[go: up one dir, main page]

SA05260205B1 - منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة - Google Patents

منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة Download PDF

Info

Publication number
SA05260205B1
SA05260205B1 SA5260205A SA05260205A SA05260205B1 SA 05260205 B1 SA05260205 B1 SA 05260205B1 SA 5260205 A SA5260205 A SA 5260205A SA 05260205 A SA05260205 A SA 05260205A SA 05260205 B1 SA05260205 B1 SA 05260205B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkylene
phenyl
separately
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
SA5260205A
Other languages
English (en)
Inventor
بروس الين ليفكير
ديفيد دوان ثومباسون
روبرت لويس روساتي
كمبرلي اوكيف كاميرون
هوا زهو كي
Original Assignee
فايزر انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر انك filed Critical فايزر انك
Publication of SA05260205B1 publication Critical patent/SA05260205B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمعضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists، بطرق لاستخدام معضدات بروستاجلاندين، بتركيبات دوائية pharmaceutical compositions تحتوي على معضدات بروستاجلاندين وبمجموعات تحتوي على معضدات بروستاجلاندين. إن معضدات بروستاجلاندين نافعة لعلاج اضطرابات العظم متضمنة هشاشة العظم.49

Description

x prostaglandin agonists ‏العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين‎ ALS ‏منع فقد ان واستعادة‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏هذا الطلب هو طلب جزئي من الطلب رقم 97180971 المودع في هذا المكتب بتاريخ‎ ‏ام.‎ 5597/17/7١ ‏الموافق‎ ه١‎ 18/0/7١ ‏بتركيبات دوائية‎ prostaglandin agonists ‏يتعلق هذا الاختراع بمعضدات بروستاجلاندين‎ ‏تحتوي على هذه المعضدات 15 وباستخدام هذه المعضدات 15 فلمنع فقدان العظم أو‎ ° ‏استعادة أو زيادة كتلة العظم متضمنا معالجة الحالات التي تظهر كتلة عظم قليلة في القدييات؛‎ ‏وتدهور نسيج‎ ALE ‏يتميز بكتلة عظم‎ cole ‏متضمنة الآدميين .إن هشاشة العظم هو مرض هيكلي‎ ‏العظم؛ مع زيادة مصاحبة في هشاشة العظم والتعرض للكسور. في الولايات المتحدة؛» تصيب‎ ‏مليون شخص وتسبب أكثر من “,1 مليون كسر كل عام؛ متضمنة كسور‎ YO ‏الحالة أكثر من‎ ‏عمود فقري؛ 105 فخذية؛ 7500080 معصمية كل عام. الكسور الفخذية هي أكثر‎ iuen Ve ‏مضاعفات هشاشة العظام خطورة؛ بحيث يموت 70 7270 من المرضى خلال عام؛ وأكثر من‎ ‏من الأحياء يعاقون جسمانيا. إن كبار السن هم أكثر عرضة لهشاشة العظام؛ ولذلك فإن‎ ٠ ‏ينذر معدل حدوث الكسر عالمي الإنتشار بأنه‎ ٠ ‏المشكلة تنبأ بزيادتها بشدة مع تقدم سن الأشخاص‎ ‏وأشارت إحدى الدراسات أنه سيكون هناك‎ Addl ‏سوف يزداد ثلاثة أضعاف خلال الستين عام‎ ‏إن النساء أكثر عرضة لهشاشة العظام من الرجال. تعاني‎ Yeon ‏مليون كسر فخذي في عام‎ 5 vo ‏المرأة من تعجيل حاد لفقدان العظام في السنوات الخمسة التالية عقب سن اليأس. إن العوامل‎ ‏الأخرى التي تزيد الخطر تتضمن التدخين؛ إدمان الكحول؛ أسلوب الحياة الساكن وقلة تعاطي‎ .calcium ‏يوجد نوعان أساسيان متداولان من العلاج الدوائي من أجل علاج هشاشة العظام. الأول هو‎ ‏استخدام مركبات مضادة للامتصاص لتقلل امتصاص نسيج العظم. إن علاجات بديلة لهشاشة‎ -- ‏البلازما ولكن لا تحدث تأثيرات غير مرغوبة.‎ IDL ‏العظام يكون لها التأثير المرغوب على‎ ‏إن نوعا ثانيا من العلاج الدوائي من أجل علاج هشاشة العظام هو استخدام عوامل بنائية لتحث‎ ‏العظم. يتوقع أن هذا الصنف من العوامل يستعيد العظم للهيكل همش‎ ABS ‏على تكوين العظم وتزيد‎ ‏العظم الكائن. إن براءة الاختراع الأمريكية رقم 117777 توضح‎ v interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,1 2-secoprostaglandins ‏من أجل علاج المرضى المصابين بتلف كلوي.‎ ‏وبراءات‎ GB 1479156 «GB 1478281 ‏إن معضدات بروستاجلاندين معينة موضحة في‎ ‏لكا روتنجدىعم‎ (£1VOY YT ‏الاختراع الأمريكية أرقام بدلا تلخمفف ىك‎ ‏كموسعات للأوعية الدموية الكلوية.‎ (Jl ‏على سبيل‎ Be ‏بحيث تكون‎ ٠ ‏إن براءة الاختراع الأمريكية رقم 507749497 توضح‎ 8-aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,1 2-secoprostaglandins ‏معينة تكون مفيدة كموسعات للأوعية الدموية الكلوية؛ من أجل منع تكون جلطة؛ لتزيد من إطلاق‎ ‏وكمنظمات للاستجابة المناعية.‎ «sail ‏هرمون‎ ‏معينة من أجل علاج‎ amino ‏توضح براءة الاختراع الفرنسية رقم 8597855 مشتقات حمض‎ Ve ‏مرض عصبيء؛ عقلي أو في القلب والأوعية الدموية.‎ ‏توضح‎ (J.
Org.
Chem. 26; 1961; 1437) ‏إن‎ ‎N-acetyl-N-benzyl-p-aminophenylmercaptoacetic acid. ‏مليون إمرأة وعدد متزايد من الرجال‎ 19-7١ ‏بالإضافة إلى هشاشة العظام؛ فإنه تقريباء تعاني‎ ‏كسور فقرية ظاهرة كنتيجة لقلة كتلة العظم؛ بالإضافة إلى 150000 كسور فخذية مسجلة‎ a 00 ‏سنويا في أمريكا وحدها. الحالة الأخيرة مصحوبة بمعدل وفيات 717 في خلال أول سئتين‎ ‏من المرضى يحتاجون رعاية تمريض منزلية بعد الكسر. بينما يكون هذا مميزا‎ 77١0 ‏وبمعدل‎ ‏بالفعل؛ فإن العواقب الإقتصادية والطبية لفترة النقاهة نتيجة لالتتام بطئ أو غير متقن لهذه الكسور‎ ‏العظمية يتوقع زيادتهاء نتيجة لزيادة عمر عموم الناس. بينما توجد علاجات عديدة واعدة‎ ‏في التطوير لمنع فقدان العظم مع تقدم السن وبذلك يقل إحتمال كسور‎ (& «bis-phosphonates) ٠ ‏العظم بمجرد حدوث الكسر.‎ AES ‏للشفاء؛ إن هذه العلاجات لاتستعمل لاستعادة‎ ALE ‏معوقة غير‎ ‏أنظر:‎ estrogens ‏أظهرت‎ ‎(Bolander et al., 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) ‏يبدو أنه طريقة لعلاج‎ estrogen ‏أنها تحسن جودة الثثام الكسور الزائدية. لذلك؛ فإن علاج إحلال‎ ‏يكون قليلا نسبيا نتيجة‎ estrogen ‏التثام الكسر. على أية حال؛ فإن خضوع المريض لعلاج‎ ve ‏لتأثيراته الجانبية متضمنة عودة الطمث؛ آلام الثدي؛ وزيادة إحتمال حدوث سرطان الرحم؛ وزيادة‎ ‏بالإضافة؛ يحتمل تعرض‎ progestins ‏الخطورة المدركة لسرطان الثدي؛ والاستخدام المتلازم لل‎
¢ الرجال لاستخدام علاج . بوضوح توجد حاجة للعلاج الذي يفيد المرضى الذين يعانون من كسور عظمية معوقة أو الذين لهم كتلة عظم قليلة والتي سوف تزيد خضوع المريض. بالرغم من أن هناك علاجات متنوعة لهشاشة العظام فلازالت هناك حاجة مستديمة وبحث مستمر في هذا الفن من أجل علاجات هشاشة عظام بديلة. بالإضافة؛ فهناك حاجة لعلاجات التثام كسر العظم. الوصف العام للاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركب من الصيغة ]: كوك يم الصيغة ‎I‏ ‎٠‏ أو ملح ‎salt‏ أو عقار أولي 8 مقبولين دوائيا منه حيث سواء ‎:)١(‏ ‎B‏ هو ‎‘tN‏ ‎A‏ هو ‎«(C3-Cy)cycloalkylsulfonyl «(Ci-Cg)alkylsulfonyl‏ ‎«(C3-Co)eycloalkyl(Ci-Co)alkylsulfonyl‏ تكون أجزاء ‎A‏ المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على ‎sas‏ مع ‎(Ci-Caalkyl chydroxy‏ أى ‎thalo‏ ‏ب ‎Q‏ هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cj)alkylene-‏ ‎«-(C;3-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا ‎-(C5-Cy)alkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎«(C1-Cpalkyl 4 fluoro‏ ‎«-X-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- 7.‏ ‎«-(C,-C3)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎«(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎«(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‏-عدة اللد(رن-0))- 2-757 - اعد الإعلاد(و-ر)-؛ ‎Gus‏ أن ‎W Alla‏ تكونان مستقلتين عن ‎Yo‏ بعضهماء ‎«-(C-Cy)alkylene-ethenylene-(C, -C4)alkylene-‏ ‎«(Cy -Cs)alkylene-ethenylene-(Co-Cy)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene-‏ o «-(C,-Cy)alkylene-ethenylene- (Co-Cp)alkylene-X-W-(C-Cj)alkylene- «-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-(C,-Cs)alkylene- «(Cy -Cy)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏أو‎ caminosulfonyl- sulfonyl ‏ممقلني‎ «thio «oxy ‏هر‎ W «sulfonylamino «-mono-N-(C,-C4)alkylencaminosulfonyl- ٠ «N-(C,-Cy)alkylenecarboxamido «carboxamido «N-(C;-Cs)alkylenesulfonylamino «carbamoyl «N-(C;-Cy)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy ‏أو‎ «carbamoyloxy «-mono-N-(C-C4)alkylenecarbamoyl
W alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ «-mono-N-(Ci-Cy)alkylenecarbamoyloxy ‏المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث ذرات وعصترمن1]؛‎ ٠ ‎X‏ هو حلقة ‎ring‏ عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها ‎heteroatom‏ واحدة أو إثنتين مختثارتين كل على حدة من أوكسجين 0م نيتروجين 0100860 ‎ssulfur gy‏ تكون الحلقة المذكورة إختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ‎halo‏ ‎«hydroxyl «difluoromethyloxy trifluoromethyloxy «trifluoromethyl «(C;-Cs)alkyl‏ ‎¢carbamoyl si «(C;-Coalkoxy ‏مد‎ ‎¢1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ Z ‏أو‎ (C-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl «5-0x0-1,2,4-oxadiazolyl ¢phenylsulfonylcarbamoyl ‎«oxy(C,-Cs)alkylene ‏أو‎ thio(C,-Cg)alkylene «(C;-Cg)alkylene bond ‏هو رابطة‎ K ‎os vs‏ المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون ‎K‏ إختياريا مستبدل أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على حدة مع ‎«chloro methyl «fluoro‏ ‎M‏ هر عت ‎Ar'-O-Ar 4 -Ar'-S-Ar -Ar'-V-Ar®‏ حيث يكون ‎Arts Ar! Ar‏ كل منهم على حدة حلقة مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة ‎US‏ ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء إختياريا لها واحدة إلى أربع ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من أوكسجين؛ ‎Sulfur‏ ‎V0‏ ونيتروجين؛ أو؛ حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئيا؛ مشبعتين كليا أو غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إللى أربع 8 مختارة كل على حدة من نيتروجين» ‎sulfur‏ وأوكسجين؛
0 تكون أجزاء ته ‎A 5 Ar!‏ المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء أحادي ‎eg‏ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون مع حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من 18 187 و18 حيث يكون ‎RR!‏ رثع هم ‎nitro hydroxy‏ ‎«(C,-Cy)alkoxycarbonyl «(C 1-Cy)alkoxy(C-Cqalkyl «(C-Ce)alkoxy halo‏ ‎«((C3-C7)cycloalkyl(C-Cy)alkyl «(C3-Cy)cycloalkyl «(C-Cpalkyl ٠‏ ‎«(C,-Cg)alkanoy! «formyl «((C5-Cy)eycloalkyl(Ci-Cy)alkanoyl‏ ‎-Cg)alkanoyl(C;-Ce)alkyl‏ رن ‎«(C,-Cy)alkanoylamino‏ ‎«amino «(C;-Cs)alkylsulfonamido «sulfonamido «(C,-C4)alkoxycarbonylamino‏ ‎«carbamoyl «mono-N- or di-N,N-(C;-Cg)alkylamino‏ ‎«(C;-Cg)alkylthio «thiol «cyano «mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylcarbamoyl ١‏ ‎(C1-Cy)alkylsulfonyl «(Ci-Ce)alkylsulfinyl‏ أو ‎¢mono-N- or di-N,N-(C-Cs)alkylaminosulfinyl‏ يكون ‎R'‏ ترثع إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع ‎thydroxy sl halo‏ و ‎V vo‏ هو رابطة أو ‎(Ci-Cs)alkylene‏ إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ‎hydroxy‏ ‏أو ‎«fluoro‏ ‏بشرط أنه عندما يكون ‎K‏ هو ‎Mj (Co-Coalkylene‏ هو ‎Ars Ar‏ هو ‎cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl «cyclopent-1-yl‏ أو ‎cyclooct-1-yl‏ فعندئذ لا تستبدل بدائل ‎(Cs-Cg)cycloalkyl‏ عند الموضع واحد مع ‎thydroxy‏ ‎Y.‏ أو ‎:(Y)‏ ‎B‏ هو ‎‘tN‏ ‎A‏ هو ‎«(C3-Co)eycloalkyl(Ci-Ce)alkanoyl «((Ci-Cg)alkanoyl‏ تكون ‎A el al‏ المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع ‎thalo § hydroxy‏ ‎Q‏ هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C -C3)alkylene- Yo‏ ‎«-(Cy-Cglalkylene-‏ يستبدل إختياريا ‎(Ca-Colalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎«(Ci-Cpalkyl J fluoro‏
ل ‎«-X-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-‏ ‎«-(C1-Cy)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C5-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎«-(Cop-Cy)alkylene-X-W-(C, -Csy)alkylene- °‏ ‎«(C,-Cs)alkylene-W-X-W-(C,-Cs)alkylene-‏ حيث أن حالتي ‎W‏ تكونان مستقلتين عن بعضهماء ‎«-(C-Cyalkylene-ethenylene-(Cy-Ca)alkylene-‏ ‎«(Cy -C4)alkylene-ethenylene-(Co-Cy)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎(Cy -Cy)alkylene-ethenylene-(Cy-Cy)alkylene-X-W-(C 1-Cs)alkylene- Ya‏ ‎«-(C-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Cs)alkylene-‏ ‏أو ‎¢-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cj)alkylene-‏ ‎W‏ هر ‎caminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino thio oxy‏ ‎«sulfonylamino ¢-mono-N-(C-Ca) alkyleneaminosulfonyl-‏ ‎«N-(C,-Cs)alkylenecarboxamido «carboxamido (N-(C,-Cy)alkylenesulfonylamino ٠‏ ‎«carbamoyl «N-(C;-Cs)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy‏ ‎«carbamoyloxy ¢-mono-N-(C;-Cy)alkylenecarbamoyl‏ أو ‎«-mono-N-(C-Cs)alkylenecarbamoyloxy‏ حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎W alkyl‏ المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث ‎¢fluorines‏ ‎X 7‏ هو ‎Ada‏ عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها 1161608000 واحدة أو إثنتين مختارتين كل على حدة من أوكسجين. نيتروجين؛ و:00لن5؛ تكون الحلقة المذكورة إختياريا مستبدلة أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ملقط المللقرن-ن) ‎trifluoromethyl‏ ‎sl «(C-Cy)alkoxy hydroxyl «difluoromethyloxy «trifluoromethyloxy‏ الومصصواتي؛ ‎4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C;-Ce)alkoxycarbonyl «carboxyl s 7‏ 1,2« ‎(C,-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl ¢5-oxo- 1,2,4-oxadiazolyl +٠‏ أو ‎¢phenylsulfonylcarbamoyl‏
A
‏يكون‎ «oxy(C-Ca)alkylene ‏أو‎ thio(C;-Ca)alkylene «(C;-Cg)alkylene ‏هو‎ K ‏إختياريا مستبدل أحادياء‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ (Cy-Co)alkylene «chloro 5 methyl «fluoro ‏ثنائيا أو ثلاثيا على حدة مع‎ ‏رقم كل‎ Ar Ar ‏حيث يكون‎ -Ar-0-Ar ‏أ‎ Ar'-S-Ar® ‏تخ لاعف‎ -Ar ‏هر‎ M ‏أو غير مشبعة كليا ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء‎ LIS ‏على حدة حلقة مشبعة جزتياء مشبعة‎ pete ٠ sulfur ‏إختياريا لها واحدة إلى أربع 5 مختارة كل على حدة من أوكسجين؛‎ ‏ونيتروجين؛ أو ؛ حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئياء مشبعتين كليا أو‎ ‏واحدة إلى أربع‎ Legh ‏غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا‎ ‏وأوكسجين؛‎ sulfur ‏مختارة كل على حدة من نيتروجين»‎ 5 ‏المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان‎ AF 5 Ar! ‏تكون أجزاء عش‎ ١ ‏الجزء أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون مع‎
H ‏هم‎ RHR R' ‏حيث يكون‎ ROR] ‏حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من أي‎ «(C-Cy)alkoxy(Ci-Cy)alkyl «(C-Cg)alkoxy chalo «nitro hydroxy «((C3-Cy)cycloalkyl «(Ci-Cyalkyl «(C;-Cy)alkoxycarbonyl «formyl «((C5-C7)cycloalkyl(C-Cys)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cylalkyl ‏مد‎ ‎«(C(-Cy)alkanoylamino «((C,-Cg)alkanoyl(C;-Cg)alkyl «(C;-Cg)alkanoyl «(C1-Cy)alkylsulfonamido «sulfonamido ‏رن‎ -Cy4)alkoxycarbonylamino «mono-N- or di-N,N-(C;-Cg)alkylamino «amino «thiol «cyano ¢mono-N- or di-N,N-(C,-Cy)alkylcarbamoyl «carbamoyl ‏أو‎ (C1-Cy)alkylsulfonyl «(C-Cg)alkylsulfinyl «(C;-Cg)alkylthio |» ¢«mono-N- or di-N,N-(C;-Cg)alkylaminosulfinyl ‏تع رثع إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع‎ R' ‏يكون‎ ‏و‎ ¢hydroxy sl halo hydroxy ‏إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ (C-Ca)alkylene ‏هو رابطة أو‎ V fluoro ‏أو‎ Yo q «cyclopent-1-yl sa Ars Ar ‏هو‎ Mj (Co-Cylalkylene ‏هو‎ K ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ‏فعندئذ لا تستبدل بدائل‎ cyclooct-1-yl ‏أو‎ cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl thydroxy ‏عند الموضع واحد مع‎ (Cs-Cs)eycloalkyl 6-[(3-phenyl-propyl)-(2-propyl-pentanoyl)-amino]-hexanoic acid of ‏وبشرط‎ ‏منه يكونان غير متضمنين‎ ethyl esters © (7) ‏أو‎ ‎«C(H) ‏هر‎ B ‏المذكورة‎ A ‏تكون أجزاء‎ «(C3-Cy)eycloalkyl(C;-Cs)alkanoyl «(C;-Cg)alkanoyl ‏هو‎ A halo ‏أو‎ hydroxy ‏إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع‎ ‏هو:‎ 0 6 «(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene- ‏مع حتى أربعة بدائل مختارة كل‎ (Ca-Colalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ -(Cy4-Coalkylene- «(C1-Cypalkyl of fluoro ‏من‎ sas ‏على‎ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene- ‎«-(C;-Cs)alkylene-X- Vo «-(C{-Cy)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene- «-(Cy-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- «-(Cg-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- ‏تكونان مستقلتين عن‎ W ‏حيث أن حالتي‎ +(Cp-Cs)alkylene-W-X-W-(C-Cs)alkylene- ‏بعضهماء‎ - © ‏-1606والدزين -ر)) -عد الإصسعطاء-عده الوالدلين -ر)-‎ ‏(و-و)-كز- عد الكللة رين -م0)-عده السعطاء-عده عادر - )ات‎ alkylene- «-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(Co-Cs)alkylene-X-W-(C,-Cs)alkylene- «-(C-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Cs)alkylene- ¢-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏أى‎ Yo «aminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino «thio «oxy ‏هر‎ W «sulfonylamino ¢-mono-N-(C;-C4)alkyleneaminosulfonyl-
Ya (N-(C;-Cy)alkylenecarboxamido «carboxamido «N-(C,-Cg)alkylenesulfonylamino «carbamoyl «N-(C;-Csalkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy ‏أو‎ «carbamoyloxy «-mono-N-(C;-Cs)alkylenecarbamoyl
W alkyl ‏حيث تستبدل إختياريا مجموعات‎ -mono-N-(C;-Cy)alkylenecarbamoyloxy ¢fluorines ‏المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث‎ oo cnt) ‏واحدة أو‎ heteroatom ‏هو حلقة عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها‎ X ‏تكون الحلقة المذكورة إختياريا‎ ssulfurss ‏مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين؛‎ trifluoromethyl ‏الوللةزن-ر0)‎ chalo ‏على حدة مع‎ LAE ‏مستبدلة أحاديا أو‎ ¢carbamoyl ‏أر‎ «(C;-Cs)alkoxy <hydroxyl «difluoromethyloxy trifluoromethyloxy ¢1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هو‎ 7 ٠١ ‏أو‎ (C;-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl <5-0x0-1 ,2,4-oxadiazolyl ¢phenylsulfonylcarbamoyl «thio(C,-Cy)alkylene «(C;-Cgalkylene ‏هو رابطة‎ K (C;-Cylalkylene ‏يكون‎ «0xy(C;-Cs)alkylene ‏أو‎ (C4-Cy)eycloalkyl(Ci-Cg)alkylene ‏إختياريا مستبدل أحاديا أو ثلاثيا على حدة مع‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ ne ¢chloro ‏أر‎ methyl «fluoro ‏رثرم كل‎ Ar (Ar ‏يكون‎ Cus -Ar-O-AP ‏تل لاعف ماه أر‎ Ar ‏هر‎ M ‏أعضاء‎ Ald ‏ذات خمسة إلى‎ US ‏أو غير مشبعة‎ LIS ‏منهم على حدة حلقة مشبعة جزئياء مشبعة‎ sulfur ‏إختياريا لها واحدة إلى أربع 5 مختارة كل على حدة من أوكسجين؛‎ ‏حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئيا؛ مشبعتين كليا أو‎ Sf ‏ونيتروجين»‎ © ‏غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع‎ ‏وأوكسجين؛‎ sulfur ‏مختارة كل على حدة من نيتروجين»‎ 5 ‏تكون أجزاء نش اث ونث المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان‎ ‏الجزء أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون مع‎ ‏1ر23‎ R' ‏و1883 حيث يكون‎ 18“ RY ‏حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من‎ vo )- ‏أوكللورين- © )نمالو(‎ «(C;-Celalkoxy <halo «nitro hydroxy «H ‏هم‎ ‎«(C3-C7)cycloalkyl «(C,-Cy)alkyl «(C-Cy)alkoxycarbonyl
١١ «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cy)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Ca)alkyl «(C1-Cy)alkanoylamino «(C,-Cg)alkanoyl(C;-Cg)alkyl «(C;-Cg)alkanoyl «formyl «(C;-Cy)alkylsulfonamido «sulfonamido «(Ci- C,)alkoxycarbonylamino «carbamoyl «mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylamino «amino «(C1-Cg)alkylthio «thiol «cyano ¢mono-N- or di-N,N-(C;-Cg)alkylcarbamoyl ٠ ‏أو‎ (C,-Cy)alkylsulfonyl «(C;-Cs)alkylsulfinyl ¢mono-N- or di-N,N-(C;-Cy4)alkylaminosulfinyl ‏يكون لع 182 و18 إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع‎ ‏و‎ thydroxy ‏أو‎ halo hydroxy ‏لا هو رابطة أو ع«عاللة0:©-,0) إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ > ٠ «fluoro ‏أى‎ ‎«cyclopent-1-yl sa Ars Ar ‏هر‎ Ms (Co-Cyalkylene ‏هر‎ K ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ‏فعندئذ لا تستبدل بدائل‎ cyclooct-1-y1 ‏أو‎ cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl hydroxy ‏عند الموضع واحد مع‎ (Cs-Cg)cycloalkyl ‏تحتوي على هذه المركبات التي لها‎ oA ‏إن مجموعة مفضلة من مركبات؛ تدل على المجموعة‎ > ‏الصيغة 1 كما هو موضح أعلاه حيث:‎ ‘tN ‏هو‎ B ‏أو‎ (C3-Ce)cycloalkylsulfonyl «(Ci-Cg)alkylsulfonyl s A ‏المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء‎ A ‏تكون أجزاء‎ «(C3-Cg)cycloalkyl(C;-Ce)alkylsulfonyl ¢fluoro ‏ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون مع‎ ‏المذكورون‎ thiazolyl ‏أو‎ thieny! phenyl ‏يكون‎ cthiazolyl ‏أو‎ cthienyl «phenyl ‏هى‎ X trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏على حدة مع‎ JS Lid ‏إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ strifluoromethoxy difluoromethoxy «methoxy ssulfonyl 4 thio «oxy ‏هر‎ W stetrazolyl sf (C,-Cy)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هن‎ Z Yo tethylene 4 methylene s K
VY cthienyl «phenyl «(Cs-Cr)cycloalkyl ‏كل منهم على حدة يكون‎ Ars Ar’ ‏تل‎ ‎pyrazinyl «isoxazolyl «imidazolyl «furanyl «oxazolyl «pyrimidyl «pyridyl «thiazolyl ¢pyrazolyl ‏أى‎ ‏أو‎ «(C5-Cy)eyeloalkyl «(C -Coyalkyl «(Ci-Colalkoxy halo ‏نيز هر‎ «(C;-Cyalkyl «(C;-Cg)alkoxy ‏يكون‎ «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cylalkyl ٠ ‏المذكورين إختياريا مستبدلين أحادياء‎ (C3-Cr)eyeloalkyl(Ci-Caalkyl ‏أر‎ (Cs-Co)eycloalkyl ‏و‎ tchloro ‏أو‎ fluoro <hydroxy ‏كل على حدة مع‎ UDG ‏ثنائيا أو‎ «difluoromethoxy «methoxy «anethyl «fluoro «chloro ‏هما‎ R’5R’ trifluoromethyl trifluoromethoxy ‏تحتوي‎ B ‏تدل على المجموعة‎ A ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ٠١ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو الجصمتليابوللوري!ن- 0 )؛‎ A ‏هو:‎ © «-(C,-Ce)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ -(Ca-Cg)alkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ «-(Cy-Cg)alkylene- vo «(Ci-Coalkyl 4 fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ -X-(C,-Cs)alkylene- «-(C;-Cs)alkylene-X- «-(C,-Csy)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene- ‏أو‎ «-(C-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- 7 ¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cj)alkylene- phenyl ‏منهما على حدة‎ JS Ar’ Ar’ ‏حيث يكون‎ -Ar'-0-Ar ‏أو‎ -Ar'-V-Ar® ‏هو‎ M sthienyl sl pyridyl ¢(C-Cp)alkylene of ‏هو رابطة‎ V (Ci-Cyalkyl ‏يكون‎ «(Cy-Cgalkoxy ‏أو‎ (C1-Cyalkyl fluoro «chloro ‏هر‎ R! Yo hydroxy ‏ولا*صكلله(ين-,©) المذكورين إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع‎ ‏و‎ ‘fluoro ‏أو‎
VY fluoro ‏أو‎ chloro ‏و3 كل منهما على حدة يكون‎ ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة 3[ هي:‎ 7-[(2'-Hydroxymethyl-biphenyl-4- ylmethyl)-methanesulfonyl- amino]-heptanoic acid; 7-{[4-(3-Hydroxymethyl-thiophen-2- yl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino }- ° heptanoic acid, and 7-[(2-Chloro-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid. ‏هي مركبات حيث:‎ B ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة‎ ¢methylsulfonyl ‏مر‎ A (1) «n-hexylene ‏هو‎ Q ٠١ scarboxyl ‏هو‎ Z ‏و‎ ¢methylene ‏هو‎ K ¢4-(2-hydroxymethylphenyl)phenyl ‏هى‎ M ¢methylsulfonyl s A (<) tn-hexylene ‏هر‎ 0 Vo tcarboxyl ‏هو‎ ‏و‎ ¢methylene ‏هر‎ K ‏و‎ ¢4-(2-hydroxymethylthien-2-yl)phenyl ‏هئ‎ M ¢methylsulfonyl s A (—) n-hexylene ‏هو‎ © Y. scarboxyl ‏هو‎ Z ‏و‎ ¢methylene K .4-(2-chlorophenyl)phenyl ‏هو‎ M ‏تحتوي على هذه المركبات التي لها‎ (C ‏مفضلة؛ تدل على المجموعة‎ LS ‏إن مجموعة‎ ‏هو موضح أعلاه حيث:‎ LST ‏الصيغة‎ Yo tN B
AR
«((C3-Cg)cycloalkylsulfonyl «(C,-Cg)alkylsulfonyl ‏هر‎ A ¢(C5-Cg)cycloalkyl(C-Ce)alkylsulfonyl ‏أو 1271 المذكورون‎ thienyl «phenyl ‏يكون‎ «thiazolyl ‏أو‎ cthienyl «phenyl ‏هر‎ X trifluoromethyl «chloro fluoro ‏إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع‎ strifluoromethoxy ‏أرى‎ difluoromethoxy «methoxy ٠ sulfonyl sl thio oxy ‏هر‎ W stetrazolyl sl (C;-Ca)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ Z ‏المذكور‎ (Cy-Cgalkylene ‏يكون‎ «0xy(Ci-Ca)alkylene ‏أو‎ (Ci-Cg)alkylene ‏هر‎ K ‏إختياريا مستبدل أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على حدة مع‎ K ‏إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ ¢chloro 4 fluoro «methyl ٠ «thiazolyl «pyridyl «thienyl «phenyl ss ‏المذكور‎ SAT ‏حيث يكون‎ Ar ‏هو‎ ‎:benzo[b]thiophenyl <benzo[blfuranyl «naphthalenyl <isoxazolyl «oxazolyl «benzisoxazolyl <benzimidazolyl <benzo[1,3]dioxolyl «furanyl «indanyl «pyrimidyl «pyrazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxinyl «indolyl <benzothiazolyl <benzoxazolyl «isoquinolinyl «quinolinyl «imidazolyl ٠ cycloheptyl «cyclobutyl «cyclopentyl «cyclohexyl ¢1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl ¢chromanyl sl (C,-Cy)alkanoyl «((C3-Cy)cycloalkyl «(Cy-Cqalkyl «(C,-Cg)alkoxy halo ‏هو‎ R! «(C-Cyalkyl «(C,-Cg)alkoxy ‏يكون‎ «(C3-Cr)eycloalkyl(Ci-Co)alkyl ‏أو‎ ‏المذكورون‎ (C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Cyalkyl ‏أو‎ (Cy-Cy)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl |» ‏و‎ schloro of fluoro hydroxy ‏مع‎ sas ‏على‎ JS ‏إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا‎ «(C-Cy)alkyl «trifluoromethyl <halo <hydroxy ‏زوع كل منهما على حدة يكون‎ «(C3-Cy)cycloalkyl «cyano «(C,-Cs)alkanoyl «(C,-Cs)alkoxy ‏أو‎ trifluoromethoxy «difluoromethoxy «formyl «(C3-C7)cycloalkyl(Cy-Cq)alkyl .carbamoyl +٠ ‏إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا‎ K ‏يفضل بصفة خاصة بالنسبة لمركبات المجموعة © ألا يكون‎ chloro fluoro methyl ‏أو ثلاثيا على حدة مع‎ yo ‏تحتوي‎ D ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ©؛ تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢methylene ‏هر‎ K ¢(C,-Cy)alkylsulfonyl ‏هو‎ A «furanyl «oxazolyl «thienyl «pyridyl «thiazolyl «phenyl ‏هى‎ Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M °
R' ‏مع على الأقل‎ -Ar ‏يستبدل‎ Cus cyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl (Ci-Cs)alkoxy (C1-Cpalkyl ‏يكون‎ «(Ci-Cs)alkoxy ‏أو‎ (Ci-Cpalkyl ‏اج هو‎ ‏و‎ ¢fluoro ‏أو‎ hydroxy ‏مع‎ sas ‏المذكورين إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على‎ «difluoromethoxy «methyl «fluoro «chloro ‏و3 كل منهما على حدة يكون‎ trifluoromethyl 4 trifluoromethoxy ٠ ‏هي:‎ D ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة‎ 7-{[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl] -methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid, 7-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino] -heptanoic acid, 7-{[5-(1-Hydroxy-hexyl)-thiophen-2-ylmethyl] -methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid, and Vo (3-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl} phenyl)-acetic acid. ‏تحتوي‎ (E ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة © تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-(Cy-Cg)alkylene-W-(C;-Ca)alkylene- ‏هو‎ Q .0xy ‏هو‎ W 9 ‏تحتوي‎ (F ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 0؛ تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏يستبدل إختياريا -171808ل0(و0-ي0)- المذكور مع من واحدة إلى‎ «-(C3-Cg)alkylene- ‏هو‎ © fluorines ‏أربع‎ ‏هي مركبات حيث:‎ F ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة‎ Yo ¢methylsulfonyl s A (1) ‘n-hexylene ‏هر‎ Q
‎Z‏ هو ‎scarboxyl‏ ‎K‏ هو ‎¢methylene‏ و ‎M‏ هو ‎¢4-(1-hydroxy-n-hexylene-1-yl)phenyl‏ ‏(ب) ‎¢methylsulfonyl s A‏ ‎Q °‏ هو ‎¢n-hexylene‏ ‎Z‏ هو ‎¢ccarboxyl‏ ‎¢methylene 4 K‏ و ‎M‏ هر ‎¢4-(n-butylene-1-yDphenyl‏ و ‎smethylsulfonyl s A (—)‏ ‎Q Ve‏ هر ‎tn-hexylene‏ ‎Z‏ هو ‎scarboxyl‏ ‎K‏ هر ‎methylene‏ و ‎M‏ هو ‎.5-(1-hydroxy-n-hexylene-1-yl)thien-2-yl‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ©؛ تدل على المجموعة 0؛ تحتوي ‎vo‏ على هذه المركبات حيث: ‎Q‏ هو ‎¢-X-(C|-Cs)alkylene-‏ و ‎X‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎phenyl‏ يكون ‎thienyl 5 phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على ‎a‏ مع ‎trifluoromethyl cchloro «fluoro‏ أرى ‎.methoxy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎JD‏ على المجموعة ‎(H‏ تحتوي ‎ys‏ على هذه المركبات حيث: ‎Q‏ هو -كل- عد الططلةرو-ر)-؛ و ‎X‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl 5 phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا ‎JS‏ على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ أو ‎.methoxy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة © تدل على المجموعة ]؛ تحتوي ‎Yo‏ على هذه المركبات حيث: © هر ‎¢-(C-C3)alkylene-X-(C-Ca)alkylene-‏ و
VY
‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl thienyl ‏هو‎ X .methoxy 4 trifluoromethyl «chloro fluoro ‏مع‎ saa ‏ثنائيا كل على‎ ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة 1 هو المركب حيث:‎ ¢methylsulfonyl s A ¢3-methylenephenylmethyl ‏هر‎ Q ° scarboxyl ‏هو‎ Z ‏و‎ ¢methylene ‏هو‎ K .4-(n-butylene-1-yl)phenyl ‏هر‎ 1 ‏تحتوي‎ oJ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 0 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ٠ ‏هو -عدعابوللدزرن -و0)-76- 17 عد الوللوليه -ي)-؟؛‎ 0 ‏إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ of S34) thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X ‏و‎ ‘methoxy ‏أو‎ trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ .0Xy ‏هو‎ W ‏تحتوي‎ K ‏على المجموعة‎ JD ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ vo ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(Cy-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cz)alkylene- ‏هو‎ Q ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X ‏و‎ smethoxy ‏أو‎ trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ .0xy ‏هو‎ W 9 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة © تدل على المجموعة .]؛ تحتوي‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-Cyalkylene-W-X-W-(C;-Cs)alkylene- sa Q ‏هو ل<0؛ و‎ W ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X Yo .methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎
ا إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎JD‏ على المجموعة ‎M‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C,-Cy)alkylene-ethenylene-(C-Cy)alkylene-‏ ‎Mo‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎-Ar‏ هر ‎pyridyl «thiazolyl «phenyl‏ أو ‎.thienyl‏ ‏0 إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎JD‏ على المجموعة ‎ON‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: © هو -606ابوالة زرنا-و0) كز عد ابوالة زم -مو)-عده الومعطاء-عده الوالة(ن - ن)-؛ ‎Xs‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl 5 phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ ‎٠١‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة © تدل على المجموعة 0؛ تحتوي على هذه المركبات حيث: © هو عد للد (رن- 0)- 157 كعد اوالد(و0-م0) -عده الوسعطاء-عدة اكللة(رن- 9 7 هو ل070؛ و ‎X‏ هو ‎thienyl‏ أو الإصعطم؛ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎٠‏ ثنائيا كل على ‎daa‏ مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ أر ‎.methoxy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ©؛ تدل على ‎Pde send‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎.-(C;-Cy)alkylene-ethynylene-(C-Cy)alkylene-‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة © تدل على المجموعة 0؛ تحتوي ‎x‏ على هذه المركبات حيث: 0 هر -1606 عالق رون - ول ) -كز-عدد الإصتجطاع-عص الوللة(يه -ر)-؟ ‎Xs‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ©؛ تدل على المجموعة ‎R‏ تحتوي ‎ve‏ على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎¢(C,-Cy)alkylsulfonyl‏ ‎K‏ هو ‎¢(Ci-Cg)alkylene‏ ‏ل
‎-Ar‏ هو ‎«benzo[1,3]dioxolyl «benzofuranyl «thienyl «pyridyl «thiazolyl «phenyl‏ ‎(benzimidazolyl ¢2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxine‏ ‎cyclopentyl ¢benzo[b]thiophenyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ و نجل ترثع كل منهم على حدة يكون ‎hydroxy‏ ملقط ‎trifluoromethyl‏ ‎«trifluoromethoxy «difluoromethoxy ٠‏ نأ«معللو0-0) ‎(C1-Cyalkyl sf‏ إن مجموعات مفضلة من بين المجموعة ‎R‏ هي: ‎7{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl] -methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid,‏ ‎7{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-propyl] -methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid, and‏ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl] -methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid.
Ve‏ إن مجموعة ‎SUS‏ مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎R‏ تدل على المجموعة 8؛ تحتوي على هذه المركبات حيث: © هو ‎¢-(C,-Cg)alkylene-W-(C-Cs)alkylene-‏ و ‎W‏ هر ‎.0xy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة ‎(T‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: © هو -ع«عائللة00-:0)-. يستبدل إختياريا ‎(Cy-Coalkylene-‏ المذكور مع من واحدة إلى أربع ‎fluorines‏ ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين المجموعة ‎T‏ هي المركبات حيث: ‎Y.‏ (أ) ‎A‏ هئ ‎¢methylsulfonyl‏ ‎en-hexylene Q‏ ‎Z‏ هر ‎scarboxyl‏ ‎K‏ هو ‎spropylene‏ و ‎M‏ هو ‎¢3-chlorophenyl‏ و ‎Yo‏ (ب) ‎smethylsulfonyl s A‏ ‎Q‏ هو ‎n-hexylene‏ ‎Z‏ هو ‎tccarboxyl‏
A) ‏و‎ propylene ‏هو‎ K .3,5-dichlorophenyl ‏هو‎ M ‏تحتوي‎ (U ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-X-(C|-Cs)alkylene- ‏هر‎ Q ° ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي‎ V ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-(C-Cs)alkylene-X- ‏هر‎ Q Va ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy i trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من بين المجموعة 1 هو مركب حيث:‎ ¢methylsulfonyl ‏هو‎ A ¢3-(2-carboxylthien-5-yl)-n-propylene ‏هر‎ Z-Q Vo ‏و‎ ‘propylene ‏هو‎ K .3-chlorophenyl ‏هو‎ M ‏تحتوي‎ W ‏على المجموعة‎ JR ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-(C-C3)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- sa Q Y. ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy sl trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي‎ X ‏إن مجموعات مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- ‏هو‎ 0 Yo ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X ‏و‎ tmethoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎
١ .0Xy ‏هو‎ W ‏تحتوي‎ Y ‏على المجموعة‎ JOR ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(Co-Ca)alkylene-X-W-(C -Ca)alkylene- ‏هو‎ Q ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ phenyl ‏أى‎ thienyl ‏هو‎ X ° ‏و‎ ‘methoxy ‏أو‎ trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ .0Xy 2 W ‏تحتوي‎ Z ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8؛ تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(Cp-Cy)alkylene-W-X-W-(C;-Cs)alkylene- ‏هو‎ © Ve gtoxy ‏هو‎ ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي على هذه‎ Al ‏تدل على المجموعة‎ R ‏إن مجموعة مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏المركبات حيث:‎ ve ¢-(C,-C4)alkylene-ethenylene-(C, -Cy)alkylene- ‏هو‎ Q .thienyl § pyridyl cthiazolyl «phenyl ‏هو‎ -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ Ms ‏تحتوي‎ Bl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ «(Cy -C,)alkylene-ethenylene-(Co-Co)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏هو‎ © Ye ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl ‏و‎ phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ Xs .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثناثئيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي‎ (Cl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-C3)alkylene-ethenylene-(Co-Ca)alkylene-X-W-(Cy-Cs)alkylene- ‏هو‎ © Yo ‏و‎ ¢0xy ‏هو‎ W
YY
‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy sf trifluoromethyl «chloro (fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي‎ DL ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 8 تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ .-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Ca) alkylene- ‏هو‎ Q ° ‏تحتوي‎ El ‏تدل على المجموعة‎ (R ‏مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ SUS ‏إن مجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو -ع0 الله زم -و0) -كز-عده الإسبطاء-عدهابوللة(ن -)-؟‎ © ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ٠ ‏تحتوي‎ (Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ©؛ تدل على المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢(C-Cy)alkylsulfonyl sa A ¢0xy(C-Cq)alkylene ‏هر‎ K ‏أو‎ cyclopentyl <benzo[1,3]dioxolyl «pyridyl «thiazolyl «thienyl «phenyl ‏هو‎ -Ar Vo ‏و‎ ‘cyclohexyl rifluoromethyl ¢halo chydroxy ‏منهم على حدة يكون‎ JS R’;R* ‏نجل‎ ‎(Ci-Cyalkyl 5 (Ci-Cs)alkoxy «trifluoromethoxy «difluoromethoxy ‏هي:‎ F1 ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين المجموعة‎ 7-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl] -methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid, 9 5-)3-1]2-3 5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl- amino }-propyl)- thiophene-2-carboxylic acid, and
N-[2-(3,5 -Dichloro-phenoxy)-ethyl]-N-[6-(1 H-tetrazol-5-yl)-hexyl]- methanesulfonamide. ‏تحتوي‎ «Gl ‏تدل على المجموعة‎ (Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ Yo ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-(Cy-Cg)alkylene-W-(Cy-Cs)alkylene- ‏هر‎ 0 yy .0Xy ‏هو‎ W ‏تحتوي‎ HI ‏تدل على المجموعة‎ FL ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏المذكور مع من واحدة إلى‎ -(C3-Cglalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ -(Cs-Cgalkylene- ‏هو‎ Q fluorines ‏أربع‎ ٠ ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة 111 هو المركب حيث:‎ ¢methylsulfonyl s& A ¢n-hexylene ‏هو‎ © ‏هر الوعوطعفق؛‎ 7 ‏و‎ toxyethylene K Ve .3,5-dichlorophenyl ‏هر‎ M ‏تحتوي على هذه‎ Jl ‏تدل على المجموعة‎ (Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين المجموعة‎ ‏المركبات حيث:‎ ‏هو -عده اوللدرم- )ل و‎ Q ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X Vo .methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تدل على المجموعة 11 تحتوي‎ (Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏و‎ ¢-(C,-Cs)alkylene-X- ‏هو‎ 0 ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X Ye .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏على حدة مع‎ JS ‏ثنائيا‎ ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة 11 هو المركب حيث:‎ ¢methylsulfonyl ‏هئ‎ A ¢3-(2-carboxylthien-5-yl)-n-propylene ‏هر‎ Z-Q soxyethylene ‏هر‎ K Yo .3,5-dichlorophenyl ‏هو‎ M
ن إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 1 تدل على المجموعة 161 تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C;-Cy)alkylene-X-(Ci-Cs)alkylene-‏ و ‎X‏ هو ‎¢phenyl Jl thienyl‏ يكون ‎phenyl‏ والا«عنط المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎٠‏ ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy sl trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(Fl‏ تدل على ‎(Le panel‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎X‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎phenyl‏ و ‎thienyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎٠‏ ثائيا كل على حدة مع ‎smethoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ و ‎W‏ هو ‎.0Xy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(Fl‏ تدل على المجموعة ‎MI‏ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث: © هو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎X vo‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl 5 phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎smethoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ و ‎W‏ هو ‎.0Xy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(Fl‏ تدل على المجموعة ‎(NT‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎Q Y.‏ هر -عمع 1لإعللةرزرن -ر0) - تعر - 7ت عدن الوللو يه -من)-؟ ‎5toxy pW‏ ‎X‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ أو ‎.methoxy‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(Fl‏ تدل على المجموعة 01« تحتوي ‎Yo‏ على هذه المركبات حيث: © هو ‎¢-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(Ci-Cq)alkylene-‏ ‏وآ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎-Ar‏ هر ‎pyridyl «thiazolyl phenyl‏ أى ‎.thienyl‏ ‎YoY‏
Yo ‏تحتوي‎ Pl ‏تدل على المجموعة‎ (FI ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو -1606بوللة لون - ون )- 6ل عد الوعللة (و0 -م)- عدن الوصعطا- عد اكللة زب -ر0)-؟‎ Q ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ Xs .methoxy sl trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏مع‎ as ‏ثنائيا كل على‎ ٠ ‏تحتوي‎ (Ql ‏تدل على المجموعة‎ Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-C3)alkylene-ethenylene-(Co-Cs)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- ‏هو‎ © ‏و‎ toxy ‏هو‎ W ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X ve .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏مع‎ sas ‏ثنائيا كل على‎ ‏تدل على المجموعة 81؛ تحتوي‎ Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ .-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Cq)alkylene- ‏هو‎ 0 ‏تدل على المجموعة 51؛ تحتوي‎ (Fl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ Yo ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-Ca)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏هر‎ Q ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ Xs .methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏تحتوي‎ (TL ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 01؛ تدل على المجموعة‎ Ye ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢(C;-Cy)alkylsulfonyl ‏هو‎ A ‏المذكور غير مشبع أحاديا؛‎ (C3-Colalkylene ‏يكون‎ «(Ca-Cylalkylene ‏هو‎ K ‏و‎ tcyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl «pyridyl «thiazolyl «thienyl «phenyl ‏هر‎ -Ar trifluoromethyl ‏ملقتل‎ chydroxy ‏منهم على حدة يكون‎ JSR R? (R! Yo .(C-Cpalkyl ‏أو‎ (C,-Cyalkoxy «trifluoromethoxy «difluoromethoxy ‏إن مركبات مفضلة خصيصا من بين مركبات المجموعة 11 هي:‎
‎Trans-(4-{[3-(3 ,5-Dichloro-pheny!)-allyl] -methanesulfonyl-amino } butoxy)-acetic‏ ‎acid,‏ ‎Trans-N-[3-(3,5-Dichloro-phenyl)- allyl]-N-[6-(1 H-tetrazolyl-5-yl)-hexyl}-‏ ‎methanesulfonamide,‏ ‎Trans-5-(3-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)- allyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)- °‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid, and‏ ‎Trans-[3-({[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl] -methanesulfonyl-amino }-methyl)-‏ ‎phenyl]-acetic acid.‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(TL‏ تدل على المجموعة ‎U1‏ ‎٠‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هر ‎¢-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene-‏ و ‎W‏ هو ‎.0Xxy‏ ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين المجموعة ‎UL‏ هو المركب حيث: ‎A‏ هو ‎smethylsulfonyl‏ ‎¢smethyloxy-n-butylene s» Q vo‏ ‎Z‏ هر ‎¢carboxyl‏ ‎K‏ هر ‎strans-2-n-propenylene‏ و ‎M‏ هو ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين المجموعة 1 تدل على المجموعة ‎V1‏ تحتوي على ‎Ye‏ هذه المركبات حيث: ‎Q‏ هو -عدعاطلو(و0-)-؛ يستبدل إختياريا -عع ا رعلله(ي©-:©0)- المذكور مع من واحدة إلى أربع ‎.fluorines‏ ‏إن مركب مفضلا من بين مركبات المجموعة 171 هو المركب حيث: ‎smethylsulfonyl s» A‏ ‎Yo‏ © هو ‎¢n-hexylene‏ ‎Z‏ هر ‎¢5-(1H-tetrazolyl)‏ ‎K‏ هر ‎strans-2-n-propenylene‏ و ‎Yay‏
فل ‎M‏ هو ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 71؛ تدل على المجموعة ‎WI‏ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎Q‏ هر ‎¢-X-(C;-Cs)alkylene-‏ و ‎X °‏ هر ‎sl thienyl‏ الإصعطم؛ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(TI‏ تدل على المجموعة ‎X1‏ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هر كز معد الوللة(وع-ر)-؛ و ‎X ١‏ هو الإوضعنط أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎LW‏ كل على حدة مع ‎.methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مركباً مفضلاً ضمن المجموعة ‎XT‏ هو المركب حيث: خ هو ‎smethylsulfonyl‏ ‎Z-Q‏ هئ ‎¢3-(2-carboxylthien-5-yl)-n-propylene‏ ‎K Vo‏ مر ‎¢trans-2-n-propenylene‏ و ‎M‏ هر ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 11؛ تدل على المجموعة 71, تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C,-Cs)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene-‏ و ‎X 7‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎phenyl‏ يكون ‎thienyl s phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy sl trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(TT‏ تدل على المجموعة 21 تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎X Yo‏ هو ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ أو ‎‘methoxy‏ و ‎W‏ هو ‎.0Xy‏
YA
A2 ‏تدل على المجموعة‎ (T1 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(Cy-Cs)alkylene-X-W-(C;-Cz)alkylene- ‏هو‎ 0 ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X ‏و‎ ¢methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثائيا كل على حدة مع‎ oo .0xy ‏هو‎ W ‏تحتوي‎ (B2 ‏تدل على المجموعة‎ (T1 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-Cy)alkylene-W-X-W-(C;-Cs)alkylene- ‏هو‎ Q ‏و‎ ¢0Xy ‏هو‎ W Va ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl s phenyl ‏يكون‎ ‘phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏مع‎ sas ‏ثنائيا كل على‎ ‏تحتوي على‎ (C2 ‏تدل على المجموعة‎ (TT ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين المجموعة‎ ‏هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C,-Cy)alkylene-ethenylene-(C;-Cy)alkylene- ‏هو‎ 0 Vo .thienyl pyridyl «thiazolyl «phenyl ‏هو تظ- ويكون تف هى‎ Mj
D2 ‏تدل على المجموعة‎ (Tl ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ¢-(C;-C4)alkylene-ethenylene-(Co-Cz)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏هو‎ © ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏وكر هو‎ 9 .methoxy sl trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 1 تدل على المجموعة 52 تحتوي‎ ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو -عده الله زين -0) - 157 كر عد الكللة لون -م0) -عد الومعطاء-عصد أوالة(ي-ر)-؟‎ © 5¢0xy ‏هو‎ W Yo ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ thienyl 5 phenyl ‏يكون‎ ¢phenyl ‏أو‎ thienyl ‏هو‎ X .methoxy trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏ثنائيا كل على حدة مع‎
إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎(T1‏ تدل على المجموعة ‎(F2‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎.-(C;-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Cq)alkylene-‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 71؛ تدل على المجموعة 02؛ 0 تحتوي على هذه المركبات حيث: 0 هو ‎¢-(C,-Cs)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‎X‏ هر ‎thienyl‏ أو ‎¢phenyl‏ يكون ‎thienyl 5 phenyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا كل على حدة مع ‎.methoxy J trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ إن مجموعة مركبات مفضلة؛ تدل على المجموعة 2 تحتوي على هذه المركبات التي لها ‎٠‏ الصيغة ‎LST‏ هو موضح أعلاه حيث: ‎B‏ هو ‎tN‏ ‎A‏ هو ‎«(C3-Cy)eycloalkyl(Ci-Coalkanoyl sf «(Ci-Celalkanoyl‏ تكون أجزاء ‎A‏ ‏المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎thalo‏ ‎X Vo‏ هو ‎«thienyl «phenyl‏ أو ‎«thiazolyl‏ يكون ‎thienyl «phenyl‏ أو ‎thiazolyl‏ المذكورون إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎LA‏ كل على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ ‎trifluoromethoxy sl difluoromethoxy «methoxy‏ ‎W‏ هر ‎tsulfonyl sl thio oxy‏ ‎Z‏ هر ‎stetrazolyl si (C;-Cs)alkoxycarbonyl «carboxyl‏ ‎K Y.‏ هو ‎«0xy(Ci-Ca)alkylene si (Ci-Cgalkylene‏ يكون ‎(C)-Cgalkylene‏ المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون ‎K‏ إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثلاثيا على حدة مع ‎methyl‏ ‎fluoro‏ أر ‎¢chloro‏ ‎Ar‏ هو ‎coxazolyl thiazolyl «pyridyl cthienyl «phenyl «(Cs-Cy)cycloalkyl‏ ‎«furanyl «indanyl «benzo[b]thiophenyl <benzo[b]furanyl «naphthalenyl «isoxazolyl‏ ‎«benzisoxazolyl «benzimidazolyl «benzo[1,3]dioxolyl +٠‏ ‎«pyrimidyl «pyrazolyl ¢2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxinyl‏ ‎YAY‏
‎«benzothiazolyl «benzoxazolyl «isoquinolinyl «quinolinyl «imidazolyl «pyrazinyl‏ ‎1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl «indolyl‏ ؛» ‎¢chromanyl J cyclopentyl «cyclohexyl‏ لم ‎JS AL‏ منهما على حدة يكون ‎thiazolyl «thienyl «phenyl «(Cs-Cy)cycloalkyl‏ ‎pyrazinyl <isoxazolyl «imidazolyl «furanyl coxazolyl «pyrimidyl «pyridyl‏ أو ‎¢tpyrazolyl ٠‏ ‎R!‏ هر ‎(C1-Cy)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl «(Ci-Cralkyl «(Ci-Cg)alkoxy ¢halo‏ أن ‎«(C3-Cy)eycloalkyl(Ci-Caalkyl‏ يكون ‎«(C1-Cyalkyl «(C;-Ce)alkoxy‏ ‎(C-Cy)alkanoy! ¢«(C3-Cy)cycloalkyl‏ أو ‎(C3-Cr)eycloalkyl(Cy-Cy)alkyl‏ المذكورون إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا ‎JS‏ على حدة مع ‎¢chloro of fluoro «hydroxy‏ و ‎٠‏ و3 كل منهما على حدة يكون ‎«difluoromethoxy chalo hydroxy‏ ‎«((C,-Cs)alkanoyl «(C;-Cs)alkoxy «(Ci-Cy)alkyl «trifluoromethyl «trifluoromethoxy‏ ‎formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Cy)alkyl «(C3-Cy)cycloalkyl «cyano‏ أر ‎.carbamoyl‏ ‏يفضل بصفة خاصة بالنسبة للمجموعة 112 ألا يكون ‎K‏ إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على حدة مع ‎fluoro «methyl‏ أى ‎.chloro‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 2 تدل على المجموعة 12( تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎«(Ci-Colalkanoyl‏ يكون الام صقللةل»©-,©) المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‏© هو: 9 -عصع 1 ركللة رين -ر0) - نقتا -عدن الوكلاة و -ر)-ت ‎«-(C4-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا ‎-(Co-Cylalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎«(C-Cpalkyl sf fluoro‏ ‎-X-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-‏ ‎«-(C;-C3)alkylene-X-(C-Cs)alkylene- Yo‏ عع اوللةزين م )جل - الا عدد اولان -يي)-ت أو ‎«-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C-Cj)alkylene-‏
‎K‏ هى ‎methylene‏ أو ‎tethylene‏ ‎M |‏ هو ‎Ar'-V-Ar‏ أو ‎-Ar-0-AT‏ حيث يكون ‎Ay Ar!‏ كل منهما على حدة ‎phenyl‏ ‎sthienyl § pyridyl‏ ‎V‏ هو رابطة ‎¢(C,-Cpalkylene df‏ ‎(C1-Cy)alkyl «fluoro «chloro s R! °‏ أو ‎«(Ci-Cyalkoxy‏ يكون ‎(C1-Cyalkyl‏ ‎(C1-Ca)alkoxy s‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎hydroxy‏ ‏أو ‎¢fluoro‏ و ‎R*‏ و8 كل منهما على حدة يكون ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 112 تدل على المجموعة 72 تحتوي ‎٠‏ على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎«(Ci-Cealkanoyl‏ يكون الإمصدللو(>-,©) المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ‎Lad‏ ‏أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎thalo‏ ‎‘methylene sa K‏ ‎Q‏ هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- Vo‏ ‎«-(Cy-Cgalkylene-‏ يستبدل إختباريا ‎(Co-Cylalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎«(C1-Cpalkyl ol fluoro‏ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-‏ ‎«-(C-Cy)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- A‏ ‎«(Cy-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‏1 هو ‎-Ar‏ ويكون ‎«furanyl <oxazolyl «thienyl «pyridyl «thiazolyl «phenyl s— -Ar‏ ‎cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ حيث يستبدل ‎-Ar‏ مع على الأقل ‎R'‏ ‎R! Yo‏ هو ‎(C-Cpalkyl‏ أو ‎«(Ci-Cs)alkoxy‏ يكون ‎(C1-Cyyalkyl‏ أو ‎(C-Cs)alkoxy‏ ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎fluoro‏ و
YY
«difluoromethoxy «methyl «fluoro «chloro ‏و3 كل منهما على حدة يكون‎ trifluoromethyl ‏أر‎ trifluoromethoxy (K2 ‏تدل على المجموعة‎ (H2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏تحثتوي على هذه المركبات حيث:‎ ‏يكون الإمصةعلله(م©-,©) المذكور إختياريا مستبدلا أحاديا؛ ثنائيا‎ «(Ci-Colalkanoyl ‏هو‎ A ° thalo ‏أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع‎ ¢(C,-Cglalkylene ‏هو‎ K
Q
«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Cy-Cglalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ «-(C4-Cg)alkylene- ٠١ «(C-Ca)alkyl ‏أى‎ fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ «-X-(C,-Cs)alkylene- «-(C,-Cs)alkylene-X- «-(C-Cy)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- ‏أو‎ «(Cy-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- vo ¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- «<benzo[1,3]dioxolyl <benzofuranyl «thienyl «phenyl s -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M «benzimidazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo(1,4] dioxinyl ‏و‎ tcyclohexyl sl cyclopentyl <benzo[b]thiophenyl trifluoromethyl <halo hydroxy ‏أجل تتزوئع كل منهم على حدة يكون‎ 9 (C;-Cyalkyl ‏لإ«مطلورت-0) أ‎ «trifluoromethoxy «difluoromethoxy 12 ‏تدل على المجموعة‎ H2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ‏يكون الوصمللة(و0-,©) المذكور إختباريا مستبدلا أحادياء ثنائيا‎ «(Ci-Co)alkanoyl ‏هو‎ A thalo ‏أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع‎ ٠ ‏هو عد اطللدزينا- 0 )لججره؟؛‎ K ‏هو:‎ ©
YY
«-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene- ‏مع حتى أربعة بدائل مختارة كل‎ «(Cy-Cylalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ «-(C4-Cy)alkylene- «(C-Cyalkyl ‏أر‎ fluoro ‏على حدة من‎ -X-(C,-Cs)alkylene- «-(C-Cs)alkylene-X- ° «-(C,-Cy)alkylene-X-(C,;-Cs)alkylene- ‏أو‎ «-(C-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- ¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- ‏أو‎ cyclopentyl <benzo[1,3]dioxolyl «thienyl phenyl ‏هى‎ -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M ‏و‎ ‘cyclohexyl ٠ «trifluoromethyl <halo «hydroxy ‏كل منهم على حدة يكون‎ rR’, R? ‏اين‎ ‎.(C-Cyalkyl ‏أو‎ (C1-Cy)alkoxy «trifluoromethoxy «difluoromethoxy (M2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 112 تدل على المجموعة‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎
Lil ala ‏المذكور إختياريا مستبدلا‎ (C3-Ce)alkanoyl ‏يكون‎ «(Cs-Ce)alkanoyl ‏هو‎ A vo thalo ‏أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع‎ ‏المذكور غير مشبع أحاديا؛‎ (Cs-Cylalkylene ‏يكون‎ «(Cs-Co)alkylene ‏هو‎ K ‏هو:‎ Q «-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Cu-Cylalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ «(Co-Cglalkylene- Ye «(C1-Ca)alkyl 4 fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ «-X-(C,-Cs)alkylene- «-(C;-Cs)alkylene-X- «-(C-Cs)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene- ‏أو‎ «-(C,-Cyalkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- Yo ¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C,-Cs)alkylene- ‏و‎ scyclohexyl sl cyclopentyl «thienyl «phenyl so -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M trifluoromethyl ‏ملقط‎ hydroxy ‏ا روثي كل منهم على حدة يكون‎ RR! .)- ‏أو المللدربن‎ (C1-Cy)alkoxy «trifluoromethoxy ‏إن مجموعة مركبات مفضلة؛ تدل على المجموعة 812 تحتوي على هذه المركبات التي لها‎ ‏الصيغة 1 كما هو موضح أعلاه حيث:‎ «C(H) ‏هو‎ 3
Aol yal ‏تكون‎ «((C3-C7)cycloalkyl(C;-Cg)alkanoy! ‏أو‎ «(C-Cg)alkanoyl ‏هو‎ A ‏أو‎ hydroxy ‏المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع‎ ‏ملقط؛؟‎ ‏المذكورون‎ thiazolyl ‏أو‎ thienyl «phenyl ‏يكون‎ «thiazolyl ‏أو‎ «thienyl «phenyl ‏هئ‎ X trifluoromethyl «chloro «fluoro ‏كل على حدة مع‎ LAE ‏إختياريا مستبدلين أحاديا أو‎ ٠ strifluoromethoxy ‏أى‎ difluoromethoxy «methoxy sulfonyl thio coxy ‏هر‎ W ¢tetrazolyl ‏أو‎ (C,-Cyg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ Z ‏المذكور‎ (C-Cg)alkylene ‏يكون‎ «0xy(C-Cy)alkylene 4 (C-Cg)alkylene sa K methyl ‏إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثلاثيا على حدة مع‎ K ‏إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ ve schloro ‏أو‎ fluoro coxazolyl «thiazolyl «pyridyl «thienyl «phenyl «(Cs-Cy)cycloalkyl ‏هو‎ Ar «indanyl «benzo[b]thiophenyl «benzo[b]furanyl naphthalenyl «isoxazolyl «benzisoxazolyl «benzimidazolyl «benzo[1,3]dioxolyl furanyl «pyrimidyl «pyrazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl | ٠ «benzothiazolyl «benzoxazolyl «isoquinolinyl «quinolinyl «imidazolyl «pyrazinyl ¢chromany! 4 cyclopentyl «cyclohexyl « 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl «indolyl «thiazolyl «thienyl «phenyl «(Cs-C7)cycloalkyl ‏كل منهما على حدة يكون‎ Ar 5 Ar ‏أو‎ pyrazinyl «isoxazolyl «imidazolyl «furanyl «oxazolyl «pyrimidyl «pyridyl ¢tpyrazolyl + (C1-Cy)alkanoyl «(C;-Cq)cycloalkyl «(C,-Cy)alkyl «(C;-Co)alkoxy chalo sa R! «(C;-Cy)alkyl «(C;-Ce)alkoxy ‏يكون‎ «(C3-Cy)eycloalkyl(C,-Cs)alkyl ‏أو‎ vo ‏المذكورون‎ (C3-Co)eyeloalkyl(Ci-Caalkyl ‏أو‎ (C1-Cy)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl ‏و‎ ¢chloro ‏أو‎ fluoro <hydroxy ‏على حدة مع‎ JS ‏إختياريا مستبدلين أحاديا؛ ثنائيا أو ثلاثيا‎ difluoromethoxy <halo hydroxy ‏يكون‎ sas ‏منهما على‎ JSR R* «(C;-Cs)alkanoyl ¢«(C,-Cs)alkoxy «(C-Cy)alkyl «trifluoromethyl «trifluoromethoxy .carbamoyl _ formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(Cy-Cy)alkyl «(C3-Cy)cycloalkyl «cyano © ‏إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا‎ K ‏آلا يكون‎ N2 ‏يفضل بصفة خاصة بالنسبة للمجموعة‎ .chloro ‏أو‎ fluoro «methyl ‏على حدة مع‎ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 112 تدل على المجموعة 02؛‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ‏المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على‎ A ‏هو الإمصمعله(و0-,©0)؛ يكون‎ A Ve thalo ‏الكربون على حدة مع‎ ‏هو:‎ Q «-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Cy-Cylalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ (Co-Clalkylene- (C1-Coalkyl fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ Ne «-X-(C,-Cs)alkylene- «-(C,-Cs)alkylene-X- «-(C,-C3)alkylene-X-(C;-Csz)alkylene- ‏أو‎ «-(Cy-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- «-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C-Cj)alkylene- Y. sethylene sl methylene ‏هر‎ K phenyl ‏كل منهما على حدة‎ AF 5 Ar' ‏هر تذ-تحاعف أر تخ-0-ارم حيث يكون‎ M sthienyl sf pyridyl ¢(Ci-Cyp)alkylene of ‏رابطة‎ sa V (C1-Cyalkyl ‏يكون‎ «(Ci-Cy)alkoxy ‏أو‎ (C;-Cyalkyl fluoro «chloro sa R! Yo hydroxy ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع‎ (Ci-Cajalkoxy 5 ‏و‎ ¢fluoro ‏أو‎ ‏ب‎
“8 أ كل منهما على ‎saa‏ يكون ‎chloro‏ أو ‎fluoro‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 02؛ تدل على المجموعة ‎(P2‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو الإمدصدعله(و-©)؛ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على ‎٠‏ الكربون على حدة مع ‎hydroxy‏ أى ‎thalo‏ ‎K‏ هر ‎‘methylene‏ ‏© هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎«-(Cy-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا ‎-(Cy-Coalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل ‎٠‏ مختارة كل على حدة من ‎fluoro‏ أو ‎«(C-Cyalkyl‏ ‎«-X-(C;,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C;-Cs)alkylene-X-‏ ‎«-(C-Cy)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎«(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Csz)alkylene- vo‏ ‎M‏ هو تل- ويكون ‎-Ar‏ هر ‎«furanyl coxazolyl <thienyl «pyridyl «thiazolyl «phenyl‏ ‎cyclopentyl‏ أو ‎Cua cyclohexyl‏ يستبدل ‎-Ar‏ مع على الأقل ‎R'‏ ‏لج هو ‎(Ci-Coalkyl‏ أو ‎«(Ci-Co)alkoxy‏ يكون ‎(C-Coalkyl‏ أو ‎(C,-Ce)alkoxy‏ ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على ‎sas‏ مع ‎hydroxy‏ أو ‎¢fluoro‏ و ‎Yo‏ وأ كل منهما على ‎saa‏ يكون ‎«difluoromethoxy «methyl «fluoro «chloro‏ ‎trifluoromethyl 4 trifluoromethoxy‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 112 تدل على المجموعة ‎(Q2‏ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎«(Ci-Ce)alkanoyl‏ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء؛ ثنائيا أو ثلاتيا على ‎vo‏ الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K‏ هو ‎¢(C,-Cg)alkylene‏ ‏0 هو:
بل ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‏يستبدل إختياريا ‎-(Cy-Cylalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎fluoro‏ 4 المتلوري-)؛ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- °‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-(C-Cj)alkylene-‏ ‎~(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ أو ‎¢-(Co-Cys)alkylene-X-W-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎M‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎-Ar‏ هر ‎«benzo[1,3]dioxolyl <benzofuranyl «thienyl «phenyl‏ ‎«<benzimidazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ٠‏ ‎cyclopentyl «benzo[b]thiophenyl‏ أر ‎scyclohexyl‏ و ‎R'‏ تج وتئع كل منهم على حدة يكون ‎trifluoromethyl halo hydroxy‏ لإلمطاعسعمنقضا ‎si (Ci-Ca)alkoxy‏ المللورب-). إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎N2‏ تدل على المجموعة ‎R2‏ ‎ve‏ تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎«(Cr-Coalkanoyl‏ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K‏ هو ‎¢oxy(C;-Cs)alkylene‏ ‏© هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(Ci-Cj)alkylene- 9‏ ‎«-(Cy-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا -1606نرطالو(و-م0)- المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎sf fluoro‏ الوللدزين-)؛ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene-‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-‏ ‎«-(C;-Cs)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- Yo‏ ‎«-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C 1-C3)alkylene-‏
YA
‏أو‎ cyclopentyl <benzo[1,3]dioxolyl «thienyl «phenyl ‏هو‎ -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M ‏و‎ tcyclohexyl trifluoromethyl <halo hydroxy (js—Si ‏نجل رثع كل منهم على حدة‎ ‏أو المللدرجن-0).‎ (C;-Cyalkoxy «trifluoromethoxy ‏تدل على المجموعة 52؛ تحتوي‎ (N2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ° ‏على هذه المركبات حيث:‎ ‏المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على‎ A ‏هو الامعة:لله00-,©)؛ يكون‎ A ‏الكربون على حدة مع 1810؛‎ ‏هو عدعاوللهل0-و0)؛ يكون عد»1 لله (ي0-.0) المذكور غير مشبع أحاديا؛‎ K ‏هو:‎ © Va «-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cj)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ -(Cu-Colalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ «-(C4-Cy)alkylene- ‏الوللة(ن-)؛‎ § fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ «-X-(C,-Cs)alkylene- «-(C-Cs)alkylene-X- veo «-(C-Cy)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- «-(C,-Cyalkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- ¢-(Co-Cs)alkylene-X-W-(C,-Cs)alkylene- ‏و‎ scyclohexyl ‏أر‎ cyclopentyl <thienyl «phenyl ‏هو‎ -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M trifluoromethyl halo hydroxy ‏لكل 187 ولع كل منهم على حدة يكون‎ Ye .(Ci-Cyalkyl sf (C;-Cy)alkoxy trifluoromethoxy ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة 12 هو المركب حيث:‎ ‏هو الإمفصد0:00؛‎ A ‘n-hexylene ‏هو‎ Q tcarboxyl ‏هو‎ Z Yo ‏و‎ ‘methylene sa K .4-(n-1-hydroxylhexyl)phenyl ‏هو‎ M
إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة ‎HI‏ هو المركب حيث: ‎A‏ هو الجدصمل؟الطاعد؛؟ ‎Q‏ هر عدعابجتع-0؛ ‎Z‏ هو ‎¢5-(1H-tetrazolyl)‏ ‎K °‏ هو ‎toxyethyl‏ و ‎M‏ هو ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏إن مركب مفضلا بصفة خاصة من بين مركبات المجموعة 3771 هو المركب حيث: ‎s& A‏ الصم ادا لطاعد؛ ‎¢3-methylenephenylmethyl s» ©‏ ‎Z ٠١‏ هر ‎¢ccarboxyl‏ ‎ ¢trans-2-n-propenylene K‏ ‎M‏ هو ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة لزيادة؛ وإبقاء كتلة العظم ومنع فقدان إضافي للعظم في كائن ثديي تشمل إعطاء الكائن الثديي كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة ] أو ملح أو عقار أولي ‎No‏ مقبولين دوائيا منه. يتعلق هذا الاختراع ‎Lad‏ بطريقة لعلاج ‎GIS‏ ثديي مصاب بحالة تتمثل ‎AES;‏ عظم قليلة يشمل إعطاء الكائن الثديي المصاب بحالة تتمثل بكتلة عظم ‎ALE‏ كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يفضل معالجة النساء بعد سن اليأس والرجال فوق سن الستين. يتضمن أيضا أشخاص بغض النظر عن السن ذوى كتلة عظم قليلة ‎clan‏ بمعنى؛ ‎Ye‏ إنحراف قياسي > ‎١,5‏ تحت المستويات الطبيعية لشخص صغير السن. يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطرق لعلاج هشاشة العظم؛ كسور العظم؛ ‎Jia Bd‏ العظم؛ فقدان العظم المصحوب مع التهاب حول الأسنان؛ أو النمو الداخلي لتركيب صناعي في كائن ثديي (متضمنا آدمي) ‎Jali‏ إعطاء كائن ثديي يعاني من همشاشة العظم؛ كسر العظم؛ استئصال العظم؛ فقدان العظم المصاحب للالتهاب حول الأسنان؛ أو النمو الداخلي لتركيب صناعي ‎vo‏ كمية معالجة لهشاشة عظم؛ كسر عظم؛ استئصال ‎ple‏ فقدان عظم مصاحب لالتهاب حول الأسنان من مركب الصيغة ‎T‏ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. ‎ARR‏
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة من أجل علاج هشاشة العظام في كائن ثديي (متضمنة آدمي) تشتمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام كمية علاجية لهشاشة العظام من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطريقة لعلاج فقدان العظم الناتج من استئصال العظام في 0 كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي أجرى له ‎dle‏ استشصال عظم لإصلاح سلامة العظم كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. في أحد جوانب الصيغة 1 يستخدم موضعيا على مكان استئصال العظم. يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطريقة لعلاج فقدان العظم السنخي في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من فقدان عظم سنخي كمية معالجة لفقدان العظم السنخي من ‎٠‏ مركب الصيغة ] أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق ‎ils‏ آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج فقدان العظم المصاحب للالتهاب حول الأسنان في كائن ثديي (متضمنا آدمي) ‎Jali‏ إعطاء كائن ثديي يعاني من فقدان عظم مصاحب لالتهاب حول الأسنان كمية معالجة لفقدان العظم المصاحب للالتهاب حول الأسنان من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. ‎yo‏ يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج فقدان العظم مجهول السبب في الطفولة في كائن ثديي تشمل إعطاء طفل يعاني من فقدان عظم مجهول السبب كمية معالجة لفقدان العظم مجهول السبب في الطفولة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج "هشاشة العظام الثانوية"؛ تتضمن هشاشة العظام النائجة من ‎«glucocorticoid‏ هشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقية؛ مشاشة ‎٠‏ - العظام الناتجة من عدم الحركة؛ هشاشة العظام الناتجة من ‎heparin‏ أو هشاشة العظام الناتجة من تثبيط المناعة في ‎(IS‏ ثديي (متضمنا آدمي) بإعطاء كائن ثديي يعاني من "هشاشة عظام ثانوية' كمية معالجة 'لهشاشة العظام الثانوية" من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج هشاشة عظام ناتجة من ‎glucocorticoid‏ ‎ve‏ في كائن ثديي (متضمنا =( تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام ناتجة من ‎43S glucocorticoid‏ معالجة لهشاشة ‎alae‏ ناتجة من ‎glucocorticoid‏ من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
ف يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطريقة لعلاج هشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط ‎saad)‏ ‏الدرقية في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام ناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقية كمية معالجة لهشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقية من مركب الصيغة ] أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
° يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج هشاشة العظام الناتجة من عدم الحركة في ‎(AIS‏ ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام ناتجة من عدم الحركة كمية معالجة لهشاشة العظام الناتجة من عدم الحركة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج هشاشة عظام ناتجة من ‎heparin‏ في كائن ‎٠‏ لديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام ناتجة من ‎heparin‏ كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من ‎heparin‏ من مركب الصيغة آ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج هشاشة عظام ناتجة من تثبيط المناعة في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من هشاشة عظام ناتجة من تثبيط ‎ve‏ المناعة كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من تثبيط المناعة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب ‎Al‏ من هذا الاختراع بطريقة لعلاج كسر عظمي في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي يعاني من كسر عظمي كمية معالجة لكسر عظمي من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. في أحد جوانب هذا الاختراع من أجل علاج كسر عظمي ‎Ye‏ فإن مركب الصيغة 1 أو مادة حاملة ‎carrier‏ أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه بستخدم ‎Lina ga‏ على مكان الكسر العظمي. في جائب آخر من هذا الاختراع فإن مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه يعطى عموميا. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لزيادة التثام العظم بعد تقويم الوجه أو تقويم الفك العلوي أو تقويم الفك السفلي في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي أجري له ‎Yo‏ تقويم في الوجه أو تقويم الفك العلوي أو تقويم الفك السفلي كمية تزيد العظم من مركب الصيغة ‎I‏ ‏أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. في أحد جوانب هذه الطريقة فإن مركب الصيغة ‎ST‏ ‏ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه يستخدم موضعيا على مكان تقويم العظم.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لإحداث نمو داخلي لتركيب صناعي في كائن ‎SD‏ ‏(متضمنا ‎(ood‏ تشمل إعطاء كائن ثديي كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لإحداث التصاق عظام الفقرات في كائن ثديي
‎٠‏ (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء ‎GIS‏ ثديي تجرى له جراحة من أجل التصاق عظام الفقرات كمية
‏مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
‏يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لزيادة تقويم العظم الطويل في كائن ثديي (متضمنا ‎Jodi (=‏ إعطاء كائن ثديي يعاني من حجم غير كافي للعظم الطويل كمية تزيد العظم الطويل من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
‏"6 يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطريقة للاستخدام بدلا من رقعة عظمية في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل إعطاء كائن ثديي كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. في جانب آخر من هذه الطريقة فإن مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه يستخدم موضعيا على مكان الرقعة العظمية. أيضاء عند الحاجة لرقعة عظمية؛ يمكن استخدام كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه على
‎١‏ مكان رقعة العظم لاستعادة العظم.
‏إن الجرعة المفضلة تكون حوالي ‎١00٠‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم/ كجم/ يوم من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. إن جرعة مفضلة بصفة خاصة تكون حوالي ‎١,01‏ إلى ‎٠١‏ ‏مجم/ كجم/ يوم من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية تشمل كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو
‎Ye‏ ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل زيادة ‎AES‏ العظم تشمل كمية تزيد كتلة العظم من مركب الصيغة ] أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج حالة تتمثل بكتلة عظم قليلة في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لحالة كتلة عظم قليلة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو
‎vo‏ عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج هشاشة عظام أو كسور ‎Galas‏ ‏استئصال عظمي؛ فقدان عظمي مصاحب لالتهاب حول ‎(Qiu)‏ إحلال رقعة عظمية أو النمو لال
رد الداخلي لتركيب صناعي في ‎As‏ تديي (متضمنا أدمي) تشمل كمية مؤثرةٌ علاجيا من مركب الصيغة ‎I‏ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا . يتعلق الاختراع ‎Lad‏ بتركيبات دوائية من أجل علاج "هشاشة العظام الثانوية"؛ متضمنة هشاشة العظام الناتجة من ‎cglucocorticoid‏ هشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط الغدة ‎Gal‏ ‎١‏ هشاشة العظام الناتجة من عدم الحركة؛ هشاشة العظام الناتجة من ‎heparin‏ أو هشاشة العظام الناتجة من تثبيط المناعة في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة 'لهشاشة عظام ثانوية" من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا . يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج هشاشة العظام في كائن ثديي (متضمنا ‎(pod‏ تشمل كمية معالجة لهشاشة العظام من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي > مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دواتيا. يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية لزيادة التثام كسر عظمي في كائن ‎(fi‏ (متضمنا أدمي) تشمل كمية معالجة لكسر عظمي من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائيا من أجل علاج فقدان عظمي من استئصال العظم في ‎vo‏ كائن ثديي (متضمنا أدمي) تشمل كمية معالجة لفقدان عظمي من استئصال عظم من مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج فقدان عظمي سنخي في كائن تديي (متضمنا ‎(oof‏ تشمل كمية معالجة لفقدان عظمي سنخي من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. ‎Ye‏ يتعلق هذا الاختراع ‎Lag‏ بتركيبات دوائية من أجل علاج الفقدان العظمي مجهول السبب في الطفولة في طفل تشمل كمية معالجة للفقدان العظمي مجهول السبب في الطفولة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل زيادة التئام العظم بعد تقويم الوجه أو تقويم الفك العلوي أو تقويم ‎Gall‏ السفلي في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لالتثام العظم ‎vo‏ .من مركب من الصيغة ] أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. ‎Yay‏
يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج فقدان عظمي مصاحب لالتهاب حول الأسنان في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لفقدان عظمي مصاحب لالتهاب حول الأسنان من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج النمو الداخلي لتركيب صناعي في
© كائن ثديي (متضمنا ‎(od‏ تشمل كمية معالجة للنمو الداخلي لتركيب صناعي من مركب الصيغة 1
أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه أو مادة حاملة مقبولة دوائيا.
يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية لإحداث التصاق عظمي فقاري في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا ‎ate‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‎Vs‏ يتعلق هذا الاختراع ‎Lad‏ بتركيبات دوائية من أجل زيادة تقويم عظم طويل في كائن تديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة تزيد كتلة العظم من مركب الصيغة ‎T‏ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه أو مادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية لعلاج هشاشة عظام ناتجة من ‎glucocorticoid‏ ‏كائن 8( (متضمنا =( تشمل كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من ‎glucocorticoid‏ من
‎ve‏ مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية لعلاج هشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقية في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقية من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‎v.‏ يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج هشاشة العظام الناتجة من عدم الحركة في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من عدم الحركة من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج هشاشة عظام ناتجة من ‎heparin‏ في كائن ثديي (متضمنا آدمي) تشمل كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من ‎heparin‏ من مركب
‎vo‏ الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
§0
يتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيبات دوائية من أجل علاج هشاشة عظام ناتجة من التثببط المناعي في كائن ثديي (متضمنا أدمي) تشمل كمية معالجة لهشاشة عظام ناتجة من تثبيط مناعي من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بتوليفات من مركبات الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي
© مقبولين دوائيا منه ومركبات أخرى كما هو موصوف أدناه.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بتركيبات دوائية تشمل مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبول دوائيا منه وعامل مضاد للامتصاص وباستخدام تلك التركيبات لعلاج (مثلاء منع) حالات تتمثل ‎ABS‏ عظم قليلة؛ متضمنة هشاشة العظام في الثدييات ‎Ola)‏ آدميين؛ لاسيما النساء) أو استخدام تلك التركيبات من أجل استعمالات زيادة كتلة عظمية أخرى.
