SA06270303B1 - شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير - Google Patents
شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270303B1 SA06270303B1 SA06270303A SA06270303A SA06270303B1 SA 06270303 B1 SA06270303 B1 SA 06270303B1 SA 06270303 A SA06270303 A SA 06270303A SA 06270303 A SA06270303 A SA 06270303A SA 06270303 B1 SA06270303 B1 SA 06270303B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- lopinavir
- amino
- peak
- infrared spectrum
- solid state
- Prior art date
Links
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 title abstract description 445
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 title abstract description 424
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 112
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- -1 dimethylphenoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940035637 spectrum-4 Drugs 0.000 claims 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 188
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 134
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 17
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 11
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 11
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 11
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 4
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- NPSUUQFUCRTPBZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O.CCOC(C)=O NPSUUQFUCRTPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012526 feed medium Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 2
- 238000004476 mid-IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- FIDGQQIVMWAIAD-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethyloxolane Chemical compound CC1(C)COC(C)(C)C1 FIDGQQIVMWAIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N Hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1 LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- JANZEZRIRDAFAC-UHFFFAOYSA-N O1CCCC1.CC(=O)C.CC(=O)C Chemical compound O1CCCC1.CC(=O)C.CC(=O)C JANZEZRIRDAFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101100027997 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) omh1 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001275831 Tanais Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 229910001632 barium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QNCMDFVHPFYZNK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;2-methylpropan-1-ol Chemical compound CCCCO.CC(C)CO QNCMDFVHPFYZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- QXAUTEVYLRTVDR-UHFFFAOYSA-N chloroform dichloromethane Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C(Cl)Cl.C(Cl)(Cl)Cl QXAUTEVYLRTVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000892 gravimetry Methods 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N lidofenin Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O DJQJFMSHHYAZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N p-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LOFXCXMHDNGNRQ-UHFFFAOYSA-N prop-1-ynoxybenzene Chemical group CC#COC1=CC=CC=C1 LOFXCXMHDNGNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص : يصف الاختراع الراهن أشكال بلورية crystalline forms جديدة من لوبينا فيرlopinavir.
Description
Y
شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير
New crystalline modification Lopinavir الوصف الكامل خلفية الاختراع وتاريخ ١٠7757976 إن هذا الطلب هو طلب جزثي من الطلب الاساسي المودع برقم .ه١؛77/8/1 ° -1-)58 «SY ¢SY) جديدة من crystalline forms يتعلق هذا الاختراع بأشكال بلورية
VY) om Saad مثيل فنوكسي أسبتيل) EET CY)
EO = ad رباعي هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتانويل) (25,35,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- هكسان Jd (يعرف كذلك باسم tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ٠١ وطرق لتحضيرها. ويمكن أن تستخدم الأشكال البلورية الجديدة وفقاً (lopinavir لوبينافير للاختراع لثتقية أو فصل اللوبينافير :10108 أو لتحضير تراكيب صيدلية lopinavir لإعطاء اللوبينافير pharmaceutical compositions 2 الوصف العام للاخترا (HIV) بروتياز فيروس عوز المناعة البشرية inhibitors لقد أجيز استخدام مثبطات في علاج الإصابة بفيروس 1117 لسنوات human immunodeficiency virus (HIV) protease الفعالة بصفة خاصة والتي أجيز استخدامها مؤخراً HIV عديدة. ومن أحد مثبطات بروتياز مثيل فنوكسي أسيتيل)-أمينو-؟"-هيدروكسي-0- GET 57؛ 55)-7-(7؛ (SY) المركب THO aad هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتاتويل) يعابر-١ -7( (25,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)-amino-3-hydroxy-5- فئيل هكسان dy. (يعرف كذلك (2-(I-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane . (lopinavir ب لوبينافير
YYo)
. cto OH 0 9 NY A YY CH, 0 2 0 ريه TU HC” لوبينافير ويعرف اللوبينافير lopinavir باستخدامه لتثبيط بروتياز 1117 وتثبيط الإصابة ب HIV ويعتبر اللوبينافير lopinavir فعالً بصفة خاصة لتثبيط بروتياز HIV ولتثبيط الإصابة ب ° 7 عند إعطائه بشكل مشترك مع ريتونافير ritonavir ويعتبر لوبينافير clopinavir عند اقترانه في توليفة مع ريتونافير critonavir فعّالاً بصفة خاصة أيضاً لتثبيط الإصابة ب 1117 عندما يستخدم في توليفة مع مثبط واحد أو أكثر لإنزيم الانتساخ العكسي reverse transcriptase و/أو مثبط بروتياز 1117 آخر واحد أو أكثر. ويوصف لوبينافير lopinavir وعمليات لتحضيره في براءة الاختراع الأمريكية رقم © 2414777؛ الصادرة في YY يونيوء 999 a) والمذكورة في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. وتصف براءة الاختراع هذه كذلك عمليات لتحضير لوبينافير لابلوري -amorphous lopinavir وتوصف تراكيب صيدلية تحتوي على لوبينافير Topinavir أو ملح مقبول Gana منه في براءة الاختراع الأمريكية رقم 2914777؛ الصادرة في YY يونيوء £21499 alla براءة الاختراع الأمريكي رقم 8/917495؛ المودع في ١7 نوفمبرء 997١م؛ طلب براءة ١ - الاختراع الأمريكي المؤقت رقم 10/1977070؛ المودع في ١9 يناير؛ ١٠٠7م وطلب براءة الاختراع الأمريكي بالرقم المتسلسل 59/487774 ؛ pagal في ١9 ينايرء ١٠٠7م وقد ذكرت جميعها في هذا البيان للإحالة إليها كمرجع. ولقد اكتشف بشكل غير متوقع في الوقت الحاضر أنه يمكن تحضير وفصل اللوبينافير 7 في عدد من الصور البلورية.
شرح مختصر للرسوم الشكل ١ : يبيّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق powder X-ray diffraction pattern من الشكل البلوري المميه hydrated crystal form من النوع ] للوبينافير 7# يحتوي على حوالي 90 جزيء molecule من الماء لكل جزيء من اللوبينافير -lopinavir الشكل ١ : يبيسّن طيف رنين نووي مغنطيسي ل 2 C nuclear magnetic resonance spectrum في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز MHz لشكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir Ve الشكل ١ : يبيشن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب near infrared spectrum وفقاآً لتحول فوربيه Fourier Transform (FT) في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 0,8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير Jlopinavir الشكل ¢ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي mid infrared spectrum وفقاً لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه من النوع ] للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 5 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير .lopinavir الشكل o : يبيتّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir الشكل ١ : يبييتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع ] للوبينافير Jlopinavir الشكل 7 : يبيتّن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir YYo)
الشكل A : يبيتن طيف الأشعة تحث الحمراء الوسطي ly لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع ! للوبينافير -lopinavir الشكل 1 : يبيّّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في 0 الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي hemisolvate crystal form في أيزوبروبانول isopropanol من النوع 11 للوبينافير lopinavir الشكل ٠١ - : ببيّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي ly لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذوابي solvate crystal form أيزوبروبانول 1500008001 من النوع 11 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي IY من ٠١ المذيب solvent بالقياس الوزني الحراري thermal gravimetry الشكل ١١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Wy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 11 للوبينافير Jlopinavir الشكل VY : يبِيسّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي ly لتحول فوربيه في Vo الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 11 للوبينافير lopinavir يحتوي على Ji من 4,0 مول mole من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل ؟ مول من اللوبينافير lopinavir بالقياس الوزني الحراري. الشكل ١١ : يبيبتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في كلوروفورم chloroform من Y. النوع 11 للوبينافير -lopinavir الشكل Ve : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أيزوبروبانول isopropanol من النوع 11 للوبينافير lopinavir الشكل Yo : يبيتتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه في الحالة Yo الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أيزوبروبانول isopropanol من النوع II
للوبينافير 7 | يحتوي على حوالي 77 من المذيب بالقهياس الوزني الحراري. الشكل ١١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gig لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من ° النوع 11 للوبينافير lopinavir الشكل ١١7 : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Wy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع !1 للوبينافير lopinavir يحتوي على أقل من ١5 مول من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل ¥ مول من اللوبينافير lopinavir بالقياس الوزني الحراري. + ا لشكل YA :يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآً لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري نصف تذاوبي في كلوروفورم chloroform من النوع ]أ للوبينافير lopinavir الشكل Ya : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع Vo 1 للوبينافير +10010871. الشكل Ye : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 1 للوبينافير -lopinavir الشكل 7١ : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gay لتحول فورييه في Y. الحالة الصلبة لشكل بلوري مزال الذوابة desolvated crystal form من النوع 1 للوبينافير lopinavir الشكل YY : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب Gay لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري مزال الذوابة من النوع 111 للوبينافير lopinavir الشكل vy : يبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري مزال Yo الذوابة من النوع TIT للوبينافير lopinavir YYo)
الشكل Ye : يبيتن Cada الرنين النووي المغنتطيسي ل ©" في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠٠١ ميغاهرتز لشكل بلوري مزال الذوابة من النوع 111 للوبينافير .lopinavir الشكل Yo : يبيسئن مخطط حراري لمسعر المسح التفاضلي differential scanning calorimetric (DSC) thermogram ° لشكل بلوري مزال الذوابة من النوع ]1 للوبينافير lopinavir الشكل YT : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة لشكل بلوري غير تذاوبي non-solvated crystal form من النوع IV للوبينافير 10871:2م10. - الشكل YY : يبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآً لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لشكل بلوري غير تذاوبي من النوع 17 للوبينافير Jlopinavir الشكل YA : يبيّن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir الشكل Ya : يبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل ©" في الحالة الصلبة عند Vo تردد يبلغ ٠ ميغاهرتز لشكل بلوري غير تذاوبي من النوع 17 للوبينافير .lopinavir الشكل FL : يبيتّن مخطط حراري لمسعر المسح التفاضلي (DSC) لشكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir الشكل TY : يبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري التذاوبي في .7 أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع ]1 للوبينافير lopinavir الوصف التفصيلى وفقاً للاختراع الرامن؛ ثشمة أشكال بلورية جديدة ل (SY SY) 88)-1- (7؛ +7-ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو -7-هيدروكسي- TV) TY) om رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتاتويل) أمينو-ة -١ yo ا فنيل هكسان (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5- Yyo)
A
(الوبينافير (2-(-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane -(lopinavir lopinavir وفي أحد تجسيدات الاختراع الراهن توجد أشكال بلورية مميهة للوبينافير ولغرض التمييزء يشار إلى الأشكال البلورية المميهة بالنوع !. وتحتوي الأشكال البلورية من حوالي 5 جزيء من الماء لكل جزيء من lopinavir م المميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir إلى حوالي ؟ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir اللوبينافير للوبينافير 8 مفيدة في تنقية أو Te sll وتعتبر الأشكال البلورية المميهة من فصل اللوبينافير ©1008 أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير 1000787 وفي lopinavir عملية تحضير التراكيب الصيدلية لإعطاء اللوبينافير الذي يحتوي على حوالي lopinavir ويكون الشكل البلوري المميه من النوع ! للوبينافير Ve رطوبا. ولذلك؛ ما لم يحفظ في lopinavir جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 8 تبلغ حوالي صفر#؛ فإن الشكل البلوري المميه من relative humidity ظروف رطوبة نسبية جزيء من الماء لكل جزيء من ١55 النوع | للوبينافير 10010807 يحتوي على أكشر من lopinavir اللوبينافير م1 وإذا أزيل الماء من شكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير <lopinavir ليبلغ مقداره أقل من حوالي 0,89 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير ٠ لابلوري. lopinavir يحصل على لوبينافير التي تحتوي على lopinavir في حين تمثل الأشكال البلورية من النوع | للوبينافير وحوالي ؟ جزيء من الماء لكل lopinavir جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير © التذاوب eld cw ll المدى السفلي والمدى العلوي؛ fopinavir جزيء من اللوبينافير المميهة من النوع 1 البلورية؛ إلا أن lopinavir الملاحظين لأشكال_اللوبينافير solvation +2٠ المحتوى المائي للشكل البلوري قد يتفاوت ضمن هذا المدى بالاعتماد على درجة الحرارة والمحتوى المائي لمحيط الشكل البلوري. ويستخدم المصطلح 'شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة ] بلورية مميهة من النوع lopinavir من النوع " في هذا البيان ليشير إلى أشكال لوبينافير جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير :16008 إلى حوالي ١5 تحتوي من أكثر من نحو مفضل؛ يحتوي ley + ؟ جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير vo
الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع | للوبينافير lopinavir من حوالي 0.75 إلى حوالي 1,4 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير Llopinavir وعلى نحو أفضل؛ يحتوي الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير 10808 من حوالي ٠٠١ إلى حوالي VA جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir ° وفي تجسيدٍ مفضل؛ تكون أشكال لوبينافير :8م10 البلورية المميهة من النوع ! نقية جوهريا؛ بالنسبة لأشكال أخرى من لوبينافير dopinavir بما في ذلك الأشكال اللابلورية؛ التذاوبية؛ الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gi, لتحول فورييه في الحالة الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز الأشكال البلورية المميهة من Te sill للوبينافير 100108712 ٠ ولتفريق الأشكال البلورية المميهة عن الأشكال البلورية الأخرى للوبينافير 100708718 ويكون للأشكال البلورية المميهة من النوع ! للوبينافير 10010408 La) في ذلك أشكال اللوبينافير :م البلورية المميهة من النوع | النقية جوهريا) نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية bands و»:010-00وفقآ لتحول_فوربيه في الحالة الصلبة المميزة والمبينة في الجدول .١ ويبين الجدول ١ مدى مواقع الذروات peak positions لكل من نطاقات ys الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميزة السبعة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة للأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير .lopinavir وهذا يدل على أنه يكون لأي شكل بلوري مميه من النوع 1 للوبينافير lopinavir ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات all في الجدول .١ أ وتتمثل أكثر صفة مميزة للأشكال البلورية المميهة من النوع 1 للوبينافير lopinavir (بما في ذلك الأشكال البلورية المميهة من النوع | النقية جوهرياً للوبينافير (lopinavir في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Woy لتحول فورييه في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide bond وتقع هذه النطاقات ضمن المدى 1117-1187 سم و المدى 1319-1909 Tai للأشكال البلورية الممييمة من vo النوع 1 للوبينافير lopinavir ويكون لأي شكل بلوري مميه من النوع ! للوبينافير lopinavir
Vo في ذلك أشكال اللوبينافير البلورية المميهة من النوع ! النقية جوهريا) ذروة Ly) ١١١ وذروة عند موقع ضمن المدى Taw ١157-1187 عند موقع ضمن المدى ١ _ © سم 11 Yo (بما في ذلك أشكال ١ البلورية المميهة من النوع lopinavir وتتميز أشكال اللوبينافير كذلك بذروة خاصة بأشعة (Loan المميهة من النوع 1 النقية 454! lopinavir اللوبينافير °
TYVA تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء .' يل سر 14-716 سم أ 6417لا سد" و//ا-7لا سم ١ الجبدول أمداء مواقع الذروات لنطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية وفقاً lopinavir لتحول فوربيه في الحالة الصلبة لأشكال بلورية مميهة من النوع 1 للوبينافير الحد الأدنى الحد الأعل القدة سم ١- ضعيفة/لا وجود لها Yo.o vedo قوية/متوسطة القوة 1 7717١ متوسطة القوة 74 78 ضعيفة ERE: ¥.oA ضعيفة Yor) Yove ا متوسطة 18 ضعيفة 17 vary ضعيفة YAYo متخا la قوية 117 ٠١7 قوية/متوسطة القوة ١٠١١٠ 1.01 قوية ١١١ YoY متوسطة القوة ١1 Yio. ضعيفة/ضعيفة جداً VEY, ل متوسطة القوة YY "9.6 ا 0 متوسطة القوة متوسطة ٠١6 ١٠١4 ضعيفة ٠1 ٠١
YYo)
١ ويكون لشكل لوبينافير 10010218 البلوري من النوع 1 الذي يحتوي على حوالي جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 7 نمط حيود الأننعة السينية 8 ] البلوري من النوع lopinavir ويكون لشكل لوبينافير .١ لمسحوق الذي يظهر في الشكل طيف lopinavir الذي يحتوي على حوالي 0,8 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير م الرنين النووي المغنطيسي ل 6" في الحالة الصلبة؛ طيف الأشعة تحت الحمراء القريب لتحول فورييه وطيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآا لتحول فورييه حيث تظهر (a و ؛؛ بالترتيب. ويمكن أن تحتوي العينة التي حصل منها 9 oY هذه الأطياف في الأشكال على أطياف الأشعة تحت الحمراء والرنين النووي المغنطيسي على أكثر من 0.9 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير إلى حدٍ ما بسبب استرطاب الشكل البلوري حوالي 0,8 جزيء من الماء لكل جزيء من hydration 4 wall مستوى Au عندما yy, -lopinavir اللوبينافير وتكون مواقع الزاوية (07) للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من الشكل البلوري المميه من النوع ! للوبينافير :100108 الذي يشتمل على حوالي (بما في ذلك أشكال اللوبينافير lopinavir جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 0,0 البلورية المميهة من النوع ! النقية جوهريا التي تحتوي على حوالي 8 جزيء lopinavie yo
CoN x V,Yo 1 كما هو مبين في الشكل (lopinavir من الماء لكل جزيء من اللوبينافير
COV ETYEVT SOY ل ع ارت ع SOY EY gn Coy + م Co Tay Soy gy ةر٠١ “رلا عجارت Soy gy LA A ار ح
SOY EYE هلب و YA جار ve البلوري المميه من النوع ! الذي يحتوي Topinavir ويمكن تحضير شكل اللوبينافير Ye lopinavir من شكل اللوبينافير lopinavir على 0,5 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير جزيء من الماء لكل جزيء من ١,5 البلوري المميه من النوع 1 الذي يحتوي على أكثر من عن طريق إزالة الماء عند رطوبة نسبية تبلغ صفر»/. وإذا استمرت lopinavir اللوبينافير lopinavir النصفي؛ يحصل على لوبينافير A” ail عملية إزالة الماء إلى ما بعد مرحلة الابلوري. ve
YYo)
١ من محلول أو lopinavir ويمكن تحضير الشكل البلوري المميه من النوع 1 للوبينافير ماء أو من محاليل في مزيجات من ماء ومذيبات عضوية suspension معلق للامتزاج ALE قابلة للامتزاج مع الماء. وتشمل أمثلة المذيبات العضوية organic solvents وما أشبه؛ ethanol إيثانول «methanol يتح مثل ميثانول alcohols مع الماء كحولات يتن .وما أشبه. وفي المزيجات من الماء والمذيبات العضوية القابلة acetonitrile م أسيتونتريل 158 بالحجم إلى حوالي 7٠١ للامتزاج مع الماء؛ يمكن أن يتفاوت مقدار الماء من حوالي طريقة مفضلة؛ يمكن تحضير (By بالحجم). ٠0 إلى حوالي 75٠0 بالحجم (يفضل من حوالي crystallization بواسطة بلورة lopinavir شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير يلي ذلك cethanol مميه في محلول دافئ في مزيج من ماء وإيثانول lopinavir لوبينافير تعريض مطول لمحيط ذي رطوبة نسبية مرتفعة. ٠ ! وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع الشكل البلوري نصف المميه من النوع 1 للوبينافير ana للوبينافير 1000891 عن طريق أو 77١8 عند رطوبة نسبية مرتفعة (على سبيل المثال؛ عند رطوبة نسبية تبلغ حوالي lopinavir أكثر). نمط lopinavir ويكون للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير في الحالة BC حيود الأشعة السينية لمسحوقء وطيف الرنين النووي المغنطيسي ل لتحول فورييه في الحالة الصلبة وطيف Uy الصلبة؛ وطيف الأشعة تحت الحمراء القريب لتحول فوريبه في الحالة الصلبة حيث يظهر كل منها Gly الأشعة تحت الحمراء الوسطي و + بالترتيب. 7 ce في الأشكال للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق (BY) وتكون مواقع الزاوية Ye (بما في ذلك الشكل lopinavir من الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير كما هو مبين في (lopinavir للوبينافير Gos ga البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 النقي + ار فلار Ae Sey انث كلارلا Tee انث x ة: حم JS + M30 Cu VAY Co انث 4ف + انث كارك انث لأفرقل
SOV EYNVE ره و ve
YYo)
VY
يتميز الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النو 2 1 للوبينافير (Jad وعلى نحو (بما في ذلك الشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع 1 النقي جوهرياً lopinavir (67) بذروات في نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق لها مواقع للزاوية (lopinavir للوبينافير £400 4فط ع انث فعرة ع انث الال هارث te JAN كما هو مبين فى ا ا x et CU) ار ا د ل ave Soy ££ مر Su) VAY دابث Yer Ce Eee اث Jere ve ار و وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع ! للوبينافير 100827 كما يلي: Ve حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة WS وسائط خاصة بالبلورة المفردة lopinavir للشكل البلوري المميه بدرجة كبيرة من النوع | للوبينافير التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة monoclinic النظام البلوري أحادي الميل أنغستروم 1 ' 477 (7) =a وسائط الشبكة أنغستروم ١,445 (؛) =b ,أنغستروم ١٠,777١ (8) <>
Vio, eo )١( ق- أنغستروم' YEVEY (8) =V (0 (العددد C2 Space Group المجموعة الفراغية
A 7 قيمة الكثافة المحسوبة 4 غم/سم" ٍْ pail قياسات Bruker SMART مقياس الحيود بروكر سمارت أنغستروم) ٠2٠١١7 -3( Mo Ka الإشعاع درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط £1,1 القصوى OY
Lorentz-polarization التصحيح استقطاب لورنتز 77745 عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: المحلول البنيوي والشكل المحسن
OFA (1) o 0 > ١( عدد المشاهدات 77 عدد المتغيرات 8,77 نسبة الانعكاسات/الوسيط
GAYA لادان Ry ¢R المواد المتبقية: —_— Ru 8 المواد المتبقية:
Ve وفي تجسيدين إضافيين وفقا للاختراع الراهن توجد أشكال بلورية تذاوبية من لوبينافير ©10871م10. وبالاعتماد على تحديد بنية البلورة المفردة بالأشعة السينية؛ يتضمن التجسيد الأول لأشكال اللوبينافير 108:00 البلورية التذاوبية بنية بلورية حيث تجمع ركامات مع بعضها بواسطة _التأثيرات_ المتبادلة بين روابط lopinavir من جزيئات اللوبينافير القصير. ولا crystallographic axis وتنتظم على امتداد المحور البلوري hydrogen الهيدروجين ° ولكن ببساطة تملا <hydrogen bonding تلعب جزيئات المذيب دوراً في الارتباط الهيدروجيني التجاويف التي توجد بين ركامات جزيئات اللوبينافير 1001088 ولغرض التمييزء يشار إلى
AL لهذا التجسيد بالنوع Gg 100108» الأشكال البلورية التذاوبية للوبينافير وبالاعتماد على تحديد بنية بلورة مفردة بالأشعة السينية؛ يتضمن التجسيد الثاني اللأشكال البلورية التذاوبية للوبينافير 8م10 بنية بلورية حيث ترتبط جزيئات اللوبينافير وتتجعد صفائح جزيئات اللوبينافير sheets بروابط هيدروجينية في صورة صفائح 7# :م0 المرتبطة بروابط هيدروجينية؛ منتجة قنوات تشغلها مقادير مختلفة من جزيئات للتجسيد الثاني لأشكال Tidy المذيب. ولا تلعب جزيئات المذيب دوراً في الارتباط الهيدروجيني lopinavir البلورية التذاوبية. ولغرض التمييز؛ يشار إلى أشكال اللوبينافير Topinavie اللوبينافبر .1]1 لهذا التجسيد بالنوع Gag البلورية التذاوبية ١ 1] النوع مفيدة لتنقية أو فصل Topinavir تعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع !1 للوبينافير .10010871: أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير lopinavir اللوبينافير مفيدة بصفة خاصة lopinavir وتعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 11 للوبينافير منء أو يحتوي على مقادير قليلة جدا من JA بلوري lopinavi للحصول على لوبينافير > lopinavir أثناء عملية تحضير اللوبينافير pan مجموعة مختلفة من الشوائب التي gS وتكون الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 11 للوبينافير 108108018 نصف من البلورة يوجد جزيئان من asymmetric unit لكل وحدة لاتماثلية os AT عادةٌ. وبعبارة اللوبينافير :100808 وجزيء واحد من المذيب. وتكون مستويات تذاوب أقل ممكنة أيضاً. 1! البلورية التذاوبية من النوع topinavir من أشكال اللوبينافير Ui ja ويمكن أن تزال الذوابة vo
Vo غير أنه؛ إذا أزيل أكثر من heating في الخواء مع التسخين drying عن طريق التجفيف حوالي 775 من الحد الأعلى المسموح به للمذيب (حيث الحد الأعلى المسموح به هو التذاوب النصفي)؛ يحصل على لوبينافير 108808 لابلوري. وبذلك؛ تحتوي أشكال_اللوبينافير البلورية التذاوبية من النوع !1 من حوالي 0,176 جزيء من المذيب لكل جزيء من Jopinavir .100108712 إلى حوالي 0,5 جزيء من المذيب لكل جزيء من اللوبينافير lopinavir اللوبينافير ° وتتضمن أشكال اللوبينافير #«هدطم1 البلورية التذاوبية من النوع 1[ مذيبات عضوية صغيرة نسبياً. وتشمل أمتلة مذيبات عضوية قطبية صسغيرة polar organic solvents قطبية أيزوبروبانول en-propanol ع--بروبانول cethanol إيشانول methanol ميثانول bud ¢t-butanol ثث-بيوتانول ciso-butanol أيزو -بيوتانول n-butanol ع--بيوتانول «isopropanol ثث-بنتانول 150-2071 alcohol كحول أيمزو-أميل n-amyl alcohol كحول ع-أميل ye رباعي هيدروفوران acetone أسيتون cethyl acetate أسيتات الإثيل «t-pentanol غليكول «methylene chloride كلوريد مثيلين chloroform كلوروفورم ctetrahydrofuran الإطاءالرطاء» ثنائي مثيل كبريتوكسيد ketone مثيل إثيل كيتون cpropylene glycol بروبيلين وما أشبه. dimethylsulfoxide
Ig sill البلورية التذاوبية من Topinavir وفي تجسيد مفضل» تكون أشكال اللوبينافير vo في ذلك الأشكال المميهة؛ Ly os AT Jopinavir ling بالنسبة لأشكال (Goa ga نقية اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية الأخرى؛ الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة. لتحول فورييه في الحالة Gy ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي !] البلورية التذاوبية من النوع lopinavir الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز أشكال اللوبينافير أشكال اللوبينافير »م1 البلورية التذاوبية من النوع 17 عن أشكال_اللوبينافير Go, © :مم1 البلورية الأخرى. ويكون لأشكال اللوبينافير 0م10 البلورية التذاوبية من النوع !1 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير 1001081 البلورية التذاوبية من النوع 1 النقية جوهريا) نطاقات الأشعة تحت . لتحول فورييه في الحالة الصلبة المميّزة والمبينة في الجدول iy الحمراء الوسطية ويبيّن الجدول ؟ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية vo
YYo)
