءة على مستوى تثبيط النشاط 0 عند التركيزات البالغة 0.30 ميكرومولار) في الاختبار ضد ‎A3T5‏ ‏في الاختبارات التي تمت باستخدام 8375 تكون المركبات الواردة في الأمثلة 52 ‎TT‏ 79 0» 86 92 09ي 232 240 261 264 265 211 282 383 291 292 316 324 325 326 327 334 335 336 342 347 348 349 351 354 355« 356 357 359 360 367 370 372 385« 390 392 393 5 395 399 400 402 403 422 425 431 432 444 448 451 452
9 460 467 475 478 482 499 504 508 510« 517 525 539« 554 562 579 591 593 598 609 611 612 613 614 616 621« 622 623 624« 625 626« 627 628 629 631 633« 634« 635 641« 642 644 645 648 650« 653 658 659 663 664 665 668( 669« 670 671 672« 673 674« 681 682« 687« 688( 689 692« 696 697« 698« 699« 701( 702 705 قوت 0111 15713 721 722 728 ‎I134‏ ‏5 740 743( 753( 154( ذذك 159( 163( ذو ‎T6T‏ قوت 70 77 780 781 783 784( 788( 789( 799« 802« 803« 804« 805« 806 809« 810« 811« 817« 818 819« 820« 822« 823« 824« 825« 826« 827« 828« 831« 835« 837« 838« 841« 843 847« 850« 851« 852« 853« 856« 857« 858« 860« 861« 864« 865 868 869« 870« 871 872« 873« 877« 878« 882« 887 888« 890« 894( 895 896« 897 898 900 902 903 907 908 912 914 915 922 924 925 931 935 936 941 942 943 944 945 952( 953 954 957( 958( 959 963 964 965 966 970 97202971 973 974 976 979 980 982 984 988 989 990 992« 995 999 1000« 1005 1007 1016 01019 1023 1024 1025 1026« 1029« 1030« 1031« 1033 1034 1035 1036 1037< 1040« 1041 1043« 1044 1049 1052 1054 1056« 1057 1058« 1060 1064 1066 1067« 1068 1069 1071 072 1074 1075 1076 1079 1080 1081 1082« 0 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090« 1092 1093 1094 1095« 1096 10981097 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106« 17» “1108# 1109« ¢1110 1111« 1112< 1114« 1115» 1116 1119 1120« 1122 11265 بقيم 6150 تقع في النطاق من 0.01 ميكرومولار إلى 0.1 ميكرومولار أو توفر ‎Unis‏ للنمو بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.1 ميكرومولار.
في الاختبارات التي تمت باستخدام ‎ATS‏ تكون المركبات الواردة في الأمثلة 262« 284 3 333 345 346 434 443 446 450 456« 457 458 461 462 463« 465 544 545« 583 584« 585« 586« 587« 588 592« 596 597« 598« 609« 647 649« 652« 667 675 683 684« 685« 686« 690 694« 742( 757 769 782 808 812« 815« 859 862« 880« 881« 891« 892« 909 910 911 923 930 934 947 951 997 1017« 1021< 1022« 1061« 1062« 1063 1070« 1083 1125 ¢1127 ¢1128 1129 و1130 بقيم 0 تقع في النطاق من 0.001 ميكرومولار إلى 0.01 ميكرومولار أو توفر تثبيطًا للنمو بنسبة 9650 على الأقل عند تركيز قدره 0.01 ميكرومولار . 0 يعرض الجدول أدناه قيم ‎IC50‏ الفردية للمركبات التي تم اختبارها في المثال أ. ‎ERK2 ERK2‏ ‎ERK2 IC50‏ المثال ‎IC50|‏ المثال ‎IC50]‏ المثال (ميكرومولار) (ميكرومولار) (ميكرومولار) ‎١ | 7 ’ ’ ١ | ١ ١ ’ ١‏ ‎oo 3 0.0053‏ 007 6 عند 7 0.063 0.067 0.0030 ‎١ | 7 ْ ’ ١ | 7‏ ‎oy 19 0016 14 vou 13‏ ‎ost 17 ms) 16‏ د 008
8 عند 67 0.061 0.11
0.0030 ا ’ | ’ ’ ’ ’ | ’ ’ ’ ’ 0.0040 0.021 78 00051
9 عند 79 0.0043 81 ]0.012
0.0010 00097 ‏مه‎ 0053 8 0.0099 0. oo 8 0 0 0.0060 ١ | ’ KE ov ’ | ’ ‏ا‎
3 عند 91 0.056 92 0.14 93 0.0030 به 00072 93 ‎oo 96 oss‏ > ا ’ | ’ ‎١ | ’ BE‏ 0.020 كاه 102 ‎oon‏ ‏0.0039 104 0013 108 0088 ا ’ | ’ ; ’ | ‎١‏
BEER
159 0.13] 158 0.030 157 0.30 7 7
EEELEL
0.45] 189 188 187 0.030 1.0
بس
1 عند 0.00050 ميكرومولار» 9651 عند
ا
بس
عند 0.0010 ميكرومولار» 9655 عند
7 عند 0.0010 ميكرومولار» 9650 عند
البروتوكول المشترك لتكاثر الخلايا يمكن تقييم تأثير مركب له الصيغة (0) (المركب 1( في توليفة مع عامل مضاد للسرطان (المركب 1( باستخدام التقنية التالية. تم استزراع الخلايا التي تم الحصول عليها من سلالات ‎WIA‏ سرطان بشرية (على سبيل المثال ‎(A375‏ على أطباق مزرعة أنسجة بها 96 عين بتركيز يبلغ 2 ‎x‏ 10 3104-3 خلية/عين. تم السماح للخلايا بالتعافي لمدة 23-16 ساعة قبل إضافة المركب
(المركبات) أو عينة المقارنة ‎DMSO‏ )%0.5-0.1 من ‎(DMSO‏ تم تحضين الخلايا مع المركب في 0.1- 96 9060.5 (حجم/حجم) من داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ لمدة 96-72 ساعة؛ قبل إضافة 20 ميكرولتر من ‎JAlamar blue‏ بعد التحضين ‎sad‏ 6 ساعات أخرى عند 7 درجة ‎cdg‏ تمت قراءة الطبق على قارئ ‎Molecular ) Spectramax Gemini‏ 067/16685؛ استثارة عند 535 نانومتر؛ انبعاث عند 590 نانومتر). وتم حساب قيم ‎GI50‏
باستخدام معادلة الاستجابة للجرعة السينية ‎«CA (La Jolla (Prism GraphPad software)‏ ‎(USA‏ وتم تحديد ‎GISO‏ للمركب ‎١|‏ في وجود جرعات متنوعة من المركب ‎١‏ . وتم تحديد ‎OU‏ ‏عند انخفاض 150 في وجود جرعات ما دون الفعالة من المركب ‎.١‏ تم تحديد قابلية الإضافة عندما ينتج عن الاستجابة تجاه المركب اا والمركب | معًا تأثير مكافئ لمجموع المركبين على
0 حدة. تم تحديد التأثيرات المضادة كتلك التي تتسبب في ارتفاع 1050؛ أي ‎Laie‏ تكون الاستجابة تجاه المركبين أقل من مجموع تأثير المركبين. الصيغ الصيدلية )1( صيغة القرص تم تحضير تركيبة قرص تحتوي على مركب له الصيغة (0)؛ )1( والصيغ الفرعية منهما مثلما هو
5 1 محدد هنا بواسطة خلط كمية مناسبة من المركب (على سبيل المثال 250-50 مجم) مع مادة مخففة؛ ماد مفتتة؛ عامل ضغط و/أو ‎sale‏ انزلاق مناسبة. يشتمل أحد الأقراص الممكنة على 50 مجم من المركب مع 127 مجم من اللاكتوز ‎(BP)‏ في صورة مادة ‎(ddd‏ و3 مجم من ستيارات الماجنسيوم في صورة مادة مزلقة وضغطها لتكوين قرص بطريقة معروفة. يمكن على نحو اختياري تغليف القرص المضغوط بغشاء.
0 (2) صيغة الكبسولة ثم تحضير صيغة كبسولة بواسطة خلط 250-100 مجم (على سبيل المثال « 100 مجم) من مركب له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما مثلما هو محدد هنا مع كمية مكافئة من اللاكتوز (على سبيل المثال» 100 مجم) وتعبئة الخليط الناتج في كبسولات جيلاتينية غير شفافة صلبة قياسية. يمكن تضمين ماد مفتتة و/أو مادة انزلاق مناسبة بكميات ملائمة حسب الحاجة.
)3( صيغة قابلة للحقن ‎(Sa‏ تحضير تركيبة عن طريق الحقن غير المعوي للإعطاء بواسطة الحقن بواسطة إذابة مركب له الصيغة )0(¢ (1) والصيغ الفرعية منهما مثلما هو محدد هنا (على سبيل المثال في صورة الملح) في ماء يحتوي على 9610 بروبيلين جليكول للحصول على تركيز من المركب النشط يبلغ 161.5 بالوزن. يتم بعد ذلك تعقيم المحلول بالترشيح؛ تعبئته في أمبولة وإحكام إغلاقها. بشكل اختياري؛ يمكن جعل المحلول متساوي التأثير قبل التعقيم. )4( صيغة قابلة للحقن ‎١١‏ ‏يتم تحضير تركيبة عن طريق الحقن غير المعوي للحقن بواسطة إذابة في الماء مركب له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما مثلما هو محدد هنا (على سبيل المثال في صورة ملح) )2 0 مجم/ملليلتر) ومانيتول )50 مجم/ملليلتر)؛ تعقيم المحلول بالترشيح؛ وتعبئته في قنينات أو امبولات أو ‎esa‏ معبأة مسبقًا سعة 1 ملليلتر محكمة الغلق . )5( صيغة قابلة للحقن ‎Il‏ ‏يمكن تحضير صيغة للتوصيل عبر الوريد بواسطة الحقن أو التسريب بواسطة إذابة المركب الذي له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء بمعدل 20 5 مجم/ملليلتر ومن ثم ضبطه بشكل اختياري لجعله متساوي التوتر. يتم بعد ذلك إحكام إغلاق القنينة وتعقيمها بواسطة الأوتوكلاف. على نحو بديل؛ قد تتم تعبئته في أمبولة أو قنينة أو محقنة معبأة مسبقًاء وتعقيمها بالترشيح وإحكام إغلاقها. )6( صيغة قابلة للحقن ‎IV‏ ‏يمكن تحضير صيغة للتوصيل عبر الوريد بواسطة الحقن أو التسربب بواسطة إذابة المركب الذي له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما (على سبيل المثال في صورة ملح) في ماء يحتوي على محلول منظم (على سبيل المثال 0.2 مولات من ‎J‏ لأسيتات برقم هيدروجيني يبلغ 6. 4( ‎Jara‏ ‏20 مجم/ملليلتر. يتم بعد ذلك إحكام إغلاق القنينة وتعقيمها بواسطة الأوتوكلاف. على نحو بديل؛ يتم إحكام إغلاق محقنة معبأة مسبقًا وتعقيمها بأوتوكولاف أو تعقيمها بالترشيح وإحكام إغلاقها.