‎٠‏ تشمل التوليفات في هذا الاختراع كمية مؤثرة علاجيا من مركب أولء يكون المركب الأول المذكور هو مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه؛ وكمية مؤثرة علاجيا من مركب ثاني؛ يكون المركب الثاني المذكور هو عامل مضاد للامتصاص مثل معضد/ مضاد ‎bisphosphonate si estrogen‏
‎«tamoxifen craloxifene «droloxifene ‏مفضلة‎ estrogen ‏تتضمن معضدات/ مضادات‎ «idoxifene «levormeloxifene «centchroman ctoremifene «4-hydroxy-tamoxifen oe
‎6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol,
‎{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl)-ethoxy]-phenyl }- [6-hydroxy-2-(4-hydroxy-
‎phenyl)-benzo[b]thiophen-3-yl]-methanone,
‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-
‎naphthalene-2-ol; Ye
‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5 ,6,7,8-tetrahydro-
‎naphthalene-2-ol;
‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5.6,7, 8-tetrahydro-
‎naphthalene-2-ol;
‎Cis-1-[6-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl}-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4- Yo
‎tetrahydronaphthalene;
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline;
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; and 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- e tetrahydroisoquinoline; ‏والأملاح المقبولة دوائيا منها.‎ ‘droloxifene ‏مفضلة بصفة خاصة تتضمن‎ estrogen ‏إن معضد/ مضادات‎
Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; ١ (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-0l;
Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol;
Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Vo tetrahydronaphthalene; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3 4- tetrahydroisoquinoline;
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrah ydro- naphthalene-2-ol; and Ye 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; ‏والأملاح المقبولة دوائيا منها.‎ «alendronic acid «tiludronic acid ‏مفضلة‎ bisphosphonates ‏يتضمن‎ ‎pamidronic acid clodronic acid <etidronic acid «risedronic acid «ibandronic acid ~~ Yo ‏وأملاحها المقبولة دوائيا.‎ ty ‏آخر من هذا الاختراع هو طريقة لعلاج الثدييات التي تشكو من كتلة عظم قليلة تشمل‎ Lila ‏إن‎ ‏إعطاء ثديي مصاب بحالة متمثلة بكتلة عظم قليلة:‎ 1 ‏كمية فعالة علاجيا من مركب أول؛ يكون المركب الأول المذكور هو مركب من الصيغة‎ )أ‎ ‏أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه؛ و‎ ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من مركب ثاني؛ يكون المركب الثاني المذكور هو عامل مضاد‎ ° .bisphosphonate ‏أى‎ estrogen ‏معضد/ مضادات‎ Jie ‏للامتصاص‎ ‏قد تستخدم أيضا هذه التركيبات والطرق من أجل استخدامات زيادة كتلة عظم أخرى.‎ craloxifene «droloxifene ‏مفضلة فى هذه الطريقة‎ estrogen ‏تتضمن معضد/ مضادات‎
Jevormeloxifene «centchroman «toremifene «4-hydroxy-tamoxifen «tamoxifen «doxifene ©. 6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol, {4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-phenyl }-[6-hydroxy-2-(4-hydroxy- phenyl)-benzo[b]thiophen-3-yl]-methanone,
Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; Vo (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrah ydro- naphthalene-2-ol;
Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol;
Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Y. tetrahydronaphthalene; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline;
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrah ydro- naphthalene-2-ol; and Yo 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline;
ب والأملاح المقبولة دوائيا منها. إن معضد/ مضادات ‎estrogen‏ مفضلة بصفة خاصة تتضمن ‎tdroloxifene‏ ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- °‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydronaphthalene; Ve‏ ‎1-(4'-Pyrrolidinoethox yphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‎Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; and‏ ‎1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Vo‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‏والأملاح المقبولة دوائيا منها. يتضمن ‎bisphosphonates‏ مفضلة ‎«alendronic acid «tiludronic acid‏ ‎pamidronic acid y clodronic acid «etidronic acid «risedronic acid <ibandronic acid‏ ‎٠‏ وأملاحها المقبولة دوائيا. إن جانبا مفضلا من هذه الطريقة هو الذي فيه تكون الحالة المتمثلة ‎ALS,‏ عظم قليلة هي هشاشة العظام. إن جانبا آخر مفضلا من هذه الطريقة هو الذي فيه يعطى المركب الأول والمركب الثاني في نفس الوقت جوهريا. ‎Yo‏ إن جانبا مفضلا آخر من هذه الطريقة هو الذي فيه يعطى المركب الأول لمدة من حوالي أسبوع إلى حوالي ثلاث سنوات.
إختياريا فإن إعطاء المركب الأول يليه إعطاء المركب الثاني بحيث يكون المركب الثاني هو معضد/ عضاد ‎estrogen‏ لمدة من حوالي ثلاثة شهور إلى حوالي ثلاث سنوات بدون إعطاء المركب الأول أثناء المدة الثانية من حوالي ثلاثة شهور إلى حوالي ثلاث سنوات. بطريقة بديلة؛ فإن إعطاء المركب الأول يليه إعطاء المركب الثاني بحيث يكون المركب الثاني م هو معضد/ مضاد ‎estrogen‏ لمدة أكثر من حوالي ثلاث سنوات بدون إعطاء المركب الأول أثناء الفترة الأكثر من حوالي ثلاث سنوات. إن جانبا ‎AT‏ من هذا الاختراع هو مجموعة تشمل: ( كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه أو ‎sale‏ ‏حاملة مقبولة دوائيا فى شكل جرعة وحدة أول؛ ‎Ve‏ ب كمية مؤثرة علاجيا من عامل مضاد للامتصاص مثل معضد/ مضاد ‎estrogen‏ أو ‎bisphosphonate‏ ومادة حاملة مقبولة دوائيا في شكل وحدة ‎de ja‏ ثانية؛ و ج) وسائل حاوية لاحتواء أشكال الجرعة الأولى والثانية المذكورين. إن معضد/ مضادات ‎estrogen‏ مفضلة فى هذه المجموعة تتضمن ‎«droloxifene‏ ‎«centchroman «toremifene «4-hydroxy-tamoxifen (tamoxifen «raloxifene‏ مد ‎«idoxifene <levormeloxifene‏ ‎6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol,‏ ‎{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-phenyl }-[6-hydroxy-2-(4-hydroxy-‏ ‎phenyl)-benzo[b]thiophen-3-yl]-methanone,‏ ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; Ys‏ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrah ydro-‏ ‎naphthalene-2-ol,‏ ‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎Cis-1-[6-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Yo‏ ‎tetrahydronaphthalene;‏ o. 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline;
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; and 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- ° tetrahydroisoquinoline; والأملاح 5 المقبولة دوائيا منها. إن معضد/ مضادات ‎estrogen‏ مفضلة بصفة خاصة تتضمن ‎tdroloxifene‏ ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; »‏ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol;‏ ‎Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- yo‏ ‎tetrahydronaphthalene;‏ ‎1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‎Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; and Y.‏ ‎1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline;‏ ‏والأملاح المقبولة دوائيا منها. يتضمن ‎bisphosphonates‏ مفضلة ‎«alendronic acid «tiludronic acid‏ ‎pamidronic acid 5 clodronic acid «etidronic acid «risedronic acid <ibandronic acid ~~ ve‏ وأملاحها المقبولة دوائيا.
يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بتركيبة دوائية تتضمن مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه وعامل ‎AT‏ لبناء العظم (بالرغم من أن عامل البناء للعظم ‎AY)‏ قد يكون مركب مختلف من الصيغة 1) ومن أجل الاستخدام لتلك التركيبات لعلاج حالات تتمثل ‎ABS‏ ‏عظم ‎(ALE‏ متضمنة هشاشة العظام فى الثدييات ‎Jie)‏ آدميين؛ لاسيما النساء) أو استخدام تلك م التركيبات فى استخدامات زيادة كتلة عظم أخرى. تشمل التوليفة كمية مؤثرة علاجيا من مركب أول؛ يكون المركب الأول المذكور هو مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه؛ وكمية مؤثرة علاجيا من مركب ثانيء يكون المركب الثاني المذكور هو عامل بناء للعظم آخر. إن عوامل البناء للعظم المفضلة تتضمن 1017-1 إختياريا مع بروتين رابط للعامل ‎OF IGF-1‏ ‎prostaglandin»‏ معضد/ مضاد ‎sodium fluoride «prostaglandin‏ الهرمون الجساردرقي ‎(PTH) parathyroid hormone‏ أجزاء نشطة من الهرمون الجاردرقي؛ ‎peptides‏ المتعلقة بالهرمون الجاردرقي وأجزاء نشطة ومماثلات من ‎peptides‏ المتعلقة بالهرمون الجاردرقي؛ هرمون النمو أو مثيرات إفراز هرمون النمو والأملاح المقبولة دوائيا منها. إن جانبا آخر من هذا الاختراع هو طريقة لعلاج الثدييات المصابة بكتلة عظم قليلة تشمل ‎ve‏ إعطاء كائن ‎of‏ مصاب بحالة تتمثل بكتلة عظم قليلة: ( كمية مؤثرة علاجيا من مركب أول؛ يكون المركب الأول المذكور هو مركب من الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه؛ و ب) كمية مؤثرة علاجيا من مركب ثاني؛ يكون المركب الثاني المذكور هو عامل بناء للعظم ‎JA‏ غير مركب الصيغة ]. 7 قد تستخدم هذه التركيبات والطرق من أجل استخدامات زيادة كتلة عظم أخرى. إن عوامل البناء للعظم المفضلة تتضمن 1917-1 إختياريا مع بروتين رابط للعامل 1067-1 ‎FV‏ ‎(prostaglandin‏ معضد/ مضاد ‎sodium fluoride «prostaglandin‏ الهرمون الجساردرقي ‎(PTH) parathyroid hormone‏ أجزاء نشطة من الهرمون الجاردرقي؛ ‎peptides‏ المتعلقة بالهرمون الجاردرقي وأجزاء نشطة ومماثلات من ‎peptides‏ المتعلقة بالهرمون الجاردرقي؛ ‎vo‏ هرمون النمو أو مثيرات إفراز هرمون النمو والأملاح المقبولة دوائيا منها. إن ‎Lila‏ مفضلا من هذه الطريقة هو الذي فيه تكون الحالة المتمثلة بكتلة عظم قليلة هي هشاشة العظام. ‎YoY‏ oy ‏من هذه الطريقة هو الذي فيه يعطى المركب الأول والمركب الثاني في‎ AT ‏مفضل‎ Lila ‏إن‎ ‏نفس الوقت جوهريا.‎ ‏إن جانبا آخر من هذا الاختراع هو مجموعة تشمل:‎ ‏كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة 1 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة‎ ( ‏حاملة مقبولة دوائيا في شكل جرعة وحدة أول؛‎ ° ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من مركب ثاني؛ يكون المركب الثانى المذكور هو عامل بناء للعظم‎ ‏غير مركب الصيغة ]؛ و‎ ‏ج) وسائل حاوية من أجل احتواء أشكال الجرعة الأولى والثانية.‎ ¥ IGF-1 ‏البناء للعظم المفضلة تتضمن 1061-1 إختياريا مع بروتين رابط للعامل‎ Jal go ‏إن‎ ‏الهرمون الجاردرقي‎ sodium fluoride «prostaglandin ‏معضد/ مضاد‎ prostaglandin ٠ ‏المتعلقة‎ peptides ‏أجزاء نشطة من الهرمون الجاردرقي»؛‎ (PTH) parathyroid hormone ‏المتعلقة بالهرمون الجاردرقي؛‎ peptides ‏الجاردرقي وأجزاء نشطة ومماثلات من‎ (ge sell ‏هرمون النمو أو مثيرات إفراز هرمون النمو والأملاح المقبولة دوائيا منها.‎ ‏إن مجموعة مفضلة من مركبات؛ تدل على المجموعة 12؛ تحتوي على هذه المركبات ذات‎ ‏هو موضح أعلاه حيث:‎ LST ‏الصيغة‎ ١ tN ‏هو‎ B ¢(C;-Cj)alkylsulfonyl sa A ‏هو:‎ © «-(C3-Cs)alkylene-O-(C;-Cs)alkylene- ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Cs-Coalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ -(Cs-Cy)alkylene- 7 ‏الوللةين-)؛‎ 4 fluoro ‏من‎ saa ‏مختارة كل على‎ «-(C,-Cy)alkylene-X- ‏إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ «(CHy)-meta-phenylene-O-(CH,)- ‏أو‎ fluoro ‏أو‎ chloro «trifluoromethoxy «difluoromethoxy «trifluoromethyl «methoxy «methoxy ‏إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ -(CH,)-meta-phenylene-(CH,)- ٠٠ ¢fluoro ‏أر‎ chloro «trifluoromethoxy «difluoromethoxy trifluoromethyl -Ar'-0-Ar 4 -Ar'-V-Ar ‏مر‎ M
AIRY oy ¢-CH,- ‏هو رابطة أو‎ V ‘tetrazolyl sl (C,-Cy)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ Z ¢furanyl sf thiazolyl cthienyl ‏هو‎ X tmethylene ‏هر‎ K ¢pyridyl i <thiazolyl «thienyl «furanyl «(Cs-Cy)cycloalkyl «phenyl ‏هر‎ Ar’ ° «pyrimidyl «pyridyl «thiazolyl «thieny! «phenyl «(Cs-C;)cycloalkyl ‏مر‎ Ar? ¢pyrazolyl Jl triazolyl «pyrazinyl <isoxazolyl «imidazolyl «furanyl «oxazolyl (C1-Co)alkyl ‏يكون‎ «(Ci-Cy)alkoxy ‏أى‎ (C1-Cyalkyl «fluoro «chloro ‏هر‎ R! hydroxy ‏المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع‎ (C-Cy)alkoxy 5 ‏و‎ ¢fluoro ‏أو‎ ٠ «difluoromethoxy «trifluoromethyl «methoxy ‏و كل منهما على حدة يكون‎ R? fluoro ‏أو‎ chloro «trifluoromethoxy
U2 ‏تدل على المجموعة‎ (T2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة‎ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو‎ © yo ¢-(CH,)-meta-phenylene-(CH,)- -Ar'-Ar’ ‏هر‎ M ¢phenyl ‏هو‎ Ar' «pyrimidyl «pyridyl «thiazolyl «thienyl «phenyl «(Cs-C;)cycloalkyl ‏هو‎ Ar? ‏المذكور‎ AF ‏أو 077220171 يكون‎ pyrazinyl «soxazolyl «imidazolyl «furanyl coxazolyl ٠
R® ‏أو‎ R' ‏إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ ‏أو‎ difluoromethoxy «trifluoromethyl «methoxy «methyl «fluoro «chloro s—a R! ‏و‎ strifluoromethoxy fluoro sl chloro «methoxy ss R*
V2 ‏إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة 12 تدل على المجموعة‎ Yo ‏تحتوي على هذه المركبات حيث:‎ ‏هو:‎ © ot ¢-(CHy)-meta-phenylene-O-(CH,)- “Ar-ArP a M ¢phenyl sa Ar' «pyrimidyl «pyridyl «thiazolyl «thienyl «phenyl «(Cs-C;)cycloalkyl sa Ar? ‏المذكور‎ AP ‏يكون‎ «pyrazolyl sl pyrazinyl «isoxazolyl «imidazolyl «furanyl «oxazolyl ٠
R® ‏أو‎ R' ‏إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثنائيا على حدة مع‎ ‏أو‎ difluoromethoxy «trifluoromethyl «methoxy «methyl «fluoro «chloro ‏لج مر‎ ¢trifluoromethoxy fluoro 4 chloro «methoxy sa ‏جز‎ ‏هو المركب حيث:‎ U2 ‏إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة‎ ١ tmethylsulfonyl sa A ‏و‎ tcarboxyl ‏هو‎ Z -4-(cyclohexyl)phenyl ‏هو‎ M ‏هو المركب حيث:‎ U2 ‏إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة‎ ‘methylsulfonyl sa A Vo ‏و‎ carboxyl ‏هو‎ Z .4-(thiazol-2-yl)phenyl ‏هو‎ M ‏هو المركب حيث:‎ U2 ‏إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة‎ ¢methylsulfonyl ‏هر‎ A ‏و‎ ‘carboxyl sa Z Y. .4-(pyrazin-2-yl)phenyl ss M ‏هي:‎ U2 ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين المجموعة‎ (2) (3-{[(4-Cyclohexyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid; (b) (3-{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic vo acid; or
YoLV
00 ‎(c) (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic‏ ‎acid.‏ ‏إن مجموعة مركبات مفضلة؛ تدل على المجموعة ‎(W2‏ تحتوي على هذه المركبات التي لها الصيغة 1 كما هو موضح أعلاه حيث: ‎B °‏ هو ‎tN‏ ‎A‏ هو ‎¢(C;-Cy)alkylsulfonyl‏ ‎Q‏ هو ‎¢-(Cy-Cyalkylene-X-‏ ‎X‏ هو ‎thiazolyl‏ أو ‎¢furanyl‏ يكون ‎thiazolyl‏ أو ‎furanyl‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثنائيا ‎JS‏ على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro «methoxy «methyl‏ ‎strifluoromethoxy difluoromethoxy ٠٠‏ ‎K‏ هو ‎oxy-ethylene‏ أو ‎«propylene‏ يكون ‎propylene‏ المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا؛ 1 هو ‎-Ar‏ يكون ‎«oxazolyl «thiazolyl «pyridyl <thienyl «phenyl sa Sal -Ar‏ ‎«cyclobutyl «cyclopentyl «cyclohexyl «imidazolyl «pyrimidyl <isoxazolyl‏ أو ‎¢tcycloheptyl‏ ‎R! Vo‏ هر ‎(C;-Cy)alkanoyl «(C;-Cy)cycloalkyl «(C;-Cq)alkyl «(C;-Ce)alkoxy <halo‏ أو ‎«(C3-Cr)eycloalkyl(C;-Ca)alkyl‏ يكون ‎(C1-Cy)alkyl «(C;-Celalkoxy‏ المللدملعو(بت-ي؟ي الإمسقعلةزتدب) ‎(C5-Co)eycloalkyl(C-Cyalkyl sf‏ المذكورون إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎fluoro hydroxy‏ أو ‎¢chloro‏ و 2 كل منهما على حدة يكون ‎«difluoromethoxy «trifluoromethyl methoxy‏ ‎fluoro si chloro «trifluoromethoxy | ٠‏ إن مجموعة مركبات مفضلة من بين مركبات المجموعة ‎W2‏ تدل على المجموعة ‎X2‏ ‏تحتوي على هذه المركبات حيث: ‎A‏ هو ‎tmethylsulfonyl‏ ‎Z‏ هو ‎«carboxyl‏ أو ‎¢(C-Cy)alkoxycarbonyl‏ ‎vo‏ © هو ‎¢-propylene-X-‏ ‎X‏ هو ‎sthiazolyl‏ ‎K‏ هر ‎¢propylene 4 oxy-ethylene‏
‎M‏ هو ‎phenyl‏ إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ‎«methoxy «chloro «fluoro‏ ‎trifluoromethyl J trifluoromethoxy «difluoromethoxy «methyl‏ إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة ‎X2‏ هو مركب حيث: ‎Z‏ هر ‎tcarboxyl‏ ‎K °‏ هو ‎‘propylene‏ و ‎M‏ هو ‎.3-(chloro)phenyl‏ ‏إن مركبا مفضلا بصفة خاصة من مركبات المجموعة ‎X2‏ هو مركب حيث: ‎Z‏ هر ‎tcarboxyl‏ ‎K‏ هو ‎toxy-ethylene‏ و ‎M ٠١‏ هو ‎.3,5-dichlorophenyl‏ ‏إن مركبات مفضلة بصفة خاصة من بين المجموعة ‎X2‏ هي: ‎(a) 2-(3-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-‏ ‎thiazole-4-carboxylic acid; and‏ ‎(b) 2-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiazole-‏ ‎4-carboxylic acid. vo‏ يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بمركب من الصيغة ‎HA‏ ‎Apr,‏ ‏م ‏الصيغة ‎IA‏ ‏أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه حيث سواء ‎:)١(‏ ‎B Y.‏ هو ‎‘N‏ ‎«(C3-Cy)cycloalkylsulfonyl «(Ci-Ce)alkylsulfonyl sa A‏ ‎«(C3-Cy)eycloalkyl(C)-Ce)alkylsulfonyl‏ تكون أجزاء ‎A‏ المذكورة إختياريا مستبدنة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع ‎(Ci-Caalkyl hydroxy‏ أو ‎thalo‏ ‏© هو: ‎«-(Cy-Ce)alkylene-W-(C,-Cj)alkylene- Yo‏ ‎«(C3-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا ‎(C3-Cy)alkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل مختارة كل على حدة من ‎«(C1-Cyalkyl J fluoro‏ ov «-X-(C;-Cs)alkylene- «-(C-Cs)alkylene-X- «-(C-Cs)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- -(Cy-Cyalkylene-W-X-(Cy-Ca)alkylene- «-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C,-Cj)alkylene- ° ‏تكونان مستقلتين عن‎ W ‏حيث أن حالتي‎ (Cp-Cs)alkylene-W-X-W-(C)-Cj)alkylene- «-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(C,-Cy)alkylene- «-(C1-Cy)alkylene-ethenylene-(Co-C,)alkylene-X-(Cy-Cs)alkylene- «-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(Cy-C,)alkylene-X-W-(C,-Cj)alkylene- ix «-(C-Cy)alkylene-ethynylene-(C;-Cy)alkylene- ¢-(C-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Cy-Cj)alkylene- ‏أو‎ ‎<aminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino «thio «oxy ‏هر‎ W «sulfonylamino «-mono-N-(C;-Cy4)alkyleneaminosulfonyl- «N-(C,-Cy)alkylenecarboxamido «carboxamido «N-(C;-Cy)alkylenesulfonylamino ‏مد‎ ‎«carbamoyl «N-(C;-Cy)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy ‏أو‎ «carbamoyloxy «-mono-N-(C,-Cs)alkylenecarbamoyl
W alkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات‎ Cua <-mono-N-(C-Cy)alkylenecarbamoyloxy ¢fluorines ‏المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث‎ ‏واحدة أو إنتين‎ heteroatom ‏هو حلقة عطرية ذات خمسة أو ست أعضاء إختياريا لها‎ X 7 ‏تكون الحلقة المذكورة إختياريا‎ sulfur ‏مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين؛‎ trifluoromethyl «(Ci-Cs)alkyl ¢halo ‏مستبدلة أحاديا أو ثاتيا على حدة مع‎ ‏أى الإمصتدطاتده؟‎ «(C;-Cy)alkoxy <hydroxyl «difluoromethyloxy ctrifluoromethyloxy «1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ 7 ‏أو‎ (C1-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl <5-0xo0-1,2,4-oxadiazolyl ٠ ¢sphenylsulfonylcarbamoyl
Yay oA ‏يكون‎ «oxy(C -Cylalkylene ‏أى‎ thio(C;-Cs)alkylene «(C,-Cg)alkylene «dai, ‏هر‎ K ‏إختياريا مستبدل أحادياء‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ (C)-Co)alkylene ‘chloro si methyl «fluoro ‏ثنائيا أو ثلاثيا على حدة مع‎ ‏فزن -)-5- العف‎ -Ar'-O-Ar® «-Ar'-S-Ar® -Ar'-V-Ar? ‏مر عف‎ 1 ‏كل منهم‎ Ar 5 Ar! ‏شتد5ي-و-0)-اعم- أر لزت -)-5-(:0- )اع حيث يكون تش‎ © ‏أو غير مشبعة كليا ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء إختياريا‎ LIS ‏مشبعة‎ ol a ‏على حدة حلقة مشبعة‎ ‏ونيتروجين؛ أو‎ sulfur ‏مختارة كل على حدة من أوكسجين؛‎ heteroatoms ‏لها واحدة إلى أربع‎ ‏أو غير مشبعتين كليا‎ LIS ‏مشبعتين‎ ol da ‏حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين‎ heteroatoms ‏ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع‎ ‏مختارة كل على حدة من نيتروجين؛ :80150 وأوكسجين؛‎ ٠ ‏و المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء‎ Ar! ‏تكون أجزاء عش‎ ‏أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون؛ نيتروجين أو‎ cg is ‏أحادي‎ ‏حيث يكون لج 185 و1831 هم‎ RPGR? RY ‏مع حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من‎ sulfur «(Ci-Cylalkoxy(C-Cyalkyl «(Ci-Cg)alkoxy ‏ملقط‎ «nitro <hydroxy oxy «(C3-Cy)eycloalkyl «(Ci-Colalkyl «(Cy-Cylalkoxycarbonyl ‏مد‎ ‎«formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cy)alkanoyl «(C3-C7)cycloalkyl(C)-Cy)alkyl «(Ci-Cy)alkanoylamino «(C;-Ce)alkanoyl(C;-Ce)alkyl «(C;-Cg)alkanoyl «amino «(C;-Cyalkylsulfonamido «sulfonamido «(C,-Cs)alkoxycarbonylamino «mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylamino «cyano «mono-N- or di-N,N-(C,-Cy)alkylcarbamoyl «carbamoyl ¥. ‏أو‎ (Ci-Cylalkylsulfonyl «(C;-Cg)alkylsulfinyl «(C;-Ce)alkylthio «thiol ¢tmono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylaminosulfinyl ‏و83 إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع‎ 18 RY ‏يكون‎ ‏و‎ thydroxy sf halo ‏إختياريا غير مشبع أحاديا وإختياريا مستبدل أحاديا أو‎ (Ci-Ca)alkylene ‏هو رابطة أو‎ V Yo ¢fluoro sl hydroxy ‏ثنائيا على حدة مع‎ oq ‏هو‎ Ary Ar ‏هو‎ M5 (C,-Chlalkylene ‏هو‎ K ‏بشرط أنه عندما يكون‎ ‏فعندئذ لا تستبدل بدائل‎ cyclooct-1-yl ‏أو‎ cyclohept-1-yl «cyclohex-1-y1 «cyclopent-1-yl thydroxy ‏عند الموضع واحد مع‎ (Cs-Cg)cycloalkyl :)١( ‏أى‎ ‎‘tN ‏هو‎ B ° ‏المذكورة‎ A ‏تكون أجزاء‎ «(C3-Cy)eycloalkyl(C)-Cg)alkanoyl «(C -Cg)alkanoyl ‏هو‎ A thalo ‏أو‎ hydroxy ‏إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع‎ ‏هو:‎ © ‏-عدهابوللورون - ره )- 1 -عدد المللدرون -من)-‎ ‏يستبدل إختياريا -111606و0و0-,©)- المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ «(Cy-Cg)alkylene- Va «(C1-Cyalkyl § fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ «-X-(C,-Cs)alkylene- «-(C;-Cs)alkylene-X- «-(C;-Cs)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- -(C,-Cy)alkylene-W-X-(Cp-Cs)alkylene- Vo -(Co-Cy)alkylene-X-W-(C,-Cj)alkylene- ‏تكونان مستقلتين عن‎ W ‏حيث أن حالتي‎ (Ca-Cs)alkylene-W-X-W-(C;-Cs)alkylene- «-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(C;-Cy)alkylene- «-(C-Cy)alkylene-ethenylene-(Coy-C;)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- Ya «-(C;-Cy)alkylene-ethenylene-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- «-(C;-Cy)alkylene-ethynylene-(C,-Cy)alkylene- ¢-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Cy-Cj)alkylene- sl <aminosulfonyl- «sulfonyl ¢sulfino «thio (oxy ‏هر‎ W «sulfonylamino «-mono-N-(C;-Cg)alkyleneaminosulfonyl- ٠٠ «{N-(C-Cy)alkylenecarboxamido «carboxamido «N-(C;-Cs)alkylenesulfonylamino «carbamoyl «N-(C,-Cs)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy
Ta ‏أو‎ «carbamoyloxy ¢«-mono-N-(C;-Cy)alkylenecarbamoyl
W alkyl ‏تستبدل إختياريا مجموعات‎ Cua c-mono-N-(C-Cy)alkylenecarbamoyloxy “fluorines ‏المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث‎ ‏واحدة أو إثنتين‎ heteroatom ‏هو حلقة عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها‎ X ‏م مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين؛ و7ن15ه؛ تكون الحلقة المذكورة إختياريا‎ trifluoromethyl «(C;-Cs)alkyl halo ‏مستبدلة أحاديا أو ثثائيا على حدة مع‎ scarbamoyl § «(C-Cy)alkoxy hydroxyl «difluoromethyloxy «trifluoromethyloxy ¢1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هو‎ Z (C;-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl <5-oxo-1,2,4-oxadiazolyl ¢phenylsulfonylcarbamoyl ٠ ‏يكون‎ «0xy(C-Cyalkylene ‏أو‎ thio(C;-Cy)alkylene «(C;-Cg)alkylene ‏هو‎ K ‏إختياريا مستبدل أحادياء‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ (Cp-Colalkylene ‏وتملحل؛‎ si methyl «fluoro ‏أو ثلاثيا على حدة مع‎ Lil ‏تدم - العف تفلت -)-5- لعف‎ -Ar'-S-Ar’ -Ar'-V-Ar® ‏موعف‎ 1 ‏كل منهم‎ APs Ar ‏م جوز -)-اعم أر تخ( -0)-5-(:0-©)- أت حيث يكون تش‎ ‏على حدة حلقة مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير مشبعة كليا ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء‎ sulfur ‏مختارة كل على حدة من أوكسجينء‎ heteroatoms ‏إختياريا لها واحدة إلى أربع‎ ‏ونيتروجين؛ أو حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئياء مشبعتين كليا أو‎ ‏غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع‎ ‏و أوكسجين؛‎ sulfur ‏مختارة كل على حدة من نيتروجين»‎ heteroatoms ٠٠ ‏و المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء‎ Ar’ ‏تكون أجزاء عش‎ ‏أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون؛ نيتروجين أو‎ ‏و1883 حيث يكون لي 182 و183 هم‎ 18“ RY ‏مع حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من‎ sulfur «(C-Cy)alkoxy(C;-Cgyalkyl ‏متف ملق بإكمعلورين- رن‎ <hydroxy ‏تيكف‎ ‎«(C3-Cy)cycloalkyl ‏الإكللةرا-راي‎ «(C,-Cy)alkoxycarbonyl ve formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Cy)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Cas)alkyl «(C;-Cy)alkanoylamino «(C;-Ce)alkanoyl(C;-Cg)alkyl «(C;-Cg)alkanoyl
AR
«amino «(C;-Cy)alkylsulfonamido «sulfonamido «(C;-Cg)alkoxycarbonylamino «carbamoyl ¢mono-N- or di-N,N-(C;-C4)alkylamino «(C1-Cg)alkylthio «thiol «cyano «mono-N- or di-N,N-(C;-C4)alkylcarbamoyl ‏أو‎ (Ci-Ca)alkylsulfonyl «(C;-Cg)alkylsulfinyl ‘mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylaminosulfinyl ٠ ‏و83 إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع‎ 182 RY ‏يكون‎ ‏و‎ thydroxy ‏أى‎ halo ‏هو رابطة أو ع«ع1ووللة(:©-,©) إختياريا غير مشبع أحاديا وإختياريا مستبدل أحاديا أو‎ V ‘fluoro ‏أو‎ hydroxy ‏مع‎ saa ‏ثنائيا على‎ «cyclopent-1-yl sa Ars Ar ‏و21 هو‎ (Cp-Cylalkylene ‏هو‎ K ‏بشرط أنه عندما يكون‎ Ve ‏فعندئذ لا تستبدل بدائل‎ cyclooct-1-yl ‏أو‎ cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl thydroxy ‏عند الموضع واحد مع‎ (Cs-Cy)eycloalkyl 6-[(3-phenyl-propyl)-(2-propyl-pentanoyl)-amino]-hexanoic acid ‏وبشرط أن‎ ‏منه يكونان غير داخلين.‎ ethyl ester ‏من هذا الاختراع بتركيبات دوائية تشمل:‎ AT ‏يتعلق جانب‎ vo ‏أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه وكمية‎ TA ‏كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة‎ ‏من‎ Ladle ‏مؤثرة‎ ‎2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen- ‎6- ‏أو ملح‎ 3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylic acid ‏أو ملح مقبول دوائيا منه أى‎ ٠ ‏مقبول دوائيا منه.‎ ‏يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج كائن ثديي مصاب بحالة تتمثل بكتلة عظم‎ ‏قليلة تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور:‎ ‏كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 18 أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا وكمية‎ ‏مؤثرة علاجيا من‎ - 2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen- 6-01
أو ملح مقبول دوائيا منه أى ‎3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylic acid‏ أو ملح مقبول دوائيا منه. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بمجموعة تشمل: كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب من الصيغة ‎TA‏ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة 0 حاملة مقبولة دوائيا في شكل جرعة وحدة أول؛ كمية مؤثرة علاجيا من ‎2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen-‏ ‏-6 ‏أو ملح مقبول دوائيا منه أو ‎3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylic acid‏ أو ملح . مقبول دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا في شكل جرعة وحدة ثاني؛ و وسائل حاوية لاحتواء أشكال الجرعة الأولى والثانية المذكورين. يتعلق جانب ‎AT‏ من هذا الاختراع بطريقة لعلاج كائن ثديي في حاجة إلى إعادة ترميم الكلية ‎Jai‏ إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة ‎TA‏ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. ‎e‏ يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لعلاج ‎GIS‏ ثديي مصاب ‎Alay‏ تتمثل بكتلة عظم ‎AL‏ تشمل إعطاء الكائن الثديي المذكور كمية مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة هآ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه. يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بتركيبة دوائية تشكل كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب من الصيغة هآ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة مقبولة دوائيا. 7 يتعلق جانب آخر من هذا الاختراع بطريقة لتقليل الضغط داخل العين في كائن ثتديي تشمل إعطاء كمية مؤثرة دوائيا من مركب من الصيغة هآ أو ملح أو عقار أولي مقبولين دوائيا ‎aio‏ ‏لكائن ثديي في حاجة لها. تشير العبارة 'حالة إ(حالات) ‎A‏ بكتلة عظم قليلة ‎"condition(s) which presents with low bone mass‏ إلى حالة يكون ‎led‏ مستوى ‎AIS‏ العظم ‎cad ve‏ المستوى الطبيعي للمرحلة السنية الخاصة كما هو معرف في الأساسيات من: و
‎The World Health Organization "Assessment of Fracture Risk and its Application to‏ ‎Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health‏ ‎Organization Study Group.
World Health Organization Technical Series 843".‏ متضمنا في "حالة (حالات) تتمثل بكتلة عظم ‎"ALG‏ هشاشة العظام الأولية والثانوية. تشمل هشاشة © العظام الثانوية هشاشة العظام الناتجة من ‎(glucocorticoid‏ هشاشة العظام الناتجة من زيادة إفراز الغدة الدرقية؛ هشاشة العظام الناتجة من عدم الحركة؛ هشاشة العظام الناتجة من ‎heparin‏ وهشاشة العظام الناتجة من التثبيط المناعي. متضمنا ‎Lad‏ أمراض حول الأسنان؛ فقدان العظم السنخيء؛ استئصال العظم وفقدان العظم مجهول السبب في الطفولة. تتضمن "الحالة (الحالات) المتمثلة بكتلة عظم ‎"AL‏ أيضا المضاعفات طويلة الأمد لهشاشة العظام مثل انحناء العمود الفقري؛ فقدان ارتفاع ‎٠‏ وجراحة التركيب الصناعي. تشير العبارة ‎Ala’‏ تتمثل بكتلة عظم ‎TALE‏ أيضا إلى كائن ثديي فرصة إصابته بتلك الأمراض أعلى بكثير من المتوسط كما هو موصوف أعلاه متضمنة هشاشة العظام (مثل؛ النساء بعد سن اليأس؛ الرجال فوق سن الستين). إن استخدامات زيادة أو تعزيز كتلة عظم أخرى تتضمن زيادة معدل التثام الكسر العظميء ‎ve‏ تعزيز معدل رقعات عظمية ناجحة؛ ‎QU)‏ العظم بعد تقويم الوجه أو تقويم الفك العلوي أو تقويم الفك السفليء النمو الداخلي لتركيب صناعي؛ التصاق عظمي فقاري أو تقويم عظم طويل. يلاحظ هؤلاء الماهرون في الفن أن المصطلح كتلة عظم يشير في الواقع إلى ‎ABS‏ عظم على منطقة وحدة التي تشير أحيانا (بالرغم من أنه ليس صحيحا بدقة) إلى الكثافة المعدنية العظم. يتضمن المصطلح ‎dtreating dallas’‏ 'يعالج ‎"treat‏ أو 'علاج ‎"treatment‏ كما هو مستخدم © هنا علاج ‎alle‏ (بمعنى؛ وقائي) ومخفف. إن 'مقبول دوائيا ‎"pharmaceutically acceptable‏ يعني أن المادة الحاملة ‎«carrier‏ المادة المخففة ‎cdiluent‏ المواد المسوغة ‎cexcipients‏ و/أو الملح ‎salt‏ يجب أن يكونوا منسجمين مع مقومات الصياغة ‎«AY‏ ولا يكونون ضارين للمتعاطي منهم. تشير العبارة 'عقار أولي ‎"prodrug‏ إلى مركبات تكون سابقات دواء التي بعد إعطائهاء ‎vo‏ تطلق الدواء داخل الجسم من خلال بعض عمليات كيميائية أو فسيولوجية (مثل؛ عقار أولي يصل إلى أس هيدروجيني فسيولوجي أو يتحول عن طريق مفعول إنزيمي إلى شكل الدواء المطلوب). إن عقاقير أولية تمثيلية عند إنفصالها تطلق الحمض الحر المقابل؛ وتلك
البقايا المكونة ل ‎ester‏ القابلة للتحلل المائي من مركبات الصيغة ] تتضمن لكن ليست قاصسرة على بدائل ‎Cua‏ الجزء 7 على حدة يكون ‎carboxyl‏ ويستبدل ‎hydrogen‏ الحر بواسطة ‎1-(alkanoyloxy)ethyl «(C,-C7)alkanoyloxymethyl «(C-Cq)alkyl‏ له من 4 إلى 4 ذرات كربون؛ ‎1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl‏ له من ‎٠١ Ne‏ ذرات كربونء ‎alkoxycarbonyloxymethyl ٠‏ له من ؟ إلى > ذرات كربون» ‎1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl‏ ‏له من ؛ إلى ‎١7‏ ذرات كربون؛ ‎1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl‏ له من © إلى ‎A‏ ذرات كربونء ‎N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl‏ له مسن ؟ إلى 4 ذرات كربون؛ ‎1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl‏ له مسن ؛ إلى ‎٠١‏ ذرات ‎«gamma-butyrolacton-4-yl «4-crotonolactonyl! «3-phthalidy! «so 3 S‏ ‎«(b-dimethylaminoethyl J 5) di-N,N-(C;-Cy)alkylamino(C,-Cs)alkyl 1 .‏ ‎N,N-di(C;-Cy)alkylcarbamoyl-(C;-C,)alkyl «carbamoyl-(C;-C,)alkyl‏ و ‎.piperidino-, pyrrolidino- or morpholino(C,-Cj)alkyl‏ إن حلقات عطرية ذات خمسة إلى ستة أعضاء تمثيلية إختياريا لها واحدة أو إثنتين من ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين و501507 (بمعنى؛ حلقات ‎A(X‏ ‏د ‎«pyrazolyl <imidazolyl «thiazolyl <oxazolyl «pyrrolyl <thienyl «furyl «phenyl‏ ‎pyrimidinyl «pyridazinyl «pyridinyl «isothiazolyl <isoxazolyl‏ و ‎.pyrazinyl‏ ‏إن حلقات مشبعة جزئيا؛ مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة كليا ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء تمثيلية إختياريا لها واحدة إلى أربع ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من أوكسجين؛ ‎sulfur‏ ‏ونيتروجين (بمعنى» ‎(Ar 5 Ar' Ar‏ في ‎«cycloheptyl «cyclohexyl «cyclopentyl‏ ‎phenyl 5 cyclooctyl ©‏ إن حلقات ذات خمسة أعضاء تمثيلية أيضا في ‎«thienyl «furyl‏ -211 ‎«pyrrolyl‏ ‎«1,3-dioxolanyl «pyrrolidinyl «3-pyrrolinyl «2-pyrrolinyl «pyrrolyl 3H-pyrrolyl‏ ‎«imidazolidinyl «2-imidazolinyl «2H-imidazolyl <imidazolyl «thiazolyl «oxazolyl‏ ‎«1,2-dithiolyl «isothiazolyl «isoxazolyl «pyrazolidinyl «2-pyrazolinyl «pyrazolyl‏ ‎«1,2,4-oxadiazolyl ¢1,2,3-oxadiazolyl «3H-1,2-oxathiolyl <1,3-dithiolyl ٠٠‏ ‎<1,2,4-triazolyl <1,2,3-triazolyl ¢1,3,4-oxadiazolyl ¢1,2,5-oxadiazolyl‏ ‎«3H-1,2,3-dioxazolyl «1,2,3,5-oxatriazolyl «1,2,3,4-oxatriazolyl «1,3,4-thiadiazolyl‏
م“ ‎5H-1,2,5-oxathiazolyl «1,3,4-dioxazolyl «1,3,2-dioxazolyl <1,2,4-dioxazolyl‏ ‎.1,3-oxathiolyl‏ ‏إن حلقات ذات ستة أعضاء تمثيلية ‎Lad‏ هي ‎«pyridinyl «4H-pyranyl 2H-pyranyl‏ ‎«1,4-dithianyl «morpholinyl «1,4-dioxanyl ¢1,3-dioxinyl «1,2-dioxinyl «piperidinyl‏ ٠ه ‎«1,3,5-triazinyl «piperazinyl «pyrazinyl «pyrimidinyl ¢pyridazinyl <thiomorpholinyl‏ ‎«2H-1,3-oxazinyl «4H-1,2-oxazinyl ¢1,3,5-trithianyl «1,2,3-triazinyl «1,2,4-triazinyl‏ ‎«2H-1,2-oxazinyl <1,4-oxazinyl «6H-1,2-oxazinyl «6H-1,3-oxazinyl‏ ‎«p-isoxazinyl «o-isoxazinyl «1,4-oxazinyl «1,2,5-oxathiazinyl «4H-1,4-oxazinyl‏ ‎.1,3,5,2-oxadiazinyl 5 1,4,2-oxadiazinyl «1,2,6-oxathiazinyl «1,2,5-oxathiazinyl‏ ‎٠‏ إن حلقات ذات سبعة أعضاء تمثيلية أيضا هي ‎thiepinyl «oxepinyl ¢azepinyl‏ ‎.1,2,4-diazepinyl 5‏ إن حلقات ذات ثمانية أعضاء تمثيلية أيضا هي ‎cyclooctenyl ccyclooctyl‏ ‎.cyclooctadienyl s‏ إن حلقات ثنائية دائرية تمثيلية تتكون من حلقات ملتحمة مشبعة جزئياء مشبعة كليا أو غير ‎١‏ مشبعة كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ تؤخذ على حدة؛ إختياريا لها واحدة إلى أربع مختارة كل على حدة من نيتروجين» ‎sulfur‏ وأوكسجين هي ‎dindolizinyl‏ ‏الجامفد ‎«cyclopenta(b)pyridinyl «indolinyl «1H-isoindolyl «3H-indolyl «isoindolyl‏ ‎«benzo(b)thienyl «isobenzofuryl «benzofuryl «pyrano(3,4-b)pyrrolyl‏ ‎«anthranilyl «benzoxazolyl «indoxazinyl «1H-indazolyl «benzo(c)thienyl‏ ‎«quinolinyl «4H-quinolizinyl «purinyl «benzthiazolyl <benzimidazolyl ٠‏ ‎«quinoxalinyl «quinazolinyl «phthalazinyl «cinnolinyl «isoquinolinyl‏ ‎«tetralinyl «naphthyl «isoindenyl «indenyl «pteridinyl ¢1,8-naphthyridinyl‏ ‎«pyrido(3,2-b)-pyridinyl «pyrido(3,4-b)-pyridinyl «2H-1-benzopyranyl «decalinyl‏ ‎«2H-1,4-benzoxazinyl «2H-1,3-benzoxazinyl «pyrido(4,3-b)-pyridinyl‏ ‎2H-1,2-benzoxazinyl «4H-3,1-benzoxazinyl «1H-2,3-benzoxazinyl Ye‏ و ‎.4H-1,4-benzoxazinyl‏
بالنسبة إلى ‎alkylene‏ يعني ‎hydrocarbon‏ مشبع (مستقيم أو متفرع السلسلة) حيث تزال ذرة الهيدروجين من كل واحدة من ذرات الكربون الطرفية. إن تمثيل لهذه المجموعات (بافتراض أن الطول المصنف يشمل المثال الخاص) هي ‎<butylene «propylene «ethylene «methylene‏ ‎.(heptylene <hexylene «pentylene‏ ° بالنسبة إلى ‎halo‏ يعني ‎fluoro 4 1000 «bromo «chloro‏ بالنسبة إلى ‎alkyl‏ يعني ‎hydrocarbon‏ مشبع مستقيم السلسلة أو ‎aude hydrocarbon‏ متفرع السلسلة. إن تمثيل لمجموعات ‎alkyl‏ هذه (بافتراض أن الطول المصنف يشتمل على المثال الخاص) في ‎«tertiary butyl «sec-butyl «butyl «isopropyl «propyl «ethyl «methyl‏ ‎«2-methylbutyl «1-methylbutyl «tertiary pentyl «neopentyl <isopentyl «pentyl‏ ‎heptyl «isohexyl <hexyl «3-methylbutyl | ٠‏ و ‎.octyl‏ ‏بالنسبة إلى ‎alkoxy‏ يعني ‎alkyl‏ مشبع مستقيم السلسلة أو ‎alkyl‏ مشبع متفرع السلسلة مرتبط عن طريق ‎oxy‏ إن تمثيل لمجموعات ‎alkoxy‏ هذه (بافتراض أن الطول المصنف يشمل المثال الخاص) هي ‎«isobutoxy «butoxy «isopropoxy «propoxy «ethoxy «methoxy‏ ‎<hexoxy «tertiary pentoxy «neopentoxy ¢iSOpentoxy ¢pentoxy tertiary butoxy‏ ‎.0Cctoxy s heptoxy «isohexoxy ٠‏ كما هو مستخدم هنا يشير المصطلح ‎mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkyl‏ ... إلى جزء 1وللد0ت-,) المأخوذ على حدة عندما يكون ‎di-N,N-(C-Cyalkyl‏ ... (يشير ‎IX‏ أعداد إذا لم يحدد خلاف ذلك فإن الأجزاء "24" المحددة أعلاه تستبدل إختياريا ‎SB)‏ التدوين © المجرد لبديل ‎Jie‏ 18 في فصيلة فرعية أو عنصر حماية اعتمادي لا يعني أن 14 يكون دائما مستبدلا بالجزء 8 إلا إذا ذكر أن الجزء ‎M‏ يكون مستبدلا بواسطة ‎(RY‏ ‏يجب فهم أنه لو كان الجزء الدائري الكربوني ‎carbocyclic‏ أو الدائري المغاير ‎heterocyclic‏ ‏مرتبطا أو بطريقة أخرى متصلا بمادة خاضعة مصنفة؛ من خلال ذرات حلقة مختلفة بدون الدلالة على نقطة إتصال خاصة؛ فعندئذ كل النقط الممكنة تكون معينة؛ أيا كان من خلال ذرة كربون ‎Cf‏ ‎vo‏ على سبيل المثال ¢ ذرة نيتروجين ثلاثية التكافو. على سبيل المثال؛ فإن المصطلح ‎"pyridyl"‏ يعني ‎or 4-71‏ ,-3 ,-2 المصطلح ‎"thienyl"‏ يعني ‎or 3-thienyl‏ -2؛ وهكذا.
انح تشير العبارة "ملح مقبول دوائيا ‎"pharmaceutically-acceptable salt‏ إلى أملاح أنيونية غير سامة تحتوي على أنيونات ‎Jie‏ (لكن لا تقتصر ‎sulfate «iodide «bromide chloride (le‏ ‎«oxalate fumarate «maleate cacetate «phosphate ¢bisulfate‏ عتقاعمل ‎«citrate tartrate‏ ‎.4-toluene-sulfonate 5 methanesulfonate «gluconate‏ تشير العبارة ‎Lad‏ إلى أملاح كاتيونية © غير سامة مثل (لكن لا تقتصر على) ‎(magnesium «calcium «potassium «sodium‏ ‎ammonium‏ أو ‎benzathine‏ بروتوني ‎«choline «(N,N'-dibenzylethylenediamine)‏ ‎meglamine «ethylenediamine «diethanolamine cethanolamine‏ ‎piperazine «(N-benzylphenethylamine) benethamine «(N-methylglucamine)‏ أر ‎.(2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) tromethamine‏ ‎٠‏ كما هو مستخدم هناء تشير العبارتان 'مذيب خامل في التفاعل ‎"reaction-inert solvent‏ ‎cules‏ خامل ‎"inert solvent‏ إلى مذيب لا يتفاعل مع المواد البادئة ‎(starting materials‏ العوامل الكاشفة ‎reagents‏ المواد الوسطية ‎intermediates‏ أو المنتجات بطريقة تؤثر عكسيا على الناتج من المنتج المرغوب. إن العلامة السالبة أو الموجبة بين الأقواس المستخدمة هنا في التسمية الدالة على ضوء قطبي 0 مستوي الإتجاه تدور بواسطة الأيزومر الفراغي ‎stereoisomer‏ الخاص. يلاحظ الكيميائي ذو المهارة العادية أن مركبات معينة من هذا الاختراع تحتوي على واحدة أو أكثر من ذرات قد تكون في شكل كيميائي فراغي ‎stereochemical‏ أو هننسي ‎geometric‏ ‎(pals‏ تؤدي إلى أيزومرات فراغية ‎stereoisomers‏ وأيزومرات ‎isomers‏ تشكيلية. كل هذه الأيزومرات والخلطات من ذلك متضمنة في هذا الاختراع. متضمن أيضا هيدرات ‎hydrate‏ ‎Gls eT‏ هذا الاختراع. يلاحظ الكيميائي ذو المهارة العادية أن توليفات معينة من بدائل تحتوي على ‎heteroatom‏ ‏المجدولة في هذا الاختراع تعرف مركبات تكون أقل ‎BLS‏ في الظروف الفسيولوجية (مثشل؛ تلك المحتوية على روابط لقاععة أو ‎(aminal‏ طبقا ‎(IN‏ فإن تلك المركبات أقل تفضيلا. ‎DTT‏ يعني ‎DMSO .dithiothreitol‏ يعني ‎EDTA dimethyl sulfoxide‏ تعني ‎.ethylenediamine tetraacetic acid +٠‏ ‎Yor‏
TA
‏إن طرق ومركبات هذا الاختراع تؤدي إلى تكوين عظمي يؤدي إلى تقليل معدلات الكسور.‎ ‏يؤدي هذا الاختراع مشاركة هامة في هذا الفنبتوفير مركبات وطرق تزيد تكوين العظم مؤدية إلى‎ ‏منع؛ تأخير؛ و/أو تراجع هشاشة العظام وأمراض العظم المتعلقة.‎ ‏تتضح ملامح ومزايا أخرى من المواصفة وعناصر الحماية التي تصف الاختراع.‎ ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ٠ ‏في الوصف التفصيلي للاختراع فإن الإشارة إلى "الصيغة ]” يجب أن تؤول أنها إشارة إلى‎ ‏من أجل اشتمال المادة الحاضرة المضافة في هذه الجزئية الاستمرارية.‎ "TA ‏"الصيغة 1 أو الصيغة‎ ‏بوجه عام فإن مركبات هذا الاختراع يمكن أن تصنع بعمليات تتضمن عمليات معروفة في‎ ‏الفنون الكيميائية؛ لاسيما على ضوء الوصف المحتوى هنا. تتوافر عمليات معينة من أجل تصنيع‎ ‏مركبات هذا الاختراع كملامح إضافية للاختراع وهي مبينة بواسطة برامج التفاعل التالية. قد‎ ٠ ‏توصف عمليات أخرى في الجزء التجريبي.‎ ‏جيدا من خلال تحويل مجموعة وظيفية أخرى (إن‎ (carboxyl ‏قد تحضر بعض البدائل (مثل؛‎ ‏عند نقطة مؤخرة في التسلسل‎ (carboxaldehyde ‏أو‎ hydroxyl ‏هي‎ carboxyl ‏أمثلة لأجل‎ ‏التخليقي.‎ ‏بعملية ألكيلية‎ nitrogen ‏هو‎ B ‏بوجه عام؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 حيث يكون‎ vo ‏أو‎ alkyl halides ‏بواسطة إثنين ملائمين من‎ amide sulfonamide ‏متسلسلة ل‎ alkylation ‏يحتوي على الوظيفة الحمضية الضرورية‎ amine ‏أو أمينية اختزالية ل‎ calkylsulfonates acylating agent ‏متبوعا بالتفاعل مع عامل أسيلية‎ aldehyde ‏(المحمية بطريقة مناسبة) بواسطة‎ ‏متبوعا بتحلل مائي.‎ sulfonyl chloride ‏أو‎ ‎M K ‏رولف‎ (nitrogen) N ‏هى‎ B ‏بوجه عام؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 (حيث يكون‎ Yo ‏و7‎ ١ ‏و0 كما هو موصوفون في الوصف العام للاختراع) طبقا للطرق الموصوفة في البرنامجين‎ ‏الملائم من‎ amide ‏أو‎ sulfonamide ‏فإن التسلسلات تشمل ألكيلية متسلسلة لل‎ cole ‏أدناه. بوجه‎ ‏يلاحظ أن البرنامجين‎ Lalkylsulfonates ‏ملائمين أو‎ alkyl halides ‏بواسطة إثنين من‎ I ‏الصيغة‎ ‏و7 يختلفان بحسب إضافة عاملي الألكيلية. تختار طريقة الألكيلية نموذجيا بالإعتماد على تفاعلية‎ ١ ‏السلسلة الجانبية المحبة للكهرباء. من أجل تقليل كمية الألكيلية الثنائية التي تحدث في خطوة‎ vo ‏الألكيلية الأولى؛ تدخل أولا نموذجيا السلسلة الجانبية المحبة للكهرباء الأقل نشاطا. يحتوي واحد‎ ‏مستتر بطريقة ملائمة‎ acid isostere ‏أو‎ carboxylic acid ‏من عاملى الألكيلية نموذجيا على‎
YelV
بواسطة مجموعة حماية ملائمة. في البرنامجين ‎V5)‏ فإن سابق حمض الصيغة "هو ‎carboxylic ester‏ حيث ‎R‏ يمثل إما ‎Jower alkyl‏ مستقيم السلسلة؛ يفضل ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎tert-butyl Ae sens‏ أو ‎phenyl‏ يمكن استخدام ‎acid isosteres‏ أخرى بتعديل مناسب لهذه البرامج باستخدام طرق معروفة لهؤلاء الماهرين في الفن (أنظر برنامج ‎١‏ الذي يصف مستحضر ‎tetrazole ©‏ على سبيل المثال). إن عوامل ألكيلية ‎alkylating agents‏ نموذجية هي ‎benzylic‏ أو
.alkyl iodides sf alkyl bromides ‏أولي» ثانوي ويفضل أن تكون‎ callylic ‏إلى أنيون بواسطة قاعدة قوية مثقل‎ ١ ‏الصيغة‎ amide ‏أو‎ sulfonamide ‏يتحول‎ ‎dithium bis(trimethylsilyl)amide lithium diisopropylamide «sodium hydride ‏إلخ؛ في مذيب عضوي‎ «potassium tert-butoxide «potassium bis(trimethylsilyl)amide ‏عند‎ benzene/dimethylformamide ‏أو‎ (THF) tetrahydrofuran «dimethylformamide ‏مثل‎ ٠ ‏درجة حرارة حوالي -8/”مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية. تجرى عملية ألكيلية للأنيون الناتج‎ halide ‏هو‎ X' ‏الصيغة ؟ أو ¥ الملائمين (حيث يكون‎ alkyl sulfonate ‏أو‎ alkyl halide ‏بواسطة‎ ‏عند حرارة من حوالي صفر"مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية لينتج مركب الصيغة ؛‎ (sulfonate ‏أو‎ ‏أو © الألكيلي المقابل. في بعض الحالات؛ تنتج كميات مختلفة من منتج جانبي ناتج من ألكيلية‎ ‏إزالتها باستخدام تقنيات تحليل كروماتوجرافي؛ يفضل‎ (Says sulfonamide ‏أو‎ amide ‏ثائية لل‎ ve
بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي: ‎(W.C.
Still, M.
Kahn, A.
Mitra, J.
Orgh.
Chem. 43, 2923,‏ تتحول مركبات الصيغة ؛ أو © إلى الأنيسون مرة أخرى باستخدام قاعدة مناسبة ‎Je‏ ‎dithium diisopropylamide lithium bis(trimethylsilyl)amide «sodium hydride‏ ‎potassium carbonate sl «potassium tert-butoxide «potassium bis(trimethylsily)amide ٠‏ في مذيب بروتوني مثل ‎«benzene /dimethylformamide «THF «dimethylformamide‏ أو 6 عند درجة حرارة من حوالي -7/8*مئوية إلى حوالي ١٠٠*مثوية.‏ إن الألكيلية ‎WS)‏ هو موصوف أعلاه) مع ‎alkyl halide‏ أو ‎alkyl sulfonate‏ الثاني الملائم (مركب الصيغة ؟ أو ) توفر ‎ester‏ الصيغة ‎١‏ المقابل. يتحلل مائيا ‎ester‏ الصيغة 7 إلى حمض الصيغة المقابل (في ‎xo‏ الحالات التي فيها ‎R‏ يمثل ‎methyl‏ أو ‎(ethyl‏ بواسطة محلول قاعدي مائي مخفف (يفضل ‎sodium or potassium hydroxide‏ في ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ مائي) « ‎lithium hydroxide‏ في
Va ‏إلى حوالي‎ Ase ja ‏مائي عند درجة حرارة من حوالي‎ tetrahydrofuran ‏مذيب كحولي مائي؛‎ : ‏*"مثوية أو باستخدام طرق موصوفة في‎ A "Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Edition, T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991. ١ ‏برنا مج‎ 0 1. Base ‏رسا سور‎ 1. Base ‏بمممسسسيسم_ ست‎ rr Nes ome ‏<«ببٌمستسبسب سسسب‎ ‏ري 2 لام‎ H 2. 30-0-0078
A—N—Q—COzR 1 NaOH A—N—Q=—CO,H. 27
K—M 3 K—M 1 I ¥ ‏برنا مج‎ 1. Base AN © 1. Base ‏لايجالا بيصا‎ wows NJ ase ‏سس‎ Ansa ——————————
ATNE: 9X =Q=COR ‏اع الا‎ ١ 5 s '
A—N—Q-—CO;R 1 NaOH A~———N-—Q—CO,H. ‏ب م2‎
K—M ‏ب‎ K—M 1 1
N ‏هو‎ B ‏حيث يكون‎ VE ‏أو‎ VF ‏مركبات الصيغة‎ Die) 1 ‏أيضا تحضير مركبات الصيغة‎ (Sa ١ ‏(أنظر برنامجي‎ amines ‏جل 1 0 و7 هم كما هو محدد في الوصف العام للاختر اع من‎ Ag ١ ‏يمكن‎ ( ٠١ ‏و‎ q ‏البادئة الملائمة (مركبات الصيغتين‎ amine ‏على سبيل المثال) . عامة فإن مواد‎ ¢ ‏أن تتوافر تجاريا أو يمكن أن تحضر باستخدام طرق معروفة لهؤلاء الماهرين في الفن (أنظر:‎ "The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives",
Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). ‏الصيغة‎ nitriles ‏البادئة قد تحضر من‎ amine ‏على سبيل المثال؛ طبقا للبرنامجين ؟ و4؛ فإن مواد‎ ve ‏إما أن تكون متوافرة من مصادر تجارية أو قد تحضر باستخدام‎ nitriles ‏أو +8 المقابلة. إن‎ ٠ ‏طرق معروفة للماهرين في الفن (أنظر:‎
Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, New York, 1970 or
Patai and Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", pt. 2, Wiley, New
York, 1983). Y.
YA cborane-tetrahydrofuran ‏معقد‎ Jie ‏بعامل مختزل‎ A ‏أو‎ V ‏الصيغة‎ nitrile ‏يختزل‎ ‏أو الهدرجة في وجود‎ «lithium aluminum hydride <borane-methyl sulfide ‏معقد‎ ‏أو‎ methanol Jie ‏مذيب بروتوني‎ palladium ‏أو‎ platinum ‏أر‎ Raney nickel ‏محفز‎ ‏الصيغة‎ amine ‏**مئوية. يتحول‎ ٠ ‏في درجة حرارة من حوالي صفر”مئوية إلى حوالي‎ ethanol ‏بالمعالجة (أسيلية) مع‎ ١١ ‏أو‎ ١١ ‏الصيغة‎ amide ‏أو‎ sulfonamide ‏الناتج إما إلى‎ ٠١ ‏أو‎ ١ 0 «pyridine «triethylamine Jie ‏في وجود قاعدة ضعيفة‎ sulfonyl chloride 4 acid chloride diethyl ether 4 methylene chloride ‏في مذيب غير بروتوني مثل‎ 4-methylmorpholine ‏أو‎ ‎OE ‏**مئوية. بطريقة بديلة؛‎ ٠ ‏عند درجة حرارة من حوالي -<٠٠*مئوية إلى حوالي‎ ‏تقليديا في مذيب خامل مثل‎ carboxylic acids ‏مع‎ ٠ ‏الصيغة 9 أو‎ amines
Jie ‏بعامل كاشف اقتران‎ (DMF) N,N-dimethylformamide ‏أو‎ dichloromethane ٠ ‏أو‎ (EDC) 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride 1-hydroxybenzotriazole hydrate ‏في وجود‎ (DCC) 1 ,3-dicyclohexylcarbodimide ‏على‎ amine ‏في الحالة التي يوجد فيها‎ OY ‏أو‎ ١١ ‏لتوليد مركبات من الصيغة‎ (HOBT) triethylamine (ie ‏فإنه يفضل إضافة مكافئ واحد من قاعدة مناسبة‎ chydrochloride ‏شكل ملح‎ ‏إلى خليط التفاعل. بطريقة بديلة؛ يمكن أن يتم الاقتران بعامل كاشف اقتران مثل‎ ١ benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate ‏تجرى عموما تفاعلات الاقتران هذه عند درجة حرارة‎ cmethanol ‏في مذيب خامل مثل‎ (BOP) ‏يفضل صفر”مئوية إلى حوالي 75مئوية. من أجل‎ cl ihe ‏من حوالي -٠”"مئوية إلى حوالي‎ ‏أنظر:‎ peptides ‏مناقشة حالات أخرى مستخدمة من أجل اقتران‎
Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Y.
Stuttgart. ‏كما هو موصوف في‎ ١١ ‏أو‎ ١١ ‏الرغبة؛ إزالة الحماية؛ لمركبات الصيغة‎ ie ‏إن الألكيلية‎ ‏المقابلتين.‎ ١؟و‎ ١“ ‏و7 تعطي مركب حمض الصيغتين‎ ١ ‏برنامجي‎ ‎A110 ‏الصيغتين‎ amides ‏الصيغتين 9 و١٠ عن طريق اختزال‎ amines ‏قد تحضر أيضا‎ ‏معقد‎ cborane-tetrahydrofuran ‏أن يتحقق الاختزال باستخدام عوامل كاشفة مثل معقد‎ oS Yo ‏في مذيب غير بروتوني مثل‎ diisobutylaluminum hydride ‏أو‎ «borane-methyl sulfide
‏عند درجة حرارة من حوالي -78"مئوية إلى حوالي‎ diethyl ether Jl tetrahydrofuran
ENCE
‏المقابلة باختزال‎ nitro ‏الصيغتين 9 و١٠ من سابقات‎ amines ‏يمكن أيضا الحصول على‎ ‏الهدرجة فى وجود محفزات‎ HCl/zinc ‏باستخدام عوامل كاشفة اختزال مثل‎ nitro ic gana ‏وعوامل كاشفة أخرى كما هو موصوف من:‎ platinum ‏أو‎ «palladium «Raney nickel ٠
P.N. Rylander in 'Hydrogenation Methods", Academic Press, New York, 1985. 7 ‏برنا مج‎ 0 ‏م بار‎
HN Kk”
Yo ‏م‎ ‎AN (H] AN, M > 3 M i HN K 1 ‏ب‎ ‎AC] ‎Base ‎A—N—Q—CO:H ‎L 1. NaH A 0 ‏لي يسيس إتههم‎ 2.X—Q—COR SN ‏ص‎ ‎XK ‎' 8
M 3. Hydrolysis ١١ ‏ص‎
0 ‎HN A ‘‏ 7 ل ‎Sr Bw‏ ‎A IE‏ اعم ‎Base‏ ‎z‏ ححص ”تت ‎po” NH‏ ‎No‏ . ‎K—M 3. Hydrolysis VY‏ ‎Y¢‏ ‏إن الوصف»؛ وتحضير ‎amines‏ أخرى وعوامل ألكيلية تفيد من أجل التخليق أعلاه موصوفون أدناه في الجزء المسمى مستحضرات.
0 إن بديلا لكيمياء الألكيلية الموصوفة أعلاه لتحضير مركبات الصيغة 1 (حيث يكون ‎B‏ هو ‎N‏ ‎KA‏ 14 و © هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع) يشمل أمينية اختزالية ل ‎amine‏ يحتوي على الوظيفية الحمضية الضرورية (المحمي بطريقة ملائمة) بواسطة ‎aldehyde‏ ‏وهي مبينة في برنامج © بطريقة بديلة؛ فإن ‎aldehyde‏ قد يحتوي على الوظيفية الحمضية للاقتران مع ‎.amine‏ sodium cyanoborohydride ‏تجرى الأمينية الاختزالية نموذجيا بواسطة عامل اختزال مثل‎ Ve ‏يتم التفاعل طبيعيا‎ AT ‏يفضل عند أس هيدروجيني بين‎ sodium triacetoxyborohydride ‏أو‎ ‏عند درجات حرارة من حوالي -/7*مئوية إلى‎ ethanol ‏أو‎ methanol ‏في مذيب بروتوني مثل‎ ‏؛*مئوية (من أجل مرجع رئيسي أنظر:‎ ٠ ‏حوالي‎ ‎A.
Abdel-Magid, C.
Maryanoff, K.
Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598, 1990). vo :sodium cyanoborohydride s titanium isopropoxide ‏تشمل حالات أخرى استخدام‎
(R.J. Mattson et al, J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) £Y ‏الصيغتين‎ amine ‏متبوعا بالاختزال . يتحول‎ aad ‏تحت شروط إزالة‎ imine ‏أو تصنيع‎ cacid chloride ‏المرغوب بالاقثران مع‎ amide ‏أو‎ sulfonamide ‏الناتجين» إلى‎ fev, ‏كما هو موصوف في برنامجي “ و4. عند الرغبة؛‎ carboxylic acid ‏أو‎ «sulfonyl chloride ‏فإن التحلل المائي يوفر الحمض المقابل.‎ oe ° = ‏برناه‎ ‎Ne—Q— COR
HN—Q 2 HN—Q—COR (H] L + ‏ست‎ ‎OHC——K—M ‏ا‎ ‎M ‎iy ‎ACI ‎Base ‎A A \ \ CO,R
N—Q——CO:H 1. NaOH Q 2
Arment 2. 0+ 5
M M
VY
A 1. NaOH ON
NN —
NG K Q 00211 ‏ا‎ HO+ A NG x Q COR > M ~ M
ACI
Base
HN—K—M (H] NT ‏رمو‎ ‎+ ee \
K
OHC—Q—CO;R
M
‏ءا‎ ‏مفيدة في البرنامج © أعلاه قد يوجدان في جزء‎ aldehydes ‏إن وصف واستخدام‎ ‏المستحضرات.‎
Vo tetrazoles ‏توصف طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة 1 (بمعنى»‎ Aly ‏بطريقة‎ ‏و0 هم كما هو موصوف أعلاه) في برنامج أ‎ M ‏كل‎ Ag N ‏هو‎ B ‏حيث يكون‎ Ta ‏الصيغة‎ ‎alkyl halide or sulfonate ‏الصيغة £ الباديء مع‎ amide ‏أو‎ sulfonamide ‏تجرى عملية ألكيلية ل‎ alkyl bromide i «iodide «sulfonate ‏يفضل‎ «(sulfonate ‏أو‎ halide ‏هر‎ X' ‏ملائمة (حيث يكون‎ 08 ‏لتوفر مركبات الصيغة‎ nitrile ‏أولي؛ ثانوي؛ الذي يحتوي على‎ allylic ‏أو‎ benzylic © «sodium hydride Jie ‏تتحقق الألكيلية بمعالجة مركب الصيغة 04 بقاعدة‎ «potassium bis(trimethylsilyl)amide ‏مستطتنل‎ bis(trimethylsilyl)amide
Jia ‏في مذيب غير بروتوني‎ potassium carbonate ‏أو‎ «potassium tert-butoxide ‏تحدث الألكيلية عند‎ acetone ‏أو‎ <benzene/dimethylformamide «dimethylformamide nitrile ‏درجة حرارة من حوالي -78*مئوية إلى حوالي ١٠٠*مئوية. إن حالات مفضلة لتحويل‎ ٠ dibutyltin oxide ‏الصيغة +1« تشمل المعالجة بواسطة‎ tetrazole ‏الناتج إلى‎ ‏عند إعادة تكثيف البخار:‎ toluene ‏في‎ «trimethylsilylazide (S.J. Wittenberger and 5.6. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141, 1993). ‏أنظر:‎ tetrazoles ‏لمراجعة التحضيرات البديلة ل‎
R.N. Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K.T. Ed.; vo
Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp. 791-838. 1 ‏برنا مج‎
A=——N—K—M ANH A—N-—Q—CN
H 2. 0 ‏كر‎ XK xX \
Mod (Bu3Sn)-0
TMSN, toluene 2
A—N—0Q I —N
K HN
\
M
1 ‏طريقة أخرى لتحضير مركب معين من الصيغة‎ ١ ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع) . يمكن‎ Mj Q Ag N ‏(حيث يكون 83 هو‎ Y.
vi ‏و7). يتحقق‎ ١ ‏الصيغة £71 باستخدام إجراءات موصوفة مبكرا (أنظر برنامجي‎ esters ‏تحضير‎ ‏أو‎ aryl bromide ‏(يفضل‎ arylhalide ‏تالي لهذا المركب الوسطي إلى‎ Heck ‏اقتران‎ ‎dodide «vinyl bromide ‏يحتوي على‎ ring system ‏أو نظام حلقة‎ «aryl triflate «aryl iodide ‏أو‎ palladium acctate Jie «palladium ‏محفز‎ dau 5 triflate ‏أو‎ ‎triethylamine (ie ctrialkylamine ‏في وجود‎ tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ٠ ‏إلى التفاعل. يجرى التفاعل نموذجيا في مذيب‎ triarylphosphine ‏في بعض الحالات؛ قد يضاف‎ ‏أو 006 عند درجة حرارة حوالي صفر*مئوية‎ «dimethylformamide ‏غير بروتوني مثل‎ ‏(أنظر‎ Beyer ‏إلى حوالي‎
R.F. Heck in Comp. Org. Syn., Vol. 4, Ch. 4.3, ‏.م‎ 833 or Daves and Hallberg,
Chem. Rev. 1989, 89, 1433). ٠١ ‏يمكن أن تتحلل مائيا إلى الحمض المقابل. بطريقة بديلة؛‎ £Y ‏عند الرغبة فإن مركبات الصيغة‎ £9 ‏عند الرغبة؛ تتحلل ماتيا أيضا إلى حمض الصيغة‎ oy £V ‏يمكن هدرجة مركبات الصيغة‎ ‏مذيب كحولي‎ giplatinum ‏أو‎ palladium ‏المقابل. تتضمن شروط ملائمة للهدرجة استخدام محفز‎ ‏منوية. في‎ ٠ ‏إلى حوالي‎ LL sha ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ methanol ‏أو‎ ethanol ‏مثل‎ ‏يمثل نظام حلقة مشبعة جزئياء فإن الهدرجة تولد نظام حلقة مشبعة.‎ M ‏الحالات التي فيها‎ ١ ‏برنا مج ل‎ 10-4
A=—N-—Q=—CO,R or ‏ون سس يح سير‎ 8 _-_ ‏عا لا ولط‎ palladium catalyst amine £7 M tv 1. Ho, catalyst pr
A—N-—Q—CO,H ‏د‎ ‎M ‎19 vy
بطريقة بديلة؛ يوصف في برنامج ‎A‏ طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة ] (حيث 3 هو ‎AN‏ 0؛ 16 و1 هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع و1 كما هو موصوف في برنامجي ‎١‏ و7). يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎©١‏ كما موصوف في برنامجي ‎١‏ و7 بواسطة ألكيلية لمركبات الصيغة © بواسطة مادة محبة للكهرباء من الصيغة ‎Y‏ التي تحتوي على الوظيفة ‎٠‏ الملائمة على الحلقة ‎M‏ من أجل تحويل تالي إلى ‎aldehyde‏ على سبيل المثال؛ فإن المواد المحبة للكهرباء من الصيغة ¥ ‎(Y galing‏ قد تحتوي على ‎alcohol‏ محمي على الحلقة 04 الذي يمكن إزالة حمايته بعد الألكيلية وأكسدته إلى ‎caldehyde‏ باستخدام عوامل كاشفة معروفة لهؤلاء الماهرين في الفنء لتوليد مركبات الصيغة ‎.0١‏ إن طريقة بديلة هي أن تجرى ألكيلية مع مادة محبة للكهرباء من الصيغة ‎١‏ حيث يحتوي 31 على مجموعة ‎vinyl‏ بعد الألكيلية؛ فإن الإنشقاق ‎٠‏ التأكسدي للرابطة المزدوجة يوفر ‎aldehyde‏ الصيغة )© المرغوب. يمكن أن يتحقق الإنشقاق التأكسدي بتحويل الرابطة المزدوجة إلى ‎1,2-djo)‏ باستخدام ‎osmium tetroxide‏ ‎N-methylmorpholine‏ محفزين متبوعا بإنشقاق تأكسدي إلى ‎aldehyde‏ باستخدام ‎periodate‏ 8001000. بطريقة بديلة؛ فإن الإنشقاق التأكسدي عن طريق تحلل أوزوني متبوعا بالاختزال باستخدام عوامل كاشفة مقل ‎«triphenylphosphine «methyl sulfide‏ م ‎acetic acid/zinc‏ أو ‎cthiourea‏ يولد ‎aldehyde‏ الصيغة ‎#١‏ المطلوب. إن إضافة فلز ‎LL‏ حيث أن فلز ‎L‏ يمثل أي عامل كاشف فلزي عضوي ‎lithium Jie‏ عضوي أو عامل كاشف ‎Grignard‏ ‏في مذيب غير بروتوني ‎diethyl ether Jie‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة من حوالي -/لا*مئوية إلى حوالي 80*مئوية؛ متبوعا بالتحلل المائي ل ‎ester‏ كما هو موصوف أعلاه؛ يوفر
مركب الصيغة ‎٠٠‏ المطلوب.
0ع سس يح سس ور ‎A—N—Q—COzR‏ ‎LMetal‏ .1 ‎Nu 2 Aydrolyss >‏ ‎bo PY‏ ‎HO L‏ ١ه‏ بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج 4 طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة ] (حيث يكون ‎B‏ هو ‎Qs K ASN‏ هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع). تجبرى ألكيلبة ل ‎sulfonamide‏ أو ‎amide‏ الصيغة © الملائم باستخدام الشروط الموصوفة في برنامجي
YA
‏أو نظام حلقة‎ jodide ‏عطريء أو‎ bromide ‏و؟ بواسطة مادة محبة للكهرباء تحتوي على‎ ١ ‏لتوفر مركبات الصيغة 87. إن اقتران من نوع‎ (Ar) vinyl bromide or iodide ‏يحتوي على‎ ‏من أجل‎ do¥ ‏يوفر مركبات الصيغة‎ (Ary) aryl boronic acid ‏لمركب الصيغة #07 مع‎ Suzuki ‏أنظر:‎ Suzuki ‏مراجعة تفاعل‎
A. R. Martin and Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221. ° «sodium carbonate Jie ‏يتحقق تفاعل الاقتران باستخدام حوالي مكافئين من قاعدة؛‎ «thallium hydroxide «sodium hydroxide «potassium carbonate «palladium ise ‏في وجود‎ sodium methoxide si «potassium phosphate palladium «palladium acetate tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏مثل‎ ‏أو‎ tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) «chloride ٠ ‏ربما يجرى التفاعل في مذيبات‎ .[1,4-bis(diphenylphosphine)butane]palladium(0) «le acetone «Sls tetrahydrofuran ٠ (ethanol ‏أو‎ methanol) ‏كحولية مائية‎ ‏مائي؛ أو 502606 مائي عند درجة حرارة تتراوح من حوالي‎ glycol dimethyl ether ‏يمثل حلقة مشبعة جزئياء عند الرغبة؛ فإنه قد‎ Arp ‏عندما‎ BAY ‏مئوية إلى حوالي‎ ia ‏يجرى اختزال للحلقة لتوفر نظام حلقة مشبعة عند هذه النقطة. إن شروط تحقيق هذا التحول تشمل‎ ‏أو‎ ethanol) ‏في مذيب كحولي‎ platinum ‏أو‎ palladium Jie ‏هدرجة في وجود محفز‎ ‏عند الرغبة؛‎ (Joy ‏مركبات الصيغة‎ ester ‏ل‎ tall ‏الاطاء. إن التحلل‎ acetate ‏و /أو‎ (methanol ‏يوفر الحمض المقابل. قد تحتوي الأحماض الناتجة ذات المجموعات الوظيفية على إحدى نظامي‎ ‏اللذين يمكن تعديلهما باستخدام طرق معروفة لهؤلاء الماهرين في الفن. إن‎ (Ar, ‏أو‎ Arg) ‏الحلقة‎ ‎.٠١ ‏أمثلة لتلك التعديلات مبينة في برنامج‎ ©
برنامج 1 ‎N—Q—CO,R Me A—N~—Q—CO,R‏ ‎A—N—Q—COR ——————= A—N—Q—C0,‏ ‎[Br, I] |‏ م ‎H 2 LN‏ ‎Ary XK‏ ° ‎Sa‏ ‎Br, 1‏ ‎oY‏ ‎ArB(OH),‏ ‎Pd catalyst‏ ‎base‏ ‎AN Q—O0,R‏ ‎K‏ ‎Ey‏ ‎Arp‏ ‎joy‏ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎of‏ التي تحتوي على ‎aldehyde Ac jana‏ وظيفية باستخدام طرق موصوفة في برنامجي ‎A‏ و4. ‎Wh‏ لبرنامج ١٠؛‏ فإن معالجة مركب الصيغة 54 بعامل ه كاشف فلزي عضوي ملائم (فلز آ)؛ مثل ‎lithium‏ عضوي أو عامل كاشف ‎Grignard‏ في مذيب غير بروتوني ‎diethyl ether Jie‏ أو ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة من حوالي 7/87*مئوية إلى حوالي ‎dy eA‏ متبوعا بالتحلل المائي لل ‎caster‏ توفر مركبات الصيغة 57 (حيث يكون ‎B‏ هو ‎Ks Q Ag N‏ هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع و ‎Ar, 5 Ar,‏ هما كما هو موصوف في برنامج 2( . بطريقة بديلة؛ فإن ‎aldehyde J nal‏ متبوعا بالتحلل المائي يوفر ‎-٠‏ مركبات الصيغة 00
Ae ٠١ ‏برنامج‎ ‎A— "١ Q—COzR a Q—COzH 1. ‏د‎ 2. = ra i i
Arp Arp cho CH,0H
S $ ‏حت‎ ‎1. LMetal 2. Hydrolysis
MT Q—CO,H
K
So ‏بح‎ ‎L ‎1 ‏طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة‎ ١١ ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏هم كما هو موصوف في‎ QsK:AsN ‏يكون 3 هر‎ Cus oY ‏(بمعنى ‘ مركبات الصيغة‎ ‏و7 وبالتالي الأحماض المقابلة).‎ ١ ‏الوصف العام للاختراع و18 كما هو موصوف في برنامجي‎ ٠ ‏و؟. نقترن‎ ١ ‏الصيغة 58 الباديء باستخدام طرق موصوفة في برنامجي‎ alcohol ‏يمكن تحضير‎ ‏يمثل حلقة عطرية) باستخدام شروط‎ M) aryl alcohols ‏مع تشكيلة من‎ OA ‏المادة الوسطية‎ ‏من أجل المراجعة أنظر:‎ <Mitsonobu 0. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981. triphenylphosphine J— ie ‏عامل اقتران‎ 48a ‏يتحقق الاققران نمونجيا‎ ٠ ‏في مذيبات خاملة‎ diisopropyl azodicarboxylate ‏أر‎ (DEAD) diethyl azodicarboxylate s ‏إلى‎ Asie’ ha ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ methylene chloride Jie ‏حوالي 5 مثوية. عند الرغبة؛ فإن تحلل ماني عقب ذلك يعطي الحمض المقابل.‎
A) ١١ ‏برنامج‎ ‎A ‎\ ‎N—Q—CO:R PPh, + M—OH ‏يا‎ ‎~ ‎OH ‎oA ‎A ‎\ ‎\ Q— CO3R.
K
17
M ov 1 ‏طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة‎ ١١ ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏يكون 3[ هو أ رولف 1 راطا هم كما هو موصوف في الوصف‎ Cun ٠١١ ‏(بمعنى ؛ مركبات الصيغة‎ ‏و7 وطبقا لذلك؛ الأحماض المقابلة). يضاف‎ ١ ‏مه العام للاختراع و كما هو موصوف في برنامجي‎ ‏(حيث يكون 1 هو حلقة عطرية مثل حلقة‎ ٠١5 ‏إلى مركب من الصيغة‎ ٠١7 ‏مركب الصيغة‎ ‏أو حمض‎ titanium tetrachloride Jie Lewis ‏في وجود حمض‎ (thiophene ‏أو حلقة‎ benzene ‏إلى الحمض‎ ٠١١ ‏الصيغة‎ ester ‏عند الرغبة؛ يمكن تحويل‎ hydrochloric acid Je ‏معدني‎ ‏المقابل بالتحلل المائي أو إزالة الحماية.‎ ١١ ‏برنا مج‎ Ve. ‏بحو‎ ‎AY 0 « cor Lvs Acd + ——— 3 <> 011
M y - ٠.١
A— ¥ “x Aco
XK
~M
Ya ] ‏طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة‎ VF ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏هما كما هو موصوف في‎ QsAsN ‏يكون 3 هر‎ dua ٠8 ‏أو‎ ٠١١ ‏(بمعنى؛ مركبات الصيغة‎ ‏الصيغة‎ chloromethyl ‏الوصف العام للاختراع وطبقا لذلك؛ الأحماض المقابلة). تعالج مركبات‎
AY
‏في‎ thiophene ‏أو‎ 4-ethoxybenzene ‏مثل‎ (M ‏بواسطة نظام حلقة عطري مستبدل ملائم؛‎ ٠4 hydrochloric acid ‏أو حمض معدني مقثل‎ titanium tetrachloride ‏مثل‎ Lewis ‏وجود حمض‎ ‏عند درجة حرارة حوالي صفر"مئوية إلى حوالي‎ chloroform Jie ‏في مذيب غير بروتوني‎ ‏والذي قد يتحلل مائيا عقب ذلك أو تزال حمايته كما هو‎ ٠١١7 ‏لينتج مركب الصيغة‎ ةيوثم٠‎ chloromethyl ‏يمكن معالجة مركبات‎ ily ‏موصوف أعلاه لينتج الحمض المقابل. بطريقة‎ © ‏بطريقة‎ Jai «vinyl silane y titanium tetrachloride ‏مقثل‎ Lewis ‏بحمض‎ ٠٠١4 ‏الصيغة‎ ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ methylene chloride ‏ملائمة في مذيب غير بروتوني مثل‎ ‏التي قد تتحلل عقب ذلك مائيا أو‎ ٠١8 ‏إلى حوالي ٠#*مئوية لتعطي مركبات الصيغة‎ Aeon ‏تزال حمايتها كما هو موصوف أعلاه لتنتج الحمض المقابل. عند الرغبة؛ فإن اختزال الرابطة‎ ‏المزدوجة يمكن أن يتحقق باستخد ام شروط موصوفة في برنامج ل‎ Ya ١“ ‏برنامج‎ ‎A=——N-—Q~——CO,R A—N—Q—COzR § x.
Lewis acid cl WLS 31 M
Yoi Yo V
TMS
A M
Lewis Acid
N ‏يم‎ ‎M ‎Ye A ‏طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة (بمعنى؛‎ VE ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏©؛ 2 و14 هم كما هو موصوف أعلاه؛‎ (Ay ‏هو أ‎ B ‏يكون‎ Cua ٠06 ‏مركبات الصيغة‎ ‏مثل‎ Lewis ‏بحمض‎ ٠٠ ‏الصيغة ؛‎ chloromethyl ‏وبالتالى» الأحماض المقابلة). تعالج مركبات‎ ve ‏مستبدل بطريقة ملائمة في مذيب غير بروتوني مثل‎ allyl silane s titanium tetrachloride
AY
‏لتعطي مركبات‎ 430A ‏إلى حوالي‎ 205000 ja ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ chloroform ‏عقب ذلك أو تزال حمايتها كما هو موصوف أعلاه.‎ ale ‏التى قد تتحلل‎ ٠٠١ ‏الصيغة‎ ‎VE ‏برنامج‎ ‏سسا مس بحس هر 18 سن # زح ست هر‎ 02].