١ لتحول فوربيه Gy المميتزة الثمانية عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير +1 بلورية تذاوبية من النوع !1. وهذا يعني أنه يكون ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد lopinavir لأي شكل بلوري تذاوبي من النوع !1 للوبينافير .7 الأعلى إلى الحد الأدنى) لكل من الذروات المبينة في الجدول البلورية التذاوبية من النوع Jopinavir وتتمثل أكثر صفة مميزة لأشكال اللوبينافير > البلورية التذاوبية من النوع ]1 النقية جوهرياً) في lopinavir في ذلك أشكال اللوبينافير Ly) 1 لتحول فورييه في الحالة الصلبة Gy مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية وتقع هذه النطاقات ضمن الأمداء amide في رابطة الأميد carbonyl لاستطالة الكربونيل لأشكال_اللوبينافير Tas ١17-١9 سما 1107-6 سم و 1177-1171 بلوري تذاوبي lopinavir ع«وومه1 البلورية التذاوبية من النوع 1 ويكون لأي شكل لوبينافير ٠ من النوع ]1 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير :0م البلورية التذاوبية من النوع 11 النقية ذروة عند موقع ضمن المدى (Tan 1177-1151 ذروة عند موقع ضمن المدى (Gass
Cam ١١79-1119 وذروة عند موقع ضمن المدى Taw ١107-05 وتتميز كذلك أشكال اللوبينافير 8 البلورية التذاوبية من النوع !! (بما في ذلك أشكال اللوبينافير »02م البلورية التذاوبية من النوع !1 النقية جوهريا) بذروة خاصة بأشعة ye -776 تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء .' 7؛ل7-ا؛لاسم To VoA-viy الال سمأ VY سمأ YAY
Vv
Y الجبدول _— ادا أمداء مواقع الذروات لنطاقات أشعة تحت حمراء وسطية وفقا 1] بلورية تذاوبية من النوع lopinavir لتحول فورييه في الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير sell الحد الأدنى الحد الأعلى y= ١ —_— ا ااا اا ااا متوسطة rive لني متوسطة القوة 79796 7", ضعيفة Your لام ال 7 ضعيفة متوسطة 47 111 ضعيفة 1 7157 ضعيفة YAYA YAH قوية ١ YT اا قوية Vito fas قوية "74 "4 متوسطة القوة ٠٠ ١٠6 قوبة ١١7 ١١6 متوسطة القوة ١04 Vio. متوسطة ١77 VEYA متوسطة 4 VY. gall متوسطة 117 ١١1 متوسطة 6 ٠١4 ضعيفة ٠7 Veto ee —— ee —— لتحول فورييه في الحالة Gy وتظهر أطياف الأشعة تحت الحمراء الوسطية البلورية التذاوبية من النوع 11 (أيزوبروبانول lopinavie lin JAY aula) ٠١ 4 في الأشكال (chloroform وكلوروفورم ethyl acetate أسيتات الإثيل <isopropanol وتظهر أطياف الأشعة تحت الحمراء القريبة وفقآً لتحول فوربيه في الحالة AY و ١7 ١١٠ه البلورية_التذاوبية من النوع ]] (أيزوبروبانول lopinavir الصلبة لأشكال اللوبينافبر ف ve في الأشكال (chloroform وكلوروفورم ethyl acetate أسيتات الإثيل «isopropanol
AA SY تلت
YA
البلورية التذاوبية من النوع !1 عن طريق Topinavir ويمكن تحضير أشكال اللوبينافير صلب فائض في المذيب وإتاحة اتزان المعلق مع مرور الزمن. ومن Topinavir تعليق لوبينافير filtration البلوري التذاوبي من النوع 11 بالترشيح lopinavir ثم يفصل شكل اللوبينافير البلورية التذاوبية من النوع 11 عن lopinavir ويمكن كذلك تحضير أشكال اللوبينافير في المذيب؛ lopinavir من لوبينافير supersaturated solution طريق تبريد محلول مفرط التشبع ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير seed crystals بلورات_ بدء التبلور dil) مع أو بدون البلوري التذاوبي من النوع ]1 بالترشيح. 7:
AULT البلورية التذاوبية من النوع Topinavir ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير بطيء للمذيب من محلول من لوبينافير 10078 ومن ثم يفصل شكل evaporation تبخر البلوري التذاوبي من النوع 11 بالترشيح. Topinavie اللوبينافير ٠ !] البلورية التذاوبية من النوع Jopinavir تحضير أشكال اللوبينافير Lad ويمكن في المذيب؛ lopinavir ببطء إلى محلول مسخن من لوبينافير antisolvent بإضافة مذيب مضاد [1 وبذلك حث التبلور. ومن ثم يفصل اللوبينافير :1008 البلوري التذاوبي من النوع بالترشيح. ض وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل Vo البلوري نصف التذاوبي في أسيتات الإثبل Topinavir المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير البلوري نصف التذاوبي في الكلوروفورم lopinavir النوع [ وشكل اللوبينافير (ethyl acetate من النوع 1 كما يلي: chloroform
١ وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل
Ig sd من ethyl acetate البلوري نصف التذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir اللوبينافير التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة التظام البلوري أحادي الميل أنغستروم ١,757 (1) =a وسائط الشبكة أنغستروم 77,490 (Y) =p أنغستروم 9,8541 )7( =¢
AAT )١( ق- أنغستروم 7794, (V) =v )4 =aad)) P2, المجموعة الفراغية 3 2 قيمة عماسم 1,1 A الكثافة المحسوبة قياسات الشدة
Bruker SMART مقياس الحيود بروكر سمارت أنغستروم) ١.92٠١ -72( Mo Ka الإضعاع درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط ey القصوى OY التصحيح استقطاب لورنتز
VEAYE عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 571١١ المفرد: المحلول البنيوي والشكل المحسن £41) ((I) 6 5.٠ > ١( عدد المشاهدات
AAY المتغيرات dae 84 نسبة الانعكاسات/الوسيط 4 46 Ry Raid J gall -_— 0 Bw RAs dell
وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير 7 البلوري نصف التذاوبي في الكلوروفورم chloroform من النوع IT : : التفاصيل المتعلقة بالتجربة ا ا ا اا ااا —_- بيانات البلورة النظام البلوري معيتني مستقيم orthorhombic وسائط الشبكة و< )01( 1,79707 أنغستروم FYE) (Y) =b أنغستروم VY EAVE (1) =¢ أنغستروم YVEQA (TV) =v أنغستروم المجموعة الفراغية 2ط (العدد- YA ( قيمة Z الكثافة المحسوبة 7 Tanai قياسات الشدة مقياس الحيود بروكر سمارت Bruker SMART Mo Ka gly! (3- 7١١٠لا أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط OY القصوى ل التصحيح استقطاب لورنتز عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: ١44560 المفرد: 4759 sae المشاهدات (I) 6 0 > ١( 7 عدد المتغيرات 778 نسبة الانعكاسات/الوسيط و المواد | تبقي لمتيقية: Rw ‘tR ع 5 ٠ ١١ HO المواد Bw Rand —_- النوع 111 تعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 1 للوبينافير lopinavir مفيدة في تنقية أو ° فصل لوبينافير lopinavir أثناء الخطوات النهائية لعملية تحضير اللوبينافير -lopinavir وتعتبر الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 1 للوبينافير lopinavir مفيدة بصفة خاصة للحصول على لوبينافير lopinavir بلوري خالل منء أو يحتوي على مقادير قليلة faa
من مجموعة مختلفة من الشوائب التي تنتج أثناء عملية تحضير اللوبينافير 1001187 وتكون الأشكال البلورية التذاوبية من النوع !11 للوبينافير :108780 عبارة عن أشكال بلورية ثابتة من الناحية الديناميّة الحرارية ومفصولة عن مذيبات تتضمن عموماً مذيبات
° عضوية لا Calli الماء hydrophobic organic solvents أو مذيبات كبيرة جداً لتتلاءم مع الشبكة لبلورية لأشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من النوع !1 وتحتوي الأشكال البلورية التذاوبية من النوع 1 للوبينافير lopinavir على مذيبات تتضمن ع-هكسانول «n-hexanol ع- أوكتانول «3-ethyl-3-pentanol لوناتنب-؟-ليشإ-٠ n-octanol غليكول متعدد إثيلين «polyethylene glycol أسيتات cethyl acetate (Ji) أسيتات أيزوبروبيل ‘isopropyl acetate
lid Ve ع-بيوتيل n-butyl acetate ثلاثي أسيتات الجليسرول sglycerol triacetate أسيتون acetone مثيل أيزوبيوتيل كيتون (methyl isobutyl ketone 7 4؛-ثنائي مثيل بنتانون «2,4-dimethylpentanone ألفا-تترالون (ie calpha-tetralone ثث-بيوتيل إيثر methyl t-butyl YY ether 4 4-رباعي مثيل رباعي 08 5 8 })( ¢2,2,4,4-tetramethyltetrahydrofuran أيزوسوربيد ثنائي cisosorbide dimethyl ether Jil Jie تولوين ©«ع:01» تترالين stetralin
Vo نتروبنزين nitrobenzene بارا-زيلين ep-zylene كبريتو لان «sulfolane هكسان chexane هبتان 8م ديكالين decalin وحمض الأولبيك oleic acid وما أشبه.
وفي تجسيد مفضل؛ تكون أشكال اللوبينافير »10:08 البلورية التذاوبية من Tg sil نقية جوهرياء بالنسبة لأشكال لوبينافير lopinavir أخرى؛ بما في ذلك الأشكال المميهة؛ اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية الأخرى؛ الأشكال غير التذاوبية والتي أزيلت منها الذوابة.
1 ولقد وجد أن ليف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه في الحالة الصلبة عبارة عن وسيلة لتمييز أشكال اللوبينافير lopinavir البلورية التذاوبية من Mg sil ولتفريق أشكال اللوبينافير 875:مه1 البلورية التذاوبية من النوع 117 عن أشكال_اللوبينافير
: :مما البلورية الأخرى.
ويكون لأشكال اللوبينافير Topinavir البلورية التذاوبية من النوع !]1 (بما في ذلك أشكال ve اللوبينافير :»10108 البلورية التذاوبية من النوع 1 النقية جوهريا) نطاقات الأشعة تحت
Yy .7 الحمراء الوسطية وفقاً لتحول فورييه في الحالة الصلبة المميّّزة والمبينة في الجدول ويبيتّن الجدول “ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية لتحول فورييه في By المميتزة الستة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير ©0891تم»ه1 بلورية تذاوبية من النوع 111. وهذا يعني أنه يكون لأي شكل بلوري تذاوبي من النوع 111 للوبينافير :10010871 ذروة عند موقع ضمن المدى (الحد ٠ .7 الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول
MI البلورية التذاوبية من النوع lopinavir وتتمثل أكثر صفة مميزة لأشكال اللوبينافير البلورية التذاوبية من النوع !11 النقية جوهريا) في lopinavir (بما في ذلك أشكال اللوبينافير لتحول فورييه في الحالة الصلبة lay مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية -١6595 ويقع نطاق ضمن المدى amide في رابطة الأميد carbonyl الاستطالة الكربونيل ٠ وبشكلٍ متكرر؛ يقع LIT البلورية التذاوبية من النوع Topinavir سم لأشكال اللوبينافير 7 البلورية التذاوبية fopinavir سم ” لأشكال اللوبينافير VTEV-VITT نطاق ثان ضمن المدى
VU من النوع 111. غير أنه في بعض الحالات؛ يظهر النطاق الثاني (في المدى سم ') على شكل كتف على النطاق الأول أو لا يكون مفصولا بشكلٍ كاف عن النطاق ١7 بلوري تذاوبي من lopinavir الأول ليكون قابلا للتمييز كنطاق ثان. ويكون لأي شكل لوبينافير ve النوع 117 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير »1108 البلورية التذاوبية من النوع !11 النقية جوهريا) ذروة عند موقع ضمن المدى 1137-1155 سم "؛ كما يمكن أن يكون له كذلك .' سم ١147-1577 ذروة عند موقع ضمن المدى البلورية التذاوبية من النوع ]11 (بما في ذلك Topinavir وتتميز كذلك أشكال اللوبينافير أشكال اللوبينافير ««ع«امم! البلورية التذاوبية من النوع !11 النقية جوهريا) بذروة خاصة بأشعة ©
TYVY تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأمداء سم أ 47ل7-لالاسم أ. YY ova سم أء 1 للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق (BY) وتكون مواقع الزاوية للوبينافير IE gl ge (ethyl acetate من الشكل_البلوري التذاوبي (في أسيتات الإثيل
HI من النوع (ethyl acetate (بما في ذلك الشكل البلوري التذاوبي (في أسيتات الإثيل lopinavir ve
النقي جوهرياً للوبينافير (lopinavir كما هو مبين في الشكل YY دم" + لت LOY yey Co د انث Cy YATE TAY 4قبة ا ار و قا + Jon الجدول ¥ oo - - wo} . ٠ -. » أمدا c مواقع الذروات لنطاقات أشعة تحت حمرا ءِ وسطية Gd, لتحول فورييهة ف الحالة الصلبة لأشكال لوبينافير 100108718 بلورية تذاوبية ومزالة الذوابة من النوع ]11 الحد الأدنى الحد الأعلى الشسدة i= ١- سم سم مس سس سناد مسلاا 46 م قوية Y FYVA اف متوسطة القوة Yo 71 ضعيفة TY ان ضعيفة Yao 16 متوسطة 7" 1174 ضعيفة YAVY YAoy ضعيفة ١5 ا قوية fan ٠7 117 قوية لاا Yoyo قوية You) 0 متوسطة القوة Véoo Yeo. متوسطة gall 5 ١ We متوسطة القوة ١7 17 متوسطة القوة ١ ٠ 4 ١ ٠ 9 ٠ ضعيفة ٠١7 Veo متوسطة ااا —_- o
AR
لتحول فوريبه لعينات في الحالة Gy ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي من النوع ethyl acetate البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل Topinavir الصلبة لشكل اللوبينافير ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآ لتحول فوربيه لعينات V8 في الشكل 1 ethyl acetate البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir في الحالة الصلبة لشكل اللوبينافير .٠١ م .من النوع !11 في الشكل البلورية التذاوبية من النوع !]1 بواسطة Jopinavir ويمكن تحضير أشكال اللوبينافير الصلب الفائض في المذيب وإتاحة اتزان المعلق مع مرور الزمن. lopinavir تعليق اللوبينافير البلوري التذاوبي من النوع ]11 بالترشيح. lopinavir ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير البلورية التذاوبية من النوع 11[ عن Topinavir ويمكن كذلك تحضير أشكال اللوبينافير في المذيب؛ مع أو بدون إضافة lopinavir طريق تبريد محلول مفرط التشبع من اللوبينافير ٠ البلوري التذاوبي lopinavir ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير .5680 crystals skill بلورات بدء بالترشيح. TT من النوع البلورية التذاوبية من النوع ]11 بإتاحة lopinavir ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير تبخر بطيء للمذيب من محلول من اللوبينافير :1001081. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير البلوري التذاوبي من النوع !]1 بالترشيح. lopinavir - ٠
Hg sid) ويمكن أيضاً تحضير أشكال اللوبينافير :10008 البلورية التذاوبية من في المذيب؛ lopinavir ببطء إلى محلول مسخن من اللوبينافير antisolvent بإضافة مذيب مضاد
HI البلوري التذاوبي من النوع lopinavir وبذلك يحث التبلور. ومن ثم يفصل شكل اللوبينافير بالترشيح.
Yo وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة : HMI من النوع ethyl acetate البلوري التذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir لشكل اللوبينافير التفاصيل المتعلقة بالتجربة بيانات البلورة النظام البلوري معيتني مستقيم أنغستروم 3,451 (2) =a وسائط الشبكة أنغستروم YV,0A )١( =p أنغستروم 11,577 )4( =¢ أنغستروم Vay (ه) =v )٠١ =a) C222, المجموعة الفراغية
A Z قيمة قياسات الشدة
Rigaku AFCSR AFC5R Slay مقياس الحيود أنغستروم) ٠94174 -7( CuKa الإضعاع درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط 0 القصوى OY
Lorentz-polarization التصحيح استقطاب لورنتز (Vem AY الامتصاص (عوامل الانتقال: 26570 عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 1597١8 المفرد: Osan) المحلول البنيوي والشكل 718: ))0( 6 > ١( عدد المشاهدات عدد المتغيرات ال 1 نسبة الانعكاسات/ الوسيط
GeV 3 Ry ¢R المتبقية: of gall -_— o RwR المتبقية: dd
YYo)
Yi
ولقد حضتّر مثال على شكل بلوري مزال الذوابة من النوع !]1 للوبينافير lopinavir من أسيتونتريل acetonitrile ولم يكن بالإمكان تحضير شكل بلوري من النوع !1 مزال الذوابة
(JC, كامل للوبينافير :م1 من كل المذيبات الأخرى. ويعتبر شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع !]1 Take في تنقية أو
م فصل اللوبينافير :087 وفي تحضير تراكيب صيدلية لإعطاء اللوبينافير «10010877. ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقا لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة يكون وسيلة لتمييز شكل اللوبينافير م مزال الذوابة من النوع UI ولتفريق أشكال اللوبينافير opinavir البلورية مزالة الذوابة من النوع 117 عن أشكال اللوبينافير :1010 البلورية الأخرى» باستثناء الشكل البلوري التذاوبي من النوع !11.