(7) صيغ الحقن تحت الجلد أو داخل العضل يتم تحضير تركيبة للإعطاء تحت الجلد (أو داخل العضل) بواسطة خلط مركب له الصيغة (0)؛ )1( والصيغ الفرعية منهما مثلما هو محدد هنا مع ‎cu)‏ ذرة من الفئة الصيدلية للحصول على تركيز يتراوح بين 50-5 مجم/ملليلتر (على سبيل المثال» 5 مجم/ملليلتر). يتم تعقيم التركيبة وتعبثئتها في وعاء مناسب. )8( صيغة مجففة بالتجميد تم وضع كميات متساوية من مركب مصاغ له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما في قنينات سعة 50 ملليلتر وتم تجفيفها بالتجميد. أثناء التجفيف بالتجميد؛ تم تجميد التركيبات باستخدام بروتوكول تجميد من خطوة واحدة عند (-45 درجة مثئوية). تم رفع درجة الحرارة إلى -10 درجة مثوية للتلدين؛ ثم تم خفضها للتجميد عند -45 درجة مثوية؛ يليه التجفيف ‎١‏ لأولى عند +25 درجة مئوية لمدة حوالى 3400 دقيقة؛ يليه التجفيف الثانوي بخطوات زائدة إذا وصلت درجة حرارة إلى 0 درجة مئوية. تم ضبط الضغط عند التجفيف الأولي والثانوي عند 80 مللي تور. تم وضع كميات متساوية من مركب مصاغ له الصيغة )0(¢ (1) والصيغ الفرعية منهما أو ملح منه على النحو المحدد في قنينات سعة 50 ملليلتر وتم تجفيفها بالتجميد. أثناء التجفيف بالتجميد؛ تم تجميد التركيبات باستخدام بروتوكول تجميد من خطوة واحدة عند (-45 درجة مثئوية). تم رفع درجة الحرارة إلى -10 درجة مثوية للتلدين؛ ثم تم خفضها للتجميد عند -45 درجة مئوية؛ يليه التجفيف الأولى عند +25 درجة ‎Lge‏ لمدة ‎Mea‏ 3400 دقيقة؛ يليه التجغيف الثانوي بخطوات زائدة إذا وصلت درجة الحرارة إلى 50 درجة مئوية. تم ضبط الضغط عند التجفيف الأولي والثانوي 0 عند 80 مللي تور )0 1 ( صيغة مجففة بالتجميد للاستخدام فى الإعطاء عبر الوريد ‎i‏ ‏تم تحضير محلول منظم ‎Sle‏ بواسطة إذابة مركب له الصيغة )0( )1( والصيغ الفرعية منهما في محلول منظم. تمت ‎dips‏ المحلول المنظم؛ بالترشيح لإزالة المواد الدقائقية؛ في وعاء (مثل قنينة
زجاجية من النوع 1) التي تم بعد ذلك إحكام إغلاقها جزئيًا (على سبيل المثال بواسطة سدادة ‎S13). (Fluorotec‏ المركب والصيغة ثابتين بشكل ‎BIS‏ يتم تعقيم الصيغة بواسطة الأوتوكلاف عند 121 درجة مئوية لفترة زمنية مناسبة. إذا لم تكن الصيغة ثابتة للأوتوكلاف؛ يمكن تعقيمها باستخدام مرشح مناسب وتعبئتها في ظل ظروف معقمة في قنينات معقمة. تم نجفيف المحلول بالتجميد باستخدام دورة مناسبة. فور اكتمال دورة التجفيف بالتجميد تمت إعادة تعبئة القنينات
بالنيتروجين إلى الضغط الجوي»؛ وتم إغلاقها بسدادة وإحكام إغلاقها (على سبيل المثال باستخدام أداة تغضين من الألومنيوم). بالنسبة للإعطاء عبر الوريد؛ يمكن إعادة تركيب ‎salad)‏ الصلبة المجففة بالتجميد باستخدام مادة مخففة مقبولة صيدليًا؛ مثل 960.9 محلول ملحي أو %5 دكستروز. يمكن إعطاء جرعات من المحلول كما هوء أو ‎(Sa‏ تخفيفه بشكل إضافي في كيس
0 تسريب وريدي (يحتوي على مادة مخففة مقبولة ‎Jie lana‏ 960.9 محلول ملحي أو 965 دكستروز)؛ قبل الإعطاء. (11) مسحوق في زجاجة تم تحضير تركيبة للإعطاء عن طريق الفم بواسطة ملء ‎dala)‏ أو قنينة بمركب له الصيغة (0)؛ (1) والصيغ الفرعية منهما. تم بعد ذلك إعادة تركيب التركيبة باستخدام مادة مخففة مناسبة على
5 سبيل المثال ‎cole‏ عصير فاكهة؛ أو مادة ناقلة متوفرة ‎OraSweet (fic Glad‏ أو ‎.Syrspend‏ ‏يمكن توزيع المحلول المعاد تركيبة في أكواب جرعات أو محاقن فموية للإعطاء .

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة (2): ‎Re‏ تج )حلا مخ , 0 ا ‎R? SN‏ نج ‎Pn‏ ‎H‏ )2( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي ‎tautomer‏ منه؛ حيث: تكون © 1 أو 2؛ يتم اختيار 2 من ‎(N;C-Rz‏ ‏يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ هالوجين ‎thalogen‏ ميثوكسي ‎tmethoxy‏ و01-3 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري بهيدروكسي ‎hydroxy‏ أو ميثوكسي ‎‘methoxy‏ ‏يتم اختيار ‎RT‏ من: -01/ا1(1-0ال8)-؛ حيث تكون ‎t‏ عبارة عن صفر أو 1؛ وتكون ‎AKL‏ عبارة عن مجموعة 0 ألكيلين ‎alkylene‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 61-4 بها استبدال بشكل اختياري ب 1 أو 2 من مجموعات هيدروكسي ‎thydroxy‏ و - مجموعات هيدروكربون غير ‎acyclic hydrocarbon dls‏ بها 01-6 ‎lls‏ لا يكون بها استبدال أو يكون بها استبدال ب 1 2 أو 3 من مجموعات استبدال ‎RS‏ منتقاة من هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أوكسو ‎«oxo‏ فلور ‎fluorine‏ وسيانو 077870؛ وحيث يمكن استبدال 1 أو 2 من 5 ذات الكريون ‎carbon atoms‏ الموجودة في مجموعة الهيدروكريون ‎hydrocarbon‏ وليس جميعها ب ‎O‏ أى ‎¢(N‏ ‏تكون ‎Cyc]‏ عبارة عن مجموعة غير حلقية منتقاة من (أ) مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة غير أروماتية 000-85007812 وأحادية الحلقة بها ما من 3 إلى 9 ذرات تحتوي على صفرء 1 2؛ أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ 0 تنيتروجين ‎«(N) Nitrogen‏ وكبربت ‎S(O) «(S) sulfur‏ و5)0(2؛ (ب) مجموعات أربل غير
    متجانس أحادية الحلقة ‎monocyclic heteroaryl groups‏ بها من 5 إلى 6 ذرات تحتوي على 1 أو 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة والتي تكون 1 من بينها عبارة عن ‎N‏ ويتم اختيار الأخريات؛ عند وجودهاء من اوكسجين ‎oxygen‏ (©0)؛ نيتروجين ‎«(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5)؛ و(ج) مجموعات حلقية كربونية أحادية الحلقات بها من 3 إلى 7 ذرات؛ حيث لا يكون هناك استبدال في كل مجموعة حلقية (أ)؛ (ب) و(ج) أو يكون بها استبدال ب 1؛ 2 أو 3
    من مجموعات استبدال ‎RO‏ منتقاة من هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أوكسو ‎«oxo‏ فلور ‎«fluorine‏ ‏أمينو ‎«amino‏ (1)17701ل؛ ‎—C(=0)-0- ¢«-C(=0)-Hyd1 ¢«O-Hyd]1 ¢«N(Hyd1)2‏ ‎¢Hyd 5 Hyd]‏ حيث تكون ‎Hydl‏ عبارة عن مجموعة هيدروكربون غير أروماتية -000 ‎aromatic‏ بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال
    0 المنتقاة من فلور ‎fluorine‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وميتوكسي /176170:0؛ يتم اختيار ‎RZ‏ من هيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎thalogen‏ ومجموعة هيدروكربون بها 61-3 بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من ذرات الفلور ‎fluorine atoms‏ تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎(L1-R7‏ ‏يتم اختيار ‎R4‏ من هيدروجين ‎thydrogen‏ ميثوكسي ‎C1-3 5 methoxy‏ ألكيل به استبدال
    5 بشكل اختياري بهيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎c@MINO‏ مونو- أو داي-01-2 ألكيل أمينو ‎<mono- C1-4 alkylamino, di-C1-4 alkylamino‏ مجموعة أمينية حلقية ‎cyclic‏ ‎amino group‏ أو ميثوكسي ‎tmethoxy‏ حيث تكون المجموعة الأمينية الحلقية ‎cyclic‏ ‎group‏ 807100 عبارة عن مجموعة حلقية غير متجانسة مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على ذرة نيتروجين في الحلقة وبشكل اختياري ذرة غير متجانسة ثانية على الحلقة منتقاة من اوكسجين
    ‎(O) 00/980 20‏ نيتروجين ‎oN) Nitrogen‏ وكبريت ‎oS) sulfur‏ حيث يتم ريط المجموعة الأمينية الحلقية ‎cyclic amino group‏ عبر ذرة النيتروجين ‎Nitrogen‏ الموجودة على حلقتها ب 61-3 ألكيل ‎calkyl‏ وحيث يكون هناك استبدال في المجموعة الأمينية الحلقية ‎cyclic amino‏ ‎group‏ بشكل اختياري بواحدة أو اثنتين من مجموعات الميثيل ‎groups‏ الا01©1؛ بشرط ألا عندما يكون هناك نوعان من ‎(REA‏ يكون أحدهما هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ميل الا0081؛
    ‏5 يتم اختيار ‎L1‏ من رابطة؛ ‎Alk2-C(=0) 3 Ak2-0O (AIK2‏ حيث تكون ‎AK2‏ عبارة عن مجموعة ألكيلين ‎alkylene‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة بها 01-4 بها استبدال بشكل اختياري
    بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي ‎hydroxy‏ ميثوكسي 1077© أمينو ‎camino‏ ميثيل أمينو ‎(sla cmethylamino‏ ميثيل ‎dimethylamino sil‏ وفلور 1111011026؛ يتم اختيار ‎RT‏ من: هيدروجين ‎chydrogen‏
    ¢«CO2H tNR8R9 ‏مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها‎ 070/0617 ‏صفرء 1« 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين‎
    0 (©0)؛ نيتروجين ‎¢(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5) والصور المؤكسدة من 5؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكربونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10+ا؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أوكسو ©070؛ هالوجين ‎¢halogen‏ سيانو
    ‎cyano 5‏ كريوكسي ‎¢carboxy‏ أمينو 807100؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ نيتروجين ‎«(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5) والصور المؤكسدة من كبريت ‎sulfur‏ (5)؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة
    ‏0 بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎Cua (R10‏ قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكريون في مجموعة 01-8 هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب ©0؛ ‎SO (S‏ 502 أو ‎¢(NR11‏ ‏يتم اختيار ‎RB‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ ومجموعة 01-4 هيدروكريون؛ يكون هناك استبدال في مجموعة 01-4 هيدروكريون بشكل اختياري ب 2-1 من مجموعات استبدال منتقاة من
    ‏5 ميدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو 800100؛ مونو ‎C1-4-‏ ألكيل أمينو ‎C1-4‏ -00000 ‎calkylamino‏ داي-61-4 ألكيل أمينو ‎alkylamino‏ 01-01-4؛ وحلقات غير متجانسة
    مشبعة بها 7-4 ذرات تحتوي على 2-1 ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين 007 (0)؛ نيتروجين ‎(N) Nitrogen‏ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في مونو - ‎Jif C1-4‏ أمينو ‎cmono- C1-4 alkylamino‏ داي-61-4 ألكيل أمينو ‎di-C1-4‏ ‏0 والحلقات غير المتجانسة التي بها 7-4 ذرات ب 2-1 من مجموعات الاستبدال
    هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو 61-3 ألكيل ‎calkyl‏ ‏يتم اختيار ‎RO‏ من: هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏مجموعة حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 12 ذرة على الحلقة؛ تكون من بينها صفرء 1« 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين 070/0617
    0 (©0)؛ نيتروجين ‎¢(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5) والصور المؤكسدة ‎forms‏ 0001560 من كبريت ‎sulfur‏ (5)؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 10»؛ و مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أوكسو ©070؛ هالوجين ‎¢halogen‏ سيانو
    5 800لا©؛ كربوكسي ‎¢carboxy‏ أمينو 807100؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو ‎mono- or‏ ‎alkylamino‏ 01-01-4؛ ومجموعات حلقية كربونية أو حلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 12 ذرة على ‎dala‏ تكون من بينها صفرء 1 2 أو 3 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة ‎sli‏ من اوكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ نيتروجين ‎¢(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎sulfur‏ (5) والصور المؤكسدة ‎oxidised‏ من كبربت ‎sulfur‏ (5)؛ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة
    0 الحلقية الكريونية أو الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎Cua (RIO‏ قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 01-8 هيدروكريون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب ‎SO (S (O‏ 502 أو ‎¢(NR11‏ ‏أو تشكل ‎NRSRO‏ مجموعة حلقية غير متجانسة بها من 4 إلى 12 ذرة على الحلقة حيث؛ بالإضافة إلى ذرة النيتروجين الخاصة ب ‎(NRSRO‏ تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة بشكل
    5 اختياري ‎Wad‏ على 1 أو 2 من الذرات غير المتجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين 00/9617 (0)» نيتروجين ‎Nitrogen‏ (ل1)؛ وكبريت ‎sulfur‏ (5) والصور المؤكسدة 0001560 من كبريت
    ‎ssulfur‏ وحيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعة الحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎(R10‏ ‏يتم اختيار ‎RIO‏ من: هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎thydroxy‏ أوكسو ‎¢0X0‏ سيانو ‎(cyano‏ ‏5 0512 حيث تكون ‎R12‏ عبارة عن 61-6 أتكيل ‎alkyl‏ أىو 63-6 سايكلى أتكيل ‎«cycloalkyl‏ ‏التي يكون ‎JS‏ منها استبدال بشكل اختياري بهالوجين ‎thalogen‏ ‏مجموعة 01-8 هيدروكريون غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ أوكسو ©070؛ هالوجين ‎¢halogen‏ سيانو 0 ؛ كريوكسي /8+500؛ أمينو 807100؛ مونو- أو داي-01-4 ألكيل أمينو ‎mono- or‏ ‎¢di-C1-4 alkylamino 0‏ ومجموعات حلقية كريونية وحلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة ‎Ally‏ يكون من بينها صفرء 1؛ 2 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين ‎oxygen‏ (0)»؛ نيتروجين ‎¢(N) Nitrogen‏ وكبريت ‎«(S) sulfur‏ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎R13‏ منتقاة من هيدروكسي ‎thydroxy‏ هالوجين ‎¢halogen 5‏ سيانو ‎tcyano‏ أمينو 60 ‎tN(Hyd1)2 ¢«~NH(Hyd1)‏ و ‎—(O)v-Hyd1‏ ‏حيث تكون ‎V‏ عبارة عن صفر أو 1؛ حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في واحدة أو اثنتين من ذرات الكربون في مجموعة 61-8 هيدروكربون غير الحلقية ولكن ليس جميعها ب 0؛ ‎SO (S‏ 502 أو ‎5¢NR11‏ ‏مجموعات حلقية كربونية وحلقية غير متجانسة بها من 3 إلى 7 ذرات على الحلقة والتي يكون من 0 بينها صفرء 1» 2» 3 أو 4 عبارة عن ذرات غير متجانسة على الحلقة منتقاة من اوكسجين ‎oxygen‏ (0)؛ نيتروجين ‎Nitrogen‏ (ل)؛ وكبريت ‎sulfur‏ (5)؛ حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في المجموعات الحلقية الكربونية والحلقية غير المتجانسة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال 13+ا؛ و يتم اختيار ‎RIT‏ من هيدروجين ‎hydrogen‏ ومجموعة 01-4 هيدروكريون.