Lewis acid ‏سس‎ ‎0 ‎104 ‏ا‎ ‎+ ‎٠.84 ‎TMS ‎so M 1 ‏طريقة أخرى لتحضير مركبات معينة من الصيغة‎ ١١ ‏بطريقة بديلة؛ توصف في برنامج‎ ‏هم كما هو موصوف‎ M3sR ‏و‎ cAsN ‏هر‎ B ‏يكون‎ dua IVY ‏الصيغة‎ lS jac ‏(بمعنى‎ ‏الصيغة ؛١٠٠ بواسطة‎ chloromethyl ‏أعلاه؛ وبالتالي؛ الأحماض المقابلة). تعالج مركبات‎ ‏في مذيب غير بروتوني مثل‎ triethylamine Jie ‏في وجود قاعدة‎ ١١١ ‏الصيغة‎ sulfinic acid ‏عند درجة حرارة من حوالي = 450% إلى حوالي ٠**مئوية لتعطي مركبات‎ chloroform ‏أو تزال حمايتها عقب ذلك كما موصوف أعلاه لينتج الحمض‎ Wile ‏التى قد تتحلل‎ ١١7 ‏الصيغة‎ ٠ ‏المقابل.‎ ‎Yo ‏برنا مج‎
A—N—Q—COzR A—N—Q—CO4R. 5 base e.g. Et3N L ‏نيه‎ tree
Cl I ٠.
Vv 2 M + 7١
HO,S >
M
١٠١ pase ‏هم كما هو‎ Ky 10 «Qs CH) ‏هو‎ B ‏تحضير مركبات الصيغة 1 (حيث يكون‎ (Kay alkyl ‏يمثل مجموعات‎ R, 9 ‏صغيرة السلسلة؛‎ alkyl ic jana ‏هو‎ R ‏في الوصف العام للاختراع؛‎ Yo ‏متبوعا بألكيلية لمركبات‎ ١١ ‏على التوالي بمركبات الصيغة ؛‎ ١١" ‏الصيغة‎ beta-ketoesters
عم الصيغة ‎١١“‏ لتعطي مركبات الصيغة ‎Med.
Chem. 26, 1993, p335-41) ١١١7‏ .1). يمكن أن تجرى عمليات الألكيلية في مذيب ‎als‏ مثل ‎«THF (DMF‏ «عطاع؛ أو ‎benzene‏ باستخدام قاعدة ملائمة ‎«sodium hydride Jie‏ خصل أر ‎potassium carbonate‏ عند درجة حرارة من حوالي ‎AVA‏ إلى حوالي مثوية. تتحلل مائيا وتزال منها الكربوكسيلية ‎keto esters‏ المستبدلة ‎WE ٠‏ من الصيغة ‎١١١7‏ الناتجة لتعطي مركب الصيغة ‎١١8‏ المقابل باستخدام قاعدة مائية مثل ‎sodium hydroxide‏ لكي يتحلل ‎ester‏ مائياء ‎le site‏ بتبريد حمضي ‎hydrochloric acid Jie‏ مائي لتجرى إزالة الكربوكسيلية. برنا مج 11 0 0 9 0 ‎R' R' K‏ ‎J Basceg.
NaH > AN + x um‏ ‎X' = Br, Cl, [, OMs‏ ‎YY Q 0‏ ‎R "1‏ 71 + 0 0 ‎١١٠‏ ‎X' J R‏ ‎No 0‏ ‎X' = 13: 0١ I, OMs‏ ‎[pe e.g.
NaH‏ :1< 0 0 0 ‎OH R'.‏ 0 ‎Rj J 1) NaOH R Ah .‏ ‎H+ K 3 0‏ )2 ‎K 0‏ ~ ~ 8 1 ل ‎M‏ ‎١ YA 0‏ ‎١١‏ ‎٠‏ بطريقة ‎(Alay‏ قد تحضر مركبات الصيغة ‎I‏ (حيث يكون 3[ هو ‎CH)‏ و0؛ ]1/4 وآ هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع؛ ‎R'‏ كما هو موصوف ‎coef‏ و ‎R,‏ يمثل مجموعات ‎alkyl‏ ‏على ‎LSA‏ هو موصوف في الوصف العام للاختراع) طبقا لبرنامج ‎VY‏ إن ألكيلية متسلسلة لمشتق ‎malonate‏ من الصيغة ‎١١1‏ توفر أنواع ثنائية الألكيلية من الصيغة ‎.١7١‏ إن إزالة حماية مجموعة ‎ester‏ بالمعالجة بحمض قوي مثل ‎TFA‏ أو ‎HCl‏ في ‎ethanol‏ عند درجة حرارة من حوالي ‎RAST‏ إلى حوالي ٠**مثوية‏ تؤدي إلى منتج الصيغة ‎١77‏ مزال الكربوكسيلية. إن تحويل الحمض إلى ‎acid chloride‏ باستخدام ‎thionyl chloride‏ أر ‎oxalyl chloride‏ في مذيب
Ao amide ‏غير بروتوني عند درجة حرارة من حوالي -72/8*مئوية إلى حوالي + #*مئوية أو إلى‎ ‏أو‎ DCC ‏في وجود عامل أققران مناسب مقل‎ methoxymethyl amine ‏باستخدام‎ Weinreb ‏**مئوية‎ ٠ ‏حوالي‎ (Jal ‏في مذيب غير بروتوني عند درجة حرارة من حوالي‎ DEC ‏هي مواد خاضعة ملائمة من أجل إضافة أنواع‎ ١7 ‏إن الصيغة‎ YY ‏يوفر مركبات الصيغة‎ ‏عضوية) التي‎ cadmium ‏عوامل كاشفة‎ «Grignard ‏عوامل كاشفة‎ (Jie) ‏فلزية عضوية متنوعة‎ ‏الطرفي.‎ ester ‏بعد التحلل المائي لل‎ ١١8 ‏من الصيغة‎ keto-acid ‏توفر مركبات‎ ¢ ‏باستخد أم طرق موصوفة مسبيقًا (مثل‎ ٠١٠ ‏بطريقة بديلة يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏حيث توظف بعد الإرتباط واحدة أو كلا السلسلتين الجانبيتين.‎ )١١و‎ ٠١ 9 A ‏أنظر البرامج 7ء‎
VY ‏برنامج‎ ‎0 0 0 0
R JN R —2 ‏ابناج‎ xT u ~ ‏ص‎ e.g. NaH ~ ~~ 0 0 0 0 X' = Br, Cl, I, OMs
Y3%,R=tBu 0 "1115 + hi o 0 x! J R' nw
No 0”
X'= Br, C1, 1,0Ms Base yg ie. NaH 0 0
Q 0 R R
A YT re TRA or No ‏ص01‎ ‎-— K
HCl
K 0 Q 0 ~y J 7 ‏بوي‎ ‎7 3 ١١ 0
Q 0 1) 2-07 ‏نما‎ 0 0 [F, NMe ‏لم‎ J ‏بور‎ a Ay J Sr.
Ki 0 Su ©
YY ‏لا‎ ١
Amines, Amides, and Sulfonamides
W ‏77؛ و77 (حيث‎ oY) ‏معينة موصوفة في الصيغ‎ sulfonamides ‏أو‎ amides ‏قد تحضر‎ ‏و7 هما كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع و و« هما أنظمة حلقة عطرية أو‎
AT
71 76 ‏الصيغ‎ alkynyl amides or sulfonamides ‏تحضر‎ A ‏لبرنامج‎ Wh ‏مشبعة)‎ ‏أو عطري»‎ vinyl halide ‏الصيغة ؛ ؟ مع‎ alkynyl sulfonamide or amide ‏باقتران‎ YV ‏و7 هما كما تحدد أعلاه وحيث‎ W ‏أو عطري (حيث يكون‎ vinyl bromide or idoide ‏يفضل‎ ‏يمثلان حلقة عطرية أو نظام حلقة مشبعة جزئيا). يتحقق الاقتران نموذجيا في وجود‎ M5 X «palladium chloride ‏مثل‎ (palladium iss «copper iodide © ‏أو‎ <bis(triphenylphosphine)palldium dichloride «triethylamine ‏مثل‎ amine 5 ctetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏عند درجة‎ acetonitrile Jie ‏في مذيب غير بروتوني‎ butylamine 0 16 075 ‏الصيغ‎ alkynes ‏يمكن تحويل‎ AAO) ++ ‏حرارة من حوالي صفر*مئوية إلى حوالي‎ ‏عن طريق هدرجة في وجود محفز‎ ALE YY ‏أو‎ YY YY ‏الصيغ‎ alkanes ‏ول7؟ الناتجة إلى‎ > ٠ ‏عند‎ ethyl acetate ‏و/أو‎ «ethanol «methanol Ji ‏وفي مذيبات‎ platinum ‏أو‎ palladium alkyne ‏درجة حرارة من حوالي صفر”مئوية إلى حوالي ٠*”مئوية. بطريقة بديلة؛ يمكن تحويل‎ ‏يمثل نظام‎ M ‏في الحالة التي فيها‎ .(Pd-CaCO;3-PdO) Lindlar ‏باستخدام محفز‎ cis-alkene ‏إلى‎ ‏التشبع. إن الألكيلية وإزالة الحماية‎ ALS ‏حلقة مشبعة جزئياء فإن الهدرجة تحول 14 إلى نظام حلقة‎ ‏و7 يوفران مركبات الصيغة 1 المقابلة.‎ ١ ‏هو موصوفان في برنامجي‎ LS eo ١8 ‏برنامج‎ ‏م‎ ‎Yi ‎Lox ext + NN + X'—M cued catalyst X' = Br, [ or
ANH ANH ANH aN X AX 2 ‏ا‎ X AN ‘ RN M vo Ys YY a catalyst ‏حص سه‎ AR, ‏بهي‎ Nr # ‏يرخص سير‎ 7١ vy 7
AY
‏و70 هما كما هو موصوف‎ A ‏(حيث يكون‎ FY ‏فإن مركبات الصيغة‎ ١9 ‏طبقا لبرنامج‎ ‏(مثلء‎ ABO YY ‏الصيغة‎ amine ‏في الوصف العام للاختراع) يمكن تحضيرها من‎ ‏أو يمكن تحضيرها بطرق‎ YY ‏الصيغة‎ amines ‏تجاريا‎ dl 55. (methoxyarylalkylamine sulfonamides ‏(على سبيل المثال؛ أنظر برنامج €( وتتحول إلى‎ cal ‏معروفة لهؤلاء الماهرين في‎ ‏موصوفة في برنامجي ؟ و؛. تزال‎ (JO ‏باستخدام طرق؛ على سبيل‎ YY ‏الصيغة‎ amides ‏أو‎ ٠ «boron tribromide Jie ‏الناتج بعوامل كاشفة‎ VY ‏العطري من الصيغة‎ methyl ether ‏حماية‎ ‏أو عوامل كاشفة أخرى كما‎ acetic acid/hydrogen bromide «pyridinium hydrochloride ‏هو موصوف في:‎
Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Greene and P.G.M.
Wats, John Wiley and Sons, Inc., 1991. Ya ‏في‎ potassium carbonate ‏باستخدام قاعدة خفيفة مثل‎ bromoalkylester ‏إن الألكيلية بواسطة‎ ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ acetone ‏أو‎ dimethylformamide Jie ‏غير بروتوني‎ ula ‏المرغوب.‎ YY ‏الصيغة‎ sulfonamide ‏أو‎ amide ‏صفرمئوية إلى حوالي ١٠٠*مثوية تولد‎ 4 ‏برنا مج‎ ‏ري الول‎ X oct, ad, ANH ‏صرب‎ X Sock, vy 7
Demethylation
ANH wk ‏لص‎ cor Base, acetone or DMF ANH “rk “OH. rv 0
Prepon ‏م‎ ‏عوامل الألكيلية‎ ‏توجد طرق عديدة لتخليق العوامل الألكيلية المطلوبة المستخدمة في الإجراءات أعلاه وهي‎ ‏معروفة لهؤلاء الماهرين في الفن (أنظر:‎ "The Chemistry of the Carbon-Halogen 3000, Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 and "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Eds. S. Patai Y. and Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
AA
‏فإنه يمكن تحويل المواد‎ ٠١ ‏كما هو مبين في برنامج‎ .77-7١ ‏إن بعض الأمثلة مبينة في البرامج‎ ‏(حيث يكون‎ benzylic or allylic bromides ‏عن طريق هالوجينية ل‎ allylic ‏أو‎ tolyl ‏الخاضعة‎ ‏كل 17 و7 هم كما هو موصوف في الوصف العام للاختراع). يجرى هذا التفاعل نموذجيا‎ <M ‏يفضل‎ peroxide ‏أو‎ AIBN ‏في وجود باديء شق مثل‎ (NBS) N-bromosuccinimide ‏بواسطة‎ ‏بطريقة بديلة؛ يمكن إبتداء التفاعل بضوء. يتم التفاعل في مذيب خامل مثل‎ (benzoyl peroxide eo ‏#"مئوية إلى حوالي‎ ٠ ‏عند درجة حرارة من حوالي‎ chloroform ‏أو‎ carbon tetrachloride ‏مثوية.‎ ٠
Ye ‏برنا مج‎
H3;C—M BrCH,—M ‏أو أو‎ 110 BrCH,
NBS — ‏بادئ شق - مر‎ * Wi ‏أو‎ ‏أو‎ ‏الما و1‎ BrCH, ‏تبمحلل-‎ ‎7 7 ‏أو أو‎
H;C—X—W BrCH,—X—W
Nez M2 ‏يمثل‎ M ‏تخليق عوامل ألكيلية مفيدة لتحضير مركبات الصيغة 1 حيث‎ 7١ ‏يوضح برنامج‎ ١ ‏أو‎ aryl iodide or bromide ‏ل‎ Suzuki ‏إن اقتران من نوع‎ aryl ‏أو‎ biaryl ‏مجموعة دائرية‎ (Ar) methylaryl boronic acid ‏مع‎ (Ar,) vinyl bromide or iodide ‏نظام حلقة يحتوي على‎ ‏باستخدام الشروط الموصوفة في برنامج 4 يوفر مركبات الصيغة .8 حالة استخدام‎ ‏يمكن اختزالها لتولد حلقة كاملة التشبع.‎ YE ‏فإن مركبات الصيغة‎ vinyl bromide or iodide ‏في مذيبات‎ Lad sal platinum palladium ‏يتحقق الاختزال بالهدرجة في وجود محفزات‎ ve ‏إن هالوجينية‎ ethyl acetate tetrahydrofuran + (ethanol ‏أر‎ methanol) ‏بروتونية‎ ‏توفر عوامل‎ Ve ‏باستخدام عوامل كاشفة وشروط كما موصوف في برنامج‎ methyl ‏لمجموعة‎ ‎YO ‏ألكيلية من الصيغة‎
Ad ١ ‏برنامج‎ ‎Pd catalyst
HCA + halo—An, “ore
B(OH),
Br
HsC—Ar, NBS ‏يا‎ ‎Yr Bok pS 2 2 ve Yeo ‏أو‎ alcohol ‏تكون بواسطة هالوجينية‎ alkyl halides ‏إن طريقة شائعة أخرى للوصول إلى‎ ‏من مصادر تجارية أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق‎ alcohols ‏نحصل على‎ .alcohol ‏مشتق‎ ‎ester ol carboxylic acid ‏يختزل‎ «VY ‏معروفة للماهرين في الفن. على سبيل المثال؛ في برنامج‎ lithium aluminum hydride «sodium borohydride ‏باستخدام عوامل كاشفة مثل‎ alcohol ‏إلى‎ ‎alkyl chlorides ‏الإطاعتد-عصدت0ط إلخ. تحضر‎ sulfide axa cborane-tetrahydrofuran ‏معقد‎ ‎«hydrogen chloride ‏بواسطة عوامل كاشفة مثل‎ alcohols ‏من‎ Lind gai ‏المقابلة‎ ‏أو‎ «phosphorous oxychloride «phosphorous pentachloride «thionyl chloride alcohol ‏فإن‎ «alkyl bromides ‏تحضير‎ Jal ‏من‎ carbon tetrachloride/triphenylphosphine ٠ «phosphorous tribromide hydrogen bromide ‏يعالج عادة بعوامل كاشفة مثل‎ ‏أنظر:‎ callyl bromide/carbonyldiimidazole si <bromine/triphenylphosphine (Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K. Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189).
Jie ‏نموذجيا مع عوامل كاشفة‎ alcohol ‏يتفاعل‎ alkyl iodides ‏للوصول إلى‎ alkyl chlorides ‏يمكن تحويل‎ .hydrogen iodide ‏أو‎ imidazole/iodine/triphenylphosphine ‏مد‎ ‎Jia ‏بالمعالجة بملح غير عضوي‎ alkyl iodides ‏الأكثر تفاعلا أو‎ alkyl bromides ‏إلى‎ ‏في مذيبات‎ potassium iodide ‏أو‎ «sodium iodide «lithium bromide «sodium bromide ‏كمواد محبة‎ alkyl sulfonates ‏يمكن أيضا استخدام‎ .methyl ethyl ketone sf acetone ‏مثل‎ ‏باستخدام‎ alcohol ‏من‎ sulfonates ‏تحضر‎ .alkyl halides ‏للكهرباء أو قد تتحول إلى‎ ‏في مذيب خامل‎ sulfonyl chloride 5 pyridine Ji triethylamine ‏قاعدة خفيفة مثل‎ ٠ ‏بواسطة المعالجة‎ halide ‏يتحقق التحويل إلى‎ diethyl ether ‏أو‎ methylene chloride Jie «potassium iodide «sodium bromide «sodium iodide) ‏غير عضوي‎ halide ‏مع‎ i. ‏إلخ) أر‎ lithium bromide «lithium chloride «potassium bromide -tetrabutylammonium halide
YY ‏برنا مج‎ 0
Jw ‏للا‎ vy ‏ه‎ ‎ro” “x7 ‏صر لصون‎ hale” kK” 9
R = H, alkyl ‏من مصادر تجارية ويمكن تحويلها إلى عوامل‎ esters cinnamic acids sale ‏تتوافر‎ ‏أو مشتقات‎ cinnamic acid ‏يختزل‎ (YY ‏كما يلي (أنظر برنامج‎ YA ‏أو‎ YY ‏ألكيلية من الصيغة‎ (Jie) ‏نموذجيا في مذيبات بروتونية‎ platinum ‏أو‎ palladium ‏بالهدرجة في وجود محفزات‎ ©: ‏إن الاختزال والتحويل إلى‎ ethyl acetate tetrahydrofuran «(ethanol ‏أر‎ methanol ‏حسب الملاعمة؛‎ YA ‏يوفر الصيغة‎ VY ‏كما هو موصوف في برنامج‎ alkyl halide or sulfonate ‏الصيغة 4 بالمعالجة بعوامل‎ alcohols ‏إلى‎ esters ‏أو‎ cinnamic acids ‏تتحول مباشرة‎ ٠ tetrahydrofuran Jie ‏في مذيبات خاملة‎ lithium aluminum hydride Jie ‏كاشفة‎ ‎allylic alcohol ‏يمكن اختزاله إلى‎ ester ‏أو‎ cinnamic acid ‏بطريقة بديلة؛ فإن‎ diethyl ether «aluminum chloride/lithium aluminum hydride ‏الصيغة £4 باستخدام عوامل كاشفة مثل‎ ‏التحويل إلى‎ lithium borohydride «diisobutylaluminum hydride
JV ‏يوفر عوامل كاشفة الصيغة‎ YY ‏كما هو موصوف في برنامج‎ allylic halide or sulfonate ‏مد‎
برنام = ‎yy‏ ‎M‏ حك ‎hale”‏ ‎vv‏ ‏ل ا ‎ANN‏ يب حيار ‎RO M HO M‏ ‎R= H, alkyl 4‏ 8 8 ‎catalyst‏ ‏0 ‎Jo, =‏ ‎RO M Ho” NT Ny‏ ‎Ya‏ ‎ha NTS M.‏ ‎YA‏ ‏يوصف في برنامج تحضير عوامل ألكيلية الصيغة ف (حيث يكون ‎Mj WwW‏ هما كما تحدد في الوصف العام للاختراع). تجرى ألكيلية لمركبات الصيغة ‎FY‏ بقواعد مختلفة © يعتمد إختيارها على طبيعة 157 ‎M3‏ إن بعض القواعد المفضلة هي ‎«sodium hydroxide‏ ‎bis(trimethylsilyl)amide «lithium diisopropylamide «sodium hydride‏ ~~ ممستطاتل ‎«potassium tert-butoxide s potassium bis(trimethylsilyl)amide‏ إلخ. إن معالجة الأثنيون الناتج مع ‎dialkylhalides‏ متنوعة تولد عوامل ألكيلية الصيغة ١؛‏ المطلوبة. من أجل تحضير مركبات حيث ‎W‏ يمثل أوكسجين ‎My‏ هو حلقة عطرية؛ فإن الشروط المفضلة تشمل تكوين ‎alkoxide anion ٠‏ مع ‎sodium hydroxide‏ متبوعا بإضافة ‎«dihaloalkane‏ مقسلء ‎.dibromoalkane‏ يجرى التفاعل ‎bank‏ في ‎cla‏ عند حوالي 75*مئوية إلى حوالي © "١”مثوية.‏ برنا مج ‎Ye‏ ‎Base W—M.‏ .1 يحبر ام ا7باللسلسستسسسس — ‎x—/,‏ : ‎Br, 1 :‏ حل 3 £9 ‎X=Ci Br‏ ay ‏المفيدة من أجل الكيمياء الموصوفة في برنامج © من مصادر تجارية أو‎ aldehydes ‏تتوافر‎ ‏يمكن تحضيرها من مركبات وسطية باستخدام طرق معروفة للماهرين في الفن. يوضح البرنامج‎ ‏الصيغة ؟؛ (حيث يحتوي 14 في‎ hydroxy aldehydes ‏طريقة تمثيلية تستخدم لتحضير‎ Yo ‏إن معالجة 0101061306 حيث يحمى‎ (hydroxy ‏مستبدلة مع‎ alkyl ‏برنامج © على مجموعة‎ ‏هي بدائل تقليدية تستخدم‎ OR ‏الصيغة ؛؛ (حيث المجموعات‎ acetal Jie aldehydes ‏واحد من‎ 0 ‏يفضل‎ LL ‏محمية)؛ بواسطة عامل كاشضف فلزي عضوي (فلز‎ acetal ‏في مجموعات‎ ‏أو‎ tetrahydrofuran ‏في مذيب خامل مثل‎ «Grignard ‏أو عامل كاشضف‎ organolithium ‏التالي لل !80818 في شروط خفيفة‎ Sd ‏توفر مركبات الصيغة ©4.إن التحلل‎ diethyl ether ‏أو عوامل‎ 11168 gel <Amberlyst-15 ‏راتينج‎ «aise hydrogen chloride «Jie ‏الحمضية؛‎ ‏كاشفة أخرى كما هو موصوف في:‎ ٠ "Protecting Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991 ‏المطلوب.‎ €Y ‏الصيغة‎ hydroxy aldehydes i
Yo ‏برنا مج‎
OH
Our LMetal os A L
RO RO i fo
Je
OH wo L
OHC M L. ‏و‎ ١ chloromethyl ‏المركبات الوسطية‎
TV TT ‏الوسيطة كما هو موصوف في برنامجي‎ chloromethyl ‏يمكن تحضير مركبات‎ ‏الملاثم بمكافئ‎ ٠١ ‏أو‎ ٠١١ ‏الصيغة‎ carboxamide ‏أو‎ sulfonamide ‏يعالج‎ cle ‏بوجه‎ ‎methylene chloride Jw ‏في مذيب عضوي خامل‎ paraformaldehyde Jie formaldehyde ‏عند‎ trimethylsilyl chloride sl «zinc chloride (HCI ‏بمحفز ملاتم مقثل‎ chloroform ‏أو‎ ٠٠
بز درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر"مئوية إلى حوالي ‎٠‏ 4001 4 ليعطي مشتقات ‎chloromethyl‏ ‏الصيغتين ‎٠١١‏ و5١٠٠‏ على الترتيب. برنا مج 91 حص ‎a (CHO), A— | Cl‏ ‎Stats starrer‏ ‎HCl or 18150‏ ‎Ko KS‏ ‎M M‏ ‎Yo ١١‏ ‎(CHO),‏ ‎SOC,‏ ‎or‏ ‏05 ‏يرو اسم ‎K‏ ‏~ ‎M‏ ‏° برنامج ‎YY‏ ‎Yo 5‏ 0 ‎Yad‏ ‎(CHO),‏ ‏و5020 ‎or‏ ‎PCls‏ ‎TL Q—CO3R.‏ ‎OH‏ ‏يلاحظ الماهرون في الفن أن العوامل المضادة للامتصاص (على سبيل ‎(Jad‏ ‎cbisphosphonate(s) «progestins polyphosphonates‏ معضدات/ مضادات ‎cestrogen «estrogen‏ توليفات ‎estriol «estrone «Premarin «progestin [estrogen‏ أو ‎or 17B-ethynyl estradiol ٠٠‏ -170) قد تستخدم في إتحاد مع مركبات هذا الاختراع. تتوافر ‎progestins‏ تمثيلية من مصادر تجارية وتشمل: ‎«algestone acetophenide‏ ‎«chlormadinone acetate «anagestone acetate «<amadinone acetate «altrenogest‏
«delmadinone acetate «clomegestone acetate «clogestone acetate «cingestol «ethynodiol diacetate <ethynerone «dydrogesterone «dimethisterone «desogestrel «gestonorone caproate «gestodene «gestaclone «flurogestone acetate cetonogestrel «levonorgestrel <hydroxyprogesterone caproate <haloprogesterone «gestrinone «melengestrol acetate «medroxyprogesterone acetate «medrogestone «lynestrenol ٠ «norethynodrel «norethindrone acetate «norethindrone ¢methynodiol diacetate «progesterone «oxogestone phenpropionate «norgestrel «norgestomet «norgestimate .tigestol 5 «quingestrone «quingestanol acetate -norethynodrel s norethindrone «medroxyprogestrone ‏المفضلة هي‎ progestins ‏إن‎ ‏من النوع‎ polyphosphonates ‏مثبطة لامتصاص العظم تمثيلية‎ polyphosphonates ‏تشمل‎ Ve ‏أغسطس 977 توضيحاتها‎ A ‏المقيدة‎ CVTAY AL ‏المبين في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏مضاعفة (يشار‎ diphosphonates ‏المفضلة هي‎ polyphosphonates ‏متضمنة هنا بالإشارة. إن‎ polyphosphonate ‏هر‎ tiludronate disodium ‏إن‎ -(bis-phosphonates ‏أيضا بأنها‎ Ll ‏مفضل بصفة خاصة. إن‎ polyphosphonate ‏هو‎ ibandronic acid ‏مفضل بصفة خاصة. إن‎ ‏أخرى‎ polyphosphonate ‏مفضل بصفة خاصة. إن‎ polyphosphonate ‏هو‎ alendronate ٠٠ 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid ‏مفضلة هي‎ ‏يعطى‎ 3. 1-hydroxy-3(methylpentylamino)-propylidene-bisphosphonic acid ‏في شكل الحمض؛ء أو ملح فلز قلوي قابل للذوبان أو ملح فلز أرضي قلوي.‎ polyphosphonates ‏القابلة للتحلل هي بالمثل متضمنة. تتضمن أمثلة خاصة‎ polyphosphonates ‏من‎ esters ‏إن‎ ‎«methane diphosphonic acid «1,1-diphosphonic acid «ethane-1-hydroxy ٠٠ «methane dichloro diphosphonic acid «pentane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid «ethane-1-amino-1,1-diphosphonic acid «methane hydroxy diphosphonic acid «ethane-2-amino-1,1-diphosphonic acid «propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid «propane-N,N-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid ‏م‎ ‎«propane-3-3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid «amino methane diphosphonic acid q0 «N,N-dimethylamino methane diphosphonic acid «N(2-hydroxyethyl) amino methane diphosphonic acid «butane4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid «pentane-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid ‏وأملاح مقبولين دوائيا منها.‎ esters ‏و‎ hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid ٠ ‏ثديي. قد يستخدم‎ estrogen ‏بصفة خاصة؛ قد تتحد مركبات هذا الاختراع مع معضد/ مضاد‎ ‏كالمركب الثاني من هذا الاختراع. يشير المصطلح معضد/ مضاد‎ estrogen ‏أي معضد/ مضاد‎ ‏تثبط تدهور العظم وتمنع فقدان العظم. بصفة‎ cestrogen ‏مركبات ترتبط مع مستقبل‎ J estrogen ‏كمركبات كيميائية قادرة على الإرتباط مع مواضع مستقبل‎ estrogen ‏خاصة؛ تعرف معضدات‎ ‏في نسيج واحد أو أكثر. تعرف مضادات‎ estrogen ‏في النسيج الثديي؛ وتحاكي تأثيرات‎ estrogen ٠ ‏في نسيج‎ estrogen ‏هنا كمركبات كيميائية قادرة على الإرتباط مع مواضع مستقبل‎ estrogen ‏نسيج واحد أو أكثر. تقاس تلك الأنشطة بواسطة الماهرين في‎ A estrogen ‏ثديي؛ وتمنع تأثيرات‎ ‏القياس الشكلي‎ estrogen ‏الفن طبقا لإختبارات قياسية متضمنة طرق إختبار إرتباط مستقبل‎ ‏الهتولوجي القياسي للعظم ومقياس الكثافة؛‎ (Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages Vo 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
Inv. Radiol. 1996, 31(1):50-62; Wahner H.-W. and Fogelman ]., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunizz Ltd., London 1994, pages 1-296). ‏إن عديد من هذه المركبات موصوفة ومشار إليها أدناه.‎ YL :droloxifene ‏مفضلا هو‎ estrogen ‏إن معضد/ مضاد‎ (phenol, 3-[1-[4[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenyl-1-butenyl]-, (E)-) ‏والمركبات المصاحبة الموضحة ببراءة الاختراع الأمريكية رقم 50497471 (توضيحها مندمج هنا‎ ‏بالإشارة).‎ ‎:1811071160 ‏هو‎ JAT ‏مفضلا‎ estrogen ‏إن معضد/ مضاد‎ Yo (ethanamine, 2-[-4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl, (Z)-2-, 2- hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate(1:1))
ومركبات مصاحبة مبينة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 587718175 (توضيحها مندمج هنا بالإشارة). إن مركبا متعلقا به آخر هو ‎4-hydroxy tamoxifen‏ الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 47777155 (توضيحها مندمج هنا بالإشارة).
‘raloxifene ‏مفضلا هو‎ estrogen ‏إن معضد/مضاد‎ ° (methanone, [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl]{4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-, hydrochloride)
الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 4141785054 (توضيحها متضمن هنا بالإشارة). إن معضد/مضاد ‎estrogen‏ مفضلا ‎Al‏ هر 0:67017606): ‎(ethanamine, 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-, (Z)-, ١‏ ‎2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1))‏ الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 5997776 (توضيحها مندمج هنا بالإشارة). إن معضد/ مضاد ‎estrogen‏ مفضلا آخر هر ‎:centchroman‏ ‎1-[2-[[4-(-methoxy-2,2, dimethyl-3-phenyl-chroman4-yl)-phenoxy]-ethyl)-‏ ‎pyrrolidine, Vo‏ الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 7877749 (توضيحها مندمج هنا بالإشارة). يفشضل ‎Jevormeloxifene Lia‏ إن معضد/ مضاد ‎estrogen‏ مفضلا آخر هو ‎riodxifene‏ ‎pyrrolidine, 1-[-[4-[[1-(4-iodophenyl)-2-phenyl-1-butenyl]phenoxy]ethyl]‏ ‎ov.‏ الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 58741968 (توضيحها مندمج هنا بالإشارة). إن معضد/ مضاد ‎estrogen‏ مفضلا آخر هو ‎6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol‏ ‏الموضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎EAE AO‏ (توضيحها مندمج هنا بالإشارة). إن معضد/ مضاد ‎estrogen‏ مفضلا آخر هو ‎{4-[2-(2-aza-bicyclo[2.2.1}hept-2-yl)-ethoxy]-phenyl }-[6-hydroxy-2-(4-hydroxy- Yo‏ ‎phenyl)-benzo[b]thiophen-3-yl]-methanone‏ qv ‏باسم مؤسسة‎ WO 95/10513 ‏رقم‎ PCT ‏إلى جنب مع طرق تحضير؛ في منشور‎ Lis ‏الموضحء‎ ‎Pfizer ‎:GW5638 ‏هو‎ Jal ‏مفضلا‎ estrogen ‏إن معضد/ مضاد‎ 3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylic acid; ‏أنظر:‎ ‎Wilson, T.M. and coworkers in Endrocrinology 1997, 138, 9, 3901-3911. ‏يتض من مركبات كما هو موصوف في براءة‎ AT ‏مفضلا‎ estrogen ‏إن معضد/ مضادات‎ ‏الاختراع الأمريكية المتنازل عنها للعموم رقم 8507417 توضيحها مندمج هنا بالإشارة. إن‎ ‏مركبات مفضلة بصفة خاصة موصوفة هنا هي:‎
Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- Ve naphthalene-2-ol; (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol;
Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl}-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol, Vo
Cis-1-[6"-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalene; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline;
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- ٠ naphthalene-2-ol; and 1-(4'-Pyrrolidinolethox yphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline. 4177814 ‏آخر في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ estrogen ‏يوصف معضد/ مضادات‎ ‏(المندمج توضيحها هنا بالإشارة). تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 17741؛؟ عن مشتقات‎ vo -2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide ‏و‎ 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene ‏من‎ ‏و‎ aA ‏يلاحظ الماهرون في الفن أن عوامل إبتنائية للعظم أخرى (عوامل تزيد كتلة العظم) قد تستخدم‎ ‏العظم إلى مستوى‎ AES ‏في إتحاد مع مركبات هذا الاختراع. عامل يزيد كتلة العظم هو مركب يزيد‎ ‏أعلى من القيمة الحرجة للكسر العظمي (حسب التفصيل في:‎
The World Health Organization Study World Health Organization, "Assessment of
Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis ° (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical
Series 843"). ‏كالمركب الثاني من هذا‎ prostaglandin ‏أو معضد/ مضاد‎ prostaglandin ‏قد يستخدم أي‎ ‏لهذا الاختراع). يلاحظ الماهرون‎ T ‏الاختراع (يتضمن هذا استخدام مركبين مختلفين من الصيغة‎ ‏الهرمون الجاردرقي‎ sodium fluoride «F IGF ‏مع أو بدون بروتين رابط‎ IGF-1 ‏في الفن أن‎ ٠ ‏الأجزاء النشطة من الهرمون الجاردرقي؛ هرمون النمو أو محفزات إفراز هرمون النمو‎ (PTH) ‏قد يستخدم أيضا. تصف المقاطع الثالية مركباث ثانية تمثيلية من هذا الاختراع بتفصيل أكثر.‎ ‏كالمركب الثاني من هذا الاختراع. يشير المصطلح‎ prostaglandin ‏قد يستخدم أي‎
PGE, PGE, ‏رطوط رطوط‎ prostaglandin ‏لأجل‎ i Ble ‏إلى مركبات‎ prostaglandin ‏و2070 الطبيعية مفيدة في علاج هشاشة العظام. ترتبط هذه المركبات مع مسستقبلات‎ Ve
Sia) ‏يقاس هذا الإرتباط بواسطة الماهرين في الفن طبقا لإختبارات قياسية‎ prostaglandin
An 5. et al., Cloning and Expression of the EP, Subtype of Human Receptors for
Prostaglandin E,, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1):263-270). ‏متعلقة بالمركب الأساسي‎ alicyclic ‏هي مركبات أليفاتية دائترية‎ prostaglandins ‏إن‎ 7 ‏الأساسي من‎ prostaglandin ‏ترقم بالتسلسل ذرات كربون‎ .prostanoic acid ‏إلى ذرة الكربون الطرفية على السلسلة‎ cyclopentyl ring ‏خلال حلقة‎ carboxylic carbon atom ‏وجود مجموعة‎ trans ‏الجانبية المجاورة. طبيعيا تكون السلاسل الجانبية المجاورة في الإتجاه‎ ‏بينما‎ E ‏من الصنف‎ prostaglandin ‏يدل على‎ cyclopentyl ‏من جزء‎ C-9 ‏عند‎ 0x0 ‏أوكسو‎ ‏عند‎ cis ‏غير مشبعة عند الموضع 5-04 ورابطة ثنائية‎ trans ‏على رابطة ثنائية‎ PGE, ‏يحتوي‎ Yo ‏الموضع 06-و0).‎
‏سيعرف الماهرون في‎ (Ja A ‏ويشار إليها أدناه. على‎ prostaglandins ‏توصف تشكيلة من‎ ‏أخرى. توضح 5ح تمثيلية في براءاتي الاختراع الأمريكيتين‎ prostaglandins (ll ‏(المندمج توضيحهما هنا بالإشارة).‎ (FAYYYAY 5 AVATYY ‏رقمي‎ ‏أنظر:‎ ‎Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, (Prostaglandins °
Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990) ‏إبتنائية للعظام.‎ prostaglandins Ja ‏هو دراسة‎
Jee and Ma, The In Vivo Anabolic Actions of Prostaglandins in Bone. (Bong, 21:297-304) prostaglandins Ja¥ ‏هي مراجعة حديثة للمفعول الباني للعظم‎ ٠ ‏كمركب ثاني في جوانب خاصة من هذا‎ prostaglandin ‏قد يستخدم أي معضد/ مضاد‎ ‏إلسى مركبات‎ prostaglandin agonist/antagonist ‏الاختراع. يشير المصطلح معضد/ مضاد‎ ‏(مثلاء‎ prostaglandin ‏ترتبط مع مستقبلات‎
J.W. Regan et al., Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with
Characteristics of the Pharmaceologically Defined EP, Subtype, Molecular Vo
Pharmacology, 46:213-220, 1994). ‏العظام). يحدد‎ ABS ‏داخل الجسم (مثلا؛ تثير تكوين العظام وتزيد‎ prostaglandin ‏وتحاكي تأثير‎ ‏الماهرون في الفن بسهولة تلك التأثيرات بإختبارات قياسية:‎ (Eriksen EF. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, 9
Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman ]., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). ‏توصف تشكيلة من هذه المركبات ويشار إليها أدناه. على أية حال؛ سيعرف الماهرون في الفن‎ ‏تمثيلبة‎ prostaglandine ‏أخرى. معضدات/ مضادات‎ prostaglandine ‏معضدات/ مضادات‎ ve ‏موضحة كما يلي.‎
Yau ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 9777748 المخصصة للعموم (المندمج توضيحها هنا‎ ‏بالإشارة) عن‎ 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega- pentanorprostaglandins ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 0 ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 50188497 المخصصة للعموم (المندمج توضيحها هنا‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 16-aryl-13,14-dihydro-PGE, p-biphenyl esters ‏بالإشارة) عن‎ ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 4719447 المخصصة للعموم (المندمج توضيحها هنا‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 2,3,6-substituted-4-pyrones ‏بالإشارة) عن‎ ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 177784597 المخصصة للعموم (المندمج توضيحها هنا‎ ٠١ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 2,3,6-substituted-4-pyrones ‏بالإشارة) عن‎ ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 5600704 (المندمج توضيحها هنا‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 16-aryl-13,14-dihydro-PGE, p-biphenyl esters ‏بالإشارة) عن‎ ‏(المندمج توضيحها هنا بالإشارة)‎ YAAY VT ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ 16-aryl-13,14-dihydro-PGE, p-biphenyl esters ‏م عن‎ ‏(المندمج توضيحها هنا بالإشارة) عن‎ 1711٠0 ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ substituted cyclopentanes ‏تكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 271761787 (المندمج توضيحها هنا بالإشارة) عن‎ ‏مفيدة لنشاط تكوين عظمي.‎ cyclopentanones ‏كمركب ثاني في جوانب خاصة من هذا الاختراع. يشير‎ sodium fluoride ‏قد يستخدم‎ 7 sodium fluoride ‏في كل أشكاله (مثلا‎ sodium fluoride ‏إلى‎ sodium fluoride ‏المصطلح‎ ‏طويل بقاء‎ sodium fluoride ‏طويل بقاء الإطلاق). إن‎ sodium fluoride ‏بطئ الإطلاق»؛‎ ‏المندمج توضيحها هنا بالإشارة.‎ (£0 EEVA ‏الإطلاق موضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎
Sha) ‏بواسطة الماهرين في فن البروتوكولات الحيوية‎ sodium fluoride ‏يتحدد بسهولة نشاط‎ ‏أنظر:‎ ve
Eriksen EF. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
٠١١
Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman 1]., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). ‏كمركب ثاني في جوانب خاصة من هذا الاختراع.‎ (PTH) ‏قد يستخدم أي هرمون جاردرقي‎ ‏إلى الهرمون الجاردرقي؛ أجزاء أو‎ parathyroid hormone ‏م يشير المصطلح هرمون جاردرقي‎ ‏نواتج أيض منه وميثيلات بنائية منه يمكن أن تثير تكوين عظمة وتزيد كتلة عظمة. المتضمنة‎ ‏أيضا هي ببتيدات متعلقة بالهرمون الجاردرقي وأجزاء نشطة ومماثلات للببتيدات المرتبطة‎ ‏بالهرمون الجاردرقي أنظر 94/01460 1770. يتحدد بسهولة ذلك النشاط الوظيفي الإبتنائي للعظام‎ ‏أنظر:‎ Nia) ‏بواسطة الماهرين في فن الإختبارات القياسية‎
Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages Ya 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W. and Fogelman 1., The Evaluation of
Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). ‏توصف تشكيلة من هذه المركبات ويشار إليها أدناه. على أية حال؛ سيعرف الماهرون في الفن‎ vo هرمونات جاردرقية أخرى. توضح هرمونات جاردرقية تمثيلية في المراجع التالية. ‎"Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis”, Osteoporosis‏ ‎Int., 3, (Supp 1):199-203.‏ ‎"PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy:‏ ‎Biochemical, Kinetic and Histological Responses" Osteoporosis Int. 1:162-170. Y.‏ قد يستخدم أي هرمون نمو أو أي مادة تسبب تدفق إفراز هرمون النمو كمركب ثاني في جوانب خاصة من هذا الاختراع. يشير المصطلح مادة تسبب تدفق إفراز هرمون النمو إلى مركب يثير إطلاق هرمون النمو أو ‎Slay‏ تأثير هرمون ‎Sle) sal‏ يزيد التكوين العظمي مؤديا إلى زيادة الكتلة العظمية). تتحدد تلك التأثيرات بسهولة بواسطة الماهرين في الفن طبقا ‎ve‏ للإختبارات القياسية. توضح تشكيلة من هذه المركبات في طلبات براءات الاختراع العالمية ‎PCT‏ ‏المنشورة أرقام: 95/14666 ‎WO‏ 95/13069 70؛ 94/19367 ‎‘WO 94/13696 WO‏
ARR
٠١ ‏سيعرف الماهرون في الفن هرمونات نمو أخرى ومواد أخرى‎ (Js il ‏على‎ WO ‏و95/34311‎ ‏مسببة لتدفق إفراز هرمون النمو.‎ ‏إن مادة تسبب تدفق إفراز هرمون نمو مفضلة بالتحديد هي:‎
N-[1(R)-[1,2-Dihydro- 1-methanesulfonylspiro[ 3H-indole-3,4'-piperidin]-1'-yl) carbonyl]-2-(phenylmethyloxy)ethyl]-2-amino-2-methylpropanamide:MK-677. ° ‏تتضمن مواد أخرى مفضلة تسبب تدفق إفراز هرمون النمو:‎ 2-amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-2-methyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3- c]pyridin-5-yl)- 1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl)-isobutyramide or its L- tartaric acid salt; 2-amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzyl)-2-methyl-3-oxo- Ye 2.3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-2-oxo-ethyl)-isobutyramide; 2-amino-N-(2-(3a-(R)-benzyl-3-0x0-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c] pyridin-5-yb)-1 -(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-ethyl)-isobutyramide; and 2-amino-N-(1-(2,4-difluoro-benzyloxymethyl)-2-oxo-2-(3-o0xo-3a-pyridin-2- ylmethyl-2-(2,2,2-trifluoro-ethyl)-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3 -¢]pyridin-5- vo yl)-ethyl)-2-methyl-propionamide. ‏إن بعض طرق التحضير المفيدة في تحضير المركبات الموصوفة هنا قد تحتاج حماية للوظيفية‎ ‏في سابقات الصيغة ]). إن‎ carboxyl «secondary amine «primary amine ¢ fio) ‏القليلة‎ ‏الحاجة إلى هذه الحماية سوف تختلف بالإعتماد على طبيعة الوظيفية القليلة وشروط طرق‎ ‏التحضير. تقاس بسهولة الحاجة إلى تلك الحماية بواسطة الماهر في الفن. إن استخدام طرق‎ © ‏من ضمن المهارة في الفن. من أجل وصف عام لمجموعات‎ Load ‏الحماية/ إزالة الحماية هذه هو‎ ‏الحماية واستخدامهاء أنظر:‎
T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New
York, 1991. ‏إن المواد البادئة والمواد الكاشفة للمركبات الموصوفة أعلاه؛ متوافرة أيضا بسهولة أو يمكن‎ Yo ‏تخليقها بسهولة بواسطة الماهرين في الفن باستخدام طرق تقليدية للتخليق العضوي. على سبيل‎ ‏المثال؛ فإن عديدا من المركبات المستخدمة هناء متعلقة؛ أو مشتقة من مركبات موجودة في‎
Voy ‏الطبيعة؛ التي فيها إهتمام علمي كبير وحاجة تجارية؛ وبالتالي فعديد من تلك المركبات متوافرة‎ ‏تجاريا أو مقررة في المؤلف أو تحضر بسهولة من مواد أخرى شائعة التوافر بطرق مقررة في‎ ‏المؤلف. تتضمن تلك المركبات؛ على سبيل المثال»؛ 120701065ع7058م.‎ ‏أو‎ enantiomers ‏إن بعض مركبات هذا الاختراع بها ذرات كربون غير متماثلة ولذلك فهي‎ ‏الثنائية‎ Lad) ge ‏فصل خلطات مواد ثنائية فراغية إلى‎ (Say diastereomers ‏مواد ثنائية فراغية‎ oo ‏الفراغية الفردية على أساس إختلافاتها الفيزياتية الكيميائية بطرق معروفة بذاتهاء على سبيل‎ ‏المثال؛ بالتحليل الكروماتوجرافي و/أو البلورة التجزيئية. يمكن فصل وحدات متمائلة بتحويل‎ ‏الخليط الإنانتيومري إلى خليط مواد ثنائية فراغية بالتفاعل مع مركب نشط بصريا ملائم (مثل؛‎ ‏تحلل مائي) المواد الثنائية الفراغية الفردية‎ Ole) ‏فصل المواد الثنائية الفراغية وتحويل‎ ¢(alcohol ‏متضمنة مواد ثنائتية فراغية؛ إنانتيومرات‎ isomers ‏إلى الإنانتيومرات النقية المقابلة. كل تلك‎ ٠ ‏متماثئلة وخلطات من ذلك تعتبر جزء من هذا الاختراع. أيضاء فإن بعض مركبات هذا الاختراع‎ ‏مستبدلة) وتعتبر كجزء من هذا الاختراع.‎ biaryls ‏هي أيزومرات إنتحائية (مثلا؛‎ ‏إن عديد من مركبات هذا الاختراع تكون حمضية وتشكل ملح مع كاتيون مقبول دوائيا. إن‎ ‏بعض مركبات هذا الاختراع تكون قاعدية وتشكل ملح مع أنيون مقبول دوائيا. كل تلك الأملاح هي‎ ‏في فن هذا الاختراع ويمكن تحضيرها بطرق تقليدية. على سبيل المثال؛ يمكن تحضيرها ببساطة‎ ١ ‏غير ماني‎ Sle ‏بتلامس الوجود الحمضي والقاعدي؛ عادة في نسبة متوازنة كيميائياء في إما وسط‎ ‏أو مائي جزئياء حسب الملاءمة. تنتج الأملاح إما بالترشيح؛ بالترسيب مع مادة غير- مذيب‎ ‏متبوعا بالترشيح, بتبخير المذيب؛ أو؛ في حالة المحاليل المائية؛ بالتجفيف بالتجميد؛ حسب‎ ‏الملاءمة.‎ ‏بالإضافة؛ عندما تشكل مركبات هذا الاختراع هيدرات أو مواد ذائبة فهي أيضافي فن‎ 7 ‏الاختراع.‎ ‏إن كل مركبات هذا الاختراع معدة لاستخدام علاجي كعوامل تثير تكوين للعظم وتزيد كتلة‎ ‏العظم في الثدييات؛ لاسيما الآدميين. لأن تكوين العظم يتعلق بشدة بحدوث هشاشة عظام‎
Js ‏والأمراض المتعلقة بالعظم؛ فإن هذه المركبات؛ بفاعلية تأثيرها على العظم؛ تمنع؛ توقف‎ ‏تحسر هشاشة العظام.‎ Yo ‏يتضح استخدام مركبات الاختراع الحالي كعوامل طبية في علاج حالات تتمثل بكتلة عظم قليلة‎ ‏(مثلء هشاشة العظام) في الثدييات (مثل؛ آدميين؛ لاسيما المرأة) بنشاط مركبات هذا الاختراع في‎
Yet ‏الدائري‎ AMP ‏إختبارات تقليدية؛ تتضمن الإختبار داخل الجسم؛ إختبار ربط مستقبل؛ إختبار‎ ‏قد يستخدم الإختبار داخل الجسم (بتعديلات ملائمة‎ . (La ‏منها موصوف‎ JS) ‏وإختبار التثام الكسر‎ ‏في حدود المهارة في الفن) لقياس نشاط عوامل إبتنائية أخرى بالإضافة إلى معضدات‎ ‏بروستاجلاندين من هذا الاختراع. قد يستخدم بروتوكول معضد/ مضاد إستروجين لقياس نشاط‎ ‏معضدات/ مضادات إستروجين خصوصا وأيضا عوامل مضادة للامتصاص أخرى (بتعديلات‎ © ‏ملائمة في حدود المهارة في الفن). نظام الإتحاد والعلاج المتسلسل الموصوف أدناه مفيد من أجل‎ ‏مركبات هذا الاختراع) وعوامل مضادة‎ (Jia) ‏إظهار استخدام إتحادات العوامل الإبتنائية‎ ‏معضدات/ مضادات إستروجين) الموصوفة هنا. توفر تلك الإختبارات أيضا‎ (Jie) ‏للامتصاص‎ ‏وسائل التي بها يمكن مقارنة أنشطة مركبات هذا الاختراع (أو العوامل الإبتنائية الأخرى وعوامل‎ ‏مضادة للامتصاص الموصوفة هنا) مع بعضها البعض ومع أنشطة مركبات معروفة أخرى. إن‎ ٠ ‏من أجل‎ coed ‏نتائج هذه المقارنات تفيد من أجل حساب مستويات الجرعة في الثدييات؛ متضمنة‎ ‏علاج تلك الأمراض.‎ ‏إختبار عامل إبتنائي داخل الجسم‎ ‏يمكن إختبار نشاط عوامل إبتنائية للعظم في إشارة تكوين العظم وزيادة كتلة العظم في ذكر أو‎ ‏المبايض)‎ Jatin) ‏أنثى فأر سليمة؛ نقص الهرمون الجنسي في ذكر (استئصال الخصية) أو أنثى‎ ١ ‏فأر.‎ ‏سن ؟ شهور) في الدراسة. إما أن‎ Jie) ‏يمكن استخدام فئران ذكور أو إناث بأعمار مختلفة‎ ‏تكون الفئران سليمة أو مخصية (مستأصلة المبايض أو مستأصلة الخصية)؛ وتحقن تحت الجلد أو‎ ‏مجم/ كجم/ يوم)‎ ٠١ ‏تتغذى بأنبوبة بمعضدات بروستاجلاندين بجرعات مختلفة (مثل )0 "؛ أو‎ ‏يوم. في الفتران المخصية؛ يبدأ العلاج في اليوم التالي للجراحة (من أجل منع فقدان‎ 7٠0 ‏المدة‎ © ‏العظم) أو في الوقت الذي حدث فيه فقدان العظم بالفعل (من أجل استعادة كتلة العظم). أثناء‎ ‏الدراسة؛ يسمح لكل الفئران بالوصول الحر للماء ووجبة تجارية في صورة كريات صغيرة‎
AV, EN ‏تحتوي على‎ (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madison, Wis) ‏تعطى‎ Hl ‏كل‎ Dy ‏وحدة عالمية/ جم من فيتامين‎ £,47 5 phosphorus 7,15 «calcium ‏و7 قبل الذبح. تذبح الفثران. تحسب‎ ١١ ‏في اليومين‎ calcein ‏كجم‎ Joma ٠١ ‏حقن تحت الجلد من‎ Yo ‏النقط النهائية الثالية:‎ ‏قياسات معادن العظم الفخذي:‎ ‏ل‎
٠١٠
X dail ‏تزال عظمة الفخذ اليمنى لكل فأر عند التشريح وتفحص باستخدام مقياس امتصاص‎ ‏برامج الكمبيوتر‎ (DXA, QDR 1000/17, Hologic Inc., Waltham, Mass.) ‏ثنائية الطاقة‎ ‏إن حجم مجال‎ .11010816 Inc., Waltham, Mass.) "Regional High Resolution Scan"
V,Y0 ‏الإنحلال هو 4 7770.075 1٠١,٠سم وسرعة الفاحص هي‎ cau) 0 ¥X0, 0A ‏هو‎ andl) (BMC) ‏ملليمتر/ ثانية. تحلل صور الفحص الفخذي ومنطقة العظم؛ والمحتوى المعدني للعظم‎ 0 ‏لكل العظمات الفخذية (1577)؛ ويقاس الكردوس السفلي الفخذي؛‎ (BMD) ‏والكثافة المعدنية للعظم‎ (PF) ‏والعظمات الفخذية القريبة‎ (FS) ‏قصبة العظمة الفخذية‎ (DFM) ‏تحليل القياس الشكلي الهستولوجي لعظمة الساق الكبرى:‎ ‏تزال عظمة الساق الكبرى اليمنى عند التشريح؛ تشرح خالية من العضلة؛ وتقطع إلى ثلاثة‎ ‏يزال التميه في‎ V+ ethanol ‏قطع. يثبت الجزء القريب والقصبة لعظمة الساق الكبرى في‎ ٠ methyl methacrylate ‏عندئذ يغمس في‎ cacetone ‏متدرجة؛ تزال الدهون في‎ ethanol ‏تركيزات‎ ‎.(Eastman Organic Chemicals, Rochester, N.Y.) ‏تقطع الأجزاء الأمامية للكردوس السفلي لعظمة الساق الكبرى الأقرب عند ؛ و١٠ ميكرومثقر‎ fey Sue ‏الصغير. تصبغ الأجزاء ؛‎ Reichert-Jung Polycut 5 ‏في السمك باستخدام قاطع‎ ‏ميكرومتر غير مصبوغة. يستخدم‎ ٠١ ‏المعدل بينما تبقى الأجزاء‎ Masson's Trichrome ‏بصبغ‎ ٠ ‏ميكرومتر من كل فأر من أجل القياس‎ ٠١ ‏واحد من الأجزاء ؛ ميكرومتر وواحد من الأجزاء‎ ‏الشكلي الهستولوجي للعظم المسامي.‎ ‏ميكرومتر باستخدام قاطع‎ ٠١ ‏تقطع قطاعات عرضية لقصبة عظمة الساق الكبرى بسمك‎ ‏الصغير. تستخدم هذه القطاعات من أجل تحليل قياس شكلي‎ Reichert-Jung Polycut S ‏هستولوجي للعظم اللحائي.‎ - ٠ ‏القياس الشكلي الهستولوجي للعظم المسامي : يستخدم نظام مقياس شكلي هستولوجي 05/2 ثنائي‎ ‏من أجل القياسات الشكلية الهستولوجية‎ (R&M biometrics, Inc., Nashville, Tenn.) ‏العمود‎ ‏الساكنة والحركية للمادة الإسفنجية الثانوية للكردوس السفلي للجهة العليا من عظمة الساق الكبرى‎
VY ‏و7,7 ملليمتر في الناحية السفلى إتصال صفحة النمو- الكردوس العلوي. أول‎ ١,7 ‏بين‎ ‏مليمتر من منطقة- الكردوس السفلي لعظمة الساق الكبرى نحتاج لحذفها من أجل تحديد القياسات‎ vo ‏للطبقة الأسفنجية الثانوية. القطاعات ؟ ميكرومتر تستخدم لحساب الدلالات المتعلقة بحجم العظي؛‎
ARR
Ya ‏ميكرومتر لحساب الدلالات المتعلقة‎ ٠١ ‏بينما تستخدم المقاطع‎ calaall ‏بناء العظم؛ وامتصاص‎ ‏بتكوين العظم وإنحسار العظم.‎ (TV) ‏المساحة الكردوسية الكلية‎ )١ ( ‏قياسات وحسابات متعلقة بحجم وبناء العظم الحويجزي:‎ )١ )3( ‏و7,؟ مم بعيدا عن إتصال صفحة النمو- المشاشة.‎ ١" ‏مم مربع): المساحة الكردوسية بين‎ ‏محيط‎ )( TV ‏مم مربع): المساحة الكلية للحويجزات بداخل‎ BY) ‏مساحة العظم الحويجزي‎ ٠ ‏مم):‎ (BS) ‏العظم الحويجزي‎ :)1 BV /17( ‏طول المحيط الكلي للحويجزات. )£( حجم العظم الحويجزي‎ ‏رقم/ مم): 117/88*7/1,54. )1( سمك‎ (TBN) ‏عدد العظم الحويجزي‎ (°) ٠٠7 ‏فصل العظم الحويجزي‎ (V) .)38/8177)1,14/7٠٠0( ‏ميكرومتر):‎ <TBT) ‏العظم الحويجزي‎ (BV-TV)X(Y,V48/Y ++) ‏ميكرومتر):‎ (TBS) ٠ ‏رقم): العدد‎ COON) ‏عدد خلايا إلتهام العظام‎ )١( ‏قياسات وحسابات متعلقة بامتصاص العظم:‎ (Y (OCP) ‏الكلي لخلايا إلتهام العظام في المساحة الكردوسية الكلية. ( ") محيط خلية إلتهام عظام‎ ‏مم): طول المحيط الحويجزي المغطى بخلايا إلتهام عظام. (©) عدد خلايا إلتهام العظام/ مم‎
JOCP :)1 «OCP 7( ‏لمحيط خلية إلتهام عظام‎ 7 (£) .BS/OCN ‏مم؛ رقم/ مم):‎ JOCN) >55 Yo «SLS) ‏وحيد‎ calcein ‏ب‎ alae ‏؟) قياسات وحسابات متعلقة بتكوين وإنحسار العظم: )0( محيط‎ calcein ‏ب‎ plas ‏محيط‎ (Y) ‏واحدة.‎ calcein ‏مم : الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم بعلامة‎ ‏العرض بين‎ (1) calcein ‏مم): الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم بعلامتين‎ DLS) ‏مزدوج‎ ‏ميكرومتر) : متوسط المسافة بين علامتين 68168:0. )£( 7 لمحيط التمعدن‎ ILW) ‏العلامات‎ ‏ميكرومتر/‎ (MAR) ‏معدل الإضافة المعدنية‎ (0) ٠ xBS/(DLS+SLS/2) :)2 PMS) ٠ (BS/BFR) ‏اليوم): 1-17آ/ الفترة الفاصلة للعلامة. )7( معدل تكوين العظم/ محيط السطح‎ ‏معدل تجدد العظام‎ (V) .BS/MAR X(DLS+SLS/2) ‏مربع/ اليوم/ ميكرومتر):‎ Ses Soe
A+ +XxBV/MAR %(DLS+SLS/2) :(y // BTR) ‏القياس الشكلي الهستولوجي للعظم القشري: يستخدم نظام قياس شكلي هستولوجي 08/2 ثتائي‎ ‏من أجل القياسات الشكلية الهستولوجية‎ ) 8 M biometrics, Inc., Nashville, Tenn.) ‏العمود‎ vo ‏الساكنة والحركية للعظام القشرية لقصبة عظمة الساق الكبرى. تقاس مساحة النسيج الكلية؛ مساحة‎ ‏فتحة النخاع؛ محيط الغشاء حول العظم؛ المحيط الداخلي للقشرة؛ المحيط المعلم أحاديا؛ المحيط‎ ‏اخ‎
Yay ‏والعرض بين العلامات على كل من سطح الغشاء حول العظم وسطح القشرة الداخلي؛‎ (LS ‏المعلم‎ ‏وتقاس مساحة العظم القشري (مساحة النسيج الكلية - مساحة فتحة النخاع)؛ النسبة المئوية لمساحة‎ ‏العظم القشري (المساحة القشرية/ مساحة النسيج الكلية*١١٠)؛ النسبة المثوية لمساحة النخاع‎ ‏(مساحة فتحة النخاع/ مساحة النسيج الكلية*١.١٠)؛ النسبة المئوية للمحيط المعلم للغشاء حول‎
V+ XSI ‏المحيط المعلم ثنائيا)/ المحيط‎ ++ [lal ‏العظم والقشرة الداخلية. [(المحيط المعلم‎ ٠ ‏سرعة الإضافة المعدنية (العرض بين العلامات/ الفترات)؛ ومعدل تكوين العظم [معدل الإضافة‎ ‏المعدنية” [(المحيط المعلم أحاديا/؟*+ المحيط المعلم ثنائيا)/ المحيط الكلي].‎
StatView 4.0 ‏حاب الإحصائيات باستخدام مجموعات‎ Sa ‏يتبعه‎ (ANOVA) ‏تستخدم تحليل إختبار تباين‎ (Abacus Concepts, Inc. Berkeley, Calif.) | ٠ ‏لمقارنة الإختلافات بين المجموعات.‎ Fisher's PLSD ‏استخدام‎ ‏و1204 آدمية إتحادية زائدة‎ EP2 ‏في خطوط خلية 293-5 لمستقبلات‎ cAMP ‏حساب الزيادة في‎ ‏التعبير مستقرة‎ ‏الممثل لإطارات قراءة مفتوحة كاملة لمستقبلات 12:02 و1204 بواسطة تفاعل‎ cDNAs ‏تتولد‎ ‏سلسلة بوليمرز ترانسكربتاز عكسي باستخدام مواد أولية أوليجونيكلوتيد بالإعتماد على التسلسلات‎ ve (EP4) ‏أو خلايا رئوية آدمية أولية‎ (BP2) ‏من خلايا كلية آدمية أولية‎ RNA (Y ؛٠( ‏المطبوعة‎ ‏وتستخدم لتستقبل‎ (Invitrogen) pcDNA3 ‏إلى موضع نسخ متعدد‎ CDNAS ‏وأختام . تنسخ‎ ‏المضيف الحامل لجين خلايا كلية جنينية آدمية 293-8 عن طريق الترسيب المشترك لأجل‎ ‏تتمدد المجموعات التي تقاوم 6418 وتختبر من أجل الربط الخاص إلى‎ calcium phosphate ‏إن المواد المستقبلة للمضيف حامل الجين التي تظهر مستوى عالي من الإرتباط‎ .]3-11100252 - »© ‏من أجل‎ Kds 5s Bmax ‏لحساب‎ Scatchard ‏تتميز إضافيا بتحليل‎ [3-H]PGE2 ‏الخاص إلى‎
VY - Kd ‏الخطوط المنتقاة من أجل فحص المركب بها تقريبا 77804558 مستقبل الخلية‎ .©2 ‏وتقريبا 757,505 مستقبل/ الخلية و160 = 7,9 نانومتر من أجل‎ «(EP2) PGE2 ‏نانومتر من أجل‎ ‏القيمة.‎ ae ‏الإظهار التكويني لكلا المستقبلين في الخلايا 293-5 الأصلية يكون‎ (EP4) 2 ‏ميكروجرام/‎ 7٠٠١( ‏و6418‎ )7٠١ ‏مدعم بمصل جنين بقري (نهائي‎ RPMI ‏تستبقى الخلايا في‎ ve ‏ملليلتر نهائي).‎
Yo A ‏بفصل الخلايا من‎ EP4/293-S 5 EP2/293-S ‏في الخطوط‎ cAMP ‏تقاس استجابات‎ ‏ناقص أيون كالسيوم وأيون مغنسيوم من خلال بحركة متكررة‎ PBS ‏دوارق المزرعة في‎ ‏ويضاف‎ lille ‏خلية/‎ 1٠١7١ ‏خالي من المصل حتى تركيز نهائي‎ PRM ‏شديدة؛ يضاف‎ ‏جرامي. يقسم إلى‎ Sue ‏مللي‎ ١ ‏حتى تركيز نهائي‎ (IBMX) 3-isobutyl-1-methylxanthine
Y ‏ملليلتر في الحال إلى طارد مركزي صغير فردي بغطاء حلزوني سعته‎ ١ ‏أقسام تامة معلق خلايا‎ ‏ورطوبة نسبية‎ «CO, 78 ‏دقائق؛ غير مغطى؛ عند #7*مئويةء‎ ٠١ ‏ملليلتر ويحضن لمدة‎ ‏بحيث يكون التركيز النهائي من‎ ٠٠١:١ ‏عندئذ يضاف المركب المراد إختباره إلى الخلايا بتخفيفات‎ ‏الحال بعد إضافة المركب»؛ تغطى الأنابيب؛ يخلط بتقليبه مرتين؛‎ EZ) ethanol ‏أو‎ DMSO ٠١ ‏عندئذ تحلل العينات بالحضانة عند ١٠٠"مئوية لمدة‎ .ةقيقد١‎ ١ ‏ويحضن عند ١7*مئوية لمدة‎ ‏دقائق ويبرد في الحال على ثلج لمدة © دقائق. تتحول بقايا الخلايا إلى كريات صغيرة بالطرد‎ ٠
Ss ‏وتنقل المواد المتحللة النقية إلى أنابيب طازجة.‎ (GE © ‏المركزي عند١٠٠٠جم لمدة‎ ‏متوافر تجاريا‎ CAMP ‏باستخدام نظام إختبار مناعي إشضعاعي من أجل‎ cAMP ‏تركيزات‎ ‏في معادل إختبار‎ ٠١:١ ‏بعد تخفيف المواد المتحللة النقية‎ (NEK-033, NEN/DuPont) ‏نموذجياء تعالج الخلايا بواسطة حم تركيزات من المركب المراد إختباره بزيادات‎ .cAMP RIA
Hewlett Packard 32811 ‏تجرى حسابات 15050 على حساب آلى يحمل يدويا‎ .١ ‏لوغاريتم‎ ve ‏باستخدام تحليل التراجع الخطي على الجزء الخطي لمنحنيات الاستجابة للجرعة.‎ ‏المراجع‎ ‎1. Regan, J.W. Bailey, 1.1. Pepper, DJ. Pierce, K.L. Bogardus, A.M. Donello, J.E.
Fairbaim, C.E. Kedzie, ‏.كا‎ M. Woodward, D.F. and Gil, D.W. 1994 Cloning of a
Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogically Te
Defined EP, Subtype. Mol. Pharmacology 46:213-220. 2. Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., and Adam, M. 1994
Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin
E2 Receptor EP2 Subtype. J. Biol. Chem. Vol. 269, 16:11873-11 877.
Ej ‏إختبار الإرتباط مع مستقبلات بروستاجلاندين‎ Yo (EP1) ١ ‏نوع‎ E2 ‏تحضير الغشاء: تجرى كل العمليات عند ؛"مئوية. مستقبلات بروستاجلاندين‎ ‏أو‎ (EP3) ¥ ‏نوع‎ «(EP2) ‏الجين؛ مستقبلات نوع ؟‎ Jalal ‏المظهرة للخلايا التي أستقبلت المضيف‎
نوع ؛ ‎(EPA)‏ تجمع وتعلق إلى ؟ مليون خلية على الملليلتر في محلول ضبط أس هيدروجيني ‎A‏ ‏]0 مللي جزيئي جرامي ‎ol) Tris-HCI‏ هيدروجيني 4,٠)؛ ‎٠‏ مللي جزيئي جرامي ‎MgCly‏ ‏١مللي‏ جزيئي جرامي ‎١ (EDTA‏ مللي جزيني جرامي ‎Pefabloc peptide‏ ‎٠١ «(Simga, St.
Louis, Mo.)‏ ميكرومق سر ‎«Phosporamidon peptide‏ ‎Pepstatin A Peptide A faye) «(Simga, St.
Louis, Mo.) ٠‏ ‎٠١ «(Simga, St.
Louis, Mo.)‏ ميكرومق سر ‎«Elastatinal peptide‏ ‎٠٠١ (Simga, St Louis, Mo.)‏ ميكرومتر ببتيد مضاد للألم ‎(Antipain peptide‏ ‎.[(Simga, St.
Louis, Mo.)‏ تتحلل هذه بواسطة الصوت ‎a dp‏ ‎(Model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, Conn.) Branson Sonifier‏ ‎٠‏ في دفعتين لمدة ‎٠‏ ثانية. تزال البقايا والخلايا غير المتحللة بالطرد المركزي عند ‎٠٠١‏ جم لمدة ‎٠‏ دقائق. عندئذ تجمع الأغشية بالطرد المركزي عند 49,0086 جم لمدة ‎Ye‏ دقيقة. يعاد تعليق الأغشية المشكلة على صورة كريات إلى ‎Ve‏ مجم بروتين/ ‎lle‏ يحسب تركيز البروتين طبقا إلى ‎.[Bradford, M., Anal.
Biochem., 72, 248 (1976)] Bradford‏ عندئذ تخزن الأغشية المعاد تغليفها بالتجميد عند -80”مئوية حتى تستخدم. إختبار الإرتباط: الأغشية المجمدة المحضرة كما هو أعلاه تذاب وتخفف إلى ‎١‏ مجم بروتين/ ملليلتر في محلول ضبط أس هيدروجيني ‎A‏ يتحد حجم واحد من مستحضر الغشاء مع © 0,0 حجم من مركب إختبار أو محلول ضبط أس هيدروجيني وحجم واحد من ؟ نانوجزيثي جرامي ‎-3H‏ بروستاجلاندين ‎(#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, 111.) E2‏ في محلول ضبط أس هيدروجيني ‎A‏ يحضن الخليط (حجم كلي ‎Yeo‏ ميكرولتر) لمدة ساعة ‎Te‏ عند 75”مئوية. نحصل عندئذ على الأغشية بالترشيح من خلال مرشحات من نوع نسيج زجاجي ‎Wallac, Gaithersburg, Md.) GF/C‏ ,#1205-401( باستخدام جامع ‎Tomtec‏ ‎(Model Mach 1/96, Tomtec, Orange, Conn.)‏ تحتجز الأغشية المرتبط بها ‎3H‏ ‏بروستاجلاندين 22 بالمرشح؛ يمر محلول ضبط الأس الهيدروجيني و311- بروستاجلاندين 152 غير المرتبط من خلال المرشح إلى نفاية. عندئذ تغسل كل عينة ؟ مرات بواسطة ؟ ملليلتر من ‎١1 ve‏ ميكرومتر 15-1101 (أس هيدروجيني 4.)؛ ‎٠١‏ مللي جزيئي جرامي يا©048 ‎١‏ مللي جزيثي جرامي ‎[EDTA‏ تجفف عندئذ المرشحات بالتسخين في فرن موجة قصيرة. من أجل حساب كمية 311- بروستاجلاندين المرتبط بالأغشية؛ توضع المرشحات المجففة في حقائفب
٠6 .(Wallac, Gaithersburg, Md.) LKB 1205 ‏بلاستيكية بسائل وميض ويعد في قارئ طبق بيتا‎ ‏من 311- بروستاجلاندين‎ 75٠ ‏يقاس 1050 عن طريق تركيزات مركب الإختبار المطلوبة لإزاحة‎ ‏المرتبط خصوصيا.‎ 2 ‏إختبارات التئام كسر‎ ‏إختبار التأثيرات على التئام الكسر بعد الإعطاء العام‎ ° ‏سم‎ ١ ‏نحدث قطع‎ Ketamine ‏عمرها ؟ شهور ب‎ Sprage-Dawley ‏تقنية الكسر: تخدر فثران‎ ‏على الناحية الأمامية الجانبية الداخلية من الجزء الأعلى من عظمة الساق الكبرى أو الفخذ. يصف‎ ١ ‏ونثقب فتحة‎ ea taal) ‏الجراحية لعظمة الساق الكبرى. يستمر القطع حتى نصل‎ Al ‏التالي‎ ‏على بعد ؛ ملليمتر أعلى الناحية السفلى من النتوء العظمي لعظمة الساق الكبرى 7 ملليمتر‎ fale ‏في الجهة الداخلية من الحافة الأمامية. تجرى المسمرة داخل النخاع بواسطة أنبوبة صلب لا يصداً‎ ٠ ‏نيوتن؛ أقصى صلابة 11,8 نيوتن/ ملليمتر؛ مختبرة تحت نفس‎ TY ‏ملليمتر (أقصى حمل‎ 8 tlle ‏الشروط مثل العظم). لا يجري توسيع لثقب القناة النخاعية. نحدث كسر مغلق قباسي ؟‎ ‏أعلى إتصال عظمتي الساق الكبرى والصغرى بانحناء ؟ نقطة باستخدام ملقاط مصمم قابل للضبط‎ ‏إصابة النسيج الناعم؛ نأخذ الحرص لكي لا نزيح الكسر. يغلق الجلد‎ JIE ‏ذي فكوك مسطحة. لكي‎ ‏بغرز نيلون أحادية الخيط. تجرى العملية تحت شروط تعقيم. تؤخذ صور أشضعة لكل الكسور‎ ve ‏مباشرة بعد المسمرة؛ وتجنب الحيوانات ذات كسور خارج مساحة القصبة المخصصة أو ذوى‎ ١7-٠١ ‏المسامير المزاحة. تقسم الحيوانات الباقية عشوائيا إلى المجموعات التالية حيث يوجد‎ ‏حيوان/ كل مجموعة فرعية من أجل إختبار التئام الكسر. تعطى المجموعة الأولى جرعة يومية‎ ‏عند ١ملليلتر/ فأرء بينما يعطى الأآخرون جرعة‎ (0:40 = ethanol 7٠٠١ ‏من سائل حامل (ماء:‎ ٠١ ‏ملليلتر/ فأر) لمدة‎ ١( ‏مجم/ كجم/ يوم من المركب المراد إختباره‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١01 ‏يوميا من‎ YS as Avg te (Yo ‏ويشرح‎ Ketamine ‏فأر من كل مجموعة ب‎ ١7-٠١ ‏و80 يوم؛ يخدر‎ Ee Yo ٠١ ‏عند‎ ‏بواسطة استنزاف الدم. تزال كلا عظمتي الساق بالتشريح ويجرد كل النسيج الحي. تخزن العظام‎ ‏من أجل التحليل الهستولوجي؛ وتخزن عظام‎ 7970 ethanol ‏من 1-5 فأر من كل مجموعة في‎ ‏من‎ (V6 ‏أس هيدروجيني‎ sith) ‏فأر أخرى لكل مجموعة في محلول رينجر متعادل‎ © ve ‏أجل صور الأشعة والإختبارات الحركية الحيوية التي يتم إجراؤها.‎
١١
Mosekilde ‏التحليل الهستولوجي: نشرت من قبل طرق التحليل الهستولوجي للعظم المنكسر من‎ :Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological
Description. Bone, 14: 19-27, 1993). ‏ملليلتر على كل جانب من خط الكسر؛ يغمس غير مزال‎ A ‏بإختصارء؛ بنشر جانب الكسر‎ 0 ‏وتقطع مقاطع أمامية على مستأاصل صغير متعدد القطع‎ cmethylmethacrylate ‏التكلس في‎ ‏ميكرومتر. تستخدم مقاطع وسط أمامية مصبوغة مع‎ A ‏في سمك‎ Reichert-Jung ‏من عظمتي الساق الكبرى والصغرى) من أجل مشاهدة‎ JS ‏(متضمنة‎ Masson-Trichrome ‏الاستجابة الخلوية والنسيجية لالتثام الكسر مع أو بدون علاج. تستخدم قطاعات مصبوغة‎ ‏العظم وللتفرقة بين العظم المنسوج والعظم‎ GL ‏بسيريوس أحمر لإظهار خصائص بناء مادة‎ ٠ ‏فتحة الكسر- تقاس كأقصر مسافة بين‎ )١( ‏الطبقي في مكان الكسر. تجرى القياسات التالية:‎ ‏طول مادة التئام العزم وقطرهاء؛ (©) مساحة حجم العظم‎ (Y) ‏نهايات العظم القشري في الكسر؛‎ ‏الكلية لمادة الالتثام» (4) النسيج العظمي على مساحة النسيج داخل منطقة مادة الالتثام؛ )0( النسيج‎ ‏الضام في مادة الالتئام؛ (7) مساحة الغضروف في مادة الالثثام.‎
Andreassen 5 Bak ‏التحليل الحركي الحيوي: نشرت من قبل طرق التحليل الحركي الحيوي من‎ ve .(The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue mnt 45:292-297, 1989) ‏بإختصار؛ تؤخذ صور أشعة لكل الكسور قبل الإختبار الحركي الحيوي. تحلل الخواص الحركية‎ ‏صلابة؛ طاقة‎ (Jen ‏4؛- نقطة. يقاس أقصى‎ ST ‏للكسور الملتثئمة بواسطة إجراء تكسيري انحناء‎ ‏وأقصى إجهاد.‎ (Jan ‏الإنحراف عند أقصى‎ (Jaa ‏عند أقصى‎ ‏الكسر بعد الإعطاء الموضعى‎ JE ‏إختبار التأثير ات على‎ 7 ‏تفنية الكسر: يستخدم في الدراسة أنثى أو ذكر كلاب الصيد عمرها سنتان تقريبا. نحدث كسور‎ ‏شعاعية عرضية بتحميل بطئ مستمر في انحناء ثلاث- نقط كما موصوف من:‎
Lenehan et al. (Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.:
Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J. Orthop Res 3 :499-507; 1985). ‏يشد السلك خلال مكان الكسر لتأكيد تمزيق تشريحي كامل للعظم. بعد ذلك؛ نعطي معضدات‎ ve
Aah ‏بروستاجلاندين على مكان الكسر موضعيا عن طريق إطلاق بطئ لمركب ناتج من كريات‎ ‏أسبوع.‎ ٠١ ‏أو‎ 5 ٠١ ‏الإطلاق أو مضخات صغيرة ألزت لمدة‎
١١ ‏التحليل الهستولوجي: نشرت من قبل طرق التحليل الهستولوجي للعظم المكسور من:‎
Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, 1.0: Rodan, G.A. Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996) and Mosekilde and Bak (The Effects of
Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, ° 14:19-27, 1993). ‏بإختصار؛ ينشر جانب الكسر * سم على كل جانب من خط الكسرء؛ تغمس غير مزالة التكلس‎ ‏في سمك‎ Reichert-Jung ‏وتقطع على مستأصل صغير عديد القطع‎ cmethylmethacrylate ‏في‎ ‎Masson-Trichrome ‏للقطاعات الأمامية. القطاعات وسط الأمامية المصبوغة مع‎ fag Soe A ‏(متضمنة كل من عظمة الساق الكبرى والصغرى) تستخدم من أجل مشاهدة الاستجابة الخلوية‎ ٠ ‏والنسيجية لالتئام العظم مع وبدون علاج. تستخدم قطاعات مصبوغة بسيريوس أحمر لإظهار‎ ‏خصائص بناء مادة الالتثام وللتفرقة بين العظم المنسوج والعظم الطبقي عند مكان الكسر. تجبرى‎ )3( usd ‏فتحة الكسر- مقاسة كأقصر مسافة بين نهايات العظم القشري في‎ )١( ‏القياسات التالية:‎ ‏مساحة حجم العظم الكلي لمادة الالتثام؛ (4) النسيج العظطممي في‎ (7) cla kad ‏طول مادة الالتثام‎ ‏النسيج الضام في مادة الالتثام؛ (1) مساحة‎ (0) cl) ‏مساحة النسيج داخل منطقة مادة‎ ١٠ ‏الغضروف في مادة الالتثام.‎ ‏التحليل الحركي الحيوي: نشرت من قبل طرق التحليل الحركي الحيوي من:‎
Bak and Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif
Tissue Int 45:292-297, 1989) and Peter et al. (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker,
D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate on fracture Y.
Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70, 1996). ‏بإختصار؛ تؤخذ صور أشعة لكل الكسور قبل الإختبار الحركي الحيوي. تحلل الخصائص الحركية‎ ‏للكسور الملتئمة بواسطة إجراءات انحناء تكسيرية ؟- أو ؛- نقط. يقاس أقصى حمل»؛ صلابة‎ ‏الإنحراف عند أقصى حمل؛ وأقصى إجهاد.‎ (Jaa ‏طاقة عند أقصى‎ ‏نظام معضد/ مضاد الإستروجين‎ Yo ‏معضد/ مضادات الإستروجين هو نوع من المركبات تثبط إنحسار العظم وتمنع فقدان العظم‎ ‏الناتج من نقص الإستروجين. يستخدم بتوسع نموذج فقدان عظم فأر مزال المبايض كنموذج لفقدان‎
VY
‏باستخدام هذا النموذج؛ يمكن إختبار فاعلية مركباث معضد/ مضاد‎ ٠ ‏العظم بعد سن اليأس‎ ‏الإستروجين في منع فقدان العظم وتثبيط امتصاص العظم.‎ (Charles River, Wilmington, Mass.) Sprague-Dawley ‏يستخدم في هذه الدراسة إناث فئران‎ an Yo Xan YY Xa ٠ ‏بأعمار مختلفة (مثل سن © شهور). تسكن الفئران منفردة في أقفاص‎ ‏فترة التجربة. يسمح لكل الفئران بالوصول الحر للماء ووجبة تجارية على شكل كريات‎ silo 7.97 ‏تحتوي على‎ (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, N.Y.)
Ds ‏وحدة عالمية من فيتامين‎ Y,+ 2 5 phosphorus 7 ‏دخ‎ «calcium ‏وتعالج قبل العملية بسائل حامل‎ )٠١ ‏تجرى عملية زائفة لمجموعة من الفئران (4 إلى‎ ‏يوم)؛ بينما تستأصل مبايض بقية الفئران‎ /رتليللم١‎ le ‏و70 محلول‎ ethanol 7) +) ‏وتعالج بأي من السائلين الحاملين (قبل العملية)؛ 7١١بيتا- إستراديول‎ (OVX) ‏على الجانبين‎ ٠ ‏ميكروجرام/ كجم؛ حقن تحت الجلد يوميا)؛ أو‎ ٠١ ‏رتل‎ 5-6 «Sigma) 17p-estradiol ‏مجم/ كجم؛ يوميا قبل العملية)‎ ٠ ‏أو‎ ٠١ 0 ‏عند‎ droloxifene ‏معضد/مضادات إستروجين (مثل‎ calcein ‏كجم كالسين‎ [ane ٠١ ‏لفترة محددة (مثل أسابيع) . تعطى كل الفئران بالحقن تحث الجلد‎ ‏و7 يوم قبل الذبح من أجل فحص التغييرات الحركية في نسيج‎ ١١ (fluorochrome ‏(معلم العظم‎ ‏العظم. بعد علاج ؛ أسابيع؛ تذبح الفثران وتشرح. تقاس النقاط النهائية التالية:‎ ١ ‏الزيادة في وزن العظم: وزن الجسم عند التشريح- وزن الجسم عند الجراحة.‎ ‏وزن وهستولوجيا الرحم: يزال الرحم من كل فأر أثناء التشريح؛ ويوزن في الحال. بعد ذلك‎ ‏يجهز الرحم من أجل قياسات هستولوجية مثل مساحة نسيج القطاع العرضي للرحم» سمك طبقة‎ ‏الأرضية؛ والسمك الظهاري التجويفي.‎ ‏كوليسترول الدم الكلي: نحصل على الدم بثقب القلب ويتجلط عند ؛؟"مثوية؛ وعندتذ يطرد مركزيا‎ ‏دقائق. تحلل عينات المصل من أجل كوليسترول المصل الكلي. باستخدام‎ ٠١ ‏جم لمدة‎ ٠٠٠١ ‏عند‎ ‏إختبار مقياس سعرات الكوليسترول عالي الأداء:‎ (Boehringer Mannheim B iochemicals, Indianapolis, Ind.). ‏عظمة الفخذ اليمنى لكل فأر عند‎ Ja Ad ‏قياس معادن عظمة‎ ‏أشضعة 72 ثائية الطاقة‎ pala dd ‏باستخدام مقياس‎ pa ad ‏القتشريح‎ ve ‏مجهز بواسطة برنامج كمبيوتر‎ (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, Mass.) ‏إن حجم مجال‎ (Hologic Inc, Waltham, Mass.) "Regional High Resolution Scan"
YoY
الفحص هو 107<8,08, اسم الإنحلال هو 171770,0784١.٠سم‏ وسرعة الفاحص هي ‎V,Yo‏ ‏ملليمتر/ ثانية. تحلل صور الفحص الفخذي ومنطقة العظم؛ والمحتوى المعدني للعظم ‎(BMC)‏ ‏والكثافة المعدنية للعظم ‎(BMD)‏ لكل العظمات الفخذية ‎(WE)‏ ويقاس الكردوس السفلي الفخذي؛ ‎(DEM)‏ قصبة العظمة الفخذية (29)؛ والعظمات الفخذية القريبة ‎(PF)‏
‎٠‏ تحليل القياس الشكلي الهستولوجي للعظم الشبكي لكردوس عظمة الساق الكبرى الأعلى: تزال عظمة الساق الكبرى أثناء التشريح؛ تشرح خالية من العضلات؛ وتقطع إلى ثلاثة أجزاء. يوضع الجزء الأعلى في ‎ethanol‏ 710 يزال منه التميه بتركيزات متدرجة من ‎ethanol‏ تزال دهونها في ‎cacetone‏ عندئذ تغمس في ‎(Eastman Organic Chemicals, Rochester, N.Y.) methyl methacrylate‏ تقطع قطاعات
‎٠‏ أمامية من كردوس عظمة الساق الكبرى الأقرب ‎Ee‏ إلى ‎٠١‏ ميكرومتر في السمك باستخدام مستأصل صغير عديد القطع ‎S‏ ع100-:861006. يستخدم جزء ؛ ميكرومتر وجزء ‎٠١‏ ميكرومتر من كل فأر من أجل القياس الشكلي الهستولوجي للعظم الشبكي. تصبغ الأجزاء ؛ ميكرومتر بصبغ ‎Masson Trichrome‏ معدل بينما تبقى الأجزاء ١٠ميكرومتر‏ غير مصبوغة.