٠١ ويكون لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع !]1 (بما في ذلك شكل اللوبينافير lopinavir البلوري مزال الذوابة من النوع !11 النقي جوهريا) نطاقات الأشعة تحت الحمرا ء الوسطية وفقآً لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة المميّزة المبينة في الجدول “. ويبيتن الجدول ¥ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية المميّتزة الستة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول
HEE sill بلوري مزال الذوابة من Topinavir فوربيه لعينات في الحالة الصلبة لشكل لوبينافير yo ويعني هذا أنه يكون لشكل اللوبينافير :)مم1 البلوري مزال الذوابة من النوع !11 ذروة عند .7 موقع ضمن المدى (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول
وتتمثل أكثر صفة مميزة لشكل اللوبينافير :م1 البلوري مزال الذوابة من النوع 1 (بما في ذلك شكل اللوبينافير 1000871 البلوري مزال الذوابة من النوع 1 النقي جوهرياً) x, في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية ta لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide ويقع نطاق ضمن المدى 1137-1505 سم ' لشكل اللوبينافير + البلوري مزال الذوابة من النوع AEE وبشكل متكررء يظهر نطاق ثان (في المدى 1147-1717 سم ') على شكل كتف على النطاق الأول أو لا يكون مفصولاً بشكلٍ كاف عن النطاق الأول ليكون SUL للتمييز في صورة ve نطاق ثان. ويكون لأي شكل لوبينافير + بلوري مزال الذوابة من النوع !11 (بما في
Yv التقي جوهرياً) ذروة عند IIT البلوري مزال الذوابة من النوع Topinavir ذلك شكل اللوبينافير موقع ضمن المدى 1177-1185 سم ' كما يمكن أن يكون له ذروة عند موقع ضمن المدى سم على شكل كتف على الذروة عند موقع ضمن المدى 1147-1
Caw ١117-١١08 لتحول فوربيه لعينات في الحالة Ga ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي ° .؟١ البلوري مزال الذوابة من النوع !11 في الشكل opinavir الصلبة لشكل اللوبينافير لعينات في الحالة الصلبة ag yg ويظهر طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقآ لتحول ويظهر نمط YY البلوري مزال الذوابة من النوع !11 في الشكل Topinavir لشكل اللوبينافير حيود الأشعة السينية لمسحوق من شكل اللوبينافير “10:08 البلوري مزال الذوابة من في الحالة cli Pc النوع 111 في الشكل 77. ويظهر طيف الرنين النووي المغنطيسي ل - ٠ البلوري مزال الذوابة من Topinavir ميغاهرتز لشكل اللوبينافير ٠ الصلبة عند تردد يبلغ النوع ]11 في الشكل 4 7. ويظهر المخطط الحراري لمسعر المسح التفاضلي لشكل اللوبينافير
Yo البلوري مزال الذوابة من النوع 1 في الشكل 7 lopinavir ويُظهر المخطط الحراري لمسعر المسح التفاضلي لشكل اللوبينافير يمثل امتصاص الحرارة عند الانصهار مع ily البلوري مزال الذوابة من النوع 117 خطا ١ (Vg جول/غم YA أم (1له- AA وذروة عند (Celsius نقطة بدء عند 15م (درجة مئوية حتى AE) عندما نجرى عملية قياس حرارة بمسعر المسح التفاضلي بمعدل مسح يبلغ بلوغ درجة حرارة مقدارها ١٠م لعينة فقدت صفرا من وزنها الابتدائي عند التسخين إلى
Ady بمعدل a 84 وتكون مواقع الزاوية (07) لذروات مميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق من Ye البلوري مزال الذوابة من النوع 1 (بما في ذلك شكل اللوبينافير Topinavir شكل اللوبينافير البلوري مزال الذوابة من النوع ]11 التقي جوهريا) كما هو مبين في lopinavir به انث “لا انث لخر حار Cus كما يلي: ميا YY الشكل COVEY دابث فرك ل ار و TY Evy دانث لحرا جار
YYo)
YA
البلوري مزال الذوابة من lopinavir وعلى نحو أفضل؛ يتميز شكل اللوبينافير البلوري مزال الذوابة من النوع !11 النقي Topinavir النوع 111 (بما في ذلك شسكل اللوبينافير
CA ) بوجود ذروات في نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق لها مواقع للزاوية (Gass ارلا عجارت Cy TUR) ؟؟ كما يلي؛ فم ع JS كما هو مبين فى فرج جار Sone vw لخرال ارت Soy err. Cag لمم ٠
TET EY انث TA فار + ار و ردابت . و ١ + Yy , v1 و وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة
Hg sill البلوري مزال الذوابة من lopinavir لشكل اللوبينافير —_—_— a ا ا ااا ااا rm التفاصيل المتعلقة بالتجربة —_—— A es ااا بيانات البلورة مستقيم (AT ea النظام البلوري أنغستروم 7.0475 )٠١( =a وسائط الشبكة أنغستروم 77,80 (VY) =b أنغستروم ١١5744 )١( = أنغستروم ١1114, (A) =V )٠١ المجموعة الفراغية (22 (العددح
A Z قيمة الكثافة المحسوبة 1,100 غم/سم ا قياسات الشدة
Nonius Kappa CCD سي سي دي LS مقياس الحيود نونيوس أنغستروم) ١7٠١77 -72( Mo Ka الإشضسعاع درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط 1) القصوى BY 784914 عدد الانعكاسات المقاسة المجموع الكلي: 51467 المفرد: المحلول البنيوى والشكل المحستن 4 (0) oY, > ١ ) المشاهدات sae عدد المتغيرات زد 4,7) نسبة الانعكاسات/الوسيط
IVY ميب Rw ¢R المواد المتبقية: _— Rw Raid المواد
Ya بلوري lopinavir للاختراع الراهن يوجد شكل لوبينافير Gy Lad وفي تجسيد آخر البلوري غير التذاوبي وفقا lopinavir يشار إلى شكل اللوبينافير Opal غير تذاوبي. ولغرض
IV لهذا التجسيد بالنوع في تنقية nda fopinavir للوبينافير TV ويعتبر الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع lopinavir وفي تحضير تراكيب صيدلبة لإعطاء اللوبينافير lopinavir أو فصل اللوبينافير ٠ البلورية غير التذاوبية من النوع lopinavir وفي تجسيدٍ مفضل؛ تكون أشكال اللوبينافير بما في ذلك الأشكال clopinavir نقية جوهرياء بالنسبة لأشكال أخرى من اللوبينافير 7 الممبهة؛ اللابلورية؛ الأشكال التذاوبية؛ الأشكال الأخرى غير التذاوبية ومزالة الذوابة. لتحول فورييه لعينات في Gy ولقد وجد أن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي gs الحالة الصلبة يكون وسيلة لتمييز شكل اللوبينافير 101081 البلوري غير التذاوبي من ve ولتفريق الشسكل البلوري غير التذاوبي من النوع 17 عن الأشكال البلورية الأخرى TV .lopinavir للوبينافير (بما في ذلك IV ويكون لشكل اللوبينافير 1001088 البلوري غير التذاوبي من النوع النقية جوهرياً) نطاقات IV أشكال اللوبينافير 10010891 البلورية غير التذاوبية من النوع الأشعة تحت الحمراء-الوسطية وفقآ لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة المميزة المبينة yo تحت da SY) في الجدول 4. ويبيتّن الجدول ؛ مدى مواقع الذروات لكل من نطاقات الحمراء الوسطية المميزة التسعة عشر في طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآً لتحول البلوري غير التذاوبي من النوع lopinavir فورييه لعينات في الحالة الصلبة لشكل اللوبينافير بلوري غير تذاوبي من النوع 17 ذروة lopinavir وهذا يعني أنه يكون لأي شكل لوبينافير IV . 4 عند موقع ضمن المدى (الحد الأدنى إلى الحد الأعلى) لكل من الذروات المبينة في الجدول © وعندما يتم الحصول على طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي لعينات في الحالة الصلبة عند استبانة تبلغ ؛ سم '. يمكن كذلك ملاحظة ذروة عند موقع في نطاق واحد أو أكثر من (قوية) Tan 1137-17 النطاقات المميزة الإضافية التالية: 1774-1354 سم ' (قوية)؛ لفورييه؛ تكون هذه Gay (قوية). وعند استبانة أعلى؛ أو بعد إزالة الليات Tam ١١40-7 الذروات الإضافية قابلة للتمييز. vo r.
وتتمثل أكثشر صفة مميزة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع 7 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير 0108م البلورية غير التذاوبيبة من النوع 17 النقية جوهرياً) في مواقع نطاقات الأشعة تحت الحمراء الوسطية Gig لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة لاستطالة الكربونيل carbonyl في رابطة الأميد amide وتقع هذه النطاقات ضمن م٠ الأمداء 1188-1186 سم و 17-١١76 سم ' لشكل اللوبينافير 8م10 البلوري غير التذاوبي من النوع Iv وبالإضافة إلى ذلك وبصفة خاصة عند استبانة أعلى؛ تقع النطاقات ضمن الأمداء ١١74-1174 سم 1117-15 سم" و 1148-1747 Tam + ويكون لأي شكل لوبينافير 10008 بلوري غير تذاوبي من النوع IV (بما في ذلك أشكال اللوبينافير 08مم1 البلورية غير التذاوبية من النوع IV النقية جوهرياً) ذروة عند موقع ضمن -_ المدى 1180-1586 Tan وذروة عند موقع ضمن المدى Ta ١170-١178 كما يمكن أن يكون له كذلك ذروة عند موقع ضمن المدى 1175-1718 سم ' وذروة ضمن المدى
." سم ١144-19647 سم" وذروة ضمن المدى ١117-11 البلوري غير .التذاوبي من النوع 17 (بما في lopinavir ويتميز كذلك شكل اللوبينافير ذلك شكل اللوبينافير 10008 البلوري غير التذاوبي من النوع 17 النقي جوهرياً) بذروة تحت حمراء لعينات في الحالة الصلبة عند موقع ضمن كل من الأماداء 45-780/ سم ا yo
764-/1لاسم أو 5-745)لاسم '.