    2- مركب ‎hy‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة العامة (3):
    ‎R4‏ قح ‎N‏ ‎Xz‏ , 0 ‎ZZ‏ ‎SN‏ ؤ 2ج
    ‎A. _R!‏ ‎N A‏ ‎H‏ )3( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه؟ حيث تكون ‎Z, R4 «R3 ¢ R2 ¢ R1‏ مثلما هو محدد فى عنصر الحماية 1 3- مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة (5): ‎R3 R4‏ ‎N‏ ‎Xz‏ , 0 = ‎cl Sy‏
    ‎A. _R!‏ ‎N A‏ ‎H‏ )5( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو ممائل كيميائي منه؟ حيث تكون ‎Z, R4 ¢ R3 ¢ R1‏ مثلما هو محدد فى عنصر الحماية 1 4- مركب ‎Lg‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة )6( :
    ا 2 ‎Alk 4‏ ‎N‏ ‏7 ‎Cl‏ ‎Bit‏ ‎_R!‏ ~~ ‎°N‏ اا ‎H‏ )6( أو ملح مقبول ‎die Wana‏ أو ‎Silas‏ كيميائي ‎die‏ حيث تكون ‎Alk2 (R7 (R4 (R1‏ و مثلما هو محدد فى عنصر الحماية 1 5- مركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة العامة (7): مب ‎AE po‏ ‎N‏ ‏م 0 = ‎Cl NN 3‏ 2 _ ‎H (RR‏ )7( أو ملح مقبول ‎Wana‏ منه أو مماثل كيميائي ‎tautomer‏ منه؛ حيث تكون ‎AIk2 (RT RG (R4‏ ‎Z,‏ مثلما هو محدد في عنصر الحماية 1 وتكون ل عبارة عن صفر 3 1 3 2 أو 3 . 0 6- مركب ‎Wy‏ لعنصر الحماية 1 له الصيغة العامة (8):
    8ج مب الي ‎Alk? RY‏ ‎N‏ ‎Ny‏ ؤ 0 = ‎cl SN‏ ‎NR‏ ‎H‏ 0 أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي منه؛ حيث تكون ‎Ak2 (RY (RB (RI R4‏ و2 مثلما هو محدد في عنصر الحماية 1. 7- مركب وفقًا لعنصر الحماية 1 له الصيغة (9): 8 ب لاون ‎Ak 4‏ ‎Ny‏ 0 7 ‎cl SN 3‏ ‎(R®)‏ 0 1 )9( أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي ‎cain‏ حيث تكون 4 ‎Ak2 (RY (R8 (RG (RI‏ ‎Lie 2‏ هو محدد في عنصر الحماية 1 وتكون ا عبارة عن صفرء 1؛ 2 أو 3. 0 8- مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 7 أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل كيميائي ‎edie‏ حيث تكون ‎RA‏ عبارة عن هيدروجين ‎thydrogen‏ ‏تكون ‎١‏ عبارة عن صفر؛ تكون ‎R8‏ عبارة عن هيدروجين ‎thydrogen‏
    تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة 01-3 هيدروكربون مشبعة غير حلقية بها استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر على سبيل المثال؛ اثنتين من مجموعات استبدال منتقاة من هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏ومجموعة ‎phenyldig‏ ويكون هناك استبدال بشكل اختياري في مجموعة الفينيل ‎phenyl‏ بواحدة أو أكثر على سبيل المثال واحدة أو اثنتين من مجموعات استبدال ‎(R10‏ ‏5 يتم اختيار ‎RIO‏ من فلور ‎fluorine‏ ميثيل الا0161؛ ميتوكسي ‎methoxy‏ وداي ميثيل
    ¢«dimethylamino gu ‏و‎ ¢CH(CH3) 5 CH2 ‏من‎ AK2 ‏يتم اختيار‎ CH ‏عن‎ le Z ‏تكون‎
    0 9- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختياره من: ‎yamino]pyrimidin—-4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)~‏ ‎2-hydroxy—-1-(3-methylphenyl)ethylJpropanamide‏ ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,28)-2-hydroxy-1-(3-‏ methylphenyl)propyl]propanamide 15 (2R)-2~-(6—{5—chloro-2-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—-1-(3-methylphenyl)ethylJpropanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(1,4-oxazepan—-6-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-
    oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3— 0 methylphenyl)ethyl]propanamide (2R)-2~-[6—(5-chloro—2~acetamidopyrimidin—4-yl)—1-oxo-2,3~dihydro- 1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide
    (2R)—-2-(6-{5-chloro-2-[(1,1-dioxo—1A6-thian-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2~[(1-oxo-1A4-thian-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo- 2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(18)-2-hydroxy-1-(3- 5 methylphenyl)ethylJacetamide 2-(6-{5—chloro—2-[(1-methyl-6—oxo-1,6-dihydropyridin-3- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—-1-(3-methylphenyl)ethyl]lacetamide (2R)—-2-(3-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyridin—4-yl}-5-oxo- 0 5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide 2-(5-{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1,1-dimethyl-3- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1-(3- methylphenyl)ethyllacetamide 5 (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)~-N-[(1S)-1-[6—(dimethylamino)pyridin—-2-yl]- 0 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[6-(dimethylamino)pyridin—2- yllethyl]propanamide
    2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[6-(dimethylamino)pyridin—2- yllethyl]acetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(3-methoxyphenyl)ethyl]-4- 5 (methylamino)butanamide 2-(6—{5—chloro-2-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methylphenyl)ethylJacetamide (2R)—2-(6-{5-chloro—2-[(oxan—4-yl)amino]pyridin-4-yl}-1-ox0o-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1—-(6-methylpyridin-2- ylethyl]propanamide 2-(6-{5-chloro-2-[(2-methylpyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3- methylphenyl)ethyllacetamide 5 2-(6—{5-chloro-2~-[(6-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1-(3- methylphenyl)ethylJacetamide (2R)-2-{6-[5—chloro—-2-(phenylamino)pyrimidin-4-yl]-1-oxo0-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-2-hydroxy—1—-(6-methylpyridin-2—- 0 ylethyl]propanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-2-hydroxy—1—(6-methylpyridin—2- ylethyl]propanamide
    (2R)=2~(6-{5—chloro-2~[(propan-2-yl)amino]pyrimidin—4-yl}~1-oxo-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1—-(6-methylpyridin-2- ylethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo-2,3-dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3— 5 methylphenyl)ethylJacetamide (28)—-2-(6—{5-chloro-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide (28)—-2-(6—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—-1-(3-methylphenyl)ethylJpropanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-2-hydroxy—1-(6-methoxypyridin—2- yl)ethyllpropanamide 5 (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro—-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1R)-1-(6-methylpyridin-2- ylethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2~[(propan-2-yl)amino]pyrimidin—4-yl}~1-oxo-2,3~ dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1—-(6-methoxypyridin-2- 0 ylethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methylphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)—-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—-4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(6- methylpyridin—2-yl)ethylJpropanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(6-methylpyridin— 5 2-yl)ethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-2- methylpropyllacetamide (2R)-2—-{6-[5—chloro—2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1-ox0o-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-1-[6-(dimethylamino)pyridin—2-yl]- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)—-2-(6-{5—chloro-2-[(2-ethyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)amino]pyrimidin— 4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3- methylphenyl)ethylJpropanamide 5 (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—-5-methylphenyl)-2-hydroxyethylJpropanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 0 2-hydroxy—1-[3~(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3—-fluoro-5- 5 methylphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—-4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[6-(dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2-[6—(5—chloro-2—{[(1R,3R)-3-hydroxycyclopentyllamino}pyrimidin— 4-yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-(6- methylpyridin—2-yl)ethylJpropanamide 5 (2R)=2-[6—(5—chloro-2—{[(1R,3R)-3-hydroxycyclopentyllamino}pyrimidin— 4-yl)—-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-2-hydroxy—-1-(6- methylpyridin—2-yl)ethylJpropanamide (2R)=2-[6—(5—chloro-2—{[(1R,3R)-3-hydroxycyclopentyllamino}pyrimidin— 4-yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-1-[6- 0 (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1R)~-1-[6—(dimethylamino)pyridin—2- yllethyl]propanamide
    (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-1-(2-fluoro-5-methylphenyl)-2- hydroxybutyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-2-methyl-1-(3- 5 methylphenyl)propylpropanamide (2R)=2-[6—(5—chloro-2—{[(1R,3R)-3-hydroxycyclopentyllamino}pyrimidin— 4-yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[2-(dimethylamino)pyrimidin—4- yllethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methylphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—- 0 (dimethylamino)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-2- methylpropyl]propanamide
    2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-2-methyl-1-(3- methylphenyl)propyljacetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[2—(dimethylamino)pyridin—-4-yl]- 5 2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-(5-chloropyridin—2-yl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—1-(6-methylpyridin—-2-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~- 1-[6—(dimethylamino)pyridin—2-yllethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~- 1-(6-methylpyridin—2-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[3—- 0 (trifluoromethyl)phenyljethyl]propanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)~1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)=2~(6-{5—chloro-2~[(propan-2-yl)amino]pyrimidin—4-yl}~1-oxo-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(dimethylamino)pyridin—2-yl]- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(6-methylpyridin— 5 2-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(2S)-1-hydroxypropan—2-yllamino}pyrimidin—4- yl)—1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5-chloro—-2-[(2-methylpyrimidin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}- 0 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,28)~1~(5-fluoro-6-methylpyridin—-2- yl)-2-hydroxypropyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1—-(3,5—difluoropyridin-2-yl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2- 0 hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,2S)-1—(5-fluoropyridin—2-yl)-2- hydroxypropyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3—(morpholin—4- yl)phenyllethylJpropanamide (2R)-2~(6—{5—chloro-2-[(3-fluorooxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3— 5 methylphenyl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(5-chloropyridin—2-yl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,2S)~-2-hydroxy-1-(2-methoxypyridin— 4-yl)propyl]propanamide (2R)—2-{6-[5—chloro—-2-(cyclobutylamino)pyrimidin—-4-yl]-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S)-2-hydroxy—1-(6-methoxypyridin—2- yl)ethyllpropanamide 5 (2R)=2~(6-{5-chloro-2-[(3,3~-difluorocyclobutyl)amino]pyrimidin—4-yl}~1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1-(6- methoxypyridin—2-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3,5-difluorophenyl)-2- 0 hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[3- 5 (trifluoromethyl)phenyljethyl]propanamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl}-N-[(1S)-1-(2-ethylphenyl)-2-hydroxyethyl]acetamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(6-methylpyridin-2- 0 ylethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[trans—3-hydroxycyclobutyllamino}pyrimidin-4- 5 yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methylphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[trans—3-hydroxycyclobutylJamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 0 (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(2S)-1-hydroxypropan—2-yllamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo0-2,3-dihydro—-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[2—(pyrrolidin-1- 5 yl)pyridin—4-ylJethyl]propanamide