‎addi‏ نلام مقياس شكلي هستولوجي 05/2 تنائي الععمود
‎(R&M biometrics, Inc., Nashville, Tenn.) ٠‏ من أجل القياسات الشكلية الهستولوجية الساكنة والحركية للنسيج الإسفنجي الثانوي لكردوس عظمة الساق الكبرى الأقرب بين ‎TU ١,7‏ ملليمتر أسفل لإتصال صفحة النمو- الكردوس العظمي. تحذف أول ‎١‏ ملليمتر من منطقة كردوس عظمة الساق الكبرى من أجل تحديد القياسات بالنسيج الإسفنجي الثانوي. تستخدم الأجزاء ؛ ميكرومتر لقياس دلالات متعلقة بحجم العظم ‎٠‏ بناء العظم وامتصاص العظم؛ بينما تستخدم الأجزاء
‎٠١ ٠‏ ميكرومتر لقياس دلالات متعلقة بتكوين العظم وإنحسار العظم.
‎-١‏ قياسات وحسابات متعلقة بحجم وبناء العظم الحويجزى: )0 مساحة الكردوس الكلية ‎(TV)‏ ملليمتر): مساحة الكردوس بين ‎٠,7‏ و6,© ‎elle‏ أسفل إتصال صفحة النمو- الكردوس العلوي. ‎(Y)‏ مساحة العظم الحويجزي ‎(BV)‏ ملليمتر"): المساحة الكلية للحويجزات داخل ‎TV‏ ‎huss (Y) vo‏ العظم الحويجزي ‎(BS)‏ ملليمتر): طول المحيط الكلي للحويجزات. (؟) حجم العظم الحويجزي ‎A XBV/TV :)1 TV/BY)‏ )0( عدد العظم الحويجزي ‎TBN)‏ #/ ملليمتر): 7/1154 ‎BS/TV‏
١١ .)817/88(*)1,133/7000( ‏(7)سمك العظم الحويجزي (1137؛ ميكرومتر):‎ .)117-31/(7)1,144/7٠٠١0( ‏فصل العظم الحويجزي (1135؛ ميكرومتر):‎ )( ‏قياسات وحسابات متعلقة بامتصاص العظم:‎ -" ‏عدد الأوستيوكلاست (0©7؛ #): العدد الكلي لأوستيوكلاست في مساحة الكردوس الكلية.‎ )١( ‏مم): طول المحيط الحويجزي المغطى بأوستيوكلاست.‎ <OCP) ‏(7)محيط الأوستيوكلاست‎ ٠ .0011/135 ‏مم #/ مم):‎ JOON) ‏عدد الأوستيوكلاست/ ملليمتر‎ )7( + +XOCP/BS :)7 OCP) ‏النسبة المئوية لمحيط أوستيوكلاست‎ (£) ‏قياسات وحسابات متعلقة بتكوين وإنحسار العظم:‎ -*“ ‏المحيط المعلم بكالسين فردي (51.5؛ ملليمتر): الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم بعلامة‎ )١( ‏كالسين واحدة.‎ ٠ ‏ملليمتر): الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم‎ (DLS) ‏المحيط المعلم بكالسين مزدوج‎ )7( ‏بعلامتي كالسين.‎ ‏العرض بين العلامات (11.17؛ ميكرومتر) : متوسط المسافة بين علامتي كالسين.‎ (9) ٠٠١٠35 [(DLS+SLS/2) :)7 PMS) ‏النسبة المئوية للمحيط التعديني‎ (£) ‏فترة العلامة.‎ [ILW ‏ميكرومتر/ يوم):‎ (MAR) ‏معدل إضافة المعادن‎ )*( ٠ ‏كثافة/ ميكرومتر):‎ [as sa ‏ميكرومتر‎ (BFR/BS) ‏معدل تكوين العظم/ إنعكاس السطح‎ )١( .BS/MAR x (SLS/2+DLS) + «XMAR/BV X (SLS/24DLS) :(y/% BTR) ‏إنحسار العظم‎ Jaza(Y)
StatView 4.0 ‏حساب الإحصائيات باستخدام مجموعات‎ Sa Ye ‏يتبعه‎ (ANOVA) ‏تستخدم تحليل إختبار تباين‎ (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA) ‏لمقارنة الإختلافات بين المجموعات.‎ Fisher's PLSD ‏نظام العلاج الإتحادي والمتسلسل‎ ‏يمكن أن تتنوع بالطبع الأنظمة التالية بواسطة الماهرين في الفن. على سبيل المثال؛ قد يستخدم‎ ‏ذكر أو أنثى فأر سليمة؛ ذكر ناقص الهرمونات الجنسية (مزال الخصية) أو أنثى (مزالة المبايض).‎ ve ‏شهر) في هذه الدراسات.‎ VY ‏سن‎ Jia) ‏بالإضافة؛ يمكن استخدام ذكور أو إناث فأر بأعمار مختلفة‎ ‏إما سليمة أو مخصية (مزالة المبايض أو مزال الخصية)؛ وتعطى عوامل إبتنائية‎ of Sl ‏قد تكون‎ ‏ل‎
مثل مركبات هذا الاختراع بجرعات مختلفة (مثل ‎١‏ ؟ أو + ‎fama‏ كجم/ يوم) لفترة معينة (مثل أسبوعين أو شهرين)؛ ويتبعه إعطاء عامل مضاد للامتصاص ‎droloxifene Jie‏ بجرعات مختلفة (مثل ‎١٠‏ ©؛ ‎٠١‏ مجم/ كجم/ يوم) لفترة معينة (مثل أسبوعين أو شهرين)؛ أو علاج إتحادي بكل من عامل باني وعامل مضاد للإمتصاص بجرعات مختلفة لفترة معينة (مثل أسبوعين أو شهرين). ‎٠‏ في ‎of dll‏ المخصية؛ يمكن بدء العلاج في اليوم التالي للجراحة (بغرض منع فقدان العظم) أو في الوقت الذي حدث فيه فقدان العظم بالفعل (بغرض استعادة كتلة العظم). تذبح الفثران تحت تأثير التخدير ب ‎ketamine‏ تحسب النقاط النهائية التالية: قياس معادن عظمة الفخذ: تزال عظمة الفخذ اليمنى من الفأر أثناء التشريح وتفحص باستخدام مقياس امتصاص أشعة-2ل ثنائية الطاقة ‎(DXA, QDR 1000/97, Hologic Inc., Waltham, Mass.)‏ ‎Ve‏ مجهز ببرنامج كمبيوتر ‎.(Hologic Inc., Waltham, Mass.) "Regional High Resolution Scan"‏ إن حجم مجال الفاحص هو ‎¥X0, 0A‏ 1,80 سمء الإنحلال ‎oN TYXA YE‏ سم وسرعة الفاحص هي ‎V, YO‏ ملليمتر/ ثانية. تحلل صور الفحص الفخذي وتحسب مساحة العظم؛ المحتوى المعدني للعظم ‎(BMC)‏ والكثافة المعدنية للعظم ‎(BMD)‏ لكل العظمات الفخذية ‎(WE)‏ الكردوس الفخذي البعيد ‎(DFM)‏ القصبة الفخذية ‎(FS)‏ والجزء الأقرب من عظمة الفخذ ‎(PF)‏ ‎ve‏ القياسات المعدنية لعظم الفقرات القطنية: يستخدم مقياس امتصاص أشعة ‎Xe‏ ثنائية الطاقة ‎(DXA, QbR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, Mass.)‏ مجهز ببرنامج كمبيوتر ‎(Hologic Inc., Waltham, Mass.) "Regional High Resolution Scan"‏ من أجل حساب مساحة العظم؛ المحتوى المعدني للعظم ‎(BMC)‏ والكثافة المعدنية للعظم ‎(BMD)‏ لكل النتوءات القطنية وكل واحدة من الفقرات القطنية الستة (فقرات قطنية ‎)1-١‏ في الفثران المخدرة. تخدر ‎ve‏ الفثران بالحقن (داخل البروتون) بواسطة ‎١‏ ملليلتر/ كجم من خليط من كيتامين/ رومبون (نسبة 4 إلى ‎fv‏ وعندئذ يوضع على منصة الفثران. حجم مجال الفاحص هو ‎١,576‏ سم؛ الإنحلال هو ‎١/768 Yo¢‏ سمء وسرعة الفاحصض هي ‎V, YO‏ ملليمتر/ الثانية. نحصل على كل صور النتوءات القطنية وتحلل. تحسب مساحة العظم ‎Ye (BA)‏ المحتوى المعدني للعظم ‎BMC)‏ (« وتحسب كثافة العظم المعدنية ‎MBC)‏ مقسومة على 8/8) لكل النتوءات القطنية وكل واحدة من ‎ve‏ الفقرات القطنية الستة (فقرات قطنية ‎.)1-١‏ ‏تحليل القياس الشكلي الهستولوجي للعظم الشبكي لكردوس عظمة الساق الكبرى الأقرب: تزال عظمة الساق الكبرى اليمنى عند التشريح؛ تشرح خالية من العضلات؛ وتقطع إلى ثلاثة أجزاء.
١١ ‏يزال منه التميه بتركيزات‎ cethanol 79/0 ‏يوضع الجزء العلوي من عظمة الساق الكبرى في‎ methyl methacrylate ‏عندئذ يغمس في‎ cacetone ‏تزال الدهون في‎ cethanol ‏متدرجة من‎ ‏تقطع قطاعات أمامية لكردوس عظمة‎ (Eastman Organic Chemicals, Rochester, N.Y.)
Reichert ‏الساق الكبرى الأقرب بسمك ؛ و١٠ ميكرومتر باستخدام مستأاصل صغير متعدد القطع‎ ‏ميكرومتر من كل فأر لقياس شكلي هستولوجي‎ ٠١ ‏يستخدم قطاع ؛ ميكرومتر وقطاع‎ Jung ٠ ‏معدل بينما تظل‎ Masson Trichrome ‏للعظم الشبكي. تصبغ القطاعات ؛ ميكرومتر بصبغ‎ ‏ميكرومتر غير مصبوغة.‎ ٠١ ‏القطاعات‎ ‏يمتخدم نظام مقياس شكلي هتتولوجي 058/2 شائي الععود‎ ‏من أجل القياسات الشكلية الهستولوجية الساكنة‎ (R&M biometrics, Inc., Nashville, Tenn.)
Salle ‏و7,7‎ ٠,7 ‏والحركية للنسيج الإسفنجي الثانوي لكردوس عظمة الساق الكبرى الأقرب بين‎ ٠ ‏ملليمتر من منطقة كردوس‎ ٠,7 ‏أسفل لإتصال صفحة النمو- الكردوس العظمي. تحذف أول‎ ‏عظمة الساق الكبرى من أجل تحديد القياسات بالنسيج الإسفنجي الثانوي. تستخدم الأجزاء ؛‎ ‏ميكرومتر لقياس دلالات متعلقة بحجم العظم؛ بناء العظم وامتصاص العظم؛ بينما تستخدم الأجزاء‎ ْ ‏ميكرومتر لقياس دلالات متعلقة بتكوين العظم وإنحسار العظم.‎ ٠ ‏قياسات وحسابات متعلقة بحجم وبناء العظم الحويجزي:‎ -١ 00 ‏و1,© ملليمتر أسفل‎ ٠,7 ‏ملليمتر): مساحة الكردوس بين‎ (TV) ‏مساحة الكردوس الكلية‎ )١( ‏إتصال صفحة النمو- الكردوس العلوي.‎
TV ‏ملليمتر”): المساحة الكلية للحويجزات داخل‎ (BV) ‏مساحة العظم الحويجزي‎ )7( ‏ملليمتر): طول المحيط الكلي للحويجزات.‎ (BS) ‏محيط العظم الحويجزي‎ )7(
No XBV/TV :(/ (TV/BV) ‏(؟4)حجم العظم الحويجزي‎ | ٠
BS/TV ١/1954 ‏ملليمتر):‎ /# (TBN) ‏عدد العظم الحويجزي‎ (0) .)817/35(*)1,194/7٠٠( ‏ميكرومتر):‎ «TBT) ‏سمك العظم الحويجزي‎ )7( .)117-817(7)1,194/7٠٠0( ‏ميكرومتر):‎ (TBS) ‏فصل العظم الحويجزي‎ (V) ‏قياسات وحسابات متعلقة بامتصاص العظم:‎ -“ ‏الأوستيوكلاست ([001؛ #): العدد الكلي لأوستيوكلاست في مساحة الكردوس الكلية.‎ ددع)١(‎ Ye ‏(7)محيط الأوستيوكلاست (©00؛ مم): طول المحيط الحويجزي المغطى بأوستيوكلاست.‎ .0011735 ‏مم #/ مم):‎ JOCN) ‏عدد الأوستيوكلاست/ ملليمتزر‎ )7( ‏و‎
لا )£( النسبة المثوية لمحيط أوستيوكلاست ‎N+ +XOCP/BS :)7 OCP)‏ *- قياسات وحسابات متعلقة بتكوين وإنحسار العظم: )0( المحيط المعلم بكالسين فردي (51.5؛ ملليمتر): الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم بعلامة كالسين واحدة. ‎)١( ٠‏ المحيط المعلم بكالسين مزدوج ‎(DLS)‏ ملليمتر): الطول الكلي للمحيط الحويجزي المعلم بعلامتي كالسين. 9( العرض بين العلامات (11.17؛ ميكرومتر): متوسط المسافة بين علامتي كالسين. )£( النسبة المئوية للمحيط التعديني ‎N+ «XBS [(DLS+SLS/2) :)7 PMS)‏ (*) معدل إضافة المعادن ‎(MAR)‏ ميكرومتر/ يوم): ‎[ILW‏ فترة العلامة. ‎٠‏ (١)معدل‏ تكوين العظم/ إنعكاس السطح (3118/85؛ ميكرومتر ‎fa jo‏ كثافة/ ميكرومتر): ‎.BS/MAR x (SLS/2+DLS)‏ (7) معدل إنحسار العظم ‎«XMAR/BV X (SLS/2+DLS) :(y// BTR)‏ + \ يمكن ‎Cle a‏ الإحصائيات باستذدام مجمورعسات 4.0 ‎StatView‏ ‏مد ‎(Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA)‏ يستخدم تحليل إختبار تباين ‎(ANOVA)‏ يتبعه ‎Fisher's PLSD‏ لمقارنة الإختلافات بين المجموعات. استخدام معضد مستقبل البروستاجلاندين في تجديد الكلية إن دور معضد مستقبل البروستاجلاندين في تجديد الكلية نتحرى عنه بقدرة ‎PGE,‏ أو معضد بروستاجلاندين بزيادة إظهار البروتين المولد لشكل العظمة ‎(BMP-7) ١7‏ في نوع الخلايا البرية ‎٠‏ | 2935 وفي الخلايا 2935 التي تستقبل المضيف ‎Jalal‏ الجين بمستقبل ‎EP,‏ ‏الطصرق: تنمو الخلايا 2935 و2935 ‎EP2‏ في وسط ‎Dulbecco Modified Egale‏ ‎(DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, Md.)‏ قبل العلاج بواسطة ‎PGE,‏ أو معضد بروستاجلاندين بيوم واحد؛ توضع الخلايا في أطباق عند كثافة 71,5 ‎7٠١‏ خلية/ طبق ‎٠١‏ سم. في اليوم التالي تغسل الطبقة الأحادية للخلية مرة واحدة بواسطة ‎(Gibco, BRL) OptiMEM‏ يليه ‎vo‏ إضافة ‎٠١‏ ملليلتر ‎JOptiMEM‏ الطبق في وجود وغياب سائل حامل ‎PGE2 «(DMSO)‏ (١٠-ة‏ جزيئي جرامي) أو معضد بروستاجلاندين )0 ‎TTY‏ جزيئي جرامي). تجمع الخلايا ويستخلص ‎RNA‏ عند ‎cA‏ 16 و74 ساعة. يجرى تحليل بقعة ‎Northem‏ بإجمالي ‎7١(‏ مجم/ حارة) بجبس بال
البقع بواسطة مجس 3340-7 معلمة بواسطة ‎P32‏ تصبح البقع طبيعية بالنسبة للتحميل بواسطة ‎RNA‏ عن طريق التهجين بواسطة مجس ‎RNA‏ ريبوزومي 185 معلم بواسطة ‎P32‏ يلاحظ أن كلا من ‎PGE)‏ ومعضد البروستاجلاندين بوسيلة تعتمد على الوقت يزيد إظهار ‎BMP-7‏ في الخلايا 5 ‎(UEP,‏ ليس في خط الخلايا الأصلي . بإعطاء الدور المعروف من ‎BMP-7‏ في ‎oo‏ تجديد الكليه وقدرة معضد البروستاجلاندين على زيادة إظهار ‎BMP-7‏ في خلايا الكليه 2935 بطريقة ذات وقت ومستقبل خاص تدل على دور لمعضد بروستاجلاندين في تجديد الكليه. يمكن إعطاء مركبات هذا الاختراع بأي طريقة توصل مركب هذا الاختراع عموما و/أو موضعيا ‎ie)‏ في مكان كسر العظم؛ استئصال العظم؛ أو جراحة العظام). تتضمن هذه الطرق عن طريق الفم؛ في الدم؛ داخل الإثنا عشر؛ إلخ. عموماء تعطى مركبات هذا الاختراع بالفم؛ لكن ‎٠‏ قد يستخدم التعاطي في الدم (مثلاء في الوريد؛ في العضل؛ تحث الجلد أو داخل ‎(plait‏ على سبيل المثال؛ عندما يكون التعاطي الفمي غير ملائم للهدف أو عندما يكون المريض غير قادر على إبتلاع الدواء. : تستخدم المركبات لعلاج وتعزيز التثام الكسور العظمية والاستتصالات العظمية بالاستخدام الموضعي (مثلا؛ إلى أماكن كسور العظم أو ‎Jalil‏ العظم) لمركبات هذا الاختراع أو تركيبات ‎ga ١‏ ذلك. توضع مركبات هذا الاختراع على أماكن كسور العظم أو استئصال العظم»؛ على سبيل المثال؛ إما بحقن المركب في مذيب ملائم (مثل؛ مذيب زيتي مثل زيت ‎(arachis‏ إلى صفحة نمو الغضروف أوء؛ في حالات الجراحة ‎da sida‏ بالاستخدام الموضعي عليها لتلك المركبات في حامل مناسب مثل شمع عظم؛ مسحوق عظم مزال المعادن؛ مواد أسمنتية عظمية بوليمرية؛ المواد الي تسد العظم بإحكام إلخ. بطريقة ‎Aly‏ يمكن أن يتم الاستخدام الموضعي بوضع محلول أو مشتت * .من المركب في حامل ملاتم على سطح؛ أو دمجه في أنسجة مزروعة صلبة أو شبه صلبة ليستخدم تقليديا في جراحة العظام؛ ‎Jue‏ شسبكة ‎Gore-tex® «dacron‏ رغوة- هلام وعظم ‎Kiel‏ أو تركيبات صناعية. قد توضع مركبات هذا الاختراع موضعيا أيضا على مكان الكسر أو استئصال العظم في حامل ملائم في إتحاد مع واحد أو أكثر من العوامل الإبتنائية أو العوامل المضادة لامتصاص العظم ‎Yo‏ الموصوفة أعلاه. افأ
YY. ‏إن المركبين المختلفين من هذا الاختراع يمكن إعطاؤهما مشتركين في نفس الوقت أو بالتسلسل‎ ‏بأي طريقة؛ أو يمكن إعطاء تركيبة دوائية فردية تشمل مركب الصيغة 1 كما هو موصوف أعلاه‎ ‏ومركب ثاني كما هو موصوف أعلاه في مادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ‏استخدام عامل باني للعظم وحده في إتحاد مع عامل مضاد‎ (Say (JO ‏على سبيل‎ ‏عامل مضاد للامتصاص منفردا لمدة ؟ شهور‎ Any ‏للامتصاص لمدة أسبوع إلى ثلاث سنوات؛‎ oe ‏على سبيل المثال؛ يمكن‎ ling ‏إلى * سنوات؛ مع إعادة إختيارية لدورة العلاج الكاملة. بطريقة‎ ‏استخدام عامل باني للعظم بمفرده أو في إتحاد مع عامل مضاد للامتصاص لمدة ؟ شهور إلى‎ ‏ثلاث سنوات؛ يتبعه عامل مضاد للامتصاص بمفرده طوال حياة المريض الباقية. على سبيل‎ ‏هو موصوف أعلاه قد يعطى‎ LST ‏في إحدى طرق الإعطاء المفضلة فإن مركب الصيغة‎ JED ‏مرة واحدة يوميا ومركب ثاني كما هو موصوف أعلاه (مثل؛ معضد/ مضاد إستروجين) قد يعطى‎ ٠ ‏في طريقة أخرى مفضلة‎ (JO ‏يوميا في جرعة واحدة أو متعددة. بطريقة بديلة؛ على سبيل‎ ‏للتعاطي فإن المركبات قد تعطى بالتتابع حيث يعطى مركب الصيغة 1 كما هو موصوف أعلاه مرة‎ ‏واحدة يوميا لمدة من الوقت كافية لتزيد كتلة العظم إلى مستوى أعلى من القيمة الحرجة لإنكسار‎ ‏العظم:‎ ‎(World Health Organization Study "Assessment of Fracture Risk and its Vo
Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a
World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical
Series 843") ‏يتبعه إعطاء مركب ثاني؛ كما هو موصوف أعلاه (مثل معضد/ مضاد إستروجين)؛ يوميا في‎ ‏جرعة فردية أو متعددة. يفضل أن يعطى المركب الأول كما هو موصوف أعلاه مرة يوميا في‎ ٠ ‏يفضل تفادي شكل الإعطاء مستديم الإطلاق).‎ Dla) ‏شكل إعطاء سريع مثل الإعطاء الفمي‎ ‏على أية حال فإن كمية وتوقيت المركبات المعطاة؛ يعتمد بالطبع على الشخص المعالج وعلى‎ ‏؛ فإن الجرعات المعطاه أدناه هي إرشاد‎ AY ‏ونظر للتنوع من مريض‎ (IY ‏حكم الطبيب المعالج.‎ ‏عظم) الذي يعتبره الطبيب ملائم‎ AES ‏وقد يعاير الطبيب جرعات الدواء ليحقق العلاج (مثل زيادة‎ ‏مستوى‎ Jie ‏للمريض. لتحقيق جرعة العلاج المطلوبة؛ فإن الطبيب يجب أن يوازن عوامل متنوعة‎ Ye ‏بالإضافة إلى وجود أمراض‎ (JB ‏بداية كتلة العظم؛ عمر المريض؛ وجود مرض موجود من‎ ‏أخرى (مثل؛ أمراض القلب والأوعية الدموية).‎
١١١ ‏عامة تستخدم كمية من مركب هذا الاختراع بحيث تكون كافية لزيادة كتلة العظم إلى مستوى‎ ‏يكون أعلى القيمة الحرجة لكسر العظم (كما هو مفصل في دراسة منظمة الصحة العالمية المدونة‎ ‏هنا من قبل).‎ ٠,001 ‏عموماء فإن جرعة مؤثرة من العوامل الإبتنائية الموصوفة أعلاه تكون في المدى من‎ ‏مجم/ كجم/ يوم.‎ 5٠0 ‏إلى‎ ١0٠ ‏مجم/ كجم/ يوم؛ يفضل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏توفر الفقرات التالية مدى جرعات مفضل لعوامل مضادة للامتصاص متنوعة.‎ ‏تقاس كمية العامل المضاد للامتصاص المستخدمة بنشاطه كعامل مثبط لفقدان العظم. يقاس هذا‎ ‏النشاط عن طريق الحركة الدوائية الفردية للمركب وجرعته المؤثرة بأقل قيمة قصوى في تثبيط‎ ‏الموصوف أعلاه (مثلء نظام معضد/ مضاد إستروجين).‎ Jia ‏فقدان العظم باستخدام نظام‎ ‏عموماء فإن جرعة فعالة من عامل مضاد للامتصاص تكون حوالي ا مجم/ كجم/ يوم‎ ١ ‏مجم/ كجم/ يوم.‎ 5١ ‏إلى حوالي‎ ic al ‏مجم في اليوم؛‎ Ye ‏عموماء فإن جرعة فعالة من بروجستينات تكون حوالي ا إلى‎ . ‏إلى 5 مجم في اليوم‎ «Yo ‏المفضلة تكون حوالي‎ abate Jay fie ‏تقاس بقوتها كعامل‎ polyphosphonates ‏بوجه عام؛ فإن جرعة فعالة من‎ ‏العظم طبقا لإختبارات قياسية.‎ vo ‏كجم/ اليوم‎ [ana ©00٠١ ‏إن حدود الإعطاء اليومي لبعض 5 تكون حوالي‎ ‏مجم/ كجم/ اليوم.‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ‏في هذا الاختراع؛ من أجل معضد/ مضادات الإستروجين في هذا الاختراع؛ تكون في المدى من‎ ‏مجم/ كجم/ اليوم.‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١9 ‏مجم/ كجم/ اليوم؛ يفضل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ 010-0٠٠ ‏إلى £0 مجم/ كجم/‎ ١.١ ‏تكون في المدى من‎ droloxifene ‏من‎ Aled ‏بالتحديد. فإن جرعة‎ . ‏اليوم؛ يفضل أ إلى 5 مجم/ كجم/ اليوم‎ ‏مجم/ كجم/‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠,١ ‏تكون في المدى من‎ raloxifene ‏بالتحديد ؛ فإن جرعة فعالة من‎ . ‏مجم/ كجم اليوم‎ ١ ٠ ‏إلى‎ *ِ ١ ‏اليوم؛ يفضل‎ ‏مجم/ كجم/‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١١ ‏تكون في المدى من‎ tamoxifen ‏بالتحديدء فإن جرعة فعالة من‎ Yo . ‏إلى 5 مجم/ كجم/ اليوم‎ ٠ ‏اليوم» يفضل‎ ‏بالتحديد. فإن جرعة فعالة من:‎
١77
Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol;
Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- ° naphthalene-2-ol;
Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl}-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalene; 1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; ٠١
Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalene-2-ol; or 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline; ‏مجم/ كجم/‎ ٠١ ‏إلى‎ ٠.٠0١ ‏مجم/ كجم/ اليوم؛ يفضل‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠.0001 ‏تكون في المدى من‎ ve ‏اليوم.‎ ‏تكون في المدى من 2.0001 إلى‎ 4-hydroxy tamoxifen ‏بالتحديد؛ فإن جرعة فعالة من‎ ‏مجم/ كجم/ اليوم.‎ ٠١ ‏إلى‎ ١001 ‏مجم/ كجم/ اليوم؛ يفضل‎ ٠ ‏تعطى مركبات الاختراع الحالي عامة في شكل تركيبة دوائية تشمل على الأقل مركب من‎ ‏مقبولة دوائيا. لذلك؛ فإن‎ diluent ‏أو مادة مخففة‎ vehicle ‏ناقلة‎ sale ‏مركبات هذا الاختراع معا مع‎ .- ‏مركبات هذا الاختراع يمكن إعطاؤها منفردة أو مع بعضها بأي شكل جرعة فمي؛ في الدم؛ في‎ ‏المستقيم أو عبر الجلد.‎ coal 8 ‏من أجل الإعطاء الفمي يمكن أن تكون التركيبة الدواتية في شكل محاليل؛ معلقات؛‎ ‏حبوب؛ كبسولات؛ مساحيق؛ وماأشبه. تستخدم أقراص تحتوي على مواد مسوغة مختلفة مثل‎
Jie ‏إلى جانب مواد تحلل مختلفة‎ calcium phosphate 5 calcium carbonate «sodium citrate Yeo ‏معينة؛ إلى جانب عوامل رابطة مثل‎ AS je ‏وسليكات‎ tapioca ‏أو‎ potato ‏ويفضل‎ starch ‏و 888012. إضافياء فإن العوامل المزلجة مثل‎ gelatin sucrose «polyvinylpyrrolidone ‏و‎
‎tales sodium lauryl sulfate «magnesium stearate‏ غالبا ما تكون مفيدة لأغراض صنع الأقراص. قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع مشابه كمواد ‎A Glo‏ في كبسولات ‎gelatin‏ ‎line‏ رخوة وصلبة؛ المواد المفضلة في هذا الجانب تتضمن أيضا لاكتوز ‎lactose‏ أو سكر لبن ‎milk suger‏ بالإضافة إلى ‎polyethylene glycols‏ كبيرة الوزن الجزيئي. عندما تطلب معلقات © مائية و/أو إلكسيرات من أجل الإعطاء الفمي؛ فإن تركيبات هذا الاختراع قد تتحد مع عوامل مختلفة للتحلية؛ لإكساب نكهة؛ للتلوين؛ للاستحلاب و/أو للتعليق؛ بالإضافة إلى تلك المواد المخففة ‎Jie‏ ما ‎glycerin «propylene glycol ethanol‏ أو إتحادات ميثيلة متنوعة من ذلك. لأجل أغراض الإعطاء في الدم؛ فإنه يمكن استخدام محاليل في زيت السممم أو الفول السوداني أو جليكول بروبيلين مائي؛ بالإضافة إلى؛ محاليل مائية معقمة من الأملاح القابلة للذوبان ‎٠‏ في الماء المقابلة. تلك المحاليل المائية قد تتعادل بطريقة ملائمة؛ عند الضرورة؛ يصبح المخفف السائل متواترا أولا بمحلول ملح أو جلوكوز كافي. هذه المحاليل المائية مفضلة خاصة في أغراض الحقن في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد وداخل البروتون. في هذا الإتصال؛ فإن الأوساط المائية المعقمة المستخدمة نحصل عليها بسهولة بتقنيات قياسية معروفة جيدا لهؤلاء الماهرين في الفن. لأغراض الإعطاء عبر الجلد (مثلاء موضعيا)؛ فإنه تحضر محاليل مخففة معقمة.؛ مائية أو ‎vo‏ مائية جزئيا (عادة بتركيز حوالي 70.1 إلى ‎oe‏ مشابهة بطريقة أو بأخرى للمحاليل في الدم أعلاه. إن طرق تحضير تركيبات دوائية متنوعة ذات ‎aS‏ معينة من مقوم نشط؛ أو تظهر على ضوء هذا التوضيح؛ معروفة لهؤلاء الماهرين في الفن. كأمثلة لطرق تحضير تركيبات دوائية؛ أنظر: ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th‏ ‎Edition (1975). Y.‏ قد تحتوي التركيبات الدوائية طبقا لهذا الاختراع على ‎S307)‏ من مركب (مركبات الاختراع)؛ يفضل 770-71. على أية ‎Js‏ فإن التركيبة أو الصياغة المعطى يحتوي على كمية من مركب (مركبات) طبقا للاختراع بمقدار فعال لعلاج المرض/ الحالة للشخص المعالج؛ مثلا؛ مرض عظم. ‎Yo‏ لأن الاختراع الحالي به جهة تتعلق بزيادة وإبقاء كتلة عظم بالمعالجة بإتحاد مقومات نشطة قد تعطى على إنفصال؛ يتعلق الاختراع أيضا بإتحاد تركيبات دوائية منفصلة في شكل شريط. يشمل الشريط تركيبين دوائيين منفصلين: مركب الصيغة 1 ومركب ثاني كما هو موصوف أعلاه. يشمل
الشريط وسائل حاوية لاحتواء التركيبات المنفصلة مثل زجاجة مقسمة أو غلاف رقاقة معدنية مقسم. ‎Jody‏ الشريط ‎Lad gad‏ إتجاهات لإعطاء المكونات المنفصلة. المميز ‎dala‏ هو شكل الشريط حيث يفضل إعطاء المكونات المنفصلة في أشكال جرعات مختلفة (مثل؛ فمي وفي الدم)؛ تعطى في فترات جرعة مختلفة؛ أو عند الرغبة في معايرة المكونات الفردية للإتحاد بواسطة ‎٠‏ الطبيب المعالج.
كمثال لهذا الشريط ما يسمى تغليف- حويصلة. إن تغليفات حويصلة معروفة جيدا في صناعة التغليف و تستخدم على إتساع لتغليف أشكال جرعة وحدة دوائية (أقراص؛ كبسولات؛ إلخ). تغليفات حويصلة تتكون عامة من ‎Bale‏ صلدة نسبيا مغطاة برقاقة معدنية يفضل من مادة بلاستيكية شفافة. التجاويف يكون لهاحجم وشكل الأقراص أوالكبسولات المراد تغليفها. بعد ذلك؛ توضع الأقراص أو ‎٠‏ الكبسولات في التجاويف»؛ وتلصق ورقة المادة الصلدة نسبيا مقابلة للرقاقة المعدنية البلاستيكية من ناحية وجه الرقاقة المعدنية الذي يكون عكس الإتجاه المتكون فيه التجاويف. نتيجة لذلك؛ تغلف الأقراص أو الكبسولات في التجاويف بين الرقاقة المعدنية البلاستيكية والورقة. يفضل أن تكون قوة الورقة بحيث يمكن إزالة الأقراص أوالكبسولات من تغليف الحويصلة باستخدام ضغط يدوي على التجاويف حيث تتكون فتحة في الورقة في مكان التجويف. يزال ‎sve‏ إزالة القرص أو
‎vo‏ الكبسولة من خلال الفتحة المذكورة. قد يكون مطلوبا توفير مساعدة للذاكرة على الشريط؛ مثلاء في شكل أرقام مقابلة للأقراص أو الكبسولات حيث تتطابق الأرقام مع أيام النظام الذي تبلع به الأقراص أو الكبسولات المخصسصة. مثال آخر لتلك هو مساعدة الذاكرة هو نتيجة مطبوعة على الكارت ‎Ole‏ كالتالي 'الأسبوع الأول؛ الإثنين» الثلاثاء....إلخ...الأسبوع الثاني؛ الإثنين؛ الثلاثاء؛..." إلخ. ستتضح تنوعات أخرى ‎٠‏ المساعدة الذاكرة. ‎Ae ja‏ يومية" قد تكون قرص أو كبسولة فردية أو حبات أو كبسولات عديدةٌ تؤخذ في يوم معين. ‎Lad‏ قد تتكون جرعة يومية من مركب الصيغة ‎١‏ من قرص أو كبسولة واحدة بينما قد تتكون جرعة يومية من المركب الثاني من أقراص أو كبسولات عديدة وبالعكس.
‏يجب أن يعكس مساعد الذاكرة هذا. في تطبيق آخر خاص من الاختراع فإنه تتوافر مادة مشتتة لتشتت الجرعة اليومية واحد في ‎Yo‏ المرة من أجل استخدامها المطلوب. يفضل؛ أن تجهز المادة المشتتة بمساعد- ذاكرة؛ بحيث يسهل إضافيا إتباع النظام. كمثال لمساعد- الذاكرة ذلك هو عداد ميكانيكي يشير إلى رقم الجرعات اليومية التي يتم تشتيتها. مثال ‎AT‏ لمساعد- الذاكرة ذلك ذاكرة رقاقة- صغيرة تدار ببطارية
‏اا
Yo ‏مزدوجة مع قارئ خارجي بلوري سائل؛ أو إشارة مذكرة مسموعة؛ على سبيل المثال؛ تعطى‎ ‏قراءة للنتيجة التي أخذت بها الجرعة اليومية الأخيرة و/أو تذكر الشخص متى تؤخذ الجرعة‎ ‏القادمة.‎ ‏تعطى عامة مركبات هذا الاختراع إما بمفردها أو في إتحاد مع بعضها أو مركبات أخرى في‎ ‏صياغة تقليدية. إن أمثلة الصياغات هي فقط مبينة ولا يقصد بها مجال الاختراع الحالي.‎ ٠ ‏نشط' يعني مركب من هذا الاختراع.‎ a gid ‏في الصياغات التي تلي؛‎ gelatin ‏كبسولات‎ :١ ‏الصياغة‎ ‏صلدة باستخدام التالي:‎ gelatin ‏تحضر كبسولات‎ ‏المقوم الكمية (مجم/ كبسولة)‎ ٠... 8 ‏مقوم نشط‎ Ve ‏صفر-.156‎ NF ‏نشاء‎ ‎Ov ja ‏مسحوق نشا قابل للتدفق‎
Yo Jia ‏سنتي ستوك‎ You silicone ‏سائل‎ ‏تحضير صياغة قرص باستخدام المقومات أدناه:‎ ‏الصياغة ؟: أقراص‎ ١ ‏المقوم الكمية (مجم/ القرص)‎ ٠١.- Yo ‏مقوم نشط‎ ‏دقيق البللورات لح ما‎ «cellulose ‏مدخن متحءمة‎ 51116017 dioxide yo-o stearate acid ~~ ٠ ‏تولف المركبات وتضغط لتكون أقراص.‎ ‏مجم من مقومات نشطة‎ ٠0١-١78 ‏بطريقة بديلة. تصنع أقراص يحتوي كل منها على‎ ‏كالتالي:‎ ‏الصياغة ؟: أقراص‎ ‏المقوم الكمية (مجم/ القرص)‎ vo ٠..-. ‏مقوم نشط‎ to starch
‎cellulose‏ دقيق البللورات ‎Yo‏ ‎7٠١( polyvinylpyrrolidone‏ محلول في ماء) 3 ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ £0 ‎magnesium stearate‏ 0,. ‎١ talc ٠‏ تمرر المركبات النشطة؛ ‎starch‏ و ‎cellulose‏ خلال منخل أمريكي شبكة رقم ‎fo‏ وتخلط جيدا. يخلط محلول ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع المساحيق الناتجة التي تمررعندئذ خلال منخل أمريكي شبكة رقم ‎VE‏ تجفف الحبيبات الناتجة بذلك عند ٠©-10"مئوية‏ وتمرر خلال منخل أمريكي شبكة رقم 8. يضاف ‎«magnesium stearate «sodium carboxymethyl starch‏ ‎calc ٠‏ الممررين من قبل خلال منخل أمريكي شبكة رقم 0؛ عندئذ إلى الحبيبات؛ التي بعد خلطهاء تضغط على ماكينة الأقراص لتنتج أقراص. تصنع معلقات يحتوي كل منها على ‎Vem Yo‏ مجم من مقوم نشط جرعة # © ‎She‏ ‏كالتالي: ‏الصياغة ؛: معلقات ‎١‏ المقوم الكمية (م = ‎(lille‏ ‏مقوم نشط ‎Yoru Yo‏ مجم ‎٠ sodium carboxymethyl cellulose‏ مجم شراب 5 مجم محلول ‎٠ benzoic acid‏ ملليلتر ‎٠‏ .مادة منكهة كمية مكافئة مادة ملونة كمية مكافئة ماء نقي إلى © ملليلتر تمرر المقومات النشطة خلال منخل أمريكي شبكة رقم ©؟؛ وتخلط مع ‎sodium carboxymethyl cellulose‏ وشراب لتكوين عجينة ملساء. يخفف محلول حمض ‎ve‏ البنزويك؛ المادة المنكهة؛ والمادة الملونة ببعض الماء ويضاف؛ مع التقليب. عندئذ يضاف ماء كافي لينتج الحجم المطلوب. يحضر محلول رش هوائي يحتوي على المقومات ‎saul)‏ ‏الصياغة 10 رش هوائي ‎Yoav‏
وا المقوم الكمية (7 للوزن) مقوم نشط م ‎ethanol‏ مار مادة دافعة ‎Ve (chlorodifluoromethane) YY‏ ° يخلط المقوم النشط ‎ethanol ae‏ ويضاف الخليط إلى جزء ‎ge‏ المادة الدافعة "© يبرد إلى ١*"مئوية‏ وينقل إلى جهاز مالئ. يلقم المقدار المطلوب في علبة صلب لا يصدأ ويخفف بالمادة الدافعة المتبقية. وحدات القيمة تثبت عندئذ على العلبة. تحضر تحاميل كما الصياغة 7 تحاميل ‎edd ٠‏ الكمية (مجم/ تحميلة) مقوم نشط ‎Yo.‏ ‏85 حمض دهني مشبعة ‎Yous‏ ‏يمرر المقوم النشط خلال منخل أمريكي شبكة رقم ‎٠١‏ ويعلق في ‎glycerides‏ حمض دهني مشبعة مذابة مسبقا باستخدام أقل حرارة ضرورية. عندئذ يصب الخليط في قالب تحميلة ذات سعة ‎١‏ إسمية ‎eat‏ ويبرد. تحضر صياغة داخل الوريد كالتالي: الصياغة ‎oY‏ الحقن في الوريد المقوم الكمية مقوم نشط ‎pee‏ ‎Jae ©‏ ملح متواتر ٠ملليلتر‏ يعطى محلول المقومات أعلاه في الوريد لمريض بمعدل حوالي ‎ALLY‏ الدقيقة. المقوم النشط أعلاه قد يكون أيضا إتحاد من عوامل. إجراءات تجريبية عامة تسجل أطياف ‎NMR‏ على مقياس طيفي ‎(Varian Co., Palo, Alto, Calif.) Varian XL-300‏ ‎Bruker 24-300 ve‏ عند حوالي 77"مئوية عند ‎Ter‏ ميجاهيرتز للبروتون و75,4 مللي هيرتز للكربون ‎(Bruker Co., Billerica, Mass.)‏ أو 400 ‎Varian Unity‏ عند 50660 ميجاهيرتز لنواة البروتون. إن الإنحرافات الكيميائية يعبر عنها كأجزاء على المليون هابطة من ثلاثي ميثيل سيلان ا
YYA am ‏و؛ رباعي؛‎ (et ‏ثنائي؛‎ od ‏على أشكال القمة كالتالي: 5؛ أحادي؛‎ Jy trimethylsilane ‏منفصلة‎ NMR ‏أحادي عريض. إن الترددات المصنفة كمتغيرات لا تظهر في تجربة‎ cbs ‏متعدد؛‎ ‏حيث ترج العينة مع قطرات عديدة من 1070 في نفس المذيب. نحصل على أطياف كتلة تأين‎ ‏تحصل على أطياف‎ .Fisons Platform II Spectrometer ‏على‎ (APC) ‏كيميائي بضغط جوري‎ (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Calif.) Hewlett-Packard 5989 ‏كتلة تأين كيميائي على آلة‎ oo ‏أو برومين‎ chlorine ‏بينما توصف كثافة الأيونات المحتوية على كلورين‎ (PBMS ‏(تأين أمونياء‎ ٠:١ ‏للأيونات المحتوية على 3501/3701 و‎ ٠: ‏فإن نسبة الكثافة المتوقعة تلاحظ (تقريبا‎ bromine ‏للأيونات المحتوية على 7930/8113#) وتعطى فقط كثافة الأيون الأقل كتلة.‎ (ies Suet +) Baker Silica Gel ‏يجرى التحليل الكروماتوجرافي العمودي بواسطة إما‎ ‏في‎ (EM Sciences, Gibbstown, N.J.) Silica Gel 60 (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) a ‏يجرى التحليل الكروماتوجرافي الشعاعي باستخدام‎ - JJ nitrogen ‏تحت ضغط‎ dala) ‏أعمدة‎ ‏ما لم يحدد بغير ذلك؛ تستخدم عوامل‎ (Model 79241, Harrison Research) Chromatron «2-propanol «dimethylformamide ‏كاشفة تحصل عليها من مصادر تجارية. إن‎ ‏المستخدمين كمذيبات تفاعل تكون الدرجة المائية‎ dichloromethane s ctetrahydrofuran ‏تجرى تحليلات دقيقة‎ (Milwaukee, Wis.) Aldrich Chemical Company ‏المتوفرة من‎ ٠ ‏يشير المصطلحان‎ NY. «Woodside «Schwarzkopf Microanalytical Laboratory ‏بواسطة‎ ‏'مركز" و'التبخير المشترك" إلى إزالة المذيب عند ضغط ساحب ماء على مبخر دوار ذي درجة‎ om id ‏حرارة حمام أقل من ©؟*مثئوية. تجرى التفاعلات عند '"صفر-٠ 7*مئوية'‎ ‏إلى حرارة الغرفة على مدى ساعات عديدة.‎ Ba ‏بتبريد أولي للوعاء في حمام ثلج معزول الذي‎ ‏إلى "دقائق" و'ساعات" على الترتيب.‎ Ths "min ‏ترمز الإختصارات‎ ve ١ ‏مثال‎ ‎7-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid
Alkylation ‏خطوة ([): الكيلية‎
Ethyl 7-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoate ‏مللي جزئ‎ ١ ‏مجم؛‎ You) ethyl-7-methanesulfonyl-amino-heptanoate ‏يضاف بالتنقيط‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي؛ 770 في زيت)‎ ٠9 pe £4) 11011 ‏ملليلتر) إلى‎ ¥) DMEF ‏جرامي) في‎ ‏في 11/7 عند صفر"مئوية. بعد التقليب لمدة £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف بالتنقيط‎
‎TV ( 1-bromomethyl-4-butyl-benzene‏ مجمء 1,19 مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل لمدة ساعتين ويزال ‎DMF‏ بالشفط. تخفف المادة المتخلفة بواسطة 11:02 ويغسل المحلول العضوي بالتتابع مع ‎١‏ عياري ‎HCL‏ (مرة واحدة)؛ ماء (مرتين)؛ ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على ‎MESO:‏ يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي ‎hexanes [EtOAc Ze)‏ إلى 7560 ‎(hexanes [EtOAc‏ ليوفر مركب عنوان الخطوة ‎TV) )(‏ مجم). ‎(400MHz, CDCl5) 8 7.12-7.3(m,4H), 4.35(s,2H), 4.12(q,2H), 3.1-3.19‏ 1111 111 ‎(m,2H), 2.8(s,3H), 2.6(t,2H), 2.25(t.2H), 1.46-1.62(m,7H), 1.18-1.39(m, 6H),‏ ‎0.92(t.3H); MS 415 (M+18).‏ ‎٠‏ خطوة (ب): التحلل الماتي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎7-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid‏ إلى محلول من مركب عنوان الخطوة )1( ‎TVA)‏ مجم؛ 140+ مللي جزئ جرامي) في ‎MeOH‏ ‏)1 ملليلتر) يضاف ‎١( NaOH‏ ملليلترء © عياري). يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة ويحمض بواسطة ‎١(‏ عياري) ‎HCI‏ مائي. يزال ‎MeOH‏ بالشفط وتذاب المادة المتخلفة في ‎(CHC‏ يغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة ‎HCI‏ (مرة واحدة؛ ‎١‏ عياري)؛ ماء (مرتين) ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي مع :04850 يرشح ويركز بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي ‎CHyClLy)‏ إلى 77 ‎(CH,CL/MeOH‏ توفر مركب العنوان ‎YO)‏ مجم). ‎7.12(m,4H), 4.35(s,2H), 3.1-3.19(m,2H), 2.8‏ -7.3 6 (يلوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(s,3H), 2.6(t,2H), 2.31(t,2H), 1.48- 1.65(m,7H), 1.2-1 4(m,6H), 0.97 (t,3H); MS 387 x.‏ ‎(M+18).‏ ‏الأمثلة ‎£6—Y‏ ‏تحضر الأمثلة ‎EEF‏ من المواد البادئة الملائمة باستخدام الطرق الموصوفة في برنامجي ‎١‏ ‏و؟ وبطريقة مماثلة للمثال ‎١‏ مع إختلافات في درجة حرارة وزمن التفاعل في الخطوة (أ) كما هو ‎vo‏ مشار إليه. مثال ‎Y‏ ‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid‏
VY.
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.32-7.14(m,5H), 4.32(s,2H), 4.29(s,2H), 3 .66(s,2H), 2.76(s,3H), 2.6(t,2H), 1.59(m,2H), 1.34(m,2H), 0.93(t,3H); MS 388 (M+).
YJ
7-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoic acid 0 خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة.
IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 7.0(m, 1H), 6.8(m,2H), 4.12(t,2H), 3.6(t,2H), 3.26(t,2H), 2.9(s,3H), 2.37(t,2H), 1.65(m,4H), 1.39(m,4H); MS 412 (M+). £ ‏مثال‎ ‎4-(2-{[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -ethyl )-benzoic acid
IH NMR(400MHz, ‏رياط‎ § 8.02(d,2H), 7.3(d,2H), 7.2(s,1H), 7.19(s,2H), 6.39(d, ٠١ 1H), 6.08 (m,1H), 3.94(m,2H), 3.5(t,2H), 3.0(t,2H), 2.78(s,3H). © Jha 7-[Methanesulfonyl-(4-trifluoromethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.6(d,2H), 7.48(d,2H), 4.41(s,2H), 3.16(t,2H), 2.87 (s,3H), 2.29(t,2H), 1.4-1.61(m,4H), 1.13-1.33(m,4H). Vo 1 ‏مثال‎ ‎Trans-7-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amine]-heptanoic acid خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند ‎gael‏
IH NMR(400MHz, CDCl,) 8 7.2-7.4(m, 5H), 6.59(d,1H), 6.12-6.21(m, 1H), 4(d, 2H), 3.21(t,2H), 2.32(t,2H), 1.55-1.7(m, 4H), 1.27-1.4(m,4H); MS 338.1 (M-1). Y. ٠ ‏مثال‎ ‎Trans-(4-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino)butoxy)-acetic ‎acid .ةيوئم”٠٠١ ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند‎
IH NMR(400MHz, ‏(ينعط‎ 57.37 (m, 2H), 7.23(m,1H), 6.42-6.52(m, 1H), 6.15- Yo 6.28 (m,1H), 3.96(m,4H), 3.52(m,2H), 3.23(m,2H), 2.86(s,3H), 1.55-1.72(m,4H);
MS 411.5 (M+1).
YY)
A ‏مثال‎ ‎7-{[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl] -methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏7*مئوية؛‎ ١-78 ‏نقطة الإنصهار‎ Ay ids ‏ساعة عند‎ YE ‏خطوة (): زمن التفاعل‎
IH NMR (400MHz, ‏(ينعط‎ § 7.2-7.38(m,4H), 4.62-4.66(m, 1H), 4.34(s,2H), 3.1- 3.18(m,2H), 2.94(s, 1H), 2.83(s,3H), 2.17-2.39(m,3H), 1.1-1 .83(m,16H), 0.8-0.9 ° (m,3H). 3 ‏مثال‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(2-trifluoromethyl-biphenyl-4-ylmethyl )-amino]-heptanoic acid ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ dele YE ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎ ٠
IH NMR(CDCl; 400MHz) 6 7.75-7.23 (m,8H), 4.464,211(, 2.84(s,3H), 2.34(t,2H), 1.57(m,4H), 1.28(m,4H). ٠١ ‏مثال‎ ‎7-[(2',6'-Dichloro-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amion]-heptanoic acid ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎ eo
IH NMR(CDCl; 400MHz) 8 7.6-7.2(m, 7H), 4.41(s,2H), 3.21(t,2H), 2.82(s,3H), 2.3(t,2H), 1.56(m,4H), 1.27(m,4H); MS 458 (M+). ١١ ‏مثل‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(2-phenoxy-ethyl)-amino]-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.25-7.36(m,2H), 6.85-7.03(m,3H), 4.11(t,2H), 3.62 ٠ (t,2H), 3.27(1,2H), 2.91(s,3H), 2.34(t,2H), 1.72-1.54(m,4H), 1.45-1.25(m,4H). ١ J 7-[(MethylsulfonyD[[4-(2-pyridinyl)phenyllmethyl]amino]-heptanoic acid hydrochloride salt ‏خطوة (أ): زمن التفاعل £0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة.‎ vo
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 8.72 (bs, 1H), 7.64-7.95(m,4H), 7.48(d,2H), 7.21- 7.32(m, 1H), 4.4(s,2H), 3.14(t,2H), 2.85 (s,3H), 2.15-2.35(m,2H), 1.4-1.6(m, 4H), 1.08-1.3(m,4H). a ‏مثال‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(5-phenyl-pentyl)-amino]-heptanoic acid ° uses ‏خطوة (): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة و8١ ساعة عند‎
IH NMR(400MHz, ‏(منوط‎ 6 7.28-7.14(m,5H), 3.12(m,4H), 2.78(s,3H), 2.6(t, 2H), 2.34(t,2H), 1.62 (m,8H), 1.32(m,6H). 14 ‏مثال‎ ‎7-{[2-(2.4-Dichloro-phenoxy)-ethyl|-methanesulfonyl-aminot-heptanoic acid Ve خطوة (أ): زمن التفاعل ‎٠١‏ ساعة عند 715*مئوية. ‎7.33(d,1H), 7.16(dd,1H), 6.83(d,1H), 4.13(t,2H),‏ 8 (ومنوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎3.62(t,2H), 3.31(t,2H), 2.94(s,3H), 2.31 (m, 2H), 1.61(m,4H), 1.33(m,4H).‏ ٠ ‏مثال‎ ‎Trans-[3-({[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)- Vo phenyl]-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) § 7.32-7.13(m,7H), 6.33(d,1H), 6.09(m,1H), 4.38 (s,2H), 3.91(d,2H), 3.61(s,2H), 2.89(s,3H). ١ ‏مثال‎ ‎7-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid 9 .ةيوئم*٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VY ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏رونوط‎ 67.25 (s,1H), 7.19(s,2H), 3.15(m,4H), 2.81(s,3H), 2.6(t,2H), 2.34(t,2H), 1.89(m,2H), 1.6 (m,4H), 1.32(m,4H). ٠١7 ‏مثال‎ 3-({[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-methyl)-phenyl]- Yo acetic acid ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR (400MHz, CDCl5) 68 7.31-6.91 (m,8H), 4.34(s,2H), 3.64(s,2H), 3.1 8(t,2H), 2.81(s,3H), 2.49(t,2H), 1.78(m, 2H); MS 413 (M+18). 1A ‏مثل‎ ‎7-[(2-Indan-2-yl-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏التفاعل ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة.‎ edi) ‏خطوة‎ 0
IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.13(m, 4H), 3.24(t.2H), 3.17(t,2H), 3.08(m,2H), 2.83(s,3H), 2.62(m,2H), 2.48(m,1H), 2.35(t,2H), 1.81(m,2H), 1.62(m,4H), 1.37 (m,4H). ٠5 ‏مثل‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(4-phenyl-butyl)-amino]-heptanoic acid Ye .ةيوئم"٠١ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ VY ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎ lH NMR(400MHz, ‏(ينعط‎ & 7.26(m,2H), 7.17(m,3H), 3.16(t,2H), 3.10(t,2H), 2.78(s,3H), 2.63(t,2H), 2.34(t,2H), 1.7-1.51 (m,8H), 1.32(m,4H).
Ye ‏مثال‎ ‎[3-({[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl )-phenyl]- Vo acetic acid ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ dela YE ‏خطوة أ: زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏(منعط‎ 6 7.27(m, SH), 4.48(s,2H), 3.97(t,2H), 3.64(s,2H), 3.57(t,2H), 2.92(s,3H). ١ ‏مثال‎ Y. 4-(4-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-phenyl)-butyric acid ‏واحدة عند درجة حرارة الغرفة.‎ dele ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏(يلووط‎ § 7.32-6.97(m, 8H), 3.67(t,2H), 2.854.310, 2.63(t,2H), 2.4(t,2H), 1.97(m,2H), 1.77 (m,2H).
YY Jo re [2-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-phenoxy]- acetic acid
ARR
‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة.‎
IH NMR(400MHz, ‏(يلعط‎ 8 7.29-6.71(m, 8H), 4.64(s,2H), 3.44(t,2H), 3.23 (m, 2H), 2.95(t,2H), 2.71(s,3H), 2.58(t,2H), 1.89 (m,2H).
Ir ‏مثال‎ ‎[3-({Methanesulfonyl-[3-(3-trifluoromethyl-phenyl)-propyl]-amino} -methyl)- ° phenyl]-acetic acid ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR(CDCl5,400MHz) 8 7.42-7.21 (m,4H), 4.34(s,2H), 3.62(s,2H), 3 22(t,2H), 2.81(s,3H), 2.56(t,2H), 1.79(m,2H); MS 447 (M+18).
Ye ‏مثال‎ - {4-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-aminol-butoxyt-acetic acid .ةيوئم*٠٠١ ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند‎
IH NMR(400MHz, ‏(ولعه‎ 6 7.23(m,2H), 7.14(m,2H), 4.34)4,211(, 4.48(t,2H), 3.19(t,2H), 2.79(s,3H), 2.59(t, 2H), 1.57(m,6H), 1.32(m,2H), 0.91 (t, 3H); MS 370 (M-1). Vo
Yo Ju. 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amion } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid .ةيوئم*٠٠١ ‏خطوة أ: زمن التفاعل 0 ساعات عند‎ 1[1 NMR(400MHz, CDCl,) 8 7.71(m, 1H), 7.24-7.15(m,3H), 7.03(m,1H), 6.83 9 (m,1H), 3.19(m,4H), 2.89(t,2H), 2.81(s, 3H), 2.61(t,2H), 1.94(m,4H).
Yt ‏مثل‎ ‎7-{[5-(1-Hydroxy-hexyl)-thiophen-2-ylmethyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6 6.87(d,1H), 6.81(d, 1H), 4.86(t,1H), 4.53(s,2H), 3.2 Yo (t,2H), 2.76(s,3H), 2.33(t,2H), 1.79(m,2H), 1.22-1.68(m,14H), 0.82-0.92(m,3H).
YY ‏مل‎
١٠ 5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl amino]-propyl )-thiophene-2-carboxylic acid .ةيوئم"٠٠١ ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ؛ ساعات عند‎
IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 7.65(s, 1H), 7.2(m,4H), 6.68(s,1H), 4.33(s,2H), 3.22(m,2H), 2.81(m,5H), 2.59(m,2H), 1.84(m,2H), 1.57(m,2H), 1.33(m,2H), ° 0.91(m,3H); MS 408 (M-1).
YA ‏مثال‎ ‎Trans-7-{[3-(3.5-Difluoro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6.87(m,2H), 6.7(m,1H), 6.5(d,1H), 6.14-6.25(m, 1H), 3.98(d,2H), 3.2(t,2H), 2.85(s,3H), 2.32(t,2H), 1.61(m,4H), 1.35(m,4H). ٠١ ‏مثل 4؟‎ 7-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino ١ -heptanoic acid ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏(منعط‎ 8 7.04-7.3 (m,4H), 3.15(m,4H), 2.8(s,3H), 2.62(t,2H), 2.35(t,2H), 1.9(m,2H), 1.5-1.67(m, 4H), 1.25-1.4(m,4H). vo re ‏مثل‎ ‎Trans-5-(3-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)- thiophene-2-carboxylic acid
Aue) ve ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ؛ ساعات عند‎
IH NMR(400MHz, CD;0D) 67.15-7.46 (m,4H), 6.79(s,1H), 6.55(d,1H), 5 Y. (m, 1H), 3.99(d,2H), 3.29(m,2H), 2.91(m, 5H), 1.99(m,2H); MS 447.7 (M-1). rg. 7-[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ VY ‏خطوة (أ): زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.24(d, 2H), 7.12(d,2H), 4.32(s,2H), 3.12(t,2H), 2.79 Yo (s,3H), 2.45(d,2H), 2.3(1,2H), 1.85 (m,1H), 1.45-1.62(m,4H), 1.16-1.32(m,4H), 0.9(d,6H).
د ‎TY Jo.‏ ‎7-{[3-(2-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎TE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎(m,4H), 3.22(t,2H), 3.1(t,2H), 2.82(s,3H),‏ 7.1-7.39 6 (ملعص ,40011712) ‎IH NMR‏ ‎2.73(t,2H), 2.35(t,2H), 1.86-2.0(m,2H), 1.52-1.7(m,4H), 1.28-1.45(m,4H); MS 376 °‏ ‎(M+1).‏ ‎AAI‏ ‎7-[(2'-Chloro-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎(m,8H), 4.44(s,2H), 3.15-3.26(m,2H), 2.86 Ve‏ 87.21-7.5 (ينعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(s,3H), 2.27-2.38(m,2H), 1.48-1.68(m, SH), 1.20-1.38(m,4H).‏ مثال ‎re‏ ‎7-[(4-Benzyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.13-7.3(m,9H), 4.32(s,2H), 3.98(s,2H), 3.12(t,2H),‏ ‎2.9(s,3H), 2.3(t,2H), 2.45-2.6(m,4H), 1.16-1.32(m,4H). vo‏ ‎Yo Jo‏ ‎trans-[3-({[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -methyl)-‏ ‎phenoxy]-acetic acid‏ خطوة (آ): زمن التفاعل ؛ ساعات عند ١٠٠”مئوية.‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.3-7.22 (m,3H), 7.14(m, 1H), 6.98-6.82(m,3H), Ye‏ ‎6.34(d, 1H), 6.09(m, 1H), 4.66(s,2H), 4.38 (s,2H), 3.93(d,2H), 2.89(s,3H); MS 443.8‏ ‎(M-1).‏ ‎ARISE‏ ‎(4-{{(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic acid‏ ‎vo‏ خطوة (): زمن التفاعل ؛ ساعات عند ١٠٠"مئوية.‏ ‎(m,5H), 6.98-6.82(m,3H), 4.65(s,2H), 4.29‏ 7.29-7.13 8 (ولعص ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎(s,4H), 2.76(s,3H), 2.58(t,2H), 1.57(m, 2H), 1.33(m,2H), 0.91(t,3H); MS 405 (M+).‏ ‎YoY‏
ل مثال ‎TY‏ ‎3-(2-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl] -methanesulfonyl-amino }-ethoxy)-benzoic‏ ‎acid‏ ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ؛ ساعات عند ‎Gude) se‏ ‎IH NMR (400MHz, CD,0D) § 7.6(d,1H), 7.51(s,1H), 7.34(t, 1H), 7.11 (mm, 1H), 6.95 °‏ ‎(m,1H), 6.83(s,1H), 4.2(m,4H), 3.73(m, 4H), 3.01(s,3H); MS 447.8 (M-1).‏ مثال ‎TA‏ ‎7-{[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند 715"مئوية. ‎6.86(m,1H), 6.76(m, 1H), ١‏ ,(111ب)6.94 ‎IH NMR )4001112, CDCl3) § 7.19(m,1H),‏ ‎4.09(t,2H), 3.59(t,2H), 3.25(t,2H), 2.89(s, 3H), 2.33(t,2H), 1.63(m,4H), 1.35(m,‏ ‎4H); MS 395 (M+18).‏ مثال ‎re‏ ‎7-[(2'-Cyano-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino] -heptanoic acid‏ ‎ve‏ خطوة (أ): زمن التفاعل + ساعات عند ‎Aude‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCl3) § 7.75(d, 1H), 7.65(t,1H), 7.4-7.6(m,6H), 4.2(s,2H), 3.2‏ ‎(t,2H), 2.85(s,3H), 2.25(t,2H), 1.55(m, 4H), 1.25(m,4H); MS 414 (M+1).‏ ‎Ji‏ £ ‎5-(3-{[2-(3,5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid Y.‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎(d, 1H), 6.84(d,1H), 6.62(s,1H), 6.46(s,2H), 4.08‏ 7.69 § (ونعطه ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(t,2H), 3.62(t,2H), 3.35(t,2H), 2.92 (m,5H), 2.27(s,6H), 2.07(m,2H); MS 411 (M+).‏ مثل © ‎5-(3-{[2-(3.5-Dimethoxy-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)- Yo‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ خطوة (آ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة.
كا ‎IH NMR (400Mlz, CDCl3) 67.69 (d, 1H), 6.84(d,1H), 6.09(m, 1H), 6.01(m,2H),‏ ‎4.08(t,2H), 3.74(s,6H), 3.61(t,2H), 3.34 (t,2H), 2.93(t,2H), 2.9(s,3H), 2.07(m,2H);‏ ‎MS 444 (M+1).‏ مثال 47 ‎5-(3-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl] -methanesulfonyl-amino}-propyl)- °‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل © ساعات عند ١٠٠*مئوية.‏ ‎7.7(d, 1H), 6.97(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.22(d,2H),‏ 8 (ملوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎4.08(t,2H), 3.59(t,2H), 3.33(t,2H), 2.92(t, 2H), 2.89(s,3H), 2.06(m,2H); MS 452‏ ‎(M+1). Ve‏ مثال £ ‎[4-({[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino )methyl)-phenoxyj-‏ ‎acetic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل 0 ساعات عند ١٠٠”مئوية.‏ ‎(m,8H), 4.66(s,2H), 4.32(s,2H), 3.1 8(t,2H), Vo‏ 7.3-6.85 6 (يلعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎2.82(s,3H), 2.49(t,2H), 1.76(m,2H); MS 412 (M+).‏ مثال 2 ‎[3-({[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -methyl)-‏ ‎phenoxy]-acetic acid‏ ‎ve‏ خطوة (أ): زمن التفاعل © ساعات عند ١٠٠"مئوية.‏ ‎IH NMR(400MHz, CD;0D) 8 7.24(t, 1H), 6.98(m,3H), 6.84(m,1H), 6.78(d,2H),‏ ‎4.6(s,2H), 4.44(s,2H), 3.99(1,2H), 3.57 (t,2H), 2.98(s,3H); MS 448 (M+).‏ ‎Je‏ 45 ‎Trans-7-{[3-(3-Hydroxy-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino | -heptanoic acid‏ ‎ve‏ خطوة (أ): ‎Heck Coupling‏ ‎Trans-Ethyl-7-{[3-(3-Hydroxy-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoate‏ إلى محلول من
Ya 7-(allyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoic acid ethyl ester triethylamine
Ye) palladium acetate ‏ملليلتر) يضاف‎ ¥) DMF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١ ‏مللبلترء‎ VY) ‏ساعة. يبرد الخليط إلى درجة‎ TE ‏تحت نيتروجين لمدة‎ Ash ‏مجم). يسخن التفاعل إلى‎ ‏مرتين‎ Sal ‏يستخلص المحلول‎ .CHyCly 5 ‏مائي‎ sodium thiosulfate ‏حرارة الغرفة ويضاف‎ ‏بواسطة 11:02 وتغسل الطبقات العضوية المتحدة بماء (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة‎ oo ‏يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل‎ MSOs ‏واحدة). يجفف المحلول العضوي مع‎ ‏ليوفر مركب عنوان الخطوة‎ (hexanes [EtOAc 776 ‏إلى‎ hexanes) ‏الكروماتوجرافي الشعاعي‎ (e292) ()
IH NMR(CDCl; 400MHz) 6 6.88-7.34(m,4H), 6.53-6.6(m, 1H), 6. 13-6.2(m,1H), 4.1(q,2H), 3.95(d,2H), 3,17- 3,21(m,2H), 2.85(s,3H), 2.24-2.31(m,2H), 2.31(s,3H), ٠١ 1.56-1.62(m,4H), 1.27-1.33 (m,4H), 1.23(t,3H).
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis ‏خطوة (ب): التحلل المائي‎
Trans-7-{[3-(3-Hydroxy-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-aminoj -heptanoic acid ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) من مثال ١؛ يتحلل مركب عنوان الخطوة‎ ‏مجم).‎ OF) ‏مائيا ليوفر مركب العنوان‎ )( ١٠
IH NMR(400MHz, ‏(يلط‎ 8 7.14-7.25(m, 1H), 6.81-6.89(m,2H), 6.74-6.77(m,1H), 6.5(d, 1H), 6.08-6.15(m, 1H), 3.95(d,2H), 3.16- 3.2(m,2H), 2.85(s,3H), 2.26-2.33(m, 2H), 1.5-1.65(m,4H), 1.2-1.38(m,4H); MS 353.9 (M-1). 55-45 ‏الأمثلة‎ ‎. ٠ ‏تحضر الأمثلة 45 -2.© من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ Y. £1 ‏مثال‎ ‎Trans-7-{[3-(2-Hydroxy-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCls) 6 6.49(d,1H), 6.12(m,1H), 3.94(d,2H), 3.1 8(t,2H), 2.85 (s,3H), 2.31(t,2H), 1.58(m,4H), 1.32(m,4H); MS 353.9 (M-1). £ ‏مال‎ ‘
Trans-7-{|3-(3-Hydroxymethyl-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoic acid
AR
IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.19-7.41(m,4H), 6.58(d,1H), 6.13-6.25(m, 1H), 4.7 (s,2H), 3.92-4.02(m,2H), 3.15-3.25(m,2H), 2.85(s,3H), 2.29(t,2H), 1.52-1.68(m, 4H), 1.18-1.39(m,4H); MS 368 (M-1). 54 ‏مثل‎ ‎Trans-7-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoic acid °
IH NMR(400MHz, CDCl3) § 7.25(m,3H), 4.8(d,1H), 6.15-6.28(m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.22(t,2H), 2.87(s,3H), 2.35(m,2H), 1.48-1.72(m,4H), 1.19-1.42(m,4H). £9 ‏مثال‎ ‎Trans-7-{[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino - heptanoic acid Ve
IH NMR (400MHz, CDCl,) § 7.77(m,3H), 6.66(m, 1H), 6.36(m, 1H), 4.02(d,2H), 3.24(t,2H), 2.89(s,3H), 2.33(t,2H), 1.62(m,4H), 1.35(m,4H). ٠ Ji
Trans-7-[Methanesulfonyl-(4-phenyl-but-3-enyl)-amino]-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) § 7.23(m,5H), 6.46(d,1H), 6.13(m,1H), 3.31(t,2H), Vo 3.19(t,2H), 2.83(s,3H), 2.52(m,2H), 2.34(m,2H), 1.62(m,4H), 1.35(m,4H); MS 353 (M+). 2١ ‏مثل‎ ‎7-{[3-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid Y.
Hydrogenation ‏الهدرجة‎ ‏يضاف محلول‎
Trans- {[3-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-allyl] -methanesulfonyl-amino}- heptanoic acid ٠٠١( carbon [Pd 7٠١ ‏ملليلتر) إلى‎ ٠١( MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 44 aaa 7٠١( vo ‏على البوصة المربعة ويهدرج لمدة‎ ٠0 ‏مجم). يوضع الخليط على جهاز هدرجة بار عند ضغط‎ ‏ويزال المذيب بالشفط. إن الثنقية‎ MeOH ‏بمساعدة‎ Celite ‏ساعة. يرشح التفاعل خلال‎ ٠
VED
‏حجم/ حجم‎ [oan 8 ‏ملليسّرء‎ Yl ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي (طبق‎ ‏مركب العنوان )181 مجم).‎ Jas (ACOH ‏هكسانات/‎ [EtOAc
IH NMR(CDCl; 400MHz) 8 7.69(s,1H), 7.63(s,2H), 3.20(t,2H), 3.14(t,2H), 2.81 (m,5H), 2.28(m,2H), 1.94(m, 2H), 1.32(m, 4H); MS 495 (M+18). og—oY ‏الأمثلة‎ 5 0) ‏تحضر الأمثلة 04-57 من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ oY Jo 7-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.10-7.30(m,5H), 3.18(t,2H), 3.13(t,2H), 2.80(s,3H), 2.63 (t,2H), 2.34(t,2H), 1.92(m,2H), 1.48-2.72(m,4H), 1.09-1.42(m,4H). ٠١ or ‏مثال‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(3-m-tolyl-propyl)-amino}-heptanoic acid
IH NMR(400MHz,CDCl,) 6 6.94-7.21(m,4H),3.18(t,2H),3.13(t,2H),2.80(s,3H), 2.59 (t,2H), 2.34(t,2H), 2.32(s,3H), 2.85-2.97(m,2H), 2.50-2.68(m,5H), 1.23- 1.40(m, SH). vo 24 J 7-{[3-(3,5-Difluoro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 6.60-6.78(m,3H), 3.12(m,4H), 2.82(s,3H), 2.64(t,2H), 2.37(t,2H), 1.92(m,2H), 1.50-1.70(m,4H), 1.18-1.42(m,4H). ‏مثل‎ ‎7-{[4-(1-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-benzyl] -methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid
Grignard ‏خطوة )1( : تفاعل‎
Ethyl-7-{[4-(1-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-benzyl| -methanesulfonyl-amino}- heptanoate Yo ‏يبرد إلى صفر"مئوية محلول من‎
Ethyl 7-[(4-formyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino] -heptanoate
VEY
‏يضاف بالتنقيط‎ (lk Y,0) CHCl ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 1,08 cana ٠ ‏مللي جزئ‎ ١.1 THF ‏جزيئي جرامي في‎ ٠ ‏ملليلتر‎ +,1) phenethylmagnesium chloride 1) HCL ‏ساعة. يضاف ماء‎ Y ‏جرامي) ويقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏يغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة)‎ CHCl, ‏بواسطة‎ Sal ‏عياري) ويستخلص المحلول‎ ‏ثم محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على سلفات مغنسيوم؛ يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج‎ ٠ ‏هكسان) ليوفر‎ [EIOAC 7460 ‏هكسان إلى‎ [BIOAC 7) +) ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مركب عنوان الخطوة (أ) )£4 مجم).‎
IH NMR (400MHz, ‏(يونعط‎ 8 7.95(d, 1H), 7.45(d,1H), 7.13-7.40(m,7H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.32-4.46(m,2H), 4.11 (g,2H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.00-3.22(m,2H), 2.83(s, 3H), 2.60-2.81(m,1H), 1.96-2.34 (m,4H), 1.15-1.70(m,12H); MS 493 (M+18). Ve
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis (tall ‏خطوة (ب): التحلل‎ 7-{[4-(1-Hydroxy-3-phenyl-propyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid ‏مركب عنوان الخطوة‎ Like ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال ١؛ يتحلل‎ ‏مجم).‎ ١١( ‏ليتوفر مركب العنوان‎ )( ve
IH NMR (400MHz, ‏(ملوص‎ 8 7.93(d,1H), 7.48(d,1H), 7.15-7.38(m,7H), 4.31-4.50 (m,2H), 3.02-3.35(m,4H), 2.83(s,3H), 2.60-2.80(m, 1H), 1.96-2.33(m,4H), 1.12-1.61 (m,8H). 586-071 ‏الأمثلة‎ ‎00 ‏تحضر الأمثلة 08-057 من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ Ye 51 ‏مثال‎ ‎7-{[4-(1-Hydroxy-pentyl)-benzyl|-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) 6 7.35-7.25(m,4H), 4.66(t,1H), 4.34(s,2H), 3.15(t,2H), 2.82(s,3H), 2.25(t,2H), 1.85-1.61(m,2H), 1.55-1.12(m, 13H), 0.90-0.82(m,3H); MS 417 (399+18). Yo ov ‏مال‎ ‎7-{[4-(1-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid
VEY
IH NMR(400MHz, CDCl3) § 7.15-7.35(m,9H), 4.85-4.97(m,1H), 4.35(s,2H), 3.1 5 (t,2H), 2.98-3.05(m,2H), 2.82(s,3H), 2.28(t,2H), 1.40-1.60(m,4H), 1.14- 1.32(m,4H); MS 451 (M+18). oA ‏مثال‎ ‎7-{[2'-(1-Hydroxy-hexyl)-biphenyl-4-ylmethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic © acid
IH NMR(CDCl; 400MHz) § 7.55-7.62(m, 1H), 7.15-7.45(m,7H), 4.74(t, 1H), 4.41 (s,2H), 3.12-3.28(m,2H), 2.88(s,3H), 2.30(t,3H), 1.43-1.75(m,6H), 1.05-1.32(m, 11H), 0.80(t,3H); MS 507 (M+18). 4 ‏مثل‎ -
Trans-N-[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-N-[6-(1H-tetrazol-5-y)-hexyl]- methanesulfonamide
Alkylation ‏خطوة (أ): الكيلية‎
Trans-N-(6-Cyano-hexyl)-N-[3-(3.5-dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonamide ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة )1( لمثال ٠؛ تجرى عملية ألكيلية للمركب‎ - ‏مجمء 7,489 مللي‎ ٠ ) trans-N-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonamide ‏مجمء؛ 7,94 مللي جزئ جرامي) عند درجة‎ YAY) 7-bromoheptanenitrile ‏جزئ جرامي) مع‎ ‏ساعة ليتوفر مركب عنوان الخطوة (أ) (710 مجم).‎ YE ‏حرارة الغرفة خلال‎
IH NMR(CDCl, 400MHz) 8 7.26(m,3H), 6.49(d,1H), 6.22(m, 1H), 3.98(m,2H), 3.22(t,2H), 2.88(s,3H), 2.36(t,2H), 1.68-1.35 (m,8H). Y. tetrazole ‏خطوة (ب): تكوين‎
Trans-N-[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-N-[6-(1H-tetrazol-5-yD-hexyl]- methanesulfonamide ‏مللسي جزئ جرامي)‎ ٠6 ‏ماللقر‎ +, VY) trimethylsilylazide ‏يضاف‎ ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ +.) 0 cane YA) dibutyltinoxides ve trans-N-(6-Cyano-hexyl)-N-[3-(3,5-dichloro-phenyl)-allyl] -methanesulfonamide ‏ملليلتر). يسخن الخليط مع إعادة‎ £) toluene ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١,57 ‏مجم؛‎ 3) (lo)
yee ‏ويغسل المحلول العضوي بالتتابع مع‎ CHC ‏تكثيف البخار طوال الليل. يخفف التفاعل بواسطة‎ ‏(مرة واحدة)؛ ماء (مرة واحدة)؛ ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎ HCI ‏إلى‎ CHCl) ‏يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي‎ 50+ ‏مجم).‎ ١7١( ‏ليتوفر مركب العنوان‎ (CH,CL/MeOH 05
IH NMR(CDCl; 400MHz) 6 7.26(m,3H), 6.50(d, 1H), 6.22(m,1H), 4.00(m,2H), ° 3.23 (t,2H), 3.02(t,2H), 2.90(s, 3H), 1.83(t,2H), 1.62(t,2H), 1.38(m,4H); MS 132 (M+). 11-78 ‏الأمثلة‎ ‎04 ‏من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ 11-7١ ‏تحضر الأمثلة‎ 3٠ ‏مثل‎ ١
N-(4-Butyl-benzyl)-N-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl}-methanesulfonamide
IH NMR(CDCl; 400MHz) § 7.26-7.17(m,4H), 4.36(s,2H), 3.17(t,2H), 3.00(t,2H), 2.81(s,3H), 2.59(t,2H), 1.88(t,2H), 1.54(m,6H), 1.15(m,4H), 0.93(t,3H); MS 394 (M+1). 1١ ‏مثل‎ ّ
N-[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-N-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyl]- methanesulfonamide
IH NMR(CDCl;,400MHz) 6 6.99(m,1H), 6.78(m,2H), 4.10(t,2H), 3.61(t,2H), 3.25 (t,2H), 3.02(t,2H), 2.96(s,3H), 1.84(m,2H), 1.64(m,2H), 1.40(m,4H); MS 436 (M+). 17 ‏مال‎ . 7-[(2'-Hydroxymethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-aminol -heptanoic acid
Reduction ‏خطوة (أ): اختزال‎
Ethyl 7-[(2"-hydroxymethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-aminol- heptanoate Yo ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول‎ +,90 cane YY) sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏مجم 1,40 مللي‎ ؟١‎ °) ethyl 7-{ [2'-(1-formyl)-biphenyl-4-ylmethyl] } -heptanoate
Vio ‏عند -١٠7"#مئوية لمدة‎ Jeli) ‏ملليلتر) عند -7/8*مئوية. يقلب‎ €) MeOH ‏جزئ جرامي) في‎ ‏ساعة ونصف ويضاف ماء. يخفف التفاعل مع 0112012 ويغسل المحلول العضوي بماء (مرة‎ ‏يرشح؛ ويركز‎ MgSO, ‏واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎ fon ‏هكسانات إلى‎ [EtOAc ZV +) ‏بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مجم).‎ YAY) ‏هكسانات) ليتوفر مركب عنوان الخطوة (أ)‎ [EtOAc ©
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.55-7.62(m, 1H), 7.23-7.45 (m,7H), 4.62(s,2H), 4.42 (s.2H), 4.09(q,2H), 3.20(t,2H), 2.89(s,3H), 2.26(t,2H), 1.19-1.70(m, 11H); MS 465 (M+18).
Hydrolysis Sle ‏خطوة (ب): تحلل‎ 7-[(2-Hydroxymethyl-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino -heptanoic ٠١ acid (1) ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال )0 يتحلل مركب عنوان الخطوة‎ ‏مجم).‎ Yor) ‏مائيا ليتوفر مركب العنوان‎
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6 7.51-7.59(m, 1H), 7.22-7.43(m,7H), 4.60(s,2H), 4.42 (s,2H), 3.20(t,2H), 2.90(s,3H), 2.30(t,2H), 1.45-1.62 (m,4H), 1.20-1.30(m,4H); MS Vo 437 (M+18). 1١ ‏مثال‎ ‎7-(Biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoic acid
Suzuki Coupling :(1) ‏خطوة‎ ‎Ethyl 7-(Biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoate Y. ‏مللي جزئ‎ vd cama Ve Y) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏يضاف‎ ‏مج‎ 71١( phenyl boronic acid 5 ‏جزيثي جرامي)؛‎ ١ ‏جرامي)؛ و1100 مائي ) 08 ملليلترء‎ ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ١,الا‎ ethyl 7-{[4-iodobenzyl}-methanesulfonyl-amino }-heptanoate ‏ملليلتر). يسخن‎ V) EtOH 5 ‏ملليلتر)‎ YY) toluene ‏مجم؛ 85 مللي جزئ جرامي) في‎ £10) ve ‏ويغسل‎ BIOAC ‏ساعات. يخفف المحلول بواسطة‎ Yaad ‏خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار‎ ‏يرشح؛‎ MgSO ‏بماء (مرتين) ثم محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎
VET
27.0 ‏هكسانات إلى‎ [EtOAc 7) +) ‏ويركز بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي‎ ‏مجم).‎ YA) ‏هكسانات) توفر مركب عنوان الخطوة (أ)‎ [EtOAc
IH NMR(400MHz, ‏(ينط‎ 58 7.62-7.30(m,4H), 4.41(s,2H), 4.12(q,2H), 3202, 2.82(s,3H), 2.23(t,3H), 1.58(m,4H), 1.35(m,7H); MS 418.3 (M+).
Hydrolysis ‏خطوة (ب): تحلل مائي‎ 0 7-(Biphenyl-4-ylmethyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoic acid ‏يتحلل مائيا مركب عنوان الخطوة‎ 6) Bal ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب)‎ ‏مجم).‎ Yor) ‏جزئ جرامي) ليوفر مركب العنوان‎ lle ١ال٠ ‏مجمء؛‎ 4 A) )(
IH NMR (400MHz, CDCl;) 6 7.62-7.30(m,9H), 4.42(s,2H), 3.20(t,2H), 2.87(s,3H), 2.30(t,2H), 1.58(m,4H); MS 407 (M+13). Ve 14 ‏مثال‎ ‎7-[(2'-Formyl-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid
Suzuki Coupling :(f) 3 sha
Ethyl 7-{[2'-(1-formyl)-biphenyl-4-ylmethyl }-heptanoate ‏مللي جزئى‎ +,+V ‏مجم‎ A0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏يضاف‎ vo ‏إلى‎ 2-formylbenzene boronic acid 5 ‏جزيئي جرامي)‎ ١ ‏ملليلتر؛‎ +A) NayCOs ‏جرامي)؛‎ ‏مجم‎ 7 45( ethyl 7-{ [4-iodobenzyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoate ‏محلول من‎ ‏ملليلتر). بعد إعادة تكتيف‎ 1) EtOH ‏ملليلتر)‎ "١( toluene ‏جزئ جرامي) في‎ Sle VE ‏البخار لمدة ؟ ساعات؛ يخفف المحلول بواسطة 1710/6 ويغسل بماء (مرتين)؛ ثم محلول ملحي‎ ‏يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج‎ MSOs ‏(مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎ 7 ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي ليتوفر‎ ethyl 7-{[2"-(1-formyl)-biphenyl-4-ylmethyl] }-heptanoate ‏مجم).‎ YY)
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 9.95(s,1H), 8.05(d,1H), 7.35-7.70(m,7H), 4.46(s,2H), 4.10(q,2H), 3.19-3.28(m,2H), 2.90(s,3H), 2.28(t,2H), 1.50-1.62(m,5H), 1.20- Yo 1.35(m, 6H); MS 463 (M+18).