A
الجدول ؛ _— أمداء مواقع الذروات لنطاقات الأشعة تحث الحمراء الوسطية وفقاً لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة لشكل لوبينافير lopinavir بلوري غير تذاوبي من Vg sll الحد الأدنى الحد الأعلى sal ١- ١ سم سم ا 174 متوسطة متوسطة FEY vivo متوسطة 67 (EER م متوسطة القوة 7 اف متوسطة 4 متوسطة 7 7١ ان ضعيفة YAY م ف ضعيفة متوسطة 16 Y404 ضعيفة Yary 7171 ضعيفة YAVo YAY. دحا ما قوية fas قوية yar. YiYo قوية Yor yoy ¢ متوسطة القوة Yeon ١٠01 متوسطة ٠ اكير متوسطة "74 ١١4 ضعيفة 4 4 ضعيفة ٠١ "<4 _— er
AREA ry البلوري غير التذاوبي من النوع 17 طيف أشضعة lopinavir ويكون لشكل اللوبينافير في الحالة الصلبة؛ طيف أشعة تحت حمراء lial حمراء وسطي وفقا لتحول فورييه cual لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة؛ نمط حيود الأشعة السينية للمسحوق؛ طيف Gig قريب الرنين النووي المغنطيسي ل ©" لعينات في الحالة الصلبة ومخطط قياس الحرارة بمسعر على الترتيب. ٠١ و 15 77 YY YT حيث تظهر في الأشكال (DSC) م المسح التفاضلي للذروات المميزة في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق (BY) وتكون مواقع الزاوية من شكل اللوبينافير :»8م10 البلوري غير التذاوبي من النوع 7 (بما في ذلك أشكال
Oe كما هو (Co ga البلورية غير التذاوبية من النوع 17 النقية Topinavir اللوبينافير ل ارت YVAN انث كارح + ارت AS كما يلي: YA في الشكل
Sev ار و ارخا لح EA Cor قعل انث كلارال ٠ البلوري غير التذاوبي من Topinavir وعلى نحو أفضل. يتميز شكل اللوبينافير
AE 17 البلورية غير التذاوبية من النوع lopinavir النوع 17 (بما في ذلك أشكال اللوبينافير (6Y) جوهريا) بوجود ذروات في نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق لها مواقع للزاوية جل كارح كالب TAD كما هو مبيتن في الشكل 14 كما يلي:
NEVE لحرا انث قرفل ع ارت Co ETE Ce) د الث رقا جارد Tu EY ey ارخ عابرث #فرحل انث Ch) 5 VAL ويظهر المخطط الحراري لمسعر المسح التفاضلي (©050) لشكل اللوبينافير يمثل امتصاص الحرارة عند Goby Usd 17 البلوري غير التذاوبي من النوع lopinavir جول/غم) عندما تجرى 7 =AH) م7٠77 الانصهار مع نقطة بدء عند 7١١١م وذروة عند م/دقيقة حتى بلوغ درجة ١ عملية قياس حرارة بمسعر المسح التفاضلي بمعدل مسح يبلغ © حرارة مقدارها 1960 م. السينية والتفاصيل Ae SVL وتكون الوسائط الخاصة بالبلورة المفردة كما حددت البلوري غير التذاوبي من النوع 17 كما يلي: lopinavir المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير
YYo)
وسائط خاصة بالبلورة المفردة كما حددت بالأشعة السينية والتفاصيل المتعلقة بالتجربة لشكل اللوبينافير lopinavir البلوري غير التذاوبي من النوع IV التفاصيل المتعلقة بالتجربة
بيانات البلورة النظام البلوري معيتّني مستقيم وسائط الشبكة (A) =a 10,470 أنغستروم
YO XV )١( =b أنغستروم
¢= )7( 5,777 أنغستروم
TYE )©( =V أنغستروم' المجموعة الفراغية (العددح )٠١ قيمة 7 ¢ الكثافة المحسوبة Tafa ١ قياسات الشدة مقياس الحيود AFCSR Slag) الإضعاع ٠,9 41778 -3( Cu Ka, أنغستروم) درجة الحرارة درجة حرارة الجو المحيط OY القصوى YY التصحيح استقطاب لورنتز
الامتصاص (عوامل الانتقال: 493-8777 3( axe الانعكاسات المقاسة Frio: lle send المحلول البنيوي والشكل المحسّن عدد المشاهدات (I) o ٠ > ١( ا عدد المتغيرات ١١ نسبة الانعكاسات/الوسيط ¥en المواد المتبقية: Rw ¢R اب فلم
Yi من IV ويمكن تحضير شكل اللوبينافير :10008 البلوري غير التذاوبي من النوع بالتبريد البطيء والتبخير البطيء لمحلول مشبع أو بتعريض acetonitrile الأسيتونتريل وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن acetonitrile لا بلوري إلى جو من الأسيتونتريل lopinavir لوبينافير lopinavir ببلورات لوبينافير acetonitrile في الأسيتونتريل lopinavir بذر محلول من اللوبينافير لإنتاج مقدار أكبر من شكل اللوبينافير «0108«71ه! البلوري غير IV غير تذاوبية من النوع ٠
AV التذاوبي من النوع البلورية الجديدة Jopinavir وتعمل الأمثلة التالية على توضيح تحضير أشكال اللوبينافير للاختراع بشكل إضافي. Gy ١ المثال lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع ] للوبينافير ٠١ عند درجة حرارة الغرفة في مزيج من lopinavir حضر محلول مشبع من لوبينافير المحلول المشبع عند درجة co TB مل من الماء. 5٠ و ethanol مل من الإيثانول ٠ حرارة الغرفة وأضيف ببطء 54 مل من الماء بمعدل يبلغ 015 مل/دقيقة باستخدام مضخة رشح الراسب الناتج (البلورات) بالمص. cll وبعد التقليب طوال syringe pump حقن ١ المثال \o lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير
NMR tube أنبوب مستخدم في عمليات قياس الرنين النووي المغنطيسي Le في lopinavir مل من الماء. ومن ثم أضيف 0,+ مل من محلول من لوبينافير V, VO ب بحذر شديد (ethanol من الإيثانول Jaflopinavir ملغم من اللوبينافير 19,£AY) ethanol إيثانول في صورة طبقة تمتد على السطح العلوي للماء. وغطي الأنبوب لمنع التبخر وترك © لييقى غير معكر. وحصل على بلورات من الشكل البلوري المميه من النوع ! للوبينافير lopinavir جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبيتافير ١,59 تحتوي على أكثر من 7 يوم. Vo بعد حوالي
YYo)
rs المثال ؟ lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير مل من ماء مقطر منزوع "٠١ غم من اللوبينافير ©1008 في مزيج من To أذيب ٠٠١ قوته العيارية ethanol مل من الإيشائول 4٠8 و deionized distilled water الأيونات عن طريق الجاذبية Call م. ورشح المحلول ٠١ م بالتدفئة مع تقليب متوسط عند حوالي الأرضية لإزالة المواد غير الذائبة. وبرد الراشح ببطء مع تقليب معتدل إلى درجة حرارة المزيج بسرعة ca ZB .١ ملغم من منتج المثال 5٠ الغرفة؛ حيث بذر عندها بحوالي متوسطة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. ورشح المزيج الناتج في الخواء. ونقلت alba وكسرت أي كتثل filter paper المادة الصلبة المرشحة على ورق ترشيح يدوية بسيطة بملوق 8080018. ومن ثم نقلت المادة الصلبة إلى طبق بلورة زجاجي > فوق محلول مشبع من كلوريد desiccator ووضعت في مجفف glass crystallizing dish وبعد التجفيف لمدة 7 YO للمحافظة على رطوبة نسبية ثابتة بلغت sodium chloride الصوديوم ورطوبة نسبية بلغت 7978 حصل على حوالي )م١ + TE) يوم عند درجة حرارة الغرفة ١" غم من شكل اللوبينافير 1010878 البلوري المميه المرغوب. ويبيتن نمط حيود 8 "© الأشعة السينية للمسحوق في الشكل *. ويبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل - ١ ويبيتن طيف الأشعة .١6 ميغاهرتز في الشكل ٠٠١ عند تردد يبلغ Adal لعينات في الحالة
Gs . لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Gly تحت الحمراء القريب لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Ga طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي بنسبة 74,7 كما حدد بالتحليل volatile materials ولقد احتوي المنتج على مواد متطايرة LA thermal gravimetric analysis الحراري التقالي Y. المثال ؛ lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري مميه بدرجة كبيرة من النوع 1 للوبينافير lopinavir يحتوي على حوالي 0 جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير ملغم من منتج المثال 9 في حامل العينة لمقياس حيود ٠٠١ حوالي JT aa للعينة ومنصة ساخنة. ودفثت العينة gall الأشعة السينية لمسحوق مجهز بحجيرة مضبوطة vo i الجاف وحوفظ nitrogen م/دقيقة في جو من النتروجين ١ إلى درجة حرارة بلغت ١7م بمعدل في hemihydrate عليها عند درجة الحرارة تلك. ولقد اكتمل التحول إلى شكل نصف الهيدرات .١ نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق في الشكل Omg أقل من 40-980 دقيقة. o المثال يحتوي على حوالي lopinavir م طريقة تحضبر شكل بلوري مميه من النوع ] للوبينافير lopinavir جزيء من الماء لكل جزيء من اللوبينافير 8 غم من منتج المثال في صورة طبقة رقيقة في كوب توزين مركبسي ١ نشر وجفف طوال الليل في فرن خوائي polypropylene weigh boat من متعدد البروبيلين المحيط. ونقل gall عند درجة حرارة Kilopascal عند حوالي -75 كيلوباسكال vacuum oven قوارير زجاجية (lopinavir المنتج المسترطب الناتج (شكل نصف الهيدرات للوبينافير ٠ وجفف مرة أخرى لمدة 7 ساعات عند حوالي -15 كيلوباسكال عند درجة حرارة الجبو وخزنت polypropylene المحيط. ومن ثم غطيت القوارير بسرعة بأغطية من متعدد البروبيلين ويبيتن طيف الرنين anhydrous calcium sulfate في مجفف فوق كبريتات كالسيوم لا مائية ميغاهرتز في الشكل ٠٠١ النووي المغنطيسي ل ©" لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة Wag ؟. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب لتحول فوربيه لعينات في Gy في الشكل “. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي الحالة الصلبة في الشكل ؛. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة #7 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. “6 Jl !]! من النوع isopropanol طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في الأيزوبروبانول Y. lopinavir للوبينافير isopropanol مل من الأيزوبروبانول 5٠ lopinavir غم من اللوبينافير 1١ أذيب بتسخين المزيج على لوح ساخن إلى درجة الغليان مع تقليب مغنطيسي. ثم برد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتشكل راسب. وقلتب المزيج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة فقط لإبقاء الراسب معلقاً. وجمع الراسب بواسطة الترشبح بالمص Gals تقليبا del ؛7 vo vv البلوري نصف lopinavir وجفف في الهواء فنتج 9,9 غم من شكل اللوبينافير suction filtration eI وأشار التحليل الحراري gg من النوع isopropanol التذاوبي في الأيزوبروبانول مول من Y لكل isopropanol مول من الأيزوبروبانول ١ للمنتج إلى وجود مادة متطايرة تقابل
Cosh اللوبينافير 10010871 وقد أثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن المنتج كان م وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري التذاوبي من النوع ost لتحول Ly للوبينافير +:(100108. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي 1! لعينات في الحالة الصلبة في الشكل 4+ ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقاً .٠4 لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل ١ المثال من النوع 17 للوبينافير isopropanol طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في الأيزوبروبانول كما حدد بالتحليل Gos 71,76 بنسبة isopropanol (بحتوي على أيزوبروبانول lopinavir الحراري الثقالي) isopropanol مل من الأيزوبروبانول Y,0 غم من اللوبينافير 10010871 في ١ علق قطرها ؛ ملم لتعزريز glass beads في قارورة زجاجية تحتوي على أربع كريات زجاجية المزج. وغطيت القارورة وقلتب المعلّق بشدة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ أشهر. - ١ وترك المذيب ليتبخر ببطء. ثم وضع طبق Perri dish ومن ثم نقل المعلق إلى طبق بتري كيلوبإاسكال وعند Tom وجففت العينة عند Jon بتري في فرن خوائي؛ دفئ بعد ذلك إلى يوم فنتج المركب المسمى بالعنوان. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة YO لمدة م٠ بنسبة 71,1 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. 0 المثال A طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في الأيزوبروبانول isopropanol من النوع ]1 للوبينافير lopinavir (يحتوي على أيزوبروبانول isopropanol بنسبة 77 Gos كما حدد بالتحليل الحراري الشقالي) شطفت عينة من منتج المثال ١ بالهبتان cheptane جففت لمدة يومين في مبخسشر ve دوار rotary evaporator ونقل الركاز إلى طبق بتري وجفف في فرن خوائي؛ ثم دفئ إلى
YA
كيلوباسكال وعند ١2م لمدة أيام فنتج المركب المسمى Von ف وجففت العينة عند بالعنوان. ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 7 كما حدد بالتحليل الحراري الشقالي. ويبيّن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقآ لتحول فوربيه لعينات في ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقاً لتحول .٠١ الحالة الصلبة في الشكل
Ne فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل ° 4 المثال II من النوع ethyl acetate طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir للوبينافير fq المثال خام lopinavir طريقة تحضير لوبينافير ٠١ خام؛ حضسّر وققا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم lopinavir أذيب لوبينافير غم من ملح حمض (5)-بيروغلوتاميك ل Ao من حوالي (YA Jd) 413
TFT) هيد روكسي -0-[57- ( ١-رباعي هيد روبيريميدونيل -١ - 50)-7-أمينو 57 057( (28,38,58)-2-amino-3-hydroxy-5-[28- هكسان Jd EE ؛٠-ونيمأ مثيل بيوتانويل] 0 -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyljamino- 1,6-diphenylhexane (S)-pyroglutamic Vo —X 3 ethyl acetate غم من أسيتات الإثيل VIAL (مصحح لمحتوى المذيب) في acid salt غم من أسيتات الإثيل YYO المحلول في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في ثم ركّز في خواء مرتين حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في cethyl acetate عند 15م ورشّح لإزالة أي مقادير ضئيلة (Lo مل Yo) ethyl acetate أسبتات الإثيل .من مواد صلبة غير ذائبة؛ وركّز في خواء حتى تم الحصول على رغوة. وأذيبت الرغوة © وجزأ هذا المحلول إلى أربعة أجزاء متساوية. ethyl acetate في 374 غم من أسيتات الإثيل v4 المثال ب
IT من النوع ethyl acetate طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir للوبينافير ,= جزء واحد من محلول اللوبينافير lopinavir المحضّر في المثال 4أ في م خواء حتى تم الحصول على زيت؛ ثم أذيب في 5٠ مل من إيثانول ethanol صرف. وأزيل المذيب في خواء. وحوفظ على الركاز في الخواء مع تسخين إلى Ly ji a 1e—00 لمدة إضافية بلغت “٠ دقيقة. وأذيبت الرغوة الناتجة في AY مل من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند درجة حرارة الجو المحيط. وفي Jil من © دقائق من المزج؛ ظهرت المواد الصلبة للعيان. ومزجت الردغة slurry الناتجة لمدة VT ساعة ثم خففت باستخدام AY مل من مركبات Ve الهبتان .heptanes وبعد ثلاث ساعات؛ جمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام YY مل من مزيج من [EtOAc مركبات هبتان heptanes بنسبة 1:١ حجم/حجم؛ وجفّفت في خواء عند ١٠م لمدة del VY فنتج 14,4 غم من شكل اللوبينافير lopinavir نصف التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع [. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي Gy لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .١١ ويبيتن طيف الأشعة 1 تحت الحمراء القريب وفقا لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل .٠١6 ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة 74,4 كما حدد بالتحليل الحراري الثشقالي. المثال أج طريقة بديلة لتحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع IT للوبينافير lopinavir Y. أنذيب لوبينافير lopinavir خام؛ حضتّر وفقاً لبراءة الاختراع الأمريكية رقم ody evry (المثال (YA من حوالي ٠١ غم من ملح حمض (5)-بيرو غلوتاميك ل (5857:0857)-7-أمينو-7-هيدروكسي-9-[57- ( ١-رباعي هيدروبيريميدونيل (7))- *-مثيل بيوتانويل] أمينو-٠؛ SE فنيل هكسان (25,38,55)-2-amino-3-hydroxy-5-[25- (I-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyljamino-1,6-diphenylhexane (S)-pyroglutamic vo اله acid (مصحح لمحتوى المذيب) في 1١١8 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate ومن ثم