    2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl}-N-[(1S,2S)-2~-hydroxy-1-(3-methylphenyl)butylJacetamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H-
    isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-2-hydroxy-1—-(3- methoxyphenyl)butyllacetamide 5 2-(6-{5—chloro-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3- methylphenyl)ethylJacetamide (2R)—-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino]pyrimidin—-4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(6—- 0 methylpyridin—2-yl)ethylJpropanamide (2R)—-2-(6-{5-chloro—-2-[(morpholin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3- methylphenyl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- 5 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(piperazin—1-yl)pyridin—2- yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1-(5-methylthiophen-3- yl)ethyllpropanamide 0 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1-[2—(morpholin-4- yl)pyridin—4-ylJethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(1-oxo-1A5-pyridin-2—- 5 ylethyllacetamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1—-(6-fluoropyridin—2- ylethyl]propanamide (2R)-2-(6—{5—chloro-2-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 5 2-hydroxy—1-(6-methylpyridin—-2-yl)ethyl]propanamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-2-hydroxy-1-phenylbutyl]lacetamide 2~(5-{5-chloro-2~[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}—1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy- 0 1-(3-methylphenyl)ethylJacetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[6-(morpholin—4-yl)pyridin—2- yllethyl]propanamide 2-[(1R)-5-{5-chloro—-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-methoxy- 5 3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(3- methoxyphenyljethyllacetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(5-chloro-6-methylpyridin—2-yl)~- 2-hydroxyethyl]propanamide 0 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[2- (methylamino)pyridin—4-yllethylJpropanamide (28)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[6-(morpholin-4-yl)pyridin-2- 5 yllethyl]propanamide
    (28)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[2- (methylamino)pyridin—4-yllethylJpropanamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-2-hydroxy-1- 5 phenylbutyl]lpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo- 2,3—dihydro-1H-isoindol-2-yl)~-N-[(1S)-1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(1H-pyrazol-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}~1-oxo- 0 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-(3- methoxyphenyl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro—-2-[(2-methyloxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1-(6- methoxypyridin—2-yl)ethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[2~(dimethylamino)pyridin—4-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—- 0 (methylamino)pyridin—2-yllethylJpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2—(hydroxymethyl)pyridin—4- yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(difluoromethyl)pyridin-2-yl]-2—- 5 hydroxyethyl]propanamide (2R)~-N-[(1R)-1-[5—chloro-2—-(dimethylamino)pyridin-4-ylJethyl]-2-(6- {5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro—-1H- isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(2,5—difluorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1—-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide 15 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (28)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2—(dimethylamino)-5- 0 fluoropyridin—4-yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2-(dimethylamino)-5- fluoropyridin—4-yllethyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2-(dimethylamino)—6- methylpyridin—4-yl]ethyl]propanamide (2R)-N-[(18)-1-[5-chloro—-2-(dimethylamino)pyridin—4-yl]-2- hydroxyethyl]-2-(6-{5—-chloro—-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1- 5 oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[2-(dimethylamino)-5- fluoropyridin—4-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide 2-{6-[5-chloro—-2—-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1-oxo-2,3—-dihydro-1H- 0 isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-2-hydroxy—1-phenylpentyl]acetamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-2-hydroxy—1- phenylpentyl]propanamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- 5 isoindol-2-yl}-N-[(1S,2R)-2,3-dihydroxy—1-phenylpropyljacetamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl}-N-[(1S,28)-1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxybutyllacetamide (2R)—2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyljpropanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(2-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5
    (2R)-2~(6—{5—chloro-2-[(3-fluorooxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(2-cyano-5-fluorophenyl)-2- 5 hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{2-[ethyl(methyl)amino]pyridin—-4- yl}-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(4-chloro-3-fluorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[1-(1-phenylazetidin-3-yl)ethyl]acetamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- 5 isoindol-2-yl}-N-[(1S,2S)-2~-cyclopropyl-2-hydroxy—1- phenylethyllacetamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(3R,4R)-3,4- dihydroxycyclopentyllamino}pyrimidin—4-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)ethyl]propanamide 0 (2R)-2-[6—(5—chloro-2—{[(3R,4R)-3,4- dihydroxycyclopentyllamino}pyrimidin—4-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1—(3—-fluoro—5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)—2-(6-{5-chloro—2-[(oxan—4-yl)amino]pyridin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[2~(dimethylamino)pyridin—4-yl]- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)—2-(6-{5-chloro—2-[(oxan—4-yl)amino]pyridin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-4- 5 ylethyl]propanamide (2R)—-2-(6-{5-chloro—-2-[(morpholin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo- 2,3—dihydro-1H-isoindol-2-yl)~-N-[(1S)-1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[2-(morpholin—4-yl)pyrimidin—-4- yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrimidin—4-yllethyl]propanamide 5 (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[2- (dimethylamino)pyridin—4-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo-2,3-dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(2- 0 methoxypyridin—4-yl)ethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,28)~1~(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)—- 2-hydroxybutyllacetamide
    (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 5 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 2-(6-{5-chloro-2-[(1,4-oxazepan—6-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(3- methylphenyl)ethylJacetamide 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan—-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-methyl-3- 0 oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethylJacetamide 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}—1-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-1-[2- (dimethylamino)pyridin—4-yl]-2-hydroxyethyllacetamide 5 2-[(1R)=5—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- yh)amino]pyrimidin—4-yl}-1-methyl-3-oxo-2,3~dihydro-1H-isoindol-2- yI]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyllacetamide 2-{6-[5—chloro-2-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl}-N—(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1-phenylpropyl)acetamide 0 (2R)-2-{6-[5-chloro—-2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1-oxo0-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl}-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1- phenylpropyl]propanamide (2R)-2-{6-[5-chloro—-2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1-oxo0-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1R,28)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-1- 5 phenylpropyl]propanamide
    (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-ox0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1—-(2-methoxypyridin—4-
    ylethyl]propanamide (2R)=2-(6—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~-triazol-4-yl)amino]pyridin— 4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(18S)-1-(3-fluoro-5- 5 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{6-[(3S)-3- (dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-{6-[4~(dimethylamino)piperidin—1- yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(3,3—difluoropyrrolidin—-1- yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(18)-2-hydroxy-1-(2,3,5- trifluorophenyljethyl]propanamide (2R)—-2-(6-{5-chloro—-2-[(morpholin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo- 2,3—dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~-1-[6—(4-methylpiperazin-1- 0 yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin—4-yl}-1-methoxy- 3-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethylJacetamide 2-(6—{5—chloro—-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- 5 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-methoxy-1-phenylethyljacetamide
    2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4-methylpiperazin-1- yhpyridin—2-yl]ethyl]acetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(18)-1-[2-(4-methylpiperazin—-1- 5 yl)pyridin—4-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6-(dimethylamino)-3- fluoropyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide 2-{6-[5-chloro—-2—-(methylamino)pyrimidin-4-yl]-1-oxo-2,3—-dihydro-1H- 0 isoindol-2-yl}-N-[1-(3-fluoro-5-methylphenyl)-2- hydroxybutyllacetamide (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[1-(3~-fluoro-5-methylphenyl)-2- hydroxybutyl]propanamide 15 (2R)-2-{6-[5-chloro-2—-(methylamino)pyrimidin—4-yl]-1-ox0-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl}-N-[(1R)-1-[6—-(4-methylpiperazin-1- yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}—1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—- 0 (dimethylamino)pyridin—2-yllethylJacetamide (2R)—-2-(6—{5—chloro—-2-[(6-methoxypyridin—3-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide
    ‏ل80100[0(الإ-4-ا2,3-11320, 21-1 -الا6-15-601010-2-1)2-081)-2‎ 010 10-4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethylJacetamide 2-[(1R)=5—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- yh)amino]pyrimidin—4-yl}-1-methyl-3-oxo0-2,3~-dihydro-1H-isoindol-2- 5 yII-N-[(1S)-1-[2—-(dimethylamino)pyridin—4-yl]-2-hydroxyethyllacetamide 2-[(1R)=5—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- yh)amino]pyrimidin—4-yl}-1-methyl-3-oxo-2,3~dihydro-1H-isoindol-2- YI]-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(2-methoxypyridin—4-yl)ethyl]acetamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—-1-{imidazo[1,2-a]pyridin— 7-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)—-1~(5-chloro-3-fluoropyridin—2-yl)—- 2-hydroxyethyl]propanamide 15 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{6-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[3-fluoro-6-(4-methylpiperazin— 0 1-yl)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-{6-[3~(dimethylamino)azetidin—1- yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide 6-{5-chloro—-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-2-[(2R)-1-(4-methyl- 5 1,4-diazepan—-1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-one