Hydrolysis ‏خطوة (ب): التحلل المائي‎
و ‎7-[(2'-Formyl-biphenyl-4-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino] -heptanoic acid‏ بطريقة ‎A Blan‏ للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال ١؛‏ يتحلل مائيا ‎7-{[2-(1-formyl)-biphenyl-4-ylmethyl] }-heptanoate‏ )© لمجم ‎IVY‏ مللي جزئ جرامي) ليوفر مركب العنوان )00 مجم). ‎9.93(s,1H), 8.04(d,1H), 7.63(m,1H), 7.52-7.37(m, °‏ 6 (منعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎6H), 4.43(s,2H), 3.22(t,2H), 2.91(s,3H), 2.32(t,2H), 1.56(m,4H), 1.30(m, 4H).‏ مثال 16 ‎7-{[4-(3-Hydroxymethyl-thiophen-2-yl)-benzyl]-methanesulfonyl- amino]-‏ ‎heptanoic acid‏ ‎Ethyl 7-{[4-(3-Formyl-thiophen-2-yl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino} -heptanoate‏ يضاف ‎A cae ١ ) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ 10 مللي جزئ جرامي) و00 يد]1 ‎٠ AY)‏ ملليلترء ‎١‏ جزيثي جرامي) 5 ‎5-formyl-2-thiopheneboronic acid‏ (لا ‎V,0A (aaa YE‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎ethyl 7-{[4-iodobenzyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoate Vo‏ ‎١724 coe TV)‏ مللي جزئ جرامي) في ‎YY) toluene‏ ملليلتر) 5 ‎EtOH‏ )1,0 ملليلتر). يسخن خليط التفاعل مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. يخفف المحلول بواسطة ‎BtOAC‏ ويغسل المحلول العضوي بماء (مرتين) ثم محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على +150 يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي ‎[EtOAc 7Y0)‏ ‎x.‏ هكسانات إلى 7286 ‎[EtOAc‏ هكسانات) ليوفر مركب عنوان الخطوة (آ) ‎VO)‏ مجم). ‎9.89(s,1H), 7.44-7.60(m,5H), 7.21-7.31(m, 1H), 4.45‏ 8 (يلعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(s,2H), 4.10(q,2H), 3.20(t,2H), 2.90(s,3H), 2.25(t,3H), 1.58(m,4H), 1.35(m,7H);‏ ‎MS 452 (M+).‏ ‎sha‏ 5 (ب): اختزال ‎Reduction‏ ‎Ethyl 7-{[4-(3-Hydroxymethyl-thiophen-2-yl)-benzyl] -methanesulfonyl-amino}- Yo‏ ‎heptanoate‏
YEA
‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من مركب‎ ١,16 ‏مجم؛‎ 1) sodium borohydride ‏يضاف‎ ‏ملليلتر) عند‎ ١( MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١6 ‏عنوان الخطوة )1( ( ٠لا مجم؛‎ ‏-//ا"مثوية. يقلب التفاعل عند -<٠7*مثوية لمدة ساعتين ويضاف ماء. يخفف الخليط بواسطة‎ ‏و1120 ويغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفشف‎ ‏مجم) الذي يستخدم‎ TY) ‏المحلول العضوي على 4850 يرشح؛ ويركز بالشفط ليوفر 76ب‎ ٠ ‏بدون تنقية إضافية.‎
IH 112/1 )40011112, CDCly) 8 7.15- 7.5261, 4.40(s,2H), 4.09(q,2H), 3.19(t.2H), 2.86(s,3H), 2.24(t,2H), 1.82(bs,1H), 1.18-1.60(m, 11H).
Hydrolysis | Sal ‏خطوة (ج): التحلل‎ 7-{[4-(3-Hydroxymethyl-thiophen-2-yl)-benzyl] -methanesulfonyl-amino}- Ve heptanoic acid ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) بمثال ١؛ يتحلل مائيا مركب عنوان الخطوة‎ ‏مللي جزئ جرامي) ليوفر مركب العنوان (75 مجم).‎ ١٠ ‏مجم؛‎ ٠١( ‏(ب)‎ ‎IH NMR(400MHz, CDCl,) § 7.15-7.52(m, 7H), 4.68(s,2H), 4.40(s,2H), 3.19(,2H), 2.88(s,3H), 2.30(t,2H), 1.52(m, 4H), 1.33(m,4H); MS 443 (M+18). Vo 11 ‏مثال‎ ‎7-[(4-Hexanoyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏يقلب عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ؟لاساعة محلول مسن‎ ‏مج‎ AA) 7-)]4-)1 -hydroxy-hexyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid ‏مللي جزئ جرامي)‎ + TE cane V £0) Dess-Martin ‏كاشف‎ dale ‏مللي جزئ جرامي)‎ 7١ 0 ‏ويقلب خليط التفاعل حتى تذوب‎ sodium thiosulfate ‏ملليلتر). يضاف محلول‎ Y) 011:02 ‏في‎ ‏(مرتين)؛ ويجفف المحلول العضوي‎ CHCl ‏كل المواد الصلبة. تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎
CHCl) ‏على 24850؛ يرشح؛ ويركز بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الشعاعي‎ ‏توفر مركب العنوان )477 مجم).‎ (CHCL/MeOH 75٠ ‏إلى‎ ‎IH NMR (400MHz, ‏(ينط‎ 8 7.92(d,2H), 7.43(d,2H), 4.40(s,2H), 3.15(t,2H), 2.95 Yo (t,2H), 2.85(s,3H), 2.28(t,2H), 1.71(m,2H), 1.50(m,4H), 1.15-1.40(m,8H), 0.85-0.95 (m,3H).
TV J
(4-{2-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino] -ethyl}-phenyl)-acetic acid
Alkylation ‏خطوة (أ): ألكيلية‎ (4-{2-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amion |-ethyl)-phenyl)- acetic acid methyl ester ° ‏يبسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة خليط من‎ ٠,٠5 ‏مجي‎ TA) [4-[2-methanesulfonylamino-ethyl]-phenyl]-acetic acid methyl ester ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ +, 10 axe YO) I-bromomethyl-4-butylbenzene ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ‏يضاف إلى التفاعل 1101 مائي‎ acetonitrile 5 ‏مللي جزئ جرامي)‎ + VAY ‏مجم؛‎ Yo ) ‏و1200‎ ‏ملليلتر). يجفف المحلول العضوي مع 018504 يرشح؛‎ Yo) EtOAc ‏عياري)‎ ١ calle Y) | ٠ ‏هكسانات) ليوفر‎ [EtOAC 77 0( ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مركب عنوان الخطوة (أ).‎ 111 112/11144001172, CDCl) § 7.28-7.05(m,8H), 4.37(s, 2H), 3.65(s,3H), 3 .58(s,2H), 3.26(t,2H), 2.77(t,2H), 2.69(s,3H), 2.60(t,2H), 1.59(m,2H), 1.37(m,2H), 0.94(t,3H).
Hydrolysis ‏خطوة (ب): تحلل مائي‎ eo (4-{2-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-ethyl }-phenyl)- acetic acid ‏بطريقة مماثلة للخطوة (ب) من مثال ١؛ يتحلل مائيا مركب عنوان الخطوة )1( ليوفر مركب‎ ‏العنوان.‎ ‎IH NMR(400MHz, ‏(ونعط‎ 8 7.15(m,8H), 4.35(s,2H), 3.66(s,2H), 3.35(t,2H), 2.75 (t,2H), 2.65(s,3H), 2.59(m,2H), 1.58(m,2H), 1.34(m,2H), 0.91(t, 3H). Y.
J
7-[[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino| -heptanoic acid
Reductive Amination ‏(أ):‎ 5 sha 7-Methyl-{[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-amino }-heptanoate ‏ساعة محلول مسن‎ Yer LA dale), ‏يقلب عند درجة‎ Yo ‏(لا 8 جمء 87 مللي جزئ جرامي)؛‎ 7-aminoheptanoic methyl ester hydrochloride ‏جزئ جرامسي)؛‎ le 5,17 ‏جم‎ ٠ 4A) 4-(1-hydroxy-hexyl)-benzaldehyde yo. 3,17 ‏مجم‎ 140) NaBH;CN ‏جم؛ 11,00 مللي جزئ جرامي)‎ ),YY) sodium acetate ‏ملليلتر). يركز خليط التفاعل بالشفط ويخفف بواسطة‎ 04) MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ‏(مرة واحدة)؛ ماء (مرة واحدة) ومحلول‎ NaHCO; ‏يغسل المحلول بالتتابع بواسطة‎ EtOAc ‏ويركز بالشفط. ينقى المنتج‎ edn 04850 ‏ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎ ‏ليوفر‎ (CHCL;/MeOH 7*8 ‏إلى‎ 1 7١( ‏بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ oo ‏جم).‎ V,YA) T-methyl-{[4-(1 -hydroxy-hexyl)-benzyl]-amino }-heptanoate amide ‏خطوة (ب): تكوين‎ 7-[[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-(Propane-1-sulfonyl)-amino]-heptanoic acid methyl ester ‏يقب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ 7 ساعة محلول من‎ ٠ ‏مللي‎ 775 ana AY,Y) 7-methyl-{ [4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-amino }-heptanoate ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١784 ‏ميكرولتر؛‎ Y4,Y) 1-propanesulfonyl chloride ‏جزئ جرامي)؛‎ ٠١( ‏مللي جزئ جرامي) في يليت‎ + Yo « ‏ميكرولتر‎ YA,0) 4-methylmorpholine 5 4-methylmorpholine 5 ‏رولتر)‎ كيم١‎ £,0) 1-propanesulfonyl chloride ‏ملليلتر) . يضاف‎ ‏ميكرولتر) إضافيان؛ ويقلب التفاعل لمدة © أيام. يغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة‎ VEY) ve ‏مائي؛ ومحلول ملحي . يجفف المحلول العضوي (118504)؛ يرشح؛‎ NaHCO; «ele (HCI 88 ‏ويركز ليعطي‎ 7-[[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino] -heptanoic acid methyl ester ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ Ye 7-[[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino |-heptanoic acid ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال ١؛ يتحلل مائيا عند درجة حرارة‎ ‏ساعة‎ YE ‏الغرفة خلال‎ 7-[[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino] -heptanoic acid Yo methyl ester ‏مجم) كزيت.‎ EF) ‏ليعطي مركب العنوان‎
Vo)
IH NMR (400MHz, CDCl3) § 7.35-7.22(d,2H), 7.11-7.00(d.2H), 4.61(q,1H), 4.50 (s,2H), 3.31(t,2H), 2.40- 2.20(m,4H), 2.81-1.43(m, 10H), 1.41-1.22(m,8H), 1.31- 0.81(m,6H); MS 440 (M-1). ‏مثال‎ ‎SA ‏يحضر مثال 5 من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ 0 14 ‏مثال‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(4-phenyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino] -heptanoic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) & 7.55(d, 1H), 7.4-7.2(m,6H), 4.65(s,2H), 3 2(t,2H), 3.02(s,3H), 2.25(t,2H), 1.6(m,4H), 1.25(m,4H); MS 394 (M-1).
Ye ‏مثال‎ 0 7-{[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-propionyl-amino}-heptanoic acid
Amide ‏خطوة (أ): تكرين‎ 7-Methyl- {[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-propionyl-amino } -heptanoate ‏يقلب عند درجسة حرارة الغرفة لمدة ؛؟ ساعة محلول من‎ ‏مللي‎ 90 eae ١ ¢) 7-Methyl-{ [4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-amino}-heptanoate ١
Y.¥,1) DCC ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 945 cama 7 ( propionic acid ‏جزئ جرامي)؛‎ ‏تزال المواد الصلبة بالترشيح وتزال‎ (lll ٠١( CHCl, ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١95 ‏مجم‎ ‏مائي )70,0 مرة واحدة)؛‎ HCI ‏المواد غير الذائبة بالترشيح. يغسل المحلول العضوي بالتتابع مع‎ ‏ماء (مرة واحدة)؛ و1101100 مائي (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول‎ ‏العضوي (24850)؛ يرشح؛ ويركز ليعطي‎ ٠ 7-methyl-{[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl] -propionyl-amino }-heptanoate ‏مجم) كزيت يستخدم بدون تنقية إضافية.‎ £17)
Hydrolysis ‏خطوة (ب): تحلل مائي‎ 7-{[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-propionyl-amino } -heptanoic acid ‏يتحلل مائيا عند درجة حرارة‎ ١ ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال‎ - ‏الغرفة خلال ؛ 7 ساعة‎ 7-methyl-{ [4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-propionyl-amino }-heptanoate yoy ‏مجم) كزيت.‎ YO £) ‏مجمء؛ 560 مللي جزئ جرامي) ليوفر مركب العنوان‎ TO)
IH NMR (300 MHz, CDCly) § 7.33-7.11(m,4H), 4.43-4.66(m,3H), 3.33(t,1H), 3.17 (t,1H), 2.25-2.47(m,4H), 1.02-1.87(m,19H), 0.86(m,3H); MS 391.4 (M+).
YY-VY ‏الأمثلة‎ ‎Ve ‏من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للمثال‎ 77-7١ ‏تحضر الأمثلة‎ ° ال١ ‏مثل‎ ‎7-{Butyryl-[4-(1-hydroxy-hexyl)-benzyl]-amino} -heptanoic acid
IH NMR(300MHz, CDCl,) 6 7.32-7.21(d,2H), 7.15-7.02(d,2H), 4.6(q,1H), 4.4(s, 2H), 3.22(t,2H), 2.7(t,2H), 2.41-2.2(t,2H), 1.85-1.55(m, 10H), 1.45-1.22(m, 8H), 1.01-0.85(m,6H); MS 404 (M-1). Ve
YY ‏مثال‎ ‎7-[(4-Butyl-benzyl)-propionyl-amino]-heptanoic acid
IH NMR(300MHz, CDCl5) § 7.32-7.21(d,2H), 7.1-7.0(d,2H), 4.5(s,2H), 3.3(t,2H), 2.5(m,2H), 2.32(m,4H), 1.5(m,4H), 1.22(m, 8H), 1.2(t,3H), 0.95(t,3H); MS 348 (M+). vo 2 ‏مثل‎ ‎7-[Methanesulfonyl-(4-phenethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid
Alkylation ‏خطوة (أ): ألكيلية‎
Trans-7-[Methanesulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester ‏ألكيلية للمركب‎ 5 ato) ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصسوف في خطوة )1( لمثال‎ Ye ‏؟ مللسي جزئ جرامي) بواسطة‎ pe ٠ Y) ethyl-7-amino-heptanoate ‏مللي جزئ جرامي) عند درجة حرارة‎ 7,١ ‏مجمء؛‎ 7 ,¥) trans-4-chloromethylstilbene ‏ساعة ليوفر‎ YE ‏الغرفة خلال‎
Trans-7-[methanesulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester . (a> a ) Yo
IH NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.5(m,4H), 7.4-7.2(m,5H), 7.1(m,2H), 4.36(s, 2H), 4.09(q,2H), 3.15(t,2H), 2.81(s,3H), 2.22(t,2H), 1.54(m,4H), 1.15-1.32(m, 7H).
yoy
Hydrogenation ‏خطو ة (ب): هدرجة‎ 7_[Methanesulfonyl-(4-phenethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester ‏يضاف محلول من‎ 7-[methanesulfonyl-(4-styryl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester ‏كربون (7, جم).‎ PA 7٠١ ‏ملليلتر) إلى‎ 04) EtOAc ‏ملليلتر)‎ ©) MeOH ‏جم) في‎ +14) ٠ ‏رطل على‎ 5٠0 ‏ساعة عند ضغط‎ ٠١ ‏يوضع خليط التفاعل في جهاز هدرجة بار ويهدرج لمدة‎ ‏ويركز بالشفط ليوفر‎ Celite ‏المربعة. يرشح خليط التفاعل خلال‎ da dl 7-[methanesulfonyl-(4-phenethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester ‏جم).‎ 0)
IH NMR(400MHz, CDCl5) 7.3- 7.1(m,9H), 4.32(s,2H), 4.1(q,2H), 3. 12(t,2H), Ve 2.9(s,4H), 2.79(s,3H), 2.25(t,2H), 1.6-1.45(m,4H), 1.3-1.19(m,7H).
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis ‏خطوة (ج): تحلل مائي‎ 7-[Methanesulfonyl-(4-phenethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ‏بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال ١؛ يتحلل مائيا‎ 7-[methanesulfonyl-(4-phenethyl-benzyl)-amino]-heptanoic acid ethyl ester Vo ‏مجم) ليوفر مركب العنوان.‎ 10١
IH NMR(400MHz, ‏(يلوط‎ §7.3-7.1(m,9H), 4.32(s,2H), 3.1321, 4H), 2.79(s,3H), 2.3(t,2H), 1.61-1.47(m,4H), 1.32-1.18(m,4H). ‏مثل كلا‎
Trans-4-{2-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amino]-ethoxy}-benzoic acid ٠
Alkylation ‏خطوة (أ): ألكيلية‎
Trans-4-{2-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amino]-ethoxy} -benzoic acid methyl ester
Y) 4-(2-methanesulfonylamino-ethoxy)-benzoic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلقر) عند صفرمئوية يضاف‎ ٠١( DMF ‏مجم؛ 77 مللي جزئ جرامي) في‎ Yo ‏مللي‎ +, YE lle «YE THE ‏جزيثي جرامي في‎ ١ ( sodium bis(trimethylsilyl)amide ‏مجم؛ 77 مللي جزئ‎ 01) cinnamyl bromide ‏يضاف‎ GEE ٠١0 ‏جزئ جرامي) بالتنقيط. بعد‎
YolV
جرامي) ويقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعثين. يضاف 1101 مائي ‎١‏ عياري ويستخلص المنتج في ‎BOAC‏ يغسل المحلول العضوي بواسطة ‎١‏ عياري ‎HCL‏ (© مرات) متبوعا بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي (000504؛ يرشح؛ ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الشعاعي )+ ‎ZY‏ 210/6 في هكسانات) يوفر ‎Trans-4-{2-[methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amino]-ethoxy }-benzoic acid methyl °‏ ‎ester‏ ‎V2)‏ مجم). ‎IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.97(d,2H), 7.35-7.23(m,5H), 6.88(d,2H), 6.58 (d,‏ ‎1H), 6.18(m, 1H), 4.2 (t,2H), 4.12(d,2H), 3.88(s,3H), 3.68(t,2H), 2.95(s,3H).‏ ‎٠‏ خطوة (ب): تحلل مائي ‎Hydrolysis‏ ‎Trans-4-{2-Methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amino]-ethoxyt-benzoic acid‏ بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال ١؛‏ يتحلل مائيا ‎Trans-4-{2-[methanesulfonyl-(3-phenyl-allyl)-amino]-ethoxy} -benzoic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎1١( 0‏ مجم) ليوفر مركب العنوان ‎YO)‏ مجم). ‎8.04(d,2H), 7.3(m,5H), 6.92(d,2H), 6.6(d,1H), 6.19‏ 5 (يلط ‎IH NMR(300MHz,‏ ‎(m, 1H), 4.24(t,2H), 4.15(d,2H), 3.71(t,2H), 2.98(s,3H); MS 375 (M+).‏ مستحضر )1( ‎N-(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonamide‏ ‎Nitrile Reduction :(f) 3 gha ٠‏ ‎4-Butylbenzylamine‏ ‏يوضع محلول من ‎4-butylbenzonitrile‏ )¥ 1 جمء 77,8 مللي جزئ جرامي) في ‎THF‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) في دورق مستدير القاعدة ذي ثلاث رقاب مجهز بعمود 718:05 وقمة تقطير قصيرة المسار. يسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار ويضاف بالتنقيط خلال ‎Vo‏ دقيقة معقد ‎BHy-methyl sulfide ve‏ (؟ جزيئي جرامي في ‎Yo lille Yo (THF‏ مللي جزئ جرامي). يزال بالتقطير ‎methyl sulfide‏ من خليط التفاعل خلال ساعة واحدة ويبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎ile HCL‏ (+ عياري؛ ‎(Lille YO‏ ببطء عن طريق قمع إضافة ويسخن الخليط
١٠5
NaOH ‏دقيقة. يبرد التفاعل إلى صفر"مئوية ويضاف على أجزاء‎ Fe ‏مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏(؟ مرات) ويجفف المحلول العضوي‎ EtOAc ‏جم). يستخلص المحلول المائي بواسطة‎ V) ‏(048500)؛ يرشح؛ ويركز. يستخدم المنتج )£00 جم) في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎
IH NMR (400MHz, CDCls) ‏ة‎ 7.34(m,2H), 7.24(m, 2H), 4.04(s,2H), 2.62(t,2H), 1.58(m,2H), 1.34(m,2H), 0.92(t,3H). °
Sulfonamide ‏(ب): تكوين‎ 3 sha
CHCl, ‏مللي جزئ جرامي) في‎ TET aa 1 ( 4-butylbenzylamine ‏إلى محلول من‎ ‏جزئ جرامي).‎ Ge 77,7 ill Yo ( methanesulfonyl chloride ‏ا ملليلتر) يضاف‎ 5(
CH,Cl, ‏ساعة ويضاف ماء. يستخلص الناتج في‎ YE ‏يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏(مرتين) ويجفف المحلول العضوي (08504؛ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ ٠
YE) 8) ‏يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء‎ (EtOAc ‏مكسانات:‎ ٠:١ ‏إلى‎ ٠:7( ‏الوميضي‎ ‏جم).‎ ‎IH NMR )40011172, ‏(يلعط‎ 8 7.23(d,2H), 7.15(d,2H), 4.84(m, 111(, 2.82(s,3H), 2.58(t,2H), 1.56(m,2H), 1.33(m,2H), 0.91(t,3H). ‏تحضر المركبات التالية من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام‎ (Alles ‏بطريقة‎ vo .)١أ( ‏أعلاه للمستحضر‎ ‏مستحضر (آأ7)‎
N-[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonamide (YT) ‏مستحضر‎ ‎N-[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonamide Y. (£)) ‏مستحضر‎ ‎4-Todobenzyl-methanesulfonamide ‏بطريقة مماثلة لخطوة (ب) للمستحضر‎ 4-iodobenzylamine ‏يحضر مركب العنوان من‎ .)١١(
IH NMR (400MHz, CDCl5) § 7.69(d,2H), 7.1(d,2H), 4.82(bs,1H), 4.28(d,2H), Yo 2.87(s, 3H). (01) ‏مستحضر‎
‎N-[3-(2-Chloro-phenyl)-propyl |-methanesulfonamide‏ مستحضر (ب١)‏ ‎Ethyl 7-{[4-iodobenzyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoate‏ بطريقة مماثلة للإجراء الموصوف في خطوة )1( لمثال ‎١١‏ تجرى عملية ألكيلية للمركب ‎4-iodobenzyl-methanesulfonamide ٠‏ (17, " جم؛ 8,54 مللي جزئ جرامي) بواسطة ‎AEE aa ¥ ( ethyl-7-bromoheptanoate‏ مللي جزئ جرامي) عند ٠**مثوية‏ لمدة ساعتين وعند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ؟ ساعة ليوفر مركب العنوان ‎TY)‏ جم). ‎IH NMR (400MHz, CDCl) 8 7.68(d,2H), 7.12(d,2H), 7.31(s,2H), 4.12 (q,2H),‏ ‎3.13(t,2H), 2.83(s,3H), 2.27(t,2H), 1.42-1.65(m,5H), 1.15-1.35(m,6H); MS 468‏ ‎(M+). Ve‏ بطريقة ‎Aas‏ تحضر المركبات التالية من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه للمستحضر (ب١)‏ مع إختلافات في درجة الحرارة وزمن التفاعل كما هو مشار إليه. مستحضر ‎Yo‏ ‎7-(Allyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoic acid ethyl ester‏ ‎yo‏ كما هو موصوف في المستحضر (ب١): ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎IH NMR (400MHz, CDCl5) § 5.71-5.81(m, 1H), 5.16-5.24(m,2H), 4.01-4.1(m,2H),‏ ‎3.7-3.8(m,2H), 3.07-3.15(m, 2H), 2.77(s,3H), 2.21(t,2H), 1.47-1.58(m,4H), 1.22‏ ‎1.34(m,4H), 1.18(t,3H).‏ مستحضر (ب؟) ‎7-(But-3-enyl-methanesulfonyl-amino)-heptanoic acid ethyl ester Ye‏ كما هو موصوف في مستحضر (ب١): ‎8s‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. مستحضر ‎(fe)‏ ‎N-(6-Cyano-hexyl)-methanesulfonamide‏ ‏كما موصوف في المستحضر (ب١): ‎Aged‏ لمدة ‎VE‏ ساعة. ‎IH NMR(400MHz, CDCl) 8 4.24(m,1H), 3.11(q,2H), 2.83(s,3H), 2.35(t,2H), 1.7- Yo‏ ‎1.37(m,8H); MS 222 (M+183).‏ مستحضر ‎(V2)‏
لاه ‎١‏ ‎5-(3-Methanesulfonylamino-propyl )-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ خطوة (() ‎5-(3-Methanesulfonylamino-prop-1-ynyl )-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ إلى محلول من ‎Aaa V1) 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ © مللي جزئ ‎٠.05( N-prop-2-ynyl-methanesulfonamide «(ala‏ جم؛ ‎AY‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎VV) EN‏ ملليلتر؛ ‎١7,١‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎3١( CHRON‏ ملليلتر) يضاف ‎PARP),‏ )£17 مجم ‎١.4‏ مللي جزئ جرامي) يتبعه ‎VT) Cul‏ مجم 0.4 مالي جزئ جرامي). يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎YE‏ ساعة ويبرد إلى حرارة الغرفة. تزال المواد المتطايرة بالشفط وتنقى المادة المتخلفة بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎EtOAc /Y+)‏ ‎٠‏ في هكسانات إلى 777 ‎EtOAc‏ في هكسانات) لينتج ‎5-(3-methanesulfonylamino-prop-1 -ynyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ كمادة صلبة بلون أصفر باهت ‎V0)‏ جم). ‎IH NMR (300MHz, CDCl) 8 7.64(d,1H), 7.14(d,1H), 4.6(m,1H), 4.22(d,2H), 3.88‏ ‎(s, 3H), 3.1(s,3H); MS 274 (M+1).‏ ‎Ve‏ خطوة (ب): هدرجة ‎Hydrogenation‏ ‏يهدرج محلول من ‎5-(3-methanesulfonylamino-prop-1 -ynyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ‎Y)‏ جم؛ ‎٠5‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠١( EtOAc‏ ملليلتر) ‎MeOH s‏ )04 ملليلتر) بواسطة ‎[PA ٠‏ كربون ‎TAY)‏ مجم) عند ضغط 50 رطل على البوصة المربعة لمدة ‎١‏ ساعات. يرشح ‎٠‏ - المحلول خلال حشوة ‎Celite‏ بمساعدة ‎MeOH‏ ويركز بالشفط ليوفر مركب العنوان كماد صلبة بلون أبيض مائل للصفرة ‎(p> Y,30)‏ ‎IH NMR(300MHz, CDCl3) 8 7.62(d,1H), 7.23(d,1H), 4.29(m,1H), 3.85(s,3H), 3.18‏ ‎(q,2H), 2.93(m,5H), 1.96(m,2H).‏ بطريقة مماثلة؛ تحضر المركبات التالية من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام ‎vo‏ أعلاه للمستحضر (ج١).‏ مستحضر (ج؟) ‎N-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonamide‏
م مستحضر ‎(Y=)‏ ‎N-[3-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-propyl] -methanesulfonamide‏ مستحضر )13( ‎1-Bromomethyl-4-butyl-benzene‏ ‏0 يضخ ‎HBr‏ في محلول من ‎V+) (4-butyl-phenyl)-methanol‏ جم؛ 10.5 مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠١( CHCl,‏ ملليلتر) لمدة ‎Vo‏ دقيقة. يقلب التقاعل لمدة £0 دقيقة إضافية ويصب على ماء مثلج. يستخلص المحلول المائي ‎CHCl‏ (مرتين) ويجفف (سلفات مغنسيوم)؛ يرشح؛ ويركز ليوفر مركب العنوان الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. ‎7.29(d,2H), 7.14(d,2H), 4.49(s,2H), 2.6(t.2H), 1 58‏ 6 (يلعص ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(m,2H), 1.36(m,2H), 0.92(t,3H). Ve‏ بطريقة مماثلة؛ يحضر المركب التالي من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام للمستحضر (د١).‏ مستحضر (د؟) ‎1-bromomethyl-4-isopropyl-benzene‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.31(d,2H), 7.19(d,2H), 4.49(s,2H), 2.9(m, 1H), 1 24 Vo‏ ‎(d,6H).‏ ‏مستحضر (ه١)‏ ‎4'-Bromomethyl-2-chloro-biphenyl‏ ‏خطوة ‎Suzuki Coupling :(f)‏ و ‎4'-Methyl-2-chloro-biphenyl‏ ‏يضاف ‎YY) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ 1 مجمء )00+ مللي جزئ جرامي)؛ ‎NayCOs‏ )0 ملليلترء ‎١‏ جزيئي جرامي) 5 ‎4-methylbenzeneboronic acid‏ )1,0 جي ‎١١‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎can ١ o) 2-chloroiodobenzene‏ 5,514 مللي جزئ جرامي) في ‎9A) toluene‏ مليلتر) ‎٠١( EtOH‏ ملليلتر). يسخن خليط التفاعل مع إعادة ‎ve‏ تكثيف البخار لمدة ¥ ساعات. يخفف المحلول البارد بواسطة ©5086 ويغسل المحلول العضوي بماء (مرتين) يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على ‎MSOs‏ يرشح؛
ويركز بالشفط. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎hexanes)‏ إلى + \/ ‎[EtOAc‏ ‏هكسانات) ليوفر ‎),+A) 4-methyl-2-chlorobiphenyl‏ جم). ‎IH NMR(CDCl; 400MHz) 6 7.49-7.21(m,8H), 2.39 (s, 3H).‏ ‎shi‏ 3 (ب): ‎Benzylic Bromination‏ ° يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ¥ ساعات خليط من ‎4"-methyl-2-chloro-biphenyl‏ ‎٠ A)‏ جمء 0,77 مللي جزئ جرامي)؛ ‎١ £) NBS‏ جم؛ 1,50 مللي جزئ جرامي) 5 ‎AIBN‏ ‎١ ve)‏ مجم ‎٠,١5‏ مللي جزئ جرامي) في يل (7 ملليلتر). يخفف خليط التفاعل بواسطة ‎CHCl‏ ويغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة ‎NaHCOs‏ مشبع ‎Sle‏ (مرتين)؛ ماء (مرة ‎«(sal‏ ومحلول ملحي (مرة واحدة). ‎Ching‏ المحلول العضوي على ,04850؛ يرشح؛ ويركز ‎٠‏ بالشفط. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎hexanes)‏ إلى ©/ ‎(hexanes [EtOAc‏ ليوفر مركب العنوان )+87 مجم). ‎IH NMR (CDCl, 400MHz) 5 7.63-7.25(m,8H), 4.56(s,2H).‏ بطريقة ‎(Alles‏ تحضر المركبات التالية من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه للمستحضر (ه١).‏ ‎Vo‏ مستحضر (ه؟) ‎4'-Bromomethyl-2-trifluoromethyl-biphenyl‏ ‏مستحضر ‎(Yo)‏ ‎4'-Bromomethyl-2,6-dichloro-biphenyl‏ ‏مستحضر (و١)‏ ‎(3'-Bromomethyl-phenyl)-acetic acid methyl ester Y.‏ يسخن مع ‎sale)‏ تكثيف البخار لمدة ‎V1‏ ساعة محلول ‎m-tolyl-acetic acid methyl esters‏ ‎١1١‏ جمء 15,59 مللي جزئ جرامي)؛ ‎N-bromosuccinimide‏ )4 5 جم ‎VO VY‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎٠٠١( AIBN‏ مجم) في ‎٠ ) CCl‏ ملليلتر). يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ‎NaHCO;‏ مائي (مشبع) . يستخلص المحلول المائي بواسطة ‎CH Cy‏ (مرتين) ‎ve‏ ويجفف المحلول العضوي ‎(MESO)‏ يرشح؛ ويركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎hexanes)‏ إلى 1:5 ‎(EtOAc :hexanes‏ توفرمركب العنوان كسائل نقي وعديم اللون ) 4 جم).
Yio
IH NMR (CDCl;, 400MHz) § 7.27(m,4H), 4.47(s, 2H), 3.69(s,3H), 3 62(s,2H). ‏يحضر المركب التالي من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه‎ Alles ‏بطريقة‎ ‎.)١و( ‏للمستحضر‎ ‏مستحضر (و؟)‎ 2-(4-Bromomethyl-phenyl)-pyridine ° ( ١ J) ‏مستحضر‎ ‎4-[(1-Acetyloxy)-hexyll-benzyl bromide ‏والحماية‎ Grignard Jel ‏(أ):‎ 5 sha 4-[(1-Acetyloxy)-hexyl]-toluene #٠0 ‏ملليلتر؛‎ Yo (Et,O ‏جزيئي جرامي في‎ Y) pentylmagnesium bromide ‏يضاف ببطء‎ ١
THF ‏ملليلتر؛ 47,4 مللي جزئ جرامي) في‎ ©) p-tolylbenzaldehyde ‏مللي جزئ جرامي) إلى‎ ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ؟ ساعات.‎ ly ‏ملليلتر) عند صفرمتوية.‎ 04) ‏المحلول‎ Jus EtOAc ‏ويستخلص المحلول المائي بواسطة‎ Se HCI $e ١ ‏يضاف‎ ‎pyridine ‏العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف على ,24850؛ يرشح؛ ويركز. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏ساعة ويخفف بماء. يبستخلص‎ YE ‏ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة‎ ٠ ( ‏ملليلتر) ويضاف ورعم‎ Ye) ‏د‎ ‏عياري يتبعه محلول ملحي‎ ١ 1101 ‏مرات) ويغسل المحلول العضوي مع‎ ¥) EtOAc ‏المنتج مع‎ 71١( ‏يرشح؛ ويركز. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ MSOs ‏يجفف على‎ (a> Y, + AY) 4-[(1-Acetyloxy)-hexyl]-toluene ‏ليعطي‎ (hexanes [EtOAc
IH NMR (400MHz, CDCl3) § 7.12-7.28(m,4H), 5.69(t, 1H), 2.33(s,3H), 2.04(s,3H), 1.88(m, 1H), 1.74(m,1H), 1.27(m, 6H), 0.86(m,3H); MS 252 (M+8). Ys
Benzylic Bromination ‏(ب):‎ 3 sha 4-[(1-Acetyloxy)-hexyl]-toluene ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين خليط من‎ ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ AAS ‏جمء؛‎ 1,98( NBS ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ AAS con ٠ AY) (ari) ‏مائي‎ NaHCO; ‏مللبلتر). يبرد التفاعل ويغسل مع‎ Yo) CCly ‏تحفيزي في‎ AIBN 0) ‏يرشح؛ ويركز. يتقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ MSOs ‏يجفف على‎ ve ‏مركب العنوان (7,17 جم).‎ 8s) (hexanes [EtOAc
٠١
IH NMR(400MHz, CDCly) 6 7.34-7.4(m,4H), 5.7(t, 1H), 4.47(s,2H), 2.06(s,3H), 1.86(m, 1H), 1.73(m,1H), 1.27(m, 6H), 0.85(m,3H). ‏بطريقة مماثلة؛ يحضر المركب التالي من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه‎ .)١ز( ‏للمستحضر‎ ‎(YJ) ‏مستحضر‎ °
Acetic acid 1-(5-Bromomethyl-thiophen-2-yl)-hexyl ester { \ z ) ‏مستحضر‎ ‎Trans-1-(3-Bromo-propenyl)-3,5-dichloro-benzene ‎Grignard ‏خطوة (أ): تفاعل‎ 1-(3,5-Dichloro-phenyl)-prop-2-en-1-ol Ve ‏مللي جزئ‎ £7 can V,0) 3,5-dichlorobenzaldehyde ‏يبرد إلى صفر”مئوية محلول من‎ ‏جزيني‎ )) vinylmagnesium bromide ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط‎ Yo) THF ‏جرامي) في‎ ‏التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة‎ ly ‏8؛ مللي جزئ جرامي).‎ idle $A (THF ‏جرامي في‎ ‏يستخلص المحلول المائي مع‎ EtOAc ‏عياري)‎ ١( ‏مائي‎ HCL ‏ويقلب طوال الليل. يضاف‎ ‏ويجفف المحلول العضوي (+00850)؛ يرشح؛ ويركز. تستخدم المادة المتخلفة في الخطوة‎ EtOAc ٠ ‏التالية بدون تنقية إضافية.‎ ‏في المحلول لمدة حوالي‎ HBr ‏ويضخ‎ EO ‏تذاب المادة المتخلفة المحضرة في خطوة (أ) في‎
FtOACs sls ‏ساعة ويضاف‎ YE ‏دقيقة. يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏يرشح ويركز.‎ (MgSO) ‏ويجفف المحلول العضوي‎ EtOAC ‏يستخلص المحلول المائي بواسطة‎ “٠ ‏توفر مركب العنوان (4,51 جم).‎ (hexanes) ‏إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎
IH NMR )40011712, CDCl;) 8 7.24(s,3H), 6.53(d,1H), 6.4(m,1H), 4.1(m,2H). ‏يحضر المركب التالي من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه‎ Alles ‏بطريقة‎ ‎.)١ح( ‏للمستحضر‎ ‎( Yr ) ‏مستحضر‎ Yo
Trans-1-(3-Bromo-propenyl)-3.5-difluoro-benzene
VY
IH NMR(400MHz, CDCl) 6 6.83-6.95(m,2H), 6.65-6.75(m,1H), 6.55(d, 1H), 6.34 -6.45(m, 1H), 4.1(d,2H). )١ط( ‏مستحضر‎ ‎4-Isobutylbenzylbromide ‎Reduction J ial :(f) shad ‏ب‎ ‎(4-Isobutyl-phenyl)-methanol ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏ملليلتر؛‎ 3١( lithium aluminum hydride ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏جم‎ 5,7 4( 4-isobutylbenzoic acid ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ٠١ (THF ‏ملليلتر) عند صفر”مئوية. يزال حمام الثلج ويقلب التفاعل عند‎ ٠١( THF ‏جزئ جرامي) في‎ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يصب التفاعل بحرص على خليط من ثلج و1101 مائي‎ ٠ ‏ويجفف المحلول العضوي 504ع0؛‎ EtOAc ‏ملليلتر؛ > عياري). يستخلص المحلول في‎ ٠١( ‏الذي يستخدم في الخطوة التالية‎ (4-isobutyl-phenyl)-methanol ‏يرشح؛ ويركز لنحصل على‎ ‏بدون تنقية إضافية.‎
IH NMR(400MHz, ‏(ينعط‎ 8 7.26(d,2H), 7.13(d.2H), 4.65(s,2H), 2.46(d,2H), 1.85(m,1H), 0.89(d,6H). vo
Bromination ‏خطوة (ب)؛‎ ‏جم‎ ©) (4-isobutyl-phenyl)-methanol ‏يضخ غاز بروميد الهيدروجين خلال محلول من‎ ‏دقيقة. يقلب التفاعل لمدة ساعة‎ ١5-٠١ ‏مللي جزئ جرامي) في 2:0 )04 ملليلتر) لمدة‎ YA ‏ويغسل المحلول العضوي بمحلول ملحي‎ EGO ‏جم). يضاف‎ ٠٠١( ‏واحدة ويصب فوق ثلج‎ ‏(مرتين). يجفف المحلول العضوي (04850)؛ يرشح ويركز ليوفر مركب العنوان )1 جم).‎ ٠
IH NMR (400MHz, CDCl,) 8 7.28(d,2H), 7.1(d,2H), 4.49(s,2H), 2.45(d,2H), 1.84(m,1H), 0.89(d,6H). ‏بطريقة مماثلة؛ يحضر المركب التالي من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام أعلاه‎ .)١ط( ‏للمستحضر‎ ‎(Yh) ‏مستحضر‎ Yo 1-(Bromomethyl)-4-(phenylmethyl)-benzene )١ى( ‏مستحضر‎
YY
7-[(4-Formyl-benzyl)-methanesulfonyl-aminol -heptanoic acid )( ‏خطوة‎ ‎1-Bromomethyl-4-vinyl-benzene ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ٠١ ‏جم؛‎ V1, £) bromine ‏يضاف ببطء‎ ‏ماللتقر)‎ 1٠١( CHCl, ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١١١١ ‏جم؛‎ YA, AV) triphenylphosphine ٠ ‏جم» 17,9 مللي جزئ‎ 1,0) 4-vinylbenzyl alcohol ‏يضاف‎ (Gils) + ‏عند صفر”مئوية. بعد‎ ‏جرامي) ويقلب خليط التفاعل عند صفر*مئوية لمدة ساعتين. يغسل خليط التفاعل بماء (مرة واحدة)‎ ‏يرشح؛ ويركز بالشفط.‎ (MgSOs ‏يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على‎ ‏بترولي (؟ مرات)؛ ويركز المحلول الإثيري بالشفط. تنقى المادة المتخلقة‎ ether ‏يسحق المنتج مع‎ (p> ,77( 4-vinyl-benzyl bromide ‏بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (هكسانات) لتوفر‎ ٠
IH NMR(400MHz, ‏(ملوص‎ 8 7.32-7.45(m,4H), 6.72(dd,1H), 5.77(d,1H), 5.28 (d,1H), 4.5(s,2H).
Alkylation ‏خطوة (ب): ألكينية‎
Ethyl-7-[(4-vinyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino] -heptanoate ‏طبقا للإجراء الموصسوف في مستحضر (ب١)؛ تجرى ألكيلية للمركب‎ ‏جم 5,07 مللي جزئ جرامي)‎ ٠ ) ethyl-7-methanesulfonyl-amino-heptanoate ‏مللي جزئ جرامي) خلال ¥ ساعات عند‎ 9.07 aa), VY) 4-vinylbenzyl bromide ‏بواسطة‎ ‏إلى‎ hexanes [EtOAc 71( ‏درجة حرارة الغرفة ليوفر؛ بعد التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ «(hexanes [EtOAc ٠
Ethyl-7-[(4-vinyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoate " ‏جم).‎ ITY)
IH NMR(400MHz, ‏(ماعط‎ § 7.23-7.45(m,4H), 6.72(dd,1H), 5.76(d,1H), 5.28 (d,1H), 4.38(s,2H), 4.12(q,2H), 3.14(t,2H), 2.83(s, 3H), 2.24(t,2H), 1.15-1.64 (m,11H); MS 385 (M+18).
Oxidation ‏خطوة (ج): أكسدة‎ ve ethyl-7-|(4-vinyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoate ‏يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ £0) dioxane ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١ ‏جم؛‎ TY )
‎N-methylmorpholine N-oxide‏ (لا 4 جم؛ ‎١,9‏ مللي جزئ جرامي) في ماء )£0 ملليلتر). يضاف ‎Osmium tetroxide‏ (1,؛ ملليلتقر؛ *,؟ وزن7 في ‎(2-methyl-2-propanol‏ ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يبرد التفاعل بواسطة ‎١ HCl‏ عياري ‎ov)‏ ‏ملليلتر) ويستخلص المحلول المائي بواسطة ‎CHCl‏ تغسل الطبقة العضوية بماء (مرة واحدة) © يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة)؛ تجفف على ‎MSOs‏ ترشح وتركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في 775 ‎THF‏ مائي ) ‎٠‏ ملليلتر) ويضاف 11010 (41, ‎cpa‏ 1,94 مللي جزئ جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويخفف بواسطة ‎FIOAC‏ وماء. يغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على ‎«MgSO‏ يرشح؛ ويركز بالشفط ليوفر مركب العنوان )0,4 جم) الذي يستخدم بدون تنقية إضافية. ‎10(s,1H), 7.82-7.9(d, 1H), 7.5-7.59(d,2H), 5.3(s,2H), ٠١‏ ة (موط ,40011112) ‎NMR‏ 111 ‎4.45(s,2H), 4.05-4.18(m,2H), 3.12-3.22(m, 2H), 2.86(s,3H), 2. 19-2.3(m,2H), 1.42-‏ ‎1.62(m,6H), 1.18-1.8(m,3H); MS 387 (M+18).‏ مستحضر (ك١)‏ ‎(4-Methanesulfonylamino-butoxy)-acetic acid ethyl ester‏ ‎٠‏ خطوة (): الكيلية ‎Alkylation‏ ‎(4-Bromo-butoxy)-acetic acid ethyl ester‏ يبرد إلى صفر*مئوية محلول من ‎ethyl glycolate‏ )£7 جم؛ £1 مللي جزئ جرامي) في ‎e+) DMF‏ ملليلتر) ويضاف ببطء ‎١( sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ جزيئي جرامي في ‎oF (THF‏ ملليلتر؛ ‎oF‏ مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة ويضاف ‎14-dibromobutane ٠‏ )0,1 ملليلترء 58,4 مللي جزرئ جرامي). ‎by‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة 74 ساعة. يضاف 21:0 ويغسل المحلول العضوي بالتتابع مع ‎HOI‏ )1 عياري؛ ¥ مرات)؛ ‎ele‏ )¥ مرات)؛ ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي ‎«(NapSOy)‏ يرشح ويركز. إن التقطير بالشفط المحاول يزيل غالبية الشوائب ويوفر خليط من المنتج 5 ‎1,4-dibromobutane‏ (979, جم). إن التحليل الكروماتوجرافي )1:9 ‎thexanes‏ ‎(EtOAc Yeo‏ لهذه المادة يوفر ‎(p> Y,ATY) (4-bromo-butoxy)-acetic acid ethyl ester‏ ‎4.19(q, 2H), 4.04(s, 2H), 3.54(t,2H), 3.45(t,2H),‏ 6 رولط ‎IH 11/1 (400MHz,‏ ‎1.97(m,2H), 1.75(m,2H), 1.26(t,3H); MS 239.1 (M+).‏
Vile
Alkylation ‏خطوة (ب): ألكيلية‎ ٠١( DME 5 ‏في زيت؛ 118 مجم 4,18 مللي جزئ جرامي)‎ A) NaH ‏إلى خليط من‎ ‏مجمء؛ 8,؛ مللي جزئ جرامي) في‎ Y'4A) methanesulfonamide ‏ملليلتر) يضاف محلول من‎ ‏ملليلتر). يسخن الخليط عند ١٠٠”مئوية لمدة ساعة ونصف ويبرد إلى درجة حرارة‎ ©) DMF ‏جم؛ 4,187 مللي‎ ١( (4-bromo-butoxy)-acetic acid ethyl ester ‏الغرفة. يضاف محلول من‎ ٠ ‏ساعة. يضاف‎ YY ‏ملليلتر) ويسخن التفاعل عند ١٠٠”مثوية لمدة‎ ٠١( DMF ‏جزئ جرامي) في‎
HCL ‏ماء إلى خليط التفاعل المبرد ويحمض المحلول المائي إلى أس هيدروجيني = ¥ بواسطة‎ ‏(؛ مرات) ويجفف المحلول العضوي‎ EtOAc ‏مركز. يستخلص المحلول المائي بواسطة‎
JEIOAC 771+) ‏يرشح؛ ويركز. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ 048500 ‏مجم).‎ YAY) ‏ليوفر مركب العنوان‎ (hexanes ٠
IH NMR(400MHz, ‏ة (منصط‎ 4.9(m, 1H), 4.2(q,2H), 4.04(s,2H), 3 .54(m,2H), 3.16 (m,2H), 2.93(s,2H), 1.69(m,4H), 1.26(t,3H); MS 254.1 (M+1). (VJ) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3,5-dichloro-benzene ‏ملليلتر) يضاف‎ Yo) ‏مللي جزئ جرامي) في ماء‎ 11,7 con ¥, £0) NaOH ‏إلى محلول من‎ yo ‏مللي جزئ جرامي). يسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار‎ TY ‏جمء؛‎ ©) 3,5-dichlorophenol
TY ‏جم‎ ٠7 ) dibromoethane ‏لمدة ساعة واحدة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف‎ ‏ساعة. يخفف المحلول المبرد‎ YE ‏جزئ جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ Sle ‏عياري؛ مرة واحدة)؛ ماء‎ ١( HCI ‏ويغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة‎ BIOAC ‏بواسطة‎ ‏يرشح ويركز.‎ (MgSO) ‏(مرة واحدة)؛ ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي‎ Ye ‏توفر‎ (hexanes ‏في‎ EtOAc 75 ‏إلى‎ hexanes) ‏إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏جم).‎ TVA) ‏مركب العنوان‎
IH NMR )4 0011112, ‏(منوط‎ 6 6.98(m, 1H), 6.82(m,2H), 4.25(t,2H), 3.61(t,2H). ‏بطريقة مماثلة؛ تحضر المركبات التالية من المواد البادئة الملائمة باستخدام الإجراء العام‎ .)١ل( ‏أعلاه لمستحضر‎ vo (YJ) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3.5-dimethyl-benzene
يي مستحضر ‎(YJ)‏ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3.5-dimethoxy-benzene‏ ‏مستحضر ‎(V4)‏ ‎4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzaldehyde‏ ‏° يبرد إلى صفر”مئوية محلول من ‎+,Y) 4-diethoxymethyl-benzaldehyde‏ ملليلقرء )1,0 مللي جزئ جرامي) في ‎THE‏ )¥ ملليلتر) . يضاف بالتتقيط ‎Y) pentylmagnesium bromide‏ ملليلتر؛ ؟ جزيئي جرامي؛ ‎١‏ مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة ويدف إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف 111,01 مائي (مشبع) ويستخلص المحلول المائي مع ©2:0/6. يغسل المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف (/14850)؛ يرشح ويركز. تذاب ‎٠‏ - المادة المتخلفة في ‎acetone‏ مائي ‎(Jide ٠ ( 7٠8‏ يضاف راتينج ‎Amberlyst-15‏ رطب (5 جم). يقلب التفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة ويفصل الراتينج بالترشيح خلال ‎.Celite‏ يركز المحلول بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(EtOAC thexanes ٠:4(‏ توفر مركب العنوان ‎,١9(‏ جم). ‎9.99(s,1H), 7.86(d,2H), 7.51(d,2H), 4.77(m, 1H), 1.89‏ 8 (يلعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(m,1H), 1.74(m,2H), 1.48-1.28(m,6H), 0.87 (m,3H). vo‏ مستحضر (ن١)‏ ‎1-(3-Bromo-propyl)-3-chloro-benzene‏ ‏خطوة )1(: اختزال ‎Reduction‏ ‎3-(3-Chloro-phenyl)-propan-1-ol‏ ‏7 يبرد إلى -/لا"مئوية ملاط من ‎08,Y can ¥, +A) lithium aluminum hydride‏ مللي >50 جرامي) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر). يضاف بالتنقيط محلول من 8610 ‎3-chlorocinnamic‏ )© جي 54 مللي جزئ جرامي) في ‎YO) THE‏ ملليلتر). يزال الحمام البارد ويدفا الخليط إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ‎١‏ ساعات؛ يخمد التفاعل بإضافة ‎sodium sulfate decahydrate‏ ويقلب الخليط طوال الليل. تزال المواد الصلبة بالترشيح بمساعدة 810/86 ويغسل ‎ve‏ المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ ‎hing‏ على ,84850 يرشح ويركز بالشفط لينتج ‎©,1Y) 3-(3-chloro-phenyl)-propan-1-ol‏ جم) كزيت.
yy
IH NMR(400MHz, CDCls) 6 7.3-7.07(m,4H), 5.06(bs,1H), 3.67(m,2H), 2.69 (m,2H), 1.89(m,2H).
Bromination ‏خطوة (ب):‎ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة محلول من‎ ‏ملي جبزئ جرامسي)‎ 0,١ ‏جم‎ 84 ) 3-(3-chloro-phenyl)-propan-1-ol ٠ ‏يضاف‎ .CHLON ‏مللي جزئ جرامي) في‎ AY ‏جمء‎ 7 ( N,N'-carbonyl ‏و2016 تحعنثة‎ ‏مللي جزئ جرامي) ويسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار‎ HEY ‏جمء؛‎ 54 ¥) allyl bromide ‏ساعة. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف محلول ملحي و©840/8. يستخلص‎ YE ‏لمدة‎ ‏المحلول المائي بواسطة 110/2 ويجفف المحلول العضوي (018504)؛ يرشح؛ ويركز. إن‎
TAS ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي يوفر مركب العنوان في ناتج حوالي‎ ٠
IH NMR(400MHz, CDCl,) 6 7.3- 7.09(m,4H), 3.38(t,2H), 2.76 (t,2H), 2.15(t,2H). )١س( ‏مستحضر‎ ‎2-Indanyl-ethyl bromide
Reduction ‏(أ): اختزال‎ 3 sha 2-Indanylethanol Vo ٠ ‏مللبلقر,‎ VE EO ‏جزيئي جرامي في‎ ١( lithium aluminum hydride ‏يضاف ببطء‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ VE ‏جم‎ ¥,0) 2-indanylacetic acid ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ‏يسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين ويبرد إلى درجة حرارة‎ BHO ‏في‎ ‏ومحلول ملحي (مرة‎ (Gi) ‏ويغسل المحلول العضوي بماء‎ EIOAC ‏الغرفة. يضاف ماء‎ ‏الذي يستخدم‎ (a> ١١( 2-indanylethanol ‏يرشح؛ ويركز ليوفر‎ MSOs ‏واحدة)ء يجفف على‎ ٠٠ ‏في الخطوة التثالية بدون تنقية إضافية.‎
IH NMR (400MHz, CDCl;) 7.08-7.24(m,4H), 3.75(t,2H), 3 .07(m,2H), 2.61(m, 3H),.1.8(m,2H); MS 180 (M+18).
Bromination ‏(ب):‎ 5 sha 2-Indanyl-ethyl bromide Yo ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ١,7 ‏جم؛‎ Y) NN-carbonyl diimidazole ‏يضاف‎ ‏يقلب خليط التفاعل عند‎ acetonitrile ‏مللي جزئ جرامي) في‎ VY, ‏جم؛‎ Y) 2-indanylethanol
محا درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويضاف ‎VTA ax 4 Y) allyl bromide‏ مللي جزئ جرامي). يسخن خليط التفاعل إلى ‎Vs‏ لمدة ‎TE‏ ساعة ويصب على ماء. يستخلص المحلول المائي بواسطة 1:0 ويغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على 48507 يرشح؛ ويركز ليوفر مركب العنوان (54,؟ © جم). ‎IH 172/1 )40011172, CDCl) 67.1-7.25 (m,4H), 3.48(t,2H), 1 (m,2H), 2.63‏ ‎(m,3H), 2.07(m,2H).‏ مستحضر ‎(Vg)‏ ‎Trans-3-[(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonamide‏ ‎Ve‏ يسخن إلى ‎A500‏ لمدة ‎YE‏ ساعة خليط من ‎T,YV) methanesulfonamide‏ جي 4 ؟ مللي جزئ جرامي)؛ ‎٠ AY) trans-(3,5-dichloro-phenyl)-allyl bromide‏ جم ‎LAA‏ مللي جزئ جرامي)؛ و16:00 )30,+ ‎TAA cpa‏ مللي جزئ جرامي) ‎(CHRON‏ يصب خليط التفاعل فوق ‎١ HC EtOAc‏ عياري. يغسل المحلول العضوي عدة مرات بواسطة ‎١ HCI‏ عياري؛ يجفف على ‎MSOs‏ يرشح؛ ويركز. يتقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎T+)‏ ‏م ‎hexanes [EtOAc‏ إلى 706 ‎(hexanes [EtOAc‏ ليوفر مركب العنوان )1,8 جم). ‎IH NMR(400MHz, CDCl) 6 7.24(m,3H), 6.5 (d,1H), 6.25(m, 1H), 4.45(m,1H),‏ ‎3.94(m,2H), 3.0(s,3H).‏ مستحضر (ف١)‏ ‎(4-Methanesulfonylamino-phenyl)-butyric acid ethyl ester‏ ‎Esterification fi :(f) 5a v‏ ‎4-(4-amino-phenyl)-butyric acid ethyl ester‏ يضاف ‎sulfuric acid‏ تحفيزي إلى محلول من ‎4-(4-aminophenyD)butyric acid‏ )1 جي؛ ‎YY, EA‏ مللي جزئ جرامي) في ‎(EtOH‏ يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة. يضاف 1101 )0 ملليلتر؛ 7 عياري) ويسخن خليط التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎Ye‏ ‎vo‏ ساعة. يركز خليط التفاعل بالشفط ويضاف .011:01 وماء. يضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎١‏ مع ‎(Sle NaHCO;‏ (مشبع). يغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة)؛
يجفف على ‎MgSOy‏ يرشح ويركز ليوفر ‎4-(4-amino-phenyl)-butyric acid ethyl ester‏ )1207 جم). ‎6.95(d,2H), 6.61(d,2H), 4.1(q,2H), 3 .66(bs,2H), 2.53‏ 6 (واعهط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎(t,2H), 2.29(t,2H), 1.88(m,2H), 1.24(t,3H).‏ يضاف ‎,AV) pyridine‏ + ملليلتر» ‎٠,5‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎4-(4-amino-phenyl)-butyric acid ethyl ester‏ ) 00 جمء؛ ‎eV YO‏ جزئ جرامي) في ‎(CHCl‏ يبرد خليط التفاعل إلى ‎Jia‏ 53° 43 ويضاف ‎Y) methanesulfonyl chloride‏ )4 مجم ,اا مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند صفر”مئوية لمدة ساعة واحدة وعند درجة حرارة ‎٠‏ - الغرفة لمدة ساعتين. يصب الخليط في ماء ويل011:0. يضبط الأس الهيدروجبني إلى ‎١‏ باستخدام ‎١ HC‏ عياري. يغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على ,4850 يرشح؛ ويركز بالشفط. يتبلور الناتج عند تركه ليوفر مركب العنوان ‎oT)‏ جم). ‎IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.09-7.32(m,4H), 4.12(q,2H), 2.97(s,3H), 2.6(t,2H),‏ ‎2.3(t,2H), 1.91(m,2H), 1.24(t,3H).‏ ‎yo‏ مستحضر (ص١)‏ ‎[2-(2-Methanesulfonylamino-ethyl)-phenoxy]-acetic acid ethyl ester‏ خطوة (أ): تكوين ‎Sulfonamide‏ ‎N-[2-(2-Methoxy-phenvyl)-ethyl]-methanesulfonamide‏ ‏يضاف ‎Vou «lle VY) pyridine‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎2-methoxyphenethylamine ٠٠‏ (19,1 جم ‎٠٠١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠١( CHyCly‏ ملليلتر). يبرد التفاعل إلى صفر"مئوية ويضاف ‎١7,1( methane sulfonyl chloride‏ جي ‎٠١١‏ ‏مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند صفر"مئوية لمدة نصف ساعة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يضاف ماء وتستخلص الطبقة المائية بواسطة وا011.0 (مرتين). يغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة)؛ يجفف على ‎MSOs‏ يرشح ويركز ‎ve‏ ليوفر ‎YA0) N-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl|-methanesulfonamide‏ جم). خطوة (ب): إزالة الميثيلية ‎Demethylation‏ ‎N-[2-(2-Hydroxy-phenyl)-ethyl]-methanesulfonamide‏
YY
‏مللي‎ Av A Galle Av A CHC ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ) boron tribromide ‏يضاف‎ ‎N-[2-(2-methoxy-phenyl)-ethyl]-methanesulfonamide ‏جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ‏ملليلتر). يقلب التفاعل عند درجة‎ Yoo) CHCl ‏مللي جزئ جرامي) في‎ AoA ‏جم؛‎ ١ A.) ‏ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية بواسطة‎ Tov) ‏حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويصب على ماء‎ ‏مائي‎ NaHCOs 5 ‏(مرتين) ويغسل المحلول العضوي بماء (مرة واحدة)‎ CHCl © ‏(مشبع؛ مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على ,04850 يرشح ويركز ليوفر‎ (a> Y1,A) N-[2-(2-hydroxy-phenyl)-ethyl] -methanesulfonamide
IH NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.11(m,2H), 6.86(m,1H), 6.8(m, 1H), 4.79(m,1H), 3.39(t,2H), 2.88(t,2H), 2.77(s,3H).
Alkylation ‏خطوة (ج): الكيلية‎ ٠ ‏يقل_ب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛؟ ساعة خليط مسن‎ ‏مالي جزئ‎ ٠١ ‏؟ جم‎ ,( N-[2-(2-hydroxy-phenyl)-ethyl}-methanesulfonamide ‏جمء؛ £8 مللي جزئ جرامي)؛‎ ٠ V) KoCOs3 ‏جزئ جرامي)‎ lle A cpa) ,7( Nal «fool > ‏ملليلتر). يصب‎ Vo) DMF ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ٠١ cpa 4 ( ethyl bromoacetate ‏يغسل المحلول العضوي بماء (مرة‎ CHCl ‏التفاعل في ماء ويستخلص المحلول المائي بواسطة‎ 1c ‏واحدة) يتبعه محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي ,0850 يرشح؛ ويركز. إن‎ ‏يوفر مركب العنوان‎ (EtOAc hexanes 7:7 ‏إلى‎ hexanes) ‏التحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مجم).‎ Are)
IH NMR (400MHz, CDCl) 8 7.18(m,2H), 6.93(t,1H), 6.71(d,1H), 4.97(m,1H), 4.65(s,2H), 4.24(q,2H), 3.42(m,2H), 2.94(t,2H), 2.75(s,3H), 1.27(t,3H); MS 319 Y. (M+18). ( ١ ‏مستحضر (ق‎ 1-(3,5-Dichlorophenyl)-propyl bromide () ‏خطوة‎ ‎3-(3,5-Dichlorophenyl)-acrylic acid Yo ‏ساعتين وعند 8١٠٠”مئوية لمدة ساعة واحدة خليط من‎ Baal ةيوئم"٠٠١ ‏يسخن عند‎ ‏جي‎ VY,0) malonic acid ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 45,7 can) o) 3,5-dichlorobenzaldehyde
YY
‏عياري‎ Y HCI ‏ملليلتر). يصب التفاعل على‎ 0) piperidine 5 ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ٠١7 ‏ملليلتر 18011 ساخن)‎ ٠٠١( ‏ملليلتر) ويزال الراسب بالترشيح. ينقى المنتج بإعادة التبلور‎ ٠ ‏جم).‎ ١8( 3-(3,5-dichlorophenyl)-acrylic acid ‏ليوفر‎ ‎IH NMR(250MHz, DMSO-d) 6 12.6 (bs,1H), 7.83(m,2H), 7.64-7.51(m,2H), 6.72(d,1H). °
Hydrogenation 4a yw ‏ة (ب):‎ shi 3-(3,5-Dichlorophenyl)-propionic acid ‏ملليلقر) يضاف‎ Yoo) THE ‏إلى محلول من 20/0710 )1,0 جم) في‎ ‏يهدرج التفاعل على هزاز بار عند ضغط‎ (aa ١١,*( 3-(3,5-dichlorophenyl)-acrylic acid
Celite ‏رطل على البوصة المربعة لمدة ¥ ساعات. يزال المحفز بالترشيح خلال مرشح‎ 5. ٠0 ‏جم).‎ 11.) 3-(3,5-dichlorophenyl)-propionic acid ‏ويركز المحلول العضوي بالشفط ليوفر‎
IH NMR(400MHz, ‏(ملعط‎ 8 7.0-7.35(m,3H), 2.89(t,2H), 2.66(t,2H).
Reduction ‏(ج): اختزال‎ 3 shad 3-(3,5-Dichlorophenyl)-propanol ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١ ‏ملليلترء‎ ٠١ (ERO ‏جزيئي جرامي في‎ ١( LIATH, ‏يضاف ببطء‎ vo ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١ ‏جم؛‎ Y,14) 3-(3,5-dichlorophenyl)-propionic acid ‏إلى محلول من‎ ‏ملليلتر). يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين. يبرد التفاعل إلى‎ 04) EHO ‏في‎ ‎٠ ‏مائي (مشبع؛‎ NHAC ‏ملليلتر)‎ ١( ‏؟ عياري‎ NaOH ‏درجة حرارة الغرفة ويضاف بحرص‎ ‏ترشح؛‎ MgSO; ‏وتجفف المادة المرشحة على‎ Celite ‏ملليلتر). يرشح المحلول خلال مرشح‎ ‏ليوفر‎ (hexanes [EtOAc 778( ‏وتركز. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ Ye ‏مجم).‎ VEY) 3-(3,5-dichlorophenyl)-propanol 111 NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.17(m,1H), 7.07(m, 2H), 3.64(m,2H), 2.65(t,2H), 1.84(m,2H).
Bromination ‏(د): برومينية‎ 3 sha ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ١7 ‏مجم؛‎ YY 0) triphenylphosphine ‏يضاف‎ Yo ‏أ‎ ) CH,Cl, ‏مللي > 16 جرامي) في‎ GAA ‏ا‎ ) 3-(3,5-dichlorophenyl)-propanol ‏مللي‎ ١3 ‏مجم؛‎ Y+V) bromine ‏ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى صفر“مئوية ويضاف بالتنقيط‎
لا جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند صفر"مئوية لمدة ساعة واحدة ويدفاً إلى درجة حرارة الغرفة. يصب التفاعل في ماء ويستخلص المحلول المائي بواسطة ‎.CHyCly‏ يغسل المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف على ‎MSOs‏ يرشح؛ ويركز بالشفط. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(hexanes)‏ ليوفر مركب العنوان (4 ‎١‏ مجم). ‎7.21(m,1H), 7.08(m,2H), 3.37(t.2H), 2.74(t,2H), 2.13»‏ 8 (يلعط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎(m,2H).‏ ‏مستحضر (ر١)‏ ‎4-(2-Methanesulfonylamino-ethoxy)-benzoic acid methyl ester‏ خطوة (أ): 3 4 الحماية ‎Deprotection‏ ‎4-(2-amino-ethoxy)-benzoic acid methyl ester hydrochloride salt Ve‏ إلى محلول من ‎4-[2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-ethoxy]-benzoic acid methyl ester‏ ‎TO)‏ مجم) في 151011 )1 ملليلتر) عند ‎yg ja‏ يضاف ‎HOI‏ مركز © ‎(tile‏ يدفا المحلول إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط ليوفر ‎hydrochloride salt‏ من فم ‎Y11) 4-(2-amino-ethoxy)-benzoic acid methyl ester‏ مجم) كمادة صلبة بلون أبيض التي تستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. يضاف ‎methanesulfonyl chloride‏ ( 4 مجمء ‎١,7١7‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎٠,١9 cane 17 ) 4-(2-amino-ethoxy)-benzoic acid methyl ester‏ مللي جزئ جرامي) ‎YO ©) pyridines ٠٠‏ مجم؛ 7,07 مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( CHCl‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية. يدفأ المحلول إلى ‎2a‏ حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎YE‏ ساعة. يضاف ‎EtOAc‏ ويغسل المحلول العضوي مع ‎١ ( HCI‏ عياري؛ مرتين) يتبعه محلول ملحي. يجفف المحلول العضوي (,218:50)؛ يرشح؛ ويركز لينتج مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض (40 7 مجم). ‎IH NMR(400MHz, CDCly) § 7.99(dd,2H), 6.9(dd,2H), 4.77(m,1H), 4.1 5(t,2H),‏ ‎3.88(s,3H), 3.58(m,2H), 3.02(s,3H); MS 274 (M+1). Yo‏ مستحضر (ش 0 ‎7-(4-Butyl-phenylamino)-heptanoic acid methyl ester‏
بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة (أ) لمثال ‎VA‏ فإن عملية أمينية اختزالية للمركب ‎4-butyl-benzaldehyde‏ ( 9 جسم 5,11 ملسي جزئ جرامي) بواسطة ‎V,VY aa 5١ ) 7-aminoheptanoic methyl ester hydrochloride‏ مللي جزئ جرامي) توفر مركب العنوان )300 مجم). ‎7.29(d,2H), 7.16(d,2H), 3.85(s,2H), 3.67(s,3H), 3.54 °‏ ة ‎IH NMR(300MHz, CDCl5)‏ ‎(m,1H), 2.7(t,2H), 2.59(t,2H), 2.29(t,2H), 1.6(m,6H), 1.32(m,6H), 0.92(t,3H); MS‏ ‎(M+1).‏ 306 مستحضر (ت١)‏ ‎[3-(Methanesulfonylamino-methyl)-phenoxy]-acetic acid‏ ‎٠٠‏ خطوة (أ): تكوين ‎Sulfonamide‏ ‎N-(3-Methoxy-benzyl)-methanesulfonamide‏ ‏يضاف ‎methanesulfonyl chloride‏ (لا )£3 جم؛ 7,4" مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎3-methoxybenzylamine‏ )© جم 74 مللي جزئ جرامي) 5 ‎Y,4€1) triethylamine‏ جم 4 مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠١( THE‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. يقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ‎١‏ ساعة وتزال المواد غير القابلة للذوبان بالترشيح. يركز المحلول العضوي إلى زيت بلون أصفر الذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي وميضي )1:£ ‎EtOAc :hexanes‏ إلى ‎‘hexanes ٠:١‏ ‎(EtOAc‏ لينتج ‎47١ ) N-(3-methoxy-benzyl)-methanesulfonamide‏ جم). ‎IH NMR(400MHz, CDCl3) § 7.26(m, 1H), 6.92-6.82(m, 3H), 4.62(m,1H), 4.28‏ ‎(d,2H), 3.8(s,3H), 2.87(s,3H); MS 214 (M-1).‏ خطوة (ب): إزالة الميثيلية ‎Demethylation‏ ‎N-(3-Hydroxy-benzyl)-methanesulfonamide‏ ‏يضاف ببطء محلول من :33 ( ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎١١١ (CHOC‏ ملليلتر؛ ‎١١١‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎(a> VY) N-(3-methoxy-benzyl)-methanesulfonamide‏ ‎lle 0,7‏ جزئ جرامي) في وا11:0© ‎7٠١(‏ ملليلتر) عند صفر"مئوية. يضاف بإحتراس خليط ‎ve‏ التفاعل ويركز المحلول بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (1:1 ‎(EtOAc :hexanes‏ يوقر ‎N-(3-hydroxy-benzyl)-methanesulfonamide‏ )1),0 جم). ‎ARRAY‏
ا ‎7.2(m,1H), 6.84(m,2H), 6.77 (m,1H), 4.83(bs,1H),‏ 8 (ينعط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎4.24(s,2H), 2.86(s,3H); MS 201 (M+).‏ خطوة (ج): الكيلية ‎Alkylation‏ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 148 ساعة خليط من ‎N-(3-hydroxy-benzyl)-methanesulfonamide ٠‏ )1 جم؛ 14,87 ‎Le‏ جزئ جرامي)؛ ‎Y4AY con £,01Y) methyl bromoacetate‏ مللي جزئ جرامي)؛ 16:00 )£37 جم 7 مللي جزئ جرامي)؛ ‎Yo) acetone sy‏ ملليلتر). تزال المواد الصلبة بالترشضيح ويركز المحلول بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي (1:1 وعصة»56: ‎(EtOAc‏ توفر مركب العنوان (5,1797 جم). ‎IH NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.25(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.89(s,1H), 6.82(m, 11), Ve‏ ‎4.63(m,3H), 4.28(m,2H), 3.8(s,3H), 2.86(s,3H); MS 274 (M+1).‏ يجب فهم أن هذا الاختراع لا يقيد بالتطبيقات الخاصة الموصوفة هناء لكن قد تجرى تغييرات وتعديلات مختلفة بدون التخلي عن روح وفن هذا المفهوم الجديد كما هو محدد بعناصر الحماية التالية. ‎Vo‏ مستحضر (ض١)‏ ‎[3-(Methanesulfonylamino-methyl)-phenyl]-acetic acid ethyl ester‏ خطوة (أ): تكوين ‎Ester‏ ‎(3-Bromo-phenyl)-acetic acid ethyl ester‏ إلى محلول من ‎٠ ( 3-bromophenylacetic acid‏ جمء؛ £7,0 مللي جزئ جرامي) في ‎١٠٠١( ©11:0 ve‏ ملليلتر) يضاف و16:00 (1,79 جم؛ 07,5 مللي جزئ جرامي) ثم ‎ethyl iodide‏ )1,0 ملليلترء؛ ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي). يسخن الخليط مع إعادة تكثيف ‎Sad‏ ‏لمدة ساعتين ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تزال المواد المتطايرة بالشفط ‎Gln og‏ ماء. يستخلص المحلول المائي بواسطة ‎EtOAc‏ (© مرات) وتغسل المواد العضوية المستخلصة المتحدة بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي (148504)؛ يرشح؛ ويركز ليوفر ‎(3-bromo-phenyl)-acetic acid ethyl ester ~~ Yo‏ )4,70 جم) كزيت. ‎IH NMR(400MHz, CDCly) 6 7.43(s,1H), 7.38(m, 1H), 7.21- 7.16(m,2H), 4.14‏ ‎(q,2H), 3.56(s,2H), 1.24(t,3H).‏
‘vo (3-Cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏يوضع في حمام زيت مسخن عند ١٠٠سمئوية خلف درع واقي خليط من‎ ‏جم؛ 7,6 مللي جزئ جرامي)‎ 1 ©) (3-bromo-phenyl)-acetic acid ethyl ester
A+) 1-methyl-2-pyrrolidinone ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ 01,0 pa 0) 1) copper cyanide ٠ ‏إضافي‎ copper cyanide ila ys ‏ملليلتر). يسخن التفاعل إلى 4% ;4 لمدة ساعة واحدة‎ ‏(رأس مبسط). بعد التسخين لمدة نصف ساعة أخرىء يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة.‎ ‏بواسطة 10/86 ويغسل المحلول العضوي بواسطة ماء/ محلول‎ Jeli ‏يخفف‎ ‏حجم/ حجم) حتى يزول لون المحلول المائي الأزرق. يغسل‎ :7( ammonium hydroxide ‏المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف (14850)؛ يرشح؛ ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ ٠ ‏(لرة‎ (3-cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏يوفر‎ (EtOAc ‏هكسانات:‎ Vi) ‏الوميضي‎ ‏جم) كزيت صافي الذي يتصلب عند تركه.‎
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.57-7.5(m,3H), 7.42(m,1H), 4.15(q,2H), 3.63(s,2H), 1.24(t,3H).
Nitrile Reduction ‏(ج):‎ 3 ghia ٠١ (3-aminomethyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester hydrochloride ‏مللي‎ 77,79 (aa 1,Y) (3-cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏يضاف محلول من‎ 6.) 5:01 ‏جم) في‎ 1,77( PA/C 7٠١0 ‏إلى خليط من‎ (idle 0+) EtOH ‏جزئ جرامي) في‎ dioxane ‏في‎ HCl ‏ثم محلول‎ EtOH ‏ملليلتر) إضافية من‎ ١٠١( ‏منليلتر) تحت نيتروجين. يضاف‎ ‏ملليلتر؛ 59,7 مللي جزئ جرامي). يهدرج الخليط على هزاز بار عند‎ ١١,4 ‏جزيئي جرامي؛‎ (٠ ‏ساعة ويزال المحفز بالترشيح خلال مرشح‎ Yo sad ‏ضغط £0 رطل على البوصة المربعة‎ ‏في شكل‎ (3-aminomethyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏يركز المحلول ليوفر‎ .Celite ‏جم).‎ V,¥) hydrochloride salt
IH NMR(400MHz, CD,0D) 68 7.42-7.32(m,4H), 4.12(q,2H), 4.09(s,2H), 3.68(s,2H), 1.23(t,3H). Yo
Sulfonamide ‏خطوة (د): تكوين‎ [3-(Methanesulfonylamino-methyl)-phenyl]-acetic acid ethyl ester
يضاف ‎methanesulfonyl chloride shy‏ ( 1 ملليلترء ‎TE‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎V, 1 ) (3-aminomethyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester hydrochloride‏ جم؛ ‎YE‏ مللي جزئ جرامي) ‎triethylamine‏ (8, ملليلترء ‎7٠١‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠١( CHCl‏ ملليلتر) عند صفر”مئوية. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة ويضاف محلول ‎HCL‏ مائي ‎١‏ عياري. © يستخلص المحلول المائي بواسطة ‎Y) CH,Cl,‏ مرات) وتغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على ‎MESO;‏ يرشح؛ ويركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎٠١:١(‏ هكسانات: ‎(EtOAc‏ توفر ‎sulfonamide‏ العنوان ‎M07)‏ جم) كزيت صافي عديم اللون. ‎(m,4H), 4.7(broad, 1H), 4.29(d,2H), 4. 12‏ 7.34-7.21 8 (ملعوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(q,2H), 3.6(s,2H), 2.86(s,3H), 1.24(t, 3H). Ve‏ إجراءات تجريبية عامة إضافية يجرى التحليل الكروماتوجرافي متوسط الضغط على نظام ‎Flash 40 Biotage‏ ‎.(Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesville, Va.)‏ الأمثلة ‎١١١-١6‏ ‎vo‏ تحضر الأمثلة ‎VO‏ )1 بطريقة مماثلة ‎١ Jal‏ بالبدء بعوامل الألكيلية الملائمة ‎sulfonamides s‏ في خطوة الألكيلية (أ) يتبعها تحلل مائي لل ‎ester‏ خطوة (ب) مع تنوعات في درجة حرارة وزمن التفاعل في الخطوة (أ) كما هو مدون. ‎ve Jt‏ ‎5-{3-[(6-Chloro-quinolin-2-ylmethyl)-methanesulfonyl-amion] -propyl}-thiophene-‏ ‎2-carboxylic acid Y.‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة و؛ "ساعة عند 75"مئوية. ‎IH NMR(400 MHz, CDCl) 6 8.01(d,1H), 7.8(d,1H), 7.7(s,1H), 7.52-7.54(m,2H),‏ ‎7.35(d,1H), 6.5(d,1H), 4.54(s,2H), 4.02(bs, 1H), 3. 19-3.24(m,2H), 2.89(s,2H), 2.62‏ ‎(t,2H), 1.72 (t,2H); MS 453 (M+14).‏ ‎te‏ مثل 6لا ‎5-(3-{[2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenoxy)-ethyl] -methanesulfonyl-amino}-‏ ‎propyl)-thiophene-2-carboxylic acid‏
لاا خطوة ‎if)‏ زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.69(d, 1H), 7.48(s,1H), 7.25(s,2H), 6.84(d,1H), 4.22‏ 8 (ولعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(t,2H), 3.63(t,2H), 3.36(1,2H), 2.91-2.96 (m,SH), 2.1(t,2H); MS 519 (M+1).‏
YY ‏مثل‎ ‎5-(3-{Methanesulfonyl-[2-(3-methoxy-phenoxy )-ethyl]-amino } -propyl)-thiophene- ° 2-carboxylic acid خطوة (أ): زمن التفاعل 0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.7(d,1H), 7.15-7.19(m, 1H), 6.84(d, 1H), 6.51 -6.54‏ 8 (ونعط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎(m, 1H), 6.39-6.47(m,2H), 4.1(t,2H), 3.77 (s,3H), 3.62(t,2H), 3.35(t,2H), 2.91-2.97‏ ‎(m,5H), 2.07(t,2H); MS 412 (M-1). Ve‏
YA ‏مثال‎ ‎7-{[3-(3-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎6.48-6.51(m,2H), 6.32(s,1H), 3.97(t,2H), 3.76(s,3H), Yo‏ 6 (منوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎3.33(t,2H), 3.16(t,2H), 2.82(s, 3H), 2.33(t,2H), 2.07(t,2H), 1.6-1.61(m,4H), 1.31-‏ ‎1.33(m,4H); MS 420 (M-1).‏ مثال 4لا ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-5-methoxy-phenoxy)-propyl] -methanesulfonyl-amino}-propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid ٠‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎IH NMR(400MHz, CDCl) § 7.69(d, 1H), 6.81(d,1H), 6.47-6.5(m,2H), 6.3-6.31‏ ‎(m, 1H), 3.97(1,2H), 3.75(s,3H), 3.36(t, 2H), 3.24(t,2H), 2.9(t,2H), 2.83(s,2H), 1.98-‏ ‎2.11(m,4H); MS 460 (M-1).‏ 85 ‏مال‎ te 5-(3-{[3-(3.5-Dichloro-phenoxy)-propyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)- thiophene-2-carboxylic acid
Yo
YVYA
‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏خطوة (أ):_زمن التفاعل‎
IH NMR (400MHz, CDCl5) 8 7.69(d, 1H), 6.94(t,1H), 6.82(d,1H), 6.76(s,2H), 399 (t,2H), 3.35(t,2H), 3.24(t,2H), 2.9(t, 2H), 2.84(s,3H), 1.98-2.12(m,4H); MS 466 (M-1).
A ‏مثل‎ ‎5-(3-{[2-(3-Ethyl-phenoxy)-ethyl] _methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- carboxylic acid خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.7(d, 1H), 7.19(t,1H), 8 1-6.85(m,2H), 6.65-6.68‏ 8 (واعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(m,2H), 4.11(t,2H), 3.64(t,2H), 3.36(t, 2H), 2.91-2.95(m,2H), 2.92(s,3H), 2.6 ٠١‏ ‎(q,2H), 2.06-2.12(m,2H), 1.19-1.25(m,3H); MS 410 M*-1).‏
AY ‏مثال‎ ‎5-(3-{[2-(3-Isopropyl-phenoxy)-ethyl “methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiophene- 2-carboxylic acid ‎ve‏ خطوة ‎ge) if)‏ التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.7(d, 1H), 7.2(t,1H), 6.84-6.86(m,2H), 6.65-6.71‏ 6 (يلعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(m,2H), 4.11(t,2H), 3.64(t,2H), 3.37(t, 2H), 2.92-2.95(m 2H), 2.92(s,3H), 2.82‏ ‎2.89(m, 1H), 2.08(t,2H), 1.22(d,6H); MS 424 M™-1).‏ ‎AY Je 5-(3-{Methanesulfonyl-[2-(3-trifluoromethyl-phenoxy )-ethyl]-amino}-propyl)- Ye thiophene-2-carboxylic acid ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ؛ ؟ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎IH NMR (400MHz, CDCl) § 7.68(d, 1H), 7.37(t,1H), 7.21-7.23(m,1H), 7.05(s,1H),‏ ‎7.0(d,1H), 6.82(d, 1H), 4.14(t,2H), 3.62 (t,2H), 3.34(t,2H), 2.92(t,2H), 2.9(s,3H),‏ ‎2.07(t,2H); MS 450 (M™-1). Yo‏ ‎At ‏مثال‎
2-(3-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl] _methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiazole- 4-carboxylic acid خطوة ‎ge if)‏ التفاعل © ساعات عند ١٠٠”مئوية.‏
IH NMR(400MHz, CDCly) & 8.2(s, 1H), 6.98(s,1H), 6.89(s,2H), 4.16(t,2H), 3.62 (t,2H), 3.37(t,2H), 3.08(t,2H), 2.93(s, 3H), 2. 15(t,2H); MS 452 (M"-1). ° ro ‏مثال‎ 5-{3-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-propyl)-amino] -propyl]-thiophene-2-carboxylic acid
Aggie) ve ‏خطوة (أ): زمن التفاعل © ساعات عند‎
IH NMR(400MHz, ‏رينوط‎ 8 7.57(d, 1H), 7.22-7.26(m,2H), 7. 12-7.18(m,3H), Ye 6.86(d, 1H), 3.16-3.22(m,4H), 2.87(t, 2H), 2.83 (s,3H), 2.61(t,2H), 1.84-1.97 (m,4H); MS 380 (M"-1).