؛ ركز في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأذيب الركاز في 98,7 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند 7؟أم؛ ثم ركز في خواء حتى تم الحصول على زيت. وأنيب الركاز في 90,0 غم من أسيتات الإثيل ethyl acetate عند 4 م. وأظهر قياس الرطوبة باستخدام KF وجود ele بنسبة تقل عن 70.09. وبرّد محلول المنتج إلى ١4م وبذر ب Yeo غم من منتج Jal 8ب. وبرد المحلول إلى 75م ومزج عند درجة الحرارة تلك لمدة 1,75 ساعة. ثم بردت الردغة الناتجة إلى ١٠م خلال ٠١ دقائق؛ ومزجت عند درجة حرارة تراوحت من ١١-4١ام لمدة 1,0 ساعة. وجمعت المواد الصلبة mad ill غسلت باستخدام 1,7 غم من أسيتات الإثيل cethyl acetate وجففت في خواء عند درجة حرارة تراوحت من 7< أم لمدة ١١6 ساعة فنتج 17,7 غم من شكل اللوبينافير lopinavir ٠ نصف التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من ALE sill المثال ٠١ طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate من النوع 1! للوبينافير 7 (يحتوي على أقل من ١,6 مول من أسيتات الإثيل ethyl acetate لكل ١ مول من اللوبينافير :م1 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي) Vo =— جزء واحد من محلول اللوبينافير lopinavir المحضّر في المثال 4أ في خواء حتى تم الحصول على زيت؛ ثم أذيب في ٠٠ مل من إيثانول ethanol صرف. وأزيل المذيب في خواء. وحوفظ على الركاز في الخواء مع تسخين (عند درجة حرارة تراوحت من ٠م تقريبا) لمدة إضافية بلغت 0 دقيقة. وأضيفت بلورات بدء التبلور من منتج المثال قب إلى الرغوة الناتجة. ثم أذيب الركاز الرغوي في AY مل من أسيتات الإثيل ethyl acetate ٠ عند درجة حرارة الجو المحيط. وفي أقل من 0 دقائق من المزج؛ ظهرت المواد الصلبة للعيان. ومزجت الردغة الناتجة لمدة VT ساعة؛ ثم خففت باستخدام AY مل من مركبات الهبتان 186018065 وبعد ثلاث ساعات؛ جمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام 7١ مل من مزيج من 80/82/مركبات هبتان heptanes بنسبة 1:١ حجم/حجم وجففت في خواء عند 20م VY ad ساعة فنتج 1,77 غم من الشكل التذاوبي في أسيتات الإثيل ethyl acetate Yo من النوع !1 للوبينافير lopinavir ويبيتّتن ada الأشعة تحت الحمراء الوسطي YYo)
١ ويبيتن طيف الأشعة تحت VY لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Gig ولقد احتوى VY الحمراء القريب وفقا لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل المنتج على مادة متطايرة بنسبة 71,7 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. ب1١١ المثال ]1 من النوع ethyl acetate طريقة بديلة لتحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل | ٠ لكل ؟ ethyl acetate من 0,8 مول من أسيتات الإثيل Jl (يحتوي على lopinavir للوبينافير مول من اللوبينافير :10010871 كما حدد بالتحليل الحراري التقالي) ركّز محلول من لوبينافير 10010271 خام حضتّر وفقاً لبراءة الاختراع =X) TY (SOSYSY) بقرن 17,0 غم من oY JEAN) 0414777 الأمريكية رقم فنيل هكسان JUN ؛٠-ونيمأ-0-يسكورديه-١-ونيمأ فنوكسي أسيتيل) Jha SE, مع (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexane غم من حمض 57-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويك ٠ في (EDAC/HOBT عن طريق قرن 2S-(1-tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoic acid في خواء حتى تم الحصول على isopropyl acetate مل من أسيتات الأيزوبروبيل YOO حوالي وركسّز في خواء حتى تم ethyl acetate مل من أسيتات الإثيل YO زيت. وأذيب الركاز في ve دافئ. وقسم ethyl acetate مل من أسيتات إثيل ١7١ الحصول على رغوة. وأذيبت الرغوة في المحلول إلى ثلاثة أجزاء يبلغ كل منها ,£6 غرام. وبردت المحاليل إلى درجة حرارة الجبو المحيط حيث حدثت البلورة بسرعة بعد ذلك. ومزج أحد تلك الأجزاء عند درجة حرارة الجو مل من أسيتات A المحيط طوال الليل. وجمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام الإثيل #نقاءعة _الرإطاه؛ ثم جففت في خواء عند 77م لمدة 560 ساعة؛ ثم جففت لمدة إضافية + بلغت ؛؛ ساعة في خواء عند ٠لأم فنتج 1,77 غم من الشكل التذاوبي في أسيتات .10م108٠71:2 من النوع ]1 للوبينافير ethyl acetate الإثيل YYo)
زر ١١ Jl طريقة تحضير شكل بلوري نصف تذاوبي في الكلوروفورم chloroform من النوع Il للوبينافير lopinavir أذيب ٠١ غم من اللوبينافير lopinavir في 7١0 مل من الكلوروفورم ~chloroform ثم م مخسّن المحلول إلى الغليان على لوح ساخن مع تقليب مغنطيسي. وبعد تقليل حجم المحلول إلى حوالي ,/' الحجم الابتدائي؛ أضيف حوالي ٠١ مل من ع-هبتان n-heptane نقطة نقطة إلى أن بدأ المحلول بالتعكّر. ثم أضيف المزيد من الكلوروفورم chloroform بمقدار بلغ حوالي 30 مل واستمر الغليان إلى أن بلغ الحجم ثانية ,/" الحجم الأصلي تقريباً. ثم أضيف حوالي ٠١ مل من الكلوروفورم chloroform واستمر الغليان إلى أن بلغ الحجم All YL الحجم الأصلي تقريبا. ثم برّد المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وترك ليتبخغتر جزئياً. وبعد التبخير البطيء؛ بقتّي ركاز زجاجي له قوام دبس السكر molasses ومزج هذا مع حوالي ٠ مل من الكلوروفورم chloroform ودفئ على لوح ساخن. ثم أضيف ع-هبتان n-heptane نقطة نقطة إلى أن بدأ الراسب بالتشكل. وأذيب الراسب عن طريق تدفئة المزيج مرةٌ أخرى. ونقل المحلول الدافئ إلى دورق beaker وضع داخل جرة jar ١ تحتوي على حوالي ٠١ مل من الهبتان cheptane وترك ليبرد. وبعد حوالي ساعة واحدة تشكّل راسب صلب غليظ القوام. وأذيب معظم الراسب مرةٌ أخرى بإضافة حوالي 3٠ مل من الكلوروفورم chloroform إلى محتويات الدورق. وبعد ترك هذا المزيج ليستقر ad) ساعة واحدة تقريباء تشكّل مقدار قليل من بلورات إبرية الشكل. وأضيف المزيد من الهبتان heptane (حوالي (Ja ٠ إلى الجرة التي تحتوي على الدورق وغطيت الجرة © وتركت لتستقر. وبعد يوم واحد؛ احتوى الدورق على عدد كبير من البلورات. وجمعت البلورات بالترشيح الخوائي. وكسرث الكتلة البلورية بلطف باستخدام ملوق وغسلت البلورات باستخدام مزيج من الكلوروفورم heptane (isd chloroform الموجود في الجرة خارج الدورق حيث نمت البلورات. ولقد أشار التحليل الحراري الثقالي للمنتج إلى وجود مادة متطايرة تقابل ١ مول من الكلوروفورم chloroform لكل ¥ مول من اللوبينافير lopinavir vo وأثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن المنتج بلوري وأثبتت مطيافية de SY) تحت
LY
ويبيتن -lopinavir الحمراء أن المنتج عبارة عن شكل بلوري تذاوبي من النوع 11 للوبينافير لتحول فوريبه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل lily طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي لتحول فورييه لعينات في الحالة Wg ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب AY
AA الصلبة في الشكل ١١ المثال HI من النوع ethyl acetate طريقة تحضير شسكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir للوبينافير JY) غم من أسيتات 7,١١ في lopinavir غم من اللوبينافير 7,١7 أذديب حيث ظهرت المواد Hida £0 عند ١لأم. وبرد المحلول إلى 7؛أم خلال ethyl acetate دقيقة؛ ثم مزجت لمدة Fe خلال ATE الصلبة للعيان عند هذه الدرجة. وبردت الردغة إلى دقيقة ثم مزجت لمدة ساعة VY ساعة واحدة. وبردت الردغة بعد ذلك إلى ١٠م خلال دقيقة. VY ممزوجة نقطة نقطة خلال heptanes غم من مركبات هبتان 5,١ واحدة. وأضيف الصلبة الناتجة بالترشيح؛ غسلت of gall دقيقة. وجمعت 9١0 الردغة الناتجة لمدة Cin jag ممزوجة heptanes هبتان CLS jofethyl acetate مل من مزيج من أسيتات الإثيل ٠١ باستخدام غم من المركسب NE ساعة فنتج ٠١ حجم/حجم وجففت في خواء عند 67م لمدة 1:١ بنسبة ve المسمى بالعنوان. ولقد أثبت تحليل حيود الأشعة السينية أن المنتج بلوري وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري التذاوبي من النوع !!1 للوبينافير لتحول فورييه لعينات في Gig ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي 7 لتحول Lig الحالة الصلبة في الشكل 19 ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة LY فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل © كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. 7,“
tt ١١ المثال HI من النوع ethyl acetate طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir للوبينافير ملغم تقريبا من اللوبينافير 1000007 في حوالي © مل من أسيتات الإثيل ٠٠١ أذيب وأضيف إلى هذا المحلول ببطء وحذر حوالي ¥ مل من الهبتان 1601286. وبعد ethyl acetate م بواسطة lopinavir الاستقرارء نمت بلورات الشكل البلوري التذاوبي من النوع 1 للوبينافير -liquid diffusion crytallization التبلور الانتشاري السائل
VE JU
11] من النوع ethyl acetate طريقة تحضير شكل بلوري تذاوبي في أسيتات الإثيل lopinavir للوبينافير ve 19 جزء واحد من محلول اللوبينافير 7 المحضسّر في المثال cig وسخسّن إلى درجة حرارة تراوحت من ethyl acetate غم من أسيتات الإثيل ١5,4 باستخدام في حين حوفظ على heptanes غم من مركبات هبتان VO ثم خفتف باستخدام (Vo وسخّْن المحلول الناتج إلى 8م لمدة 2 Ve درجة الحرارة الداخلية بحيث تزيد عن الليل عند dish ا ا ترك ليبرد تدريجيا إلى درجة حرارة الجو المحيط. وبعد المزج yo مل من ١ درجة حرارة الجو المحيط» جمعت المواد الصلبة بالترشيح؛ غسلت باستخدام جحم/حجم؛ وجففت 1:١ الإ80/مركبات هبتان 65 بنسبة acetate مزيج من أسيتات الإثيل ساعة فنتج 71,59 غم من المركب المسمى بالعنوان. VY في الخواء عند ١٠م لمدة
Yo المثال lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري مزال الذوابة من النوع ]!1 للوبينافير Tr. مل. وأضيف مقدار كاف ٠٠١ وضع © غم من اللوبينافير 10010808 في دورق سعته لإذابة 790 تقريباً من اللوبينافير 100108013. وبقيت بعض acetonitrile فقط من الأسيتونتريل البلورات إبرية الشكل غير ذائبة. و وضع الدورق داخل جرة تحتوي على طبقة يبلغ عمقها : وغطيت . (DRIERITE) anhydrous calcium sulfate سم من كبريتات كالسيوم لا مائية ١ حوالي الجرة وتركت المادة غير معكرة عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد تركها تستقر طوال vo
YYo)
go مل من المادة الطافية ١ ترسب مقدار كبير من مادة بلورية بيضاء اللون. وصفق حوالي oll : جديد إلسى acetonitrile من الدورق. وأضيف مقدار بلغ 71 مل من أسيتونتريل supernatant الراسب؛ الذي كسر بعد ذلك بلطف باستخدام ملوق. وجمعت المادة الصلبة بواسطة الترشيح ٍْ ونقلت المادة الصلبة acetonitrile مل من الأسيتونتريل ١ بالمص وشطفت باستخدام حوالي م إلى طبق بتري وجففت في خواء عند درجة حرارة الجو المحيط فنتج شكل اللوبينافير البلوري مزال الذوابة من النوع 1. وأثبت تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق أن 10 المنتج بلوري وأثبتت مطيافية الأشعة تحت الحمراء أن المنتج عبارة عن الشكل البلوري من 10.09 النوع ]11 للوبينافير :0 ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة أقل من طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقا Os كما حدد بالتحليل الحراري الثتقالي. ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء .7١ -لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل ويبيتن نمط حيود YY لتحول فوريبه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل ly القريب "6 ويبيتن طيف الرنين النووي المغنطيسي ل YY الأشعة السينية لمسحوق في الشكل ميغاهرتز في الشكل 4 ؟. ويبيبتن مخطط ٠ لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ (YO في الشكل (DSC) حراري لمسعر المسح التفاضلي ١١ المثال Vo lopinavir طريقة تحضير شكل بلوري غير تذاوبي من النوع 17 للوبينافير (1) crystallizing dish 5-155 لا بلوري في طبق lopinavir غم من لوبينافير ١ وضع مل من الأسيتونتريل ٠١ ووضع هذا الطبق في طبق تبلور أكبر (ب) يحتوي على حوالي على لوح ساخن. وقلب طبق تبلور متوسط الحجم (ج) ووضع فوق fy y acetonitrile الطبق (أ) ولكن لا يزال داخل الطبق (ب) . وقلب طبق تبلور كبير )3( ووضع فوق الأطباق © (أ)» (ب) و (ج). ودفئ اللوح الساخن إلى حوالي 75م ثم أوقف تشغيل اللوح الساخن. أيام عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد ٠١ ومن ثم تركت التركيبة كلها لتستقر لمدة -acetonitrile تبخر كل الأسيتونتريل all ٠
ومزج جزء من المنتج البلوري الناتج يبلغ مقداره ٠ غم مع .0 مل من الأسيتونتريل acetonitrile وقلتب لمدة ساعة واحدة. ورشح المزيج وتركت المادة الصلبة لتجف في الهواء فنتج شكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir المثال ١١ ° طريقة تحضير شكل بلوري غير تذاوبي من النوع IV للوبينافير lopinavir أذيب 7594 غم من اللوبينافير lopinavir في 9500 غم من الأسيتونتريل acetonitrile عند درجة حرارة تتراوح من ٠؟-7كأم. ورشح المحلول المعكّر من خلال غشاء نيلون Nylon membrane قطر عيونه ٠١,46 ميكرون إلى قارورة كروية round bottom flask سعتها Y لتر وبذر المحلول بعدد قليل من بلورات منتج المثال 01 ودورت القارورة بمعدل 7-٠١0 دورة في الدقيقة طوال الليل بدون تسخين أو خواء باستخدام جهاز تبخير دوار. فنتجت ردغة غليظة القوام من بلورات تشبه الإيبلر . وبرّدت الردغة في حمام جليدي لمدة ساعة واحدة ومن ثم رشح في مرشح نيوتشي Neutsche filter يوضع على السطح العلوي للطاولة مغلف بالنتروجين nitrogen ومغطى بغشاء بلاستيكي. وغسل ناتج الترشيح filter cake باستخدام أسيتونتريل hil acetonitrile حتى الجفاف في جو من النتروجين nitrogen vo لمدة بلغت حوالي ©٠ دقيقة. ونقل ناتج الترشيح إلى طبق تبلور aang طوال نهاية الأسبوع عند درجة حرارة تراوحت من to وعند 211,1-777,7 ملي بار 71-٠ بوصة زئبق) مع نزف نتروجيني nitrogen bleed فنتج 194,7 غم من الشكل البلوري غير التذاوبي من النوع 17 للوبينافير :8م10 وكان المنتج Gosh كما حدد بقياس حيود الأشعة السينية لمسحوق وصنف بأنه الشكل البلوري غير التذاوبي من ٠ - النوع 17 للوبينافير +0 كما حدد بواسطة طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقا لتحول فورييه لعينات في الحالة الصلبة. ويبيبتن طيف الأشعة تحت الحمراء الوسطي وفقاً لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل Lvs ويبيتن طيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقاً لتحول فوربيه لعينات في الحالة الصلبة في الشكل YY ويبيتن نمط حيود الأشعة السينية لمسحوق في الشكل 78. ويبيتن طيف الرنين النووي المغناطيسي ل ع" vs لعينات في الحالة الصلبة عند تردد يبلغ ٠ ميغاهرتز في الشكل 4؟. ويبيتن مخطط YYo)
حراري لمسعر المسح التفاضلي (DSC) في الشكل .“٠ ولقد احتوى المنتج على مادة متطايرة بنسبة أقل من 70/1 كما حدد بالتحليل الحراري الثقالي. وعند الإعطاء لمعالجة الإصابة ب HIV يفضل أن يعطى اللوبينافير lopinavir في توليفة مع ريتونافير ٠:4 du ritonavir (لوبينافير tlopinavir ريتونافير (ritonavir ٠ ويكون لتركيب صيدلي مفضل لاعطاء اللوبينافير 7 ا يحتوي على لوبينافير «:108108«7: ريتونافير ٠:4 A ritonavir التركيب التالي المغلّتف في كبسولة جيلاتين مرنة طرية. لوبينافير ٠ lopinavir ملغم ريتونافير ١ ritonavir ملغم Ve حمض أولييك acid 016:6؛ وفقا ل NF 1 ملغم غليكول بروبيلين Gi «propylene glycol ل 1,١ USP ملغم زيت خروع من متعدد أكسيل «polyoxyl 35 Castor Oil Yo وفقا ل 7٠,4 NF ملغم (كريميفور ئي إل (علامة تجارية مسجلة) (Cremephor EL® ماء نقي مقطر وفقا ل USP £7 ملغم وإذا استخدم شكل بلوري مميه أو تذاوبي من اللوبينافير 1001021 في التركيب؛ يحدد مقدار الشكل البلوري المميه أو التذوابي من اللوبينافير lopinavir بأخذ مقدار الماء أو المذيب الآخر الموجود في الشكل البلوري بعين الاعتبار. ويمكن تحضير التركيب المفضل Gy للطريقة التالية. ويستخدم البروتوكول التالي لتحضير ٠٠٠١ كبسولة جيلاتينية طرية.