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(4-methyl-1,4-diazepan-1- 5 yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-N-[(1R)-1-[5-chloro-2-(methylamino)pyridin—4-yllethyl]-2-(6—{5- chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(dimethylamino)-3- fluoropyridin—2-yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[3-fluoro-6—(4-methylpiperazin— 1-yl)pyridin—2-yllethyl]propanamide 5 (2R)~-N-[(1S)-1-[5-chloro—2-(methylamino)pyridin—4-yl]-2- hydroxyethyl]-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)=N-[(1R)-1-[5-chloro—2-(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—4- yllethyl]-2—(6—-{5—chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo- 0 2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{2-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]pyridin—4-yl}ethylJpropanamide
    (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—-1-(5-methylthiophen—-3-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1IR)- 5 1-[6—(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-yl]ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6-(thiomorpholin—4-yl)pyridin—-2- yllethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4~yl)amino]pyridin— 0 4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(2- methoxypyridin—4-yl)ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{2-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—4-yl}ethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[2~(dimethylamino)pyridin—4- yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~-1-{2-[ethyl(methyl)amino]pyridin-4- 0 yl}ethyllpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{5-chloro-2- [ethyl(methyl)amino]pyridin—4-yl}-2-hydroxyethylJpropanamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{2-[(3S)-3- (dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—4-yl}ethyl]propanamide (2R)-2~(3—{5-chloro-2~-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-5-oxo- 5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[(1R)-1-[6—-(4-methylpiperazin- 5 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide 2-[(1R)-5-[5-chloro-2-(methylamino)pyrimidin—-4-yl]-1-methyl-3-oxo- 2,3—dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)~1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)- 2-hydroxyethyllacetamide (2R)-2-(3-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-5-oxo-5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)- N-[(1S)-1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~- 1-(3-fluoro—-5-methoxyphenyl)ethyl]-3-hydroxypropanamide 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}—1-methyl-3- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-[6—(4-methylpiperazin-1- 0 yhpyridin—2-yl]ethyl]acetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4-methylpiperazin—- 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- 5 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-(oxan-4-yl)propanamide
    6-{5—chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-2-[(2R)-1-(4- methylpiperazin—1-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-1- one (2R)-N-[(1S)-1-[5—chloro—2-(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin-4-yl]-2- hydroxyethyl]-2-(6-{5—-chloro—-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1- 5 oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[5-fluoro-2-(4-methylpiperazin- 1-yl)pyridin—-4-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[3-chloro-6—(4-methylpiperazin—- 1-yl)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6—{5—chloro-2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3—chloro-6-(4-methylpiperazin—- 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)—-N-[(18)-1-[5-chloro-2-(ethylamino)pyridin-4-yl]-2-hydroxyethyl]- 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan—-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[5-fluoro-2-(4-methylpiperazin— 1-yl)pyridin—4-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 5 yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~-
    1-{6-[(3R)~3~(dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—-2- yl}ethyllpropanamide (2R)-2~(6—{5—chloro-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin-2-yllethylJporopanamide 5 (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[2-(4-methylpiperazin—- 1-yl)pyridin—4-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)- 0 1-{6-[(3S)-3~(dimethylamino)pyrrolidin—1-yl]pyridin—2- yl}ethyllpropanamide 2-[(1R)-5-[5-chloro-2-(methylamino)pyrimidin—-4-yl]-1-methyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S,28)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxybutyl]lacetamide 5 (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S,2S)~-2-hydroxy-1-(2-methoxypyridin— 4-yl\butylJpropanamide (2R)-2~-(6—-{5—chloro-2~-[(oxan—4-yl)amino]pyridin—4-yl}-1-oxo0-2,3~ dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4-methylpiperazin-1- 0 yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~-[(oxan—-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-4-fluoro-1- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(4-methylpiperazin- 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide
    2-[(1R)=5—{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-methyl-3- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[2-(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—4-yllethyllacetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[2-(methylamino)pyridin-4- 5 yllethyl]propanamide (28)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-[3-fluoro-6-(4-methylpiperazin- 1-yl)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{2-[4~(dimethylamino)piperidin—1- yl]pyridin—4-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-{2-[4~(dimethylamino)piperidin—1- yllpyridin—4-yl}ethyl]propanamide 5 2-(6—{5-chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[3-fluoro-5-(4-methylpiperazin— 1-yl)phenyllethyljacetamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4-methylpiperazin— 0 1-yl)phenyl]ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[3-chloro-6-(methylamino)pyridin— 2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)=2-(6—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~-triazol-4-yl)amino]pyridin— 4-yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6-(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5-chloro-2-[(3—methyl-1,2-oxazol-5-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3—-fluoro-5- 5 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{3-[2—(dimethylamino)ethoxy]-5- fluorophenyl}ethyllpropanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N—[(1S)—-1-(3-chlorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(3-chloro-5-fluorophenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide 15 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[5-fluoro-2-(methylamino)pyridin— 4-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5-chloro-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-3~-yl)amino]pyrimidin—4- yl}—1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- 0 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[5-fluoro-2—-(methylamino)pyridin- 4~-yllethyl]propanamide
    (2R)-N-[(1R)-1-[5—chloro-2-(ethylamino)pyridin—4-yllethyl]-2—-(6—-{5- chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H- isoindol-2-yl)propanamide 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}—1-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[6-(4-methylpiperazin- 5 1-yl)pyridin—2-yllethylJacetamide (2R)-2—(3-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-5-oxo-5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)- N-[(1R)-1-[6—(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3—(4-methylpiperazin-1- yl)phenyllethylJpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[3—(4-methylpiperazin—- 1-yl)phenyl]ethyllpropanamide 5 2-[(1R)-5-{5-chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}—1-methyl-3- oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6-(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—-2-yllethylJacetamide (28)-N-[(1R)-1-[5-chloro—-2-(ethylamino)pyridin—4-yllethyl]-2-(6—{5- chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H- 0 isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{6-[4~(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[6-(dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1~(5-fluoro-2-methoxypyridin-4- 5 ylethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[2-(morpholin-4-yl)pyridin—4- yllethyl]propanamide (2R)-N-[(1R)-1-[5—chloro—2—(morpholin—4-yl)pyridin-4-yllethyl]-2-(6- 0 {5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro—-1H- isoindol-2-yl)propanamide (2R)—-2-(6—{5—chloro—-2-[(6-methoxypyridin—3-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—-2-yllethylJpropanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{6-[(3R)-3-methylpiperazin-1- yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 0 2-hydroxy—1-[6-(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-yllethyl]propanamide 2~(3-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-5-oxo-5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin—-6-yl)-N-[(1S,28)-1-(3~ fluoro—-5-methoxyphenyl)-2-hydroxybutyljacetamide
    (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3~triazol-4- yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~- 1-[6—(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-yllethyl]propanamide (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6-(4- 5 methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(3-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-5-oxo-5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)- N-[(1S)-1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2-(6—{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)amino]pyridin— 4-yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6-(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—-2-yllethylJpropanamide 5 (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3~triazol-5- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3~triazol-5- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)- 0 1-[6—(4-methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-yllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(4-ethylpiperazin—1-yl)pyridin— 2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide
    ‏ل80100[0(الإ-4-ا2,3-11320, 21-1 -الا3-15-601010-2-1)2-0811)-2‎ 010 10-4- yl}-5-oxo-5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin—6-yl)-N-[(1S)-1-(3—-ethoxy- 5-fluorophenyl)-2-hydroxyethylJacetamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-{6-[(3S)-3-methylpiperazin-1- 5 yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2~-(6—{5—chloro-2~-[(oxan—-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-4-fluoro-1- oxo-2,3~-dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4-methylpiperazin— 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{6-[2- (dimethylamino)ethoxy]pyridin—-2-yl}ethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3~ dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-[3-fluoro-5-(4-methylpiperazin- 1-yl)phenyl]-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 2-(6—{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—- 0 (dimethylamino)pyridin—-2-yl]-2-hydroxyethylJacetamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3~ dihydro-1 H-isoindol-2-yl)-N-[(1 R)-1-{3-fluoro-5-[4-(2- hydroxyethyl)piperazin—1-yl]phenyl}ethyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[6—(dimethylamino)-3—fluoropyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (28)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin-4-yl}—1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4- 5 yllethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5-chloro-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-4~-yl)amino]pyrimidin—4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(3-chloro-6-methoxypyridin—-2- yl)-2-hydroxyethylJpropanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)—-1-[3-chloro—-6—(morpholin—4- yhpyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—-N-[(18)-1-[5-chloro—-2-(morpholin—4-yl)pyridin—4-yl]-2- hydroxyethyl]-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1- 