AT ‏مثال‎ ‎7-1[3-(3.5-Dichloro-phenoxy)-propyl _methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid ‎vo‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.7(d, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.84(d,1H), 6.61-6.7‏ 8 (واعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(m,2H), 6.56(d, 1H), 4.1(t,2H), 3.62(t, 2H), 3.34(t,2H), 2.9(s,3H), 2.86-2.95(m,2H),‏ ‎2.07(t,2H); MS 401 (M™-1).‏ ‎AY ‏مثل‎ ‎5-(3-{Methanesulfonyl-[2-(3-fluoro-phenoxy)-ethyl|-amino }-propyl)-thiophene-2- Ya carboxylic acid ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.7(d, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.84(d,1H), 6.61-6.7‏ & (يلط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎(m,2H), 6.56(d,1H), 4.1(t,2H), 3.62(t, 2H), 3.34(t,2H), 2.9(s,3H), 2.86-2.95(m,2H),‏ ‎2.07(t,2H); MS 400 17-٠ Yo‏ ‎A ‏مثل‎
درا ‎5-(3-{Methanesulfonyl-[3-(3 -methoxy-phenyl)-propyl]-amino}-propyl )-thiophene-‏ ‎2-carboxylic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.71(d, 1H), 7.2(t,1H), 6.83(d,1H), 6.71-6.78(m,3H),‏ 8 (ينط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎3.78(s,3H), 3.17-3.22(m,4H), 2.89(t,2H), 2.81(s,3H), 2.61(t,2H), 1.88-2.01(m,4H); °‏ ‎MS 411 (M+).‏ مثال ‎At‏ ‎5-[3-(Benzofuran-2-ylmethyl-methanesulfonyl-amino) -propyl]-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎٠‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة. ‎IH NMR (400MHz, CDCl,) 6 7.68(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.22-7.32‏ ‎(m,2H), 6.82(d, 1H), 6.68(s,1H), 4.58(s, 2H), 3.32 (t,2H), 2.92(t,2H), 2.86(s,3H),‏ ‎2.01-2.08(m,2H); MS 393 (M+).‏ مثل +4 ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-5-methoxy-phenoxy )-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)- yo‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ خطوة (أ): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.71(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.53(s,1H), 6.44(s,1H), 6.28‏ 8 رياط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎(s,1H), 4.08(t,2H), 3.75(s,3H), 3.6(t, 2H), 3.34(t,2H), 2.9-2.95(m,3H), 2.07(t,2H);‏ ‎MS 448 (M+). Y.‏ مثل 41 ‎5-(3-{[2-(3-Ethoxy-phenoxy)-ethyl] -methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ خطوة (): زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎7.69(d, 1H), 7.16(t,1H), 6.83(d,1H), 6.5-6.53(m,1H), Yo‏ 8 (ينوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎6.39-6.44(m, 1H), 4.1(t,2H), 3.98(q, 2H), 3.62(t,2H), 3.35(t,2H), 2.86-2.94(m,5H),‏ ‎2.04-2.11(m,2H), 1.39(t,3H); MS 428 (M+).‏
YAN
37 ‏مثل‎ ‎(4-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -butoxy)-acetic acid ‏خطوة ( أ ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎
IH NMR(400MHz, ‏يلوط‎ 8 6.96(s, 1H), 6.77(s,2H), 4.1(s,4H), 3.56-3.6(m,4H), 3.3(t,2H), 2.89(s,3H), 1.73-1.8(m, 2H), 1.63-1.69(m,2H); MS 415 (M+1). ° ‏مثال‎ ‎(3-{[4-Butoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة و“ساعات عند + 7*مئوية.‎
IH 111112)400 MHz, ‏(ميلوط‎ 7.28-7.33)111(, 7.17-7.25(m,5H), 6.85(d,2H), 4.29 (s,2H), 4.24 (s,2H), 3.94(t,2H), 3.64(s,3H), 2.73(s,3H), 1.72-1.79(m,2H), 1.44-1.53 ٠١ (m,2H), 0.97(t,3H); MS 423 (M+18). 34 Ji 7-[(4-Butoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏خطوة ( ا ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎
IH 1121 (400MHz, CDCly) ‏,(7.2340,211ة‎ 6.85(d,2H), 4.29(s,2H), 3.94(t,2H), 1 Vo (t,2H), 2.77(s,3H), 2.29(t,2H), 1.75(m, 2H), 1.58-1.43(m,6H), 1.24(m,4H), 0.96 (t,3H); MS 403 (M+18). ‏مثال‎ ‎7-[(6-Chloro-quinolin-2-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎ © 'H 111/1 )40011112, CDCl) ‏ة‎ 8.13(d, 1H), 8.03(d,1H), 7.81(s,1H), 7.67(m,2H), 4.72 (s,2H), 3.26(t,2H), 2.99(s,3H), 2.25 (t,2H), 1.52(m,4H), 1.22(m,4H); MS 417 (M+18). 31 ‏مثال‎ ‎{3-[(Benzofuran-2-ylmethyl-methanesulfonyl-amino)-methyl|-phenyl } -acetic acid Yo ‏خطوة (أ): زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎
YAY
111 NMR(400MHz, CDCl) 6 7.52-7.19 (m,8H), 4.42(s,2H), 4.37(s,2H), 3.63(s,2H), 2.91(s,3H). 3Y ‏مثل‎ ‎(3-{[(4-Ethyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ‏خطوة (أ):‎ © (3-{[(4-Ethyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, CDCl3) 67.29-7.33 (m,1H), 7.16-7.25(m,7H), 4.3(d,4H), 3.69 (s,3H), 3.62(s,2H), 2.76(s,3H), 2.64(q, 2H), 1.54(t,3H); MS 376 (M +1). Va ‏خطوة (ب):‎ (3-{[(4-Ethyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl ١ -phenyl)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.3-7.34(m, 1H), 7.15-7.25(m,7H), 4.29(d,4H), 3.65 (s,2H), 2.75(s,3H), 2.63(q,2H), 1.2-1.24(m,3H). 3A ‏مثل‎ : (3-{[Methanesulfonyl-(4-propyl-benzyl)-aminol-methyl } -phenyl)-acetic acid ‏خطوة (أ):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-propyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎ Y.
MS 408 (M'+18). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-propyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
MS 374 01-٠ 14 ‏مثل‎ 9 (3-{[(4-Benzyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl}-phenyl)-acetic acid dl ) ‏خطوة‎ ‎YelV
YAY
(3-{[(4-Benzyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino|-methy}-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎
IH NMR (400MHz, CDCl) 8 7.14-7.29(m, 13H), 4.28(d,4H), 3.95(s,2H), 3.67 (s,3H), 3.59(s,2H), 2.75(s,3H); MS 456 (M"+18). ‏خطوة (ب):‎ 0 (3-{[(4-Benzyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl5) § 7.12-7.29(m,13H), 4.27(d,4H), 3.94(s,2H), 3.61 (s,2H), 3.73(s,3H); MS 422 (M"-1). ٠٠١ ‏مثال‎ ‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ٠٠١ :) ‏خطوة ( أ‎ (3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 4.3(d,4H), 3.69(s,3H), 3.61(s,2H), 2.82-2.86 (m,2H), 2.59(t,2H), 1.78-1.84(m,2H), 1.58(t,2H). Vo ‏(ب):‎ 3 sha (3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid 'H NMR(400MHz, CDCl5) & 7.12-7.32(m,8H), 4.3(d,4H), 3.64(s,2H), 2.81-2.9 (m,2H), 2.59(t,2H), 1.74-1.83(m,2H), 1.54-1.61(m,2H), 1.31-1.4(m,2H), 0.87-0.97 (m,6H); MS 416 (M"-1). Y. ٠١١٠ ‏مثال‎ ‎7-{ Methanesulfonyl-[3-(5-methyl-thiophene-2-yl)-propyl]-amino } -heptanoic acid (1) ‏خطوة‎ ‎7-{Methanesulfonyl-[3-(5-methyl-thiophene-2-yl)-propyl]-amino }-heptanoic acid methyl ester Yo
A AT ‏زمن التفاعل ساعة واحدة عند‎
YelV
ع7 ‎6.55(d, 2H), 3.66(s,2H), 3.12-3.21(m,4H), 2.8(s,3H),‏ 6 (ينوط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎2.76-2.8(m,2H), 2.42(s,3H), 2.3(t, 2H), 1.89-1.97(m,2H), 1.53-1.65(m,4H), 1.31-‏ ‎1.36(m,4H); MS 376 (M"+1), 393 11+18‏ خطوة (ب): 7-{Methanesulfonyl-[3-(5-methyl-thiophene-2-yl)-propyl]-amino ٠ -heptanoic acid °
IH NMR (400MHz, CDCl) 6 6.53-6.57(m,2H), 3.12-3.21(m,4H), 2.8(s, 3H), 2.78 (t,2H), 2.42(s,3H), 2.34(t,2H), 1.89-1.97(m,2H), 1.54-1.66(m,4H), 1.3-1.4(m,4H);
MS 379 (M"+18). ٠١7 ‏مثال‎ ‎5-{3-[(3-Furan-2-yl-propyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2- ٠١ carboxylic acid 5-{3-[(3-Furan-2-yl-propyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2- carboxylic acid methyl ester ‎Vo‏ زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة. ‎'H NMR(400MHz, CDCl5) & 7.62(d, 1H), 7.29(d,1H), 6.8(d,1H), 6.26-6.28(m, 1H),‏ ‎6.0(d,1H), 3.85(s, 3H), 3.18-3.23(m,4H), 2.88(t,2H), 2.81(s,3H), 2.66(t,2H), 1.9-‏ ض ‎2.03(m,4H).‏ ‏خطوة (ب): ‎5-{3-[(3-Furan-2-yl-propyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2- Y. carboxylic acid 111 NMR (400MHz, CDCl) 6 7.71(d,1H), 7.29(d,1H), 6.84(d, 1H), 6.26-6.28(m, 1H), 6.0-6.01(m,1H), 3.22(q,4H), 2.9(t,2H), 2.82(s,3H), 2.67(t, 2H), 1.88-2.03(m, 4H); MS 370 (M*-1). ‎٠١٠ ‏مثال‎ vo 7-{Methanesulfonyl-[3-(3-methoxyphenyl)-propyl]-amino } -heptanoic acid
YAo 7-{Methanesulfonyl-[3-(3-methoxyphenyl)-propyl]-amino}-heptanoic acid methyl ester ‏زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎
IH NMR(400MHz, ‏(ينط‎ 6 7.18-7.22 (m,1H), 6.75-6.78(m,2H), 6.73(s,1H), 3.79 (s,3H), 3.66(s,3H), 3.11-3.2(m,4H), 2.8 (s,3H), 2.61(t,2H), 2.29(t,2H), 1.88-1.95 ° (m,2H), 1.52-1.64(m,4H), 1.28-1.32(m, 4H). ‏خطوة (ب):‎ 7-{Methanesulfonyl-{3-(3-methoxyphenyl)-propyl]-amino } -heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) § 7.18-7.22(m,1H), 6.75-6.78(m,2H), 6.73(s, 1H), 3.79 (s,3H), 3.11-3.2(m,4H), 2.8(s,3H), 2.61(t,2H), 2.34(t,2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 1.53- ٠١ 1.66(m,4H), 1.29-1.36(m,4H). ٠١4 ‏مثل‎ ‎[3-({[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino}-methyl)-phenyl]- ‎acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎[3-({[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino }-methyD)-phenyl]- acetic acid ethyl ester ‏ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎ tad ‏زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏(يلووط‎ 6 7.17-7.31(m,8H), 5.7(t,1H), 4.31(s,4H), 4.12-4.17 (m,4H), 3.6(s,2H), 2.76(s,3H), 2.06(s,3H), 1.83-1.88(m,1H), 1.57-1.75(m, 1H), 1.2- Y. 1.27(m,9H), 0.85 (t,3H); MS 525 11+18 [3-({[4-(1-Hydroxy-hexyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-phenyl]- acetic acid 'H NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.13-7.28(m,7H), 7.02(s,1H), 4.61(t,1H), 4.29(d,4H), ve 3.53(s,2H), 2.79(s,3H), 1.6-1.77(m,2H), 1.18-1.36(m,6H), 0.83(t,3H); MS 432 (M1).
YelV
YAY
٠١ ‏مثل‎ ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino | -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- ° carboxylic acid methyl ester
Aue ‏ساعة عند‎ VA ‏زمن التفاعل‎ 111 NMR(400 MHz, CDCl3) 6 7.6-7.62(m,1H), ‏,(111ب)7.15-7.2‎ 6.93-6.95(m, 1H), 6.79-6.8(m, 2H), 6.71-6.73(m, 1H), 4.09(t,2H), 3.84(s,3H), 3.6(t,2H), 3.32(t,2H), 2.89(s,3H), 2.86-2.94 (m,2H), 2.01-2.08(m,2H). ٠١ ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino [ -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid
IH NMR (400MHz, CDCly) $ 7.67(d,1H), 7.11-7.22 (m,1H), 6.91-6.93(m,1H), 6.81 (s,2H), 6.69-6.72(m,1H), 4.07(t,2H), 3.59(t,2H), 3.31(t,2H), 2.88(s,3H), 2.78-2,91 vo (m,2H), 2.01-2.05(m,2H). ٠١8 ‏مثل‎ ‎2-{3-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-propyl } -thiazole-4-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎2-{3-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-propyl }-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester .ةيوئم*٠٠١ ‏زمن التفاعل © ساعات عند‎ 'H NMR (400MHz, ‏(ملوط‎ 6 8.03(s,1H), 7.23-7.27(m,2H), 7.13-7.18(m,3H), 4.38 (q,2H), 3.18-3.25(m,4H), 3.06(t,2H), 2.79(s,3H), 2.61(t,2H), 2.05-2.13(m,2H), Yo 1.86-1.94(m,2H), 1.37(t,3H); MS 411 (M"+1). ‏خطوة (ب):‎
YAY
2-{3-[Methanesulfonyl-(3-phenyl-propyl)-amino]-propyl } -thiazole-4-carboxylic acid
IH NMR (400MHz, CDCl;) & 8.2(S,1H), 7.1-7.24(m,5H), 3.17-3.28(m, 4H), 3.04 (t 2H), 2.83(s,3H), 2.61(t,2H), 2.02-2.09(m,2H), 1.85-1.92(m, 2H); MS 381 (M"-1). 1١٠ ‏مثل‎ : 2-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-thiazole-4- carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎2-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl}-methanesulfonyl-amino | -propyl)-thiazole-4- carboxylic acid ethyl ester Ye زمن التفاعل © ساعات عند ١٠٠*مئوية.‏
I'H NMR (400MHz, CDCl) 6 8.06(s,1H), 7.16-7.23(m,3H), 7.05(d,1H), 4.4(q,2H), 3.09(t,2H), 3.19- 3.28(m,4H), 2.83(s,3H), 2.62(t,2H), 2.08-2.17(m,2H), 1.87-1.95 (m,2H), 1.390 3H); MS 445 (MH"). ‎vo‏ خطوة (ب): ‎2-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino ١ -propyl)-thiazole-4-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎I'H NMR (400MHz, CDCls) 6 8.22(s,1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.12-7.16(m,2H), 3.2-‏ ‎3.3(m,4H), 3.07(t,2H), 2.86(s,3H), 2.63(t,2H), 2.05- 2.12(m,2H), 1.86-1.94(m,2H);‏ ‎MS 415 (M*-1). Y.‏ ‎٠١8 ‏مثل‎ ‎2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiazole-4-carboxylic acid ‎:)( ‏خطوة‎ ‎2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester Yo .ةيوثم*٠٠١ ‏زمن التفاعل © ساعات عند‎
YAA
IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 8.0(s,1H), 7.21(d,2H), 7,11(d,2H), 4.38(q,2H), 4.33 (s,2H), 3.23(t,2H), 2.96(t,2H), 2.78(s,3H), 2.56(t,2H), 1.96-2.03(m,2H), 1.5-1.58 (m,2H), 1.37(t,3H), 1.26-1.33(m,2H), 0.89(t,3H); MS 439 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl}-thiazole-4-carboxylic acid ٠
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6 8.15(s,1H), 7.25(d,2H), 7.12(d,2H), 4.32 (s,2H), 3.22- 3.28(m,2H), 2.88-2.91(m,2H), 2.88(s,3H), 2.57(t,2H), 1.87(m,2H), 1.54(m,2H), 1.27-1.32(m,2H), 0.9(t,3H); MS 409 (M-1). ١5 ‏مثل‎ ‎(5-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino|-methyl } -thiophene-2-yl)-acetic ٠١ acid :( ‏خطوة‎ ‎(5-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -thiophene-2-yD)-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎ yo ‏خطوة (ب):‎ (5-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -thiophene-2-yl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl5) 8 6.8-7.32(m,6H), 4.4(s,2H), 3.8(s,2H), 2.75(s,3H), 1.8 (m,2H), 0.85(d,6H); MS 394 (M-1). Y. ٠٠١ ‏مثال‎ ‎2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiazole-4-carboxylic acid 2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester Yo
Ag al ee ‏زمن التفاعل © ساعات عند‎
كي ‎IH NMR(400MHz, CDCl,) 8 8.06.110, 7.21(d,2H), 7.11(d.2H), 4.38(q,2H), 4.33‏ ‎(s,2H), 3.23(t,2H), 2.96(t,2H), 2.78(s,3H), 2.56(t,2H), 1.96-2.03(m,2H), 1.5-1.58‏ ‎(m,2H), 1.37(t,3H), 1.26-1.33 (m,2H), 0.89(t,3H); MS 439 (M"+1).‏ خطوة (ب): ‎2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiazole-4-carboxylic acid ٠‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCly) 8 8.15(s,1H), 7.25(d,2H), 7,12(d,2H), 4.32 (s,2H), 3.22-‏ ‎3.28(m,2H), 2.88-2.91(m,2H), 2.88(s,3H), 2.57(t,2H), 1.87(m, 2H), 1.54(m,2H),‏ ‎1.27-1.32(m,2H), 0.9(t,3H); MS 409 (M™-1).‏ مثل ‎1١١‏ ‎7-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid ٠١‏ خطوة (): ‎2-[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-isoindole-1,3-dione‏ ‏يسخن عند #*مثوية لمدة ساعة واحدة محلول من ‎1-(2-bromo-ethoxy)-3,5-dichloro-benzene‏ ) )8 ,1 جم؛ ‎AY‏ جزئ جرامي) ١د ‎٠١14 pa ¥) potassium phthalimides‏ مللي جزئ جرامي) في 21477 ‎V1)‏ ملليلتر). يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ‎chloroform‏ يغسل المحلول العضوي مع ‎NaOH‏ ‏مائي ¥ ‎she,‏ 5( ثم ماء. ‎Ching‏ المحلول العضوي (.14750)؛ يرشح؛ ويركز. تعلق المادة المتخلفة في ‎EO‏ وتجمع المادة الصلبة بالترشيح لتعطي مركب العنوان ‎7,7١(‏ جم). ‎'H NMR (400MHz, ط0١( 6 7.82(m,2H), 7.77(m,2H), 6.89(m,1H), 6.88(m,2H),‏ ب ‎4.16(t, 2H), 4.05(t,2H); MS 336 (M+).‏ خطوة (ب): ‎2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethylamine‏ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعتين مجلول مسن ‎٠,75( 2-[2-(3,5-dichloro-phenoxy)-ethyl]-isoindole-1,3-dione‏ جم ‎YAEL‏ مللي جزئ ‎vo‏ جرامي) ‎YY) hydrazine hydrates‏ مجم 4,05 مللي جزئ جرامي) في ‎V1) MeOH‏ ملليلتر). يبرد الخليط إللى درجة حرارة الغرفة ويضاف ‎BO‏ يرج المعلق مع
‎potassium hydroxide‏ مائي 7560 ‎٠‏ يستخلص المحلول المائي بواسطة ‎VY) EO‏ مرات) وتجفف الطبقات العضوية المتحدة ((16700)؛ ترشح؛ وتركز لتوفر مركب العنوان ‎AY)‏ مجم). ‎IH NMR(400MHz, CDCl) 6 6.95(m,1H), 6.8(m,2H), 3.95(m,2H), 3.07(t, 2H), 1.7‏ ‎(bs,2H).‏ ‎oo‏ خطوة (ج): ‎N-[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonamide‏ ‏يحضر مركب العنوان من ‎«2-(3,5-dichloro-phenoxy)-ethylamine‏ لماكل ‎methanesulfonyl chloride 5‏ باستخدام الإجراء الموصوف في خطوة 7 من مستحضر (أ١).‏ إن إعادة التبلور من ‎EtOH‏ توفر مركب العنوان. ‎6.93(m,1H), 6.74(m,2H), 5.09(m, 1H), 4.01 (t,2H), ye‏ 8 (ينعط ‎IH NMR(400MHz,‏ ‎3.47(q,2H), 2.96(s,3H).‏ خطوة (د): ‎7-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid ethyl‏ ‎ester‏ ‏يبرد إلى صفر"مئوية محلول ‎NaH‏ )710 في زيت؛ 38 مجم؛ £0 ‎A‏ مللي جزئ جرامي) في ‎YY) DMF‏ ملليلتر) يليه إضافة ‎N-[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonamide‏ ‎7,١4 aa Y)‏ مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة نصف ساعة ويبرد إلى ‎Jia‏ 435° ثم يضاف ‎Y) ethyl 7-bromoheptanoate‏ جم؛ 8,16 مللي جزئ ‎Ye‏ جرامي). يسخن التفاعل عند 43510710 لمدة ؟ ساعات ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎EtOAC‏ ويغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة ‎١ HCI‏ عياري؛ ‎cela‏ ومحلول ملحي. ‎Cada‏ ‏المحلول العضوي ‎«(MES04)‏ يرشح؛ ويركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎(EtOAc thexanes 1:4(‏ توفر مركب العنوان (4 7,8 جم). ‎IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 6.95(m,1H), 6.75(m,2H), 4.06(m, SH), 3.56(t, 2H),‏ ‎3.22(t,2H), 2.86(s,3H), 2.26(t,2H), 1.6(m,4H), 1.32(m,4H), 1.22(t,3H). vo‏ خطوة (ه): ‎7-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid‏ ya ‏يحضر مركب العنوان من‎ 7-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino ( -heptanoic acid ethyl ester ‏عياري. إن التنقية بالتحليل‎ Y NaOH ‏مع‎ ١ ‏باستخدام الإجراء الموصوف في خطوة (ب) لمثال‎ ‏حمض العنوان.‎ is ‏في 0©1ر011)‎ NeOH 11) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ٠
IH 111/12140011772, CDCl) 6 6.95(m, 1H), 6.75(m,2H), 4.07(t, 2H), 3.56(t,2H), 3.23 (t,2H), 2.86(s,3H), 2.33(1,2H), 1.61(m,4H), 1.33 (m, 4H); MS 411 (M-1). ‏غير مستخدمة في هذه المواصفة.‎ ١77-١١١7 ‏الأمثلة رقم‎
VEY) YY ‏الأمثلة‎ ‏بالبدء بعوامل ألكيلية ملائمة‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ ١7-177 ‏تحضر الأمثلة‎ ٠ ‏في خطوة (ب) مع‎ ester ‏في ألكيلية الخطوة )1( متبوعة بالتحلل المائي لل‎ sulfonamides ‏تنوعات في درجة حرارة وزمن التفاعل في الخطوة (أ) كما هو مدون.‎ 17 ‏مثل‎ ‎[5-({[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)-thiophene-2- yl]-acetic acid Vo :) i ) ‏خطوة‎ ‎[5-({[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)-thiophen-2- yl]-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎ ‏خطوة (ب):‎ Yu [5-({[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-thiophen-2- yll-acetic acid 111 NMR (400MHz, CDCl5) § 7.06-7.36(M,4H), 6,86(m,2H), 4.4 (s,2H), 3.8(s,2H), 2.9(s,3H), 3.0(t,2H,J=7.0), 2.4(t,2H,J=7.0), 1.7(m,2H); MS 399 (M-1). ١١ ‏مثال ؛‎ Yo [5-({[2-(3,5-Dichloro-phenoxy )-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-thiophen- 2-yl]-acetic acid
١7 : ‏خطوة ( أ‎ [5-({[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-thiophene- 2-yl]-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎ ‏خطوة (ب):‎ © [5-({[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-thiophen- 2-yl]-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCls) 8 6.6-7.6(m,5H), 4.6(s, 2H), 4.1(m,2H), 3.8(s,2H), 3.6 (m,2H), 2.9(s,3H); MS 436 (M-1), 438 (M+1). 175 gt. 0 (5-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl}-thiophen-2-yl)-acetic acid : i ) ‏خطوة‎ ‎(5-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl}-thiophene-2-yD)-acetic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎ vo ‏خطوة (ب):‎ (5-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -thiophen-2-yl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCly) 6 7.0-7.3(m,4H), 6.8(d,1H,J=4.0), 6.7(d,1H,J=4.0), 4.4 (s,2H), 4.3(s,2H), 3.8(s,2H), 2.9(s,3H), 2.6(m,2H), 1.6(m,2H), 1.3(m,2H), 0.9(t,3H,
J=7.0); MS 394 (M-1). Y. ٠١ ‏مثال‎ ‎5-(3-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } - ‏-2-صعع0-(07/1 10ج‎ carboxylic acid :) ‏خطوة ( أ‎ 5-(3-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-furan-2- Yo carboxylic acid methyl ester ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛‎ VY ‏زمن التفاعل‎
MS 450 (M+1). 5-(3-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-furan-2- carboxylic acid
IH NMR(400MHz, CDCls) 6.8-7.7(m,5H), 6.19(d,1H,J=3.8), 4.2(t,2H,J=7), 3.8 ° (m,2H), 3.25-3.4(m,4H), 2.95(s,3H), 2.65(m,2H), 1.8-2.0(m,2H); MS 435 (M-1), 436 (M+1). ٠7 ‏مثال‎ ‎Trans-5-(3-{[3-(3,5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)- furan-2-carboxylic acid ٠١ خطوة (أ):
Trans-5-(3-{[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)- furan-2-carboxylic acid methyl ester زمن التفاعل ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎MS 446 (M+). ve‏ ‎Trans-5-(3-{[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-‏ ‎furan-2-carboxylic acid‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl) § 7.0-7.5(m,2H), 6.0-6.6(m,3H), 4.0(d,2H,J=5), 3.2(m,‏ ‎2H), 2.6-2.7(m,2H), 1.7-2.0(m,2H); MS 430 (M-1), 432 (M+1). Y.‏ ٠78 ‏مثال‎ ‎3-(2-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -ethyl)-benzoic acid 3-(2-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl|-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-benzoic Yo acid methyl ester زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة؛
١4
MS 446 (M+). ‏خطوة (ب):‎ 3-(2-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino ١ -ethyl)-benzoic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) 8 6.8-7.9(m,7H), 4.2(t,2H,J=6.7), 3.2-3.3(m,4H), 2.85 ° (s,3H), 2.3(t,2H,J=06.8); MS 431 (M-1).
AAI
[3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-phenyl]- acetic acid :) ( ‏خطوة‎ 0٠ [3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-phenyl]- acetic acid methyl ester ‏زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎ 111 NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.03-7.29(m,8H), 3.68(s,3H), 3.59(s,2H), 3.15-3.2 (m,4H), 2.8(s,3H), 2.58-2.64(m, 4H), 1.84-1.94(m,4H). yo ‏خطوة (ب):‎ 3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-phenyl]- acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) 6 7.02-7.29(m,8H), 3.61(s,2H), 3.14-3.19(m,4H), 2.78 (s,3H), 2.57-2.8(m,4H), 1.82-1.93(m 4H). 7 ٠١١ ‏مثال‎ ‎6-{3-[(3-Benzo[1,31dioxol-5-yl-propyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }- thiophene-2-carboxylic acid i f ) ‏خطوة‎ ‎5-{3-[(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-propyl)-methanesulfonyl-amion|-propyl }- yo thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏زمن التفاعل ساعتان عند درجة حرارة الغرفة.‎
IH NMR(400MHz, CDCl,) 6 7.61(d,1H), 6.79(d,1H), 6.58-6.72(m,3H), 5.91(s,2H), 3.85(s,3H), 3.14-3.21(m,4H), 2.87(t,2H), 2.8(s,3H), 2.55(t,2H), 1.82-1.99(m,4H). ‏خطوة (ب):‎ 5-{3-[(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-propyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }- thiophene-2-carboxylic acid °
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.7(d,1H), 6.83(d, 1H), 6.59-6.73(m,3H), 5.91(s,2H), 3.15-3.22(m,4H), 2.89(t,2H), 2.81(s,3H), 2.55 (t,2H), 1.83-2.01(m,4H); MS 424 (M-1). 13١ ‏مثل‎ ‎(3-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Ve :)( ‏خطوة‎ ‎(3-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester ‏حرارة الغرفة.‎ da ‏زمن التفاعل ساعتان عند‎
IH NMR(400MHz, ‏(ي00‎ § 7.2- 7.32(m,6H), 7.11(d,2H), 4.3(d,4H), 3.69(s,3H), Vo 3.62(s,3H), 3.62(s,3H), 2.75(s, 3H), 2.46(s,2H), 1.81-1.88(m,1H), 0.88(d,6H); MS 404 (M+1), 426 (M+23). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[(4-Isobutyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) 6 7.18-7.31(m,6H), 7.1(d,2H), 4.29(d,4H), 3.63(s, 2H), 9 2.73(s,3H), 2.45(d,2H), 1.8-1.87(m, 1H), 0.88(d,6H). ٠١١ ‏مثال‎ ‎7-[(4-Isopropyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid :)( ‏خطوة‎ ‎7-[(4-Isopropyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid ethyl ester Yo ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ YE ‏زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, ‏(ولعط‎ 6 7.2-7.3(m,4H), 4.35(s,2H), 4.1(q,2H), 3.15(t,2H), 2.85-2.95(m,1H), 2.8(s,3H), 2.25(t,2H), 1.48-1.62(m,4H), 1.18-1.32(m,13H); MS 384 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 7-[(4-Isopropyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid °
MS 356 (M+1). ١١١7 ‏مثال‎ ‎7-{[2-(3,5-Difluoro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino ١ -heptanoic acid :)( ‏خطوة‎ ‎7-{[2-(3,5-Difluoro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid ٠١ methyl ester ‏*"مئوية.‎ ٠ ‏ساعة عند‎ YE ‏زمن التفاعل‎
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 6.39-6.45(m,3H), 4.08(t,2H), 3.65(s,2H), 3.58(t,2H), 3.23-3.27(m,2H), 2.88(s,3H), 2.3(t,2H), 1.57-1.65(m,5H), 1.33-1.35(m,4H); MS 394 (M+1). vo ‏خطوة (ب):‎ 7-{[2-(3.5-Difluoro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 6.39-6.45(m,3H), 4.08(t,2H), 3.58(t,2H), 3.25(t,2H), 2.35(t,2H), 1.64(m,5H), 1.24-1.37(m,4H); MS 380 (M-1). ‏مثال‎ . 7-{[2-(3,5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino }-heptanoic acid 7-{[2-(3,5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid methyl ester ‏*”مئوية.‎ ٠ ‏ساعة عند‎ YE ‏زمن التفاعل‎ vo
Yay 111 NMR(400MHz, CDCl,) 6 6.61 (s,1H), 6.49(s,2H), 4.06-4.14(m,2H), 3.65(s,3H), 3.61(t,2H), 3.26(t,2H), 2.9(s,3H), 2.27-2.32(m,8H), 1.55-1.63(m,4H), 1.25(bs,4H);
MS 385 (M+1). خطوة (ب): ‎7-{[2-(3.5-Dimethyl-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -heptanoic acid °‏ ‎I'H NMR(400MHz, CDCly) 6 6.61(s,1H), 6.49(s,2H), 4.06-4.07(m,2H), 3.59-3.61‏ ‎(m,2H), 3.27(t,2H), 2.91(s,3H), 2.34(t,2H), 2.27(s,6H), 1.63-1.65(m,4H), 1.36‏ ‎(bs, 4H); MS 370 (M-1).‏ ire ‏مثل‎ (2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -phenyl)-acetic acid ١ :)( ‏خطوة‎ (2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.11-7.23(m,7H), 6.99-7.01(m,1H), 4.31(s,2H), 6.63 (s,3H), 3.54(s,2H), 3.19(t,2H), 2.78(s,3H), 2.49-2.59(M,4H), 1.72-1.8(m,2H), 1.54- Vo 1.59(m,2H), 1.27-1.36(m,2H), 0.89(t,3H); MS 432 (M+1). (2-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-phenyl)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.13-7.27(m, 7H), 7.02(d,1H), 4.32(s,2H), 3.59(s,2H), 3.21(t,2H), 2.79(s,3H), 2.5-2.61(m,4H), 1.73-1.81(m,2H), 1.54-1.62 (m,2H), 1.29- Y. 1.38(m,2H), 0.92(t,3H); MS 416 (M-1). ٠٠6 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[2-(Benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)- thiophene-2-carboxylic acid (ashe ve 5-(3-{[2-(Benzo[1,31dioxol-5-yloxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyh)- thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
محا زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 7.61(d,1H), 6.8(d,1H), 6.67-6.7(m,1H), 6.41(d,1H),‏ ‎6.24-6.27(m,1H), 5.91(s,2H), 4.03(t,2H), 3.85(s,3H), 3.59(t,2H), 3.33(t,2H), 2.89‏ ‎(s,3H), 2.88-2.92(m,2H), 2.01-2.08(m,2H); MS 442 (M+1).‏ 0 خطوة (ب): ‎5-(3-{[2-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-yloxy)-ethyl|-methanesulfonyl-amino}-propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.69(d,1H), 6.84 (d,1H), 6.68(d,1H), 6.4(s,1H), 6.24-‏ ‎6.27(m,1H), 5.91(s,2H), 4,03(t,2H), 3.6 (t,2H), 3.34(t,2H), 2.9(s,3H), 2.9-2.94‏ ‎(m,2H), 2.02-2.1(m,2H); MS 426 (M-1). ٠١‏ مثال 17 ‎[3-({[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino [ -methyl)-phenyl]-‏ ‎acetic acid‏ خطوة (): ‎[3-({[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-phenyl]-acetic ~~ ve‏ ‎acid methyl ester‏ ‎I'H NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.15-7.33(m,5H), 6.93-6.95(m, 1H), 6.8-6.81(m, 1H),‏ ‎6.69-6.71(m,1H), 4.49(s,2H), 3.96-4.02(m,2H), 3.67(s,2H), 3.54-3.67(m,4H), 2.94‏ ‎(s,3H).‏ ‎Tv.‏ خطوة (ب): ‎[3-({[2-(3-Chloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)-phenyl]-acetic‏ ‎acid‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCl;) 8 7.13-7.33(m,5H), 6.91(d,1H), 6.78(s,2H), 6.66-6.69‏ ‎(m,1H), 4.48(s,2H), 3.98(t,2H), 3.62(s,2H), 3.56(t,2H), 2.92(s,3H).‏ 2 مثل 34 ‎[3-(2-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-phenyl]-acetic‏ ‎acid‏
خطوة ‎:)١(‏ الكيلية ‎Alkylation‏ ‎[3-(2-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-aminot-ethyl)-phenyl]-‏ ‎acetic acid tert-butyl ester‏ تجرى خطوة )1( بالمواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة لخطوة )1( من مثال ‎١‏ بزمن تفاعل ‎YE‏ ‏0 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎MS 466 (M+).‏ خطوة (ب): تحلل مائي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎[3-(2-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-phenyl]-‏ ‎acetic acid‏ ‎Va‏ يقلب لمدة ‎EA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة محلول من ‎[3-(2-{[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-ethyl)-phenyl]-acetic‏ ‎acid tert-butyl ester‏ ‎١70(‏ مجم؛ ‎١77‏ مللي جزئ جرامي) في ‎dioxane [HCI‏ )© ملليلتر). يركز التفاعل وتوضع المادة المتخلفة في ‎Sle NaOH‏ مخفف ‎lille ٠١(‏ أس هيدروجيني = 5,7). يغسل المحلول ‎ve‏ المائي بواسطة ‎٠١( EtOAC‏ ملليلتر) وتفصل الطبقات. تحمض الطبقة المائية بعد استخلاصها مع ‎EtOAc‏ بواسطة ‎HCL‏ مائي مخفف إلى أس هيدروجيني 7,5. بعد استخلاص الطبقة المائية الحمضية مع ‎٠١( EtOAC‏ ملليلتر) يجفف المحلول العضوي على ‎MgSO‏ يرشح؛ ويركز ليوفر مركب العنوان كزيت ‎Yo)‏ مجم). ‎3.0-3.3(m,4H), 2.95(s,3H), 2.45-2.85‏ ,(811ب)6.9-7.5 6 ريوط ,40021112) 111/1 ‎IH‏ ‎(m,4H), 1.8(m,2H); MS 408 (M-1). Y.‏ المثالين ‎١66-1749‏ ‏يحضر المثالين ‎١50-١١4‏ بطريقة مماثلة لمقال ‎VPA‏ بالبدء بعوامل ألكيلية ملائمة ‎sulfonamides‏ في خطوة الألكيلية (أ) يتبعه التحلل المائي لل ‎ester‏ في خطوة (ب) مع إختلافات في درجة حرارة وزمن التفاعل في خطوة (أ) كما هو مدون. ‎Yeo‏ مثال ‎١45‏ ‎[3-(2-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethylj-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-phenyl]-‏ ‎acetic acid‏
You :)( ‏خطوة‎ ‎[3-(2-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -ethyD)-phenyl]- acetic acid tert-butyl ester ‏زمن التفاعل ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة.‎ ‏خطوة (ب):‎ © [3-(2-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -ethyl)-phenyl]- acetic acid 111 NMR (400MHz, CDCl5) 6 6.7-7.5(m, 7H), 4.2(m,2H), 3.25(m,4H), 2.95(s,3H), 2.35-2.65(m,2H); MS 445 (M-1). ٠56 ‏مثال‎ ١ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-trifluoroacetyl-amino [ -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-trifluoroacetyl-amino } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid tert-butyl ester ‘e زمن التفاعل ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎MS 508 (M+18).‏ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-trifluoroacetyl-amino}-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid Y.‏ ‎'H NMR(400MHz, CDCl,) 6 6.6-7.8(m,6H), 3.22 (m, 4H), 2.8(m,2H), 2.63(m,2H),‏ ‎1.6-2.02(m,4H); MS 433 (M-1).‏ ١5١ ‏مثال‎ ‎(3-{[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino|- ‎methyl }-phenyl)-acetic acid Yo
Reductive Amination ‏خطوة (أ):‎
‎٠١١ |‏ ‎(3-{[2.3-Dihydro-benzol 1,4]dioxin-5-ylmethyl-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid‏ ‎ethyl ester‏ يضاف ‎(ane 10) triethylamine‏ 1476 مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎٠٠ ) 1,4-benzodioxan-6-carbaldehyde‏ مجم 2.104 ملي جزئ جرامي) ‎(aaa) £A) (3-aminomethyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester hydrochloride y ٠‏ 146 مللي جزئ جرامي) في ‎Y,0) MeOH‏ ملليلتر). يقلب التفاعل ‎Ysa Wl‏ ساعات؛ يبرد إلى صفر“مئوية؛ ويضاف ‎TV) NaBH,‏ مجمء؛ 5975 مللي جزئ جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف خليط بنسبة ‎١:١‏ من ‎NaHCO;‏ مائي مشبع: ماء. يستخلص الناتج في ‎CHC‏ ويجفف المحلول العضوي على ,04850 يرشح ويركز لينتج مركب العنوان ‎٠١7( ٠‏ مجم). ‎IH NMR (400MHz, CDCl,) 8 7.14-7.27(m,4H), 6.84(s,1H), 6.78 46,211(,‏ ‎4.12(q,2H), 3.75 (s,2H), 3.67(s,2H), 3.57(s,2H); MS 343 (M+1).‏ ‎(3-{[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl }-‏ ‎phenyl)-acetic acid ethyl ester ve‏ يضاف ‎١,747 alll +, 0) methanesulfonyl chloride‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎(3-{[2,3-Dihydro-benzol[ 1,4]dioxin-5-ylmethyl-amino]-methyl ( -phenyl)-acetic acid‏ ‎ethyl ester‏ ‎Yer) 0 ٠٠‏ مجم؛ 4,000 مللي جزئ جرامي) ‎YY (ane VY) triethylamine y‏ ,+ مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( CHLCly‏ ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة 176 ساعة ويخفف بواسطة ‎CH,Cl,‏ ‏يغسل المحلول العضوي بماء ثم بمحلول ملحي؛ يجفف على ‎MESO;‏ يرشح ويجفف. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎EtOAc /Y+)‏ في ‎hexanes‏ إلى 740 ‎EtOAc‏ في ‎(hexanes‏ ليوفر مركب العنوان ‎7٠١(‏ مجم). ‎'H NMR(400MHz, CDCl3) § 7.2-7.31(m, 4H), 6.75- 6.82(m,3H), 4.3(s,2H), 4.24 Yo‏ ‎(s,4H), 4.2(s,2H), 4.13(q,2H), 3.59(s,2H), 2.74(s,3H), 1.24(t,3H); MS 420 (M+),‏ ‎(M+17).‏ 437
١
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis ‏خطوةٌ (ج): التحال المائي‎ (3-{[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino|- methyl }-phenyl)-acetic acid ‏مائي )¥ عياري؛ 0+ مليلتر) إلى محلول من‎ NaOH ‏يضاف‎ ‎(3-{[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-5-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino] -methyl}- ° phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية. يقلب التفاعل عند‎ ¥) MeOH ‏مجم؛ 50+ مللي جزئ جرامي) في‎ ؟٠‎ ) ‏عياري. يستخلص الناتج في‎ ١ 1101 ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويخفف بواسطة‎ ‏ويغسل المحلول العضوي بماء ثم بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على‎ CHyCly ‏08504؛ يرشح؛ ويركز ليوفر مركب العنوان (1158 مجم).‎ 0٠
IH NMR(400MHz, ‏(ونعط‎ 68 7.19-7.32(m,4H), 6.73-6.81(m,3H), 4.29(s,2H), 4.22 (s,4H), 4.18(s,2H), 3.63(s, 2H), 2.75(s,3H). ١١7-147 ‏الأمثلة‎ ‎aldehyde ‏بالبدء بعوامل كاشفة‎ ١4١ ‏بطريقة مماثلة للمثال‎ ١67-١67 ‏تحضر الأمثلة‎ ‏المرغوب في خطوة (ب) والتحلل‎ sulfonamide ‏الملائمة في خطوة (أ) يليه تكوين‎ amines Ve ‏المائي لل ©6516 في خطوة (ج).‎ 147 Ji 3-{[(5-Ethyl-thiophene-2-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl }-phenyl)- acetic acid (3-{[(5-Ethyl-thiophene-2-ylmethyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid ethyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.15-7.29(m,4H), 6.7(d,1H), 6.59(d,1H), 4.11-4.15 (m,2H), 3.9(s,2H), 3.8(s,2H), 3.58(s,2H), 2.76-2.82(m,2H), 1.84(bs, 1H), 1.2-1.29 (m,6H); MS 318 (M™+1). ‏(ب):‎ ghd vo (3-{[(5-Ethyl-thiophen-2-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)- acetic acid ethyl ester
١
IH NMR(400MHz, ‏(ينعص‎ 8 7.23-7.35(m 4H), 6.77(d,1H), 6.63-6.64(m,1H), 4.4 (s,2H), 4.38(s,2H), 4.15(q,2H), 3.62(s,2H), 2.82(q,2H), 2.77 (s,3H), 1.23-1.31(m, 6H); MS 413 (M"+18). ‏خطوة (ج):‎ 3-{[(5-Ethyl-thiophene-2-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)- ° acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCly) § 7.23-7.33(m,4H), 6.74(s,1H), 6.61(s, 1H), 4.38(s,2H), 4.36(s,2H), 3.66(s,2H), 2.8(q,2H), 2.75(s,3H), 1.25-1.3(m,3H); MS 366 M™1).
ARAL
(3-{[Methanesulfonyl-(5-phenyl-furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic ٠١ acid (3-{[(5-Phenyl-furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.62(d,2H), 7.34(t,2H), 7.14-7.29(m,5H), 6.55(d,1H), 6.24(d,1H), 3.81(d,4H), 3.66(s,3H), 3.59(s,2H), 1.73(bs, 1H). Vo ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(5-phenyl-furan-2-ylmethyl)-amino|-methyl }-phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR (400MHz, CDCl,) 8 7.62(d,2H), 7.38-7.42(m,2H), 7.23- 7.38(m,5H), 6.6- 6.61(m,1H), 6.34(d,1H), 4.37(d,4H), 3.69(s,3H), 3.63(s,2H), 2.89 (s,3H); MS 436 9 01+23 (3-{[Methanesulfonyl-(5-phenyl-furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl } -phenyD)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCly) § 7.6(d,2H), 7.37(t,2H), 7.22-7.33(m, SH), 6.57(d,1H), Yo 6.31(d, 1H), 4.36(s,2H), 4.33(s,2H), 3.64(s,2H), 2.87(s,3H); MS 398 (M"-1). ١55 ‏مثال‎
AERA
(3-{[(3-Hydroxy-4-propoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino] methyl} -phenyl)- acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎{3-[(3-Hydroxy-4-propoxy-benzylamino)-methyl]-phenyl }-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.24-7.3(m,3H), 7.16(d,1H), 6.91(s, 1H), 6.79(s,2H), ° 3.98(t,2H), 3.77(s,2H), 3.7(s,2H), 3.68(s,3H), 3.61(s,2H), 1.82(q, 2H), 1.03(t,3H);
MS 365 (M"+22). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(3-methanesulfonyloxy-4-propoxy-benzyl)-amino]-methyl }- phenyl)-acetic acid methyl ester Ve
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.31-7.17(m,6H), 6.93(d,1H), 4.28(s,2H), 4.23(s,2H), 3.97(t,2H), 3.68(s,3H), 3.61(s,2H), 3.16(s,3H), 2.78(s,3H), 1.82(m,2H), 1.03(t,3H). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[(3-Hydroxy-4-propoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)- acetic acid yo
IHNMR (400MHz, CDCl;) 6 7.34-7.2(m,4H), 6.84-6.78(m,3H), 4.31(s,2H), 4.2(s, 210), 3.98(t,2H), 3.65(s,2H), 2.76(s,3H), 1.83(m,2H), 1.04(t,3H). ‏مثال‎ ‎[3-({[2-(4-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)- phenyl]-acetic acid ‏ص‎ ‎MS 414 (M+). 1576 ‏مثال‎ ‎(3-{[Methanesulfanyl-(4-phenethylsulfanyl-benzyl)-amino]-methyl } phenyl)-acetic acid (sks vs (3-{[(4-Phenethylsulfanyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester
Yel
Y.o
IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.16-7.33(m,13H), 3.78(d,4H), 3.68(s,3H), 3.61(s, 2H), 3.12-3.16(m,2H), 2.89-2.93(m,2H); MS 406 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-phenethylsulfanyl-benzyl)-amino|-methyl }phenyl)-acetic acid methyl ester ° 111 NMR(400MHz, CDCl3) § 7.18-7.31(m, 13H), 4.3(d,4H), 3.69(s, 3H), 3.61(s,2H), 3.13-3.19(m,2H), 2.84-2.94(m,2H), 2.78(s,3H); MS 505 (M+22). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-phenethylsulfanyl-benzyl)-amino]-methyl } phenyl)-acetic acid Ve
IH NMR (400MHz, CDCl,) 8 7.13-7.29(m, 13H), 4.27(d,4H), 3.61(s,2H), 3.12-3.16 (m,2H), 2.88-2.92(m,2H), 2.76(s,3H); MS 468 (M-1). 14 ‏مثل‎ ‎[3-({[3-(3,5-Dichloro-phenoxy)-benzyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)- phenyl]-acetic acid Vo :)( ‏خطوة‎ ‎[3-({[3-(3,5-Dichloro-phenoxy)-benzyl]-amino } -methyl)-phenyl]-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.21-7.33(m,4H), 7.15(d,2H), 7.03- 7.04(m,2H), 6.88- 6.9(m,1H), 6.84(s,2H), 3.78(d,4H), 3.66(s,3H), 3.59(s,2H), 1.82 (bs,1H). Y. ‏خطوة (ب):‎ [3-({[3-(3,5-Dichloro-phenoxy)-benzyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-phenyl]- acetic acid methyl] ester
IH NMR (400MHz, CDCl;) & 6.81-7.17(m,11H), 4.31 (d,4H), 3.65(s,3H), 3.58 (s,2H), 2.8(s,3H). Yo ‏خطوة (ج):‎
Yo [3-({[3-(3,5-Dichloro-phenoxy)-benzyl]-methanesulfonyl-amino} -methyl)-phenyl]- acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl3) § 7.07-7.35(m,8H), 6.92-6.93 (m,2H), 6.82(s,1H), 4.32 (d, 4H), 3.62(s,2H), 2.81(s,3H).
YEA ‏مثال‎ ° (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid :) i ) ‏خطوة‎ (3-{[(4-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR (400MHz, CDCl5) 8 8.77(d,2H), 8.37(d,2H), 7.44(d, 2H), 7.23- 7.29(m, ١ 3H), 7.14-7.16(m,2H), 3.86(s,2H), 3.79(s,2H), 3.66(s,2H), 3.6 (s,2H); MS 348 (M+1). (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester vo
IH NMR(400MHz, CDCl) 6 8.83(s,2H), 8.43(s,2H), 7.44-7.49 (m,2H), 7.23-7.33 (m,5H), 4.37-4.41(m,4H), 3.71(s,3H), 3.61-3.68(m,2H), 2.82 (s,3H); MS 426 (M+1). (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic ‏ص‎ ‎acid
IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 8.82(d,2H), 8.15(d,2H), 7.3(d,2H), 7.24-7.27 (m,3H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.03(s,1H), 4.42(s,2H), 4.37(s,2H), 3.52(s,2H), 2.9 (s,3H). ٠54 Joe (3{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Yo (3-{[(4-Thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid methyl ester
١
IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.82-7.91(m,3H), 7.38-7.4(m,2H), 7.22-7.29 (m,4H), 7.14-7.16(m,1H), 3.82(s,2H), 3.78(s,2H), 3.66(s,3H), 3.59(s,2H); MS 353 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ (3{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino|-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester °
IH NMR(400MHz, CDCl;) § 7.92(d,2H), 7.84(d,1H), 7.17-7.37 (m,7H), 4.33(d, 4H), 3.67(s,3H), 3.59(s,2H), 2.8(s,3H); MS 431 (M+1). ‏خطوة (ج):‎ (3{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 6.98-7.85(m,10H), 4.3-4.4(d,4H), 3.45(s,2H), 2.82 Ve (s,3H); MS 415 (M-1). to. ‏مثل‎ ‎(3-{[(4-Benzyl-3-hydroxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino|-methyl}-phenyl)- ‎acetic acid :0( ‏خطوة‎ ٠ (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl3) 6 7.24-7.43(m,11H), 7.16(d,1H), 6.93(d, 2H), 3.78 (s,2H), 3.74(s,2H), 3.68(s,3H), 3.61(s,2H); MS 376 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl}-phenyl)-acetic | ٠ acid methyl ester 'H NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.2-7.43(m,12H), 6.94(d,2H), 4.3(s,2H), 4.26(s,2H), 3.69(s,3H), 3.62(s,2H), 2.75(s,3H); MS 475 (M+22). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[(4-Benzyl-3-hydroxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]|-methyl } -phenyl)-acetic | Ye acid
YA
IH NMR(400MHz, CDCly) § 7.2-7.43(m,12H), 6.93(d,2H), 4.29(s, 2H), 4.25(s,2H), 3.64(s,2H), 2.74(s,3H); MS 438 (M-1). 10) ‏مثال‎ ‎3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl )-acetic acid (3-{[(4-Pyrazin-2-yl-benzyl)-amino|-methyl }-phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 9.0(s,1H), 8.6(s,1H), 7.96-7.98(m,2H), 7.46-7.48 (m,2H), 7.11-7.3(m,4H), 3.77-3.88(m,4H), 3.58-3.69(m,5H); MS 348 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Ye methyl ester 111 NMR (400MHz, CDCls) 8 9.03(s,1H), 8.63-8.64(m, 1H), 8.52 (d,1H), 8.0(d,2H), 7.46(d,2H), 7.21-7.34(m,4H), 4.41(s,2H), 4.36(s,2H), 3.7(s, 3H), 3.62(s,2H), 2.83(s,3H); MS 426 (M+1). ‏خطوة (ج):‎ ١ 3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrazin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) 6 8.96(s,1H), 8.61-8.62(m,1H), 8.56- 8.57(m,1H), 7.78 (d,2H), 7.34(d,2H), 7.16-7.3(m,3H), 7.05(s,1H), 4.42(s,2H), 4.38 (s,2H), 3.52 (s,2H), 2.91(s,3H); MS 410 (M-1). ٠97 Ju. Y. (3-{[Methanesulfonyl-(4-phenoxy-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid (3-{[(4-Phenoxy-benzyl)-amino]-methyl}-phenyl)-acetic acid methyl ester
IH NMR (400MHz, CDCly) 8 7.2-7.34(m, 7H), 7.17-7.19(m,2H), 7.06-7.11(m,2H), 6.96-7.0(m,4H), 3.97(d,4H), 3.69(s,3H), 3.63(s,2H); MS 362 (M+1). Yo ‏خطوة (ب):‎
(3-{[Methanesulfonyl-(4-phenoxy-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid . methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCls) 6 7.2-7.37(m,9H), 7.12(t,1H), 6.95-7.01 (m,3H), 4.32 (d,4H), 3.69(s,3H), 3.62(s,2H), 2.79(s,3H); MS 457 (M+18). ‏خطوة (ج):‎ oo (3-{[Methanesulfonyl-(4-phenoxy-benzyl)-amino]-methyl [ -phenyl)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.22-7.36(m,9H), 7.12(t,1H), 6.94-7.01(m,3H), 4.32 (d,4H), 3.65(s,2H), 2.97(s,3H); MS 424 (M-1). 157 ‏مثل‎ ‎[3-({Methanesulfonyl-[4-(4-methyl-[1,2,3 1118201-1-71(- ‏معتصة- | بهم‎ }-methyl)- ١ phenyl]-acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎[3-({[4-(4-Methyl-[1,2 3]triazol-1-yl)-benzyl]-amino}-methyl)phenyl]-acetic acid methyl ester
IH NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.55(d,2H), 7.33(d,2H), 7.16- 7.3(m,4H), 3.84(t,2H), Vo 3.77(s,4H), 3.68(s,3H), 3.61(s,2H), 2.59(t,2H), 2.31(bs, 1H), 2.14(t,2H); MS 353 (MH+). ‏خطوة (ب):‎ [3-({Methanesulfonyl-[4-(4-methyl-[1,2,3]triazol-1-yl)-benzyl]-amino } -methyl)- phenyl]-acetic acid methyl ester Y. 111 NMR (400MHz, CDCl) 8 7.61(d,2H), 7.2- 7.33(m,6H), 4.3(s,4H), 3.86(t,2H), 3.69(s,3H), 3.62(s,2H), 2.77(s,3H), 2.61(t,2H), 2.17(t,2H). ‏خطوة (ج):‎ [3-({Methanesulfonyl-[4-(4-methyl-[1.2,3]triazol-1-yl)-benzyl]-amino }-methyl)- phenyl]-acetic acid vo
IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.43(d,2H), 7.14-7.31(m, 5H), 7.05(s,1H), 4.28(d, 4H), 3.82(t,2H), 3.5(s,2H), 2.82(s,3H), 2.6(t,2H), 2.13(t, 2H).
YY. 154 Je [3-({ Methanesulfonyl-[4-(2-0xo-pyrrolidin-1-yl)-benzyl]-amino } -methyl)-phenyl]- acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎[3-({[4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzyl]-amino}-methyl)-phenyl]-acetic acid methyl ٠ ester 111 NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.63-7.68(m,1H), 7.52-7.58(m,2H), 7.41-7.47(m,2H), 7.17-7.36(m,4H), 3.9(s,2H), 3.83(s,2H), 3.69(s,3H), 3.63(s,2H), 2.34(s,3H); MS 351 (MH+). ‏ا خطوة (ب):‎ ٠ [3-({ Methanesulfonyl-[4-(2-0x0-pyrrolidin-1-yl)-benzyl]-amino 1 -methyl)-phenyl]- acetic acid methyl ester
HNMR (400MHz, CDCl) 8 7.57(s,1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.25-7.3(m,1H), 7.17- 7.2(m,3H), 4.36(s,2H), 4.14(s,2H), 3.68(s,3H), 3.61(s, 2H), 2.86(s,3H), 2.33(s,3H). ‏(ج):‎ sha vo [3-({Methanesulfonyl-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzyl]-amino } -methyl)-phenyl]- acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) 6 7.58(s,1H), 7.13-7.39(m,8H), 4.4 (s,2H), 4.37(s,2H), 3.56(s,2H), 2.91(s,3H), 2.29(s,3H). yoo Jl Ye 5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]- propyl }-thiophene-2-carboxylic acid (1) ‏خطوة‎ ‎5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino|-propyl } -thiophene-2- carboxylic acid methyl ester Yo .N,N-diisopropylethylamine ‏بواسطة‎ triethylamine ‏في خطوة (أ) يستبدل‎
MS 348 (M+1).
Yi ‏خطوة (ب):‎ 5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,41dioxin-6-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]- propyl }-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
MS 443 (M+18). ‏خطوة (ج):‎ oo 5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-methanesulfonyl-amino]- propyl }-thiophene-2-carboxylic acid 111 NMR(400MHz, CDCl) & 7.7(d,1H, J=3.8), 6.5-6.8(m,4H), 4.4(s,2H), 3.23(m, 2H), 2.8(m,2H), 1.7(m,2H); MS 400 (M+1), 398 (M-1). 101 ‏مثل‎ ! (3-{[(4-Ethoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino}-methyl }-phenyl)-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) § 7.16-7.31(m,6H), 6.83(d,2H), 4.27(s,2H), 4.22(s, 2H), 3.99(q,2H), 3.62(s,2H), 2.71(s,3H), 1.38(t,3H); MS 376 (M-1). 1V ‏مثل‎ ‎(3-{[(4-Dimethylamino-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic vo acid 111 NMR(400MHz, CDCl,) 8 7.14-7.37(m,6H), 6.66(d,2H), 4.27(s,2H), 4.19(s,2H), 3.61(s,2H), 2.91(s,6H), 2.69(s,3H); 375 (M-1). مثل 154 (3-{[(4-Cyclohexyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl} -phenyl)-acetic acid Y. 'H NMR (400MHz, CDCl5) § 7.32-7.16(m,8H), 4.31(s,2H), 4.28(s,2H), 3.64(s,2H), 2.75(s,3H), 2.48(m,1H), 1.83(m,5H), 1.38(m,5H). 164 Je 5-{3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2- carboxylic acid Yo :)( ‏خطوة‎
"١١ 5-[3-(4-Dimethylamino-benzylamino)-propyl]-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏فيما‎ V6) ‏يحضر مركب عنوان الخطوة )1( بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة )1( من مثال‎ .N,N-diisopropylethylamine ‏بواسطة‎ triethylamine ‏عدا استبدال‎ ‏(ب):‎ ghd © 5-{3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2- carboxylic acid methyl ester
MS 411 (M+1). ‏خطوة (ج):‎ 5-{3-[(4-Dimethylamino-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2- ٠١ carboxylic acid
IH NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.7(d,1H), 7.15(d,2H), 6.72(m, 3H), 4.43(s,2H), 3.22 (m,2H), 2.95(s,6H), 2.85(m,2H), 2.8(s,3H), 1.82(m,2H); MS 395 (M-1). 156٠ ‏مثال‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-pentyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Vo :)( ‏خطوة‎ ‎{3-[(4-Pentyl-benzylamino)-methyl]-phenyl }-acetic acid methyl ester 'H NMR (400MHz, CDCls) § 7.29-7.12(m,8H), 3.78(s,2H), 3.76(s,2H), 3.68(s,3H), 3.61 (s,2H), 2.57(1,2H), 1.59(t,2H), 1.59(t,2H), 1.31(m,4H), 0.88(t,3H); MS 340 (M+1). YL ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-pentyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester 111 NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.32-7.14(m,8H), 4.31(s,2H), 2.29(s,2H), 3.69 (s,3H), 3.62(s,2H), 2.75(s,3H), 2.59(t,2H), 1.59(m,2H), 1.31(m,4H), 0.88 (t,3H). Yo ‏خطوة (ج):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-pentyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid
"١
IH NMR(400MHz, ‏(واعط‎ 6 7.34-7.13(m,8h), 4.31(s,2H), 4.28(s,2H), 3.66(s,2H), 2.75(s,3H), 2.58(t,2H), 1.59(m 4H), 1.31(m,4H), 0.88(t,3H); MS 402 (M-1). ١١ ‏مثال‎ ‎(3-{](4-Isopropoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl ( -phenyl)-acetic acid (hiss {3-[(4-Isopropoxy-benzylamino)-methyl]-phenyl } -acetic acid methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCly) 8 7.29-7.15(m,6H), 6.84(d,2H), 4.52(m,1H), 3.78(s, 2H), 3.72(s,2H), 3.68(s,3H), 3.61(s,2H), 1.32(d,6H). (3-{[(4-Isopropoxy-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ٠١ methyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl) 6 7.32-7.19(m,6H), 6.84(d,2H), 4.53 (m,1H), 4.3(s,2H), 4.25(s,2H), 3.69(s,3H), 3.66(s,2H), 3.62(s,2H), 2.75(s,3H), 1.32(d,6H). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[(4-Isopropoxy-benzyl)-methanesulfonyl-aminol-methyl}-phenyl)-acetic acid Vo
IH NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.33-7.17(m,6H), 6.83(d,2H), 4.52(m.,1H), 4.29 (s,2H), 4.24(s,211), 3.65(s,2H), 2.74(s,3H), 1.32(d,6H); MS 390 (M-1). 137 ‏مثال‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Y. :)( ‏خطوة‎ ‎{3-(4-Pyrimidin-5-yl-benzylamino)-methyl|-phenyl }-acetic acid
IH NMR (400MHz, CDCl) 8 9.19(s,1H), 8.95(s,2H), 7.52(m,4H), 7.32-7.15 (m,4H), 3.88(s, 2H), 3.82(s,2H), 3.69(s,3H), 3.63(s,2H). ‏خطوة (ب):‎ vo (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester
"١
MS 425 (M+). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)-amino]-methyl ( -phenyl)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 9.2(s,1H), 8.95(s,2H), 7.52(d,2H), 7.43(d, 2H), 7.34- ° 7.15(m,4H), 4.41(s,2H), 4.37(s,2H), 3.65(s,2H), 2.86(s,3H); MS 410 (M-1). 18 ‏مثال‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-methyl-benzyD)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid
Reductive Amination :(f) 3 sha (3-{[(4-Methyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ethyl ester ٠١ +,+4Y) 4-methylbenzylamine ‏يقلب لمدة ؟ ساعات عند درجة حرارة الغرفة محلول من‎ cana) YA) (3-formyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١,77 ‏ملليلتر؛‎ ‏ملليلتر). يبرد التفاعل إلى صفر"مئوية ويضاف‎ ¥) MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ + VY ٠١ ‏مللي جزئ جرامي). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠٠ ‏مجم؛‎ £7) NaBH, ¥) ‏من و1101100 مائي مشبع: ماء. يستخلص الناتج في و1120‎ 1١ ‏دقائق؛ يضاف خليط بنسبة‎ ٠
YY) ‏يرشح؛ ويركز لينتج مركب العنوان‎ MgSOu ‏مرات) ويجفف المحلول العضوي على‎ ‏مجم).‎ ‎IH NMR(400MHz, CDCls) 8 7.13-7.3(m, 8H), 4.14(q,2H), 3.83(d,4H), 3.78(s,2H), 2.34(s,3H), 1.25(t,3H); MS 298 (M+1).
Sulfonamide ‏خطوة (ب): تكوين‎ Y. (3-{[Methanesulfonyl-(4-methyl-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول‎ + E00 ‏ملليلترء‎ +, ¥) methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ ‎V4) (3-{[(4-methyl-benzyl)-amino]-methyl}-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏من‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١777 ‏ملليلترء؛‎ +0) triethylamine 5 ‏مجمء 401 مللي جزئ جرامي)‎ Yo ‏ملليلتر) عند صفر"مئوية. يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ Y) 011:0 ‏في‎ ‏مرات). يجفف المحلول‎ 7) CHCl, ‏عياري. يستخلص الناتج في‎ ١ 1101 ‏ونصف ويضاف‎
Yye ‏يرشح ويركز بالشفط. ينقى الناتج بتحليل كروماتوجرافي متوسط الضغط‎ MgSO, ‏العضوي على‎ ‏مجم).‎ ٠١٠4( ‏ليوفر مركب العنوان‎ (EtOAc :hexanes ٠:7(
IH NMR(400 MHz, ‏(يلوط‎ § 7.13-7.36(m,8H), 4.27-4.3(m,4H), 4.14 6 (s,2H), 2.74(s, 3H), 2.33(s,3H); MS 376 (M+1).
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis ‏خطوة (ج): التحلل المائي‎ © (3-{[Methanesulfonyl-(4-methyl-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid ‏ملليلتر) إلى محلول من‎ ١.4 ‏مائي )¥ عياري؛‎ NaOH ‏يضاف‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-methyl-benzyl)-amino]-methyl ( -phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏(؟ ملليلتر). يقلب التفاعل عند درجة‎ MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١.77 ‏مجم؛‎ ٠54 ( ٠ ‏عياري وماء. يستخلص‎ ١ 1101 ‏من‎ 1:١ ‏حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ويخفف بخليط بنسبة‎ ‏يرشح» ويركز ليوفر‎ MgSO ‏مرات) ويجفف المحلول العضوي على‎ YY) CHC ‏الناتج في‎ ‏مجم).‎ AVY ‏مركب العنوان‎
IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.13-7.34(m,8H), 4.28 (d,4H), 3.65(s,2H), 2.75(s,3H), 2.33(s,2H); MS 346 (M-1). vo ١١7-١14 ‏الأمثلة‎ ‎aldehyde ‏بالبدء بعوامل كاشفة‎ ١67 ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ ١70-174 ‏تحضر الأمثلة‎ ‏المطلوب في خطوة (ب) والتحلل‎ sulfonamide ‏الملائمة في خطوة )1( يتبعه تكوين‎ amine ‏خطوة (ج).‎ Bester ‏المائي لل‎ ١56 ‏مثل‎ . (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎{3-[(4-tert-Butyl-benzylamino)-methyl]-phenyl } -acetic acid ethyl ester
IH NMR (400MHz, CDCly) 6 7.32-7.34(m,2H), 7.24-7.27(m,5H), 7.15-7.16(m, 1H), 4.13(q,2H), 3.77(d,4H), 3.59(s,2H), 1.3(s,9H), 1.21-1.26(m,3H); MS 340 Yo (M41). ‏خطوة (ب):‎
(3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ethyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6 7.2-7.37(m,8H), 4.3(d,4H), 4.14(q, 2H), 3.6(s,2H), 2.76(s,3H), 1.31(s,9H), 1.25(1,3H). ‏خطوة (ج):‎ ٠ (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid 111 NMR (400MHz, CDCl,) 8 7.2-7.36(m,8H), 4.31(s,2H), 4.28(s,2H), 3.64 (s,2H), 2.75(s,3H), 1.3(s,9H); MS 388 (M"-1). 56 ‏مثال‎ ‎(3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino}-methyl } -phenoxy)-acetic acid Ve :)( ‏خطوة‎ ‎{3-[(4-tert-Butyl-benzylamino)-methyl]-phenoxy} -acetic acid methyl ester ‏خطوة (ب):‎ (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl }-phenoxy)-acetic acid methyl ester Vo ‏خطوة (ج):‎ (3-{[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl [ -phenoxy)-acetic acid
IH NMR(400MHz, CDCls) 8 7.2-7.36(m,5H), 6.84-6.95(m,3H), 4.66(s,2H), 4.3 (s,4H), 2.77(s,3H), 1.3(s,9H); MS 404 (M-1). 135 ‏مثال‎ . (3-{[Methanesulfonyl-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎(3-{1( 4-Trifluoromethoxy-b enzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid ethyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl;) 6 7.34-7.36(m,2H), 7.14-7.16(m,3H), 7.21-7.32 Yo (m,3H)4.1-4.16(m,2H), 3.77(d,4H), 3.6(s,2H), 1.21-1.25(m,3H); MS 368 (M+1). ‏خطوة (ب):‎
اننا ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl } -phenyl)- acetic‏ ‎acid ethyl ester‏ ‎lH NMR (400MHz, CDCls) 87.15-7.33(m,8H), 4.31(d,4H), 4.14 (q,2H), 3.58(s,2H),‏ ‎2.81(s,3H), 1.25(t,3H); MS 446 (M+1).‏ ‎٠‏ خطوة (ج): ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl [ -phenyl)-acetic‏ ‎acid‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.1-7.32(m,8H), 4.3(s,4H), 3.62(s,2H), 2.8(s,3H); MS‏ ‎(M-1).‏ 416 ‎Va‏ مثال ‎١1١١7‏ ‎[3-({[3-(4-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)-phenyl]-‏ ‎acetic acid‏ خطوة (): ‎[3-({[3-(4-Chloro-phenyl)-propyl]-amino}-methyl)-phenyl]-acetic acid ethyl ester‏ ‎oe‏ خطوة (ب): ‎[3-({[3-(4-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino ( -methyl)-phenyl]-acetic‏ ‎acid ethyl ester‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.18-7.31(m,6H), 6.95(d,2H), 4.34(s,2H), 4.11(q,2H),‏ ‎3.59(s,2H), 3.13-3.19(m,2H), 2.8(s,3H), 2.49(t,2H), 1.74-1.82(m,2H), 1.23(t,3H);‏ ‎MS 424 (M+1). Y.‏ خطوة (ج): ‎[3-({[3-(4-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino [ -methyl)-phenyl]-acetic‏ ‎acid‏ ‎MS 393.9 (M-1).‏ ‎Yo‏ مثال ‎VIA‏ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(3-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyD)-acetic‏ ‎acid‏
لا خطوة (): ‎(3-{[(3-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid ethyl ester‏ خطوة (ب): ‎(3-{[Methanesulfonyl-(3-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic‏ ‎acid ethyl ester °‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl,) 8 7.13-7.4(m,8H), 4.33(d,4H), 4.14(q,2H), 3.59(s,2H),‏ ‎2.82(s,3H), 1.25(t,3H); MS 446 (MH+).‏ خطوة (ج): ‎(3-{[Methanesulfonyl-(3-trifluoromethoxy-benzyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic‏ ‎acid Ya‏ ‎MS 417 (M-1).‏ مثال ‎١٠١9‏ ‎[3-({[2-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -methyl)-‏ ‎phenyll-acetic acid‏ ‎6.98-7.37(m,8H), 4.32(s,2H), 3.6(s,2H), 3.28(m,2H), Vo‏ ة ‎IH NMR(400MHz, CDCl,)‏ ‎2.81-2.93(m,5H); 412 (M-1).‏ مثال ‎١١7١‏ ‎1,31dioxol-5-yl-vinyl)-benzyl]-methanesulfonyl-amino }-methyl)-‏ ]معدت 2-3)-1]4)-3] ‎phenyl]-acetic acid‏ ‎MS 478 (M-1). Y.‏ مثال ‎١١7١‏ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl ١ -phenoxy)-acetic acid‏ خطوة (أ): ‎Reductive Amination‏ ‎{3-[(4-Thiazol-2-yl-benzylamino)-methyl]-phenoxy}-acetic acid tert-butyl ester‏ ‎Yeo‏ يقكلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ونصف محلول من ‎٠4 ( (3-aminomethyl-phenoxy)-acetic acid tert-butyl ester‏ جم 99 مللي جزئ جرامي) 5 ‎aa +) 20) d-thiazol-2-yl-benzaldehyde‏ 00,+ مللي جزئ جرامي) في ‎Y‏
ملليلتر ‎MeOH‏ بعد التبريد إلى ‎dg sia ha‏ يضاف ‎YY) NaBH,‏ 0.0 جم ‎AA‏ مللي جزئ جرامي) ويقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق. يبرد الخليط بواسطة و1101100 مائي مشبع: ماء )1:1( ويزال ‎MeOH‏ بالشفط. يستخلص الخليط في ‎CHCl‏ ويجفف المحلول العضوي على ‎MgSO;‏ ‏يرشح ويركز بالشفط ليوفر زيت بلون بني. ينقى المنتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎٠‏ هلام سليكا )7/£ ‎(hexanes [EtOAc‏ ليوفر مركب العنوان الخطوة (أ) )£0 + جم). ‎7.91(d,2H), 7.82(s,1H), 7.4(d,2H), 7.23-7.38(m, 2H),‏ § (يلعط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎6.94(m,2H), 6.78(d,1H), 4.49(s,2H), 3.8(s,2H), 3.76(s,2H), 1.45 (s,9H); MS 411‏ ‎(M+1).‏ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic acid ٠‏ ‎tert-butyl ester‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين محلول من
{3-[(4-Thiazol-2-yl-benzylamino)-methyl]-phenoxy}-acetic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ‎ ١,17١ ‏ملليلتر»؛‎ Y1,A) triethylamine ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ١.٠٠١8 ‏جمء‎ 0.0 20) ‏مللي جزئ جرامي) في ؟ ملليلتر‎ ١1١ ‏ملليلترء‎ A) methanesulfonyl chloride s ‏جرامي)‎ eo ‏ويجفف المحلول العضوي‎ CHCl ‏و011:0. يبرد الخليط بماء. يغسل المحلول المائي بواسطة‎ ‏على ,10:50؛ يرشح ويركز. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هلام سليكا‎
‎(hexanes [EtOAc /١(‏ ليوفر مركب عنوان الخطوة (ب) كزيت صافي. ‎IH NMR(400MHz, CDCl3) 6 7.97(d,2H), 7.85(s,1H), 7.35(s,3H), 7.32(m, 1H), 6.8-‏ ‎6.9(m,31D), 4.48(s,2H), 4.36(s,2H), 4.29(s,2H), 2.79(s,3H), 1.47(s,9H); MS 489 Y.‏ ‎(M+1).‏
‎Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis ‏خطوة (ج): التحلل المائي‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic acid ‏يبرد إلى صفر*مئوية محلول من‎ (3- {[Methanesulfonyl-(4-thiazol-2-yl-benzyl)-amino]-methyl ( -phenoxy)-acetic acid ~~ Ye tert-butyl ester
YY. ‏يقلب‎ .acetic acid tert-butyl ester ‏رويضاف ¥ مللينتر‎ CH,Cl, ‏ملليلتر‎ Y ‏جم) في‎ +, VE) ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. يزال المذيب بالتبخير بواسطة الغليان عند درجة‎ ‏حرارة ثابتة مع و0110 ليتوفر مركب العنوان )£1 مجم).‎
IH NMR (400MHz, ‏(رملوط‎ 8 9.94(bs, 1H), 8.14(s,1H), 7.81(d,2H), 7.55(s,1H), 7.37 (d,2H), 7.18(m,1H), 6.9(d,1H), 6.8(d,1H), 6.63(s,1H), 4.58(s,2H), 4.35(s,2H), 4.29 ° (s,2H), 2.93(s,3H); MS 431 (M-1).
YYA=IYY ‏الأمثلة‎ ‏الملائمة‎ aldehyde ‏بالبدء بعوامل كاشفة‎ ١7١ ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ ١78-1١77 ‏تحضر الأمثلة‎ ‏في‎ ester ‏المطلوب في خطوة (ب) والتحلل المائي لل‎ sulfonamide ‏في خطوة (أ) يتبعه تكوين‎ ‏ا خطوة (ج).‎ ٠
IY ‏مال‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-pyridin-2-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenox y)-acetic acid hydrochloride salt ١ HCL ‏بإضافة ؟ مكافئ من‎ HCL ‏المعزول في خطوة (ج) إلى ملح‎ TFA ‏يتحول ملح‎ ‏عياري ثم إزالة الماء والتجفيف بالشفط.‎ vo
MS 427 (M+1), 425 (M-1). 117 ‏مثال‎ ‎5-{3-[(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2- carboxylic acid 5-{3-[(2-Benzylsulfanyl-ethyl-amino]-propyl } -thiophene-2-carboxylic acid tert- butyl ester 111 NMR (400MHz, CDCl3) 8 7.52(d,1H), 7.19-7.29(m,5H), 6.73 (d,1H), 3.68(s, 2H), 2.83(t,2H), 2.71(t,2H), 2.53-2.59(m,4H), 1.81(t,2H), 1.54 (s, 9H); MS 392 (M+1). Yo ‏خطوة (ب):‎
5-{3-[(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl}-thiophene-2- carboxylic acid tert-butyl ester
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.52(d,1H), 7.22- 7.3(m,5H), 6.74(d,1H), 3.71(s,2H), 3.23(t,2H), 3.06-3.15(m,2H), 2.77-2.88(m, 5H), 2.58(t,2H), 1.54(s,9H); MS 470 (M+1). ° ‏خطوة (ج):‎ 5-{3-[(2-Benzylsulfanyl-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl ١ -thiophene-2- carboxylic acid
MS 412 (M-1). 194 ‏مثال‎ - 5-(3-{[2-(Biphenyl-2-yloxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[2-(Biphenyl-2-yloxy)-ethyl]-amino}-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester Yo
IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.49-7.52(m,3H), 7.24- 7.39(m,5H), 6.9-6.2(m,2H), 6.69(d, 1H), 4.08(t,2H), 2.89(t,2H), 2.74(t,2H), 2.57 (t,2H), 2.22(bs,1H), 1.71-1.79 (m,2H), 1.55(s,9H); MS 438 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{[2-(Biphenyl-2-yloxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-thiophene-2- Y. carboxylic acid tert-butyl ester
MS 460 (M-56). ‏خطوة (ج):‎ 5-(3-{[2-(Biphenyl-2-yloxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- carboxylic acid Yo
MS 458 (M-1). 198 ‏مثل‎
5-(3-{[3-(1H-Indol-3-yl)-propyl]-methanesulfonyl-amino [ -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid 5-(3-{[3-(1H-Indol-3-y])-propyl|-amino}-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert- butyl ester °
IH NMR(400MHz, CDCl,) 6 8.11(s, 1H), 7.49-7.57(m,2H), 7.32(d,1H), 7.07-7.18 (m,2H), 6.96(s,1H), 6.71(d,1H), 2.68-2.81(m,8H), 1.91-2.06(m,4H), 1.54(s,9H);
MS 399 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{[3-(1H-Indol-3-y])-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-thiophene-2- ٠١ carboxylic acid tert-butyl ester
IH NMR (400MHz, CDCl;) 6 8.07(bs, 1H), 7.5-7.55(m,2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.08- 7.2(m,2H), 6.98-6.99(m,1H), 6.7(d, 1H), 3.66(s,2H), 3.15-3.25(m,4H), 3.05-3.11 (m,1H), 2.73-2.85(m,6H), 1.88-2.04 (m,4H), 1.55(s,9H); MS 475 (M-1). ‎vo‏ خطوة (ج): ‎5-(3-{[3-(1H-Indol-3-y])-propyl]-methanesulfonyl-amino ١ -propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎MS 419 (M-1).‏ ‎176 ‏مثال‎ ‎5-{3-[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2- Ye carboxylic acid 5-{3-[(4-tert-Butyl-benzyl)-amino]-propyl } -thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester
IH NMR(400MHz, CDCls) 6 7.51(d,1H), 7.33(d,2H), 7.23-7.25 (m,2H), 6.72(d, Yo 1H), 3.74(s,2H), 2.87(t,2H), 2.69(1,2H), 1.9(t,2H), 1.54(s,9H), 1.29 (s,9H); MS 388 (M+1).
خطوة (ب): 5-{3-[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2- carboxylic acid tert-butyl ester
IH NMR (400MHz, CDCls) 8 7.47-7.49(m, 1H), 7.34-7.36(m,2H), 7.23-7.25(m,2H), 6.59(d,1H), 4.33(s,2H), 3.21(t,2H), 2.81(s, 3H), 2.73(t,2H), 1.83(t,2H), 1.54(s,9H), ° 1.3(s,9H); MS 483 (M+18). خطوة (ج): ‎5-{3-[(4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.64(d,1H), 7.36(d,1H), 7.25-7.26 (m,2H), 6.66(d, ٠‏ ‎1H), 4.34(s,2H), 3.23(t,2H), 2.82(s,3H), 2.77(t,2H), 1.79-1.87(m, 2H), 1.3(s,9H);‏ ‎MS 408 (M-1).‏
IVY ‏مثل‎ ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)- ‎thiophene-2-carboxylic acid vo :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl]-amino}-propyl)-thiophene-2-carboxylic ‎acid tert-butyl ester 111 NMR (400MHz, CDCl) § 7.48-7.53(m, 1H), 7.12- 7.31(m,4H), 6.74(d,1H), 3.06 (t,2H), 2.85(q,4H), 2.65(t,2H), 1.8-1.87(m,2H), 1.55(s,9H); MS 412 (MH). Y. خطوة (ب): ‎5-(3-{[2-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ ‎THNMR (400MHz,CDCl,) 6 7.52(d, 1H), 7.14-7.31(m,4H), 6.75(d,1H), 3.31-3.35‏ ‎(m,2H), 3.21(t,2H), 3.11-3.15(m,2H), 2.82-2.87(m,2H), 2.82(s,3H), 1.94(t,2H), Yo‏ ‎1.54(s,9H); MS 508 (M+18).‏ خطوة (ج):
YY¢ 5-(3-{[2-(3-Chloro-phenylsulfanyl)-ethyl|-methanesulfonyl-amino }-propyl)- thiophene-2-carboxylic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) 6 7.72(d,1H), 7.31(s, 1H), 7.15-7.25(m,3H), 6.97(d,1H), 3.34-3.42(m,2H), 3.24(t,2H), 3.14(t,2H), 2.91(t,2H), 2.85(s,3H), 1.93-2.1(m,2H);
MS 434 (M+1). °
IVA ‏مثل‎ ‎(3-{[Methanesulfonyl-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎{3-[(4-Pyridin-3-yl-benzylamino)-methyl]-phenoxy}-acetic acid tert-butyl ester ٠١
IH 111/1 (400MHz, CDCl5) ‏ة‎ 8.81(bs,2H), 7.59(d,2H), 7.47(m,2H), 7.41(m,2H), 7.22(t,1H), 6.94(m,2H), 6.78(m,1H), 4.5(s,2H), 3.82(s,2H), 3.78(s, 2H), 1.45(s,9H);
MS 405 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic Vo acid tert-butyl ester
THNMR(400MHz, CDCl,) 8.83(bs,1H), 8.59(m,1H), 7.85(m,1H), 7.55(m,2H), 7.4(d,2H), 7.36(m,1H), 7.24(m,1H), 6.91(d,1H), 6.86(m, 1H), 6.82(dd,1H), 4.49 (s,2H), 4.39(s,2H), 4.32(s,2H), 2.81(s,3H), 1.48(s,9H); MS 483 (M+1). ‏خطوة (ج):‎ (3-{[Methanesulfonyl-(4-pyridin-3-yl-benzyl)-amino]-methyl } -phenoxy)-acetic acid
MS 425 (M-1). 75 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- Yo carboxylic acid
Reductive Amination :(f) ‏خطوة‎ ‎YolV
YYo 5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-amino } -propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester يحضر مركب العنوان من ‎5-(3-amino-propyl)-thophene-2-carbxoylic acid tert-butyl ester hydrochloride and‏ ‎3-(3-bromo-phenyl)-propionaldehyde °‏ بإتباع الطرق الموصوفة في خطوة )1( من مثال ‎NEY‏
IH NMR(400MHz, CDCly) 6 7.5(d,1H), 7.28-7.3 (m,2H), 7.06-7.14(m,2H), 6.75 (d,1H), 2.85(d,2H), 2.65-2.78(m,4H), 2.6(t,2H), 1.92-2.04(m,4H), 1.52-1.54(m, 9H); MS 438 (M+).