LA
القياس الاسم المقدار (ملغم/كبسولة) (غم) المقدار الكافي NF ل Gi nitrogen المقدار الكافي نتروجين
OVA, NF ل G5 coleic acid حمض أولييك OVA, ا ritonavir ريتونافير vey ارك USP ل Gi «propylene glycol لب غليكول بروبيلين 2 USP ماء نقي مقطتّر وفقا ل gv 767 lopinavir لوبينافير ١
Yo, NF وفقا ل coleic acid حمض أولبيك ٠ 7 NF ل Gy «polyoxyl 35 Castor Oil Yo زيت خروع من متعدد أكسيل Yh, ¢ ٠١م NF ل Gy (oleic acid حمض أولبيك ٠ ثم شحن nitrogen ووعاء مناسب بالنتروجين mixing tank نظف خزان مزج خزان المزج. وسخن خزان المزج إلى oleic acid غم من حمض الأولييك 5 ritonavir ”م (بدون أن تتجاوز ١7م) وبدأ المزج. ثم أضيف 3,9 غم من الريتونافير propylene glycol مع المزج. وأضيف غليكول البروبيلين oleic acid م إلى حمض الأولييك والماء إلى خزان المزج واستمر المزج حتى أصبح المحلول رائقا. ثم أضيف 17,79 غم غم من حمض ٠١ من اللوبينافير 1000808 إلى خزان المزج واستمر المزج. وبعدها شحن إلى الخزان ومزج حتى صار المحلول رائقاً. وأضيف 1,4 غم من oleic acid الأولييك وفقاً لكتاب الصيغ الأقرباذينية الوطني polyoxyl 35 castor oil YO زيت خروع لمتعدد أكسيل غم من حمض ٠١ إلى خزان المزج واستمر المزج؛ تبعه إضافة (NF) national formulary Ve إلى حين p AY وخزن المحلول عند درجة حرارة تراوحت من -oleic acid الأولييك غم من المحلول في كل كبسولة جيلاتينية طرية ومن ثم جففت ASS تغليفه. وعبئ
AY الكبسولات الجيلاتينية الطرية وخزنت عند درجة حرارة تراوحت من
£4 وكما استخدم في هذا البيان؛ يشير المصطلح 'نقي "substantially pure L ja sa عند استعماله بالرجوع إلى شكل بلوري للوبينافير clopinavir إلى شسكل بلوري للوبينافير :10 له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي ٠ ويدل هذا على أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي ٠ من أي مركب Je AT خاص لا يحتوي م على أكثر من حوالي 7٠١ من أي شكل AT للوبينافير dlopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. والأفضل أن يشير المصطلح 'نقي جوهري" إلى شكل بلوري للوبينافير lopinavir له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي 1385730 يعني أن الشكل البلوري للوبينافير Topinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 78 من أي مركب آخر وبشكل خاص لآ يحتوي على أكثر من حوالي 75 من أي شكل al للوبينافير lopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وعلى نحو أفضل أيضاء يشير المصطلح "لقي جوهري" إلى شكل بلوري للوبينافير 10008 له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي JAY ويدل هذا على أن JS) البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 7 من أي مركب AT وبشكلٍ خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي "7 من أي شكل AT للوبينافير clopinavir مثل الأشكال اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ve ومزالة الذوابة. وعلى نحو أفضل كذلك؛ يشير المصطلح "نقي جوهريا" إلى شكل بلوري للوبينافير :7 له نقاوة بنسبة تزيد عن حوالي 48. وهذا يعني أن الشكل البلوري للوبينافير :مها لا يحتوي على أكثر من حوالي 77 من أي مركب GAT وبشكلٍ خاص لا يحتوي على أكثر من حوالي 77 من أي شكل آخر للوبينافير clopinavir مثل الأشسكال Ye اللابلورية التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة. وعلى نحو أكثر تفضيلاً؛ يشير المصطلح "نقي جوهريا إلى شكل بلوري للوبينافير lopinavir له نقاوة تزيد عن 789 وهذا يعني أن الشكل البلوري للوبينافير lopinavir لا يحتوي على أكثر من حوالي 7١ من أي مركب آخرء Js خاص؛ لا يحتوي على أكثر من حوالي 7١ من أي شكل AT للوبينافير 10010877 مثل الأشكال اللابلورية؛ vo التذاوبية؛ وغير التذاوبية ومزالة الذوابة.
o. وأجري تحليل حيود الأشعة السينية لمساحيق العينات بالكيفية التالية. حضّرت عينات لتحليلها بحيود الأشعة السينية عن طريق نشر مسحوق العينة (طحنت إلى مسحوق أو باستخدام شرائح مجهرية زجاجية mortar and pestle دقيق باستخدام هاون ومدقة لعينات محدودة الكمية) في صورة طبقة رقيقة على حامل العينة glass microscope slides م وتسوية العينة باعتدال بواسطة شريحة مجهرية. ونشرث العبنات في نظام واحد من ثلاثة صفيحة ذات خلفية صفرية من الكوارتز «circular bulk holder SA أنظمة: حامل ضخم hot stage mount أو شريحة زجاجية ذات منصة ساخنة quartz zero background plate (تركيبة مماثلة لصفيحة ذات خلفية صفرية). وأجري تحليل حيود الأشعة السينية لمسحوق ¢Scintag (سكينتاج XDS 2000 0/0 diffractometer XDS 2000 6/0 باستخدام مقياس الحيود كيلوواط مزود ١ قدرته normal focus X-ray tube سينية بؤري عادي dail أنبوب ٠١ بكاشف حالة صلابة من جرمانيوم مبرد بنتروجين سائل أو مبرد وفقاً لبلتييه
Eat كيلو فولت و fo tliquid nitrogen or Peltier cooled germanium solid state detector f0Y) السينية: 00-1 المدى الزاري: احير SY) ملي أمبير؛ مصدر أو ؟ درجةادقيقة) مقياس الحيود 80-6000 (شيمادزو .,٠ معدل المسح:
Nal مزود بكاشف تلالؤ fine focus X-ray tube أنبوب أشعة سينية بؤري دقيق «Shimadzu Vo ملي أمبير؛ مصدر الأنمعة 50-”7١ كيلو فولت و 0-4٠ Nal scintillation detector السينية: 2»1-ن؛ المدى الزاوي: ملاح ير (07)؛ معدل المسح: ¥ درجة/دقيقة) أو كيلو فولت و 5٠ كاشف تلألو؛ Nicolet مقياس حيود الأشعة السينية 1-2 (نيكوليت
OY) ملي أمبير؛ مصدر الأشعة السينية: 00-601؛ المدى الزاوي: باحر © معدل المسح: 7 درجة/دقيقة). ويمكن ضبط الرطوبة النسبية للعيئة في الشريحة الزجاجية + (طراز relative humidity generator ذات المنصة الساخنة باستخدام مولد رطوبة نسبية (VTI Corp. شركة في تي أي كورب. (RH200 وسجلت مواقع ذروات نمط حيود الأشعة السينية المميزة لمساحيق الأشكال التعددية وحددت هذه التغيرية . 0.١ + من حيث المواقع الزاوية (07) مع تغيرية مسموح بها تبلغ
YALE-YALY ص 5 Pharmacopeia المسموح بها عن طريق دستور الأدوية الأمريكي vo
01 (995١م). وتستخدم التغيرية + ١,؛ عند مقارنة نمطي حيود أشعة سينية لمسحوق. ومن ناحية عملية؛ إذا عينت ذروة نمط حيود في أحد النمطين لمدى من المواقع الزاوية (8Y) الذي يمثل موقع الذروة المقاس + ١,١ وعيّنت ذروة نمط حيود في النمط الأخر لمدى من المواقع الزاوية (07) الذي يمثل موقع الذروة المقاس + ١١ وإذا تداخل هذان ٠ الموقعان الذرويان؛ فإنه سيكون للذروتين في هذه الحالة نفس الموقع الزاوي (07). فعلى سبيل المثال» إذا حدد لذروة نمط حيود في أحد النمطين موقع ذروي عند 0,٠0 فإنه لغرض المقارنة؛ ستتيح التغيرية المسموح بها تعيين الذروة لموقع في المدى من 2,7٠ وإذا حدد لذروة مقارنة في نمط الحيود الآخر موقع ذروي عند v0 ,0< فإنه لغرض المقارنة ستتيح التغيرية المسموح بها تعيين الذروة لموقع في المدى من 0 75,ه -0؛,ه". ولأن هناك تداخل بين مديي المواقع الذروية (أي or =o و 0,75”-0,45") سيكون للذروتين اللتين جرت المقارنة بينهما نفس الموقع الزاوي )07( وأجري تحليل الرنين النووي المغنطيسي لعينات في الحالة الصلبة بالكيفية التالية. استخدم جهاز قياس من نوع Bruker AMX-400 مع الوسائط التالية: تدويم من نوع CP-MAS (تدويم زاوي سحري مستقطب بشكل متعارض (cross-polarized magic angle spining ¢ تردد ١ المطياف ل ٠٠١1 BC ميغاهرتز؛ تسلسل النبض 78-002187؛ زمن التلامس *,7 ملي ثانية؛ معدل التدويم ١70060 هرتز؛ زمن تأخير إعادة الدوران 0,٠ ثانية؛ عدد المسحات ف وأجري تحليل لطيف الأشعة تحت الحمراء القريب وفقا لتحول فوربيه بالكيفية التالية. حللت العينات في صورة مساحيق نقية غير مخففة ووضعت في قنينة زجاجية شفافة كتلتها ov, درهم واحد dram vial 1. واستخدم مطياف فورييه لتحليل طيف الأشعة تحت الحمراء من نوع نيكولت ماجنا سيستم « Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer VO مع لاحقة من مجس ليفي بصري لتحديد معامل الانعكاس الانتشاري لطيف الأشعة تحت الحمراء القريب من نوع نيكولت سابير Nicolet SabIR near infrared diffuse reflectance fiber optic probe accessory وباستخدام الوسائط التالية: الكاشف (PbS مجزئ الحزمة «CaF2 beamsplitter عدد مسحات vo العينة ٠6 الاستبانة A سم '.
ov وأجري تحليل فوربيه لطيف الأشضعة تحت الحمراء الوسطي لعينات بالكيفية التالية. حللت العينات في صورة مساحيق نقية وغير مخففة. واستخدم مطياف
Vor فورييه لتحليل طيف الأشعة تحت الحمراء من نوع نيكوليت ماجنا سيستم
NIC-PLAN مسع مجهر نيكوليت Nicolet Magna System 750 FT-IR spectrometer ‘MCT-A السسائل nitrogen كاشف مبرد بالنتروجين 4d Nicolet NIC-PLAN Microscope ° 14 ملم. وجمعت VX ملم VY أبعاده BaF2 ووضعت العينة على حامل قرصي لعينات من .' مسحة عند استبانة بلغت ؛ سم وأجري التحليل بمسعر المسح التفاضلي لعينات بالكيفية التالية. استخدم مسعر طراز 412920 خلية ATA. Instruments مسح تفاضلي من نوع إيه. تي. إيه. انسترومنتس مع برمجيات ثيرمال TA. Instruments DSC cell دي أس سي من نوع تي إيه انسترومنتس ٠ لتحليل البيانات. وكانت وسائط التحليل كما يلي: 7 LF النسخة Thermal Solutions id ea) sus
Cw g aluminum وزن العينة: ؛>-١٠ ملغم» ووضعت في حوض مسطح من الألومنيوم م/دقيقة في وجود ١ بإحكام بعد إحداث ثقب صغير في الغطاء؛ وبلغ معدل التسخين: (بمعدل ٠؛-< © مل/دقيقة). nitrogen تيار منظف من النتروجين من درجة حرارة الجو المحيط إلى All وأجري التحليل الحراري الشقالي بتسخين م أو © م/دقيقة. ١ م بمعدل 0 ويعتبر ما سبق توضيحاً للاختراع فحسب ولا يقصد به تحديد الاختراع بالتجسيدات الموصوفة. ويقصد بالاختلافات والتغيرات الواضحة لشخص ملم بالتقنية أن تكون ضمن نطاق وطبيعة الاختراع المبينة في عناصر الحماية المرفقة.