0 oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{3-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5- fluorophenyl}-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-ox0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[3-chloro-6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2- 5 hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 2-hydroxy—-1-(2-methoxypyridin-4-yl)ethyl]propanamide (2R)-2~(3—{5-chloro-2~-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-5-oxo- 0 5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[(1S)-1-(4-chloro-3- fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6- (dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1—-(2- methoxypyridin—4-yl)ethyl]propanamide (2R)=2~-[6—(5-chloro-2~{[(2S)~1~-hydroxypropan-2-ylJamino}pyrimidin—4- yl)—1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- 0 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(2R)~-1-hydroxypropan—-2-ylJamino}pyrimidin— 4-yl)—-1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6- (ethylamino)pyridin—2-ylJethylJpropanamide (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—- 5 (ethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro—-2-{[trans-4-hydroxycyclohexyllamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(3—-methyl-1,2-oxazol-5~-yl)amino]pyrimidin—4- 0 yl}-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6—{5—chloro-2-[(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)=2~-[6—(5-chloro-2~{[(2S)~1~-hydroxypropan-2-ylJamino}pyrimidin—4- yl)—1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-[3-fluoro-5- 0 trideuteromethoxyphenyl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[trans—4-methoxycyclohexylJlamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide
    ‏-800100[0/1101010-4(ال5-7-ا1,2-111820 - الا6-45-01010-2-1)3-02)-2-(2)‎ yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(18)-1-[3-fluoro-5- 5 trideuteromethoxyphenyl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-(5-chloro-2-methoxypyridin—-4- ylethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5-chloro—-2-[(2-methylpyrimidin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}- 0 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4- methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-hydroxyethyllpropanamide 5 (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1—-(3-ethoxy-5- fluorophenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—-chloro-2-[(1-methyl-6-oxopiperidin—3-yl)amino]pyrimidin— 4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- 0 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)~-1-(3-chloro-5-methoxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(5-fluoro-2-methoxypyridin—4- yl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(5-chloro-2-methoxypyridin-4- 5 yl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2-[6—(5—chloro-2-{[(1R,3S)-3-hydroxycyclopentylJamino}pyrimidin— 4-yl)—-1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—-2-[6—(5—chloro—2-{[(1S,3S)-3-hydroxycyclopentyllamino}pyrimidin- 0 4-yl)—-1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(18)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[3-chloro-6-(ethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6- (ethylamino)pyridin—2-ylJethylJpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-{3-[4~(2-hydroxyethyl)piperazin- 0 1-yllphenyl}ethyllpropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{6-[(3S)-3,4-dimethylpiperazin-1- yl]pyridin—2-yl}-2-hydroxyethyl]propanamide
    (2R)-2~-[6—(5-chloro-2-{[(3R)~-1-methyl-6-oxopiperidin—-3- ylJamino}pyrimidin—4-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)~- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)=2~-[6—(5-chloro-2-{[(3S)~1-methyl-6-oxopiperidin—3- ylJamino}pyrimidin—4-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)- 5 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- yhamino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~- 1-[3-chloro—6-(methylamino)pyridin—2-yllethylJpropanamide (2R)—2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3-triazol-4- 0 yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-[3-chloro—-6-(methylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethylJpropanamide (2R)-2-(6—{5—chloro-2-[(6-methoxypyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)=2~(6-{5—chloro-2-[(2-methoxypyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4- yl}-1-oxo-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-{6-[(3R)-3,4-dimethylpiperazin— 0 1-yl]pyridin—2-yl}-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~(3-fluoro-5-hydroxyphenyl)-2- hydroxyethyl]propanamide
    (2R)—-2-(6—{5—chloro-2-[(2-methoxypyridin-4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4- methylpiperazin—1-yl)phenyllethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(2-methyl-2H-1,2,3~triazol-4- ylyamino]pyrimidin—4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1IR)- 5 1-[3-chloro-6-(ethylamino)pyridin—2-yl]ethylJoropanamide (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1-{6-[4—(propan-2- yl)piperazin—1-yl]pyridin—2-yl}ethyl]propanamide (2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(2-ethoxypyridin—4-yl)-2- hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(6—methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-(6—-{2- [(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—- 0 (ethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—-N-[(18)-2-hydroxy—1—-(2-methoxypyridin—4-yl)ethyl]-2-(6-{2- [(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)propanamide
    (2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-[3-fluoro-5-(4-methylpiperazin— 1-yl)phenyl]ethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5—chloro—2—{[cis—3-methoxycyclobutyllamino}pyrimidin—4-yl)- 1-ox0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5- 5 methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(4-methylpiperazin-1- yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[trans-4-hydroxycyclohexyllamino}pyrimidin—4- 0 yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[6—(4~ methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(2S)-1-hydroxypropan—2-yllamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[6—(4~ methylpiperazin—1-yl)pyridin—-2-yllethylJpropanamide 5 (2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4-methylpiperazin—- 1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[trans—4-methoxycyclohexylJlamino}pyrimidin—4- yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl]-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4- 0 methylpiperazin—1-yl)pyridin—2-ylJethyl]propanamide (2R)=2~-[6—(5-chloro—2—{[trans—4-hydroxycyclohexyl]amino}pyrimidin—4- yl)—1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4- methylpiperazin—1-yl)phenyllethyl]propanamide
    (2R)-2-[6—(5-chloro-2-{[(2S)-1-hydroxypropan—2-yllamino}pyrimidin—4- yl)—1-oxo0-2,3-dihydro—1H-isoindol-2-yl]-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4- methylpiperazin—1-yl)phenyllethyl]propanamide (2R)—2-(6—{5—chloro—-2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}- 1-oxo0-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4- 5 methylpiperazin—1-yl)phenyllethyl]propanamide (2R)-2—(6-{5-chloro-2-[(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5- yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)- 1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide (2R)—2-(6-{5-chloro—2-[(oxetan—-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- 0 dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-[6—(dimethylamino)pyridin—2-yl]- 2-hydroxyethyllpropanamide (2R)-2~(3-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}—5-oxo- 5H,6H,7H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[(1S)-1—-(3-fluoro-5- methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]propanamide 5 (2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3- dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(ethylamino)pyridin—2- yllethyl]propanamide (2R)-N-[(1S)-1-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-2-(6—-{2- [(2—-methoxypyridin—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H- 0 isoindol-2-yl)propanamide (2R)-N-[(18)-1-[6—(dimethylamino)pyridin—2-yl]-2-hydroxyethyl]-2-(6- {2-[(2-methylpyrimidin—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro- 1H-isoindol-2-yl)propanamide
    ‎(2R)—2-(6-{5-chloro—-2-[(oxetan-3-ylyamino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(ethylamino)pyridin—2-‏ ‎yllethyl]propanamide‏ ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(1-methyl-6-oxo-1,6—- 5‏ ‎dihydropyridin—2-yl)ethyl]propanamide‏ ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro—1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4-methyl-2-‏ ‎oxopiperazin—1-yl)phenyl]ethyl]propanamide‏ ‎(2R)-2-(6-{5-chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3- 0‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)~1-{6-[(methylamino)methyl]pyridin—‏ ‎2-yl}ethyl]propanamide and‏ ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[6—(hydroxymethyl)pyridin—2-‏ ‎yllethyllpropanamide 15‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه. 0- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختياره من: (©2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل-1- أوكسو -2» 3-داي 0 هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي ‎lg dil‏ أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎thydroxyethyl]propanamide‏
    (2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل)أمينو ‎nan]‏ -4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-11-[(15)-2-هيدروكسي-1-(2-ميثوكسي بيريدين-4-يل) إيثيل]برويان أميد ‎(2R)-2-(6—-{5-Chloro—-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-(2-methoxypyridin-4- 5‏ tyl)ethyl]propanamide ‏(©)-2-(6-(5-كلورو -2-((2-ميثوكسي بيريدين -4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1- أوكسو‎ ‏أيزو إندولين-2-يل)-1-((8)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل)بروبان‎ ‏أميد‎
    ‎(R)-2-(6-(5—chloro-2—-((2-methoxypyridin—4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)- - 0‏ ‎1-oxoisoindolin—2-yl)~=N—-((S)~1~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎thydroxyethyl)propanamide‏ ‏(©)-2-(6-(5-كلورو -2-((2-ميثيل بيريميدين-4-يل)أمينو)بيريميدين -4-يل)-1-أوكسو أيزو إندولين-2-يل)-١-((8)-1-(6-‏ (داي ميثيل أمينو)بيريدين -2-يل)-2-هيدروكسي
    ‏5 إيثيل)برويان أميد ‎(R)—2—-(6—(5—chloro—2—((2-methylpyrimidin—4-yl)amino)pyrimidin—4-yl)-‏ ‎1-oxoisoindolin—2-yl)-N-((S)-1-(6—(dimethylamino)pyridin—2-yl)-2-‏ ‎thydroxyethyl)propanamide‏ ‏(©2)-2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- أوكسو 2( 3-داي
    ‏0 هيدرو -11-أيزو إندول -2-يل)-ل1-[(15)-2-هيدروكسي -1-[6-(4-ميثيل بيبرازين-1- يل)بيريدين -2-يل] إيثيل]بروبان أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy-1-[6—(4-methylpiperazin—-‏ ‎¢1-yl)pyridin—2-yl]ethylJpropanamide‏
    (2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل)أمينو ‎nan]‏ -4-يل)-1- أوكسو -2» 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)-ل1-[(11)-1-[3-فلورو -5-(4-ميثيل بيبرازين -1-يل) فينيل] إيثيل]برويان أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1R)-1-[3-fluoro-5-(4-methylpiperazin— 5‏ ‎¢1-yl)phenyl]ethyl]propanamide‏ و أملاح مقبولة ‎Wasa‏ منه. 1- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث ان المركب هو (4ا2)-2-(6-(5-كلورو-2- 0 ([(أوكسان-4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)1-4-أوكسو-2» 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2- يل)-1-[(18)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل]برويان أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎hydroxyethyl]propanamide‏ ‏15 أو ملح مقبول ‎Wana‏ منه. 2- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث ان المركب هو (4ا2)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2- يل)-1-[(158)-2-هيدروكسي-1-(2-ميثوكسي بيريدين -4-يل)إيثيل]برويان أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro—-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-2-hydroxy—1—(2-methoxypyridin-4- 0‏ ‎ylethyl]propanamide‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا منه. 13— مركب وفقًا لعنصر الحماية 1 له الصيغة:
    ‎HQ‏ 0- 0 لا ‎H‏ كط" لما لل § ‎cl‏ . 4- تركيبة صيدلية تشتمل على مركب وففًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 13 أو ملح مقبول صيدليًا منه أو مماثل ‎Shas‏ مقبول صيدليًا منه وسواغ 60101804 مقبول صيليًا.
    5- تركيبة صيدلية وفقًا لعنصر الحماية 14 والتي تكون مناسبة للإعطاء عبر الفم ‎oral‏ ‏6- تركيبة صيدلية ‎Gd‏ لعنصر الحماية 14 لعلاج معالجة حالات مرض السرطان ‎cancer‏ ‏0 17- التركيبة وفقا لعنصر الحماية 16؛ حيث أن حالات المرض يتم اختيارها من ورم سرطاني بخلية كبدية ‎chepatocellular carcinoma‏ الميلانوما ‎cmelanoma‏ سرطان البلعوم ‎coesophageal‏ سرطان الكلى ‎renal‏ سرطان القولون ‎ccolon‏ سرطان القولون والمستقيم ‎«colorectal‏ سرطان الرئة ‎lung‏ مثل ورم المتوسطة الخبيث ‎mesothelioma‏ أو ورم سرطاني غدي ‎(lung adenocarcinoma ssi)‏ سرطان ثدي ‎breast‏ سرطان المثانة ‎«bladder‏ ‏5 سرطان المعدة والأمعاء ‎gastrointestinal‏ سرطان المبيض 01781180 وسرطان البروستاتا ‎¢prostate cancers‏ أو حالات ب ‎Ras‏ مطفر ‎mutant jh BRAF (mutant‏ أى ‎MEK‏ ‏مطفر ‎mutant‏ أو أورام خبيثة دموية ‎smalignancies‏ أو سرطانات الخلايا اللمفاوية ‎lymphomas‏ أو أورام خبيثة دموية وظروف متعلقة بالسلالة اللمفاوية؛ أو لوكيميا بخلية لمفاوية حادة ‎(JALL] acute lymphocytic leukemia‏ لوكيميا بخلية لمفاوية مزمنة ‎chronic‏ ‎[CLL] lymphocytic leukemia 20‏ أورام لمفاوية بالخلية الباثية ‎Jie‏ ورم لمفاوي بالخلية البائية الكبيرة المشتتة ‎([DLBCL] diffuse large B-cell lymphoma‏ ورم لمفاوي جرببي ‎follicular lymphoma‏ « ورم لمفاوي ‎Burkitt’s lymphoma‏ « ورم لمفاوي بخلية مانتل ‎«mantle cell lymphoma‏ أورام لمفاوية ‎lymphomas‏ وسرطانات دم ‎leukaemias‏ بالخلية
    التائية ‎(T-cell‏ أورام لمفاوية بالخلية القاتلة الطبيعية ‎[NK] natural Killer‏ أورام لمفاوية ‎cell‏ ‎lymphomas Hodgkin‏ سرطان دم بخلية شعرية ‎chairy cell leukaemia‏ ممرض جاما أحادي النسيلة له دلالة غير معينة ‎lle DU 435 «monoclonal gammopathy‏ 8 ورم نخاعي متعدد ‎«multiple myeloma‏ أو اضطرابات تكاثرية لمفاوية ما بعد الزرع ‎¢post-transplant lymphoproliferative disorders‏ أو الظروف المتعلقة بالسلالة النخاعية النقوية؛ أو سرطان دم نقوي المنشاً ‎acute myelogenous leukemia ala‏ ‎[AML]‏ سرطان دم نقوي ‎Lal‏ مزمن ‎[CML] chronic myelogenous leukemia‏ سرطان ‎(sang‏ نِقَّوِيٌ مزمن ‎JCMML] chronic myelomonocytic leukemia‏ متلازمة فرط اليوزينيات ‎chypereosinophilic syndrome‏ اضطرايات تكائرية نقوية ‎myeloproliferative‏ ‎disorders 0‏ مثل كثرة الحمر الحقيقية ‎polycythaemia vera‏ كثرة الصفيحات الأساسية ‎essential thrombocythaemia‏ والتليف النقوي الأولي ‎«myeloproliferative syndrome‏ متلازمة مرض التكاثر النقوي ‎syndrome‏ 1618117/8ا007/7610010؛ متلازمة خلل التنسج النقوي ‎«myelodysplastic syndrome‏ أو سرطان الدم ‎promyelocytic Liga) CALE‏ ‎<leukemia‏ أو الأورام الغدية ‎adenomas‏ أو الورم السرطاني ‎ccarcinoma‏ أو ظروف 5 المرض المختارة من أورام ذات ‎dual‏ ظهاري ‎stumours of epithelial origin‏ أورام خبيثة دموية ‎haematological malignancies‏ واضطرايات مكونة للدم ‎BAY alas‏ ‎premalignant haematological disorders‏ واضطرابات ورمية خبيثة حدودية ‎disorders‏ ‎cof borderline malignancy‏ أورام ذات أصل ‎(add‏ مُتَوَسطيّ آه ‎tumours‏ ‎¢mesenchymal origin‏ أورام مشتقة من خلية ‎de‏ عصبية ‎neural crest cell-derived‏ ‎stumours 0‏ أورام النظام العصبي المركزي أو المحيطي ‎tumours of the central or‏ ‎¢peripheral nervous system‏ أورام صماوية ‎tendocrine tumours‏ أورام عينية ومتعلقة ‎ocular and adnexal tumours cially‏ أورام خلية جرام وأورام متعلقة ‎dag VU‏ الغاذيّة ‎¢germ cell and trophoblastic tumours‏ وأورام لها علاقة بالأطفال والرضع؛ أو متلازمات؛ خلقية أو ‎«gal‏ والتي تترك المريض عرضة للورم الخبيث ‎tmalignancy‏ أو سرطانات بنكرباسية؛ أو الميلاتوما ‎éNRas AML y melanoma NRas‏ أو سرطان رئة ‎lung cancer‏ ‎(KRas‏ سرطان بنكرياس ‎pancreatic cancer KRas‏ أو سرطان قولوني مستقيم
    ‎¢(CRC) colorectal cancer KRas‏ أو سرطان قولوني مستقيم ‎colorectal cancer‏ ‎«(CRC) BRAF‏ سرطان رئة ‎lung cancer BRAF‏ أو ميلاتوما ‎.melanoma BRAF‏ 18- طريقة لتحضير مركب ‎Gg‏ لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل الطريقة على : )( () تفاعل مركب له الصيغة ‎(Il)‏ ‎HQ‏ ‎R4a‏ ) ين 7 > , 0 2 ركه 1 ‎AR‏ ‎H‏ 1( مع مركب له الصيغة 11804859 في ظل ظروف تكوين أميد ‎amide‏ لتكوين مركب له الصيغة التالية: ‎RS‏ ‎RO-N‏ ‎R4a A‏ ) ‎NR‏ 0 7 > , 0 27 2 0 1 ‎Nig NR‏ . ‎H‏ ¢ أو ‎dels (il) 0‏ مركب له الصيغة ‎(I)‏ ‎R4a‏ ندم “جل لل ‎n‏ ‏0 ‏0 ‏227 ‏8 ص © 0 ‎TN‏ 0
    مع مركب له الصيغة ‎:(1V)‏ ‎Hal‏ ‎“x‏ ‏1 ‎AR‏ ‎(IV) H‏ في وجود محفز بالاديوم ‎palladium catalyst‏ حيث تكون ‎Hal‏ عبارة عن هاليد ‎halide‏ ‏لتكوين مركب له الصيغة التالية: ‎R42‏ ندج ‎N-{yR*‏ ‎n‏ ‏0 ‏0 ‏[ ‏22 ‏2 ‎R Nx‏ ‎A _R!‏ ‎Py‏ ‎H 5‏ ؛ أو ‎(i)‏ تفاعل مركب له الصيغة (/1): قث ‎R-L!‏ ‎Ni R‏ 7 > , 0 ل 2 د ‎N” Hal‏ 7 حيث تكون ‎Hal‏ عبارة عن هاليد ‎chalide‏ مع مركب له الصيغة ‎RINH2‏ لتكوين مركب له الصيغة التالية:
    ‎R7-L1 Ra‏ لبلا 0 ‎Nz‏ ‏1 ‎=Y‏ ‎R2‏ ‎x‏ ‏1 ‎NTN‏ } ‎H‏ ؛ أو ‎(iv)‏ تفاعل مركب له الصيغة ‎(VI)‏ ‎R4a‏ ‏يي ‏7 > , 0 2 2 ‎R "‏ 1 ‎NR‏ م ‎(V1) H‏ مع مركب له الصيغة ل-711»؛ حيث تكون ل عبارة عن هاليد ‎halide‏ لتكوين مركب له الصيغة اتتالية: ‎R4a‏ ناج لبلا 0 7 27 ‎R2‏ ‎x‏ ‏1 ‎NNR‏ ‎H‏ ؛ أو )< ( نزع الحماية من مشتق محمي لمركب له الصيغة )2( ‎Sf‏ ‏)7( تحويل مركب له الصيغة )2( أو مشتق محمي خاص به إلى مركب ‎AT‏ له الصيغة )2( أو مشتق محمي خاص به؛ و 0 (د) بشكل اختياري تكوين ملح مقبول صيدليًا لمركب له الصيغة (2)؛
    حيث تكون ‎(R2 (RI‏ مكل ‎(RY (R8 (R7‏ ص ‎Zyl‏ مثلما هو محدد فى عنصر الحماية 1 وحيث ‎R4a‏ تعد عبارة عن هيدروجين؛ ‎X‏ تعد عبارة عن ‎N‏ و7 تعد ‎ple‏ عن ‎CH‏ ‏90- المركب وفقا لعنصر الحماية 1 ؛ حيث يتم اختياره من: (1) الصيغة (ا): ‎HO‏ ‎R4a‏ ‏4 \ ) املا 0 م 0 بر ‎Sy‏ , 2ج 1 ‎AR‏ ‎H‏ 1(« )2( الصيغة (/1): ‎R4a‏ 1ن-7ج ‎N R4‏ ‎n‏ ‏7 > , 0 ‎=Y‏ ‏2 ‎AS‏ ‎(V) NZ Hal‏ حيث تعد ‎Hal‏ عبارة عن هاليد ‎¢halide‏ أو 0 (3) الصيغة ‎:(VI)‏ ‎R4a‏ ‏4 ‎HN-(;R‏ ‏د 0 ب ‎Sy‏ ؤ م2 1 ‎A‏ ‎«(VI H‏ حيث ‎١ Ll (R7 (R4 (R2 (RT‏ و تعد كما هو محدد فى عنصر الحماية 1 وحيث تعد ‎R4a‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ تعد ‎X‏ عبارة عن ‎N‏ وتعد ‎١7‏ عبارة عن ‎.CH‏
    0- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختياره من: )1( ()-ترت-بيوتيل 2-(6-برومو-1-أوكسو أيزو إندولين -2-يل)برويانوات ‎(R)—tert=‏ ‎butyl 2—(6-bromo-]1-oxoisoindolin—2-yl)propanoate‏ له الصيغة: ‎No‏ ‏0 ‏" ‏لب ب 0 ¢ ‎t (2)‏ -بيوتيل (27)-2-[1- أوكسو-6-(4؛ 4 5-تترا ميقيل- 1 « 3 2-دايوكسان برولان- 2-يل)-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل]برويانوات -1-0*0]-2-(24) ‎tert-butyl‏ ‎6-(4.,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl]propanoate‏ له الصيغة: ‎No‏ ‏0 ‎HOO‏ ‏0ع ‎N‏ ‎SL‏ ° ¢ ‎Usisert (3)‏ (©2)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل)-1- ‎sul‏ -2؛ 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل)برويانوات -6-45)-2-(24) ‎tert-butyl‏ ‎chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl)propanoate‏ له الصيغة: ‎Np‏ ‎od .‏ ‎SN NN‏ را ‎hd‏ 2 3 ‎N‏ 0 ‎gt Cl 15‏ )4( حمض ‎-2—(2R)‏ )558-536 -2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4- أوكسو- 2 3-داي هيدرو -111-أيزو إندول-2-يل) بروياتنويك ‎(2R)=2—(6—{5—chloro—-2-‏ ‎[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-‏ ‎yl)propanoic acid‏ له الصيغة:
    0 ‎THO H‏ مآ الل > 1- توليفة من مركب ‎Uy‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 13, أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ وعامل علاجي آخر على سبيل المثال عامل مضاد للسرطان ‎.anti-cancer agent‏
    2- توليفة وفقًا لعنصر الحماية 21 حيث يتم اختيار العامل العلاجي من: )1( مثبط كيناز ‎«kinase inhibitor‏ أو )2( عقاقير تستهدف مسار أبوكويتين -بروتوزوم ‎subiquitin—proteasome pathway‏ أو )3( عوامل منظمة للعوامل المضادة لموت الخلايا ‎sregulators of cell death antagonists‏ 0 أو )4( مثبط ترانسفيراز ميثيل ‎methyl transferase inhibitor‏ للحمض النووي. 3- تركيبة صيدلية تُستخدم في معالجة السرطان؛ حيث تشتمل التركيبة الصيدلية على (28)- 2-(6-(5-كلورو -2-[(أوكسان -4-يل)أمينو إبيريميدين -4-يل1-4-أوكسو 2( 3-داي هيدرو - 5 10-أيزو إندول-2-يل)-1-[(18)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي ‎lg dil‏ أميد ‎(2R)-2-(6-{5—chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin-4-yl}-1-oxo-2,3-‏ ‎dihydro-1H-isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1~-(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎hydroxyethyl]propanamide‏ ‏0 أو ملح مقبول ‎Wana‏ منه. 4- تركيبة صيدلية تشتمل على مركب وفقًا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 13؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ معًا بجانب ‎Bale‏ حاملة مقبولة صيدليًا وواحد أو ‎SST‏ من عامل (عوامل) علاجي مثل العوامل المضادة للسرطان ‎.anti-cancer agents‏
    5- مركب ‎Wy‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 13؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ للاستخدام في الوقاية من أو معالجة سرطان ‎Cua cancer‏ يتم استخدام المركب أو التركيبة في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات أو العلاجات الأخرى. 26- تركيبة صيدلية وفقًا لعنصر الحماية 14 أو عنصر الحماية 15 للاستخدام في الوقاية من أو ‎dallas‏ سرطان ‎Cua cancer‏ يتم استخدام المركب أو التركيبة في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات أو العلاجات الأخرى. 7- مركب ‎Uy‏ لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 13؛ أو ملح مقبول صيدليًا منه؛ لتصنيع 0 دواء للوقاية من أو معالجة سرطان ‎cancer‏ بشكل اختياري في توليفة مع واحد أو أكثر من المركبات أو العلاجات الأخرى. 8- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث أن المركب هو (24)-2-(6-(5-كلورو-2- [(أوكسان -4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2- 5 _يل)-51([1-8)-1-(3-فلورو-5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي إيثيل]بروبان أميد -2-(28) ‎(6—{5—chloro-2-[(oxan-4-ylyamino]pyrimidin—-4-yl}—1-oxo-2,3-dihydro-‏ ‎1H-isoindol-2-yl)~-N-[(1S)-1~(3-fluoro-5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎hydroxyethyl]propanamide‏ أو ملح مقبول صيدليًا منه لعلاج السرطان ‎cancer‏ ‏0 29- المركب وفقا لعنصر الحماية 1؛ حيث أن المركب (25)-2-(6-(5-كلورو -2- [(أوكسان- 4-يل)أمينو إبيربميدين -4-يل)-1-أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو-111-أيزو إندول-2-يل)-لا١-‏ [(18)-1-(3-فلورو -5-ميثوكسي فينيل)-2-هيدروكسي ‎Glug UR‏ أميد -6-45)-2-(28) ‎chloro-2-[(oxan—4-yl)amino]pyrimidin—4-yl}-1-oxo-2,3-dihydro-1H-‏ ‎isoindol-2-yl)-N-[(1S)-1-(3-fluoro—5-methoxyphenyl)-2-‏ ‎hydroxyethyllpropanamide 5‏ أو ملح مقبول ‎die Gana‏ لتصنيع دواء لمعالجة السرطان
    ‎.cancer‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391342A 2015-10-21 2018-04-12 مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز SA518391342B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1518676.0A GB201518676D0 (en) 2015-10-21 2015-10-21 Benzolactam compounds
GBGB1611351.6A GB201611351D0 (en) 2016-06-30 2016-06-30 Benzolactam compounds
PCT/IB2016/001507 WO2017068412A1 (en) 2015-10-21 2016-10-20 Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391342B1 true SA518391342B1 (ar) 2022-11-13

Family

ID=57218943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391342A SA518391342B1 (ar) 2015-10-21 2018-04-12 مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10457669B2 (ar)
EP (1) EP3365334B1 (ar)
JP (2) JP6931646B2 (ar)
KR (1) KR102769567B1 (ar)
CN (2) CN114948963B (ar)
AU (2) AU2016341520C1 (ar)
CA (1) CA3001799A1 (ar)
DK (1) DK3365334T3 (ar)
ES (1) ES2989326T3 (ar)
FI (1) FI3365334T3 (ar)
HR (1) HRP20241210T1 (ar)
HU (1) HUE068392T2 (ar)
IL (2) IL291017B2 (ar)
LT (1) LT3365334T (ar)
MA (1) MA47013A (ar)
MX (1) MX382927B (ar)
MY (1) MY204050A (ar)
PH (1) PH12018500792A1 (ar)
PL (1) PL3365334T3 (ar)
PT (1) PT3365334T (ar)
SA (1) SA518391342B1 (ar)
SG (1) SG10201912959QA (ar)
SI (1) SI3365334T1 (ar)
TW (1) TWI747846B (ar)
WO (1) WO2017068412A1 (ar)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
MX382355B (es) 2015-04-10 2025-03-13 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos.