Sulfonamide ‏(ب): تكوين‎ 39d. 5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid tert-butyl ester يحضر مركب العنوان من ‎5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎tert-butyl ester vo‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في خطوة (ب) من مثال ‎NEY‏ ‎7.52(d,1H), 7.3- 7.32(m,2H), 7.07-7.16(m,2H), 6.74‏ 6 (يلوط ‎'H NMR(400MHz,‏ ‎(d,1H), 3.15-3.2(m,4H), 2.84(t,2H), 2.8(s,3H), 2.59(t,2H), 1.85-1.98(m,4H), 1.54‏ ‎(s,9H); MS 533 (M+17).‏ © - خطوة (ج): التحلل المائي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ يحضر مركب العنوان من ‎5-(3-{[3-(3-Bromo-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid tert-butyl ester Yo‏ باستخدام الطريقة الموصوفة في خطوة (ج) من مثال ‎AVY‏ ‎YolV‏
IH NMR(400MHz, ‏(ونط‎ 8 7.71(d,1H), 7.31- 7.33(m,2H), 7.08-7.17(m,2H), 6.84 (d,1H), 3.11-3.22(m,4H), 2.9(t,2H), 2.81(s,3H), 2.6(t, 2H), 1.82-1.99(m,4H); MS 458 (M-1). he ‏مثل‎ ‎amine 5 aldehyde ‏بالبدء بعوامل كاشفة‎ ١١749 ‏بطريقة مماثلة للمثال‎ ١88 ‏يحضر المثال‎ ° ‏المطلوب في خطوة (ب) والتحلل المائي لل‎ sulfonamide ‏الملائمة في خطوة )1( يتبعه تكوين‎ ‏خطوة (ج).‎ Hester 14 ‏مثال‎ ‎5-(3-{(Butane-1-sulfonyl)-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-amino } -propyl)-thiophene- 2-carboxylic acid Ye (38 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏عدا‎ Lad ١74 ‏يحضر مركب العنوان بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة )1( من مثال‎ triethylamine ‏بدلا من‎ diisopropylethylamine ‏م استخدام‎ ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{(Butane-1-sulfonyl)-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino | -propyl)-thiophene- 2-carboxylic acid tert-butyl ester
MS 531 (M+18). ‏خطوة (ج):‎ Yu 5-(3-{(Butane-1-sulfonyl)-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-amino ١ -propyl)-thiophene- 2-carboxylic acid 'H NMR(400MHz, CDCl5) 8 7.72(d,1H,J=4). 7.0-7.4 (m,4H), 6.7(d,1H,J=4), 3.25 (m,4H), 2.82(m,4H), 2.6(m,2H), 1.6-2.25(m,6H), 1.07 (t,3H,J=7); MS 457 (M-1). 14١ ‏مثل‎ e 5-{3-[Cyclopropanecarbonyl-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]- propyl }-thiophene-2-carboxylic acid
خطوة (أ): ‎Reductive Amination‏ ‎5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]-propyl } -thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ تجرى خطوة )1( بطريقة مماثلة لخطوة )1( من مثال ‎AY‏ ‏خطوة (ب): تكرين ‎Amide‏ ‎5-{3-[Cyclopropanecarbonyl-(2,3-dihydro-benzo[ 1,4 1dioxin-6-ylmethyl)-amino]-‏ ‎propyl }-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة محلول من ‎5-{3-[(2,3-Dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino}-propyl } -thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester Ve‏ ‎١175 can +, E70)‏ مللي جزئ جرامي) في ‎١1١ aa, YAE) DCC‏ مللي جزئ جرامي) ‎١1١7 aa .0114( cyclopropanecarboxylic acid‏ مللي جزئ جرامي) في ‎٠١‏ ملليلقر و11.0©. يرشح الخليط ويركز السائل الأصلي بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في ‎١٠١‏ ملليلقر ‎EtOAC‏ وترشح. يغسل المحلول العضوي بماء ثم بمحلول ملحي؛ يجفف على سلفات مغنسيوم؛ ‎md ye‏ ويركز بالشفط ليوفر مركب عنوان خطوة (ب) كزيت ‎OF)‏ مجم). ‎MS 416 (M+).‏ خطوة (ج): التحلل المائي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎5-{3-[Cyclopropanecarbonyl-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioxin-6-ylmethyl)-amino}-‏ ‎propyl }-thiophene-2-carboxylic acid‏ 79 تجرى خطوة (ج) بطريقة مماثلة للخطوة (ج) في مثال ‎NEY‏ ‎7.7(bs, 1H), 6.5-7.0(m,4H), 4.5(s,2H),4.2(bs 4H), 3.32‏ 6(وا40011112,000) 1111/11 ‎(m,2H), 2.7(m,2H),1.7-1.8(m,2H),1.0-0.7(m,4H), MS 402 (M+1), 400 (M-1).‏ الأمثلة 1م1١‏ تحضر الأمثلة 184-187 بطريقة مماثلة لمثال ‎VAY‏ بالبدء بعوامل كاشفة ‎aldehyde‏ ‎amine Yo‏ مناسبة في خطوة )1( يتبعها تكوين ‎amide‏ المطلوب في خطوة (ب) والتحلل المائي لل :© في خطوة (ج). مثل 14
YYA
5-[3-(Benzofuran-2-ylmethyl-cyclopropanecarbonyl-amino)-propyl]-thiophene-2- carboxylic acid [HNMR (400MHz,CDCl3) § 7.7(bs, 1H), 7.0-7.6(m,4H), 6.6-6.95(m,2H), 4.6(s,2H), 3.2(m,2H), 2.7(m,2H), 1.8(m,2H), 1.0-0.7(m,4H); MS 384 (M+1), 382 (M-1).
LAY ‏مثل‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-propionyl-amino}-propyl)-thiophene-2- ‎carboxylic acid 'H NMR(400MHz, CDCl,) 6 7.74(d,1H), 7.3-7.0(m,4H), 6.73(d,1H), 3.2(m,4H), 2.92(m,2H), 2.71(m,2H), 2.2(m,2H), 1.89-1.7(m,4H), 1.2(t,3H); MS 392 (M-1). 144 ‏مثال‎ - 5-(3-{Acetyl-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino [ -propyl)-thiophene-2-carboxylic methyl ester vo
MS 352 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{ Acetyl-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino } -propyl)-thiophene-2-carbox ylic acid methyl ester
MS 394 (M+1). 02 ‏خطوة (ج):‎ 5-(3-{ Acetyl-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino ١ -propyl)-thiophene-2-carbox ylic acid
IH NMR (400MHz, CDCly) 8 7.7(d,1H.,J=4), 7.0-7.6(m,4H), 6.8 (d,1H,J=4), 3.25 (m,4H), 2.82(m,2H), 2.6(m,2H), 2.2(s,3H), 1.6-2.0(m,2H); MS 378 (M-1), 380 Yo (M+1). 1A ‏مثل‎
‎5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-propyl }-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏ خطوة (أ): ‎Reductive Amination‏ ‎5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-amino]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester‏ ° يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة أربع ساعات ونصف خليط من ‎4-butylbenzaldehyde‏ ‎You)‏ مجم؛ )1,08 مللي جزئ جرامي)؛ ‎5-(3-amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride‏ )£47 مجمء 1,190 مللي جزئ جرامي)؛ و,50دة1< (7,184 ‎can‏ )10,6 مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( MeOH‏ ملليلتر) ويضاف (5١,؟‏ جم) إضافية من ,118:50. يسخن الخليط مع إعادة ‎٠‏ تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تفصل المواد الصلبة بالترشيح بمساعدة ‎MeOH‏ وتزال المواد المتطايرة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في ‎٠١( THF‏ ملللتقر) ‎٠١( CHYClys‏ ملليلتر) ويبرد المحلول إلى صفر*مئوية. يضاف ‎VAG) acetic acid‏ مجم؛ ‎AY‏ مللي جزئ جرامي) ثم ‎sodium triacetoxyborohydride‏ (157 مجم 7,087 مللي جزئ جرامي) ويقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. يخفف التفاعل مع ‎EtOAc‏ ‎١‏ ويغسل المحلول العضوي بواسطة ‎NaHCO;‏ مائي ثم بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على ,0850 يرشح ويركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي (1:45و10ه: ‎J MeOH‏ 7,5:17/,5 وا110: ‎(MeOH‏ توفر مركب العنوان ‎You)‏ مجم). ‎MS 346 (MH+).‏ خطوة (ب): تكوين ‎Sulfonamide‏ ‎5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-aminol-propyl } -thiophene-2- 9‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ يحضر مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في خطوة (ب) من مثال ‎lad VE)‏ عدا استخدام ‎N-methylmorpholine‏ بدلا من ‎triethylamine‏ ‏خطوة (ج): التحلل المائي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-propyl }-thiophene-2- Yo‏ ‎carboxylic acid‏ يحضر مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في خطوة (ج) من مثال ‎AE)‏
YY.
IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 7.72(d,1H,J=4), 7.0-7.4(m,4H), 6.7(d,1H,J=4), 3.22 (t,2H,J=6.8), 2.65(t,2H,J=6.8), 1.6-2.25(m,6H), 1.02-1.1(m,6H); MS 436 (M-1), 438 (P+1).
IAT ‏مثل‎ ‎(3-{{(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-methyl }- ° phenyl)-acetic acid
Sulfonamide ‏خطوة (أ): تكوين‎ (3-{[(Benzol1,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-methyl ( - phenyl)-acetic acid methyl ester ‏مللي جزئ جرامي) إلى‎ ١5 ‏مجم؛‎ V+ 4) benzofurazan-4-sulfonyl chloride ‏يضاف‎ Ve
YY) {3-[(4-butyl-benzylamino)-methyl]-phenyl }-acetic acid methyl ester ‏محلول من‎ ‏مللي جزئ‎ +,0 (aaa10) N,N-diisopropylethylamine 5 ‏مجمء 0,+ مللي جزئ جرامي)‎ ‏ساعة.‎ Ye sad ‏جرامي) في ع1,2-010010:06080. يقلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏ويغسل المحلول العضوي بماء ثم بمحلول ملحي. يجفف المحلول‎ EtOAc ‏يخفف التفاعل بواسطة‎ ‏العضوي على ,04850 يرشح؛ ويركز ليتوفر‎ ١ (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-methyl } - phenyl)-acetic acid methyl ester. 111 NMR(400MHz, CDCl;) 8 7.95(d, 1H), 7.88(d,1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.06-7.1 (m,2H), 6.9-6.97(m,6H), 4.56 (s,2H), 4.51(s,2H), 3.66(s,3H), 3.45(s,2H), 2.48(t ,2H), 1.45-1.53(m,2H), 1.23-1.32(m,2H), 0.89(t,3H); MS 508 (M+18). Y.
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis Slall ‏(ب): التحلل‎ 3 sha (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-methyl } - phenyl)-acetic acid ‏يحضر مركب العنوان بالتحلل المائي للمركب‎ (3-{[(Benzo[1,2,5]oxadiazole-4-sulfonyl)-(4-butyl-benzyl)-amino]-methyl } - Yo phenyl)- methyl ester
ATA ‏بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة (ج) من مثال‎
'H NMR 40021112, ‏(ميلوطن‎ & 7.93(d,1H), 7.87(d,1H), 7.34-7.38(m,1H), 7.07-7.09 (m,2H), 6.9-6.96(m,6H), 4.54(s,2H), 4.49(s,2H), 3.47(s,2H), 2.46(t, 2H), 1.44-1.51 (m,2H), 1.22-1.31(m,2H), 0.88(t,3H); MS 492 (M-1).
YAA=Y AY ‏الأمثلة‎ ‎amine ‏من‎ sulfonamide ‏بتكوين‎ VAT ‏بطريقة مماثلة لمقال‎ ١88-1788 ‏تحضر الأمثلة‎ ° ‏في خطوة (ب).‎ ester ‏الملاتم في خطوة )1( يتبعه التحلل المائي لل‎
MAY J
(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane- { -sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid :)( ‏خطوة‎ ‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid ٠١ methyl ester 111 NMR (400MHz, CDCl5) 8 4.3(d,4H), 3.69(s,3H), 3.61(s,2H), 2.82-2.86(m,2H), 2.59(t,2H), 1.78-1.84(m,2H), 1.58(t,2H). ‏(ب):‎ 3 sha (3-{[(4-Butyl-benzyl)-(propane-1-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid Vo
IH NMR(400MHz, CDCl3) 8 7.12-7.32(m,8H), 4.3(d 4H), 3.64(s,2H), 2.81-2.9 (m,2H), 2.59(t,2H), 1.74-1.83(m,2H), 1.54-1.61(m,2H), 1.31-1.4(m,2H), 0.87-0.97 (m,6H); MS 416 (M"-1). 148 ‏مثل‎ ‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(thiophene-2-sulfonyl)-amino]-methyl }-phenyl)-acetic acid Ys :)( ‏خطوة‎ ‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(thiophene-2-sulfonyl)-amino]-methyl } -phenyl)-acetic acid methyl ester 111 NMR(400MHz, CDCl5) § 7.51-7.57(m,2H), 7.12-7.2(m,2H), 6.95 -7.08(m, 7H), 4.3(d, 4H), 3.68(s,3H), 3.52(s,2H), 2.55(t,2H), 1.51-1.58(m,2H), 1.27 -1.36(m,2H), Yo 0.91(t,3H); MS 472 (M+1). ‏خطوة (ب):‎
‎(3-{[(4-Butyl-benzyl)-(thiophene-2-sulfonyl)-amino|-methvl}-phenyl)-acetic acid‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCly) 8 7.5-7.54(m,2H), 7.1-7.18(m,2H), 6.89-7.05 (m,7H),‏ ‎4.27(d,4H), 3.52(s,2H), 2.52(t,2H), 1.48-1.56(m,2H), 1.21-1.34(m,2H), 0.89(t,3H);‏ ‎MS 456 (M-1).‏ : مثل 143 ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-benzoic acid‏ خطوة ) ‎i‏ ): تكوين ‎Sulfonamide‏ ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎Ye‏ يضاف ‎YA, ¥) methanesulfonyl chloride‏ مجم؛ 0,16 مللي جزئ جرامي) عند صفر*مئوية إلى محلول من ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎١145 cama 04.)‏ مللي جزئ جرامي) ‎YY, £) triethylamine s‏ مجم؛ ‎TY‏ ,+ مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( CHCl‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ‎١‏ ويخفف بواسطة ‎(CHCl‏ يغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة 1101 مائي (75,5؛ مرة واحدة)؛ ماء (مرة واحدة)» ‎NaHCO;‏ (مرة واحدة) ومحلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على ‎MSOs‏ يرشح؛ ويركز ليوفر مركب عنوان الخطوة )1( كزيت ‎VY)‏ مجم). ‎MS 424 (M+1).‏ خطوة (ب): التحلل المائي ‎Hydrolysis‏ لأجل ‎Ester‏ ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-benzoic acid Y.‏ يحضر مركب العنوان بالتحلل المائي للمركب ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة (ج) من مثال ‎NEY‏ ‎7.0-8.0(m,8H), 3.19(m,4H), 3.0(s,3H), 2.7 (m,2H), Yo‏ 6 (بنعط ‎IH NMR (400MHz,‏ ‎2.6(m,2H), 1.79-2.03(m,4H); MS 408 (M-1), 410 (M+1).‏ الأمثلة ‎١7-1456‏ yyy amine ‏من‎ sulfonamide ‏بتكوين‎ YAY ‏بطريقة مماثلة لمثال‎ 157-١٠6 ‏تحضر الأمثلة‎ ‏في خطوة (ب).‎ ester ‏الملائم في خطوة (أ) يتبعه التحلل المائي لل‎ ١٠58 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino)-furan-2-carboxylic ‎acid ° :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-furan-2- ‎carboxylic acid methyl ester
MS 414 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ ٠ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino)-furan-2-carboxylic acid
IH NMR(400MHz, CDCl5) 8 6.75-7.5(m,5H), 6.2(d,1H,J=4), 2.95(s,3H), 2.8(m, 2H), 2.65(m,2H), 1.8-2.0(m,4H); MS 398 (M-1), 400 (M+1). vay ‏مثال‎ vo 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)- tetrahydrofuran-2-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)- ‎tetrahydrofuran-2-carboxylic acid methyl ester Y.
MS 418 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)- tetrahydrofuran-2-carboxylic acid
IH NMR(400MHz, CDCl) § 7.0-7.3(m,14 H), 3.2 (,2H,J=6.8), 2.85(s,3H), 2.65 Yo (t,2H,J=6.7), 1.9(m,2H); MS 402 (M-1), 404 (M+1). ١7 ‏مثال‎
YY¢ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-furan-2- carboxylic acid خطوة ( إ : 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino [ -propyl)-furan-2- carboxylic acid methyl ester °
MS 428 (M+1). خطوة (ب): ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-furan-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎IH NMR (400MHz, CDCl5) 6 6.8-7.7(m,5H), 6.21(d,1 H,J= 4), 3.22(m,4H), 2.81 Ya‏ ‎(m,2H), 2.62(m,2H), 1.8-2.2(m,6H), 1.05(t,3H,J=7); MS 412 (M-1), 414 (M+1).‏ ١7 ‏مثال‎ ‎5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2-carboxylic acid dl f ) ‏خطوة‎ vo 5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl } -thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
MS 457 (M+18). خطوة (ب): 5-{3-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-propyl }-thiophene-2-carboxylic Ye acid
IH NMR (400MHz, CDCl,) & 7.7(d,1H,J=3.9), 7.0-7.4(m,4H), 6.72(d, 1H,J=3.8), 3.22(t,2H,J=6.9), 2.6(t,2H,J=7), 1.72-2.3(m,6H), 1.03-1.09(m,6H); MS 422 (M-1). ١54 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- Yo carboxylic acid خطوة ( ا ): ‎YelV‏
YYo 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-thiophene-2- carboxylic acid methyl ester
MS 461 (M+18). ‎sha‏ 3 (ب): ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiophene-2- °‏ ‎carboxylic acid‏ ‎IH NMR (400MHz,CDCls) 6 6.62-7.71(m,6H), 3.26(m,4H), 2.83 (m,2H), 2.63(m,‏ ‎2H), 1.6-2.25(m,6H), 1.06(t,3H,J=7); MS 428 (M-1), 429 (M+1).‏ ‎140 Ji ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-methanesulfonyl-amino }-propyl)-benzoic acid ٠١ :)( ‏خطوة‎ ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)-benzoic acid methyl ester
MS 438 (M-1). ‎vo‏ خطوة (ب): ‎3-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino}-propyl)-benzoic acid‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCls) 7.0-8.0(m,8H), 3.21(m, 4H), 2.78(m,2H), 2.5 (m,2H),‏ ‎1.82-2.2(m,6H), 1.05(t,3H,J=7.0); MS 422 (M-1), 424 (M+1).‏ ‎٠30 ‏مثال‎ ‎5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino]-propyl }- Ye thiophene-2-carboxylic acid ‎:)( ‏خطوة‎ ‎5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino}-propyl } - thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
MS 476 (M+18). Yo ‏خطوة (ب):‎
5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(propane-1-sulfonyl)-amino| -propyl}- thiophene-2-carboxylic acid
IH NMR (400MHz,CDCly) 6 7.7(d,1H,J=4.0), 7.0-7.3 (m,4H), 6.8(d,1H,J=4.0), 3.2 (m,4H), 2.7(m,4H), 2.5(m,2H), 1.7-2.0(m,6H), 1.0(t, 3H,J=7.0); MS 444 (M+1), 442 (M-1). ° ١97 ‏مثال‎ ‎5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyll-(3-chloro-propane-1 -sulfonyl)-amino]-propyl }- thiophene-2-carboxylic acid
Sulfonamide ‏(أ): تكوين‎ 3 sha 5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(3-chloro-propane-1-sulfonyl)-amino] -propyl}- ١ thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏يحضر مركب عنوان الخطوة (أ) من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة‎
AAS ‏في خطوة (أ) من مثال‎
Ester ‏لأجل‎ Hydrolysis | Sal ‏خطوة (ب): التحلل‎ 5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(3-chloro-propane-1-sulfonyl )-amino]-propyl}- vo thiophene-2-carboxylic acid ‏يحضر مركب العنوان بالتحلل المائي للمركب‎ 5-{3-[[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-(3-chloro-propane-1 -sulfonyl)-amino]-propyl }- thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester
AVY ‏بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في خطوة (ج) من مثال‎ To
IH NMR(400MHz,CDCl3) § 6.6-7.72(m,6H), 3.19(m,4H), 2.79(m, 2H), 2.6(m,2H), 1.6-2.2(m,6H); MS 477 (M-1). ١8 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-hydroxyacetyl-amino } -propyD)-thiophene-2- carboxylic acid Yo خطوة (أ): تكروين ‎Amide‏
رك ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-hydroxyacetyl-amino}-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ يقلب لمدة ‎YE‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة محلول من ‎5-(3-{[3-(3-chloro-phenyl)-propyl] }-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl‏ ‎ester °‏ ‎١.77 cara ALLY)‏ مللي جزئ جرامي)» ‎١( acetoxyacetic acid‏ مجم ‎+,YO‏ مللي جزئ جرامي) ‎DCCs‏ )07 مجم ‎lle ١.75‏ جزئ جرامي) في ‎٠١( CHC,‏ ملليلتر). يرشح خليط ‎Jeli‏ وتركز المادة المرشحة. تذاب المادة المتخلفة في ‎V0) EtOAc‏ ملليلتر) ويرشح. تغسل المادة المرشحة بالتتابع بواسطة ‎HCI‏ (75,5 مرة واحدة)؛ ‎slo‏ (مرة واحدة)؛ ‎NaHCO;‏ (مرة ‎٠‏ واحدة)؛ محلول ملحي (مرة واحدة). يجفف المحلول العضوي على 048504 يرشح؛ ويركز ليتوفر المنتج كزيت ‎V0)‏ مجم). ‎MS 452 (M+1).‏ خطوة (ب): التحلل ‎Hydrolysis (Jl!‏ لأجل ‎Ester‏ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-hydroxyacetyl-amino } -propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid Vo‏ يحضر مركب العنوان بالتحلل المائي للمركب ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-hydroxyacetyl-amino }-propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ بطريقة مماثلة للطريقة الموصوفة في خطوة (ج) من مثال ‎NEY‏ ‎I'H NMR(400MHz,CDCl5) 8 6.7-7.8(m,6H), 3.24(m,4H), 2.81(m,2H), 2.6(m,2H), Y.‏ ‎1.2-2.02(m,4H); MS 394 (M-1), 396 (M+1).‏ الأمثلة ‎Y.o—y44‏ ‏تحضر الأمثلة 705-1949 بطريقة مماثلة لمثال ‎٠8‏ بتكوين ‎amide‏ من ‎amine‏ الملائم في خطوة (أ) يتبعه التحلل المائي للإستر في خطوة (ب). ‎Yo‏ مثال ‎١54‏ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclopropanecarbonyl-amino} -propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎YolV‏
YYA
:)( ‏خطوة‎ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclopropanecarbonyl-amino}-propyl)- thiophene-2-carboxylic acid methyl ester خطوة (ب): ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl}-cyclopropanecarbonyl-amino 1 -propyl)- °‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎'H NMR (400MHz,CDCl;) 6.6-7.8(m,6H), 3.25(m,4H), 2.75(m,2H), 2.6(m,2H),‏ ‎1.8-2.0(m,4H), 0.7-1.0(m,4H); MS 406 (M-1), 406 (M+1).‏ 7٠١ ‏مثل‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl|-cyclobutanecarbonyl-amino} -propyl)- Ve thiophene-2-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclobutanecarbonyl-amino} -propyl)- thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‎٠‏ خطوة (ب): ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclobutanecarbonyl-amino } -propyl)-‏ ‎thiophene-2-carboxylic acid‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl,) 6 6.6-7.7(m,6H), 3.22(m, 4H), 2.86(m,2H), 2.66(m,2H),‏ ‎1.66-1.99(m,10H); MS 418 (M-1), 420 (M+1).‏ ‎70٠ ‏مثال‎ 9, 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methoxyacetyl-amino } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methoxyacetyl-amino } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid Yo
5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methoxyacetyl-amino [ -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid
IH NMR (400MHz,CDCl5) 6 6.6-7.82(m,6H), 3.25(m, 4H), 3.2(s,3H), 2.8(t,2H,J= 7.0), 2.6(t,2H,J=7.0), 1.6-2.0(m,4H); MS 408 (M-1), 410 (M+1).
YY ‏مثل‎ : 5-(3-{Butyryl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino } -propyl)-thiophene-2-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ ‎5-(3-{ Butyryl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino} -propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ٠١
MS 422 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{Butyryl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino} -propyl)-thiophene-2-carbox ylic acid
IH NMR(400MHz,CDCly) 6 6.66-7.7(m,6H), 3.2(m,4H), 2.81(m, 2H), 2.62(m,2H), ٠ 1.7-2.2(m,6H), 1.04(t,3H,J=6.7); MS 408 (M+1), 406 (M-1). 07 ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-propionyl-amino}-propyl)-furan-2-carboxylic ‎acid ‎(ass ‎MS 392 (M+1). ‏خطوة (ب):‎ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-propionyl-amino}-propyl)-furan-2-carboxylic acid
IH NMR(400MHz,CDCls) 6 6.8-7.7(m,5H), 6.21(d,1H,J= 3.9), 3.2(m,4H), 2.83 Yo (m,2H), 2.6(m,2H), 1.8-2.2(m,6H), 1.04(t,3H,J=6.8); MS 376 (M-1), 378 (M+1).
Yt J
Yeo 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl] -cyclopropanecarbonyl-amino}-propyl)-furan-2- carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl] -cyclopropanecarbonyl-amino }-propyl)-furan-2- carboxylic acid methyl ester °
MS 404 (M+1). خطوة (ب): ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclopropanecarbonyl-amino} -propyl)-furan-2-‏ ‎carboxylic acid‏ ‎IH NMR (400MHz,CDCl;) 6 6.8-7.4(m,5H), 6.19(d, 1H,J=4.0), 3.25(m,4H), 2.81 Ve‏ ‎(m,2H), 2.6(m,2H), 1.6-2.0(m,4H); MS 388 (M-1), 390 (M+1).‏
Yeo Jha 5-(3-{ Acetyl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino } -propyl )-furan-2-carboxylic acid :)( ‏خطوة‎ 5-(3-{ Acetyl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino } -propyl )-furan-2-carboxylic acid Vo methyl ester
MS 378 (M+1). خطوة (ب): ‎Acetyl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl )-furan-2-carboxylic acid‏ {-3(-5 د“ ‎IH NMR(400MHz,CDCly) 8 6.82-7.7(m,5H), 6.2(d,1H,J=4), 3.2 (m,4H), 2.8(m,‏ ‎2H), 2.6(m,2H), 2.1(s,3H), 1.6-2.04(m,4H); MS 362 (M-1), 364 (M+1).‏
Yo ‏مثال‎ ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl)-thiophene-2- carboxylic acid sodium salt ‎Yo‏ يضاف ‎١,74 aa) 8 1) NaHCO;‏ مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-methanesulfonyl-amino} -propyl)-thiophene-2-‏ ‎carboxylic acid‏
Yi ‏ملليلتر) ويقلب‎ Yo) ‏ملليلتر) وماء‎ ¥Yo) MeOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١7,4 ‏جم؛‎ VIVA) ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. يركز التفاعل بالشفط وتغلي المادة المتخلفة عند‎ sodium ‏ملليلتر) ليوفر مح‎ 5 ( CHCl; ‏ملليلتر) ثم‎ 7 ( MeOH ‏درجة غليان ثابتة مع‎ ‏جم).‎ VINNY) ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎
IH NMR (400MHz,CD,0D) 6 7.35(d,1H),7.28(m,2H),7.14(m,2H), 3 (d,1H), ° 3.23(m,4H), 2.83(s,3H), 2.82(m,2H), 2.62(t,2H), 1.94(m,2H), 1.88(m,2H). ‏اححخ د‎ ev ‏الأمظلة‎ ‎-707 ‏(الأمثلة‎ A sodium ‏تحضر أملاح‎ YT ‏بإتباع الإجراء العام الموصوف في مثال‎ ‏)مع الإختلافات كما هو مدون.‎
YoY J - (3-{[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl } -phenyl)- acetic acid sodium salt
IY sodium pte ‏يتولد ملح الصوديوم. يقلب‎ 7٠05 ‏بإتباع الإجراء الموصوف لمثال‎ ‏ساعة؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح لينتج مادة‎ ٠١ sad ‏عند 5 "مئوية‎ BtOAc/EtOH iy iP) OA ‏صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار‎ vo
IH NMR(400MHz,CD;0D) 8 7.26-7.11(m,8H), 4.28(s,4H), 3.45(s,2H), 3.29(s,2H), 2.8(s,3H), 2.58(t,2H), 1.57(m,2H), 1.33(m, 2H), 0.92(t,3H).
YA Je [3-({[3-(3.5-Dichloro-phenyl)-allyl]-methanesulfonyl-amino } -methyl)-phenoxy]- acetic acid sodium salt Ye
IH NMR(400MHz,CD,0D) 8 7.29-7.21(m,4H), 6.94(m,2H), 6.84(d,1H), 6.44(d, 1H), 6.24(m,1H), 4.37(s,2H), 4.35(s,2H), 3.94(d,2H), 2.94(s,3H).
Tes ‏مثل‎ ‎[3-({[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino} -methyl)- phenoxy]-acetic acid sodium salt Yo
IH NMR(400MHz,CD;0D) § 7.21(m,1H), 6.96(m,3H), 6.83(m,3H), 4.44(s,2H), 4.35(s,2H), 4.01(t,2H), 3.56(t,2H), 2.97(s,3H).
Yay
يق مثل ١٠؟‏ ‎2-(3-{[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino }-propyl)-thiazol-4-‏ ‎carboxylic acid sodium salt‏ ‎IH NMR(400MHz,CD;0D) § 7.82(bs,1H), 6.99(m,1H), 6.92(m,2H), 4.15(t,2H),‏ ‎3.62(m,2H), 3.36(m,2H), 3.03(m,2H), 2.94(s,3H), 2.14(m,2H). °‏ مثل ‎7١١‏ ‎N-[2-(3,5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-N-[6-(1H-tetrazol-5-yl)-hexyll-‏ ‎methanesulfonamide sodium salt‏ ‎IH NMR(400MHz,CD;0D) 8 7.0(s,1H), 6.93(s,2H), 4.14(t,2H), 3.58(t,2H), 3.23‏ ‎(t,2H), 2.91(s,3H), 2.8(t,2H), 1.73(m,2H), 1.62(m,2H), 1.36(m,4H). Ve‏ مثال ‎7١١‏ ‎7-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-heptanoic acid‏ ‎sodium salt‏ بإتباع الإجراء الموصوف لمثال ‎Yo‏ يتولد ملح ‎sodium‏ يقلب ملح ‎sodium‏ في ‎IY‏ ماء في ‎١٠‏ 500/86 عند ©+"مئوية لمدة ‎٠١‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح ليوفر مادة صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار ‎Aus) TT‏ ‎IH NMR (400MHz,CD;0D) § 7.0(s,1H), 6.94(s, 2H), 4.14(t,2H), 3.59(t,2H), 3.29‏ ‎(t,2H), 2.92(s,3H), 2.14(t,2H), 1.6(m,4H), 1.35 (m,4H).‏ ‎ny Jo‏ ص ‎7-[(4-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-heptanoic acid sodium salt‏ بإتباع الإجراء الموصوف لمثال 0 يتولد ملح ‎sodium‏ يقلب ‎sodium gle‏ في ‎7٠١‏ ‏1 في ‎EtOAc‏ عند 4358010 لمدة ‎٠١‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح ليوفر مادة صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار ‎ON TY‏ ‎7.27(d,2H), 7.15(d,2H), 4.32(s,2H), 3.12(t,2H), 2.85‏ 8 (ط0وط ,40021112) 111/1 ‎IH‏ ‎(s,3H), 2.6(t,2H), 2.09(t,2H), 1.6-1.2(m, 12H), 0.92(t,3H). Yo‏ مثل ‎Ne‏ ‎YoY‏
ا ‎(3-{[(4-Cyclohexyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]- methyl}-phenyl)-acetic acid‏ ‎sodium salt‏ ‎IH NMR(400MHz,CD;0D) § 7.33-7.15(m,8H), 4.31(s,2H), 4.28(s,2H), 3.64(s,‏ ‎2H), 2.74(s,3H), 2.48(m, 1H), 1.84(m,4H), 1.74(m, 1H), 1.38(m,4H), 1 24(m,1H).‏ : مثل ‎Yio‏ ‎3-{[4-tert-Butyl-benzyl)-methanesulfonyl-amino]-methyl }-phenoxy)- acetic acid‏ ‎sodium salt‏ بإتباع الإجراء الموصوف لمثال ‎٠00‏ يتولد ملح ‎sodium‏ يقلب ملح ‎sodium‏ في 77 ماء في 10/6 عند ‎Te‏ 4 لمدة ‎٠١‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويرشح ليوفر مادة ‎٠‏ صلبة بلون أبيض. نقطة الإنصهار 1871-184"مثوية؛ ‎IH NMR(400MHz,D;0) 8 7.19(d,2H), 7.04 (m,3H), 6.71(d,1H), 6.63(d,1H), 9‏ ‎(s,1H), 4.2(s,2H), 4.18(s,2H), 4.17(s,2H), 2.88(s,3H), 1.08(s,9H).‏ ‎7١١ ‏مثال‎ ‎5-(3-{[2-(3.5-Dichloro-phenoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino } -propyl-thiophene- 2-carboxylic acid sodium salt Vo
IH NMR(400MHz,CD;0D) § 7.34(d, 1H), 6.99(t,1H), 6.9(d,2H), 6.72(d,1H), 4.12 (t,2H), 3.6(t,2H), 3.31(t,2H), 2.92(s,3H), 2.83(t,2H), 2.0(m,2H). ‏المستحضرات (ج؛-ج؟) تحضر المستحضرات ‎(Tam fa)‏ من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثئلة لمستحضر ‎٠“‏ (ج١).‏ ‎(£ ‏مستحضر (ج‎
N-[3-(5-Methyl-thiophene-2-yl)-propyl]-methanesulfonamide
IH NMR(400MHz,CDCl3) § 6.57-6.53(m,2H), 4.35(m, 1H), 3.17(m,2H), 2.935. 3H), 2.83(t,2H), 2.42(s,3H), 1.9(m,2H). ‎Yo‏ مستحضر (ج*) ‎3-(3-Methanesulfonylamino-propyl)-phenyl]-acetic acid methyl ester
YoY
99ص ‎7.3-7.06(m 4H), 4.34(m,1H), 3.7(s,3H), 3 .61(s,2H),‏ § (ونعط,2501712) 1111 ‎IH‏ ‎3.27(m,2H), 2.94(s,3H), 2.72(t,2H), 1.93(m,2H).‏ مستحضر (ج7) ‎[2-(3-Methanesulfonylamino-propyl)-phenyl]-acetic acid methyl ester‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl5) § 7.24-7.16(m,4H), 4.58(m, 1H), 3.69(s,3H), 3.66(s, 2H), ٠‏ ‎3.17(q,2H), 2.94(s,3H), 2.72(t,2H), 1.88(m,2H).‏ المستحضرين )£23( يحضر مستحضري (د7-د؛) من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة لمستحضر ‎(V9)‏ ‏مستحضر ‎(V2)‏ ‎1-Bromomethyl-4-propyl-benzene Ve‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCly) 8 7.3-7.25(m,2H), 7.14(m,2H), 4.48(s,2H), 2.56(t,2H), |‏ ‎1.62(m,2H), 0.93(t,3H).‏ ‎1-Bromomethyl-4-ethyl-benzene‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl5) § 7.28(m,2H), 7.16(d,2H), 4.48(s,2H), 2.43(q,2H), 1.22 Vo‏ ‎(t,3H).‏ ‏المستحضرين )£575( يحضر مستحضري ‎Ts)‏ 5 ¢( من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة لمستحضر (و 1 مستحضر ‎(V5)‏ ‎2-Bromo-methyl-benzofuran Y.‏ مستحضر )£5( ‎6-Chloro-2-bromomethyl-quinoline‏ ‏المستحضرات (ل؛-ل7١)‏ تحضر المستحضرات (ل؛-ل7١)‏ من المواد البادئة ‎A)‏ بطريقة مماثلة لمستحضر ‎(VJ)‏ ‎Yo‏ مستحضر (ل4) ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-ethyl-benzene‏ ‏مستحضر )00(
Yé¢o 1-(2-Bromo-ethoxy)-3-isopropyl-benzene (1 J) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-trifluoromethyl-benzene (VJ) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3.5-difluoro-benzene °
IH NMR (400MHz,CDCl5) ‏ة‎ 6.42(m,3H), 4.24(t,2H), 3.62(t,2H). (AJ) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3,5-dichloro-benzene (3d) ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-fluoro-benzene Ve )٠١ل( ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-chloro-5-methoxy-benzene )١١ل( ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-ethoxy-benzene (OY J) ‏مستحضر‎ yo 1-(2-Bromo-ethoxy)-3-chloro-benzene (VY) ‏مستحضر‎ ‎5-(2-Bromo-ethoxy)-benzo[1,3]dioxole ‎IH NMR(400MHz,CDCly) 6 6.69(d,1H), 6.5(s,1H), 6.33(dd,1H), 5.91(s,2H), 4.2(t, 2H), 3.59(t,2H). Y. )١5ل( ‏مستحضر‎ ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3,5-bis-trifluoromethyl-benzene (0 oJ) ‏مستحضر‎ ‎1-(3-Bromo-propoxy)-3-chloro-5-methoxy-benzene (V1) ‏مستحضر‎ Yo 1-(3-Bromo-propoxy)-3.5-dichlorobenzene (VV) ‏مستحضر‎
Yel
اي ‎1-(2-Bromo-ethoxy)-3-methoxy-benzene‏ ‏مستحضر_ ‎(vy Ua)‏ ‎5-(3-Oxo-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ خطوة (أ): تكوين ‎Ester‏ ‎5-Bromo-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester °‏ يضاف ‎HoSO4‏ مركز )£0 ‎V,‏ ملليلتر؛ ‎YE)‏ مللي جزئ جرامي) إلى خليط من ‎MSOs‏ ‏لامائي ‎con ١١,3(‏ 96,4 ملليلتر) في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎CHCl‏ ويقلب الخليط لمدة 10 دقيقة متبوعا بإضافة ‎YE) aa © 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid‏ مللي جزئ جرامي). بعد التقليب لمدة دقيقة واحدة» يضاف ‎tert-butanol‏ ( 1 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزئ جرامي) ويقلب ‎٠‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يبرد التفاعل بواسطة ‎NaHCO3‏ مشبع. تفصل الطبقات؛ تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎«CHCl‏ وتجفف الطبقات العضوية المتحدة على ‎MgSO,‏ يركز المحلول العضوي ليعطي زيت صافي الذي ينقى بالتحليل الكروماتوجرافي متوسط الضغط (77 ‎EtOAc‏ في ‎(hexanes‏ ليوفر مركب العنوان ‎£,3Y)‏ جم). ‎IH NMR(400MHz, CDCl) 8 7.45(d, 1H), 7.02(d,1H), 1.54(s,9H).‏ ‎٠‏ خطوة (ب): تكوين ‎Aldehyde‏ ‎5-(3-Oxo-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ يضاف ‎allyl alcohol‏ )01,+ ملليلترء ,لا مللي جزئ جرامي) إلى محلول من ‎٠ ,©) 5-bromo-thophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester‏ جسمء ‎LAY‏ مللي جزئ جرامي) في © ملليلتر ‎DMF‏ متبوعا بواسطة ‎£,YY (aa +,T4Y) NaHCO;‏ مللي جزئ ‎٠‏ جرامي)؛ ‎tetrabutylammonium chloride‏ (870» جم 1,84 مللي جزئ جرامي)؛ ‎٠ 7١( palladium acetate‏ جم؛ ‎١.044‏ مللي جزئ جرامي). يوضع التفاعل في حمام زيت مسخن إلى ‎B50‏ ويسخن إلى 580000 ‎sad‏ ساعتين. يخفف الخليط مع ‎Yo 5 BIOAC‏ ملليلتر ماء وتزال المواد الصلبة بالترشيح خلال مرشح ‎.Celite‏ تفصل الطبقات؛ ويغسل المحلول العضوي بماء )£ مرات)؛ يجفف على ,34850 ويركز إلى زيت بلون أصفر داكن وينقى بالتحليل ‎vo‏ الكروماتوجرافي متوسط الضغط ‎(EtOAc thexanes ٠ V)‏ ليوفر مركب العنوان (0,1450 جم). ‎9.8(s,1H), 7.51(d,1H), 6.78(d,1H), 3.14(t,2H), 2.68‏ & (يلط0 4001412 11/1 111 ‎(t,2H), 1.54(s,9H).‏
ف مستحضر (ظ١)‏ ‎3-(2-Methanesulfonylamino-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ خطوة (ا) ‎3-Cyanomethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 يسخن عند 0 ‎APE‏ لمدة £0 دقيقة خليط من ‎3-bromomethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎١١١ aa 7(‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎٠,١ Y) potassium cyanide‏ جم 5,71 مللي جزئ جرامي) 5 ‎DMF‏ (5 " ملليلتر) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. يسخن التفاعل عند 5مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف ‎potassium cyanide‏ إضافي ‎٠ Y)y oon.‏ جم؛ ‎YoY)‏ مللي جزئ جرامي). يسخن التفاعل عند 450*مئوية لمدة ‎VA‏ ساعة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎Yo)‏ ملليلتر) ماء ويستخلص الناتج في ‎Yox¥) EtOAc‏ ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة ‎١ LiCl‏ عياري ثم بمحلول ملحي؛ يجفف على ‎MgSO,‏ ‏يرشح؛ ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )1:3 ‎EtOAc thexanes‏ إلى ‎٠:6‏ ‎3-Cyanomethyl-benzoic acid methyl ester 3s (EtOAc :hexanes‏ )1,1 جم). ‎MS 193 (M+18). vo‏ خطوة (ب) ‎3-(2-Amino-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ يشبع محلول من ‎3-Cyanomethyl-benzoic acid methyl ester‏ ( 7 جم) في ‎EtOH‏ ‎Yo)‏ ملليلتر) بغاز ‎HCL‏ ويضاف ‎Yoo) PLO,‏ مجم). يهدرج التفاعل على هزاز بار عند ضغط ‎٠ Yn‏ رطل على البوصة المربعة لمدة ساعتين ونصف. يزال المحفز بالترشيح خلال مرشح ‎Celite‏ ‏ويزال المذيب بالشفط. تقلب المادة الصلبة الناتجة في ‎ERO‏ ويرشح الخليط لينتج مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض ( جم). ‎MS 180 (M+1).‏ خطوة )=( ‎3-(2-Methanesulfonylamino-ethyl)-benzoic acid methyl ester Yo‏ إلى محلول من ‎(as © +) 3-(2-amino-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ في ‎CH,Cl,‏ ‎Yo)‏ ملليلتر) عند ‎A fe ja‏ يضاف ‎Y4Y) methanesulfonyl chloride‏ مجم؛ 00,¥ مللي
YEA
‏مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل عند‎ ١١,8 ‏ملليلترء‎ 1 ( triethylamine 5 ‏جزئ جرامي)‎ ‏مشيع؛‎ NaHCO; cole 101 75,5 ‏ساعة ويغسل بالتتابع بواسطة‎ VA ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏يرشح؛ ويركز لينتج مركب العنوان‎ MSOs ‏ومحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على‎ ‏مجم) كمادة صلبة بلون أبيض.‎ OYY)
MS 275 (M+18). 5 )١غ( ‏مستحضر‎ ‎(3-Formyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester )( ‏خطوة‎ ‎)( ‏طريقة‎ ‎(3-Cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester ١ ‏جزئ‎ le 17,4 ‏جم‎ V0,Y) (3-bromo-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏إلى خليط من‎ ‏جي؛‎ A, £7) copper (I) cyanide ‏ملليلتر) يضاف‎ ١ ©) 1-methyl-2-pyrrolidinone 5 ‏جرامي)‎ ‏ساعة واحدة.‎ sad Agi) de ‏مللي جزئ جرامي). يقلب خليط التفاعل في حمام زيت عند‎ 54 ‏يقلب‎ NH,OH [sla ١:7 ‏و‎ EtOAc ‏يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف بواسطة‎
EtOAc ‏تغسل الطبقة المائية بواسطة‎ .Celite ‏دقائق ويرشح خلال مرشح‎ ٠١ ‏الخليط لمدة‎ ve ‏حتى يختفي اللون الأزرق‎ 111,011 [ele ١:7 ‏(مرتين). يغسل المحلول العضوي بواسطة‎ ‏للمواد المستخلصة المائية. يجفف المحلول العضوي على ,04850 يرشح ويركز ليوفر‎ ‏جم).‎ 1),4¢) (3-Cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester
IH NMR(400MHz,CDCl5) 8 7.51-7.58(m,3H), 7.43(t,1H), 4. 16(q, 2H), 3.63(s,2H), 1.25(t,3H). 0 ‏طريقة (ب)‎ (3-Cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏جم‎ YY,YA) (3-bromo-phenyl)-acetic acid ethyl ester ‏يزال الأوكسجين من خليط من‎ ‏جم؛ 71,4 مللي جزئ جرامي) و77‎ 5,77( zinc cyanide «(ola ‏مللي جزئ‎ 8 ‏مللي جزئ جرامي).‎ 7,18 aa ٠ ( Pd(PPhy), ‏ملليلتر) بواسطة نيتروجين ويضاف‎ vor) vo ‏يسخن الخليط في حمام زيت درجة حرارته 0٠4*مئوية لمدة ساعتين ونصف ويبرد إلى درجة‎ ‏مرات). تغسل المواد‎ ¥) EHO ‏مائي (75) ويستخلص الناتج في‎ NHOH ‏حرارة الغرفة. يضاف‎
Yo ‏خطوة (ب)‎ 4-Methanesulfonylamino-butyramide ‏يقاسب عند درجة حرارة الغرفقة لمدة 16 ساعة محلول من‎ ‏مللي جزئ جرامي)‎ 77,8 can ٠ A) 4-methanesulfonylamino-butyric acid ethyl ester ‏ملليلتر). يركز خليط التفاعل ليوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ ٠٠١ ‏مركز‎ NHLOH ‏.في‎ ٠ ‏أبيض )1,0 جم). يستخدم الناتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ 1111/1 ‏(و40011112,000)‎ 8 3.3(s,3H), 3.05-3.09(m, 2H), 2.91(s,3H), 2.24- 2.3(m,2H), 1.8-1.85(m,2H); MS 181 (M"+1). ‏خطوة (ج)‎ 4-Methanesulfonylamino-thiobutyramide ٠١ ‏يقب عند درجة حرارة الغرفة لمدة *#؛ دقيقة معلق من‎ ‏مللي جزئ جرامي) وعامل كاشف‎ 7,8 aa vy ©) 4-methanesulfonylamino-butyramide ‏ملليلتر). أثناء هذا الوقت تذاب‎ 04) THF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١.4 ‏جم؛‎ +,07) Lawesson ٠:74( ‏كل المواد الصلبة. يركز المحلول وينقي بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏ليوفر مركب العنوان (0,41 جم)؛‎ (MeOH:EtOAC ١
IH NMR (400MHz, ‏(ينعص‎ 8 3.29(s,3H), 3.07-3.11(m,2H), 2.91(s,3H), 2.62-2.66 (m,2H), 1.93- 1.99(m,2H); MS 197 (M"+1). 2-(3-Methanesulfonylamino-propyl)-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester ‏سساعة محلول من‎ ١" ‏يققلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7 ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠,8 ‏جسم؛‎ ٠ Yo) 4-methanesulfonylamino-thiobutyramide ‏ملليلتر). يضاف‎ 04) EtOH ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠,5 ‏جمء‎ ٠ ,7١( ethyl bromopyruvate s ‏عند‎ Jeli ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب خليط‎ ١,77 ‏إضافي ( ,؛ جمء‎ ethyl bromopyruvate ‏درجة حرارة الغرفة لمدة 0,0 ساعة. يركز خليط التفاعل وينقى بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ‏ليوفر مركب العنوان (497.» جم).‎ (MeOH:EtOAC 1:14 ‏الوميضي ( 4 إلى‎ Yo 111 11/1 ‏(بم0وط40011112,0)‎ 6 8.05(s,1H), 4.4(q,2H), 3.24(t,2H), 3.17(t,2H), 2.96(s, 3H), 2.1(t,2H), 1.39(t,3H); MS 293 (M'+1).
المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة 75 71 ثم بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على ‎(MgSO.‏ يرشح ويركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي )1:4 ‎(EtOAc :hexanes‏ يوفر ‎A) (3-cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester‏ 5.0 جم) كسائل بلون أصفر باهث ‎Jie‏ ‏المقياس الطيفي لذلك الناتج باستخدام طريقة )1( أعلاه. ‎٠‏ خطوة (ب) ‎(3-Formyl-phenyl)-acetic acid ethyl ester‏ تضاف سبيكة ‎nickel-aluminum‏ )7,£ جم) إلى محلول من ‎(3-cyano-phenyl)-acetic acid ethyl ester‏ ‎t, A)‏ جم؛ 79,4 مللي جزئ جرامي) في ‎formic acid Ivo‏ مائي. يسخن الخليط مع إعادة ‎٠‏ تكثيف البخار (١٠٠*مثوية) ‎TO Baal‏ ساعة. يبرد خليط التفاعل ويرشح خلال مرشح ‎Celite‏ ‏بمساعدة ‎EtOH‏ مغلي. تخفف المادة المرشحة ‎slay‏ ويستخلص الناتج في و0101 )¥ مرات). يقلب المحلول العضوي مع محلول ‎NaHCO;‏ مشبع حتى نصل لأس هيدروجيني ‎A‏ يجفف المحلول العضوي على ‎MSOs‏ يرشح ويركز. ينقى الناتج بتحليل كروماتوجرافي وميضي )1:0 ‎(EtOAc [hexanes‏ ليوفر مركب العنوان (7,؟ جم). ‎7.76-7.79(m,2H), 7.47-7.57(m,2H), 4.15(q,2H), 3.69 »e‏ 8 (يلوص ‎IH NMR (400 MHz,‏ ‎(s,2H), 1.25(t,3H); MS 193 (M+1).‏ مستحضر (ث١)‏ ‎(3-Formyl-phenyl)-acetic acid methyl ester‏ 50( ‎(3-Cyano-phenyl)-acetic acid methyl ester Y.‏ يضخ نيتروجين خلال خليط من ‎YY,Ae) (3-bromo-phenyl)-acetic acid methyl ester‏ جم؛ ‎YA‏ مللي جزئ =(« ‎Zn(CN),‏ )0 ",لا ‎cpa‏ 11,75 مللي جزئ جرامي) و1117 ‎٠ )‏ ملليلتر) لمدة حوالي 0 دقائق ‎4x3;‏ إضافة ‎tetrakistriphenylphosphine(0) palladium‏ )£70 جم؛ 7,98 مللي جزئ جرامي). يسخن الخليط لمدة ؟ ساعات عند ‎lA‏ ويبرد إلى ‎Ye‏ درجة حرارة الغرفة. يضاف 1 مائي ¥ عياري ويستخلص الناتج في ‎EtOAc‏ (؟ مرات). يغسل المحلول العضوي بواسطة ‎NHLOH‏ ؟ عياري (مرتين) ثم بمحلول ملحي (مرتين). يجفف yoy )١ ‏مستحضر (ب ب‎
N-(4-Butoxy-benzyl)-methanesulfonamide
Nitrile Reduction ‏خطوة (أ):‎ 4-Butoxybenzylamine
EHO ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 11,76 oa 1 ) 4-butoxybenzonitrile ‏إلى محلول من‎ ° 1,7 (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١( lithium aluminum hydride ‏ملليلتر) يضاف بالتنقيط‎ 0+) ‏مللي جزئ جرامي). يسخن التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة ويبرد‎ YY ile ‏إلى درجة حرارة الغرفة. يصب التفاعل بحرص في ماء )04 ملليلتر) ويخفف بواسطة 0ن5.‎ ‏يغسل المحلول العضوي بماء‎ EO ‏بمساعدة‎ Celite ‏تزال المواد الصلبة بالترشيح خلال مرشح‎ 4-butoxybenzylamine ‏ثم بمحلول ملحي؛ يجفف (,50ع21)؛ يرشح ويركز بالشفط ليوفر‎ ٠ ‏جم).‎ YA)
IH NMR (400 MHz, CDCl) & 7.16(m,2H), 6.82(m,2H), 3.91(m,2H), 3.75(s,2H), 1.73(m,2H), 1.46(m,2H), 1.39 (m,2H), 0.95(t,3H).
N-(4-Butoxy-benzyl)-methanesulfonamide vo (V1) ‏يحضرمركب العنوان بإتباع الإجراء العام الموصوف في خطوة ¥ من مستحضر‎
IH 11121 ‏(ينعط,40011112)‎ 8 7.24(d,2H), 6.86(d,2H), 4.76(bs,1H), 4.23(m,2H), 3.94 (m,2H), 2.83(s,3H), 1.75(m,2H), 1.47(m,2H), 0.96 (t,3H). )١ ‏مستحضر (ج-دج‎ 3-(3-Chloro-phenyl)-propionaldehyde Ye 1-chloro-3-iodobenzene ‏ساعة محلول من‎ VA ‏*"مثوية لمدة‎ ٠ ‏يقلب عند‎ ٠٠١.5 ‏(تخرة جسم‎ allyl alcohol ‏جسم؛ 78ر50 مللي جزئ جرامي)‎ 8 AY) ‏مللي جزئ جرامي)؛‎ ٠٠١,47 ‏جم‎ 4 A) sodium bicarbonate «(> ‏جزئ‎ lle
PA(OAC), 5 ‏جم 78ر0 مللي جزئ جرامي)‎ 7 ( tetrabutylammonium chloride ‏يبرد الخليط إلى درجة حرارة‎ DMF ‏ملليلتر‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١,417 ‏مجمء‎ ١ ‏إلا‎ ve ‏الغرفة؛ يخفف بماء؛ ويغسل المحلول المائي بواسطة 6 /0). يغسل المحلول العضوي بماء ثم‎
Yoav
YoY ‏يرشح ويركز بالشفط. ينقى الناتج بالتحليل الكروماتوجرافي‎ MSOs ‏بمحلول ملحي؛ يجفف على‎ ‏ليوفر مركب العنوان كزيت (4 5,0 جم).‎ (EtOAc :hexanes V:9 ( ‏الوميضي على هلام سليكا‎ (Y= ‏مستحضر (ج‎ 3-(3-Bromo-phenyl)-propionaldehyde )١ ‏يحضر مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه من أجل المستحضر (ج جب‎ °
Augie ‏ساعة واحدة عند‎ Jel ‏بزمن‎ ‎( ١ ‏د‎ J) ‏مستحضر‎ ‎5-(3-Amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester (5b 5-(3-tert-Butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ١ ester ‏ساعة خليط من‎ 1١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏جزئ جرامي)؛‎ le 011 ‏جم»‎ 1 V) prop-2-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester ‏جزئ‎ eV) ‏جم‎ ٠, ©) 5-bromo-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏مللي جزئ‎ +, 1 OTA ‏جي‎ +,1YY) tetrakistriphenylphosphine(0) palladium ‏د جرامي)‎ «lille Y,0V) ‏جم 8778 مللي جزئ جرامي) وعمتددهالإطاءتن‎ 7 ( Cul ‏جرامي)؛‎ ‏تحت نيتروجين. يبرد التفاعل إلى درجة‎ acetonitrile ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 601 ‏ماء ومحلول‎ HCI 785,5 ‏بواسطة‎ Jury (EtOAc ‏ملليلتر‎ Vo ‏حرارة الغرفة؛ يخفف بواسطة‎ ‏يرشح ويركز بالشفط إلى زيت. ينقى الناتج بالتحليل‎ MESO ‏ملحي؛ يجفف على‎ ‏ليعطي مركب العنوان كزيت‎ (EtOAc thexanes Vif ‏الكروماتوجرافي الوميضي )1:9 إلى‎ - ٠ ‏جم).‎ YT)
MS 313 (M+18). ‏خطوة (ب)‎ 5-(3-tert-Butox ycarbonylamino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
Ly 1 ‏ساعة‎ ١1 sad Hy ‏رطل على البوصة المربعة‎ or ‏يهدرج على هزاز بار عند ضغط‎ Yo ‏من‎ ‎YoY
Yot 5-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1 -ynyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏يرشح التفاع ل‎ MeOH ‏جم) في +0 ملليلتر‎ V+) ‏على كربون‎ palladium 72٠١و ‏جم)‎ 5.0 0) ‏وتركز المادة المرشحة بالشفط ليتوفر مركب العنوان كمادة‎ MeOH ‏بمساعدة‎ Celite ‏خلال مرشح‎ ‏صلبة )1,87 جم).‎
MS 317 (M+18). (==) ‏خطوة‎ ‎5-(3-Amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic methyl ester ‏مشبع محلول من‎ HCL ‏يبرد إلى صفر"مئوية ويشبع مع غاز‎ 5-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ٠١ ‏يقلب التفاعل عند درجة حرارة‎ MeOH ‏ملليلتر‎ ٠ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ١.5 ‏جم؛‎ 1 A) ‏مشبع.‎ NaHCO; 5 EtOAC ‏صلبة التي تقسم بين‎ sale ‏الغرفة لمدة 90 دقيقة. يركز المحلول إلى‎ ‏ترش وتركز‎ MgSO: ‏تفصل الطبقات؛ وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحي؛ تجفف على‎ ‏بالشفط ليتوفر مركب العنوان كزيت (49 مجم).‎
MS 200 (M+1). yo ( Y 22) ‏مستحضر‎ ‎5-(3-Amino-propyl)-furan-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride salt ‏للمستحضر )3 د٠١) مع‎ A Blas ‏يحضر مركب العنوان من المواد البادئة الملائمة بطريقة‎ ‏الاستثناءات التالية. تجرى الهدرجة في خطوة (ب) لمدة 8 ساعة. في الخطوة )=—(( يقلب‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط ليوفر مركب العنوان كملح‎ VT ‏التفاعل لمدة‎ - -hydrochloride )١ه ‏مستحضر (ه‎ 5-(3-Amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (5h
Prop-2-ynyl-carbamic acid benzyl ester Yo ٠٠١( pyridine ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 71,7 pa 1, €) propargylamine ‏إلى محلول من‎ ٠٠١ ‏مللي جزئ جرامي) في‎ YAY ‏جم‎ 17,77/( benzylchloroformate ‏ملليلتر) يضاف‎
YoA ‏ملليلتر). يضاف محلول من‎ ٠١( ethylene glycol dimethyl ether ‏جزئ ><( في‎ ‏ملي جزئ جرامسي)‎ 0,11١ ‏جم‎ 4 ( 4-formylbenzene boronic acid ‏ملليلقر ماء ويسخن‎ Yo ‏مللي جزئ جرامي) في‎ YAS ‏جم؛‎ 1,04) sodium bicarbonate s ‏تفصل الطبقات؛‎ (CH,yCly 5 ‏ساعة. يخفف الخليط بماء‎ VA ‏التفاعل مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎
MgSO; ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة على‎ .CH,Cly ‏ويغسل المحلول المائي بواسطة‎ © 7730 ‏إلى‎ 7٠١( ‏ترشح؛ وتركز بالشفط. تنقى المادة المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏ليتوفر مركب العنوان (0,5979 جم).‎ (EtOAc ‏في‎ 265
IH NMR(400MHz,CDCly) 10.11(s, 1H), 8.83(s,2H), 8.82(s,1H), 7.98 (s,2H), 3 (s,2H). (Yr 7=Y ‏المستحضرات )7 ح‎ Ve ‏من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة المستحضر‎ (V2 272 ‏تحضر المستحضرات (ح‎ (zo) (Y ‏مستحضر (ح ح‎ 4-Pyridin-2-yl-benzaldehyde
IH NMR (400MHz,CDCl,) ‏ة‎ 10.09(s,1H), 8.72(s,1H), 8.16(s,2H), 7.95(s,2H), 7.79 Vo (s,2H), 7.29(m,1H); MS 184 (M+1). (v zr ) ‏مستحضر‎ ‎4-Pyridin-3-yl-benzaldehyde ‎IH NMR(400MHz,CDCly) § 10.04(s,1H), 8.88(s,1H), 8.64(s,1H), 7.97(s,2H), 7.91 (m,1H), 7.75(m,2H), 7.39(m,1H); MS 184 (M+1). 2 (£ 7 7) ‏مستحضر‎ ‎4-Pyridin-4-yl-benzaldehyde ‎IH NMR (400MHz,CDCl3) 8 10.03(s,1H), 8.7(s,2H), 7.99(s,2H), 7.79(s,2H), 7.52 (s,2H); MS 184 (M+1). (0 7 7) ‏مستحضر‎ Yo 4-Thiazol-2-yl-benzaldehyde
MS 189 (M+).
مستحضر (ح ح 1) ‎4-Pyrimidin-5-yl-benzaldehyde‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl;) § 10.03(s, 1H), 9.26(s,1H), 9.0(s,2H), 8.03(m,2H), 7.76‏ ‎(m,2H).‏ ‏° مستحضر ) ‎(v ae‏ ‎4-Pyrazin-2-yl-benzaldehyde‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl3) 8 10.03(s,1H), 9.1(s,1H), 8.69(s,1H), 8.59(s,1H), 8.21‏ ‎(d,1H), 8.03(d,2H).‏ مستحضر (ط ط ‎)١‏ ‎5-(3-Oxo-propyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester Ve‏ 55( ‎5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-pentan-2-one‏ ‏يسخن عند + 45008 ‎sad‏ © ساعات محلول من ‎Y¥) 3-acetyl-1-propanol‏ جي ‎Y4,YV‏ ‏مللي جزئ جرامي) ‎tert-butyldimethylsilyl chloride‏ ( 77 جمء؛ ‎٠‏ مللي جزئ جرامي)؛ مد ‎(pa 54 ) imidazole;‏ 27,5 مللي جزئ جرامي) في ‎DMF‏ )£4 ملليلتر) ويقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎TT‏ ساعة. يضاف ‎٠0١(‏ ملليلتر) ماء ويستخلص الناتج في ‎0.x%) EtOAc‏ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بماء ‎9+١77(‏ ملليلتر)؛ تجفف خلال ‎MgSO;‏ ‏ترشح؛ وتركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎EtOAc shexanes)‏ 1:4) توفر مركب العنوان ‎TIVYY)‏ جم). ‎3.59(t,2H), 2.49(t,2H), 2.13(s,3H), 1.76 (m,2H), 0.86 Ya‏ ة ‎IH NMR (400MHz,CDCl;)‏ ‎(s,9H), 0.02(s,6H); MS 217 (M+1).‏ خطوة )2( ‎7-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2.,4-dioxo-heptanoic acid ethyl ester‏ يضاف ‎€A) diethyl oxalate‏ 2.0 جم ‎¥V,Y‏ مللي جزئ جرامي) إلى ‎sodium ethoxide‏ ‎vo‏ صلب ‎VY)‏ 4 جم؛ 15,7 مللي جزئ جرامي) عند صفر*مئوية ثم الإضافة ببطء للمركب ‎5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pentan-2-one‏ ) 6 جم؛ 15,7 مللي جزئ جرامي). يقلب المحلول ذو اللون البرتقالي الناتج عند صفر”مئوية ‎٠١ Bad‏ دقائق وعند درجة
Ye ‘hexanes Vi) 4) ‏ساعات. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ¥ sad ‏حرارة الغرفة‎ ‏مركب العنوان (1,587 جم)؛‎ AS (MeOH:EtOAc ٠:5 ‏إلى‎ EtOAc
MS 317 )21+1( ‏خطوة (ج)‎ 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanvloxy)-propyl]-1 H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ° ester ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة 7 ساعات محلول من‎ 7-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2,4-dioxo-heptanoic acid ethyl ester ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 00 «AL 1V) hydrazine s ‏جم؛ ,)© مللي جزئ جرامي)‎ TY) ‏يركز التفاعل بالشفط. إن الثنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي )1:£ وعصة16:‎ EtOH ٠ ‏مجم).‎ YYY) ‏توفر مركب العنوان‎ (EtOAc
IH NMR(400MHz, CDCl5) & 6.64(s,1H), 4.37(q,2H), 3.67(t,2H), 2.85(t,2H), 1.88 (m,2H), 1.38(t,3H), 0.88(s,9H), 0.05(s,6H); MS 313 (M+1). 5-(3-Hydroxy-propyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester Vo ‏ساعة واحدة محلول من‎ bad 4d all ‏يقلب عند درجة حرارة‎ 5-[3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propyl]- 1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester ٠,٠١ ‏؟ مجم‎ AA) tetrabutylammonium fluoride 5 ‏مللي جزئ جرامي)‎ ٠١5 cane YYY) ‏ملليلتر). يركز خليط التفاعل بالشفط. إن تحليل‎ 00) THF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ©
Vio) ‏يوفر كحول العنوان‎ )٠:٠١ MeOH:EtOAc ‏إلى‎ EtOAC) ‏كروماتوجرافي وميضي‎ ‏مجم).‎ ‎IH NMR 4001772, ‏(ونوط0‎ 6 6.58(s,1H), 4.35(q,2H), 3.7 1(t,2H), 2.84(t,2H), 1.91 (m,2H), 1.36(t,3H); MS 199 (M+1). ‏(ه)‎ gba Yo 5-(3-Oxo-propyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester ٠١ ْ:
YU
‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ٠,4 ‏ملليلترء‎ + VE ) dimethylsulfoxide slay ‏يضاف‎ ‎١( THF 5 ‏ملليلتر)‎ ١( CHCl, ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠.١8 ‏مجم‎ «1 YV) oxalyl chloride ‏ملليلتر) عند -78مئوية. بعد التقليب لمدة © دقائق؛ يضاف المحلول بالتنقيط إلى محلول من‎
AAA ‏مجي‎ ١ YA) 5-(3-hydroxy-propyl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid ethyl ester ‏ملليلتر) عند -74"مئوية. يقلب التفاعل لمدة 0,+ ساعة‎ ٠١( THE ‏مللي جزئ جرامي) في‎ © ‏ملليلتر). يقلب المعلق لمدة £0 دقيقة ويدفأ إلى درجة حرارة‎ ,14( triethylamine ‏ويضاف‎ ‏ملليلتر) ويغسل الخليط بواسطة‎ 56 4:١ ( hexanes :CH,Cly ‏الغرفة. يخفف التفاعل بواسطة‎ ‏ملليلتر). يجفف المحلول العضوي‎ 1 + XY) ‏ملليلتر) ثم بماء‎ V0) ‏مائي‎ sodium bisulfate 7) « ‏العنوان.‎ aldehyde ‏على سلفات مغنسيوم؛ يرشح ويركز ليوفر‎
IH NMR (400MHz,CDCl3) 69.82), 1H), 6.59(s,1H), 4.35(q,2H), 3.06(m,2H), 2.84 Ve (t,2H), 1.91(m,2H), 1.34(t,3H); MS 197 (M+1). )١ى ‏مستحضر (ى‎ [5-(Methanesulfonylamino-methyl)-thiophen-2-yl]-acetic acid methyl ester ‏ملليلتر؛ 17,8 مللي جزئ‎ Y) thiophen-2-yl-acetic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ ‏مللي جزئ‎ 4,8 lle ..,4( ‏ملليلتر) يضاف 1101 مركز‎ ٠١( ‏جرامي) في 06ة»1,4-010‎ Oe ‏مجم 57 مللي جزئ جرامي)‎ VA) zinc chloride ‏دقائق. يضاف‎ ٠١ ‏جرامي) بالتنقيط خلال‎ ‏دقيقة. يضخ غاز‎ ٠ ‏ويقلب لمدة‎ Ay 5280 ‏ويخفض التفاعل في حمام ماء مسبق تسخينه عند‎ ‏دقائق. ترفع درجة حرارة التفاعل إلى ١٠*مئوية. مع التبريدء يضاف‎ YY ‏في المحلول لمدة‎ HC ‏مللي جزئ جرامي) وترفع درجة‎ ٠ ‏ملليلتر‎ ٠,7 ‏مائي (؟؛‎ formaldehyde 771 ‏بالتنقيط‎ ‏الحرارة إلى ٠7*مثوية. يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف أجزاء‎ ye ‏مللي جزئ جرامي). يقلب التفاعل لمدة ؟ ساعات‎ VTA aa ١ ©) methanesulfonamide ‏وبصب في 5:06 )+7 ملليلتر). يغسل المحلول العضوي بماء ويغسل المحلول المائي بواسطة‎
MgSO ‏ملليلتر). تغسل المحاليل العضوية المتحدة بمحلول ملحي؛ تجفف على‎ 1+) EtOAc (118) ‏توفر مركب العنوان‎ (CHCl) ‏ترشح وتركز. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏كزيت بلون ذهبي.‎ Ye
IH NMR (400 MHz, CDCly) 6 6.85(d,1H), 6.7(d,1H), 5.2(m,1H), 4.44(s,2H), 3.8 (s,2H), 3.7(s,3H), 2.8 (s,3H).
YoY
Yoo ‏ويغسل المحلول العضوي‎ EtOAC ‏خلال 0+ ساعة. تذاب المادة المتخلفة في‎ CHLCL, ‏ملليلتر‎ ‏مشبع.‎ NaHCO; ‏مائي مخفف ثم بواسطة‎ HCL ‏بماء (مرتين). يغسل المحلول العضوي بواسطة‎ ‏يرشح؛ ويركز بالشفط ليوفر مركب العنوان (4,4 جم).‎ MSO ‏يجفف المحلول العضوي على‎ ‏خطوة (ب)‎ 5-(3-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-ynyl )-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ° ester ‏يحضر مركب العنوان من المادة البادئة الملائمة بطريقة مماثلة لخطوة )1( من مستحضر‎ .)١ ‏(دد‎ ‏خطوة (ج)‎ 5-(3-Amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester hydrochloride salt ٠١ ‏إلى محلول من‎ 5-(3-Benzyloxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester ‏عياري‎ ١ HCl ‏و7,15 ملليلتر‎ MeOH ‏ملليلتر‎ Vo ‏جم؛ 1,79 مللي جزئ جرامي) في‎ ١ ) ‏رطل على البوصة‎ to ‏جم). يرج الخليط في هزاز بار تحت ضغط‎ ١ Pd(OH), ‏(مائي) يضاف‎ vo ‏ويضاف )1 جم) إضافي‎ Celite ‏ساعة. يزال المحفز بالترشيح خلال مرشح‎ ١١ ‏لمدة‎ Hy ‏المربعة‎ ‏لمدة 7 ساعات ويزال‎ Hy ‏يرج التفاعل عند ضغط £0 رطل على البوصة المربعة‎ .PA(OH), ‏من‎ ‏يركز المحلول بالشفط. تغلى المادة المتخلفة عند درجة‎ Celite ‏المحفز بالترشيح خلال مرشح‎ ‏مجم).‎ YT) ‏لتوفر أمين العنوان‎ EGO ‏ويسحق مع‎ CCly ‏غليان ثابتة مع‎ )١وو( ‏مستحضر‎ 9 5-{3-[3-(3-Chloro-phenyl)-propylamino]-propyl}-thiophene-2-carboxylic acid methyl ester ‏دقيقة محلول من‎ ٠ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5-(3-Amino-propyl)-thiophene-2-carboxylic acid tert-butyl ester
Le +,00 «aa +,» VY) diisopropylethylamine ‏مللي جزئ جرامي)‎ ١,5 aa »1148( Yo 3-(3-chloro-phenyl)-propionaldehyde ‏و يضاف‎ MeOH ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏جزئ جرامي) في‎ ‏مللي جزئ جرامي). يقلب الخليط لمدة 0 دقيقة. يبرد التفاعل إلى‎ 05 can +, AY)
YoY
Yor ‏مللي جزئ جرامي) ويقلب الخليط لمدة 2.؟‎ 8,94 lille + AT) NaBH, ‏صفر”مئوية؛ يضاف‎ ‏ويغسل مع ول011.0. تغسل المواد المستخلصة‎ ela :NGHCO; ١:١ ‏دقيقة. يبرد التفاعل بواسطة‎ ‏يرشح ويركز بالشفط ليتوفر مركب العنوان‎ MSOs ‏بمحلول ملحي؛ يجفف على‎ CHC) ‏مع‎ ‏مجم).‎ YW) ( ‏كزيت‎ ‎MS 352 (M+1). ° (£55Y 5) ‏المستحضرات‎ ‏تحضر المستحضرات (وو7-وو4) من المواد البادئة الملائمة بطريقة مماثلة لمستحضر‎ .)١وو(‎ مستحضر (وو") ‎5-{3-[3-(3-Chloro-phenyl)-propylamino]-propyl }-thiophene-2-carboxylic acid tert- Ve‏ ‎butyl ester‏ ‎IH NMR(400MHz,CDCl3) & 7.51(d, 1H), 7.25-7.05(m,4H), 6.74(d,1H), 2.83(t,2H),‏ ‎2.72-2.59(m,6H), 1.97-1.82(m,4H), 1.53(s,9H); MS 394 (M+1).‏ (F535) ‏مستحضر‎ ‎5-{3-]3-(3-Chloro-phenyl)-propylamino]-propyl } -furan-2-carboxylic acid methyl Vo ester
MS 336 (M+1). (£53) ‏مستحضر‎ ‎5-{3-[3-(3-Chloro-phenyl)-propylamino]-propyl } -tetrahydrofuran-2-carboxylic acid methyl ester 7
MS 340 (M+1). مستحضر (زز١)‏ ‎3-(3-Chloro-phenyl)-propylamine‏ ‎3-(3-Chloro-phenyl)-acrylamide Yo‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎٠‏ دقيقة محلول من ‎aa) 0) 3-(3-chloro-pheny)-acrylic acid‏ 87,15 مللي جزئ جرامي) في ‎٠٠‏ ملليلقر
YoVv ‏بالتقطير عند الضغط الجوي. تغلي المادة‎ thionyl chloride ‏عمتمله الإصمنطة. تزال الزيادة من‎ ‏جم من زيت بلون‎ VY, YAN ‏بالشفط ليتوفر‎ benzene ‏المتخلفة عند درجة حرارة غليان ثابتة مع‎ ٠١( ‏ويضاف المحلول ببطء إلى و1111 سائل‎ CH,Cl, ‏برتقالي. يذاب الزيت في 7# ملليلتر‎ ‏المعلق‎ laa ‏ملليلتر) عند -7/8"مئوية.‎ 04) CHCy ‏ملليلتر؛ 850.017 مللي جزئ جرامي) في‎ ‏الناتج إلى درجة حرارة الغرفة ويركز بالشفط ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون رمادي‎ ٠ ‏جم).‎ ٠74(
IH NMR(400MHz,CD;0D) & 7.57(s,1H), 7.45(m,2H), 7.36(m, 1H), 6.64(d, 1H);
MS 182 (M+1), 180 (M-1). ‏خطوة (ب)‎ 3-(3-Chloro-phenyl)-propylamine ٠١ ‏مللي‎ 1 «lille ١( THF ‏في‎ LiAlH, ‏جزيئي جرامي من محلول من‎ ١ ‏يضاف بالتنقيط‎ ‏جم 5,01 مللي جزئ‎ ١( 3-(3-chloro-phenyl)-acrylamide ‏جزئ جرامي) إلى معلق من‎ ‏عند صفرمئوية. يدفاً التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ THF ‏ملليلتر‎ "٠ ‏جرامي) في‎
YA ‏جزيئي جرامي بآ1لهة1 ويقلب التفاعل لمدة‎ ١ ‏ساعات. يضاف § ملليلتر إضافي من‎ © ‏ساعة.‎ YE ‏ويقلب التفاعل لمدة‎ LIATH, ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏ساعة. يضاف * ملليلتر إضافي من‎ ١ ‏ويخفف بماء.‎ THF ‏يبرد خليط التفاعل بإضافة الماء بالتنقيط. يركز الخليط بالشفط لإزالة‎ edn MgSO, ‏يجفف‎ cela ‏يغسل المحلول العضوي‎ (EtOAc ‏يستخلص المحلول المائي مع‎ ‏جزيئي‎ ١ ‏ويغسل المحلول العضوي بواسطة‎ CHCl ‏ويركز بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏جزيئي جرامي‎ ١ ‏مع‎ ١١ ‏يصبح المحلول المائي قاعديا إلى أس هيدروجيني‎ (HCL ‏جرامي‎ ‏يرشح ويركز‎ MgSO. ‏يجفف المحلول العضوي على‎ (CHCl; ‏ويستخلص الناتج في‎ 168011 0*٠ ‏بالشفط ليتوفر مركب العنوان كزيت بلون أصفر (4 0,17 جم).‎
IH NMR (400MHz,CDCl5) 6 7.2-7.22(m,3H), 7.16(m, 1H), 2.74(t,2H), 2.61(t.2H), 1.74(m,2H); MS 170 (M-1). )١ ‏مستحضر (ح ح‎ 4-Pyrimidin-2-yl-benzaldehyde vo
TY ‏جم‎ 1) 2-bromopyrimidine ‏دقائق محلول من‎ ٠١ ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مللي‎ ١144 ‏جم‎ +, YA) tetrakistriphenylphosphine(0) palladium 5 ‏مللي جزئ جرامي)‎
Yo. ‏يرشح؛ ويركز بالشفط. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي‎ ((MgSO4) ‏المحلول العضوي‎ ‏توفر مركب العنوان كزيت (159,19 جم).‎ (EtOAC :hexanes ٠ 1) ‏الوميضي‎ ‎'H 11/11 (400MHz,CDCl3) ‏7.57-71.41ة‎ (m,4H), 3.706(s,3H), 3.703(s,2H). ‏خطوة (ب)‎ (3-Formyl-phenyl)-acetic acid methyl ester ° ‏ساعة خليط من‎ ١,١5 ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ (3-cyano-phenyl)-acetic acid methyl ester “Ve 5 ‏جم)‎ 1,17) aluminum-nickel ‏91ر8 مللي جزئ جرامي) سبيكة‎ aa ),07) ‏ملليلتر). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المواد الصلبة بالترشيح‎ Yo) formic acid
CH)Cl, ‏ويغسل المحلول المائي بواسطة‎ ele ‏مغلي. يضاف‎ EtOH ‏بمساعدة‎ Celite ‏خلال مرشح‎ ٠ ‏مشبع مائي إلى المحلول العضوي حتى يصب الأس‎ NaHCO; ‏مرات). يضاف بحرص‎ ©( ‏الهيدروجيني حوالي 54-48. يغسل المحلول العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف على 01850؛ ويركز.‎ ‏توفر مركب العنوان‎ (EtOAC thexanes 1:0) ‏إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏مجم).‎ AVS) ‏كزيت صافي وعديم اللون‎
IH NMR(400MHz,CDCl3) 8 9.98(s, 1H), 7.77(m,2H), 7.55-7.46(m,2H), 3.68),51(. ‏م‎ ‎(V1) ‏مستحضر‎ ‎2-(3-Methanesulfonylamino-propyl)-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester (1) ‏خطوة‎ ‎4-Methanesulfonylamino-butyric acid ethyl ester ‏جمء؛ 5,8 مللي جزئ جرامي) إلى معلق من‎ €,) +) methanesulfonyl chloride ‏يضاف‎ Y. ٠١ ‏(ذ‎ EsN Gg ‏؟ مللي جزئ جرامي)‎ 8,48 can 1) ethyl 4-aminobutyrate hydrochloride ‏الناتج عند درجة‎ Bled ‏ملليلتر). يقلب‎ YY) THE ‏مللي جزئ جرامي) في‎ VY, Elie ‏حرارة الغرفة لمدة 7؛ ساعة. يرشح خليط التفاعل وتركز المادة المرشضحة. إن التحليل‎
Vo A) ‏يوفر مركب العنوان‎ (EtOAc ‏إلى‎ hexanes (EtOAc 1:١( ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏جم).‎ vo lH NMR (400MHz, ‏(ينوط‎ 8 4.51(s,1H), 4.12(q,2H), 3.18(q,2H), 2.94(s,3H), 2.4(t,2H), 1.85-1.92(m, 2H), 1.24(t,3H); MS 210 (M"+1).
ARR yay )١ك ‏مستحضر (ك‎ 5-(3-Bromo-propyl)-benzo[1,3]dioxole () ‏خطوة‎ ‎3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-propane-1-ol ‎٠3١ ‏ملليلترء‎ Yo (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١( lithium aluminum hydride ‏يضاف ببطء‎ o ‏جي؛‎ ©,AY) 3-benzo[1,3]dioxol-5-yl-propionic acid ‏مللي جزئ جرامي) إلى محلول من‎ ‏ملليلتر) عند صفر*متئوية. يدفاً التفاعل إلى درجة حرارة‎ ٠١( THF ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠
HCL; ‏جم)‎ ٠٠١( ‏الغرفة ويقلب لمدة ساعتين. يضاف المحلول على أجزاء إلى خليط من ثلج‎ ‏يجفف المحلول العضوي على 31850 يرشح‎ EtOAc ‏ملليلتر). يستخلص الناتج في‎ Y) ‏مركز‎ ‏7:؛) توفر كحول‎ EtOAC thexanes) ‏ويركز. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ ٠ ‏العنوان (5,01 جم).‎
IH NMR (400MHz,CDCl;) 6 6.73-6.62(m,3H), 5.91(s,2H), 3.66(t,2H), 2.63(t,2H), 1.84(m,2H). (2) ‏خطوة‎ ‎5-(3-Bromo-propyl)-benzo[1,3]dioxole vo ‏بإتباع الإجراء الموصوف في خطوة (ب) من مستحضر (س١)؛ يتحول‎ ‏العنوان.‎ bromide ‏إلى‎ 3-benzo-[1,3]dioxol-5-yl-propan-1-ol
IH NMR(400MHz,CDCly) 6 6.74-6.63(m,3H), 5.92(s,2H), 3.37 211(, 2.11(m,2H). (Vd J) ‏مستحضر‎ 7 2-(3-Todo-propyD-furan ‏جزئ جرامي) في‎ lo ‏جم؛‎ TY) 3-furan-2-yl-propan-1-ol ‏إلى محلول من‎ ٠١ ‏جي‎ VY, £) p-toluenesulfonyl chloride ‏ملليلتر) عند —0 )435° يضاف‎ £+) pyridine ‏ساعات. يضاف ماء )4 0%1,+ ملللتر)‎ ¥ sad ‏مللي جزئ جرامي) على أجزاء ويقلب التفاعل‎ ‏مجم). يستخلص الناتج في‎ Yoo) ‏مركز )10 ملليلتر) وثلج‎ HCL ‏ويصب الخليط في خليط من‎ Yo ‏يرشح ويركز ليوفر زيت بلون أصفر. يضاف‎ MgSO ‏ويجفف المحلول العضوي على‎ 0 ‏ملليلتر) يقلب‎ ٠١( acetone ‏جزئ جرامي) في‎ lle To ‏جم؛‎ 4) Nal ‏الزيت إلى خليط من‎ yay ‏ساعة. تزال المواد غير الذائبة بالترشيح وتركز المادة المرشحة بالشفط. إن‎ ١١ ‏التفاعل لمدة‎ ‏توفر مركب العنوان (1,7 جم).‎ (hexanes) ‏التتقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎
IH 121 ‏(ولوط40024172,0)‎ 6 7.3(m,1H), 6.28(m,1H), 6.04 (m,1H), 3.19(t,2H), 2.75(t,2H), 2.14(m,2H).