Claims (1)
- oy عناصر الحماية--6 رت ~(S© «SY SY) من المركب crystalline hydrated form 4a شكل بلوري -١ ١ -رباعكي ١ - Y )- 5 ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) أمين_و<- 7-هيدروكسي- 7 EY Od هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتانويل) r (28,38,55)-2~(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- فنيل هكسان ¢ -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methyl butanoyl)amino-1,6-diphenylhexane °-1 ¢Y)=Y—(So يى أى ١( من المركب crystalline form الشكل البلوري -" ١ lm) TY) mem Sy pa aT فنوكسي أسيتيل) أمينو J Gia ثنائي Y EO md هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) 1 (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- فيل هكسان ¢ وفقا لعنصر tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ° في الحالة infrared spectrum في طيف الأشعة تحت الحمراء peak له ذروة ١ الحماية 1 طيف الأشعة peak الصلبة عند موقع ضمن المدى 1171-1187 سم" وذروة v في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum تحت الحمراء A . سم ١119-4 3=(Se «SY » نقي جوهرياً من المركسب ف crystalline hydrated form Aas Gosh شكل -“ ١ -١(-7 أسيتيل) أمينو-7-هيدروكسر م( Seid مثيل SUT 7-(7؛ Y EO = dl رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) r (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- ع فئيل هكسان -tetrahydropyrimid-2-onyl)-3 -methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane °١ ؛- الشكل البلوري crystalline form مسن المركسب -(so SY SY) 7-7 7-ثنائي: of يسعابر-١(-" متيل فنوكسي أسيتيسل) أمين_و-؟-هيدروكسي-*-( 7 ET Od هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتانويل) r (25,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyljamino-3-hydroxy-5-(2-(I- فنيل هكسان ¢ لعخصر UG tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino- 1,6-diphenylhexane 0 في الحالة infrared spectrum في طيف الأشعة تحت الحمراء peak الحماية 7 له ذروة 1 طيف الأشسعة Speak الصلبة عند موقع ضمن المدى 1117-1567 سم ' وذروة v في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum تحت الحمراء A Cam ١119-1 4 -1-)58 «sY SY) من المركب solvated crystalline form شكل بلوري تذاوبي -o ١ -١ (-7(-* +-ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) أمين و - -هيدروكسي- 7( EET Op dd بيوتانويل) die ((Y) رباعي هيدروبيريميدونيل r (28,38,55)-2+(2,6-dimethy phenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- هكسان Ji ¢ في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane 0 الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى «infrared spectrum طيف الأشعة تحت الحمراء 1 في infrared spectrum في طيف الأشعة تحت الحمراء peak سم أ ذروة 1177-1131 v طيف peak وذروة Taw 1103-1146 الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى A في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum الأشعة تحت الحمراء 4 . سم ١171-4 ٠١ SY) نقي جوهرياً من المركب solvated crystalline form شكل بلوري تذاوبي - ١ 9 +-ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو-"-هيدروكسي- «Y)-Y—(s0 ري Y EN Od هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) يعابر-١ -7( r (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacety Damino-3-hydroxy-5-(2-(I- هكسان Jd ¢ في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane °00 1 طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى 7 1177-1151 سم أ؛ ذروة peak في طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في A الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١167-1646 سم | وذروة peak في طيف الأشعة 9 تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١171-4 ٠١ سم '. -١ ١ شكل بلوري crystalline form من المركب (ET 7(-7-)55 (g¥ SY) (Ss, Y أسيتيل) =u) Yom Saar r هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) IT Od فنيل (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- Ob <a ¢ tetrahydropyrimid-2-ony1)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في , طيف الأشعة تحت الحمراء (infrared spectrum الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١177-١8 v سم '. ١ - شكل بلوري crystalline form مسن المركب Y)=Y—(se SY SY) =( © ميل <a أسيتيل) أمينو--هيدروكسي-0-(1-(١-رباعسي 1 هيدروبيريميدونيل (١))--مثيل بيوتاتويل) أمينو-٠» did EN ¢ هك__سان (28,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في 1 طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١177-0 7 سم أ وذروة peak في طيف الأشعة تحث الحمراء infrared spectrum في A الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١1497-11179 سم '. ١ 4- شكل بلوري crystalline form نقي جوهرياً من المركب V) في «SY 58)- حلت 1- Y ثنائي مثيل فنوكسي أسيتيل) bo) TY) mem SpareCh فنيل SE Vd بيوتانويل) Jie T= ((Y) هيدروبيريميدونيل 1 (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- كسان 1 في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum ض 1 طيف الأشعة تحت الحمراء .' سم ١117-08 v -1-)50 «s¥ SY) نقي جوهرياً من المركب crystalline form شكل بلوري - ١ VY) mom أمينو -؟-هيدروكسي- (Jd مثيل فنوكسي SET (Y) Y يئانث-١ = sal بيوتانويل) Jie ((Y) رباعي هيدروبيريميدونيل r (28,38,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- فنيل هكسان § في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,6-diphenylhexane ° في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى infrared spectrum طيف الأشعة تحت الحمراء 1 في infrared spectrum في طليف الأشعة تحت الحمراء peak سم ا وذروة ١1177-00 77 .' سم ١١57-1179 الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى A ~(So «SY 7 ) مسن المركسب solvated crystalline form شكل بلوري تذاوبي -١ ١ -١(-7(- 0 مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو - 7-هيدروكسي- ET "-(7؛ Y ET ؛٠-ونبيمأ رباعي هيدروبيريميدونيل (١))-7-مثيل بيوتاتويل) 1 (28,35,55)-2+(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-S5-(2-(1- هكسان J vid $ في peak له ذروة tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1 ,0-diphenylhexane ° الحالة الصلبة عند موقع ضمن infrared spectrum طيف الأشعة تحت الحمراء 1 .' سم 1TIY 1100 المدى v -)58 «SY isY ) من المركب solvated crystalline form شكل بلوري تذاوبي -١ ١ TN) TY) ome sd مثيل فنوكسي أسيتيل) يئانث-١ - ِ ov1 رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) eT = pl J vi ¢ هكسان (28,35,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-3-(2-(l- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في 1 طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن 1177-١755 5a سم أ وذروة Speak طيف الأشضعة تحت الحمراء infrared spectrum A في الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى J an VTEVAIYT -٠ ١ شكل بلوري تذاربي solvated crystalline form نقسي Goa sa من المركب SY) ET »1(-7-)55 SY Y مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو - 7-هيدروكسي-*- 1 (7-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) أمينسو-٠؛ ET J vid ¢ هكسان (28,3S,58)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(1- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في 1 طيف الأشعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع ضمن v المدى ١167-1585 سم '. ٠ ١ شكل بلوري تذاوبي solvated crystalline form نقي جوهرياً من المركب SY) AEST 7(-7-)50 SY Y مثيل فنوكسي أسيتيل) أمينو - ؟-هيدروكسي-*- r (7-(١-رباعي هيدروبيريميدونيل (7))-7-مثيل بيوتانويل) أمينو-١؛ +-ثتائي J— 138 g هكسان (25,38,55)-2-(2,6-dimethylphenoxyacetyl)amino-3-hydroxy-5-(2-(I- tetrahydropyrimid-2-onyl)-3-methylbutanoyl)amino-1,6-diphenylhexane ° له ذروة peak في 1 طيف الأنسعة تحت الحمراء infrared spectrum في الحالة الصلبة عند موقع 7 ضمن المدى ٠١7-16359٠0 سم" وذروة peak في طيف الأسعة تحت الحمراء infrared spectrum A الحالة الصلبة عند موقع ضمن المدى ١147-1179 سم '.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53825700A | 2000-03-30 | 2000-03-30 | |
| US09/793,536 US6608198B2 (en) | 2000-03-30 | 2001-02-27 | Crystalline pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA06270303B1 true SA06270303B1 (ar) | 2009-08-02 |
Family
ID=27065762
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270303A SA06270303B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير |
| SA01220270A SA01220270B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220270A SA01220270B1 (ar) | 2000-03-30 | 2001-08-07 | عقار صيدلي بلوري crystalline pharmaceutical |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1268442A2 (ar) |
| JP (1) | JP2003529592A (ar) |
| KR (1) | KR100773258B1 (ar) |
| CN (2) | CN1330639C (ar) |
| AR (2) | AR033360A1 (ar) |
| AU (3) | AU5092001A (ar) |
| BG (1) | BG107165A (ar) |
| BR (1) | BR0109433A (ar) |
| CA (1) | CA2403635A1 (ar) |
| CZ (1) | CZ20023529A3 (ar) |
| HU (1) | HUP0302675A3 (ar) |
| IL (1) | IL151551A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA02009559A (ar) |
| MY (1) | MY128296A (ar) |
| NO (1) | NO325005B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ521183A (ar) |
| PE (1) | PE20011232A1 (ar) |
| PL (1) | PL359727A1 (ar) |
| SA (2) | SA06270303B1 (ar) |
| SK (1) | SK14832002A3 (ar) |
| TW (1) | TWI284640B (ar) |
| WO (1) | WO2001074787A2 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608198B2 (en) | 2000-03-30 | 2003-08-19 | Abbott Laboratories | Crystalline pharmaceutical |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8445506B2 (en) | 2009-02-06 | 2013-05-21 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of lopinavir |
| AU2010286681A1 (en) * | 2009-08-27 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis C virus |
| CN112830899A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-05-25 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种洛匹那韦新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| WO1998057648A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of increasing the bioavailability of stable crystal polymorphs of a compound |
-
2001
- 2001-03-07 MY MYPI20011034A patent/MY128296A/en unknown
- 2001-03-21 EP EP01924250A patent/EP1268442A2/en not_active Withdrawn
- 2001-03-21 NZ NZ521183A patent/NZ521183A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 KR KR1020027012849A patent/KR100773258B1/ko not_active Ceased
- 2001-03-21 CZ CZ20023529A patent/CZ20023529A3/cs unknown
- 2001-03-21 JP JP2001572482A patent/JP2003529592A/ja active Pending
- 2001-03-21 WO PCT/US2001/009112 patent/WO2001074787A2/en not_active Ceased
- 2001-03-21 HU HU0302675A patent/HUP0302675A3/hu unknown
- 2001-03-21 BR BR0109433-5A patent/BR0109433A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 SK SK1483-2002A patent/SK14832002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 CN CNB018076882A patent/CN1330639C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-21 CA CA002403635A patent/CA2403635A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-21 AU AU5092001A patent/AU5092001A/xx active Pending
- 2001-03-21 IL IL15155101A patent/IL151551A0/xx unknown
- 2001-03-21 CN CNA2007101123988A patent/CN101066952A/zh active Pending
- 2001-03-21 MX MXPA02009559A patent/MXPA02009559A/es active IP Right Grant
- 2001-03-21 PL PL35972701A patent/PL359727A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-21 AU AU2001250920A patent/AU2001250920B2/en not_active Revoked
- 2001-03-29 AR ARP010101522A patent/AR033360A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 PE PE2001000299A patent/PE20011232A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 TW TW090107717A patent/TWI284640B/zh active
- 2001-08-07 SA SA06270303A patent/SA06270303B1/ar unknown
- 2001-08-07 SA SA01220270A patent/SA01220270B1/ar unknown
-
2002
- 2002-09-30 NO NO20024679A patent/NO325005B1/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-03 BG BG107165A patent/BG107165A/bg unknown
-
2005
- 2005-06-29 AR ARP050102702A patent/AR049560A2/es unknown
-
2006
- 2006-09-27 AU AU2006222711A patent/AU2006222711A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20024679D0 (no) | 2002-09-30 |
| TWI284640B (en) | 2007-08-01 |
| CN101066952A (zh) | 2007-11-07 |
| WO2001074787A2 (en) | 2001-10-11 |
| IL151551A0 (en) | 2003-04-10 |
| CA2403635A1 (en) | 2001-10-11 |
| MXPA02009559A (es) | 2003-05-21 |
| AR033360A1 (es) | 2003-12-17 |
| NO20024679L (no) | 2002-09-30 |
| KR20030011807A (ko) | 2003-02-11 |
| MY128296A (en) | 2007-01-31 |
| JP2003529592A (ja) | 2003-10-07 |
| NO325005B1 (no) | 2008-01-14 |
| HUP0302675A3 (en) | 2004-03-29 |
| CZ20023529A3 (cs) | 2003-02-12 |
| WO2001074787A3 (en) | 2002-02-07 |
| AU2001250920B2 (en) | 2006-06-29 |
| AU2006222711A1 (en) | 2006-10-19 |
| EP1268442A2 (en) | 2003-01-02 |
| KR100773258B1 (ko) | 2007-11-05 |
| SA01220270B1 (ar) | 2006-11-14 |
| PE20011232A1 (es) | 2001-12-08 |
| HUP0302675A2 (hu) | 2003-12-29 |
| NZ521183A (en) | 2004-03-26 |
| CN1422259A (zh) | 2003-06-04 |
| CN1330639C (zh) | 2007-08-08 |
| BG107165A (bg) | 2003-07-31 |
| PL359727A1 (en) | 2004-09-06 |
| SK14832002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| BR0109433A (pt) | 2004-08-10 |
| AR049560A2 (es) | 2006-08-16 |
| AU5092001A (en) | 2001-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2223615T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de atorvastatina amorfa. | |
| CN104284584B (zh) | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐 | |
| JP6456921B2 (ja) | エロビキシバットの結晶変態 | |
| US8796451B2 (en) | Crystalline pharmaceutical | |
| ES2874573T3 (es) | Modificaciones cristalinas de elobixibat | |
| ES2952770T3 (es) | Formas de estado sólido de apalutamida | |
| BRPI0415288B1 (pt) | COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O ÁCIDO 1-{[(a- ISOBUTANOILOXIETOXI) CARBONIL] AMINOMETIL}- 1-CICLO- HEXANO ACÉTICO CRISTALINO | |
| WO2022121670A1 (zh) | Tolebrutinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| ES2462502T3 (es) | Composiciones estables de SNS-595 y métodos de preparación | |
| ES2339935T3 (es) | Nuevas sales de atorvastatina y composiciones farmaceuticas que las contienen. | |
| SA06270303B1 (ar) | شكل بلوري معدل جديد من اللوبينافير | |
| JP2007516950A (ja) | プロスタグランジンｅ２アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 | |
| CN102428098B (zh) | {[(2s，5r，8s，11s)-5-苄基-11-(3-胍基-丙基)-8-异丙基-7-甲基-3，6，9，12，15-五氧代-1，4，7，10，13-五氮杂-环十五烷-2-基]-乙酸}的新固体物质和获得它们的方法 | |
| SK6182003A3 (en) | Crystalline and solvated forms of ondansetrone hydrochloride and preparation thereof | |
| JPS63295597A (ja) | トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤 | |
| TW202417453A (zh) | ４－（３，３－二氟－２，２－二甲基－丙醯基）－３，５－二氫－２ｈ－吡啶並［３，４－ｆ］［１，４］氧氮呯－９－甲腈的固體形式 | |
| AU2001250920A1 (en) | Crystalline pharmaceutical | |
| CN115353466B (zh) | 一种甲硫酸新斯的明的制备和纯化方法 | |
| CN108358842A (zh) | 他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| TW202334164A (zh) | （Ｓ）－５－苄基－Ｎ－（５－甲基－４－側氧基－２，３，４，５－四氫吡啶並［３，２－ｂ］［１，４］氧氮呯－３－基）－４Ｈ－１，２，４－三唑－３－甲醯胺的晶型 | |
| CN118632851A (zh) | (S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的晶型 | |
| JPS5817728B2 (ja) | アンピシリンナトリウムエン ノ セイホウ | |
| WO2025026050A1 (zh) | Bezuclastinib的晶型及其制备方法和用途 | |
| TW200533678A (en) | A novel crystal of a triterpene derivative |