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
SG10201912959QA (en) 2015-10-21 2020-02-27 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
MX2018005967A (es) 2015-11-16 2018-08-29 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina 2-sustituida que comprenden un grupo heterociclico sustituido y metodos de uso de los mismos.
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
CN110121343B (zh) 2016-09-12 2023-11-03 整体健康 用作gpr120调节剂的双环化合物
KR102537985B1 (ko) 2016-09-12 2023-05-30 인테그랄 헬스 인코퍼레이티드 Gpr120 조정제로서 유용한 단환형 화합물
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
WO2018068017A1 (en) * 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11059819B2 (en) 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201706327D0 (en) * 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
JP2020521740A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー 変異体ｋｒａｓ、ｈｒａｓまたはｎｒａｓの調節因子としてのキナゾリン誘導体
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
MX2019013954A (es) 2017-05-25 2020-08-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras.
DK3684767T3 (da) 2017-09-22 2024-07-15 Jubilant Epipad LLC Heterocykliske forbindelser som pad-inhibitorer
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
SMT202400203T1 (it) 2017-11-24 2024-07-09 Jubilant Episcribe Llc Composti eterociclici come inibitori di prmt5
CN111556869A (zh) * 2018-01-03 2020-08-18 南京明德新药研发有限公司 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用
CA3093527A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
AU2019249160B2 (en) * 2018-04-05 2025-03-27 Fusion Pharmaceuticals Inc. HSP90-targeting conjugates and formulations thereof
WO2019223632A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Js Innomed Holdings Ltd. Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
KR20210045998A (ko) 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
CN109377846B (zh) * 2018-10-11 2020-12-08 内蒙古科技大学包头医学院 人体解剖学内脏标本的制作方法
CN109608444B (zh) * 2018-11-27 2022-02-11 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
CN113195728B (zh) * 2018-12-18 2024-07-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 制药方法和中间体
CN111057048B (zh) * 2019-01-30 2022-03-18 上海凌达生物医药有限公司 一类氨基吡嗪/吡啶类化合物、制备方法和用途
WO2020173935A1 (en) * 2019-02-26 2020-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New isoindolinone substituted indoles and derivatives as ras inhibitors
TWI870398B (zh) * 2019-04-03 2025-01-21 美商Ｔｖａ（Ａｂｃ）公司 Ｈｓｐ９０靶定性共軛體類及其調製劑
WO2020238776A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
BR112021024131A2 (pt) * 2019-05-31 2022-01-11 Haisco Pharmaceuticals Pte Ltd Derivado de anel inibidor de btk, método de preparação para o mesmo e aplicação farmacêutica do mesmo
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN112574207B (zh) * 2019-09-30 2023-04-11 南京药石科技股份有限公司 Erk1/2蛋白激酶抑制剂及其用途
WO2021064189A2 (en) * 2019-10-02 2021-04-08 Domain Therapeutics Prostaglandin e2 (pge2) ep4 receptor antagonists
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
EP4051266A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP7409719B2 (ja) * 2019-12-06 2024-01-09 徳昇済医薬（無錫）有限公司 Ｅｒｋ阻害剤としてのチアゾロラクタム系化合物およびその使用
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3177298C (en) * 2020-04-30 2023-11-21 Xile LIU Compounds containing benzosultam as erk inhibitors
WO2021224818A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 Pfizer Inc. Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors
US20230312564A1 (en) * 2020-08-21 2023-10-05 Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. Aromatic ring-lactam compound, preparation method therefor and use thereof
WO2022105526A1 (zh) * 2020-11-20 2022-05-27 中国科学院合肥物质科学研究院 二氢异喹啉酮和异吲哚啉酮衍生物及其用途
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2022253186A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 一种二甲基取代的噻唑并吡咯酮类化合物的晶型及其制备方法
KR20240021198A (ko) 2021-06-11 2024-02-16 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 Erk 억제제의 제조 방법
WO2023039548A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Fred Hutchinson Cancer Center Kinase inhibitors for the treatment of prostate cancer
EP4422604A1 (en) 2021-10-26 2024-09-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions comprising an erk inhibitor
WO2024057021A1 (en) 2022-09-13 2024-03-21 Amphista Therapeutics Limited Compounds for targeted protein degradation
EP4596554A4 (en) * 2022-09-29 2025-12-10 Suzhou Arkbiopharmaceutical Co Ltd Fused AZA Cyclic Compound, its Preparation Process and its Use in Medicine
CN119790049A (zh) * 2022-09-30 2025-04-08 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 2-氨基嘧啶类化合物及其应用、药用组合物
WO2024220866A1 (en) * 2023-04-19 2024-10-24 Accutar Biotechnology Inc. Novel aminopyrimidine derivatives as cyclin-dependent kinase inhibitors
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US5958934A (en) 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
WO1999050249A2 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
CA2524221A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted heteroaryls as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
US8362017B2 (en) 2003-08-29 2013-01-29 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
PT3305776T (pt) 2004-05-14 2019-12-17 Vertex Pharma Compostos de pirrol como inibidores de proteína quinaseserk e composições farmacêuticas que contêm esses compostos
EP1877400A1 (en) 2005-04-15 2008-01-16 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
RS51981B (sr) 2005-12-13 2012-02-29 Schering Corporation Policiklični derivati indazola koji su inhibitori erk
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP2041132A2 (en) 2006-07-06 2009-04-01 Boehringer Ingelheim International GmbH New compounds
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
US20090082368A1 (en) 2007-09-24 2009-03-26 Painceptor Pharma Corporation Methods of modulating neurotrophin-mediated activity
EP2215074B1 (en) * 2007-09-27 2014-02-19 The United States of America, as Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
PT2231640E (pt) 2008-01-24 2012-08-23 Merck Patent Gmbh Derivados beta-aminoácido para o tratamento de diabetes
CA2986640C (en) * 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
GB0815369D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
EP2429987A4 (en) 2009-05-15 2012-10-03 Korea Res Inst Chem Tech AMIDE COMPOUND, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
NZ600954A (en) 2009-12-22 2013-11-29 Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2010336027A1 (en) * 2009-12-23 2012-07-19 Auckland Uniservices Limited Compounds, preparations and uses thereof
EP2519500A1 (en) * 2009-12-31 2012-11-07 Piramal Healthcare Ltd. Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase
EP2594555B1 (en) 2010-07-02 2018-03-07 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND, AND p27 KIP1 DEGRADATION INHIBITOR
ES2823350T3 (es) 2010-07-29 2021-05-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
DK2820009T3 (en) 2012-03-01 2018-04-16 Array Biopharma Inc Serine / threonine kinase inhibitors
LT2841428T (lt) * 2012-04-24 2018-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
CN104583195B (zh) 2012-09-12 2018-08-17 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
WO2014055634A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Yale University Identification of small molecule inhibitors of jumonji at-rich interactive domain 1a (jarid1a) and 1b (jarid1b) histone demethylase
HRP20181367T4 (hr) 2012-11-01 2021-11-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Liječenje raka korištenjem modulatora izoforme pi3 kinaze
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
WO2014130856A2 (en) 2013-02-21 2014-08-28 Wayne Rothbaum Treatment of skeletal-related disorders
WO2015030847A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine bmi-1 inhibitors
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
MY182908A (en) * 2014-01-14 2021-02-05 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
SG11201608242XA (en) 2014-04-04 2016-10-28 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US11311541B2 (en) 2014-04-09 2022-04-26 Kadmon Corporation, Llc Treatment of GVHD
WO2016025649A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a dot1l inhibitor and related methods
TWI704151B (zh) 2014-12-22 2020-09-11 美商美國禮來大藥廠 Ｅｒｋ抑制劑
WO2016162325A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Astrazeneca Ab Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1 (2h)-one derivatives as kinase inhibitors
PL3307727T3 (pl) 2015-06-15 2024-07-08 Asana Biosciences, Llc Heterocykliczne inhibitory erk1 i erk2 oraz ich zastosowanie w leczeniu nowotworów
SG10201912959QA (en) 2015-10-21 2020-02-27 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
JP6877423B2 (ja) 2015-11-09 2021-05-26 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ がんの処置において有用なジヒドロイミダゾピラジノン誘導体
CN110818690B (zh) 2016-07-26 2021-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021191757A (ja) 2021-12-16
IL291017A (en) 2022-05-01
CA3001799A1 (en) 2017-04-27
HUE068392T2 (hu) 2024-12-28
US20190047990A1 (en) 2019-02-14
DK3365334T3 (da) 2024-09-23
HK1256820A1 (en) 2019-10-04
BR112018007526A2 (pt) 2018-10-23
JP2018532737A (ja) 2018-11-08
CN114948963B (zh) 2025-05-27
KR102769567B1 (ko) 2025-02-19
IL291017B2 (en) 2023-11-01
IL258662A (en) 2018-06-28
HRP20241210T1 (hr) 2024-11-22
EP3365334A1 (en) 2018-08-29
CN114948963A (zh) 2022-08-30
US20230019032A1 (en) 2023-01-19
MY204050A (en) 2024-08-05
SG10201912959QA (en) 2020-02-27
SI3365334T1 (sl) 2024-10-30
US20240368136A1 (en) 2024-11-07
MX382927B (es) 2025-03-13
FI3365334T3 (fi) 2024-09-19
IL291017B1 (en) 2023-07-01
US11001575B1 (en) 2021-05-11
AU2021200951B2 (en) 2022-07-21
EP3365334B1 (en) 2024-07-17
WO2017068412A1 (en) 2017-04-27
US10457669B2 (en) 2019-10-29
TW201722933A (zh) 2017-07-01
LT3365334T (lt) 2024-09-10
AU2021200951A1 (en) 2021-03-04
TWI747846B (zh) 2021-12-01
CN108617166B (zh) 2022-05-17
MX2018004643A (es) 2018-08-01
PL3365334T3 (pl) 2024-11-25
AU2016341520A1 (en) 2018-03-01
JP6931646B2 (ja) 2021-09-08
PH12018500792A1 (en) 2018-10-01
NZ781485A (en) 2024-04-26
JP7254127B2 (ja) 2023-04-07
KR20180063895A (ko) 2018-06-12
AU2016341520C1 (en) 2021-07-22
CN108617166A (zh) 2018-10-02
PT3365334T (pt) 2024-10-21
AU2016341520B2 (en) 2020-11-12
US11939321B2 (en) 2024-03-26
IL258662B (en) 2022-04-01
MA47013A (fr) 2018-08-29
ES2989326T3 (es) 2024-11-26
NZ739695A (en) 2021-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021200951B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
JP7490631B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
ES2934227T3 (es) Inhibidores de isoindolinona de la interacción mdm2-p53 con actividad anticancerígena
WO2019133531A1 (en) Irak degraders and uses thereof
CN115996929A (zh) 腺苷A2a受体的拮抗剂
CA2999818C (en) Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as pi3k.beta. inhibitors
JP2012524076A (ja) プロテインキナーゼｃｋ２活性に関連する障害の治療方法
WO2011096490A1 (ja) イミダゾピリジン－２－オン誘導体
TW202317087A (zh) 用於治療與sting活性相關病況之化合物及組合物
RU2779018C1 (ru) Бензолактамы в качестве ингибиторов протеинкиназ
WO2024155601A1 (en) Compounds, compositions and methods of use to treat hypoparathyroidism and osteoporosis
HK1256820B (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
NZ739695B2 (en) Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
BR112018007526B1 (pt) Compostos de benzolactama, composição farmacêutica e combinação contendo os mesmos, método de preparação, e, seus usos como inibidores de proteína quinase