Oe 2) ‏مستحضر‎ ° 3-(3-Amino-propyl)-benzoic acid methyl ester hydrochloride salt )(( ‏خطوة‎ ‎3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-benzoic acid methyl ester ‏بإتباع الإجراء العام الموصوف في خطوة () من مستحضر (ج١)؛ يقترن‎ ‏ليوفر مركب‎ 3-bromomethylbenzoate ‏مع‎ prop-2-ynyl-carbamic acid tert-butyl ester ٠ ‏العنوان.‎ ‎MS 307 (M+18). ‏خطوة (ب)‎ 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl)-benzoic acid methyl ester ‏بإتباع الإجراء العام الموصوف في خطوة (ب) من مستحضر (ج١)؛ يهدرج‎ Vo ‏ليوفر مركب‎ 3-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl)-benzoic acid methyl ester ‏العنوان.‎ ‎MS 311 (M+18). ‏خطوة (ج)‎ 3-(3-Amino-propyl)-benzoic acid methyl ester hydrochloride salt 9 ‏يبرد إلى صفر”مئوية محلول من‎ 3-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-benzoic acid methyl ester ‏يقلب التفاعل عند‎ HCL ‏ملليلتر) ويشبع المحلول بواسطة غاز‎ Yo) MeOH ‏مجم) في‎ 012) ‏مجم).‎ Y49) ‏العنوان‎ amine ‏ساعة ويركز بالشفط ليوفر‎ Ve ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎
MS 194 (M+1). Yo )١ن ‏مستحضر (ن‎ [3-(2-Methanesulfonylamino-ethyl)-phenyl]-acetic acid tert-butyl ester
خطوة () ‎3-Bromo-phenyl acetic acid tert-butyl ester‏ ‎YE AREA‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من ‎3-bromo-phenyl acetic acid‏ )© ‎YY YE aa‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎Yo,0V (aa ),A4) tert-butanol‏ مللي جزئ جرامي)؛ هه ‎١ Y) DMAP‏ جم؛ 75,87 مللي جزئ جرامي)؛ و0060 ‎Y0,0V (aa ,YV)‏ مللي جزئ جرامي) في ‎Vo) CHCl)‏ ملليلتر). يرشح التفاعل وتركز المادة المرشحة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في ‎EtOAC‏ ويرشح الخليط. يغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة 70,0 ‎sls (HCI‏ ‎NaHCO;‏ مشبع؛ ومحلول ملحي. ‎Ching‏ المحلول العضوي على 01850؛ يرشح ويركز ليوفر مركب العنوان )0,18 جم). ‎٠‏ اخطوة (ب) ‎{2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-vinyl]-phenyl } -acetic acid tert-butyl‏ ‎ester‏ ‏يقلب عند 90*متوية لمدة ‎٠١‏ ساعة خليط من ‎3-bromo-phenyl acetic acid tert-butyl ester‏ ‎٠0.80 pa 0,18) ve‏ مللي جزئ جرامي) ‎Y +, A+ can ,10( N-vinyl phthalimide‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎Y,1Y) diisopropylethylamine‏ جم ‎YA, +A‏ مللي جزئ جرامي)؛ ‎٠١( palladium acetate‏ مجم ‎VA‏ ,+ مللي جزئ جرامي) 5 ‎£Vo) tritolylphosphine‏ ‎care‏ 1,976 مللي جزئ جرامي) في ‎٠١( acetonitrile‏ ملليلتر). يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ماء مثلج )+0 ملليلتر). يضاف ‎٠ ( EtOAc‏ ملليلتر) ويغسل المحلول العضوي ‎ve‏ مع 70,0 ‎HCL‏ يليه محلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على ‎MgSO‏ يرشح ويركز. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي (156*8085: ‎٠:9 EtOAc‏ إلى ‎(Vit‏ توفر مركب العنوان )1:90 جم). ‎MS 381 (M+18).‏ خطوة (ج) ‎acid tert-butyl Yo‏ عتاعع2- ( ‎{2-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-ethyl]-phenyl‏ ‎ester‏ ‏إلى محلول من
Yio {2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-vinyl]-phenyl} -acetic acid tert-butyl ester ‏جم) ويهدرج التفاعل في‎ ١( ‏على كربون‎ Pd 7٠١ ‏ملليلتر) يضاف‎ 04) THE ‏جم) في‎ ,5©( ‏ساعة. يزال المحفز بالترشيح خلال‎ YE ‏رطل على البوصة المربعة لمدة‎ 596١ ‏هزاز بار عند ضغط‎ ‏تزال المواد المتطايرة بالشفط ليتوفر مركب العنوان (997, جم).‎ THF ‏بمساعدة‎ Celite ‏مرشح‎ ©
MS 383 (M+18). [2-(2-Amino-ethyl)-phenyl]-acetic acid tert-butyl ester ‏دقيقة محلول من‎ 9٠ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ {2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-vinyl]-phenyl ( -acetic acid tert-butyl Ve ester ‏ملليلتر). تزال المواد الصلبة‎ Vo) EtOH ‏ملليلتر) في‎ V,4V) hydrazine hydrate s (ax Y,3Y) ‏ملليلتر) ويغسل‎ 04) EtOAc ‏بالترشيح وتركز المادة المرشحة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في‎ 4850+ ‏مشبع ثم بمحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي على‎ NaHCO; ‏المحلول بواسطة‎ ‏إلى‎ Y,6:3Y,6 MeOH :CHCl;) ‏يرشح ويركز. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ 00 ‏العنوان (857 مجم).‎ amine ‏إلى 1:4) توفر‎ 58
MS 236 (M+1). ‏خطوة (ه)‎ [3-(2-Methanesulfonylamino-ethyl)-phenyl]-acetic acid tert-butyl ester ‏ساعة خليط من‎ VA ‏يتحد ويقلب عند صفر"مئوية لمدة‎ Y. [2-(2-amino-ethyl)-phenyl]-acetic acid tert-butyl ester ‏مللي جزئ‎ A,AYY cana 44 A) triethylamine «(ola ‏مللي جزئ‎ 1,795 cans £YV,0)
CH,Cl, ‏مللي جزئ جرامي) في‎ ٠,575 ‏مجم‎ YY1,Y) methanesulfonyl chlorides ‏جرامي)‎ ‏مشبع؛ ومحلول‎ NaHCO; ‏ماء؛‎ (HCI ‏يغسل المحلول العضوي بالتتابع بواسطة‎ . (Alle Yo) ovo) ‏العنوان‎ sulfonamide ‏يرشح ويركز ليوفر‎ MgSOs ‏ملحي. يجفف المحلول العضوي على‎ Yo ‏مجم).‎ ‎MS 331 (M+18).
Yu )١س ‏مستحضر (س‎ 5-(3-Methanesulfonylamino-propyl)-furan-2-carboxylic acid methyl ester ‏إلى محلول من‎ 5-(3-amino-propyl)-furan-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride salt +7) Y) triethylamine 5 ‏جزئ جرامي)؛‎ le +, TAY ‏مجم؛‎ 100) (Yoo) ‏(أنظ رمستحضر‎ ٠ ‏ملليلشر) عند صفر*مئوية يضاف‎ V0) CHyCly ‏مللي جزئ جرامي) في‎ 7,78 «lil ‏جزئ جرامي). يغسل المحلول العضوي‎ Ale 5 ‏مجم‎ Al) methanesulfonyl chloride ‏مشبع ومحلول ملحي. يجفف المحلول العضوي‎ NaHCO; ‏مخفف؛ ماء؛‎ HCI ‏بالتتابع بواسطة‎ ‏مجم).‎ V0) ‏العنوان‎ sulfonamide ‏يرشح ويركز ليوفر‎ MgSO, ‏على‎ ‎MS 262 (M+1). ٠١
Og ‏مستحضر (ع‎ 5-(3-Amino-propyl)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride salt (55a 5-(3-tert-Butoxycarbonylamino-prop-1-ynyl )-furan-2-carboxylic acid methyl ester Vo .)١ ‏يحضر مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في خطوة )1( للمستحضر (د د‎ ‏خطوة (ب)‎ 5-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl »-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid methyl ester and 5-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propyl )-furan-2-carboxylic acid methyl ester 7 ‏إلى محلول من‎ 5-(3-tert-butoxycarbonylamino-prop-1 -ynyl)-furan-2-carboxylic acid methyl ester ‏على كربون (0 45 مجم) ويهدرج‎ palladium 73 + Gila ‏ملليلتر)‎ © +) MeOH ‏جم) في‎ ),19) ‏ساعة. يزال المحفز‎ VA ‏رطل على البوصة المربعة لمدة‎ ٠٠ ‏الخليط في هزاز بارعند ضغط‎ ‏وتركز المواد المتطايرة بالشفط. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ Celite ‏بالترشيح خلال مرشح‎ ve ‏يوفر‎ (V:¢ EtOAc thexanes) 5-(3-tert-butoxycarbonylamino-propyl)-furan-2-carboxylic acid methyl ester
ات ‎YY)‏ ؟ مجم ‎(MS 284 M+‏ يتبعه ‎butoxycarbonylamino-propyD- tetrahydrofuran 2-carbox ie acid methyl‏ جه 5-3 ‎ester‏ ‏)07 مجم). © خطوة )2=( ‎_Amino-propyl )-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid methyl ester hydrochloride‏ 5-3 ‎salt‏ ‏يمكن تحضير مركب العنوان من ‎rt batoxycarbonylamino-propyl)-tetrahydrofuran-2-carboxy ie acid methyl‏ 5-3 ‎ester Ye‏ ‎EL‏ الإجراء الموصوف في خطوة (ج) لمستحضر )13( مستحضر (ف ف ‎)١‏ ‎3-(1H-Indol-3-y1 )-propylamine‏ يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة من ‎Jackson‏ في: ‎J.
Am.
Chem.
Soc., 52, 5029-5033, 1930. Vo‏ مستحضر (ص ص ‎)١‏ ‎2-(B iphenyl-2-ylOXY) -ethylamine‏ يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في 521575 ‎.GB‏ ‏مستحضر (ق ق ‎)١‏ ‎Chloro-phenylsulfanyl )-ethylamine 9‏ -3(-2 يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخد ام الطريقة الموصوفة في: ‎Fed.
Rep.
Ger.
Sci.
Pharm., 56, 4,229-234, 1988.‏ مستحضر (رار ‎)١‏ ‎4-Chloro-phenylsulfanyl )-ethylamine‏ 2-4 ‎Yo‏ يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخد ام الطريقة الموصوفة في: ‎Can.
J.
Chem., 37, 325-329-1959.‏ مستحضر (ش ش ‎)١‏ ‏ب
YHA
3-(4-Chloro-phenyl)-propylamine ‏يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في:‎
J. Med. Chem., 39, 25, 4942-4951, 1996. ( ١ ‏مستحضر (ثت ات‎ 4-Phenethylsulfanyl-benzaldehyde °
EP 332331 ‏يمكن تحضير عامل كاشف العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في‎ )١ض‎ uo) ‏مستحضر‎ ‎4-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-benzaldehyde ‏في:‎ Kukalenko ‏يمكن تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة في‎
Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Trans1.), 8,43, 1972. Ve )١ ‏مستحضر (ظ ظ‎ 4-Cyclohexyl-benzylamine ‏والعمال المساهمين‎ Meglio ‏يمكن تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة من‎ ‏في:‎ ‎Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202, 1980. Yo (ge ) ‏مستحضر‎ ‎3-Hydroxy-4-propoxy-benzaldehyde ‏في:‎ Beke ‏يمكن تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة من‎
Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958. )١ ‏مستحضر (ث ث‎ 7 ‏والعمال المساهمين‎ D'Auria ‏يمكن تحضير مركب العنوان باستخدام الطريقة الموصوفة من‎ ‏في:‎ ‎Heterocycles, 24, 6, 1575-1578, 1986.
Yel

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎١‏ ١-مركب‏ له الصيغة ‎J‏ ‎A 8 A,‏ ‎k= :‏ 1 الصيغة ‎I‏
    ‏؛ . أو ملح صيدلي أو عقار أولي ‎prodrug‏ مقبولين دوائيا منه حيث: 8 هو ‎‘N‏ ‎A 1‏ هو ‎«(C;-Cg)alkanoyl‏ أو الإمهدةللة رو - 0 ) الوعللة ماعنرد(به-ون) تكون أجزاء ‎A‏ ‎Y‏ المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون ‎carbon‏ كل على حدة مع ‎hydroxy A‏ أو ملم؟؛ 49 © هو: ‎«-(C,-Ce)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- Va‏ ‎«-(Cy-Cg)alkylene- ١‏ يستبدل إختياريا ‎-(C4-Cglalkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل ‎١"‏ على حدة من ‎«(C-Co)alkyl fluoro‏ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene- 7‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- ve‏ ‎«-(C,-C3)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- Vo‏ ىا ‎-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene-‏ ‘ لا ‎«-(Co-C4)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene-‏ ‎(C,-Cy)alkylene-W-X-W-(C,-Cy)alkylene- YA‏ حيث أن حالتي ‎W‏ تكونان مستقلتين عن 4 بعضهماء ‎«-(C-Cy)alkylene-ethenylene-(C; -Cy)alkylene- Y.‏ ‎«(Cy -Cy)alkylene-ethenylene-(Co-Cy)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- 71‏ ‎«-(C-Cy)alkylene-ethenylene- (Co-Cy)alkylene-X-W-(C; -Csy)alkylene- YY‏ ‎«-(C-Cy)alkylene-ethynylene-(Cy- Cy)alkylene- YY‏ ‎Y¢‏ أو ‎¢-(C;-Cy)alkylene-ethynylene-X- (Co-Cs)alkylene-‏ ‎W Yo‏ هو ‎«caminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino «thio «oxy‏ ‎«sulfonylamino ¢«-mono-N-(C; -Cy)alkyleneaminosulfonyl- ~~ v1‏
    ولا ‎«N-(C,-Cg4)alkylenecarboxamido .carboxamido «N-(C;-Cy)alkylenesulfonylamino »‏ ‎«carbamoyl «N-(C-C4)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy YA‏ ‎«carbamoyloxy «-mono-N-(C;-Cs)alkylenecarbamoyl ~~ v4‏ أو ‎٠‏ ترم الإمسةط تمعد ابعالة لبن - )-ا<-مدزمدت حيث تستبدل إختياريا مجموعات ‎alkyl W‏ © المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث ذرات ‎¢fluorines‏ ‎X YY‏ هو حلقة ‎ring‏ عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها ‎heteroatoms‏ واحدة أو ©“ إثنتين مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين؛ ‎ssulfurs‏ تكون الحلقة المذكورة إختياريا ‎dase ove‏ أحاديا أو شائتيا على حدة مع ملقتل ‎«trifluoromethyl «(C;-Cs)alkyl‏ ‎¢carbamoyl 4 «(C;-Cs)alkoxy ¢hydroxyl «difluoromethyloxy «trifluoromethyloxy ve‏ ‎Z 4‏ هر ‎«1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl‏ ‎(C,-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl 5-001 ,2,.4-oxadiazolyl rv‏ أو ‎¢phenylsulfonylcarbamoyl ~~ YA‏ ‎K vq‏ هو ‎thio(C;-Cy)alkylene «(Ci-Cgalkylene‏ أو ‎«oxy(C-Cy)alkylene‏ يكون ‎(Cr-Coalkylene ©‏ المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون ‎K‏ إختياريا مستبدل أحادياء؛ ‎PRE‏ ثلاثيا على ‎sas‏ مع ‎methyl «fluoro‏ أى ‎¢chloro‏ ‎M 1‏ هر ع تخ تاف ‎-Ar'-S-Ar?‏ أر شحخ-0-ارم حيث يكون ‎Ar Ar‏ رق كل ؟؛ ‎agile‏ على حدة حلقة مشبعة جزئياء مشبعة ‎LIS‏ أو غير مشبعة ‎WS‏ ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء ‎ee‏ إختياريا لها واحدة إلى أربع 5 مختارة كل على حدة من أوكسجين؛» ‎sulfur‏ ‎to‏ ونيتروجين؛ أو حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئياء مشبعتين كليا أو 6 غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع ‎heteroatoms 4"‏ مختارة كل على حدة من نيتروجين؛ ‎sulfur‏ وأوكسجين؛ 0 تكون أجزاء ‎AP AT Ar‏ المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون مع حتى ثلاثة ‎en‏ بدائل مختارة كل على حدة من ‎R'‏ 17و23 حيث يكون لع 12ر23 هم 1ل ‎«hydroxy‏ منص د ‎«(C,-Ca)alkoxy(C,-Ca)alkyl «(C;-Cg)alkoxy chalo‏ ا »م ‎«((C3-Cy)cycloalkyl(C-Cy)alkyl «(C3-Cy)eycloalkyl «(C-Colalkyl‏ ‎«(C,-Cg)alkanoy! formyl «((C5-Cy)cycloalkyl(Ci-Cyalkanoyl ov‏
    ١/١
    «(C-Cy)alkanoylamino «((C,-Cg)alkanoyl(C;-Ce)alkyl 4
    «amino «(C,-Cs)alkylsulfonamido «sulfonamido «(C;-Cs)alkoxycarbonylamino ٠ «carbamoyl «mono-N- or di-N,N-(C;-Cg)alkylamino on
    «(C-Cg)alkylthio «thiol «cyano «mono-N- or di-N,N-(C,-Cyalkylcarbamoyl ov
    مه ‎(C-Cq)alkylsulfonyl «(Cy -Ce)alkylsulfinyl‏ أو
    ¢mono-N- or di-N,N-(C;-Cy4)alkylaminosulfinyl ‏4ه‎
    2 يكون ‎R'‏ و83 إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع ‎halo ©‏ أو ‎¢hydroxy‏ و
    ‎TY‏ 7 هو رابطة ‎bond‏ أو ‎(C-Ca)alkylene‏ إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ‎‘fluoro sl hydroxy =r‏
    ‎«cyclopent-1-yl ‏حر‎ Ary Ar ‏هو‎ My (C-Cy)alkylene sa K ‏يكون‎ Laie ‏بشرط أنه‎ Tt Ja dade YA Saad cyclooct-1-yl ‏أو‎ cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl ‏مح‎ ‎thydroxy ‏عند الموضع واحد مع‎ (Cs-Cg)cycloalkyl <1
    ‎6-[(3-phenyl-propyl)-(2-propyl-pentanoyl)-amino]-hexanoic acid ‏وبشرط أن‎ Ty ‏منه يكونان غير متضمنين‎ ethyl esters 1A
    ‏19 أو:
    ‎¢«C(H) ‏هو‎ B ‏فل‎
    ‏إل ‎A‏ هو ‎«(C-Cg)alkanoyl‏ الإمصدةكالة لمن - رن ) ابمللة مادنرد(بن -من) تكون أجزاء ‎A‏ المذكورة ‎vy‏ إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على ‎saa‏ مع ‎thalo hydroxy‏
    ‎Q vy‏ هو:
    ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cj)alkylene- Vi ‏مع حتى أربعة بدائل مختارة كل‎ <(Co-Coalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ +(Cy-Colalkylene- ve «((C-Ca)alkyl of fluoro ‏على حدة من‎ V1 «-X-(C,-Cs)alkylene- vy «-(C;-Cs)alkylene-X- YA «-(C,-Cs)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene- va «-(Cy-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- A
    YVY «-(Co-Cq)alkylene-X-W-(C, -Cy)alkylene- A ‏حيث أن حالتي 1577 تكونان مستقلتين عن‎ «(C,-Cs)alkylene-W-X-W-(C;-Cy)alkylene- AY ‏بعضهماء‎ AY «-(C,-C4)alkylene-ethenylene- (C;-Cy)alkylene- Ag «(Cy -C.)alkylene-ethenylene-(Co-Co)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- Ao (Cy _C,)alkylene-ethenylene-(Co-Ca)alkylene-X-W-(C 1-C3)alkylene- A «-(C-Cy)alkylene-ethynylene-(Ci-Cs)alkylene- AY ¢-(C-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs)alkylene- ‏أو‎ AA «aminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino «thio «oxy ‏هر‎ Ww Ad «sulfonylamino ¢-mono-N-(C;-Cs) alkyleneaminosulfonyl- ٠ «N-(C,-C4)alkylenecarboxamido ٠؛‎ carboxamido «N-(C,-Cy)alkylenesulfonylamino ١ «carbamoyl «N-(C;-Cy)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy 7 ‏أو‎ «carbamoyloxy «-mono-N-(Ci-Cy)alkylenecarbamoyl ~~ av alkyl W ‏تستبدل إختياريا مجموعات‎ Cua «-mono-N-(C-Cy)alkylenecarbamoyloxy q¢ ¢fluorines ‏المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث ذرات‎ ae ‏واحدة أو إثنتين‎ heteroatoms ‏هو حلقة عطرية ذات خمسة أو ستثة أعضاء إختياريا لها‎ X as ‏تكون الحلقة المذكورة إختياريا‎ tsulfurs ‏مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين؛‎ Y «trifluoromethyl «(C-Cs)alkyl halo ‏مستبدلة أحاديا أو ثثائيا على حدة مع‎ 3A ‏إ«معللةرتى0) أر الإمسواتي؛‎ <hydroxyl «difluoromethyloxy ctrifluoromethyloxy 4 «1,2.4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C,-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هر‎ Z Yoo ‏أو‎ (C,-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl (C-Cy) «5-ox0-1,2,4-oxadiazolyl ٠ ¢phenylsulfonylcarbamoyl ~~ ٠١ «thio(C,-Cy)alkylene «(Ci-Cgalkylene ‏هر رابطق‎ K Var (C,-Cg)alkylene ‏يكون‎ «oxy(C,-Cs)alkylene ‏أو‎ (C4-Cy)cycloalkyl(Ci-Celalkylene 4 ‏إختياريا مستبدل أحاديا أو ثلاثيا على حدة مع‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ ٠١ ¢chloro ‏أرى‎ methyl «fluoro 1%
    افد
    ‎M Yay‏ هر عل أذ لاعف ‎Ar'-S-Af‏ أو خذ-0_اعم- حيث يكون ‎Ar! (Ar‏ و كل ‎010A‏ منهم على حدة حلقة مشبعة ‎(La‏ مشبعة كليا أو غير مشبعة ‎WS‏ ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء 4 إختياريا لها واحدة إلى أربع 5 مختارة كل على حدة من أوكسجين؛ ‎sulfur‏ ‎٠‏ ونيتروجين؛ أو ؛» حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئياء مشبعتين كليا أو ‎YM)‏ غير مشبعتين كليا ذات خمسة أو سثة ‎celiac)‏ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع ‎heteroatoms | ١"‏ مختارة كل على حدة من نيتروجين؛ ‎sulfur‏ وأوكسجين؛
    ‎Vr‏ تكون أجزاء عش ‎Ar 5 Ar!‏ المذكورة ‎Alagus‏ إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء
    ‎٠4‏ أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون مع حتى ثلاثة ‎ve‏ بدائل مختارة كل على حدة من أب 1و3 حيث يكون أ و23 هم آل ‎«nitro «hydroxy‏ جح ‎«(C-Cy)alkoxycarbonyl «(C,-Cyalkoxy(C;-Cy)alkyl «(Ci-Co)alkoxy chalo‏ دح ‎«(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cy)alkyl «(C3-Cy)cycloalkyl «(Ci-Cqlalkyl‏
    ‎«(C-Cg)alkanoyl «formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cs)alkanoyl ‏مد‎
    ‎«(C;-Cy)alkanoylamino «(Ci-Ce)alkanoyl(C, -Celalkyl 4
    ‎camino «(C;-Ca)alkylsulfonamido «sulfonamido «(C;-Cy)alkoxycarbonylamino ٠٠ «carbamoyl «mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylamino | 7١
    ‎«(C;-Cg)alkylthio «thiol «cyano «mono-N- or di-N,N-(C-Cy)alkylcarbamoyl ~~ ‏"د‎
    ‏»جد ‎(C1-Cyalkylsulfonyl «(C,-Cg)alkylsulfinyl‏ أو
    ‎¢mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylaminosulfinyl ~~ ٠4
    ‏" يكون ‎R‏ ثولت إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع ‎thydroxy halo vt‏ و بد 7 هو رابطة أو ‎(Ci-Cojalkylene‏ إختياريا مستبدل أحاديا أو ثنائيا على حدة مع ‎hydroxy‏ ‏نج أر ‎‘fluoro‏ ‏74 بشرط أنه عندما يكون ‎K‏ هر عدعالوللوزن-0) ‎My‏ هر ‎Ars Ar‏ هر ‎«cyclopent-1-yl‏
    ‎cyclohept-1-yl ccyclohex-1-yl v‏ أو ‎cyclooct-1-yl‏ فعندئذ لا تستبدل بدائل ‎١‏ الإعللة0(010(و0-و0) عند الموضع واحد مع ‎hydroxy‏ ‎١‏ 7؟-مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ‎١‏ حيث: ‎B Y‏ هو ‎‘tN‏
    ند ؟ ‎A‏ هو ‎«(C;-Ce)alkanoyl‏ أو الإمصدةللةلو0-0) ابوالدماع(ب-رى)ء تكون أجزاء ‎A‏ ‏؛ - المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎¢thalo ©‏ ‎X 1‏ هو ‎«thienyl «phenyl‏ أو ‎«thiazolyl‏ يكون ‎thienyl «phenyl‏ أو 11201 المذكورون ‎v‏ إختياريا مستبدلين أحاديا أو ثثائيا كل على حذة مع ‎«trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ ‎trifluoromethoxy sl difluoromethoxy «methoxy A‏ ‎W 5‏ هر ‎¢sulfonyl si thio oxy‏ ‎Z ٠١‏ هر ‎stetrazolyl sl (C;-Cy)alkoxycarbonyl «carboxyl‏ ‎K ١١‏ وى ‎(C,-Cg)alkylene‏ أو ‎«oxy(C;-Caq)alkylene‏ يكون ‎(C)-Cylalkylene‏ المذكور ‎٠‏ إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون ‎K‏ إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثلاثيا على حدة مع ‎methyl‏ ‎schloro of fluoro ٠"‏ ‎Ar Vi‏ هئ ‎«oxazolyl «thiazolyl «pyridyl «thienyl «phenyl «(Cs-Cy)cycloalkyl‏ ‎«furanyl <indanyl «benzo[b]thiophenyl «benzo[b]furanyl «naphthalenyl «isoxazolyl ‘eo‏ حا ‎«benzisoxazolyl «benzimidazolyl «benzo[1,3] dioxolyl‏ ‎«pyrimidyl «pyrazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ١‏ فد ‎«benzothiazolyl «benzoxazolyl «isoquinolinyl «quinolinyl <imidazolyl «pyrazinyl‏ ‎schromanyl cyclopentyl «cyclohexyl 1 2.3 A-tetrahydronaphthalenyl «indolyl ~~ ‘4‏ ‎Ar; Ar! ٠‏ كل منهما على حدة يكون ‎«thiazoly! «thienyl «phenyl «(Cs-C7)cycloalkyl‏ ‎<oxazolyl pyrimidyl «pyridyl ١‏ امسق ‎pyrazinyl cisoxazolyl «imidazolyl‏ أو ‎¢pyrazolyl +‏ ‎yy‏ اج هو ‎(C,-Cy)alkanoyl «((C3-Cy)cycloalkyl «(Ci-Cr)alkyl «(C,-Cg)alkoxy halo‏ ‎«(Ca-Cricycloalkyl(Ci-Cyalkyl ove‏ يكون ‎«(C-Calkyl «(C -Celalkoxy‏ ‎(C3-Cr)eycloalkyl(Ci-Cy)alkyl J (Ci-Cy)alkanoyl «(Cs-Cy)cycloalkyl ve‏ المذكورون إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا ‎JS‏ على حدة مع ‎fluoro <hydroxy‏ أر ‎schloro‏ و إل 1و كل منهما على حدة يكون ‎hydroxy‏ ملقط ‎«difluoromethoxy‏ ‎«trifluoromethyl rifluoromethoxy 8‏ المللمبن -) نجاتمعللقزن-رني الإمصوكللد و -ر0)
    ‎.carbamoyl sl formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Ca)alkyl «(C3-Cy)cycloalkyl «cyano Ys‏
    ما ‎١‏ *-مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ؟ حيث: ‎A Y‏ هو ‎«(Ci-Coalkanoyl‏ يكون ‎(C,-Cg)alkanoyl‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا ‎x‏ أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎Q ¢‏ هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- °‏ ‎-(C4-Cyalkylene- 1‏ يستبدل إختياريا ‎<(Ca-Coalkylene-‏ المذكور مع حتى أربعة بدائل ‎١"‏ مختارة كل على حدة من ‎fluoro‏ أو المللورين -ى)؛ ‎-X-(C,-Cs)alkylene- A‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- 9‏ ‎«-(C-Cs)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- ٠١‏ ‎«-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- ١‏ أو ‎«-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C,-Cs)alkylene- VY‏ ‎K VY‏ هر ‎tethylene methylene‏ ‎M Ve‏ هو ‎ArV-A‏ أو ‎Cus -Ar'-0-Ar‏ يكون العم ‎As‏ كل منهما على حدة ‎«phenyl‏ ‏د ‎sthienyl 4 pyridyl‏ ‎V 5‏ هو رابطة 4 ‎¢(C-Cpalkylene‏ ‎R! VY‏ هو ‎(C-Cy)alkyl «fluoro «chloro‏ أو ‎«(Cy-Co)alkoxy‏ يكون ‎(C1-Caalkyl‏ ‎(Cr-Cojalkoxys 14‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎hydroxy‏ ‎٠8‏ أو ‎«fluoro‏ و ‎JSR rR? 0‏ منهما على حدة يكون ‎fluoro chloro‏ ‎١‏ ؛-مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ؟ حيث: ‎A Y‏ هو الإمصقغلة(»-,©)؛ يكون 001لله(0-,©) المذكور إختياريا مستبدلا ‎(otal‏ ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎thalo‏ ‎s» K ¢‏ عد اجطاعده؛ ° © هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- 1‏
    نقد ‎-(Cy-Cg)alkylene- y‏ يستبدل إختياريا ‎-(Co-Cy)alkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل ‎A‏ على حدة من ‎«(Ci-Coalkyl sf fluoro‏ ‎-X-(C,-Cs)alkylene- 4‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- ٠١‏ ‎١‏ عد الكللةزرن-ر0)-6ل-عد اوللة ليه -ر0)-ت ‎(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cy)alkylene- VY‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C, -Cs)alkylene- VY‏ ‎M Ve‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎-Ar‏ حى ‎«furanyl <oxazoly! «thienyl «pyridyl cthiazolyl «phenyl‏ مد ‎cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ حيث يستبدل ‎-Ar‏ مع على الأقل ‎R'‏ ‏1 أ هو ‎(C-Cpalkyl‏ أو ‎«(Ci-Cs)alkoxy‏ يكون ‎(Ci-Cpalkyl‏ أى ‎(C,-Cs)alkoxy‏ ‎١"‏ _المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎hydroxy‏ أو 0:00:0؛ و ‎YA‏ و3 كل منهما على حدة يكون ‎«difluoromethoxy «methyl «fluoro «chloro‏ ‎trifluoromethyl J trifluoromethoxy 4‏ ‎GS emo)‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ¥ حيث: ‎A Y‏ هو ‎«(C-Ce)alkanoyl‏ يكون 1 --,©) المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K ¢‏ هر عد ابوللدرين -)؛ ‎Q °‏ هو: ‎«-(C,-Cy)alkylene-W-(C-Cs)alkylene- 1‏ ‎«-(C4-Cg)alkylene- 7‏ يستبدل إختياريا ‎(Ca-Cylalkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل ‎A‏ على حدة من ‎«(C-Cpalkyl J fluoro‏ ‎-X-(C,-Cs)alkylene- 3‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- 6‏ ‎١‏ عض الكللةزين - )كت عد الوللد لين -ر)- ‎«-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- VY‏ أو ‎¢-(Cy-Cy)alkylene-X-W-(C; -Cj)alkylene- VY‏
    لفلا ‎M Vi‏ هو ‎-Ar (sSis-Ar‏ هر ‎1,3]dioxolyl «benzofuranyl «thienyl phenyl‏ معمعط ‎<benzimidazolyl «2,3 -dihydrobenzofuranyl 3 -dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ~~ ‘e‏ ‎cyclopentyl <benzo[b]thiophenyl x‏ أو ‎cyclohexyl‏ و ‎VY‏ نجل تج روتج كل منهم على حدة يكون ‎trifluoromethyl <halo ¢hydroxy‏ مد ‎(C1-Cy)alkoxy «trifluoromethoxy «difluoromethoxy‏ أو ‎.(C;-Cy)alkyl‏ ‎١‏ ١-مركب‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ؟ حيث: ‎A Y‏ هو ‎«(Ci-Cglalkanoyl‏ يكون ‎(C;-Cealkanoyl‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا ‎fx‏ ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K ¢‏ هر ‎¢0xy(Ci-Cq)alkylene‏ ‎Q >‏ 1 ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C, -Cs)alkylene- 1‏ ‎+(Cy-Cglalkylene- 7‏ يستبدل إختياريا ‎-(Co-Caalkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل 4 على حدة من ‎«(Ci-Cy)alkyl sf fluoro‏ ‎-X-(C,-Cs)alkylene- 4‏ ‎«-(C;-Cs)alkylene-X- Ve‏ ‎«-(C-C3)alkylene-X-(C 1-Cz)alkylene- ١١‏ ‎(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- VY‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- VY‏ ‎M Vi‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎-Ar‏ حى ‎cyclopentyl «benzo[1,3]dioxolyl «thienyl «phenyl‏ أو ‎¢cyclohexyl ve‏ و 18 لين ترثع كل منهم على حدة يكون ‎trifluoromethyl <halo hydroxy‏ ‎(C;-Cy)alkoxy «trifluoromethoxy «difluoromethoxy ٠‏ أو المللدورب-). ‎0١‏ لا-مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ؟ حيث: ‎A Y‏ هو ‎«(C3-Co)alkanoyl‏ يكون ‎(C3-Co)alkanoyl‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا ‎or‏ أو ثلاثيا على الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K ¢‏ هر ‎«(Ca-Cyalkylene‏ يكون ‎(C3-Colalkylene‏ المذكور غير مشبع أحاديا؛ 0 © هو:
    ما 1 -عدع الكللة لمن - © )- 157 -عدت الوالد(و-يل)ت ‎«-(Cys-Cg)alkylene- v‏ يستبدل إختياريا ‎-(C4-Cg)alkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل ‎A‏ على حدة من ‎«(C;-Ca)alkyl of fluoro‏ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene- q‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- Ya‏ ‎«-(C,-C3)alkylene-X-(C;-Cj)alkylene- 1١‏ ‎VY‏ -عصعابوللة(و0-م) كل - اعد الوللة(مت-و)-» أو ‎¢-(Co-Cyalkylene-X-W-(C, -Cs)alkylene- VY‏ ‎M Vi‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎Ar‏ فى ‎cyclopentyl <thienyl «phenyl‏ أر ‎tcyclohexyl‏ و ‎vo‏ اجن ‎R},R?‏ كل منهم على حدة يكون ‎trifluoromethyl halo hydroxy‏ ‎(C1-Cy)alkoxy «trifluoromethoxy 11‏ أو ‎.(C;-Cy)alkyl‏ ‎١‏ *«١-مركب‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ‎١‏ حيث: 0 8 هر ‎«C(H)‏ ‎A ¥‏ هو ‎«(C-Cg)alkanoyl‏ أو الإمصمعلدلءن -0)) المللدماءبن(به -ونى)ء تكون أجزاءم ؛ - المذكورة إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎¢thalo ©‏ ‎X 1‏ هئ ‎«thienyl «phenyl‏ أو ‎«thiazolyl‏ يكون ‎thienyl «phenyl‏ أو 71 المذكورون إختياريا مستبدلين أحاديا أو ‎LAW‏ كل على حدة مع ‎trifluoromethyl «chloro «fluoro‏ ‎strifluoromethoxy sl difluoromethoxy «methoxy A‏ ‎W 4‏ هو ‎¢sulfonyl thio «oxy‏ ‎١‏ 7 هر ‎(C,-Cy)alkoxycarbonyl «carboxyl‏ أى ‎stetrazolyl‏ ‎K‏ ىو ‎(C1-Cy)alkylene‏ أو ‎«0xy(C,-Cys)alkylene‏ يكون ‎(C-Cg)alkylene‏ المذكور ‎٠"‏ إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون ‎K‏ إختياريا مستبدلا أحاديا أو ثلاقيا على حدة مع ‎methyl‏ ‎fluoro ٠"‏ أر ‎schloro‏ ‎Ar Ve‏ هو ‎«0xazolyl «thiazolyl «pyridyl «thienyl «phenyl «(Cs-Cy)cycloalkyl‏ مد ‎«furanyl <indanyl <benzo[b]thiophenyl «<benzo[b]furanyl «naphthalenyl «isoxazolyl‏ ‎«benzisoxazolyl «benzimidazolyl «benzo[1,3]dioxolyl 1‏
    «pyrimidyl «pyrazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3-dihydrobenzo(1,4}dioxinyl ‏د‎ ‎«benzothiazolyl «benzoxazolyl «isoquinolinyl ¢quinolinyl (imidazolyl «pyrazinyl A ¢chromanyl si cyclopentyl «cyclohexyl <1 2.3 4-tetrahydronaphthalenyl «indolyl ~~ 14 «thiazolyl «thienyl «phenyl «((Cs-Cy)cycloalkyl ‏كل منهما على حدة يكون‎ Ar Ar Y. ‏أو‎ pyrazinyl <isoxazolyl «imidazolyl «furanyl <oxazolyl «pyrimidyl «pyridyl ¢tpyrazolyl YY (C;-Cy)alkanoyl «(C3-Cr)cycloalkyl «(C,-Cy)alkyl «(C;-Cg)alkoxy halo ‏هو‎ R! YY «(C,-Cy)alkyl «(C;-Ce)alkoxy ‏يكر_سسون‎ «((C5-Cy)cycloalkyl(Cy-Cy)alkyl dove ‏المذكورون‎ (C5-Cy)cycloalkyl(Ci-Cy)alkyl ‏أو‎ (C;-Co)alkanoyl «(C3-Cy)cycloalkyl +٠ ‏و‎ schloro fluoro chydroxy ‏إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع‎ ©
    «difluoromethoxy ‏ملقط‎ hydroxy ‏كل منهماعلى حدة يكون‎ 3 R? Tv «(C;-Cs)alkanoyl «(C-Cy)alkoxy «(Ci-Cyalkyl «trifluoromethyl rifluoromethoxy 8 .carbamoyl i formyl «((C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Ca)alkyl «(C3-Cq)cycloalkyl «cyano vd ‏حيث:‎ A ‏كما تحدد فى عنصر الحماية‎ Set) ‏المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على‎ A ‏يكون‎ «(Cr-Cojalkanoyl ‏هو‎ A thalo ‏الكربون على حدة مع‎ ¥ ‏هو:‎ © ¢ «-(C,-Cg)alkylene-W-(C, -Cy)alkylene- ° ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Co-Caalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ (Ca-Coalkylene- 0" ‏الملل( -ر)‎ §f fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ V -X-(Cy-Cs)alkylene- A «-(C,-Cs)alkylene-X- q
    «-(C-Cs)alkylene-X-(C 1-Ca)alkylene- Vv.
    ‎«-(C,-C4)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- ١١‏ أو
    ‎-Cy)alkylene- VY‏ ()- كز عد الوللة(من-و)-ت
    ‎tcthylene sl methylene ‏هر‎ K Vy
    بل
    14 1 هو تخ كاد أو هارم ‎Cus‏ يكون ‎JAP Ar‏ منهما على حدة ‎«phenyl‏ ‎¢thienyl pyridyl eo‏
    ¢(C)-Cp)alkylene aki) ‏هو‎ V 1
    لل اج هو ‎(C-Cy)alkyl «fluoro «chloro‏ أو لإ#مكللورين-0)؛ يكون ‎(C;-Cypalkyl‏ ‎(Cr-Caalkoxys 14‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على حدة مع ‎hydroxy‏ ‎٠‏ أو 010ن0]؛ و fluoro ‏أو‎ chloro ‏و83 كل منهما على حدة يكون‎ Y.
    ‎-٠١ ١‏ مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ‎A‏ حيث:
    ‎A Y‏ هو ‎«(Cr-Ce)alkanoyl‏ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا ‎celal‏ ثنائيا أو ثلاثيا على
    ‏* - الكربون على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎thalo‏
    ‎K‏ هو عدت الإطاعده؛
    ‎Q °‏ هو:
    ‎«-(C,-Ce)alkylene-W-(C-Cj)alkylene- 1
    ‎«-(C4-Cyg)alkylene- 7‏ يستبدل إختياريا ‎-(Ca-Cylalkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل
    ‎«((C-Cpalkyl sf fluoro ‏على حدة من‎ A
    ‎-X-(C,-Cs)alkylene- 4
    ‎ت)0ر-٠(ةدللولا ‏كز عدت‎ ٠١
    ‎١١‏ -6الكللة ين - )كل عد الوللد(ين -رو)ت ‎«~(C,-Cy)alkylene-W-X-(Cop-Cs)alkylene- VY‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C-Cs)alkylene- VY‏ ‎M VE‏ هو ‎-Ar‏ ويكون تف حو ‎«furanyl «oxazolyl «thienyl «pyridyl «thiazolyl «phenyl‏ ‎cyclopentyl ٠٠‏ أو ‎cyclohexyl‏ حيث يستبدل ‎-Ar‏ مع على الأقل ‎R'‏ ‎R! 1‏ هو ‎sf (Ci-Colalkyl‏ ««معللهو0-.0)؛ يكون ‎(Ci-Cpalkyl‏ أر ‎(C)-Cealkoxy‏ ‎١"‏ المذكوران إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا كل على ‎sas‏ مع ‎¢fluoro hydroxy‏ و ‎VA‏ كل منهما على حدة يكون ‎«difluoromethoxy «methyl «fluoro «chloro‏ ‎trifluoromethyl 4 trifluoromethoxy 4‏
    ‎Cua A lal) ‏مركب كما تحدد فى عنصر‎ -١١ ١
    ا ل ‎A‏ هو ‎«(Ci-Co)alkanoyl‏ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على ‎r‏ الكربون على حدة مع ‎thalo‏ ‎K £‏ هئ ‎¢(C-Cg)alkylene‏ ‏0 © هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C, -Cs)alkylene- 1‏ ل ‎«-(C4-Cg)alkylene-‏ يستبدل إختياريا -عصعاوللدي-ي)- المذكور مع حتى أربعة بدائل ‎A‏ مختارة كل على حدة من ‎sf fluoro‏ ال-0 )؛ ‎-X-(C,-Cs)alkylene- 9‏ ‎«-(C;-Cs)alkylene-X- ٠١‏ ‎«-(C;-Cy)alkylene-X-(C 1-C3)alkylene- ١١‏ ‎«(Cy-Cyalkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- VY‏ أو ‎¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C,-Cy)alkylene- 9‏ ‎M VE‏ هو ‎-Ar‏ ويكون ‎«benzo[1,3]dioxolyl <benzofuranyl «thienyl «phenyl sa -Ar‏
    ‎.benzimidazolyl «2,3-dihydrobenzofuranyl «2,3 -dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ~~ te‏ حا ‎cyclopentyl <benzo[b]thiophenyl‏ أو ‎cyclohexyl‏ و ‎vy‏ جل ‎JS Ry R*‏ منهم على حدة يكون ‎trifluoromethyl halo hydroxy‏ ‎(C,-Ca)alkoxy rifluoromethoxy 4‏ أو ‎.(C-Cy)alkyl‏ ‎-١١ ١‏ مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ‎A‏ حيث: ‎«(C,-Ce)alkanoyl s A Y‏ يكون ‎A‏ المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون 0 على حدة مع ‎thalo‏ ‎K ¢‏ هر ‎toxy(C;-Cy)alkylene‏ ‎Q °‏ هو: ‎«-(C,-Cg)alkylene-W-(C,-Cs)alkylene- 1‏ ‎«-(C4-Cg)alkylene- 7‏ يستبدل إختياريا -عدعاولاونى-بى)- المذكور مع حتى أربعة بدائل ‎A‏ مختارة كل على حدة من ‎fluoro‏ أو ‎«(C-Cy)alkyl‏ ‎«-X-(C,-Cs)alkylene- q‏ ‎«-(C,-Cs)alkylene-X- ٠١‏
    YAY «-(C;-C3)alkylene-X-(C,-Cs)alkylene- ١ ‏-عدع ا كلاد زين -و0) 6ل - 17 عد ابولاة ليت -ر)-؛ أو‎ VY ¢-(Co-Ca)alkylene-X-W-(C;-Cs)alkylene- ١ cyclopentyl ‏أمتصعط‎ 1,3]dioxolyl «thienyl «phenyl s—& -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M ¥ ‏و‎ tcyclohexyl ve «trifluoromethyl ¢halo <hydroxy ‏كل منهم على حدة يكون‎ R’,R* ‏اج‎ 5 (C-Cy)alkyl (Ci-Cy)alkoxy ctrifluoromethoxy Vv ‏حيث:‎ A ‏مركب كما تحدد فى عنصر الحماية‎ -١ ١ ‏المذكور إختياريا مستبدلا أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على‎ A ‏يكون‎ «((C,-Cg)alkanoyl ‏هو‎ A Y thalo ‏الكربون على حدة مع‎ ¥ ‏المذكور غير مشبع أحاديا؛‎ (C3-Cy)alkylene ‏يكون‎ «(Cs-Cgalkylene ‏هر‎ K ¢ ‏هو:‎ © ° «-(C,-Cg)alkylene-W-(C;-Cs)alkylene- 1 ‏المذكور مع حتى أربعة بدائل‎ (Co-Chlalkylene- ‏يستبدل إختياريا‎ (C4-Cyg)alkylene- v «(C-Cyalkyl sf fluoro ‏مختارة كل على حدة من‎ A «-X-(C,-Cs)alkylene- 4 «-(C,-Cs)alkylene-X- ٠١ «-(C-Cy)alkylene-X-(C;-Cs)alkylene- ١ ‏أو‎ «-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- VY ¢-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C-Cy)alkylene- VY ‏و‎ scyclohexyl ‏أو‎ cyclopentyl «thienyl «phenyl sa -Ar ‏ويكون‎ -Ar ‏هو‎ M Ve trifluoromethyl ¢halo hydroxy ‏ليل تب رئع كل منهم على حدة يكون‎ vo (C-Cy)alkyl ‏أو‎ trifluoromethoxy (C;-Cs)alkoxy 11 ‏مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ؛ حيث:‎ mV EY ‏هو الإمصدم010؛‎ A Y in-hexylene ‏هر‎ © v scarboxyl ‏هو‎ Z ¢ Yel
    YAY ‎¢methylene K °‏ و
    ‎.4-(n-1-hydroxylhexyl)phenyl ‏هر‎ M 1 ‎-١# ١‏ استخد ام مركب _ من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه فى تصنيع دواء ‎Y‏ لمعالجة ثديي مصاب بحالة تتمثل بكتلة عظم قليلة. ‎-١١ 00١‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه فى تصنيع دواء ‎Y‏ لمعالجة هشاشة العظم؛ استئصال العظم؛ فقدان العظم مجهول السبب فى الطفولة أو فقدان ‏:0 العظم المصحوب مع التهاب حول الأسنان. ‎SY‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه فى تصنيع دواء ‎Y‏ لمعالجة هشاشة العظم فى آدمي. ‎VA‏ استخدام مركب من عنصر الحماية 10 لمعالجة ‎Lia‏ العظام الناتجة من ‎«glucocorticoid Y‏ هشاشة العظام الناتجة من زيادة نشاط الغدة الدرقيةء هشاشة العظام الناتجبة 1 عن عدم الحركة؛ هشاشة العظام الناتجة من ‎heparin‏ أو هشاشة العظام الناتجة عن تثببط £ المناعة. ‎YE‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه فى تصنيع دواء لزيادة ‎Y‏ والحفاظ على كتلة عظم فى الكائن الثديي. ‎-7١ ١‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎١9‏ لزيادة والحفاظ على التئام العظم بعد تقويم الوجه؛ لعلاج تقويم الفك العلوى أو تقويم الفك السفلىء ويستحث التصاق عظام الفقرات أو زيادة تقويم :0 العظم الطويل؛ زيادة معدل ‎ll‏ رقعة عظمية أو زيادة نمو داخلى لتركيب صناعى. ‎-7١ ١‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎٠5‏ لمعالجة كسر العظم فى آدمي. ‎LS p-YY ١‏ دوائية ‎pharmaceutical composition‏ التي تشمل كمية فعالة علاجيا من مركب من ‎Y‏ عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ أو عقار أولي 8 مقبولين دوائيا منه ‎sala‏ حاملة ‎carrier‏ ‏3 مقبولة دوائيا. ‎—YY ١‏ التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ كما تحدد فى عنصر الحماية "؟ لعلاج ‎Y‏ هشاشة العظم حيث تكون الكمية المؤثرة علاجيا هى كمية لعلاج هشاشة العظم. ‎-740١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ لزيادة ‎AES‏ العظم التى تشمل كمية لزيادة ‎Y‏ كتلة العظم من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ أو عقار أولي ‎prodrug‏ مقبولين ‎Lil 50 Y‏ منه ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.
    ع7 ‎0١‏ ©؟- التركيبة الدوائية ‎pharmaceutical composition‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ؟ لعلاج كسر العظم حيث تستخدم كمية معالجة كسر العظم من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt 1‏ أو عقار أولي ‎J sede prodrug‏ دوائيا منه. ‎-7١ ١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ لعلاج حالة تتمثل بكتلة عظم قليلة فى كائن ثديي التي تشمل كمية معالجة لحالة كتلة عظم قليلة من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt 1‏ أو عقار أولي 8 مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎-7١7 0١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشمل: أ) كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح +581 أو عقار ‎prodrug Js‏ * مقبولين دوائيا منه؛ ¢ ب كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من عامل مضاد للامتصاص؛ و ° ج) مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎LS H-YA ١‏ دوائية ‎pharmaceutical composition‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ‎Cua TY‏ يكون ‎Y‏ العامل المضاد للامقصاص ‎anti-resorptive agent‏ هو ‎craloxifene «droloxifene‏ ‎levormeloxifene «centchroman «toremifene «4-hydroxy-tamoxifen tamoxifen |"‏ ؛ ‎ddoxifene‏ ‎6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol, °‏ ‎{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl)-ethoxy]-phenyl }-[6-hydroxy-2-(4-hydroxy- 1‏ ‎phenyl)-benzo[b]thiophen-3-yl] -methanone, y‏ ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8 -tetrahydro- A‏ ‎naphthalene-2 -ol; q‏ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-5.6,7,8-tetrahydro- ٠١‏ ‎naphthalene-2-ol; ١١‏ ‎Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7, 8-tetrahydro- VY‏ ‎naphthalene-2-ol; Vy‏ ‎Cis-1-[6-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl] -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- VE‏ ‎tetrahydronaphthalene; vo‏
    YAO 1 _(4-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4- 1 tetrahydroisoquinoline; 7 Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5- [4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7 ,8-tetrahydro- ‏فد‎ ‎naphthalene-2-ol; or 4 1-(4'-Pyrrolidinolethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3 ,4- ٠ tetrahydroisoquinoline; 71 ‏المقبولة دوائيا منها.‎ salts ‏أو الأملاح‎ YY ‏حيث‎ YY ‏تحدد فى عنصر الحماية‎ LS pharmaceutical composition ‏4؟- تركيبة دوائية‎ 0 «alendronic acid «tiludronic acid ‏يكون العامل المضاد للامقصاص هو‎ Y clodronic acid «etidronic acid «risedronic acid «ibandronic acid 1 ‏وأملاحهم 5 المقبولة دوائيا.‎ pamidronic acid 3 ¢ ‏مقبول دوائيا منه وعامل مضاد‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏استخدام مركب .من عنصر الحماية‎ >7١ ١ ‏تتمثل بكتلة عظم قليلة فى‎ Ala ‏فى تصنيع دواء لمعالجة‎ anti-resorptive agent ‏للامتصاص‎ Y ‏كاثن ثديي.‎ v ‏استخدام مركب كما تحدد فى عنصر الحماية .© حيث يكون العامل المضاد للامتشقصاص‎ -؟١‎ ١ «4-hydroxy-tamoxifen «tamoxifen «raloxifene «droloxifene ‏هر‎ anti-resorptive agent 7 «idoxifene <levormeloxifene «centchroman «toremifene ¥ 6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -benzyl]-naphthalen-2-ol, $ {4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-2-y1)-ethoxy]-phenyl}- [6-hydroxy-2-(4-hydroxy- ° phenyl)-benzo[b]thiophen-3 -yl]-methanone, 1 Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5- [4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7 ,8-tetrahydro- ‏لا‎ ‎naphthalene-2-ol; A (-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-phenyl]-5.6,7, 8-tetrahydro- 9 naphthalene-2-ol; Ve Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7 ,8-tetrahydro- ١١ naphthalene-2-ol, VY
    ند Cis-1-[6'-pyrrolodinoethoxy-3 -pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1 ,2,3,4- VY tetrahydronaphthalene; VE 1 _(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4- Yo tetrahydroisoquinoline; 4 Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyi]-5,6,7, 8-tetrahydro- WV naphthalene-2-ol; or YA 1 -(4"-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4- 14 tetrahydroisoquinoline. Y. ‎SFY ١‏ استخدام مركب كما تحدد فى عنصر الحماية ‎To‏ حيث يكون العامل المضاد للامتصاص هو ‎acid «tiludronic acid Y‏ عنصمعلصعلم ‎acid «ibandronic acid‏ عتمضوعوض ‎pamidronic acid 5 clodronic acid «etidronic acid 1‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا. ‎١‏ 77- مجموعة ‎kit‏ تشمل: ‎prodrug ‏أولي‎ Jie ‏أو‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏من مركب من عنصر الحماية‎ Ladle ‏كمية مؤثرة‎ { Y ‏مقبولة دوائيا فى شكل جرعة وحدة أول؛‎ carrier ‏متبولين دوائيا منه أو مادة حاملة‎ |» ‏ب كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من عامل مضاد للامتصاص ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا فى ‎oo‏ شكل وحدة جرعة ثاني؛ و ‏1 ج) وسائل حاوية لاحتواء أشكال الجرعة الأولى والثانية المذكورين. ‎00٠١‏ 4؟- المجموعة ‎Kit‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ‎TY‏ حيث يكون العامل المضاد للإمتقصاص ‎anti-resorptive agent Y‏ هر ‎«raloxifene «droloxifene‏ مسف ‎«4-hydroxy-tamoxifen‏
    ‎.idoxifene <levormeloxifene «centchroman «toremifene +‏ ‎6-(4-hydroxy-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-naphthalen-2-ol, $‏ ‎{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1 Jhept-2-yl)-ethoxy] -phenyl}- [6-hydroxy-2-(4-hydroxy- °‏ ‎phenyl)-benzo[b] thiophen-3-yl]-methanone, 1‏ ل ‎Cis-6-(4-fluoro-phenyl)-5-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-‏ ‎naphthalene-2-ol; A‏ ‎(-)-Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- a‏ ‎naphthalene-2-ol; Va
    YAY
    Cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1 _yl-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro- ١١ naphthalene-2-ol; VY Cis-1-[6-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl] -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4- Vy tetrahydronaphthalene; VE 1 _(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4"-fluorophenyl)-6-hydroxy- 1,2,3,4- vo tetrahydroisoquinoline; 4 Cis-6-(4-hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yl-ethoxy)-phenyl}-5,6,7,8-tetrahydro- Vv naphthalene-2-ol; or VA 1 _(4"-Pyrrolidinolethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy- 1,2,3,4- V4 tetrahydroisoquinoline; 7 ‏المقبولة دوائيا منها.‎ salts ‏أو الأملاح‎ 7
    ‎١‏ ©؟- المجموعة ‎kit‏ كما تحدد فى عنصر الحماية ‎TY‏ حيث يكون العامل المضاد للامتصاص هو ‎acid «ibandronic acid «alendronic acid «tiludronic acid Y‏ عتمضالعين ‎pamidronic acid 5 clodronic acid «etidronic acid 1‏ وأملاحهم ‎salts‏ المقبولة دوائيا.
    ‎-7١ ١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشمل:
    ‎prodrug ‏أو عقار أولي‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏علاجيا من مركب من عنصر الحماية‎ Bia ‏كمية‎ { Y ‏مقبولين دوائيا منه؛‎ ¥
    ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من عامل بناء للعظم آخر غير مركب عنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ ‎٠‏ أو عقار أولي ‎prodrug‏ مقبول دوائيا منه؛ و
    ‏1 ج) مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.
    ‎¥1 ‏كما تحدد فى عنصر الحماية‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية‎ -؟١7‎ ١ ‏هو 1618-1 إختياريا مع‎ ١ ‏حيث يكون عامل بناء للعظم آخر غير مركب عنصر الحماية‎ ‏معضد/ مضاد‎ prostaglandin ‏بروتين رابط للعامل 161-1 7 بروستاجلاندين‎ ¥ «(PTH) parathyroid hormone ‏الهرمون الجاردرقي‎ sodium fluoride «prostaglandin 3 ‏هرمون النمو أو مثيرات‎ «parathyroid hormone ‏أجزاء نشطة من الهرمون الجاردرقى‎ 0 ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏إفراز هرمون النمو أو ملح‎ 1
    YAA ‏مقبول دوائيا منه وعامل بناء للعظم آخر‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏استخدام مركب من عنصر الحماية‎ SYA) ‏فى تصنيع دواء لمعالجة حالة تتمثل بكتلة عظم قليلة فى كائن ثدبي.‎ ١ ‏".غير مركب عنصر الحماية‎ ‏غير‎ al ‏حيث يكون عامل بناء للعظم‎ TA ‏استخدام مركب كما تحدد فى عنصر الحماية‎ -74 ١ «prostaglandin ‏معنضد/ مضاد‎ «prostaglandin JIGF-1 ‏مركب عنصر الحماية هو‎ Y ‏أجزاء نشطة من‎ (PTH) parathyroid hormone ‏الهرمون الجاردرقي‎ sodium fluoride ¥ ‏هرمون النمو أو مثيرات إفراز هرمون النمو.‎ 0272177010 hormone ‏الهرمون الجاردرقى‎ ‏تشمل:‎ kit ‏مجموعة‎ - 6 ١ prodrug ‏أو عقار أولي‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر الحماية‎ { Y ‏مقبولة دوائيا فى شكل جرعة وحدة أول؛‎ carrier ‏مقبولين دوائيا منه ومادة حاملة‎ ov ‏أو عقار‎ salt ‏أو ملح‎ ١ ‏غير مركب الصيغة‎ AT ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من عامل بناء للعظم‎ ‏مقبولة دوائيا فى شكل وحدة جرعة‎ carrier ‏مقبول دوائيا منه ومادة حاملة‎ prodrug ‏أولي‎ ° ‏ثاني؛ و‎ 1 ‏ج) وسائل حاوية لاحتواء أشكال الجرعة الأولى والثائية.‎ ‏كما تحدد فى عنصر الحماية 56 حيث يكون عامل بناء للعظم آخر‎ Kit ‏المجموعة‎ -4١ ١ ‏معضد/‎ prostaglandin ‏بروستاجلاندين‎ IGF-1 ‏هو‎ ١ ‏غير مركب عنصر الحماية‎ Y ‏الهرومسون الجاردرقي‎ sodium fluoride «prostaglandin ‏مضاد‎ 1 ‏أجزاء نشطة من الهرمون الجاردرقى‎ (PTH) parathyroid hormone $ ‏مقبول‎ salt ‏هرمون النمو أو مثيرات إفراز هرمون النمو أو ملح‎ parathyroid hormone ° ‏دوائيا منه.‎ 1 (JA ‏الصيغة‎ Al ‏مركب‎ —EY 0١ ‏مك‎ A, k —M Y IA ‏الصيغة‎ Y ‏مقبولين دوائيا منه حيث:‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ salt ‏أو ملح‎ ؛‎ ‘tN ‏هو‎ 3 ° ‏المذكورة‎ A ‏تكون أجزاء‎ «(C3-Cy)eycloalkyl(Ci-Co)alkanoyl «(C;-Cg)alkanoyl ‏هو‎ A 1 chalo ‏أو‎ hydroxy ‏إختياريا مستبدلة أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على الكربون كل على حدة مع‎ ١" ‏هو:‎ © A
    YAQ «-(C,-Cg)alkylene-W-(C, -C3)alkylene- 4
    ‎-(C4-Cg)alkylene- Ve‏ يستبدل إختياريا ‎-(C4-Cylalkylene-‏ مع حتى أربعة بدائل مختارة كل
    ‎«(C-Cyalkyl sf fluoro ‏على حدة من‎ 1
    ‎«-X-(C;-Cs)alkylene- VY
    ‎«-(C-Cs)alkylene-X- 7
    ‎-Cy)alkylene- ١‏ )»كز -عصه الووللة(و0-ر0)ت
    ‎«-(C,-Cy)alkylene-W-X-(Co-Cs)alkylene- Vo
    ‎«-(Co-Cy)alkylene-X-W-(C, -C3)alkylene- 1
    ‎١‏ 106 ولول 0)-/2-17-/11-عوءاروللة00-.©)-؛ حيث أن حالتي 17 تكونان مستقلتين عن ‎VA‏ بعضهماء
    ‎-Cy)alkylene- 14‏ رن )-عد الإمعطاء-عد لهجن -ر)ت
    ‎«(C, _C,)alkylene-ethenylene-(Co-Ca)alkylene-X-(Co-Cs)alkylene- Y. «-(C-Cy)alkylene- ethenylene-(Co- Cy)alkylene-X-W-(Cy -Cs)alkylene- 71 «-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-(C1-Cs) alkylene- YY ¢-(C,-Cy)alkylene-ethynylene-X-(Co-Cs) alkylene- ‏أن‎ Yr
    ‎«aminosulfonyl- «sulfonyl «sulfino «thio «oxy ‏هو‎ Ww vi
    ‎«sulfonylamino ¢-mono-N-(C, -Cyalkyleneaminosulfonyl- +٠ «N-(C;-C4)alkylenecarboxamido «carboxamido «N-(C;-Ca)alkylenesulfonylamino ~~ ¥1 «carbamoyl «N-(C;-Cy)alkylenecarboxamidooxy «carboxamidooxy ‏لال‎
    ‎YA‏ الإمسةطةع160وعللة نين - 0 )- ا مصممت ‎«carbamoyloxy‏ أو
    ‏4 7ر076 ال مصصة امهعم 1مللة لين -,0)-22000-1-؛ ‎Cua‏ تستبدل إختياريا مجموعات ‎alkyl W‏
    ‏© المذكورة على كربون مع واحدة إلى ثلاث ذرات وعصترمن]؛
    ‎X ١‏ هو ‎tetrahydrofuranyl‏ أو حلقة عطرية ذات خمسة أو ستة أعضاء إختياريا لها ‎heteroatom YY‏ واحدة أو إثنتين مختارتين كل على حدة من أوكسجين؛ نيتروجين» ‎sulfur‏ تكون © الحلقة المذكورة إختياريا مستبدلة أحاديا أو ‎Lh‏ على حدة مع ‎(C1-Caalkyl halo‏ ‎«(C;-Cy)alkoxy <hydroxyl «difluoromethyloxy «trifluoromethyloxy trifluoromethyl ©‏ ‎ve‏ أو ‎scarbamoyl‏
    Ya. «1,2,4-oxadiazolyl «tetrazolyl «(C;-Cg)alkoxycarbonyl «carboxyl ‏هو‎ Z 3 (C,-Cy)alkylsulfonylcarbamoyl ¢5-0x0- 1,2,4-thiadiazolyl ~ <5-0x0-1,2,4-oxadiazolyl vv ¢phenylsulfonylcarbamoyl ‏أو‎ ‏يكون‎ oxy(Ci-Ca)alkylene ‏عصعابكللورين - © )منط أو‎ «(C -Cglalkylene ‏هو‎ K v4 ‏إختياريا مستبدل أحادياء‎ K ‏المذكور إختياريا غير مشبع أحاديا وحيث يكون‎ (Cr-Coalkylene ٠ chloro 3 methyl «fluoro ‏ثائيا أو ثلاثيا على حدة مع‎ © ‏تفه-اعف تفلي -)- ار‎ -Ar'-S-Ar’ ‏تخ تارف‎ Ar aM 5 ‏ونث كل منهم‎ AT ‏قرت )اف أر ُغفطلن-©)-3-(ر2- )أت حيث يكون تش‎ <7 ‏مشبعة كلبا أو غير مشبعة كليا ذات خمسة إلى ثمانية أعضاء‎ (lida ‏على حدة حلقة مشبعة‎ 88 sulfur ‏إختياريا لها واحدة إلى أربع 5 مختارة كل على حدة من أوكسجين‎ ee ‏ونيتروجين؛ أو حلقة ثنائية دائرية تتكون من حلقتين ملتحمتين مشبعتين جزئياء مشبعتين كليا أو‎ © ‏مشبعتين كليا ذات خمسة أو ستة أعضاء؛ يؤخذان على حدة؛ إختياريا لهما واحدة إلى أربع‎ pet ‏مختارة كل على حدة من نيتروجين؛ 01808 وأوكسجين؛‎ heteroatoms £4 ‏المذكورة مستبدلة إختيارياء على حلقة واحدة إذا كان الجزء‎ Ar 5 Ar ‏تكون أجزاء عقف‎ 9 ‏أحادي دائري؛ أو واحدة أو كلا الحلقتين إذا كان الجزء ثنائي دائري؛ على كربون؛ نيتروجين أو‎ ٠ ‏و1683 هم‎ 182 R' ‏حيث يكون‎ RY RZ (R! ‏#دظلنه مع حتى ثلاثة بدائل مختارة كل على حدة من‎ . ٠ «((C,-Cyq)alkoxy(C;-Ca)alkyl «(C-Cg)alkoxy halo «nitro <hydroxy «oxy of «(C3-Cy)cycloalkyl «(C-Cy)alkyl «(C;-Cy)alkoxycarbonyl ~~ ov «formyl «(C3-Cy)cycloalkyl(C-Cq)alkanoyl «((C3-Cy)cycloalkyl(Ci-Cylalkyl 4 «(Cy-Cy)alkanoylamino «(C,-Cg)alkanoyl(C;-Ce)alkyl «(Cj-Cg)alkanoyl ٠ «camino «(C;-Cy)alkylsulfonamido «sulfonamido «(C,-Cs)alkoxycarbonylamino «carbamoyl «mono-N- or di-N,N-(C;-Cy)alkylamino ~~ ov «(C,-Ce)alkylthio <thiol «cyano ¢mono-N- or di-N,N-(C;-Cyalkylcarbamoyl ‏هم‎ ‎mono-N- or di-N,N-(Ci- 4 (C;-Cq)alkylsulfonyl «(C-Ce)alkylsulfinyl ~~ oo ¢«Cy)alkylaminosulfinyl ~~ ٠ ‏1ر13 إختياريا مستبدلين أحادياء ثنائيا أو ثلاثيا على كربون كل على حدة مع‎ R' ‏يكون‎ 1 ‏و‎ ¢hydroxy ‏أو‎ halo =
    Ya)
    ‎V 17‏ هو رابطة أو ‎(Cr-Co)alkylene‏ إختياريا غير مشبع أحاديا وإختياريا مستبدل أحاديا أو 4 ثنائيا على حدة مع ‎hydroxy‏ أو ‎‘fluoro‏
    ‏م بشرط أنه عندما يكون ‎K‏ مر عدعاكللة(ين-:0) ‎My‏ هو ‎«cyclopent-1-yl s— Ars Ar‏ حا ‎dae AYA Saad cyclooct-1-yl cyclohept-1-yl «cyclohex-1-yl‏ بدائل ص ‎(Cs-Cg)cycloalkyl‏ عند الموضع واحد مع ‎¢thydroxy‏
    ‏هأ وبشرط أن ‎6-[(3-phenyl-propyl)-(2-propyl-pentanoyl)-amino}-hexanoic acid‏ ‎ethyl esters 4‏ منه يكونان غير متضمنين.
    ‎١‏ ؟؟- تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشمل:
    ‎prodrug ‏أو عقار أولي‎ salt ‏ملح‎ SEY ‏من مركب من عنصر الحماية‎ Ladle ‏كمية مؤثرة‎ { Y ‏دوائيا منه؛‎ ol glia ¥
    ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من
    ‎2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen- °‏ . 6-01 ‎ff V‏ ملح +01 مقبول دوائيا منه أو ‎3-[4-(1,2-diphenyl-but-1-enyl)-phenyl]-acrylic acid‏ أو ‎A‏ ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ و
    ‏9 ج) _مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.
    ‎2-(4-methoxy- 5 ‏مقبول دوائيا منه‎ salt ‏أو ملح‎ £Y ‏استخدام مركب _ من عنصر الحماية‎ -440 ١ salt ‏أو ملح‎ phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenoxyl-benzo[b]thiophen-6-ol Y ‏فى كائن ثديي.‎ ALE ‏تتمثل بكتلة عظم‎ Alla ‏مقبول دوائيا منه فى تصنيع دواء لمعالجة‎ T
    ‎١‏ ©4- مجموعة ‎Kit‏ تشمل:
    ‎prodrug Js ‏أو عقار‎ salt ‏ملح‎ SEY ‏أ) كمية مؤثرة علاجيا من مركب من عنصر الحماية‎ Y ‏مقبولة دوائيا فى شكل جرعة وحدة أول؛‎ carrier ‏مثبول دوائيا منه ومادة حاملة‎ ¥
    ‏ب) كمية مؤثرة علاجيا من ‎2-(4-methoxy-phenyl)-3-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-phenoxy]-benzo[b]thiophen- °‏ 1 6-01 ‎١‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه أو ‎3-[4-(1,2-diphenyl-but-1 -enyl)-phenyl]-acrylic acid‏ أو + ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا فى شكل جرعة وحدة ثاني؛ و
    Yay
    4 ج) وسائل حاوية لاحتواء أشكال الجرعة الأول والثانية المذكورين.
    ‎١‏ ١؛-‏ استخدام مركب من عنصر الحماية ‎SEY‏ ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه لتصنيع دواء لعلاج
    ‏0 حالة تتمثل فى كائن ثديي فى حاجة إلى ترميم الكلية.
    ‎—EV ١‏ استخدام مركب من عنصر الحماية 7؛ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه لتصنيع دواء لعلاج
    ‎Y‏ حالة تتمثل بكتلة عظم قليلة فى كائن ثديي.
    ‎١‏ 48- تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ التي تشمل كمية مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب
    ‎Y‏ من عنصر الحماية ‎£Y‏ أو ملح ‎salt‏ أو عقار أولي ‎prodrug‏ مقبول دوائيا منه ومادة حاملة
    ‎carrier 1‏ مقبولة دوائيا.
    ‎: ‏المركب‎ -490١
    ‎5-{3-[Cyclopropanecarbonyl-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylmethyl)-amino]- A
    ‎propyl }-thiophene-2-carboxylic acid; 3
    ‎5-[3-(Benzofuran-2-ylmethyl-cyclopropanecarbonyl-amino)-propyl]-thiophene-2- ¢
    ‎carboxylic acid; °
    ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-propionyl-amino }-propyl)-thiophene-2- 1
    ‎carboxylic acid; 7
    ‎5-(3-{Acetyl-[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-amino [ -propyl)-thiophene-2-carboxylic ~~ A
    ‎acid; 4
    ‎5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-hydroxyacetyl-amino } -propyl)-thiophene-2- Ve carboxylic acid; ١١ 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclopropanecarbonyl-amino }-propyl)- VY thiophene-2-carboxylic acid; 9 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-cyclobutanecarbonyl-amino ( -propyl)- Vi thiophene-2-carboxylic acid; Vo 5-(3-{Butyryl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-thiophene-2-carboxylic ~~ 11 acid; XY 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl]-propionyl-amino }-propyl)-furan-2-carboxylic YA acid; 4
    Yay 5-(3-{[3-(3-Chloro-phenyl)-propyl] -cyclopropanecarbonyl-amino} -propyD)-furan-2- | ٠ carboxylic acid; or 7١ 5-(3-{ Acetyl-[3-(3-chloro-phenyl)-propyl]-amino }-propyl)-furan-2-carboxylic acid, ~~ YY ‏مقبولين دوائيا منه.‎ prodrug ‏أو عقار أولي‎ salt ‏أو ملح‎ Yr
SA5260205A 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة SA05260205B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3345196P 1996-12-20 1996-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260205B1 true SA05260205B1 (ar) 2008-05-27

Family

ID=21870485

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180721A SA97180721B1 (ar) 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين معينة prostagladin
SA5260204A SA05260204B1 (ar) 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة
SA5260205A SA05260205B1 (ar) 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA97180721A SA97180721B1 (ar) 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين معينة prostagladin
SA5260204A SA05260204B1 (ar) 1996-12-20 1997-12-21 منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة

Country Status (44)

Country Link
US (4) US6288120B1 (ar)
EP (1) EP0946501B1 (ar)
JP (2) JP3679418B2 (ar)
KR (1) KR100311566B1 (ar)
AP (1) AP1041A (ar)
AR (1) AR010843A1 (ar)
AT (1) ATE327976T1 (ar)
AU (1) AU721260B2 (ar)
BG (1) BG64893B1 (ar)
BR (1) BR9714155A (ar)
CA (1) CA2275479C (ar)
CO (1) CO4910163A1 (ar)
CZ (1) CZ300107B6 (ar)
DE (1) DE69736007T2 (ar)
DK (1) DK0946501T3 (ar)
DZ (1) DZ2375A1 (ar)
EA (2) EA003529B1 (ar)
ES (1) ES2267133T3 (ar)
GT (1) GT199700141A (ar)
HN (1) HN1997000161A (ar)
HR (1) HRP970696B1 (ar)
HU (1) HUP0000739A3 (ar)
IL (2) IL130306A0 (ar)
IS (1) IS2389B (ar)
MA (1) MA24425A1 (ar)
MY (1) MY141384A (ar)
NO (1) NO313668B1 (ar)
NZ (1) NZ335736A (ar)
OA (1) OA11065A (ar)
PA (1) PA8443001A1 (ar)
PE (1) PE47499A1 (ar)
PL (1) PL192670B1 (ar)
PT (1) PT946501E (ar)
SA (3) SA97180721B1 (ar)
SI (1) SI0946501T1 (ar)
SK (1) SK78299A3 (ar)
TN (1) TNSN97208A1 (ar)
TR (1) TR199901366T2 (ar)
TW (2) TW541310B (ar)
UA (1) UA59384C2 (ar)
UY (1) UY24816A1 (ar)
WO (1) WO1998028264A1 (ar)
YU (1) YU32799A (ar)
ZA (1) ZA9711437B (ar)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
IL130333A0 (en) 1996-12-20 2000-06-01 Pfizer Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
WO2000035843A1 (fr) * 1998-12-11 2000-06-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE (p-CHLOROPHENYL) PROPANOL
ES2232434T3 (es) 1999-03-05 2005-06-01 Duke University Analogos de prostaglandinas c-16 fp selectivas insaturadas.
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
IL139941A0 (en) * 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
DE60120007T2 (de) 2000-01-31 2006-11-16 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von Aktivatoren des Prostaglandinrezeptores 4 zur Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz
EP1265857A1 (en) * 2000-03-13 2002-12-18 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
US6472372B1 (en) * 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
CA2460947A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
PL370914A1 (en) * 2001-11-30 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods for administering ep2 receptor selective agonists
CN1599598A (zh) * 2001-11-30 2005-03-23 美国辉瑞有限公司 骨生长促进性化合物的控释聚合组合物
EP1452530A4 (en) 2001-12-03 2005-11-30 Japan Tobacco Inc AZOL CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
NZ533282A (en) 2001-12-05 2006-09-29 Ortho Mcneil Pharm Inc 6-O-Acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
EP1466297A4 (en) 2001-12-17 2005-10-19 Int Barcode Corp AS A SINGLE CODE, DOUBLE-SIDED CODE
US7335680B2 (en) 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
CA2483555A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
US6986884B2 (en) * 2002-09-04 2006-01-17 Rosenberg E William Composition and method for treating soft nails
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
JP4666257B2 (ja) 2003-07-25 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 軟骨関連疾患治療剤
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
CN1838968A (zh) 2003-08-08 2006-09-27 艾伯吉尼斯公司 针对甲状旁腺激素(pth)之抗体和其用途
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
JP2008503561A (ja) * 2004-06-21 2008-02-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 骨芽細胞機能を刺激するためのｐｙｋ２阻害薬
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) * 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
ATE455760T1 (de) 2004-12-06 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-2-on-derivate zur verwendung als dp1- rezeptoragonisten
CN101237885B (zh) 2005-06-03 2011-01-19 小野药品工业株式会社 神经再生和/或保护剂
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
WO2007124316A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572072A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
RS20090002A (sr) 2006-07-28 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Agonisti ep2
GB0711463D0 (en) * 2007-06-14 2007-07-25 Opal Drug Discovery Ltd Trimethylsilylbeneylsulphamates as treatments for diseases of bone loss
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
DK2264009T3 (en) 2008-03-12 2019-04-15 Ube Industries PYRIDYLAMINE ACEDIC ACID COMPOUND
PL2415763T3 (pl) 2009-03-30 2016-05-31 Ube Industries Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki jaskry
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
JPWO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2013-05-09 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2017-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
US20150272874A1 (en) 2012-10-29 2015-10-01 Cardio Incorporated Pulmonary disease-specific therapeutic agent
HK1220457A1 (zh) 2013-03-28 2017-05-05 宇部兴产株式会社 取代联芳基化合物
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
KR102006862B1 (ko) * 2019-01-07 2019-08-02 주식회사 하이센스바이오 신규한 펩타이드
CN114805120A (zh) * 2022-05-23 2022-07-29 江苏瑞达环保科技有限公司 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的合成工艺
WO2024247919A1 (ja) 2023-05-30 2024-12-05 四国化成工業株式会社 アゾール化合物、該アゾール化合物の合成方法およびその利用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51251C (de) W. LANGENBRUCH in Düren, Rheinl., Kölnstr. 68 b Sicherheitslampe für Bergwerke
DE512251C (de) 1930-01-24 1930-11-07 Koch & Sterzel Akt Ges Verfahren zum Einstellen der Kapazitaet eines auf Induktionswirkung beruhenden elektrischen Apparates, insbesondere Stromwandlers
FR897566A (fr) * 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
CH549555A (de) 1969-04-02 1974-06-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur herstellung von cylierten anilinocarbonsaeuren oder deren salze.
DE1917006B2 (de) 1969-04-02 1971-09-23 Siemens AG, 1000 Berlin u. 8000 München Elektrooptischer regelkreis zum regeln der lichtpunktinten sitaet einer kathodenstrahlroehre
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US4066692A (en) 1972-10-30 1978-01-03 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4092356A (en) 1972-10-30 1978-05-30 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4055597A (en) 1973-01-26 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 10-Aza-11,12-secoprostaglandins
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) * 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US4091107A (en) 1973-04-25 1978-05-23 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
US3894065A (en) 1973-04-27 1975-07-08 Merck & Co Inc Aryl-oxo-alkanoic acids
JPS5019756A (ar) 1973-06-25 1975-03-01
US3989749A (en) 1973-10-17 1976-11-02 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US3991087A (en) 1973-12-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
SE7414770L (ar) * 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US4020177A (en) 1974-08-30 1977-04-26 Merck & Co., Inc. Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
GB1479158A (en) 1974-12-18 1977-07-06 Basford A Furniture
US4018802A (en) 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4097504A (en) 1975-04-23 1978-06-27 Merck & Co., Inc. 11,12-Secoprostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4150235A (en) 1976-12-17 1979-04-17 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4087435A (en) 1977-02-17 1978-05-02 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
GB2012170B (en) 1977-12-24 1982-09-02 Fisons Ltd Pesticidal and platn growth regulant compounds and composiions
AT368358B (de) 1977-12-24 1982-10-11 Fisons Ltd Schaedlingsbekaempfungs- und pflanzenwachstumsregulierungsmittel
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
FI832935A7 (fi) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Derivat av w-aminosyror, deras framstaellning samt dessa derivat innehaollande blandningar
US4803197A (en) 1987-01-12 1989-02-07 Ciba-Geigy Corporation 2,1-benzothiazepine-2,2-dioxide-5-carboxylic acid derivatives
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
DE3829455A1 (de) 1988-08-31 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Sulfonamidoalkyl-cyclohexan-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH05502233A (ja) 1989-12-16 1993-04-22 アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド 薬理学的に活性なアミドカルボキシレート誘導体
ES2036926B1 (es) 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
US6743929B1 (en) * 1992-08-25 2004-06-01 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
EP0617009B1 (en) 1992-10-15 1999-09-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel amino acid derivative
US5332730A (en) 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
HUT72076A (en) 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
EP0739204A4 (en) 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
WO1995014666A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
JPH07334432A (ja) * 1994-06-07 1995-12-22 Hitachi Ltd メモリ制御回路
AU2695795A (en) 1994-06-13 1996-01-05 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU5772296A (en) 1995-05-19 1996-11-29 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
EP0871710A4 (en) 1995-08-08 2001-03-07 Univ Jefferson RECOMBINANT C-PROTEINASE AND RELATED METHODS, METHODS AND APPLICATIONS
JP3843145B2 (ja) * 1995-12-25 2006-11-08 株式会社ルネサステクノロジ 同期型半導体記憶装置
DE19603033A1 (de) 1996-01-19 1997-07-24 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
HU226006B1 (en) * 1996-01-23 2008-02-28 Shionogi & Co Thiophene-sulfonylamino carboxylic and hidroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions with metalloproteinase inhibitory activity containing the same
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5658897A (en) 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
CA2268086A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonamide interleukin-1.beta. converting enzyme inhibitors
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
IL130333A0 (en) 1996-12-20 2000-06-01 Pfizer Prevention and treatment of skeletal disorder with EP2 receptor subtype selective prostaglandin E2 agonists
SI0966436T1 (en) * 1997-02-21 2003-04-30 Bayer Aktiengesellschaft Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
TW378330B (en) * 1997-06-03 2000-01-01 Fujitsu Ltd Semiconductor memory device
US5910923A (en) * 1997-10-23 1999-06-08 Texas Instruments Incorporated Memory access circuits for test time reduction
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
US6436914B1 (en) * 1998-06-30 2002-08-20 Bristol-Myers Squibb Company 2-hydroxy-3—(4-hydroxy-3-sulfonamidophenyl)—propylamines useful as beta 3 adrenergic agonists
US6069829A (en) * 1998-09-29 2000-05-30 Texas Instruments Incorporated Internal clock multiplication for test time reduction
US6246619B1 (en) * 2000-02-07 2001-06-12 Vanguard International Semiconductor Corp. Self-refresh test time reduction scheme
EP1296944A1 (en) * 2000-05-19 2003-04-02 Eli Lilly And Company Sulfonamide derivatives
US6822001B2 (en) * 2000-11-03 2004-11-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
BR9714155A (pt) 2000-05-02
PL334343A1 (en) 2000-02-28
CA2275479A1 (en) 1998-07-02
HRP970696A2 (en) 1998-10-31
YU32799A (sh) 2002-06-19
PA8443001A1 (es) 2000-05-24
ATE327976T1 (de) 2006-06-15
BG64893B1 (bg) 2006-08-31
GT199700141A (es) 1999-06-22
TW541310B (en) 2003-07-11
US20020016368A1 (en) 2002-02-07
TNSN97208A1 (fr) 2005-03-15
OA11065A (en) 2002-11-15
JP2000514827A (ja) 2000-11-07
SK78299A3 (en) 2000-10-09
US20030105092A1 (en) 2003-06-05
HUP0000739A2 (hu) 2000-09-28
DE69736007T2 (de) 2006-12-28
TR199901366T2 (xx) 1999-09-21
IS5055A (is) 1999-05-21
EA199900474A1 (ru) 2000-02-28
IS2389B (is) 2008-08-15
HN1997000161A (es) 1998-10-22
TWI242560B (en) 2005-11-01
JP4067105B2 (ja) 2008-03-26
CZ223399A3 (cs) 2000-08-16
AP1041A (en) 2002-02-01
HRP970696B1 (en) 2007-07-31
EA003529B1 (ru) 2003-06-26
DZ2375A1 (fr) 2002-12-28
PL192670B1 (pl) 2006-11-30
NZ335736A (en) 2001-01-26
UY24816A1 (es) 2000-09-29
HUP0000739A3 (en) 2001-02-28
KR20000057684A (ko) 2000-09-25
NO313668B1 (no) 2002-11-11
AP9701166A0 (en) 1998-01-31
AU4720097A (en) 1998-07-17
SA97180721A (ar) 2005-12-03
BG103593A (en) 2000-03-31
CZ300107B6 (cs) 2009-02-11
WO1998028264A1 (en) 1998-07-02
IL130306A0 (en) 2000-06-01
MA24425A1 (fr) 1998-07-01
EA200200806A1 (ru) 2003-02-27
US20040176461A1 (en) 2004-09-09
US6288120B1 (en) 2001-09-11
KR100311566B1 (ko) 2001-11-03
CO4910163A1 (es) 2000-04-24
PE47499A1 (es) 1999-05-13
NO992996L (no) 1999-08-18
UA59384C2 (uk) 2003-09-15
PT946501E (pt) 2006-10-31
MY141384A (en) 2010-04-30
AU721260B2 (en) 2000-06-29
US6649657B2 (en) 2003-11-18
JP2005068154A (ja) 2005-03-17
SA97180721B1 (ar) 2006-04-22
EP0946501B1 (en) 2006-05-31
EP0946501A1 (en) 1999-10-06
JP3679418B2 (ja) 2005-08-03
SA05260204B1 (ar) 2008-07-14
ZA9711437B (en) 1999-06-21
EA005161B1 (ru) 2004-12-30
CA2275479C (en) 2007-05-08
US6492412B2 (en) 2002-12-10
IL130306A (en) 2008-12-29
ES2267133T3 (es) 2007-03-01
SI0946501T1 (sl) 2006-10-31
AR010843A1 (es) 2000-07-12
DK0946501T3 (da) 2006-10-02
DE69736007D1 (de) 2006-07-06
NO992996D0 (no) 1999-06-18
US6998423B2 (en) 2006-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260205B1 (ar) منع فقدان واستعادة كتلة العظم بواسطة معضدات بروستاجلاندين prostaglandin agonists معينة
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
KR100369697B1 (ko) 프로스타글란딘 작동약물, 이를 포함하는 뼈 질환 치료용 약학적 조성물 및 키트
KR100359557B1 (ko) 이피2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 이2 작용물질을이용한 골격 질환의 예방 및 치료
US6531485B2 (en) Prostaglandin agonists